TW202328189A - 多肽 - Google Patents
多肽 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202328189A TW202328189A TW111133460A TW111133460A TW202328189A TW 202328189 A TW202328189 A TW 202328189A TW 111133460 A TW111133460 A TW 111133460A TW 111133460 A TW111133460 A TW 111133460A TW 202328189 A TW202328189 A TW 202328189A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- huvh4
- polypeptide
- including seq
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 469
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims description 455
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 455
- 102100040607 Lysophosphatidic acid receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 227
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 81
- 101000966782 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 1 Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 477
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 193
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 168
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 150
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 146
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 135
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 126
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 117
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 115
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 100
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 77
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 75
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 75
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 48
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 40
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 40
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 40
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 18
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 15
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 15
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 14
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 13
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 13
- 101100450694 Arabidopsis thaliana HFR1 gene Proteins 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 102000049925 human LPAR1 Human genes 0.000 claims description 11
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 10
- 206010034665 Peritoneal fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- -1 amino acids Amine Chemical class 0.000 claims description 9
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 229940125528 allosteric inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 433
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 425
- 101710149745 Lysophosphatidic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 213
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 179
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 162
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 description 56
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 51
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 47
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 45
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 45
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 44
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 30
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 29
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 28
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 28
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 28
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 28
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 21
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 21
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 21
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 20
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 20
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 20
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 19
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 18
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 18
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 18
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 17
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 17
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 17
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 17
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 16
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 16
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 16
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 16
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 15
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 15
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 15
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 15
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 15
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 15
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 15
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 15
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 14
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 14
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 14
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 14
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 14
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 14
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 13
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 13
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 13
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 13
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 12
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 12
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 11
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 11
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 11
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000225 bioluminescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 11
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 11
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 11
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 11
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 11
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 11
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 11
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 11
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 11
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 10
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 10
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 10
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 10
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 208000004608 Ureteral Obstruction Diseases 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 9
- GQBRZBHEPUQRPL-LJQANCHMSA-N 1-[4-[4-[3-methyl-4-[[(1r)-1-phenylethoxy]carbonylamino]-1,2-oxazol-5-yl]phenyl]phenyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound O([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC=1C(C)=NOC=1C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 GQBRZBHEPUQRPL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 8
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 8
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 8
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 7
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- 101001038006 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 3 Proteins 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- 102100040388 Lysophosphatidic acid receptor 3 Human genes 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 5
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 5
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 102000004137 Lysophosphatidic Acid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000642 Lysophosphatidic Acid Receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000012004 kinetic exclusion assay Methods 0.000 description 5
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 5
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001038001 Homo sapiens Lysophosphatidic acid receptor 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 4
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- 206010050207 Skin fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 4
- 230000011496 cAMP-mediated signaling Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 4
- 102220067383 rs199960045 Human genes 0.000 description 4
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 3
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 3
- 101710145716 Lysophosphatidic acid receptor 3 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 3
- 102000049855 human LPAR2 Human genes 0.000 description 3
- 102000048459 human LPAR3 Human genes 0.000 description 3
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 3
- JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N (z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;2-[(4-methoxyphenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl-dimethylazanium Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000036530 EDG receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091007263 EDG receptors Proteins 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 2
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 2
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 102200118914 rs120074145 Human genes 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N 0.000 description 1
- YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoic acid;(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O.C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O YUXKOWPNKJSTPQ-AXWWPMSFSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical group C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028162 ATP-binding cassette sub-family C member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100028163 ATP-binding cassette sub-family C member 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102220467418 Acyl-coenzyme A thioesterase MBLAC2_E61Q_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100021738 Beta-adrenergic receptor kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028282 Bile salt export pump Human genes 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- 239000011547 Bouin solution Substances 0.000 description 1
- 238000010599 BrdU assay Methods 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- 208000034628 Celiac artery compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000986633 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000986629 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000751445 Homo sapiens Beta-adrenergic receptor kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108020005350 Initiator Codon Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 101150086964 LPAR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 102100040387 Lysophosphatidic acid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000018334 Lysophosphatidic acid receptor EDG-2 Human genes 0.000 description 1
- 108050007477 Lysophosphatidic acid receptor EDG-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010093662 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 101000966781 Mus musculus Lysophosphatidic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001122350 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) Dihydrolipoyllysine-residue acetyltransferase component of pyruvate dehydrogenase complex, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100027609 Rho-related GTP-binding protein RhoD Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H Sirius red F3B Chemical compound C1=CC(=CC=C1N=NC2=CC(=C(C=C2)N=NC3=C(C=C4C=C(C=CC4=C3[O-])NC(=O)NC5=CC6=CC(=C(C(=C6C=C5)[O-])N=NC7=C(C=C(C=C7)N=NC8=CC=C(C=C8)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)O)S(=O)(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] YIQKLZYTHXTDDT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 238000003314 affinity selection Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 238000007845 assembly PCR Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000000072 beta-Arrestins Human genes 0.000 description 1
- 108010080367 beta-Arrestins Proteins 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000012 chronic liver injury Toxicity 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000033607 mismatch repair Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 239000013631 noncovalent dimer Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102000007268 rho GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010033674 rho GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009772 tissue formation Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/75—Agonist effect on antigen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
本發明特別提供結合於LPAR1之多肽，諸如抗體或其片段。
Description
本發明係關於結合於溶血磷脂酸受體1 (『LPAR1』)之多肽以及包含此等多肽之構築體及組合物。本發明亦關於編碼此類多肽之核酸、用於製備此類多肽之方法、包含編碼此類多肽之核酸的載體、表現或能夠表現此類多肽之宿主細胞，及此類多肽、組合物或構築體之用途。
LPAR1涉及在諸如發炎性及/或纖維化疾病之疾病中重要的若干生物學軸。先前將小分子藥物引導至LPAR1 (BMS-986020)由於不良藥物選擇性而在II期臨床試驗中失敗。因此，需要新LPAR1抑制劑。
根據本發明之第一態樣，提供一種結合於溶血磷脂酸受體1 (LPAR1或LPA1)之多肽。適當地，該多肽為抗體或其片段，且更適當地，該多肽結合於活細胞之表面上的功能活性LPAR1。
此為該領域之顯著進步。據作者所瞭解，在此項技術中尚未揭示結合於活細胞之表面上之功能活性LPAR1的多肽，且特別是沒有揭示結合於活細胞之表面上之功能活性LPAR1的抑制劑多肽。出人意料地，本發明人能夠製造此類多肽。
亦提供一種結合於LPAR1之多肽(諸如抗體或其片段)，其中該多肽包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中HCDR1包含與SEQ ID NO: 1、7或107具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR2包含與SEQ ID NO: 2、8至11、100或108具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR3包含與SEQ ID NO: 3、12至15、101或109具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR1包含與SEQ ID NO: 4、16至18、103或110具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR2包含與SEQ ID NO: 5、19、98或111具有至少80%一致性之序列或由其組成，且LCDR3包含與SEQ ID NO: 6、20至22或112具有至少80%一致性之序列或由其組成。
亦提供一種結合於LPAR1之多肽(諸如抗體或其片段)，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中HCDR1包含與SEQ ID NO: 1具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR2包含與SEQ ID NO: 2具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR3包含與SEQ ID NO: 3具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR1包含與SEQ ID NO: 4具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR2包含與SEQ ID NO: 5具有至少80%一致性之序列或由其組成，且LCDR3包含與SEQ ID NO: 6具有至少80%一致性之序列或由其組成。
亦提供一種結合於LPAR1之多肽(諸如抗體或其片段)，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中HCDR1包含與SEQ ID NO: 1具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR2包含與SEQ ID NO: 2具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR3包含與SEQ ID NO: 15具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR1包含與SEQ ID NO: 4具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR2包含與SEQ ID NO: 5具有至少80%一致性之序列或由其組成，且LCDR3包含與SEQ ID NO: 6具有至少80%一致性之序列或由其組成。
亦提供一種結合於LPAR1之多肽(諸如抗體或其片段)，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中HCDR1包含與SEQ ID NO: 1具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR2包含與SEQ ID NO: 2具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR3包含與SEQ ID NO: 3具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR1包含與SEQ ID NO: 4具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR2包含與SEQ ID NO: 98具有至少80%一致性之序列或由其組成，且LCDR3包含與SEQ ID NO: 6具有至少80%一致性之序列或由其組成。
亦提供一種結合於LPAR1之多肽(諸如抗體或其片段)，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中HCDR1包含與SEQ ID NO: 1具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR2包含與SEQ ID NO: 100具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR3包含與SEQ ID NO: 101具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR1包含與SEQ ID NO: 4具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR2包含與SEQ ID NO: 98具有至少80%一致性之序列或由其組成，且LCDR3包含與SEQ ID NO: 6具有至少80%一致性之序列或由其組成。
亦提供一種結合於LPAR1之多肽(諸如抗體或其片段)，其包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中HCDR1包含與SEQ ID NO: 1具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR2包含與SEQ ID NO: 100具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR3包含與SEQ ID NO: 101具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR1包含與SEQ ID NO: 103具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR2包含與SEQ ID NO: 98具有至少80%一致性之序列或由其組成，且LCDR3包含與SEQ ID NO: 6具有至少80%一致性之序列或由其組成。
亦提供一種結合於LPAR1之多肽(諸如抗體或其片段)，其包含：VH區，其包含與SEQ ID NO: 36、37或SEQ ID NO: 102具有至少80%一致性之序列或由其組成；及VL區，其包含與SEQ ID NO: 38、99或104具有至少80%一致性之序列或由其組成。
亦提供一種結合於LPAR1之多肽(諸如抗體)，其包含或由以下組成：包含SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 60或SEQ ID NO: 1220或由其組成之重鏈，及包含SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 1219或SEQ ID NO: 1221或由其組成之輕鏈。
亦提供一種包含本發明之多肽的構築體。
亦提供一種包含本發明之多肽或構築體的組合物。
亦提供一種醫藥組合物，其包含本發明之多肽或構築體，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
亦提供本發明之多肽、構築體或組合物，其用作藥劑。
亦提供本發明之多肽、構築體或組合物，其用於治療發炎性疾病及/或纖維化疾病。
亦提供本發明之多肽、構築體或組合物，其用於治療選自由以下組成之清單的疾病：慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、全身性硬化症及骨關節炎。
亦提供一種編碼本發明之多肽或構築體的聚核苷酸。
亦提供一種包含本發明之聚核苷酸序列的表現載體。
亦提供一種細胞，其包含本發明之聚核苷酸序列或表現載體。
在某些實施例中，相對於先前技術，可預期本發明之多肽受益於以下優勢中之一或多者：
(a)結合活細胞之表面上之功能性LPAR1
(b) LPAR1之別位抑制
(c) LPAR1之反向促效作用
(d) LPAR1對Gi/o及/或G13及/或Gq傳訊之減少
(e)減少或防止LPA誘導性或組成性cAMP傳訊
(f)減少或防止LPA誘導之鈣移動
(g)與新穎抗原決定基結合
(h)毒性降低
(i)效能增加
(j)結合親和力增加
(k)半衰期延長
(l)給藥減少
(m)與LPAR1之胞外區結合
序列描述
| SEQ ID NO: | 多肽序列 |
| 1 | 12 HCDR1 |
| 2 | 12 HCDR2 |
| 3 | 12 HCDR3 |
| 4 | 12 LCDR1 |
| 5 | 12 LCDR2 |
| 6 | 12 LCDR3 |
| 7 | 02 HCDR1 |
| 8 | 01 HCDR2 |
| 9 | 02 HCDR2 |
| 10 | 04 HCDR2 |
| 11 | 07 HCDR2 |
| 12 | 01 HCDR3 |
| 13 | 02 HCDR3 |
| 14 | 04 HCDR3 |
| 15 | 11 HCDR3 |
| 16 | 01 LCDR1 |
| 17 | 02 LCDR1 |
| 18 | 04 LCDR1 |
| 19 | 01 LCDR2 |
| 20 | 01 LCDR3 |
| 21 | 02 LCDR3 |
| 22 | 05 LCDR3 |
| 23 | 1 VH |
| 24 | 1 VL |
| 25 | 2 VH |
| 26 | 2 VL |
| 27 | 3 VH |
| 28 | 3 VL |
| 29 | 4 VH |
| 30 | 4 VL |
| 31 | 5 VL |
| 32 | 6 VL |
| 33 | 7 VH |
| 34 | 7 VL |
| 35 | 9 VH |
| 36 | 12 VH |
| 37 | 11 VH |
| 38 | 12 VL |
| 39 | 11 VL |
| 40 | 12 HFR1 |
| 41 | 12 HFR2 |
| 42 | 12 HFR3 |
| 43 | 12 HFR4 |
| 44 | 12 LFR1 |
| 45 | 12 LFR2 |
| 46 | 12 LFR3 |
| 47 | 12 LFR4 |
| 48 | 11 HFR1 |
| 49 | 11 HFR2 |
| 50 | 11 HFR3 |
| 51 | 11 HFR4 |
| 52 | 11 LFR1 |
| 53 | 11 LFR2 |
| 54 | 11 LFR3 |
| 55 | 11 LFR4 |
| 56 | 12重鏈恆定區(LALA PS) |
| 57 | 12輕鏈恆定區 |
| 58 | 12重鏈 |
| 59 | 12輕鏈 |
| 60 | 11重鏈 |
| 61 | 11輕鏈 |
| 62 | 全長LPAR1 |
| 63 | 全長LPAR1之同功異型物 |
| 64 | 經修飾之LPAR1 |
| 65 | 抗原決定基區1 |
| 66 | 抗原決定基區2 |
| 67 | 抗原決定基區3 |
| 68 | 抗原決定基區4 |
| 69 | 連接子 |
| 70 | VH式1 |
| 71 | VL式1 |
| 72 | HCDR1式1 |
| 73 | HCDR1式2 |
| 74 | HCDR1式3 |
| 75 | HCDR1式4 |
| 76 | HCDR2式1 |
| 77 | HCDR2式2 |
| 78 | HCDR2式3 |
| 79 | HCDR2式4 |
| 80 | HCDR3式1 |
| 81 | HCDR3式2 |
| 82 | HCDR3式3 |
| 83 | HCDR3式4 |
| 84 | LCDR1式1 |
| 85 | LCDR1式2 |
| 86 | LCDR1式3 |
| 87 | LCDR1式4 |
| 88 | LCDR2式1 |
| 89 | LCDR2式2 |
| 90 | LCDR2式3 |
| 91 | LCDR2式4 |
| 92 | LCDR3式1 |
| 93 | LCDR3式2 |
| 94 | LCDR3式3 |
| 95 | LCDR3式4 |
| 96 | 14 VH |
| 97 | 14 VL |
| 98 | 15 LCDR2 |
| 99 | 15 VL |
| 100 | 17 HCDR2 |
| 101 | 17 HCDR3 |
| 102 | 17 VH |
| 103 | 18 LCDR1 |
| 104 | 18 VL |
| 105 | 169A1 VH |
| 106 | 169A1 VL |
| 107 | 63D8 HCDR1 |
| 108 | 63D8 HCDR2 |
| 109 | 63D8 HCDR3 |
| 110 | 63D8 LCDR1 |
| 111 | 63D8 LCDR2 |
| 112 | 63D8 LCDR3 |
| 113 | 63D8 VH |
| 114 | 63D8 VL |
| 115 | Tgex 207B7 Hu-VL3-germ-IGKV1-33*01 |
| 116 | HuVL4_H90S93_Y87F |
| 117 | HuVL3_H90S93_S1D |
| 118 | HuVL4_H90S93_L54R |
| 119 | 63D8_HuVL2_v2 |
| 120 | 63D8_HuVL1_v2 |
| 121 | 63D8_HuVL4_v2 |
| 122 | 63D8_HuVL3_v2 |
| 123 | TGEX-LC人類κ 63D8 |
| 124 | TGEX-HC人類IgG1再純化63D8 |
| 125 | Tgex 63D8_HuVH3-sil |
| 126 | Tgex 63D8_HuVH1-sil |
| 127 | Tgex 63D8_HuVH2-sil |
| 128 | Hu-VL3_Q1G55H90S93 |
| 129 | Tgex 63D8_HuVH4-sil (LALA_P331S) |
| 130 | TGEX-HC人類IgG1 207B7 (LPAR1) |
| 131 | TGEX-HC人類IgG1 207B7生殖系207B7169A1 CDR |
| 132 | TGEX-HC人類IgG1 207B7生殖系207B7 CDR |
| 133 | TGEX-HC人類IgG1 169A1 |
| 134 | TGEX-HC人類IgG1 207B7 169A1 LCA |
| 135 | TGEX-HC人類IgG1 207B7生殖系169A1 CDR |
| 136 | TGEX-HC人類IgG1 207B7生殖系LCA CDR |
| 137 | TGEX-HC人類IgG1 207B7生殖系 |
| 138 | huVH4_D30Q61K97G99 Fab |
| 139 | Tgex 207B7 huVH4_E30K31Q61K97G99 IgG1 |
| 140 | Tgex 207B7 huVH4_E30Q61A97A99 IgG1 |
| 141 | Tgex huVH4_E30Q61K97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 142 | huVH4_E30Q61K97G99 Fab |
| 143 | Tgex huVH4_E30Q61R97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 144 | Tgex huVH4_E30Q61-CDRH3-43 sil (LALA_P331S) |
| 145 | huVH4_G30Q61K97G99 Fab |
| 146 | huVH4_K30Q61K97G99 Fab |
| 147 | huVH4_N30Q61K97G99 Fab |
| 148 | huVH4_R30Q61K97G99 Fab |
| 149 | Tgex 207B7 huVH4_S30K60Q61A97A99 IgG1 |
| 150 | Tgex 207B7 huVH4_S30K60Q61K97G99 IgG1 |
| 151 | Tgex 207B7 huVH4_S30K60Q61K62E64A97A99 IgG1 |
| 152 | Tgex 207B7 huVH4_S30K60Q61K62E64K97G99 IgG1 |
| 153 | Tgex 207B7 huVH4_S30Q61A97A99 IgG1 |
| 154 | huVH4_S30Q61K97G99 Fab |
| 155 | Tgex 207B7 huVH4_S30Q61K62E64A97A99 IgG1 |
| 156 | Tgex 207B7 huVH4_S30Q61K62E64K97G99 IgG1 |
| 157 | Tgex 207B7 huVH4_S30Q61K62A97A99 IgG1 |
| 158 | Tgex 207B7 huVH4_S30Q61K62K97G99 IgG1 |
| 159 | HuVH4-QRGG_A31 |
| 160 | Tgex 207B7 huVH4_K31Q61A97A99 IgG1 |
| 161 | Tgex 207B7 huVH4_K31Q61K97G99 IgG1 |
| 162 | huVH4_R31D52Q61K97G99 IgG |
| 163 | huVH4_R31D53Q61K97G99 IgG |
| 164 | huVH4_R31D54Q61K97G99 IgG |
| 165 | huVH4_R31D56Q61K97G99 IgG |
| 166 | huVH4_R31E56Q61K97G99 IgG |
| 167 | huVH4_R31D58Q61K97G99 IgG |
| 168 | huVH4_R31E58Q61K97G99 IgG |
| 169 | huVH4_R31Q61A62K97G99 IgG |
| 170 | huVH4_R31Q61K97G99 IgG |
| 171 | huVH4_R31T32Q61K97G99 IgG |
| 172 | HuVH4-QRGG_A32 |
| 173 | huVH4_H32Q35Q61A62K97G99 IgG |
| 174 | huVH4_H32Q35Q61K97G99 IgG |
| 175 | huVH4_H32Q61A62K97G99 IgG |
| 176 | huVH4_H32Q61K97G99 IgG |
| 177 | huVH4_R32Q61A62K97G99 IgG |
| 178 | huVH4_R32Q61K97G99 IgG |
| 179 | HuVH4-QRGG_A33N35 |
| 180 | HuVH4-QRGG_A33 |
| 181 | HuVH4-QRGG_A33M34N35 |
| 182 | huVH4-QRGG_A35 |
| 183 | huVH4_E35Q61K97G99 IgG |
| 184 | HuVH4-QRGG_N35 |
| 185 | huVH4_Q35Q61K97G99 IgG |
| 186 | huVH3_E61G97G99G104 |
| 187 | huVH3_E61R97G99G104 |
| 188 | huVH3_E61R97S99G104 |
| 189 | huVH4-QRGG_I48S75 |
| 190 | huVH4-QRGG_I48F91 |
| 191 | huVH4-QRGG_I48 |
| 192 | huVH3_Q61G97G99G104 |
| 193 | huVH3_Q61G97S99G104 |
| 194 | huVH3_Q61R97G99G104 |
| 195 | huVH3_Q61R97S99G104 |
| 196 | huVH4-QRGG_I48L69 |
| 197 | huVH4_D52Q61R97G99 Fab |
| 198 | huVH4_G52Q61R97G99 Fab |
| 199 | Tgex 207B7 huVH4_A52aQ61A97A99 IgG1 |
| 200 | Tgex 207B7 huVH4_D52aQ61A97A99 IgG1 |
| 201 | Tgex 207B7 huVH4_F52aQ61A97A99 IgG1 |
| 202 | Tgex 207B7 huVH4_G52aQ61A97A99 IgG1 |
| 203 | Tgex 207B7 huVH4_N52aQ61A97A99 IgG1 |
| 204 | Tgex 207B7 huVH4_A53Q61A97A99 IgG1 |
| 205 | Tgex 207B7 huVH4_D53Q61A97A99 IgG1 |
| 206 | huVH4_D53Q61R97G99 Fab |
| 207 | Tgex 207B7 huVH4_E53Q61A97A99 IgG1 |
| 208 | Tgex 207B7 huVH4_G53Q61A97A99 IgG1 |
| 209 | Tgex 207B7 huVH4_H53Q61A97A99 IgG1 |
| 210 | Tgex 207B7 huVH4_I53Q61A97A99 IgG1 |
| 211 | Tgex 207B7 huVH4_K53Q61A97A99 IgG1 |
| 212 | huVH4_K53Q61R97G99 Fab |
| 213 | Tgex 207B7 huVH4_L53Q61A97A99 IgG1 |
| 214 | Tgex 207B7 huVH4_N53Q61A97A99 IgG1 |
| 215 | Tgex 207B7 huVH4_Q53Q61A97A99 IgG1 |
| 216 | huVH4_Q53Q61R97G99 Fab |
| 217 | huVH4_D54Q61R97G99 Fab |
| 218 | Tgex 207B7 huVH4_A55Q61A97A99 IgG1 |
| 219 | Tgex 207B7 huVH4_D55Q61A97A99 IgG1 |
| 220 | Tgex huVH4_D55Q61K97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 221 | Tgex huVH4_D55Q61R97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 222 | huVH4_D55Q61R97G99 Fab |
| 223 | Tgex huVH4_D55Q61_CDRH3-43 sil (LALA_P331S) |
| 224 | Tgex 207B7 huVH4_E55Q61A97A99 IgG1 |
| 225 | Tgex huVH4_E55Q61_CDRH3-43 sil (LALA_P331S) |
| 226 | huVH4_D56Q61R97G99 Fab |
| 227 | huVH4_E56Q61R97G99 Fab |
| 228 | Tgex 207B7 huVH4_N56Q61A97A99 IgG1 |
| 229 | Tgex 207B7 huVH4_P57Q61A97A99 IgG1 |
| 230 | huVH4_D58Q61R97G99 Fab |
| 231 | huVH4_E58Q61R97G99 Fab |
| 232 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-1- sil (LALA_P331S) |
| 233 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-5- sil (LALA_P331S) |
| 234 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61Q99ins- sil (LALA_P331S) |
| 235 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61K97G98G99- sil (LALA_P331S) |
| 236 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61K97ins- sil (LALA_P331S) |
| 237 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61K97insQ98ins- sil (LALA_P331S) |
| 238 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61Q97ins- sil (LALA_P331S) |
| 239 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61Q97insK98ins- sil (LALA_P331S) |
| 240 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61R97ins- sil (LALA_P331S) |
| 241 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-18- sil (LALA_P331S) |
| 242 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-20- sil (LALA_P331S) |
| 243 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-21- sil (LALA_P331S) |
| 244 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-24- sil (LALA_P331S) |
| 245 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-26- sil (LALA_P331S) |
| 246 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61CDRH3-7-30- sil (LALA_P331S) |
| 247 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61CDRH3-7-39- sil (LALA_P331S) |
| 248 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-40- sil (LALA_P331S) |
| 249 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61CDRH3-7-41- sil (LALA_P331S) |
| 250 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-46- sil (LALA_P331S) |
| 251 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-60- sil (LALA_P331S) |
| 252 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61CDRH3-7-63- sil (LALA_P331S) |
| 253 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61CDRH3-7-64- sil (LALA_P331S) |
| 254 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-76- sil (LALA_P331S) |
| 255 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61KPA99T- sil (LALA_P331S) |
| 256 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-43- sil (LALA_P331S) |
| 257 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-80- sil (LALA_P331S) |
| 258 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61CDRH3-7-82- sil (LALA_P331S) |
| 259 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-84- sil (LALA_P331S) |
| 260 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-90- sil (LALA_P331S) |
| 261 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-92- sil (LALA_P331S) |
| 262 | Tgex 207B7 huVH4_H58Q61-CDRH3-4-96- sil (LALA_P331S) |
| 263 | Tgex 207B7 huVH4_K60Q61A97A99 IgG1 |
| 264 | Tgex 207B7 huVH4_K60Q61K97G99 IgG1 |
| 265 | Tgex 207B7 huVH4_K60Q61K62A97A99 IgG1 |
| 266 | Tgex 207B7 huVH4_K60Q61K62K97G99 IgG1 |
| 267 | huVH4_A61A97A99G104 |
| 268 | huVH4_A61A97A99S104 |
| 269 | huVH4_A61A97G99G104 |
| 270 | huVH4_A61A97S99G104 |
| 271 | huVH4_A61A97S99S104 |
| 272 | huVH4_A61G97A99G104 |
| 273 | huVH4_A61G97A99S104 |
| 274 | huVH4_A61G97G99G104 |
| 275 | huVH4_A61G97G99S104 |
| 276 | huVH4_A61G97S99G104 |
| 277 | huVH4_A61G97S99S104 |
| 278 | huVH4_A61R97A99G104 |
| 279 | huVH4_A61R97A99S104 |
| 280 | huVH4_A61R97G99G104 |
| 281 | huVH4_A61R97G99S104 |
| 282 | 207B7-HuVH4_D61 |
| 283 | huVH4_E61A97A99G104 |
| 284 | huVH4_E61A97A99S104 |
| 285 | huVH4_E61A97S99G104 |
| 286 | huVH4_E61A97S99S104 |
| 287 | 207B7-HuVH4_D97 |
| 288 | 207B7-HuVH4_E97 |
| 289 | 207B7-HuVH4_F97 |
| 290 | huVH4_E61G97A99G104 |
| 291 | huVH4_E61G97A99S104 |
| 292 | 207B7-HuVH4_D99 |
| 293 | 207B7-HuVH4_E99 |
| 294 | 207B7-HuVH4_F99 |
| 295 | 207B7-HuVH4_G99 |
| 296 | 207B7-HuVH4_H99 |
| 297 | 207B7-HuVH4_I99 |
| 298 | 207B7-HuVH4_K99 |
| 299 | 207B7-HuVH4_L99 |
| 300 | 207B7-HuVH4_M99 |
| 301 | 207B7-HuVH4_N99 |
| 302 | 207B7-HuVH4_P99 |
| 303 | 207B7-HuVH4_Q99 |
| 304 | 207B7-HuVH4_R99 |
| 305 | huVH4_E61G97S99G104 |
| 306 | huVH4_E61G97S99S104 |
| 307 | 207B7-HuVH4_T99 |
| 308 | 207B7-HuVH4_V99 |
| 309 | 207B7-HuVH4_W99 |
| 310 | 207B7-HuVH4_Y99 |
| 311 | 207B7-HuVH4_H97 |
| 312 | 207B7-HuVH4_I97 |
| 313 | 207B7-HuVH4_K97 |
| 314 | 207B7-HuVH4_L97 |
| 315 | 207B7-HuVH4_M97 |
| 316 | 207B7-HuVH4_N97 |
| 317 | 207B7-HuVH4_P97 |
| 318 | 207B7-HuVH4_Q97 |
| 319 | huVH4_E61R97G99G104 |
| 320 | 207B7-HuVH4_R97 |
| 321 | 207B7-HuVH4_S97 |
| 322 | 207B7-HuVH4_T97 |
| 323 | 207B7-HuVH4_V97 |
| 324 | 207B7-HuVH4_W97 |
| 325 | 207B7-HuVH4_Y97 |
| 326 | 207B7-HuVH4_F61 |
| 327 | huVH4_G61A97A99G104 |
| 328 | huVH4_G61A97A99S104 |
| 329 | huVH4_G61A97S99G104 |
| 330 | huVH4_G61A97S99S104 |
| 331 | huVH4_G61G97A99G104 |
| 332 | huVH4_G61G97A99S104 |
| 333 | huVH4_G61G97G99G104 |
| 334 | huVH4_G61G97S99G104 |
| 335 | huVH4_G61G97S99S104 |
| 336 | huVH4_G61R97A99G104 |
| 337 | huVH4_G61R97G99G104 |
| 338 | 207B7-HuVH4_H61 |
| 339 | 207B7-HuVH4_I61 |
| 340 | 207B7-HuVH4_K61 |
| 341 | 207B7-HuVH4_L61 |
| 342 | 207B7-HuVH4_M61 |
| 343 | 207B7-HuVH4_N61 |
| 344 | 207B7-HuVH4_P61 |
| 345 | huVH4_Q61A62K97G99 IgG |
| 346 | huVH4_Q61E62K97G99 IgG |
| 347 | Tgex 207B7 huVH4_Q61E64A97A99 IgG1 |
| 348 | Tgex huVH4_Q61E64K97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 349 | Tgex 207B7 huVH4_Q61E64K97G99 IgG1 |
| 350 | Tgex huVH4_Q61E64R97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 351 | huVH4_Q61E64R97G99 Fab |
| 352 | Tgex huVH4_Q61E64_CDRH3-43 sil (LALA_P331S) |
| 353 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K64A97A99 IgG1 |
| 354 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K64K97G99 IgG1 |
| 355 | huVH4_Q61K64R97G99 Fab |
| 356 | huVH4_Q61M64R97G99 Fab |
| 357 | Tgex 207B7 huVH4_Q61Q64A97A99 IgG1 |
| 358 | Tgex 207B7 huVH4_Q61Q64K97G99 IgG1 |
| 359 | huVH4_Q61Q64R97G99 Fab |
| 360 | huVH4_Q61R64R97G99 Fab |
| 361 | huVH4-QRGG_S75F91 |
| 362 | Tgex huVH4_Q61S75K97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 363 | Tgex huVH4_Q61S75R97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 364 | huVH4-QRGG_S75 |
| 365 | Tgex huVH4_Q61S75_CDRH3-43_Fab |
| 366 | huVH4-QRGG_F91 |
| 367 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-1- sil (LALA_P331S) |
| 368 | Tgex 207B7 huVH4_Q61A97A99L100c IgG1 |
| 369 | huVH4_Q61A97A99G104 |
| 370 | Tgex 207B7 huVH4_Q61A99A97D100b IgG1 |
| 371 | Tgex 207B7 huVH4_Q61A99A97E100b IgG1 |
| 372 | Tgex 207B7 huVH4_Q61A97A99S100b IgG1 |
| 373 | Tgex 207B7 huVH4_Q61A97A99T100b IgG1 |
| 374 | huVH4_Q61A97G99G104 |
| 375 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-5- sil (LALA_P331S) |
| 376 | huVH4_Q61G97A99G104 |
| 377 | huVH4_Q61G97A99S104 |
| 378 | huVH4_Q61G97G99G104 |
| 379 | huVH4_Q61G97G99S104 |
| 380 | Tgex 207B7 huVH4_Q61Q99ins- sil (LALA_P331S) |
| 381 | 207B7-HuVH4_Q61 |
| 382 | Tgex 207B7 huVH4_Q61_CDRH3-10 IgG1 |
| 383 | Tgex huVH4_Q61K97G98A99 sil (LALA_P331S) |
| 384 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K97G98G99 IgG1 |
| 385 | Tgex huVH4_Q61K97G98G99S100b sil (LALA_P331S) |
| 386 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K97ins- sil (LALA_P331S) |
| 387 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K97insQ98ins- sil (LALA_P331S) |
| 388 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K97G99L100c IgG1 |
| 389 | huVH4_Q61K97G99 Fab |
| 390 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K97G99D100b IgG1 |
| 391 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K97G99E100b IgG1 |
| 392 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K97G99S100b IgG1 |
| 393 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K97G99T100b IgG1 |
| 394 | huVH4_Q61P97 Fab |
| 395 | Tgex 207B7 huVH4_Q61Q97ins- sil (LALA_P331S) |
| 396 | Tgex 207B7 huVH4_Q61Q97insK98ins- sil (LALA_P331S) |
| 397 | huVH4_Q61Q97G99 Fab |
| 398 | huVH4_Q61Q97 Fab |
| 399 | 207B7-HuVH4_A98 |
| 400 | 207B7-HuVH4_D98 |
| 401 | 207B7-HuVH4_E98 |
| 402 | 207B7-HuVH4_F98 |
| 403 | Tgex huVH4_Q61R97G98A99 sil (LALA_P331S) |
| 404 | Tgex huVH4_Q61R97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 405 | Tgex huVH4_Q61R97G98G99S100b sil (LALA_P331S) |
| 406 | Tgex 207B7 huVH4_Q61R97ins- sil (LALA_P331S) |
| 407 | 207B7-HuVH4_H98 |
| 408 | 207B7-HuVH4_I98 |
| 409 | 207B7-HuVH4_K98 |
| 410 | 207B7-HuVH4_L98 |
| 411 | 207B7-HuVH4_M98 |
| 412 | 207B7-HuVH4_N98 |
| 413 | 207B7-HuVH4_P98 |
| 414 | 207B7-HuVH4_Q98 |
| 415 | 207B7-HuVH4_QRGG-R98 |
| 416 | huVH4_Q61R97A99G104 |
| 417 | huVH4_Q61R97A99S104 |
| 418 | huVH4_Q61R97G99G104 |
| 419 | huVH4_Q61R97G99S104 |
| 420 | huVH4_Q61R97S99G104 |
| 421 | 207B7-HuVH4_T98 |
| 422 | 207B7-HuVH4_V98 |
| 423 | 207B7-HuVH4_W98 |
| 424 | 207B7-HuVH4_Y98 |
| 425 | Tgex 207B7 huVH4_Q61_CDRH3-22 IgG1 |
| 426 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-18- sil (LALA_P331S) |
| 427 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-20- sil (LALA_P331S) |
| 428 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-21- sil (LALA_P331S) |
| 429 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-24- sil (LALA_P331S) |
| 430 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-26- sil (LALA_P331S) |
| 431 | Tgex 207B7 huVH4_Q61CDRH3-7-30- sil (LALA_P331S) |
| 432 | Tgex 207B7 huVH4_Q61CDRH3-7-39- sil (LALA_P331S) |
| 433 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-40- sil (LALA_P331S) |
| 434 | Tgex 207B7 huVH4_Q61CDRH3-7-41- sil (LALA_P331S) |
| 435 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-46- sil (LALA_P331S) |
| 436 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-60- sil (LALA_P331S) |
| 437 | Tgex 207B7 huVH4_Q61_CDRH3-38 IgG1 |
| 438 | Tgex 207B7 huVH4_Q61_CDRH3-39 IgG1 |
| 439 | Tgex 207B7 huVH4_Q61CDRH3-7-63- sil (LALA_P331S) |
| 440 | Tgex 207B7 huVH4_Q61CDRH3-7-64- sil (LALA_P331S) |
| 441 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-76- sil (LALA_P331S) |
| 442 | Tgex huVH4_Q61K96A97P98T100b sil (LALA_P331S) |
| 443 | Tgex huVH4_Q61K96D97P98T100b sil (LALA_P331S) |
| 444 | Tgex huVH4_Q61K96G98T99 sil (LALA_P331S) |
| 445 | Tgex 207B7 huVH4_Q61_CDRH3-42 IgG1 |
| 446 | Tgex huVH4_Q61K96P98A99T100b sil (LALA_P331S) |
