JP2008505174A - 最適化Fc変異体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規最適化Fc変異体、それらの生成のための操作(engineering)方法、および特に治療目的へのそれらの適用に関する。
抗体は、特定の抗原に結合する免疫タンパク質である。ヒトやマウスを含む殆どの哺乳動物において、抗体は、対になった重鎖と軽鎖のポリペプチド鎖から構築される。各々の鎖は、個々の免疫グロブリン(Ig)ドメインからできており、従って一般用語の免疫グロブリンは、このようなタンパク質に対して使用される。各鎖は、2個の別個の領域からなり、これらは可変および定常領域と呼ばれる。軽鎖と重鎖の可変領域は、抗体間でかなりの配列多様性を示し、標的抗原の結合を担う。定常領域は、乏しい配列多様性を示し、重要な生化学的事象を誘起する数々の天然タンパク質の結合を担う。ヒトでは、5種の異なるクラスの抗体があり、IgA(サブクラスIgA1およびIgA2を含む)、IgD、IgE、IgG(サブクラスIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4を含む)、およびIgMが含まれる。これらの抗体クラス間を区別する顕著な特徴は、それらの定常領域であり、一方可変領域には微妙な違いが存在することがある。図1は、本明細書で免疫グロブリンの一般的構造特徴を説明する例として用いられるIgG1抗体を示す。IgG抗体は、2本の重鎖および2本の軽鎖から構成される四量体タンパク質である。IgG重鎖は、N末端からC末端へVH−CH1−CH2−CH3(各々、可変重鎖ドメイン、定常重鎖ドメイン1、定常重鎖ドメイン2および定常重鎖ドメイン3を表す)の順に連結された4個の免疫グロブリンドメインから構成される。IgG CH1、CH2およびCH3ドメインは、各々、定常ガンマ1ドメイン(Cγ1)、定常ガンマ2ドメイン(Cγ2)および定常ガンマ3ドメイン(Cγ3)とも呼ばれる。IgG軽鎖は、N末端からC末端へVL−CL(各々、軽鎖可変ドメインおよび軽鎖定常ドメインを表す)の順に連結された2個の免疫グロブリンドメインから構成される。
本発明は、数々の治療関連特性について最適化されたFc変異体を提供する。これらのFc変異体は、一般的に、好ましくは抗体またはFc融合タンパク質を含む変異体タンパク質に含有される。
35V、T335W、T335Y、I336E、I336K、I336Y、S337E、S337HおよびS337N。ここで、Fc領域における残基の番号付けは、Kabat にある通りのEUインデックスのものである。この変異体のセットは、本発明の「シングル変異体のセット」と呼ばれるときもある。
V240M、V240T、F241D、F241E、F241E/F243Q/V262T/V264E/I332E、F241E/F243Q/V262T/V264E、F241E/F243R/V262E/V264R/I332E、F241E/F243R/V262E/V264R、F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E、F241E/F243Y/V262T/V264R、F241L、F241L/F243L/V262I/V264I、F241L/V262I、F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E、F241R/F243Q/V262T/V264R、F241W、F241W/F243W、F241W/F243W/V262A/V264A、F241Y、F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E、F241Y/F243Y/V262T/V264T、F243E、F243L、F243L/V262I/V264W、F243L/V264I、F243W、P244H、P244H/P245A/P247V、P245A、K246D、K246E、K246H、K246Y、P247G、P247V、D249H、D249Q、D249Y、R255E、R255Y、E258H、E258S、E258Y、T260D、T260E、T260H、T260Y、V262E、V262F、V263A、V263I、V263M、V263T、V264A、V264D、V264E、V264E/N297D/I332E、V264F、V264G、V264H、V264I、V264I/A330L/I332E、V264I/A330Y/I332E、V264I/I332E、V264K、V264L、V264M、V264N、V264P、V264Q、V264R、V264S、V264T、V264W、V264Y、D265F、D265F/N297E/I332E、D265G、D265H、D265I、D265K、D265L、D265M、D265N、D265P、D265Q、D265R、D265S、D265T、D265V、D265W、D265Y、D265Y/N297D/I332E、D265Y/N297D/T299L/I332E、V266A、V266I、V266M、
V266T、S267D、S267E、S267E、S267E/A327D、S267E/P331D、S267E/S324I、S267E/V282G、S267F、S267H、S267I、S267K、S267L、S267L/A327S、S267M、S267N、S267P、S267Q、S267Q/A327S、S267R、S267T、S267V、S267W、S267Y、H268D、H268E、H268F、H268G、H268I、H268K、H268L、H268M、H268P、H268Q、H268R、H268T、H268V、H268W、E269F、E269G、E269H、E269I、E269K、E269L、E269M、E269N、E269P、E269R、E269S、E269T、E269V、E269W、E269Y、D270F、D270G、D270H、D270I、D270L、D270M、D270P、D270Q、D270R、D270S、D270T、D270W、D270Y、P271A、P271D、P271E、P271F、P271G、P271H、P271I、P271K、P271L、P271M、P271N、P271Q、P271R、P271S、P271T、P271V、P271W、P271Y、E272D、E272F、E272G、E272H、E272I、E272K、E272L、E272M、E272P、E272R、E272S、E272T、E272V、E272W、E272Y、V273I、K274D、K274E、K274F、K274G、K274H、K274I、K274L、K274M、K274N、K274P、K274R、K274T、K274V、K274W、K274Y、F275L、F275W、N276D、N276E、N276F、N276G、N276H、N276I、N276L、N276M、N276P、N276R、N276S、N276T、N276V、N276W、N276Y、Y278D、Y278E、Y278G、Y278H、Y278I、Y278K、Y278L、Y278M、Y278N、Y278P、Y278Q、Y278R、Y278S、Y278T、Y278V、Y278W、Y278W、Y278W/E283R/V302I、Y278W/V302I、D280G、D280K、D280L、D280P、D280W、G281D、G281D/V282G、G281E、G281K、G281N、G281P、G281Q、G281Y、V282E、V282G、V282G/P331D、V282K、V282P、V282Y、E283G、E283H、E283K、E283L、E283P、E283R、E283R/V302I/Y278W/E283R、E283Y、V284D、V284E、V284L、V284N、V284Q、V284T、V284Y、H285D、H285E、H285K、H285Q、H285W、H285Y、N286E、N286G、N286P、N286Y、K288D、K288E、K288Y、K290D、K290H、K290L、K290N、K290W、P291D、P291E、P291G、P291H、P291I、P291Q、P291T、R292D、R292E、R292T、R292Y、E293F、E293G、E293H、E293I、E293L、E293M、E293N、E293P、E293R、E293S、E293T、E293V、E293W、E293Y、E294F、E294G、E294H、E294I、E294K、E294L、E294M、E294P、E294R、E294S、E294T、E294V、E294W、E294Y、Q295D、Q295E、Q295F、Q295G、Q295H、Q295I、Q295M、Q295N、Q295P、Q295R、Q295S、Q295T、Q295V、Q295W、Q295Y、Y296A、Y296D、Y296E、Y296G、Y296I、Y296K、Y296L、Y296M、Y296N、Y296Q、Y296R、Y296S、Y296T、Y296V、N297D、N297D/I332E、N297D/I332E/A330Y、N297D/I332E/S239D/A330L、N297D/I332E/S239D/D265V、N297D/I332E/S298A/A330Y、N297D/I332E/T299E、N297D/I332E/T299F、N297D/I332E/T299H、N297D/I332E/T299I、N297D/I332E/T299L、N297D/I332E/T299V、N297D/I332E/Y296D、N297D/I332E/Y296E、N297D/I332E/Y296H、N297D/I332E/Y296N、N297D/I332E/Y296Q、N297D/I332E/Y296T、N297E/I332E、N297F、N297G、N297H、N297I、N297K、N297L、N297M、N297P、N297Q、N297R、N297S、N297S/I332E、N297T、N297V、N297W、N297Y、S298A/I332E、
