TW202246341A - 針對NKp46的抗體及其應用 - Google Patents

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Abstract

提供NKp46受體的抗體或其抗原結合片段、包含所述抗體或其抗原結合片段的衍生物、藥物組成物及其在治療癌症方面的相關應用。

Description

針對NKp46的抗體及其應用
本揭露屬於免疫學領域，更具體地，本揭露有關針對NKp46受體的抗體或其抗原結合片段、包含所述抗體或其抗原結合片段的衍生物、藥物組成物及其在治療癌症方面的相關應用。
NK細胞屬於先天性免疫系統中的效應淋巴細胞，是機體抵抗病毒感染和防止腫瘤發生的第一道防線。它與獲得性免疫系統中的細胞毒性T細胞，扮演著相近的角色，但它們之間不同的是：通常情況下，細胞毒性T細胞需要檢測到病毒細胞表面的MHC，才會引起細胞因數的釋放，進而導致靶細胞裂解或凋亡；而NK細胞可以在沒有抗體或MHC的情況下，識別這些細胞並進行快速的免疫回應。對於那些失去自身標記的MHC-I型的細胞，NK細胞不經過啟動就可以進行殺傷，而這些細胞通常是有害但不能被其他免疫細胞發現並消滅的。
NK細胞通過表面活化性受體和抑制性受體的平衡調控NK細胞的活性。NK細胞表面的活化性受體分為人類白細胞抗原I（human leukocyte antigen-I，HLA-I）類分子相關受體和非相關受體，前者包括殺傷細胞免疫球蛋白樣受體二區域（killer cell immunogloblin-like receptor，2 domains short，KIR2DS），殺傷細胞免疫球蛋白樣受體三區域（killer cell immunogloblin-like receptor，3 domains short，KIR3DS）及NK細胞受體2C（natural killer cell group 2C，CD94/NKG2C）；後者主要有NK細胞受體2區域（natural killer cell group 2D，NKG2D）和自然細胞毒性受體（natural cytotoxicity receptors, NCR；包括NKp46，NKp30，NKp44）及DNAX輔助分子1（DNAX accessory molecule-1，DNAM-1）；相應的抑制性受體為KIR2DL，KIR3DL及CD94/NKG2A等。
Sivori等於1997年發現了NKp46受體，是最早發現的自然細胞毒性受體，也是最主要的自然細胞毒受體，表達於所有NK細胞（包括成熟、未成熟、靜止和活化NK細胞）表面，在自然殺傷作用中起關鍵作用。因其特異表達於NK細胞表面，分子量大小為46kD，故命名為NKp46。NKp46基因位於19號染色體，為I型跨膜糖蛋白，NKp46胞外區含有2個Ig樣結構域，即D1和D2，D2（靠近細胞膜區域）是腫瘤及病毒感染細胞配體結合的區域。跨膜區有一個帶正電荷的精氨酸和一個缺乏基於免疫受體酪氨酸活化序列的細胞質尾部，可以與CD3ζ和FcγR穿膜區天冬氨酸殘基建立鹽橋，後者通過受體結合使得酪氨酸磷酸化故而介導NKp46的信號轉導。目前為止鑒定的NKp46的配體只有流感病毒血凝素和副流感病毒血凝素，而細胞性配體還不知曉。
NK細胞殺傷靶細胞時，毒性顆粒將達到漿膜面並與細胞膜融合，引起顆粒內容物釋放，最終導致靶細胞的死亡。隨著脫顆粒的發生，CD107a分子被轉運到細胞膜表面，並且CD107a分子的表達上調與穿孔素的分泌一致。故，CD107a分子陽性表達的NK細胞可代表具有殺傷活性的NK細胞。
NKp46在抗腫瘤中的作用：活化的NK細胞具有較強的殺傷腫瘤細胞作用，而NKp46受體是傳遞活化刺激所必需的。已經知道NKp46的表達減少有關宮頸癌及其前驅病損的免疫逃逸，NKp46/NCR1表達缺失，增加淋巴瘤的生長。Yasser等證實NKp46對所有MM細胞株的殺傷都是必須的。此外，NKp46在中樞神經系統中小膠質細胞的清除也有著重要的作用，Lunemann等證實，大腦內浸潤的NK細胞通過NKp46，NKG2D的介導識別，使活化的NK細胞與小膠質細胞形成突觸連接，後者的穿孔素極化至細胞介面而發揮殺傷作用。
本揭露提供了一種抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段特異性地結合人類和食蟹猴NKp46。
在一些實施方案中，提供一種抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合NKp46，其包含3個選自SEQ ID NO:44-133序列所示的CDR。
在一些實施方案中，提供一種抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合NKp46，其包含選自SEQ ID NO:44，47，50，53，56，59，62，65，68，71，74，77，80，83，86，89，92，95，98，101，104，107，110，113，116，119，122，125，128，131所示的HCDR1；以及，選自SEQ ID NO: 45，48，51，54，57，60，63，66，69，72，75，78，81，84，87，90，93，96，99，102，105，108，111，114，117，120，123，126，129，132所示的HCDR2；以及，選自SEQ ID NO: 46，49，52，55，58，61，64，67，70，73，76，79，82，85，88，91，94，97，100，103，106，109，112，115，118，121，124，127，130，133所示的HCDR3。
在一些實施方案中，提供一種抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合NKp46，包含重鏈可變區，所述重鏈可變區包含選自下組的HCDR1、HCDR2和HCDR3：SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46；或SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48和SEQ ID NO:49；或SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:52；或SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54和SEQ ID NO:55；或SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:58；或SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60和SEQ ID NO:61；或SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63和SEQ ID NO:64；或SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66和SEQ ID NO:67；或SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:69和SEQ ID NO:70；或SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72和SEQ ID NO:73；或SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76；或SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:79；或SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:81和SEQ ID NO:82；或SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:84和SEQ ID NO:85；或SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87和SEQ ID NO:88；或SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91；或SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94；或SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:96和SEQ ID NO:97；或SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100；或SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103；或SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105和SEQ ID NO:106；或SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109；或SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112；或SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114和SEQ ID NO:115；或SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:118；或SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120和SEQ ID NO:121；或SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:123和SEQ ID NO:124；或SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127；或SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129和SEQ ID NO:130；或SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132和SEQ ID NO:133。
在一些實施方案中，提供一種抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合NKp46，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3來自於SEQ ID NO: 14-43，136-152所示的重鏈可變區。
在一些實施方案中，提供一種抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合NKp46，包含重鏈可變區，所述重鏈可變區具有與SEQ ID NO: 14-43，136-152所示序列至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。
在一些實施方案中，提供所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，其中所述單克隆抗體是重組抗體，優選的，為羊駝源抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
在一些實施方案中，提供根據本揭露所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，其中所述單克隆抗體是奈米抗體，優選的，為人源化的駱駝科VHH。
在一些實施方案中，提供本揭露所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，其更包括重鏈恒定區及/或輕鏈恒定區，優選的，所述重鏈恒定區包括Fc或變體Fc，Fc來源於鼠或人。
在一些實施方案中，提供本揭露所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，其為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4形式。
在一些實施方案中，提供本揭露所述的一種偶聯物，將前述任一抗NKp46的抗體或其抗原結合片段與捕獲標記物或檢測標記物偶聯形成，所述的檢測標記物包括放射性核素、發光物質、有色物質或酶。
在一些實施方案中，提供一種雙特異性抗體，其中的一個抗原結合結構域包含前述任一抗NKp46的抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供一種多特異性抗體，其中的一個抗原結合結構域包含前述任一抗NKp46的抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供一種抗體藥物綴合物，含有前述任一抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，所述的抗體藥物綴合物由抗體-接頭-毒素相互連接形成。
在一些實施方案中，提供一種嵌合抗原受體，其胞外識別單元包含前述任一抗NKp46的抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方案中，提供編碼前述任一抗NKp46的抗體或其抗原結合片段的核酸。
在一些實施方案中，提供本揭露所述的核酸的重組載體。
在一些實施方案中，提供一種宿主細胞，其包含本揭露所述的重組載體或基因組中整合本揭露所述的核酸。
在一些實施方案中，提供本揭露所述抗NKp46的抗體或其抗原結合片段的方法，包括：在適合的條件下培養本揭露所述的宿主細胞，並從所述細胞中純化獲得表達產物。
在一些實施方案中，提供本揭露所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段在製備特異性靶向表達NKp46的細胞的藥物中的用途，優選的，所述細胞是NK細胞。
在一些實施方案中，提供本揭露所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段在製備癌症、感染性疾病或者炎性或自身免疫性疾病藥物中的用途，優選的，所述腫瘤包括：白血病，侵襲性淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，腦膠質瘤，宮頸癌，頭頸癌，直腸癌，腎癌，肝癌，肺癌，胰腺癌，胃癌等。
在一些實施方案中，提供本揭露所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段在製備表達NKp46的NK的診斷試劑中的用途。
在一些實施方案中，提供一種含有NKp46的抗體的溶液製劑，其包含抗NKp46的抗體或其抗原結合片段和緩衝液。
在一些實施方案中，提供本揭露所述的一種用於鑒定個體中NKp46表達細胞的存在的方法，所述方法包括從包含細胞的個體獲得生物樣品，使所述細胞與本揭露所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段接觸，以及評估所述抗體是否與所述細胞結合。
在一些實施方案中，提供一種藥物組成物，其包含有效量的前述任一抗NKp46的抗體或其抗原結合片段、或包含有效量的雙特異性抗體、或包含有效量的多特異性抗體、或包含有效量的抗體藥物綴合物、或包含有效量的嵌合抗原受體、或包含有效量的核酸、或包含有效量的重組載體、或包含有效量的宿主細胞。
在一些實施方案中，提供本揭露所述的藥物組成物，更包括藥學上可接受的載體。
在一些實施方案中，提供本揭露所述的藥物組成物，更包括一種或多種額外的其他治療劑，優選的所述一種或多種額外的其他治療劑包括：化學治療劑、細胞毒性劑、放射性治療劑、癌症疫苗、減瘤劑、靶向性抗癌劑、抗血管生成劑、生物反應修飾劑、細胞因數、激素、抗轉移劑和免疫治療劑。
在一些實施方案中，提供一種藥盒或試劑盒，其包括容器，以及位於容器中的本揭露所述的藥物組成物。
術語
本說明書中提及的所有公佈、專利和專利申請都以引用的方式併入本文，所述引用的程度就如同已特定地和個別地指示將各個別公佈、專利或專利申請以引用的方式併入一般。
在下文詳細描述本揭露前，應理解本揭露不限於本文中描述的特定方法學、方案和試劑，因為這些可以變化。還應理解本文中使用的術語僅為了描述具體實施方案，而並不意圖限制本揭露的範圍。除非另外定義，本文中使用的所有技術和科學術語與本揭露所屬領域中普通技術人員通常的理解具有相同的含義。
本文所公開的某些實施方案包含了數值範圍，並且本揭露的某些方面可採用範圍的方式描述。除非另有說明，應當理解數值範圍或者以範圍描述的方式僅是出於簡潔、便利的目的，並不應當認為是對本揭露的範圍的嚴格限定。因此，採用範圍方式的描述應當被認為具體地公開了所有可能的子範圍以及在該範圍內的所有可能的具體數值點，正如這些子範圍和數值點在本文中已經明確寫出。例如，從1至6的範圍的描述應當被認為具體公開了從1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的子範圍，以及在這些範圍內的具體的數值點，例如1、2、3、4、5、6。不論所述數值的寬窄，上述原則均同等適用。當採用範圍描述時，該範圍包括範圍的端點。
當有關可測量值比如量、暫時持續時間等時，術語“約”是指包括指定值的±20％、或在某些情況下±10％、或在某些情況下±5％、或在某些情況下±1％、或在某些情況下±0.1％的變化。
本文所用氨基酸三字母代碼和單字母代碼如J. Biol. Chem，243，p3558(1968)中所述。
常規的免疫球蛋白是四聚體，由兩條重鏈和兩條輕鏈組成，組合分子量約150kDa。在駱駝科(Camelidae)成員中，相當比例的血清抗體是同源二聚體IgG，分子量約80kD(Hamers-Casterman等人. 1993 Nature, 363, 446-448)。這些重鏈免疫球蛋白(Ig)包含三個結構域，其可變區被稱為VHH(variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody)。重組VHH(約12至14kD)構成完整的抗原結合結構域並顯示出廣闊的抗原結合譜。擴大它們的高變區，並表現出獨特的特性，如三至四個(與常規抗體VL相互作用的)疏水框架殘基被更多親水性氨基酸取代。為了穩定擴大的CDR，除了常規的二硫鍵以外，在單峰駱駝CDR1和CDR3之間，在美洲駝的CDR2和CDR3之間，VHH可具有額外的二硫鍵（Harmsen和De Haard 2007 Appl Microbiol Biotechnol., 77, 13-22； Muyldermans 2001 J Biotechnol., 74, 277-302）。擴大的CDR3環可以採取凸面構象，而常規的互補位被限制在凹的或者平面結構（Muyldermans 2001 J Biotechnol., 74, 277-302）。這些特徵允許VHH識別對於常規抗體而言免疫原性較差的獨特表位(Lafaye等人. 2009 Mol Immuno., 46, 695-704；Wernery 2001 J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health., 48, 561-568)。儘管VHH被定義為單價抗體，默認排除任何親合力效果，被測量表示為體外IC 50的生物活性可類似於常規的二價抗體分子(Thys等人. 2010 Antiviral Res., 87: 257-264)。
術語“單克隆抗體”是指由一群基本同源的抗體獲得的抗體，即包含在該群體中的各個抗體是相同的(除了可能以少量存在的可能的天然突變以外)。單克隆抗體針對單個抗原位點具有高度特異性。此外，與常規的多克隆抗體製劑(其通常包括針對抗原上不同決定簇(表位)的不同抗體)不同的是，每個單克隆抗體只針對抗原上的單個決定簇或表位。
在某些實施方式中，本揭露可有關嵌合的駱駝科動物/人抗體，特別是其中VH及/或VL結構域完全是駱駝科動物序列(例如大羊駝或阿爾帕卡羊駝)，而抗體的其餘部分完全是人序列的嵌合抗體。在本揭露的一些優選實施方式中，更包括“人源化”或“種系化”的駱駝科抗體以及駱駝科/人嵌合抗體，其中VH及/或VL結構域相對於通過主動免疫獲得的駱駝科VH及/或VL結構域來說在框架區包含一個或多個氨基酸替換。用人種系VH或VL結構域中的對應殘基來取代起始駱駝科VH或VL結構域中的不匹配氨基酸殘基，這樣的“人源化”過程提高了與人種系VH或VL結構域的序列一致性百分比。
本揭露包括天然、重組的VHH或VH。
“重組”有關採用遺傳工程的方法(克隆、擴增)來生產所述VHH或VH。
根據本揭露的VHH能夠是單體的形式或者同源多聚體的形式，如同源二聚體或同源三聚體。
本揭露的抗體包括羊駝源抗體、嵌合抗體、人源化抗體，優選人源化抗體。
“嵌合抗體(chimeric antibody)”，是將羊駝源性抗體的可變區與人抗體的恒定區(或Fc區)融合而成的抗體，可以減輕羊駝源性抗體誘發的免疫應答反應。建立嵌合抗體，要先建立分泌羊駝源性特異性單抗的雜交瘤或抗體文庫，然後將羊駝抗體可變區基因與人恒定區基因(或Fc區基因)連接成嵌合基因後插入表達載體中，最後在真核系統或原核系統中表達嵌合抗體分子。
“人源化抗體(humanized antibody)”，是指將羊駝的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體框架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量羊駝蛋白成分，從而誘導的異源性反應。此類框架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA資料庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列資料庫(https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/vbase/)中獲得，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest第5版中找到。為避免免疫原性下降的同時，引起的活性下降，可對所述的人抗體可變區框架序列進行最少反向突變或回復突變，以保持活性。
“VHH”有關來自駱駝科（駱駝、單峰駱駝、美洲駝、羊駝等）重鏈抗體的可變抗原結合結構域（參見Nguyen等人.2000 EMBO J.，19，921-930；Muyldermans 2001 J Biotechnol.，74， 277-302以及綜述Vanlandschoot等人. 2011 Antiviral Res.92，389-407）。
通常奈米抗體可以定義為具有下述(通用)結構的氨基酸序列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。其中，FR1-FR4分別是指框架區(Frame)1-4，並且其中CDR1-CDR3分別是指互補決定區1-3。
本領域已知五個主要類別的抗體：IgA，IgD，IgE，IgG和IgM，對應的重鏈恒定結構域分別被稱為α，δ，ε，γ和μ，IgG和IgA可以進一步分為不同的亞類，例如IgG可分為IgG1，IgG2，IgG3，IgG4，IgA可分為IgA1和IgA2。來自任何脊椎動物物種的抗體的輕鏈基於其恒定結構域的氨基酸序列可以被分配到兩種明顯相異的類型之一，稱為κ和λ。
在IgG、IgA和IgD抗體的情形中，該恒定區包含稱為CH1、CH2和CH3的三個結構域（IgM和IgE具有第四結構域CH4）。在IgG、IgA和IgD類別中，CH1和CH2結構域被柔性鉸鏈區分離，該鉸鏈區是可變長度的富含脯氨酸和半胱氨酸的區段。每類抗體進一步包含由配對半胱氨酸殘基形成的鏈間和鏈內二硫鍵。
術語“Fc”在本文中用於定義免疫球蛋白重鏈的C端區域，所述區域包含至少一部分的恒定區。該術語包括天然序列Fc區和變體Fc區。除非另外說明，Fc區或恒定區中的氨基酸殘基的編號是根據EU編號系統，其也被稱為EU索引，如在Kabat等，Sequences of Proteins of Immunological Interest，5thEd.Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD，1991中所述。
