JP2014500003A - Cd33結合因子 - Google Patents
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Abstract
Description
いくつかの刊行物は、被検患者の70−100%で発現される初代AML及びCML細胞の安定な細胞表面マーカーとしてCD33を記載している(Plesa et al., Cancer 112(3), 572-80, 2007; Hauswirt et al., Eur J Clin Invest. Jan 73-82, 2007; Scheinberg et al., Leukemia Vol. 3, 440-445, 1989)。CD33は、悪性の骨髄性芽細胞(白血病患者の末梢血及び骨髄で悪性細胞の大半を占める)及び白血病幹細胞で発現される。後者の細胞は骨髄で比較的少数のより未分化の細胞であり、それらの自己再生能力及び白血病性クローンの階層構造の維持を特徴とする。白血病幹細胞の枯渇は、持続的無腫瘍生存の最重要メカニズムと考えられる。CD33を標的とする免疫毒素のミロターグ(登録商標)(Mylotarg(登録商標))(毒素カリセアミシンと結合したヒト化IgG4抗体)は、その有害弾頭をCD33陽性AML細胞にデリバーすることによってAML患者の治療に用いられる(Amadori et al., Cancer Treat Rev. 34(1):49-60, 2008)。リンツズマブ(SGN-33, HuM195)(“裸の”CD33特異的ヒト化モノクローナル抗体)が、AML及びMDSの治療のためのフェースII臨床試験で評価され、フェースI用量増大試験及び許容性副作用から有効であることを示す初期臨床兆候が報告された(Raza et al. Abstract #983, 14th EHA Congress, June 4-7, 2009)。
結論すれば、CD33抗原は骨髄単球系列の正常細胞で発現され、さらに骨髄性白血病の腫瘍細胞でしばしば発現される。CD33に対する抗体(リンツズマブ)によるフェースI試験では、有効性の最初の兆候が重篤な副作用を示さずに観察された。しかしながら、リンツズマブの臨床開発は、化学療法と組み合わせたフェースII試験の結果が予想した有効性の改善を示さなくなってから中止された。したがって、CD33照準治療の改善された適用様式の開発が強く希求される。
従来技術を考慮すれば、骨髄性細胞の悪性疾患及びMDS、特に急性骨髄性白血病のためにさらに改善された治療法を提供することが希求される。
特に、癌(特にAML)の治療のために、CD33に対するさらに改善されたアンタゴニスト系結合因子を提供することが希求される。
a)CDR1、CDR2及びCDR3を含む重鎖可変領域、並びにCDR4、CDR5及びCDR6を含む軽鎖可変領域を有し、ここでCDR1は配列番号:1−14から選択されるアミノ酸配列を有し、CDR2は配列番号:14−28から選択されるアミノ酸配列を有し、CDR3は配列番号:29−42から選択されるアミノ酸配列を有し、CDR4は配列番号:43−56から選択されるアミノ酸配列を有し、CDR5は配列番号:57−70から選択されるアミノ酸配列を有し、CDR6は配列番号:71−84から選択されるアミノ酸配列を有するか、又は
b)ヒトCD33のアミノ酸配列内のエピトープFFHPIPYYDKNSPVHGYW(配列番号:141)を認識する。
本発明はさらに、CD33結合因子の内在化の動態が、インキュベーションから4時間で抗体の最初の量の少なくとも30%、好ましくは40%が、HL60細胞の細胞表面にとどまるようなものである、CD33結合因子を提供する。
本発明はさらに、重鎖可変領域が配列番号:85−98から選択されるアミノ酸配列を含み、さらに軽鎖可変領域が配列番号:99−112から選択されるアミノ酸配列を含む、CD33結合因子を提供する。
本発明はさらに、重鎖可変領域が配列番号:113−126から選択されるアミノ酸配列を有し、さらに軽鎖可変領域が配列番号:127−140から選択されるアミノ酸配列を有する、CD33結合因子を提供する。
本発明はさらに、FcドメインにADCCを高める変異を有するCD33結合因子を提供する。
さらに好ましい実施態様は以下の詳記及び特許請求の範囲に概略される。
本発明のCD33結合因子は、ヒトCD33に対して高い親和性を有し、さらに好ましい内在化動態を有することが見出された。前記好ましい内在化動態は、CD33との結合時の標的細胞表面上でのCD33結合因子の長期存在を特徴とし、このことは好ましいADCC活性に転化される。
本発明者らはまた、本発明のCD33結合因子は、リンツズマブと比較してCD33の細胞外ドメインの異なるエピトープと結合することを見出した。いかなる特定の理論にも拘束されないが、このことが、本発明のCD33結合因子とリンツズマブの内在化動態が異なることの理由であると考えられる。
CD33結合因子
本明細書で用いられる“結合因子”という用語は、標的抗原と特異的に結合するタンパク質又はペプチドを意味する。結合因子は、例えば抗体、そのような抗体の誘導体、又は標的抗原と特異的に結合する他の薬剤であり得る。結合因子はまたFv領域又はその部分を含むタンパク質であり得る(その部分とは、例えば標的抗原と特異的に結合する抗体のVH又はVL又はCDRである)。本明細書の好ましい実施態様では、結合因子は抗体である。
本明細書で用いられる“CD33結合因子”という用語は、CD33(典型的にはヒトCD33の細胞外ドメインの一部分)と特異的に結合する結合因子を指す。
本明細書で用いられる“抗体”という用語は(a)免疫グロブリンポリペプチド及び免疫グロブリンポリペプチドの免疫学的に活性な部分(すなわち、特異的標的抗原と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む、免疫グロブリンファミリーのポリペプチド又はその部分)、又は(b)標的抗原と免疫特異的に結合する、そのような免疫グロブリンポリペプチド又はフラグメントの保存的に置換された誘導体を指す。抗体は例えば以下に一般的に記載されている:Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988)。“抗体”という用語は、完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、一特異的抗体、マルチ特異的抗体(例えば二特異的抗体)、及び所望の生物学的活性(例えば抗原結合活性)を示す抗体フラグメントを指す。抗体は、任意のタイプ又はクラス(例えばIgG、IgE、IgM、IgD及びIgA)又はサブクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、AgA1及びIgA2)であるが、好ましくはIgGクラス、より好ましくはIgG1であり得る。
“抗体フラグメント”は抗体の一部分を含み、抗原結合若しくは可変領域又はその部分が含まれる。抗体フラグメントの例にはFab、Fab’、F(ab’)2及びFvフラグメント及びVL抗原結合フラグメント、ジアボディ、トリアボディ、単鎖抗体、scFv、scFv-Fc、SMTP及び、抗体フラグメントから形成されるマルチ特異的抗体が含まれる。
“重鎖可変領域”又は“VH”は、CDR1、CDR2及びCDR3並びに周囲のフレームワーク領域を含む重鎖の部分を意味する。
“軽鎖可変領域”又は“VL”は、CDR4、CDR5及びCDR6並びに周囲のフレームワーク領域を含む軽鎖の部分を意味する。
“CDR”は、抗体又は抗体フラグメントの相補性/結合特異性を決定する、重鎖及び軽鎖の超可変領域を意味する。本出願のCDRの順番は純粋に数字的なものである。
本明細書で用いられる“mAb”はモノクローナル抗体を指す。
抗体は、抗体のFc領域(本来の配列のFc領域又はアミノ酸配列変種のFc領域)に起因させ得る生物学的活性に該当する、1つ以上の“エフェクター機能”を有することができる。抗体のエフェクター機能の例には、Ciq結合;補体依存性細胞傷害(CDC);Fcレセプター結合;抗体依存細胞媒介性細胞傷害(ADCC);食作用;細胞表面レセプター(例えばB細胞レセプター;BCR)のダウンレギュレーションなどが含まれる。
“単鎖Fv”又は“scFv”抗体フラグメントは抗体のVH及びVLドメインを含み、これらドメインは単一ポリペプチド鎖に存在する。Fvポリペプチドは典型的にはさらにVH及びVLドメイン間にポリペプチドリンカーを含み、前記リンカーはscFvが抗原結合のために所望の構造を形成することを可能にする。例えば以下を参照されたい:Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore, eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)。
本明細書で用いられる“抗体誘導体”は、異種分子の共有結合によって(例えば異種ポリペプチドの結合によって)、又はグリコシル化、脱グリコシル化、アセチル化若しくはリン酸化、又は通常は抗体と関係しない改変によって改変された、上記で規定された抗体を指す。いくつかの実施態様では、異種分子は治療薬ではない。いくつかの実施態様では、異種分子はそれ自体で細胞増殖抑制又は細胞傷害性作用を示さない。
本明細書で用いられる全ての用語及び工程のためのさらに総合的な参考文献は以下である:Sambrook at al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 3rd edition (January 15, 2001)。
CD33結合因子は、ある標的細胞集団と密接に関係するレセプター、CD33と特異的に結合する。CD33は、造血細胞系列の細胞(骨髄性前駆細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞及びマスト細胞を含む)で発現されるシアロ接着ファミリーのメンバーである。CD33はまた、骨髄増殖性又はマスト細胞増殖性疾患(急性骨髄性白血病及び脊髄形成性症候群を含む)と密接に関係する腫瘍細胞及び白血病幹細胞で発現される。CD33を標的とする抗体及びそれらの使用はこれまでに一般的に記載されている(例えば以下を参照されたい:Pierelli et al., 1993, Br. J. Haematol. 84:24-30;Matutes et al., 1985, Hemaiol. Oncol. 3: 179- 186;Taussig et al., 2005, Blood 106:4086- 4092;Florian et al., 2006, Leuk. & Lymph. 47:207-222)。
