JP5774595B2 - 抗glp−1r抗体及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明の別の態様は、配列番号6、7及び8に示されるCDRアミノ酸配列を含む抗体重鎖をコードする、単離されたポリヌクレオチドである。
本発明の別の態様は、配列番号9、11及び12に示されるアミノ酸配列を含む抗体軽鎖をコードする、単離されたポリヌクレオチドである。
本発明の別の態様は、配列番号15及び16に示される配列を有するポリヌクレオチドを含む、単離されたポリヌクレオチドである。
本発明の別の態様は、配列番号9、11及び12に示されるアミノ酸配列を含む、単離された抗体軽鎖である。
本発明の別の態様は、本発明の抗体重鎖及び軽鎖をコードするベクターである。
本発明の別の態様は、本発明の単離された抗体を発現することが可能な宿主細胞である。
本発明の別の態様は、本発明の単離された抗体を発現するハイブリドーマ細胞株である。
本明細書で使用される用語「アンタゴニスト」は、何らかの機構によって、受容体又はリガンドなどの別の分子の作用を部分的又は完全に阻害する分子を意味する。アンタゴニストは、GLP−1Rの生物学的活性を直接又は間接的に、実質的に相殺し、又は低減し、又は阻害することが可能である。アンタゴニストは、抗体、タンパク質、ペプチドなどであってもよい。例えば、抗体アンタゴニストは、GLP−1Rに直接結合し、GLP−1Rの生物学的活性を阻害することができる。
一般に抗体とは、特定の抗原に対する結合特異性を示すタンパク質又はペプチド鎖である。完全な抗体とは、2個の同じ軽鎖と2個の同じ重鎖とからなるヘテロ4量体の糖タンパク質である。通常、それぞれの軽鎖は1個の共有ジスルフィド結合によって重鎖と結合しているが、ジスルフィド結合の数は免疫グロブリンのアイソタイプが異なる重鎖の間で異なる。それぞれの重鎖及び軽鎖はまた、規則的な間隔をおいた鎖内ジスルフィド架橋も有する。それぞれの重鎖は可変領域(VH)を一端に有し、これに多数の定常領域が続く。それぞれの軽鎖は一端に可変領域(VL)を有し、もう一方の端に定常領域を有する。軽鎖の定常領域は重鎖の第1の定常領域と整列し、軽鎖の可変領域は重鎖の可変領域と整列している。あらゆる脊椎動物種の抗体の軽鎖は、定常領域のアミノ酸配列に基づいてカッパ(κ)及びラムダ(λ)という2つの明確に異なるタイプのうちの1つに帰属させることができる。
用語「抗体フラグメント」は、損なわれていない抗体の部分、通常は、損なわれていない抗体の抗原結合領域又は可変領域を意味する。抗体フラグメントの例としては、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fvフラグメント、二重特異性抗体、単鎖抗体分子、及び少なくとも2つの損なわれていない抗体から形成された多重特異性抗体が挙げられる。
「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、可変領域から抗原結合部位を除いた残りの配列である。抗原結合部位の正確な定義は、上述したような様々な記述により決定され得るため、フレームワーク配列の意味は、それに対応して異なる解釈が為される。本明細書で使用されるフレームワーク配列とは、抗原結合部位配列により定義されるもの以外の、抗体の可変領域内のそれらの配列を意味する。
本明細書で使用される用語「GLP−1Rの生物学的活性」とは、リガンド結合、例えばGLP−1(7−37)のGLP−1Rに対する結合の結果生じる任意の活性を指す。GLP−1R活性の例は、環状AMPの細胞内蓄積、カルシウム放出、インスリン分泌、又は標的タンパク質のキナーゼ仲介リン酸化である。GLP−1Rの生物学的活性を測定するアッセイは、当技術分野にて周知である。
本明細書では以下のようにアミノ酸の慣習的な1文字及び3文字の略号を用いる。
本発明は、ヒトGLP−1Rと反応する抗体、及びそのような抗体の使用に関する。そのようなGLP−1Rの抗体は、GLP−1R受容体に結合し、GLP−1R受容体仲介シグナル伝達を阻害する特性を有することができる。そのようなアンタゴニストにより阻害される、GLP−1Rシグナル伝達が阻害される機構の例は、リガンド結合の阻害、又は下流のシグナル伝達経路の阻害を含む。ヒトGLP−1Rと反応する抗体はまた、生物学的サンプル、例えば血清、組織、細胞、又は固定組織若しくは固定細胞内のGLP−1Rタンパク質の検出に使用され得る非中和抗体であってもよい。本発明の抗体は、例えば研究試薬、診断試薬として、GLP−1Rの生体内分布の評価、及び薬力学研究において有用である。例えば、GLP−1R抗体は、血液脳関門を交差する可能性が低い。したがって、アンタゴニストのGLP−1R抗体は、動物に投与された際、例えば食物摂取に関する、中枢GLP−1活性ではなく末梢GLP−1活性を選択的に遮断する効果を測定するのに使用されることができる。更に、GLP−1Rに特異的な抗体は、脳の様々な区分内及び迷走神経内の受容体レベルを測定するのに役立ち、これは、それらのいずれか内のGLP1−Rの発現が、GLP−1の食物摂取上の効果に寄与し得るためである。
