BR112013007944B1 - Agente de ligação ao cd33 e composição farmacêutica que o compreende - Google Patents
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Abstract
gentes de ligação ao cd33, seu método de produção, molécula de dna codificadora dos mesmos, vetor de expressão compreendendo a referida molécula de dna, bem como composição farmacêutica compreendendo os referidos agentes e uso da mesma. a presente invenção refere-se a imunoterapias baseadas na depleção de células mieloides. em particular, a presente invenção refere-se a agentes de ligação ao cd33 para uso em tais terapias, por exemplo, no tratamento de malignidades mieloides e da síndrome mielodisplásica (mds).
Description
[001] A presente invenção refere-se a imunoterapias baseadas na depleção de células mieloides. Em particular, a presente invenção refere-se a agentes de ligação ao CD33 para uso em tais terapias, por exemplo, no tratamento de malignidades mieloides e da síndrome mi- elodisplásica (MDS).
[002] No início da década de 1980 o CD33 foi identificado como um marcador de leucemias mieloides (Andrews et al., Blood 62, 24132, 1983). CD33 é um antígeno de superfície celular expresso especificamente em células mieloides incluindo células de leucemia mieloi- de. Ele é o menor membro da família das siglec (lectinas relacionadas com Ig ligadoras de ácido siálico). O CD33 é expresso em células progenitoras hematopoiéticas prematuras multilinhagens e precursores mielomonocíticos. Ele está ausente em células-tronco hematopoiéticas pluripotentes (Andrews et al., Journal of Experimental Medicine 169, 1721-1731, 1989). Ele é infrarregulado em granulócitos maduros mas retido em macrófagos, monócitos e células dendríticas (Andrews et al., Blood 62, 24-132, 1983). Além das células mielomonocíticas, foi constatado que o CD33 também é expresso em moastócitos e basófilos sanguíneos humanos (Valent et al., Blood 15; 73(7): 1778-85, 1989).
[003] Anticorpos monoclonais dirigidos contra CD33 são usados no diagnóstico da leucemia assim como para vetorização terapêutica e purgação in vitro de medula óssea para transplante autólogo em leucemia mieloide aguda (AML) (Duzkale et al., Biol Blood Marrow Transplant. 9(6):364-72, 2003). Os esforços iniciais na vetorização terapêutica concentraram-se no desenvolvimento de imunotoxinas usando um anticorpo anti-CD33 conjugado com a toxina ricina. Como o CD33 internaliza rapidamente mediante ligação de um anticorpo (Audran et al., J Immunol Methods. 188(1): 147-54, 1995), a abordagem com imu- notoxinas era óbvia.
[004] CD33 é uma glicoproteína transmembrana de 67 KD. O domínio extracelular ligador de ácido siálico do CD33 está envolvido na adesão célula-célula. Os motivos inibitórios baseados no imunorre- ceptor intracelular de tirosina (ITIM) conferem sinais inibitórios à célula, afetando a proliferação e a sobrevivência da célula. As vias de sinalização verdadeiras do CD33 são pobremente compreendidos, mas presume-se que envolvem os ITIM e motivos semelhantes ao ITIM e o recrutamento de tirosina fosfatases (von Gunten et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1143 : 61-82, 2008). Um ortólogo murino de CD33 foi identificado, mas sua comparabilidade funcional com o CD33 humano foi questionada (Brinkman-Van der Linden et al., Mol Cell Biol., 23(12): 4199-206, 2003). O papel funcional do CD33 humano em leucócitos normais e malignos continua desconhecido.