S298A/K326E、S298A/K326E/K334L、S298A/K334L、S298D、S298E、S298F、S298H、S298I、S298K、S298M、S298N、S298Q、S298R、S298T、S298W、S298Y、T299A、T299D、T299E、T299F、T299G、T299H、T299I、T299K、T299L、T299M、T299N、T299P、T299Q、T299R、T299S、T299V、T299W、T299Y、Y300A、Y300D、Y300E、Y300G、Y300H、Y300K、Y300M、Y300N、Y300P、Y300Q、Y300R、Y300S、Y300T、Y300V、Y300W、R301D、R301E、R301H、R301Y、V302I、V303D、V303E、V303Y、S304D、S304H、S304L、S304N、S304T、V305E、V305T、V305Y、W313F、K317E、K317Q、E318H、E318L、E318Q、E318R、E318Y、K320D、K320F、K320G、K320H、K320I、K320L、K320N、K320P、K320S、K320T、K320V、K320W、K320Y、K322D、K322F、K322G、K322H、K322I、K322P、K322S、K322T、K322V、K322W、K322Y、V323I、S324D、S324F、S324G、S324H、S324I、S324I/A327D、S324L、S324M、S324P、S324R、S324T、S324V、S324W、S324Y、N325A、N325D、N325E、N325F、N325G、N325H、N325I、N325K、N325L、N325M、N325P、N325Q、N325R、N325S、N325T、N325V、N325W、N325Y、K326I、K326L、K326P、K326T、A327D、A327E、A327F、A327H、A327I、A327K、A327L、A327M、A327N、A327P、A327R、A327S、A327T、A327V、A327W、A327Y、L328A、L328D、L328D/I332E、L328E、L328E/I332E、L328F、L328G、L328H、L328H/I332E、L328I、L328I/I332E、L328I/I332E、L328K、L328M、L328M/I332E、L328N、L328N/I332E、L328P、L328Q、L328Q/I332E、L328Q/I332E、L328R、L328S、L328T、L328T/I332E、L328V、L328V/I332E、L328W、L328Y、P329D、P329E、P329F、P329G、P329H、P329I、P329K、P329L、P329M、P329N、P329Q、P329R、P329S、P329T、P329V、P329W、P329Y、A330E、A330F、A330G、A330H、A330I、A330L、A330L/I332E、A330M、A330N、A330P、A330R、A330S、A330T、A330V、A330W、A330Y、A330Y/I332E、P331D、P331F、P331H、P331I、P331L、P331M、P331Q、P331R、P331T、
P331V、P331W、P331Y、I332A、I332D、I332E、I332E/G281D、I332E/H268D、I332E/H268E、I332E/S239D/S298A、I332E/S239N/S298A、I332E/V264I/S298A、I332E/V284E、I332F、I332H、I332K、I332L、I332M、I332N、I332P、I332Q、I332R、I332S、I332T、I332V、I332W、I332Y、E333F、E333H、E333I、E333L、E333M、E333P、E333T、E333Y、K334F、K334I、K334P、K334T、T335D、T335F、T335G、T335H、T335I、T335L、T335M、T335N、T335P、T335R、T335S、T335V、T335W、T335Y、I336E、I336K、I336Y、S337E、S337HおよびS337Nからなる群から選択され、ここで、Fc領域における残基の番号付けは、Kabat にある通りのEUインデックスのものである。
図1。抗体の構造および機能。示されているのは、pdb受託コード1CE1(James et al., 1999, J Mol Biol 289:293-301)由来のヒト化Fab構造、およびpdb受託コード1DN2(DeLano et al., 2000, Science 287:1279-1283)由来のヒトIgG1Fc構造を使用してモデル化された、完全長ヒトIgG1抗体のモデルである。FabとFc領域を連結する可撓性ヒンジは示していない。IgG1は、ヘテロ二量体のホモ二量体であり、2本の軽鎖および2本の重鎖からなる。抗体を構成するIgドメインを表示しており、それには軽鎖のVLおよびCL、重鎖のVH、Cガンマ1(Cγ1)、Cガンマ2(Cγ2)およびCガンマ3(Cγ3)が含まれる。Fc領域を表示している。関連タンパク質の結合部位を表示しており、それには可変領域の抗原結合部位、並びにFc領域のFcγR類、FcRn、C1qおよびプロテインAおよびGの結合部位が含まれる。
本発明がより詳細に理解されるように、数個の定義を以下に記載する。かかる定義は、文法的に均等なものを包含することを意図している。
本発明のFc変異体は、様々なFcポリペプチドで用途を見出し得る。本発明のFc変異体を含むFcポリペプチドは、本明細書で「本発明のFcポリペプチド」と呼ばれる。本発明のFcポリペプチドには、抗体またはFc融合体などのもっと大きいポリペプチドの文脈で本発明のFc変異体を含むポリペプチドが含まれる。即ち、本発明のFcポリペプチドには、本発明のFc変異体を含む抗体およびFc融合体が含まれる。「本発明の抗体」は、本明細書で使用するとき、本発明のFc変異体を含む抗体を意味する。「本発明のFc融合体」は、本明細書で使用するとき、本発明のFc変異体を含むFc融合体を表す。本発明のFcポリペプチドには、Fc領域以外に殆どまたは全く追加的ポリペプチド配列を含まないポリペプチドも含まれ、単離Fcと呼ばれる。本明細書で使用する「本発明の単離Fc」は、本発明のFc変異体を含み、Fc領域以外に殆どまたは全く追加的ポリペプチド配列を含まないFcポリペプチドを意味する。本発明のFcポリペプチドには、Fc領域のフラグメントも含まれる。「本発明のFcフラグメント」は、本明細書で使用するとき、本発明のFc変異体を含むFcフラグメントを意味する。後述する通り、上述の本発明のFcポリペプチドのいずれも、1つまたはそれ以上の融合パートナーまたはコンジュゲート(conjugate)パートナーと融合させ、所望の機能を提供してもよい。
以下の標的リストに属するタンパク質、サブユニット、ドメイン、モチーフおよび/またはエピトープを含むがこれらに限定されない事実上いかなる抗原も、本発明のFc変異体により標的化し得る:17−IA、4−1BB、4Dc、6−ケト−PGF1a、8−イソ−PGF2a、8−オキソ−dG、A1アデノシン受容体、A33、ACE、ACE−2、アクチビン、アクチビンA、アクチビンAB、アクチビンB、アクチビンC、アクチビンRIA、アクチビンRIAALK−2、アクチビンRIBALK−4、アクチビンRIIA、アクチビンRIIB、ADAM、ADAM10、ADAM12、ADAM15、ADAM17/TACE、ADAM8、ADAM9、ADAMTS、ADAMTS4、ADAMTS5、アドレシン類、aFGF、ALCAM、ALK、ALK−1、ALK−7、アルファ−1−アンチトリプシン、アルファ−V/ベータ−1アンタゴニスト、ANG、Ang、APAF−1、APE、APJ、APP、APRIL、AR、ARC、ART、アルテミン(Artemin)、抗−Id、ASPARTIC、心房性ナトリウム利尿因子、av/b3インテグリン、Axl、b2M、B7−1、B7−2、B7−H、B−リンパ球刺激因子(BlyS)、BACE、BACE−1、Bad、BAFF、BAFF−R、Bag−1、BAK、Bax、BCA−1、BCAM、Bcl、BCMA、BDNF、b−ECGF、bFGF、BID、Bik、BIM、BLC、BL−CAM、BLK、BMP、BMP−2BMP−2a、BMP−3オステオゲニン(Osteogenin)、BMP−4BMP−2b、BMP−5、BMP−6Vgr−1、BMP−7(OP−1)、BMP−8(BMP−8a、OP−2)、BMPR、BMPR−IA(ALK−3)、BMPR−IB(ALK−6)、BRK−2、RPK−1、BMPR−II(BRK−3)、BMPs、b−NGF、BOK、ボンベシン、骨由来神経栄養因子、BPDE、BPDE−DNA、BTC、補体因子3(C3)、C3a、C4、C5、C5a、C10、CA125、CAD−8、カルシトニン、cAMP、癌胎児抗原(CEA)、癌腫関連抗原、カテプシンA、カテプシンB、カテプシンC/DPPI、カテプシンD、カテプシンE、カテプシンH、カテプシンL、カテプシンO、カテプシンS、カテプシンV、カテプシンX/Z/P、CBL、CCI、CCK2、CCL、CCL1、CCL11、CCL12、CCL13、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL2、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9/10、CCR、CCR1、CCR10、CCR10、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CD1、
CD2、CD3、CD3E、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD27L、CD28、CD29、CD30、CD30L、CD32、CD33(p67タンパク質)、CD34、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD49a、CD52、CD54、CD55、CD56、CD61、CD64、CD66e、CD74、CD80(B7−1)、CD89、CD95、CD123、CD137、CD138、
CD140a、CD146、CD147、CD148、CD152、CD164、CEACAM5、CFTR、cGMP、CINC、ボツリヌス菌毒素、ウェルシュ菌毒素、CKb8−1、CLC、CMV、CMVUL、CNTF、CNTN−1、COX、C−Ret、CRG−2、CT−1、CTACK、CTGF、CTLA−4、CX3CL1、CX3CR1、CXCL、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCR、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、サイトケラチン腫瘍関連抗原、DAN、DCC、DcR3、DC−SIGN、崩壊促進因子、des(1−3)−IGF−I(脳IGF−1)、Dhh、ジゴキシン、DNAM−1、Dnase、Dpp、DPPIV/CD26、Dtk、ECAD、EDA、EDA−A1、EDA−A2、EDAR、EGF、EGFR(ErbB−1)、EMA、EMMPRIN、ENA、エンドセリン受容体、エンケファリナーゼ、eNOS、Eot、エオタキシン1、EpCAM、エフリンB2/EphB4、EPO、ERCC、E−セレクチン、ET−1、ファクターIIa、ファクターVII、ファクターVIIIc、ファクターIX、繊維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、Fas、FcR1、FEN−1、フェリチン、FGF、FGF−19、FGF−2、FGF3、FGF−8、FGFR、FGFR−3、フィブリン、FL、FLIP、Flt−3、Flt−4、卵胞刺激ホルモン、フラクタルカイン、
FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD5、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、G250、Gas6、GCP−2、GCSF、GD2、GD3、GDF、GDF−1、GDF−3(Vgr−2)、GDF−5(BMP−14、CDMP−1)、GDF−6(BMP−13、CDMP−2)、GDF−7(BMP−12、CDMP−3)、GDF−8(ミオスタチン)、GDF−9、GDF−15(MIC−1)、GDNF、GDNF、GFAP、GFRa−1、GFR−アルファ1、GFR−アルファ2、GFR−アルファ3、GITR、グルカゴン、Glut4、糖タンパク質IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)、GM−CSF、gp130、gp72、GRO、成長ホルモン放出因子、ハプテン(NP−capまたはNIP−cap)、HB−EGF、HCC、HCMVgBエンベロープ糖タンパク質、HCMV)gHエンベロープ糖タンパク質、HCMVUL、造血細胞増殖因子(HGF)、HepBgp120、ヘパラナーゼ、
Her2、Her2/neu(ErbB−2)、Her3(ErbB−3)、Her4(ErbB−4)、単純ヘルペスウイルス(HSV)gB糖タンパク質、HSVgD糖タンパク質、HGFA、高分子量メラノーマ関連抗原(HMW−MAA)、HIVgp120、HIVIIIBgp120V3ループ、HLA、HLA−DR、HM1.24、HMFGPEM、HRG、Hrk、ヒト心臓ミオシン、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、ヒト成長ホルモン(HGH)、HVEM、I−309、IAP、ICAM、ICAM−1、ICAM−3、ICE、ICOS、IFNg、Ig、IgA受容体、IgE、IGF、IGF結合タンパク質、IGF−1R、IGFBP、IGF−I、IGF−II、IL、IL−1、IL−1R、IL−2、IL−2R、IL−4、IL−4R、IL−5、IL−5R、IL−6、IL−6R、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12、IL−13、IL−15、IL−18、IL−18R、IL−23、インターフェロン(INF)−アルファ、INF−ベータ、INF−ガンマ、インヒビン、iNOS、インシュリンA−鎖、インシュリンB−鎖、インシュリン様増殖因子1、インテグリンアルファ2、インテグリンアルファ3、インテグリンアルファ4、インテグリンアルファ4/ベータ1、インテグリンアルファ4/ベータ7、インテグリンアルファ5(アルファV)、インテグリンアルファ5/ベータ1、インテグリンアルファ5/ベータ3、インテグリンアルファ6、インテグリンベータ1、インテグリンベータ2、インターフェロンガンマ、IP−10、I−TAC、JE、カリクレイン2、カリクレイン5、カリクレイン6、カリクレイン11、カリクレイン12、カリクレイン14、カリクレイン15、カリクレインL1、カリクレインL2、カリクレインL3、カリクレインL4、KC、KDR、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、ラミニン5、LAMP、LAP、LAP(TGF−1)、潜在型TGF−1、潜在型TGF−1bp1、LBP、LDGF、LECT2、Lefty、
ルイス−Y抗原、ルイス−Y関連抗原、LFA−1、LFA−3、Lfo、LIF、LIGHT、リポタンパク質、LIX、LKN、Lptn、L−セレクチン、LT−a、LT−b、LTB4、LTBP−1、肺胞界面活性物質、黄体形成ホルモン、リンホトキシンベータ受容体、Mac−1、MAdCAM、MAG、MAP2、MARC、MCAM、MCAM、MCK−2、MCP、M−CSF、MDC、Mer、METALLOPROTEASES、MGDF受容体、MGMT、MHC(HLA−DR)、MIF、MIG、MIP、MIP−1−アルファ、MK、MMAC1、MMP、MMP−1、MMP−10、MMP−11、MMP−12、MMP−13、MMP−14、MMP−15、MMP−2、MMP−24、MMP−3、MMP−7、MMP−8、MMP−9、MPIF、Mpo、
MSK、MSP、ムチン(Muc1)、MUC18、ミュラー管阻害物質、Mug、MuSK、NAIP、NAP、NCAD、N−Cadherin、NCA90、NCAM、NCAM、ネプリライシン、ニューロトロフィン−3、−4、または−6、ニューロツリン(Neurturin)、ニューロン成長因子(NGF)、NGFR、NGF−ベータ、nNOS、NO、NOS、Npn、NRG−3、NT、NTN、OB、OGG1、OPG、OPN、OSM、OX40L、OX40R、p150、p95、PADPr、副甲状腺ホルモン、PARC、PARP、PBR、PBSF、PCAD、P−カドへリン、PCNA、PDGF、PDGF、PDK−1、PECAM、PEM、PF4、PGE、PGF、PGI2、PGJ2、PIN、PLA2、胎盤アルカリホスファターゼ(PLAP)、PlGF、PLP、PP14、プロインシュリン、プロリラキシン、タンパク質C、PS、PSA、PSCA、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、PTEN、PTHrp、Ptk、PTN、R51、RANK、RANKL、RANTES、RANTES、リラキシンA−鎖、リラキシンB−鎖、レニン、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)F、RSVFgp、Ret、リウマチ因子、RLIP76、RPA2、RSK、S100、SCF/KL、SDF−1、SERINE、血清アルブミン、sFRP−3、Shh、SIGIRR、SK−1、SLAM、SLPI、SMAC、SMDF、SMOH、SOD、SPARC、Stat、STEAP、STEAP−II、TACE、TACI、TAG−72(腫瘍関連糖タンパク質−72)、TARC、TCA−3、T−細胞受容体(例えば、T−細胞受容体アルファ/ベータ)、TdT、TECK、TEM1、TEM5、TEM7、TEM8、TERT、精巣PLAP様アルカリホスファターゼ、TfR、TGF、TGF−アルファ、TGF−ベータ、汎特異性(Pan Specific)TGF−ベータ、TGF−ベータRI(ALK−5)、TGF−ベータRII、TGF−ベータRIIb、TGF−ベータRIII、TGF−ベータ1、TGF−ベータ2、TGF−ベータ3、TGF−ベータ4、TGF−ベータ5、トロンビン、胸腺Ck−1、甲状腺刺激ホルモン、Tie、TIMP、TIQ、
組織因子、TMEFF2、Tmpo、TMPRSS2、TNF、TNF−アルファ、TNF−アルファベータ、TNF−ベータ2、TNFc、TNF−RI、TNF−RII、TNFRSF10A(TRAILR1Apo−2、DR4)、TNFRSF10B(TRAILR2DR5、KILLER、TRICK−2A、TRICK−B)、TNFRSF10C(TRAILR3DcR1、LIT、TRID)、TNFRSF10D(TRAILR4DcR2、TRUNDD)、TNFRSF11A(RANKODFR、TRANCER)、TNFRSF11B(OPGOCIF、TR1)、TNFRSF12(TWEAKRFN14)、TNFRSF13B(TACI)、TNFRSF13C(BAFFR)、
TNFRSF14(HVEMATAR、HveA、LIGHTR、TR2)、TNFRSF16(NGFRp75NTR)、TNFRSF17(BCMA)、TNFRSF18(GITRAITR)、TNFRSF19(TROYTAJ、TRADE)、TNFRSF19L(RELT)、TNFRSF1A(TNFRICD120a、p55−60)、TNFRSF1B(TNFRIICD120b、p75−80)、TNFRSF26(TNFRH3)、TNFRSF3(LTbRTNFRIII、TNFCR)、TNFRSF4(OX40ACT35、TXGP1R)、TNFRSF5(CD40p50)、TNFRSF6(FasApo−1、APT1、CD95)、TNFRSF6B(DcR3M68、TR6)、TNFRSF7(CD27)、TNFRSF8(CD30)、TNFRSF9(4−1BBCD137、ILA)、TNFRSF21(DR6)、TNFRSF22(DcTRAILR2TNFRH2)、TNFRST23(DcTRAILR1TNFRH1)、TNFRSF25(DR3アポ−3、LARD、TR−3、TRAMP、WSL−1)、TNFSF10(TRAILアポ−2リガンド、TL2)、TNFSF11(TRANCE/RANKリガンドODF、OPGリガンド)、TNFSF12(TWEAKアポ−3リガンド、DR3リガンド)、TNFSF13(APRILTALL2)、TNFSF13B(BAFFBLYS、TALL1、THANK、TNFSF20)、TNFSF14(LIGHTHVEMリガンド、LTg)、TNFSF15(TL1A/VEGI)、TNFSF18(GITRリガンドAITRリガンド、TL6)、TNFSF1A(TNF−aコネクチン、DIF、TNFSF2)、TNFSF1B(TNF−bLTa、TNFSF1)、TNFSF3(LTbTNFC、p33)、TNFSF4(OX40リガンドgp34、TXGP1)、TNFSF5(CD40リガンドCD154、gp39、HIGM1、IMD3、TRAP)、TNFSF6(Fasリガンドアポ−1リガンド、APT1リガンド)、TNFSF7(CD27リガンドCD70)、TNFSF8(CD30リガンドCD153)、TNFSF9(4−1BBリガンドCD137リガンド)、TP−1、t−PA、Tpo、TRAIL、TRAILR、TRAIL−R1、TRAIL−R2、TRANCE、トランスフェリン受容体、TRF、Trk、TROP−2、TSG、TSLP、腫瘍関連抗原CA125、腫瘍関連抗原を発現しているルイスY関連炭水化物、TWEAK、TXB2、Ung、uPAR、uPAR−1、ウロキナーゼ、
VCAM、VCAM−1、VECAD、VE−カドへリン、VE−カドへリン−2、VEFGR−1(flt−1)、VEGF、VEGFR、VEGFR−3(flt−4)、VEGI、VIM、ウイルス抗原、VLA、VLA−1、VLA−4、VNRインテグリン、フォンウィルブランド因子、WIF−1、WNT1、WNT2、WNT2B/13、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、WNT16、XCL1、XCL2、XCR1、XCR1、XEDAR、XIAP、XPD並びにホルモンおよび増殖因子の受容体。