有用なモノクローナル抗体には、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体、及び前記のいずれかの機能的に活性な抗体フラグメントが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
有用なCD33抗体には、当業界で公知の種々のメカニズム、例えば抗体依存細胞媒介性細胞傷害(ADCC)、抗体依存性細胞食作用(ADCP)及び/又は補体依存性細胞傷害(CDC)によって治療効果を達成できる抗体が含まれる。例えば、抗体は、免疫エフェクター細胞(例えばNK細胞、単球及びマクロファージ)との相互作用によってADCCを媒介することができる。
完全なヒト抗体は、内因性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖遺伝子を発現できないがヒト重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを用いて作製できる。このトランスジェニックマウスを、選択した抗原(例えばCD33ポリペプチドの全部又は一部分)を用いて通常の態様で免疫する。当該抗原に対するモノクローナル抗体は通常のハイブリドーマ技術を用いて入手できる。トランスジェニックマウスによって保持されるヒト免疫グロブリントランスジーンはB細胞の分化中に再編成され、続いてクラススイッチング及び体細胞変異を受ける。したがって、そのような技術を用いて、治療的に有用なIgG、IgA、IgM及びIgE抗体を作製することが可能である。ヒト抗体を作製するこの技術の概要については例えば以下を参照されたい:Lonberg and Huszar, 1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93。ヒト抗体及びヒトモノクローナル抗体を作製するこの技術の詳細な考察及びそのような抗体を作製するためのプロトコルについては、例えば以下を参照されたい:米国特許5,625,126号、5,633,425号、5,569,825号、5,661,016号及び5,545,806号。他のヒト抗体は、市場で(例えばMedarex, Princeton, NJ)入手できる(前記はマウスを免疫することによって得られる)。
有用な抗体フラグメントには以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):F(ab’)2フラグメント、Fab’フラグメント、Fabフラグメント、Fv、単鎖抗体(SCA)(例えば以下に記載されている:米国特許4,946,778号;Bird, 1988, Science 242:423-42;Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883;及びWard et al, 1989, Nature 334: 544-54)、scFv、scFv-Fc、FvdsFv、ミニボディ、ジアボディ、トリアボディ、テトラボディ、SMIP(例えば米国特許出願公開公報2005-0238646号を参照されたい)、及び1つ以上のCDRを含み当該抗体と同じ特性を有する任意の他の分子。
抗体は、例えば任意のタイプの分子の共有結合によって改変できるが、ただしそのような共有結合がその抗原結合免疫特異性を許容する場合に限られる。例えば、抗体の誘導体は、例えばグリコシル化、脱グリコシル化、アセチル化、PEG化、リン酸化、アミド化、公知の保護/遮断基による脱確認化、タンパク分解切断、別のタンパク質との結合などによってさらに改変されてあるものでもよい。多数の化学的改変のいずれも公知の技術(特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、チュニカマイシン存在下における代謝的合成などが含まれるが、ただしこれらに限定されない)によって実施できる。さらにまた、誘導体は1つ以上の非天然のアミノ酸を含むことができる。
変異導入に好ましい位置に存在する一定の残基又は抗体の領域を同定する有用な方法は、“アラニンスキャンニング変異導入”と称される(Cunningham and Wells(Science 244: 1081-1085, 1989)によって記載された)。ここでは、一残基又は標的残基群が同定され(例えば荷電残基、例えばArg、His、Lys及びGlu)、抗原とアミノ酸の相互作用に影響を与えるべく、中性又は陰性荷電アミノ酸(典型的にはアラニンまたはポリアラニン)によって置換される。続いて、置換部位に更なる又は他の変種を導入することによって、置換に対して機能的感受性を示すそれらアミノ酸の位置を詳細に調べる。このようにして、アミノ酸配列の多様性を導入するための位置は予め決定されるが、変異それ自体の性質を予め決定する必要はない。例えば、ある部位の変異の性能を解析するために、アラニンスキャンニング又はランダム変異導入を標的コドン又は領域で実施し、発現させた抗体変種を所望の活性についてスクリーニングする。
抗体の別のタイプは抗体のアミノ酸置換変種である。そのような変種は、抗体分子中に異なる残基で置換された少なくとも1つのアミノ酸残基を有する。置換による変異導入のために最大の関心が寄せられる部位には超可変領域が含まれるが、フレームワーク領域の変更もまた意図される。
抗体の生物学的特性における実質的な改変は、(a)置換領域におけるポリペプチド骨格の構造(例えばシート又はヘリックス構造)、(b)分子の標的部位の疎水性、又は(c)側鎖の大きさの維持において、それらの影響が顕著に相違する置換を選択することによって達成できる。天然に存在する残基は以下の一般的な側鎖の特性を基準にしたグループに分類される:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:Asn、Gin、His、Lys、Arg;
(5)鎖の向きに影響を及ぼす残基:Gly、Pro;及び
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
非保存的置換は、これらクラスの1つのメンバーを別のクラスのものと交換することを必要とするであろう。
好ましい実施態様では、本発明の抗体は332位及び/又は239位及び/又は236位にアミノ酸置換を有するFc変種である。好ましい実施態様では、本発明の抗体は以下の群から選択されるFCドメイン内変異を有する:
i)332位に単一置換、好ましくはI332E;
ii)239位及び332位の置換の組合せ、好ましくはS239D/I332E;
iii)236位及び332位の置換の組合せ、好ましくはG236A/I332E;
iv)236位、239位及び332位の置換の組合せ、好ましくはG236A/S239D/I332E。
本発明の抗体のFc変種は、それらを含むアミノ酸改変にしたがって規定される。したがって、例えばI332Eは、親Fcポリペプチドに対して置換I332Eを有するFc変種である。同様に、S239D/I332Eは置換S239D及びI332Eを有するFc変種を規定し、S239D/I332E/G236Aは、親Fcポリペプチドに対して置換S239D、I332E及びG236Aを有するFc変種を規定する。
抗体の血清半減期を延長するために、例えば米国特許5,739,277号に記載されたように、サルベージレセプター結合エピトープを抗体(特に抗体フラグメント)に取り込ませることができる。本明細書で用いられるように“サルベージレセプター結合エピトープ”という用語は、IgG分子(例えばIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4)のFc領域のエピトープ(IgG分子のin vivo血清半減期の延長に必要である)を指す。
抗体のグリコシル化変種は抗体のグリコシル化パターンが変更されている変種である。変更は、抗体内で見出される1つ以上の炭水化物成分の欠失、抗体への1つ以上の炭水化物の付加、グリコシル化組成(すなわちグリコシル化パターン)の変化、グリコシル化の程度などを意味する。
抗体へのグリコシル化部位の付加は、便利には、抗体が1つ以上の上記記載のトリペプチド配列を含むようにアミノ酸配列を変更することによって達成される(N-結合グリコシル化部位のため)。変更はまた、本来の抗体の配列への1つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加又は前記による置換によって実施できる(O-結合グリコシル化部位のため)。同様に、グリコシル化部位の除去は、抗体の天然のグリコシル化部位内のアミノ酸の変更によって達成できる。
抗体のグリコシル化(グリコシル化パターンを含む)はまた、アミノ酸配列又は基礎になる核酸配列を変更することなく変化させることができる。グリコシル化は、抗体発現に用いられる宿主細胞に大きく依存する。潜在的治療薬として、組換え糖タンパク質(例えば抗体)の発現に用いられる細胞タイプはほとんど本来の細胞ではないので、抗体の顕著なグリコシル化パターンの多様性が予想され得る(例えば以下を参照されたい:Hse et al., 1997, Biol. Chem. 272:9062-9070)。宿主細胞の選択に加えて、抗体の組換え製造時のグリコシル化に影響を及ぼす因子には、増殖態様、培地の処方、培養密度、酸素付加、pH、精製方式などが含まれる。特定の宿主生物で達成される、グリコシル化パターンを変更する多様な方法が提唱されている。前記は、オリゴ糖生成に必要な一定の酵素を導入するか又は過剰発現させる工程を含む(例えば米国特許5,047,335号、5,510,261号及び5,278,299号を参照されたい)。グリコシル化(又はある種のタイプのグリコシル化)は、例えばエンドグリコシダーゼH(Endo H)を用いて、糖タンパク質から酵素により除去できる。さらにまた、組換え宿主細胞を遺伝的に操作してもよい(例えばある種のタイプの多糖類のプロセッシングを不完全にすることができる)。これらの技術及び類似の技術は当業界で周知である。