[005] Diversas publicações já descreveram o CD33 com um mar cador de superfície celular estável em células primárias de AML e CML expressas por 70-100% dos pacientes testados (Plesa et al., Cancer 112(3), 572-80, 2007; Hauswirt et al., Eur J Clin Invest. Jan 73-82, 2007; Scheinberg et al., Leukemia Vol. 3, 440-445, 1989). O CD33 é expresso em blastócitos mieloides malignos, que representam a maioria das células malignas no sangue periférico e na medula óssea dos pacientes com leucemia, e em células-tronco leucêmicas, um número relativamente pequeno de células menos diferenciadas na medula óssea que se caracterizam por sua capacidade de autorrenovação e manutenção da hierarquia clonal leucêmica. A depleção de células-tronco leucêmicas é vista como o mecanismo essencial para sobrevivência livre de tumor sustentado. A imunotoxina de vetorização para CD33 Mylotarg®, um anticorpo IgG4 humanizado conjugado com a toxina ca- liqueamicina, é usada para o tratamento de pacientes com AML distribuindo sua carga útil tóxica para células de AML positivas para CD33 (Amadori et al., Cancer Treat Rev. 34(l):49-60, 2008). Lintuzumab (SGN-33, HuM195), um anticorpo monoclonal humanizado específico para CD33 "nu" foi avaliado em ensaios clínicos na fase II para o tratamento de AML e MDS com sinais clínicos iniciais de eficácia em um estudo de escalonamento de dose de fase I com eventos adversos toleráveis sendo reportados (Raza et al. Abstract #983, 14th EHA Congress, 4-7 de junho de 2009).
[006] A vetorização de linhagens celulares de AML com HuM195 específico para CD33 in vitroreduz a secreção induzida por TFa de citocinas inflamatórias como IL-8, MCP-1 e RANTES (Sutherland et al., Mabs 1 :5, 481-490, 2009). A relevância deste efeito para terapia de AML não é conhecida, mas a modulação do ambiente da citocina do microambiente tumoral pode contribuir para a eficácia terapêutica do anticorpo. Além disso, o anticorpo induz citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) e fagocitose mediada por células dependente de anticorpos (ADCP) de linhagens celulares de AML in vitro (Sutherland et al., Mabs 1 :5, 481-490, 2009). ADCC é considerada como sendo um mecanismo decisivo para atividade anti- tumoral de anticorpos em malignidades hematológicas. Dados de ensaios clínicos com o anticorpo monoclonal específico para CD20 Rituximab demonstraram a importância de mecanismos mediados por células efetoras para o tratamento de malignidades de células B em relação à resposta ao tratamento com anticorpos (Weng & Levy, J Clin Oncol. 21 (21): 3940-7, 2003).
[007] Concluindo, foi mostrado que o antígeno CD33 é expresso em células normais da linhagem mielomonocítica e frequentemente expresso em células tumorais em leucemias mieloides. Em um ensaio de fase I com um anticorpo contra CD33 (lintuzumab) os primeiros sinais de eficácia foram observados sem eventos adversos severos. No entanto, o desenvolvimento de lintuzumab foi descontinuado depois que os resultados de um ensaio de fase II em combinação com quimioterapianão produziram a melhora esperada em termos de eficácia. Portanto, há uma clara necessidade de desenvolvimento de modalidades melhoradas do tratamento de vetorização para CD33.
[008] Tendo em vista a técnica anterior faz-se necessário o for necimento de uma nova terapia melhorada para malignidades mieloi- des e MDS, particularmente para leucemia mieloide aguda.
[009] Em particular faz-se necessário o fornecimento de novos agentes de ligação antagonísticos melhorados para CD33 para o tratamento de câncer, em particular AML.
[0010] A presente invenção fornece novos agentes de ligação ao CD33 que se ligam ao CD33 humano e são definidos por
[0011] a) terem uma região variável de cadeia pesada compreen dendo CDR1, CDR2 e CDR3, e uma região variável de cadeia leve compreendendo CDR4, CDR5 e CDR6, onde CDR1 tem uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 1-14,
[0012] CDR2 tem uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 14-28, CDR3 tem uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 29-42, CDR4 tem uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 43-56, CDR5 tem uma sequência ami- noacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 57-70, CDR6 tem uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 71-84, ou
[0013] b) reconhecerem um epitopo na sequência aminoacídica
[0014] FFHPIPYYDKNSPVHGYW (SEQ ID N°: 141) de CD33 hu mano.