別の態様において、本発明は、配列番号9に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、配列番号10に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域とを含む、GLP−1Rと反応する単離された抗体を提供する。
本発明の別の実施形態は、単離されたアンタゴニストのGLP−1R抗体である。GLP−1Rに対するアンタゴニストの抗体を生成するには、受容体内のGLP−1結合ドメインを標的とする必要がある。GLP−1Rは、7回膜貫通G−タンパク質共役受容体のサブクラスに属し、過去、このタイプの受容体に対する抗体を開発することは困難であった(Michel at al.,Naunyn−Schmied Arch Pharmacol.379:385〜388,2009;Sangawa et.al.,Hybridoma 27:331〜335,2008;Huang et.al.,J.Mol.Recog.18:327〜333,2005)。GLP−1Rは、比較的大きい細胞外N−末端ドメインを含み、そのドメインは、GLP−1結合親和性の主要な決定基であることが明かになっている(Wilmen et al.,Feder.Europ.Biochem.Soc.398:43〜47,1996)。したがって、N−末端ドメインに対して産生された抗体は、結合に関してGLP−1Rアゴニストと競合し、その結果下流効果を阻害する可能性がある。
GLP−1Rと所望の親和性で結合するアンタゴニスト抗体分子は、抗体親和性成熟を含む方法によって変異体又はフラグメントのライブラリから選択することができる。アンタゴニスト抗体は、任意の適当な方法を用いて、GLP−1Rの生物学的活性の阻害に基づいて同定することができる。そのような方法は、レポーター遺伝子検査、又は当業者に既知の、細胞内環状AMP生成を測定する検査を使用することができる。分布及び薬力学試験のための好適な抗体は、免疫組織化学的検査又はELISAアッセイなどの通常の方法論を用いて試験することができる。
本発明の別の実施形態は、本発明の抗体を産生するハイブリドーマ細胞株である。
可溶性GLP−1Rタンパク質の生成
ヒトGLP−1受容体のアミノ酸24〜145(配列番号1)及びマウスGLP−1受容体のアミノ酸21〜143(配列番号2)に対応する可溶性ヒト及びマウスGLP−1受容体をコードするcDNAを、遺伝子合成技術(米国特許第6,670,127号、同第6,521,427号)を用いて調製した。合成可溶性受容体の発現のためのプラスミドを、標準的な分子生物学技術を用いて調製した。各プラスミドは、Kozak配列、ヒト成長ホルモンシグナル配列、ヒト又はマウスGLP−1Rの可溶性領域、及び精製を容易にするためのC−末端6xHisタグをコードしていた。標準的な方法を用いてベクターをHEK293T細胞内に一過的にトランスフェクトし、分泌されたタンパク質を、Talon樹脂を使用してIMACにより精製した。
抗ヒトGLP−1R抗体の同定
(Rothe et al.,J.Mol.Biol.376:1182〜1200,2008;Steidl et al.,Mol.Immunol.46:135〜144,2008)に記載されているビオチン標識抗原−ストレプトアビジン磁気ビーズ捕集方法を用いて、ヒトコンビナトリアル抗体ライブラリGOLD(HuCAL GOLD)の溶液パニング(solution panning)を3回連続で行った。選択の最後の回から回収したFabを、Myc及びHis6タグを含むpMORPHx9_Mx_MH Fab発現ベクター内にサブクローニングした(Rauchenberger et al.,J.Biol.Chem.278:38194〜38205,2003)。電気穿孔を介して大腸菌TG1細胞(#200123,Stratagene,La Jolla,CA)を形質転換し、細菌によりFabが産生された。
PHD 191 Fabは、可溶性ヒトGLP−1Rに対するGLP−1の結合を阻害する。
96ウェルMaxisorpプレートをPBS中の5μg/mlの可溶性ヒトGLP−1R(shGLP1−R)で被覆し(100μl/ウェル)、4℃で一晩インキュベートした。プレートをTBSTで洗浄し、300μl/ウェルの1X Chemiblockerを用いて室温で1時間ブロックした。プレートをTBSTで洗浄した。混合物は、PHD 191 Fabの25μg/mlから出発した連続希釈物(1:2)と、75ng/mlで一定に保ったビオチン標識ヒトGLP−1ペプチドとからなっていた。この混合物をプレートに加え(100μl/ウェル)、室温で1時間インキュベートした。プレートをTBSTで洗浄した。TBSTで1:2000に希釈した、100μl/ウェルのStrep−AP検出抗体によりプレートを室温で1時間処理した。AttoPhos基質(1:5)は、AP活性を検出した。PHD 191は、可溶性ヒトGLP−1Rに対するヒトGLP−1ペプチドの結合を阻害した(図1)。