抗体はまた、Fcレセプターと相互作用するアミノ酸残基に改変(例えば置換、欠失又は付加)を有することができる。特に、抗体は、抗FcドメインとFcRnレセプターとの相互作用で必要とされると認識されたアミノ酸残基に改変を有することができる(例えば国際公開公報WO97/34631を参照されたい)。
a)CDR1、CDR2及びCDR3を含む重鎖可変領域、並びにCDR4、CDR5及びCDR6を含む軽鎖可変領域を有し、ここでCDR1は配列番号:1−14から選択されるアミノ酸配列を有し、CDR2は配列番号:15−28から選択されるアミノ酸配列を有し、CDR3は配列番号:29−42から選択されるアミノ酸配列を有し、CDR4は配列番号:43−56から選択されるアミノ酸配列を有し、CDR5は配列番号:57−70から選択されるアミノ酸配列を有し、CDR6は配列番号:71−84から選択されるアミノ酸配列を有するか、又は
b)ヒトCD33のアミノ酸配列内のエピトープFFHPIPYYDKNSPVHGYW(配列番号:141)を認識する。
本発明はさらに、CD33結合因子の内在化動態が、インキュベーションから4時間で、抗体の最初の量の少なくとも30%がHL60細胞の細胞表面にとどまるようなものである、CD33結合因子を提供する。
好ましい実施態様では、インキュベーションから4時間で、CD33結合因子の最初の量の少なくとも40%が細胞表面にとどまる。
好ましい実施態様では、重鎖可変領域は配列番号:85−98から選択されるアミノ酸配列を含み、軽鎖可変領域は配列番号:99−112から選択されるアミノ酸配列を含む。
好ましい実施態様では、CD33結合因子は、配列番号:113−126から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号:127−140から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖を有する。
好ましい実施態様では、CD33結合因子は、ヒトCD33及びカニクイザルCD33の両方に対し10nM以下のKDで親和性を有する。
好ましい実施態様では、CD33結合因子はヒト化される。
好ましい実施態様では、CD33結合因子は完全にヒトの因子である。
好ましい実施態様では、CD33結合因子はさらにエフェクター機能を含む。
好ましい実施態様では、エフェクター機能はFcドメインによって媒介される。
好ましい実施態様では、CD33結合因子はFcドメインの機能を調節する1つ以上の変異をFcドメインに含む。
好ましい実施態様では、Fcドメインの機能の調節は、少なくとも10%、好ましくは50%又は100%のADCCの増加である。
特に好ましい本発明のCD33結合因子を表1に列挙する:
いくつかの刊行物が、AML及びCML初代細胞の細胞表面マーカーとしてCD33を記載している(CD33は70%から100%の患者の悪性細胞で発現される)(Scheinberg et al., 1989; Hauswirt et al., 2007;Plesa et al., 2007; Webber et al., 2008)。CD33は、悪性骨髄性芽細胞(前記細胞は、白血病患者の末梢血及び骨髄の悪性細胞の大半を占める)及び白血病幹細胞で発現される。後者の細胞は骨髄で比較的少数のより未分化の細胞であり、それらの自己再生能力及び白血病性クローンの階層構造の維持を特徴とする。抗体を用いてCD33を標的とする臨床におけるフィージビリティは、ミロターグ(商標)(Gemtuzumab ozogamizin) (他の治療選択肢がない再発AML患者の治療として承認された、抗体-カリケアマイシン複合物)によって示された。CD33に対するまた別のアプローチは、リンツズマブ(SGN-33, HuM195)の開発である。リンツズマブは、ヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、フェースI臨床試験で初期有効性の徴候を示した(Raza et al., 2009)。総合すれば、AML及び他のCD33陽性悪性疾患の治療に対するCD33照準の妥当性及びフィージビリティを強調する多量のデータ(前臨床及び臨床データ)が存在する。
急性骨髄性白血病(AML)は骨髄系列の白血球細胞の悪性疾患である。この造血性新形成は血液及び骨髄の疾患であり、治療しない場合典型的には数週間から数カ月以内に死亡する。AMLの概算有病率は米国で30000症例、ヨーロッパ連合で47000である(Mattson-Jack(2010)によって確認された10年有病率データ)。AMLは成人の急性白血病のもっとも一般的な形態(約90%)であり、約33%の新規白血病症例を含む。AMLと診断された患者の中央値年齢は67歳である。AMLは米国では癌死の約1.2%を占める。
AMLの治療法は患者の年齢及び活動状態に大いに左右される。集中的な化学療法の導入(並びにその後の強化及び維持)に耐えることができる患者は、細胞傷害性薬剤の組合せで強烈に処置されるであろう。これらの患者は約75%の完全な応答を達成する蓋然性を有する。この患者集団では、治療の目標は治癒である。それでも、完全応答の達成から1年以内に前記患者の約半数でAML再発が発生する。長期治癒率は30%の範囲である。
しかしながら、診断時の年齢が高いか又は共存症が存在するときは、一時的な治療目標に到達する集中的導入療法の実施は許容されない。したがって、緩解率はAMLの高齢患者で顕著に低下する。AMLの高齢患者の中央値生存は6ヶ月未満である。
ある特徴では、CD33結合因子は、哺乳動物の(好ましくはヒトの)患者で例えば癌の進行を遅らせるか、及び/又は癌関連悪液質を軽減させるか、又は血液学的悪性疾患(例えば白血病)の再発を予防若しくは遅延させることによって癌治療に有用である。CD33結合因子は単独投与するか、又は別の治療薬と同時投与できる。いくつかの実施態様では、CD33結合因子は、標準的化学療法薬と同時投与される。CD33結合因子は、非複合体形成型で(すなわち細胞毒素と複合体を形成しない)又は複合体として投与できる。
いくつかの実施態様では、CD33結合因子は、その必要がある患者に有効投薬量のCD33結合因子を投与することによって、患者で癌の進行を遅らせるか、及び/又は癌関連悪液質を軽減させるために有用である。特定のメカニズムに拘束されないが、CD33結合因子は、骨髄又は単球系列のエフェクター細胞又は付属細胞(例えば単球、マクロファージ、樹状細胞及び好中球)と結合し、それによってエフェクター又は付属細胞及び/又は腫瘍細胞の多様なサイトカイン、ケモカイン及び増殖因子の生成を阻害又は低下させる。これらのサイトカイン、ケモカイン及び増殖因子(腫瘍細胞の増殖及び分裂を促進し、及び/又は癌性悪液質に寄与し得る)には、インターロイキン-1β(IL-1β)、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-8(IL-8)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、血管内皮増殖因子(VEGF)、白血病抑制因子(LIF)、単球化学誘引タンパク質-1(MCP-1)、RANTES、インターロイキン-10(IL-10)、インターロイキン-12(IL-12)、マトリックスメタロプロテイナーゼ2(MMP2)、IP-10及び/又はマクロファージ炎症タンパク質1α(MIPα)が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
別の実施態様では、CD33と特異的に結合することができるCD33結合因子の有効なレジメンを患者に提供することによって、癌の進行を遅らせる方法が提供される。CD33結合因子の投与の結果として、癌の進行は、例えば腫瘍細胞の増殖又は分裂の低下、転移の減少、少なくとも1つのサイトカイン、ケモカイン又は増殖因子のレベルの低下、腫瘍細胞周辺の非悪性エフェクター細胞の減少などによって遅くなる。
別の実施態様では、CD33と特異的に結合することができるCD33結合因子の有効なレジメンを患者に提供することによって、患者で腫瘍負荷を軽減するか、又は癌の進行を遅らせる方法が提供される。CD33結合因子の投与の結果として、患者の腫瘍負荷は、例えば免疫エフェクター細胞(例えばNK細胞又はマクロファージ又は単球)を補給することによって停止又は軽減される。当該免疫エフェクター細胞は、免疫媒介メカニズムによって腫瘍細胞を破壊できる。
本セクションに記載する多様な実施態様では、CD33結合因子は複合体を形成しない抗CD33抗体であり得る。例えば、抗体は、完全にヒト抗体、ヒト化又はキメラ抗体(例えばキメラ又はヒト化M195抗体)であり得る。抗体はまた別の抗体、例えばCD33との特異的結合についてM195抗体と競合する抗体であり得る。抗体はまたM195抗体と同じエピトープ又は異なるエピトープと結合できる。
抗CD33抗体であるCD33結合因子は、0.1mg/kg以下から約25mg/kg、好ましくは1.0mg/kgから約10mg/kgの用量で患者の静脈内又は皮下に投与できる。抗CD33抗体フラグメント又は他のCD33結合タンパク質であるCD33結合因子は、完全な抗体の0.1mg/kgから約25mg/kg、1.0mg/kgから約10mg/kgの用量と等価の投薬量で投与できる。CD33結合因子は、例えば毎日、毎週、2週間、3週間(すなわち3週間毎)又は毎月又は前記の組合せのスケジュールで患者の静脈内又は皮下に投与できる。CD33結合因子は、少なくとも1ヶ月、少なくとも2カ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも4ヶ月、少なくとも5カ月、少なくとも6ヶ月、又は必要な場合それより長い期間投与できる。いくつかの実施態様では、CD33結合因子の治療期(上記)の後に維持期が続き、維持期ではCD33結合因子の1回分用量は治療期中よりも少ない頻度で投与される。例えば、維持用量は、1−6ヶ月の間毎週、2週間毎、3週間毎又は毎月投与できる。維持期の投薬量は治療期の投薬量と同じでもよい。