[0015] A presente invenção oferece ainda agentes de ligação ao CD33 onde a cinética de internalização dos agentes de ligação ao CD33 é tal que pelo menos 30%, de preferência 40%, da quantidade inicial do anticorpo permanecem na superfície celular de células HL60 em um tempo de 4 horas depois da incubação.
[0016] A presente invenção oferece ainda agentes de ligação ao CD33, onde a região variável de cadeia pesada compreende uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 85-98 e a região variável de cadeia leve compreende uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 99-112.
[0017] A presente invenção oferece ainda agentes de ligação ao CD33, onde a cadeia pesada tem uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 113-126 e a cadeia leve tem uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 127-140.
[0018] A presente invenção oferece ainda agentes de ligação ao CD33 tendo mutações no domínio Fc que aumentam a ADCC.
[0019] Outras modalidades preferidas estão resumidas no relatório descritivo a seguir e nas reivindicações.
[0020] Os agentes de ligação ao CD33 de acordo com a presente invenção mostraram ter alta afinidade para o CD33 humano e mostraram ainda ter uma cinética de internalização favorável, que se caracterizada por uma longa presença dos agentes de ligação ao CD33 quando ligados ao CD33 na superfície das células alvo, que se traduz em atividade de ADCC favorável.
[0021] Os inventores constataram ainda os agentes de ligação ao CD33 de acordo com a presente invenção se ligam a um epitopo diferente do domínio extracelular de CD33 em comparação com o Lin- tuzumab. Sem querermos nos ater a qualquer teoria particular, acreditamos que este seja o motivo para a cinética de internalização diferente dos agentes de ligação ao CD33 de acordo com a presente invenção e do Lintuzumab.
[0022] As Figuras 1-3 mostram a internalização de agentes de li gação ao CD33 exemplificativos de acordo com a invenção em comparação com o lintuzumab em células HL60.
[0023] A Figura 4 mostra o índice de internalização em células HL60 de dois anticorpos exemplificativos de acordo com a invenção em comparação com o lintuzumab.
[0024] A Figura 5 mostra o desempenho de ADCC em células HL60 de dois anticorpos exemplificativos de acordo com a invenção em comparação com o lintuzumab.
[0025] Agentes de ligação ao CD33
[0026] O termo "agente de ligação" conforme usado neste relatório significa uma proteína ou peptídio que se liga especificamente a um antígeno alvo. Um agente de ligação pode ser, por exemplo, um anticorpo, um derivado de tal anticorpo, ou outro agente que se liga especificamente ao antígeno alvo. Um agente de ligação também pode ser uma proteína compreendendo uma região Fv ou uma porção da mesma (por exemplo, uma VH ou VL ou uma CDR(s) de um anticorpo que se liga especificamente ao antígeno alvo). Em uma modalidade preferida desta invenção o agente de ligação é um anticorpo.
[0027] O termo "agente de ligação ao CD33" conforme usado nes te relatório refere-se a um agente de ligação que se liga especificamente ao CD33, tipicamente uma porção do domínio extracelular do CD33 humano.
[0028] O termo "anticorpo" conforme usado neste relatório refere- se a (a) polipeptídios de imunoglobulina e porções imunologicamente ativas de polipeptídios de imunoglobulina (isto é, polipeptídios da família das imunoglobulinas, ou fragmentos dos mesmos, que contêm um sítio de ligação de antígeno que se liga imunoespecificamente a um antígeno alvo específico), ou (b) derivados conservativamente substituídos de tais polipeptídios de imunoglobulina ou fragmentos do mesmo que se ligam imunoespecificamente ao antígeno alvo. Anticorpos estão descritos de um modo geral, por exemplo, em Harlow & Lane, Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988). O termo "anticorpo" refere-se a anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, anticorpos monoespecíficos e anticorpos multi- específicos (por exemplo, anticorpos biespecíficos) intactos, e a fragmentos de anticorpos que exibem a atividade biológica desejada (por exemplo, ligação a antígeno). O anticorpo pode ser de qualquer tipo ou classe (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, e IgA) ou subclasse (por exemplo, IgGl, lgG2, IgG3, IgG4, IgAl e IgA2), de preferência da classe da IgG, mais preferivelmente uma IgGl.