需說明的是，本揭露的單克隆抗體可變區的CDR和FR的劃分是根據Kabat定義確定的。而其他命名和編號系統，例如Chothia、IMGT或AHo等，也是本領域技術人員已知的。因此，以本揭露的單抗序列為基礎，包含任何命名系統衍生的一種或多種CDR的人源化抗體均明確地保持在本揭露的範圍內。
術語“序列同一性”或“序列相似性”或“序列同源性”，是指在將所述序列進行比對（並在必要時導入空位）以獲取最大百分比序列同一性，且不將任何保守置換視為序列同一性的部分之後，候選序列中的氨基酸殘基與參比多肽序列中的相同氨基酸殘基的百分比。可使用本領域各種方法進行序列比對以便測定百分比氨基酸序列同一性，例如，使用公眾可得到的電腦軟體如BLAST、BLAST-2、ALIGN或MEGALIGN（DNASTAR）軟體。本領域技術人員可以決定測量比對的適宜參數，包括對所比較的序列全長獲得最大比對所需的任何演算法。
術語“抗體片段”包含完整抗體的至少一部分。如在此所使用，抗體分子的“片段”包括抗體的“抗原結合片段”，並且術語“抗原結合片段”是指免疫球蛋白或抗體中與所選抗原或其抗原表位特異性結合或反應的多肽片段，或由此片段進一步衍生的融合蛋白產物，例如單鏈抗體，嵌合抗原受體中的胞外結合區等。示例性的抗體片段或其抗原結合片段包括但不限於：可變輕鏈片段（VL）、可變重鏈片段（VH）、Fab片段、F(ab’) 2片段、Fd片段、Fv片段、單結構域抗體、線性抗體、單鏈抗體（scFv）及由抗體片段形成的雙特異性抗體或多特異性抗體等。
術語“多特異性抗體”是指，將抗體通過功能連接（例如化學偶聯、基因融合、非共價結合或其他方法）至一個或多個其他結合分子上，從而形成與兩個以上不同位點及/或靶點結合的新的抗體構建體。其中，使用較多的是“雙特異性抗體”，其特指針對兩種不同抗原具有特異性的抗體構建體。通常，雙特異性抗體或多特異性抗體至少包括2個抗原結合結構域。
術語“抗原”是指被抗體或抗體結合片段識別並特異性結合的物質，廣義上，抗原可以包括所選靶標的任何免疫原性片段或決定簇，包括單表位、多表位元、單結構域、多結構域、或完整的胞外結構域（ECD）或蛋白質。肽、蛋白質、糖蛋白、多糖和脂質，其部分及其組合均可構成抗原。非限制性示例性抗原包括腫瘤抗原或病原體抗原等。“抗原”也可以指引發免疫反應的分子。任何形式的抗原或含有該抗原的細胞或製劑都可以用於生成對抗原決定簇具有特異性的抗體。抗原可以是分離的全長蛋白質、細胞表面蛋白（例如，用在其表面上表達至少一部分抗原的細胞進行免疫的）、或可溶性蛋白質（例如，僅用該蛋白質的ECD部分進行免疫的）或蛋白質構建體（例如，Fc抗原）。該抗原可以在基因修飾的細胞中產生。前述任何抗原可以單獨或與本領域已知的一種或多種免疫原性增強佐劑組合使用。編碼該抗原的DNA可以是基因組的或非基因組的（例如，cDNA），並且可以編碼足以引起免疫原性應答的至少一部分ECD。可以使用任何載體來轉化其中表達抗原的細胞，所述載體包括但不限於腺病毒載體、慢病毒載體、質粒以及非病毒載體如陽離子脂質。
術語“表位”是指抗原上與免疫球蛋白或抗體特異性結合的位點。表位可以由相鄰的氨基酸、或通過蛋白質的三級折疊而並列的不相鄰的氨基酸形成。由相鄰的氨基酸形成的表位通常在暴露於變性溶劑後保持，而通過三級折疊形成的表位通常在變性溶劑處理後喪失。表位通常以獨特的空間構象包括至少3-15個氨基酸。由給定的抗體確定其結合的表位的方法是本領域熟知的，包括免疫印跡和免疫沉澱檢測分析等。確定表位的空間構象的方法包括本領域中的技術和本文所述的技術，例如X射線晶體分析法和二維核磁共振等。
術語“多肽”、“肽”和“蛋白質”在本文中可互換使用以指任何長度的氨基酸的聚合物。聚合物可以是直鏈、環狀或支鏈的，它可以包含修飾的氨基酸，特別是保守修飾的氨基酸，並且它可以被非氨基酸中斷。該術語更包括改性的氨基酸聚合物例如已經通過硫酸化、糖基化、脂化、乙醯化、磷酸化、碘化、甲基化、氧化、蛋白水解加工、異戊二烯化、外消旋化、硒醯化、轉移-RNA介導的氨基加成如精氨酸化、泛在化、或任何其他操作如與標記組分綴合等改性的氨基酸聚合物。如本文所用，術語“氨基酸”是指天然及/或非天然或合成氨基酸，包括甘氨酸以及D或L光學異構體，以及氨基酸類似物和肽模擬物。“衍生自”指定的蛋白質的多肽或氨基酸序列是指多肽的來源。該術語更包括由指定的核酸序列表達的多肽。
術語“氨基酸修飾”（或“修飾的氨基酸”）包括在多肽序列中的氨基酸取代、插入及/或缺失。本文中的“氨基酸取代”或“取代”意指用另一種氨基酸替換親本多肽序列中特定位置上的氨基酸。例如，取代S32A指第32位的絲氨酸被丙氨酸替換。
人源化抗體可變區與人類受體可變區的序列同一性或同源性可以如在此所論述的進行測定，並且當這樣測量時，將優選地共用至少60％或65％的序列同一性，更優選至少70％、75％、80％、85％或90％的序列同一性，甚至更優選至少93％、95％、98％或99％的序列同一性。優選地，不相同的殘基位置因保守性氨基酸置換而不同。“保守取代”是一個氨基酸殘基被具有類似化學特性（例如，電荷或疏水性）的側鏈（R基團）的另一個氨基酸殘基替換的氨基酸取代。一般而言，保守氨基酸取代不會實質上改變蛋白質的功能特性。本領域已經定義了具有相似側鏈的氨基酸殘基家族。這些家族包括含鹼性側鏈的氨基酸（例如，賴氨酸、精氨酸、組氨酸）、酸性側鏈（例如，天冬氨酸、谷氨酸）、不帶電的極性側鏈（例如，甘氨酸、天冬醯胺、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸）、非極性側鏈（例如，丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸）、β分支側鏈（例如，蘇氨酸、纈氨酸、異亮氨酸）和芳香族側鏈（例如，酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、組氨酸）。因而，可以用其他相似側鏈的氨基酸殘基替換本揭露抗體的CDR區中或框架區中的一個或多個氨基酸殘基。在兩個或更多個氨基酸序列因保守取代而彼此不同的情形中，序列同一性百分比或相似性程度可以向上調整以校正該取代的保守性質。
術語“親和力”或“結合親和力”指分子（例如抗體）的單一結合位點與其結合配偶體（例如抗原）之間全部非共價相互作用總和的強度。術語“K D”是指特定的抗體-抗原相互作用的解離常數。可以使用本領域已知的各種技術來確定結合親和力，例如表面電漿共振、生物層干涉法、雙極化干涉法、靜態光散射、動態光散射、等溫滴定量熱法、ELISA、分析超速離心和流式細胞術等。
術語“競爭結合”或“競爭性抗體”通常是指，與本揭露的抗體結合相同表位的抗體，其結合導致本揭露的抗體與抗原表位的結合被抑制或阻斷，在競爭測定中可以得到競爭性抑制的程度。
術語“藥物組成物”指這樣的製劑，其以允許包含在其中的活性成分的生物學活性有效的形式存在，並且不包含對施用所述製劑的受試者具有不可接受的毒性的另外的成分。
術語“藥用載體”或“藥學上可接受的載體”指與治療劑一起施用的稀釋劑、佐劑（例如弗氏佐劑（完全和不完全的））、賦形劑或媒介物。
術語“有效量”指本揭露的抗體或片段的藥物製劑的劑量，其以單一或多次劑量施用患者後，在治療的患者中產生預期效果。有效量可以由作為本領域技術人員的主治醫師通過考慮以下多種因素來容易地確定：諸如人種差異；體重、年齡和健康狀況；有關的具體疾病；疾病的嚴重程度；個體患者的應答；施用的具體抗體；施用模式；施用製劑的生物利用率特徵；選擇的給藥方案；和任何伴隨療法的使用。
術語“宿主細胞”、“宿主細胞系”和“宿主細胞培養物”可交換地使用且是指其中引入外源核酸的細胞，包括這種細胞的後代。宿主細胞包括“轉化體”和“轉化的細胞”，其包括初級轉化的細胞和來源於其的後代，而不考慮傳代的數目。後代在核酸含量上可能與親本細胞不完全相同，而是可以包含突變。本文中包括與在最初轉化的細胞中篩選或選擇的具有相同功能或生物學活性的突變體後代。
本文所用的術語“轉染”是指將外源核酸引入真核細胞。轉染可以通過本領域已知的各種手段來實現，包括磷酸鈣-DNA共沉澱、DEAE-葡聚糖介導的轉染、聚凝胺介導的轉染、電穿孔、顯微注射、脂質體融合、脂質轉染、原生質體融合、逆轉錄病毒感染和生物彈道技術（biolistics）。
術語“穩定轉染”或“穩轉”是指將外源核酸、DNA或RNA引入和整合到轉染細胞的基因組中。術語“穩定轉染體”（stable transfectant）是指將外來DNA穩定地整合到基因組DNA中的細胞。
術語“核酸分子編碼”、“編碼DNA序列”和“編碼DNA”是指沿著去氧核糖核酸鏈的去氧核糖核苷酸的順序。這些去氧核糖核苷酸的順序決定了沿著多肽（蛋白質）鏈的氨基酸的順序。因此，核酸序列編碼氨基酸序列。
生產和純化抗體和抗原結合片段的方法在現有技術中熟知和能找到，如冷泉港的抗體實驗技術指南，5-8章和15章。本揭露所述的抗體或其抗原結合片段用基因工程方法在非人源的CDR區加上一個或多個人FR區。人FR種系序列可以從ImMunoGeneTics(IMGT)的網站（http://imgt.cines.fr）得到，或者從免疫球蛋白雜誌（The Immunoglobulin FactsBook，(2001) ISBN：012441351）上獲得。
本揭露工程化的抗體或其抗原結合片段可用常規方法製備和純化。比如，編碼重鏈和輕鏈的cDNA序列，可以克隆並重組至表達載體。重組的免疫球蛋白表達載體可以穩定地轉染CHO細胞。作為一種更推薦的現有技術，哺乳動物類表達系統會導致抗體的糖基化，特別是在Fc區的高度保守N端。通過表達與人源抗原特異性結合的抗體得到穩定的克隆。陽性的克隆在生物反應器的無血清培養基中擴大培養以生產抗體。分泌了抗體的培養液可以用常規技術純化、收集。抗體可用常規方法進行過濾濃縮。可溶的混合物和多聚體，也可以用常規方法去除，比如分子篩、離子交換。
本文所用的術語“個體”或“受試者”是指任何動物，例如哺乳動物或有袋動物。本揭露的個體包括但不限於人類、非人類靈長類動物（例如食蟹猴或恒河猴或其他類型的獼猴）、小鼠、豬、馬、驢、牛、綿羊、大鼠和任何種類的家禽。
本文所用的術語“腫瘤”指的是一種以細胞或組織的病理性增生為特徵的疾病，及其隨後的遷移或侵襲其他組織或器官。腫瘤生長通常是不受控制的和進行性的，不誘導或抑制正常細胞增殖。腫瘤可影響多種細胞、組織或器官，包括但不限於選自膀胱、骨、腦、乳腺、軟骨、神經膠質細胞、食管、輸卵管、膽囊、心臟、腸、腎、肝、肺、淋巴結、神經組織、卵巢、胰腺、前列腺、骨骼肌、皮膚、脊髓、脾、胃、睾丸、胸腺、甲狀腺、氣管、尿道、輸尿管、尿道、子宮、陰道器官，或組織或相應的細胞。腫瘤包括癌症，如肉瘤，癌，或漿細胞瘤（漿細胞的惡性腫瘤）。本揭露所述的腫瘤，可包括，但不限於白血病（如急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞性白血病，急性粒細胞白血病，急性早幼粒細胞白血病、急性粒-單核細胞白血病、急性單核細胞白血病、慢性白血病、慢性粒細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、真性紅細胞增多症），淋巴瘤（霍奇金病、非霍奇金病）、原發性巨球蛋白血症，重鏈病，實體瘤如肉瘤和癌症（如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、血管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤，間皮瘤，尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、支氣管癌、髓樣癌、腎細胞癌、肝癌，尼羅河管癌，絨癌、精原細胞瘤、胚胎癌、腎母細胞瘤、宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤，顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤，聽神經瘤，少突膠質瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤）、食管癌、膽囊癌、腎癌、多發性骨髓瘤。較佳地，所述的“腫瘤”包括但不限於：胰腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、頭頸部鱗狀細胞癌、前列腺癌、結腸癌、乳腺癌、淋巴瘤、膽囊癌、腎癌、白血病、多發性骨髓瘤、卵巢癌、宮頸癌和膠質瘤。
本文所用的術語“疾病”或“病症”或“紊亂”等是指任何損害或干擾細胞、組織或器官的正常功能的改變或失調。例如，所述的“疾病”包括但不限於：腫瘤、病原體感染、自身免疫性疾病、T細胞功能障礙性疾病、或免疫耐受能力缺陷（如移植排斥）。
本文所用的術語“治療”是指在試圖改變個人或處理細胞引起的疾病過程中的臨床干預，既可以進行預防也可以在臨床病理過程干預。治療效果包括但不限於，防止疾病的發生或復發、減輕症狀、減少任何疾病直接或間接的病理後果、防止轉移、減慢疾病的進展速度、改善或緩解病情、緩解或改善預後等。
術語“藥盒”或“試劑盒”包括有效量的一種或多種單位劑型的本揭露的藥物組成物。在一些實施方案中，藥盒或“試劑盒”可含有無菌容器；這樣的容器可以是盒、安瓿、瓶、小瓶、管、袋、泡罩包裝或本領域已知的其它合適的容器形式。這種容器可以由塑膠、玻璃、層壓紙、金屬箔或其他適合於保持藥物的材料製成。此外，藥盒更包括將本揭露的藥物組成物給予個體的說明書。說明書中通常包含使用本揭露的藥物組成物來治療疾病的方法。
實施例
下面結合具體實施例，進一步闡述本揭露。應理解，這些實施例僅用於說明本揭露而不用於限制本揭露的範圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件如分子克隆實驗指南（J.薩姆布魯克等編著，分子克隆實驗指南，第三版，科學出版社，2002）中所述的條件，或按照製造廠商所建議的條件。
實施例 1 人 NKp46 及食蟹猴 NKp46 抗原信息
表1 序列資訊
名稱 序號 備註
人NKp46全長氨基酸序列 SEQ ID NO:1 第1-21位元為信號肽，第22-258位為NKp46胞外區，第259-279位為跨膜區，第280-304位為胞內區
食蟹猴NKp46全長氨基酸序列 SEQ ID NO:2 第1-21位元為信號肽，第22-257位為NKp46胞外區，第258-278位為跨膜區，第279-306位為胞內區
免疫，篩選及檢測用人NKp46抗原（愷佧生物，NKP-HM146） SEQ ID NO:3 -
免疫，篩選及檢測用食蟹猴NKp46抗原（愷佧生物，NKP-CM146） SEQ ID NO:4 -
實施例 2 人 NKp46 及食蟹猴 NKp46 細胞系的製備
將編碼SEQ ID NO:1所示的人NKp46氨基酸的核苷酸序列，克隆至pCMV3（SinoBiological，貨號CV011）載體中，獲得用於人NKp46細胞系構建的載體。將所獲得的載體轉染至CHOK1細胞（ATCC，貨號CCL-61）中，獲得表達人NKp46的CHOK1細胞系（簡稱：人NKp46-CHOK1細胞系）。
將編碼SEQ ID NO:2所示的食蟹猴NKp46氨基酸的核苷酸序列，克隆至pCMV3載體中，獲得用於食蟹猴NKp46細胞系構建的載體。將所獲得的載體轉染至CHOK1細胞中，獲得表達食蟹猴NKp46的CHOK1細胞系（簡稱：食蟹猴NKp46-CHOK1細胞系）。
使用陽性對照抗體（Santa Cruz Biotechnology，貨號sc-59343），使用FACS測定方法，檢測上述獲得的人NKp46-CHOK1細胞系中人NKp46的表達情況，並在實驗中設立陰性對照anti-HEL human IgG1 LALA（百英生物，貨號B109802）。
使用陽性對照抗體（Santa Cruz Biotechnology，貨號sc-59343），使用FACS測定方法，檢測上述獲得的食蟹猴NKp46-CHOK1細胞系中食蟹猴NKp46的表達情況，並在實驗中設立陰性對照anti-HEL human IgG1 LALA（百英生物，貨號 B109802）。
結果顯示： 人NKp46-CHOK1細胞系中人NKp46的表達情況如圖1所示，結果表明人NKp46在CHOK1細胞中有很好的過表達現象，可以用於後續實驗驗證NKp46單抗與人NKp46在細胞水平的結合情況。
食蟹猴NKp46-CHOK1細胞系中食蟹猴NKp46的表達情況如圖2所示，結果表明食蟹猴NKp46在CHOK1細胞中有很好的過表達現象，可以用於後續實驗驗證NKp46單抗與食蟹猴NKp46在細胞水平的結合情況。
實施例 3 羊駝 / 駱駝 VHH 重鏈抗體免疫文庫的構建
分別用SEQ ID NO:3所示的人NKp46抗原和SEQ ID NO:4所示的食蟹猴NKp46抗原間隔對羊駝/駱駝進行免疫。免疫的日期分別為第0天，第14天，第28天，第42天，共免疫4次。分別在第28天，第42天，第56天抽取血樣分離出血清，利用流式細胞術檢測血清中免疫應答反應情況。檢測血清效價大於1：10000時，結束免疫。對免疫的羊駝/駱駝重新抽取血樣各100mL，進行如下操作：
1. 使用淋巴細胞分離液（Solarbio公司），按照操作分別分離駱駝/羊駝PBMC；
2. 使用細胞總RNA提取試劑盒（OMEGA公司），按照操作分別提取駱駝/羊駝總RNA；
3. 使用PrimeScript™ II反轉錄試劑盒（Takara公司），按照操作分別合成駱駝/羊駝cDNA；
4. 以上述獲得的cDNA做範本，使用下述SEQ ID NO:5- SEQ ID NO:13所示的特異性引物進行巢式PCR擴增；
第一輪PCR SEQ ID NO:5（上游引物）：GTCCTGGCTGCTCTTCTACAAGG； SEQ ID NO:6（下游引物）：GGTACGTGCTGTTGAACTGTTCC。
第二輪PCR SEQ ID NO:7（上游引物）： ACTCGCGGCCCAGCCGGCCATGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAG； SEQ ID NO:8（上游引物）： ACTCGCGGCCCAGCCGGCCATGGCCCAGGTRCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAG； SEQ ID NO:9（上游引物）： ACTCGCGGCCCAGCCGGCCATGGCCGATGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAG； SEQ ID NO:10（下游引物）： GGTGTTGGCCTCCCGGGCCACTAGTGCTKGAGACRGTGACCTGGGT； SEQ ID NO:11（下游引物）： GGTGTTGGCCTCCCGGGCCACTAGTGCTKGAGACRGTGACCAGGGT； SEQ ID NO:12（下游引物）： GGTGTTGGCCTCCCGGGCCACTAGTTGAKGAGACRGTGACCTGGGT； SEQ ID NO:13（下游引物）： GGTGTTGGCCTCCCGGGCCACTAGTTGAKGAGACRGTGACCAGGGT。
5. 擴增獲得駱駝/羊駝VHH基因片段。
回收上述擴增獲得的駱駝/羊駝VHH片段，通過Sfi I酶切，連接到pADL-23c（Biovector）噬菌粒載體上，電轉化TG1大腸桿菌感受態細胞建成羊駝/駱駝VHH重鏈抗體免疫文庫。其中，NKp46駱駝免疫文庫庫容為5.2E7，羊駝免疫文庫庫容為7.8E7。
實施例 4 特異性結合 NKp46 的陽性克隆的篩選
為了獲得可與人NKp46和食蟹猴NKp46交叉結合的陽性抗體，將上述文庫擴增加入M13K07 helper phage組裝成噬菌體後，分別投入1x10 12pfu駱駝和羊駝免疫文庫，噬菌體與結合在磁珠上生物素化的人NKp46蛋白（8µg/mL）室溫孵育1h，0.05%PBST洗去未結合噬菌體後，用100mM三乙基胺將與NKp46特異性結合的噬菌體洗脫下來，梯度稀釋後侵染對數期生長的大腸桿菌SS320，在氨苄平板上37℃過夜培養；挑取單克隆進行IPTG誘導表達，上清用於ELISA檢測。ELISA板上分別包被2µg/mL人NKp46或食蟹猴NKp46抗原4℃過夜，0.05%PBST清洗3次後用5%脫脂牛奶室溫封閉1h，0.05%PBST清洗3次後每孔加入誘導的上清30μL，陰性對照孔加入培養基，室溫孵育1h，最後用anti-Myc HRP檢測（IPTG誘導表達出的VHH帶有his和c-Myc標籤）；將ELISA測試得到的結合人和食蟹猴NKp46的OD450值大於1.0，且與結合培養基陰性對照的ELISA OD450比值均大於3的克隆進行測序，獲得本揭露的30個重鏈抗體可變區的氨基酸序列，結果如表2所示： 表2  30個重鏈抗體可變區的氨基酸序列
克隆號 重鏈可變區（VHH）
NKp46-PC1 SEQ ID NO:14
NKp46-PC2 SEQ ID NO:15
NKp46-PC3 SEQ ID NO:16
NKp46-PC4 SEQ ID NO:17
NKp46-PC6 SEQ ID NO:18
NKp46-PC7 SEQ ID NO:19
NKp46-PC8 SEQ ID NO:20
NKp46-PC9 SEQ ID NO:21
NKp46-PC11 SEQ ID NO:22
NKp46-PC12 SEQ ID NO:23
NKp46-PC13 SEQ ID NO:24
NKp46-PC16 SEQ ID NO:25
NKp46-PA2 SEQ ID NO:26
NKp46-PA3 SEQ ID NO:27
NKp46-PA11 SEQ ID NO:28
NKp46-PA15 SEQ ID NO:29
NKp46-PA19 SEQ ID NO:30
NKp46-PA22 SEQ ID NO:31
NKp46-PA24 SEQ ID NO:32
NKp46-PA26 SEQ ID NO:33
NKp46-PA27 SEQ ID NO:34
NKp46-PA28 SEQ ID NO:35
NKp46-PA29 SEQ ID NO:36
NKp46-PA31 SEQ ID NO:37
NKp46-PA34 SEQ ID NO:38
NKp46-PA36 SEQ ID NO:39
NKp46-PA40 SEQ ID NO:40
NKp46-PA45 SEQ ID NO:41
NKp46-PA63 SEQ ID NO:42
NKp46-PA69 SEQ ID NO:43
在上述氨基酸序列的基礎上，利用Kabat編號規則劃分抗體可變區的CDR和FR，每個抗體的3個CDR序列組成如下表3所示。表3中括弧內數字表示序號，例如（44）即代表SEQ ID NO:44。
表3  30個重鏈抗體的CDR序列
克隆號 HCDR1 HCDR2 HCDR3
NKp46-PC1 TDCMG （44） TIYTSDGRTDYANSVKG （45） DPQYGGVCPSGGWNY （46）
NKp46-PC2 NYNMF （47） VINRGGDTADYAASVKG （48） DPLGTT （49）
NKp46-PC3 TMG （50） CIYTGPTTTFTDYADSVKG （51） NLAYPLTIIPDTR （52）
NKp46-PC4 IEYMGWG （53） YINTGGGTSVYDDSVKG （54） GSFFGIWYKVPATQYFHY （55）
NKp46-PC6 HYCMG （56） LINTGGPTTFYADFVEG （57） GPPSSDSGSGCYVPEYMYNY （58）
NKp46-PC7 TDCMG （59） TIYTSDGRTAYADSVKG （60） DLQYGGSCPSGGWKY （61）
NKp46-PC8 TGCMA （62） IINISGTTRYTDSVKG （63） TQNPRTVGRGYCTGDYFQVGGGGYSF （64）
NKp46-PC9 RYCMA （65） CLDRDGSTTYADSVKG （66） AQPGDCWGRRYGFNT （67）
NKp46-PC11 SFSMA （68） CIQAESGSTNVAPSVKG （69） FKRNVGGCELRPEHWRF （70）
NKp46-PC12 SCGMD （71） RIRPDGRTDYVESVKG （72） WGLCTAKFR （73）
NKp46-PC13 IYYMG （74） VMHTGGGSTYYTDSVKG （75） SKYLLAFGGVEWILRPAGGWDY （76）
NKp46-PC16 IVSMS （77） WINGDSSNTSYADSVKG （78） QNSHYDIRFGY （79）