本発明は、数々の治療的に意味のある特性が最適化されたFc変異体を提供する。Fc変異体は、親ポリペプチドと比べて1つまたはそれ以上のアミノ酸修飾を含み、当該アミノ酸修飾は、1つまたはそれ以上の最適化された特性をもたらす。本発明のFc変異体は、アミノ酸配列において、その親Fcポリペプチドと少なくとも1個のアミノ酸修飾のために異なる。従って、本発明のFc変異体は、親と比較して少なくとも1個のアミノ酸修飾を含む。あるいは、本発明のFc変異体は、親と比較して1個またはそれ以上のアミノ酸修飾を、例えば、親ポリペプチドと比較して約1ないし約50個のアミノ酸修飾を、好ましくは約1個ないし約10個のアミノ酸修飾を、最も好ましくは約1個ないし約5個のアミノ酸修飾を有し得る。従って、Fc変異体の配列と親Fcポリペプチドのものは、実質的に相同である。例えば、ここでは、変異体Fcの変異体配列は、親Fc変異体配列と、約80%の相同性、好ましくは少なくとも約90%の相同性、最も好ましくは少なくとも約95%の相同性を有する。
表1
本発明のFc変異体を含むことに加えて、本発明のFcポリペプチドは、1つまたはそれ以上のさらなる修飾を含み得る。当該修飾は、アミノ酸修飾であっても、酵素的または化学的に為される修飾のように、アミノ酸修飾でなくてもよい。さらなるアミノ酸とアミノ酸修飾ではない修飾の組合せを企図している。かかる付加的修飾は、恐らく、そのFcポリペプチドに、例えばその安定性、溶解性、機能または臨床使用の増強などのいくらかの改善をもたらす。本発明は、本発明のFc変異体をさらなる修飾と組み合わせることにより成し得る様々な改善を企図している。
設計戦略、コンピューター処理スクリーニングの方法およびライブラリーの生成方法は、"Optimized Fc Variants and Methods for their Generation"と題するUSSN10/672,280およびUSSN10/822,231に記載されており、これらを出典明示により本明細書の一部とする。これらの戦略、アプローチ、技法および方法を個別にまたは様々な組合せで適用して、最適化Fc変異体を生成する。
本発明は、Fc変異体を産生し、実験的に試験する方法を提供する。記載した方法は、本発明をいかなる特定の適用または操作理論にも制限することを意味しない。むしろ、提供される方法は、1またはそれ以上のFc変異体を実験的に産生および試験し、変異Fc変異体を得てもよいことを一般的に例示説明する意味である。Fc変異体は、本明細書で厳密に定義した通りのFc領域、そのドメインまたはフラグメント、または抗体またはFc融合体などのFcを含む大きいポリペプチドとしてなど、いかなる文脈で産生およびスクリーニングしてもよい。抗体の分子生物学、発現、精製およびスクリーニングのための一般方法は、Antibody Engineering, edited by Duebel & Kontermann, Springer-Verlag, Heidelberg, 2001;および Hayhurst & Georgiou, 2001, Curr Opin Chem Biol 5:683-689;Maynard & Georgiou, 2000, Annu Rev Biomed Eng 2:339-76; Antibodies: A Laboratory Manual by Harlow & Lane, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 に記載されている。
Fc変異体は、インビトロアッセイ、インビボおよび細胞をベースとするアッセイ、並びに選択技法を使用するものを含むが、これらに限定されるものではない様々な方法を使用して、スクリーニングし得る。スクリーニングの手順において、自動化および高処理量スクリーニング技法を利用し得る。スクリーニングは、融合パートナーまたは標識を使用してもよい。融合パートナーは、上記で論じた。「標識化」は、本明細書において、本発明のFc変異体が、スクリーニングにおける検出を可能にするために取り付けられた1またはそれ以上のエレメント、同位元素または化学的化合物を有することを意味する。一般に、標識は、3つのクラスに分類される:a)免疫標識、これは、融合パートナーとして組み込まれたエピトープであり得、抗体により認識される、b)同位元素標識、これは、放射性または重同位元素であり得る、およびc)低分子標識、これは、蛍光もしくは比色染料、または他の標識方法を可能にするビオチンなどの分子を含み得る。標識は、任意の位置で化合物に組み込み得、タンパク質発現の間にインビトロまたはインビボで組み込んでもよい。
本発明のFc変異体の生物学的特性は、細胞、組織および生物全体での実験で特徴分析し得る。当分野で知られているように、薬物は、しばしば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタおよびサルを含むがこれらに限定されない動物で、疾患または疾患モデルの処置に関する薬物の効力を測定するために、または薬物の薬物動力学、毒性および他の特性を測定するために試験される。当該動物は、疾患モデルと呼ばれることがある。本発明のFc変異体に関して、ヒトにおける候補ポリペプチドの効力についての潜在能力を評価するために動物モデルを使用するときに、特定の挑戦が発生する。このことは、少なくとも部分的に、ヒトFc受容体への親和性に対して特異的効果を有するFc変異体が、オルソロガス(orthologous)な動物の受容体に同様の親和性の効果を有さないことがあるという事実に起因する。これらの問題は、真のオルソログの正しい割当てに伴う避けがたい曖昧さ(Mechetina et al., Immunogenetics, 2002 54:463-468)、および、いくつかのオルソログが単純にその動物に存在しないという事実(例えば、ヒトはFcγRIIaを有するが、マウスは有さない)により、さらに悪化し得る。治療薬は、しばしば、ヌードマウス、SCIDマウス、異種移植マウスおよび遺伝子組換えマウス(ノックインおよびノックアウトを含む)を含むがこれらに限定されるものではないマウスで試験される。例えば、抗癌治療薬として企図される本発明の抗体またはFc融合体は、例えば異種移植マウスなどのマウス癌モデルで試験し得る。この方法では、腫瘍または腫瘍細胞株をマウスに移植または注射し、その後マウスを治療薬で処置して、抗体またはFc融合体の癌の増殖および転移を低減または阻害する能力を測定する。代替的アプローチは、SCIDマウスモデルの使用である。そこでは、免疫不全マウスにヒトPBLを注射し、準機能的(semi-functional)なヒトの免疫系を−適切なヒトFcγRのアレイと共に−そのマウスに与え、その後、そのマウスに注射したヒト腫瘍細胞を標的化する抗体またはFcポリペプチドを注射する。そのようなモデルでは、所望の抗原(SkOV3卵巣癌細胞上のher2/neuなど)を標的化するFcポリペプチドは、そのマウス内でヒトPBLと相互作用し、殺腫瘍的エフェクター機能を保証する。かかる実験法は、治療剤として使用しようとする当該Fc変異体の潜在能力の決定のために、意味のあるデータを提供する。任意の生物、好ましくは哺乳動物を、試験に使用し得る。例えばそのヒトとの遺伝的類似性のために、サルは、適する治療モデルであり得、従って本発明の抗体およびFc融合体の効力、毒性、薬物動態または他の特性の試験に使用し得る。薬物としての承認にはヒトにおける本発明の抗体およびFc融合体の試験が最終的に必要とされ、従って、当然これらの実験が企図される。従って、本発明の抗体およびFc融合体を、ヒトで試験して、それらの治療効力、毒性、薬物動態および/または他の臨床的特性について判定し得る。
本発明のFc変異体は、様々な治療目的に使用し得る。当業者に理解されるように、本発明のFc変異体は、そのために抗体、Fc融合体などを使用し得るいかなる治療目的にも使用し得る。好ましい実施態様では、Fc変異体は、自己免疫および炎症性疾患、感染症および癌を含むがこれらに限定されない疾患を処置するために患者に投与される。
本発明のFc変異体および1またはそれ以上の治療的活性物質を製剤化した医薬組成物が企図されている。本発明のFc変異体の製剤は、所望の純度を有する当該Fc変異体を、任意の医薬的に許容し得る担体、賦形剤または安定化剤(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.,1980)と混合することにより、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で、保存用に調製する。許容し得る担体、賦形剤または安定化剤は、用いる用量および濃度でレシピエントに非毒性であり、ホスフェート、シトレート、アセテートおよび他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム;塩化ヘキサメトニウム(methonium);塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン類;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類および他の炭水化物;EDTAなどのキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類;甘味料および他の香味料;微結晶セルロース、ラクトース、トウモロコシおよび他のデンプンなどの増量剤;結合剤;添加物;着色料;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);および/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。好ましい実施態様では、本発明のFc変異体を含む医薬組成物は、医薬的に許容し得る塩(これは、酸および塩基付加塩の両方を含む意味である)として存在するなど、水溶性形態であり得る。「医薬的に許容し得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性を保持する、生物学的または他の点で不都合ではない塩を表し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸により形成されたものである。「医薬的に許容し得る塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの、無機塩基から誘導されたものが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。医薬的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどの、第一級、第二級および第三級アミン類、天然産生置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂が含まれる。インビボ投与に使用される製剤は、好ましくは無菌である。これは、滅菌濾過膜を通す濾過または他の方法により、容易に達成される。