別の特徴では、患者で血液学的悪性疾患の再発を予防するか又は遅延させる方法が提供され、前記方法は、血液学的悪性疾患が緩解している患者に有効投薬量のCD33結合因子を投与し、潜在的な血液学的悪性疾患(例えば白血病)の再発の予防又は遅延をもたらすことによる。CD33結合因子は、血液学的悪性疾患(すなわち白血病細胞)の表面のCD33及び/又は非悪性エフェクター細胞に特異的に結合する。
本開示では、“患者”は典型的には血液学的悪性疾患の治療を受けているか、又は血液学的悪性疾患を有すると診断されたヒトである。いくつかの実施態様では、血液学的悪性疾患はCD33陽性血液学的悪性疾患である。血液学的悪性疾患には、白血病(例えば急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄原性白血病(AML)、慢性骨髄原性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、毛様細胞白血病)が含まれるが、ただしこれらに限定されない。関連する血液の異常には、脊髄形成異常症候群(MDS)、骨髄線維症、骨髄増殖性疾患(例えば真性赤血球増加症(PV、PCV又はPRV)、本態性血小板増加症(ET))及び軽鎖疾患によるアミロイドが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
いくつかの実施態様では、前記方法は、CD33陽性血液学的悪性疾患が緩解中の患者にCD33結合因子の有効レジメンを提供する工程を含み、それによって当該血液学的悪性疾患の再発を予防又は遅延させる。いくつかの実施態様では、患者は検出可能な血液学的悪性疾患細胞を欠いている。本明細書で用いられるように、“検出可能細胞の欠如”は標準的診断方法又は予後によって決定される。AMLが緩解した患者は、典型的には異常な臨床徴候の消散、正常な血球数への復帰及び骨髄における正常な造血作用(5%未満の芽細胞、1000‐1500を超える好中球数、100,000を超える血小板数及び白血病性クローンの消失(例えば以下を参照されたい:The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17th ed. 1997): Estey, 2001, Cancer 92(5): 1059-1073))を示す。
CD33結合因子は、例えばCD33と特異的に結合する抗体であり、血液学的悪性疾患は急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、類胸腺細胞性白血病、脊髄形成異常症候群、骨髄増殖性異常、難治性貧血、前白血病症候群、リンパ性白血病、又は未分化白血病であり得る。
以下の癌タイプは本発明の抗体による治療に特に適切である:
以下を含む(ただしこれらに限定されない)血液の癌:急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性リンパ芽球性B細胞白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、毛様細胞白血病、多発性ミエローマ。
CD33結合因子による治療に適切な急性及び慢性白血病には以下が含まれる:リンパ芽球性、骨髄原性、リンパ球性、骨髄球性白血病及び血小板性白血病。さらにまた、脊髄形成異常症候群、骨髄増殖性異常、難治性貧血、前白血病症候群、リンパ性白血病、又は未分化白血病がCD33結合因子によって治療され得る。
治療されるべき疾患に応じて、本発明のCD33結合因子は、それ自体で、或いは1つ以上の追加の治療薬(特にDNA損傷、DNA脱メチル化又は微小管結合因子剤から選択される)又は治療的に活性を有する化合物(脈管形成、シグナルトランスダクション経路又は癌細胞の有糸分裂チェックポイントを阻害するか又は免疫調節機能を有する(IMID))と一緒に用いることができる。
追加の治療薬は、同時に(場合によって同じ医薬調製物の成分として)、又はCD33結合因子の投与前若しくは投与後に投与することができる。
ある種の実施態様では、追加の治療薬は、EGFRファミリー、VEGF、IGF-1R、インスリンレセプター、AuroraA、AuroraB、PLK及びPI3キナーゼ、FGFR、PDGFR、Raf、KSP又はPDK1の阻害剤の群から選択される1つ以上の阻害剤であり得るが、ただしこれらに限定されない。
追加の治療薬のさらに別の例は、CDK、Akt、Src、Bcr-Abl、cKit、cMet/HGF、Her2、Her3、c-Myc、Flt3、HSP90の阻害剤、ヘッジホッグアンタゴニスト、JAK/STAT、Mek、mTor、NFkappaB、プロテアソーム、Rhoの阻害剤、Wntシグナリング若しくは切痕(Notch)シグナリングの阻害剤、又はユビキチン化経路阻害剤である。
オーロラ阻害剤の例は、PHA-739358、AZD-1152、AT-9283、CYC-116、R-763、VX-667、MLN-8045、PF-3814735、SNS-314、VX-689、GSK-1070916、TTP-607、PHA-680626、MLN-8237、BI847325及びENMD-2076であるが、ただしこれらに限定されない。
PLK阻害剤の例はGSK-461364、BI2536及びBI6727である。
raf阻害剤の例は、BAY-73-4506(VEGFR阻害剤でもある)、PLX-4032、RAF-265(VEGFR阻害剤でもある)、ソラフェニブ(sorafenib)(VEGFR阻害剤でもある)、XL-281、ネババー(Nevavar)(VEGFRの阻害剤でもある)及びPLX4032である。
Src及び/又はbcr-abl阻害剤の例は、ダサチニブ(dasatinib)、AZD-0530、ボスチニブ(bosutinib)、XL-228(IGF-1R阻害剤でもある)、ニロチニブ(nilotinib)(PDGFR及びcKit阻害剤でもある)、イマチニブ(cKit阻害剤でもある)、NS-187、KX2-391、AP-24534(EGFR、FGFR、Tie2、Flt3阻害剤でもある)、KM-80及びLS-104(Flt3、Jak2阻害剤でもある)である。
PDK1阻害剤の例はAR-12である。
Rho阻害剤の例はBA-210である。
PI3 キナーゼの例は、PX-866、PX-867、BEZ-235(mTor阻害剤でもある)、XL-147及びXL-765(mTor阻害剤でもある)、BGT-226、CDC-0941である。
cMet又はHGF阻害剤の例は、XL-184(VEGFR、cKit、Flt3阻害剤でもある)、PF-2341066、MK-2461、XL-880(阻害剤でもある)、MGCD-265(VEGFR、Ron、Tie2阻害剤でもある)、SU-11274、PHA-665752、AMG-102、AV-299、ARQ-197、MetMAb、CGEN-241、BMS-777607、JNJ-38877605、PF-4217903、SGX-126、CEP-17940、AMG-458、INCB-028060及びE-7050である。
Flt3阻害剤の例は、AC-220(cKit及びPDGFR阻害剤でもある)、KW-2449、LS-104(bcr-abl及びJak2阻害剤でもある)、MC-2002、SB-1317、レスタウルチニブ(lestaurtinib)(VEGFR、PDGFR、PKC阻害剤でもある)、TG-101348(JAK2阻害剤でもある)、XL-999(cKit、FGFR、PDGFR及びVEGFR阻害剤でもある)、スニチニブ(sunitinib)(PDGFR、VEGFR及びcKit阻害剤でもある)、及びタンズチニブ(tandutinib)(PDGFR及びcKit阻害剤でもある)である。
HSP90阻害剤の例は、タネスピマイシン(tanespimycin)、アルベスピマイシン(alvespimycin)、IPI-504、STA-9090、MEDI-561、AUY-922、CNF-2024及びSNX-5422である。
JAK/STAT阻害剤の例は、CYT-997(微小管とも相互作用する)、TG-101348(Flt3阻害剤でもある)、及びXL-019.である。
Mek阻害剤の例は、ARRY-142886、AS-703026、PD-325901、AZD-8330、ARRY-704、RDEA-119、及びXL-518である。
mTor阻害剤の例は、テムシロリムス(temsirolimus)、デフォロリムス(deforolimus)(VEGF阻害剤でもある)、エベロリムス(everolimus)(VEGF阻害剤でもある)、XL-765(PI3キナーゼ阻害剤でもある)及びBEZ-235(PI3キナーゼ阻害剤でもある)である。
cKit阻害剤の例は、マスチニブ(masitinib)、OSI-930(VEGFR阻害剤でもある)、AC-220(Flt3及びPDGFR阻害剤でもある)、タンズチニブ(Flt3及びPDGFR阻害剤でもある)、アキシチニブ(axitinib)(VEGFR及びPDGFR阻害剤でもある)、スニチニブ(Flt3、PDGFR及びEGFR阻害剤でもある)、及びXL-820(VEGFR及びPDGFR阻害剤でもある)、イマチニブ(bcr-abl阻害剤でもある)、ニロチニブ(nilotinib)(bcr-abl及びPDGFR阻害剤でもある)である。
ヘッジホッグアンタゴニストの例は、IPI-609、CUR-61414、GDC-0449、IPI-926及びXL-139である。
CDK阻害剤の例は、セリシクリブ(seliciclib)、AT-7519、P-276、ZK-CDK(VEGFR2及びDGFRもまた阻害する)、PD-332991、R-547、SNS-032、PHA-690509、PHA-848125及びSCH-727965である。
プロテアーゼ阻害剤の例は、ボルテゾミブ(bortezomib)、カルフィルゾミブ(carfilzomib)、及びNPI-0052(NFkappaB阻害剤でもある)である。
プロテアソーム阻害剤/NFkappaB経路阻害剤の例は、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、NPI-0052、CEP-18770、MLN-2238、PR-047、PR-957、AVE-8680及びSPC-839である。
ユビキチン化経路の阻害剤の例はHBX-41108である。
脱メチル化剤の例は5-アザシチジン及びデシタビンである。