| 447 | Tgex huVH4_Q61K96P98D99T100b sil (LALA_P331S) |
| 448 | Tgex huVH4_Q61K96P98G99T100b sil (LALA_P331S) |
| 449 | Tgex huVH4_Q61K96P98 sil (LALA_P331S) |
| 450 | Tgex huVH4_Q61K96P98D100b sil (LALA_P331S) |
| 451 | Tgex huVH4_Q61K96P98S100b sil (LALA_P331S) |
| 452 | Tgex 207B7 huVH4_Q61_CDRH3-43 IgG1 |
| 453 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-44 IgG1 |
| 454 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K96 IgG1 |
| 455 | Tgex huVH4_Q61K96T100b sil (LALA_P331S) |
| 456 | Tgex huVH4_Q61_CDRH3-46 sil (LALA_P331S) |
| 457 | Tgex huVH4_Q61K96S97P98T100b sil (LALA_P331S) |
| 458 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-80- sil (LALA_P331S) |
| 459 | Tgex 207B7 huVH4_Q61CDRH3-7-82- sil (LALA_P331S) |
| 460 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-84- sil (LALA_P331S) |
| 461 | huVH4_Q61Q96 Fab |
| 462 | huVH4_Q61Q96P97A99 Fab |
| 463 | huVH4_Q61Q96P97G99 Fab |
| 464 | huVH4_Q61Q96P97 Fab |
| 465 | Tgex huVH4_Q61_CDRH3-58 sil (LALA_P331S) |
| 466 | Tgex HuVH4_Q61R96P98T100b sil (LALA_P331S) |
| 467 | Tgex huVH4_Q61R96L97 sil (LALA_P331S) |
| 468 | huVH4_Q61S96A97A99 Fab |
| 469 | huVH4_Q61S96G99 Fab |
| 470 | huVH4_Q61S96 Fab |
| 471 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-90- sil (LALA_P331S) |
| 472 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-92- sil (LALA_P331S) |
| 473 | Tgex 207B7 huVH4_Q61-CDRH3-4-96- sil (LALA_P331S) |
| 474 | Tgex huVH4_Q61T73K97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 475 | Tgex huVH4_Q61T73R97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 476 | Tgex huVH4_Q61T73_CDRH3-43 sil (LALA_P331S) |
| 477 | Tgex huVH4_Q61L71K97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 478 | Tgex huVH4_Q61L71R97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 479 | Tgex huVH4_Q61L71_CDRH3-43 sil (LALA_P331S) |
| 480 | huVH4-QRGG_L69S75 |
| 481 | huVH4-QRGG_L69F91 |
| 482 | huVH4-QRGG_L69 |
| 483 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K62E64A97A99 IgG1 |
| 484 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K62E64K97G99 IgG1 |
| 485 | huVH4_Q61K62E64R97G99 Fab |
| 486 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K62K64K97G99 IgG1 |
| 487 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K62Q64K97G99 IgG1 |
| 488 | Tgex 207B7 huVH4_Q61K62A97A99 IgG1 |
| 489 | huVH4_Q61K62K97G99 IgG |
| 490 | huVH4_Q61W62K97G99 IgG |
| 491 | 207B7-HuVH4_R61 |
| 492 | 207B7-HuVH4_S61 |
| 493 | 207B7-HuVH4_T61 |
| 494 | 207B7-HuVH4_V61 |
| 495 | 207B7-HuVH4_W61 |
| 496 | 207B7-HuVH4_Y61 |
| 497 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-1- sil (LALA_P331S) |
| 498 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-5- sil (LALA_P331S) |
| 499 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61Q99ins- sil (LALA_P331S) |
| 500 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61K97G98G99- sil (LALA_P331S) |
| 501 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61K97ins- sil (LALA_P331S) |
| 502 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61K97insQ98ins- sil (LALA_P331S) |
| 503 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61Q97ins- sil (LALA_P331S) |
| 504 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61Q97insK98ins- sil (LALA_P331S) |
| 505 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61R97ins- sil (LALA_P331S) |
| 506 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-18- sil (LALA_P331S) |
| 507 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-20- sil (LALA_P331S) |
| 508 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-21- sil (LALA_P331S) |
| 509 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-24- sil (LALA_P331S) |
| 510 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-26- sil (LALA_P331S) |
| 511 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61CDRH3-7-30- sil (LALA_P331S) |
| 512 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61CDRH3-7-39- sil (LALA_P331S) |
| 513 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-40- sil (LALA_P331S) |
| 514 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61CDRH3-7-41- sil (LALA_P331S) |
| 515 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-46- sil (LALA_P331S) |
| 516 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-60- sil (LALA_P331S) |
| 517 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61CDRH3-7-63- sil (LALA_P331S) |
| 518 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61CDRH3-7-64- sil (LALA_P331S) |
| 519 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-76- sil (LALA_P331S) |
| 520 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61KPA99T- sil (LALA_P331S) |
| 521 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-43- sil (LALA_P331S) |
| 522 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-80- sil (LALA_P331S) |
| 523 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61CDRH3-7-82- sil (LALA_P331S) |
| 524 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-84- sil (LALA_P331S) |
| 525 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-90- sil (LALA_P331S) |
| 526 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-92- sil (LALA_P331S) |
| 527 | Tgex 207B7 huVH4_S58Q61-CDRH3-4-96- sil (LALA_P331S) |
| 528 | Tgex 207B7 huVH4_T58Q61A97A99 IgG1 |
| 529 | Tgex 207B7 huVH4_N55Q61A97A99 IgG1 |
| 530 | Tgex 207B7 huVH4_R55Q61A97A99 IgG1 |
| 531 | Tgex 207B7 huVH4_S55Q61A97A99 IgG1 |
| 532 | Tgex huVH4_S55Q61K97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 533 | Tgex huVH4_S55Q61R97G98G99 sil (LALA_P331S) |
| 534 | Tgex huVH4_S55Q61_CDRH3-43 sil (LALA_P331S) |
| 535 | Tgex 207B7 huVH4_T55Q61A97A99 IgG1 |
| 536 | Tgex huVH4_T55Q61_CDRH3-43 sil (LALA_P331S) |
| 537 | Tgex 207B7 huVH4_W55Q61A97A99 IgG1 |
| 538 | Tgex 207B7 huVH4_Y55Q61A97A99 IgG1 |
| 539 | Tgex 207B7 huVH4_T54Q61A97A99 IgG1 |
| 540 | Tgex 207B7 huVH4_S53Q61A97A99 IgG1 |
| 541 | Tgex 207B7 huVH4_T53Q61A97A99 IgG1 |
| 542 | Tgex 207B7 huVH4_W53Q61A97A99 IgG1 |
| 543 | huVH4_W53Q61R97G99 Fab |
| 544 | Tgex 207B7 huVH4_Y53Q61A97A99 IgG1 |
| 545 | Tgex 207B7 huVH4_Q52aQ61A97A99 IgG1 |
| 546 | Tgex 207B7 huVH4_S52aQ61A97A99 IgG1 |
| 547 | Tgex 207B7 huVH4_T52aQ61A97A99 IgG1 |
| 548 | Tgex 207B7 huVH4_W52aQ61A97A99 IgG1 |
| 549 | Tgex 207B7 huVH4_Y52aQ61A97A99 IgG1 |
| 550 | huVH4_N52Q61R97G99 Fab |
| 551 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-1- sil (LALA_P331S) |
| 552 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-5- sil (LALA_P331S) |
| 553 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61Q99ins- sil (LALA_P331S) |
| 554 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61K97G98G99- sil (LALA_P331S) |
| 555 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61K97ins- sil (LALA_P331S) |
| 556 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61K97insQ98ins- sil (LALA_P331S) |
| 557 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61Q97ins- sil (LALA_P331S) |
| 558 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61Q97insK98ins- sil (LALA_P331S) |
| 559 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61R97ins- sil (LALA_P331S) |
| 560 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-18- sil (LALA_P331S) |
| 561 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-20- sil (LALA_P331S) |
| 562 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-21- sil (LALA_P331S) |
| 563 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-24- sil (LALA_P331S) |
| 564 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-26- sil (LALA_P331S) |
| 565 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61CDRH3-7-30- sil (LALA_P331S) |
| 566 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61CDRH3-7-39- sil (LALA_P331S) |
| 567 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-40- sil (LALA_P331S) |
| 568 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61CDRH3-7-41- sil (LALA_P331S) |
| 569 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-46- sil (LALA_P331S) |
| 570 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-60- sil (LALA_P331S) |
| 571 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61CDRH3-7-63- sil (LALA_P331S) |
| 572 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61CDRH3-7-64- sil (LALA_P331S) |
| 573 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-76- sil (LALA_P331S) |
| 574 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61KPA99T- sil (LALA_P331S) |
| 575 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-43- sil (LALA_P331S) |
| 576 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-80- sil (LALA_P331S) |
| 577 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61CDRH3-7-82- sil (LALA_P331S) |
| 578 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-84- sil (LALA_P331S) |
| 579 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-90- sil (LALA_P331S) |
| 580 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-92- sil (LALA_P331S) |
| 581 | Tgex 207B7 huVH4_Q52H58Q61-CDRH3-4-96- sil (LALA_P331S) |
| 582 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-1- sil (LALA_P331S) |
| 583 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-5- sil (LALA_P331S) |
| 584 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61Q99ins- sil (LALA_P331S) |
| 585 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61K97G98G99- sil (LALA_P331S) |
| 586 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61K97ins- sil (LALA_P331S) |
| 587 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61K97insQ98ins- sil (LALA_P331S) |
| 588 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61Q97ins- sil (LALA_P331S) |
| 589 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61Q97insK98ins- sil (LALA_P331S) |
| 590 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61R97ins- sil (LALA_P331S) |
| 591 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-18- sil (LALA_P331S) |
| 592 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-20- sil (LALA_P331S) |
| 593 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-21- sil (LALA_P331S) |
| 594 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-24- sil (LALA_P331S) |
| 595 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-26- sil (LALA_P331S) |
| 596 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61CDRH3-7-30- sil (LALA_P331S) |
| 597 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61CDRH3-7-39- sil (LALA_P331S) |
| 598 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-40- sil (LALA_P331S) |
| 599 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61CDRH3-7-41- sil (LALA_P331S) |
| 600 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-46- sil (LALA_P331S) |
| 601 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-60- sil (LALA_P331S) |
| 602 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61CDRH3-7-63- sil (LALA_P331S) |
| 603 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61CDRH3-7-64- sil (LALA_P331S) |
| 604 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-76- sil (LALA_P331S) |
| 605 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61KPA99T- sil (LALA_P331S) |
| 606 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-43- sil (LALA_P331S) |
| 607 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-80- sil (LALA_P331S) |
| 608 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61CDRH3-7-82- sil (LALA_P331S) |
| 609 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-84- sil (LALA_P331S) |
| 610 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-90- sil (LALA_P331S) |
| 611 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-92- sil (LALA_P331S) |
| 612 | Tgex 207B7 huVH4_Q52Q61-CDRH3-4-96- sil (LALA_P331S) |
| 613 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-1- sil (LALA_P331S) |
| 614 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-5- sil (LALA_P331S) |
| 615 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61Q99ins- sil (LALA_P331S) |
| 616 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61K97G98G99- sil (LALA_P331S) |
| 617 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61K97ins- sil (LALA_P331S) |
| 618 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61K97insQ98ins- sil (LALA_P331S) |
| 619 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61Q97ins- sil (LALA_P331S) |
| 620 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61Q97insK98ins- sil (LALA_P331S) |
| 621 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61R97ins- sil (LALA_P331S) |
| 622 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-18- sil (LALA_P331S) |
| 623 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-20- sil (LALA_P331S) |
| 624 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-21- sil (LALA_P331S) |
| 625 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-24- sil (LALA_P331S) |
| 626 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-26- sil (LALA_P331S) |
| 627 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61CDRH3-7-30- sil (LALA_P331S) |
| 628 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61CDRH3-7-39- sil (LALA_P331S) |
| 629 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-40- sil (LALA_P331S) |
| 630 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61CDRH3-7-41- sil (LALA_P331S) |
| 631 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-46- sil (LALA_P331S) |
| 632 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-60- sil (LALA_P331S) |
| 633 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61CDRH3-7-63- sil (LALA_P331S) |
| 634 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61CDRH3-7-64- sil (LALA_P331S) |
| 635 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-76- sil (LALA_P331S) |
| 636 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61KPA99T- sil (LALA_P331S) |
| 637 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-43- sil (LALA_P331S) |
| 638 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-80- sil (LALA_P331S) |
| 639 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61CDRH3-7-82- sil (LALA_P331S) |
| 640 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-84- sil (LALA_P331S) |
| 641 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-90- sil (LALA_P331S) |
| 642 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-92- sil (LALA_P331S) |
| 643 | Tgex 207B7 huVH4_Q52S58Q61-CDRH3-4-96- sil (LALA_P331S) |
| 644 | Tgex 207B7 huVH4_W50Q61A97A99 IgG1 |
| 645 | HuVH4-QRGG_M34 |
| 646 | huVH4_T32Q35Q61K97G99 IgG |
| 647 | huVH4_T32Q61A62K97G99 IgG |
| 648 | huVH4_T32Q61K97G99 IgG |
| 649 | HuVH4-QRGG_Y32A33N35 |
| 650 | HuVH4-QRGG_CDR1germ |
| 651 | Tgex VH-IGHV7-4-1*02 IgG1 |
| 652 | HuVH4-QRGG_Y32N35 |
| 653 | HuVH4-QRGG_Y32 |
| 654 | huVH4_T31H32Q35Q61A62K97G99 IgG |
| 655 | huVH4_T31H32Q35Q61K97G99 IgG |
| 656 | huVH4_T31R32Q61K97G99 IgG |
| 657 | huVH4_T31Q35Q61K97G99 IgG |
| 658 | huVH4_T31Q61A62K97G99 IgG |
| 659 | huVH4_T31Q61K97G99 IgG |
| 660 | huVH4_T31T32Q35Q61K97G99 IgG |
| 661 | huVH4_T31T32Q61K97G99 IgG |
| 662 | Tgex 207B7 huVH4_Y30Q61A97A99 IgG1 |
| 663 | huVH4_Y30Q61K97G99 Fab |
| 664 | Tgex 207B7 huVH4_Y30Q61K62E64K97G99 IgG1 |
| 665 | Tgex 207B7 huVH4_Y30Q61K62K97G99 IgG1 |
| 666 | Hu-VL3_G24H90S93 |
| 667 | Hu-VL3_K24H90S93 |
| 668 | Hu-VL3_D26H90S93 |
| 669 | Hu-VL3_G26H90S93 |
| 670 | Hu-VL3_N26H90S93 |
| 671 | HuVL3_H90S93_S28D |
| 672 | Hu-VL3_G28H90S93 |
| 673 | Hu-VL3_H28H90S93 |
| 674 | Hu-VL3_I28H90S93 |
| 675 | Hu-VL3_L28H90S93 |
| 676 | Hu-VL3_N28H90S93 |
| 677 | Hu-VL3_A29H90S93 |
| 678 | Hu-VL3_D29H90S93 |
| 679 | Hu-VL3_G29H90S93 |
| 680 | Tgex 207B7huVL3_I29M33D56H90S93 |
| 681 | Tgex 207B7huVL3_I29M33D56Y87H90S93 |
| 682 | Tgex 207B7huVL3_I29M33E56H90S93 |
| 683 | Tgex 207B7huVL3_I29M33E56Y87H90S93 |
| 684 | Tgex 207B7huVL3_I29M33H90S93 |
| 685 | Tgex 207B7huVL3_I29M33Y87H90S93 |
| 686 | Tgex 207B7 huVL3_I29M33G34D56H90S93 |
| 687 | Tgex 207B7 huVL3_I29M33G34D56Y87H90S93 |
| 688 | Tgex 207B7huVL3_I29M33G34E56H90S93 |
| 689 | Tgex 207B7huVL3_I29M33G34E56Y87H90S93 |
| 690 | Tgex 207B7huVL3_I29M33G34H90S93 |
| 691 | Tgex 207B7huVL3_I29M33G34Y87H90S93 |
| 692 | Tgex 207B7huVL3_I29D56H90S93 |
| 693 | Tgex 207B7huVL3_I29D56Y87H90S93 |
| 694 | Tgex 207B7huVL3_I29E56H90S93 |
| 695 | Tgex 207B7huVL3_I29E56Y87H90S93 |
| 696 | HuVL3_H90S93_V29I |
| 697 | Tgex 207B7huVL3_I29Y87H90S93 |
| 698 | Tgex 207B7huVL3_I29G34D56H90S93 |
| 699 | Tgex 207B7huVL3_I29G34D56Y87H90S93 |
| 700 | Tgex 207B7huVL3_I29G34E56H90S93 |
| 701 | Tgex 207B7huVL3_I29G34E56Y87H90S93 |
| 702 | Tgex 207B7huVL3_I29G34H90S93 |
| 703 | Tgex 207B7huVL3_I29G34Y87H90S93 |
| 704 | Hu-VL3_N29H90S93 |
| 705 | Hu-VL3_P29H90S93 |
| 706 | Hu-VL3_Q29H90S93 |
| 707 | Hu-VL3_R29H90S93 |
| 708 | Hu-VL3_S29H90S93 |
| 709 | Hu-VL3_T29H90S93 |
| 710 | Hu-VL3_A30H90S93 |
| 711 | Hu-VL3_D30H90S93 |
| 712 | Hu-VL3_G30H90S93 |
| 713 | Hu-VL3_I30H90S93 |
| 714 | Hu-VL3_K30H90S93 |
| 715 | Hu-VL3_N30H90S93 |
| 716 | HuVL3_H90S93_Y31N |
| 717 | Hu-VL3_A32H90S93 |
| 718 | Hu-VL3_D32H90S93 |
| 719 | Hu-VL3_F32H90S93 |
| 720 | Hu-VL3_G32H90S93 |
| 721 | Hu-VL3_H32H90S93 |
| 722 | Hu-VL3_L32H90S93 |
| 723 | Hu-VL3_A33H90S93 |
| 724 | Hu-VL3_I33H90S93 |
| 725 | Hu-VL3_K33H90S93 |
| 726 | HuVL3_H90S93_V33L |
| 727 | Tgex 207B7huVL3_M33D56H90S93 |
| 728 | Tgex 207B7huVL3_M33D56Y87H90S93 |
| 729 | Tgex 207B7huVL3_M33E56H90S93 |
| 730 | Tgex 207B7huVL3_M33E56Y87H90S93 |
| 731 | Hu-VL3_M33H90S93 |
| 732 | Tgex 207B7huVL3_M33Y87H90S93 |
| 733 | Tgex 207B7huVL3_M33G34D56H90S93 |
| 734 | Tgex 207B7huVL3_M33G34D56Y87H90S93 |
| 735 | Tgex 207B7huVL3_M33G34E56H90S93 |
| 736 | Tgex 207B7huVL3_M33G34E56Y87H90S93 |
| 737 | Tgex 207B7huVL3_M33G34H90S93 |
| 738 | Tgex 207B7huVL3_M33G34Y87H90S93 |
| 739 | Hu-VL3_P33H90S93 |
| 740 | HuVL3_H90S93_Y50A |
| 741 | HuVL3_H90S93_YRY-DLE |
| 742 | HuVL3_H90S93_Y50D |
| 743 | HuVL3_H90S93_S52A |
| 744 | HuVL3_H90S93_N53A |
| 745 | Hu-VL3_D53H90S93 |
| 746 | Hu-VL3_E53H90S93 |
| 747 | huVL3_K53D56H90D93 |
| 748 | huVL3_K53D56H90S93 |
| 749 | huVL3_K53K56H90D93 |
| 750 | huVL3_K53K56H90S93 |
| 751 | huVL3_K53H90D93 |
| 752 | Hu-VL3_K53H90S93 |
| 753 | HuVL3_H90S93_R54A |
| 754 | Hu-VL3_G54H90S93 |
| 755 | Hu-VL3_K54H90S93 |
| 756 | HuVL3_H90S93_RY-LE |
| 757 | HuVL3_H90S93_R54L |
| 758 | HuVL4_H90S93_D1S |
| 759 | HuVL3_H90S93_Y55A |
| 760 | HuVL3_H90S93_Y55E |
| 761 | HuVL3_H90S93_T56A |
| 762 | huVL3_D56H90D93 |
| 763 | Tgex 207B7huVL3_D56Y87H90S93 |
| 764 | Tgex 207B7huVL3_E56Y87H90S93 |
| 765 | huVL3_K56H90D93 |
| 766 | Hu-VL3_L89H90S93 |
| 767 | Hu-VL3_L89 |
| 768 | Hu-VL3_A90S93 |
| 769 | Hu-VL3_G90S93 |
| 770 | Hu-VL3_H90A91S93 |
| 771 | Hu-VL3_H90D91S93 |
| 772 | Hu-VL3_H90F91S93 |
| 773 | Hu-VL3_H90G91S93 |
| 774 | HuVL3_H90S93_Y92D |
| 775 | Hu-VL3_H90L92A93 |
| 776 | Hu-VL3_H90L92S93 |
| 777 | HuVL3_Q90H_A93 |
| 778 | HuVL3_Q90H_D93 |
| 779 | HuVL3_Q90H_E93 |
| 780 | HuVL3_Q90H_F93 |
| 781 | HuVL3_Q90H_G93 |
| 782 | HuVL3_Q90H_H93 |
| 783 | HuVL3_Q90H_I93 |
| 784 | HuVL3_Q90H_K93 |
| 785 | HuVL3_Q90H_L93 |
| 786 | HuVL3_Q90H_M93 |
| 787 | Hu-VL3_H90Y97 |
| 788 | HuVL3_Q90H_P93 |
| 789 | HuVL3_Q90H_Q93 |
| 790 | HuVL3_Q90H_R93 |
| 791 | Hu-VL3_H90S93A94 |
| 792 | Hu-VL3_H90S93D94 |
| 793 | Hu-VL3_H90S93F94 |
| 794 | Hu-VL3_H90S93G94 |
| 795 | Hu-VL3_H90S93I94 |
| 796 | HuVL3_H90S93_S94L |
| 797 | Hu-VL3_H90S93N94 |
| 798 | Hu-VL3_H90S93R94 |
| 799 | Hu-VL3_H90S93E96 |
| 800 | Hu-VL3_H90S93Y97 |
| 801 | Hu-VL3_H90S93T94 |
| 802 | Hu-VL3_H90S93V94 |
| 803 | Hu-VL3_H90S93W94 |
| 804 | Hu-VL3_H90S93Y94 |
| 805 | HuVL3_Q90H_T93 |
| 806 | HuVL3_Q90H_V93 |
| 807 | HuVL3_Q90H_W93 |
| 808 | HuVL3_Q90H_Y93 |
| 809 | Hu-VL3_H90L91S93 |
| 810 | Hu-VL3_H90R91S93 |
| 811 | Hu-VL3_H90S91S93 |
| 812 | Hu-VL3_H90T91S93 |
| 813 | Hu-VL3_H90W91S93 |
| 814 | HuVL3_H90S93_H91Y |
| 815 | Hu-VL3_L90S93 |
| 816 | Hu-VL3_N90S93 |
| 817 | Hu-VL3_L92A93 |
| 818 | Hu-VL3_L92 |
| 819 | Hu-VL3_E96 |
| 820 | Hu-VL3_Y97 |
| 821 | Hu-VL3_S90S93 |
| 822 | Hu-VL3_T90S93 |
| 823 | Hu-VL3_V90S93 |
| 824 | Hu-VL3_S89H90S93 |
| 825 | Hu-VL3_S89 |
| 826 | HuVL3_H90S93_F87Y |
| 827 | Hu-VL3_S54H90S93 |
| 828 | huVL3_Q53D56H90D93 |
| 829 | huVL3_Q53D56H90S93 |
| 830 | huVL3_Q53H90D93 |
| 831 | Hu-VL3_Q53H90S93 |
| 832 | Hu-VL3_R53H90S93 |
| 833 | Hu-VL3_S53H90S93 |
| 834 | Hu-VL3_T53H90S93 |
| 835 | Hu-VL3_Y53H90S93 |
| 836 | Hu-VL3_D34H90S93 |
| 837 | Hu-VL3_E34H90S93 |
| 838 | Tgex 207B7huVL3_G34D56H90S93 |
| 839 | Tgex 207B7huVL3_G34D56Y87H90S93 |
| 840 | Tgex 207B7huVL3_G34E56H90S93 |
| 841 | Tgex 207B7huVL3_G34E56Y87H90S93 |
| 842 | Hu-VL3_G34H90S93 |
| 843 | Tgex 207B7huVL3_G34Y87H90S93 |
| 844 | Hu-VL3_H34H90S93 |
| 845 | HuVL3_H90S93_A34N |
| 846 | Hu-VL3_Q34H90S93 |
| 847 | Hu-VL3_S34H90S93 |
| 848 | Hu-VL3_T34H90S93 |
| 849 | Hu-VL3_Y34H90S93 |
| 850 | Hu-VL3_Y33H90S93 |
| 851 | Hu-VL3_Q32H90S93 |
| 852 | Hu-VL3_S32H90S93 |
| 853 | Hu-VL3_T32H90S93 |
| 854 | Hu-VL3_W32H90S93 |
| 855 | HuVL3_H90S93_N32Y |
| 856 | HuVL3_H90S93_R30S |
| 857 | Hu-VL3_T30H90S93 |
| 858 | Hu-VL3_V30H90S93 |
| 859 | Hu-VL3_Y30H90S93 |
| 860 | Hu-VL3_T28H90S93 |
| 861 | Hu-VL3_V28H90S93 |
| 862 | Hu-VL3_Y28H90S93 |
| 863 | Hu-VL3_T26H90S93 |
| 864 | Hu-VL3_G25H90S93 |
| 865 | Hu-VL3_L25H90S93 |
| 866 | Hu-VL3_R25H90S93 |
| 867 | Hu-VL3_S25H90S93 |
| 868 | Hu-VL3_T25H90S93 |
| 869 | Hu-VL3_R24H90S93 |
| 870 | Hu-VL3_S24H90S93 |
| 871 | Hu-VL3_T24H90S93 |
| 872 | TGEX-LC人類κ 207B7生殖系 |
| 873 | TGEX-LC人類κ 207B7生殖系169A1 CDR |
| 874 | TGEX-LC人類κ 207B7 169A1 LCA |
| 875 | TGEX-LC人類κ 169A1 |
| 876 | TGEX-LC人類κ 207B7mGF Q90H (先前為207B7生殖系207B7 169A1 CDR) |
| 877 | TGEX-LC人類κ 207B7生殖系207B7 CDR |
| 878 | TGEX-LC人類κ 207B7 (LPAR1) |
| 879 | HuVL3_H90S93_S1A |
| 880 | huVL3_Q90H_S93_VL |
| 881 | HuVL3_H90S93_S1N |
| 882 | HuVL3_H90S93_S1E |
| 883 | HuVL3_H90S93_S1Q |
| 884 | AA_huVL3_Q90H_VL |
| 885 | AA_207B7_huVL3_VL |
| 886 | huVL3_S93_VL |
| 887 | HuVL3_H90S93_Q27E |
| 888 | HuVL3_H90S93_Q27K |
| 889 | HuVL3_H90S93_Q27L |
| 890 | HuVL3_H90S93_Q27M |
| 891 | HuVL3_H90S93_Q27V |
| 892 | HuVL3_H90S93_Q27W |
| 893 | HuVL3_H90S93_Q27A |
| 894 | HuVL3_H90S93_Q27D |
| 895 | HuVL3_H90S93_Q27F |
| 896 | HuVL3_H90S93_Q27G |
| 897 | HuVL3_H90S93_Q27H |
| 898 | HuVL3_H90S93_Q27I |
| 899 | HuVL3_H90S93_Q27N |
| 900 | HuVL3_H90S93_Q27P |
| 901 | HuVL3_H90S93_Q27R |
| 902 | HuVL3_H90S93_Q27S |
| 903 | HuVL3_H90S93_Q27T |
| 904 | HuVL3_H90S93_Q27Y |
| 905 | HuVL3_H90S93_Y31D |
| 906 | HuVL3_H90S93_Y31H |
| 907 | HuVL3_H90S93_Y31F |
| 908 | HuVL3_H90S93_Y31G |
| 909 | HuVL3_H90S93_Y31I |
| 910 | HuVL3_H90S93_Y31P |
| 911 | HuVL3_H90S93_Y31S |
| 912 | HuVL3_H90S93_Y31T |
| 913 | HuVL3_H90S93_Y31E |
| 914 | HuVL3_H90S93_Y31K |
| 915 | HuVL3_H90S93_Y31L |
| 916 | HuVL3_H90S93_Y31M |
| 917 | HuVL3_H90S93_Y31Q |
| 918 | HuVL3_H90S93_Y31R |
| 919 | HuVL3_H90S93_Y31V |
| 920 | HuVL3_H90S93_Y31W |
| 921 | HuVL3_H90S93_Y50E |
| 922 | HuVL3_H90S93_Y50F |
| 923 | HuVL3_H90S93_Y50G |
| 924 | HuVL3_H90S93_Y50H |
| 925 | HuVL3_H90S93_Y50I |
| 926 | HuVL3_H90S93_Y50K |
| 927 | HuVL3_H90S93_Y50L |
| 928 | HuVL3_H90S93_Y50M |
| 929 | HuVL3_H90S93_Y50N |
| 930 | HuVL3_H90S93_Y50P |
| 931 | HuVL3_H90S93_Y50Q |
| 932 | HuVL3_H90S93_Y50R |
| 933 | HuVL3_H90S93_Y50S |
| 934 | HuVL3_H90S93_Y50T |
| 935 | HuVL3_H90S93_Y50V |
| 936 | HuVL3_H90S93_Y50W |
| 937 | HuVL3_H90S93_S52G |
| 938 | HuVL3_H90S93_S52D |
| 939 | HuVL3_H90S93_S52F |
| 940 | HuVL3_H90S93_S52H |
| 941 | HuVL3_H90S93_S52I |
| 942 | HuVL3_H90S93_S52N |
| 943 | HuVL3_H90S93_S52P |
| 944 | HuVL3_H90S93_S52T |
| 945 | HuVL3_H90S93_S52Y |
| 946 | HuVL3_H90S93_T56I |
| 947 | HuVL3_H90S93_T56K |
| 948 | HuVL3_H90S93_T56M |
| 949 | HuVL3_H90S93_T56N |
| 950 | HuVL3_H90S93_T56R |
| 951 | HuVL3_H90S93_S52E |
| 952 | HuVL3_H90S93_S52K |
| 953 | HuVL3_H90S93_S52L |
| 954 | HuVL3_H90S93_S52M |
| 955 | HuVL3_H90S93_S52Q |
| 956 | HuVL3_H90S93_S52R |
| 957 | HuVL3_H90S93_S52V |
| 958 | HuVL3_H90S93_S52W |
| 959 | HuVL3_H90S93_Y55D |
| 960 | HuVL3_H90S93_Y55H |
| 961 | HuVL3_H90S93_Y55N |
| 962 | HuVL3_H90S93_Y55F |
| 963 | HuVL3_H90S93_Y55G |
| 964 | HuVL3_H90S93_Y55I |
| 965 | HuVL3_H90S93_Y55P |
| 966 | HuVL3_H90S93_Y55S |
| 967 | HuVL3_H90S93_Y55T |
| 968 | HuVL3_H90S93_Y55K |
| 969 | HuVL3_H90S93_Y55L |
| 970 | HuVL3_H90S93_Y55M |
| 971 | HuVL3_H90S93_Y55Q |
| 972 | HuVL3_H90S93_Y55R |
| 973 | HuVL3_H90S93_Y55V |
| 974 | HuVL3_H90S93_Y55W |
| 975 | HuVL3_H90S93_T56D |
| 976 | HuVL3_H90S93_T56E |
| 977 | HuVL3_H90S93_T56F |
| 978 | HuVL3_H90S93_T56G |
| 979 | HuVL3_H90S93_T56H |
| 980 | HuVL3_H90S93_T56L |
| 981 | HuVL3_H90S93_T56P |
| 982 | HuVL3_H90S93_T56Q |
| 983 | HuVL3_H90S93_T56S |
| 984 | HuVL3_H90S93_T56V |
| 985 | HuVL3_H90S93_T56W |
| 986 | HuVL3_H90S93_T56Y |
| 987 | TGEXLC_人類_κ_204B4_(LPAR1) |
| 988 | 187D6_VL |
| 989 | Tgex_huVH4_Q61A75CDRH343__sil_(LALA_P331S) |
| 990 | Tgex_huVH4_Q61H96P97P98T99T100b__sil_(LALA_P331S) |
| 991 | Tgex_huVH4_Q61H96P98T100b__sil_(LALA_P331S) |
| 992 | Tgex_huVH4_Q61K96P97P98T99T100b__sil_(LALA_P331S) |
| 993 | Tgex_huVH4_Q61K96P97T99__sil_(LALA_P331S) |
| 994 | Tgex_huVH4_Q61S75CDRH343__sil_(LALA_P331S) |
| 995 | 189E7_VL |
| 996 | 186A3_VH |
| 997 | 187D6_VH |
| 998 | 189A11mGF_VH |
| 999 | 189E7_VH |
| 1000 | 207B7HuVH4_H97K98S99 |
| 1001 | 207B7HuVH4_Q61G97K98G99 |
| 1002 | 207B7HuVH4_Q61G97K98S99 |
| 1003 | 207B7HuVH4_Q61H97K98G99 |
| 1004 | 207B7HuVH4_Q61H97K98S99 |
| 1005 | 207B7HuVH4_Q61H97S98G99 |
| 1006 | 207B7HuVH4_Q61H97S98S99 |
| 1007 | 207B7_S100G_VH |
| 1008 | 207B7_mGF_E61A_VH |
| 1009 | 207B7_mGF_F96A_VH |
| 1010 | 207B7_mGF_G55A_VH |
| 1011 | 207B7_mGF_G97A_VH |
| 1012 | 207B7_mGF_L52A_VH |
| 1013 | 207B7_mGF_N58A_VH |
| 1014 | 207B7_mGF_N60A_VH |
| 1015 | 207B7_mGF_P52AA_VH |
| 1016 | 207B7_mGF_R53A_VH |
| 1017 | 207B7_mGF_S54A_VH |
| 1018 | 207B7_mGF_S98A_VH |
| 1019 | 207B7_mGF_S99A_VH |
| 1020 | 207B7_mGF_T57A_VH |
| 1021 | 207B7_mGF_Y100AA_VH |
| 1022 | 207B7_mGF_Y56A_VH |
| 1023 | 207B7mGF_D86E_VH |
| 1024 | 207B7mGF_GLCDRH1_VH |
| 1025 | 207B7mGF_GLCDRH3_VH |
| 1026 | 207B7mGF_I34M_VH |
| 1027 | 207B7mGF_L52Y_VH |
| 1028 | 207B7mGF_N58Y_VH |
| 1029 | 207B7mGF_YTNNTY_VH |
| 1030 | 207mGF_189CDRmuts_VH |
| 1031 | 207mGF_E61G_VH |
| 1032 | 207mGF_G55A_E61G_VH |
| 1033 | 207mGF_G55A_VH |
| 1034 | 207mGF_G97D_S98N_VH |
| 1035 | 207mGF_G97D_VH |
| 1039 | 207mGF_M100L_E61G_VH |
| 1037 | 207mGF_M100L_G55A_VH |
| 1038 | 207mGF_M100L_G97D_VH |
| 1039 | 207mGF_M100L_S98N_VH |
| 1040 | 207mGF_M100L_VH |
| 1041 | 207mGF_S98N_VH |
| 1042 | 31D8_VH |
| 1043 | 62A4_VH |
| 1044 | AA_207B7_huVH1_VH |
| 1045 | AA_207B7_huVH3_VH |
| 1046 | AA_207B7_huVH4_VH |
| 1047 | TGEXHC_人類_IgG1_189A11 |
| 1048 | TGEXHC_人類_IgG1_189B8 |
| 1049 | TGEXHC_人類_IgG1_192E9 |
| 1050 | TGEXHC_人類_IgG1_92C5 |
| 1051 | TGEXHC_沉默_人類_IgG1_140D6_(LPAR1) |
| 1052 | TGEXHC_沉默_人類_IgG1_204B4_(LPAR1) |
| 1053 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96A |
| 1054 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96D |
| 1055 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96E |
| 1056 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96G |
| 1057 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96H |
| 1058 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96I |
| 1059 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96K |
| 1060 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96L |
| 1061 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96M |
| 1062 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96N |
| 1063 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96P |
| 1064 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96Q |
| 1065 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96R |
| 1066 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96S |
| 1067 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96T |
| 1068 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96V |
| 1069 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96W |
| 1070 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_F96Y |
| 1071 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62A |
| 1072 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62D |
| 1073 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62E |
| 1074 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62F |
| 1075 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62H |
| 1076 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62I |
| 1077 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62K |
| 1078 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62L |
| 1079 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62M |
| 1080 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62N |
| 1081 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62P |
| 1082 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62Q |
| 1083 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62R |
| 1084 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62S |
| 1085 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62T |
| 1086 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62V |
| 1087 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62W |
| 1088 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_G62Y |
| 1089 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60D |
| 1090 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60E |
| 1091 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60F |
| 1092 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60G |
| 1093 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60H |
| 1094 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60I |
| 1095 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60K |
| 1096 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60L |
| 1097 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60M |
| 1098 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60P |
| 1099 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60Q |
| 1100 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60R |
| 1101 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60S |
| 1102 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60T |
| 1103 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60V |
| 1104 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60W |
| 1105 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_N60Y |
| 1106 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100A |
| 1107 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100D |
| 1108 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100E |
| 1109 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100F |
| 1110 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100G |
| 1111 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100H |
| 1112 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100I |
| 1113 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100K |
| 1114 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100L |
| 1115 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100M |
| 1116 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100N |
| 1117 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100P |
| 1118 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100Q |
| 1119 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100S |
| 1120 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100T |
| 1121 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100V |
| 1122 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100W |
| 1123 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_R100Y |
| 1124 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31D |
| 1125 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31E |
| 1126 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31F |
| 1127 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31G |
| 1128 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31H |
| 1129 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31I |
| 1130 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31K |
| 1131 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31L |
| 1132 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31M |
| 1133 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31N |
| 1134 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31P |
| 1135 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31Q |
| 1136 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31R |
| 1137 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31T |
| 1138 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31V |
| 1139 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31W |
| 1140 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S31Y |
| 1141 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32D |
| 1142 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32E |
| 1143 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32F |
| 1144 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32G |
| 1145 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32H |
| 1146 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32I |
| 1147 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32K |
| 1148 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32L |
| 1149 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32M |
| 1150 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32N |
| 1151 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32P |
| 1152 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32Q |
| 1153 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32R |
| 1154 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32T |
| 1155 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32V |
| 1156 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S32W |
| 1157 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35D |
| 1158 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35E |
| 1159 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35F |
| 1160 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35G |