本発明のFc変異体は、1種またはそれ以上の他の治療法または物質と同時に投与し得る。さらなる治療法または物質を使用して、Fc変異体の効力または安全性を改善し得る。また、さらなる治療法または物質を使用して、Fc変異体の作用を変更するよりも、むしろ、同じ疾患または併存疾患を処置し得る。例えば、本発明のFc変異体は、化学療法、放射線療法、または化学療法と放射線療法の両方と並行して、患者に投与し得る。本発明のFc変異体は、細胞傷害性物質、化学療法剤、サイトカイン類、増殖阻害性物質、抗ホルモン剤、キナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、心保護剤(cardioprotectant)、免疫刺激剤、免疫抑制剤、血液細胞の増殖を促進する物質、血管新生阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)阻害剤、さらなるFc変異体、FcγRIIbまたは他のFc受容体阻害剤、または他の治療剤を含むがこれらに限定されない、1種またはそれ以上の他の予防または治療剤と組み合わせて投与し得る。
abd治療の治験への薬理ゲノミクス的アプローチは、本発明の実施態様である。本発明のFc変異体と相互作用し得る数々の受容体は、ヒト個体群において多型である。所定の患者または患者群について、本発明のFc変異体の効力は、タンパク質中の特定の多型の有無により影響を受け得る。例えば、FcγRIIIは、位置158で多型であり、一般的にV(高親和性)またはF(低親和性)のいずれかである。V/Vホモ接合型遺伝子型の患者は、抗CD20抗体 Rituxan(登録商標)(リツキシマブ)を用いる処置に、より良好な臨床応答を有すると観察された(Carton et al., 2002, Blood 99:754-758; Weng et al., 2003, J Clin Oncol 21:3940-3947; Dall'Ozzo et al., 2004, Cancer Res 64:4664-9)。さらなる多型には、FcγRIIaR131またはH131が含まれるがこれらに限定されず、かかる多型は、多型に依存して、Fc結合および続く生物学的活性を増加または減少させると知られている。本発明のFc変異体は、受容体の特定の多型の形態、例えば、F158FcγRIIIaに優先的に結合し得るか、または、受容体中の特定の位置で、例えばFcγRIIIaのV158およびF158多型の両方で、同等の親和性で全多型に結合し得る。好ましい実施態様では、各多型に同等の結合をもたらす本発明のFc変異体を抗体において使用し、異なる多型を有する患者に観られる効力の差異を排除し得る。かかる特性は、治療応答により高い一貫性を与え、非応答患者群を低減し得る。このような受容体多型への同一の結合を有する変異体Fcは、関連するFc受容体への結合の調節を介して、ADCC、CDCまたは循環半減期などの生物学的活性の増加、あるいは、活性の減少を有し得る。好ましい実施態様では、本発明のFc変異体は、結合に存在する差異を強調するか、または差異を逆転させて、受容体の多型の1つにより高いかまたは低い親和性で結合し得る。かかる特性は、特にかかる多型を有する患者群で、効力について特にあつらえた治療剤の創成を可能にし得る。例えば、高い親和性でFcに結合するFcγRIIb多型を有する患者群は、かかる受容体の多型の形態への結合が低減されたFc変異体を含有する薬物を受容でき、より効能のある薬物を創成できる。
本発明を例示説明するために、下記の実施例を提供する。これらの実施例は、本発明をいかなる特定の適用または操作理論に制限することも意味しない。
Fc変異体の実験法の大部分は、抗癌抗体アレムツズマブ(Campath(登録商標)、Ilex Pharmaceuticals LPの登録商標)に関して実行した。アレムツズマブは、その標的抗原であるCD52中の短い線状のエピトープに結合する(Hale et al., 1990, Tissue Antigens 35:118-127; Hale, 1995, Immunotechnology 1:175-187)。アレムツズマブは、その効力が一部にはそのエフェクター細胞をリクルートする能力によるので(Dyer et al., 1989, Blood 73:1431-1439; Friend et al., 1991, Transplant Proc 23:2253-2254; Hale et al., 1998, Blood 92:4581-4590; Glennie et al., 2000, Immunol Today 21:403-410)、そして結合アッセイにおけるその抗原の産生と使用が比較的簡単であるので、主たる操作の鋳型として選択された。他の抗体に関して本発明の最適化Fc変異体を評価するために、選択されたFc変異体を抗Her2抗体トラスツズマブ(Herceptin(登録商標)、Genentech の登録商標)、抗CD20抗体リツキシマブ(Rituxan(登録商標)、IDEC Pharmaceuticals Corporation の登録商標)、抗EGFR抗体セツキシマブ (Erbitux(登録商標)Imclone の登録商標)、および抗CD20抗体PRO70769("Immunoglobulin Variants and Uses Thereof"と題するPCT/US2003/040426)で評価した。スクリーニング目的でのアレムツズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびPRO70769の使用は、本発明をいかなる特定の抗体にも制限することも意味しない。
ヒトFcリガンドFcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa、C1qおよびFcRnへの結合を、設計したFc変異体について測定した。結合親和性は、ビーズをベースとする発光近接アッセイである AlphaScreen(商標) アッセイ (Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay (ALPHA), PerkinElmer, Wellesley, MA)を使用して測定した。ドナービーズのレーザー励起が酸素を励起し、それがアクセプタービーズに十分近ければ、化学発光事象のカスケードを生成させ、最終的に520−620nmでの蛍光放射を導く。ストレプトアビジンのドナービーズに取り付けるためにWTアレムツズマブ抗体を標準的方法でビオチン化し、GSTタグ付きFcγRおよびFcRnをグルタチオンキレートアクセプタービーズに結合させた。C1q結合アッセイには、N−ヒドロスクシンイミド(NHS)化学を使用して、タグ無しC1qタンパク質を Digoxygenin (DIG, Roche) とコンジュゲートさせ、DIGアクセプタービーズに結合させた。プロテインA結合アッセイには、プロテインAアクセプタービーズを PerkinElmer から直接購入した。AlphaScreen アッセイを、Fc変異体をスクリーニングするための競合アッセイとして適用した。競合するFc変異体の非存在下では、WT抗体とFcγRは相互作用し、520−620nmのシグナルを奏する。タグのないFc変異体の添加はWTFc/FcγR相互作用と競合し、蛍光を定量的に減少させ、相対的結合親和性の測定を可能にする。Fc変異体をアレムツズマブまたはトラスツズマブに関してスクリーニングし、選択されたFc変異体を、リツキシマブおよびセツキシマブに関してもスクリーニングした。
表3
表4
エフェクター機能に対する効果を測定するために、選択されたFc変異体の細胞をベースとするADCCアッセイを実施した。精製ヒト末梢血単球(PBMC)をエフェクター細胞として用いるDELFIA(登録商標)EuTDAベースの細胞傷害作用アッセイ(Perkin Elmer, MA)を使用して、ADCCを測定した。標的細胞にBATDAを1x106細胞/mlで載せ、4回洗浄し、96ウェルプレートに10,000細胞/ウェルで播いた。次いで、明記した最終濃度でFc変異体またはWTの抗体を使用して、標的細胞をオプソニン化した。バフィーコートから単離したヒトPBMCを指示された過剰倍率の標的細胞で添加し、プレートを37℃で4時間インキュベートした。一緒に培養した細胞を500xgで遠心分離し、上清を別のプレートに移し、Eu溶液とインキュベートし、Packard Fusion(商標)α-FP HTリーダー(Packard Biosciences, IL)を使用して相対的蛍光ユニットを測定した。サンプルを3重(triplicate)とし、誤差評価を得た(n=3、+/−S.D.)。PCRを使用して、PBMCをV158またはF158 FcγRIIIaアロタイプについてアロタイプ分析した。
表5
表6
表7
選択されたFc変異体を、2種の抗体−アレムツズマブおよびトラスツズマブの文脈で、それらのFcγR結合およびADCCの改善について確認した。上記の通り、AlphaScreen およびSPRの両方を使用して、ヒトV158FcγRIIIaへの結合を測定した。FcγRIIIa結合を測定する例示的 AlphaScreen データを、図27に提供する。上記の通り、トラスツズマブの文脈で、Sk−Br−3標的細胞およびLDH検出を使用して、ADCCを実施した。例示的ADCCデータを、図28に提供する。表8は、一連のFc変異体について、アレムツズマブ(alem)およびトラスツズマブ(trast)の文脈で、AlphaScreen およびSPRにより決定されたWTに対するFcγRIIIa結合親和性倍率およびWTに対するADCC倍率のまとめを提供する。
表8
抗癌抗体の臨床的効力を統御する決定的パラメーターは、腫瘍細胞表面の標的抗原の発現レベルである。従って、ADCCを増強するFc変異体の主要な臨床的利点は、それが低レベルの抗原を発現する腫瘍の標的化を可能にすることであり得る。この仮説を試験するために、WTおよびFc変異体トラスツズマブ抗体を、様々なレベルのHer2/neu標的抗原を発現する異なる細胞株に対してADCCを媒介する能力について、DELFIA EuTDA 法を使用して試験した。Sk−Br−3(1x106コピー)、SkOV3(〜1x105)、OVCAR3(〜1x104)およびMCF−7(〜3x103コピー)を含む、低レベルに増幅されたHer2/neu受容体を発現する4種の細胞株を使用した(図29a)。標的細胞にBATDAをバッチで25分間載せ、培地で数回洗浄し、10,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播いた。標的細胞を様々な抗体および濃度で15分間オプソニン化した(最終濃度は、1/2ログ間隔で100ng/mlないし.0316ng/mlの範囲にあり、非処理の対照を含む)。次いで、バフィーコートから単離され、ホモ接合性F158/F158 FcγRIIIaにアロタイプ分類されるヒトPBMCを、オプソニン化した細胞に25倍過剰で添加し、37℃で4時間共培養する。その後、プレートを遠心分離し、上清を除去し、Eu3+溶液で処理し、Packard Fusion(商標)α-FP HTリーダー(PerkinElmer, Boston, MA)を使用して相対的蛍光ユニット(細胞溶解のレベルに対応する)を測定した。実験は3重に(in triplicates)実行した。図29bは、4つの異なるHer2/neu+細胞株に対して、WTとFc変異体のトラスツズマブを比較するADCCデータを示す。S239D/I332EおよびS239D/I332E/A330L変異体は、高い、中度の、そして低い標的抗原の発現レベルで、WTトラスツズマブに対して実質的なADCCの増強をもたらす。この結果は、本発明のFc変異体が抗癌抗体の治療手段を広げ得ることを示唆する。
