TW202302641A - 針對IL-13Rα2的抗體及其應用 - Google Patents
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Abstract
本公開涉及抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段、包含所述抗體或其抗原結合片段的衍生物以及藥物組合物。此外，本公開還涉及所述抗體或其抗原結合片段在治療、預防或檢測與IL-13Rα2受體相關疾病方面的應用。
Description
本發明屬於免疫學領域，更具體地，本發明涉及針對IL-13Rα2受體的抗體或其抗原結合片段、包含所述抗體或其抗原結合片段的衍生物、藥物組合物及其在治療與IL-13Rα2受體相關疾病方面的相關應用。
IL-13主要是由活化T細胞產生的12KD的多效性細胞因數，可在B淋巴細胞，內皮細胞，單核細胞等諸多細胞中透過由IL-4Rα、IL-13Rα1和IL-13Rα2組成的複雜受體系統發揮效應。IL-13Rα1單獨和IL-13結合能力很弱，但與IL-4Rα形成異源二聚體後卻可組成高親和力的IL-13受體複合物，並啟動Janus蛋白激酶/訊號轉導子及轉錄啟動子（JAK/STAT）訊號通路發揮功能。目前已證實IL-13與多種疾病如哮喘，濕疹，纖維化及腫瘤等密切相關。IL-13Rα2比IL-13Rα1更易與IL-13結合，所以它能與IL-13Rα1競爭結合IL-13，並阻斷JAK/STAT訊號通路介導的功能。
IL-13Rα2是相對分子量為56KD的糖基化蛋白，包括380個胺基酸，人和小鼠的蛋白序列的同源性有59%。人的IL-13Rα1與IL-13Rα2的胞外區同源性有33%，IL-13Rα2胞內區有17個胺基酸殘基，缺乏和JAK相互作用的區域。IL-13Rα2在正常組織中不表達或少量表達（如人的睾丸）。在多種癌細胞上有較高的表達，如人膠質母細胞瘤，黑色素瘤，胰腺癌，卵巢癌等。
人神經膠質瘤是最常見的顱內惡性腫瘤，占顱內惡性腫瘤的48.3%。年發病率在3-10/10萬，平均生存率低於15個月，5年生存率低於3%。目前腦膠質瘤的治療沒有突破性進展，仍用傳統的外科手術加經靜脈或口服化療加經顱放療的綜合治療為主，治療效果非常有限。因此開發新的靶點和新的治療手段是廣大病人的迫切需求。研究發現IL-13Rα2在正常腦組織不表達，在腦膠質瘤中表達，且病理級別越高其表達越強。IL-13Rα2高表達的病人預後較差，可以作為腦膠質瘤治療的特異性靶標。人IL-13Rα2作為人神經膠質瘤的治療靶點早在1988年已引起美國FDA的注意，先後製備了針對人IL-13Rα2治療靶點的藥物IL-13-PE38和針對人IL-13Rα2的單鏈抗體scFv-PE融合分子。儘管IL-13-PE38在神經膠質瘤、頭頸部腫瘤、卵巢癌和腎癌等惡性腫瘤的治療中取得了療效並被FDA批准進入臨床期治療，但由於在治療過程中，IL-13-PE38不僅與腫瘤細胞表面特異性表達的IL-13Rα2結合，也可以與表達於正常組織細胞表面的IL-13Rα1結合，損傷正常組織和細胞。由於缺乏嚴格的靶向性，限制了IL-13-PE38的進一步應用。目前針對IL-13Rα2的細胞療法和疫苗療法也在開發中。
本公開提供了一種抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段特異性地結合人類和食蟹猴IL-13Rα2。
在一些實施方案中，提供一種抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合IL-13Rα2，其包含選自SEQ ID NO：61、64、67、70、73、76、79、82、85、88、91、94、97、100、103、106、109、112、115、118、121、124、127、130、133、136、139、142、145、148、151、154、157、160、163、166、169、172、175、178、181、184、187、190、193、196、199、202所示的HCDR1；以及，選自SEQ ID NO：62、65、68、71、74、77、80、83、86、89、92、95、98、101、104、107、110、113、116、119、122、125、128、131、134、137、140、143、146、149、152、155、158、161、164、167、170、173、176、179、182、185、188、191、194、197、200、203所示的HCDR2；以及，選自SEQ ID NO：63、66、69、72、75、78、81、84、87、90、93、96、99、102、105、108、111、114、117、120、123、126、129、132、135、138、141、144、147、150、153、156、159、162、165、168、171、174、177、180、183、186、189、192、195、198、201、204所示的HCDR3。
在一些實施方案中，提供一種抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合IL-13Rα2，包含重鏈可變區，所述重鏈可變區包含選自下組的HCDR1、HCDR2和HCDR3：SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62和SEQ ID NO：63；或SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65和SEQ ID NO：66；或SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68和SEQ ID NO：69；或SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：71和SEQ ID NO：72；或SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74和SEQ ID NO：75；或SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77和SEQ ID NO：78；或SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：80和SEQ ID NO：81；或SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：83和SEQ ID NO：84；或SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：86和SEQ ID NO：87；或SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：89和SEQ ID NO：90；或SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：92和SEQ ID NO：93；或SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95和SEQ ID NO：96；或SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98和SEQ ID NO：99；或SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101和SEQ ID NO：102；或SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104和SEQ ID NO：105；或SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107和SEQ ID NO：108；或SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110和SEQ ID NO：111；或SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113和SEQ ID NO：114；或SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：116和SEQ ID NO：117；或SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119和SEQ ID NO：120；或SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122和SEQ ID NO：123；或SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125和SEQ ID NO：126；或SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128和SEQ ID NO：129；或SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131和SEQ ID NO：132；或SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：134和SEQ ID NO：135；或SEQ ID NO：136、SEQ ID NO：137和SEQ ID NO：138；或SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140和SEQ ID NO：141；或SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143和SEQ ID NO：144；或SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146和SEQ ID NO：147；或SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149和SEQ ID NO：150；或SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152和SEQ ID NO：153；或SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：155和SEQ ID NO：156；或SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：158和SEQ ID NO：159；或SEQ ID NO：160、SEQ ID NO：161和SEQ ID NO：162；或SEQ ID NO：163、SEQ ID NO：164和SEQ ID NO：165；或SEQ ID NO：166、SEQ ID NO：167和SEQ ID NO：168；或SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170和SEQ ID NO：171；或SEQ ID NO：172、SEQ ID NO：173和SEQ ID NO：174；或SEQ ID NO：175、SEQ ID NO：176和SEQ ID NO：177；或SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：179和SEQ ID NO：180；或SEQ ID NO：181、SEQ ID NO：182和SEQ ID NO：183；或SEQ ID NO：184、SEQ ID NO：185和SEQ ID NO：186；或SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188和SEQ ID NO：189；或SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191和SEQ ID NO：192；或SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194和SEQ ID NO：195；或SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197和SEQ ID NO：198；或SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200和SEQ ID NO：201；或SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：203和SEQ ID NO：204。