| 1161 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35H |
| 1162 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35I |
| 1163 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35K |
| 1164 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35L |
| 1165 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35M |
| 1166 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35P |
| 1167 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35Q |
| 1168 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35R |
| 1169 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35T |
| 1170 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35V |
| 1171 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35W |
| 1172 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_S35Y |
| 1173 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aA |
| 1174 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aD |
| 1175 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aE |
| 1176 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aF |
| 1177 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aG |
| 1178 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aH |
| 1179 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aI |
| 1180 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aK |
| 1181 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aL |
| 1182 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aM |
| 1183 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aN |
| 1184 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aP |
| 1185 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aQ |
| 1186 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aR |
| 1187 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aS |
| 1188 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aT |
| 1189 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aV |
| 1190 | huVH4_Q61R97G99G104_Fab_Y100aW |
| 1191 | 186A3_VL |
| 1192 | 31D8_VL |
| 1193 | 62A4_VL |
| 1194 | AA_207B7_huVL2_VL |
| 1195 | AA_207B7_huVL4_VL |
| 1196 | TGEXLC_人類_κ_140D6_(LPAR1) |
| 1197 | TGEXLC_人類_κ_192E9 |
| 1198 | TGEXLC_人類_κ_92C5 |
| 1199 | 207B7mGF_H91A_VL |
| 1200 | 207B7mGF_L96A_VL |
| 1201 | 207B7mGF_N32A_VL |
| 1202 | 207B7mGF_N93A_VL |
| 1203 | 207B7mGF_P95A_VL |
| 1204 | 207B7mGF_Q27A_VL |
| 1205 | 207B7mGF_Q90A_VL |
| 1206 | 207B7mGF_R30A_VL |
| 1207 | 207B7mGF_S28A_VL |
| 1208 | 207B7mGF_S94A_VL |
| 1209 | 207B7mGF_T97A_VL |
| 1210 | 207B7mGF_V29A_VL |
| 1211 | 207B7mGF_V33A_VL |
| 1212 | 207B7mGF_Y31A_VL |
| 1213 | AA_207B7_huVL1_VL |
| 1214 | LCA_G30R_Q90H_VL |
| 1215 | LCA_G30R_VL |
| 1216 | LCA_Q90H_S93N_VL |
| 1217 | TGEXLC_人類_κ_189A11 |
| 1218 | TGEXLC_人類_κ_189B8 |
| 1219 | 15輕鏈 |
| 1220 | 17重鏈 |
| 1221 | 18輕鏈 |
| 1222 | 小鼠LPAR1 |
| 1223 | 天竺鼠LPAR1 |
| 1224 | 兔LPAR1 |
| 1225 | 人類LPAR2 |
| 1226 | 人類LPAR3 |
| 1227 | 同型抗體VH |
| 1228 | 同型抗體VL |
| 1235 | 16重鏈恆定區(LALA) |
| 1236 | 16重鏈 |
| 1237 | 具有M252Y、S254T及T256E突變之Fc區 |
| 1238 | 具有M252Y、S254T、T256E、LALA突變之Fc區 |
| 1239 | 具有M252Y、S254T、T256E、LALA PS突變之Fc區 |
| 1240 | 具有M252Y、S254T、T256E、LALA PG突變之Fc區 |
| 1241 | 具有M252Y、S254T、T256E、LAGA突變之Fc區 |
| 1242 | 具有H433K、N434F突變之Fc區 |
| 1243 | 具有H433K、N434F、LALA突變之Fc區 |
| 1244 | 具有H433K、N434F、LALA PS突變之Fc區 |
| 1245 | 具有H433K、N434F、LALA PG突變之Fc區 |
| 1246 | 具有H433K、N434F、LAGA突變之Fc區 |
| 1247 | 具有H433K、N434F、Y436H突變之Fc區 |
| 1248 | 具有H433K、N434F、Y436H、LALA突變之Fc區 |
| 1249 | 具有H433K、N434F、Y436H、LALA PS突變之Fc區 |
| 1250 | 具有H433K、N434F、Y436H、LALA PG突變之Fc區 |
| 1251 | 具有H433K、N434F、Y436H、LAGA突變之Fc區 |
| 1252 | 具有M252Y、S254T、T256E、H433K、N434F突變之Fc區 |
| 1253 | 具有M252Y、S254T、T256E、H433K、N434F、LALA突變之Fc區 |
| 1254 | 具有M252Y、S254T、T256E、H433K、N434F、LALA PS突變之Fc區 |
| 1255 | 具有M252Y、S254T、T256E、H433K、N434F、LALA PG突變之Fc區 |
| 1256 | 具有M252Y、S254T、T256E、H433K、N434F、LAGA突變之Fc區 |
| 1257 | 具有M252Y、S254T、T256E、H433K、N434F、Y436H突變之Fc區 |
| 1258 | 具有M252Y、S254T、T256E、H433K、N434F、Y436H、LALA突變之Fc區 |
| 1259 | 具有M252Y、S254T、T256E、H433K、N434F、Y436H、LALA PS突變之Fc區 |
| 1260 | 具有M252Y、S254T、T256E、H433K、N434F、Y436H、LALA PG突變之Fc區 |
| 1261 | 具有M252Y、S254T、T256E、H433K、N434F、Y436H、LAGA突變之Fc區 |
| 1262 | 具有M428L、N434S突變之Fc區 |
| 1263 | 具有M428L、N434S、LALA突變之Fc區 |
| 1264 | 具有M428L、N434S、LALA PS突變之Fc區 |
| 1265 | 具有M428L、N434S、LALA PG突變之Fc區 |
| 1266 | 具有M428L、N434S、LAGA突變之Fc區 |
| 1267 | 具有T250Q、M428L突變之Fc區 |
| 1268 | 具有T250Q、M428L、LALA突變之Fc區 |
| 1269 | 具有T250Q、M428L、LALA PS突變之Fc區 |
| 1270 | 具有T250Q、M428L、LALA PG突變之Fc區 |
| 1271 | 具有T250Q、M428L、LAGA突變之Fc區 |
| 1272 | 具有T307A、E380A、N434A突變之Fc區 |
| 1273 | 具有T307A、E380A、N434A、LALA突變之Fc區 |
| 1274 | 具有T307A、E380A、N434A、LALA PS突變之Fc區 |
| 1275 | 具有T307A、E380A、N434A、LALA PG突變之Fc區 |
| 1276 | 具有T307A、E380A、N434A、LAGA突變之Fc區 |
| 1277 | 具有V308P突變之Fc區 |
| 1278 | 具有V308P、LALA突變之Fc區 |
| 1279 | 具有V308P、LALA PS突變之Fc區 |
| 1280 | 具有V308P、LALA PG突變之Fc區 |
| 1281 | 具有V308P、LAGA突變之Fc區 |
| 1282 | 具有H285D、T307Q、A378V突變之Fc區 |
| 1283 | 具有H285D、T307Q、A378V、LALA突變之Fc區 |
| 1284 | 具有H285D、T307Q、A378V、LALA PS突變之Fc區 |
| 1285 | 具有H285D、T307Q、A378V、LALA PG突變之Fc區 |
| 1286 | 具有H285D、T307Q、A378V、LAGA突變之Fc區 |
| 1287 | 具有L309D、Q311H、N434S突變之Fc區 |
| 1288 | 具有L309D、Q311H、N434S、LALA突變之Fc區 |
| 1289 | 具有L309D、Q311H、N434S、LALA PS突變之Fc區 |
| 1290 | 具有L309D、Q311H、N434S、LALA PG突變之Fc區 |
| 1291 | 具有L309D、Q311H、N434S、LAGA突變之Fc區 |
| 1292 | 具有I253A、H310A、H435A突變之Fc區 |
| 1293 | 具有I253A、H310A、H435A、LALA突變之Fc區 |
| 1294 | 具有I253A、H310A、H435A、LALA PS突變之Fc區 |
| 1295 | 具有I253A、H310A、H435A、LALA PG突變之Fc區 |
| 1296 | 具有I253A、H310A、H435A、LAGA突變之Fc區 |
| 1297 | 具有N434S、Q311I突變之Fc區 |
| 1298 | 具有N434S、Q311I、LALA突變之Fc區 |
| 1299 | 具有N434S、Q311I、LALA PS突變之Fc區 |
| 1300 | 具有N434S、Q311I、LALA PG突變之Fc區 |
| 1301 | 具有N434S、Q311I、LAGA突變之Fc區 |
| 1302 | 具有N434S、Q311V突變之Fc區 |
| 1303 | 具有N434S、Q311V、LALA突變之Fc區 |
| 1304 | 具有N434S、Q311V、LALA PS突變之Fc區 |
| 1305 | 具有N434S、Q311V、LALA PG突變之Fc區 |
| 1306 | 具有N434S、Q311V、LAGA突變之Fc區 |
| 1307 | 具有N434S、Y436I突變之Fc區 |
| 1308 | 具有N434S、Y436I、LALA突變之Fc區 |
| 1309 | 具有N434S、Y436I、LALA PS突變之Fc區 |
| 1310 | 具有N434S、Y436I、LALA PG突變之Fc區 |
| 1311 | 具有N434S、Y436I、LAGA突變之Fc區 |
| 1312 | 具有N434S、Y436V突變之Fc區 |
| 1313 | 具有N434S、Y436V、LALA突變之Fc區 |
| 1314 | 具有N434S、Y436V、LALA PS突變之Fc區 |
| 1315 | 具有N434S、Y436V、LALA PG突變之Fc區 |
| 1316 | 具有N434S、Y436V、LAGA突變之Fc區 |
| 1317 | 具有N434A突變之Fc區 |
| 1318 | 具有N434A、LALA突變之Fc區 |
| 1319 | 具有N434A、LALA PS突變之Fc區 |
| 1320 | 具有N434A、LALA PG突變之Fc區 |
| 1321 | 具有N434A、LAGA突變之Fc區 |
| 1322 | 具有M252Y、V308P、N434Y突變之Fc區 |
| 1323 | 具有M252Y、V308P、N434Y、LALA突變之Fc區 |
| 1324 | 具有M252Y、V308P、N434Y、LALA PS突變之Fc區 |
| 1325 | 具有M252Y、V308P、N434Y、LALA PG突變之Fc區 |
| 1326 | 具有M252Y、V308P、N434Y、LAGA突變之Fc區 |
| 1327 | 具有L234F、L235Q、K322Q、M252Y、S254T、T256E突變之Fc區 |
| 1328 | 具有E294δ/T307P/N434Y突變之Fc區 |
| 1329 | 具有E294δ/T307P/N434Y、LALA突變之Fc區 |
| 1330 | 具有E294δ/T307P/N434Y、LALA PS突變之Fc區 |
| 1331 | 具有E294δ/T307P/N434Y、LALA PG突變之Fc區 |
| 1332 | 具有E294δ/T307P/N434Y、LAGA突變之Fc區 |
| 1333 | 具有T256N/A378V/S383N/ N434Y突變之Fc區 |
| 1334 | 具有T256N/A378V/S383N/ N434Y、LALA突變之Fc區 |
| 1335 | 具有T256N/A378V/S383N/ N434Y、LALA PS突變之Fc區 |
| 1336 | 具有T256N/A378V/S383N/ N434Y、LALA PG突變之Fc區 |
| 1337 | 具有T256N/A378V/S383N/ N434Y、LAGA突變之Fc區 |
| 1338 | 具有E294δ突變之Fc區 |
| 1339 | 具有E294δ LALA突變之Fc區 |
| 1340 | 具有E294δ LALA PS突變之Fc區 |
| 1341 | 具有E294δ LALA PG突變之FC區 |
| 1342 | 具有E294δ LAGA突變之Fc區 |
| 1343 | 具有T256D/N286D/T307R/ Q311V/A378V突變之Fc區 |
| 1344 | 具有T256D/N286D/T307R/ Q311V/A378V、LALA突變之Fc區 |
| 1345 | 具有T256D/N286D/T307R/ Q311V/A378V、LALA PS突變之Fc區 |
| 1346 | 具有T256D/N286D/T307R/ Q311V/A378V、LALA PG突變之Fc區 |
| 1347 | 具有T256D/N286D/T307R/ Q311V/A378V、LAGA突變之Fc區 |
| 1348 | 具有T256D/T307Q突變之Fc區 |
| 1349 | 具有T256D/T307Q、LALA突變之Fc區 |
| 1350 | 具有T256D/T307Q、LALA PS突變之Fc區 |
| 1351 | 具有T256D/T307Q、LALA PG突變之Fc區 |
| 1352 | 具有T256D/T307Q、LAGA突變之Fc區 |
| 1353 | 具有T256D/T307W突變之Fc區 |
| 1354 | 具有T256D/T307W LALA突變之Fc區 |
| 1355 | 具有T256D/T307W LALA PS突變之Fc區 |
| 1356 | 具有T256D/T307W LALA PG突變之Fc區 |
| 1357 | 具有T256D/T307W LAGA突變之Fc區 |
| 1358 | 具有M252Y/T256D突變之Fc區 |
| 1359 | 具有M252Y/T256D、LALA突變之Fc區 |
| 1360 | 具有M252Y/T256D、LALA PS突變之Fc區 |
| 1361 | 具有M252Y/T256D、LALA PG突變之Fc區 |
| 1362 | 具有M252Y/T256D、LAGA突變之Fc區 |
| 1363 | 具有T307Q/Q311V/A378V突變之Fc區 |
| 1364 | 具有T307Q/Q311V/A378V、LALA突變之Fc區 |
| 1365 | 具有T307Q/Q311V/A378V、LALA PS突變之Fc區 |
| 1366 | 具有T307Q/Q311V/A378V、LALA PG突變之Fc區 |
| 1367 | 具有T307Q/Q311V/A378V、LAGA突變之Fc區 |
| 1375 | 野生型Fc區 |
| 1376 | 具有LALA PG突變之Fc區 |
| 1377 | 具有LAGA突變之Fc區 |
| SEQ ID NO: | cDNA 序列 |
| 1229 | 人類LPAR1 |
| 1230 | 人類LPAR2 |
| 1231 | 人類LPAR3 |
| 1232 | 小鼠LPAR1 |
| 1233 | 天竺鼠LPAR1 |
| 1234 | 兔LPAR1 |
| 1368 | 11 VH |
| 1369 | 12 VH |
| 1370 | 12 VL |
| 1371 | 15 VL |
| 1372 | 16 VH |
| 1373 | 17 VH |
| 1374 | 18 VL |
定義
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有本發明所屬之熟習此項技術者通常理解的含義。如本文中所使用，以下術語具有下文中賦予其之含義。
多肽為由在鏈中鍵結在一起之多個胺基酸殘基組成的有機聚合物。如本文中所使用，『多肽』可與『蛋白質』及『肽』互換地使用。
術語「抗體」包括包含至少一個抗體可變域之任何抗體蛋白質構築體，該抗體可變域包含至少一個抗原結合位點(ABS)。抗體包括但不限於類型IgA、IgG、IgE、IgD、IgM (以及其亞型)之免疫球蛋白。由兩個相同重(H)鏈及兩個相同輕(L)鏈多肽組裝之免疫球蛋白G (IgG)抗體之整體結構在哺乳動物中沿用已久且高度保守(Padlan 1994)。
「特異性」係指特定抗體或其片段可結合之不同類型的抗原或抗原決定子之數目。抗體特異性為抗體將特定抗原識別為獨特分子實體且將其與另一抗原區分開之能力。「特異性結合」於抗原或抗原決定基之抗體為在此項技術中得到充分理解之術語。若分子與特定目標抗原或抗原決定基之反應比其與替代性目標之反應更頻繁、更快速、持續時間更長及/或親和力更大，則稱其展現「特異性結合」。若抗體與目標抗原或抗原決定基之結合比其與其他物質之結合的親和力、親合力更大、更容易及/或持續時間更長，則其「特異性結合」於目標抗原或抗原決定基。若結合與非相關結合劑相比為統計學顯著的，則抗體(或其片段)可視為特異性結合於目標。抗體或其片段與抗原或抗原決定子之特異性結合可以任何適合的已知方式測定，包括例如史卡查分析(Scatchard analysis)及/或競爭性結合分析，諸如放射免疫分析(RIA)、酶免疫分析(EIA)及夾心競爭分析、平衡透析、平衡結合、凝膠過濾、ELISA或光譜法(例如使用螢光分析)及其此項技術中已知之不同變異體。
由抗原與抗原結合多肽之解離平衡常數(K
D)表示之「親和力」為抗原決定子與抗體(或其片段)上之抗原結合位點之間的結合強度之量度：K
D值愈小，抗原決定子與抗原結合多肽之間的結合強度愈強。替代地，親和力亦可表述為親和力常數(KA)，其為1/K
D。親和力可藉由已知方法測定，視所關注之特定抗原而定。舉例而言，K
D可藉由方法1.14下之實例部分中所敍述之方法測定。小於10
-6之任何K
D值視為指示結合。適當地，本發明之多肽將以10
-6M或更小，更適當地10
-7M或更小，更適當地10
-8M或更小且更適當地10
-9M或更小之解離常數結合。
「親合力」為多肽、抗體或其片段與相關抗原之間的結合強度之量度。親合力與抗原決定子與其在抗體上之抗原結合位點之間的親和力及抗體上存在之相關結合位點數目兩者有關。
適當地，分離本發明之多肽。「經分離」之多肽為自其原始環境移除之多肽。舉例而言，若本發明之天然存在之多肽與天然系統中之一些或所有共存物質分離，則分離該天然存在之多肽。術語「經分離」亦可用於指其中經分離之多肽在調配為醫藥組合物之活性成分時足夠純以治療方式投與，或為至少70%-80% (w/w)純，更佳為至少80%-90% (w/w)純，甚至更佳為90%-95%純；且最佳為至少95%、96%、97%、98%、99%或100% (w/w)純的製劑。
適當地，分離本發明中所使用之聚核苷酸。「經分離」之聚核苷酸為自其原始環境移除之聚核苷酸。舉例而言，若天然存在之聚核苷酸與天然系統中之一些或所有共存物質分離，則分離該天然存在之聚核苷酸。若例如將聚核苷酸選殖至並非為其天然環境之一部分之載體中或若聚核苷酸包含於cDNA內，則將聚核苷酸視為經分離。
出於比較兩個緊密相關之多肽序列之目的，第一多肽序列與第二多肽序列之間的「序列一致性%」可使用NCBI BLAST v2.0，使用多肽序列之標準設置(BLASTP)來計算。出於比較兩個緊密相關之聚核苷酸序列之目的，第一核苷酸序列與第二核苷酸序列之間的「序列一致性%」可使用NCBI BLAST v2.0，使用核苷酸序列之標準設置(BLASTN)來計算。
若多肽或聚核苷酸序列在其整個長度上共有100%序列一致性，則稱其與其他多肽或聚核苷酸序列相同或「一致」。序列中之殘基自左至右編號，亦即對於多肽自N端至C端編號；對於聚核苷酸自5'至3'端編號。
多肽序列之間的「差異」係指與第一序列相比，在第二序列之位置處插入、缺失或取代單一胺基酸殘基。兩個多肽序列可含有一個、兩個或更多個此類胺基酸差異。以其他方式與第一序列一致(100%序列一致性)之第二序列中之插入、缺失或取代引起序列一致性%降低。舉例而言，若一致序列長9個胺基酸殘基，則第二序列中之一個取代引起88.9%之序列一致性。若第一及第二多肽序列長9個胺基酸殘基且共有6個一致殘基，則第一及第二多肽序列共有大於66%一致性(第一及第二多肽序列共有66.7%一致性)。
替代地，出於比較第一參考多肽序列與第二比較多肽序列之目的，可確定對第一序列進行添加、取代及/或缺失之數目以產生第二序列。「添加」為將一個胺基酸殘基添加至第一多肽之序列中(包括添加在第一多肽之任一末端)。「取代」為第一多肽之序列中之一個胺基酸殘基經一個不同胺基酸殘基取代。該取代可為保守性或非保守性的。「缺失」為第一多肽之序列中之一個胺基酸殘基缺失(包括第一多肽之任一末端處之缺失)。
使用三個字母及一個字母代碼，天然存在之胺基酸可稱為如下：甘胺酸(G或Gly)、丙胺酸(A或Ala)、纈胺酸(V或Val)、白胺酸(L或Leu)、異白胺酸(I或Ile)、脯胺酸(P或Pro)、苯丙胺酸(F或Phe)、酪胺酸(Y或Tyr)、色胺酸(W或Trp)、離胺酸(K或Lys)、精胺酸(R或Arg)、組胺酸(H或His)、天冬胺酸(D或Asp)、麩胺酸(E或Glu)、天冬醯胺(N或Asn)、麩醯胺酸(Q或Gln)、半胱胺酸(C或Cys)、甲硫胺酸(M或Met)、絲胺酸(S或Ser)及蘇胺酸(T或Thr)。在殘基可為天冬胺酸或天冬醯胺之情況下，可使用符號Asx或B。在殘基可為麩胺酸或麩醯胺酸之情況下，可使用符號Glx或Z。除非上下文另外規定，否則提及天冬胺酸包括天冬胺酸酯，且麩胺酸包括麩胺酸酯。
「保守」胺基酸取代為一種胺基酸取代，其中胺基酸殘基經類似化學結構之另一胺基酸殘基置換，且預期對多肽之功能、活性或其他生物特性具有極少影響。此類保守取代適當地為其中以下群組內之一個胺基酸經如下表1中所展示之相同群組內之另一胺基酸殘基取代的取代。
表1：胺基酸
| 群組 | 胺基酸殘基 |
| 非極性脂族 | 甘胺酸 |
| 丙胺酸 | |
| 纈胺酸 | |
| 甲硫胺酸 | |
| 白胺酸 | |
| 異白胺酸 | |
| 芳族 | 苯丙胺酸 |
| 酪胺酸 | |
| 色胺酸 | |
| 極性不帶電 | 絲胺酸 |
| 蘇胺酸 | |
| 半胱胺酸 | |
| 脯胺酸 | |
| 天冬醯胺 | |
| 麩醯胺酸 | |
| 帶負電 | 天冬胺酸 |
| 麩胺酸酯 | |
| 帶正電 | 離胺酸 |
| 精胺酸 | |
| 組胺酸 |
適當地，疏水性胺基酸殘基為非極性胺基酸。更適當地，疏水性胺基酸殘基係選自V、I、L、M、F、W或C。在一些實施例中，疏水性胺基酸殘基係選自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸或色胺酸。適當地，序列中不對應於參考序列中提供之殘基的任何殘基為相對於參考序列之殘基的保守取代。
如本文中所使用，除非另外提及，否則多肽序列之編號及CDR及FR (亦即，HCDR1、HCDR2、HCDR3、HFR1、HFR2、HFR3、HFR4、LCDR1、LCDR2、LCDR3、LFR1、LFR2、LFR3及LFR4)之定義如根據Kabat系統(Kabat等人, 1991，其以全文引用之方式併入本文中)所定義。在有限數目之本文所揭示之特定實施例(來源於實例7中進行之殘基取代工作)中，對於CDR定義應用非Kabat編號系統且此在使用時進行指定。第一與第二多肽序列之間的「對應」胺基酸殘基為第一序列中與第二序列中之胺基酸殘基共有根據Kabat系統之相同位置的胺基酸殘基，而第二序列中之胺基酸殘基可在一致性方面不同於第一序列。若根據Kabat定義，構架及CDR長度相同，則適當對應殘基將共有相同編號(及字母)。比對可手動或藉由使用例如用於序列比對之已知電腦演算法，諸如NCBI BLAST v2.0 (BLASTP或BLASTN)使用標準設置來達成。
本文中提及「抗原決定基」係指由多肽、抗體或其片段所結合之目標之部分。抗原決定基亦可稱為「抗原決定子」。當一種抗體與另一種抗體識別一致或空間重疊之抗原決定基時，兩者結合「基本上相同的抗原決定基」。判定兩種抗體是否結合於一致或重疊抗原決定基之常用方法為競爭分析，其可以多種不同格式(例如使用放射性或酶標記之孔培養盤，或表現抗原之細胞上的流式細胞測量術)，使用經標記抗原或經標記抗體組態。當一種抗體與另一種抗體識別一致抗原決定基(亦即，抗原與抗體之間的所有接觸點均相同)時，兩者結合「相同抗原決定基」。舉例而言，當抗原之指定區域中之所有接觸點藉助於表徵方法(諸如抗體/抗原交聯偶聯MS、HDX、X射線結晶、cryo-EM或突變誘發)鑑別為相同時，抗體可與另一抗體結合相同抗原決定基。
此外，藉助於此類表徵方法，亦有可能藉由識別一些而非所有相同接觸點來表徵結合基本上相同的抗原決定基之抗體。具體而言，此類抗體可在指定抗原區域中共有足夠數目之相同接觸點以遞送廣泛等效技術效應及/或等效抗原相互作用選擇性。另外，在抗體藉以識別基本上相同的抗原決定基且賦予廣泛等效技術效應及/或相互作用選擇性之一些情況下，其亦可適用於藉由包括最N端抗原接觸點直至最C端抗原接觸點的全部抗原接觸界定抗原決定基結合佔據面積。
在蛋白質目標上發現之抗原決定基可定義為「線性抗原決定基」或「構形抗原決定基」。線性抗原決定基係由蛋白質抗原中之連續胺基酸序列形成。構形抗原決定基係由在蛋白質序列中不連續，但在蛋白質摺疊成其三維結構後結合在一起的胺基酸形成。
如本文中所使用，術語「載體」意欲指能夠運輸其已連接之另一種核酸的核酸分子。載體之一種類型為「質體」，其係指額外DNA區段可接合至其中之環形雙股DNA環。載體之另一類型為病毒載體，其中額外DNA區段可接合至病毒基因體中。某些載體能夠在其所引入之宿主細胞中自主複製(例如具有細菌複製起點之細菌載體及游離型哺乳動物及酵母載體)。其他載體(例如非游離型哺乳動物載體)在引入至宿主細胞中時可整合至宿主細胞之基因體中，且藉此與宿主基因體一起複製。此外，某些載體能夠引起其可操作地連接的基因之表現。此類載體在本文中稱為「重組表現載體」(或簡稱為「表現載體」)。一般而言，用於重組DNA技術中之表現載體常常呈質體形式。在本發明書中，由於質體為最常用之載體形式，因此「質體」與「載體」可互換地使用。然而，本發明意欲包括提供等效功能之其他形式之表現載體，諸如病毒載體(例如複製缺陷型逆轉錄病毒、腺病毒及腺相關病毒)，以及噬菌體及噬菌粒系統。如本文中所使用，術語「重組宿主細胞」(或簡稱「宿主細胞」)意欲指重組表現載體已引入其中的細胞。意欲此類術語不僅指特定個體細胞，而且指此類細胞之後代，例如當使用該後代製成細胞株或細胞庫，接著視情況儲存、提供、出售、轉移或採用以製造如本文所描述之多肽、抗體或其片段時。
提及「個體(subject)」、「患者」或「個體(individual)」係指待治療之個體，特別是哺乳動物個體。哺乳動物個體包括人類、非人類靈長類動物、農畜(諸如牛)、運動型動物或寵物型動物，諸如狗、貓、天竺鼠、兔、大鼠或小鼠。在一些實施例中，個體為人類或小鼠。最適當地，個體為人類。
術語「足夠量」意謂足以產生所需作用之量。術語「治療有效量」為有效改善疾病或病症之症狀之量。治療有效量可為「預防有效量」，因為預防可視為療法。
若疾病或病症之病徵或症狀的嚴重程度、個體所經歷之此類病徵或症狀的頻率或兩者降低，則該疾病或病症得到「改善」。
如本文中所使用，「治療疾病或病症」意謂降低個體所經歷之疾病或病症之至少一種病徵或症狀的頻率及/或嚴重程度。
「發炎」係指產生發炎細胞、細胞類型、組織或器官之免疫系統之慢性或急性觸發。
「纖維化」係指病理性傷口癒合，其中結締組織替代正常組織，造成組織重構及疤痕組織形成。
如本文中所使用，術語「約」包括比所指定之值大至多且包括10%及比所指定之值低至多且包括10%，適當地，比所指定之值大至多且包括5%及比所指定之值低至多且包括5%，尤其是所指定之值。術語「之間」包括指定邊界之值。
「效能」為依據產生給定強度效應所需之量所表示之治療劑活性的量度。相較於在低濃度下引起較小反應之較低效能之藥劑，高效藥劑在低濃度下引起更大反應。效能為親和力及功效之函數。功效係指治療劑在與目標結合時產生生物反應之能力及此反應之定量量值。術語半數最大有效濃度(EC50)係指在指定暴露時間之後引起介於基線與最大值之間一半的反應的治療劑濃度。治療劑可引起抑制或刺激。其常用，且在本文中用作效能之量度。
結合於LPAR1之多肽
多肽在其含有一或多個形成抗原結合位點之胺基酸殘基之伸長段時稱為結合多肽，該等胺基酸殘基能夠以一親和力(適當地表述為K
D值、Ka值、kon速率及/或koff速率，如本文進一步描述)結合於目標抗原上之抗原決定基。『結合多肽』及『抗原結合多肽』在本文中同義地使用，術語『結合於LPAR1』及『抗LPAR1』亦如此。結合多肽適當地能夠在向個體投與後發揮有益藥理學作用。適當地，多肽促效、反向促效、拮抗或中和LPAR1。在一些實施例中，多肽可反向促效LPAR1。在一些實施例中，多肽可結合LPAR1之外表面，亦即LPAR1之胞外區。
LPAR1結合多肽可包括抗體(其進一步描述於下文中)、經修飾以包含額外結合區之抗體、抗體模擬物及抗原結合抗體片段(其進一步描述於下文中)。其他結合多肽可包括例如DARPins (Binz等人2003)、Affimers™、Fynomers™、Centyrins、Nanofitins®及環狀肽。
抗體及其片段多肽較佳為抗體或其片段。
習知抗體或免疫球蛋白(Ig)為包含四條多肽鏈之蛋白質：兩條重(H或HC)鏈及兩條輕(L或LC)鏈。各鏈劃分成恆定區及可變區。重(H)鏈可變區在本文中縮寫為VH區，且輕(L)鏈可變區在本文中縮寫為VL區。此等域、與其相關之域及自其衍生之域在本文中稱為可變域。VH及VL區(或『域』)可進一步細分成稱為「互補決定區」(CDR)之高變區，其穿插有較保守之區域，稱為「構架區」(FR)。已精確地界定構架區及互補決定區(Kabat等人1991，其以全文引用之方式併入本文中)。在習知抗體中，各VH及VL區由自胺基端至羧基端按以下次序排列之三個CDR及四個FR組成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。VH區CDR及FR表示HCDR1、HCDR2、HCDR3、HFR1、HFR2、HFR3及HFR4。VL區CDR及FR表示LCDR1、LCDR2、LCDR3、LFR1、LFR2、LFR3及LFR4。兩條免疫球蛋白重鏈及兩條免疫球蛋白輕鏈之習知抗體四聚體用由例如二硫鍵互連之免疫球蛋白重鏈及輕鏈形成，且重鏈類似地連接。重鏈恆定區包括三個域，CH1、CH2及CH3。輕鏈恆定區包含一個域，CL。重鏈可變域及輕鏈可變域為與抗原相互作用之結合域。抗體之恆定區通常介導抗體與宿主組織或因子(包括免疫系統之各種細胞(例如效應細胞)及經典補體系統之第一組分(C1q))的結合。
如本文中所使用，抗體之片段(其亦可稱為「抗體片段」、「免疫球蛋白片段」、「抗原結合片段」或「抗原結合多肽」)係指特異性結合於目標(例如其中一或多條免疫球蛋白鏈不為全長的，但特異性結合於目標之分子)的抗體之一部分。術語抗體片段內涵蓋之結合片段之實例包括：
(i) Fab片段(由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段)；
(ii) F(ab')2片段(由兩個由鉸鏈區處之二硫橋鍵連接之Fab片段組成的二價片段)；
(iii) Fd片段(由VH及CH1域組成)；
(iv) Fv片段(由抗體單臂之VL及VH域組成)；
(v)單鏈可變片段scFv (由使用重組方法由合成連接子接合之VL及VH域組成，該連接子使其能夠製造成其中VL及VH區配對形成單價分子之單一蛋白質鏈)；
(vi) VH (由VH域組成之可變域)；
(vii) VL (由VL域組成之可變域)；
(viii)域抗體(dAb，由VH或VL域組成)；
(ix)微型抗體(minibody) (由經由CH3域連接之一對scFv片段組成)；及
(x)雙功能抗體(diabody) (由scFv片段之非共價二聚體組成，該等scFv片段由來自一種抗體之VH域經小肽連接子連接來自另一抗體之VL域組成)。
「人類抗體」係指具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。投與該等人類抗體之人類個體針對該等抗體內所含之一級胺基酸不產生跨物種抗體反應(例如稱為HAMA反應-人類抗小鼠抗體)。該等人類抗體在例如CDR中且特別是CDR3中可包括並非由人類生殖系免疫球蛋白序列(例如藉由隨機或位點特異性突變誘發或藉由體細胞突變引入之突變)編碼之胺基酸殘基。然而，該術語不意欲包括其中來源於另一哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系的CDR序列已移植至人類構架序列上的抗體。藉由重組手段製備、表現、產生或分離之人類抗體(諸如使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現之抗體、自重組之組合型人類抗體文庫分離之抗體、自針對人類免疫球蛋白基因為轉殖基因之動物(例如小鼠)分離之抗體，或藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之任何其他方式製備、表現、產生或分離之抗體)亦可稱為「重組人類抗體」。
非人類免疫球蛋白可變域之構架區中之至少一個胺基酸殘基經來自人類可變域之對應殘基取代稱為「人類化」。可變域之人類化可降低人類中之免疫原性。
在一個實施例中，抗體或其片段為scFv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、可變域(例如VH或VL)、雙功能抗體、微型抗體或全長抗體。在一特定實施例中，抗體或其片段為scFv或全長抗體。
本發明之抗體可具有任何類別，例如IgG、IgA、IgM、IgE、IgD，或其子類別，且可包含κ或λ輕鏈。在一個實施例中，抗體為IgG抗體，例如子類別IgG1、IgG2、IgG3或IgG4中之至少一者。在一個實施例中，抗體為IgG1。在另一實施例中，抗體可呈諸如IgG格式之格式，其經修飾以賦予所需特性，諸如使Fc突變以降低效應功能，延長半衰期，改變ADCC或改良鉸鏈穩定性。此類修飾為此項技術中熟知的且例示性實施例描述於本文中。舉例而言，本發明之抗體或其片段可包含IgG1重鏈恆定區，其包含根據SEQ ID NO: 56之胺基酸序列或由其組成。適當地，重鏈恆定區包含在活體內延長抗體半衰期之突變，如以下中所描述：Booth等人2018、Borrok等人2017、Dall'Acqua等人2006、Dall'Acqua等人2002、Datta-Mannan等人2012、Hinton等人2004、Igawa等人2013、Ko等人2021、Lee CH等人2019、Lie等人2020、Mackness等人2019、Petkova等人2006、Robbie等人2013、Saunders 2019、Shields等人2001、Vaccaro等人2006、Vaccaro等人2005、Zalevsky等人2010、US2014/056879A1、US8088376B2、WO2006053301、WO2009086320及WO2018035107 (出於其中所揭示之Fc突變之目的，所有文獻均以引用之方式併入本文中)。適當地，重鏈恆定區包含如WO2004029207、WO2004099249及WO2006019447 (出於其中所揭示之Fc突變之目的，所有文獻均以引用之方式併入本文中)中所描述的Fc效應物增強突變。
適當地，重鏈恆定區包含以下殘基中之一或多者：
在位置250處之殘基為Q，在位置252處之殘基為Y，在位置252處之殘基為F，在位置252處之殘基為W，在位置252處之殘基為T，在位置253處之殘基為A，在位置254處之殘基為T，在位置256處之殘基為E，在位置256處之殘基為S，在位置256處之殘基為R，在位置256處之殘基為Q，在位置256處之殘基為D，在位置259處之殘基為I，在位置285處之殘基為D，在位置285處之殘基為N，在位置286處之殘基為D，在位置294處之殘基缺失，在位置307處之殘基為A，在位置307處之殘基為Q，在位置307處之殘基為P，在位置307處之殘基為R，在位置307處之殘基為W，在位置308處之殘基為P，在位置308處之殘基為F，在位置309處之殘基為P，在位置309處之殘基為D，在位置309處之殘基為N，在位置310處之殘基為A，在位置311處之殘基為S，在位置311處之殘基為I，在位置311處之殘基為V，在位置311處之殘基為H，在位置315處之殘基為D，在位置378處之殘基為V，在位置380處之殘基為A，在位置385處之殘基為R，在位置385處之殘基為D，在位置385處之殘基為S，在位置385處之殘基為T，在位置385處之殘基為H，在位置385處之殘基為K，在位置385處之殘基為A，在位置385處之殘基為G，在位置386處之殘基為T，在位置386處之殘基為P，在位置386處之殘基為D，在位置386處之殘基為S，在位置386處之殘基為K，在位置386處之殘基為R，在位置386處之殘基為I，在位置386處之殘基為M，在位置387處之殘基為R，在位置387處之殘基為P，在位置387處之殘基為H，在位置387處之殘基為S，在位置387處之殘基為T，在位置387處之殘基為A，在位置389處之殘基為P，在位置389處之殘基為S，在位置389處之殘基為N，在位置428處之殘基為L，在位置433處之殘基為K，在位置433處之殘基為R，在位置433處之殘基為S，在位置433處之殘基為I，在位置433處之殘基為P，在位置433處之殘基為Q，在位置434處之殘基為F，在位置434處之殘基為H，在位置434處之殘基為Y，在位置434處之殘基為A，在位置434處之殘基為S，在位置435處之殘基為A，在位置436處之殘基為H，在位置436處之殘基為I或在位置436處之殘基為V。
更適當地，重鏈恆定區包含在以下位置處之突變：252、254及256；428及434；433、434及436；428、434及436；252、254、256及322；及309、311及434；或其功能變異體。更適當地，重鏈恆定區包含在以下位置處之突變：252、254及256；428及434；433、434及436；428、434及436；252、254、256及322；及309、311及434。最適當地，重鏈恆定區包含突變M252Y、S254T及T256E或突變M428L及N434S。替代地，抗體可經聚乙二醇化以延長半衰期。
可替代地或另外，重鏈恆定區可包含Fc沉默突變。適當地，重鏈恆定區包含突變L234A及L235A。更適當地，重鏈恆定區包含突變L234A、L235A及P331S (LALAPS)。替代地，重鏈恆定區包含突變L234A、L235A及P239G (LALA PG)。替代地，重鏈恆定區包含突變L235A及G237A (LAGA)。
因此在某些實施例中，抗體可包含表2中所示的抗體組合1至680中之以下組合的重鏈恆定、重鏈可變(VH)、輕鏈恆定及輕鏈可變(VL)多肽序列。適當地，抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈，其中各重鏈包含表2之一個抗體組合之重鏈恆定及重鏈可變(VH)序列(例如由其組成)，且各輕鏈包含表2之該抗體組合之輕鏈恆定及輕鏈可變(VL)序列(例如由其組成)。
表2：包含重鏈及輕鏈可變區及恆定區之抗體組合1至680
| 突變 | 組合 | 重鏈恆定 SEQ ID NO: | 輕鏈恆定 SEQ ID NO: | VH SEQ ID NO: | VL SEQ ID NO: |
| 野生型 | 1 | 1375 | 57 | 37 | 38 |
| 2 | 1375 | 57 | 36 | 38 | |
| 3 | 1375 | 57 | 102 | 99 | |
| 4 | 1375 | 57 | 102 | 104 | |
| 5 | 1375 | 57 | 36 | 99 | |
| L234A及L235A (LALA) | 6 | 1235 | 57 | 37 | 38 |
| 7 | 1235 | 57 | 36 | 38 | |
| 8 | 1235 | 57 | 102 | 99 | |
| 9 | 1235 | 57 | 102 | 104 | |
| 10 | 1235 | 57 | 36 | 99 | |
| L234A、L235A及P331S (LALA PS) | 11 | 56 | 57 | 37 | 38 |
| 12 | 56 | 57 | 36 | 38 | |
| 13 | 56 | 57 | 102 | 99 | |
| 14 | 56 | 57 | 102 | 104 | |
| 15 | 56 | 57 | 36 | 99 | |
| L234A、L235A及P329G (LALA PG) | 16 | 1376 | 57 | 37 | 38 |
| 17 | 1376 | 57 | 36 | 38 | |
| 18 | 1376 | 57 | 102 | 99 | |
| 19 | 1376 | 57 | 102 | 104 | |
| 20 | 1376 | 57 | 36 | 99 | |
| L235A及G237A (LAGA) | 21 | 1377 | 57 | 37 | 38 |
| 22 | 1377 | 57 | 36 | 38 | |
| 23 | 1377 | 57 | 102 | 99 | |
| 24 | 1377 | 57 | 102 | 104 | |
| 25 | 1377 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y、S254T及T256E | 26 | 1237 | 57 | 37 | 38 |
| 27 | 1237 | 57 | 36 | 38 | |
| 28 | 1237 | 57 | 102 | 99 | |
| 29 | 1237 | 57 | 102 | 104 | |
| 30 | 1237 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, LALA | 31 | 1238 | 57 | 37 | 38 |
| 32 | 1238 | 57 | 36 | 38 | |
| 33 | 1238 | 57 | 102 | 99 | |
| 34 | 1238 | 57 | 102 | 104 | |
| 35 | 1238 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, LALA PS | 36 | 1239 | 57 | 37 | 38 |
| 37 | 1239 | 57 | 36 | 38 | |
| 38 | 1239 | 57 | 102 | 99 | |
| 39 | 1239 | 57 | 102 | 104 | |
| 40 | 1239 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, LALA PG | 41 | 1240 | 57 | 37 | 38 |
| 42 | 1240 | 57 | 36 | 38 | |
| 43 | 1240 | 57 | 102 | 99 | |
| 44 | 1240 | 57 | 102 | 104 | |
| 45 | 1240 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, LAGA | 46 | 1241 | 57 | 37 | 38 |
| 47 | 1241 | 57 | 36 | 38 | |
| 48 | 1241 | 57 | 102 | 99 | |
| 49 | 1241 | 57 | 102 | 104 | |
| 50 | 1241 | 57 | 36 | 99 | |
| H433K, N434F | 51 | 1242 | 57 | 37 | 38 |
| 52 | 1242 | 57 | 36 | 38 | |
| 53 | 1242 | 57 | 102 | 99 | |
| 54 | 1242 | 57 | 102 | 104 | |
| 55 | 1242 | 57 | 36 | 99 | |
| H433K, N434F, LALA | 56 | 1243 | 57 | 37 | 38 |
| 57 | 1243 | 57 | 36 | 38 | |
| 58 | 1243 | 57 | 102 | 99 | |
| 59 | 1243 | 57 | 102 | 104 | |
| 60 | 1243 | 57 | 36 | 99 | |
| H433K, N434F, LALA PS | 61 | 1244 | 57 | 37 | 38 |
| 62 | 1244 | 57 | 36 | 38 | |
| 63 | 1244 | 57 | 102 | 99 | |
| 64 | 1244 | 57 | 102 | 104 | |
| 65 | 1244 | 57 | 36 | 99 | |
| H433K, N434F, LALA PG | 66 | 1245 | 57 | 37 | 38 |
| 67 | 1245 | 57 | 36 | 38 | |
| 68 | 1245 | 57 | 102 | 99 | |
| 69 | 1245 | 57 | 102 | 104 | |
| 70 | 1245 | 57 | 36 | 99 | |
| H433K, N434F, LAGA | 71 | 1246 | 57 | 37 | 38 |
| 72 | 1246 | 57 | 36 | 38 | |
| 73 | 1246 | 57 | 102 | 99 | |
| 74 | 1246 | 57 | 102 | 104 | |
| 75 | 1246 | 57 | 36 | 99 | |
| H433K, N434F, Y436H | 76 | 1247 | 57 | 37 | 38 |
| 77 | 1247 | 57 | 36 | 38 | |
| 78 | 1247 | 57 | 102 | 99 | |
| 79 | 1247 | 57 | 102 | 104 | |
| 80 | 1247 | 57 | 36 | 99 | |
| H433K, N434F, Y436H, LALA | 81 | 1248 | 57 | 37 | 38 |
| 82 | 1248 | 57 | 36 | 38 | |
| 83 | 1248 | 57 | 102 | 99 | |
| 84 | 1248 | 57 | 102 | 104 | |
| 85 | 1248 | 57 | 36 | 99 | |
| H433K, N434F, Y436H, LALA PS | 86 | 1249 | 57 | 37 | 38 |
| 87 | 1249 | 57 | 36 | 38 | |
| 88 | 1249 | 57 | 102 | 99 | |
| 89 | 1249 | 57 | 102 | 104 | |
| 90 | 1249 | 57 | 36 | 99 | |
| H433K, N434F, Y436H, LALA PG | 91 | 1250 | 57 | 37 | 38 |
| 92 | 1250 | 57 | 36 | 38 | |
| 93 | 1250 | 57 | 102 | 99 | |
| 94 | 1250 | 57 | 102 | 104 | |
| 95 | 1250 | 57 | 36 | 99 | |
| H433K, N434F, Y436H, LAGA | 96 | 1251 | 57 | 37 | 38 |
| 97 | 1251 | 57 | 36 | 38 | |
| 98 | 1251 | 57 | 102 | 99 | |
| 99 | 1251 | 57 | 102 | 104 | |
| 100 | 1251 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, H433K, N434F | 101 | 1252 | 57 | 37 | 38 |
| 102 | 1252 | 57 | 36 | 38 | |
| 103 | 1252 | 57 | 102 | 99 | |
| 104 | 1252 | 57 | 102 | 104 | |
| 105 | 1252 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, H433K, N434F, LALA | 106 | 1253 | 57 | 37 | 38 |
| 107 | 1253 | 57 | 36 | 38 | |
| 108 | 1253 | 57 | 102 | 99 | |
| 109 | 1253 | 57 | 102 | 104 | |
| 110 | 1253 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, H433K, N434F, LALA PS | 111 | 1254 | 57 | 37 | 38 |
| 112 | 1254 | 57 | 36 | 38 | |
| 113 | 1254 | 57 | 102 | 99 | |
| 114 | 1254 | 57 | 102 | 104 | |
| 115 | 1254 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, H433K, N434F, LALA PG | 116 | 1255 | 57 | 37 | 38 |
| 117 | 1255 | 57 | 36 | 38 | |
| 118 | 1255 | 57 | 102 | 99 | |
| 119 | 1255 | 57 | 102 | 104 | |
| 120 | 1255 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, H433K, N434F, LAGA | 121 | 1256 | 57 | 37 | 38 |
| 122 | 1256 | 57 | 36 | 38 | |
| 123 | 1256 | 57 | 102 | 99 | |
| 124 | 1256 | 57 | 102 | 104 | |
| 125 | 1256 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, H433K, N434F, Y436H | 126 | 1257 | 57 | 37 | 38 |
| 127 | 1257 | 57 | 36 | 38 | |
| 128 | 1257 | 57 | 102 | 99 | |
| 129 | 1257 | 57 | 102 | 104 | |
| 130 | 1257 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, H433K, N434F, Y436H, LALA | 131 | 1258 | 57 | 37 | 38 |
| 132 | 1258 | 57 | 36 | 38 | |
| 133 | 1258 | 57 | 102 | 99 | |
| 134 | 1258 | 57 | 102 | 104 | |
| 135 | 1258 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, H433K, N434F, Y436H, LALA PS | 136 | 1259 | 57 | 37 | 38 |
| 137 | 1259 | 57 | 36 | 38 | |
| 138 | 1259 | 57 | 102 | 99 | |
| 139 | 1259 | 57 | 102 | 104 | |
| 140 | 1259 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, H433K, N434F, Y436H, LALA PG | 141 | 1260 | 57 | 37 | 38 |
| 142 | 1260 | 57 | 36 | 38 | |
| 143 | 1260 | 57 | 102 | 99 | |
| 144 | 1260 | 57 | 102 | 104 | |
| 145 | 1260 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, S254T, T256E, H433K, N434F, Y436H, LAGA | 146 | 1261 | 57 | 37 | 38 |
| 147 | 1261 | 57 | 36 | 38 | |
| 148 | 1261 | 57 | 102 | 99 | |
| 149 | 1261 | 57 | 102 | 104 | |
| 150 | 1261 | 57 | 36 | 99 | |
| M428L, N434S | 151 | 1262 | 57 | 37 | 38 |
| 152 | 1262 | 57 | 36 | 38 | |
| 153 | 1262 | 57 | 102 | 99 | |
| 154 | 1262 | 57 | 102 | 104 | |
| 155 | 1262 | 57 | 36 | 99 | |
| M428L, N434S, LALA | 156 | 1263 | 57 | 37 | 38 |
| 157 | 1263 | 57 | 36 | 38 | |
| 158 | 1263 | 57 | 102 | 99 | |
| 159 | 1263 | 57 | 102 | 104 | |
| 160 | 1263 | 57 | 36 | 99 | |
| M428L, N434S, LALA PS | 161 | 1264 | 57 | 37 | 38 |
| 162 | 1264 | 57 | 36 | 38 | |
| 163 | 1264 | 57 | 102 | 99 | |
| 164 | 1264 | 57 | 102 | 104 | |
| 165 | 1264 | 57 | 36 | 99 | |
| M428L, N434S, LALA PG | 166 | 1265 | 57 | 37 | 38 |
| 167 | 1265 | 57 | 36 | 38 | |
| 168 | 1265 | 57 | 102 | 99 | |
| 169 | 1265 | 57 | 102 | 104 | |
| 170 | 1265 | 57 | 36 | 99 | |
| M428L, N434S, LAGA | 171 | 1266 | 57 | 37 | 38 |
| 172 | 1266 | 57 | 36 | 38 | |
| 173 | 1266 | 57 | 102 | 99 | |
| 174 | 1266 | 57 | 102 | 104 | |
| 175 | 1266 | 57 | 36 | 99 | |
| T250Q, M428L | 176 | 1267 | 57 | 37 | 38 |
| 177 | 1267 | 57 | 36 | 38 | |
| 178 | 1267 | 57 | 102 | 99 | |
| 179 | 1267 | 57 | 102 | 104 | |
| 180 | 1267 | 57 | 36 | 99 | |
| T250Q, M428L, LALA | 181 | 1268 | 57 | 37 | 38 |
| 182 | 1268 | 57 | 36 | 38 | |
| 183 | 1268 | 57 | 102 | 99 | |
| 184 | 1268 | 57 | 102 | 104 | |
| 185 | 1268 | 57 | 36 | 99 | |
| T250Q, M428L, LALA PS | 186 | 1269 | 57 | 37 | 38 |
| 187 | 1269 | 57 | 36 | 38 | |
| 188 | 1269 | 57 | 102 | 99 | |
| 189 | 1269 | 57 | 102 | 104 | |
| 190 | 1269 | 57 | 36 | 99 | |
| T250Q, M428L, LALA PG | 191 | 1270 | 57 | 37 | 38 |
| 192 | 1270 | 57 | 36 | 38 | |
| 193 | 1270 | 57 | 102 | 99 | |
| 194 | 1270 | 57 | 102 | 104 | |
| 195 | 1270 | 57 | 36 | 99 | |
| T250Q, M428L, LAGA | 196 | 1271 | 57 | 37 | 38 |
| 197 | 1271 | 57 | 36 | 38 | |
| 198 | 1271 | 57 | 102 | 99 | |
| 199 | 1271 | 57 | 102 | 104 | |
| 200 | 1271 | 57 | 36 | 99 | |
| T307A, E380A, N434A | 201 | 1272 | 57 | 37 | 38 |
| 202 | 1272 | 57 | 36 | 38 | |
| 203 | 1272 | 57 | 102 | 99 | |
| 204 | 1272 | 57 | 102 | 104 | |
| 205 | 1272 | 57 | 36 | 99 | |
| T307A, E380A, N434A, LALA | 206 | 1273 | 57 | 37 | 38 |
| 207 | 1273 | 57 | 36 | 38 | |
| 208 | 1273 | 57 | 102 | 99 | |
| 209 | 1273 | 57 | 102 | 104 | |
| 210 | 1273 | 57 | 36 | 99 | |
| T307A, E380A, N434A, LALA PS | 211 | 1274 | 57 | 37 | 38 |
| 212 | 1274 | 57 | 36 | 38 | |
| 213 | 1274 | 57 | 102 | 99 | |
| 214 | 1274 | 57 | 102 | 104 | |
| 215 | 1274 | 57 | 36 | 99 | |
| T307A, E380A, N434A, LALA PG | 216 | 1275 | 57 | 37 | 38 |
| 217 | 1275 | 57 | 36 | 38 | |
| 218 | 1275 | 57 | 102 | 99 | |
| 219 | 1275 | 57 | 102 | 104 | |
| 220 | 1275 | 57 | 36 | 99 | |
| T307A, E380A, N434A, LAGA | 221 | 1276 | 57 | 37 | 38 |
| 222 | 1276 | 57 | 36 | 38 | |
| 223 | 1276 | 57 | 102 | 99 | |
| 224 | 1276 | 57 | 102 | 104 | |
| 225 | 1276 | 57 | 36 | 99 | |
| V308P | 226 | 1277 | 57 | 37 | 38 |
| 227 | 1277 | 57 | 36 | 38 | |
| 228 | 1277 | 57 | 102 | 99 | |
| 229 | 1277 | 57 | 102 | 104 | |
| 230 | 1277 | 57 | 36 | 99 | |
| V308P, LALA | 231 | 1278 | 57 | 37 | 38 |
| 232 | 1278 | 57 | 36 | 38 | |
| 233 | 1278 | 57 | 102 | 99 | |
| 234 | 1278 | 57 | 102 | 104 | |
| 235 | 1278 | 57 | 36 | 99 | |
| V308P, LALA PS | 236 | 1279 | 57 | 37 | 38 |
| 237 | 1279 | 57 | 36 | 38 | |
| 238 | 1279 | 57 | 102 | 99 | |
| 239 | 1279 | 57 | 102 | 104 | |
| 240 | 1279 | 57 | 36 | 99 | |
| V308P, LALA PG | 241 | 1280 | 57 | 37 | 38 |
| 242 | 1280 | 57 | 36 | 38 | |
| 243 | 1280 | 57 | 102 | 99 | |
| 244 | 1280 | 57 | 102 | 104 | |
| 245 | 1280 | 57 | 36 | 99 | |
| V308P, LAGA | 246 | 1281 | 57 | 37 | 38 |
| 247 | 1281 | 57 | 36 | 38 | |
| 248 | 1281 | 57 | 102 | 99 | |
| 249 | 1281 | 57 | 102 | 104 | |
| 250 | 1281 | 57 | 36 | 99 | |
| H285D, T307Q, A378V | 251 | 1282 | 57 | 37 | 38 |
| 252 | 1282 | 57 | 36 | 38 | |
| 253 | 1282 | 57 | 102 | 99 | |
| 254 | 1282 | 57 | 102 | 104 | |
| 255 | 1282 | 57 | 36 | 99 | |
| H285D, T307Q, A378V, LALA | 256 | 1283 | 57 | 37 | 38 |
| 257 | 1283 | 57 | 36 | 38 | |
| 258 | 1283 | 57 | 102 | 99 | |
| 259 | 1283 | 57 | 102 | 104 | |
| 260 | 1283 | 57 | 36 | 99 | |
| H285D, T307Q, A378V, LALA PS | 261 | 1284 | 57 | 37 | 38 |
| 262 | 1284 | 57 | 36 | 38 | |
| 263 | 1284 | 57 | 102 | 99 | |
| 264 | 1284 | 57 | 102 | 104 | |
| 265 | 1284 | 57 | 36 | 99 | |
| H285D, T307Q, A378V, LALA PG | 266 | 1285 | 57 | 37 | 38 |
| 267 | 1285 | 57 | 36 | 38 | |
| 268 | 1285 | 57 | 102 | 99 | |
| 269 | 1285 | 57 | 102 | 104 | |
| 270 | 1285 | 57 | 36 | 99 | |
| H285D, T307Q, A378V, LAGA | 271 | 1286 | 57 | 37 | 38 |
| 272 | 1286 | 57 | 36 | 38 | |
| 273 | 1286 | 57 | 102 | 99 | |
| 274 | 1286 | 57 | 102 | 104 | |
| 275 | 1286 | 57 | 36 | 99 | |
| L309D, Q311H, N434S | 276 | 1287 | 57 | 37 | 38 |
| 277 | 1287 | 57 | 36 | 38 | |
| 278 | 1287 | 57 | 102 | 99 | |
| 279 | 1287 | 57 | 102 | 104 | |
| 280 | 1287 | 57 | 36 | 99 | |
| L309D, Q311H, N434S, LALA | 281 | 1288 | 57 | 37 | 38 |
| 282 | 1288 | 57 | 36 | 38 | |
| 283 | 1288 | 57 | 102 | 99 | |
| 284 | 1288 | 57 | 102 | 104 | |
| 285 | 1288 | 57 | 36 | 99 | |
| L309D, Q311H, N434S, LALA PS | 286 | 1289 | 57 | 37 | 38 |
| 287 | 1289 | 57 | 36 | 38 | |
| 288 | 1289 | 57 | 102 | 99 | |
| 289 | 1289 | 57 | 102 | 104 | |
| 290 | 1289 | 57 | 36 | 99 | |
| L309D, Q311H, N434S, LALA PG | 291 | 1290 | 57 | 37 | 38 |
| 292 | 1290 | 57 | 36 | 38 | |
| 293 | 1290 | 57 | 102 | 99 | |
| 294 | 1290 | 57 | 102 | 104 | |
| 295 | 1290 | 57 | 36 | 99 | |
| L309D, Q311H, N434S, LAGA | 296 | 1291 | 57 | 37 | 38 |
| 297 | 1291 | 57 | 36 | 38 | |
| 298 | 1291 | 57 | 102 | 99 | |
| 299 | 1291 | 57 | 102 | 104 | |
| 300 | 1291 | 57 | 36 | 99 | |
| I253A, H310A, H435A | 301 | 1292 | 57 | 37 | 38 |
| 302 | 1292 | 57 | 36 | 38 | |
| 303 | 1292 | 57 | 102 | 99 | |
| 304 | 1292 | 57 | 102 | 104 | |
| 305 | 1292 | 57 | 36 | 99 | |
| I253A, H310A, H435A, LALA | 306 | 1293 | 57 | 37 | 38 |
| 307 | 1293 | 57 | 36 | 38 | |
| 308 | 1293 | 57 | 102 | 99 | |
| 309 | 1293 | 57 | 102 | 104 | |
| 310 | 1293 | 57 | 36 | 99 | |
| I253A, H310A, H435A, LALA PS | 311 | 1294 | 57 | 37 | 38 |
| 312 | 1294 | 57 | 36 | 38 | |
| 313 | 1294 | 57 | 102 | 99 | |
| 314 | 1294 | 57 | 102 | 104 | |
| 315 | 1294 | 57 | 36 | 99 | |
| I253A, H310A, H435A, LALA PG | 316 | 1295 | 57 | 37 | 38 |
| 317 | 1295 | 57 | 36 | 38 | |
| 318 | 1295 | 57 | 102 | 99 | |
| 319 | 1295 | 57 | 102 | 104 | |
| 320 | 1295 | 57 | 36 | 99 | |
| I253A, H310A, H435A, LAGA | 321 | 1296 | 57 | 37 | 38 |
| 322 | 1296 | 57 | 36 | 38 | |
| 323 | 1296 | 57 | 102 | 99 | |
| 324 | 1296 | 57 | 102 | 104 | |
| 325 | 1296 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Q311I | 326 | 1297 | 57 | 37 | 38 |
| 327 | 1297 | 57 | 36 | 38 | |
| 328 | 1297 | 57 | 102 | 99 | |
| 329 | 1297 | 57 | 102 | 104 | |
| 330 | 1297 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Q311I, LALA | 331 | 1298 | 57 | 37 | 38 |
| 332 | 1298 | 57 | 36 | 38 | |
| 333 | 1298 | 57 | 102 | 99 | |
| 334 | 1298 | 57 | 102 | 104 | |
| 335 | 1298 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Q311I, LALA PS | 336 | 1299 | 57 | 37 | 38 |
| 337 | 1299 | 57 | 36 | 38 | |
| 338 | 1299 | 57 | 102 | 99 | |
| 339 | 1299 | 57 | 102 | 104 | |
| 340 | 1299 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Q311I, LALA PG | 341 | 1300 | 57 | 37 | 38 |
| 342 | 1300 | 57 | 36 | 38 | |
| 343 | 1300 | 57 | 102 | 99 | |
| 344 | 1300 | 57 | 102 | 104 | |
| 345 | 1300 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Q311I, LAGA | 346 | 1301 | 57 | 37 | 38 |
| 347 | 1301 | 57 | 36 | 38 | |
| 348 | 1301 | 57 | 102 | 99 | |
| 349 | 1301 | 57 | 102 | 104 | |
| 350 | 1301 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Q311V | 351 | 1302 | 57 | 37 | 38 |
| 352 | 1302 | 57 | 36 | 38 | |
| 353 | 1302 | 57 | 102 | 99 | |
| 354 | 1302 | 57 | 102 | 104 | |
| 355 | 1302 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Q311V, LALA | 356 | 1303 | 57 | 37 | 38 |
| 357 | 1303 | 57 | 36 | 38 | |
| 358 | 1303 | 57 | 102 | 99 | |
| 359 | 1303 | 57 | 102 | 104 | |
| 360 | 1303 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Q311V, LALA PS | 361 | 1304 | 57 | 37 | 38 |
| 362 | 1304 | 57 | 36 | 38 | |
| 363 | 1304 | 57 | 102 | 99 | |
| 364 | 1304 | 57 | 102 | 104 | |
| 365 | 1304 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Q311V, LALA PG | 366 | 1305 | 57 | 37 | 38 |
| 367 | 1305 | 57 | 36 | 38 | |
| 368 | 1305 | 57 | 102 | 99 | |
| 369 | 1305 | 57 | 102 | 104 | |
| 370 | 1305 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Q311V, LAGA | 371 | 1306 | 57 | 37 | 38 |
| 372 | 1306 | 57 | 36 | 38 | |
| 373 | 1306 | 57 | 102 | 99 | |
| 374 | 1306 | 57 | 102 | 104 | |
| 375 | 1306 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Y436I | 376 | 1307 | 57 | 37 | 38 |
| 377 | 1307 | 57 | 36 | 38 | |
| 378 | 1307 | 57 | 102 | 99 | |
| 379 | 1307 | 57 | 102 | 104 | |
| 380 | 1307 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Y436I, LALA | 381 | 1308 | 57 | 37 | 38 |
| 382 | 1308 | 57 | 36 | 38 | |
| 383 | 1308 | 57 | 102 | 99 | |
| 384 | 1308 | 57 | 102 | 104 | |