本発明のCD33結合因子との組合せに有用なさらに別のEGFR及び/又はHer阻害剤は、ラパチニブ(lapatinib)、トラスツズマブ(trastuzumab)、ペルツズマブ(pertuzumab)、XL-647、ネラチニブ(neratinib)、BMS-599626 ARRY-334543、AV-412、mAB-806、BMS-690514、JNJ-26483327、AEE-788(VEGFR阻害剤でもある)、AZD-8931、ARRY-380 ARRY-333786、IMC-11F8、Zemab、TAK-285、AZD-4769及びアファチニブ(Her2及びEGFR阻害剤でもある)である。
本発明のCD33結合因子との組合せに有用なDNAポリメラーゼ阻害剤はAra-C/シタラビン、クロラール(Clolar)/クロファラビン(clofarabine)である。
本発明のCD33結合因子との組合せに有用なDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤はビダザ(Vidaza)/アザシチジンである。
本発明のCD33結合因子との組合せに有用なアポトーシス誘発剤はトリセノックス(Trisenox)/三酸化砒素である。
本発明のCD33結合因子との組合せに有用なRARアンタゴニストはベサノイド(Vesanoid)/トレチノイン(tretinoin)である。
本発明のCD33結合因子との組合せに有用なHGPRTアーゼ阻害剤はメルカプト/メルカプトプリンである。
本発明のCD33結合因子との組合せに有用なヒスタミンH2レセプターアンタゴニストはセプレン(Ceplene)/二塩酸ヒスタミンである。
本発明のCD33結合因子との組合せに有用なCD25レセプターアゴニストはIL-2である。
追加の薬剤はまたIGF-1R及びインスリンレセプター経路を標的とする薬剤から選択できる。そのような薬剤には、IGF-1Rと結合する抗体(例えばCP-751871、AMG-479、IMC-A12、MK-0646、AVE-1642、R-1507、BIIB-022、SCH-717454、rhu Mab IGFR)及びIGF-1Rのキナーゼドメインを標的とする新規な化学物質(例えばOSI-906又はBMS-554417、XL-228、BMS-754807)が含まれる。
本発明のCD33結合因子と治療において有利に組合せることができる他の薬剤はCD20を標的とする分子であり、CD20特異的抗体、例えばリツキシマブ、LY-2469298、オクレリズマブ(ocrelizumab)、MEDI-552、IMMU-106、GA-101(= R7159)、XmAb-0367、オファツムマブ(ofatumumab)、放射能標識CD20抗体、例えばトシツムマブ(tositumumab)及びイブリツマブチウキセタン(ibritumomab tiuxetan)、又は他のCD20指向タンパク質、例えばSMIP Tru015、PRO-131921、FBT-A05、ベルツズマブ(veltuzumab)、R-7159が含まれる。
CD33結合因子と組み合わされる他の薬剤は、免疫毒素、例えばBL-22(抗CD22免疫毒素)、イノツズマブオゾガミシン(inotuzumab ozogamicin)(抗CD23-カリケミシン複合物)、RFT5.dgA(抗CD25-リシン毒素A鎖)、SGN-35(抗CD30-アウリスタチンE複合物、及びゲンツズマブオゾガミシン(gemtuzumab ozogamicin )(抗CD33-カリケミシン複合物)、MDX-1411(抗CD70複合物)、又は放射能標識抗体、例えば90Y-エプラツズマブ(epratuzumab)(抗CD22放射性免疫複合物)である。
さらにまた、CD33結合因子は、免疫調節物質、アポトーシスを誘発するか又はシグナルトランスダクション経路を改変する薬剤、例えば抗体と組み合わせることができる。前記は例えば、TRAILレセプター調節物質、マパツムマブ(mapatumumab)(TRAIL-1レセプターアゴニスト)、レキサツムマブ(lexatumumab)(TRAIL-2レセプターアゴニスト)、チガツズマブ(tigatuzumab)、アポマブ(Apomab)、AMG-951及びAMG-655;抗HLA-DR抗体(例えば1D09C3)、抗CD74、破骨細胞分化因子リガンド阻害剤(例えばデノスマブ(denosumab))、BAFFアンタゴニスト(例えばAMG-623a)又はToll様レセプターのアゴニスト(例えばTLR-4又はTLR-9)である。
本発明のCD33結合因子はまた以下を含む他の治療方法と組み合わせて用いることができる:外科手術、幹細胞移植、放射線療法、内分泌療法、生物学的応答改変物質、過温及び寒冷療法、並びに任意の副作用軽減薬(例えば制吐薬)、G-CSF、GM-CSF、光感作剤、例えばヘマトポルフィリン誘導体、ホトフィリン、ベンゾポルフィリン誘導体、Npe6、錫ポリフィリン、フェオボリド-a、バクテリオクロロフィル-a、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン。
CD33結合因子は、当該組成物を患者に投与することを可能にする任意の形態であり得る。例えば、組成物は固体又は液体形であり得る。好ましい適用態様は、輸液又は注射(静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、皮内)による非経口投与であるが、他の適用態様(例えば吸入、経皮、鼻内、頬側及び腫瘍内投与)も可能である。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、基質内注射又は輸液技術が含まれる。ある特徴では、組成物は非経口的に投与される。さらに別の特徴では、組成物は静脈内に投与される。
医薬組成物は、患者への当該組成物の投与中に化合物の生体利用を可能にするように処方することができる。組成物は1つ以上の投薬ユニットの形態をとることができ、ここでは例えばエーロゾル形の化合物の容器は複数の投薬ユニットを保持することができる。
医薬組成物の調製に用いられる物質は、用いられる量で非毒性であり得る。医薬組成物中の活性成分の最適投薬量は多様な因子に左右されることは当業者には明白であろう。関連する因子には、患者のタイプ(例えばヒト)、化合物の具体的形状、投与態様及び用いられる組成物が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
液体組成物はまた、それらが溶液であれ懸濁液であれ又は他の類似の形状であれ、1つ以上の以下のものを含むことができる:無菌的希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、好ましくは生理学的食塩水、リンゲル溶液、等張な塩化ナトリウム、不揮発性油、例えば合成モノ-又はジ-グリセリド(前記は溶媒又は懸濁媒体として供することができる)、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコール又は他の溶媒;安定化剤、例えばアミノ酸;界面活性剤、例えばポリソルベート;抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム;キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩;及び張度調節用薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。非経口組成物は、アンプル、使い捨て注射筒又はマルチ用量バイアル(ガラス、プラスチック又は他の素材で製造される)に封入できる。生理学的食塩水は例示的アジュバントである。注射可能組成物は好ましくは無菌的である。
組成物は、適切な投薬量が得られるように医薬又は薬剤の有効量を含む。典型的には、この量は組成物の重量で少なくとも約0.01%の医薬又は薬剤である。経口投与を意図するときは、この量は組成物の重量で約0.1%から約80%の範囲で変動し得る。ある特徴では、経口組成物は、組成物の重量で約4%から約50%の化合物を含むことができる。さらに別の特徴では、本組成物は、非経口投薬ユニットが重量で約0.01%から約2%の化合物を含むように調製される。
静脈内投与のためには、組成物は患者の体重1kgにつき約1から約50mgの医薬又は薬剤を含むことができる。ある特徴では、組成物は、患者の体重1kgにつき約1、1.5又は2.5から約50mgの医薬又は薬剤を含むことができる。別の特徴では、投与される量は、約1、1.5又は2.5から約25mg/kg体重の医薬又は薬剤の範囲にあるであろう。
いくつかの実施態様では、患者に投与される投薬量は、患者の体重1kgにつき0.1mgから約50mg未満である。(mg/mm2への変換のために、BSA 1.8m2及び体重80kgを用いることができる。)
例示すれば、本発明は、癌(例えば骨髄性白血病)を0.1mg/kgから50mg/kg(例えば約1.5−8又は2.5−8mg/kg)の本発明の抗CD33抗体を毎週投与することによって治療する方法を含む。この治療は、通常約1−3ヶ月、典型的には約2ヶ月継続させることができる。ある実施態様では、投与スケジュールは芽細胞の減少が認識されるまで維持される。例えば、投与は約6ヶ月まで継続できる。この治療の後により頻度の少ない投与スケジュールを伴うことができ、前記は例えば2週間毎(又は1ヶ月に2回)の投与を含む。この投与スケジュールを1、2、3、4、5、6ヶ月又はそれより長く維持して、芽細胞の減少及び/又は緩解を持続させることができる。
医薬又は薬剤又は組成物は、任意の便利なルート、例えば輸液又はボーラス注射によって、又は上皮基底層若しくは粘膜基底層(例えば口腔粘膜、直腸及び腸管粘膜など)からの吸収によって投与できる。投与は全身的でも局所的でもよい。多様なデリバリー系(例えばリポソーム、ミクロ粒子、ミクロカプセル、カプセルなどに被包化)が公知であり、化合物の投与に用いることができる。ある種の実施態様では、2つ以上の医薬又は薬剤又は組成物が患者に投与される。