在一些實施方案中，提供一種抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合IL-13Rα2，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3來自於SEQ ID NO：13-60、205-219所示的重鏈可變區。
在一些實施方案中，提供一種抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合IL-13Rα2，包含重鏈可變區，所述重鏈可變區具有與SEQ ID NO：13-60、205-219所示序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。
在一些實施方案中，提供所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體是重組抗體，優選的，為駱駝源抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
在一些實施方案中，提供根據本公開所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體是納米抗體/VHH，優選的，為人源化的駱駝科VHH。
在一些實施方案中，提供本公開所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，其更包括重鏈恆定區和/或輕鏈恆定區，優選的，所述重鏈恆定區包括Fc或變體Fc，Fc來源於鼠或人。
在一些實施方案中，提供本公開所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，其鉸鏈區及Fc來自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4形式。
在一些實施方案中，提供本公開所述的一種偶聯物，將前述任一抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段與捕獲標記物或檢測標記物偶聯形成，所述的檢測標記物包括放射性核素、發光物質、有色物質或酶。
在一些實施方案中，提供一種雙特異性抗體，其中的一個抗原結合結構域包含前述任一抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供一種多特異性抗體，其中的一個抗原結合結構域包含前述任一抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供一種抗體藥物綴合物，含有前述任一抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，所述的抗體藥物綴合物由抗體-接頭-毒素相互連接形成。
在一些實施方案中，提供一種嵌合抗原受體，其胞外抗原結合域包含前述任一抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供編碼前述任一抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段的核酸。
在一些實施方案中，提供本公開所述的核酸的重組載體。
在一些實施方案中，提供一種宿主細胞，其包含本公開所述的重組載體或基因組中整合本公開所述的核酸。
在一些實施方案中，提供本公開所述抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段的方法，包括：在適合的條件下培養本公開所述的宿主細胞，並從所述細胞中純化獲得表達產物。
在一些實施方案中，提供本公開所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段在製備特異性靶向表達IL-13Rα2的細胞的藥物中的用途，優選的，所述細胞包括A375細胞、U251細胞及U87細胞。
在一些實施方案中，提供本公開所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段在製備癌症、感染性疾病或者炎性或自身免疫性疾病藥物中的用途，優選的，所述腫瘤包括：膠質瘤、黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、腎癌、頭頸癌、乳腺癌、白血病、侵襲性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、腦膠質瘤、宮頸癌、直腸癌、肝癌、肺癌、胃癌等。
在一些實施方案中，提供本公開所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段在製備表達IL-13Rα2的疾病的診斷試劑中的用途。
在一些實施方案中，提供一種含有IL-13Rα2的抗體的溶液製劑，其包含抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段和緩衝液。
在一些實施方案中，提供本公開所述的一種用於鑒定個體中IL-13Rα2表達細胞的存在的方法，所述方法包括從包含細胞的個體獲得生物樣品，使所述細胞與本公開所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段接觸，以及評估所述抗體是否與所述細胞結合。在一些實施方案中，提供一種藥物組合物，其包含有效量的前述任一抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段、或包含有效量的雙特異性抗體、或包含有效量的多特異性抗體、或包含有效量的抗體藥物綴合物、或包含有效量的嵌合抗原受體、或包含有效量的核酸、或包含有效量的重組載體、或包含有效量的宿主細胞。
在一些實施方案中，提供本公開所述的藥物組合物，更包含藥學上可接受的載體。
在一些實施方案中，提供本公開所述的藥物組合物，更包含一種或多種額外的其他治療劑，優選的所述一種或多種額外的其他治療劑包括：化學治療劑、細胞毒性劑、放射性治療劑、癌症疫苗、減瘤劑、靶向性抗癌劑、抗血管生成劑、生物反應修飾劑、細胞因數、激素、抗轉移劑和免疫治療劑。
在一些實施方案中，提供一種藥盒或試劑盒，其包括容器，以及位於容器中的本公開所述的藥物組合物。
附圖更進一步說明了本說明書所公開的新特性。參照這些附圖將能更好地理解本說明書中所公開的特性和優點，但應當理解，這些附圖僅用於說明本文所公開原理的具體的實施方案，而非意欲對所附申請專利範圍的範圍加以限制。
術語
本說明書中提及的所有公佈、專利和專利申請都以引用的方式併入本文，所述引用的程度就如同已特定地和個別地指示將各個別公佈、專利或專利申請以引用的方式併入一般。
在下文詳細描述本公開前，應理解本公開不限於本文中描述的特定方法學、方案和試劑，因為這些可以變化。還應理解本文中使用的術語僅為了描述具體實施方案，而並不意圖限制本公開的範圍。除非另外定義，本文中使用的所有技術和科學術語與本公開所屬領域中具有通常知識者通常的理解具有相同的含義。
本文所公開的某些實施方案包含了數值範圍，並且本公開涉及的某些方面可採用範圍的方式描述。除非另有說明，應當理解數值範圍或者以範圍描述的方式僅是出於簡潔、便利的目的，並不應當認為是對本公開的範圍的嚴格限定。因此，採用範圍方式的描述應當被認為具體地公開了所有可能的子範圍以及在該範圍內的所有可能的具體數值點，正如這些子範圍和數值點在本文中已經明確寫出。例如，從1至6的範圍的描述應當被認為具體公開了從1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的子範圍，以及在這些範圍內的具體的數值點，例如1、2、3、4、5、6。不論所述數值的寬窄，上述原則均同等適用。當採用範圍描述時，該範圍包括範圍的端點。
當涉及可測量值比如量、暫時持續時間等時，術語“約”是指包括指定值的±20％、或在某些情況下±10％、或在某些情況下±5％、或在某些情況下±1％、或在某些情況下±0.1％的變化。
本文所用胺基酸三字母代碼和單字母代碼如J. Biol. Chem，243，p3558（1968）中所述。
常規的免疫球蛋白是四聚體，由兩條重鏈和兩條輕鏈組成，組合分子量約150kD。在駱駝科（Camelidae）成員中，相當比例的血清抗體是同源二聚體IgG，分子量約80kD（Hamers-Casterman等人.1993 Nature，363，446-448）。這些重鏈免疫球蛋白（Ig）包含三個結構域，其可變區被稱為VHH（variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody）。為了穩定擴大的CDR，除了常規的二硫鍵以外，在單峰駱駝CDR1和CDR3之間，在美洲駝的CDR2和CDR3之間，VHH可具有額外的二硫鍵（Harmsen和De Haard 2007Appl Microbiol Biotechnol.，77，13-22；Muyldermans 2001 J Biotechnol.，74，277-302）。擴大的CDR3環可以採取凸面構象，而常規的互補位被限制在凹的或者平面結構（Muyldermans 2001J Biotechnol.，74，277-302）。這些特徵允許VHH識別對於常規抗體而言免疫原性較差的獨特表位（Lafaye等人.2009 Mol Immuno.，46，695-704；Wernery 2001 J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health.，48，561-568）。儘管VHH被定義為單價抗體，默認排除任何親合力效果，被測量表示為體外IC50的生物活性可類似於常規的二價抗體分子（Thys等人.2010 Antiviral Res.，87:257-264）。
術語“單克隆抗體”是指由單一細胞克隆產生的基本均質、僅針對某一特定抗原表位的抗體。單克隆抗體可以使用本領域中已知的多種技術製備，包括雜交瘤技術、重組技術、噬菌體展示技術、轉基因動物、合成技術或上述技術的組合等。
在某些實施方式中，本公開可涉及嵌合的駱駝科動物/人抗體，特別是其中VH結構域完全是駱駝科動物序列（例如大羊駝或阿爾帕卡羊駝），而抗體的其餘部分完全是人序列的嵌合抗體。在本公開的一些優選實施方式中，更包括“人源化”或“種系化”的駱駝科抗體以及駱駝科/人嵌合抗體，其中VH結構域相對於透過主動免疫獲得的駱駝科VH結構域來說在框架區包含一個或多個胺基酸替換。用人種系VH結構域中的對應殘基來取代起始駱駝科VH結構域中的不匹配胺基酸殘基，這樣的“人源化”過程提高了與人種系VH結構域的序列一致性百分比。