[0029] Um anticorpo "intacto"é aquele que compreende uma regi ão variável ligadora de antígeno assim um domínio constante de cadeia leve e domínios constantes de cadeia pesada conforme apropriado para a classe do anticorpo. Os domínios constantes podem ser domínios constantes de sequência nativa (por exemplo, domínios constantes de sequência nativa humana) ou variantes de sequências aminoacídicas dos mesmos.
[0030] Um "fragmento de anticorpo" compreende uma porção de um anticorpo, incluindo a região ligadora de antígeno ou variável ou uma porção da mesma. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem Fab, Fab', F(ab')2, e fragmentos Fv, fragmentos ligadores de antígeno de VH e VL, diacorpos, triacorpos, tetracorpos, anticorpo de cadeia simples, scFv, scFv-Fc, um SMTP, e anticorpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticorpo.
[0031] "Região variável de cadeia pesada" ou "VH" significa a parte da cadeia pesada compreendendo as CDR1, CDR2 e CDR3 e regiões de esqueleto vizinhas.
[0032] "Região variável de cadeia leve" ou "VL" significa a parte da cadeia leve compreendendo as CDR4, CDR5 e CDR6 e regiões de esqueleto vizinhas.
[0033] "CDR" significa as regiões hipervariáveis das cadeias pe sada e leve, que determinam a complementaridade / especificidade de ligação de um anticorpo ou fragmento de anticorpo. A ordem das CDRs no presente pedido é puramente numérica.
[0034] "Epitopo" neste relatório significa uma parte de um antíge- no, que é reconhecido por um anticorpo ou fragmento de anticorpo. Em particular este termo refere-se a partes de CD33, que podem ser reconhecidas por um anticorpo.
[0035] "mAbs" conforme usado neste relatório refere-se a anticor pos monoclonais.
[0036] Um anticorpo pode ter uma ou mais "funções efetoras" que se referem àquelas atividades biológicas atribuíveis à região Fc (uma região Fc de sequência nativa ou uma região Fc de sequência amino- acídica variante) de um anticorpo. Exemplos de funções efetoras de um anticorpo incluem ligação de Clq; citotoxicidade dependente de complementos (CDC); ligação do receptor de Fc; citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC); fagocitose; infrar- regulação de receptores de superfície celular (por exemplo, receptor de células B; BCR), etc.
[0037] Fragmentos de anticorpo "Fv de cadeia simples" ou "scFv" compreendem os domínios VH e VL de um anticorpo, onde esses domínios estão presentes em uma cadeia polipeptídica simples. O poli- peptídio Fv tipicamente compreende ainda um ligador de polipeptídio entre os domínios de VH e VL que permite que o scFv forme a estrutura desejada para ligação de antígeno. Para recapitulação sobre scFv, vide Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore, eds., Springer- Verlag, New York, págs. 269- 315 (1994).
[0038] Um agente de ligação tal como um anticorpo que é "dirigido para", "que se liga a" ou que "se liga especificamente a" um antígeno de interesse (isto é, um antígeno alvo) é aquele capaz de ligar aquele antígeno com afinidade suficiente de modo que o agente de ligação é útil no ataque a uma célula expressando o antígeno. Tipicamente, o agente de ligação se liga com uma afinidade de pelo menos cerca de 1x107 M-1, e se liga ao antígeno predeterminado com uma afinidade pelo menos duas vezes maior que sua afinidade para ligação a um an- tígeno inespecífico (por exemplo, BSA, caseína) que não o antígeno predeterminado ou um antígeno estreitamente correlato.
[0039] Um "derivado de anticorpo" conforme usado neste relatório refere-se a um anticorpo, já definido acima, que é modificado por ligação covalente de uma molécula heteróloga tal como, por exemplo, por ligação de um polipeptídio heterólogo, ou por glicosilação, desglicosi- lação, acetilação ou fosforilação ou outra modificação normalmente não associada ao anticorpo. Em algumas modalidades, a molécula he- teróloga não é um agente terapêutico. Em algumas modalidades, a molécula heteróloga não exibe um efeito citostático ou citotóxico por si só.