NKp46-PA2 SYAMG （80） AISRISGDTYSPDSVKG （81） SATPSATNIYTNQYAYGD （82）
NKp46-PA3 TIH （83） RIWWIERTTFYAASVKG （84） DARYTGSRRWESDY （85）
NKp46-PA11 WYRMG （86） RISGSPGILYYAGSVKG （87） DRTGATWDY （88）
NKp46-PA15 TYAMG （89） ASSRDGTTTYYADSVKG （90） SRPLSTTQVGIASAWYEY （91）
NKp46-PA19 TYAMG （92） AISRNGGTTYYADSVKG （93） SRPLSNTQVGVASAWYEF （94）
NKp46-PA22 TLH （95） RIWWIGGATFYADSVKG （96） DARYTSNRRWESDY （97）
NKp46-PA24 IYGMG （98） AINWSSGHTYYADSVKG （99） DSIYGLSFTVKDYDY （100）
NKp46-PA26 TIH （101） RIWWIGGATFYADSVKG （102） DARYTSHGYYESDY （103）
NKp46-PA27 WYRMG （104） RISGDTNIKYYAGSVKG （105） DRTGATWDY （106）
NKp46-PA28 TYAMG （107） AISRNADTTYYADSVKG （108） DRYSSNTQVGVARTYYDY （109）
NKp46-PA29 IYGMG （110） AINWNSGHTYYADSVKG （111） DSIIGLSFTVKDYDY （112）
NKp46-PA31 RLPMG （113） AISWSSSTTYYADSVKG （114） VGGSLDYSATVVYTAARAYAD （115）
NKp46-PA34 FYRMG （116） RISSSAGLIYYVDSVKG （117） DRHGTRWDY （118）
NKp46-PA36 RYAMG （119） AISSSGDPTYYADSVKG （120） GLTARDTTVVVHPNGYSY （121）
NKp46-PA40 RYSMG （122） AISSSGDVTHYADSAKG （123） SLTARATTVTVHPNGYNY （124）
NKp46-PA45 RLPMA （125） AISWSGGSTYYADSMKG （126） VGDSAPYSATIVYTDARAYAY （127）
NKp46-PA63 SYAMG （128） AINRSGDFPYYADSVKG （129） APRAPATQVVISAFGYEY （130）
NKp46-PA69 LYAMG （131） GISRTGDTTYSPDSVKG （132） SATYSATNIYTHQRAYGD （133）
實施例 5 抗 NKp46 嵌合抗體的構建及其在真核細胞中的暫態轉染表達
將測序完成的本揭露的單抗可變區與氨基酸序列如SEQ ID NO:134所示的人IgG1恒定區拼接後生成的目的基因片段克隆到pTT5表達載體（Nova lifetech）中，製備轉染級別的表達質粒。
在無血清培養基中培養Expi293F TM細胞（Thermo Fisher Scientific），將細胞接種在搖瓶（Corning公司）中，並在37°C，8% CO 2的環境中置於搖床上培養。調整細胞密度，將含有目的基因片段的pTT5重組表達載體和PEI轉染試劑按照合適的比例混合，並添加進細胞培養搖瓶中，細胞培養6天後收集表達上清，高速離心去除細胞碎片，用Protein A柱進行親和純化。用PBS沖洗柱子，至A280讀數降至基線。用pH3.0-pH3.5的酸性洗脫液洗脫目的蛋白，用1M Tris-HCl，pH8.0-9.0中和。洗脫樣品適當濃縮後，換液到PBS分裝備用。對最終純化的嵌合抗體進行SDS-PAGE及HPLC純度分析和A280濃度測定。
實施例 6 抗 NKp46 嵌合抗體與表達 NKp46 細胞的結合
培養實施例2中所製備得到的人NKp46-CHOK1和食蟹猴NKp46-CHOK1穩定細胞株，用0.25%胰酶（含EDTA）消化細胞約5分鐘，加入完全培養基終止反應。1500 rpm離心5分鐘棄上清，使用含有1%BSA的PBS重懸後計數。將細胞密度調整到1E6/mL，以100μL/孔，接種到corning-3799號96孔培養板中培養，在37℃，8% CO 2的環境中培養過夜，之後將96孔培養板以1500 rpm離心5分鐘棄上清，4℃放置備用。
選取上述實施例中獲得的24個抗NKp46嵌合抗體，用含有1%BSA的PBS分別配置抗NKp46嵌合抗體溶液，起始濃度為100nM，10倍稀釋，獲得7個梯度，分別為：10 -4nM、10 -3nM、10 -2nM、10 -1nM、10 0nM、10 1nM和10 2nM。
用配置好的抗體重懸細胞培養板，100μL/孔。將重懸好的細胞培養板在4℃冰箱孵育1小時。1500 rpm離心5分鐘，棄上清，160μL含1%BSA的PBS洗滌一遍，棄上清備用。用含1%BSA的PBS配置二抗（goat anti human IgG Fc PE），1：200稀釋。用配置好的二抗重懸細胞，100μL/孔，4℃冰箱孵育0.5小時。1500 rpm離心5分鐘，棄上清，160μL含1%BSA的PBS洗滌一遍，棄上清，100μL含1%BSA的PBS重懸細胞，300目紗布過濾細胞，然後在流式細胞儀上分析抗體與細胞結合的平均螢光強度。從流式細胞儀匯出FCS檔，用Flowjo軟體分析PE通道平均螢光強度（以下簡稱MFI），將分析得出的平均螢光強度導入Graphpad分析抗體與細胞的半數結合濃度（以下簡稱EC 50）和最高平均螢光強度（Top MFI），結果如表4及附圖3-10所示。抗NKp46嵌合抗體均與過表達人及食蟹猴NKp46細胞有較好的結合。
表4A 抗NKp46嵌合抗體與表達NKp46細胞的結合
克隆號 人NKp46-CHOK1 食蟹猴NKp46-CHOK1
EC 50(nM) 最高平均螢光強度 （Top MFI） EC 50(nM) 最高平均螢光強度 （Top MFI）
Anti-HEL human IgG1 LALA / 223 / 118
NKp46-PA3 0.149 9307 0.076 5445
NKp46-PA11 0.162 7602 0.104 4178
NKp46-PA19 0.09 7480 1.443 1788
NKp46-PA22 0.365 7846 0.241 4413
NKp46-PA24 0.495 7856 0.49 4190
NKp46-PA26 0.396 8088 0.289 4747
NKp46-PA27 0.155 7230 0.099 3935
NKp46-PA29 0.2 7430 0.164 4018
NKp46-PA31 0.535 10700 4.429 5140
表4B 抗NKp46嵌合抗體與表達NKp46細胞的結合
克隆號 人NKp46-CHOK1 食蟹猴NKp46-CHOK1
EC 50(nM) 最高平均螢光強度 （Top MFI） EC 50(nM) 最高平均螢光強度 （Top MFI）
Anti-HEL human IgG1 LALA / 98 / 86
NKp46-PC1 7.052 310 9.813 180
NKp46-PC2 18.82 3727 77.27 371
NKp46-PC6 0.196 3828 1.06 2682
NKp46-PC7 6.539 262 8.421 155
NKp46-PC11 0.416 4196 0.549 3646
NKp46-PC12 0.138 3896 0.132 3669
NKp46-PC13 0.911 4123 1.541 2808
NKp46-PA2 0.075 3927 0.241 3414
NKp46-PA15 0.102 3912 0.476 2549
NKp46-PA28 0.093 3894 3.977 225
NKp46-PA34 0.198 4122 0.169 3631
NKp46-PA36 0.1 3757 0.483 2574
NKp46-PA40 0.084 3516 26.83 453
NKp46-PA45 0.237 3464 3.014 3105
NKp46-PA69 0.096 3513 5.774 1502
實施例 7 抗 NKp46 嵌合抗體的體外 NK 細胞啟動實驗
取人新鮮外周血細胞（PBMC），使用EasySep™ Human NK Cell Isolation Kit（StemCell）分離NK細胞並計數。使用α-MEM培養基培養細胞，添加15%熱滅活FBS，0.2mM肌醇，0.1mM β-巰基乙醇，0.02mM葉酸，200U/mL IL-2。將NK細胞密度調整到1E6/mL，在37℃ 5% CO 2培養箱中培養6-8天。用PBS稀釋抗體，最高濃度為20nM，3倍稀釋，獲得7個梯度濃度，分別為20nM、6.67nM、2.23nM、0.74nM、0.247nM、0.083nM和0.027nM。將稀釋好的抗體包被在corning-3599號96孔培養板中，100μL/孔，4℃包被過夜。使用150μL/孔PBS將96孔板洗滌兩次。使用完全培養基將啟動後的NK細胞密度調整到1E6/mL，然後鋪到洗滌過的96孔板中，100μL/孔，37℃ 5%CO 2培養箱中培養4小時。將細胞從corning-3599號培養板轉移到corning-3799號培養板，1500rpm離心5分鐘，棄上清，備用。
按照說明書要求分別稀釋CD3-APC（BD®555335），CD56-BV421（BD®562751），CD107a-PE（BD®560948）。將上述獲得的備用細胞重懸，以50μL/孔的濃度添加上述稀釋後的CD3-APC，CD56-BV421，CD107a-PE抗體，4℃孵育0.5小時。1500 rpm離心5分鐘，棄上清，160μL含1%BSA的PBS洗滌一遍，棄上清，100μL含1%BSA的PBS洗滌一遍，300目紗布過濾細胞。然後在流式細胞儀上分析CD107a陽性的細胞在NK中的比例。從流式細胞儀匯出FCS檔，用Flowjo軟體分析CD107a陽性細胞在NK（CD3 -CD56 +）細胞中的比例，並導入Graphpad求出NK活化的半數有效濃度（以下簡稱EC 50）和最高平均螢光強度（Top MFI），結果如表5及附圖11-12所示。抗NKp46嵌合抗體表現出不同的體外NK細胞啟動能力。
表5A 抗NKp46嵌合抗體的體外NK細胞啟動
克隆號 EC 50(nM) 最高平均螢光強度 （Top MFI）
Anti-HEL human IgG1 LALA / /
NKp46-PA11 2.20 16
NKp46-PA24 0.31 15
NKp46-PA27 1.93 20
NKp46-PA31 0.08 23
表5B 抗NKp46嵌合抗體的體外NK細胞啟動
克隆號 EC 50(nM) 最高平均螢光強度 （Top MFI）
Anti-HEL human IgG1 LALA / /
NKp46-PC6 0.51 30
NKp46-PC11 0.54 26
NKp46-PC12 0.65 30
NKp46-PA2 0.33 26
NKp46-PA15 0.08 22
NKp46-PA34 1.50 20
NKp46-PA36 0.11 20
NKp46-PA45 0.14 27
NKp46-PA69 0.40 31
實施例 8 抗 NKp46 抗體的人源化設計
選擇上述編號為NKp46-PC11，NKp46-PA27，NKp46-PA31和NKp46-PA45的抗NKp46嵌合抗體進行人源化設計。
實施例 8.1  NKp46-PC11 的人源化
NKp46-PC11人源化框架選擇
通過序列比對選擇與克隆號NKp46-PC11同源性較高的胚系基因序列作為VHH移植框架範本：IGHV3-23*04（序列一致性64.3%）和IGHJ4_01（序列一致性73.3%）。將NKp46-PC11 CDR區嫁接至選定的人抗體可變區框架後，得到人源化抗體hPC11，人源化可變區hPC11 VHH-CDR graft序列如SEQ ID NO:135所示： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS PYSANSFSMA WVRQAPGKGLEWVS CIQAESGSTNVAPSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC AAFKRNVGGCELRPEHWRF WGQGTLVTVSS（SEQ ID NO:135），順序為FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，序列中斜體為FR序列，底線為CDR序列，graft代表嵌合抗體的CDR植入人種系FR區後獲得的人源化可變區VHH序列。
對hPC11進行回復突變，獲得H1-PC11（序列如SEQ ID NO:136所示）、H2-PC11（序列如SEQ ID NO:137所示）、H3-PC11（序列如SEQ ID NO:138所示）、H4-PC11（序列如SEQ ID NO:139所示）和H5-PC11（序列如SEQ ID NO:140所示），5條人源化抗體。
實施例 8.2   NKp46-PA27 的人源化
NKp46-PA27人源化框架選擇
通過序列比對選擇與克隆號NKp46-PA27同源性較高的胚系基因序列作為VHH移植框架範本：IGHV3-30*15（序列一致性74.5%）和IGHJ4_01（序列一致性80%）。將NKp46-PA27 CDR區嫁接至選定的人抗體可變區框架後，得到人源化抗體hPA27，人源化可變區hPA27 VHH-CDR graft序列SEQ ID NO:141所示： QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GRTESWYRMG WVRQAPGKGLEWVA RISGDTNIKYYAGSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMSSLRAEDTAVYYC AADRTGATWDY WGQGTLVTVSS（SEQ ID NO:141），順序為FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，序列中斜體為FR序列，底線為CDR序列，graft代表嵌合抗體的CDR 植入人種系FR 區後獲得的人源化可變區VHH序列。
對hPA27進行回復突變，獲得H1-PA27（序列如SEQ ID NO:141所示，原grafted序列）、H2-PA27（序列如SEQ ID NO:142所示）、H3-PA27（序列如SEQ ID NO:143所示）、H4-PA27（序列如SEQ ID NO:144所示），4條人源化抗體。
實施例 8.3   NKp46-PA31 的人源化
NKp46-PA31人源化框架選擇
通過序列比對選擇與克隆號NKp46-PA31同源性較高的胚系基因序列作為VHH移植框架範本：IGHV3-23*04（序列一致性74.5%）和IGHJ4_01（序列一致性73.3%）。將NKp46-PA31 CDR區嫁接至選定的人抗體可變區框架後，得到人源化抗體hPA31，人源化可變區hPA31 VHH-CDR graft序列如SEQ ID NO:145所示： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GRTFSRLPMG WVRQAPGKGLEWVS AISWSSSTTYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC AAVGGSLDYSATVVYTAARAYAD WGQGTLVTVSS（SEQ ID NO:145），順序為FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，序列中斜體為FR序列，底線為CDR序列，graft代表嵌合抗體的CDR 植入人種系FR 區後獲得的人源化可變區VHH序列。
對hPA27進行回復突變，獲得H1-PA31（序列如SEQ ID NO:145所示，原graft序列）、H2-PA31（序列如SEQ ID NO:146所示）、H3-PA31（序列如SEQ ID NO:147所示）、H4-PA31（序列如SEQ ID NO:148所示），4條人源化抗體。
實施例 8.4   NKp46-PA45 的人源化
NKp46-PA45人源化框架選擇
通過序列比對選擇與克隆號NKp46-PA45同源性較高的胚系基因序列作為VHH移植框架範本：IGHV3-23*04（序列一致性79.6%）和IGHJ4_01（序列一致性73.3%）。將NKp46-PA45 CDR區嫁接至選定的人抗體可變區框架後，得到人源化抗體hPA45，人源化可變區hPA45 VHH-CDR graft序列SEQ ID NO:149所示： EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS GRTFSRLPMA WVRQAPGKGLEWVS AISWSGGSTYYADSMKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC AAVGDSAPYSATIVYTDARAYAY WGQGTLVTVSS（SEQ ID NO:149），順序為FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，序列中斜體為FR序列，底線為CDR序列，graft代表嵌合抗體的CDR植入人種系FR區後獲得的人源化可變區VHH序列。
對hPA45進行回復突變，獲得H1-PA45（序列如SEQ ID NO:149所示，原graft序列）、H2-PA45（序列如SEQ ID NO:150所示）、H3-PA45（序列如SEQ ID NO:151所示）、H4- PA45（序列如SEQ ID NO:152所示），4條人源化抗體。
實施例 9 特異性結合 NKp46 的人源化抗體的製備
通過本領域技術人員已知的標準方法，將人源化抗體的可變區與人IgG1恒定區拼接後生成的目的基因片段亞克隆到pTT5表達載體（Nova lifetech）中，採用ExpiFectamine TM293轉染試劑暫態轉染對數生長期的Expi293F TM細胞，收集培養上清，並進行親和純化，對最終純化的人源化抗體進行SDS-PAGE及HPLC純度分析和A280濃度測定。
實施例 10 特異性結合 NKp46 人源化抗體的體外細胞結合驗證
培養實施例2得到的人NKp46-CHOK1和食蟹猴NKp46-CHOK1穩定細胞株，用0.25%胰酶EDTA消化細胞約5分鐘，完全培養基終止。1500 rpm離心5分鐘棄上清，用含有1%BSA的PBS重懸後計數。將細胞密度調整到1E6/mL，鋪到corning-3799號96孔培養板中，100μL/孔。1500 rpm離心5分鐘棄上清，4℃放置備用。用含有1%BSA的PBS配置抗體，起始濃度為100nM，10倍稀釋，獲得7個梯度，分別為：10 -4nM、10 -3nM、10 -2nM、10 -1nM、10 0nM、10 1nM和10 2nM。配置好的抗體重懸細胞，100μL/孔。將重懸好的細胞培養板在4℃冰箱孵育1小時。1500 rpm離心5分鐘，棄上清，160μL含有1%BSA的PBS洗滌一遍，棄上清備用。
用含有1%BSA的PBS配置二抗（goat anti human IgG Fc PE），1：200稀釋。用配置好的二抗重懸細胞，100μL/孔，4℃冰箱孵育0.5小時。1500 rpm離心5分鐘，棄上清，160μL含有1%BSA的PBS洗滌一遍，棄上清，100μL含有1%BSA的PBS重懸細胞，300目紗布過濾細胞。然後在流式細胞儀上分析抗體與細胞結合的平均螢光強度。從流式細胞儀匯出FCS檔，用Flowjo軟體分析PE通道平均螢光強度（以下簡稱MFI），將分析得出的平均螢光強度導入Graphpad分析抗體與細胞的半數結合濃度（以下簡稱EC 50）和最高平均螢光強度（Top MFI），結果如表6及附圖13-20所示。抗NKp46人源化抗體和對應嵌合抗體相比，在過表達人及食蟹猴NKp46細胞上的結合能力相當。
表6 抗NKp46人源化抗體與表達NKp46細胞的結合
克隆號 人NKp46-CHOK1 食蟹猴NKp46-CHOK1
EC 50(nM) 最高平均螢光強度 （Top MFI） EC 50(nM) 最高平均螢光強度 （Top MFI）
NKp46-PC11 0.318 7887 0.261 3587
H1-PC11 0.389 6710 0.345 3255
H2-PC11 0.363 6936 0.301 3535
H3-PC11 0.328 6833 0.297 3285
H4-PC11 0.305 7240 0.274 3617
H5-PC11 0.302 7370 0.270 3656
NKp46-PA27 0.170 7094 0.077 3761
H1-PA27 0.253 5995 0.338 2538
H2-PA27 0.153 6938 0.069 3797
H3-PA27 0.153 6818 0.072 4055
H4-PA27 0.145 6646 0.074 3879
NKp46-PA31 0.932 9082 3.708 4732
H2-PA31 0.203 5938 2.107 3269
H3-PA31 0.148 5979 1.157 3214
H4-PA31 0.162 5954 1.301 3337
NKp46-PA45 0.226 5517 2.064 3287
H1-PA45 0.543 5093 11.11 3117
H2-PA45 0.274 5613 2.762 3591
H3-PA45 0.188 5720 1.516 3328
H4-PA45 0.205 5762 1.533 3395
實施例 11 抗 NKp46 人源化抗體的體外 NK 細胞啟動實驗
取人新鮮外周血細胞（PBMC），使用EasySep TMHuman NK Cell Isolation Kit分離NK細胞並計數。使用α-MEM培養基培養細胞，添加15%熱滅活FBS，0.2mM肌醇，0.1mM β-巰基乙醇，0.02mM葉酸，200U/mL IL-2。將NK細胞密度調整到1E6/mL，在37℃ 5%CO 2培養箱中培養6-8天。用PBS稀釋抗體，最高濃度為20nM，獲得7個梯度濃度，分別為20nM、6.67nM、2.23nM、0.74nM、0.247nM、0.083nM和0.027nM。將稀釋好的抗體包被在corning-3599號96孔培養板中，100μL/孔，4℃包被過夜。使用150μL/孔PBS將96孔板洗滌兩次。使用完全培養基將啟動後的NK細胞密度調整到1E6/mL，然後鋪到洗滌過的96孔板中，100μL/孔，37℃ 5%CO 2培養箱中培養4小時。將細胞從corning-3599培養板轉移到corning-3799培養板，1500rpm離心5分鐘，棄上清，備用。
按照說明書稀釋抗體（CD3-APC，CD56-BV421，CD107a-PE），重懸細胞，50μL/孔，4℃孵育0.5小時。1500rpm離心5分鐘，棄上清，160μL含有1%BSA的PBS洗滌一遍，棄上清，100μL的含有1%BSA的PBS懸細胞，300目紗布過濾細胞。然後在流式細胞儀上分析CD107a陽性的細胞在NK中的比例。從流式細胞儀匯出FCS檔，用Flowjo軟體分析CD107a陽性細胞在NK（CD3 -CD56 +）細胞中的比例，並導入Graphpad求出NK活化的半數有效濃度（以下簡稱EC 50）和最高平均螢光強度（Top MFI），結果如表7及附圖21-24所示。抗NKp46人源化抗體和對應嵌合抗體相比，體外NK細胞的啟動能力保持或略微減弱。
表7 抗NKp46人源化抗體的體外NK細胞啟動
克隆號 EC 50(nM) 最高平均螢光強度 （Top MFI）
NKp46-PC11 0.97 24.4
H1-PC11 0.85 21.0
H2-PC11 0.87 18.8
H3-PC11 1.21 19.6
H4-PC11 1.84 19.3
H5-PC11 0.95 23.6
NKp46-PA27 15.92 30.9
H1-PA27 ＞20 6.3
H2-PA27 ＞20 14.1
H3-PA27 7.39 14.4
H4-PA27 10.73 18.1