根據本公開的VHH能夠是單體的形式或者同源多聚體的形式，如同源二聚體或同源三聚體。
本公開的抗體包括駱駝源抗體、嵌合抗體、人源化抗體，優選人源化抗體。
“人源化抗體（humanized antibody）”，是指將駱駝的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體框架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量駱駝蛋白成分，從而誘導的異源性反應。此類框架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA資料庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列資料庫（https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/vbase/）中獲得，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest第5版中找到。為避免免疫原性下降的同時，引起的活性下降，可對所述的人抗體可變區框架序列進行最少反向突變或回復突變，以保持活性。
“VHH”涉及來自駱駝科（駱駝、單峰駱駝、美洲駝、羊駝等）重鏈抗體的可變抗原結合結構域（參見Nguyen等人.2000EMBO J.，19，921-930；Muyldermans 2001，J Biotechnol.，74，277-302以及綜述Vanlandschoot等人.2011 Antiviral Res.92，389-407）。
通常納米抗體可以定義為具有下述（通用）結構的胺基酸序列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。其中，FR1-FR4分別是指框架區（Frame）1-4，並且其中CDR1-CDR3分別是指互補決定區1-3。
術語“Fc”在本文中用於定義免疫球蛋白重鏈的C端區域，即包含免疫球蛋白重鏈中能夠穩定自身聯合的C端恆定區的形成二聚體的兩條多肽鏈。該術語包括天然序列Fc區和變體Fc區。雖然IgG重鏈的Fc區的邊界可以略微變化，但是人IgG重鏈Fc區通常定義為自Cys226或Pro230延伸至重鏈的羧基端，例如，IgG Fc域包含IgG CH2和IgG CH3恒定域。
需說明的是，本公開的單克隆抗體可變區的CDR和FR的劃分是根據Kabat定義確定的。而其他命名和編號系統，例如Chothia、IMGT或AHo等，也是所屬技術領域中具有通常知識者已知的。因此，以本公開的單抗序列為基礎，包含任何命名系統衍生的一種或多種CDR的人源化抗體均明確地保持在本公開的範圍內。
術語“序列同一性”或“序列相似性”或“序列同源性”，是指在將所述序列進行比對（並在必要時導入空位）以獲取最大百分比序列同一性，且不將任何保守置換視為序列同一性的部分之後，候選序列中的胺基酸殘基與參比多肽序列中的相同胺基酸殘基的百分比。可使用本領域各種方法進行序列比對以便測定百分比胺基酸序列同一性，例如，使用公眾可得到的電腦軟體如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGN（DNASTAR）軟體。所屬技術領域中具有通常知識者可以決定測量比對的適宜參數，包括對所比較的序列全長獲得最大比對所需的任何演算法。
術語“抗體片段”包含完整抗體的至少一部分。如在此所使用，抗體分子的“片段”包括抗體的“抗原結合片段”，並且術語“抗原結合片段”是指免疫球蛋白或抗體中與所選抗原或其抗原表位特異性結合或反應的多肽片段，或由此片段進一步衍生的融合蛋白產物，例如單鏈抗體，嵌合抗原受體中的胞外結合區等。示例性的抗體片段或其抗原結合片段包括但不限於：納米抗體或其全部或部分CDR、線性抗體及由抗體片段形成的雙特異性抗體或多特異性抗體等。
術語“多特異性抗體”是指，將抗體透過功能連接（例如化學偶聯、基因融合、非共價結合或其他方法）至一個或多個其他結合分子上，從而形成與兩個以上不同位點和/或靶點結合的新的抗體構建體。其中，使用較多的是“雙特異性抗體”，其特指針對兩種不同抗原具有特異性的抗體構建體。通常，雙特異性抗體或多特異性抗體至少包括2個抗原結合結構域。
術語“抗原”是指被抗體或抗體結合片段識別並特異性結合的物質，廣義上，抗原可以包括所選靶標的任何免疫原性片段或決定簇，包括單表位、多表位元、單結構域、多結構域、或完整的胞外結構域（ECD）或蛋白質。肽、蛋白質、糖蛋白、多糖和脂質，其部分及其組合均可構成抗原。非限制性示例性抗原包括腫瘤抗原或病原體抗原等。“抗原”也可以指引發免疫反應的分子。任何形式的抗原或含有該抗原的細胞或製劑都可以用於生成對抗原決定簇具有特異性的抗體。抗原可以是分離的全長蛋白質、細胞表面蛋白（例如，用在其表面上表達至少一部分抗原的細胞進行免疫的）、或可溶性蛋白質（例如，僅用該蛋白質的ECD部分進行免疫的）或蛋白質構建體（例如，Fc抗原）。該抗原可以在基因修飾的細胞中產生。前述任何抗原可以單獨或與本領域已知的一種或多種免疫原性增強佐劑組合使用。編碼該抗原的DNA可以是基因組的或非基因組的（例如，cDNA），並且可以編碼足以引起免疫原性應答的至少一部分ECD。可以使用任何載體來轉化其中表達抗原的細胞，所述載體包括但不限於腺病毒載體、慢病毒載體、質粒以及非病毒載體如陽離子脂質。
術語“表位”是指抗原上與免疫球蛋白或抗體特異性結合的位點。表位可以由相鄰的胺基酸、或透過蛋白質的三級折疊而並列的不相鄰的胺基酸形成。由相鄰的胺基酸形成的表位通常在暴露於變性溶劑後保持，而透過三級折疊形成的表位通常在變性溶劑處理後喪失。表位通常以獨特的空間構象包括至少3-15個胺基酸。由給定的抗體確定其結合的表位的方法是本領域熟知的，包括免疫印跡和免疫沉澱檢測分析等。確定表位的空間構象的方法包括本領域中的技術和本文所述的技術，例如X射線晶體分析法和二維核磁共振等。
術語“多肽”、“肽”和“蛋白質”在本文中可互換使用以指任何長度的胺基酸的聚合物。聚合物可以是直鏈、環狀或支鏈的，它可以包含修飾的胺基酸，特別是保守修飾的胺基酸，並且它可以被非胺基酸中斷。該術語更包括改性的胺基酸聚合物例如已經透過硫酸化、糖基化、脂化、乙醯化、磷酸化、碘化、甲基化、氧化、蛋白水解加工、異戊二烯化、外消旋化、硒醯化、轉移-RNA介導的氨基加成如精氨酸化、泛在化、或任何其他操作如與標記組分綴合等改性的胺基酸聚合物。如本文所用，術語“胺基酸”是指天然和/或非天然或合成胺基酸，包括甘氨酸以及D或L光學異構體，以及胺基酸類似物和肽模擬物。“衍生自”指定的蛋白質的多肽或胺基酸序列是指多肽的來源。該術語更包括由指定的核酸序列表達的多肽。
術語“胺基酸修飾”（或“修飾的胺基酸”）包括在多肽序列中的胺基酸取代、插入和/或缺失。本文中的“胺基酸取代”或“取代”意指用另一種胺基酸替換親本多肽序列中特定位置上的胺基酸。例如，取代S32A指第32位的絲氨酸被丙氨酸替換。
人源化抗體可變區與人類抗體可變區的序列同一性或同源性可以如在此所論述的進行測定，並且當這樣測量時，將優選地共用至少60％或65％的序列同一性，更優選至少70％、75％、80％、85％或90％的序列同一性，甚至更優選至少93％、95％、98％或99％的序列同一性。優選地，不相同的殘基位置因保守性胺基酸置換而不同。“保守取代”是一個胺基酸殘基被具有類似化學特性（例如，電荷或疏水性）的側鏈（R基團）的另一個胺基酸殘基替換的胺基酸取代。一般而言，保守胺基酸取代不會實質上改變蛋白質的功能特性。本領域已經定義了具有相似側鏈的胺基酸殘基家族。這些家族包括含鹼性側鏈的胺基酸（例如，賴氨酸、精氨酸、組氨酸）、酸性側鏈（例如，天冬氨酸、谷氨酸）、不帶電的極性側鏈（例如，甘氨酸、天冬醯胺、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸）、非極性側鏈（例如，丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸）、β分支側鏈（例如，蘇氨酸、纈氨酸、異亮氨酸）和芳香族側鏈（例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸）。因而，可以用其他相似側鏈的胺基酸殘基替換本公開抗體的CDR區中或框架區中的一個或多個胺基酸殘基。在兩個或更多個胺基酸序列因保守取代而彼此不同的情形中，序列同一性百分比或相似性程度可以向上調整以校正該取代的保守性質。人源化胚系基因序列的選擇（Germline序列）來源於IMGT網站（http://www.imgt.org/genedb/）。
術語“親和力”或“結合親和力”指分子（例如抗體）的單一結合位點與其結合配偶體（例如抗原）之間全部非共價相互作用總和的強度。術語“KD”是指特定的抗體-抗原相互作用的解離常數。可以使用本領域已知的各種技術來確定結合親和力，例如表面等離子體共振、生物層干涉法、雙極化干涉法、靜態光散射、動態光散射、等溫滴定量熱法、ELISA、分析超速離心和流式細胞術等。
術語“競爭結合”或“競爭性抗體”通常是指，與本公開涉及的抗體結合相同表位的抗體，其結合導致本公開涉及的抗體與抗原表位的結合被抑制或阻斷，在競爭測定中可以得到競爭性抑制的程度。
術語“藥物組合物”指這樣的製劑，其以允許包含在其中的活性成分的生物學活性有效的形式存在，並且不包含對施用所述製劑的受試者具有不可接受的毒性的另外的成分。
術語“藥用載體”或“藥學上可接受的載體”指與治療劑一起施用的稀釋劑、佐劑（例如弗氏佐劑（完全和不完全的））、賦形劑或媒介物。
術語“有效量”指本公開涉及的抗體或片段的藥物製劑的劑量，其以單一或多次劑量施用患者後，在治療的患者中產生預期效果。有效量可以由作為所屬技術領域中具有通常知識者的主治醫師透過考慮以下多種因素來容易地確定：諸如人種差異；體重、年齡和健康狀況；涉及的具體疾病；疾病的嚴重程度；個體患者的應答；施用的具體抗體；施用模式；施用製劑的生物利用率特徵；選擇的給藥方案；和任何伴隨療法的使用。
術語“宿主細胞”、“宿主細胞系”和“宿主細胞培養物”可交換地使用且是指其中引入外源核酸的細胞，包括這種細胞的後代。宿主細胞包括“轉化體”和“轉化的細胞”，其包括初級轉化的細胞和來源於其的後代，而不考慮傳代的數目。後代在核酸含量上可能與親本細胞不完全相同，而是可以包含突變。本文中包括與在最初轉化的細胞中篩選或選擇的具有相同功能或生物學活性的突變體後代。
本文所用的術語“轉染”是指將外源核酸引入真核細胞。轉染可以透過本領域已知的各種手段來實現，包括磷酸鈣-DNA共沉澱、DEAE-葡聚糖介導的轉染、聚凝胺介導的轉染、電穿孔、顯微注射、脂質體融合、脂質轉染、原生質體融合、逆轉錄病毒感染和生物彈道技術（biolistics）。
術語“穩定轉染”或“穩轉”是指將外源核酸、DNA或RNA引入和整合到轉染細胞的基因組中。術語“穩定轉染體”（stable transfectant）是指將外來DNA穩定地整合到基因組DNA中的細胞。
術語“核酸分子編碼”、“編碼DNA序列”和“編碼DNA”是指沿著去氧核糖核酸鏈的去氧核糖核苷酸的順序。這些去氧核糖核苷酸的順序決定了沿著多肽（蛋白質）鏈的胺基酸的順序。因此，核酸序列編碼胺基酸序列。
生產和純化抗體和抗原結合片段的方法在現有技術中熟知和能找到，如冷泉港的抗體實驗技術指南，5-8章和15章。發明所述的抗體或其抗原結合片段用基因工程方法在非人源的CDR區加上一個或多個人FR區。人FR種系序列可以從ImMunoGeneTics（IMGT）的網站http://imgt.cines.fr得到，或者從免疫球蛋白雜誌，（2001）ISBN：012441351上獲得。