ヒトIgG1/ヒトIgκ及びマウスIgG2a/マウスIgκ形式へのPHD 191の移動
PHD 191を完全長免疫グロブリン発現ベクター内にサブクローニングした(Krebs et al.,J.Immunol.Meth.254:67〜84,2001)。PHD 191マウスIgκ、ヒトIgG1及びヒトIgκ構築物に関して、同様の構築物を形成した。
適切な重鎖及び軽鎖パートナーをコードするベクターを、HEK293E細胞内にコトランスフェクトした。分泌された抗体を含有する上清を、タンパク質A樹脂を使用して、標準的なプロトコルに従って親和性精製した。
PHD 191の特徴付け
マウスGLP−1Rとの交差反応性
2つの異なるELISAアッセイ形式を用いて、PHD 191の結合特異性を特徴付けた。両方のアッセイ形式は、PHD 191がヒトGLP−1Rに結合し、マウスGLP−1Rとも交差反応することを示した。最初の特徴付けアッセイは、ニュートラアビジン捕捉アッセイであった。96ウェルMaxisorpプレートを、PBS中の5μg/mlのニュートラアビジンで被覆し(100μl/ウェル)、4℃で一晩インキュベートした。被覆したプレートを、TBSTで洗浄した。2μg/mlのビオチン標識可溶性マウスGLP−1R(3445)、又はビオチン標識可溶性ヒトGLP−1R(3527)、又は他のビオチン標識対照タンパク質(マウスIL−23、マウスIL−12、マウスIL−18、ラットトランスフェリン)を加え(100μl/ウェル)、ニュートラアビジンに対して室温で1時間結合させた。プレートをTBSTで洗浄し、300μl/ウェルの1X Chemiblockerを用いて室温で1時間ブロックした。プレートをTBSTで洗浄した。PHD 191 mAbの連続希釈物(1:2)を、5μg/mlから出発して作製し、プレートに加え(100μl/ウェル)、室温で1時間結合させた。プレートをTBSTで洗浄した。TBSTで1:5000に希釈した100μl/ウェルのヤギ抗ヒトIgG(H+L)−AP検出抗体により、プレートを室温で1時間処理した。AttoPhos基質(1:5)は、AP活性を検出した。ヒト可溶性GLP−1Rに特異的に結合したPHD 191は、マウス可溶性GLP−1Rと交差反応し、非関連ビオチン標識タンパク質には結合しなかった(ヒト及びマウス可溶性GLP−1Rのそれぞれについて0.4nM及び2.5nM)。
125I GLP−1結合アッセイを用いて、PHD 191が細胞上に発現されたヒト受容体に対するGLP−1の結合を阻害できるか否かを決定した。ヒトGLP−1受容体を過剰発現しているHEK293細胞を、PHD 191の投与量調整試験(dose titration)と共に、3nM 125I GLP−1の存在下4℃で一晩インキュベートした。未結合125I GLP−1を洗浄除去し、細胞に関連した数を測定した。データを双曲線にフィッティングさせて、48.5nMのIC50を得た(図2)。ヒトGLP−1Rに結合するGLP−1の3nMのKd(以前に測定)と、競合的阻害とを仮定すると、このデータは、PHD 191のKiがおよそ20nMであることを示す。
2つのアッセイ形式を使用して、PHD 191がGLP−1仲介によるcAMP蓄積を阻害することを示した。第1の表示形式では、ヒトGLP−1R受容体を過剰発現しているHEK293F細胞に、0.3nM GLP−1ペプチドの存在下でPHD 191の投与量調整試験を加えた。第2の表示形式では、GLP−1R過剰発現細胞に、1μM PHD 191の存在下でGLP−1ペプチドの用量反応試験(dose response)を加えた。両方のケースにおいて、刺激から7分後の総cAMP蓄積を、PerkinElmer LANCE cAMPアッセイキットを使用して定量化した。PHD 191の投与量調整試験は、GLP−1依存性cAMP蓄積を用量依存的に低下させ、抗体の存在下でGLP−1ペプチドのシグナル伝達が低減することを示した。単一結合事象を記述する等式にデータをフィッティングさせ、3.3nMのIC50が得られた。PHD 191はまた、GLP−1ペプチドがcAMPアッセイで試験された際、EC50を0.3から1.5nMに変更した。
ヒトGLP−1Rの組織内分布
正常な組織内でのヒトGLP−1Rのタンパク質発現を、免疫組織化学的検査により評価した。GLP−1Rタンパク質を、膵島、CNSニューロン、及び消化管の上皮細胞内に検出した。