[0040] Uma outra referência completa para todos os termos e pro cedimentos usados nesta invenção é Sambrook et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory Press; 3rd edition (15 de janeiro de 2001).
[0041] Os agentes de ligação ao CD33 se ligam especificamente a um receptor, CD33, associado a uma dada população de células alvo. CD33 é um membro da família de sialoadesão que é expresso em células da linhagem hematopoiética, incluindo precursores mieloides, monócitos, macrófagos, células dendríticas, e mastócitos. CD33 também é expresso em células tumorais associadas a doenças mieloproli- ferativas ou doenças proliferativas de mastócitos, incluindo leucemia mieloide aguda e síndromes mieloplásicas, e em células-tronco leu- cêmicas. Anticorpos que atacam o CD33 e seus usos já foram descritos em linhas gerais (vide, por exemplo, Pierelli et al., 1993, Br. J. Haematol. 84:24-30; Matutes et al., 1985, Hemaiol. Oncol. 3 : 179- 186; Taussig et al., 2005, Blood 106:4086- 4092; Florian et al., 2006, Leuk. & Lymph. 47:207-222).
[0042] Em algumas modalidades, o agente de ligação ao CD33 é um anticorpo (por exemplo, um anticorpo monoclonal). Anticorpos mo- noclonais úteis podem ser populações homogêneas de anticorpos para um CD33 (por exemplo, o domínio extracelular de CD33 humano). Um anticorpo monoclonal (mAb) pode ser preparado usando-se qualquertécnica conhecida na literatura. Estas incluem, porém sem limitação, a técnica do hibridoma originalmente descrita por Kohler e Mils- tein (1975, Nature 256:495- 497), a técnica do hibridoma de células B humanas (Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72), e a técnica do hibridoma EBV (Cole et al., 1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., págs. 77-96). Tais anticorpos podem ser de qualquer classe de imunoglobulina incluindo IgG, IgM, IgE, IgA e IgD e qualquer subclasse das mesmas. O hibridoma produzindo um anticorpo monoclonal pode ser cultivado in vitro ou in vivo.
[0043] Anticorpos monoclonais úteis incluem, porém sem limita ção, anticorpos monoclonais humanos, anticorpos monoclonais humanizados, anticorpos monoclonais quiméricos e fragmentos de anticorpo funcionalmente ativos de qualquer um destes.
[0044] Anticorpos de CD33 úteis incluem anticorpos que podem conseguir um efeito terapêutico por vários mecanismos conhecidos na literatura, tais como citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC), fagocitose mediada por células dependente de anticorpos (ADCP) e/ou citotoxicidade dependente de complementos (CDC). Por exemplo, o anticorpo pode mediar a ADCC interagindo com células efetoras imunes tais como células NK, monócitos, e ma- crófagos.