本公開工程化的抗體或其抗原結合片段可用常規方法製備和純化。比如，編碼重鏈和輕鏈的cDNA序列，可以克隆並重組至表達載體。重組的免疫球蛋白表達載體可以穩定地轉染CHO細胞。作為一種更推薦的現有技術，哺乳動物類表達系統會導致抗體的糖基化，特別是在Fc區的高度保守N端。透過表達與人源抗原特異性結合的抗體得到穩定的克隆。陽性的克隆在生物反應器的無血清培養基中擴大培養以生產抗體。分泌了抗體的培養液可以用常規技術純化、收集。抗體可用常規方法進行過濾濃縮。可溶的混合物和多聚體，也可以用常規方法去除，比如分子篩、離子交換。
本文所用的術語“個體”或“受試者”是指任何動物，例如哺乳動物或有袋動物。本公開涉及的個體包括但不限於人類、非人類靈長類動物（例如食蟹猴或恒河猴或其他類型的獼猴）、小鼠、豬、馬、驢、牛、綿羊、大鼠和任何種類的家禽。
本文所用的術語“疾病”或“病症”或“紊亂”等是指任何損害或干擾細胞、組織或器官的正常功能的改變或失調。例如，所述的“疾病”包括但不限於：腫瘤、病原體感染、自身免疫性疾病、T細胞功能障礙性疾病、或免疫耐受能力缺陷（如移植排斥）。
本文所用的術語“治療”是指在試圖改變個人或處理細胞引起的疾病過程中的臨床干預，既可以進行預防也可以在臨床病理過程干預。治療效果包括但不限於，防止疾病的發生或復發、減輕症狀、減少任何疾病直接或間接的病理後果、防止轉移、減慢疾病的進展速度、改善或緩解病情、緩解或改善預後等。
實施例
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件如J.薩姆布魯克等編著，分子克隆實驗指南，第三版，科學出版社，2002中所述的條件，或按照製造廠商所建議的條件。
實施例
1
人
IL-13Rα2
及食蟹猴
IL-13Rα2
序列資訊
表1 序列資訊
| 名稱 | 序號 | 備註 |
| 人IL-13Rα2全長胺基酸序列 | SEQ ID NO：1 | 第1-26位元為訊號肽，第27-343位為IL-13Rα2胞外區，第344-363位為跨膜區，第364-380位為胞內區 |
| 食蟹猴IL-13Rα2全長胺基酸序列 | SEQ ID NO：2 | 第1-25位元為訊號肽，第26-340位為IL-13Rα2胞外區，第341-364位為跨膜區，第365-388位為胞內區 |
| 免疫，篩選及檢測用人IL-13Rα2抗原（Acro，IL2-H52H5） | SEQ ID NO：3 | 含有IL-13Rα2胞外區（第27-343位），His-tag在C末端 |
實施例
2
人
IL-13Rα2
及食蟹猴
IL-13Rα2
細胞系的製備
將編碼SEQ ID NO：1所示的人IL-13Rα2胺基酸的核苷酸序列，克隆至載體中，從而獲得用於人IL-13Rα2細胞系構建的載體。將所獲得的載體轉染至CHOK1細胞（ATCC，貨號CCL-61）中，獲得表達人IL-13Rα2的CHOK1細胞系（簡稱：人IL-13Rα2-CHOK1）。
將編碼SEQ ID NO：2所示的食蟹猴IL-13Rα2胺基酸的核苷酸序列，克隆至載體中，獲得用於食蟹猴IL-13Rα2細胞系構建的載體。將所獲得的載體轉染至CHOK1細胞中，獲得表達食蟹猴IL-13Rα2的CHOK1細胞系（簡稱：食蟹猴IL-13Rα2-CHOK1）。
實施例
3
駱駝
VHH
重鏈抗體免疫文庫的構建
用SEQ ID NO：3所示的人IL-13Rα2抗原對駱駝進行免疫。免疫的日期分別為第0天、第14天、第28天、第42天，共免疫4次。分別在第28天、第42天、第49天抽取血樣分離出血清，利用ELISA檢測血清中免疫應答反應情況。檢測血清效價大於1：10000時，結束免疫。對免疫的駱駝重新抽取血樣各100mL，進行如下操作：
1. 使用淋巴細胞分離液（Solarbio公司），按照操作分別分離駱駝PBMC；
2. 使用細胞總RNA提取試劑盒（OMEGA公司），按照操作分別提取駱駝總RNA；
3. 使用PrimeScript™ II反轉錄試劑盒（Takara公司），按照操作分別合成駱駝cDNA；
4. 以上述獲得的cDNA做範本，使用下述SEQ ID NO：4~SEQ ID NO：12所示的特異性引子進行巢式PCR擴增；
第一輪PCR
SEQ ID NO：4（上游引子）：GTCCTGGCTGCTCTTCTACAAGG；
SEQ ID NO：5（下游引子）：GGTACGTGCTGTTGAACTGTTCC。
第二輪PCR
SEQ ID NO：6（上游引子）：ACTCGCGGCCCAGCCGGCCATGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAG
SEQ ID NO：7（上游引子）：ACTCGCGGCCCAGCCGGCCATGGCCCAGGTRCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAG；
SEQ ID NO：8（上游引子）：ACTCGCGGCCCAGCCGGCCATGGCCGATGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAG；
SEQ ID NO：9（下游引子）：GGTGTTGGCCTCCCGGGCCACTAGTGCTKGAGACRGTGACCTGGGT；
SEQ ID NO：10（下游引子）：GGTGTTGGCCTCCCGGGCCACTAGTGCTKGAGACRGTGACCAGGGT；
SEQ ID NO：11（下游引子）：GGTGTTGGCCTCCCGGGCCACTAGTTGAKGAGACRGTGACCTGGGT；
SEQ ID NO：12（下游引子）：GGTGTTGGCCTCCCGGGCCACTAGTTGAKGAGACRGTGACCAGGGT。
5. 擴增獲得駱駝VHH基因片段。
回收上述擴增獲得的駱駝VHH片段，透過Sfi I酶切，連接到pADL-23c（Biovector）噬菌粒載體上，電轉化TG1大腸桿菌感受態細胞建成駱駝VHH重鏈抗體免疫文庫。IL-13Rα2駱駝免疫文庫庫容為2.842E8，陽性率95%。
實施例
4
特異性結合
IL-13Rα2
的陽性克隆的篩選
為了獲得可與人IL-13Rα2和食蟹猴IL-13Rα2交叉結合的陽性抗體，將上述文庫擴增加入M13K07 helper phage組裝成噬菌體後，投入3.2×10
11pfu駱駝免疫文庫噬菌體與結合在磁珠上生物素化的人IL-13Rα2蛋白室溫孵育1h，0.05%PBST洗去未結合的噬菌體後，用100mM三乙基胺將與IL-13Rα2特異性結合的噬菌體洗脫下來，梯度稀釋後侵染對數期生長的大腸桿菌SS320，在氨苄平板上37℃過夜培養；挑取單克隆進行IPTG誘導表達，上清用於ELISA檢測。ELISA板上分別包被2µg/ml人IL-13Rα2抗原4℃過夜，0.05%PBST清洗3次後用5%脫脂牛奶室溫封閉1h，0.05%PBST清洗3次後每孔加入誘導的上清30μl，陰性對照孔加入培養基，室溫孵育1h，最後用anti-Myc HRP檢測（IPTG誘導表達出的VHH帶有his和c-Myc標籤）；將ELISA測試得到的結合人IL-13Rα2的OD450與結合培養基陰性對照的ELISA OD450比值均大於3的克隆進行測序，獲得本公開的48個重鏈抗體可變區的胺基酸序列，結果如表2所示：
表2 48個重鏈抗體可變區的胺基酸序列
| 克隆號 | 重鏈可變區（VHH） |
| IL-13Rα2-I-1 | SEQ ID NO：13 |
| IL-13Rα2-I-10 | SEQ ID NO：14 |
| IL-13Rα2-I-101 | SEQ ID NO：15 |
| IL-13Rα2-I-104 | SEQ ID NO：16 |
| IL-13Rα2-I-105 | SEQ ID NO：17 |
| IL-13Rα2-I-11 | SEQ ID NO：18 |
| IL-13Rα2-I-112 | SEQ ID NO：19 |
| IL-13Rα2-I-12 | SEQ ID NO：20 |
| IL-13Rα2-I-129 | SEQ ID NO：21 |
| IL-13Rα2-I-133 | SEQ ID NO：22 |
| IL-13Rα2-I-138 | SEQ ID NO：23 |
| IL-13Rα2-I-146 | SEQ ID NO：24 |
| IL-13Rα2-I-148 | SEQ ID NO：25 |
| IL-13Rα2-I-15 | SEQ ID NO：26 |
| IL-13Rα2-I-158 | SEQ ID NO：27 |
| IL-13Rα2-I-162 | SEQ ID NO：28 |
| IL-13Rα2-I-165 | SEQ ID NO：29 |
| IL-13Rα2-I-166 | SEQ ID NO：30 |
| IL-13Rα2-I-187 | SEQ ID NO：31 |
| IL-13Rα2-I-194 | SEQ ID NO：32 |
| IL-13Rα2-I-195 | SEQ ID NO：33 |
| IL-13Rα2-I-204 | SEQ ID NO：34 |
| IL-13Rα2-I-208 | SEQ ID NO：35 |
| IL-13Rα2-I-21 | SEQ ID NO：36 |
| IL-13Rα2-I-212 | SEQ ID NO：37 |
| IL-13Rα2-I-214 | SEQ ID NO：38 |
| IL-13Rα2-I-216 | SEQ ID NO：39 |
| IL-13Rα2-I-22 | SEQ ID NO：40 |
| IL-13Rα2-I-23 | SEQ ID NO：41 |
| IL-13Rα2-I-28 | SEQ ID NO：42 |
| IL-13Rα2-I-3 | SEQ ID NO：43 |
| IL-13Rα2-I-30 | SEQ ID NO：44 |
| IL-13Rα2-I-32 | SEQ ID NO：45 |
| IL-13Rα2-I-33 | SEQ ID NO：46 |
| IL-13Rα2-I-34 | SEQ ID NO：47 |
| IL-13Rα2-I-38 | SEQ ID NO：48 |
| IL-13Rα2-I-4 | SEQ ID NO：49 |
| IL-13Rα2-I-41 | SEQ ID NO：50 |
| IL-13Rα2-I-44 | SEQ ID NO：51 |
| IL-13Rα2-I-46 | SEQ ID NO：52 |
| IL-13Rα2-I-49 | SEQ ID NO：53 |
| IL-13Rα2-I-5 | SEQ ID NO：54 |
| IL-13Rα2-I-54 | SEQ ID NO：55 |
| IL-13Rα2-I-7 | SEQ ID NO：56 |
| IL-13Rα2-I-78 | SEQ ID NO：57 |
| IL-13Rα2-I-8 | SEQ ID NO：58 |
| IL-13Rα2-I-86 | SEQ ID NO：59 |
| IL-13Rα2-I-95 | SEQ ID NO：60 |
在上述胺基酸序列的基礎上，利用Kabat編號規則劃分抗體可變區的CDR和FR，每個抗體的3個CDR序列組成如下表3所示。表3中括弧內數字表示序號，例如（61）即代表SEQ ID NO：61。
表3 48個重鏈抗體可變區的CDR序列
| 克隆號 | HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 |
| IL-13Rα2-I-1 | RYCLME | SIDSDGSPTYTDSVKG | DLPTRSSCTYRQRY |
| （61） | （62） | （63） | |