ナチュラルキラー(NK)細胞は、ADCCで重大な役割を果たすと考えられる、PBMCに存在する細胞の亜集団である。PBMCではなくナチュラルキラー(NK)細胞をエフェクター細胞として使用する細胞をベースとするADCCアッセイで、選択されたFc変異体を試験した。このアッセイでは、EuTDAではなく、内在性ラクトースデヒドロゲナーゼ(LDH)の放出を、細胞溶解をモニターするのに使用した。図30は、NK細胞をエフェクター細胞として使用するとき、Fc変異体が実質的なADCCの増強を示すことを示す。さらに、以前のアッセイと併せて、結果は、本発明のFc変異体が、エフェクター細胞のタイプまたは使用する検出方法に関わりなく、実質的なADCCの増強を示すことを示す。
もう1つの重要なFcγR媒介性エフェクター機能は、ADCPである。標的癌細胞のファゴサイトーシスは、迅速な標的細胞の破壊を導き得るのみならず、ファゴサイトーシスは抗原提示細胞による抗原取込およびプロセシングの潜在的メカニズムであるので、増強されたADCPは、Fcポリペプチドが獲得免疫応答を誘起する能力も改善し得る。故に、本発明のFc変異体がADCPを媒介する能力を調べた。パーコール勾配を使用して単球をヘテロ接合性V158/F158 FcγRIIIaのPBMCから単離した。0.1ng/mlの存在下で1週間培養した後、分化したマクロファージをEDTA/PBS−で剥がし、親油性フルオロフォアのPKH26で製造業者のプロトコールに従って標識化した(Sigma, St Louis, Mo)。Sk−Br−3標的細胞をPKH67(Sigma, St Louis, Mo)で標識化し、20,000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播き、指定した最終濃度のWTまたはFc変異体トラスツズマブで処理する。次いで、PKH26で標識化したマクロファージを、オプソニン化され、標識化されたSk−Br−3細胞に、20,000細胞/ウェルで添加し、細胞を18時間共培養し、その後二重標識流動細胞計測法による分析のために細胞を加工した。10,000カウント後、ファゴサイトーシスの割合を、集団中のSk−Br−3の総数(ファゴサイトーシスされたもの+ファゴサイトーシスされなかったもの)に対する、PKH76およびPKH26で共標識された細胞(マクロファージ+Sk−Br−3)の数として判定した。図31は、様々な抗体濃度でWTおよびFc変異体のトラスツズマブを比較するデータを示す。結果は、S239D/I332E/A330L変異体が、WTトラスツズマブに対してADCPの有意な増強をもたらすことを示す。
補体タンパク質C1qは、Fc上のFcγR結合部位に近接する部位に結合し、従って、Fc変異体が補体をリクルートし活性化するそれらの能力を維持しているか否かを判定することが賢明であった。AlphaScreen アッセイを使用して、選択されたFc変異体の補体タンパク質C1qへの結合を測定した。実施例2に記載のようにストレプトアビジンドナービーズに付着したビオチン化WTアレムツズマブ抗体を用いて、そしてアクセプタービーズに直接結合したC1qを使用して、アッセイを実行した。図32aに示す、V264I、I332E、S239EおよびV264I/I332Eリツキシマブの結合データは、C1q結合が損なわれていないことを示す。選択されたFc変異体の細胞をベースとするCDCアッセイも実施し、Fc変異体が補体を活性化する能力を維持しているか否かを調べた。Almar Blue を使用して、Fc変異体およびWTのリツキシマブでオプソニン化されたWIL2−Sリンパ腫細胞のヒト血清補体(Quidel, San Diego, CA)による溶解をモニターした。図32bのデータは、Fc変異体S239E、V264IおよびV264I/I332Eリツキシマブについて、CDCが妥協されないことを示す。対照的に、図32cは、Fc変異体S239D/I332E/A330LのCDCが完全に排除され、一方S239D/I332E変異体はWTリツキシマブに匹敵するCDCを媒介することを示す。これらの結果は、タンパク質の操作を使用して、異なるエフェクター機能の間を区別できることを示す。そのような制御は、所望の臨床成果にあつらえた特性を有する、抗体およびFc融合体を含むFcポリペプチドの生成を可能にするのみならず、それを用いてエフェクター機能の生物学を実験的に調べるための独特な試薬のセットも提供する。
Fc変異体がエフェクター機能をインビボで増強する能力を評価するために、B細胞枯渇を使用して、カニクイザル(マカカファシクラリス(Macaca fascicularis))における抗体の細胞傷害作用を測定する臨床前研究を実施した。サンプル毎に3匹のサルにWTまたはS239D/I332Eリツキシマブ抗体を静脈注射した。注射は、一日1回、1日目から4日目まで、40μg/kg(WT対照)または1、4、10または40μg/kg(S239D/I332Eおよび/またはWT)の適切な用量範囲で与えた。実際の濃度は、実験的に測定した。5日目から28日目までB細胞およびナチュラルキラー細胞のレベルをモニターし、B細胞マーカーCD20+およびCD40+、並びにナチュラルキラー細胞マーカーCD3−/CD16+およびCD3−/CD8+を使用する流動細胞計測法を使用して細胞集団を計数した。
非ヒトFcγR類のFcの最適化は、動物モデルでFc変異体を実験的に試験するのに有用であり得る。例えば、マウス(例えば、ヌードマウス、SCIDマウス、異種移植マウスおよび/または遺伝子組換えマウス)で試験する場合、1種またはそれ以上のマウスFcγRについて最適化されたFc変異体を含む抗体およびFc融合体は、臨床的効力、作用メカニズムなどに関して価値ある情報を提供し得る。本発明のFc変異体がそのような実験に有用であり得るか否かを評価するために、選択されたFc変異体のマウスFcγRIIIに対する親和性を、AlphaScreen アッセイを使用して測定した。実施例2に記載の通りストレプトアビジンドナービーズに付着したビオチン化WTアレムツズマブ、および実施例2に記載の通り発現および精製した、グルタチオンキレートアクセプタービーズに結合したGSTタグ付きマウスFcγRIIIを使用して、AlphaScreenアッセイを実行した。これらの結合データを、アレムツズマブの文脈のFc変異体について図34aに、そして、トラスツズマブの文脈で図34bおよび34cに示す。結果は、ヒトFcγRIIIaへの結合を増強するいくつかのFc変異体は、マウスFcγRIIIへの結合も増強することを示す。ヒトではなくマウスのPBMCを使用する、上述の細胞をベースとするADCCアッセイを実施することにより、Fc変異体によるマウスのエフェクター機能の増強を調べた。図35は、S239D/I332E/A330Lトラスツズマブ変異体が、マウス免疫細胞の存在下でWTに対して実質的なADCC増強をもたらすことを示す。この結果は、本発明のFc変異体または非ヒトFcγR類について最適化された他のFc変異体が、動物モデルを使用する実験において用途を見出し得ることを示す。
本発明のFc変異体をスクリーニングの目的で293T細胞に発現させたが、大スケールでの抗体の産生は、典型的にチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株での発現により実行される。CHOで発現されたFc変異体の特性を評価するために、選択されたFc変異体およびWTのアレムツズマブを、実施例1に記載の通りにCHO細胞で発現させ、精製した。図36は、CHOおよび293Tで発現させたFc変異体およびWTのアレムツズマブのヒトV158 FcγRIIIaへの結合を比較するAlphaScreenデータを示す。結果は、293TまたはCHOのどちらで発現されても、本発明のFc変異体が同等のFcγR結合の増強を示すことを示す。
本発明のFc変異体と他のFc修飾との組合せは、最適化された特性を有する新規のFcポリペプチドを生成する目標と共に企図されている。本発明のFc変異体を、エフェクター機能または1もしくはそれ以上のFcリガンドとの相互作用を変更する修飾を含む他のFc修飾と組み合わせるのが有利であり得る。そのような組合せは、Fcポリペプチドに、相加的、相乗的または新規の特性をもたらし得る。例えば、エフェクター機能を変更するFcの様々な糖形態を操作するための、数々の方法が存在する。操作された糖形態は、当分野で知られている様々な方法で生成させてよく、これらの技法の多くは、Fc領域に共有結合しているフコシル化および/またはバイセクティングオリゴサッカライドのレベルを制御することをベースとする。Fc糖形態を操作する1つの方法は、変更された糖形態を生成する細胞株、例えばLec−13CHO細胞で、Fcポリペプチドを発現させることである。操作された糖形態と組み合わされたFc変異体の特性を調べるために、WTおよびV209(S239D/I332E/A330L)トラスツズマブをLec−13CHO細胞で発現させ、上記の通りに生成した。図37aは、293T、CHOおよびLec−13細胞で発現されたWTおよびV209トラスツズマブによるヒトV158 FcγRIIIaへの結合を比較する、AlphaScreen 結合データを示す。結果は、細胞株により産生された操作された糖形態と本発明のFc変異体との間に実質的な相乗作用があることを示す。図37bに示す細胞をベースとするADCCアッセイは、この結果を支持する。これらのデータは、一緒になって、他のFc修飾、特に操作された糖形態が、本発明のFc変異体と組み合わされて、最適化されたエフェクター機能を有するFcポリペプチド、例えば抗体およびFc融合を生成し得ることを示す。