NKp46-PA31 0.62 34.4
H2-PA31 0.63 35.3
H3-PA31 0.75 31.6
H4-PA31 0.38 34.1
NKp46-PA45 0.63 38.1
H1-PA45 7.39 30.8
H2-PA45 0.75 39.1
H3-PA45 0.58 34.0
H4-PA45 0.40 37.6
實施例 12 特異性結合 NKp46 人源化抗體的 Biacore 親和力實驗
使用Biacore 8K儀器分析特異性結合NKp46人源化抗體與人NKp46（愷佧生物，NKP-HM146）和食蟹猴NKp46（愷佧生物，NKP-CM146）的親和力和動力學性質。將Biacore儀器CM5晶片先用乙基-二甲氨基丙基-碳二亞胺EDC和羥基丁二醯亞胺NHS活化，然後固定抗人Fc的鼠單抗，再用乙醇胺封閉。
為測定與人NKp46的親和力與動力學性質，NKp46人源化抗體用HBS-EP+緩衝液（10 mM HEPES，pH 7.4，150 mM NaCl，3 mM EDTA，0.05% P20）稀釋至0.8μg/mL，以10μL/min的流速捕獲60s。人NKp46兩倍逐級稀釋至系列濃度（400nM-3.125nM），以50μL/min的流速結合90s，解離500s。
為測定與食蟹猴NKp46的親和力與動力學性質，NKp46人源化抗體用HBS-EP+緩衝液（10 mM HEPES，pH 7.4，150 mM NaCl，3 mM EDTA，0.05% P20）稀釋至0.8μg/mL，以10μL/min的流速捕獲60s。食蟹猴NKp46兩倍逐級稀釋至系列濃度（400nM-3.125nM），以50μL/min的流速結合90s，解離500s。
每一輪實驗結束後，使用3M MgCl 2溶液以30μL/min的流速沖洗30s，將捕獲的抗體連同抗原一起去除，完成晶片的再生。原始資料使用Biacore Insight Evaluation Software（版本3.0.12.15655）軟體進行分析，以（1:1）Langmuir模型進行擬合，結果如表8所示。抗NKp46人源化抗體和對應嵌合抗體相比，與人NKp46抗原蛋白的親和力基本保持。
表8A抗NKp46人源化抗體與人NKp46抗原蛋白的親和力測定結果
克隆號 ka (1/Ms) kd(1/s) KD(M) Rmax (RU)
NKp46-PC11 7.02E+04 3.40E-04 4.84E-09 72.4
H1-PC11 5.08E+04 3.07E-04 6.05E-09 93.9
H2-PC11 6.13E+04 1.26E-04 2.05E-09 55.1
H3-PC11 6.78E+04 7.75E-05 1.14E-09 50
NKp46-PA27 1.12E+05 3.62E-03 3.25E-08 94.7
H2-PA27 9.77E+04 2.16E-03 2.21E-08 119.3
H4-PA27 1.12E+05 2.66E-03 2.37E-08 117.1
NKp46-PA31 1.68E+05 1.00E-03 5.97E-09 77.3
H2-PA31 8.78E+04 9.59E-04 1.09E-08 45.4
H4-PA31 1.75E+05 1.03E-03 5.89E-09 46.6
NKp46-PA45 8.59E+04 1.87E-03 2.18E-08 48.2
H2-PA45 6.38E+04 1.54E-03 2.41E-08 59.7
H4-PA45 9.30E+04 2.04E-03 2.19E-08 68.2
表8B抗NKp46人源化抗體與猴NKp46抗原蛋白的親和力測定結果
克隆號 ka (1/Ms) kd(1/s) KD(M) Rmax (RU)
H1-PC11 5.13E+04 5.89E-03 1.15E-07 102.1
H2-PA27 2.52E+05 5.90E-03 2.34E-08 171.7
H2-PA31 7.75E+04 5.96E-04 7.69E-09 44.8
H2-PA45 7.67E+04 5.63E-04 7.34E-09 39.5
實施例 13 抗 NKp46 人源化抗體的物理穩定性測試
利用NanoDSF（差示螢光掃描技術）檢測不同抗體在pH7.4 PBS緩衝液中的熱穩定性。樣品濃度在1mg/mL左右，利用Prometheus NT.Plex儀器進行檢測。檢測前，將各個樣品10000g離心10分鐘。樣品板每個孔加入40μL樣品（儀器上樣量為10μL，每個樣品均有一個複孔）。掃描溫度從30℃開始到95℃結束，掃描速率0.5℃/min。實驗結果如表9所示。
表9 抗NKp46人源化抗體的NanoDSF檢測結果
克隆號 Tm Onset Tm1 Tm2 Tm3 Tagg
NKp46-PC11 62.6°C 68.5°C 76.9°C / 76.5°C
H1-PC11 61.2°C 69.0°C 79.4°C / 77.3°C
H2-PC11 61.1°C 68.4°C 77.2°C / 76.4°C
H3-PC11 62.5°C 67.6°C 75.6°C / 76.8°C
H4-PC11 62.0°C 65.8°C 74.8°C / 76.0°C
H5-PC11 62.0°C 67.3°C 75.8°C / 77.0°C
NKp46-PA27 62.4°C 67.3°C 73.6°C 80.3°C 70.1°C
H2-PA27 58.9°C 62.5°C / / 62.1°C
H3-PA27 57.6°C 60.9°C 79.9°C / 60.1°C
H4-PA27 58.9°C 61.4°C 80.7°C / 61.2°C
NKp46-PA31 62.7°C 64.2°C 80.0°C / 64.9°C
H2-PA31 60.7°C 67.9°C 80.3°C / 69.0°C
H3-PA31 / 64.9°C 80.4°C / 65.8°C
H4-PA31 73.9°C 80.1°C / / 66.3°C
NKp46-PA45 65.3°C 67.4°C 80.4°C / 67.9°C
H2-PA45 62.1°C 69.5°C 76.8°C 81.3°C 75.6°C
H3-PA45 63.6°C 66.3°C 73.1°C 81.0°C 72.1°C
H4-PA45 63.1°C 67.0°C 73.9°C 81.3°C 72.9°C
通過SEC-HPLC監測樣品純度考察一定濃度條件下週期性穩定性。示例性的條件比如將樣品濃度控制在10mg/mL，10mM醋酸鹽，9％海藻糖（pH 5.5）緩衝液中和將濃度控制在1mg/mL PBS（PH 7.4）緩衝液中，比較在40℃保存0、7、14天的穩定性情況。利用Waters Xbridge Protein BEH SEC 3.5μm 7.8*300mm柱子檢測，流動相為PBS緩衝液，使用H ­3PO 4調整至pH 6.8；流速為0.5 mL/min。實驗結果如表10所示。
表10 抗NKp46人源化抗體的週期穩定性結果（SEC-HPLC）
H1-PC11 H2-PA27 H2-PA31 H2-PA45
pH5.5 pH7.4 pH5.5 pH7.4 pH5.5 pH7.4 pH5.5 pH7.4
0天 98.81% 98.93% 99.43% 99.52% 97.81% 97.66% 98.65% 98.72%
7天 98.69% 98.90% 99.35% 99.47% 97.78% 97.63% 98.23% 98.62%
14天 98.50% 98.32% 99.51% 98.77% 97.64% 97.32% 98.36% 98.38%
變化值 -0.31% -0.61% +0.08% -0.75% -0.17% -0.34% -0.29% -0.34%
通過CE-SDS監測樣品分子完整性，考察一定濃度條件下週期性穩定性。將樣品濃度控制在10mg/mL，10mM醋酸鹽，9％海藻糖（pH 5.5）緩衝液中，在還原和非還原條件下比較在40℃保存0、7、14天的分子完整性情況。取200μg樣本（100μg還原，100μg非還原）加入樣本緩衝液至97μL，還原樣本加入5μL 2-巰基乙醇，非還原樣本加入5μL250mM碘乙醯胺，樣本均在70℃加熱10分鐘。利用PA 800 Plus（Beckman Sciex）檢測，電泳時間40分鐘。實驗結果如表11所示。
表11 抗NKp46人源化抗體的週期穩定性結果（CE-SDS）
H1-PC11 H2-PA27 H2-PA31 H2-PA45
非還原 還原 非還原 還原 非還原 還原 非還原 還原
0天 100% 99.78% 99.51% 99.59% 100% 99.42% 98.80% 99.64%
7天 98.68% 99.48% 99.31% 99.83% 98.88% 99.49% 98.74% 99.62%
14天 98.62% 99.53% 97.64% 99.66% 97.66% 99.43% 97.65% 99.50%
變化值 -1.38% -0.25% -1.87% +0.07% -2.34% +0.01% -1.15% -0.14%
實施例 14 抗 NKp46 人源化抗體的化學穩定性測試
通過cIEF監測樣品分子的電荷異質性。抗體具有很多翻譯後修飾，包括脫醯氨作用、異構化、末端的改變、糖基化、氧化、斷裂、聚合等。這些修飾可能會引起抗體表面電荷的改變，導致電荷異質性。cIEF是基於抗體所帶電荷，對其進行分離，進而對抗體電荷異質性進行分析。將樣品濃度控制在10mg/mL，10mM醋酸鹽，9％海藻糖（pH 5.5）緩衝液中，比較在40℃保存0、7、14天的電荷異質性情況。取20ug樣本，加入到Separation Mix緩衝液中，利用Maurice.C（ProteinSimple）聚焦7分鐘檢測抗體樣本的電荷分佈。實驗結果如表12所示。
表12 抗NKp46人源化抗體的週期穩定性結果（cIEF）
H1-PC11 H2-PA27 H2-PA31 H2-PA45
酸性峰變化 + 11.5% + 11.4% + 7.7% + 9.7%
主峰變化 - 16.3% -12.5% - 20.5% - 15.3%
鹼性峰變化 + 4.7% + 1% + 12.8% + 5.6%
通過LC-MS技術檢測抗體樣本的翻譯後修飾。脫醯胺修飾是抗體中可能影響後期穩定性的一種常見的化學修飾，尤其是CDR區域的部分氨基酸高度脫醯胺修飾一般選擇儘量避免或者突變降低。示例性的條件比如將待測抗體濃度控制在10mg/mL，10mM醋酸鹽，9％海藻糖（pH 5.5）緩衝液中和將濃度控制在1mg/mL PBS（pH 7.4）緩衝液中，40℃恒溫箱存放；分別於0、7、14天取樣，用於酶解實驗。取30μg的抗體樣品，加入6 μL 8M鹽酸胍和3 μL 200 mM DTT，60 ℃水浴20 min，再加入46 μL 20 mM Histidine緩衝液（pH6.0）和2 μL PNGase F酶（Promega，V5111），37℃水浴16h。在Q-Exactive Plus儀器上，進行LC-MS檢測脫醯胺修飾情況。實驗結果如表13所示。
表13 抗NKp46人源化抗體的週期穩定性結果（化學修飾）
H1-PC11 化學修飾種類 pH5.5 pH7.4
0天起始值 14天變化值 0天起始值 14天變化值
M34 Oxidation 第34位甲硫氨酸氧化 10.06% -2.25% 4.95% -0.05%
N59 Loss N 第59位天冬醯胺脫氮 7.91% 0.59% 22.34% -0.94%
M83 Oxidation 第83位甲硫氨酸氧化 10.94% -2.64% 9.91% -1.01%
H2-PA27 M34 Oxidation 第34位甲硫氨酸氧化 8.02% 1.22% 10.09% -0.45%
H2-PA31 M34 Oxidation 第34位甲硫氨酸氧化 9.72% -0.02% 9.29% 0.77%
H2-PA45 未檢測到明顯化學修飾變化 / / / /
備註：N代表檢測到修飾的天冬醯胺，M代表檢測到修飾的甲硫氨酸，數字代表所處輕鏈或者重鏈N端開始計數所處的位置。百分含量代表LC-MS檢測到的脫醯胺修飾占該位元點所處全部肽段信號的比例。
從上述實驗資料可以看出，H1-PC11，H2-PA27，H2-PA31和H2-PA45等4個人源化抗體表現出較高的熱變形溫度，且在40℃高溫條件下儲存14天後，聚體及碎片比例變化較小，發生化學修飾的變化比例較低，這4個人源化抗體的物理穩定性及化學穩定性均較好。
上文所述的本揭露的實施方案僅為示例性的，任何本領域技術人員都可以認識到或者可以確定無數的特定化合物、材料和操作的等價物，而不需要進行超出常規的試驗。所有這些等價物都是在本揭露範圍之內的，並且被申請專利範圍所包含。
無
附圖更進一步說明了本說明書所公開的新特性。參照這些附圖將能更好地理解本說明書中所公開的特性和優點，但應當理解，這些附圖僅用於說明本文所公開原理的具體的實施方案，而非意欲對申請專利範圍加以限制。 圖1顯示了流式細胞術檢測的抗NKp46陽性對照抗體驗證CHOK1細胞上人NKp46的表達情況；圖中實線所示為未轉任何質粒的CHOK1母本細胞上人NKp46的表達情況，圖中虛線所示為CHOK1母本細胞轉染人NKp46質粒後，人NKp46蛋白過表達情況。 圖2顯示了流式細胞術檢測的抗NKp46陽性對照抗體驗證CHOK1細胞上食蟹猴NKp46的表達情況；圖中實線所示為未轉任何質粒的CHOK1母本細胞上食蟹猴NKp46的表達情況，圖中虛線所示為CHOK1母本細胞轉染食蟹猴NKp46質粒後，食蟹猴NKp46蛋白過表達情況。 圖3-6顯示了本揭露的抗NKp46嵌合抗體與表達NKp46細胞（人NKp46-CHOK1）的結合情況。 圖7-10顯示了本揭露的抗NKp46嵌合抗體與表達NKp46細胞（食蟹猴NKp46-CHOK1）的結合情況。 圖11-12顯示了本揭露的抗NKp46嵌合抗體的體外NK細胞啟動結果。 圖13-16顯示了本揭露的抗NKp46人源化抗體與表達NKp46細胞（人NKp46-CHOK1）的結合情況。 圖17-20顯示了本揭露的抗NKp46人源化抗體與表達NKp46細胞（食蟹猴NKp46-CHOK1）的結合情況。 圖21-24顯示了本揭露的抗NKp46人源化抗體的體外NK細胞啟動結果。 
                         序列表
          <![CDATA[<110>  上海齊魯製藥研究中心有限公司]]>
          <![CDATA[<120>  針對NKp46的抗體及其應用]]>
          <![CDATA[<130>  MTTW21497]]>
          <![CDATA[<150>  CN2021102436015]]>
          <![CDATA[<151>  2021-03-05]]>
          <![CDATA[<160>  152]]>
          <![CDATA[<170>  SIPOSequenceListing 1.0]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  304]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  human]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  human NKp46 protein]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Met Ser Ser Thr Leu Pro Ala Leu Leu Cys Val Gly Leu Cys Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ile Ser Ala Gln Gln Gln Thr Leu Pro Lys Pro Phe Ile Trp 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Pro His Phe Met Val Pro Lys Glu Lys Gln Val Thr Ile Cys 
                  35                  40                  45              
          Cys Gln Gly Asn Tyr Gly Ala Val Glu Tyr Gln Leu His Phe Glu Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Leu Phe Ala Val Asp Arg Pro Lys Pro Pro Glu Arg Ile Asn Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Val Lys Phe Tyr Ile Pro Asp Met Asn Ser Arg Met Ala Gly Gln Tyr 
                          85                  90                  95      
          Ser Cys Ile Tyr Arg Val Gly Glu Leu Trp Ser Glu Pro Ser Asn Leu 
                      100                 105                 110         
          Leu Asp Leu Val Val Thr Glu Met Tyr Asp Thr Pro Thr Leu Ser Val 
                  115                 120                 125             
          His Pro Gly Pro Glu Val Ile Ser Gly Glu Lys Val Thr Phe Tyr Cys 
              130                 135                 140                 
          Arg Leu Asp Thr Ala Thr Ser Met Phe Leu Leu Leu Lys Glu Gly Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Ser His Val Gln Arg Gly Tyr Gly Lys Val Gln Ala Glu Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Leu Gly Pro Val Thr Thr Ala His Arg Gly Thr Tyr Arg Cys Phe Gly 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Asn Asn His Ala Trp Ser Phe Pro Ser Glu Pro Val Lys Leu 
                  195                 200                 205             
          Leu Val Thr Gly Asp Ile Glu Asn Thr Ser Leu Ala Pro Glu Asp Pro 
              210                 215                 220                 
          Thr Phe Pro Ala Asp Thr Trp Gly Thr Tyr Leu Leu Thr Thr Glu Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Leu Gln Lys Asp His Ala Leu Trp Asp His Thr Ala Gln Asn Leu 
                          245                 250                 255     
          Leu Arg Met Gly Leu Ala Phe Leu Val Leu Val Ala Leu Val Trp Phe 
                      260                 265                 270         
          Leu Val Glu Asp Trp Leu Ser Arg Lys Arg Thr Arg Glu Arg Ala Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Ala Ser Thr Trp Glu Gly Arg Arg Arg Leu Asn Thr Gln Thr Leu 
              290                 295                 300                 
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  306]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Macaca fascicularis]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  Macaca fascicularis NKp46 protein]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Met Ser Ser Thr Leu Arg Ala Leu Leu Cys Leu Gly Leu Cys Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Gln Arg Ile Ser Ala Pro Lys Gln Thr Leu Pro Lys Pro Ile Ile Arg 
                      20                  25                  30          
          Ala Glu Ser Thr Tyr Met Val Pro Lys Glu Lys Gln Ala Thr Leu Cys 
                  35                  40                  45              
          Cys Gln Gly Ser Tyr Gly Ala Val Glu Tyr Gln Leu His Phe Glu Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Leu Phe Ala Val Glu Arg Pro Lys Pro Pro Glu Arg Ile Asn Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Val Lys Phe His Ile Pro Asp Met Asn Ser Arg Lys Ala Gly Arg Tyr 
                          85                  90                  95      
          Ser Cys Ile Tyr Arg Val Gly Glu Leu Trp Ser Glu Arg Ser Asp Leu 
                      100                 105                 110         
          Leu Asp Leu Val Val Thr Glu Met Tyr Asp Thr Pro Thr Leu Ser Val 
                  115                 120                 125             
          His Pro Gly Pro Glu Val Thr Ser Gly Glu Lys Val Thr Phe Tyr Cys 