| 385 | 1308 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Y436I, LALA PS | 386 | 1309 | 57 | 37 | 38 |
| 387 | 1309 | 57 | 36 | 38 | |
| 388 | 1309 | 57 | 102 | 99 | |
| 389 | 1309 | 57 | 102 | 104 | |
| 390 | 1309 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Y436I, LALA PG | 391 | 1310 | 57 | 37 | 38 |
| 392 | 1310 | 57 | 36 | 38 | |
| 393 | 1310 | 57 | 102 | 99 | |
| 394 | 1310 | 57 | 102 | 104 | |
| 395 | 1310 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Y436I, LAGA | 396 | 1311 | 57 | 37 | 38 |
| 397 | 1311 | 57 | 36 | 38 | |
| 398 | 1311 | 57 | 102 | 99 | |
| 399 | 1311 | 57 | 102 | 104 | |
| 400 | 1311 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Y436V | 401 | 1312 | 57 | 37 | 38 |
| 402 | 1312 | 57 | 36 | 38 | |
| 403 | 1312 | 57 | 102 | 99 | |
| 404 | 1312 | 57 | 102 | 104 | |
| 405 | 1312 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Y436V, LALA | 406 | 1313 | 57 | 37 | 38 |
| 407 | 1313 | 57 | 36 | 38 | |
| 408 | 1313 | 57 | 102 | 99 | |
| 409 | 1313 | 57 | 102 | 104 | |
| 410 | 1313 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Y436V, LALA PS | 411 | 1314 | 57 | 37 | 38 |
| 412 | 1314 | 57 | 36 | 38 | |
| 413 | 1314 | 57 | 102 | 99 | |
| 414 | 1314 | 57 | 102 | 104 | |
| 415 | 1314 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Y436V, LALA PG | 416 | 1315 | 57 | 37 | 38 |
| 417 | 1315 | 57 | 36 | 38 | |
| 418 | 1315 | 57 | 102 | 99 | |
| 419 | 1315 | 57 | 102 | 104 | |
| 420 | 1315 | 57 | 36 | 99 | |
| N434S, Y436V, LAGA | 421 | 1316 | 57 | 37 | 38 |
| 422 | 1316 | 57 | 36 | 38 | |
| 423 | 1316 | 57 | 102 | 99 | |
| 424 | 1316 | 57 | 102 | 104 | |
| 425 | 1316 | 57 | 36 | 99 | |
| N434A | 426 | 1317 | 57 | 37 | 38 |
| 427 | 1317 | 57 | 36 | 38 | |
| 428 | 1317 | 57 | 102 | 99 | |
| 429 | 1317 | 57 | 102 | 104 | |
| 430 | 1317 | 57 | 36 | 99 | |
| N434A, LALA | 431 | 1318 | 57 | 37 | 38 |
| 432 | 1318 | 57 | 36 | 38 | |
| 433 | 1318 | 57 | 102 | 99 | |
| 434 | 1318 | 57 | 102 | 104 | |
| 435 | 1318 | 57 | 36 | 99 | |
| N434A, LALA PS | 436 | 1319 | 57 | 37 | 38 |
| 437 | 1319 | 57 | 36 | 38 | |
| 438 | 1319 | 57 | 102 | 99 | |
| 439 | 1319 | 57 | 102 | 104 | |
| 440 | 1319 | 57 | 36 | 99 | |
| N434A, LALA PG | 441 | 1320 | 57 | 37 | 38 |
| 442 | 1320 | 57 | 36 | 38 | |
| 443 | 1320 | 57 | 102 | 99 | |
| 444 | 1320 | 57 | 102 | 104 | |
| 445 | 1320 | 57 | 36 | 99 | |
| N434A, LAGA | 446 | 1321 | 57 | 37 | 38 |
| 447 | 1321 | 57 | 36 | 38 | |
| 448 | 1321 | 57 | 102 | 99 | |
| 449 | 1321 | 57 | 102 | 104 | |
| 450 | 1321 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, V308P, N434Y | 451 | 1322 | 57 | 37 | 38 |
| 452 | 1322 | 57 | 36 | 38 | |
| 453 | 1322 | 57 | 102 | 99 | |
| 454 | 1322 | 57 | 102 | 104 | |
| 455 | 1322 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, V308P, N434Y, LALA | 456 | 1323 | 57 | 37 | 38 |
| 457 | 1323 | 57 | 36 | 38 | |
| 458 | 1323 | 57 | 102 | 99 | |
| 459 | 1323 | 57 | 102 | 104 | |
| 460 | 1323 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, V308P, N434Y, LALA PS | 461 | 1324 | 57 | 37 | 38 |
| 462 | 1324 | 57 | 36 | 38 | |
| 463 | 1324 | 57 | 102 | 99 | |
| 464 | 1324 | 57 | 102 | 104 | |
| 465 | 1324 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, V308P, N434Y, LALA PG | 466 | 1325 | 57 | 37 | 38 |
| 467 | 1325 | 57 | 36 | 38 | |
| 468 | 1325 | 57 | 102 | 99 | |
| 469 | 1325 | 57 | 102 | 104 | |
| 470 | 1325 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y, V308P, N434Y, LAGA | 471 | 1326 | 57 | 37 | 38 |
| 472 | 1326 | 57 | 36 | 38 | |
| 473 | 1326 | 57 | 102 | 99 | |
| 474 | 1326 | 57 | 102 | 104 | |
| 475 | 1326 | 57 | 36 | 99 | |
| L234F, L235Q, K322Q, M252Y, S254T, T256E | 476 | 1327 | 57 | 37 | 38 |
| 477 | 1327 | 57 | 36 | 38 | |
| 478 | 1327 | 57 | 102 | 99 | |
| 479 | 1327 | 57 | 102 | 104 | |
| 480 | 1327 | 57 | 36 | 99 | |
| E294δ/T307P/N434Y | 481 | 1328 | 57 | 37 | 38 |
| 482 | 1328 | 57 | 36 | 38 | |
| 483 | 1328 | 57 | 102 | 99 | |
| 484 | 1328 | 57 | 102 | 104 | |
| 485 | 1328 | 57 | 36 | 99 | |
| E294δ/T307P/N434Y, LALA | 486 | 1329 | 57 | 37 | 38 |
| 487 | 1329 | 57 | 36 | 38 | |
| 488 | 1329 | 57 | 102 | 99 | |
| 489 | 1329 | 57 | 102 | 104 | |
| 490 | 1329 | 57 | 36 | 99 | |
| E294δ/T307P/N434Y, LALA PS | 491 | 1330 | 57 | 37 | 38 |
| 492 | 1330 | 57 | 36 | 38 | |
| 493 | 1330 | 57 | 102 | 99 | |
| 494 | 1330 | 57 | 102 | 104 | |
| 495 | 1330 | 57 | 36 | 99 | |
| E294δ/T307P/N434Y, LALA PG | 496 | 1331 | 57 | 37 | 38 |
| 497 | 1331 | 57 | 36 | 38 | |
| 498 | 1331 | 57 | 102 | 99 | |
| 499 | 1331 | 57 | 102 | 104 | |
| 500 | 1331 | 57 | 36 | 99 | |
| E294δ/T307P/N434Y, LAGA | 501 | 1332 | 57 | 37 | 38 |
| 502 | 1332 | 57 | 36 | 38 | |
| 503 | 1332 | 57 | 102 | 99 | |
| 504 | 1332 | 57 | 102 | 104 | |
| 505 | 1332 | 57 | 36 | 99 | |
| T256N/A378V/S383N/N434Y | 506 | 1333 | 57 | 37 | 38 |
| 507 | 1333 | 57 | 36 | 38 | |
| 508 | 1333 | 57 | 102 | 99 | |
| 509 | 1333 | 57 | 102 | 104 | |
| 510 | 1333 | 57 | 36 | 99 | |
| T256N/A378V/S383N/N434Y, LALA | 511 | 1334 | 57 | 37 | 38 |
| 512 | 1334 | 57 | 36 | 38 | |
| 513 | 1334 | 57 | 102 | 99 | |
| 514 | 1334 | 57 | 102 | 104 | |
| 515 | 1334 | 57 | 36 | 99 | |
| T256N/A378V/S383N/N434Y, LALA PS | 516 | 1335 | 57 | 37 | 38 |
| 517 | 1335 | 57 | 36 | 38 | |
| 518 | 1335 | 57 | 102 | 99 | |
| 519 | 1335 | 57 | 102 | 104 | |
| 520 | 1335 | 57 | 36 | 99 | |
| T256N/A378V/S383N/N434Y, LALA PG | 521 | 1336 | 57 | 37 | 38 |
| 522 | 1336 | 57 | 36 | 38 | |
| 523 | 1336 | 57 | 102 | 99 | |
| 524 | 1336 | 57 | 102 | 104 | |
| 525 | 1336 | 57 | 36 | 99 | |
| T256N/A378V/S383N/N434Y, LAGA | 526 | 1337 | 57 | 37 | 38 |
| 527 | 1337 | 57 | 36 | 38 | |
| 528 | 1337 | 57 | 102 | 99 | |
| 529 | 1337 | 57 | 102 | 104 | |
| 530 | 1337 | 57 | 36 | 99 | |
| E294δ | 531 | 1338 | 57 | 37 | 38 |
| 532 | 1338 | 57 | 36 | 38 | |
| 533 | 1338 | 57 | 102 | 99 | |
| 534 | 1338 | 57 | 102 | 104 | |
| 535 | 1338 | 57 | 36 | 99 | |
| E294δ LALA | 536 | 1339 | 57 | 37 | 38 |
| 537 | 1339 | 57 | 36 | 38 | |
| 538 | 1339 | 57 | 102 | 99 | |
| 539 | 1339 | 57 | 102 | 104 | |
| 540 | 1339 | 57 | 36 | 99 | |
| E294δ LALA PS | 541 | 1340 | 57 | 37 | 38 |
| 542 | 1340 | 57 | 36 | 38 | |
| 543 | 1340 | 57 | 102 | 99 | |
| 544 | 1340 | 57 | 102 | 104 | |
| 545 | 1340 | 57 | 36 | 99 | |
| E294δ LALA PG | 546 | 1341 | 57 | 37 | 38 |
| 547 | 1341 | 57 | 36 | 38 | |
| 548 | 1341 | 57 | 102 | 99 | |
| 549 | 1341 | 57 | 102 | 104 | |
| 550 | 1341 | 57 | 36 | 99 | |
| E294δ LAGA | 551 | 1342 | 57 | 37 | 38 |
| 552 | 1342 | 57 | 36 | 38 | |
| 553 | 1342 | 57 | 102 | 99 | |
| 554 | 1342 | 57 | 102 | 104 | |
| 555 | 1342 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/N286D/T307R/Q311V/A378V | 556 | 1343 | 57 | 37 | 38 |
| 557 | 1343 | 57 | 36 | 38 | |
| 558 | 1343 | 57 | 102 | 99 | |
| 559 | 1343 | 57 | 102 | 104 | |
| 560 | 1343 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/N286D/T307R/Q311V/A378V, LALA | 561 | 1344 | 57 | 37 | 38 |
| 562 | 1344 | 57 | 36 | 38 | |
| 563 | 1344 | 57 | 102 | 99 | |
| 564 | 1344 | 57 | 102 | 104 | |
| 565 | 1344 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/N286D/T307R/Q311V/A378V, LALA PS | 566 | 1345 | 57 | 37 | 38 |
| 567 | 1345 | 57 | 36 | 38 | |
| 568 | 1345 | 57 | 102 | 99 | |
| 569 | 1345 | 57 | 102 | 104 | |
| 570 | 1345 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/N286D/T307R/Q311V/A378V, LALA PG | 571 | 1346 | 57 | 37 | 38 |
| 572 | 1346 | 57 | 36 | 38 | |
| 573 | 1346 | 57 | 102 | 99 | |
| 574 | 1346 | 57 | 102 | 104 | |
| 575 | 1346 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/N286D/T307R/Q311V/A378V, LAGA | 576 | 1347 | 57 | 37 | 38 |
| 577 | 1347 | 57 | 36 | 38 | |
| 578 | 1347 | 57 | 102 | 99 | |
| 579 | 1347 | 57 | 102 | 104 | |
| 580 | 1347 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/T307Q | 581 | 1348 | 57 | 37 | 38 |
| 582 | 1348 | 57 | 36 | 38 | |
| 583 | 1348 | 57 | 102 | 99 | |
| 584 | 1348 | 57 | 102 | 104 | |
| 585 | 1348 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/T307Q, LALA | 586 | 1349 | 57 | 37 | 38 |
| 587 | 1349 | 57 | 36 | 38 | |
| 588 | 1349 | 57 | 102 | 99 | |
| 589 | 1349 | 57 | 102 | 104 | |
| 590 | 1349 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/T307Q, LALA PS | 591 | 1350 | 57 | 37 | 38 |
| 592 | 1350 | 57 | 36 | 38 | |
| 593 | 1350 | 57 | 102 | 99 | |
| 594 | 1350 | 57 | 102 | 104 | |
| 595 | 1350 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/T307Q, LALA PG | 596 | 1351 | 57 | 37 | 38 |
| 597 | 1351 | 57 | 36 | 38 | |
| 598 | 1351 | 57 | 102 | 99 | |
| 599 | 1351 | 57 | 102 | 104 | |
| 600 | 1351 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/T307Q, LAGA | 601 | 1352 | 57 | 37 | 38 |
| 602 | 1352 | 57 | 36 | 38 | |
| 603 | 1352 | 57 | 102 | 99 | |
| 604 | 1352 | 57 | 102 | 104 | |
| 605 | 1352 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/T307W | 606 | 1353 | 57 | 37 | 38 |
| 607 | 1353 | 57 | 36 | 38 | |
| 608 | 1353 | 57 | 102 | 99 | |
| 609 | 1353 | 57 | 102 | 104 | |
| 610 | 1353 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/T307W LALA | 611 | 1354 | 57 | 37 | 38 |
| 612 | 1354 | 57 | 36 | 38 | |
| 613 | 1354 | 57 | 102 | 99 | |
| 614 | 1354 | 57 | 102 | 104 | |
| 615 | 1354 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/T307W LALA PS | 616 | 1355 | 57 | 37 | 38 |
| 617 | 1355 | 57 | 36 | 38 | |
| 618 | 1355 | 57 | 102 | 99 | |
| 619 | 1355 | 57 | 102 | 104 | |
| 620 | 1355 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/T307W LALA PG | 621 | 1356 | 57 | 37 | 38 |
| 622 | 1356 | 57 | 36 | 38 | |
| 623 | 1356 | 57 | 102 | 99 | |
| 624 | 1356 | 57 | 102 | 104 | |
| 625 | 1356 | 57 | 36 | 99 | |
| T256D/T307W LAGA | 626 | 1357 | 57 | 37 | 38 |
| 627 | 1357 | 57 | 36 | 38 | |
| 628 | 1357 | 57 | 102 | 99 | |
| 629 | 1357 | 57 | 102 | 104 | |
| 630 | 1357 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y/T256D | 631 | 1358 | 57 | 37 | 38 |
| 632 | 1358 | 57 | 36 | 38 | |
| 633 | 1358 | 57 | 102 | 99 | |
| 634 | 1358 | 57 | 102 | 104 | |
| 635 | 1358 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y/T256D, LALA | 636 | 1359 | 57 | 37 | 38 |
| 637 | 1359 | 57 | 36 | 38 | |
| 638 | 1359 | 57 | 102 | 99 | |
| 639 | 1359 | 57 | 102 | 104 | |
| 640 | 1359 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y/T256D, LALA PS | 641 | 1360 | 57 | 37 | 38 |
| 642 | 1360 | 57 | 36 | 38 | |
| 643 | 1360 | 57 | 102 | 99 | |
| 644 | 1360 | 57 | 102 | 104 | |
| 645 | 1360 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y/T256D, LALA PG | 646 | 1361 | 57 | 37 | 38 |
| 647 | 1361 | 57 | 36 | 38 | |
| 648 | 1361 | 57 | 102 | 99 | |
| 649 | 1361 | 57 | 102 | 104 | |
| 650 | 1361 | 57 | 36 | 99 | |
| M252Y/T256D, LAGA | 651 | 1362 | 57 | 37 | 38 |
| 652 | 1362 | 57 | 36 | 38 | |
| 653 | 1362 | 57 | 102 | 99 | |
| 654 | 1362 | 57 | 102 | 104 | |
| 655 | 1362 | 57 | 36 | 99 | |
| T307Q/Q311V/A378V | 656 | 1363 | 57 | 37 | 38 |
| 657 | 1363 | 57 | 36 | 38 | |
| 658 | 1363 | 57 | 102 | 99 | |
| 659 | 1363 | 57 | 102 | 104 | |
| 660 | 1363 | 57 | 36 | 99 | |
| T307Q/Q311V/A378V, LALA | 661 | 1364 | 57 | 37 | 38 |
| 662 | 1364 | 57 | 36 | 38 | |
| 663 | 1364 | 57 | 102 | 99 | |
| 664 | 1364 | 57 | 102 | 104 | |
| 665 | 1364 | 57 | 36 | 99 | |
| T307Q/Q311V/A378V, LALA PS | 666 | 1365 | 57 | 37 | 38 |
| 667 | 1365 | 57 | 36 | 38 | |
| 668 | 1365 | 57 | 102 | 99 | |
| 669 | 1365 | 57 | 102 | 104 | |
| 670 | 1365 | 57 | 36 | 99 | |
| T307Q/Q311V/A378V, LALA PG | 671 | 1366 | 57 | 37 | 38 |
| 672 | 1366 | 57 | 36 | 38 | |
| 673 | 1366 | 57 | 102 | 99 | |
| 674 | 1366 | 57 | 102 | 104 | |
| 675 | 1366 | 57 | 36 | 99 | |
| T307Q/Q311V/A378V, LAGA | 676 | 1367 | 57 | 37 | 38 |
| 677 | 1367 | 57 | 36 | 38 | |
| 678 | 1367 | 57 | 102 | 99 | |
| 679 | 1367 | 57 | 102 | 104 | |
| 680 | 1367 | 57 | 36 | 99 |
在其他實施例中，抗體可包含如上文表2中所示之組合1至25中的組合重鏈恆定、重鏈可變(VH)、輕鏈恆定及輕鏈可變(VL)多肽序列，但其中重鏈恆定區包含以下殘基中之一或多者：
在位置250處之殘基為Q，在位置252處之殘基為Y，在位置252處之殘基為F，在位置252處之殘基為W，在位置252處之殘基為T，在位置253處之殘基為A，在位置254處之殘基為T，在位置256處之殘基為E，在位置256處之殘基為S，在位置256處之殘基為R，在位置256處之殘基為Q，在位置256處之殘基為D，在位置259處之殘基為I，在位置285處之殘基為D，在位置285處之殘基為N，在位置286處之殘基為D，在位置294處之殘基缺失，在位置307處之殘基為A，在位置307處之殘基為Q，在位置307處之殘基為P，在位置307處之殘基為R，在位置307處之殘基為W，在位置308處之殘基為P，在位置308處之殘基為F，在位置309處之殘基為P，在位置309處之殘基為D，在位置309處之殘基為N，在位置310處之殘基為A，在位置311處之殘基為S，在位置311處之殘基為I，在位置311處之殘基為V，在位置311處之殘基為H，在位置315處之殘基為D，在位置378處之殘基為V，在位置380處之殘基為A，在位置385處之殘基為R，在位置385處之殘基為D，在位置385處之殘基為S，在位置385處之殘基為T，在位置385處之殘基為H，在位置385處之殘基為K，在位置385處之殘基為A，在位置385處之殘基為G，在位置386處之殘基為T，在位置386處之殘基為P，在位置386處之殘基為D，在位置386處之殘基為S，在位置386處之殘基為K，在位置386處之殘基為R，在位置386處之殘基為I，在位置386處之殘基為M，在位置387處之殘基為R，在位置387處之殘基為P，在位置387處之殘基為H，在位置387處之殘基為S，在位置387處之殘基為T，在位置387處之殘基為A，在位置389處之殘基為P，在位置389處之殘基為S，在位置389處之殘基為N，在位置428處之殘基為L，在位置433處之殘基為K，在位置433處之殘基為R，在位置433處之殘基為S，在位置433處之殘基為I，在位置433處之殘基為P，在位置433處之殘基為Q，在位置434處之殘基為F，在位置434處之殘基為H，在位置434處之殘基為Y，在位置434處之殘基為A，在位置434處之殘基為S，在位置435處之殘基為A，在位置436處之殘基為H，在位置436處之殘基為I或在位置436處之殘基為V。
在一個實施例中，抗體或其片段包含SEQ ID NO: 37之N端至C端的重鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 1239，及SEQ ID NO: 38之N端至C端的輕鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 57。在一個實施例中，抗體或其片段包含SEQ ID NO: 36之N端至C端的重鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 1239，及SEQ ID NO: 38之N端至C端的輕鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 57。在一個實施例中，抗體或其片段包含SEQ ID NO: 102之N端至C端的重鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 1239，及SEQ ID NO: 99之N端至C端的輕鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 57。在一個實施例中，抗體或其片段包含SEQ ID NO: 102之N端至C端的重鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 1239，及SEQ ID NO: 104之N端至C端的輕鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 57。在一個實施例中，抗體或其片段包含SEQ ID NO: 36之N端至C端的重鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 1239，及SEQ ID NO: 99之N端至C端的輕鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 57。
在一個實施例中，抗體或其片段包含SEQ ID NO: 37之N端至C端的重鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 1264，及SEQ ID NO: 38之N端至C端的輕鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 57。在一個實施例中，抗體或其片段包含SEQ ID NO: 36之N端至C端的重鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 1264，及SEQ ID NO: 38之N端至C端的輕鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 57。在一個實施例中，抗體或其片段包含SEQ ID NO: 102之N端至C端的重鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 1264，及SEQ ID NO: 99之N端至C端的輕鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 57。在一個實施例中，抗體或其片段包含SEQ ID NO: 102之N端至C端的重鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 1264，及SEQ ID NO: 104之N端至C端的輕鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 57。在一個實施例中，抗體或其片段包含SEQ ID NO: 36之N端至C端的重鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 1264，及SEQ ID NO: 99之N端至C端的輕鏈多肽序列，隨後為SEQ ID NO: 57。
在一些實施例中，本文所描述之抗LPAR1抗體可包含變異型人類Fc恆定區，其結合於人類新生兒Fc受體(FcRn)的親和力大於變異型人類Fc恆定區所來源之原生人類Fc恆定區。舉例而言，相對於變異型人類Fc恆定區所來源之原生人類Fc恆定區，該Fc恆定區可包含一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個或八個或更多個)胺基酸取代。該等取代可使含有該變異型Fc恆定區之IgG抗體在pH 6.0對FcRn的結合親和力增加，同時維持相互作用之pH依賴性。參見例如Hinton等人(2004)
J Biol Chem279:6213-6216及Datta-Mannan等人(2007)
Drug Metab Dispos35:1-9。用於測試抗體Fc恆定區中之一或多個取代是否使Fc恆定區在pH 6.0對FcRn之親和力增加(同時維持相互作用之pH依賴性)的方法為此項技術中已知且例示於實施例中。參見例如Datta-Mannan等人(2007)
J Biol Chem282(3): 1709-1717；國際公開案第WO 98/23289號；國際公開案第WO 97/34631號；及美國專利第6,277,375號，各自之揭示以全文引用之方式併入本文中。
使抗體Fc恆定區對FcRn之結合親和力增強的取代為此項技術中已知的，且包括例如(1) Dall'Acqua等人(2006)
J Biol Chem281:23514-23524所描述之M252Y/S254T/T256E三重取代；(2) Hinton等人(2004)
J Biol Chem279:6213-6216及Hinton等人(2006)
J Immunol176:346-356所描述之M428L或T250Q/M428L取代；及(3) Petkova等人(2006)
Int Immunol18(12):1759-69所描述之N434A或T307/E380A/N434A取代。其他取代對：P257I/Q311I、P257I/N434H及D376V/N434H描述於例如Datta-Mannan等人(2007)
J Biol Chem282(3):1709-1717中，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，變異型恆定區在EU胺基酸殘基255處具有纈胺酸取代。在一些實施例中，變異型恆定區在EU胺基酸殘基309處具有天冬醯胺取代。在一些實施例中，變異型恆定區在EU胺基酸殘基312處具有異白胺酸取代。在一些實施例中，變異型恆定區在EU胺基酸殘基386處具有取代。
在一些實施例中，變異型Fc恆定區相對於衍生其之原生恆定區包含不超過30個(例如，不超過29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、九、八、七、六、五、四、三或兩個)胺基酸取代、插入或缺失。在一些實施例中，變異型Fc恆定區包含一或多個選自由以下組成之群的胺基酸取代：M252Y、S254T、T256E、N434S、M428L、V259I、T250I及V308F。在一些實施例中，變異型人類Fc恆定區包含位置428處之甲硫胺酸及位置434處之天冬醯胺，其各自依據EU編號。在一些實施例中，變異型Fc恆定區包含428L/434S雙重取代，如例如美國專利第8,088,376號中所描述。
在一些實施例中，相對於原生人類Fc恆定區，變異型恆定區包含以下胺基酸位置處之取代：237、238、239、248、250、252、254、255、256、257、258、265、270、286、289、297、298、303、305、307、308、309、311、312、314、315、317、325、332、334、360、376、380、382、384、385、386、387、389、424、428、433、434或436 (EU編號)。在一些實施例中，取代係選自由以下組成之群：在位置237處甲硫胺酸取代甘胺酸；在位置238處丙胺酸取代脯胺酸；在位置239處離胺酸取代絲胺酸；在位置248處異白胺酸取代離胺酸；在位置250處丙胺酸、苯丙胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、纈胺酸、色胺酸或酪胺酸取代蘇胺酸；在位置252處苯丙胺酸、色胺酸或酪胺酸取代甲硫胺酸；在位置254處蘇胺酸取代絲胺酸；在位置255處麩胺酸取代精胺酸；在位置256處天冬胺酸、麩胺酸或麩醯胺酸取代蘇胺酸；在位置257處丙胺酸、甘胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺、絲胺酸、蘇胺酸或纈胺酸取代脯胺酸；在位置258處組胺酸取代麩胺酸；在位置265處丙胺酸取代天冬胺酸；在位置270處苯丙胺酸取代天冬胺酸；在位置286處丙胺酸或麩胺酸取代天冬醯胺；在位置289處組胺酸取代蘇胺酸；在位置297處丙胺酸取代天冬醯胺；在位置298處甘胺酸取代絲胺酸；在位置303處丙胺酸取代纈胺酸；在位置305處丙胺酸取代纈胺酸；在位置307處丙胺酸、天冬胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、天冬醯胺、脯胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、絲胺酸、纈胺酸、色胺酸或酪胺酸取代蘇胺酸；在位置308處丙胺酸、苯丙胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、麩醯胺酸或蘇胺酸取代纈胺酸；在位置309處丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、脯胺酸或精胺酸取代白胺酸或纈胺酸；在位置311處丙胺酸、組胺酸或異白胺酸取代麩醯胺酸；在位置312處丙胺酸或組胺酸取代天冬胺酸；在位置314處離胺酸或精胺酸取代白胺酸；在位置315處丙胺酸或組胺酸取代天冬醯胺；在位置317處丙胺酸取代離胺酸；在位置325處甘胺酸取代天冬醯胺；在位置332處纈胺酸取代異白胺酸；在位置334處白胺酸取代離胺酸；在位置360處組胺酸取代離胺酸；在位置376處丙胺酸取代天冬胺酸；在位置380處丙胺酸取代麩胺酸；在位置382處丙胺酸取代麩胺酸；在位置384處丙胺酸取代天冬醯胺或絲胺酸；在位置385處天冬胺酸或組胺酸取代甘胺酸；在位置386處脯胺酸取代麩醯胺酸；在位置387處麩胺酸取代脯胺酸；在位置389處丙胺酸或絲胺酸取代天冬醯胺；在位置424處丙胺酸取代絲胺酸；在位置428處丙胺酸、天冬胺酸、苯丙胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、天冬醯胺、脯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、色胺酸或酪胺酸取代甲硫胺酸；在位置433處離胺酸取代組胺酸；在位置434處丙胺酸、苯丙胺酸、組胺酸、絲胺酸、色胺酸或酪胺酸取代天冬醯胺；及在位置436處組胺酸取代酪胺酸或苯丙胺酸，其全部依據EU編號。
在一個實施例中，抗體或其片段為人類抗體或其片段。因此，抗體或其片段可來源於人類免疫球蛋白(Ig)序列。抗體(或其片段)之CDR、構架及/或恆定區可來源於人類Ig序列，特別是人類IgG序列。人類Ig序列，特別是人類IgG序列的CDR、構架及/或恆定區可實質上一致。使用人類抗體之優勢在於其在人類中具有低免疫原性或無免疫原性。
抗體或其片段亦可為嵌合的，例如小鼠-人類抗體嵌合體。
替代地，抗體或其片段來源於非人類物種，諸如小鼠。此類非人類抗體可經修飾以增加其與在人類中天然產生之抗體變異體之類似性，因此抗體或其片段可部分或完全人類化。因此，在一個實施例中，抗體或其片段經人類化。適當地，抗體或其片段為人類抗體或其片段。
在一個實施例中，抗體或其片段可為「功能活性變異體」，其亦包括天然存在之對偶基因變異體，以及突變體或任何其他非天然存在之變異體。如此項技術中所已知，對偶基因變異體為一種(多)肽替代形式，其特徵在於取代、缺失或添加一或多個胺基酸，基本上不改變多肽之生物功能。藉助於非限制性實例，當含有CDR之構架經修飾時，當CDR本身經修飾時，當該等CDR移植至替代構架時，或當併入N端或C端延伸部時，該等功能活性變異體仍可起作用。此外，含CDR之結合域可與不同搭配鏈，諸如與另一抗體共用之搭配鏈配對。在與所謂的『共同』輕鏈或『共同』重鏈共用時，該等結合域仍可起作用。此外，該等結合域可在多聚化時起作用。
靶向抗原決定基之多肽本文提供結合於LPAR1之抗原決定基之多肽。在某些實施例中，結合LPAR1上之抗原決定基可對LPAR1活性具有影響，諸如防止或降低與LPAR1相互作用之G蛋白之速率，且藉此影響細胞之發炎、纖維化、增殖及遷移。多肽可藉由防止另一抗體或分子(例如LPA)之結合或相互作用或藉由使防止下游傳訊之LPAR1之結構穩定而具有阻斷效應(亦即，阻斷效應可能未必藉由防止另一分子之相互作用)。適當地，本發明之多肽對LPAR1具有特異性，且不顯著結合於其他抗原。
本發明提供多肽，其在使用UniProt Q92633 (SEQ ID NO: 65至68，實例6)之編號時可結合於全長LPAR1之區域30至44、106至120、190至204及280至294中之一或多者。
在一個實施例中，多肽可結合於一或多個，諸如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個所描述區域內之胺基酸殘基。
多肽不需要與所定義範圍內之所有胺基酸結合。舉例而言，結合於包含SEQ ID NO: 62 (UniProt Q92633)之胺基酸區域30至44內之胺基酸殘基的抗原決定基之抗體可僅與該範圍內之胺基酸殘基中之一或多者，例如在該範圍之各端處之胺基酸殘基(亦即，胺基酸30及44)，視情況包括該範圍內之胺基酸(亦即，胺基酸32、34、36、38及40)結合。
適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸30至44中之至少一者，諸如包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸35及36及/或包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸37及38及/或包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸32、39、40及41的LPAR1之抗原決定基。適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸30至44中之至少兩者，諸如至少三者、諸如至少四者、諸如至少五者、諸如至少十者、諸如全部的LPAR1之抗原決定基。
適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸106至120中之至少一者，諸如包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸114的LPAR1之抗原決定基。適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸106至120中之至少兩者，諸如至少三者、諸如至少四者、諸如至少五者、諸如至少十者、諸如全部的LPAR1之抗原決定基。
適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸190至204中之至少一者，諸如包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸193及/或包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸191、192、194及197及/或包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸190的LPAR1之抗原決定基。適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸190至204中之至少兩者，諸如至少三者、諸如至少四者、諸如至少五者、諸如至少十者、諸如全部的LPAR1之抗原決定基。
適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸280至294中之至少一者，諸如包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸286及/或包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸285的LPAR1之抗原決定基。適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸280至294中之至少兩者，諸如至少三者、諸如至少四者、諸如至少五者、諸如至少十者、諸如全部的LPAR1之抗原決定基。
更適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸30至44、106至120、190至204及280至294或由其組成的LPAR1之抗原決定基。
適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基36的LPAR1之抗原決定基。適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基193的LPAR1之抗原決定基。適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基35的LPAR1之抗原決定基。適當地，多肽結合於包含LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基286的LPAR1之抗原決定基。適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基36、35、193或286中之一或多者的LPAR1之抗原決定基。
適當地，多肽結合於人類LPAR1之構形抗原決定基，該構形抗原決定基包含位於N端封端螺旋內之一或多個殘基及位於胞外域2內之一或多個殘基。更適當地，多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基36及193的LPAR1之抗原決定基。
在一個實施例中，提供一種多肽，其中該多肽與如本文所定義之多肽結合於相同或基本上相同的抗原決定基。
在另一實施例中，提供一種多肽，其中該多肽與如本文所定義之多肽競爭結合於LPAR1。
多肽序列本發明之多肽可藉由參考其CDR序列來描述。
本發明提供之特定多肽及其CDR包括以下：
表3：特定HCDR
表4：特定LCDR
表5：CDR之特定組合
| HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 |
| SSGIS (12 HCDR1) SEQ ID NO: 1 | EILPRSGYTNYNQGFTG (12 HCDR2) SEQ ID NO: 2 | DFKGGRYAMDY (12 HCDR3) SEQ ID NO: 3 |
| SYGIS (02 HCDR1) SEQ ID NO: 7 | EILPRSGYTNYNEKFKG (01 HCDR2) SEQ ID NO: 8 | DFGSSRYAMDY (01 HCDR3) SEQ ID NO: 12 |
| RYWMS (63D8 HCDR1) SEQ ID NO: 107 | EIYPRSGNTYYNEKFKG (02 HCDR2) SEQ ID NO: 9 | DYGSSRYAMDY (02 HCDR3) SEQ ID NO: 13 |
| EIYPRSGYTNYNEKFKG (04 HCDR2) SEQ ID NO: 10 | DYDNSRYALDY (04 HCDR3) SEQ ID NO: 14 | |
| EILPRSGYTNYNEGFTG (07 HCDR2) SEQ ID NO: 11 | DKGPSRYTMDY (11 HCDR3) SEQ ID NO: 15 | |
| EIQPRSGYTNYNQGFTG (17 HCDR2) SEQ ID NO: 100 | DKGPARYTMDY (17 HCDR3) SEQ ID NO: 101 | |
| EINPSRSAINYSPSLKD (63D8 HCDR2) SEQ ID NO: 108 | QGQRLRYGMDY (63D8 HCDR3) SEQ ID NO: 109 |
| LCDR1 | LCDR2 | LCDR3 | |
| QASQSVRYNVA (12 LCDR1) SEQ ID NO: 4 | YASNRYD (12 LCDR2) SEQ ID NO: 5 | QHHYSSPLTF (12 LCDR3) SEQ ID NO: 6 | |
| KASQSVRYNVA (01 LCDR1) SEQ ID NO: 16 | YASNRYT (01 LCDR2) SEQ ID NO: 19 | QQHYNSPLTF (01 LCDR3) SEQ ID NO: 20 | |
| KASQSVGNNVA (02 LCDR1) SEQ ID NO: 17 | YASNRYE (15 LCDR2) SEQ ID NO: 98 | QQHYSSPLTF (02 LCDR3) SEQ ID NO: 21 | |
| KASQSVGYNVA (04 LCDR1) SEQ ID NO: 18 | WTSTRHT (63D8 LCDR2) SEQ ID NO: 111 | QHHYNSPLTF (05 LCDR3) SEQ ID NO: 22 | |
| QASQSIRYNVA (18 LCDR1) SEQ ID NO: 103 | QQHYGTPLT (63D8 LCDR3) SEQ ID NO: 112 | ||
| RASQDVRTAVA (63D8 LCDR1) SEQ ID NO: 110 |
| 抗體 | HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 | LCDR1 | LCDR2 | LCDR3 |
| 抗體 1 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 01 HCDR2 SEQ ID NO: 8 | 01 HCDR3 SEQ ID NO: 12 | 01 LCDR1 SEQ ID NO: 16 | 01 LCDR2 SEQ ID NO: 19 | 01 LCDR3 SEQ ID NO: 20 |
| 抗體 2 | 02 HCDR1 SEQ ID NO: 7 | 02 HCDR2 SEQ ID NO: 9 | 02 HCDR3 SEQ ID NO: 13 | 02 LCDR1 SEQ ID NO: 17 | 01 LCDR2 SEQ ID NO: 19 | 02 LCDR3 SEQ ID NO: 21 |
| 抗體 3 ( 與抗體 1 相同之組合 ) | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 01 HCDR2 SEQ ID NO: 8 | 01 HCDR3 SEQ ID NO: 12 | 01 LCDR1 SEQ ID NO: 16 | 01 LCDR2 SEQ ID NO: 19 | 01 LCDR3 SEQ ID NO: 20 |
| 抗體 4 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 04 HCDR2 SEQ ID NO: 10 | 04 HCDR3 SEQ ID NO: 14 | 04 LCDR1 SEQ ID NO: 18 | 01 LCDR2 SEQ ID NO: 19 | 12 LCDR3 SEQ ID NO: 6 |
| 抗體 5 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 01 HCDR2 SEQ ID NO: 8 | 01 HCDR3 SEQ ID NO: 12 | 01 LCDR1 SEQ ID NO: 16 | 01 LCDR2 SEQ ID NO: 19 | 05 LCDR3 SEQ ID NO: 22 |
| 抗體 6 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 01 HCDR2 SEQ ID NO: 8 | 01 HCDR3 SEQ ID NO: 12 | 01 LCDR1 SEQ ID NO: 16 | 01 LCDR2 SEQ ID NO: 19 | 12 LCDR3 SEQ ID NO: 6 |
| 抗體 7 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 07 HCDR2 SEQ ID NO: 11 | 01 HCDR3 SEQ ID NO: 12 | 12 LCDR1 SEQ ID NO: 4 | 01 LCDR2 SEQ ID NO: 19 | 01 LCDR3 SEQ ID NO: 20 |
| 抗體 8 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 07 HCDR2 SEQ ID NO: 11 | 01 HCDR3 SEQ ID NO: 12 | 12 LCDR1 SEQ ID NO: 4 | 01 LCDR2 SEQ ID NO: 19 | 12 LCDR3 SEQ ID NO: 6 |
| 抗體 9 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 12 HCDR2 SEQ ID NO: 2 | 01 HCDR3 SEQ ID NO: 12 | 12 LCDR1 SEQ ID NO: 4 | 01 LCDR2 SEQ ID NO: 19 | 12 LCDR3 SEQ ID NO: 6 |
| 抗體 10 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 12 HCDR2 SEQ ID NO: 2 | 12 HCDR3 SEQ ID NO: 3 | 12 LCDR1 SEQ ID NO: 4 | 01 LCDR2 SEQ ID NO: 19 | 12 LCDR3 SEQ ID NO: 6 |
| 抗體 11 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 12 HCDR2 SEQ ID NO: 2 | 11 HCDR3 SEQ ID NO: 15 | 12 LCDR1 SEQ ID NO: 4 | 01 LCDR2 SEQ ID NO: 19 | 12 LCDR3 SEQ ID NO: 6 |
| 抗體 12 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 12 HCDR2 SEQ ID NO: 2 | 12 HCDR3 SEQ ID NO: 3 | 12 LCDR1 SEQ ID NO: 4 | 12 LCDR2 SEQ ID NO: 5 | 12 LCDR3 SEQ ID NO: 6 |
| 抗體 13 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 12 HCDR2 SEQ ID NO: 2 | 11 HCDR3 SEQ ID NO: 15 | 12 LCDR1 SEQ ID NO: 4 | 12 LCDR2 SEQ ID NO: 5 | 12 LCDR3 SEQ ID NO: 6 |
| 抗體 14 ( 與抗體 7 相同之組合 ) | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 07 HCDR2 SEQ ID NO: 11 | 01 HCDR3 SEQ ID NO: 12 | 12 LCDR1 SEQ ID NO: 4 | 01 LCDR2 SEQ ID NO: 19 | 01 LCDR3 SEQ ID NO: 20 |
| 抗體 15 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 12 HCDR2 SEQ ID NO: 2 | 12 HCDR3 SEQ ID NO: 3 | 12 LCDR1 SEQ ID NO: 4 | 15 LCDR2 SEQ ID NO: 98 | 12 LCDR3 SEQ ID NO: 6 |
| 抗體 16 ( 與抗體 15 相同之組合 ) | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 12 HCDR2 SEQ ID NO: 2 | 12 HCDR3 SEQ ID NO: 3 | 12 LCDR1 SEQ ID NO: 4 | 15 LCDR2 SEQ ID NO: 98 | 12 LCDR3 SEQ ID NO: 6 |
| 抗體 17 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 17 HCDR2 SEQ ID NO: 100 | 17 HCDR3 SEQ ID NO: 101 | 12 LCDR1 SEQ ID NO: 4 | 15 LCDR2 SEQ ID NO: 98 | 12 LCDR3 SEQ ID NO: 6 |
| 抗體 18 | 12 HCDR1 SEQ ID NO: 1 | 17 HCDR2 SEQ ID NO: 100 | 17 HCDR3 SEQ ID NO: 101 | 18 LCDR1 SEQ ID NO: 103 | 15 LCDR2 SEQ ID NO: 98 | 12 LCDR3 SEQ ID NO: 6 |
| 63D8 | 63D8 HCDR1 SEQ ID NO: 107 | 63D8 HCDR2 SEQ ID NO: 108 | 63D8 HCDR3 SEQ ID NO: 109 | 63D8 LCDR1 SEQ ID NO: 110 | 63D8 LCDR2 SEQ ID NO: 111 | 63D8 LCDR3 SEQ ID NO: 112 |
多肽可包含三個重鏈CDR (HCDR1-3)。多肽可包含三個輕鏈CDR (LCDR1-3)。較佳地，多肽包含三個重鏈CDR (HCDR1-3)及三個輕鏈CDR (LCDR1-3)。
多肽可包含含有與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7具有至少40%，諸如至少60%、諸如至少80%一致性之序列的HCDR1。多肽可包含由與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7具有至少40%，諸如至少60%、諸如至少80%一致性之序列組成的HCDR1。適當地，多肽包含含有SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7之HCDR1。更適當地，多肽包含由SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7組成之HCDR1。更適當地，多肽包含含有SEQ ID NO: 1，或更適當地由SEQ ID NO: 1組成的HCDR1。
多肽可包含含有與SEQ ID NO: 2、8至11或100中之任一者具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少85%、諸如至少90%一致性之序列的HCDR2。多肽可包含由與SEQ ID NO: 2、8至11或100中之任一者具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少85%、諸如至少90%一致性之序列組成的HCDR2。適當地，多肽包含含有SEQ ID NO: 2、8至11或100中之任一者之HCDR2。更適當地，多肽包含由SEQ ID NO: 2、8至11或100中之任一者組成之HCDR2，諸如包含SEQ ID NO: 2或更適當地由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2。
多肽可包含含有與SEQ ID NO: 3、12至15或101中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列的HCDR3。多肽可包含由與SEQ ID NO: 3、12至15或101中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列組成的HCDR3。適當地，多肽包含含有SEQ ID NO: 3、12至15或101中之任一者之HCDR3。更適當地，多肽包含由SEQ ID NO: 3、12至15或101中之任一者組成之HCDR3。更適當地，多肽包含含有SEQ ID NO: 3之HCDR3，諸如由SEQ ID NO: 3組成之HCDR3。替代地，多肽包含含有SEQ ID NO: 15，諸如由SEQ ID NO: 15組成之HCDR3。替代地，多肽包含含有SEQ ID NO: 101，諸如由SEQ ID NO: 101組成之HCDR3。
多肽可包含含有與SEQ ID NO: 4、16至18或103中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列的LCDR1。多肽可包含由與SEQ ID NO: 4、16至18或103中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列組成的LCDR1。適當地，多肽包含含有SEQ ID NO: 4、16至18或103中之任一者之LCDR1。更適當地，多肽包含由SEQ ID NO: 4、16至18或103中之任一者組成之LCDR1。更適當地，多肽包含含有SEQ ID NO: 4，或更適當地由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1。更適當地，多肽包含含有SEQ ID NO: 103，或更適當地由SEQ ID NO: 103組成之LCDR1。
多肽可包含含有與SEQ ID NO: 5、19或98具有至少50%一致性，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性之序列的LCDR2。多肽可包含由與SEQ ID NO: 5、19或98具有至少50%一致性，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性之序列組成的LCDR2。適當地，多肽包含含有SEQ ID NO: 5、19或98之LCDR2。更適當地，多肽包含由SEQ ID NO: 5、19或98組成之LCDR2。更適當地，多肽包含含有SEQ ID NO: 5，更適當地由SEQ ID NO: 5組成之LCDR2。
多肽可包含含有與SEQ ID NO: 6或20至22中之任一者具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性之序列的LCDR3。多肽可包含由與SEQ ID NO: 6或20至22中之任一者具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性之序列組成的LCDR3。更適當地，多肽包含含有SEQ ID NO: 6或20至22中之任一者之LCDR3。更適當地，多肽包含由SEQ ID NO: 6或20至22中之任一者組成之LCDR3，更適當地，多肽包含含有SEQ ID NO: 6，更適當地由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3。
替代地，多肽可包含HCDR1，其包含與SEQ ID NO: 107具有至少40%，諸如至少60%、諸如至少80%、諸如100%一致性之序列，諸如由該序列組成。適當地，多肽包含HCDR2，其包含與SEQ ID NO: 108具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少85%、諸如至少90%、諸如100%一致性之序列，諸如由該序列組成。適當地，多肽包含HCDR3，其包含與SEQ ID NO: 109具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如100%一致性之序列，諸如由該序列組成。適當地，多肽包含LCDR1，其包含與SEQ ID NO: 110具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如100%一致性之序列，諸如由該序列組成。適當地，多肽包含LCDR2，其包含與SEQ ID NO: 111具有至少50%一致性，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性，諸如100%一致性之序列，諸如由該序列組成。適當地，多肽包含LCDR3，其包含與SEQ ID NO: 112具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如100%一致性之序列，諸如由該序列組成。
在一個實施例中，多肽包含
(a)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 3之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(b)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 8之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 16之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 20之LCDR3；
(c)包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、包含SEQ ID NO: 9之HCDR2、包含SEQ ID NO: 13之HCDR3、包含SEQ ID NO: 17之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 21之LCDR3；
(d)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 10之HCDR2、包含SEQ ID NO: 14之HCDR3、包含SEQ ID NO: 18之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(e)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 8之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 16之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 22之LCDR3；
(f)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 8之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 16之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(g)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 11之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 20之LCDR3；
(h)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 11之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(i)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(j)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 3之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(k)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 15之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(l)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 15之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(m)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 3之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 98之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(n)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 100之HCDR2、包含SEQ ID NO: 101之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 98之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；或
(o)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 100之HCDR2、包含SEQ ID NO: 101之HCDR3、包含SEQ ID NO: 103之LCDR1、包含SEQ ID NO: 98之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
更適當地，多肽包含
(a)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 3組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 5組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(b)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 8組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 16組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 20組成之LCDR3；
(c)由SEQ ID NO: 7組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 9組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 13組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 17組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 21組成之LCDR3；
(d)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 10組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 14組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 18組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(e)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 8組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 16組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 22組成之LCDR3；
(f)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 8組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 16組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(g)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 11組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 20組成之LCDR3；
(h)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 11組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(i)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(j)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 3組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(k)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 15組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(l)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 15組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 5組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(m)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 3組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 98組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(n)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 100組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 101組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 98組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；或
(o)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 100組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 101組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 103組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 98組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3。
多肽可包含四個重鏈構架區(HFR1至HFR4)。