論じたように、本実験の1つの目標は、最適化非グリコシル化Fc変異体を得ることであった。いくつかのFc変異体は、この目標に対して有意な進歩を提供する。グリコシレーション部位であるので、N297での置換は、非グリコシル化Fcをもたらす。N297での置換を有する他の全てのFc変異体は完全にFcγR結合を除去するが、一方N297D/I332Eは、図41に示し、図38に図解するように、有意なFcγRIIIaへの結合親和性を有する。この結果の正確な理由はこの変異体の高解像度の構造がないので不確かであるが、コンピューター処理スクリーニング予想は、これは新しい好都合なFc/FcγR相互作用と好都合な静電気的特性の組合せによる可能性があることを示唆する。実際に、他の静電気的置換が、さらなる非グリコシル化Fcの最適化のために構想されている。図41は、N297D/A330Y/I332EおよびS239D/N297D/I332Eなどの他の非グリコシル化Fc変異体が、FcγRIIIaに対する親和性をグリコシル化WTアレムツズマブの各々0.4−および0.8倍にする結合の増強をもたらすことを示す。これらの変異体の他のFcγR結合を増強するFc変異体との組合せが企図されており、グリコシル化親Fcとほぼ同等かまたはより良好な親和性を有する1種またはそれ以上のFcγR類に結合する非グリコシル化Fc変異体を得ることを目標としている。非グリコシル化FcポリペプチドのFcリガンド結合および/またはエフェクター機能を増強するのに好ましいFc変異体には、N297D、N297D/I332E、N297D/I332D、S239D/N297D、S239D/N297D/I332E、N297D/A330Y/I332EおよびS239D/N297D/A330Y/I332Eが含まれるが、これらに限定されない。本発明は、勿論、これらの非グリコシル化変異体と、Fcリガンド結合および/またはエフェクター機能を増強する他の本明細書に記載のFc変異体との組合せを企図している。
総合して、本発明で提供されるデータは、最適化されたFcγR結合特性をもたらすFc変異体が、増強されたエフェクター機能も提供することを示す。236、239、246、246、249、255、258、260、264、267、268、272、274、281、283、304、324、326、327、330、332、333、334および334を含むがこれらに限定されない数々の位置での置換は、エフェクター機能の改善、故に抗体およびFc融合体を含むFcポリペプチドの臨床特性の改善に、有望な候補を提供する。本発明のFc変異体の組合せは、典型的には、相加的または相乗的な結合の改善、および、従って相加的または相乗的なエフェクター機能の増強をもたらしたので、まだ探査されていない図41に提供されるFc変異体の組合せも、好都合な結果を提供すると予想される。Fcリガンド結合および/またはエフェクター機能の増強に好ましい本発明のFc変異体を表9に提供する。
表9
本発明について記載された数々のFc変異体は、抗癌抗体の治療効力の改善に有意な潜在能力を有する。例示説明のために、数々の本発明のFc変異体を抗体リツキシマブの配列に組み込んだ。US5,736,137に記載されたWTリツキシマブの軽鎖および重鎖を図40aおよび40bに提供する。改善された抗CD20抗体の配列を図40cに提供する。改善された抗CD20抗体の配列は、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8およびX9からなる群から選択される非WTアミノ酸を少なくとも含む。これらの改善された抗CD20抗体の配列は、置換Z1および/またはZ2も含み得る。ここでのリツキシマブの使用は、単なる例示であり、Fc変異体の適用をこの抗体または何らかの他の特定のFcポリペプチドに制限することを意味しない。
表10
例示説明のために本発明の特定の実施態様を上記で記載したが、添付の特許請求の範囲に記載した本発明から逸脱せずに、膨大な詳細の変形をなし得ることが当業者に理解される。
Claims (12)
- ヒトFcポリペプチド(配列番号:1)のFc変異体を含むタンパク質であって、当該変異体が、ヒトFcポリペプチドと比較して変更されたFcリガンドへの結合を示し、当該変異体が:
Vb(221)−Vb(222)−Vb(223)−Vb(224)−Vb(225)−Fx(226)−Vb(227)−Vb(228)−Fx(229)−Vb(230)−Vb(231)−Vb(232)−Vb(233)−Vb(234)−Vb(235)−Vb(236)−Vb(237)−Vb(238)−Vb(239)−Vb(240)−Vb(241)−Fx(242)−Vb(243)−Vb(244)−Vb(245)−Vb(246)−Vb(247)−Fx(248)−Vb(249)−Fx(250−254)−Vb(255)−Fx(256−257)−Vb(258)−Fx(259)−Vb(260)−Fx(261)−Vb(262)−Vb(263)−Vb(264)−Vb(265)−Vb(266)−Vb(267)−Vb(268)−Vb(269)−Vb(270)−Vb(271)−Vb(272)−Vb(273)−Vb(274)−Vb(275)−Vb(276)−Fx(277)−Vb(278)−Fx(279)−Vb(280)−Vb(281)−Vb(282)−Vb(283)−Vb(284)−Vb(285)−Vb(286)−Fx(287)−Vb(288)−Fx(289)−Vb(290)−Vb(291)−Vb(292)−Vb(293)−Vb(294)−Vb(295)−Vb(296)−Vb(297)−Vb(298)−Vb(299)−Vb(300)−Vb(301)−Vb(302)−Vb(303)−Vb(304)−Vb(305)−Fx(306−312)−Vb(313)−Fx(314−316)−Vb(317)−Vb(318)−Fx(319)−Vb(320)−Fx(321)−Vb(322)−Vb(323)−Vb(324)−Vb(325)−Vb(326)−Vb(327)−Vb(328)−Vb(329)−Vb(330)−Vb(331)−Vb(332)−Vb(333)−Vb(334)−Vb(335)−Vb(336)−Vb(337);
式中、Vb(221)は、D、KおよびY;
Vb(222)は、K、EおよびYからなる群から選択され;
Vb(223)は、T、EおよびKからなる群から選択され;
Vb(224)は、H、EおよびYからなる群から選択され;
Vb(225)は、T、E、KおよびWからなる群から選択され;
Fx(226)は、Cであり;
Vb(227)は、P、E、G、K、Yからなる群から選択され
Vb(228)は、P、E、G、K、Yからなる群から選択され
Fx(229)は、Cであり;
Vb(230)は、P、A、E、GおよびYからなる群から選択され;
Vb(231)は、A、E、G、K、PおよびYからなる群から選択され;
Vb(232)は、P、E、G、KおよびYからなる群から選択され;
Vb(233)は、A、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(234)は、L、A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され
Vb(235)は、L、A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(236)は、G、A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(237)は、G、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(238)は、P、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(239)は、S、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Yからなる群から選択され
Vb(240)は、V、A、I、M、Tからなる群から選択され;
Vb(241)は、F、D、E、L、R、S、W、Yからなる群から選択され
Fx(242)は、Lであり;
Vb(243)は、F、E、H、L、Q、R、W、Yからなる群から選択され;
Vb(244)は、P、Hからなる群から選択され;
Vb(245)は、P、Aからなる群から選択され;
Vb(246)は、K、D、E、H、Yからなる群から選択され;
Vb(247)は、P、G、Vからなる群から選択され
Fx(248)は、Kであり;
Vb(249)は、D、H、Q、Yからなる群から選択され;
Fx(250−254)は、配列−(T−L−M−I−S)−であり、
Vb(255)は、R、E、Yからなる群から選択され;
Fx(256−257)は、配列−(T−P)−であり;
Vb(258)は、E、H、S、Yからなる群から選択され;
Fx(259)は、Vであり;
Vb(260)は、T、D、E、H、Yからなる群から選択され;
Fx(261)は、Cであり;
Vb(262)は、V、A、E、F、I、Tからなる群から選択され;
Vb(263)は、V、A、I、M、Tからなる群から選択され;
Vb(264)は、V、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、WおよびYからなる群から選択され;
Vb(265)は、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(266)は、V、A、I、M、Tからなる群から選択され;
Vb(267)は、S、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(268)は、H、D、E、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(269)は、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(270)は、D、F、G、H、I、L、M、P、Q、R、S、T、W、Yからなる群から選択され;
Vb(271)は、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(272)は、E、D、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(273)は、V、Iからなる群から選択され;
Vb(274)は、K、D、E、F、G、H、L、M、N、P、R、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(275)は、F、L、Wからなる群から選択され;
Vb(276)は、N、D、E、F、G、H、I、L、M、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Fx(277)は、Wであり;
Vb(278)は、Y、D、E、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、Wからなる群から選択され;
Fx(279)は、Vであり;
Vb(280)は、D、G、K、L、P、Wからなる群から選択され;
Vb(281)は、G、D、E、K、N、P、Q、Yからなる群から選択され;
Vb(282)は、V、E、G、K、P、Yからなる群から選択され;
Vb(283)は、E、G、H、K、L、P、R、Yからなる群から選択され;