              130                 135                 140                 
          Arg Leu Asp Thr Ala Thr Ser Met Phe Leu Leu Leu Lys Glu Gly Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Arg Asp Val Gln Arg Ser Tyr Gly Lys Val Gln Ala Glu Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Met Gly Pro Val Thr Thr Ala His Arg Gly Ser Tyr Arg Cys Phe Gly 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Asn Asn Tyr Ala Trp Ser Phe Pro Ser Glu Pro Val Lys Leu 
                  195                 200                 205             
          Leu Val Thr Gly Asp Ile Glu Asn Thr Ser Leu Ala Pro Thr Asp Pro 
              210                 215                 220                 
          Thr Phe Pro Asp Ser Trp Asp Thr Cys Leu Leu Thr Arg Glu Thr Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gln Lys Asp Leu Ala Leu Trp Asp His Thr Ala Gln Asn Leu Leu 
                          245                 250                 255     
          Arg Met Gly Leu Ala Phe Leu Val Leu Val Ala Leu Val Cys Leu Leu 
                      260                 265                 270         
          Val Glu Asp Trp Leu Ser Arg Lys Arg Thr Arg Glu Gln Ala Ser Arg 
                  275                 280                 285             
          Ala Ser Thr Trp Glu Gly Arg Arg Arg Leu Asn Lys His Lys Asp Ser 
              290                 295                 300                 
          Glu Glu 
          305     
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  241]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  human]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          His His His His His His His His Gln Gln Gln Thr Leu Pro Lys Pro 
          1               5                   10                  15      
          Phe Ile Trp Ala Glu Pro His Phe Met Val Pro Lys Glu Lys Gln Val 
                      20                  25                  30          
          Thr Ile Cys Cys Gln Gly Asn Tyr Gly Ala Val Glu Tyr Gln Leu His 
                  35                  40                  45              
          Phe Glu Gly Ser Leu Phe Ala Val Asp Arg Pro Lys Pro Pro Glu Arg 
              50                  55                  60                  
          Ile Asn Lys Val Lys Phe Tyr Ile Pro Asp Met Asn Ser Arg Met Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Gln Tyr Ser Cys Ile Tyr Arg Val Gly Glu Leu Trp Ser Glu Pro 
                          85                  90                  95      
          Ser Asn Leu Leu Asp Leu Val Val Thr Glu Met Tyr Asp Thr Pro Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Ser Val His Pro Gly Pro Glu Val Ile Ser Gly Glu Lys Val Thr 
                  115                 120                 125             
          Phe Tyr Cys Arg Leu Asp Thr Ala Thr Ser Met Phe Leu Leu Leu Lys 
              130                 135                 140                 
          Glu Gly Arg Ser Ser His Val Gln Arg Gly Tyr Gly Lys Val Gln Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Phe Pro Leu Gly Pro Val Thr Thr Ala His Arg Gly Thr Tyr Arg 
                          165                 170                 175     
          Cys Phe Gly Ser Tyr Asn Asn His Ala Trp Ser Phe Pro Ser Glu Pro 
                      180                 185                 190         
          Val Lys Leu Leu Val Thr Gly Asp Ile Glu Asn Thr Ser Leu Ala Pro 
                  195                 200                 205             
          Glu Asp Pro Thr Phe Pro Asp Thr Trp Gly Thr Tyr Leu Leu Thr Thr 
              210                 215                 220                 
          Glu Thr Gly Leu Gln Lys Asp His Ala Leu Trp Asp His Thr Ala Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Asn 
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  241]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  Macaca fascicularis]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Pro Lys Gln Thr Leu Pro Lys Pro Ile Ile Arg Ala Glu Ser Thr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Met Val Pro Lys Glu Lys Gln Ala Thr Leu Cys Cys Gln Gly Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ala Val Glu Tyr Gln Leu His Phe Glu Gly Ser Leu Phe Ala Val 
                  35                  40                  45              
          Glu Arg Pro Lys Pro Pro Glu Arg Ile Asn Gly Val Lys Phe His Ile 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Met Asn Ser Arg Lys Ala Gly Arg Tyr Ser Cys Ile Tyr Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Val Gly Glu Leu Trp Ser Glu Arg Ser Asp Leu Leu Asp Leu Val Val 
                          85                  90                  95      
          Thr Glu Met Tyr Asp Thr Pro Thr Leu Ser Val His Pro Gly Pro Glu 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Ser Gly Glu Lys Val Thr Phe Tyr Cys Arg Leu Asp Thr Ala 
                  115                 120                 125             
          Thr Ser Met Phe Leu Leu Leu Lys Glu Gly Arg Ser Arg Asp Val Gln 
              130                 135                 140                 
          Arg Ser Tyr Gly Lys Val Gln Ala Glu Phe Pro Met Gly Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Ala His Arg Gly Ser Tyr Arg Cys Phe Gly Ser Tyr Asn Asn Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Trp Ser Phe Pro Ser Glu Pro Val Lys Leu Leu Val Thr Gly Asp 
                      180                 185                 190         
          Ile Glu Asn Thr Ser Leu Ala Pro Thr Asp Pro Thr Phe Pro Asp Ser 
                  195                 200                 205             
          Trp Asp Thr Cys Leu Leu Thr Arg Glu Thr Gly Leu Gln Lys Asp Leu 
              210                 215                 220                 
          Ala Leu Trp Asp His Thr Ala Gln Asn His His His His His His His 
          225                 230                 235                 240 
          His 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  primer]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          gtcctggctg ctcttctaca agg                                                23
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  primer]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          ggtacgtgct gttgaactgt tcc                                                23
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  53]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<223>  primer]]>
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          actcgcggcc cagccggcca tggccgaggt gcagctggtg gagtctgggg gag               53
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  primer]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          actcgcggcc cagccggcca tggcccaggt rcagctggtg gagtctgggg gag               53
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  9]]>
          actcgcggcc cagccggcca tggccgatgt gcagctggtg gagtctgggg gag               53
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          ggtgttggcc tcccgggcca ctagtgctkg agacrgtgac ctgggt                       46
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          ggtgttggcc tcccgggcca ctagtgctkg agacrgtgac cagggt                       46
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          ggtgttggcc tcccgggcca ctagttgakg agacrgtgac ctgggt                       46
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          ggtgttggcc tcccgggcca ctagttgakg agacrgtgac cagggt                       46
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Tyr Thr Tyr Arg Thr Asp 
                      20                  25                  30          
          Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Tyr Thr Ser Asp Gly Arg Thr Asp Tyr Ala Asn Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu His Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Asp Pro Gln Tyr Gly Gly Val Cys Pro Ser Gly Gly Trp Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  15]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asn Met Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Phe Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Ser Val Ile Asn Arg Gly Gly Asp Thr Ala Asp Tyr Ala Ala Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Pro Leu Gly Thr Thr Arg Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ser Ser 
                  115 
          <![CDATA[<210>  16]]>
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          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Glu Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Arg Gln Arg Thr Met 
                      20                  25                  30          
          Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Arg Glu Gly Val Ala Cys 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Thr Gly Pro Thr Thr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Asn Leu Ala Tyr Pro Leu Thr Ile Ile Pro Asp Thr Arg Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
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          <![CDATA[<211>  129]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Tyr Thr Gly Thr Ile Glu 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Gly Trp Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu 
                  35                  40                  45              
          Gly Val Ala Tyr Ile Asn Thr Gly Gly Gly Thr Ser Val Tyr Asp Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asp Val Asn Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Ile Tyr 
                          85                  90                  95      
          Tyr Cys Ala Thr Gly Ser Phe Phe Gly Ile Trp Tyr Lys Val Pro Ala 
                      100                 105                 110         
          Thr Gln Tyr Phe His Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser 
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  129]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Arg Ser Arg His Tyr 
                      20                  25                  30          
          Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Phe Pro Gly Lys Glu Arg Glu Arg Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Leu Ile Asn Thr Gly Gly Pro Thr Thr Phe Tyr Ala Asp Phe Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Leu Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Gly Pro Pro Ser Ser Asp Ser Gly Ser Gly Cys Tyr Val Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Tyr Met Tyr Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser 
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