| IL-13Rα2-I-10 | NYGMT | KISPDGGTTIYADSVKG | FNSET |
| （64） | （65） | （66） | |
| IL-13Rα2-I-101 | RYVMG | SIDGDGGETTYTDSVKG | GRGFFRRLGPSGYNY |
| （67） | （68） | （69） | |
| IL-13Rα2-I-104 | RSAMS | GIRSDGRNQYYADSVTG | EVLRCSPCSPP |
| （70） | （71） | （72） | |
| IL-13Rα2-I-105 | NYGMT | RINSDGSLTYYADSVKG | DFPRGYYSDSQSP |
| （73） | （74） | （75） | |
| IL-13Rα2-I-11 | SYCMA | AIYAGGDSTYFADSVKG | RTCSGIVRLAYGGWWYDPRNYNY |
| （76） | （77） | （78） | |
| IL-13Rα2-I-112 | FRMG | AVYTDYANTNYADSVKG | RRTSGGSWVRPLDYNY |
| （79） | （80） | （81） | |
| IL-13Rα2-I-12 | LYSMA | SIVSDGTTTIADSVKG | VPGILGGPYRHTKRFYNY |
| （82） | （83） | （84） | |
| IL-13Rα2-I-129 | SYYMG | SISRGGFNANYADSVKG | ARVGDISFGTLSSARYTY |
| （85） | （86） | （87） | |
| IL-13Rα2-I-133 | RNAMS | TIKSGGTIYYADFVKG | SEGEERVDSWP |
| （88） | （89） | （90） | |
| IL-13Rα2-I-138 | SYVMG | AISASGSFTYYADSVKG | ADTRTWGRSLWYRQAAYNY |
| （91） | （92） | （93） | |
| IL-13Rα2-I-146 | NYRMY | TITETGFTYYPDSVKG | SREQAPGTTLTLDMTRFDVYNY |
| （94） | （95） | （96） | |
| IL-13Rα2-I-148 | NNAMA | AIDGGGRTMYADSVKG | DTRAIATMTLRESDYNY |
| （97） | （98） | （99） | |
| IL-13Rα2-I-15 | RACMG | RIDSDGSTSYADSVKG | GGGYCHYANFRALY |
| （100） | （101） | （102） | |
| IL-13Rα2-I-158 | SCMG | STYTNFANTNYADSVKG | RSGGACAFFRDQRDFAY |
| （103） | （104） | （105） | |
| IL-13Rα2-I-162 | SYCMG | GIDSDGSTSYADSVKG | DQVAPVIRGSWCRTYEYYY |
| （106） | （107） | （108） | |
| IL-13Rα2-I-165 | SISCMG | AVHRDGTISYADSVKG | DTSTYGRVRSGGYCYGVAY |
| （109） | （110） | （111） | |
| IL-13Rα2-I-166 | NCTLG | SISRFGTTAFADSMRD | FCRGSEKY |
| （112） | （113） | （114） | |
| IL-13Rα2-I-187 | NSAMS | GIRSGGDITYYADSVKG | GSKISCNVHNCPIT |
| （115） | （116） | （117） | |
| IL-13Rα2-I-194 | RCGVG | YISNIGITRYADSVKG | DSPRRY |
| （118） | （119） | （120） | |
| IL-13Rα2-I-195 | RYYMG | AISNFGRRTSYADSVKG | AWVDPGEFLASARYDY |
| （121） | （122） | （123） | |
| IL-13Rα2-I-204 | VYCVG | SAYSAYANTDYADSVRG | ERRGLCSLGSWVPSGRAY |
| （124） | （125） | （126） | |
| IL-13Rα2-I-208 | FNYMG | VIAADGSTTYADSVKG | DLREWAIGDLNPYGYNY |
| （127） | （128） | （129） | |
| IL-13Rα2-I-21 | SNCLG | TIDNNGRTSYVDSVKG | PGTWTCSPWTLETYAPSR |
| （130） | （131） | （132） | |
| IL-13Rα2-I-212 | SYCLG | TIDTSGSTIYGHSVKG | VRLSRRLPYCPPFND |
| （133） | （134） | （135） | |
| IL-13Rα2-I-214 | KPCMG | AIDSDGSTSYADSVKG | DGALFCSTVVARAVPLLAY |
| （136） | （137） | （138） | |
| IL-13Rα2-I-216 | GSCMG | GIDSQGTTSYTESVKG | DGSAYCRGVHYRAIPLLVY |
| （139） | （140） | （141） | |
| IL-13Rα2-I-22 | YCMG | TINRDGSTSYATSVKG | DGLTYINSQCPRSPIGFSF |
| （142） | （143） | （144） | |
| IL-13Rα2-I-23 | NYMA | GIYARYANTDYADSVKG | SPSDYFPGRSQSDYRY |
| （145） | （146） | （147） | |
| IL-13Rα2-I-28 | NYGMS | TIYSGASTYYADSVKG | GATRVTSFSVRLWP |
| （148） | （149） | （150） | |
| IL-13Rα2-I-3 | GSCLG | GIDSRGTKSYTESVKG | YGSAYCTGVHYMAIHLVY |
| （151） | （152） | （153） | |
| IL-13Rα2-I-30 | RYCMT | AIYPSGSSTYYADSVKG | DACNGGNWRLARLYRD |
| （154） | （155） | （156） | |
| IL-13Rα2-I-32 | SCMG | AVHRDGTTSYADSVKG | DTSTYGRVRSGGYCYGVAY |
| （157） | （158） | （159） | |
| IL-13Rα2-I-33 | SECMG | GTYIGYANTYYADSVRG | WIGDCGNLSPYFVGRN |
| （160） | （161） | （162） | |
| IL-13Rα2-I-34 | SSDMS | LDNSGGDNTYYADSVKG | RSVPEVSNWP |
| （163） | （164） | （165） | |
| IL-13Rα2-I-38 | RYRMG | SIEGDGSTLYADSVKG | DSGYFASLRVPDFRY |
| （166） | （167） | （168） | |
| IL-13Rα2-I-4 | GSCMG | GIDSVGSTSYAESVKG | DGSKYCSSVHYRAVARLAY |
| （169） | （170） | （171） | |
| IL-13Rα2-I-41 | LYSMA | YINSDATTQYTDSVKG | RYGVSYSHGGPYYKYPVAYNI |
| （172） | （173） | （174） | |
| IL-13Rα2-I-44 | NSYMG | AIASDGTTKYADFVKG | DWPKRSWTRLLDAGWYAK |
| （175） | （176） | （177） | |
| IL-13Rα2-I-46 | PVYMG | CIDTRGNTGYADSVKE | SHSGHWNGACDSGRVYDYYY |
| （178） | （179） | （180） | |
| IL-13Rα2-I-49 | RSAMS | GIRSGGDVTYYADSVKG | DVLSARTLVDGYVT |
| （181） | （182） | （183） | |
| IL-13Rα2-I-5 | TNIMT | TIASRGATIYADSVKG | GGGMTSP |
| （184） | （185） | （186） | |
| IL-13Rα2-I-54 | VNYMA | VFGTRHGNTWYADSVKG | ARPRSPPWYVQRATNYEY |
| （187） | （188） | （189） | |
| IL-13Rα2-I-7 | SRCMG | YIVNSAGSIYYADSVKG | TYGGSQWCRDADFGY |
| （190） | （191） | （192） | |
| IL-13Rα2-I-78 | QYTMT | YITDSGLIYYANSAKG | DRWVGSNL |
| （193） | （194） | （195） | |
| IL-13Rα2-I-8 | GYCLG | AGYSRFANTAYADSVKG | KGEPCSNSLWPEQYNY |
| （196） | （197） | （198） | |
| IL-13Rα2-I-86 | SQAMS | TINTGTGTSVYADSVKG | GGGRGSYGGSWSP |
| （199） | （200） | （201） | |
| IL-13Rα2-I-95 | DSGMG | TVSTDGATYYSESVKG | LAKATVPPCS |
| （202） | （203） | （204） |
對上述表2中的48個ELISA陽性的抗體上清，進一步用FACS確認和IL-13Rα2陽性表達的細胞A375（ATCC，貨號：CRL-1619）的結合情況。種板A375細胞，加入抗體上清，4℃孵育1小時，FACS buffer清洗2次，加入anti-c-myc-FITC，4℃孵育1小時，FACS buffer清洗2次後流式細胞儀檢測抗體與細胞的結合。48個重鏈抗體中有26個抗體和細胞有結合，26個抗體以及對應的重鏈抗體可變區序列分別為：IL-13Rα2-I-1（SEQ ID NO：13）、IL-13Rα2-I-3（SEQ ID NO：43）、IL-13Rα2-I-7（SEQ ID NO：56）、IL-13Rα2-I-8（SEQ ID NO：58）、IL-13Rα2-I-10（SEQ ID NO：14）、IL-13Rα2-I-22（SEQ ID NO：40）、IL-13Rα2-I-28（SEQ ID NO：42）、IL-13Rα2-I-34（SEQ ID NO：47）、IL-13Rα2-I-41（SEQ ID NO：50）、IL-13Rα2-I-46（SEQ ID NO：52）、IL-13Rα2-I-49（SEQ ID NO：53）、IL-13Rα2-I-78（SEQ ID NO：57）、IL-13Rα2-I-95（SEQ ID NO：60）、IL-13Rα2-I-101（SEQ ID NO：15）、IL-13Rα2-I-104（SEQ ID NO：16）、IL-13Rα2-I-105（SEQ ID NO：17）、IL-13Rα2-I-112（SEQ ID NO：19）、IL-13Rα2-I-129（SEQ ID NO：21）、IL-13Rα2-I-133（SEQ ID NO：22）、IL-13Rα2-I-146（SEQ ID NO：24）、IL-13Rα2-I-148（SEQ ID NO：25）、IL-13Rα2-I-158（SEQ ID NO：27）、IL-13Rα2-I-166（SEQ ID NO：30）、IL-13Rα2-I-204（SEQ ID NO：34）、IL-13Rα2-I-208（SEQ ID NO：35）和IL-13Rα2-I-214（SEQ ID NO：38）。