Vb(284)は、V、D、E、L、N、Q、T、Yからなる群から選択され;
Vb(285)は、H、D、E、K、Q、W、Yからなる群から選択され;
Vb(286)は、N、E、G、P、Yからなる群から選択され;
Fx(287)は、Aからなる群から選択され;
Vb(288)は、K、D、E、Yからなる群から選択され;
Fx(289)は、Tであり;
Vb(290)は、K、D、H、L、N、Wからなる群から選択され;
Vb(291)は、P、D、E、G、H、I、Q、Tからなる群から選択され;
Vb(292)は、R、D、E、T、Yからなる群から選択され;
Vb(293)は、E、F、G、H、I、L、M、N、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(294)は、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(295)は、Q、D、E、F、G、H、I、M、N、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(296)は、Y、A、D、E、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、Vからなる群から選択され;
Vb(297)は、N、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(298)は、S、D、E、F、H、I、K、M、N、Q、R、T、W、Yからなる群から選択され;
Vb(299)は、T、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(300)は、Y、A、D、E、G、H、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、Wからなる群から選択され;
Vb(301)は、R、D、E、H、Yからなる群から選択され;
Vb(302)は、V、Iからなる群から選択され;
Vb(303)は、V、D、E、Yからなる群から選択され;
Vb(304)は、S、D、H、L、N、Tからなる群から選択され;
Vb(305)は、V、E、T、Yからなる群から選択され;
Fx(306−312)は、−(L−T−V−L−H−Q−D)−であり;
Vb(313)は、W、Fからなる群から選択され;
Fx(314−316)は、−(L−N−G)−であり;
Vb(317)は、K、E、Qからなる群から選択され;
Vb(318)は、E、H、L、Q、R、Yからなる群から選択され;
Fx(319)は、Yであり;
Vb(320)は、K、D、F、G、H、I、L、N、P、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Fx(321)は、Cであり;
Vb(322)は、K、D、F、G、H、I、P、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(323)は、V、Iからなる群から選択され;
Vb(324)は、S、D、F、G、H、I、L、M、P、R、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(325)は、N、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(326)は、K、I、L、P、Tからなる群から選択され;
Vb(327)は、A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(328)は、L、A、D、E、F、G、H、I、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(329)は、P、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(330)は、A、E、F、G、H、I、L、M、N、P、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(331)は、P、D、F、H、I、L、M、Q、R、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(332)は、I、A、D、E、F、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(333)は、E、F、H、I、L、M、N、P、T、Yからなる群から選択され;
Vb(334)は、K、F、I、L、P、Tからなる群から選択され;
Vb(335)は、T、D、F、G、H、I、L、M、N、P、R、S、V、W、Yからなる群から選択され;
Vb(336)は、I、E、K、Yからなる群から選択され;
Vb(337)は、S、E、H、Nからなる群から選択される;
を含む式を有し、かつ、当該変異体が、配列番号:1と比較して1個ないし4個のアミノ酸置換を含む、タンパク質。 - 当該置換が、G236S、G236A、S239D、S239E、S239N、S239Q、S239T、K246H、T260H、K246Y、D249Y、R255Y、E258Y、V264I、S267E、H268D、H268E、E272Y、E272I、E272H、K274E、G281D、E283L、E283H、S304T、S324G、S324I、K326T、A327D、A330Y、A330L、A330I、I332D、I332E、I332N、I332Q、E333Y、K334TおよびK334Fからなる群から選択され、番号付けはEUインデックスに従うものである、請求項1に記載のタンパク質。
- 当該Fc変異体が、S239D/I332E、S239D/G236A、S239D/G236S、S239D/V264I、S239D/H268D、S239D/H268E、S239D/S298A、S239D/K326E、S239D/A330L、S239D/A330Y、S239D/A330I、I332E/V264I、I332E/H268D、I332E/H268E、I332E/S298A、I332E/K326E、I332E/A330L、I332E/A330Y、I332E/A330I、I332E/G236A、I332E/G236S、I332D/V264I、I332D/H268D、I332D/H268E、I332D/S298A、I332D/K326E、I332D/A330L、I332D/A330Y、I332D/A330I、I332D/G236A、I332D/G236S、S239D/K246H/I332E、S239D/V264I/I332E、S239D/S267E/I332E、S239D/H268D/I332E、S239D/H268E/I332E、S239D/S298A/I332E、S239D/S324G/I332E、S239D/S324I/I332E、S239D/K326T/I332E、S239D/K326E/I332E、S239D/K326D/I332E、S239D/A327D/I332E、S239D/A330L/I332E、S239D/A330Y/I332E、S239D/A330I/I332E、S239D/K334T/I332E、S239D/K246H/T260H/I332E、S239D/K246H/H268D/I332E、S239D/K246H/H268E/I332E、S239D/H268D/S324G/I332E、S239D/H268E/S324G/I332E、S239D/H268D/K326T/I332E、S239D/H268E/K326T/I332E、S239D/H268D/A330L/I332E、S239D/H268E/A330L/I332E、S239D/H268D/A330Y/I332E、S239D/H268E/A330Y/I332E、S239D/S298A/S267E/I332E、S239D/S298A/H268D/I332E、S239D/S298A/H268E/I332E、S239D/S298A/S324G/I332E、S239D/S298A/S324I/I332E、S239D/S298A/K326T/I332E、S239D/S298A/K326E/I332E、S239D/S298A/A327D/I332E、S239D/S298A/A330L/I332E、S239D/S298A/A330Y/I332E、S239D/K326T/A330Y/I332E、S239D/K326E/A330Y/I332E、S239D/K326T/A330L/I332EおよびS239D/K326E/A330L/I332Eからなる群から選択され、番号付けはEUインデックスに従うものである、請求項2に記載のタンパク質。
- S298A、K326E、K326D、K326A、E333AおよびK334Aからなる群から選択される置換をさらに含み、番号付けはEUインデックスに従うものである、請求項2に記載のタンパク質。
- ヒトFcポリペプチド(配列番号:1)のFc変異体を含むタンパク質であって、当該Fc変異体が、当該親FcポリペプチドのFc領域に少なくとも1個のアミノ酸修飾を含み、当該変異体タンパク質が、1種またはそれ以上のFcリガンドへの結合を、1種またはそれ以上の他のFcリガンドと比べて選択的に増強し、かつ、当該Fc変異体が、234、235、236、267、268、292、293、295、300、324、327、328、330および335からなる群から選択される位置で置換を含み、番号付けはEUインデックスに従うものである、タンパク質。
- 当該Fc変異体が、FcγRIIIと比べて、1種またはそれ以上のFcγRIIへの結合を増強する、請求項5に記載のタンパク質。
- 当該Fc変異体が、置換G236SまたはG236Aを含む、請求項6に記載のタンパク質。
- 当該Fc変異体が、FcγRIIbと比べて、FcγRIIaまたはFcγRIIcへの結合を増強する、請求項5に記載のタンパク質。
- 当該Fc変異体が、置換G236SまたはG236Aを含む、請求項8に記載のタンパク質。
- 親FcポリペプチドのFc変異体を含むタンパク質であって、当該Fc変異体が、当該親FcポリペプチドのFc領域に少なくとも1個のアミノ酸修飾を含み、当該変異体タンパク質が、1種またはそれ以上のFcリガンドへの結合を低減させ、かつ、当該Fc変異体が、232、234、235、236、237、239、264、265、267、269、270、299、325、328、329および330からなる群から選択される位置で置換を含み、番号付けはEUインデックスに従うものである、タンパク質。
- 当該Fc変異体が、位置299または328で置換を含み、番号付けはEUインデックスに従うものである、請求項10に記載のタンパク質。
- 当該変異体が、ヒトFcポリペプチドと比較して変更されたFcリガンドへの結合を示す、配列番号:5を含むタンパク質。
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