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          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Arg Thr Asp 
                      20                  25                  30          
          Cys Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Leu 
                  35                  40                  45              
          Ala Thr Ile Tyr Thr Ser Asp Gly Arg Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Asp Met Asn Thr Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Asp Leu Gln Tyr Gly Gly Ser Cys Pro Ser Gly Gly Trp Lys 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          <![CDATA[<400>  20]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Arg Gly Ser Met Ala Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Cys Met Ala Trp Phe Arg Gln Thr Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ala 
                  35                  40                  45              
          Val Ala Ile Ile Asn Ile Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ala Gln Asp Ser Ala Lys Asn Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Gly Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Thr Gln Asn Pro Arg Thr Val Gly Arg Gly Tyr Cys Thr Gly 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Phe Gln Val Gly Gly Gly Gly Tyr Ser Phe Trp Gly Gln Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
              130                 135 
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  123]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Tyr Arg Arg Tyr 
                      20                  25                  30          
          Cys Met Ala Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Cys Leu Asp Arg Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asp Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Arg Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Gln Pro Gly Asp Cys Trp Gly Arg Arg Tyr Gly Phe Asn Thr 
                      100                 105                 110         
          Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120             
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Pro Ser Pro Tyr Ser Ala Asn Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Ala Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Ile 
                  35                  40                  45              
          Ala Cys Ile Gln Ala Glu Ser Gly Ser Thr Asn Val Ala Pro Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Phe Lys Arg Asn Val Gly Gly Cys Glu Leu Arg Pro Glu His 
                      100                 105                 110         
          Trp Arg Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  117]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Pro Gly Phe Thr Thr Asp Ser Cys 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Asp Trp Tyr Arg Gln Ala Ala Gly Lys Gln Arg Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Arg Ile Arg Pro Asp Gly Arg Thr Asp Tyr Val Glu Ser Val Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Glu Asp Lys Ala Lys Tyr Thr Val Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Ser Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Trp Gly Leu Cys Thr Ala Lys Phe Arg Trp Gly Gln Gly Thr Gln 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Val Ser Ser 
                  115         
          <![CDATA[<210>  24]]>
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          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Arg Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Met His Thr Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Ser Lys Tyr Leu Leu Ala Phe Gly Gly Val Glu Trp Ile Leu 
                      100                 105                 110         
          Arg Pro Ala Gly Gly Trp Asp Tyr Trp Ala Gln Gly Thr Gln Val Thr 
                  115                 120                 125             
          Val Ser Ser 
              130     
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  120]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ile Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Val 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Arg Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Trp Ile Asn Gly Asp Ser Ser Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Met Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Gln Asn Ser His Tyr Asp Ile Arg Phe Gly Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  127]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Leu Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Leu Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Arg Ile Ser Gly Asp Thr Tyr Ser Pro Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Ser Ala Thr Pro Ser Ala Thr Asn Ile Tyr Thr Asn Gln Tyr 
                      100                 105                 110         
          Ala Tyr Gly Asp Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125         
          <![CDATA[<210>  27]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Asn Thr Ile 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Arg 
                  35                  40                  45              
          Ile Trp Trp Ile Glu Arg Thr Thr Phe Tyr Ala Ala Ser Val Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Arg Tyr Thr Gly Ser Arg Arg Trp Glu Ser Asp Tyr Trp Gly 
                      100                 105                 110         
          Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120     
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          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly His Thr Glu Ser Trp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Arg Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Val Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Ser Gly Ser Pro Gly Ile Leu Tyr Tyr Ala Gly Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Thr Asn Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Asp Arg Thr Gly Ala Thr Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
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          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Val Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ser Ser Arg Asp Gly Thr Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Ser Arg Pro Leu Ser Thr Thr Gln Val Gly Ile Ala Ser Ala 
                      100                 105                 110         
          Trp Tyr Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125         
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          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Arg Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Ser Arg Pro Leu Ser Asn Thr Gln Val Gly Val Ala Ser Ala 
                      100                 105                 110         
          Trp Tyr Glu Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Arg Thr Phe Glu Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Arg 
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          Ile Trp Trp Ile Gly Gly Ala Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Met Val Tyr Leu Gln 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Tyr Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Val Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ala Lys Asn Thr His Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Asp Ser Ile Tyr Gly Leu Ser Phe Thr Val Lys Asp Tyr Asp 
                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Asn Thr Ile 
                      20                  25                  30          
          His Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val Ala Arg 
                  35                  40                  45              
          Ile Trp Trp Ile Gly Gly Ala Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Glu Asn Leu Val Tyr Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ala 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Glu Ser Trp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Arg Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Val Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Ser Gly Asp Thr Asn Ile Lys Tyr Tyr Ala Gly Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Thr Tyr 
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          Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 
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          Ala Ala Ile Ser Arg Asn Ala Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Tyr Ser Ile Tyr 
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                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Asn Trp Asn Ser Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
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          Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Arg Thr Phe Ser Arg Leu 
                      20                  25                  30          
          Pro Met Gly Trp Phe Arg Gln Gly Pro Gly Lys Asp Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Trp Ser Ser Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Phe Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ala Tyr 
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          Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Leu Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Val Gly Gly Ser Leu Asp Tyr Ser Ala Thr Val Val Tyr Thr 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Arg Ala Tyr Ala Asp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
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          Ser Ser 
              130 
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          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Thr Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ser Thr Ser Ser Phe Tyr 
                      20                  25                  30          
          Arg Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Ala Val 
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          Ala Arg Ile Ser Ser Ser Ala Gly Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Ala Gly Ala Lys Asn Thr Val Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Ala Ala Asp Arg His Gly Thr Arg Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Ser Phe Ser Arg Tyr 
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          Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Asp Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Ser Ser Gly Asp Pro Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Val Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 
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          Ala Ala Ile Ser Ser Ser Gly Asp Val Thr His Tyr Ala Asp Ser Ala 