多肽可包含：HFR1，其包含與SEQ ID NO: 40具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；HFR2，其包含與SEQ ID NO: 41具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；HFR3，其包含與SEQ ID NO: 42具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；及/或HFR4，其包含與SEQ ID NO: 43具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成。適當地，多肽包含：包含SEQ ID NO: 40之HFR1、包含SEQ ID NO: 41之HFR2、包含SEQ ID NO: 42之HFR3及/或包含SEQ ID NO: 43之HFR4。更適當地，多肽包含由SEQ ID NO: 40組成之HFR1、由SEQ ID NO: 41組成之HFR2、由SEQ ID NO: 42組成之HFR3及/或由SEQ ID NO: 43組成之HFR4。
替代地，多肽可包含：HFR1，其包含與SEQ ID NO: 48具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；HFR2，其包含與SEQ ID NO: 49具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；HFR3，其包含與SEQ ID NO: 50具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；及/或HFR4，其包含與SEQ ID NO: 51具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成。適當地，多肽包含：包含SEQ ID NO: 48之HFR1、包含SEQ ID NO: 49之HFR2、包含SEQ ID NO: 50之HFR3及/或包含SEQ ID NO: 51之HFR4。更適當地，多肽包含由SEQ ID NO: 48組成之HFR1、由SEQ ID NO: 49組成之HFR2、由SEQ ID NO: 50組成之HFR3及/或由SEQ ID NO: 51組成之HFR4。
多肽可包含四個輕鏈構架區(LFR1至LFR4)。
多肽可包含：LFR1，其包含與SEQ ID NO: 44具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；LFR2，其包含與SEQ ID NO: 45具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；LFR3，其包含與SEQ ID NO: 46具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；及/或LFR4，其包含與SEQ ID NO: 47具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成。適當地，多肽包含：包含SEQ ID NO: 44之LFR1、包含SEQ ID NO: 45之LFR2、包含SEQ ID NO: 46之LFR3及/或包含SEQ ID NO: 47之LFR4。更適當地，多肽包含由SEQ ID NO: 44組成之LFR1、由SEQ ID NO: 45組成之LFR2、由SEQ ID NO: 46組成之LFR3及/或由SEQ ID NO: 47組成之LFR4。
替代地，多肽可包含：LFR1，其包含與SEQ ID NO: 52具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；LFR2，其包含與SEQ ID NO: 53具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；LFR3，其包含與SEQ ID NO: 54具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；及/或LFR4，其包含與SEQ ID NO: 55具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成。適當地，多肽包含：包含SEQ ID NO: 52之LFR1、包含SEQ ID NO: 53之LFR2、包含SEQ ID NO: 54之LFR3及/或包含SEQ ID NO: 55之LFR4。更適當地，多肽包含由SEQ ID NO: 52組成之LFR1、由SEQ ID NO: 53組成之LFR2、由SEQ ID NO: 54組成之LFR3及/或由SEQ ID NO: 55組成之LFR4。
本發明之多肽可藉由參考其VH區及VL區序列來描述。多肽可包含VH區及/或VL區，最適當地VH區及VL區。
本發明提供之特定多肽以及其VH區及VL區序列包括以下：
表6：VH及VL區之特定組合
| VH | VL | |
| 抗體 1 | 1 VH SEQ ID NO: 23 | 1 VL SEQ ID NO: 24 |
| 抗體 2 | 2 VH SEQ ID NO: 25 | 2 VL SEQ ID NO: 26 |
| 抗體 3 | 3 VH SEQ ID NO: 27 | 3 VL SEQ ID NO: 28 |
| 抗體 4 | 4 VH SEQ ID NO: 29 | 4 VL SEQ ID NO: 30 |
| 抗體 5 | 3 VH SEQ ID NO: 27 | 5 VL SEQ ID NO: 31 |
| 抗體 6 | 3 VH SEQ ID NO: 27 | 6 VL SEQ ID NO: 32 |
| 抗體 7 | 7 VH SEQ ID NO: 33 | 7 VL SEQ ID NO: 34 |
| 抗體 8 | 7 VH SEQ ID NO: 33 | 11 VL SEQ ID NO: 39 |
| 抗體 9 | 9 VH SEQ ID NO: 35 | 11 VL SEQ ID NO: 39 |
| 抗體 10 | 12 VH SEQ ID NO: 36 | 11 VL SEQ ID NO: 39 |
| 抗體 11 | 11 VH SEQ ID NO: 37 | 11 VL SEQ ID NO: 39 |
| 抗體 12 | 12 VH SEQ ID NO: 36 | 12 VL SEQ ID NO: 38 |
| 抗體 13 | 11 VH SEQ ID NO: 37 | 12 VL SEQ ID NO: 38 |
| 抗體 14 | 14 VH SEQ ID NO: 96 | 14 VL SEQ ID NO: 97 |
| 抗體 15 | 12 VH SEQ ID NO: 36 | 15 VL SEQ ID NO: 99 |
| 抗體 16 | 12 VH SEQ ID NO: 36 | 15 VL SEQ ID NO: 99 |
| 抗體 17 | 17 VH SEQ ID NO: 102 | 15 VL SEQ ID NO: 99 |
| 抗體 18 | 17 VH SEQ ID NO: 102 | 18 VL SEQ ID NO: 104 |
| 63D8 | 63D8 VH SEQ ID NO: 113 | 63D8 VL SEQ ID NO: 114 |
VH區可包含與SEQ ID NO: 23、25、27、29、33、35、36、37、96或102中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%序列一致性的胺基酸序列。適當地，VH區由與SEQ ID NO: 23、25、27、29、33、35、36、37、96或102中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%序列一致性的胺基酸序列組成。
適當地，VH區包含SEQ ID NO: 23、25、27、29、33、35、36、37、96或102之胺基酸序列，更適當地，VH區包含SEQ ID NO: 36或SEQ ID NO: 37之胺基酸序列。替代地，VH區包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列。適當地，VH區由SEQ ID NO: 23、25、27、29、33、35、36、37、96或102之胺基酸序列組成，更適當地，VH區由SEQ ID NO: 36或SEQ ID NO: 37之胺基酸序列組成。替代地，VH區由SEQ ID NO: 102之胺基酸序列組成。
VL區可包含與SEQ ID NO: 24、26、28、30、31、32、34、38、39、97、99或104中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%序列一致性的胺基酸序列。適當地，VL區由與SEQ ID NO: 24、26、28、30、31、32、34、38、39、97、99或104中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%序列一致性的胺基酸序列組成。
適當地，VL區包含SEQ ID NO: 24、26、28、30、31、32、34、38、39、97、99或104之胺基酸序列。更適當地，VL區包含SEQ ID NO: 38或SEQ ID NO: 39之胺基酸序列。替代地，VL區包含SEQ ID NO: 99或SEQ ID NO: 104之胺基酸序列。
適當地，VL區由SEQ ID NO: 24、26、28、30、31、32、34、38、39、97、99或104之胺基酸序列組成。更適當地，VL區由SEQ ID NO: 38或SEQ ID NO: 39之胺基酸序列組成。替代地，VL區由SEQ ID NO: 99或SEQ ID NO: 104之胺基酸序列組成。
在一個實施例中，多肽包含
(a)包含SEQ ID NO: 23之VH區及包含SEQ ID NO: 24之VL區；
(b)包含SEQ ID NO: 25之VH區及包含SEQ ID NO: 26之VL區；
(c)包含SEQ ID NO: 27之VH區及包含SEQ ID NO: 28之VL區；
(d)包含SEQ ID NO: 29之VH區及包含SEQ ID NO: 30之VL區；
(e)包含SEQ ID NO: 27之VH區及包含SEQ ID NO: 31之VL區；
(f)包含SEQ ID NO: 27之VH區及包含SEQ ID NO: 32之VL區；
(g)包含SEQ ID NO: 33之VH區及包含SEQ ID NO: 34之VL區；
(h)包含SEQ ID NO: 33之VH區及包含SEQ ID NO: 39之VL區；
(i)包含SEQ ID NO: 35之VH區及包含SEQ ID NO: 39之VL區；
(j)包含SEQ ID NO: 36之VH區及包含SEQ ID NO: 39之VL區；
(k)包含SEQ ID NO: 37之VH區及包含SEQ ID NO: 39之VL區；
(l)包含SEQ ID NO: 36之VH區及包含SEQ ID NO: 38之VL區；
(m)包含SEQ ID NO: 37之VH區及包含SEQ ID NO: 38之VL區；
(n)包含SEQ ID NO: 96之VH區及包含SEQ ID NO: 97之VL區；
(o)包含SEQ ID NO: 36之VH區及包含SEQ ID NO: 99之VL區；
(p)包含SEQ ID NO: 102之VH區及包含SEQ ID NO: 99之VL區；或
(q)包含SEQ ID NO: 102之VH區及包含SEQ ID NO: 104之VL區。
更適當地，多肽包含
(a)由SEQ ID NO: 23組成之VH區及由SEQ ID NO: 24組成之VL區；
(b)由SEQ ID NO: 25組成之VH區及由SEQ ID NO: 26組成之VL區；
(c)由SEQ ID NO: 27組成之VH區及由SEQ ID NO: 28組成之VL區；
(d)由SEQ ID NO: 29組成之VH區及由SEQ ID NO: 30組成之VL區；
(e)由SEQ ID NO: 27組成之VH區及由SEQ ID NO: 31組成之VL區；
(f)由SEQ ID NO: 27組成之VH區及由SEQ ID NO: 32組成之VL區；
(g)由SEQ ID NO: 33組成之VH區及由SEQ ID NO: 34組成之VL區；
(h)由SEQ ID NO: 33組成之VH區及由SEQ ID NO: 39組成之VL區；
(i)由SEQ ID NO: 35組成之VH區及由SEQ ID NO: 39組成之VL區；
(j)由SEQ ID NO: 36組成之VH區及由SEQ ID NO: 39組成之VL區；
(k)由SEQ ID NO: 37組成之VH區及由SEQ ID NO: 39組成之VL區；
(l)由SEQ ID NO: 36組成之VH區及由SEQ ID NO: 38組成之VL區；
(m)由SEQ ID NO: 37組成之VH區及由SEQ ID NO: 38組成之VL區；
(n)由SEQ ID NO: 96組成之VH區及由SEQ ID NO: 97組成之VL區；
(o)由SEQ ID NO: 36組成之VH區及由SEQ ID NO: 99組成之VL區；
(p)由SEQ ID NO: 102組成之VH區及由SEQ ID NO: 99組成之VL區；或
(q)由SEQ ID NO: 102組成之VH區及由SEQ ID NO: 104組成之VL區。
本發明人已鑑別出本發明之多肽中之多個殘基，其可在不顯著損失功能的情況下，在不損失功能之情況下經取代，或其可提供功能增強(參見例如實例7及表10)。
因此，在一個實施例中，多肽包含三個重鏈CDR (HCDR1至HCDR3)及三個輕鏈CDR (LCDR1至LCDR3) (其中CDR在此實施例中由非Kabat編號系統定義)，其中HCDR1包含X
1X
2X
3X
4X
5X
6(SEQ ID NO: 72) (例如由其組成)，HCDR2包含X
7IX
8X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15YX
16X
17X
18FX
19G (SEQ ID NO: 76) (例如由其組成)，HCDR3包含DX
20X
21X
22X
23X
24X
25X
26X
27X
28X
29DY (SEQ ID NO: 80) (例如由其組成)，LCDR1包含X
30X
31X
32X
33X
34X
35X
36X
37X
38X
39X
40(SEQ ID NO: 84) (例如由其組成)，LCDR2包含X
41AX
42X
43X
44X
45X
46(SEQ ID NO: 88) (例如由其組成)且LCDR3包含X
47X
48X
49X
50X
51X
52PLX
53(SEQ ID NO: 92) (例如由其組成)，其中：
X
1之胺基酸係選自由以下組成之群：S、Y、T、G、R、E、K、D及N；
X
2之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、L、T、G、V、A、S、F、W、Q、M、Y、I、E、H、N、D及P；
X
3之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、H、T、S、F、G、V、A、L、N、Q、E、M、P、W及I；
X
4之胺基酸係選自由A及G組成之群；
X
5之胺基酸係選自由M及I組成之群；
X
6之胺基酸係選自由以下組成之群：S、E、G、D、L、T、N、Q、I、V、A、K、M、H及Y；
X
7之胺基酸係選自由E組成之群；
X
8之胺基酸係選自由以下組成之群：L、Q及D；
X
9之胺基酸係選自由以下組成之群：P、A、G、F、S、T及W；
X
10之胺基酸係選自由R組成之群；
X
11之胺基酸係選自由以下組成之群：S、T及D；
X
12之胺基酸係選自由以下組成之群：G、R、S、Y、A、T、D、E及W；
X
13之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
14之胺基酸係選自由T組成之群；
X
15之胺基酸係選自由以下組成之群：N、H及S；
X
16之胺基酸係選自由以下組成之群：R、N、F、K、Q、V、D、E、Y、G、M、P、W、H、L、I、S、T及A；
X
17之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、A、I、S、P、T、N、V、G、H、L、M、W、K、R、F、D、Y及E；
X
18之胺基酸係選自由以下組成之群：G、D、E、H、L、V、Y、A、F、I、K、Q、W、R、M、P、S及N；
X
19之胺基酸係選自由以下組成之群：T、K、Q、E、R及M；
X
20之胺基酸係選自由以下組成之群：R、F、K、I、A、L、V、W、Y、M、P、Q、G及S；
X
21之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
22之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、A、H、S、Q、T、P、M、W、Y、G、L、F、V、E及N；
X
23之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
24之胺基酸係選自由以下組成之群：R、Y、A、H、P、L、K、G、Q、N、I、F、W、S、T、M、E、V及D；
X
25之胺基酸係選自由以下組成之群：A、Q、T、S、G、V、R、I、H、K、P、L、M及F；
X
26之胺基酸係選自由R及S組成之群；
X
27之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、H、Q及A；
X
28之胺基酸係選自由以下組成之群：A、T、S、D及E；
X
29之胺基酸係選自由M及L組成之群；
X
30之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、K、R、S及T；
X
31之胺基酸係選自由以下組成之群：A、S及T；
X
32之胺基酸係選自由以下組成之群：S、T及D；
X
33之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、G、R、K、L、M、P、Y、S、A、N、H、W、D、E、F、T及I；
X
34之胺基酸係選自由以下組成之群：S、G、H、N、T、Y及D；
X
35之胺基酸係選自由以下組成之群：V、A及I；
X
36之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、S、G及A；
X
37之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、F、L、Q、S、H、T、G、I、M、V、W、K、N、R、D及P；
X
38之胺基酸係選自由以下組成之群：N、A、G、H、Q、S、Y、F及W；
X
39之胺基酸係選自由以下組成之群：V、I、M及L；
X
40之胺基酸係選自由以下組成之群：A、G及D；
X
41之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、H、R、T、A、D、K、L、N、Q、M、W、E、F及S；
X
42之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、M、Q、R、V、Y、G、E、D、T、A、F、I、N、W、H及L；
X
43之胺基酸係選自由以下組成之群：N、K、R、Q、T、Y、A、S、D及E；
X
44之胺基酸係選自由以下組成之群：R、L、K及A；
X
45之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、I、K、M、Q、R、V、A、N、S、W、H、L、T、P、D、F、G及E；
X
46之胺基酸係選自由以下組成之群：T、A、D、E、Q、R、S、H、K、P、L、F、G、I、M、V、W、Y及N；
X
47之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、S及L；
X
48之胺基酸係選自由以下組成之群：H、N、S、T、A、Q及V；
X
49之胺基酸係選自由以下組成之群：H、A、D及F；
X
50之胺基酸係選自由Y及L組成之群；
X
51之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、V、D、N、R、H、T、A、G、Q、I、M、F、W、Y及L；
X
52之胺基酸係選自由以下組成之群：S、A、T、G、V、W及Y；且
X
53之胺基酸係選自由T及Y組成之群。
因此，在另一實施例中，多肽包含三個重鏈CDR (HCDR1至HCDR3)及三個輕鏈CDR (LCDR1至LCDR3) (其中CDR在此實施例中由非Kabat編號系統定義)，其中HCDR1包含X
1X
2X
3X
4X
5X
6(SEQ ID NO: 73) (例如由其組成)，HCDR2包含X
7IX
8X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15YX
16X
17X
18FX
19G (SEQ ID NO: 77) (例如由其組成)，HCDR3包含DX
20X
21X
22X
23X
24X
25X
26X
27X
28X
29DY (SEQ ID NO: 81) (例如由其組成)，LCDR1包含X
30X
31X
32X
33X
34X
35X
36X
37X
38X
39X
40(SEQ ID NO: 85) (例如由其組成)，LCDR2包含X
41AX
42X
43X
44X
45X
46(SEQ ID NO: 89) (例如由其組成)且LCDR3包含X
47X
48X
49X
50X
51X
52PLX
53(SEQ ID NO: 93) (例如由其組成)，其中：
X
1之胺基酸係選自由以下組成之群：S、Y、T、G、R、E及K；
X
2之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、L、T、G、V、A、S、F、W、Q、M、Y、I、E、H及N；
X
3之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、H、T、S、F、G、V、A、L、N、Q、E、M、P及W；
X
4之胺基酸係選自由A及G組成之群；
X
5之胺基酸係選自由M及I組成之群；
X
6之胺基酸係選自由以下組成之群：S、E、G、D、L、T、N、Q、I、V、A、K及M；
X
7之胺基酸係選自由E組成之群；
X
8之胺基酸係選自由L及Q組成之群；
X
9之胺基酸係選自由以下組成之群：P、A、G、F、S及T；
X
10之胺基酸係選自由R組成之群；
X
11之胺基酸係選自由以下組成之群：S、T及D；
X
12之胺基酸係選自由以下組成之群：G、R、S、Y、A、T、D、E及W；
X
13之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
14之胺基酸係選自由T組成之群；
X
15之胺基酸係選自由以下組成之群：N、H及S；
X
16之胺基酸係選自由以下組成之群：R、N、F、K、Q、V、D、E、Y、G、M、P、W、H及L；
X
17之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、A、I、S、P、T、N、V、G、H、L、M、W、K、R、F、D、Y及E；
X
18之胺基酸係選自由以下組成之群：G、D、E、H、L、V、Y、A、F、I、K、Q、W、R、M、P及S；
X
19之胺基酸係選自由以下組成之群：T、K、Q、E、R及M；
X
20之胺基酸係選自由以下組成之群：R、F、K、I、A、L、V、W、Y及M；
X
21之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
22之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、A、H、S、Q、T、P、M、W、Y、G、L、F及V；
X
23之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
24之胺基酸係選自由以下組成之群：R、Y、A、H、P、L、K、G、Q、N、I、F、W、S、T、M、E、V及D；
X
25之胺基酸係選自由以下組成之群：A、Q、T、S、G、V、R及I；
X
26之胺基酸係選自由R及S組成之群；
X
27之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
28之胺基酸係選自由以下組成之群：A、T、S及D；
X
29之胺基酸係選自由M及L組成之群；
X
30之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、K、R、S及T；
X
31之胺基酸係選自由以下組成之群：A、S及T；
X
32之胺基酸係選自由以下組成之群：S、T及D；
X
33之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、G、R、K、L、M、P、Y、S、A、N、H、W、D及E；
X
34之胺基酸係選自由以下組成之群：S、G、H、N、T及Y；
X
35之胺基酸係選自由以下組成之群：V、A及I；
X
36之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、S及G；
X
37之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、F、L、Q、S、H、T、G、I、M、V、W、K、N及R；
X
38之胺基酸係選自由以下組成之群：N、A、G、H、Q及S；
X
39之胺基酸係選自由以下組成之群：V、I、M及L；
X
40之胺基酸係選自由以下組成之群：A、G及D；
X
41之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、H、R、T、A、D、K、L、N及Q；
X
42之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、M、Q、R、V、Y、G、E、D、T、A、F、I、N、W及H；
X
43之胺基酸係選自由以下組成之群：N、K、R、Q、T、Y、A、S、D及E；
X
44之胺基酸係選自由以下組成之群：R、L及K；
X
45之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、I、K、M、Q、R、V、A、N、S、W、H、L、T、P、D、F及G；
X
46之胺基酸係選自由以下組成之群：T、A、D、E、Q、R、S、H、K、P、L、F、G、I、M、V、W、Y及N；
X
47之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、S及L；
X
48之胺基酸係選自由以下組成之群：H、N、S、T、A及Q；
X
49之胺基酸係選自由H組成之群；
X
50之胺基酸係選自由Y及L組成之群；
X
51之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、V、D、N、R、H、T、A、G、Q、I、M、F、W及Y；
X
52之胺基酸係選自由以下組成之群：S、A、T及G；且
X
53之胺基酸係選自由T及Y組成之群。
因此，在另一實施例中，多肽包含三個重鏈CDR (HCDR1至HCDR3)及三個輕鏈CDR (LCDR1至LCDR3) (其中CDR在此實施例中由非Kabat編號系統定義)，其中HCDR1包含X
1X
2X
3X
4X
5X
6(SEQ ID NO: 74) (例如由其組成)，HCDR2包含X
7IX
8X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15YX
16X
17X
18FX
19G (SEQ ID NO: 78) (例如由其組成)，HCDR3包含DX
20X
21X
22X
23X
24X
25X
26X
27X
28X
29DY (SEQ ID NO: 82) (例如由其組成)，LCDR1包含X
30X
31X
32X
33X
34X
35X
36X
37X
38X
39X
40(SEQ ID NO: 86) (例如由其組成)，LCDR2包含X
41AX
42X
43X
44X
45X
46(SEQ ID NO: 90) (例如由其組成)且LCDR3包含X
47X
48X
49X
50X
51X
52PLX
53(SEQ ID NO: 94) (例如由其組成)，其中：
X
1之胺基酸係選自由以下組成之群：S、Y、T、G及R；
X
2之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、L、T、G、V、A、S、F、W、Q、M、Y、I及E；
X
3之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、H、T、S、F、G、V、A、L、N及Q；
X
4之胺基酸係選自由A及G組成之群；
X
5之胺基酸係選自由M及I組成之群；
X
6之胺基酸係選自由以下組成之群：S、E、G、D、L、T、N、Q、I、V及A；
X
7之胺基酸係選自由E組成之群；
X
8之胺基酸係選自由L及Q組成之群；
X
9之胺基酸係選自由以下組成之群：P、A、G、F及S；
X
10之胺基酸係選自由R組成之群；
X
11之胺基酸係選自由S及T組成之群；
X
12之胺基酸係選自由以下組成之群：G、R、S、Y、A及T；
X
13之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
14之胺基酸係選自由T組成之群；
X
15之胺基酸係選自由以下組成之群：N、H及S；
X
16之胺基酸係選自由以下組成之群：R、N、F、K、Q、V、D、E、Y、G、M及P；
X
17之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、A、I、S、P、T、N、V、G、H、L、M、W、K、R及F；
X
18之胺基酸係選自由以下組成之群：G、D、E、H、L、V、Y、A、F、I、K、Q、W、R、M、P及S；
X
19之胺基酸係選自由以下組成之群：T、K、Q、E、R及M；
X
20之胺基酸係選自由以下組成之群：R、F、K、I、A、L、V、W及Y；
X
21之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
22之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、A、H、S、Q、T、P、M、W、G及Y；
X
23之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
24之胺基酸係選自由以下組成之群：R、Y、A、H、P、L、K、G、Q、N、I、F、W、S、T、M、E及V；
X
25之胺基酸係選自由以下組成之群：A、Q、T、S、G及V；
X
26之胺基酸係選自由R組成之群；
X
27之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
28之胺基酸係選自由以下組成之群：A、T、S及D；
X
29之胺基酸係選自由M組成之群；
X
30之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、K、R、S及T；
X
31之胺基酸係選自由以下組成之群：A、S及T；
X
32之胺基酸係選自由以下組成之群：S、T及D；
X
33之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、G、R、K、L、M、P、Y、S、A、N、H及W；
X
34之胺基酸係選自由以下組成之群：S、G、H、N、T及Y；
X
35之胺基酸係選自由以下組成之群：V、A及I；
X
36之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K及S；
X
37之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、F、L、Q、S、H、T、G、I、M、V、W、K、N及R；
X
38之胺基酸係選自由以下組成之群：N、A、G、H、Q及S；
X
39之胺基酸係選自由以下組成之群：V、I、M及L；
X
40之胺基酸係選自由以下組成之群：A、G及D；
X
41之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、H、R及T；
X
42之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、M、Q、R、V、Y、G、E、D、T、A、F、I、N及W；
X
43之胺基酸係選自由以下組成之群：N、K、R、Q、T、Y、A及S；
X
44之胺基酸係選自由以下組成之群：R、L及K；
X
45之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、I、K、M、Q、R、V、A、N、S、W、H、L、T、P、D及F；
X
46之胺基酸係選自由以下組成之群：T、A、D、E、Q、R、S、H、K、P、L、F、G、I、M、V、W、Y及N；
X
47之胺基酸係選自由Q及S組成之群；
X
48之胺基酸係選自由以下組成之群：H、N、S、T、A及Q；
X
49之胺基酸係選自由H組成之群；
X
50之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
51之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、V、D、N、R、H、T、A及G；
X
52之胺基酸係選自由S及A組成之群；且
X
53之胺基酸係選自由T及Y組成之群。
因此，在另一實施例中，多肽包含三個重鏈CDR (HCDR1至HCDR3)及三個輕鏈CDR (LCDR1至LCDR3) (其中CDR在此實施例中由非Kabat編號系統定義)，其中HCDR1包含X
1X
2X
3X
4X
5X
6(SEQ ID NO: 75) (例如由其組成)，HCDR2包含X
7IX
8X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15YX
16X
17X
18FX
19G (SEQ ID NO: 79) (例如由其組成)，HCDR3包含DX
20X
21X
22X
23X
24X
25X
26X
27X
28X
29DY (SEQ ID NO: 83) (例如由其組成)，LCDR1包含X
30X
31X
32X
33X
34X
35X
36X
37X
38X
39X
40(SEQ ID NO: 87) (例如由其組成)，LCDR2包含X
41AX
42X
43X
44X
45X
46(SEQ ID NO: 91) (例如由其組成)且LCDR3包含X
47X
48X
49X
50X
51X
52PLX
53(SEQ ID NO: 95) (例如由其組成)，其中：
X
1之胺基酸係選自由以下組成之群：S、Y、T及G；
X
2之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、L、T、G、V、A、S、F、W、Q、M及Y；
X
3之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、H、T、S、F、G及V；
X
4之胺基酸係選自由A及G組成之群；
X
5之胺基酸係選自由M及I組成之群；
X
6之胺基酸係選自由以下組成之群：S、E、G、D、L及T；
X
7之胺基酸係選自由E組成之群；
X
8之胺基酸係選自由L及Q組成之群；
X
9之胺基酸係選自由以下組成之群：P、A及G；
X
10之胺基酸係選自由R組成之群；
X
11之胺基酸係選自由S及T組成之群；
X
12之胺基酸係選自由G及R組成之群；
X
13之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
14之胺基酸係選自由T組成之群；
X
15之胺基酸係選自由以下組成之群：N、H及S；
X
16之胺基酸係選自由以下組成之群：R、N、F、K、Q、V、D及E；
X
17之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、A、I、S、P、T、N及V；
X
18之胺基酸係選自由以下組成之群：G、D、E、H、L、V、Y、A、F、I、K、Q、W及R；
X
19之胺基酸係選自由T及K組成之群；
X
20之胺基酸係選自由以下組成之群：R、F、K及I；
X
21之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
22之胺基酸係選自由以下組成之群：K、G及R；
X
23之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
24之胺基酸係選自由以下組成之群：R、Y、A、H、P、L、K、G、Q、N、I、F及W；
X
25之胺基酸係選自由以下組成之群：A、Q、T、S及G；
X
26之胺基酸係選自由R組成之群；
X
27之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
28之胺基酸係選自由以下組成之群：A、T及S；
X
29之胺基酸係選自由M組成之群；
X
30之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、K、R、S及T；
X
31之胺基酸係選自由A及S組成之群；
X
32之胺基酸係選自由S及T組成之群；
X
33之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、G、R、K、L、M、P、Y及S；
X
34之胺基酸係選自由以下組成之群：S、G、H及N；
X
35之胺基酸係選自由以下組成之群：V、A及I；
X
36之胺基酸係選自由R組成之群；
X
37之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、F、L、Q、S、H、T、G、I、M、V及W；
X
38之胺基酸係選自由以下組成之群：N、A、G、H、Q及S；
X
39之胺基酸係選自由以下組成之群：V、I、M及L；
X
40之胺基酸係選自由A及G組成之群；
X
41之胺基酸係選自由Y及H組成之群；
X
42之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、M、Q、R、V、Y、G及E；
X
43之胺基酸係選自由以下組成之群：N、K及R；
X
44之胺基酸係選自由以下組成之群：R、L及K；
X
45之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、I、K、M、Q、R、V、A、N、S、W及H；
X
46之胺基酸係選自由以下組成之群：T、A、D、E、Q、R、S、H、K、P、L、F、G、I、M及V；
X
47之胺基酸係選自由Q組成之群；
X
48之胺基酸係選自由以下組成之群：H、N、S及T；
X
49之胺基酸係選自由H組成之群；
X
50之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
51之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K及V；
X
52之胺基酸係選自由S及A組成之群；且
X
53之胺基酸係選自由T組成之群。
在一個實施例中，多肽包含三個重鏈CDR (HCDR1至HCDR3)及三個輕鏈CDR (LCDR1至LCDR3) (其中CDR在此實施例中由非Kabat編號系統定義)，其中HCDR1包含X
1X
2X
3X
4X
5X
6(SEQ ID NO: 72) (例如由其組成)，HCDR2包含X
7IX
8X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15YX
16X
17X
18FX
19G (SEQ ID NO: 76) (例如由其組成)，HCDR3包含DX
20X
21X
22X
23X
24X
25X
26X
27X
28X
29DY (SEQ ID NO: 80) (例如由其組成)，LCDR1包含X
30X
31X
32X
33X
34X
35X
36X
37X
38X
39X
40(SEQ ID NO: 84) (例如由其組成)，LCDR2包含X
41AX
42X
43X
44X
45X
46(SEQ ID NO: 88) (例如由其組成)且LCDR3包含X
47X
48X
49X
50X
51X
52PLX
53(SEQ ID NO: 92)，其中胺基酸X
1至X
53對應於如表10之『CDR編號』行中所敍述之X
1至X
53且各自選自表10之『所測試之殘基』行中的對應列中所敍述之胺基酸。更適當地，胺基酸X
1至X
53各自選自表10之『最佳殘基之20%-40%功能』、『最佳殘基之40%-60%功能』、『最佳殘基之60%-80%功能』及『最佳殘基』行中的對應列中所敍述之胺基酸。更適當地，胺基酸X
1至X
53各自選自表10之『最佳殘基之40%-60%功能』、『最佳殘基之60%-80%功能』及『最佳殘基』行中的對應列中所敍述之胺基酸。更適當地，胺基酸X
1至X
53各自選自表10之『最佳殘基之60%-80%功能』及『最佳殘基』行中的對應列中所敍述之胺基酸。最適當地，胺基酸X
1至X
53各自選自表10之『最佳殘基』行中的對應列中所敍述之胺基酸。
在一個實施例中，多肽包含VH區及VL區，其中VH區包含以下多肽序列(例如由其組成)
QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFX
1X
2X
3X
4X
5X
6WVRQAPGQGLEWX
7GX
8I X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15X
16YX
17X
18X
19FX
20GRFX
21X
22SADKSX
23STAYLQISSLKAEDTAVYX
24CARDX
25X
26X
27X
28X
29X
30X
31X
32DYWX
33QGTTVTVSS (SEQ ID NO: 70)
且VL區包含以下多肽序列(例如由其組成)
X
34IQMTQSPSSLSASVGDRVTITCX
35X
36X
37X
38X
39X
40X
41X
42X
43X
44X
45WYQQKPGKAPKLLIYX
46AX
47X
48X
49X
50X
51GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYX
52CX
53X
54X
55X
56X
57X
58PLX
59FGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 71)
其中胺基酸X
1至X
59對應於如表10之『全長編號』行中所敍述之X
1至X
59且各自選自表10之『所測試之殘基』行中的對應列中所敍述之胺基酸(其中在此實施例中，CDR由非Kabat編號系統定義)。更適當地，胺基酸X
1至X
59各自選自表10之『最佳殘基之20%-40%功能』、『最佳殘基之40%-60%功能』、『最佳殘基之60%-80%功能』及『最佳殘基』行中的對應列中所敍述之胺基酸。更適當地，胺基酸X
1至X
59各自選自表10之『最佳殘基之40%-60%功能』、『最佳殘基之60%-80%功能』及『最佳殘基』行中的對應列中所敍述之胺基酸。更適當地，胺基酸X
1至X
59各自選自表10之『最佳殘基之60%-80%功能』及『最佳殘基』行中的對應列中所敍述之胺基酸。最適當地，胺基酸X
1至X
59各自選自表10之『最佳殘基』行中的對應列中所敍述之胺基酸。
在某些實施例中，對應於SEQ ID NO: 2之殘基編號5的HCDR2之殘基為精胺酸及/或對應於SEQ ID NO: 3之殘基編號6的HCDR3之殘基為精胺酸及/或對應於SEQ ID NO: 3之殘基編號7的HCDR3之殘基為酪胺酸及/或對應於SEQ ID NO: 5之殘基編號1的LCDR2之殘基為酪胺酸及/或對應於SEQ ID NO: 6之殘基編號3的LCDR3之殘基為組胺酸。
在某些實施例中，根據Kabat編號，殘基H53為精胺酸及/或殘基H100為精胺酸及/或殘基H100A為酪胺酸及/或殘基L50為酪胺酸及/或殘基L91為組胺酸。
在某些實施例中，對應於SEQ ID NO: 70之位置74之殘基可選自離胺酸或蘇胺酸。
在某些實施例中，多肽包含圖4中選擇為極高度可能的互補位殘基。適當地，對應於SEQ ID NO: 418之位置47的殘基為色胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置103的殘基為甘胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置105的殘基為酪胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置31的殘基為酪胺酸，且對應於SEQ ID NO: 39之位置92的殘基為酪胺酸。
在其他實施例中，多肽進一步包含圖4中選擇為高度可能的互補位殘基。適當地，對應於SEQ ID NO: 418之位置52的殘基為白胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置54的殘基為精胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置104的殘基為精胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置26的殘基為絲胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置27的殘基為麩醯胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置49的殘基為酪胺酸，且對應於SEQ ID NO: 39之位置91的殘基為組胺酸。
在其他實施例中，多肽進一步包含圖4中選擇為可能的互補位殘基。適當地，對應於SEQ ID NO: 418之位置55的殘基為絲胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置58的殘基為蘇胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置59的殘基為天冬醯胺，對應於SEQ ID NO: 418之位置62的殘基為麩醯胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置100的殘基為苯丙胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置1的殘基為絲胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置29的殘基為纈胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置90的殘基為組胺酸，且對應於SEQ ID NO: 39之位置93的殘基為絲胺酸。
在其他實施例中，多肽進一步包含圖4中選擇為可能的互補位殘基。適當地，對應於SEQ ID NO: 418之位置31的殘基為絲胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置60的殘基為酪胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置61的殘基為天冬醯胺，對應於SEQ ID NO: 418之位置65的殘基為蘇胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置99的殘基為天冬胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置101的殘基為精胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置102的殘基為絲胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置25的殘基為丙胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置30的殘基為精胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置67的殘基為絲胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置89的殘基為麩醯胺酸，且對應於SEQ ID NO: 39之位置94的殘基為絲胺酸。
在一個實施例中，VH區包含與SEQ ID NO: 113具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%、諸如100%序列一致性之胺基酸序列(諸如由其組成)。適當地，VL區包含與SEQ ID NO: 114具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%、諸如100%序列一致性之胺基酸序列(諸如由其組成)。
本發明之多肽可藉由參考其重鏈恆定區序列或輕鏈恆定區序列來描述。本發明之多肽可替代地藉由參考其重鏈或輕鏈序列來描述。多肽可包含重鏈恆定區及/或輕鏈恆定區，最適當地重鏈恆定區及輕鏈恆定區。
本發明提供之特定恆定區包括以下：
表7：重鏈、輕鏈及恆定區之特定組合
| 重鏈恆定 | 輕鏈恆定 | 重鏈 | 輕鏈 | |
| 抗體 11 | 12重鏈恆定 SEQ ID NO: 56 | 12輕鏈恆定 SEQ ID NO: 57 | 11 HC SEQ ID NO: 60 | 11 LC SEQ ID NO: 61 |
| 抗體 12 | 12重鏈恆定 SEQ ID NO: 56 | 12輕鏈恆定 SEQ ID NO: 57 | 12 HC SEQ ID NO: 58 | 12 LC SEQ ID NO: 59 |
| 抗體 13 | 12重鏈恆定 SEQ ID NO: 56 | 12輕鏈恆定 SEQ ID NO: 57 | 11 HC SEQ ID NO: 60 | 12 LC SEQ ID NO: 59 |
| 抗體 15 | 12重鏈恆定 SEQ ID NO: 56 | 12輕鏈恆定 SEQ ID NO: 57 | 12 HC SEQ ID NO: 58 | 15 LC SEQ ID NO: 1219 |
| 抗體 16 | 16重鏈恆定 SEQ ID NO: 1235 | 12輕鏈恆定 SEQ ID NO: 57 | 16 HC SEQ ID NO: 1236 | 15 LC SEQ ID NO: 1219 |
| 抗體 17 | 12重鏈恆定 SEQ ID NO: 56 | 12輕鏈恆定 SEQ ID NO: 57 | 17 HC SEQ ID NO: 1220 | 15 LC SEQ ID NO: 1219 |
| 抗體 18 | 12重鏈恆定 SEQ ID NO: 56 | 12輕鏈恆定 SEQ ID NO: 57 | 17 HC SEQ ID NO: 1220 | 18 LC SEQ ID NO: 1221 |
適當地，重鏈包含與SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 1220或SEQ ID NO: 1236具有至少50%，諸如至少70%、諸如至少90%一致性之多肽序列。更適當地，重鏈包含SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 1220或SEQ ID NO: 1236。更適當地，重鏈有SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 1220或SEQ ID NO: 1236組成。
適當地，重鏈包含與SEQ ID NO: 58或SEQ ID NO: 60具有至少50%，諸如至少70%、諸如至少90%一致性之多肽序列。更適當地，重鏈包含SEQ ID NO: 58或SEQ ID NO: 60。更適當地，重鏈由SEQ ID NO: 58或SEQ ID NO: 60組成。
適當地，輕鏈包含與SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 1219或SEQ ID NO: 1221具有至少50%，諸如至少70%、諸如至少90%一致性之多肽序列。更適當地，輕鏈包含SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 1219或SEQ ID NO: 1221。更適當地，輕鏈由SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 1219或SEQ ID NO: 1221組成。
適當地，輕鏈包含與SEQ ID NO: 59或SEQ ID NO: 61具有至少50%，諸如至少70%、諸如至少90%一致性之多肽序列。更適當地，輕鏈包含SEQ ID NO: 59或SEQ ID NO: 61。更適當地，輕鏈由SEQ ID NO: 59或SEQ ID NO: 61組成。
本發明之多肽可藉由參考多個組合之多肽序列來描述。
適當地，多肽(諸如抗體或其片段)包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中HCDR1包含與SEQ ID NO: 1具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR2包含與SEQ ID NO: 2具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR3包含與SEQ ID NO: 3具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR1包含與SEQ ID NO: 4具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR2包含與SEQ ID NO: 5具有至少80%一致性之序列或由其組成，且LCDR3包含與SEQ ID NO: 6具有至少80%一致性之序列或由其組成。
適當地，多肽(諸如抗體或其片段)包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中HCDR1包含與SEQ ID NO: 1具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR2包含與SEQ ID NO: 2具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR3包含與SEQ ID NO: 15具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR1包含與SEQ ID NO: 4具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR2包含與SEQ ID NO: 5具有至少80%一致性之序列或由其組成，且LCDR3包含與SEQ ID NO: 6具有至少80%一致性之序列或由其組成。
適當地，多肽(諸如抗體或其片段)包含HCDR1、HCDR2、HCDR3 LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中HCDR1包含與SEQ ID NO: 1具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR2包含與SEQ ID NO: 2具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR3包含與SEQ ID NO: 3具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR1包含與SEQ ID NO: 4具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR2包含與SEQ ID NO: 98具有至少80%一致性之序列或由其組成，且LCDR3包含與SEQ ID NO: 6具有至少80%一致性之序列或由其組成。
適當地，多肽(諸如抗體或其片段)包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中HCDR1包含與SEQ ID NO: 1具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR2包含與SEQ ID NO: 100具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR3包含與SEQ ID NO: 101具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR1包含與SEQ ID NO: 4具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR2包含與SEQ ID NO: 98具有至少80%一致性之序列或由其組成，且LCDR3包含與SEQ ID NO: 6具有至少80%一致性之序列或由其組成。
適當地，多肽(諸如抗體或其片段)包含HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及LCDR3，其中HCDR1包含與SEQ ID NO: 1具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR2包含與SEQ ID NO: 100具有至少80%一致性之序列或由其組成，HCDR3包含與SEQ ID NO: 101具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR1包含與SEQ ID NO: 103具有至少80%一致性之序列或由其組成，LCDR2包含與SEQ ID NO: 98具有至少80%一致性之序列或由其組成，且LCDR3包含與SEQ ID NO: 6具有至少80%一致性之序列或由其組成。
適當地，多肽(諸如抗體或其片段)包含：VH區，其包含與SEQ ID NO: 36或SEQ ID NO: 102具有至少80%一致性之序列或由其組成；及VL區，其包含與SEQ ID NO: 99或104具有至少80%一致性之序列或由其組成。
適當地，多肽(諸如抗體或其片段)進一步包含重鏈及輕鏈恆定區。
適當地，多肽(諸如抗體)包含以下或由以下組成：包含SEQ ID NO: 58或SEQ ID NO: 61或由其組成之重鏈及包含SEQ ID NO: 59或SEQ ID NO: 60或由其組成之輕鏈。
在一個實施例中，提供一種本文所揭示之序列中之任一者的多肽。在一個實施例中，提供一種編碼本文所揭示之多肽序列中之任一者的聚核苷酸。
在本文中指「至少80%」或「80%或更大」之實施例應理解為包括等於或大於80%，諸如85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%序列一致性之所有值。
替代序列一致性百分比，等效實施例亦可用一或多個胺基酸變化，例如一或多個添加、取代及/或缺失定義。在一個實施例中，序列可包含至多五個胺基酸變化，諸如至多三個胺基酸變化，特別是至多兩個胺基酸變化。舉例而言，序列可包含至多五個胺基酸取代，諸如至多三個胺基酸取代，特別是至多一個或兩個胺基酸取代。舉例而言，與SEQ ID NO: 3中之任一者相比，本發明之多肽之CDR3可包含具有不超過2個，更適當地不超過1個取代之序列或更適合地由其組成。
對於包含VH區及VL區兩者之片段，此等片段可為共價(例如經由二硫鍵或連接子)或非共價締合的。本文所描述之抗體片段可包含scFv，亦即包含藉由連接子接合之VH區及VL區的片段。在一個實施例中，VH及VL區藉由(例如合成)多肽連接子接合。多肽連接子可包含(Gly
4Ser)
n連接子，其中n=1至8，例如2、3、4、5、6或7。在另一實施例中，連接子包含SEQ ID NO: 69。在另一實施例中，連接子由SEQ ID NO: 69組成。
在一個實施例中，提供一種包含以下中之一或多者的多肽：隨附序列表中所提供之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3、VH或VL序列，或與其共有至少90%，諸如至少95%、諸如至少99%一致性之多肽。最適當地，多肽為抗體或其片段。
抗體序列修飾可使用已知方法修飾抗體及其片段。熟習此項技術者可容易併入對本文所描述之抗體分子之序列修飾。以下實例為非限制性的。
在發現抗體及自噬菌體文庫回收序列期間，可藉由次選殖將所需抗體可變域再格式化成全長IgG。為加速該過程，通常使用限制酶轉移可變域。此等限制位點可引入額外/替代胺基酸且遠離典型序列(此類典型序列可見於例如國際ImMunoGeneTics [IMGT]資訊系統，參見http://www.imgt.org)。此等可作為κ或λ輕鏈序列修飾引入。
結合本發明之多肽可以小於3.0×10
-7M (亦即300 nM)、小於2.5×10
-7M (亦即250 nM)、小於2.0×10
-7M (亦即200 nM)或小於1.5×10
-7M (亦即150 nM)之結合親和力(K
D)結合於LPAR1。在另一實施例中，K
D為1.3×10
-7M (亦即130 nM)或更小，諸如1.0×10
-7M (亦即100 nM)或更小。在另一實施例中，K
D小於6.0×10
-8M (亦即60 nM)，諸如小於5.0×10
-8M (亦即50 nM)、小於4.0×10
-8M (亦即40 nM)、小於3.0×10
-8M (亦即30 nM)或小於2.0×10
-8M (亦即20 nM)。在其他實施例中，K
D可為1.5×10
-8M (亦即15 nM)或更小，諸如1.0×10
-8M (亦即10 nM)或更小、9.0×10
-9M (亦即9 nM)或更小、8.0×10
-9M (亦即8 nM)或更小、7.0×10
-9M (亦即7 nM)或更小、6.0×10
-9M (亦即6 nM)或更小、5.0×10
-9M (亦即5 nM)或更小、4.0×10
-9M (亦即4 nM)或更小、3.0×10
-9M (亦即3 nM)或更小、2.0×10
-9M (亦即2 nM)或更小，或1.5×10
-9M (亦即1.5 nM)或更小或1.0×10
-9M (亦即1 nM)或更小。舉例而言，根據一個態樣，提供一種以小於1.5×10
-7M (亦即150 nM)之結合親和力(K
D)結合於LPAR1的抗LPAR1抗體。
適合地，本發明之多肽之K
D係使用動力學排除分析(KinExA；一種類型之生物分析，其中含有受體、配位體及受體-配位體複合物之溶液暴露於固定在固相上之額外配位體)測定。適當地，KinExA使用LPAR1表現細胞作為滴定結合搭配物。適當地，量測單價抗體，諸如Fab之K
D。在一個實施例中，本發明之多肽之K
D可藉由根據下文實例部分詳述之方法1.14建立。
功能表 徵本文描述可用於表徵本發明之多肽之功能的分析。舉例而言，可藉由量測鈣移動或cAMP產生來評定本文所描述之多肽。LPAR1主要經由Gi/o傳訊以抑制cAMP產生且經由Gq/11傳訊以促進鈣移動。LPAR1亦經由G13傳訊以促進Rho傳訊。
亦可藉由量測細胞增殖及遷移來評定本文所描述之多肽。舉例而言，可在將多肽施加至細胞之後，例如藉由BrdU併入量測DNA合成(一種用於細胞增殖之標記物)。可藉由在使用螢光顯微鏡計數已遷移之細胞之比例之前將多肽施加至細胞來評定細胞遷移。
在功能分析中，可藉由計算半最大濃度來量測輸出，該半最大濃度亦稱為「EC50」或「50%有效濃度」。術語「IC50」係指抑制濃度。EC50及IC50兩者均可使用此項技術中已知之方法，諸如流式細胞測量術方法量測。為避免疑問，使用IgG1格式化抗體提供本申請案中之EC50值。為求等效值，容易基於抗體格式之分子量來轉化此類值，如下：
(µg/ml) / (以kDa為單位之MW) = µM
毫升可在本文中表示為「ml」或「mL」且可互換地使用。
用於在多肽結合時下調之EC50可小於0.5 µg/ml，諸如小於0.4 µg/ml、0.3 µg/ml、0.2 µg/ml、0.15 µg/ml、0.1 µg/ml或0.05 µg/ml。特定言之，該等EC50值係在抗體以IgG1格式量測時。舉例而言，可使用流式細胞測量術量測EC50值。
在一個實施例中，本發明之多肽調節LPAR1之功能。更適當地，結合於LPAR1之多肽為LPAR1之抑制劑，諸如LPAR1之反向促效劑。在一個實施例中，本發明之多肽為LPAR1之別位抑制劑(allosteric inhibitor)。
適當地，與LPAR1結合減少LPAR1之Gi/o傳訊。
適當地，與LPAR1結合減少或防止cAMP產生中之LPA誘導性或組成性減少(例如，在下文詳述(及用於實例1.7中)之分析中增加cAMP產生)。在一個實施例中，cAMP產生增加至少10%，諸如至少50%，諸如至少70%，諸如至少100%，諸如至少150%，諸如至少200%，諸如至少250%，諸如至少300%。
適當地，與LPAR1結合減少或防止LPA誘導之鈣移動(例如，在實例中1.8詳述之分析中減少鈣移動)。
在一個實施例中，結合於LPAR1之多肽使LPAR1之活性降低至少10%，諸如至少20%，諸如至少30%，諸如至少40%，諸如至少50%，諸如至少60%，諸如至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少98%，諸如至少99%，諸如至少100%。更適當地，LPAR1之活性藉由實例1.1至1.16中詳述之分析，諸如實例1.7或1.11中詳述之分析指示。最適當地，LPAR1之活性藉由下文所概述之HTRF cAMP分析指示。
HTRF cAMP分析 將CHO-K1 EDG2 Gi/Gq細胞以3000個細胞/25微升完全生長培養基接種於多孔培養盤中且在37℃下培育24小時。將細胞在37℃下血清饑餓4小時。在血清饑餓之後，將培養基丟棄且用5 μL細胞分析緩衝液(HBSS + 0.1% (w/v) BSA + 20 mM HEPES)置換。細胞用不同濃度之人類抗體或含人類抗體之上清液刺激且在37℃下培育15分鐘。在預培育之後，細胞用LPA (0.5 µM)及弗斯可林(forskolin) (5 µM)刺激且在37℃下培育1小時。將cAMP穴狀化合物及抗cAMP-d2工作溶液製備於裂解及偵測緩衝液中且添加至培養盤之所有孔中。在室溫下在黑暗中培育1小時後，在盤讀取器上讀取培養盤。藉由將620/665 nm螢光比率應用於已知cAMP濃度之標準曲線來測定cAMP濃度。
本發明抗體與活細胞表面上之LPAR1的結合適當地使用下文所概述之短暫轉染CIFAT分析指示。
短暫轉染CIFAT 將CHO-K1細胞以20,000個細胞/200微升完全生長培養基接種於多孔培養盤中且在37℃下培育24小時。在無菌管中，將0.0309微升/孔PEI稀釋至10微升/孔轉染培養基(補充有2 mM L-麩醯胺酸及青黴素-鏈黴素之DMEM)中。將經稀釋之PEI添加至100奈克/孔DNA中，隨後立即混合且將混合物在室溫下培育10分鐘。將200微升/孔完全生長培養基添加至PEI-DNA混合物中，接著排出孔中之培養基且將200 μl完全生長培養基/PEI/DNA混合物添加於黏附細胞培養盤之孔中。將培養盤在37℃下培育24小時。將培養基丟棄且用200 µL完全生長培養基置換。將培養盤在37℃下培育24小時。自該等孔移除培養基且將細胞與不同濃度之初級抗體一起在37℃下培育75分鐘。在用4% PFA洗滌及細胞固定之後，使用山羊抗人類偵測抗體偵測抗體之結合，在室溫下培育1小時。量測488 nm下之螢光。
多特異性抗體本發明之抗體可為單特異性的，或其可結合額外目標且因此為雙特異性或多特異性的。多特異性抗體可對一種目標多肽之不同抗原決定基具有特異性或可對超過一種目標多肽具有特異性。因此，在一個實施例中，本發明之多肽包含於包含針對LPAR1之第一結合特異性及針對第二目標抗原決定基之第二結合特異性的構築體中。
第二結合特異性可靶向與LPAR1相同之細胞上之抗原，或靶向相同組織類型或不同組織類型之不同細胞上的抗原。在某些實施例中，目標抗原決定基可在不同細胞上，包括不同T細胞、B細胞、腫瘤細胞、自體免疫組織細胞或病毒感染細胞。替代地，目標抗原決定基可在相同細胞上。
在一個實施例中，構築體包含結合於除LPAR1以外之目標的多肽。
免疫結合物本發明之多肽(諸如抗體或其片段)可與治療部分，諸如細胞毒素或化學治療劑結合。最佳地，多肽與為抗纖維化之治療部分結合。此類結合物可稱為免疫結合物。如本文中所使用，術語「免疫結合物」係指以化學方式或以生物方式與另一部分，諸如細胞毒素、放射性藥劑、細胞介素、干擾素、目標或報導部分、酶、毒素、肽或蛋白質或治療劑結合的抗體或其片段。最佳地，治療劑為抗纖維化治療劑。抗體或其片段可沿著分子在任何位置與細胞毒素、放射性藥劑、細胞介素、干擾素、目標或報導部分、酶、毒素、肽或治療劑結合，只要其能夠結合其目標即可。免疫結合物之實例包括抗體-藥物結合物及抗體-毒素融合蛋白。在一個實施例中，藥劑可為針對LPAR1之第二不同抗體。在某些實施例中，抗體可與對腫瘤細胞或病毒感染細胞具有特異性之藥劑結合。可與抗LPAR1抗體結合之治療部分之類型將考慮待治療之病狀及待達成之所需治療效果。
聚核苷酸及表現載體
在本發明之一個態樣中，提供一種編碼本發明之多肽之聚核苷酸。
在本發明之一個態樣中，提供一種聚核苷酸，其包含與編碼SEQ ID NO: 1至22、40至55、72至95、98、100、101、103及107至112之部分中之任一者的聚核苷酸具有至少70%，諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少99%序列一致性的序列或由其組成，該聚核苷酸編碼經編碼免疫球蛋白鏈可變域之HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、LCDR3、HFR1、HFR2、HFR3、HFR4、LFR1、LFR2、LFR3或LFR4。
在本發明之一個態樣中，聚核苷酸包含SEQ ID NO: 1368至1374中之任一者。
為表現多肽，可將本文所描述之聚核苷酸插入至表現載體中，使得基因可操作地連接至轉錄及轉譯控制序列(其可稱為『表現卡匣』，如此項技術中所充分理解)。因此，在本發明之一個態樣中，提供一種表現載體，其包含如本文所定義之本發明之聚核苷酸序列。
本發明亦提供編碼所有本文所揭示之多肽序列，包括本文所揭示之任何變異多肽序列的聚核苷酸序列及表現載體及質體，該等變異多肽序列視情況包含一或多個胺基酸取代。
可對編碼多肽之DNA或cDNA進行突變，其使得關於多肽之胺基酸序列為沉默的，但提供用於在特定宿主中轉譯之較佳密碼子。已知用於核酸在例如大腸桿菌(
E. coli)及釀酒酵母(
S. cerevisiae)以及哺乳動物，尤其人類中轉譯之較佳密碼子。
多肽之突變可例如藉由對編碼多肽之核酸進行取代、添加或缺失來達成。對編碼多肽之核酸進行的取代、添加或缺失可藉由許多方法引入，包括例如易錯PCR、改組、寡核苷酸定向突變誘發、組裝PCR、PCR突變誘發、活體內突變誘發、卡匣突變誘發、遞歸整體突變誘發、指數整體突變誘發、位點特異性突變誘發、基因重組、人工基因合成、基因位點飽和突變誘發(GSSM)、合成接合重組(synthetic ligation reassembly；SLR)或此等方法之組合。對核酸之修飾、添加或缺失亦可藉由包含以下之方法引入：重組、遞歸序列重組、硫代磷酸酯修飾之DNA突變誘發、含尿嘧啶之模板突變誘發、有間隙之雙螺旋突變誘發(gapped duplex mutagenesis)、點錯配修復突變誘發、修復缺陷型宿主菌株突變誘發(repair-deficient host strain mutagenesis)、化學突變誘發、放射突變誘發、缺失突變誘發、限制選擇之突變誘發(restriction-selection mutagenesis)、限制純化之突變誘發(restriction-purification mutagenesis)、整體突變誘發、嵌合核酸多聚體生成(chimeric nucleic acid multimer creation)，或其組合。
特定言之，可使用人工基因合成。編碼本發明之多肽的基因可藉由例如固相DNA合成以合成方式產生。可在不需要前驅模板DNA之情況下重新合成整個基因。為獲得所需寡核苷酸，按產物之序列所需的次序將建構嵌段依序與生長中之寡核苷酸鏈偶合。在完成鏈組裝後，使產物自固相釋放至溶液中，脫除保護基，且收集。產物可藉由高效液相層析(HPLC)分離以獲得高純度之所需寡核苷酸。
表現載體包括例如質體、逆轉錄病毒、黏質體、酵母人工染色體(yeast artificial chromosome；YAC)及埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus；EBV)衍生之游離基因體。將聚核苷酸接合至載體中，使得載體內之轉錄及轉譯控制序列提供其調節聚核苷酸之轉錄及轉譯的期望功能。表現及/或控制序列可包括啟動子、強化子、轉錄終止子、編碼序列之起始密碼子(亦即，ATG) 5′、內含子之剪接訊號及終止密碼子。選擇與所使用之表現宿主細胞相容的表現載體及表現控制序列。因此，本發明進一步提供一種編碼本發明之多肽的核苷酸序列，其包含藉由合成連接子(編碼SEQ ID NO: 69)接合之VH區及VL區。應理解，本發明之聚核苷酸或表現載體可包含VH區、VL區或兩者(視情況包括連接子)。因此，可將編碼VH及VL區之聚核苷酸插入至單獨載體中，或者將編碼兩個區之序列插入至同一表現載體中。藉由標準方法(例如接合聚核苷酸及載體上之互補限制位點，或若不存在限制位點時接合鈍端)將聚核苷酸插入至表現載體中。
一種適宜載體為編碼功能完整之CH及/或CL免疫球蛋白序列之載體，其具有經工程改造以使得可容易插入及表現任何VH或VL序列之適當限制位點，如本文所描述。表現載體亦可編碼促進多肽自宿主細胞分泌之訊息肽。聚核苷酸可選殖至載體中，使得訊息肽同框連接至多肽之胺基端。訊息肽可為免疫球蛋白訊息肽或異源訊息肽(亦即，來自非免疫球蛋白蛋白質之訊息肽)。
在本發明之一個態樣中，提供一種包含如本文所定義之聚核苷酸或表現載體的細胞(例如宿主細胞)。應理解，細胞可包含編碼多肽之輕鏈之第一載體，及編碼多肽之重鏈之第二載體。替代地，重鏈及輕鏈均可在引入至細胞中之相同表現載體上經編碼。
在一個實施例中，聚核苷酸或表現載體編碼與多肽融合之膜錨或跨膜域，其中多肽呈現於細胞之胞外表面上。
轉化可藉由用於將聚核苷酸引入至宿主細胞中之任何已知方法進行。用於將異源聚核苷酸引入至哺乳動物細胞中之方法為此項技術中熟知的，且包括葡聚糖介導之轉染、磷酸鈣沉澱、凝聚胺介導之轉染、原生質體融合、電穿孔、轉導、聚核苷酸囊封於脂質體中、基因槍注射及DNA直接顯微注射至核。此外，核酸分子可藉由病毒載體引入至哺乳動物細胞中。
可作為宿主用於表現之哺乳動物細胞株為此項技術中熟知的且包括許多可購自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection；ATCC)之永生化細胞株。此等細胞株尤其包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、NSO、SP2細胞、HeLa細胞、幼倉鼠腎(baby hamster kidney；BHK)細胞、猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(例如Hep G2)、A549細胞、3T3細胞及許多其他細胞株。哺乳動物宿主細胞包括人類、小鼠、大鼠、犬、猴、豬、山羊、牛、馬及倉鼠細胞。尤其較佳之細胞株經由判定何種細胞株具有高表現量來選擇。可使用之其他細胞株為昆蟲細胞株(諸如Sf9細胞)、兩棲動物細胞、細菌細胞、植物細胞及真菌細胞。抗體之抗原結合片段(諸如scFv及Fv片段)可使用此項技術中已知之方法分離且在大腸桿菌中表現。
多肽係藉由培養宿主細胞持續足以允許多肽在宿主細胞中表現或更佳地，將多肽分泌至生長宿主細胞之培養基中的時間段來產生。可使用標準蛋白質純化方法，自培養基回收多肽。
可使用例如Green及Sambrook,
Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2012)第4版Cold Spring Harbour Laboratory Press中揭示之技術獲得及操縱本發明之多肽。
單株抗體可使用融合瘤技術，藉由使產生抗體之特定B細胞與針對在組織培養物中生長之能力及不存在抗體鏈合成而選擇的骨髓瘤(B細胞癌)細胞融合來產生。
針對確定抗原之單株抗體可例如藉由以下獲得：
a) 用永生化細胞且較佳用骨髓瘤細胞使自預先用確定抗原免疫接種之動物之外周血液獲得的淋巴球永生化，以便形成融合瘤，
b) 培養所形成之永生化細胞(融合瘤)且回收產生具有所需特異性之抗體的細胞。
替代地，不需要使用融合瘤細胞。能夠結合於如本文所描述之目標抗原的抗體可經由常規實踐，例如使用噬菌體呈現、酵母呈現、核糖體呈現或此項技術中已知之哺乳動物呈現技術自適合抗體文庫分離。因此，單株抗體可例如藉由包含以下步驟之製程獲得：
a) 將自動物(適當地預先經確定抗原免疫接種)之淋巴球，尤其是外周血液淋巴球獲得的DNA或cDNA序列選殖至載體中，尤其是噬菌體中且更特別是絲狀噬菌體中，