[0045] Anticorpos recombinantes, tais como anticorpos monoclo- nais quiméricos e humanizados, compreendem porções tanto humanas quanto não humanas, que podem ser feitas por técnicas de DNA recombinante tradicionais. (Vide, por exemplo, Cabilly et al., Patente US N° 4.816.567; e Boss et al.,Patente US N° 4.816.397; ambas aqui incorporadas em sua integridade a título de referência). "Anticorpos humanizados" são moléculas de anticorpo de espécies não humanas tendo uma ou mais regiões determinantes de complementaridade (CDRs) das espécies não humanas e uma região de esqueleto de uma molécula de imunoglobulina humana. (Vide, por exemplo, Queen, Patente US N° 5.585.089, que está aqui incorporada em sua integridade a título de referência.) Tais anticorpos monoclonais quiméricos e humanizados podem ser produzidos por técnicas de DNA recombinante conhecidas na literatura, por exemplo, usando métodos descritos na Publicação Internacional N° WO 87/02671 ; Publicação de Patente Europeia N° 0184187; Publicação de Patente Europeia N° 0171496; Pu-blicação de Patente Europeia N° 0173494; Publicação Internacional N° WO 86/01533; Patente US N° 4,816,567; Publicação de Patente Europeia N° 012023; Berter et al., 1988, Science 240: 1041-1043; Liu et al., 1987, Proc. Natl. Acad Set. USA 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun el al., 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Cancer. Res. 47:999-1005; Wood et al. 1985, Nature 314:446-449; Shaw et al., 1988, J. Natl. Cancer Inst. 80: 1553-1559; Morrison, 1985, Science 229: 1202-1207; Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214; Patente US N° 5,225,539; Jones et al., 1986, Nature 321 :552-525; Verhoeyan et al., 1988, Science 239: 1534; e Beidler et al., 1988, J. Immunol. 141 :4053-4060: cada uma delas estando aqui incorporada em sua integridade a título de referência.
[0046] Anticorpos monoclonais humanos podem ser feitos por qualquer uma de inúmeras técnicas conhecidas na literatura (vide, por exemplo, Teng el al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80: 7308-7312; Kozbor et al., 1983, Immunology Today 4:72-79; Olsson et al., 1982, Meth. Enzymol. 92:3-16; e Patentes US Nos 5.939.598 e 5.770.429).
[0047] Anticorpos completamente humanos podem ser produzidos usando-se camundongos transgênicos que são incapazes de expressar genes de cadeias pesadas e leves de imunoglobulina endógena, mas que expressam genes humanos de cadeias pesadas e leves. Os camundongos transgênicos são imunizados de maneira normal com um antígeno selecionado, por exemplo, todo ou parte de um polipeptí- dio CD33. Anticorpos monoclonais dirigidos contra o antígeno podem ser obtidos usando-se a tecnologia do hibridoma convencional. Os transgenes da imunoglobulina humana ancorados pelos camundongos trasngênicos rearranjam durante a diferenciação de células B, e subsequentemente sofrem mudança de classe e mutação somática. Assim sendo, usando tal técnica, é possível produzir anticorpos IgG, IgA, IgM e IgE ble terapeuticamente úteis. Para um panorama desta tecnologia para produzir anticorpos humanos, vide, por exemplo, Lonberg & Huszar, 1995, Int. Rev. Immunol. 13 :65-93. Para uma discussão detalhada dessa tecnologia para produzir anticorpos humanos e anticorpos monoclonais humanos e protocolos para a produção de tais anticorpos, vide, por exemplo, as Patentes US Nos 5.625.126, 5.633.425, 5.569.825, 5.661.016, e 5.545.806. Outros anticorpos humanos podem ser adquiridos comercialmente, por exemplo, na Medarex (Princeton, NJ), que são obtidos por meio de imunização de camundongos.
[0048] Anticorpos totalmente humanos que reconhecem um epito- po selecionado também podem ser gerados usando-se uma técnica chamada "seleção guiada". Nesta abordagem um anticorpo monoclonal não humano selecionado, por exemplo, um anticorpo de camundongo,é usado para guiar a seleção de um anticorpo totalmente humano reconhecendo o mesmo epitopo. (Vide, por exemplo, Jespers et al., 1994, Biotechnology 12:899-903). Anticorpos humanos também podem ser produzidos usando-se várias técnicas conhecidas na literatura, incluindo biblioteca de exibição de fagos (vide, por exemplo, Ho- ogenboom & Winter, 1991, J. Mol. Biol 227:381; Marks et al., 1991, J Mol Biol 222:581 ; Quan & Carter, 2002, The rise of monoclonal antibodies as therapeutics, In Anti-IgE and Allergic Disease, Jardieu and Fick Jr., eds., Marcel Dekker, New York, NY, Chapter 20, págs. 427469).