              50                  55                  60                  
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          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Ala Tyr 
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              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Phe Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 
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                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<400>  45]]>
          Thr Ile Tyr Thr Ser Asp Gly Arg Thr Asp Tyr Ala Asn Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<211>  15]]>
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          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Asp Pro Gln Tyr Gly Gly Val Cys Pro Ser Gly Gly Trp Asn Tyr 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  47]]>
          Asn Tyr Asn Met Phe 
          1               5   
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          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  48]]>
          Val Ile Asn Arg Gly Gly Asp Thr Ala Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  49]]>
          Asp Pro Leu Gly Thr Thr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  50]]>
          Thr Met Gly 
          1           
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          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  51]]>
          Cys Ile Tyr Thr Gly Pro Thr Thr Thr Phe Thr Asp Tyr Ala Asp Ser 
          1               5                   10                  15      
          Val Lys Gly 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  52]]>
          Asn Leu Ala Tyr Pro Leu Thr Ile Ile Pro Asp Thr Arg 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  53]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  53]]>
          Ile Glu Tyr Met Gly Trp Gly 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  54]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  54]]>
          Tyr Ile Asn Thr Gly Gly Gly Thr Ser Val Tyr Asp Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  55]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  55]]>
          Gly Ser Phe Phe Gly Ile Trp Tyr Lys Val Pro Ala Thr Gln Tyr Phe 
          1               5                   10                  15      
          His Tyr 
          <![CDATA[<210>  56]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          His Tyr Cys Met Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  57]]>
          Leu Ile Asn Thr Gly Gly Pro Thr Thr Phe Tyr Ala Asp Phe Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  58]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Gly Pro Pro Ser Ser Asp Ser Gly Ser Gly Cys Tyr Val Pro Glu Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Met Tyr Asn Tyr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  59]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  59]]>
          Thr Asp Cys Met Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  60]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  60]]>
          Thr Ile Tyr Thr Ser Asp Gly Arg Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  61]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  61]]>
          Asp Leu Gln Tyr Gly Gly Ser Cys Pro Ser Gly Gly Trp Lys Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  62]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  62]]>
          Thr Gly Cys Met Ala 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  63]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  63]]>
          Ile Ile Asn Ile Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Thr Asp Ser Val Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  64]]>
          <![CDATA[<211>  26]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  64]]>
          Thr Gln Asn Pro Arg Thr Val Gly Arg Gly Tyr Cys Thr Gly Asp Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Gln Val Gly Gly Gly Gly Tyr Ser Phe 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210>  65]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Arg Tyr Cys Met Ala 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          Cys Leu Asp Arg Asp Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Ala Gln Pro Gly Asp Cys Trp Gly Arg Arg Tyr Gly Phe Asn Thr 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Ser Phe Ser Met Ala 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Cys Ile Gln Ala Glu Ser Gly Ser Thr Asn Val Ala Pro Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  70]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Phe Lys Arg Asn Val Gly Gly Cys Glu Leu Arg Pro Glu His Trp Arg 
          1               5                   10                  15      
          Phe 
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Ser Cys Gly Met Asp 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Arg Ile Arg Pro Asp Gly Arg Thr Asp Tyr Val Glu Ser Val Lys Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Trp Gly Leu Cys Thr Ala Lys Phe Arg 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Ile Tyr Tyr Met Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Val Met His Thr Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Ser Lys Tyr Leu Leu Ala Phe Gly Gly Val Glu Trp Ile Leu Arg Pro 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Gly Trp Asp Tyr 
                      20          
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Ile Val Ser Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Trp Ile Asn Gly Asp Ser Ser Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
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          Gly 
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          <![CDATA[<400>  79]]>
          Gln Asn Ser His Tyr Asp Ile Arg Phe Gly Tyr 
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          <![CDATA[<400>  80]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Ala Ile Ser Arg Ile Ser Gly Asp Thr Tyr Ser Pro Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
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          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  91]]>
          Ser Arg Pro Leu Ser Thr Thr Gln Val Gly Ile Ala Ser Ala Trp Tyr 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
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          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
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          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Gly 
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          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  97]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  99]]>
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          Thr Ile His 
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          <![CDATA[<400>  102]]>
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          Gly 
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          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  103]]>
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          <![CDATA[<400>  104]]>
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          <![CDATA[<211>  17]]>
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          Gly 
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          Ala Ile Ser Arg Asn Ala Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
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          Gly 
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          <![CDATA[<400>  109]]>
          Asp Arg Tyr Ser Ser Asn Thr Gln Val Gly Val Ala Arg Thr Tyr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Asp Tyr 
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Ile Tyr Gly Met Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Ala Ile Asn Trp Asn Ser Gly His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Asp Ser Ile Ile Gly Leu Ser Phe Thr Val Lys Asp Tyr Asp Tyr 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Arg Leu Pro Met Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Ala Ile Ser Trp Ser Ser Ser Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          Val Gly Gly Ser Leu Asp Tyr Ser Ala Thr Val Val Tyr Thr Ala Ala 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ala Tyr Ala Asp 
                      20      
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Phe Tyr Arg Met Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          Arg Ile Ser Ser Ser Ala Gly Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Asp Arg His Gly Thr Arg Trp Asp Tyr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          Arg Tyr Ala Met Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          Ala Ile Ser Ser Ser Gly Asp Pro Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  121]]>
          Gly Leu Thr Ala Arg Asp Thr Thr Val Val Val His Pro Asn Gly Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Tyr 
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Arg Tyr Ser Met Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Ala Ile Ser Ser Ser Gly Asp Val Thr His Tyr Ala Asp Ser Ala Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  124]]>
          Ser Leu Thr Ala Arg Ala Thr Thr Val Thr Val His Pro Asn Gly Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Asn Tyr 
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          Arg Leu Pro Met Ala 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Met Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          Val Gly Asp Ser Ala Pro Tyr Ser Ala Thr Ile Val Tyr Thr Asp Ala 
          1               5                   10                  15      
          Arg Ala Tyr Ala Tyr 
                      20      
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          Ser Tyr Ala Met Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          Ala Ile Asn Arg Ser Gly Asp Phe Pro Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          Ala Pro Arg Ala Pro Ala Thr Gln Val Val Ile Ser Ala Phe Gly Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Glu Tyr 
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          Leu Tyr Ala Met Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          Gly Ile Ser Arg Thr Gly Asp Thr Thr Tyr Ser Pro Asp Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          Ser Ala Thr Tyr Ser Ala Thr Asn Ile Tyr Thr His Gln Arg Ala Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Gly Asp 
