JP5469076B2 - 抗ヘプシジン抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
(a)受容体フレームワークのヒトフレームワークにおけるアミノ酸は、その位置においてヒトフレームワークに対して異常であるが、供与体免疫グロブリンにおける対応するアミノ酸は、その位置においてヒトフレームワークに対して正常である;
(b)アミノ酸の位置がCDRの1つと直接隣接する;または
(c)フレームワークアミノ酸の任意の側鎖原子が、三次元免疫グロブリンモデルにおいてCDRアミノ酸の任意の原子の約5〜6オングストローム(中心〜中心)内である(Queenら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88,2869(1991))。
i)配列番号41および43からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1;
ii)配列番号30、53、56、57、58、および76からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2;および
iii)配列番号31、61、および60からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3、
を含むLCVR、ならびに
i)配列番号32、63、78、および79からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1;
ii)配列番号44、80、81、82、83、84、85、86、および87からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2;および
iii)配列番号46に示されるアミノ酸配列を有するHCDR3、
を含むHCVRを含む。さらにより好ましくは、抗体は、(i)配列番号6および14にそれぞれ示されるアミノ酸配列、(ii)配列番号7および15にそれぞれ示されるアミノ酸配列、(iii)配列番号9および17にそれぞれ示されるアミノ酸配列、または(iv)配列番号8および16にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖ポリペプチドを含む。最も好ましくは、抗体は、配列番号8および16にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖ポリペプチドを含む。
i)配列番号41および43からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR1;
ii)配列番号30、53、56、57、58、および76からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR2;および
iii)配列番号31、61、および60からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するLCDR3、
を含むLCVR、ならびに
i)配列番号32、63、78、および79からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR1;
ii)配列番号44、80、81、82、83、84、85、86、および87からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するHCDR2;および
iii)配列番号46に示されるアミノ酸配列を有するHCDR3、
を含むHCVRを含む。より好ましくは、抗体は、(i)配列番号6および14にそれぞれ示されるアミノ酸配列、(ii)配列番号7および15にそれぞれ示されるアミノ酸配列、(iii)配列番号9および17にそれぞれ示されるアミノ酸配列、または(iv)配列番号8および16にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖ポリペプチドを含む。最も好ましくは、抗体は、配列番号8および16にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖ポリペプチドを含む。
ヒトヘプシジン−25は、市販の供給源(例えば、Peptide International(ケンタッキー州、ルイスビル)から得ることができるか、あるいは当該分野において公知の様々な合成技術または組換え技術によって産生され得る。あるいは、ヒトヘプシジン−25配列の25個のアミノ酸を含み、配列番号95に示されるアミノ酸配列を有する融合タンパク質を、E.coliにおいて発現させる。封入体を、37℃にて、1mM IPTGを用いて、3〜6時間の誘導後にヒトヘプシジン融合タンパク質を発現する3リットルのE.coliから単離する。この封入体を緩衝液A(50mMのトリスおよび8Mの尿素(pH8.0))に溶解する。上清をIMACカラム(20mL樹脂)に通した。このカラムを、吸光度が基準値に戻り、結合ポリペプチドを、緩衝液A中の0.5Mのイミダゾールによって、そのカラムからバッチ溶出するまで緩衝液Aで洗浄する。ヒトヘプシジン−25融合タンパク質をプールし、50mMのDTTを用いて還元する。この融合タンパク質を次いで、プールした物質を、2Mの尿素、3mMのシステイン、50mMのトリス(pH8.0)に希釈することでリフォールディングして、50μg/mL未満の最終タンパク質濃度とした。この物質を室温で攪拌し、48時間、空気によって酸化する。