[0049] Fragmentos de anticorpo úteis incluem, porém sem limita ção, fragmentos F(ab')2, fragmentos Fab', fragmentos Fab, Fvs, anticorpos de cadeia simples (SCAs) (por exemplo, aqueles descritos na Patente US N° 4.946.778: Bird, 1988, Science 242:423-42; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; e Ward et al., 1989, Nature 334: 544-54), scFv, scFv-Fc, FvdsFv, minicorpos, diacor- pos, triacorpos, tetracorpos, SMIPs (vide, por exemplo, Pedido de PatenteUS Publicado N° 2005-0238646) e qualquer outra molécula compreendendo uma ou mais CDRs e que tem a mesma especificidade que o anticorpo.
[0050] Em outras modalidades, o anticorpo é uma proteína de fu são de um anticorpo, um fragmento funcionalmente ativo do mesmo, unido a uma outra proteína. Por exemplo, um anticorpo ou fragmento de anticorpo pode ser fundido via uma ligação covalente (por exemplo, uma ligação peptídica), seja no terminal N ou no terminal C, a uma sequência aminoacídica de uma outra proteína (ou porção da mesma, tipicamente pelo menos uma porção de 10, 20 ou 50 aminoácidos da proteína) que não é o anticorpo ou um fragmento de anticorpo. Em al- gumas modalidades, o anticorpo ou fragmento do mesmo pode ser covalentemente ligado à outra proteína no terminal C do domínio variável ou de um domínio constante.
[0051] Os anticorpos podem ser modificados, por exemplo, pela ligação covalente de qualquer tipo de molécula contanto que tal ligação covalente permita que o anticorpo conserve sua imunoespecifici- dade de ligação a antígenos. Por exemplo, um derivado de um anticorpo pode ser um derivado que tenha sido ainda modificado, por exemplo, por glicosilação, desglicosilação, acetilação, peguilação, fos- forilação, amidação, desrealização por grupos protetores/bloqueadores conhecidos, clivagem proteolítica, ligação a uma outra proteína etc. Qualquer uma de numerosas modificações químicas pode ser efetuada por técnicas conhecidas, incluindo, porém sem limitação, clivagem química específica, acetilação, formilação, síntese metabólica na presença de tunicamicina, ou similar. Adicionalmente, o derivado pode conter um ou mais aminoácidos não naturais.
[0052] Em modalidades específicas, pode ser desejável melhorar a afinidade de ligação e/ou outras propriedades biológicas do anticorpo. (Vide, por exemplo, Publicação de Patente US N ° 2006-0003412 e 2006-0008882). Variantes de sequências aminoacídicas dos anticorpos são preparadas introduzindo-se mudanças nucleotídicas apropriadas no ácido nucleico do anticorpo, ou por síntese de peptídios. Tais modificações incluem, por exemplo, deleções, e/ou inserções e/ou substituições de resíduos nas sequências aminoacídicas do anticorpo. Qualquer combinação de deleções, inserções, e/ou substituições é feita para se chegar à construção final, contanto que a construção final possua as características desejadas. As mudanças aminoacídicas também podem alterar os processos pós-translacionais do anticorpo, tal como alterar o número ou a posição dos sítios de glicosilação.
[0053] Um método útil para identificação de certos resíduos ou re giões do anticorpo que são localizações favorecidas para mutagênese é chamado de "mutagênese de varredura de alanina" como descrito por Cunningham & Wells (1989, Science 244: 1081-1085). Aqui, um resíduo ou grupo de resíduos alvo são identificados (por exemplo, re-síduos carregados tais como arg, asp, his, lys, e glu) e substituídos por um aminoácido neutro ou negativamente carregado (tipicamente alani- na ou polialanina) para afetar a interação dos aminoácidos com o antí- geno. Aquelas localizações de aminoácidos demonstrando sensibilidade funcional às substituições são então refinados por introdução de variantes adicionais ou de outras variantes nos sítios de substituição. Portanto, embora o sítio para introdução de uma variação de uma sequência aminoacídica seja predeterminado, a natureza da mutação per se não precisa ser predeterminada. Por exemplo, para analisar o desempenho de uma mutação em um dado sítios, mutagênese de varredura de alanina ou aleatória é conduzida no códon ou região alvo e as variantes de anticorpo expressas são rastreadas quanto à atividade desejada.