1つ以上の医薬又は薬剤又は組成物は、当該医薬又は薬剤にとって適切なように、治療を必要とする領域に局所的に投与することが所望され得る。これは、例えば手術中の局所輸液;局部適用、例えば手術後の創傷包帯剤と組み合わせて;注射によって;カテーテルによって;座薬によって;又はインプラントによって達成できる(ただし前記に限定されない)。インプラントは、多孔性、無孔性、又はゼラチン様物質(膜(例えばシアラスチック膜)又は繊維を含む)である。ある実施態様では、投与は、癌の部位(又は以前の癌の部位)、腫瘍又は新形成若しくは前新形成組織の直接注射によって実施できる。
医薬又は薬剤は、動物(特にヒト)への静脈内投与に適した医薬組成物として、当該医薬又は薬剤に適切なように日常的な方法にしたがって処方される。典型的には、静脈内投与用担体又はビヒクルは無菌的で等張な緩衝水溶液である。必要な場合には、組成物はまた可溶化剤を含むことができる。静脈内投与用組成物は、注射部位の痛みの緩和のために場合によって局所麻酔剤(例えばリグノカイン)を含むことができる。一般的には、これら成分は別々に又はユニット投薬形中に一緒に混合して、例えば活性薬剤量を記した密閉容器(例えばアンプル又はサシェ)中の凍結乾燥粉末または無水濃縮物として供給される。医薬又は薬剤が輸液により投与される場合は、前記は、例えば無菌的な医薬等級の水又は食塩水を含む輸液ボトルを用いて懸濁することができる。医薬又は薬剤が注射によって投与される場合は、成分を投与前に混合できるように注射用滅菌水又は食塩水のアンプルを提供できる。
組成物は、その必要がある患者に、担当医が決定する頻度で又は期間で投与することができる。組成物は、1日、2日、3日、5日、7日、10日、14日、21日、28日、1カ月、2カ月又はそれより長い期間投与できる。組成物は、1日〜2ヶ月間、又はそれより長い任意の期間投与できることは理解されよう。
抗体は、抗体の合成に有用な任意の方法を用いて、特に、例えば組換え発現又は化学合成によって作製できる。
抗体又はそのフラグメント若しくは誘導体の組換え発現は、典型的には抗体をコードする核酸の構築を必要とする。抗体のヌクレオチド配列が公知である場合、抗体又はそのポリペプチドをコードする核酸は化学的に合成したオリゴヌクレオチドからアッセンブリングすることができる(例えば以下に記載されている:Kutmeier at al., 1994, BioTechniques 17: 242)。前記は、抗体をコードする配列の部分を含むオーバーラップオリゴヌクレオチドの合成、これらオリゴヌクレオチドのアニーリング及び連結、及びその後の連結オリゴヌクレオチドの、例えばPCRによる増幅を必要とする。
或いは、抗体又はそのポリペプチドをコードする核酸分子を適切な供給源から生成することができる。具体的な抗体をコードする核酸を含むクローンは利用できないが当該抗体の配列は公知である場合、当該抗体をコードする核酸は、適切な供給源(例えば抗体cDNAライブラリー又は免疫グロブリンを発現する任意の組織若しくは細胞から作製されるcDNA)から、例えば当該配列の3’及び5’末端とハイブリダイズできる合成プライマーを用いるPCR増幅によって、又は特定の遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを用いるクローニングによって入手できる。
さらにまた、“キメラ抗体”の作製のために複数の技術が開発されている(例えば以下を参照されたい:Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 851-855; Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608; Takeda et al., 1985, Nature 314:452-454)。キメラ抗体は種々の部分が異なる動物種から誘導される分子で、例えば、ネズミモノクローナル抗体から誘導された可変領域及びヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体(例えばヒト化抗体)である。
抗体のヌクレオチド配列を含む発現ベクター又は抗体のヌクレオチド配列は、通常の技術(例えばエレクトロポレーション、リポソーム処理、リン酸カルシウム沈殿又は形質導入)によって宿主細胞に移転させ、続いて得られた細胞を通常の技術により培養して抗体を製造することができる。具体的な実施態様では、抗体の発現は構成的、誘導性又は組織特異的プロモーターによって調節される。
組換え抗体の発現に用いられる宿主細胞は、細菌細胞(例えば大腸菌(Escherichia coli))又は好ましくは真核細胞(特に組換え免疫グロブリン分子の発現のため)であり得る。特に、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要な中間的初期遺伝子プロモーターを含むベクターと連携させた哺乳動物細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)が、免疫グロブリンのための効率的な発現系である(例えば以下を参照されたい:Foecking et al., 1986, Gene 45:101; Cockett el al., 1990, BioTechnology 8:2)。CHO細胞株は例えばDG44又はCHO-Sであり得る。別の例では、抗体はCHEF系を用いて発現できる(例えば米国特許5,888,809号を参照されたい)。
昆虫系では、オートグラファ・カリフォルニカ(Autographa californica)核多角体病ウイルス(AcNPV)又はドロソフィラ・メラノガスター(Drosophila melanogaster)由来の類似ウイルスをベクターとして用い、外来遺伝子を発現させることができる。このウイルスはスポドピエラ・フルギペンタ(Spodopiera frugipenta)細胞で増殖する。抗体コード配列は、ウイルスの非必須領域(例えばポリヘドリン遺伝子)で個々にクローニングし、AcNPVプロモーター(例えばポリヘドリンプロモーター)の制御下に配置することができる。
組換えタンパク質の長期的な高収量生産のためには安定的な発現が好ましい。例えば、抗体を安定的に発現する細胞株を操作することができる。ウイルスの複製起点を含む発現ベクターを用いるのではなく、適切な発現制御エレメント(例えばプロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など)及び選別マーカーによって制御されたDNAを用いて宿主細胞を形質転換することができる。外来DNAの導入に続いて、操作細胞を高栄養培地で1−2日間増殖させ、続いて選別培地に切り替えることができる。組換えプラスミドの選別可能マーカーは選別に対する耐性を付与し、細胞がそれらの染色体にプラスミドを安定的に組み込んで増殖し増殖中心を形成することを可能にする(続いてこの増殖中心をクローニングしさらに細胞株へと増殖させることができる)。この方法を有利に用いて、抗体を発現する細胞株を操作することができる。そのような操作細胞株は、当該抗体と直接的に又は間接的に相互作用する腫瘍抗原のスクリーニング及び評価で特に有用であり得る。
宿主細胞を2つの発現ベクターで同時にトランスフェクトすることができる(第一のベクターは重鎖由来ポリペプチドをコードし、第二のベクターは軽鎖由来ポリペプチドをコードする)。2つのベクターは、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの等しい発現を可能にする同じ又は異なる選別マーカーを含むことができる。或いは、重鎖及び軽鎖ポリペプチドの両方をコードする1つのベクターを用いてもよい。そのような状況では、軽鎖は典型的には重鎖の前に配置され、過剰な非毒性重鎖を回避する(例えば以下を参照されたい:Proudfoot, 1986, Nature 322:562-65;Kohler, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:2197-9)。重鎖及び軽鎖のコード配列はcDNA又はゲノムDNAを含むことができる。
いったん抗体が組換え発現されたら、抗体精製について任意の適切な方法を用いて、例えばクロマトグラフィー(例えばイオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、特にプロテインAの後の特異的抗原に対する親和性クロマトグラフィー)、遠心分離、種々の可溶性、又はタンパク質精製のための任意の他の標準的技術によって前記抗体を精製できる。
本発明のモノクローナル抗体の作製のために用いられる全ての工程についての包括的な参考文献は以下である:Yokoyama et al., “Production of Monoclonal Antibodies”, Current Protocols in Immunology, Unit 2.5, 2006。
CD33結合因子は、ヒトCD33及びカニクイザルCD33(それぞれ細胞株HL60及びHEK293-カニクイザルCD33上に存在する)の両方に対し10nM以下のKDで親和性を有する。
ヒト及びカニクイザルCD33に対する14のCD33結合因子(表1にNo.1−14としてそれぞれ列挙した完全にヒトのモノクローナル抗体)を、CD33発現細胞(AML由来HL60細胞株、組換えHEK293-カニクイザルCD33細胞株)で文献(Brockhoff et al., Cytometry. 1994 Sep 1;17(1):75-83)の記載にしたがいFACSスキャチャード解析によって測定した。簡単に記せば、CD33結合因子の希釈物を96ウェルプレートで第一のウェルの100−400nM(80μL)から始め、続いて11回の希釈工程(1:2、40+40μL)を実施して調製した。50μLのCD33結合因子の希釈物をFACSチューブに加え、150μLの細胞(0.8x106/mL=1.2x105細胞/チューブ)を各FACSチューブに加える。細胞を穏やかに混合し、氷上で1時間インキュベートした。その後、50μLのFITC結合二次抗体(濃度15μg/mL;抗ヒトIgGマウスmAb)を添加して混合し、さらに氷上で30分インキュベートした。その後0.02%の酸を含む4mLのPBS(pH7.2)を添加し、細胞を沈殿させ、さらに300μLのPBS(pH7.2)に再懸濁して、BD FACS Cantoを用いてFACS解析に付した。全ての実験工程を水を含む氷上で実施し、全てのCD33結合因子希釈物をPBS/0.5%BSA+0.02%酸で作製した。FACSの目盛修正は、量子FITC MESF(Premix)ビーズ(Bangs Laboratories)を用いて実施した。同じFACSパラメーターを用いて全サンプルを測定した。遊離IgGに対する結合IgGの比は種々のCD33結合因子濃度でのMFI値から計算し、スキャチャードブロットとして示した。得られたデータ点から回帰線を作成した(この線の勾配は結合定数の負の値と一致する)。結果は表2に示す。