b) 在允許產生抗體之條件下，用上述載體將原核細胞轉型，
c) 藉由對抗體進行抗原親和力選擇來選擇抗體，
d) 回收具有所需特異性之抗體。
視情況，亦可容易製造編碼如本文所描述且結合於LPAR1之多肽的經分離之聚核苷酸以製備足以用作改善疾病之病徵或症狀之藥劑的量。當以此方式用作藥劑時，通常所關注之聚核苷酸首先可操作地連接至經設計以在個體或患者中表現該抗體或其片段之表現載體或表現卡匣。此類表現卡匣及遞送聚核苷酸或有時稱為『基於核酸』之藥劑的方法為此項技術中熟知的。對於近期審查，參見Hollevoet及Declerck (2017)。
亦提供一種產生多肽、抗LPAR1抗體或其片段或變異體之方法，其包含在細胞培養基中在表現該細胞內部之質體或載體之編碼核酸序列的條件下培養本發明之宿主細胞。該方法可進一步包含自細胞培養物上清液獲得多肽、抗LPAR1抗體或其片段或變異體。所獲得之抗原結合分子可接著調配成醫藥組合物。此外，提供一種產生表現多肽、抗LPAR1抗體或其片段或變異體之細胞的方法，其包含用本發明之質體或載體轉染該細胞。該等細胞可接著經培養用於產生多肽、抗LPAR1抗體或其片段或變異體。
溶血磷脂酸受體1 (LPAR1)
溶血磷脂酸(1-醯基-2-羥基-sn-甘油-3-磷酸酯；LPA)屬於經由與G蛋白偶聯受體(GPCR)之LPA家族相互作用而發揮其作用的內源性脂質分子家族，其中目前存在6種鑑別受體亞型。LPAR1-3受體屬於內皮分化基因(endothelial differentiation gene；EDG)家族GPCR，且LPAR4-6受體與嘌呤家族GPCR密切相關。LPAR1受體主要經由Gi/o傳訊以抑制cAMP產生且經由Gq/11傳訊以促進鈣移動，但亦經由G12/13傳訊以活化Rho GTP酶核苷酸交換因子(GEF)。
LPAR1亦可稱為LPA-1、LPA受體1、溶血磷脂酸受體1或溶血磷脂酸受體Edg-2。
在2015年解析LPAR1之晶體結構(Chrencik等人2015)。其展現家族A GPCR典型之許多特徵，其中7個跨膜螺旋，且總共364個胺基酸中之94個面向胞外溶劑。此包括長50個胺基酸之N端區。然而異常地，N端在胞外側上形成螺旋帽，其在7螺旋束上方摺疊以幾乎完全阻塞配位體結合位點且掩埋配位體。人類LPAR1與其直系同源物在獼猴、恆河猴、小鼠及大鼠中分別共有99%、99%、97%及97%胺基酸一致性。
LPAR1之胞外區包含胞外域0至3 (ECD0至ECD3)。在ECD0 (N端區)中，SEQ ID NO: 62之殘基25-50形成異常封端螺旋，藉由ECD0與ECD2之間的二硫橋鍵保持在原位。參考SEQ ID NO: 62，整個N端為殘基1至50，N端封端螺旋為殘基25至50，整個ECD1為殘基106至121，整個ECD2為殘基185至204且整個ECD3為殘基280至294。
在一個實施例中，LPAR1為人類LPAR1。在一個實施例中，LPAR1不為人類LPAR1。LPAR1可為原生LPAR1及/或全長LPAR1。替代地，LPAR1為LPAR1之片段，諸如包含LPAR1之一或多個胞外區之片段。在某些實施例中，LPAR1之片段為至少50個胺基酸長，諸如至少100個胺基酸長，諸如至少150個胺基酸長，諸如至少200個胺基酸長，諸如至少250個胺基酸長，諸如至少300個胺基酸長，諸如至少350個胺基酸長。
適當地，LPAR1包含與SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63或SEQ ID NO: 64具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少99%一致性之序列或由其組成。更適當地，LPAR1包含SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63或SEQ ID NO: 64或由其組成。
在一個實施例中，LPAR1為功能活性LPAR1。『功能活性』意謂LPAR1能夠經由下游傳訊路徑(例如cAMP，Ca移動)傳訊。LPA與功能活性LPAR1之結合引起下游傳訊之轉導，及/或功能活性LPAR1維持下游傳訊之組成性水準。非功能活性LPAR1不能夠起始傳訊。
在另一實施例中，LPAR1位於胞外表面上。在另一實施例中，LPAR1存在於活細胞之表面上。在另一實施例中，多肽為LPAR1之拮抗劑。在另一實施例中，多肽為LPA介導之傳訊之拮抗劑。
組合物
根據本發明之另一態樣，提供一種包含如本文所定義之多肽或構築體的組合物。在此等實施例中，組合物可包含視情況與其他賦形劑組合之多肽或構築體。亦包括包含一或多種額外活性劑(例如適合於治療本文所提及之疾病的活性劑)之組合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含如本文所定義之多肽或構築體，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。本發明之多肽或構築體可併入至適合於向個體投與之醫藥組合物中。通常，醫藥組合物包含本發明之多肽或構築體及醫藥學上可接受之載劑。如本文中所使用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑，及其類似者。醫藥學上可接受之載劑之實例包括以下中之一或多者：水、鹽水、鹽、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似者，以及其組合。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化鈉。可包括醫藥學上可接受之物質，諸如潤濕劑或少量輔助物質(諸如潤濕劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑)，其增強多肽之存放期或有效性。
本發明之組合物可呈多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如，可注射溶液及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、散劑、脂質體及栓劑。較佳形式視預期投與模式及治療應用而定。典型較佳組合物係呈可注射或可輸注溶液形式。
較佳投與模式為非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在一較佳實施例中，投與係藉由靜脈內輸注或注射。在另一較佳實施例中，投與係藉由肌肉內或皮下注射。
治療組合物通常必須在製造及儲存之條件下無菌且穩定。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適合於較高藥物濃度之其他有序結構。
在本發明之範疇內，在治療如本文所描述之疾病之治療方法中本發明之醫藥組合物作為通常用於治療此類疾病之其他已建立之療法的輔助療法或結合該等療法使用。
在本發明之另一態樣中，多肽、組合物或醫藥組合物與至少一種活性劑依序、同時或分別投與。
治療
慢性腎病 / 糖尿病性腎病 (CKD/DKD)慢性腎病(CKD)可由許多因素(包括糖尿病)引起，其中全世界25%-55%之所有透析患者患有糖尿病性腎病。CKD之特徵在於腎功能之漸進損失。臨床上，此最初藉由＜60毫升/分鐘之估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate；eGRF)診斷(健康成人eGFR為＞90毫升/分鐘)。尿液(蛋白尿)中存在蛋白質為腎損傷及eGFR惡化之預後的指標。
尚未在人類腎病中測試LPAR1抑制劑。三個公開研究在三個各別模型中檢查LPAR1 (或LPAR1及LPAR3)抑制對腎功能之影響(Zhang等人(2017)、Li等人(2017)及Lee JH等人(2019))。所有三個研究發現白蛋白尿減少以及腎臟纖維化及發炎減少。LPAR1傳訊路徑之各種組分已發現以不同形式之腎病上調。
當CKD與糖尿病相關且由糖尿病引起時，其稱為糖尿病性腎病(DKD)。
LPAR1抑制劑先前尚未在DKD治療中試驗，儘管有顯著證據將LPAR1生物學與臨床疾病聯繫起來。雖然LPAR1在包括神經性病變疼痛(neuropathic pain)、骨骼生長及癌症之一系列生物學路徑及疾病中起作用，但其在處於腎病；纖維化、發炎及代謝症候群之核心的三個生物學軸中具有特定重要性。此等三個軸對血液及尿液中發現之多種生物化學製品之水準施加特定及可量測變化。發現此等具有分子之鳩尾(dovetail)在II期研究(Palmer等人2018)及不同動物研究中藉由LPAR1抑制調節。
LPAR1基因基因剔除或藥理學抑制已在多種小鼠腎臟纖維化模型中具有保護性(Zhang等人，2017；Pradère等人，2007；Swaney等人，2011)。特發性肺纖維化之II期功效試驗(Palmer等人2018)顯示LPAR1之小分子抑制劑在研究時段內有效地維持用力肺活量(forced vital capacity)。
LPAR1在發炎之誘導中起作用。將LPA添加至全血中經由LPAR1觸發組織胺釋放(Swaney等人2010)。在血管炎之鼠類分子中，嗜中性球募集至發炎之血管壁視嗜中性球上之LPAR1表現而定(Miyabe等人2019)。
經由LPA/LPAR1軸增加之傳訊已與代謝症候群及心血管健康狀況有關。Li等人2017發現LPAR1在暴露於高葡萄糖濃度之後在小鼠腎臟間葉細胞線上選擇性地上調。Rancoule等人2013發現用LPAR1/3抑制劑治療三週之小鼠對葡萄糖之腹膜內注射具有改良之耐受性。Guo等人(2013)發現向
db/db小鼠投與外源性脂聯素顯著減少白蛋白尿及腎臟纖維化之組織證據。
已公開檢查LPAR1 (或LPAR1及LPAR3)抑制對腎功能上之影響的三個研究(Zhang等人2017、Li等人2017、Lee JH等人2019)，其概括於表8中。
表8：LPAR1抑制對糖尿病性腎病變之小鼠模型的影響
| 研究作者： | Zhang 等人 (2017) | Li 等人 (2017) | Lee JH 等人 (2019) |
| 糖尿病模型 | db/db eNOS 2/2 (侵襲性模型) | db/db(中等模型) | STZ誘導(早期疾病模式) |
| 藥物治療之持續時間 | 12週 | 8週 | 8週 |
| LPAR1 抑制劑 | BMS-002 (LPAR1/3) | Ki16425 (LPAR1/3) | AM095 (LPAR1) |
| 24h 白蛋白尿對比於未經治療之對照 | 降低約65% | 減少約30% | 減少約30% |
所有三個研究發現白蛋白尿、腎臟纖維化及發炎減少。
相反地，已在不同形式之腎病中發現上調LPAR1傳訊路徑之組分。Zhang等人2017觀測到患有糖尿病之患者之腎臟中自分泌運動因子及LPAR1之水準增加。Sasagawa等人1998觀測到與對照相比，患有腎衰竭之患者之血漿中的溶血磷脂酸水準增加2.6倍。
腹膜纖維化Sakai等人2013顯示LPAR1之藥理學抑制之基因缺失保護小鼠免於回應於CG腹膜損傷的纖維化。
肝纖維化在NASH之小鼠模型中，用LPAR1拮抗劑治療顯示纖維化及發炎性基因之表現急劇減少(Nishikawa等人2016)。肝纖維化程度與血漿LPA水準之間的相關性顯示於對於慢性肝損傷反應之活體內小鼠研究中(Watanabe等人2007)。
特發性肺纖維化 (IPF)如先前所描述，IPF之II期臨床試驗顯示LPAR1之小分子抑制劑有效地治療肺之纖維化(Palmer等人2018)。此外，使用LPAR1缺陷型小鼠之活體內小鼠研究發現LPAR1缺陷保護小鼠免於肺損傷後之纖維化及死亡(Tager等人2007)。
皮膚纖維化使用博萊黴素(bleomycin)誘導之皮膚纖維化之小鼠模型，發現LPAR1基因剔除小鼠對博萊黴素誘導之皮膚厚度及膠原蛋白之增加具有抗性(Castelino等人2011)。
全身性硬化症全身性硬化症患者之血清之質譜分析發現2-花生四烯醯基-LPA之水準升高(Tokumura等人2009)。
骨關節炎用LPAR1拮抗劑治療引起小鼠之滑膜發炎、軟骨損傷及骨侵蝕減少(Orosa等人2014)。
根據本發明之另一態樣，提供一種如本文所定義之多肽、構築體或組合物，其用作藥劑。
在一個實施例中，多肽、構築體或組合物用於療法，尤其用於治療發炎性及/或纖維化疾病，或癌症。適當地，多肽、構築體或組合物用於治療發炎性及/或纖維化疾病。適當地，多肽、構築體或組合物用於治療慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化(例如特發性肺纖維化)、皮膚纖維化、全身性硬化症或骨關節炎。適當地，多肽用於治療慢性腎病，諸如糖尿病性腎病。替代地，多肽、構築體或組合物用於治療慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化(例如特發性肺纖維化)、皮膚纖維化、全身性硬化症、骨關節炎、NASH、類風濕性關節炎、神經性病變疼痛或癌症。
在另一實施例中，提供一種用於治療有需要之個體之疾病的方法，其包含投與如本文所定義之多肽、構築體或組合物。在另一實施例中，提供一種用於治療有需要之個體之發炎性疾病及/或纖維化疾病的方法，其包含投與如本文所定義之多肽、構築體或組合物。在另一實施例中，提供一種治療慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化(例如特發性肺纖維化)、皮膚纖維化、全身性硬化症或骨關節炎之方法，其包含投與如本文所定義之多肽、構築體或組合物。在另一實施例中，提供一種治療慢性腎病(諸如糖尿病性腎病)之方法，其包含投與如本文所定義之多肽、構築體或組合物。替代地，提供一種治療慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化(例如特發性肺纖維化)、皮膚纖維化、全身性硬化症、骨關節炎、NASH、類風濕性關節炎、神經性病變疼痛或癌症之方法，其包含投與如本文所定義之多肽、構築體或組合物。
根據本發明之其他態樣，提供一種如本文所定義之多肽、構築體或組合物的用途，其用於製造用於治療疾病之藥劑。根據本發明之其他態樣，提供一種如本文所定義之多肽、構築體或組合物的用途，其用於製造用於治療發炎性疾病及/或纖維化疾病之藥劑。在另一實施例中，提供一種如本文所定義之多肽、構築體或組合物之用途，其用於製造用於治療慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化(例如特發性肺纖維化)、皮膚纖維化、全身性硬化症或骨關節炎的藥劑。在另一實施例中，提供一種如本文所定義之多肽、構築體或組合物的用途，其用於製造用於治療慢性腎病(諸如糖尿病性腎病)之藥劑。替代地，提供一種如本文所定義之多肽、構築體或組合物之用途，其用於製造用於治療慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化(例如特發性肺纖維化)、皮膚纖維化、全身性硬化症、骨關節炎、NASH、類風濕性關節炎、神經性病變疼痛或癌症的藥劑。
在一個實施例中，多肽、構築體或組合物以治療有效量投與。
現將藉助於以下非限制性實例進一步描述本發明。
實例 實例1：方法
1.1 免疫方案小鼠用LPAR1免疫接種。在免疫接種之後，將脾臟剝離至DMEM中且如Forbes等人(2011)中所描述均質化。在裂解紅血球且將脾細胞集結之後，將脾細胞再懸浮於1.5 mL FBS中且冷藏10分鐘，隨後添加含1.5 mL含20% DMSO之FBS。接著將懸浮細胞等分至冷凍小瓶中且以-1℃/分鐘之速率冷凍。
1.2 融合瘤分離將來自免疫接種小鼠之低溫冷凍脾細胞解凍且使用聚乙二醇與sp2/0骨髓瘤細胞融合以產生融合瘤。接著將融合瘤塗覆至甲基纖維素培養基凝膠中，且使用HAT (次黃嘌呤-胺基喋呤-胸苷)試劑選擇產生性融合瘤(productive hybridoma)。5天後，使用CloneDetect試劑(Molecular Devices)鑑別產生IgG之融合瘤群落，且接著挑取且接種至單株培養物中。藉由在FACS分析中篩選培養物上清液進行與表現LPAR1之細胞的不同結合來鑑別LPAR1反應性融合瘤。簡言之，CHO細胞用質體短暫轉染以表現LPAR1或不相關的GPCR，且在CHO細胞轉染之後兩天，將融合瘤上清液與兩個CHO細胞群混合。用抗小鼠IgG二級抗體偵測抗體與細胞之結合。結合CHO-LPAR1細胞而非CHO不相關的GPCR細胞之融合瘤上清液定義為LPAR1結合劑。
1.3 Ig 基因自融合瘤之分離10
6個LPAR1特異性融合瘤細胞經受總RNA提取及逆轉錄以產生完整cDNA文庫。在Illumina HiSeq定序器上執行整個cDNA文庫之下一代定序。組裝片段重疊組(Contig)，且針對編碼抗體VH或VL序列之DNA序列挖掘。
1.4 重組表現載體之產生使用懸垂選殖方法將VH或VL區之DNA片段選殖至人類IgG1重鏈或人類κ輕鏈表現載體中。可變區序列針對智人最佳化且經由5' BspEI及3' Bsal或經由5' BssHII及3' Apal選殖至載體中。在細胞培養級水中，將小尺度DNA樣品復原至100 ng/µL。將質體儲存在-20℃下直至轉染需要為止。
1.5 抗體表現對於抗體表現，將HEK293細胞在37℃下在8% CO
2下培養且以2×10
6個細胞之密度接種。將重鏈及輕鏈質體短暫共轉染至HEK293細胞中。在轉染之後18至22小時添加強化子。在轉染後5天收集上清液。藉由在1000 g下離心10分鐘使細胞集結，且將上清液等分至適當無菌塑膠製品中。
1.6 抗體純化使用Protein-A，5 mL重力流管柱自細胞培養物上清液純化重組表現之人類抗體。在樣品負載之前，管柱用蛋白質A IgG結合緩衝液，pH 8.0平衡。細胞培養物上清液使用0.45 µM過濾器澄清且與1:1蛋白質A IgG結合緩衝液，pH 8.0混合。在使樣品穿過管柱後，收集流過物且經過管柱後續5次。用PBS及0.5 M L-精胺酸緩衝液，pH 7洗滌管柱。使用IgG溶離緩衝液，pH 2.8將抗體自管柱溶離至1 M Tris-HCl，pH 8.0中。溶離之樣品使用離心過濾單元緩衝交換成PBS且使用0.2 µM離心管過濾器無菌過濾。將經純化之抗體在4℃下儲存於PBS中。
1.7 HTRF cAMP 分析將cAMP Hunter™ CHO-K1 EDG2 Gi/Gq細胞(DiscoverX)以3000個細胞/25微升完全生長培養基接種於384孔白色培養盤中且在37℃下培育24小時。第二天，將細胞在37℃下血清饑餓4小時。在血清饑餓之後，將培養基丟棄且用5 μL細胞分析緩衝液(HBSS + 0.1% (w/v) BSA + 20 mM HEPES)置換。細胞用不同濃度之人類抗體或含人類抗體之上清液刺激且在37℃下培育15分鐘。在預培育之後，細胞用LPA (0.5 µM)及弗斯可林(5 µM)刺激且在37℃下培育1小時。遵循製造商方案，將cAMP穴狀化合物及抗cAMP-d2工作溶液製備於裂解及偵測緩衝液中且添加至培養盤之所有孔中。在室溫下在黑暗中培育1小時後，在盤讀取器上讀取培養盤。藉由將620/665 nm螢光比率應用於已知cAMP濃度之標準曲線，使用Prism 5 (GraphPad Software, CA, USA)測定cAMP濃度。
1.8 鈣移動分析將人類肺纖維母細胞以8000個細胞/孔接種至50 µL完全生長培養基中之384孔培養盤中且在37℃下培育24小時。第二天，將培養基更換為無血清且在37℃下培育24小時。在血清饑餓之後，培養基用稀釋於緩衝液(補充有20mM HEPES、2.5 mM丙磺舒(Probenecid)、0.1% (w/v) BSA之HBSS，pH 7.4)中之Fluo-4免洗染料(Molecular Devices)置換且在37℃下平衡45分鐘。將培養盤轉移至FLIPR用於鈣移動分析。將人類抗體或含人類抗體之上清液以不同濃度分配至培養盤上，同時記錄，歷經120秒且在37℃下培育20分鐘。在預培育之後，在線分配配位體之EC80濃度(100 nm LPA)，同時記錄，歷經120秒。在ScreenWorks版本3.2 (分子Devices)中收集資料，且使用Prism 5 (GraphPad Software, CA, USA)中之非線性回歸分析相對於化合物濃度之對數繪製相對螢光單位(RFU)。
1.9 HPF BrdU 摻入分析將人類肺纖維母細胞以1500個細胞/孔接種至35 µL分析培養基(RPMI 1640 + 2 mM L-麩醯胺酸+ 0.1% (w/v) HSA +青黴素-鏈黴素)中之384孔黑色觀察培養盤中。將細胞在37℃下培育24小時。第二天，細胞用不同濃度之人類抗體刺激且在37℃下培育30分鐘。在預培育之後，細胞用LPA (10 µM)刺激且在37℃下培育8小時。對於以下步驟，使用來自Perkin Elmer DELFIA細胞增殖套組之試劑。細胞用10 µM BrdU標記溶液處理且在37℃下培育16小時。在BrdU摻入16小時之後，移出培養基且將細胞固定。在洗滌之後，將抗BrdU-EU工作溶液添加至培養盤中且在室溫下再培育2小時。在進一步洗滌之後，將DELFIA誘導劑溶液添加至培養盤之所有孔中，隨後在室溫下振盪培育20分鐘。使用BMG LABTECH ClarioStar盤讀取器來量測時間解析螢光(Time-resolved fluorescence)。自各孔中偵測之原始RFU值減去RFU之背景水準，且使用Prism 5 (GraphPad Software, CA, USA)中之四參數邏輯方程式擬合濃度-反應曲線。
1.10 HPF/HKF 遷移分析人類肺纖維母細胞或人類腎臟纖維母細胞在細胞培養物燒瓶中之完全生長培養基中生長至80%融合。在實驗之前，將培養基置換為無血清且將細胞在37℃下培育24小時。96孔跨孔腔室(transwell chamber) (5 µM)之下側膜塗佈有6.6 µg/mL纖維結合蛋白(稀釋於補充有20 mM HEPES之水中)且在無菌條件下靜置風乾過夜。次日，趨化性膜之另一側面如上文塗佈有6.6 µg/mL纖維結合蛋白。將含有化學引誘劑(LPA)之分析緩衝液添加至培養盤之下部腔室中，接著乾燥後，將具有5 µM孔徑之經纖維結合蛋白塗佈之膜置放於頂部上。將生長停滯之纖維母細胞解離，洗滌且再懸浮於RPMI 1640 + 0.1% (w/v) BSA中，接著將1×10
5個細胞/孔負載至上部腔室中。將人類抗體稀釋於分析緩衝液(RPMI 1640 + 0.1% (w/v) BSA)中且添加至上部腔室中之細胞懸浮液中。在37℃下培育24小時之後，使用錐形末端棉簽移除膜頂面上之纖維母細胞，使得僅保留已遷移通過該膜之細胞。膜用100%甲醇固定10分鐘，用DAPI染色10分鐘且用蒸餾水沖洗。將膜腔室安裝至透明塑膠製品上，且使用螢光顯微鏡以×10放大率對底面上之細胞進行計數且獲取影像。
1.11 短暫轉染 CIFAT將CHO-K1細胞以20,000個細胞/200微升完全生長培養基接種於透明的96孔培養盤中且在37℃下培育24小時。第二天，在無菌管中，將0.0309微升/孔PEI (Generon，MW 160,000)稀釋至10微升/孔轉染培養基(補充有2 mM L-麩醯胺酸及青黴素-鏈黴素之DMEM)中。將經稀釋PEI添加至編碼目標蛋白質(人類LPAR1 (SEQ ID NO: 62)，除非另外陳述)之100奈克/孔DNA中，隨後立即渦旋且在室溫下培育混合物10分鐘。將200微升/孔完全生長培養基添加至PEI-DNA混合物中，接著排出孔中之培養基且將200 μl完全生長培養基/PEI/DNA混合物添加於黏附細胞培養盤之孔中。將培養盤在37℃下培育24小時。次日，丟棄培養基且用200 µL完全生長培養基置換。將培養盤在37℃下培育24小時。第二天，自該等孔移除培養基且將細胞與不同濃度之初級抗體一起在37℃下培育75分鐘。在用4% PFA洗滌及細胞固定之後，使用山羊抗人類Alexa Fluor 488偵測抗體(Invitrogen)偵測抗體之結合，在室溫下培育1小時。使用BMG LABTECH ClarioStar盤讀取器來量測488 nm下之螢光，且以10×放大率獲取顯微鏡影像。
1.12 穩定細胞 CIFAT將CHO-LPAR1及CHO-CXCR2細胞以2:23的比率以總共50,000個細胞/200微升完全生長培養基接種於黑色96孔培養盤中。將細胞在37℃培育24小時。第二天，自該等孔移除培養基且將細胞與不同濃度之初級抗體一起在37℃培育75分鐘。在用4% PFA洗滌及細胞固定之後，使用山羊抗人類Alexa Fluor 488偵測抗體(Invitrogen)偵測抗體之結合，在室溫培育1小時。使用BMG LABTECH ClarioStar盤讀取器來量測488 nm下之螢光，且以10×放大率獲取顯微鏡影像。
1.13 競爭 CIFAT將CHO-LPAR1 (GenScript)細胞以50,000個細胞/200微升完全生長培養基接種於黑色96孔培養盤中，且在37℃培育24小時。第二天，自該等孔移除培養基且將細胞與100 µg/mL初級抗體一起在37℃培育20分鐘。在與抗體一起預培育之後，添加10 µg/mL生物素化競爭抗體，然後在37℃培育20分鐘。在用4% PFA洗滌及細胞固定之後，使用Alexa Fluor 488鏈黴抗生物素蛋白偵測抗體(Molecular Probes)偵測抗體之結合，在4℃培育45分鐘。使用BMG LABTECH ClarioStar盤讀取器來量測488 nm下之螢光，且以10×放大率獲取顯微鏡影像。
1.14 K
D 量測使用KinExA方法，使用來源於抗體之單體Fab測定抗體與LPAR1之相互作用的單體親和力常數K
D。在此方法中，針對一範圍抗原濃度量測未結合抗體之濃度。由於K
D= ([游離抗原][游離抗體])/[抗原-抗體複合物]，因此可自此等量測推斷K
D之值。在恆定結合搭配物(CBP，例如欲測試之Fab)之背景下滴定CHO-LPAR1細胞(抗原來源)。輕輕地搖盪樣品直至達至平衡。在培育之後，將細胞離心且移除游離CBP而不干擾細胞集結粒。使用塗佈有抗物種之珠粒捕捉游離CBP之一部分。使用KinExA用螢光標記之抗CBP偵測經捕捉CBP。將螢光訊號轉換成電壓訊號，該電壓訊號與平衡樣品中之游離CBP之濃度成正比。
使用Fab格式化抗體提供本申請案中之K
D值。
1.15 BRET 分析使用聚乙烯亞胺(PEI)轉染劑以3:1比率，將HEK293細胞於懸浮液中與hLPAR1及以下生物感測器中之一者共轉染：G蛋白活化感測器(Gαi2、Gα13及Gαq)及β抑制蛋白(Arrestin) 2-PM募集生物感測器(+ GRK2)。在轉染之後立即將細胞以35,000個細胞/孔之密度接種於96孔培養盤中。轉染後48小時，在促效劑及別位/拮抗劑模式中進行BRET實驗。使用培養盤洗滌器，抽取培養基且用30 µl之漢克氏平衡鹽溶液緩衝液(Hank's Balanced Salt Solution buffer) (HBSS)置換。將培養盤在室溫平衡60分鐘。對於促效劑測試，在PBS中進行抗體之連續稀釋且接著將其添加至各孔中。以技術性重複分析12種濃度下之抗體。將小分子添加至各相關孔中。用各生物感測器分析22種濃度下之小分子。接著將細胞與抗體或小分子一起在室溫分別培育60或10分鐘。接著將10 µl之10 µM e-腔腸素(Coelenterazine) Prolume Purple (Nanolight)添加至各孔中。將細胞在室溫再培育10分鐘。接著在盤讀取器上以0.4秒積分時間收集BRET讀數(過濾器：400 nm/70 nm，515 nm/20 nm)。對於別位測試(在促效劑測試之後)，將內源性配位體(油醯基-LPA)之EC75添加至已含有抗體或小分子之各孔中。將細胞在室溫再培育10分鐘。接著在盤讀取器上以0.4秒積分時間收集BRET讀數(過濾器：400 nm/70 nm，515 nm/20 nm)。BRET訊號係藉由計算由GFP-受體發射之光(515 nm)與由螢光素酶-供體發射之光(400 nm)的比率來測定。所有BRET比率用陽性及陰性對照之預先建立的BRET值標準化。標準化BRET比率稱為通用BRET (uBRET)。使用GraphPad Prism 9中之三參數或四參數邏輯非線性回歸模型擬合所得劑量-反應曲線。
1.16 大鼠藥物動力學在雄性史泊格多利大白鼠(275-325 g)中進行大鼠藥物動力學研究。大鼠接受IV緩慢彈丸注射(3 mg/kg)之測試抗體。在以下時間點獲取血液樣品：給藥前、給藥後2 min、1小時、3小時、6小時、24小時、48小時、96小時、7天、14天及21天。對於各動物及各血液取樣，在K2EDTA小瓶中在異氟醚麻醉下自舌下靜脈獲得200 μL靜脈血。將血液樣品輕輕地混合，立即置放於碎冰上且在大致4℃下在取樣30 min內以大致1500×g離心大致10 min。對於各血液樣品，所得血漿分離成30 μL之2個等分試樣且使用一次性塑性材料轉移至具有錐形底部之聚丙烯管中且儲存在-80℃下直至藉由捕捉ELISA分析。培養盤用1 µg/mL捕捉IgG塗佈過夜，隨後在次日上午用3% (w/v)牛奶洗滌及阻斷2小時。將血漿稀釋液在培養盤上在室溫下培育2小時。培養盤用PBS + 0.05% tween 20 (PBST)洗滌，隨後與結合抗人類Fc HRP之二級偵測抗體(1:5000於PBST中)一起在室溫下培育1小時。在洗滌之後，將該等孔與TMB受質一起在室溫下培育15分鐘，隨後添加1 M硫酸。在450 nm下在盤讀取器上量測吸光度。在Prism 5 (GraphPad Software, CA, USA)中使用針對各個別測試IgG構築之標準曲線外的插值(interpolation)來計算抗體濃度。使用Phoenix WinNonlin®版本8.1 (Certara USA, Inc., Princetn, NJ)分析內插資料以提取相關PK參數。
實例2：鑑別抗LPAR1抗體、判定生殖系序列及鑑別純系相關之融合瘤
小鼠如實例1.1中所描述進行免疫接種。如實例1.2中所描述分離產生對LPAR1具有特異性之抗體的融合瘤。使用實例1.3之方法定序由融合瘤產生之針對LPAR1之抗體(抗體1)。定序抗體1之可變域。序列展示於SEQ ID NO: 23 (VH)及24 (VL)中。
分析抗體1之序列以推導鼠類生殖系序列，抗體來源於(SEQ ID NO: 25 (VH)及26 (VL)，抗體2)。產生且表現抗體2，且隨後測試LPAR1結合親和力。抗體2對LPAR1具有極低結合親和力。
接著設計抗體3，其中可變區由抗體1之CDR區及抗體2之構架區組成，展示於SEQ ID NO: 27 (VH)及28 (VL)中。
鑑別與抗體1相關之融合瘤，其亦來源於抗體2之鼠類生殖系序列。一種此類融合瘤為包含LCDR3中之突變的抗體4 (SEQ ID NO: 29 (VH)及30 (VL))，該突變不存在於抗體1 (Q90H)中。
隨後改變抗體3之VL域以包括Q90H突變(抗體5，SEQ ID NO: 27 (VH)及31 (VL))。與原始抗體1純系相比，此抗體具有改良之親和力及表現。
亦分離產生對LPAR1具有特異性之抗體的另一融合瘤。使用實例1.3之方法定序另一抗體(63D8)。抗體之VH及VL序列展示於SEQ ID NO: 113 (63D8 VH)及114 (63D8 VL)中。
本文所提及之所有抗體均包含人類κ輕鏈恆定區及IgG1重鏈恆定區(除非另外陳述)。對於一些抗體，將沉默突變引入至Fc區中及/或產生IgG2或IgG4亞型。
實例3：人類化及親和力成熟
產生抗體1之多個人類化變異體，其中抗體7 (SEQ ID NO: 33 (VH)及34 (VL))在表現、穩定性及功能方面最佳。亦提供替代性變異抗體14 (SEQ ID NO: 96 (14 VH)及97 (14 VL))之序列。
產生抗體5之突變型式，其中已推斷為體細胞超突變之產物的CDR之各殘基恢復為對應鼠類生殖系殘基。在大多數情況下，發現此等殘基之轉換對抗體5之高親和力結合特性有害。異常為LCDR3內之突變，其中轉換為絲胺酸(N93S)產生較大親和力增益(抗體6，SEQ ID NO: 27 (VH)及32 (VL))。
產生一種型式之抗體7，其包含兩個輕鏈突變Q90H及N93S (抗體8，SEQ ID NO: 33 (VH)及39 (VL))。
將抗體8之HCDR2內之殘基E61多樣化為除半胱胺酸外之所有胺基酸。發現突變E61Q顯著增強功能(抗體9，SEQ ID NO: 35 (VH)及39 (VL))。
同時，進行抗體3之噬菌體呈現以隨機化HCDR3。發現兩個HCDR3序列(抗體10，SEQ ID NO: 36(VH)及39 (VL)及抗體11 SEQ ID NO: 37 (VH)及39 (VL))。注意到，相較於抗體3，抗體10及11中重鏈之總體電荷增加2。為消除由此高正電荷驅動之非特異性相互作用的風險，產生LCDR2 (T56D)中之突變(抗體12 SEQ ID NO: 36 (VH)及38 (VL)及抗體13 SEQ ID NO: 37 (VH)及38 (VL))。抗體12及13具有降低的非特異性相互作用傾向，而對親和力具有最小影響。
實例4：抗體12之研究
對抗體12進行其他實驗。
藉由遵循方法1.5表現抗體12。將表現量與阿達木單抗生物類似物相比(圖1A)。使用短暫轉染CIFAT分析(方法1.11)評定抗體12結合至huLPAR1-HA細胞之能力。結果顯示於圖1B中。使用方法1.7、1.8及1.9測試抗體12增加cAMP傳訊、抑制鈣傳訊及減少細胞增殖之能力。結果顯示於圖1C至圖1E中。使用方法1.14量測抗體12之K
D。發現抗體12之K
D為1.28 nM。
實例5：抗體13之研究
亦對抗體13進行實例4中所描述之實驗。結果顯示於圖2A (與阿達木單抗生物類似物相比之表現量)、圖2B (增加cAMP傳訊之能力)、圖2C (抑制鈣傳訊之能力)及圖2D (減少細胞增殖之能力)中。量測抗體13之K
D。發現抗體13之K
D為993 pM。
實例6：抗原決定基分析
電腦模擬(In silico) 使用SEQ ID NO: 64作為LPAR1之序列電腦模擬闡明抗體7之變異體(抗體7b，SEQ ID NO: 418 (VH)及39 (VL))之抗原決定基。SEQ ID NO: 64為LPAR1之經修飾之截短型式(4Z35 LPAR1晶體結構)。經預測抗原決定基殘基使用基於SEQ ID NO: 64之編號展示於圖3A (在序列上)及圖3B (在3D結構上)中。經預測抗原決定基相互作用區域1至4 (SEQ ID NO: 65至68)展示於圖3A及圖3C中。
亦預測抗體7b之互補位之殘基(圖4)。CDR在圖4中使用Chothia定義加下劃線。
亦藉由競爭CIFAT (實例1.13)建立抗體1及63D8競爭相同抗原決定基(資料未展示)。
活體外 基於圖3及圖4中呈現之抗原決定基分析，構築體經設計以測試電腦模擬預測之重要殘基/相互作用區域。使用含有人類LPAR1序列(來源於UniProt)且選擇單一或多個殘基取代為丙胺酸之質體。CHO-K1細胞用此等質體短暫轉染且使用方案1.11評定抗LPAR1 mAb與此等受體變異體中之各者的結合。抗LPAR1 mAb具有SEQ ID NO: 369之VH及SEQ ID NO: 39之VL。LPAR1之編號係基於UniProt Q92633 LPAR1 (SEQ ID NO: 62)。
圖5展示所涉及之抗原決定基殘基、電腦模擬預測以及用抗HA (表現對照)、抗LPAR1 mAb及陰性對照mAb染色之細胞的螢光影像。表9展示抗原決定基殘基、胞外域位置及發現殘基對於抗原決定基結合是否至關重要之概述。
表9：抗原決定基分析
| 所測試之位置 | 人類 LPAR1 中之殘基 | 位置 | 抗原決定基殘基 |
| 35 | N | N端 | 不確定 |
| 36 | R | N端 | + |
| 43 | T | N端 | - |
| 44 | E | N端 | - |
| 114 | R | ECD1 | - |
| 115 | R | ECD1 | - |
| 193 | E | ECD2 | + |
| 194 | N | ECD2 | - |
| 286 | Q | ECD3 | 不確定 |
| 289 | V | ECD3 | - |
圖6展示圖3B之更新版本，其包括涉及抗原決定基結合之所鑑別關鍵殘基的標記。此工作顯示殘基36R及193E涉及抗體與LPAR1之結合，其中殘基35N及286Q可能參與。
實例7：殘基取代
上文所論述的抗體1衍生之LPAR1結合抗體中之關鍵殘基(在細胞上清液中或作為純化IgG產生)經個別地或組合地取代，隨後分析對LPAR1功能之影響。經選擇為經取代之殘基在以下序列中描繪為X
n，其中各CDR (其中此實例中之CDR係由非Kabat編號系統定義)加下劃線：
VH:
QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTF
X
1X
2X
3X
4X
5X
6 WVRQAPGQGLEWX
7G
X
8I
X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15X
16YX
17X
18X
19FX
20G
RFX
21X
22SADKSX
23STAYLQISSLKAEDTAVYX
24CAR
DX
25X
26X
27X
28X
29X
30X
31X
32DY
WX
33QGTTVTVSS (SEQ ID NO: 70)
VL:
X
34IQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
X
35X
36X
37X
38X
39X
40X
41X
42X
43X
44X
45 WYQQKPGKAPKLLIY
X
46AX
47X
48X
49X
50X
51 GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYX
52C
X
53X
54X
55X
56X
57X
58PLX
59 FGGGTKLEIK (SEQ ID NO: 71)
在CDR中選擇為經取代之殘基在以下序列中描繪為X
n(其中此實例中之CDR係由非Kabat編號系統定義)，其中殘基X
21及X
23可存在或可不存在。若存在，X
21及/或X
23係選自K及R。此等殘基不存在於此等實驗中。
HCDR1: X
1X
2X
3X
4X
5X
6(SEQ ID NO: 72)
HCDR2: X
7IX
8X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15YX
16X
17X
18FX
19G (SEQ ID NO: 76)
HCDR3: DX
20X
21X
22X
23X
24X
25X
26X
27X
28X
29DY (SEQ ID NO: 80)
LCDR1: X
30X
31X
32X
33X
34X
35X
36X
37X
38X
39X
40(SEQ ID NO: 84)
LCDR2: X
41AX
42X
43X
44X
45X
46(SEQ ID NO: 88)
LCDR3: X
47X
48X
49X
50X
51X
52PLX
53(SEQ ID NO: 92)
各取代之結果描繪於下表10中，其中「全長編號」X
n對應於SEQ ID NO: 70或71之等效X
n。「CDR編號」X
n(若存在)對應於SEQ ID NO: 72、76、80、84、88及92之等效X
n。除用*指示之殘基以外，使用cAMP分析(方法1.7)測試取代。*指示使用穩定細胞CIFAT分析(方法1.12)測試此等取代。在此操作期間，發現對於最大親和力，殘基X
20、X
21或X
22中之一者較佳為R或K。
另外，發現在SEQ ID NO: 70之位置74處之離胺酸殘基可經蘇胺酸取代，同時仍在穩定細胞CIFAT分析(方法1.12)中維持功能。根據表10中給出之功能類別，將功能維持至使得在SEQ ID NO: 70之位置74處之離胺酸及蘇胺酸兩者被視為『最佳殘基』的程度。
此工作中產生之其他抗體的VH及VL序列提供於隨附序列表中。
表10：所測試之取代
| 全長編號 | CDR編號 | 所測試之殘基 | 最佳殘基 | 最佳殘基之60%-80%功能 | 最佳殘基之40%-60%功能 | 最佳殘基之20%-40%功能 | 最佳殘基之0%-20%功能 |
| X1 | X1 | E, S, Y, G, T, R, K, D, N | S,Y, T, G | R | E, K | D, N | |
| X2 | X2 | K, R, L, T, G, V, A, S, F, W, Q, M, Y, I, E, H, N, D, P | K, R, L, T, G, V, A, S, F, W, Q, M, Y | I, E | H ,N | D, P | |
| X3 | X3 | K, R, L, T, G, V, A, S, F, W, Q, M, Y, I, E, H, N, D, P | R, K, H, T, S, F, G, V | A, L, N, Q | E, M, P, W | I | Y, D |
| X4 | X4 | A, G | A, G | ||||
| X5 | X5 | M, I | M, I | ||||
| X6 | X6 | K, R, L, T, G, V, A, S, F, W, Q, M, Y, I, E, H, N, D, P | S, E, G, D, L, T | N, Q, I, V, A | K,M | H, Y | F, P, R, W |
| X7 | I, M | I, M | |||||
| X8 | X7 | E, W | E | W | |||
| X9 | X8 | D, Q, L, G, N | L, Q | D | G, N, *A, *Y | ||
| X10 | X9 | P, A, G, F, S, T, W, D, N, Q, Y | P, A, G | F, S | T | W | D,N,Q,Y |
| X11 | X10 | R, D, Q, K, W, N, A, E, G, H, I, K, S, T, Y, L | R | D, Q, K, W, N, A, E, G, H, I, K, S, T, Y, L | |||
| X12 | X11 | S, T, D | S, T | D | *A | ||
| X13 | X12 | D, E, S, T, A, Y, R, G, N, W | G, R | S, Y, A, T | D, E, W | N | |
| X14 | X13 | Y, N, D, E | Y | N, D, E, *A | |||
| X15 | X14 | T, P | T | P, *A | |||
| X16 | X15 | N, H, S, T, D, E | N, H, S | T, D, E, *A, *Y | |||
| X17 | X16 | R, N, F, K, Q, V, D, E, Y, G, M, P, W, H, L, I, S, T, A | R, N, F, K, Q, V, D, E | Y, G, M, P | W, H, L | I, S, T, *A | |
| X18 | X17 | K, R, L, T, G, V, A, S, F, W, Q, M, Y, I, E, H, N, D, P | Q, A, I, S, P, T, N, V | G, H, L, M, W, K, R, F | D, Y, E | ||
| X19 | X18 | K, R, L, T, G, V, A, S, F, W, Q, M, Y, I, E, H, N, D, P | G, D, E, H, L, V, Y, A, F, I, K, Q, W, R | M, P, S | N | T | |
| X20 | X19 | T, K, Q, E, R, M | T, K | Q, E, R, M | |||
| X21 | V, S | V, *S | |||||
| X22 | L, F | L, F | |||||
| X23 | S, A, V | S, A, V | |||||
| X24 | F, Y | F, Y | |||||
| X25 | X20 | K, R, L, T, G, V, A, S, F, W, Q, M, Y, I, E, H, N, D, P | R, F, K, I | A, L, V, W, Y | M | P, Q, G, S | H, N, T, D, E |
| X26 | X22 | K, R, L, T, G, V, A, S, F, W, Q, M, Y, I, E, H, N, D, P | K, R, G | A, H, S, Q, T, P, M, W, Y | L, F, V | E, N | D, I |
| X27 | X24 | K, R, L, T, G, V, A, S, F, W, Q, M, Y, I, E, H, N, D, P | R, Y, A, H, P, L, K, G, Q, N, I, F, W | S, T, M, E, V | D | ||
| X28 | X25 | K, R, L, T, G, V, A, S, F, W, Q, M, Y, I, E, H, N, D, P | A, Q, T, S, G | V | R, I | H, K, P, L, M, F | D, N, W, Y, E |
| X29 | X26 | K, R, L, T, G, V, A, S, F, W, Q, M, Y, I, E, H, N, P | R | S | A, E, G, K, L, N, Q, T, V, W, Y, F, H, I, M, P | ||
| X30 | X27 | K, R, L, T, G, V, A, S, F, W, Q, M, Y, I, E, H, N, D, P | Y | H, Q, A | D, E, G, I, L, M, P, S, V, W, F, K, N, R, T | ||
| X31 | X28 | S, T, D, E, A | A, T, S | D | E | ||
| X32 | X29 | L, M | M | L | |||
| X33 | G, S | S | G | ||||
| X34 | S, D, Q, E, N, A | S, D, Q, E, N, A | |||||
| X35 | X30 | Q,K,R,S,T,G | Q, K, R, S, T | G | |||
| X36 | X31 | A,S,T,G,L,R | A, S | T | G, L, R | ||
| X37 | X32 | S,D,T | S, T | D | G, N | ||
| X38 | X33 | Q, G, L, M, P, R, W, Y, A, D, E, F, S, T, V, N, H, I, K | Q, G, R, K, L, M, P, Y, S | A, N, H, W | D, E | F, T, I | V |
| X39 | X34 | S, D, G, H, I, L, N, T, V, Y | S, G, H, N | T, Y | D | I, L, V | |
| X40 | X35 | V, I, A, D, G, N, P, Q, R, S, T | V, A, I | D, G, N, P, Q, R, S, T | |||
| X41 | X36 | R, S, A, D, G, I, K, N, S, T, V, Y | R | K, S | G | A | D, I, N, S, T, V, Y |
| X42 | X37 | Y, N, D, F, G, I, K, L, M, P, Q, S, E, H, T, R, V, W | Y, F, L, Q, S, H, T, G, I, M, V, W | K, N, R | D, P | E | |
| X43 | X38 | N, Y, A, D, F, G, H, L, Q, S, T, W | N, A, G, H, Q, S | Y, F, W | D, L, T | ||
| X44 | X39 | V, L, A, I, K, M, P, Y | V, I, M, L | A, K, P, Y | |||
| X45 | X40 | A, N, D, E, G, H, Q, S, T, Y | A, G | D | N, E, H, Q, S, T, Y, | ||
| X46 | X41 | Y, A, D, G, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, E, F, H | Y, H | R, T | A, D, K, L, N, Q | M, W, E, F, S | G, I, P, V |
| X47 | X42 | S, A, E, V, Y, D, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, T, W | S, K, M, Q, R, V, Y, G, E | D, T, A, F, I, N, W | H | L | P |
| X48 | X43 | N, A, D, E, K, Q, R, S, T, Y | N, K, R | Q, T, Y, A, S | D, E | ||
| X49 | X44 | R, A, L, G, K, S | R, L, K | A | G, S | ||
| X50 | X45 | Y, A, E, N, P, Q, R, S, T, V, W, D, F, G, H, I, K, L, M | Y, I, K, M, Q, R, V, A, N, S, W, H | L, T, P, D, F | G | E | |
| X51 | X46 | T, A, Q, R ,V, W, Y, F, S, D, E, G, H, I, K, L, M, N, P | T, A, D, E, Q, R, S, H, K, P, L, F, G, I, M, V | W, Y, N | |||
| X52 | F, Y | F, Y | |||||
| X53 | X47 | Q, S, L | Q | S | L | ||
| X54 | X48 | Q, H, A, G, L, N, S, T, V | H, N, S, T | A, Q | V | G, L | |
| X55 | X49 | H, Y, A, D, F, G, L, R, S, T, W, Y | H | A, D, F | Y, G, L, R, S, T, W, Y | ||
| X56 | X50 | Y, L, D | Y | L | D | ||
| X57 | X51 | N, S, R, H, K, D, E, T, Q, P, I, L, M, F, W, Y, V, A, G | S, K, V | D, N, *R, *H, *T, *A, *G | *Q, *I, *M, *F, *W, *Y | *L | *E, *P |
| X58 | X52 | S, L, A, D, F, G, I, L, N, R, T, V, W, Y | S, A | T, G | V, W, Y | L, D, F, I, N, R | |
| X59 | X53 | T, Y | T | Y |
實例8：抗體15至18之抗體取代及研究
產生其他最佳化抗體，其包括來自表10之『最佳殘基』取代。此等抗體包括抗體15 (SEQ ID NO: 36 (VH)及99 (VL))、抗體16、抗體17 (SEQ ID NO: 102 (VH)及99 (VL))及抗體18 (SEQ ID NO: 102 (VH)及104 (VL))。
為消除由高正電荷驅動之非特異性相互作用之風險，將LCDR2中之突變(T56E)引入抗體15中。此突變亦消除伴隨先前鑑別之突變T56D出現的異構化風險。抗體16包含與抗體15 (SEQ ID NO: 36及99)相同的VH及VL序列。抗體16之重鏈恆定區包含不同於抗體15之沉默突變。
抗體15、16、17及18各自藉由遵循方法1.5表現。將表現量與帕利珠單抗生物類似物進行比較。抗體15之表現量提供於圖7A中，抗體16之表現量提供於圖8A中，抗體17之表現量提供於圖9A中且抗體18之表現量提供於圖10A中。
使用方法1.7測試此等抗體增加cAMP傳訊之能力。抗體15之結果顯示於圖7B中。抗體16之結果顯示於圖8B中。抗體17之結果顯示於圖9B中。抗體18之結果顯示於圖10B中。
使用方法1.9測試此等抗體減少細胞增殖之能力。抗體15之結果顯示於圖7C中。抗體16之結果顯示於圖8C中。抗體17之結果顯示於圖9C中。抗體18之結果顯示於圖10C中。
使用短暫轉染CIFAT分析(方法1.11)評定此等抗體結合至huLPAR1-HA細胞之能力。抗體15之結果顯示於圖7D中。抗體17之結果顯示於圖9D中。抗體18之結果顯示於圖10D中。
確定此等抗體之K
D。抗體15之K
D為824 pM。抗體16之K
D亦為824 pM。抗體17之K
D為1 nM且抗體18之K
D為1.39 nM。
實例9：使用CIFAT分析與可商購的抗LPAR1抗體之比較
在針對活細胞之短暫轉染CIFAT分析(方法1.11)及針對固定細胞之短暫轉染CIFAT分析(方法1.11)中測試除可商購的抗LPAR1抗體以外的本發明之抗LPAR1抗體。所測試抗體列於表11中。
表11：所測試之抗體：
| 標記 | 來源 | 說明 |
| 抗體13 | 本發明之抗體 | LPAR1-顯著固定及活細胞染色可見 不相關GPCR-無顯著細胞染色可見 |
| 抗體12 | 本發明之抗體 | LPAR1-顯著固定及活細胞染色可見 不相關GPCR-無顯著細胞染色可見 |
| EPR9710 | Abcam, ab232400 | LPAR1-顯著固定細胞染色可見，無顯著活細胞染色可見 不相關GPCR-無顯著細胞染色可見 |
| 4C3 | Thermo Fisher MA5-38395 | LPAR1-顯著固定細胞染色可見，無顯著活細胞染色可見 不相關GPCR-無顯著細胞染色可見 |
| #999807 | R&D Systems, MAB9963-100 | LPAR1 -無顯著細胞染色可見 不相關GPCR-無顯著細胞染色可見 |
| 2E2 | Abnova, H00001902-M08 | LPAR1 -無顯著細胞染色可見 不相關GPCR-無顯著細胞染色可見 |
| OTI1G6 | Thermo Fisher CF503737 | LPAR1-顯著固定細胞染色可見，無顯著活細胞染色可見 不相關GPCR-無顯著細胞染色可見 |
| 2H7 | Creative Diagnostics, DCABH-983 | LPAR1-顯著固定細胞染色可見，無顯著活細胞染色可見 不相關GPCR-無顯著細胞染色可見 |
| 63D8 | 本發明之抗體 | LPAR1-顯著固定及活細胞染色可見 不相關GPCR-無顯著細胞染色可見 |
| 抗體4 | 本發明之抗體 | LPAR1-顯著固定及活細胞染色可見 不相關GPCR-無顯著細胞染色可見 |
63D8包含SEQ ID NO: 113 (VH)及114 (VL)。
結果顯示於圖11及圖12中，其中比例尺表示100 μm。圖11展示實驗測試抗體在5 µg/mL下針對固定/滲透細胞以及在5 µg/mL下針對活細胞的結果。圖12展示實驗測試抗體在5 µg/mL下針對固定/滲透細胞，及在20 µg/mL下針對活細胞的結果。此等資料說明先前技術之抗體並不結合活細胞表面上之LPAR1，而已產生結合活細胞表面上之LPAR1的根據本發明之一組抗體。
實例10：別位抑制
藉由生物發光共振能量轉移(BRET，方法1.15)研究抗體12之抑制特徵且與先前技術之小分子LPAR1抑制劑(BMS-986020)相比較，參見圖13。上部線(upper line)為在LPA存在之情況下所記錄的值且下部線(lower line)為在LPA不存在之情況下所記錄的值。在LPA (上部線，圖13A)之存在下，抗體不將等效抑制遞送至其中LPA不存在之系統，即使在高濃度下(在此分析中，其量測G蛋白G13與GPCR之相互作用)。此僅可在配位體(LPA)亦同時與受體相互作用以實現某一傳訊的情況下發生。由於上部線在高濃度下變平，因此可假定系統已達到最大受體佔有率，且因此即使在抗體處於最大佔有率時，配位體與受體相互作用。因此，抗體必須別位地起作用。計數器實例為先前技術BMS-986020分子，其為競爭性抑制劑且遞送100%抑制(在此分析中)，即使在LPA (上部線，圖13B)之存在下。
實例11：物種交叉反應
使用短暫轉染CIFAT (方法1.11)研究抗體12、15、17及18之物種交叉反應。細胞用根據表12的編碼人類LPAR1、小鼠LPAR1、天竺鼠LPAR1或兔LPAR1之DNA轉染。結果顯示於圖14A (抗體12)、圖14B (抗體15)、圖14C (抗體17)及圖14D (抗體18)中。
表12：所測試之LPAR1分子
| 物種 | 多肽 SEQ ID NO: | cDNA SEQ ID NO: | UniProt |
| 人類 | 62 | 1229 | Q92633-1 |
| 小鼠 | 1222 | 1232 | P61793-1 |
| 天竺鼠 | 1223 | 1233 | A0A286XEY5 |
| 兔 | 1224 | 1234 | G1U0W0 |
實例12：LPAR同功異型物特異性
使用短暫轉染CIFAT (方法1.11)研究抗體12、15、17及18與人類LPAR同功異型物之特異性。細胞用根據表13的編碼人類LPAR1、人類LPAR2或人類LPAR3之DNA轉染。結果顯示於圖15A (抗體12)、圖15B (抗體15)、圖15C (抗體17)及圖15D (抗體18)中。
表13：所測試之LPAR同功異型物
| 同功異型物 | 多肽 SEQ ID NO: | cDNA SEQ ID NO: | UniProt |
| LPAR1 | 62 | 1229 | Q92633-1 |
| LPAR2 | 1225 | 1230 | Q9HBW0-1 |
| LPAR3 | 1226 | 1231 | Q9UBY5 |
實例13：大鼠藥物動力學
使用方法1.16研究抗體12、15、17及18在大鼠中之藥物動力學。帕利珠單抗生物類似物(SEQ ID NO: 1227 (VH)及1228 (VL))用作對照同型抗體。結果顯示於圖16中。
在目視檢查後，全部5種抗體在以3 mg/kg單次靜脈內投與之後具有相同的血漿濃度-時間概況。對於所有抗體，在0.3小時，亦即投與後之第一血液取樣時間時觀測到中值tmax。在靜脈內投與之後觀測到的平均Cmax對於抗體17及抗體12分別介於143.8 µg/mL與217.5 µg/mL之間。對於所有抗體，血漿濃度以類似方式減少，亦即第一快速階段及具有可定量血漿濃度之第二較慢階段直至投與所有抗體及所有動物之後504小時為止。
實例14：SEC-MALS
對抗體12、13、15、16、17及18進行使用多角度光散射之尺寸排阻層析。結果顯示於圖17A (抗體12)、圖17B (抗體13)、圖17C (抗體15)、圖17D (抗體16)、圖17E (抗體17)及圖17F (抗體18)中。
實例15：食蟹獼猴中之肝臟病理組織學
小分子拮抗劑BMS-986020在患有特發性肺纖維化(IPF)之患者中顯示功效，但顯示脫靶肝膽毒性。據證實，所觀測到之毒性由於與多個肝膽汁酸流出轉運體(例如BSEP、MRP3及MRP4)之脫靶結合而為化合物特異性的，且並非經由LPAR1之拮抗作用介導。
進行劑量範圍發現研究以測定在藉由靜脈內(輸注)途經給與食蟹獼猴時抗體17之潛在毒性。在第1天(第1組)或在第1、8及15天(第2組至第4組)，經由靜脈內輸注(30分鐘)向8隻動物投與測試物抗體17。動物藉由性別分開，分配至4個群組中且以10、33或100毫克/公斤/天給與抗體17。
表14：實驗設計
| 群組編號 | 動物數目 | 劑量水準 ( 毫克/ 公斤/ 天) | |
| 雄性 | 雌性 | ||
| 1 | 1 | 1 | 10 |
| 2 | 1 | 1 | 10 |
| 3 | 1 | 1 | 33 |
| 4 | 1 | 1 | 100 |
對六隻動物進行完全總體病理學檢查、器官重量記錄及顯微鏡評估，該等動物在第三劑量之後兩天給與3種劑量之抗體17 (第2組至第4組)。在此研究之過程期間不存在不定期死亡。
抗體17投與被視為在注射部位具有良好耐受性。在整個研究期間未觀測到不利影響且未發現病理組織學上之不利發現。
實例16：天竺鼠中之單側輸尿管堵塞(Unilateral ureteral obstruction；UUO)功效模型
單側輸尿管堵塞(UUO)為腎纖維化之明確表徵疾病模型。UUO模型涵蓋慢性腎病之關鍵病理生理學特徵；在相對較短時段內之管狀壞死及發炎細胞浸潤。
方法 在六週齡雌性哈脫萊天竺鼠(Hartley guinea pig)中進行兩個單側輸尿管堵塞(UUO)模型功效研究。在第0天，進行UUO手術。在第1天至第9天，以30 mg/kg之劑量水準以5 mL/kg之體積經口投與BMS-986020，每日兩次。在第1天、第0天、第3天及第6天，以6 mg/kg(低)或20 mg/kg (高)之劑量水準以10 mL/kg之體積腹膜內投與同型對照及抗LPAR1抗體。每日監測存活力、臨床病徵、行為及個別體重。
在第10天處死動物。在處死時量測經接合之左側腎臟及右側腎臟重量。
羥脯胺酸為胺基酸，構成膠原蛋白之約14%且充當纖維化之嚴重程度的重要指標。為定量腎臟羥脯胺酸含量，藉由鹼酸水解方法處理左側腎臟樣品之冷凍後右部分。將AC緩衝液(2.2 M乙酸/0.48 M檸檬酸)添加至樣品中，隨後離心以收集上清液。用反式-4-羥基-脯胺酸(Sigma-Aldrich, USA)之連續稀釋液以16 µg/mL開始，構築羥脯胺酸之標準曲線。將所製備之樣品及標準物與氯胺T溶液(Nacalai Tesque Inc., Japan)混合且在室溫下培育25分鐘。接著將樣品與歐利希氏溶液(Ehrlich's solution)混合且在65℃下加熱20分鐘以產生顏色。在將樣品於冰上冷卻且離心以移除沉澱物之後，在560 nm下量測各上清液之光學密度。由羥脯胺酸標準曲線計算羥脯胺酸之濃度。腎臟樣品之蛋白質濃度使用BCA蛋白質分析套組(Thermo Fisher Scientific, USA)測定且用於正規化計算之羥脯胺酸值。腎臟羥脯胺酸含量表述為微克/毫克蛋白質。
將左側腎臟固定於波恩氏溶液(Bouin's solution)中且包埋於石蠟中。對於PAS染色，將切片自石蠟塊切下且根據製造商之說明書用希夫氏試劑(Schiff's reagent) (FUJIFILM Wako pure chemical corporation, Japan)染色。為觀察膠原蛋白沉積，使用天狼猩紅溶液(picro-Sirius red solution) (FUJIFILM Wako pure chemical corporation)染色腎臟切片。為了定量間質性及髓質纖維化面積，使用數位相機(DFC295)在200倍放大率下捕捉皮質髓質區域中之明場影像，且使用ImageJ軟體(National Institute of Health, USA)量測5個場/切片中之陽性面積。
結果 研究1 (圖18A)使用20 mg/kg劑量下之抗體13作為抗LPAR1抗體。各組包括8隻動物。組織學天狼星染色顯示在UUO手術之後皮質中之纖維化區域增加(圖25A中之媒劑)。用BMS-986020治療與媒劑相比減少皮質纖維化。用抗LPAR1抗體治療產生與用BMS-986020治療類似的皮質纖維化之減少。各組之間未發現羥脯胺酸之可觀測差異。
研究2 (圖18B)使用抗體17作為抗LPAR1抗體。各分批包括20隻動物。用BMS-986020治療顯示與媒劑相比，朝向羥脯胺酸減少之趨勢。用20 mg/kg (高)之抗LPAR1治療顯示與同型抗體相比羥脯胺酸之顯著減少。各組之間未顯示組織學天狼星染色之可觀測差異。
在來自兩個接受抗LPAR1 mAb之研究之群組中觀測到纖維化標記物；組織學天狼星染色或羥脯胺酸量測之減少。
條項 定義本發明及其較佳態樣之條項集如下：
1. 一種多肽，其結合於LPAR1。
2. 如條項1之多肽，其中該多肽包含三個重鏈CDR (HCDR1-3)。
3. 如條項1或2之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7具有至少40%，諸如至少60%、諸如至少80%一致性之序列的HCDR1。
4. 如條項3之多肽，其中該多肽包含由與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7具有至少40%，諸如至少60%、諸如至少80%一致性之序列組成的HCDR1。
5. 如條項3之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 1之HCDR1。
6. 如條項5之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1。
7. 如條項3之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 7之HCDR1。
8. 如條項7之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 7組成之HCDR1。
9. 如條項1至8中任一項之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 2、8至11或100中之任一者具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少85%、諸如至少90%一致性之序列的HCDR2。
10. 如條項9之多肽，其中該多肽包含由與SEQ ID NO: 2、8至11或100中之任一者具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少85%、諸如至少90%一致性之序列組成的HCDR2。
11. 如條項9之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 2、8至11或100中之任一者之HCDR2。
12. 如條項10之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 2、8至11或100中之任一者組成之HCDR2。
13. 如條項11之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 100之HCDR2。
14. 如條項12之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 2或SEQ ID NO: 100組成之HCDR2。
15. 如條項1至14中任一項之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 3、12至15或101中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少85%、諸如至少90%一致性之序列的HCDR3。
16. 如條項15之多肽，其中該多肽包含由與SEQ ID NO: 3、12至15或101中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少85%、諸如至少90%一致性之序列組成的HCDR3。
17. 如條項15之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 3、12至15或101中之任一者之HCDR3。
18. 如條項16之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 3、12至15或101中之任一者組成之HCDR3。
19. 如條項17之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 101之HCDR3。
20. 如條項18之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 3或SEQ ID NO: 101組成之HCDR3。
21. 如條項1至20中任一項之多肽，其中該多肽包含三個輕鏈CDR (LCDR1-3)。
22. 如條項21之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 4、16至18或103中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列的LCDR1。
23. 如條項22之多肽，其中該多肽包含由與SEQ ID NO: 4、16至18或103中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列組成的LCDR1。
24. 如條項22之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 4、16至18或103中之任一者之LCDR1。
25. 如條項23之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 4、16至18或103中之任一者組成之LCDR1。
26. 如條項24之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 103之LCDR1。
27. 如條項25之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 4或SEQ ID NO: 103組成之LCDR1。
28. 如條項1至27中任一項之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 5、19或98具有至少50%一致性，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性之序列的LCDR2。
29. 如條項28之多肽，其中該多肽包含由與SEQ ID NO: 5、19或98具有至少50%一致性，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性之序列組成的LCDR2。
30. 如條項28之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 5、19或98之LCDR2。
31. 如條項29之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 5、19或98組成之LCDR2。
32. 如條項30之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 98之LCDR2。
33. 如條項31之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 98組成之LCDR2。
34. 如條項1至33中任一項之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 6或20至22中之任一者具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性之序列的LCDR3。
35. 如條項34之多肽，其中該多肽包含由與SEQ ID NO: 6或20至22中之任一者具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性之序列組成的LCDR3。
36. 如條項34之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 6或20至22中之任一者之LCDR3。
37. 如條項35之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 6或20至22中之任一者組成之LCDR3。
38. 如條項36之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 6之LCDR3。
39. 如條項37之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3。
40. 如條項1至39中任一項之多肽，其中對應於SEQ ID NO: 2之殘基編號5的HCDR2之殘基為精胺酸。
41. 如條項1至40中任一項之多肽，其中對應於SEQ ID NO: 3之殘基編號6的HCDR3之殘基為精胺酸。
42. 如條項1至41中任一項之多肽，其中對應於SEQ ID NO: 3之殘基編號7的HCDR3之殘基為酪胺酸。
43. 如條項1至42中任一項之多肽，其中對應於SEQ ID NO: 5之殘基編號1的LCDR2之殘基為酪胺酸。
44. 如條項1至43中任一項之多肽，其中對應於SEQ ID NO: 6之殘基編號3的LCDR3之殘基為組胺酸。
45. 如條項1之多肽，其中該多肽包含
(a)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 3之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(b)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 8之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 16之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 20之LCDR3；
(c)包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、包含SEQ ID NO: 9之HCDR2、包含SEQ ID NO: 13之HCDR3、包含SEQ ID NO: 17之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 21之LCDR3；
(d)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 10之HCDR2、包含SEQ ID NO: 14之HCDR3、包含SEQ ID NO: 18之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(e)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 8之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 16之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 22之LCDR3；
(f)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 8之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 16之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(g)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 11之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 20之LCDR3；
(h)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 11之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(i)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(j)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 3之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(k)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 15之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(l)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 15之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(m)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 3之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 98之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；
(n)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 100之HCDR2、包含SEQ ID NO: 101之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 98之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；或
(o)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 100之HCDR2、包含SEQ ID NO: 101之HCDR3、包含SEQ ID NO: 103之LCDR1、包含SEQ ID NO: 98之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