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  233]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列(Artificial Sequence)]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  The 'Xaa' at location 1 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  UNSURE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  The 'Xaa' at location 2 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Xaa Xaa Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
                  35                  40                  45              
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
              50                  55                  60                  
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                          85                  90                  95      
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                      100                 105                 110         
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                          165                 170                 175     
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                      180                 185                 190         
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
              210                 215                 220                 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
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          <![CDATA[<223>  synthetically generated protein]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Pro Tyr Ser Ala Asn Ser Phe 
                      20                  25                  30          
          Ser Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Cys Ile Gln Ala Glu Ser Gly Ser Thr Asn Val Ala Pro Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Phe Lys Arg Asn Val Gly Gly Cys Glu Leu Arg Pro Glu His 
                      100                 105                 110         
          Trp Arg Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Ala Cys Ile Gln Ala Glu Ser Gly Ser Thr Asn Val Ala Pro Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Gln Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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          Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Asp Arg Thr Gly Ala Thr Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
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          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Ala Arg Ile Ser Gly Asp Thr Asn Ile Lys Tyr Tyr Ala Gly Ser Val 
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          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Ala Ala Asp Arg Thr Gly Ala Thr Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 
                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Glu Ser Trp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Arg Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Val Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Arg Ile Ser Gly Asp Thr Asn Ile Lys Tyr Tyr Ala Gly Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
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                      100                 105                 110         
          Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115             
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          1               5                   10                  15      
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                      100                 105                 110         
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          Ser Ser 
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          1               5                   10                  15      
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                      100                 105                 110         
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          Ser Ser 
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              50                  55                  60                  
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                      100                 105                 110         
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          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Val Gly Asp Ser Ala Pro Tyr Ser Ala Thr Ile Val Tyr Thr 
                      100                 105                 110         
          Asp Ala Arg Ala Tyr Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
                  115                 120                 125             
          Ser Ser 
              130 
          <![CDATA[<210>  151]]>
          <![CDATA[<211>  130]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Arg Leu 
                      20                  25                  30          
          Pro Met Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Arg Glu Phe Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Met 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Val Gly Asp Ser Ala Pro Tyr Ser Ala Thr Ile Val Tyr Thr 
                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 125             
          Ser Ser 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Arg Leu 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Ala Ala Ile Ser Trp Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Met 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Ala Val Gly Asp Ser Ala Pro Tyr Ser Ala Thr Ile Val Tyr Thr 
                      100                 105                 110         
          Asp Ala Arg Ala Tyr Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
                  115                 120                 125             
          Ser Ser 
              130
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Claims (17)

  1. 一種抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合NKp46，其包含3個選自SEQ ID NO:44-133序列所示的CDR。
  2. 一種抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合NKp46，其包含重鏈可變區，所述重鏈可變區包含選自SEQ ID NO:44，47，50，53，56，59，62，65，68，71，74，77，80，83，86，89，92，95，98，101，104，107，110，113，116，119，122，125，128，131所示的HCDR1；以及，選自SEQ ID NO: 45，48，51，54，57，60，63，66，69，72，75，78，81，84，87，90，93，96，99，102，105，108，111，114，117，120，123，126，129，132所示的HCDR2；以及，選自SEQ ID NO: 46，49，52，55，58，61，64，67，70，73，76，79，82，85，88，91，94，97，100，103，106，109，112，115，118，121，124，127，130，133所示的HCDR3； 優選的，所述重鏈可變區包含選自下組的HCDR1、HCDR2和HCDR3：SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:45和SEQ ID NO:46；或SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:48和SEQ ID NO:49；或SEQ ID NO:50、SEQ ID NO:51和SEQ ID NO:52；或SEQ ID NO:53、SEQ ID NO:54和SEQ ID NO:55；或SEQ ID NO:56、SEQ ID NO:57和SEQ ID NO:58；或SEQ ID NO:59、SEQ ID NO:60和SEQ ID NO:61；或SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:63和SEQ ID NO:64；或SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:66和SEQ ID NO:67；或SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:69和SEQ ID NO:70；或SEQ ID NO:71、SEQ ID NO:72和SEQ ID NO:73；或SEQ ID NO:74、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:76；或SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:78和SEQ ID NO:79；或SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:81和SEQ ID NO:82；或SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:84和SEQ ID NO:85；或SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:87和SEQ ID NO:88；或SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90和SEQ ID NO:91；或SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:93和SEQ ID NO:94；或SEQ ID NO:95、SEQ ID NO:96和SEQ ID NO:97；或SEQ ID NO:98、SEQ ID NO:99和SEQ ID NO:100；或SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:102和SEQ ID NO:103；或SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:105和SEQ ID NO:106；或SEQ ID NO:107、SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:109；或SEQ ID NO:110、SEQ ID NO:111和SEQ ID NO:112；或SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:114和SEQ ID NO:115；或SEQ ID NO:116、SEQ ID NO:117和SEQ ID NO:118；或SEQ ID NO:119、SEQ ID NO:120和SEQ ID NO:121；或SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:123和SEQ ID NO:124；或SEQ ID NO:125、SEQ ID NO:126和SEQ ID NO:127；或SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:129和SEQ ID NO:130；或SEQ ID NO:131、SEQ ID NO:132和SEQ ID NO:133。
  3. 一種抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段能夠特異性結合NKp46，其包含HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1、HCDR2和HCDR3來自於SEQ ID NO: 14-43，136-152所示的重鏈可變區；優選的，所述重鏈可變區具有與SEQ ID NO: 14-43，136-152所示序列至少80%至100%的序列同一性。
  4. 如請求項1-3任一項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，其中所述抗體是重組抗體，優選的，為羊駝源抗體、嵌合抗體或人源化抗體；更優選的，所述抗體為奈米抗體；進一步優選的，所述抗體為人源化的駱駝科VHH。
  5. 如前述請求項任一項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，其更包括重鏈恒定區及/或輕鏈恒定區，優選的，所述重鏈恒定區包括Fc或變體Fc，Fc來源於鼠或人；及/或， 所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4形式。
  6. 一種偶聯物，將前述請求項任一項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段與捕獲標記物或檢測標記物偶聯形成，所述的檢測標記物包括放射性核素、發光物質、有色物質或酶。
  7. 一種雙特異性抗體或多特異性抗體，其中的一個抗原結合結構域包含前述任一請求項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段。
  8. 一種抗體藥物綴合物，含有前述任一請求項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段，所述的抗體藥物綴合物由抗體-接頭-毒素相互連接形成。
  9. 一種嵌合抗原受體，其胞外識別單元包含前述任一請求項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段。
  10. 編碼前述任一請求項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段的核酸；或包含所述核酸的重組載體；或包含所述重組載體或基因組中整合有所述核酸的宿主細胞。
  11. 製備前述任一請求項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段的方法，包括：在適合的條件下培養請求項10的宿主細胞，並從所述細胞中純化獲得表達產物。
  12. 前述任一請求項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段在製備特異性靶向表達NKp46的細胞的藥物中的用途；前述任一請求項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段在治療、預防或檢測特異性表達NKp46疾病中的用途；優選的，所述細胞是NK細胞。
  13. 前述任一請求項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段在製備癌症、感染性疾病或者炎性或自身免疫性疾病藥物中的用途；前述任一請求項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段在治療癌症、感染性疾病或者炎性或自身免疫性疾病中的用途；優選的，所述癌症包括：白血病，侵襲性淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，腦膠質瘤，宮頸癌，頭頸癌，直腸癌，腎癌，肝癌，肺癌，胰腺癌，胃癌等。
  14. 前述任一請求項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段在製備表達NKp46的診斷試劑中的用途。
  15. 一種含有抗NKp46的抗體的溶液製劑，其包含前述任一請求項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段和緩衝液。
  16. 一種用於鑒定個體中NKp46表達細胞的存在的方法，所述方法包括從包含細胞的個體獲得生物樣品，使所述細胞與如請求項1-5所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段接觸，以及評估所述抗體是否與所述細胞結合。
  17. 一種藥物組成物，其包含有效量的前述請求項1-5任一項所述的抗NKp46的抗體或其抗原結合片段、或有效量的包含請求項6所述的偶聯物，或包含有效量的請求項7所述的雙特異性抗體或多特異性抗體、或包含有效量的請求項8所述的抗體藥物綴合物、或包含有效量的請求項9所述的嵌合抗原受體、或包含有效量的請求項10所述的核酸、重組載體、或宿主細胞；優選的，更包括藥學上可接受的載體；更優選的，更包括一種或多種額外的其他治療劑，優選的，所述一種或多種額外的其他治療劑包括：化學治療劑、細胞毒性劑、放射性治療劑、癌症疫苗、減瘤劑、靶向性抗癌劑、抗血管生成劑、生物反應修飾劑、細胞因數、激素、抗轉移劑和免疫治療劑。
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