酸化させたポリペプチドを、5mL/分の流速で、IMACカラム(20mL)に通し、ヒトヘプシジン−25融合タンパク質を、緩衝液A中の0.5Mのイミダゾールによってそのカラムからバッチ溶出する。ヒトヘプシジン−25融合タンパク質を含むプールした画分を、濃縮し、流速3mL/分にて、50mMのトリス、4Mの尿素(pH8.0)を用いて平衡化したSuperdex 75(GE Healthcare、XK26/60)サイジングカラムに通す。単量体の融合タンパク質をプールし、次いで50mMのトリス、2Mの尿素、5mMのCaCl2(pH8.0)で希釈し、次いで、エンテロキナーゼで切断し、配列番号1のヒトヘプシジン−25を産生する。切断されていないヒトヘプシジン−25融合タンパク質を、(上記に概説したように)不活性のIMACクロマトグラフィーによって除去する。IMACカラムからの流体を、次いで、流速4.0mL/分にて、C−18逆相カラムに通す。吸光度が基準値に戻り、結合ポリペプチドを、流速0.5%/分にて、0.1%のTFAを用いて、20%〜40%のACNの線形勾配でこのカラムから溶出するまで、このカラムを水中の0.1%のTFAを用いて洗浄する。ヒトヘプシジン−25ポリペプチドを含む画分をプールし、N末端アミノ酸シークエンシングおよびマトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分析法(MALDI−MS)によって解析する。ラット、マウス、およびカニクイザルのヘプシジン−25、ならびに、ヘプシジン−22およびヘプシジン−20を含む様々なN末端切断型のヒトヘプシジン−25をコードするポリペプチドを商業的に得た(例えば、Peptide International)。
表面プラズモン共鳴バイオセンサー(例えば、BIAcore(登録商標)T100)を、本明細書に開示する抗体の結合反応速度および結合親和性を測定するために用いてもよい。このBIAcore(登録商標)システムは、SPRの最適な性質を利用して、デキストランのバイオセンサーマトリックス内の相互作用分子のタンパク質濃度の変化を検出する。指定のない限り、全ての試薬および材料はBIAcore(登録商標)AB(スウェーデン国、Upsala)から購入する。全ての測定は25℃で行う。試料を、HBS−EP緩衝液(150mMの塩化ナトリウム、3mMのEDTA、0.05%(w/v)の界面活性剤P−20、および10mMのHEPES、pH7.4)に溶解する。ヒトκを有するFabを捕捉するために、ヤギ抗ヒトκを、アミン結合キットを用いて、5000〜10000の反応単位(Rus)のレベルにて、CM5センサーチップのフローセル1〜4に固定する。マウスIgG1を有するMabを捕捉するために、ヤギ抗マウスFcγを、アミン結合キットを用いて、5000〜10000のRusのレベルにて、CM5センサーチップのフローセル1〜4に固定する。ヒトIgG4を有する抗体を捕捉するために、タンパク質Aを、アミン結合キットを用いて、400〜700Rusのレベルにて、CM4センサーチップのフローセル1〜4に固定する。E.coliのペリプラスマから調製したFab、および、哺乳動物の細胞培養液から調製したMabを、複数の解析サイクルを用いて評価する。各サイクルは、以下の工程:200〜1000Rusの捕捉を目的とする、約10μL/分でのFabまたはMabの0.3〜2分の注入、上述の実施例1に記載するように、得られたヒトヘプシジン−25(600nM〜0.1nM)の様々な濃度の50μL/分での2分の注入、続いて、2〜10分間の解離、30μLの10mMの塩酸グリシン、pH 1.5を用いた再生からなる。この測定結果を25℃で得て、各サイクルについての会合および解離速度を、BIAevaluationソフトウェアにおける「質量移動で1:1(1:1 with mass transfer)」結合モデルを用いて評価する。
ヒトヘプシジンに対するMabの中和活性を測定するためにインビトロセルベースアッセイを利用することができる。本発明の抗体の中和化活性を測定するのに有用なインビトロセルベースアッセイの1つは、ヘプシジンにより誘発されるその受容体であるフェロポーチンの内在化および分解に基づくものである。つまり、フェロポーチン(FPN)の誘発発現を可能にするためにHEK293安定細胞株を調製する。追跡目的のため緑色蛍光タンパク質(GFP)でFPNのC末端を結合する。ウイルス転写活性化因子を用いない市販のテトラサイクリン調節発現システムであるT−RExシステム(Invitrogen,Carlsbad,CA)を用いてFPN−GFP分子の誘発発現を制御する。FPN−GFPコード配列を、誘導プロモーターおよびゼオシン耐性マーカーを含むpCNDS4/TOベクターにクローン化する。得られたコンストラクトをドキシサイクリン誘導発現に必要な調節タンパク質を発現するT−REx−293細胞へトランスフェクトする。ゼオシン耐性クローンのFPN−GFP誘導発現について検査する。細胞培養条件は、T−RExシステムに関するメーカーのユーザマニュアルに基本的に記載される。つまり、DMEM、10%透析FBS、20μMのFAC(クエン酸第二鉄アンモニウム)、プラス5μg/mLのペニシリン−ストレプトマイシン内で細胞を増殖させる。セレクションを100μg/mLのゼオシンおよび5μg/mLのブラストサイジンで維持する。ポリDリシンでコーティングされた96ウェルブラック/クリアプレート上に細胞をプレートする。1ウェルあたりの蛍光総量を読み取るために高精度の蛍光プレートリーダーを利用する。
カニクイザルにおけるIL−6に誘発された血清鉄の異常調節に関する抗ヘプシジン抗体の活性を、以下に示すように測定することができる。
S.C. 皮下注射(任意の1箇所の注射部位)
I.V. 静脈注射(伏在静脈を介して注射される)