實施例
5
抗
IL-13Rα2
抗體的人源化設計
選擇實施例4中篩選獲得的編號為IL-13Rα2-I-1、IL-13Rα2-I-7、IL-13Rα2-I-8、IL-13Rα2-I-10、IL-13Rα2-I-22、IL-13Rα2-I-28、IL-13Rα2-I-41、IL-13Rα2-I-101、IL-13Rα2-I-104、IL-13Rα2-I-129、IL-13Rα2-I-133、IL-13Rα2-I-146、IL-13Rα2-I-166、IL-13Rα2-I-204和IL-13Rα2-I-214的抗IL-13Rα2抗體進行人源化設計。
透過序列比對選擇與抗IL-13Rα2抗體同源性較高的胚系基因序列作為VHH移植框架範本。將抗IL-13Rα2抗體CDR區嫁接至選定的人抗體可變區框架後，根據結構回復突變部分胺基酸，得到人源化抗體。抗IL-13Rα2抗體編號，對應胚系基因序列及人源化抗體編號的對應關係如表4所示。
表4 15個重鏈抗體的人源化序列
| 抗IL-13Rα2抗體可變區編號 | 胚系基因序列的選擇 | 人源化抗體編號 （序號） |
| IL-13Rα2-I-1 | IGHV3-7*01 | hI-1 （SEQ ID NO：205） |
| IL-13Rα2-I-7 | IGHV3-23*04 | hI-7 （SEQ ID NO：206） |
| IL-13Rα2-I-8 | IGHV3-23*05 | hI-8 （SEQ ID NO：207） |
| IL-13Rα2-I-10 | IGHV3-23*04 | hI-10 （SEQ ID NO：208） |
| IL-13Rα2-I-22 | IGHV3-30*15 | hI-22 （SEQ ID NO：209） |
| IL-13Rα2-I-28 | IGHV3-23*03 | hI-28 （SEQ ID NO：210） |
| IL-13Rα2-I-41 | IGHV3-48*01 | hI-41 （SEQ ID NO：211） |
| IL-13Rα2-I-101 | IGHV3-23*04 | hI-101 （SEQ ID NO：212） |
| IL-13Rα2-I-104 | IGHV3-30*02 | hI-104 （SEQ ID NO：213） |
| IL-13Rα2-I-129 | IGHV3-23*04 | hI-129 （SEQ ID NO：214） |
| IL-13Rα2-I-133 | IGHV3-23*04 | hI-133 （SEQ ID NO：215） |
| IL-13Rα2-I-146 | IGHV3-23*04 | hI-146 （SEQ ID NO：216） |
| IL-13Rα2-I-166 | IGHV3-23*04 | hI-166 （SEQ ID NO：217） |
| IL-13Rα2-I-204 | IGHV3-30*02 | hI-204 （SEQ ID NO：218） |
| IL-13Rα2-I-214 | IGHV3-23*04 | hI-214 （SEQ ID NO：219） |
實施例
6
抗
IL-13Rα2
人源化抗體的構建及其在真核細胞中的暫態轉染表達
將測序完成的人源化抗體的可變區與胺基酸序列如SEQ ID NO：220所示的人IgG1鉸鏈區及Fc拼接後生成的目的基因片段克隆到pTT5表達載體（Nova lifetech）中，製備轉染級別的表達質粒。
在無血清培養基中培養Expi293F
TM細胞（Thermo Fisher Scientific），將細胞接種在搖瓶（Corning公司）中，並在37°C，8% CO
2的環境中置於搖床上培養。調整細胞密度，將含有目的基因片段的pTT5重組表達載體和PEI轉染試劑按照合適的比例混合，並添加進細胞培養搖瓶中，細胞培養6天後收集表達上清，高速離心去除細胞碎片，用Protein A柱進行親和純化。用PBS沖洗柱子，至A280讀數降至基線。用pH3.0-pH3.5的酸性洗脫液洗脫目的蛋白，用1M Tris-HCL，pH8.0-9.0中和。洗脫樣品適當濃縮後，換液到PBS分裝備用。對最終純化的人源化抗體進行SDS-PAGE及HPLC純度分析和A280濃度測定。結果顯示所有抗體純度均超過90%，產量超過1mg/100ml。
實施例
7
抗
IL-13Rα2
人源化抗體與
IL-13Rα2
蛋白的
ELISA
結合實驗
取實施例6中獲得的抗IL-13Rα2人源化抗體，用含有1%BSA的PBS分別配置抗IL-13Rα2人源化抗體溶液，最高濃度20 µg/ml，3倍稀釋，獲得8個濃度點樣品，分別為20 µg/ml、6.67 µg/ml、2.23 µg/ml、0.74 µg/ml、0.247 µg/ml、0.083 µg/ml、0.027 µg/ml和0.009 µg/ml。ELISA板上分別包被2 µg/ml人IL-13Rα2抗原4℃過夜，0.05%PBST清洗3次後用5%脫脂牛奶室溫封閉1h，0.05%PBST清洗3次後每孔加入30μl不同濃度的抗體，陰性對照孔加入培養基，室溫孵育1h，最後用anti-human IgG Fc-HRP檢測；將ELISA測試得到的結合人IL-13Rα2的OD450數值導入Graphpad分析抗體與細胞的半數結合濃度（以下簡稱EC
50），結果如表5及附圖1所示。結果顯示上述抗體均可以和IL-13Rα2蛋白結合，同時，hI-8、hI-166和hI-41與人IL-13Rα2蛋白的結合效果非常好。
表5 抗IL-13Rα2人源化抗體與人IL-13Rα2蛋白的ELISA結合
| 樣品名稱 | EC 50（nM） |
| hI-8 | 0.951 |
| hI-22 | 2.283 |
| hI-28 | 64.93 |
| hI-41 | 1.187 |
| hI-101 | 1.788 |
| hI-104 | 1.301 |
| hI-129 | 1.811 |
| hI-133 | 1.253 |
| hI-146 | 2.55 |
| hI-166 | 1.136 |
| hI-214 | 2.453 |
實施例
8
抗
IL-13Rα2
人源化抗體與表達
IL-13Rα2
細胞的結合
培養實施例2中所製備得到的人IL-13Rα2-CHOK1和食蟹猴IL-13Rα2-CHOK1穩定細胞株以及高表達人IL-13Rα2的A375（ATCC，貨號：CRL-1619），U251（中科院）及U87（ATCC，貨號：HTB-14）腫瘤細胞系，用0.25%胰酶（含EDTA）消化後，加入完全培養基終止反應。1500 rpm離心5分鐘棄上清，使用含有1%BSA的PBS重懸後計數。將細胞密度調整到1E6/ml，以100μL/孔，接種到corning-3799號96孔培養板中培養，在37°C，8% CO
2的環境中培養過夜，之後將96孔培養板以1500 rpm離心5分鐘棄上清，4℃放置備用。
取上述實施例中獲得的抗IL-13Rα2人源化抗體，用含有1%BSA的PBS分別配置抗IL-13Rα2人源化抗體溶液，最高濃度10 µg/ml，3倍稀釋，獲得8個濃度點樣品，分別為10 µg/ml、3.33 µg/ml、1.11 µg/ml、0.37 µg/ml、0.12 µg/ml、0.041 µg/ml、0.014 µg/ml和0.005 µg/ml。
用配置好的抗體重懸細胞培養板，100μL/孔。將重懸好的細胞培養板在4℃冰箱孵育1小時。1500 rpm離心5分鐘，棄上清，160μL含1%BSA的PBS洗滌一遍，棄上清備用。用含1%BSA的PBS配置二抗（goat anti human IgG Fc PE），1：200稀釋。用配置好的二抗重懸細胞，100μL/孔，4℃冰箱孵育0.5小時。1500 rpm離心5分鐘，棄上清，160μL含1%BSA的PBS洗滌一遍，棄上清，100μL含1%BSA的PBS重懸細胞，300目紗布過濾細胞，然後在流式細胞儀上分析抗體與細胞結合的平均螢光強度。從流式細胞儀匯出FCS檔，用Flowjo軟體分析PE通道平均螢光強度（以下簡稱MFI），將分析得出的平均螢光強度導入Graphpad分析抗體與細胞的半數結合濃度（以下簡稱EC
50）和最高平均螢光強度（Top MFI），結果如表6及附圖2A、2B、2C、2D、2E所示。結果顯示hI-8、hI-1、hI-104、hI-10及hI-204與細胞表面的人及食蟹猴IL-13Rα2蛋白均有強結合。
表6 抗IL-13Rα2人源化抗體與表達IL-13Rα2細胞的結合
| A375 | 人IL-13Rα2-CHOK1 | 食蟹猴IL-13Rα2-CHOK1 | |||||
| EC 50/nM | max MFI | EC 50/nM | max MFI | EC 50/nM | max MFI | ||
| hI-8 | 0.71 | 7396 | 0.28 | 1495 | NA | 408 | |
| hI-22 | 2.75 | 8042 | 1.51 | 2025 | 0.94 | 651 | |
| hI-101 | 15.46 | 5953 | 10.18 | 1503 | 6.42 | 375 | |
| hI-104 | 0.63 | 4844 | 0.16 | 945 | NA | 44 | |
| hI-129 | 2.48 | 6927 | 1.71 | 1740 | 1.16 | 482 | |
| hI-133 | 1.06 | 5826 | 0.68 | 1059 | NA | 390 | |
| hI-146 | 4.33 | 7360 | 4.31 | 1804 | 4.17 | 633 | |
| hI-166 | 4.64 | 7104 | 3.79 | 1947 | NA | 67 | |
| hI-214 | NA | 4271 | 58.39 | 1145 | NA | 36 | |
| U251 | U87 | ||||||
| EC 50/nM | max MFI | EC 50/nM | max MFI | ||||
| hI-8 | 0.21 | 13000 | 0.43 | 1312 | |||
| hI-22 | 1.54 | 16100 | 2.07 | 1526 | |||
| hI-129 | 2.36 | 14300 | 1.60 | 1126 | |||
| hI-133 | 0.74 | 11800 | NA | 1582 | |||
| hI-146 | 6.38 | 15600 | 7.14 | 1310 | |||
表7 抗IL-13Rα2人源化抗體與表達IL-13Rα2細胞的結合
| A375 | 食蟹猴IL13Rα2-CHOK1 | |||
| EC 50/nM | max MFI | EC 50/nM | max MFI | |
| hI-1 | 0.338 | 5319 | 0.167 | 939 |
| hI-10 | 0.274 | 5060 | 0.127 | 810 |
| hI-204 | 0.470 | 5329 | 0.262 | 944 |
實施例
9
抗體的細胞內吞實驗