抗体の内在化は、抗体とのインキュベーション後の標的細胞の細胞表面における抗体/抗原複合物の量の減少を指す。内在化試験はCD33発現HL60細胞株を用いて実施した。細胞を固定量のCD33結合因子(表1にNo.1−14として列挙した完全にヒトのモノクローナル抗体の10μg/mL)と表示の時間(0、1、4、24時間)37℃でインキュベートし、抗体/抗原複合物を内在化させた。表示の時点で、インキュベーション混合物に酸を添加し、更なる内在化を防止した。その後、固定量のCD33結合因子を添加して細胞表面の全てのCD33抗原部位を飽和させた。細胞表面に結合したCD33結合因子の全量を、FITC結合抗ヒトIgG二次抗体を用いFACS解析によって決定した。0時間の時点を用いて表面のCD33抗体/抗原複合物の開始レベルを決定し、このレベルを100%と規定した。結果は表3に列挙し、さらに図1−3に示す。
内在化速度の低下は、in vitroでのADCC活性の増加に換言される。CD33結合因子(表1にNo.1−14として列挙した完全にヒトのモノクローナル抗体)のADCC活性に対する内在化減速の影響を評価するために、標的細胞(HL60)をCD33結合因子と0、1、4及び24時間インキュベートした。続いて、エフェクター細胞としてIL-2刺激PBMCを、及び標的細胞として抗体被覆HL60細胞を用いてADCCアッセイを実施した。全ての実験について、30μg/mLのmAb濃度を用いた。CD33結合因子の存在下でエフェクター細胞と標的細胞との同時培養を、96ウェル丸底マイクロタイタープレートで、4組ずつ又は3組ずつでウェル当たり200μLの最終体積のアッセイ媒体(1:1比の10%ヒト血清及びRPMI中の1%BSAから成る)中で実施した。第一のエフェクター細胞(新鮮な単離PBMC/RPMI中に10%のヒト血清100μL/ウェル)をプレートし、続いて標的細胞及びCD33結合因子溶液(RPMI中に1%BSAの50μLで希釈)をプレートした。コントロールとして、エフェクター細胞をアッセイ媒体単独で培養し(エフェクター細胞コントロール)、さらに標的細胞をアッセイ媒体単独(自発的溶解)又は1%トリトンX-100補充アッセイ媒体(最大溶解)のどちらかで培養した。同時培養は37℃で3時間湿潤CO2インキュベーターで実施した。インキュベーション終了時に、室温での遠心分離(200xg、すなわち1000rpm、10分)によって細胞を培養液から除去した。無細胞上清(100μL/ウェル)を96ウェルの平底プレートの対応するウェルに移した。これら上清のLDH活性を決定するために、100μLの反応混合物(11.25mLの色素溶液と新しく混合した250mLの触媒)を各ウェルに添加し、暗所にて30分室温でインキュベートした。続いて吸収を下記のように測定する。細胞傷害検出キット(LDH; Roche 11 644 793 001)を用いてADCC活性を測定した。細胞傷害性の検出は、形質膜損傷細胞から放出されるLDH酵素活性の測定を基準にする。培養上清に放出されるLDHは、キットのテトラゾリウム塩をホルマザンに還元する。ホルマザン色素の吸収極大は、ELISAプレートリーダーで650nmの参照波長に対して490nmで測定される。パーセント細胞媒介細胞傷害を決定するために、4組ずつ又は3組ずつの平均吸収を計算し、バックグラウンドを差し引いた。これら修正値を以下の等式に代用してADCC(%)を算出した:
(エフェクター/標的細胞混合物−エフェクター細胞コントロール−自発放出)/
(最大放出−自発放出)
0時点のADCC活性(無抗体下の標的細胞の前インキュベーション)を100%のADCC活性と規定した。抗体との前インキュベーションの種々の時点におけるADCC活性を0時点に対して算出し、相対的細胞傷害性(%)として示した。
リンツズマブと比較してCD33結合因子の内在化減速は、リンツズマブと比較してADCC活性の増加をもたらした。結論すれば、内在化の減速はADCC活性の増加をもたらす。記載したCD33結合因子の内在化は当該CD33結合因子のADCC活性と反比例し、このことはそのようなCD33結合因子の臨床活性に関する利点を示す。これらの結果は、この実験における内在化動態として図4に、ADCC活性として図5に示す。
リンツズマブのエピトープと比較して本明細書に記載したCD33結合因子の結合エピトープを水素交換質量分析法(HXMS)によって決定した。
この方法によって、CD33タンパク質のアミド骨格水素のD2O交換の感受性が決定された。本実験は、CD33タンパク質単独及びCD33結合因子/リンツズマブ(本実施例の以下の部分では“抗体/複数抗体”と称する)添加CD33タンパク質を用いて実施した。このようにして、抗体の結合により交換に対して顕著な防御を示すCD33タンパク質の領域が同定された。本方法による解明は、ペプシン消化によって生成されるペプチドによって決定される。例えば得られたアミノ酸配列は抗体の実際のエピトープより大きい可能性がある。これらのCD33由来ペプチドは、標準的な厳密な質量分析及びHPLC MS/MS技術を利用した非交換サンプルによる追加のコントロール実験によって同定された。
タンパク質+抗体サンプルについては、CD33タンパク質及び抗体を15分間室温でインキュベートした。抗体/CD33の最終モル比は2:1であった。LEAPロボット系(交換プレートは25℃にサンプル/クェンチプレートは4℃に維持)を用いて、8μLのサンプルを80μLの交換緩衝液(D2O中の10mM NaH2PO4(pH7)又はH2O中の10mM NaH2PO4(pH7))に添加し、混合して種々の時間25℃で交換を進行させた(15、60、120、240及び600秒)。続いて、この溶液の80μLを80μLのクェンチ緩衝液(1M尿素、0.1M TCEP-HCl)に4℃で移し混合した。続いて前記溶液の90μLを10μLのペプシンに4℃で移し混合した。2分後、この溶液の60μLをMichrom C18トラップカートリッジに注入した。前記カートリッジをH2O+0.1%TFAで2分間100μL/分で洗浄した。続いてバルブを切り替え、カートリッジをPhenomenex Jupiter C5カラム(1.0x50mm、5μm、300A)に溶出させた。移動相Aは水/アセトニトリル/TFA(99/0.95/0.05)、移動相Bはアセトニトリル/水/TFA(95/4.95/0.05)であった。流速は100μL/分であった。勾配は以下のとおりであった:0分(0%B)、6分(40%B)、7分(40%B)、8分(90%B)、10分(90%B)、11分(0%B)。LEAP系は移動相を4℃で前冷却し、さらにまたトラップカラム及び分析カラムを4℃で維持する。MS実験(D2O緩衝液との交換を定量するために用いられた)については、14分間300−2000のシングルスキャン方法を分解能60,000で用いた。MS/MS実験(H2O交換緩衝液によるペプチド同定のために用いられた)については、7スキャンの方法を14分間用いた。第一のスキャンは、分解能30,000で300−2000の全範囲スキャンとした。その後のスキャンは、#1スキャンのもっとも強い6つのイオンのCIDスキャンとした。単離幅は1.5amu、衝突エネルギーは35V、活性化時間は30msecであった。ペプシンペプチドは、フラグメント化データ及びプロテオームディスカバラー(Proteome Discoverer、Thermo)プログラムを用いて同定した。同定ペプチドは、所内プログラム(交換ペプチドの平均質量を算出する)を用いて解析した。
全CD33結合因子が、アミノ酸配列FFHPIPYYDKNSPVHGYW(配列番号:141)を有する同一のペプチドフラグメントを防御した(表4)。本明細書に記載のCD33結合因子によって防御されるCD33の配列は、リンツズマブの結合によって防御されるCD33のペプチド配列(MDPNFWLQVQE、配列番号:142)とは異なりさらにオーバーラップしていない。SIGLEC-5a(CD33と相同なSIGLECファミリーのメンバー)の結晶構造を用いたin silicoモデリングは、タンパク質の近位ドメインに存在する全抗体の結合エピトープを明らかにした(このモデリングでは、リンツズマブの結合エピトープは本明細書に記載のCD33結合因子の結合エピトープとは異なっている)。結論すれば、本特許出願で開示したCD33結合因子は、リンツズマブとは異なるエピトープと結合する。
Claims (30)
- 以下によって規定される、ヒトCD33と結合するCD33結合因子:
a)CDR1、CDR2及びCDR3を含む重鎖可変領域、並びにCDR4、CDR5及びCDR6を含む軽鎖可変領域を有し、
CDR1が配列番号:1−14から選択されるアミノ酸配列を有し、
CDR2が配列番号:15−28から選択されるアミノ酸配列を有し、
CDR3が配列番号:29−42から選択されるアミノ酸配列を有し、
CDR4が配列番号:43−56から選択されるアミノ酸配列を有し、
CDR5が配列番号:57−70から選択されるアミノ酸配列を有し、
CDR6が配列番号:71−84から選択されるアミノ酸配列を有するか、又は
b)ヒトCD33のアミノ酸配列内のエピトープFFHPIPYYDKNSPVHGYW(配列番号:141)を認識する。 - エピトープが水素交換質量分析法によって決定される、請求項1に記載のCD33結合因子。
- CD33結合因子の内在化の動態が、インキュベーションから4時間で、CD33結合因子の最初の量の少なくとも30%がHL60細胞の細胞表面にとどまるものである、請求項1又は2のいずれかに記載のCD33結合因子。
- CD33結合因子の内在化の動態が、インキュベーションから4時間で、CD33結合因子の最初の量の少なくとも40%が細胞表面にとどまるものである、請求項1−3のいずれかに記載のCD33結合因子。