バイオマーカーの臨床的な慣例の診断は、主に、免疫学的定量的技術(例えば、ELISA)に基づいている。これらの方法は、多くの場合、小さな抗原または抗原イソフォームに対して利用できない(Sparbier,K.,International Meeting of the Association of Biomolecular Resource Facilities,Salt Lake City,UT,Poster V28−S,(2008)、および、Guterrez,J.A.ら(2005))。
組換え発現ベクターの調製、宿主細胞のトランスフェクト、形質転換細胞の選択、本発明の抗体を発現可能な宿主細胞株の単離、宿主細胞の培養、培地から発現された抗体を回収するために、標準的な分子生物学的手法を利用することができる。驚くべきことに、組換えグルタミン合成酵素(GS)発現システム(Lonza Biologics,Inc.,Slough,UK)を用いて、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞懸濁培地によりMab3.12および3.23を産生中に、著しく高いレベルで抗体タンパク質の凝集を観察した(サイズ排除クロマトグラフィーよりそれぞれ測定されるように、約15%および約30%)。しかしながら、ヒト由来HEK−293細胞中で一時的には発現された2つのMabの場合は、高いレベルの凝集を観察しなかった。2つのCHO細胞株それぞれからのmRNAの検査により、Mab3.12および3.23の抗体タンパク質をコードするヌクレオチド配列が暗号スプライシング事象の影響を受けやすいことを示唆する、予想外のサイズの転写物の存在が明らかにされた。加えて、凝集されたタンパク質試料の検査により、軽鎖タンパク質において切断が存在することが明らかにされた。Mab3.12および3.23を発現するCHO細胞から単離されたmRNAから調製されたcDNAのシークエンシングにより、軽鎖遺伝子に暗号イントロンが存在することが確認された。スプライス供与体は、LCCDR1のアミノ酸残基R/VS(配列番号43のアミノ酸5〜7、および、「/」はフレーム中のスプライス部位を示す)をコードするコドン内に含まれた。さらに、推定ブランチポイントを、Mab3.12および3.23のLCDR2のアミノ酸残基STLおよびSPLのそれぞれをコードするコドン内に推定ポリピリミジンストレッチを、FRL2(配列番号40)のアミノ酸残基LIをコードするコドンにて、発見した。そして最後に、受容体部位を、Mab3.12および3.23の両方のLCDR3のアミノ酸残基C/Q/Q(配列番号61のアミノ酸1〜3、および、「/」は推定スプライス部位を示す)をコードするコドンにて、同定した。
Claims (10)
- 重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含み、ヒトヘプシジン−25に結合する、
(i)該HCVRおよびLCVRが、配列番号148および126にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するか、
(ii)該HCVRおよびLCVRが、配列番号128および127にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するか、
(iii)該HCVRおよびLCVRが、配列番号150および124にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有するか、または、
(iv)該HCVRおよびLCVRが、配列番号151および125にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する、抗体。 - 25℃にてSPRにより測定される場合、200pM〜30pMの間のヒトヘプシジン−25に対するKDを有する、請求項1に記載の抗体。
- 重鎖可変領域(HCVR)および軽鎖可変領域(LCVR)を含み、ここで、(i)前記HCVRおよび前記LCVRは、それぞれ配列番号150および124に示されるアミノ酸配列を有するか、(ii)前記HCVRおよび前記LCVRは、それぞれ配列番号151および125に示されるアミノ酸配列を有する、請求項1または2に記載の抗体。
- (i)配列番号9および17にそれぞれ示されるアミノ酸配列、または(ii)配列番号8および16にそれぞれ示されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体。
- 2つの重鎖ポリペプチドおよび2つの軽鎖ポリペプチドを含み、ここで、前記重鎖ポリペプチドの各々は、配列番号8または9に示されるアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ポリペプチドの各々は、配列番号16または17に示されるアミノ酸配列を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項6に記載のポリヌクレオチドを含む組換え発現ベクター。
- 請求項7に記載のベクターによって形質転換されている宿主細胞。
- 対象の貧血を処置および/または予防するための医薬を製造するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体の使用。
- 貧血を処置するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体を含む、医薬組成物。
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