高表達人IL-13Rα2的A375腫瘤細胞系，用0.25%胰酶（含EDTA）消化細胞約2分鐘，加入完全培養基終止反應。1500 rpm離心5分鐘棄上清，使用含有1%BSA的PBS重懸後計數。將細胞密度調整到1.5E6/ml，以100μL/孔，接種到96孔培養板中培養，加入不同濃度的待測抗體，樣品分佈放於冰上孵育0分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘及180分鐘。PBS洗板一次，加入二抗，4°C孵育30分鐘。PBS洗板後重懸細胞，流式細胞儀上分析抗體與細胞結合的平均螢光強度。從流式細胞儀匯出FCS檔，用Flowjo軟體分析PE通道平均螢光強度（以下簡稱MFI），將分析得出的平均螢光強度導入Graphpad分析抗體的內化率，結果如圖3所示。結果表明IhI-8的內吞比例最低，hI-133和hI-22的內吞比例較高。
實施例
10
特異性結合
IL-13Rα2
人源化抗體的
Octet
親和力實驗
將人源化後的抗體固定在AHC感測器（賽多利斯，貨號：18-5060）表面，並且配置不同濃度的對應抗原。使用多濃度梯度法分別測定各抗原濃度下的結合解離曲線，軟體擬合後得到抗體抗原間的親和力數值。具體而言，將AHC感測器放置在儀器（Octet）內，30℃預熱10min。將待測抗體樣品使用kinetic buffer（PBST，0.1%BSA）稀釋至5μg/mL，配置在樣品板中。將對應的抗原（human IL-13Rα2-his，其胺基酸序列如SEQ ID NO：3所示）使用kinetic buffer分別稀釋至100 nM、50 nM、25 nM、12.5 nM、6.125 nM、3.125nM，並配置在樣品板中。
使用多濃度梯度法進行實驗，步驟依次為loading抗體180s，結合300s，解離600s，使用pH1.5 Glycine-HCl作為再生試劑，進行再生，再生30s/次，共3次。
實驗完成後，採用1:1 binding模型，使用Octet儀器資料分析軟體對實驗結果進行擬合計算，得到Ka（結合速率常數），Kd（解離速率常數），KD（親和力，KD=Kd/Ka）數值。結果如表8所示。結果顯示表8中的抗IL-13Rα2人源化抗體均與人IL-13Rα2抗原蛋白結合，其中hI-22的結合力較強，KD值為3.57×10
-10M，其它抗體的結合力在10
-9M。
表8抗IL-13Rα2人源化抗體與人IL-13Rα2抗原蛋白的親和力測定結果
| Ka | Kd | KD | |
| hI-8 | 5.96E+05 | 3.75E-03 | 6.30E-09 |
| hI-22 | 9.78E+04 | 3.49E-05 | 3.57E-10 |
| hI-101 | 2.07E+05 | 5.62E-04 | 2.72E-09 |
| hI-104 | 3.56E+05 | 6.34E-04 | 1.78E-09 |
| hI-129 | 1.19E+05 | 6.72E-04 | 5.67E-09 |
| hI-133 | 1.22E+06 | 2.00E-03 | 1.65E-09 |
| hI-146 | 8.93E+04 | 6.77E-04 | 7.58E-09 |
| hI-214 | 1.25E+05 | 2.28E-04 | 1.83E-09 |
實施例
11
抗
IL-13Rα2
人源化抗體的物理穩定性測試
抗體具有三個過渡區，Tm1相對於Fab部分，Tm2相對於Fc部分的CH2結構域，Tm3相對於Fc部分的CH3結構域（較高的Tm決定了較高的穩定性），Tagg為起始聚集溫度。利用NanoDSF（差示螢光掃描技術）檢測不同抗體在pH7.4 PBS緩衝液中的熱穩定性。樣品濃度在1 mg/ml左右，利用Prometheus NT.Plex儀器進行檢測。檢測前，將各個樣品10000g 離心10分鐘。樣品板每個孔加入40μl樣品（儀器上樣量為10μl，每個樣品均有一個複孔）。掃描溫度從30℃開始到95℃結束，掃描速率0.5℃/min。實驗結果如表9所示結果顯示測試的人源化抗體的Tm1值均超過60℃，Tagg值超過75℃，具有良好的熱穩定性。
表9 抗IL-13Rα2人源化抗體的NanoDSF檢測結果
| Tonset | Tm1 | Tm2 | Tagg | |
| hI-1 | 54.2°C | 62.5°C | 69.7°C | 77.5°C |
| hI-7 | 63.5°C | 69.1°C | 76.1°C | 78.1°C |
| hI-10 | 60.1°C | 65.8°C | NA | 78.9°C |
| hI-204 | 65.1°C | 70.0°C | 80.8°C | 75.1°C |
上文所述的本公開的實施方案僅為示例性的，任何所屬技術領域中具有通常知識者都可以認識到或者可以確定無數的特定化合物、材料和操作的等價物，而不需要進行超出常規的試驗。所有這些等價物都是在本公開範圍之內的，並且被申請專利範圍所包含。
無
圖1顯示了ELISA檢測的抗IL-13Rα2抗體與IL-13Rα2蛋白的結合情況。
圖2A-1顯示了流式細胞術檢測的抗IL-13Rα2抗體hI-8、hI-22、hI-101、hI-104、hI-129、hI-133、hI-146、hI-166、hI-214與高表達IL-13Rα2的腫瘤細胞系A375細胞的結合情況。
圖2A-2顯示了流式細胞術檢測的抗IL-13Rα2抗體hI-1、hI-10、hI-204與高表達IL-13Rα2的腫瘤細胞系A375細胞的結合情況。
圖2B顯示了流式細胞術檢測的抗IL-13Rα2抗體與高表達人IL-13Rα2的穩定細胞株細胞（人IL-13Rα2-CHOK1細胞）的結合情況。
圖2C-1顯示了流式細胞術檢測的抗IL-13Rα2抗體hI-8、hI-22、hI-101、hI-104、hI-129、hI-133、hI-146、hI-166、hI-214與高表達食蟹猴IL-13Rα2的穩定細胞株細胞（食蟹猴 IL-13Rα2-CHOK1細胞）的結合情況。
圖2C-2顯示了流式細胞術檢測的抗IL-13Rα2抗體hI-1、hI-10、hI-204與高表達食蟹猴IL-13Rα2的穩定細胞株細胞（食蟹猴 IL-13Rα2-CHOK1細胞）的結合情況。
圖2D顯示了流式細胞術檢測的抗IL-13Rα2抗體與高表達IL-13Rα2的腫瘤細胞系U251細胞的結合情況。
圖2E顯示了流式細胞術檢測的抗IL-13Rα2抗體與高表達IL-13Rα2的腫瘤細胞系U87細胞的結合情況。
圖3顯示了流式細胞術檢測的A375腫瘤細胞中抗IL-13Rα2抗體的內吞情況。
序列表
<![CDATA[<110> 上海齊魯製藥研究中心有限公司]]>
<![CDATA[<120> 針對IL-13Rα2的抗體及其應用]]>
<![CDATA[<130> MTTW21496]]>
<![CDATA[<160> 220]]>
<![CDATA[<170> SIPOSequenceListing 1.0]]>
<![CDATA[<210> 1]]>
<![CDATA[<211> 380]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 人類IL-13Rα2蛋白]]>
<![CDATA[<400> 1]]>
Met Ala Phe Val Cys Leu Ala Ile Gly Cys Leu Tyr Thr Phe Leu Ile
1 5 10 15
Ser Thr Thr Phe Gly Cys Thr Ser Ser Ser Asp Thr Glu Ile Lys Val
20 25 30
Asn Pro Pro Gln Asp Phe Glu Ile Val Asp Pro Gly Tyr Leu Gly Tyr
35 40 45
Leu Tyr Leu Gln Trp Gln Pro Pro Leu Ser Leu Asp His Phe Lys Glu
50 55 60
Cys Thr Val Glu Tyr Glu Leu Lys Tyr Arg Asn Ile Gly Ser Glu Thr
65 70 75 80
Trp Lys Thr Ile Ile Thr Lys Asn Leu His Tyr Lys Asp Gly Phe Asp
85 90 95
Leu Asn Lys Gly Ile Glu Ala Lys Ile His Thr Leu Leu Pro Trp Gln
100 105 110
Cys Thr Asn Gly Ser Glu Val Gln Ser Ser Trp Ala Glu Thr Thr Tyr
115 120 125
Trp Ile Ser Pro Gln Gly Ile Pro Glu Thr Lys Val Gln Asp Met Asp
130 135 140
Cys Val Tyr Tyr Asn Trp Gln Tyr Leu Leu Cys Ser Trp Lys Pro Gly
145 150 155 160
Ile Gly Val Leu Leu Asp Thr Asn Tyr Asn Leu Phe Tyr Trp Tyr Glu
165 170 175
Gly Leu Asp His Ala Leu Gln Cys Val Asp Tyr Ile Lys Ala Asp Gly
180 185 190
Gln Asn Ile Gly Cys Arg Phe Pro Tyr Leu Glu Ala Ser Asp Tyr Lys
195 200 205
Asp Phe Tyr Ile Cys Val Asn Gly Ser Ser Glu Asn Lys Pro Ile Arg
210 215 220
Ser Ser Tyr Phe Thr Phe Gln Leu Gln Asn Ile Val Lys Pro Leu Pro
225 230 235 240
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asp Thr Tyr Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val
35 40 45
Ala Ser Ile Ser Arg Gly Gly Phe Asn Ala Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Ala Ala Arg Val Gly Asp Ile Ser Phe Gly Thr Leu Ser Ser Ala
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ser Asn Tyr
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Arg Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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195 200 205
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210 215 220
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
225 230
Claims (15)