正常なドナーからの脳試料をAnalytical Biological Services,Inc.から得た。脳解体を行い、神経生物学者(Analytical Biological Services,Inc)により品質評価された。他の正常なヒト組織の試料はQualTek組織バンクから獲得し、病理学者により品質評価された。以下の方法で、ヒト組織の免疫組織化学的検査を行った。ホルマリン固定パラフィン包埋ブロックから4マイクロメートルの組織切片を切り取り、スライドガラス上に配置し、60℃で乾燥した。これらを5分間のキシレン交換4回と、それに続く段階的な一連のアルコール〜蒸留水により脱ろう(dewax)した。以下のプロトコルを用いて、PHD 191に対する免疫組織化学的反応性に関して全組織試料を試験した。手短に言えば、sHIER 2を用いて組織を20分間前処理した後、Pro Kにより1:15希釈にて10分間消化した。続いて、組織試料を一次抗体、PHD 191と共に、5μg/ml又は7.5μg/mlのいずれかにて、4℃で63時間インキュベートした。ブロッキング実験のために、20モル過剰のGLP−1R細胞外ドメインの存在下で、組織をPHD 191と共にインキュベートした。マウス非特異性アイソタイプ対照抗体を使用して、染色の特異性を確認した。Techmate上でのMIPEプロトコルを用いたABC検出システムを使用して、結合した一次抗体を標識した。染色後、スライドを一連のアルコール〜絶対エタノールと、それに続くキシレンによる濯ぎにより脱水した。スライドをガラスカバースリップ及びパーマウントにより恒久的にカバースリップ被覆した。スライドを顕微鏡下で調べて、染色を評価した。ポジティブ染色は、茶色色原体(DAB−HRP)反応生成物の存在により示された。ヘマトキシリン対比染色は、細胞及び組織形態を評価するための青色核染色を提供した。Olympus BX60顕微鏡に取り付けたOlympus Microfireデジタルカメラ(M/N S97809)を用いて代表的な画像を獲得し、Dellフラットパネルモニター上に、DPIを96に設定し、画面の解像度を1152×864画素に設定して表示した。Koehler照明を使用して、画像の焦点をはっきり合わせた。40x以上の対物レンズにより作られたいくつかの画像を、視野の集束範囲にわたる連続として撮影し、Image−Pro Plus 5.1(MediaCybernetics)拡張焦点深度(extended depth of field)機能と組み合わせて、画像の視野全体でしっかりと合った焦点を有する複合画像を得た。
3つの小腸試料中の1つと、4つの結腸試料中の2つにおいて、単離された陰窩細胞内で反応性が見られた。結腸及び小腸内のこれらの染色陰窩細胞の位置付け及び頻度は、腸管内分泌細胞と一致している。
以上、本発明の全容を述べたが、付属の「特許請求の範囲」の趣旨又は範囲を逸脱することなく本発明に多くの変更及び改変をなし得ることは、当業者にとって明白であろう。
Claims (7)
- 配列番号3、4及び5にそれぞれ示される軽鎖相補性決定領域(CDR)1、2及び3のアミノ酸配列と、配列番号6、7及び8にそれぞれ示される重鎖CDR1、2及び3のアミノ酸配列とを含む、グルカゴン様ペプチド1受容体(GLP−1R)と反応する単離された抗体。
- 配列番号9に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL)と、配列番号10に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH)とを含む、グルカゴン様ペプチド1受容体(GLP−1R)と反応する単離された抗体。
- 配列番号11に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖(LC)と、配列番号13に示されるアミノ酸配列を有する重鎖(HC)とを含む、グルカゴン様ペプチド1受容体(GLP−1R)と反応する単離された抗体。
- 配列番号12に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖(LC)と、配列番号14に示されるアミノ酸配列を有する重鎖(HC)とを含む、グルカゴン様ペプチド1受容体(GLP−1R)と反応する単離された抗体。
- 前記抗体がGLP−1Rのアンタゴニストである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- 前記抗体がFab断片を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離された抗体。
- ヒトIgG1及びマウスIgG2aからなる群から選択されるアイソタイプを有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離された抗体。
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