- 重鎖可変領域が配列番号:85−98から選択されるアミノ酸配列を含み、さらに軽鎖可変領域が配列番号:99−112から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1−4のいずれかに記載のCD33結合因子。
- CD33結合因子が、配列番号:113−126から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号:127−140から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖を有する、請求項1−5のいずれかに記載のCD33結合因子。
- CD33結合因子が、ヒトCD33及びカニクイザルCD33の両方に対し10nM以下のKDで親和性を有する、請求項1−6のいずれかに記載のCD33結合因子。
- CD33結合因子がヒト化される、請求項1−7のいずれかに記載のCD33結合因子。
- CD33結合因子が完全にヒトの因子である、請求項1−8のいずれかに記載のCD33結合因子。
- CD33結合因子がさらにエフェクター機能を含む、請求項1−9のいずれかに記載のCD33結合因子。
- エフェクター機能がFcドメインによって媒介される、請求項10に記載のCD33結合因子。
- CD33結合因子がFcドメインの機能を調節する1つ以上の変異をFcドメインに含む、請求項10に記載のCD33結合因子。
- Fcドメインの機能の調節が、少なくとも10%、好ましくは50%、より好ましくは100%のADCCの増加である、請求項12に記載のCD33結合因子。
- Fcドメインの変異が、Kabat EU番号付与インデックスにしたがい332位及び/又は239位及び/又は236位のアミノ酸から選択される1つ以上の位置に存在する、請求項12−13のいずれかに記載のCD33結合因子。
- Fcドメインの変異が239位及び332位の置換の組合せ、好ましくはS239D/I332Eである、請求項12−14のいずれかに記載のCD33結合因子。
- 以下から選択される、CD33結合因子:
配列番号:1のCDR1、配列番号:15のCDR2、配列番号:29のCDR3、配列番号:43のCDR4、配列番号:57のCDR5及び配列番号:71のCDR6を含む抗体;
配列番号:2のCDR1、配列番号:16のCDR2、配列番号:30のCDR3、配列番号:44のCDR4、配列番号:58のCDR5及び配列番号:72のCDR6を含む抗体;
配列番号:3のCDR1、配列番号:17のCDR2、配列番号:31のCDR3、配列番号:45のCDR4、配列番号:59のCDR5及び配列番号:73のCDR6を含む抗体;
配列番号:4のCDR1、配列番号:18のCDR2、配列番号:32のCDR3、配列番号:46のCDR4、配列番号:60のCDR5及び配列番号:74のCDR6を含む抗体;
配列番号:5のCDR1、配列番号:19のCDR2、配列番号:33のCDR3、配列番号:47のCDR4、配列番号:61のCDR5及び配列番号:75のCDR6を含む抗体;
配列番号:6のCDR1、配列番号:20のCDR2、配列番号:34のCDR3、配列番号:48のCDR4、配列番号:62のCDR5及び配列番号:76のCDR6を含む抗体;
配列番号:7のCDR1、配列番号:21のCDR2、配列番号:35のCDR3、配列番号:49のCDR4、配列番号:63のCDR5及び配列番号:77のCDR6を含む抗体;
配列番号:8のCDR1、配列番号:22のCDR2、配列番号:36のCDR3、配列番号:50のCDR4、配列番号:64のCDR5及び配列番号:78のCDR6を含む抗体;
配列番号:9のCDR1、配列番号:23のCDR2、配列番号:37のCDR3、配列番号:51のCDR4、配列番号:65のCDR5及び配列番号:79のCDR6を含む抗体;
配列番号:10のCDR1、配列番号:24のCDR2、配列番号:38のCDR3、配列番号:52のCDR4、配列番号:66のCDR5及び配列番号:80のCDR6を含む抗体;
配列番号:11のCDR1、配列番号:25のCDR2、配列番号:39のCDR3、配列番号:53のCDR4、配列番号:67のCDR5及び配列番号:81のCDR6を含む抗体;
配列番号:12のCDR1、配列番号:26のCDR2、配列番号:40のCDR3、配列番号:54のCDR4、配列番号:68のCDR5及び配列番号:82のCDR6を含む抗体;
配列番号:13のCDR1、配列番号:27のCDR2、配列番号:41のCDR3、配列番号:55のCDR4、配列番号:69のCDR5及び配列番号:83のCDR6を含む抗体;
配列番号:14のCDR1、配列番号:28のCDR2、配列番号:42のCDR3、配列番号:56のCDR4、配列番号:70のCDR5及び配列番号:84のCDR6を含む抗体。 - 以下から選択されるCD33結合因子:
配列番号:85の重鎖可変領域及び配列番号:99の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:86の重鎖可変領域及び配列番号:100の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:87の重鎖可変領域及び配列番号:101の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:88の重鎖可変領域及び配列番号:102の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:89の重鎖可変領域及び配列番号:103の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:90の重鎖可変領域及び配列番号:104の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:91の重鎖可変領域及び配列番号:105の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:92の重鎖可変領域及び配列番号:106の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:93の重鎖可変領域及び配列番号:107の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:94の重鎖可変領域及び配列番号:108の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:95の重鎖可変領域及び配列番号:109の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:96の重鎖可変領域及び配列番号:110の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:97の重鎖可変領域及び配列番号:111の軽鎖可変領域を含む抗体;
配列番号:98の重鎖可変領域及び配列番号:113の軽鎖可変領域を含む抗体。 - 以下から選択されるCD33結合因子:
配列番号:113の重鎖及び配列番号:127の軽鎖を含む抗体;
配列番号:114の重鎖及び配列番号:128の軽鎖を含む抗体;
配列番号:115の重鎖及び配列番号:129の軽鎖を含む抗体;
配列番号:116の重鎖及び配列番号:130の軽鎖を含む抗体;
配列番号:117の重鎖及び配列番号:131の軽鎖を含む抗体;
配列番号:118の重鎖及び配列番号:132の軽鎖を含む抗体;
配列番号:119の重鎖及び配列番号:133の軽鎖を含む抗体;
配列番号:120の重鎖及び配列番号:134の軽鎖を含む抗体;
配列番号:121の重鎖及び配列番号:135の軽鎖を含む抗体;
配列番号:122の重鎖及び配列番号:136の軽鎖を含む抗体;
配列番号:123の重鎖及び配列番号:137の軽鎖を含む抗体;
配列番号:124の重鎖及び配列番号:138の軽鎖を含む抗体;
配列番号:125の重鎖及び配列番号:139の軽鎖を含む抗体;
配列番号:126の重鎖及び配列番号:140の軽鎖を含む抗体; - 請求項1−18のいずれかに記載のCD33結合因子の重鎖可変領域をコードする領域を含むDNA分子。
- 請求項1−18のいずれかに記載のCD33結合因子の軽鎖可変領域をコードする領域を含むDNA分子。
- 請求項19又は20に記載のDNA分子を含む発現ベクター。
- 請求項21に記載の1つ以上のベクターを担持する宿主細胞。
- 請求項1−18のいずれかに記載のCD33結合因子を製造する方法であって、請求項21に記載の1つ以上のベクターを宿主細胞にトランスフェクトする工程、当該宿主細胞を培養する工程、及び当該抗体分子を回収しさらに精製する工程を含む、前記方法。
- 活性成分としての請求項1−18のいずれかに記載の1つ以上のCD33結合因子、及び少なくとも1つの生理学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- さらに1つ以上の追加の治療薬を含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- CD33を表面に発現する細胞を枯渇させるための、請求項24−25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 骨髄性細胞の悪性疾患及び脊髄形成異常症候群(MDS)の治療のための、請求項24−25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 骨髄性悪性疾患が、急性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病から選択される、請求項27に記載の医薬組成物。
- 病理学的に骨髄性細胞が関与する自己免疫及び炎症性疾患の治療のための、請求項24−25のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- CD33発現骨髄性細胞を患者で枯渇させる方法であって、請求項1−18のいずれか1項に記載の1つ以上のCD33結合因子又は請求項24−25のいずれかに記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、前記方法。
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