- 一種抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合IL-13Rα2，其包含選自SEQ ID NO：61、64、67、70、73、76、79、82、85、88、91、94、97、100、103、106、109、112、115、118、121、124、127、130、133、136、139、142、145、148、151、154、157、160、163、166、169、172、175、178、181、184、187、190、193、196、199、202所示的HCDR1；以及，選自SEQ ID NO：62、65、68、71、74、77、80、83、86、89、92、95、98、101、104、107、110、113、116、119、122、125、128、131、134、137、140、143、146、149、152、155、158、161、164、167、170、173、176、179、182、185、188、191、194、197、200、203所示的HCDR2；以及，選自SEQ ID NO：63、66、69、72、75、78、81、84、87、90、93、96、99、102、105、108、111、114、117、120、123、126、129、132、135、138、141、144、147、150、153、156、159、162、165、168、171、174、177、180、183、186、189、192、195、198、201、204所示的HCDR3； 優選的，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合IL-13Rα2，包含重鏈可變區，所述重鏈可變區包含選自下組的HCDR1、HCDR2和HCDR3：SEQ ID NO：61、SEQ ID NO：62和SEQ ID NO：63；或SEQ ID NO：64、SEQ ID NO：65和SEQ ID NO：66；或SEQ ID NO：67、SEQ ID NO：68和SEQ ID NO：69；或SEQ ID NO：70、SEQ ID NO：71和SEQ ID NO：72；或SEQ ID NO：73、SEQ ID NO：74和SEQ ID NO：75；或SEQ ID NO：76、SEQ ID NO：77和SEQ ID NO：78；或SEQ ID NO：79、SEQ ID NO：80和SEQ ID NO：81；或SEQ ID NO：82、SEQ ID NO：83和SEQ ID NO：84；或SEQ ID NO：85、SEQ ID NO：86和SEQ ID NO：87；或SEQ ID NO：88、SEQ ID NO：89和SEQ ID NO：90；或SEQ ID NO：91、SEQ ID NO：92和SEQ ID NO：93；或SEQ ID NO：94、SEQ ID NO：95和SEQ ID NO：96；或SEQ ID NO：97、SEQ ID NO：98和SEQ ID NO：99；或SEQ ID NO：100、SEQ ID NO：101和SEQ ID NO：102；或SEQ ID NO：103、SEQ ID NO：104和SEQ ID NO：105；或SEQ ID NO：106、SEQ ID NO：107和SEQ ID NO：108；或SEQ ID NO：109、SEQ ID NO：110和SEQ ID NO：111；或SEQ ID NO：112、SEQ ID NO：113和SEQ ID NO：114；或SEQ ID NO：115、SEQ ID NO：116和SEQ ID NO：117；或SEQ ID NO：118、SEQ ID NO：119和SEQ ID NO：120；或SEQ ID NO：121、SEQ ID NO：122和SEQ ID NO：123；或SEQ ID NO：124、SEQ ID NO：125和SEQ ID NO：126；或SEQ ID NO：127、SEQ ID NO：128和SEQ ID NO：129；或SEQ ID NO：130、SEQ ID NO：131和SEQ ID NO：132；或SEQ ID NO：133、SEQ ID NO：134和SEQ ID NO：135；或SEQ ID NO：136、SEQ ID NO：137和SEQ ID NO：138；或SEQ ID NO：139、SEQ ID NO：140和SEQ ID NO：141；或SEQ ID NO：142、SEQ ID NO：143和SEQ ID NO：144；或SEQ ID NO：145、SEQ ID NO：146和SEQ ID NO：147；或SEQ ID NO：148、SEQ ID NO：149和SEQ ID NO：150；或SEQ ID NO：151、SEQ ID NO：152和SEQ ID NO：153；或SEQ ID NO：154、SEQ ID NO：155和SEQ ID NO：156；或SEQ ID NO：157、SEQ ID NO：158和SEQ ID NO：159；或SEQ ID NO：160、SEQ ID NO：161和SEQ ID NO：162；或SEQ ID NO：163、SEQ ID NO：164和SEQ ID NO：165；或SEQ ID NO：166、SEQ ID NO：167和SEQ ID NO：168；或SEQ ID NO：169、SEQ ID NO：170和SEQ ID NO：171；或SEQ ID NO：172、SEQ ID NO：173和SEQ ID NO：174；或SEQ ID NO：175、SEQ ID NO：176和SEQ ID NO：177；或SEQ ID NO：178、SEQ ID NO：179和SEQ ID NO：180；或SEQ ID NO：181、SEQ ID NO：182和SEQ ID NO：183；或SEQ ID NO：184、SEQ ID NO：185和SEQ ID NO：186；或SEQ ID NO：187、SEQ ID NO：188和SEQ ID NO：189；或SEQ ID NO：190、SEQ ID NO：191和SEQ ID NO：192；或SEQ ID NO：193、SEQ ID NO：194和SEQ ID NO：195；或SEQ ID NO：196、SEQ ID NO：197和SEQ ID NO：198；或SEQ ID NO：199、SEQ ID NO：200和SEQ ID NO：201；或SEQ ID NO：202、SEQ ID NO：203和SEQ ID NO：204。
- 一種抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合IL-13Rα2，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3來自於SEQ ID NO：13-60，205-219所示的重鏈可變區； 優選的，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合IL-13Rα2，包含重鏈可變區，所述重鏈可變區具有與SEQ ID NO：13-60、205-219所示序列至少80%至100%的序列同一性。
- 如請求項1或請求項2所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體是重組抗體，優選的，為駱駝源抗體、嵌合抗體或人源化抗體；進一步優選的，所述抗體是納米抗體/VHH；進一步優選的，為人源化的駱駝科VHH。
- 如請求項1至請求項3中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，其更包括重鏈恆定區和/或輕鏈恆定區，優選的，所述重鏈恆定區包括Fc或變體Fc，Fc來源於鼠或人；和/或 所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，其中鉸鏈區及Fc來自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4形式。
- 一種偶聯物，將如請求項1至請求項4中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段與捕獲標記物或檢測標記物偶聯形成，所述的檢測標記物包括放射性核素、發光物質、有色物質或酶。
- 一種雙特異性抗體或多特異性抗體，其中的一個抗原結合結構域包含如請求項1至請求項5中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段。
- 一種抗體藥物綴合物，含有如請求項1至請求項6中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段，所述的抗體藥物綴合物由抗體-接頭-毒素相互連接形成。
- 一種嵌合抗原受體，其胞外抗原結合域包含如請求項1至請求項7中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段。
- 一種編碼如請求項1至請求項8中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段的核酸；或包含所述核酸的重組載體；或包含所述重組載體或基因組中整合有所述核酸的宿主細胞。
- 一種製備如請求項1至請求項9中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段的方法，包括：在適合的條件下培養如請求項9的宿主細胞，並從所述細胞中純化獲得表達產物。
- 一種如請求項1至請求項10中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段在製備治療、預防或檢測特異性靶向表達IL-13Rα2的細胞的藥物中的用途；或如請求項1至請求項10中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段在治療、預防或檢測特異性靶向表達IL-13Rα2治病中的用途。
- 一種如請求項1至請求項11中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段在製備癌症、感染性疾病或者炎性或自身免疫性疾病藥物中的用途；或如請求項1至請求項11中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段在治療癌症、感染性疾病或者炎性或自身免疫性疾病中的用途；優選的，所述腫瘤包括：膠質瘤、黑色素瘤、胰腺癌、卵巢癌、腎癌、頭頸癌、乳腺癌、白血病、侵襲性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、腦膠質瘤、宮頸癌、直腸癌、肝癌、肺癌、胃癌等。
- 一種含有IL-13Rα2的抗體的溶液製劑，其包含如請求項1至請求項12中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段和緩衝液。
- 一種用於鑒定個體中IL-13Rα2表達細胞的存在的方法，所述方法包括從包含細胞的個體獲得生物樣品，使所述細胞與如請求項1至請求項4中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段接觸，以及評估所述抗體是否與所述細胞結合。
- 一種藥物組合物，其包含有效量的如請求項1至請求項4中任一項所述的抗IL-13Rα2的抗體或其抗原結合片段、或包含如請求項5所述的有效量的偶聯物，或包含如請求項6所述的有效量的雙特異性抗體或多特異性抗體、或包含如請求項7所述的有效量的抗體藥物綴合物、或包含如請求項8所述的有效量的嵌合抗原受體、或包含如請求項9所述的有效量的核酸、有效量的重組載體、或有效量的宿主細胞； 優選的，更包含藥學上可接受的載體； 更優選的，更包含一種或多種額外的其他治療劑，優選的所述一種或多種額外的其他治療劑包括：化學治療劑、細胞毒性劑、放射性治療劑、癌症疫苗、減瘤劑、靶向性抗癌劑、抗血管生成劑、生物反應修飾劑、細胞因數、激素、抗轉移劑和免疫治療劑。
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