46. 如條項45之多肽，其中該多肽包含
(a)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 3組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 5組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(b)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 8組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 16組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 20組成之LCDR3；
(c)由SEQ ID NO: 7組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 9組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 13組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 17組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 21組成之LCDR3；
(d)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 10組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 14組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 18組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(e)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 8組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 16組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 22組成之LCDR3；
(f)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 8組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 16組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(g)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 11組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 20組成之LCDR3；
(h)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 11組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(i)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(j)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 3組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(k)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 15組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(l)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 15組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 5組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(m)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 3組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 98組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；
(n)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 100組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 101組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 98組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；或
(o)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 100組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 101組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 103組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 98組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3。
47. 如條項1至46中任一項之多肽，其中該多肽包含三個重鏈CDR (HCDR1至HCDR3)及三個輕鏈CDR (LCDR1至LCDR3) (其中該等CDR在該條項中由非Kabat編號系統定義)，其中HCDR1包含X
1X
2X
3X
4X
5X
6(SEQ ID NO: 72) (例如由其組成)，HCDR2包含X
7IX
8X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15YX
16X
17X
18FX
19G (SEQ ID NO: 76) (例如由其組成)，HCDR3包含DX
20X
21X
22X
23X
24X
25X
26X
27X
28X
29DY (SEQ ID NO: 80) (例如由其組成)，LCDR1包含X
30X
31X
32X
33X
34X
35X
36X
37X
38X
39X
40(SEQ ID NO: 84) (例如由其組成)，LCDR2包含X
41AX
42X
43X
44X
45X
46(SEQ ID NO: 88) (例如由其組成)且LCDR3包含X
47X
48X
49X
50X
51X
52PLX
53(SEQ ID NO: 92) (例如由其組成)，其中：
X
1之胺基酸係選自由以下組成之群：S、Y、T、G、R、E、K、D及N；
X
2之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、L、T、G、V、A、S、F、W、Q、M、Y、I、E、H、N、D及P；
X
3之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、H、T、S、F、G、V、A、L、N、Q、E、M、P、W及I；
X
4之胺基酸係選自由A及G組成之群；
X
5之胺基酸係選自由M及I組成之群；
X
6之胺基酸係選自由以下組成之群：S、E、G、D、L、T、N、Q、I、V、A、K、M、H及Y；
X
7之胺基酸係選自由E組成之群；
X
8之胺基酸係選自由以下組成之群：L、Q及D；
X
9之胺基酸係選自由以下組成之群：P、A、G、F、S、T及W；
X
10之胺基酸係選自由R組成之群；
X
11之胺基酸係選自由以下組成之群：S、T及D；
X
12之胺基酸係選自由以下組成之群：G、R、S、Y、A、T、D、E及W；
X
13之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
14之胺基酸係選自由T組成之群；
X
15之胺基酸係選自由以下組成之群：N、H及S；
X
16之胺基酸係選自由以下組成之群：R、N、F、K、Q、V、D、E、Y、G、M、P、W、H、L、I、S、T及A；
X
17之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、A、I、S、P、T、N、V、G、H、L、M、W、K、R、F、D、Y及E；
X
18之胺基酸係選自由以下組成之群：G、D、E、H、L、V、Y、A、F、I、K、Q、W、R、M、P、S及N；
X
19之胺基酸係選自由以下組成之群：T、K、Q、E、R及M；
X
20之胺基酸係選自由以下組成之群：R、F、K、I、A、L、V、W、Y、M、P、Q、G及S；
X
21之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
22之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、A、H、S、Q、T、P、M、W、Y、G、L、F、V、E及N；
X
23之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
24之胺基酸係選自由以下組成之群：R、Y、A、H、P、L、K、G、Q、N、I、F、W、S、T、M、E、V及D；
X
25之胺基酸係選自由以下組成之群：A、Q、T、S、G、V、R、I、H、K、P、L、M及F；
X
26之胺基酸係選自由R及S組成之群；
X
27之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、H、Q及A；
X
28之胺基酸係選自由以下組成之群：A、T、S、D及E；
X
29之胺基酸係選自由M及L組成之群；
X
30之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、K、R、S及T；
X
31之胺基酸係選自由以下組成之群：A、S及T；
X
32之胺基酸係選自由以下組成之群：S、T及D；
X
33之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、G、R、K、L、M、P、Y、S、A、N、H、W、D、E、F、T及I；
X
34之胺基酸係選自由以下組成之群：S、G、H、N、T、Y及D；
X
35之胺基酸係選自由以下組成之群：V、A及I；
X
36之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、S、G及A；
X
37之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、F、L、Q、S、H、T、G、I、M、V、W、K、N、R、D及P；
X
38之胺基酸係選自由以下組成之群：N、A、G、H、Q、S、Y、F及W；
X
39之胺基酸係選自由以下組成之群：V、I、M及L；
X
40之胺基酸係選自由以下組成之群：A、G及D；
X
41之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、H、R、T、A、D、K、L、N、Q、M、W、E、F及S；
X
42之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、M、Q、R、V、Y、G、E、D、T、A、F、I、N、W、H及L；
X
43之胺基酸係選自由以下組成之群：N、K、R、Q、T、Y、A、S、D及E；
X
44之胺基酸係選自由以下組成之群：R、L、K及A；
X
45之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、I、K、M、Q、R、V、A、N、S、W、H、L、T、P、D、F、G及E；
X
46之胺基酸係選自由以下組成之群：T、A、D、E、Q、R、S、H、K、P、L、F、G、I、M、V、W、Y及N；
X
47之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、S及L；
X
48之胺基酸係選自由以下組成之群：H、N、S、T、A、Q及V；
X
49之胺基酸係選自由以下組成之群：H、A、D及F；
X
50之胺基酸係選自由Y及L組成之群；
X
51之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、V、D、N、R、H、T、A、G、Q、I、M、F、W、Y及L；
X
52之胺基酸係選自由以下組成之群：S、A、T、G、V、W及Y；且
X
53之胺基酸係選自由T及Y組成之群。
48. 如條項47之多肽，其中HCDR1包含X
1X
2X
3X
4X
5X
6(SEQ ID NO: 73) (例如由其組成)，HCDR2包含X
7IX
8X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15YX
16X
17X
18FX
19G (SEQ ID NO: 77) (例如由其組成)，HCDR3包含DX
20X
21X
22X
23X
24X
25X
26X
27X
28X
29DY (SEQ ID NO: 81) (例如由其組成)，LCDR1包含X
30X
31X
32X
33X
34X
35X
36X
37X
38X
39X
40(SEQ ID NO: 85) (例如由其組成)，LCDR2包含X
41AX
42X
43X
44X
45X
46(SEQ ID NO: 89) (例如由其組成)，且LCDR3包含X
47X
48X
49X
50X
51X
52PLX
53(SEQ ID NO: 93) (例如由其組成) (其中該等CDR在該條項中由非Kabat編號系統定義)，其中：
X
1之胺基酸係選自由以下組成之群：S、Y、T、G、R、E及K；
X
2之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、L、T、G、V、A、S、F、W、Q、M、Y、I、E、H及N；
X
3之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、H、T、S、F、G、V、A、L、N、Q、E、M、P及W；
X
4之胺基酸係選自由A及G組成之群；
X
5之胺基酸係選自由M及I組成之群；
X
6之胺基酸係選自由以下組成之群：S、E、G、D、L、T、N、Q、I、V、A、K及M；
X
7之胺基酸係選自由E組成之群；
X
8之胺基酸係選自由L及Q組成之群；
X
9之胺基酸係選自由以下組成之群：P、A、G、F、S及T；
X
10之胺基酸係選自由R組成之群；
X
11之胺基酸係選自由以下組成之群：S、T及D；
X
12之胺基酸係選自由以下組成之群：G、R、S、Y、A、T、D、E及W；
X
13之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
14之胺基酸係選自由T組成之群；
X
15之胺基酸係選自由以下組成之群：N、H及S；
X
16之胺基酸係選自由以下組成之群：R、N、F、K、Q、V、D、E、Y、G、M、P、W、H及L；
X
17之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、A、I、S、P、T、N、V、G、H、L、M、W、K、R、F、D、Y及E；
X
18之胺基酸係選自由以下組成之群：G、D、E、H、L、V、Y、A、F、I、K、Q、W、R、M、P及S；
X
19之胺基酸係選自由以下組成之群：T、K、Q、E、R及M；
X
20之胺基酸係選自由以下組成之群：R、F、K、I、A、L、V、W、Y及M；
X
21之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
22之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、A、H、S、Q、T、P、M、W、Y、G、L、F及V；
X
23之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
24之胺基酸係選自由以下組成之群：R、Y、A、H、P、L、K、G、Q、N、I、F、W、S、T、M、E、V及D；
X
25之胺基酸係選自由以下組成之群：A、Q、T、S、G、V、R及I；
X
26之胺基酸係選自由R及S組成之群；
X
27之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
28之胺基酸係選自由以下組成之群：A、T、S及D；
X
29之胺基酸係選自由M及L組成之群；
X
30之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、K、R、S及T；
X
31之胺基酸係選自由以下組成之群：A、S及T；
X
32之胺基酸係選自由以下組成之群：S、T及D；
X
33之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、G、R、K、L、M、P、Y、S、A、N、H、W、D及E；
X
34之胺基酸係選自由以下組成之群：S、G、H、N、T及Y；
X
35之胺基酸係選自由以下組成之群：V、A及I；
X
36之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、S及G；
X
37之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、F、L、Q、S、H、T、G、I、M、V、W、K、N及R；
X
38之胺基酸係選自由以下組成之群：N、A、G、H、Q及S；
X
39之胺基酸係選自由以下組成之群：V、I、M及L；
X
40之胺基酸係選自由以下組成之群：A、G及D；
X
41之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、H、R、T、A、D、K、L、N及Q；
X
42之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、M、Q、R、V、Y、G、E、D、T、A、F、I、N、W及H；
X
43之胺基酸係選自由以下組成之群：N、K、R、Q、T、Y、A、S、D及E；
X
44之胺基酸係選自由以下組成之群：R、L及K；
X
45之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、I、K、M、Q、R、V、A、N、S、W、H、L、T、P、D、F及G；
X
46之胺基酸係選自由以下組成之群：T、A、D、E、Q、R、S、H、K、P、L、F、G、I、M、V、W、Y及N；
X
47之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、S及L；
X
48之胺基酸係選自由以下組成之群：H、N、S、T、A及Q；
X
49之胺基酸係選自由H組成之群；
X
50之胺基酸係選自由Y及L組成之群；
X
51之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、V、D、N、R、H、T、A、G、Q、I、M、F、W及Y；
X
52之胺基酸係選自由以下組成之群：S、A、T及G；且
X
53之胺基酸係選自由T及Y組成之群。
49. 如條項48之多肽，其中HCDR1包含X
1X
2X
3X
4X
5X
6(SEQ ID NO: 74) (例如由其組成)，HCDR2包含X
7IX
8X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15YX
16X
17X
18FX
19G (SEQ ID NO: 78) (例如由其組成)，HCDR3包含DX
20X
21X
22X
23X
24X
25X
26X
27X
28X
29DY (SEQ ID NO: 82) (例如由其組成)，LCDR1包含X
30X
31X
32X
33X
34X
35X
36X
37X
38X
39X
40(SEQ ID NO: 86) (例如由其組成)，LCDR2包含X
41AX
42X
43X
44X
45X
46(SEQ ID NO: 90) (例如由其組成)，且LCDR3包含X
47X
48X
49X
50X
51X
52PLX
53(SEQ ID NO: 94) (例如由其組成) (其中該等CDR在該條項中由非Kabat編號系統定義)，其中：
X
1之胺基酸係選自由以下組成之群：S、Y、T、G及R；
X
2之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、L、T、G、V、A、S、F、W、Q、M、Y、I及E；
X
3之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、H、T、S、F、G、V、A、L、N及Q；
X
4之胺基酸係選自由A及G組成之群；
X
5之胺基酸係選自由M及I組成之群；
X
6之胺基酸係選自由以下組成之群：S、E、G、D、L、T、N、Q、I、V及A；
X
7之胺基酸係選自由E組成之群；
X
8之胺基酸係選自由L及Q組成之群；
X
9之胺基酸係選自由以下組成之群：P、A、G、F及S；
X
10之胺基酸係選自由R組成之群；
X
11之胺基酸係選自由S及T組成之群；
X
12之胺基酸係選自由以下組成之群：G、R、S、Y、A及T；
X
13之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
14之胺基酸係選自由T組成之群；
X
15之胺基酸係選自由以下組成之群：N、H及S；
X
16之胺基酸係選自由以下組成之群：R、N、F、K、Q、V、D、E、Y、G、M及P；
X
17之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、A、I、S、P、T、N、V、G、H、L、M、W、K、R及F；
X
18之胺基酸係選自由以下組成之群：G、D、E、H、L、V、Y、A、F、I、K、Q、W、R、M、P及S；
X
19之胺基酸係選自由以下組成之群：T、K、Q、E、R及M；
X
20之胺基酸係選自由以下組成之群：R、F、K、I、A、L、V、W及Y；
X
21之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
22之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、A、H、S、Q、T、P、M、W、G及Y；
X
23之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
24之胺基酸係選自由以下組成之群：R、Y、A、H、P、L、K、G、Q、N、I、F、W、S、T、M、E及V；
X
25之胺基酸係選自由以下組成之群：A、Q、T、S、G及V；
X
26之胺基酸係選自由R組成之群；
X
27之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
28之胺基酸係選自由以下組成之群：A、T、S及D；
X
29之胺基酸係選自由M組成之群；
X
30之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、K、R、S及T；
X
31之胺基酸係選自由以下組成之群：A、S及T；
X
32之胺基酸係選自由以下組成之群：S、T及D；
X
33之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、G、R、K、L、M、P、Y、S、A、N、H及W；
X
34之胺基酸係選自由以下組成之群：S、G、H、N、T及Y；
X
35之胺基酸係選自由以下組成之群：V、A及I；
X
36之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K及S；
X
37之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、F、L、Q、S、H、T、G、I、M、V、W、K、N及R；
X
38之胺基酸係選自由以下組成之群：N、A、G、H、Q及S；
X
39之胺基酸係選自由以下組成之群：V、I、M及L；
X
40之胺基酸係選自由以下組成之群：A、G及D；
X
41之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、H、R及T；
X
42之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、M、Q、R、V、Y、G、E、D、T、A、F、I、N及W；
X
43之胺基酸係選自由以下組成之群：N、K、R、Q、T、Y、A及S；
X
44之胺基酸係選自由以下組成之群：R、L及K；
X
45之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、I、K、M、Q、R、V、A、N、S、W、H、L、T、P、D及F；
X
46之胺基酸係選自由以下組成之群：T、A、D、E、Q、R、S、H、K、P、L、F、G、I、M、V、W、Y及N；
X
47之胺基酸係選自由Q及S組成之群；
X
48之胺基酸係選自由以下組成之群：H、N、S、T、A及Q；
X
49之胺基酸係選自由H組成之群；
X
50之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
51之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、V、D、N、R、H、T、A及G；
X
52之胺基酸係選自由S及A組成之群；且
X
53之胺基酸係選自由T及Y組成之群。
50. 如條項49之多肽，其中HCDR1包含X
1X
2X
3X
4X
5X
6(SEQ ID NO: 75) (例如由其組成)，HCDR2包含X
7IX
8X
9X
10X
11X
12X
13X
14X
15YX
16X
17X
18FX
19G (SEQ ID NO: 79) (例如由其組成)，HCDR3包含DX
20X
21X
22X
23X
24X
25X
26X
27X
28X
29DY (SEQ ID NO: 83) (例如由其組成)，LCDR1包含X
30X
31X
32X
33X
34X
35X
36X
37X
38X
39X
40(SEQ ID NO: 87) (例如由其組成)，LCDR2包含X
41AX
42X
43X
44X
45X
46(SEQ ID NO: 91) (例如由其組成)，且LCDR3包含X
47X
48X
49X
50X
51X
52PLX
53(SEQ ID NO: 95) (例如由其組成) (其中該等CDR在該條項中由非Kabat編號系統定義)，其中：
X
1之胺基酸係選自由以下組成之群：S、Y、T及G；
X
2之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、L、T、G、V、A、S、F、W、Q、M及Y；
X
3之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、H、T、S、F、G及V；
X
4之胺基酸係選自由A及G組成之群；
X
5之胺基酸係選自由M及I組成之群；
X
6之胺基酸係選自由以下組成之群：S、E、G、D、L及T；
X
7之胺基酸係選自由E組成之群；
X
8之胺基酸係選自由L及Q組成之群；
X
9之胺基酸係選自由以下組成之群：P、A及G；
X
10之胺基酸係選自由R組成之群；
X
11之胺基酸係選自由S及T組成之群；
X
12之胺基酸係選自由G及R組成之群；
X
13之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
14之胺基酸係選自由T組成之群；
X
15之胺基酸係選自由以下組成之群：N、H及S；
X
16之胺基酸係選自由以下組成之群：R、N、F、K、Q、V、D及E；
X
17之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、A、I、S、P、T、N及V；
X
18之胺基酸係選自由以下組成之群：G、D、E、H、L、V、Y、A、F、I、K、Q、W及R；
X
19之胺基酸係選自由T及K組成之群；
X
20之胺基酸係選自由以下組成之群：R、F、K及I；
X
21之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
22之胺基酸係選自由以下組成之群：K、G及R；
X
23之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群；
X
24之胺基酸係選自由以下組成之群：R、Y、A、H、P、L、K、G、Q、N、I、F及W；
X
25之胺基酸係選自由以下組成之群：A、Q、T、S及G；
X
26之胺基酸係選自由R組成之群；
X
27之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
28之胺基酸係選自由以下組成之群：A、T及S；
X
29之胺基酸係選自由M組成之群；
X
30之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、K、R、S及T；
X
31之胺基酸係選自由A及S組成之群；
X
32之胺基酸係選自由S及T組成之群；
X
33之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、G、R、K、L、M、P、Y及S；
X
34之胺基酸係選自由以下組成之群：S、G、H及N；
X
35之胺基酸係選自由以下組成之群：V、A及I；
X
36之胺基酸係選自由R組成之群；
X
37之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、F、L、Q、S、H、T、G、I、M、V及W；
X
38之胺基酸係選自由以下組成之群：N、A、G、H、Q及S；
X
39之胺基酸係選自由以下組成之群：V、I、M及L；
X
40之胺基酸係選自由A及G組成之群；
X
41之胺基酸係選自由Y及H組成之群；
X
42之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、M、Q、R、V、Y、G及E；
X
43之胺基酸係選自由以下組成之群：N、K及R；
X
44之胺基酸係選自由以下組成之群：R、L及K；
X
45之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、I、K、M、Q、R、V、A、N、S、W及H；
X
46之胺基酸係選自由以下組成之群：T、A、D、E、Q、R、S、H、K、P、L、F、G、I、M及V；
X
47之胺基酸係選自由Q組成之群；
X
48之胺基酸係選自由以下組成之群：H、N、S及T；
X
49之胺基酸係選自由H組成之群；
X
50之胺基酸係選自由Y組成之群；
X
51之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K及V；
X
52之胺基酸係選自由S及A組成之群；且
X
53之胺基酸係選自由T組成之群。
51. 如條項47至50中任一項之多肽，其中X
21及/或X
23不存在。
52. 如條項47至51中任一項之多肽，其中X
20、X
21、X
22、X
23、X
24及X
25中之至少一者，諸如X
20、X
21及X
22中之至少一者為離胺酸或精胺酸。
53. 如條項52之多肽，其中X
20、X
21及X
22中不超過一者，諸如X
20、X
21、X
22、X
23、X
24及X
25中不超過一者為離胺酸或精胺酸。
54. 如條項1至53中任一項之多肽，其中該多肽包含四個重鏈構架區(HFR1至HFR4)。
55. 如條項54之多肽，其中該多肽包含：HFR1，其包含與SEQ ID NO: 40具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；HFR2，其包含與SEQ ID NO: 41具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；HFR3，其包含與SEQ ID NO: 42具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；及/或HFR4，其包含與SEQ ID NO: 43具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成。
56. 如條項55之多肽，其中對應於SEQ ID NO: 41之殘基13的殘基係選自I及M，對應於SEQ ID NO: 42之殘基3的殘基係選自V及S，對應於SEQ ID NO: 42之殘基4的殘基係選自L及F，對應於SEQ ID NO: 42之殘基10的殘基係選自S、A及V，對應於SEQ ID NO: 42之殘基29的殘基係選自F及Y，及/或對應於SEQ ID NO: 43之殘基2的殘基係選自G及S。
57. 如條項55或56之多肽，其中該多肽包含：包含SEQ ID NO: 40之HFR1、包含SEQ ID NO: 41之HFR2、包含SEQ ID NO: 42之HFR3及/或包含SEQ ID NO: 43之HFR4。
58. 如條項57之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 40組成之HFR1、由SEQ ID NO: 41組成之HFR2、由SEQ ID NO: 42組成之HFR3及/或由SEQ ID NO: 43組成之HFR4。
59. 如條項1至58中任一項之多肽，其中該多肽包含四個輕鏈構架區(LFR1至LFR4)。
60. 如條項59之多肽，其中該多肽包含：LFR1，其包含與SEQ ID NO: 44具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；LFR2，其包含與SEQ ID NO: 45具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；LFR3，其包含與SEQ ID NO: 46具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成；及/或LFR4，其包含與SEQ ID NO: 47具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列或由其組成。
61. 如條項60之多肽，其中對應於SEQ ID NO: 44之殘基1的殘基係選自S、D、Q、E、N及A，及/或對應於SEQ ID NO: 46之殘基31的殘基係選自F及Y。
62. 如條項60或61之多肽，其中該多肽包含：包含SEQ ID NO: 44之LFR1、包含SEQ ID NO: 45之LFR2、包含SEQ ID NO: 46之LFR3及/或包含SEQ ID NO: 47之LFR4。
63. 如條項62之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 44組成之LFR1、由SEQ ID NO: 45組成之LFR2、由SEQ ID NO: 46組成之LFR3及/或由SEQ ID NO: 47組成之LFR4。
64. 如條項1至63中任一項之多肽，其中該多肽包含VH區。
65. 如條項64之多肽，其中該VH區包含與SEQ ID NO: 23、25、27、29、33、35、36、37、96或102中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%序列一致性之胺基酸序列。
66. 如條項65之多肽，其中該VH區由與SEQ ID NO: 23、25、27、29、33、35、36、37、96或102中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%序列一致性之胺基酸序列組成。
67. 如條項65之多肽，其中該VH區包含SEQ ID NO: 23、25、27、29、33、35、36、37、96或102之胺基酸序列。
68. 如條項67之多肽，其中該VH區包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列。
69. 如條項67之多肽，其中該VH區包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列。
70. 如條項67之多肽，其中該VH區包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列。
71. 如條項66之多肽，其中該VH區由SEQ ID NO: 23、25、27、29、33、35、36、37、96或102之胺基酸序列組成。
72. 如條項71之多肽，其中該VH區由SEQ ID NO: 36之胺基酸序列組成。
73. 如條項71之多肽，其中該VH區由SEQ ID NO: 37之胺基酸序列組成。
74. 如條項71之多肽，其中該VH區由SEQ ID NO: 102之胺基酸序列組成。
75. 如條項1至74中任一項之多肽，其中該多肽包含VL區。
76. 如條項75之多肽，其中該VL區包含與SEQ ID NO: 24、26、28、30、31、32、34、38、39、97、99或104中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%序列一致性之胺基酸序列。
77. 如條項76之多肽，其中該VL區由與SEQ ID NO: 24、26、28、30、31、32、34、38、39、97、99或104中之任一者具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%序列一致性之胺基酸序列組成。
78. 如條項76之多肽，其中該VL區包含SEQ ID NO: 24、26、28、30、31、32、34、38、39、97、99或104之胺基酸序列。
79. 如條項78之多肽，其中該VL區包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列。
80. 如條項78之多肽，其中該VL區包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列。
81. 如條項78之多肽，其中該VL區包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列。
82. 如條項77之多肽，其中該VL區由SEQ ID NO: 24、26、28、30、31、32、34、38、39、97、99或104之胺基酸序列組成。
83. 如條項82之多肽，其中該VL區由SEQ ID NO: 38之胺基酸序列組成。
84. 如條項82之多肽，其中該VL區由SEQ ID NO: 99之胺基酸序列組成。
85. 如條項82之多肽，其中該VL區由SEQ ID NO: 104之胺基酸序列組成。
86. 如條項1至85中任一項之多肽，其中該多肽包含
(a)包含SEQ ID NO: 23之VH區及包含SEQ ID NO: 24之VL區；
(b)包含SEQ ID NO: 25之VH區及包含SEQ ID NO: 26之VL區；
(c)包含SEQ ID NO: 27之VH區及包含SEQ ID NO: 28之VL區；
(d)包含SEQ ID NO: 29之VH區及包含SEQ ID NO: 30之VL區；
(e)包含SEQ ID NO: 27之VH區及包含SEQ ID NO: 31之VL區；
(f)包含SEQ ID NO: 27之VH區及包含SEQ ID NO: 32之VL區；
(g)包含SEQ ID NO: 33之VH區及包含SEQ ID NO: 34之VL區；
(h)包含SEQ ID NO: 33之VH區及包含SEQ ID NO: 39之VL區；
(i)包含SEQ ID NO: 35之VH區及包含SEQ ID NO: 39之VL區；
(j)包含SEQ ID NO: 36之VH區及包含SEQ ID NO: 39之VL區；
(k)包含SEQ ID NO: 37之VH區及包含SEQ ID NO: 39之VL區；
(l)包含SEQ ID NO: 36之VH區及包含SEQ ID NO: 38之VL區；
(m)包含SEQ ID NO: 37之VH區及包含SEQ ID NO: 38之VL區；
(n)包含SEQ ID NO: 96之VH區及包含SEQ ID NO: 97之VL區；
(o)包含SEQ ID NO: 36之VH區及包含SEQ ID NO: 99之VL區；
(p)包含SEQ ID NO: 102之VH區及包含SEQ ID NO: 99之VL區；或
(q)包含SEQ ID NO: 102之VH區及包含SEQ ID NO: 104之VL區。
87. 如條項86之多肽，其中該多肽包含
(a)由SEQ ID NO: 23組成之VH區及由SEQ ID NO: 24組成之VL區；
(b)由SEQ ID NO: 25組成之VH區及由SEQ ID NO: 26組成之VL區；
(c)由SEQ ID NO: 27組成之VH區及由SEQ ID NO: 28組成之VL區；
(d)由SEQ ID NO: 29組成之VH區及由SEQ ID NO: 30組成之VL區；
(e)由SEQ ID NO: 27組成之VH區及由SEQ ID NO: 31組成之VL區；
(f)由SEQ ID NO: 27組成之VH區及由SEQ ID NO: 32組成之VL區；
(g)由SEQ ID NO: 33組成之VH區及由SEQ ID NO: 34組成之VL區；
(h)由SEQ ID NO: 33組成之VH區及由SEQ ID NO: 39組成之VL區；
(i)由SEQ ID NO: 35組成之VH區及由SEQ ID NO: 39組成之VL區；
(j)由SEQ ID NO: 36組成之VH區及由SEQ ID NO: 39組成之VL區；
(k)由SEQ ID NO: 37組成之VH區及由SEQ ID NO: 39組成之VL區；
(l)由SEQ ID NO: 36組成之VH區及由SEQ ID NO: 38組成之VL區；
(m)由SEQ ID NO: 37組成之VH區及由SEQ ID NO: 38組成之VL區；
(n)由SEQ ID NO: 96組成之VH區及由SEQ ID NO: 97組成之VL區；
(o)由SEQ ID NO: 36組成之VH區及由SEQ ID NO: 99組成之VL區；
(p)由SEQ ID NO: 102組成之VH區及由SEQ ID NO: 99組成之VL區；或
(q)由SEQ ID NO: 102組成之VH區及由SEQ ID NO: 104組成之VL區。
88. 如條項1至87中任一項之多肽，其中殘基H53為精胺酸。
89. 如條項1至88中任一項之多肽，其中殘基H100為精胺酸。
90. 如條項1至89中任一項之多肽，其中殘基H100A為酪胺酸。
91. 如條項1至90中任一項之多肽，其中殘基L50為酪胺酸。
92. 如條項1至91中任一項之多肽，其中殘基L91為組胺酸。
93. 如條項1至92中任一項之多肽，其中對應於SEQ ID NO: 70之位置74的殘基為離胺酸或蘇胺酸。
94. 如條項1至93中任一項之多肽，其中對應於SEQ ID NO: 418之位置47的殘基為色胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置103的殘基為甘胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置105的殘基為酪胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置31的殘基為酪胺酸，且對應於SEQ ID NO: 39之位置92的殘基為酪胺酸。
95. 如條項94之多肽，其中對應於SEQ ID NO: 418之位置52的殘基為白胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置54的殘基為精胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置104的殘基為精胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置26的殘基為絲胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置27的殘基為麩醯胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置49的殘基為酪胺酸，且對應於SEQ ID NO: 39之位置91的殘基為組胺酸。
96. 如條項95之多肽，其中對應於SEQ ID NO: 418之位置55的殘基為絲胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置58的殘基為蘇胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置59的殘基為天冬醯胺，對應於SEQ ID NO: 418之位置62的殘基為麩醯胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置100的殘基為苯丙胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置1的殘基為絲胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置29的殘基為纈胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置90的殘基為組胺酸，且對應於SEQ ID NO: 39之位置93的殘基為絲胺酸。
97. 如條項96之多肽，其中對應於SEQ ID NO: 418之位置31的殘基為絲胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置60的殘基為酪胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置61的殘基為天冬醯胺，對應於SEQ ID NO: 418之位置65的殘基為蘇胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置99的殘基為天冬胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置101的殘基為精胺酸，對應於SEQ ID NO: 418之位置102的殘基為絲胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置25的殘基為丙胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置30的殘基為精胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置67的殘基為絲胺酸，對應於SEQ ID NO: 39之位置89的殘基為麩醯胺酸，且對應於SEQ ID NO: 39之位置94的殘基為絲胺酸。
98. 如條項1之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 107具有至少40%，諸如至少60%、諸如至少80%一致性之序列的HCDR1。
99. 如條項98之多肽，其中該多肽包含由與SEQ ID NO: 107具有至少40%，諸如至少60%、諸如至少80%一致性之序列組成的HCDR1。
100. 如條項99之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 107之HCDR1。
101. 如條項100之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 107組成之HCDR1。
102. 如條項1或98至101中任一項之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 108具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少85%、諸如至少90%一致性之序列的HCDR2。
103. 如條項102之多肽，其中該多肽包含由與SEQ ID NO: 108具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少85%、諸如至少90%一致性之序列組成的HCDR2。
104. 如條項103之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 108之HCDR2。
105. 如條項104之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 108組成之HCDR2。
106. 如條項1或98至105中任一項之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 109具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列的HCDR3。
107. 如條項106之多肽，其中該多肽包含由與SEQ ID NO: 109具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列組成的HCDR3。
108. 如條項107之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 109之HCDR3。
109. 如條項108之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 109組成之HCDR3。
110. 如條項1或98至109中任一項之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 110具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列的LCDR1。
111. 如條項110之多肽，其中該多肽包含由與SEQ ID NO: 110具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%一致性之序列組成的LCDR1。
112. 如條項111之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 110之LCDR1。
113. 如條項112之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 110組成之LCDR1。
114. 如條項1或98至113中任一項之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 111具有至少50%一致性，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性之序列的LCDR2。
115. 如條項114之多肽，其中該多肽包含由與SEQ ID NO: 111具有至少50%一致性，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性之序列組成的LCDR2。
116. 如條項115之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 111之LCDR2。
117. 如條項116之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 111組成之LCDR2。
118. 如條項1或98至117中任一項之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 112具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性之序列的LCDR3。
119. 如條項118之多肽，其中該多肽包含由與SEQ ID NO: 112具有至少50%，諸如至少60%、諸如至少70%、諸如至少80%一致性之序列組成的LCDR3。
120. 如條項119之多肽，其中該多肽包含含有SEQ ID NO: 112之LCDR3。
121. 如條項120之多肽，其中該多肽包含由SEQ ID NO: 112組成之LCDR3。
122. 如條項1之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 113具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%序列一致性之胺基酸序列的VH區。
123. 如條項122之多肽，其中該VH區由與SEQ ID NO: 113具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%序列一致性之胺基酸序列組成。
124. 如條項123之多肽，其中該VH區包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列。
125. 如條項124之多肽，其中該VH區由SEQ ID NO: 113之胺基酸序列組成。
126. 如條項1或122至125中任一項之多肽，其中該多肽包含含有與SEQ ID NO: 114具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%序列一致性之胺基酸序列的VL區。
127. 如條項126之多肽，其中該VL區由與SEQ ID NO: 114具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少98%、諸如至少99%序列一致性之胺基酸序列組成。
128. 如條項127之多肽，其中該VL區包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列。
129. 如條項128之多肽，其中該VL區由SEQ ID NO: 114之胺基酸序列組成。
130. 如條項1至129中任一項之多肽，其中該多肽包含重鏈恆定區。
131. 如條項130之多肽，其中該重鏈恆定區包含與SEQ ID NO: 1375具有至少50%，諸如至少70%、諸如至少90%一致性之多肽序列。
132. 如條項131之多肽，其中該重鏈恆定區包含SEQ ID NO: 1375。
133. 如條項132之多肽，其中該重鏈恆定區由SEQ ID NO: 1375組成。
134. 如條項130至133中任一項之多肽，其中該重鏈區包含與SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 60或SEQ ID NO: 1220具有至少50%，諸如至少70%、諸如至少90%一致性之多肽序列。
135. 如條項134之多肽，其中該重鏈區包含SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 60或SEQ ID NO: 1220。
136. 如條項135之多肽，其中該重鏈區由SEQ ID NO: 58、SEQ ID NO: 60或SEQ ID NO: 1220組成。
137. 如條項130至136中任一項之多肽，其中該重鏈恆定區包含IgG1重鏈恆定區，諸如人類IgG1，或由其組成。
138. 如條項1至137中任一項之多肽，其中該多肽包含輕鏈恆定區。
139. 如條項138之多肽，其中該輕鏈恆定區包含與SEQ ID NO: 57具有至少50%，諸如至少70%、諸如至少90%一致性之多肽序列。
140. 如條項139之多肽，其中該輕鏈恆定區包含SEQ ID NO: 57。
141. 如條項140之多肽，其中該輕鏈恆定區由SEQ ID NO: 57組成。
142. 如條項138至141中任一項之多肽，其中該輕鏈區包含與SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 1219或SEQ ID NO: 1221具有至少50%，諸如至少70%、諸如至少90%一致性之多肽序列。
143. 如條項142之多肽，其中該輕鏈區包含SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 1219或SEQ ID NO: 1221。
144. 如條項143之多肽，其中該輕鏈區由SEQ ID NO: 59、SEQ ID NO: 61、SEQ ID NO: 1219或SEQ ID NO: 1221組成。
145. 如條項138至144中任一項之多肽，其中該輕鏈恆定區包含κ輕鏈恆定區，諸如人類κ輕鏈，或由其組成。
146. 如條項1至145中任一項之多肽，其中該多肽包含VH區及VL區且該VH區及該VL區係藉由連接子，諸如多肽連接子接合。
147. 如條項146之多肽，其中該連接子包含(Gly
4Ser)
n格式(SEQ ID NO: 69)，其中n=1至8。
148. 如條項1至147中任一項之多肽，其中LPAR1為人類LPAR1。
149. 如條項1至148中任一項之多肽，其中LPAR1為原生LPAR1。
150. 如條項1至149中任一項之多肽，其中LPAR1為全長LPAR1。
151. 如條項1至148中任一項之多肽，其中LPAR1為LPAR1之片段。
152. 如條項151之多肽，其中LPAR1之片段包含LPAR1之胞外區。
153. 如條項151或152之多肽，其中LPAR1之片段為至少50個胺基酸長，諸如至少100個胺基酸長，諸如至少150個胺基酸長，諸如至少200個胺基酸長，諸如至少250個胺基酸長，諸如至少300個胺基酸長，諸如至少350個胺基酸長。
154. 如條項1至153中任一項之多肽，其中LPAR1包含與SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63或SEQ ID NO: 64具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少99%一致性之序列。
155. 如條項154之多肽，其中LPAR1由與SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63或SEQ ID NO: 64具有至少60%，諸如至少70%、諸如至少80%、諸如至少90%、諸如至少95%、諸如至少99%一致性之序列組成。
156. 如條項155之多肽，其中LPAR1包含SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63或SEQ ID NO: 64。
157. 如條項156之多肽，其中LPAR1由SEQ ID NO: 62、SEQ ID NO: 63或SEQ ID NO: 64組成。
158. 如條項1至157中任一項之多肽，其中該多肽結合於功能活性LPAR1。
159. 如條項1至158中任一項之多肽，其中LPAR1係在細胞表面上。
160. 如條項159之多肽，其中該細胞為活細胞。
161. 如條項1至160中任一項之多肽，其中該多肽調節LPAR1之功能。
162. 如條項161之多肽，其中該多肽為LPAR1之抑制劑。
163. 如條項162之多肽，其中該多肽為LPAR1之別位抑制劑。
164. 如條項161至163中任一項之多肽，其中該多肽為LPAR1之反向促效劑。
165. 如條項1至164中任一項之多肽，其中與LPAR1結合減少LPAR1之Gi/o傳訊。
166. 如條項1至165中任一項之多肽，其中與LPAR1結合減少或防止cAMP產生中之LPA誘導性或組成性減少。
167. 如條項166之多肽，其中與LPAR1結合增加HTRF cAMP分析中之cAMP產生。
168. 如條項1至167中任一項之多肽，其中與LPAR1結合減少或防止LPAR誘導之鈣移動。
169. 如條項168之多肽，其中與LPAR1結合在實例1.8中詳述之分析中減少鈣移動。
170. 如條項1至169中任一項之多肽，其中結合於LPAR1之多肽使LPAR1之活性降低至少10%，諸如至少20%，諸如至少30%，諸如至少40%，諸如至少50%，諸如至少60%，諸如至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少98%，諸如至少99%，諸如至少100%。
171. 如條項170之多肽，其中LPAR1之活性係藉由HTRF cAMP分析指示。
172. 如條項1至171中任一項之多肽，其中該多肽以小於150 nM，諸如小於30 nM，諸如小於15 nM，尤其小於1.5 nM之K
D結合於LPAR1。
173. 如條項172之多肽，其中該K
D係使用動力學排除分析量測。
174. 如條項1至173中任一項之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸30至44中之至少一者的人類LPAR1之抗原決定基。
175. 如條項174之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸35及36的人類LPAR1之抗原決定基。
176. 如條項174或175之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸37及38的人類LPAR1之抗原決定基。
177. 如條項174至176中任一項之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸32、39、40及41的人類LPAR1之抗原決定基。
178. 如條項174至177中任一項之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸30至44中之至少五者的人類LPAR1之抗原決定基。
179. 如條項178之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸30至44中之至少十者的人類LPAR1之抗原決定基。
180. 如條項179之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸30至44的人類LPAR1之抗原決定基。
181. 如條項1至180中任一項之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸106至120中之至少一者的人類LPAR1之抗原決定基。
182. 如條項181之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸114的人類LPAR1之抗原決定基。
183. 如條項181或182之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸106至120中之至少五者的人類LPAR1之抗原決定基。
184. 如條項183之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸106至120中之至少十者的人類LPAR1之抗原決定基。
185. 如條項184之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸106至120的人類LPAR1之抗原決定基。
186. 如條項1至185中任一項之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸190至204中之至少一者的人類LPAR1之抗原決定基。
187. 如條項186之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸193的人類LPAR1之抗原決定基。
188. 如條項186或187之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸191、192、194及197的人類LPAR1之抗原決定基。
189. 如條項186至188中任一項之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸190的人類LPAR1之抗原決定基。
190. 如條項186至189中任一項之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸190至204中之至少五者的人類LPAR1之抗原決定基。
191. 如條項190之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸190至204中之至少十者的人類LPAR1之抗原決定基。
192. 如條項191之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸190至204的人類LPAR1之抗原決定基。
193. 如條項1至192中任一項之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸280至294中之至少一者的人類LPAR1之抗原決定基。
194. 如條項193之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸286的人類LPAR1之抗原決定基。
195. 如條項193或194之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸285的人類LPAR1之抗原決定基。
196. 如條項193至195中任一項之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸280至294中之至少五者的人類LPAR1之抗原決定基。
197. 如條項196之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸280至294中之至少十者的人類LPAR1之抗原決定基。
198. 如條項197之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸280至294的人類LPAR1之抗原決定基。
199. 如條項1至198中任一項之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸30至44、106至120、190至204及280至294的人類LPAR1之抗原決定基。
200. 如條項199之多肽，其中該多肽結合於由全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之胺基酸30至44、106至120、190至204及280至294組成的人類LPAR1之抗原決定基。
201. 如條項1至173中任一項之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基35、36、193或286中之一或多者的LPAR1之抗原決定基。
202. 如條項201之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基35的LPAR1之抗原決定基。
203. 如條項201之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基36的LPAR1之抗原決定基。
204. 如條項201之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基193的LPAR1之抗原決定基。
205. 如條項201之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基286的LPAR1之抗原決定基。
206. 如條項1至205中任一項之多肽，其中該多肽結合於人類LPAR1之構形抗原決定基，該構形抗原決定基包含位於N端封端螺旋內之一或多個殘基及位於胞外域2內之一或多個殘基。
207. 如條項206之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基36及193的LPAR1之抗原決定基。
208. 一種多肽，其中該多肽與如條項1至207中任一項所定義之多肽結合於相同或基本上相同的抗原決定基。
209. 一種多肽，其中該多肽與如條項1至208中任一項所定義之多肽競爭結合於LPAR1。
210. 如條項1至209中任一項之多肽，其中該多肽為抗體或其片段。
211. 如條項210之多肽，其中該抗體或其片段係選自由以下組成之清單：scFv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、可變域(例如VH或VL)、雙功能抗體、微型抗體或全長抗體。
212. 如條項211之多肽，其中該抗體或其片段係選自由scFv、Fab或全長抗體組成之清單。
213. 如條項212之多肽，其中該抗體或其片段為全長抗體或Fab。
214. 如條項213之多肽，其中該全長抗體為IgG1抗體。
215. 如條項210至214中任一項之多肽，其中該抗體之重鏈恆定區包含一或多個突變以降低效應功能、延長半衰期、改變ADCC或改良鉸鏈穩定性。
216. 如條項215之多肽，其中該重鏈恆定區包含SEQ ID NO: 56、1235、1376及1377中之任一者。
217. 如條項210至214或216中任一項之多肽，其中該抗體之重鏈恆定區包含以下殘基中之一或多者：
在位置250處之殘基為Q，在位置252處之殘基為Y，在位置252處之殘基為F，在位置252處之殘基為W，在位置252處之殘基為T，在位置253處之殘基為A，在位置254處之殘基為T，在位置256處之殘基為E，在位置256處之殘基為S，在位置256處之殘基為R，在位置256處之殘基為Q，在位置256處之殘基為D，在位置259處之殘基為I，在位置285處之殘基為D，在位置285處之殘基為N，在位置286處之殘基為D，在位置294處之殘基缺失，在位置307處之殘基為A，在位置307處之殘基為Q，在位置307處之殘基為P，在位置307處之殘基為R，在位置307處之殘基為W，在位置308處之殘基為P，在位置308處之殘基為F，在位置309處之殘基為P，在位置309處之殘基為D，在位置309處之殘基為N，在位置310處之殘基為A，在位置311處之殘基為S，在位置311處之殘基為I，在位置311處之殘基為V，在位置311處之殘基為H，在位置315處之殘基為D，在位置378處之殘基為V，在位置380處之殘基為A，在位置385處之殘基為R，在位置385處之殘基為D，在位置385處之殘基為S，在位置385處之殘基為T，在位置385處之殘基為H，在位置385處之殘基為K，在位置385處之殘基為A，在位置385處之殘基為G，在位置386處之殘基為T，在位置386處之殘基為P，在位置386處之殘基為D，在位置386處之殘基為S，在位置386處之殘基為K，在位置386處之殘基為R，在位置386處之殘基為I，在位置386處之殘基為M，在位置387處之殘基為R，在位置387處之殘基為P，在位置387處之殘基為H，在位置387處之殘基為S，在位置387處之殘基為T，在位置387處之殘基為A，在位置389處之殘基為P，在位置389處之殘基為S，在位置389處之殘基為N，在位置428處之殘基為L，在位置433處之殘基為K，在位置433處之殘基為R，在位置433處之殘基為S，在位置433處之殘基為I，在位置433處之殘基為P，在位置433處之殘基為Q，在位置434處之殘基為F，在位置434處之殘基為H，在位置434處之殘基為Y，在位置434處之殘基為A，在位置434處之殘基為S，在位置435處之殘基為A，在位置436處之殘基為H，在位置436處之殘基為I或在位置436處之殘基為V。
218. 如條項215之多肽，其中該等突變係選自表2中所列出之突變。
219. 如條項218之多肽，其中該重鏈恆定區包含突變M252Y、S254T及T256E或M428L及N434S。
220. 如條項217至219中任一項之多肽，其中該重鏈恆定區包含SEQ ID NO: 1237至1367中之任一者。
221. 如條項220之多肽，其中該重鏈恆定區由SEQ ID NO: 1237至1367中之任一者組成。
222. 如條項210至221中任一項之多肽，其中該抗體或其片段為人類抗體或其片段。
223. 一種構築體，其包含如條項1至222中任一項之多肽。
224. 如條項223之構築體，其中該構築體包含結合於除LPAR1以外之目標的多肽。
225. 一種組合物，其包含如條項1至224中任一項之多肽或構築體。
226. 一種醫藥組合物，其包含如條項1至225中任一項之多肽或構築體，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
227. 如條項1至226中任一項之多肽、構築體或組合物，其用作藥劑。
228. 如條項1至227中任一項之多肽、構築體或組合物，其用於治療發炎性疾病及/或纖維化疾病。
229. 如條項228之多肽、構築體或組合物，其用於治療選自由以下組成之清單的疾病：慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、全身性硬化症及骨關節炎。
230. 如條項227之多肽、構築體或組合物，其用於治療選自由以下組成之清單的疾病：慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化(例如特發性肺纖維化)、皮膚纖維化、全身性硬化症、骨關節炎、NASH、類風濕性關節炎、神經性病變疼痛或癌症。
231. 一種治療有需要之個體之發炎性疾病及/或纖維化疾病的方法，其包含向該個體投與治療有效量的如條項1至226中任一項之多肽、構築體或組合物。
232. 一種治療有需要之個體的選自由以下組成之清單之疾病的方法：慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、全身性硬化症及骨關節炎，該方法包含向該個體投與治療有效量的如條項1至226中任一項之多肽、構築體或組合物。
233. 一種治療有需要之個體的選自由以下組成之清單之疾病的方法：慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化(例如特發性肺纖維化)、皮膚纖維化、全身性硬化症、骨關節炎、NASH、類風濕性關節炎、神經性病變疼痛或癌症，該方法包含向該個體投與治療有效量的如條項1至226中任一項之多肽、構築體或組合物。
234. 一種如條項1至226中任一項之多肽、構築體或組合物的用途，其用於製造用於治療發炎性疾病及/或纖維化疾病之藥劑。
235. 一種如條項1至226中任一項之多肽、構築體或組合物的用途，其用於製造用於治療選自由以下組成之清單之疾病的藥劑：慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化、皮膚纖維化、全身性硬化症及骨關節炎。
236. 一種如條項1至226中任一項之多肽、構築體或組合物的用途，其用於製造用於治療選自由以下組成之清單之疾病的藥劑：慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化(例如特發性肺纖維化)、皮膚纖維化、全身性硬化症、骨關節炎、NASH、類風濕性關節炎、神經性病變疼痛或癌症。
237. 一種聚核苷酸序列，其編碼如條項1至224中任一項之多肽或構築體。
238. 如條項237之聚核苷酸，其中該聚核苷酸包含SEQ ID NO: 1368至1374中之任一者。
239. 如條項238之聚核苷酸，其中該聚核苷酸由SEQ ID NO: 1368至1374中之任一者組成。
240. 一種表現載體，其包含如條項237至239中任一項之聚核苷酸序列。
241. 一種細胞，其包含如條項237至239中任一項之聚核苷酸序列或如條項240之表現載體。
其他(Miscellaneous) 本申請案中所提及之所有參考文獻(包括專利及專利申請案)均以引用之方式併入本文中，其引用程度可能最大。
在整個說明書及遵循之申請專利範圍中，除非本文另外規定，否則字語『包含(comprise)』及變化形式(諸如『包含(comprises/comprising)』)應理解為暗示包括所陳述之整數、步驟、整數群或步驟群，但不排除任何其他整數、步驟、整數群或步驟群。
本說明書及申請專利範圍形成其部分之申請案可用作關於任何後續申請案之優先權的基礎。此類後續申請案之申請專利範圍可係針對本文所描述之任何特徵或特徵組合。其可呈產物、組合物、製程或用途申請專利範圍之形式，且可包括例如(但不限於)以下申請專利範圍。
參考文獻 Binz HK, Stumpp MT, Forrer P, Amstutz P, Plückthun A. Designing repeat proteins: well-expressed, soluble and stable proteins from combinatorial libraries of consensus ankyrin repeat proteins. Journal of molecular biology. 2003;332(2):489-503.
Booth BJ, Ramakrishnan B, Narayan K, Wollacott AM, Babcock GJ, Shriver Z, Viswanathan K. Extending human IgG half-life using structure-guided design. InMAbs 2018 Oct 3 (Vol. 10, No. 7, pp. 1098-1110). Taylor & Francis.
Borrok MJ, Mody N, Lu X, Kuhn ML, Wu H, Dall'Acqua WF, Tsui P. An 「Fc-silenced」 IgG1 format with extended half-life designed for improved stability. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017 Apr 1;106(4):1008-17.
Castelino FV, Seiders J, Bain G, Brooks SF, King CD, Swaney JS, Lorrain DS, Chun J, Luster AD, Tager AM. Amelioration of dermal fibrosis by genetic deletion or pharmacologic antagonism of lysophosphatidic acid receptor 1 in a mouse model of scleroderma. Arthritis Rheum. 2011;63:1405-15.
Chrencik JE, Roth CB, Terakado M, Kurata H, Omi R, Kihara Y, Warshaviak D, Nakade S, Asmar-Rovira G, Mileni M, Mizuno H, Griffith MT, Rodgers C, Han GW, Velasquez J, Chun J, Stevens RC, Hanson MA (2015) Crystal Structure of Antagonist Bound Human Lysophosphatidic Acid Receptor 1. Cell. 2015 161(7):1633-43
Dall'Acqua WF, Woods RM, Ward ES, Palaszynski SR, Patel NK, Brewah YA, Wu H, Kiener PA, Langermann S. Increasing the affinity of a human IgG1 for the neonatal Fc receptor: biological consequences. The Journal of Immunology. 2002 Nov 1;169(9):5171-80.
Dall'Acqua WF, Kiener PA, Wu H. Properties of human IgG1s engineered for enhanced binding to the neonatal Fc receptor (FcRn). Journal of Biological Chemistry. 2006 Aug 18;281(33):23514-24.
Datta-Mannan A, Chow CK, Dickinson C, Driver D, Lu J, Witcher DR, Wroblewski VJ. FcRn affinity-pharmacokinetic relationship of five human IgG4 antibodies engineered for improved in vitro FcRn binding properties in cynomolgus monkeys. Drug Metabolism and Disposition. 2012 Aug 1;40(8):1545-55.
Datta-Mannan A, Witcher DR, Tang Y, Watkins J, Jiang W, Wroblewski VJ. Humanized IgG1 variants with differential binding properties to the neonatal Fc receptor: relationship to pharmacokinetics in mice and primates. Drug metabolism and disposition. 2007 Jan 1;35(1):86-94.
Datta-Mannan A, Witcher DR, Tang Y, Watkins J, Wroblewski VJ. Monoclonal antibody clearance: impact of modulating the interaction of IgG with the neonatal Fc receptor. Journal of Biological Chemistry. 2007 Jan 19;282(3):1709-17.
Forbes EK, Biswas S, Collins KA, Gilbert SC, Hill AV, Draper SJ. Combining liver-and blood-stage malaria viral-vectored vaccines: investigating mechanisms of CD8+ T cell interference. The Journal of Immunology. 2011 Oct 1;187(7):3738-50.
Hinton PR, Johlfs MG, Xiong JM, Hanestad K, Ong KC, Bullock C, Keller S, Tang MT, Tso JY, Vásquez M, Tsurushita N. Engineered human IgG antibodies with longer serum half-lives in primates. Journal of Biological Chemistry. 2004 Feb 1;279(8):6213-6.
Hinton PR, Xiong JM, Johlfs MG, Tang MT, Keller S, Tsurushita N. An engineered human IgG1 antibody with longer serum half-life. The Journal of Immunology. 2006 Jan 1;176(1):346-56.
Hollevoet K, Declerck PJ. State of play and clinical prospects of antibody gene transfer. Journal of translational medicine. 2017;15(1):1-9.
Igawa T, Maeda A, Haraya K, Tachibana T, Iwayanagi Y, Mimoto F, Higuchi Y, Ishii S, Tamba S, Hironiwa N, Nagano K. Engineered monoclonal antibody with novel antigen-sweeping activity in vivo. PloS one. 2013 May 7;8(5):e63236.
Kabat EA, Te Wu T, Perry HM, Foeller C, Gottesman KS. Sequences of proteins of immunological interest. DIANE publishing; 1991.
Ko S, Jo M, Jung ST. Recent achievements and challenges in prolonging the serum half-lives of therapeutic IgG antibodies through Fc engineering. BioDrugs. 2021 Mar;35(2):147-57.
Lee CH, Kang TH, Godon O, Watanabe M, Delidakis G, Gillis CM, Sterlin D, Hardy D, Cogné M, Macdonald LE, Murphy AJ. An engineered human Fc domain that behaves like a pH-toggle switch for ultra-long circulation persistence. Nature communications. 2019 Nov 6;10(1):1-1.
Lee JH, Sarker MK, Choi H, Shin D, Kim D, Jun HS. Lysophosphatidic acid receptor 1 inhibitor, AM095, attenuates diabetic nephropathy in mice by downregulation of TLR4/NF-κB signaling and NADPH oxidase. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(6):1332‐1340
Li HY, Oh YS, Choi JW, Jung JY, Jun HS. Blocking lysophosphatidic acid receptor 1 signaling inhibits diabetic nephropathy in db/db mice. Kidney international. 2017;91(6):1362-73.
Liu R, Oldham RJ, Teal E, Beers SA, Cragg MS. Fc-engineering for modulated effector functions—improving antibodies for cancer treatment. Antibodies. 2020 Nov 17;9(4):64.
Mackness BC, Jaworski JA, Boudanova E, Park A, Valente D, Mauriac C, Pasquier O, Schmidt T, Kabiri M, Kandira A, Radošević K. Antibody Fc engineering for enhanced neonatal Fc receptor binding and prolonged circulation half-life. InMAbs 2019 Oct 3 (Vol. 11, No. 7, pp. 1276-1288). Taylor & Francis.
Miyabe C, Miyabe Y, Nagai J, et al. Abrogation of lysophosphatidic acid receptor 1 ameliorates murine vasculitis. Arthritis Res Ther. 2019;21(1):191
Nishikawa K, Okanari E, Shinohara Y, Matsunaga H, Nishida H, Iwase N, Ushiyama S. Therapeutic efficacy of a novel LPA1 receptor antagonist, UD-009, in a bleomycin-induced pulmonary fibrosis model. European Respiratory Journal. 2016;48: PA4032.
Orosa B, García S, Martínez P, González A, Gómez-Reino JJ, Conde C. Lysophosphatidic acid receptor inhibition as a new multipronged treatment for rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. 2014 Jan 1;73(1):298-305.
Padlan EA. Anatomy of the antibody molecule. Molecular immunology. 1994;31(3):169-217.
Palmer SM, Snyder L, Todd JL, et al. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial of BMS-986020, a Lysophosphatidic Acid Receptor Antagonist for the Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Chest. 2018;154(5):1061‐1069.
Petkova SB, Akilesh S, Sproule TJ, Christianson GJ, Al Khabbaz H, Brown AC, Presta LG, Meng YG, Roopenian DC. Enhanced half-life of genetically engineered human IgG1 antibodies in a humanized FcRn mouse model: potential application in humorally mediated autoimmune disease. International immunology. 2006 Dec 1;18(12):1759-69.
Pradère JP, Klein J, Grès S, et al. LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis. J Am Soc Nephrol. 2007;18(12):3110‐3118
Rancoule C, Attané C, Grès S, et al. Lysophosphatidic acid impairs glucose homeostasis and inhibits insulin secretion in high-fat diet obese mice. Diabetologia. 2013;56(6):1394‐1402
Robbie GJ, Criste R, Dall'Acqua WF, Jensen K, Patel NK, Losonsky GA, Griffin MP. A novel investigational Fc-modified humanized monoclonal antibody, motavizumab-YTE, has an extended half-life in healthy adults. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2013 Dec;57(12):6147-53.
Sakai N, Chun J, Duffield JS, Wada T, Luster AD, Tager A (2013) LPAR1-induced cytoskeleton reorganization drives fibrosis through CTGF-dependent fibroblast proliferation. FASEB J. 2013 May;27(5):1830-46
Sasagawa T, Suzuki K, Shiota T, Kondo T, Okita M (1998) The significance of plasma lysophospholipids in patients with renal failure on hemodialysis. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 1998 Dec;44(6):809-18
Saunders KO. Conceptual approaches to modulating antibody effector functions and circulation half-life. Frontiers in immunology. 2019 Jun 7;10:1296.
Shields RL, Namenuk AK, Hong K, Meng YG, Rae J, Briggs J, Xie D, Lai J, Stadlen A, Li B, Fox JA. High resolution mapping of the binding site on human IgG1 for FcγRI, FcγRII, FcγRIII, and FcRn and design of IgG1 variants with improved binding to the FcγR. Journal of Biological Chemistry. 2001 Mar 2;276(9):6591-604.
Swaney JS, Chapman C, Correa LD, Stebbins KJ, Bundey RA, Prodanovich PC, Fagan P, Baccei CS, Santini AM, Hutchinson JH, Seiders TJ, Parr TA, Prasit P, Evans JF, Lorrain DS (2010) A novel, orally active LPA(1) receptor antagonist inhibits lung fibrosis in the mouse bleomycin model. Br J Pharmacol. 2010;160(7):1699-713
Swaney JS, Chapman C, Correa LD, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characterization of an oral lysophosphatidic acid type 1 receptor-selective antagonist. J Pharmacol Exp Ther. 2011;336(3):693‐700
Tager AM, LaCamera P, Shea BS, Campanella GS, Selman M, Zhao Z, Polosukhin V, Wain J, Karimi-Shah BA, Kim ND, Hart WK, Pardo A, Blackwell TS, Xu Y, Chun J, Luster AD (2007) The lysophosphatidic acid receptor LPAR1 links pulmonary fibrosis to lung injury by mediating fibrolast recruitment and vascular leak. Nat Med. 2007 Jan;14(1):45-54
Tokumura A, Carbone LD, Yoshioka Y, Morishige J, Kikuchi M, Postlewaite A, Watsky MA (2009) Elevated serum levels of arachidonoyl-lysophosphatidic acid and sphingosine 1-phosphate in systemic sclerosis. Int J Med Sci. 2009 6(4):168-76
Vaccaro C, Bawdon R, Wanjie S, Ober RJ, Ward ES. Divergent activities of an engineered antibody in murine and human systems have implications for therapeutic antibodies. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006 Dec 5;103(49):18709-14.
Vaccaro C, Zhou J, Ober RJ, Ward ES. Engineering the Fc region of immunoglobulin G to modulate in vivo antibody levels. Nature biotechnology. 2005 Oct;23(10):1283-8.
Watanabe N, Ikeda H, Nakamura K, Ohkawa R, Kume Y, Tomiya T, Tejima K, Nishikawa T, Arai M, Yanase M, Aoki J. Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity. Life sciences. 2007 Sep 1;81(12):1009-15.
Zalevsky J, Chamberlain AK, Horton HM, Karki S, Leung IW, Sproule TJ, Lazar GA, Roopenian DC, Desjarlais JR. Enhanced antibody half-life improves in vivo activity. Nature biotechnology. 2010 Feb;28(2):157-9.
Zhang MZ, Wang X, Yang H, et al. Lysophosphatidic Acid Receptor Antagonism Protects against Diabetic Nephropathy in a Type 2 Diabetic Model. J Am Soc Nephrol. 2017;28(11):3300‐3311
US2014/056879A1
US6277375B2
US8088376B2
WO9734631
WO9823289
WO2004029207
WO2004099249
WO2006019447
WO2006053301
WO2009086320
WO2018035107
圖1 -與阿達木單抗(Adalimumab)生物類似物相比，抗體12表現量、結合於huLPAR1-HA細胞之能力、增加cAMP傳訊之能力、抑制鈣傳訊之能力及減少細胞增殖之能力
圖2 -與阿達木單抗生物類似物相比，抗體13表現量、增加cAMP傳訊之能力、抑制鈣傳訊之能力及減少細胞增殖之能力
圖3 -抗體7b之抗原決定基預測
圖4 -抗體7b之互補位預測
圖5 -活體外抗原決定基分析
圖6 -LPAR1上之抗原決定基描述
圖7 -與帕利珠單抗(Palivizumab)生物類似物相比，抗體15表現量、增加cAMP傳訊之能力、減少細胞增殖之能力及結合於huLPAR1-HA細胞之能力
圖8 -與帕利珠單抗生物類似物相比，抗體16表現量、增加cAMP傳訊之能力及減少細胞增殖之能力
圖9 -與帕利珠單抗生物類似物相比，抗體17表現量、增加cAMP傳訊之能力、減少細胞增殖之能力及結合於huLPAR1-HA細胞之能力
圖10 -與帕利珠單抗生物類似物相比，抗體18表現量、增加cAMP傳訊之能力、減少細胞增殖之能力及結合於huLPAR1-HA細胞之能力
圖11 -本發明及先前技術之抗體(5 μg/ml濃度，具有活細胞)的CIFAT分析顯微鏡成像結果
圖12 -本發明及先前技術之抗體(20 μg/ml濃度，具有活細胞)的CIFAT分析顯微鏡成像結果
圖13 -與先前技術之小分子抑制劑相比抗體12的BRET研究
圖14 -抗體12、15、17及18與人類、天竺鼠(guinea-pig)、兔及小鼠LPAR1結合之能力
圖15 -抗體12、15、17及18與人類LPAR1、LPAR2及LPAR3結合之能力
圖16 -抗體12、15、17及18在大鼠中之藥物動力學
圖17 -抗體12、13、15、16、17及18之SEC-MALS
圖18 -使用抗體13及抗體17之天竺鼠中之單側輸尿管堵塞功效分析
TW202328189A_111133460_SEQL.xml
Claims (35)
- 一種結合於LPAR1之多肽，其中該多肽為LPAR1之抑制劑。
- 如請求項1之多肽，其中該多肽結合於功能活性LPAR1。
- 如請求項1或2之多肽，其中該LPAR1係在細胞之表面上。
- 如請求項3之多肽，其中該細胞為活細胞。
- 如請求項1至4中任一項之多肽，其中該多肽為LPAR1之別位抑制劑(allosteric inhibitor)。
- 如請求項1至5中任一項之多肽，其中該多肽為LPAR1之反向促效劑。
- 如請求項1至6中任一項之多肽，其中該結合於LPAR1之多肽使LPAR1之活性降低至少50%。
- 如請求項1至7中任一項之多肽，其中該多肽以小於150 nM之K D結合於LPAR1。
- 如請求項8之多肽，其中該多肽以小於10 nM之K D結合於LPAR1。
- 如請求項8或請求項9之多肽，其中該K D係使用動力學排除分析量測。
- 如請求項1至10中任一項之多肽，其中該多肽結合於人類LPAR1之構形抗原決定基，該構形抗原決定基包含位於N端封端(capping)螺旋內之一或多個殘基及位於胞外域2內之一或多個殘基。
- 如請求項11之多肽，其中該多肽結合於包含全長LPAR1 (SEQ ID NO: 62)之殘基36及193的LPAR1之抗原決定基。
- 如請求項1至12中任一項之多肽，其中該多肽包含三個重鏈CDR (HCDR1-3)及三個輕鏈CDR (LCDR1-3)，其中該多肽包含： (a) HCDR1，其包含與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 7或SEQ ID NO: 107具有至少80%一致性之序列， (b) HCDR2，其包含與SEQ ID NO: 2、8至11、100或108中之任一者具有至少80%一致性之序列， (c) HCDR3，其包含與SEQ ID NO: 3、12至15、101或109中之任一者具有至少80%一致性之序列， (d) LCDR1，其包含與SEQ ID NO: 4、16至18、103或110中之任一者具有至少80%一致性之序列， (e) LCDR2，其包含與SEQ ID NO: 5、19、98或111具有至少80%一致性之序列，及 (f) LCDR3，其包含與SEQ ID NO: 6、20至22或112中之任一者具有至少80%一致性之序列。
- 如請求項13之多肽，其中該多肽包含： (a)包含SEQ ID NO: 1、7或107中之任一者的HCDR1， (b)包含SEQ ID NO: 2、8至11、100或108中之任一者的HCDR2， (c)包含SEQ ID NO: 3、12至15、101或109中之任一者的HCDR3， (d)包含SEQ ID NO: 4、16至18、103或110中之任一者的LCDR1， (e)包含SEQ ID NO: 5、19、98或111中之任一者的LCDR2，及 (f)包含SEQ ID NO: 6、20至22或112中之任一者的LCDR3。
- 如請求項14之多肽，其中該多肽包含： (a)包含SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 7中之任一者的HCDR1， (b)包含SEQ ID NO: 2、8至11或100中之任一者的HCDR2， (c)包含SEQ ID NO: 3、12至15或101中之任一者的HCDR3， (d)包含SEQ ID NO: 4、16至18或103中之任一者的LCDR1， (e)包含SEQ ID NO: 5、19或98中之任一者的LCDR2，及 (f)包含SEQ ID NO: 6或20至22中之任一者的LCDR3。
- 如請求項13或請求項14之多肽，其中該多肽包含： (a)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 3之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (b)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 8之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 16之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 20之LCDR3； (c)包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、包含SEQ ID NO: 9之HCDR2、包含SEQ ID NO: 13之HCDR3、包含SEQ ID NO: 17之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 21之LCDR3； (d)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 10之HCDR2、包含SEQ ID NO: 14之HCDR3、包含SEQ ID NO: 18之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (e)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 8之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 16之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 22之LCDR3； (f)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 8之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 16之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (g)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 11之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 20之LCDR3； (h)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 11之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (i)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (j)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 3之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (k)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 15之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (l)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 15之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (m)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 3之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 98之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (n)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 100之HCDR2、包含SEQ ID NO: 101之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 98之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (o)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 100之HCDR2、包含SEQ ID NO: 101之HCDR3、包含SEQ ID NO: 103之LCDR1、包含SEQ ID NO: 98之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；或 (p)包含SEQ ID NO: 107之HCDR1、包含SEQ ID NO: 108之HCDR2、包含SEQ ID NO: 109之HCDR3、包含SEQ ID NO: 110之LCDR1、包含SEQ ID NO: 111之LCDR2及包含SEQ ID NO: 112之LCDR3。
- 如請求項16之多肽，其中該多肽包含： (a)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 3之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (b)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 8之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 16之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 20之LCDR3； (c)包含SEQ ID NO: 7之HCDR1、包含SEQ ID NO: 9之HCDR2、包含SEQ ID NO: 13之HCDR3、包含SEQ ID NO: 17之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 21之LCDR3； (d)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 10之HCDR2、包含SEQ ID NO: 14之HCDR3、包含SEQ ID NO: 18之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (e)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 8之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 16之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 22之LCDR3； (f)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 8之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 16之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (g)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 11之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 20之LCDR3； (h)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 11之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (i)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 12之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (j)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 3之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (k)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 15之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 19之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (l)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 15之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 5之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (m)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 2之HCDR2、包含SEQ ID NO: 3之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 98之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3； (n)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 100之HCDR2、包含SEQ ID NO: 101之HCDR3、包含SEQ ID NO: 4之LCDR1、包含SEQ ID NO: 98之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3；或 (o)包含SEQ ID NO: 1之HCDR1、包含SEQ ID NO: 100之HCDR2、包含SEQ ID NO: 101之HCDR3、包含SEQ ID NO: 103之LCDR1、包含SEQ ID NO: 98之LCDR2及包含SEQ ID NO: 6之LCDR3。
- 如請求項16之多肽，其中該多肽包含： (a)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 3組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 5組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3； (b)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 8組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 16組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 20組成之LCDR3； (c)由SEQ ID NO: 7組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 9組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 13組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 17組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 21組成之LCDR3； (d)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 10組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 14組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 18組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3； (e)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 8組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 16組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 22組成之LCDR3； (f)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 8組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 16組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3； (g)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 11組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 20組成之LCDR3； (h)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 11組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3； (i)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 12組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3； (j)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 3組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3； (k)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 15組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 19組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3； (l)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 15組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 5組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3； (m)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 2組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 3組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 98組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3； (n)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 100組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 101組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 4組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 98組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3； (o)由SEQ ID NO: 1組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 100組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 101組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 103組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 98組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 6組成之LCDR3；或 (p)由SEQ ID NO: 107組成之HCDR1、由SEQ ID NO: 108組成之HCDR2、由SEQ ID NO: 109組成之HCDR3、由SEQ ID NO: 110組成之LCDR1、由SEQ ID NO: 111組成之LCDR2及由SEQ ID NO: 112組成之LCDR3。
- 如請求項1至12中任一項之多肽，其中該多肽包含三個重鏈CDR (HCDR1至HCDR3)及三個輕鏈CDR (LCDR1至LCDR3) (其中該等CDR由非Kabat編號系統定義)，其中HCDR1包含X 1X 2X 3X 4X 5X 6(SEQ ID NO: 72) (例如由其組成)，HCDR2包含X 7IX 8X 9X 10X 11X 12X 13X 14X 15YX 16X 17X 18FX 19G (SEQ ID NO: 76) (例如由其組成)，HCDR3包含DX 20X 21X 22X 23X 24X 25X 26X 27X 28X 29DY (SEQ ID NO: 80) (例如由其組成)，LCDR1包含X 30X 31X 32X 33X 34X 35X 36X 37X 38X 39X 40(SEQ ID NO: 84) (例如由其組成)，LCDR2包含X 41AX 42X 43X 44X 45X 46(SEQ ID NO: 88) (例如由其組成)且LCDR3包含X 47X 48X 49X 50X 51X 52PLX 53(SEQ ID NO: 92) (例如由其組成)，其中： X 1之胺基酸係選自由以下組成之群：S、Y、T、G、R、E、K、D及N； X 2之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、L、T、G、V、A、S、F、W、Q、M、Y、I、E、H、N、D及P； X 3之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、H、T、S、F、G、V、A、L、N、Q、E、M、P、W及I； X 4之胺基酸係選自由A及G組成之群； X 5之胺基酸係選自由M及I組成之群； X 6之胺基酸係選自由以下組成之群：S、E、G、D、L、T、N、Q、I、V、A、K、M、H及Y； X 7之胺基酸係選自由E組成之群； X 8之胺基酸係選自由以下組成之群：L、Q及D； X 9之胺基酸係選自由以下組成之群：P、A、G、F、S、T及W； X 10之胺基酸係選自由R組成之群； X 11之胺基酸係選自由以下組成之群：S、T及D； X 12之胺基酸係選自由以下組成之群：G、R、S、Y、A、T、D、E及W； X 13之胺基酸係選自由Y組成之群； X 14之胺基酸係選自由T組成之群； X 15之胺基酸係選自由以下組成之群：N、H及S； X 16之胺基酸係選自由以下組成之群：R、N、F、K、Q、V、D、E、Y、G、M、P、W、H、L、I、S、T及A； X 17之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、A、I、S、P、T、N、V、G、H、L、M、W、K、R、F、D、Y及E； X 18之胺基酸係選自由以下組成之群：G、D、E、H、L、V、Y、A、F、I、K、Q、W、R、M、P、S及N； X 19之胺基酸係選自由以下組成之群：T、K、Q、E、R及M； X 20之胺基酸係選自由以下組成之群：R、F、K、I、A、L、V、W、Y、M、P、Q、G及S； X 21之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群； X 22之胺基酸係選自由以下組成之群：K、R、A、H、S、Q、T、P、M、W、Y、G、L、F、V、E及N； X 23之胺基酸不存在或係選自由K及R組成之群； X 24之胺基酸係選自由以下組成之群：R、Y、A、H、P、L、K、G、Q、N、I、F、W、S、T、M、E、V及D； X 25之胺基酸係選自由以下組成之群：A、Q、T、S、G、V、R、I、H、K、P、L、M及F； X 26之胺基酸係選自由R及S組成之群； X 27之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、H、Q及A； X 28之胺基酸係選自由以下組成之群：A、T、S、D及E； X 29之胺基酸係選自由M及L組成之群； X 30之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、K、R、S及T； X 31之胺基酸係選自由以下組成之群：A、S及T； X 32之胺基酸係選自由以下組成之群：S、T及D； X 33之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、G、R、K、L、M、P、Y、S、A、N、H、W、D、E、F、T及I； X 34之胺基酸係選自由以下組成之群：S、G、H、N、T、Y及D； X 35之胺基酸係選自由以下組成之群：V、A及I； X 36之胺基酸係選自由以下組成之群：R、K、S、G及A； X 37之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、F、L、Q、S、H、T、G、I、M、V、W、K、N、R、D及P； X 38之胺基酸係選自由以下組成之群：N、A、G、H、Q、S、Y、F及W； X 39之胺基酸係選自由以下組成之群：V、I、M及L； X 40之胺基酸係選自由以下組成之群：A、G及D； X 41之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、H、R、T、A、D、K、L、N、Q、M、W、E、F及S； X 42之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、M、Q、R、V、Y、G、E、D、T、A、F、I、N、W、H及L； X 43之胺基酸係選自由以下組成之群：N、K、R、Q、T、Y、A、S、D及E； X 44之胺基酸係選自由以下組成之群：R、L、K及A； X 45之胺基酸係選自由以下組成之群：Y、I、K、M、Q、R、V、A、N、S、W、H、L、T、P、D、F、G及E； X 46之胺基酸係選自由以下組成之群：T、A、D、E、Q、R、S、H、K、P、L、F、G、I、M、V、W、Y及N； X 47之胺基酸係選自由以下組成之群：Q、S及L； X 48之胺基酸係選自由以下組成之群：H、N、S、T、A、Q及V； X 49之胺基酸係選自由以下組成之群：H、A、D及F； X 50之胺基酸係選自由Y及L組成之群； X 51之胺基酸係選自由以下組成之群：S、K、V、D、N、R、H、T、A、G、Q、I、M、F、W、Y及L； X 52之胺基酸係選自由以下組成之群：S、A、T、G、V、W及Y；且 X 53之胺基酸係選自由T及Y組成之群。
- 如請求項19之多肽，其中X 21及/或X 23不存在。
- 如請求項1至20中任一項之多肽，其中該多肽包含四個重鏈構架區(HFR1至HFR4)及四個輕鏈構架區(LFR1至LFR4)，其中該多肽包含： (a) HFR1，其包含與SEQ ID NO: 40具有至少60%一致性之序列或由其組成； (b) HFR2，其包含與SEQ ID NO: 41具有至少60%一致性之序列或由其組成； (c) HFR3，其包含與SEQ ID NO: 42具有至少60%一致性之序列或由其組成； (d) HFR4，其包含與SEQ ID NO: 43具有至少60%一致性之序列或由其組成； (e) LFR1，其包含與SEQ ID NO: 44具有至少60%一致性之序列或由其組成； (f) LFR2，其包含與SEQ ID NO: 45具有至少60%一致性之序列或由其組成； (g) LFR3，其包含與SEQ ID NO: 46具有至少60%一致性之序列或由其組成；及 (h) LFR4，其包含與SEQ ID NO: 47具有至少60%一致性之序列或由其組成。
- 如請求項21之多肽，其中該多肽包含： (a) HFR1，其包含與SEQ ID NO: 40具有至少80%一致性之序列或由其組成； (b) HFR2，其包含與SEQ ID NO: 41具有至少80%一致性之序列或由其組成； (c) HFR3，其包含與SEQ ID NO: 42具有至少80%一致性之序列或由其組成； (d) HFR4，其包含與SEQ ID NO: 43具有至少80%一致性之序列或由其組成； (e) LFR1，其包含與SEQ ID NO: 44具有至少80%一致性之序列或由其組成； (f) LFR2，其包含與SEQ ID NO: 45具有至少80%一致性之序列或由其組成； (g) LFR3，其包含與SEQ ID NO: 46具有至少80%一致性之序列或由其組成；及 (h) LFR4，其包含與SEQ ID NO: 47具有至少80%一致性之序列或由其組成。
- 如請求項1至22中任一項之多肽，其中該多肽包含VH區及VL區，其中該多肽包含 (a) VH區，其包含與SEQ ID NO: 23、25、27、29、33、35、36、37、96、102或113中之任一者具有至少70%一致性之序列或由其組成；及 (b) VL區，其包含與SEQ ID NO: 24、26、28、30、31、32、34、38、39、97、99、104或114中之任一者具有至少70%一致性之序列或由其組成。
- 如請求項23之多肽，其中該多肽包含 (a)包含SEQ ID NO: 23之VH區及包含SEQ ID NO: 24之VL區； (b)包含SEQ ID NO: 25之VH區及包含SEQ ID NO: 26之VL區； (c)包含SEQ ID NO: 27之VH區及包含SEQ ID NO: 28之VL區； (d)包含SEQ ID NO: 29之VH區及包含SEQ ID NO: 30之VL區； (e)包含SEQ ID NO: 27之VH區及包含SEQ ID NO: 31之VL區； (f)包含SEQ ID NO: 27之VH區及包含SEQ ID NO: 32之VL區； (g)包含SEQ ID NO: 33之VH區及包含SEQ ID NO: 34之VL區； (h)包含SEQ ID NO: 33之VH區及包含SEQ ID NO: 39之VL區； (i)包含SEQ ID NO: 35之VH區及包含SEQ ID NO: 39之VL區； (j)包含SEQ ID NO: 36之VH區及包含SEQ ID NO: 39之VL區； (k)包含SEQ ID NO: 37之VH區及包含SEQ ID NO: 39之VL區； (l)包含SEQ ID NO: 36之VH區及包含SEQ ID NO: 38之VL區； (m)包含SEQ ID NO: 37之VH區及包含SEQ ID NO: 38之VL區； (n)包含SEQ ID NO: 96之VH區及包含SEQ ID NO: 97之VL區； (o)包含SEQ ID NO: 36之VH區及包含SEQ ID NO: 99之VL區； (p)包含SEQ ID NO: 102之VH區及包含SEQ ID NO: 99之VL區； (q)包含SEQ ID NO: 102之VH區及包含SEQ ID NO: 104之VL區；或 (s)包含SEQ ID NO: 113之VH區及包含SEQ ID NO: 114之VL區。
- 如請求項1至24中任一項之多肽，其中該多肽包含VH區及VL區，且該VH區及該VL區係藉由連接子，諸如多肽連接子接合。
- 如請求項1至25中任一項之多肽，其中該多肽為抗體或其片段。
- 如請求項26之多肽，其中該抗體或其片段係選自由以下組成之清單：scFv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、可變域(例如VH或VL)、雙功能抗體(diabody)、微型抗體(minibody)或全長抗體。
- 如請求項26或27之多肽，其中該抗體之Fc區已突變以降低效應功能、延長半衰期、改變ADCC或改良鉸鏈穩定性。
- 一種構築體，其包含如請求項1至28中任一項之多肽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之多肽或構築體，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
- 如請求項1至30中任一項之多肽、構築體或組合物，其用作藥劑。
- 如請求項1至30中任一項之多肽、構築體或組合物，其用於治療慢性腎病、腎臟纖維化、腹膜纖維化、肝纖維化、肺纖維化(例如特發性肺纖維化)、皮膚纖維化、全身性硬化症、骨關節炎、NASH、類風濕性關節炎、神經性病變疼痛(neuropathic pain)或癌症。
- 一種聚核苷酸序列，其編碼如請求項1至29中任一項之多肽或構築體。
- 一種表現載體，其包含如請求項33之聚核苷酸序列。
- 一種細胞，其包含如請求項33之聚核苷酸序列或如請求項34之表現載體。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21194607.4 | 2021-09-02 | ||
| EP21194607 | 2021-09-02 | ||
| EP22155472.8 | 2022-02-07 | ||
| EP22155472 | 2022-02-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202328189A true TW202328189A (zh) | 2023-07-16 |
Family
ID=83691474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW111133460A TW202328189A (zh) | 2021-09-02 | 2022-09-02 | 多肽 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20230181671A1 (zh) |
| AR (1) | AR126970A1 (zh) |
| AU (1) | AU2022338282A1 (zh) |
| CA (1) | CA3230808A1 (zh) |
| CO (1) | CO2024004055A2 (zh) |
| IL (1) | IL311184A (zh) |
| TW (1) | TW202328189A (zh) |
| WO (1) | WO2023031615A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024085081A1 (ja) * | 2022-10-18 | 2024-04-25 | 株式会社エヌビィー健康研究所 | 抗体、核酸、細胞、及び医薬 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
| WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
| US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
| US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| EP1553975B8 (en) | 2002-09-27 | 2023-04-12 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
| SI2471813T1 (sl) | 2004-07-15 | 2015-03-31 | Xencor, Inc. | Optimirane Fc variante |
| CA2587617C (en) | 2004-11-12 | 2011-02-01 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
| US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
| US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
| WO2008153072A1 (ja) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Riken | 骨・関節疾患感受性遺伝子およびその用途 |
| CA3086659A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-09 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
| WO2018035107A2 (en) | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stabilized pertussis antibodies with extended half-life |
-
2022
- 2022-09-02 IL IL311184A patent/IL311184A/en unknown
- 2022-09-02 CA CA3230808A patent/CA3230808A1/en active Pending
- 2022-09-02 AU AU2022338282A patent/AU2022338282A1/en active Pending
- 2022-09-02 AR ARP220102384A patent/AR126970A1/es unknown
- 2022-09-02 TW TW111133460A patent/TW202328189A/zh unknown
- 2022-09-02 WO PCT/GB2022/052240 patent/WO2023031615A1/en active Application Filing
- 2022-09-02 US US17/902,449 patent/US20230181671A1/en active Pending
-
2023
- 2023-12-22 US US18/395,108 patent/US20240123020A1/en active Pending
-
2024
- 2024-04-01 CO CONC2024/0004055A patent/CO2024004055A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO2024004055A2 (es) | 2024-05-10 |
| AU2022338282A1 (en) | 2024-03-14 |
| AR126970A1 (es) | 2023-12-06 |
| WO2023031615A1 (en) | 2023-03-09 |
| US20230181671A1 (en) | 2023-06-15 |
| CA3230808A1 (en) | 2023-03-09 |
| IL311184A (en) | 2024-04-01 |
| US20240123020A1 (en) | 2024-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6979446B2 (ja) | 改変タンパク質およびペプチド | |
| US20190359729A1 (en) | Antibodies to Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) and Uses Thereof | |
| KR101836217B1 (ko) | Ｉｌ-１７ａ 길항제 | |
| JP5774595B2 (ja) | 抗ｇｌｐ−１ｒ抗体及びそれらの使用 | |
| US11919954B2 (en) | Anti-TREM-1 antibodies and uses thereof | |
| ES2368764T3 (es) | ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE huTNFR1. | |
| US20130090457A1 (en) | Toll-Like Receptor 3 Antagonists for the Treatment of Metabolic and Cardiovascular Diseases | |
| JP2022523524A (ja) | Ｃｄ１３７およびｇｐｃ３に特異的な新規融合タンパク質 | |
| JP2023134705A (ja) | 抗ｌｒｐ５／６抗体及び使用方法 | |
| US20240123020A1 (en) | Polypeptides | |
| JP2023509212A (ja) | 新型ポリペプチド複合物 | |
| JP2022527372A (ja) | 抗インテグリン抗体及びそれらの使用 | |
| US8460659B2 (en) | Toll-like receptor 3 antagonists for the treatment of metabolic and cardiovascular diseases | |
| CA3143957A1 (en) | Anti-pd-l1 antibodies | |
| JP2022539212A (ja) | 単一特異性抗Ｆｒｉｚｚｌｅｄ抗体および使用の方法 | |
| WO2013039471A1 (en) | Toll-like receptor 3 antagonists for the treatment of metabolic and cardiovascular diseases | |
| CA3193273A1 (en) | Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer | |
| CN118159561A (zh) | 多肽 | |
| EA046142B1 (ru) | Антитела к trem-1 и их применения | |
| KR20240022546A (ko) | 항il-36r 항체 및 그의 사용 | |
| BR112020017605B1 (pt) | Cadeia pesada, anticorpos anti-trem-1, molécula biespecífica, imunoconjugado, composição e kit dos mesmos |