[0054] Inserções de sequências aminoacídicas podem incluir fu sões amino- e/ou carboxil-terminais variando de um resíduo de comprimento a polipeptídios contendo cem ou mais resíduos, assim como inserções intrassequências de um único resíduo aminoacídico a múltiplosresíduos aminoacídicos. Exemplos de inserções terminais incluem um anticorpo com um resíduo metionila N-terminal do anticorpo fundido a um polipeptídio citotóxico.
[0055] Um outro tipo de anticorpo é uma variante de substituição aminoacídica de um anticorpo. Tais variantes têm pelo menos um resíduo aminoacídico na molécula de anticorpo substituído por um resíduo diferente. Os sítios de maior interesse para mutagênese substitu- cional incluem as regiões hipervariáveis, mas alterações de regiões de esqueleto também são contempladas.
[0056] Modificações significativas nas propriedades biológicas do anticorpo podem ser feitas selecionando-se substituições que diferem significativamente em termos de seu efeito na manutenção (a) da estrutura da espinha dorsal polipeptídica na área da substituição, por exemplo, como uma conformação lamelar ou helicoidal, (b) da carga ou hidrofobicidade da molécula no sítio alvo, ou (c) o volume da cadeia lateral. Os resíduos de ocorrência natural são divididos em grupos com base nas propriedades comuns das cadeias laterais:
[0057] (1) hidrofóbicos: norleucina, met, ala, val, leu, ile;
[0058] (2) hidrofílicos neutros: cys, ser, thr;
[0059] (3) ácidos: asp, glu;
[0060] (4) básicos: asn, gin, his, lys, arg;
[0061] (5) resíduos que influenciam a orientação da cadeia: gly, pro; e
[0062] (6) aromáticos: trp, tyr, phe.
[0063] Substituições não conservativas vão impor a troca de um membro de uma dessas classes por um membro de uma outra classe.
[0064] É desejável modificar o anticorpo em relação à função efe- tora, por exemplo, para intensificar a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC), fagocitose mediada por células dependente de anticorpos (ADCP) e/ou citotoxicidade dependente de complementos (CDC) do anticorpo. Em particular, a atividade da ADCC pode ser intensificada introduzindo-se mutações aminoacídicas na região constante do anticorpo (Lazar et al., PNAS 103, 11, 40054010, 2006). Esta pode ser obtida por introdução de uma ou mais substituições aminoacídicas em uma região Fc do anticorpo, vide, por exemplo, Pedido de Patente US Publicado N° 2006-0160996. Alternativamente ou adicionalmente, resíduos cisteína podem ser introduzidos na região Fc, permitindo assim a formação de ligação dissulfeto inter- cadeias nesta região. O anticorpo homodimérico gerado dessa manei- ra pode ter capacidade internalização melhorada e/ou CDC e ADCC aumentadas. (Vide, por exemplo, Caron et al., 1992, J Exp. Med 176: 1191-1195; e Shopes, 1992, J. Immunol. 148:2918-2922.) anticorpos homodiméricos com atividade antitumoral intensificada também podem ser preparados usando-se reticuladores heterobifuncionais como descrito por Wolff et al., 1993, in Cancer Research 53 :2560-2565. Alternativamente,é possível construir um anticorpo que tenha regiões Fc duplas e que dessa forma pode ter capacidades intensificadas de lise de complementos e de ADCC. (Vide, por exemplo, Stevenson et al. 1989, Anti-Cancer Drug Design 3 :219-230.)
[0065] Diversas modificações da região Fc já foram sugeridas na técnica, tanto na literatura científica quanto em documentos patentá- rios, por exemplo, EP 0307434, WO 9304173, WO 9734631, WO 9744362, WO 9805787, WO 9943713, WO 9951642, WO 9958572, WO 02060919, WO 03074679, WO 2004016750, WO 2004029207, WO 2004063351, WO 2004074455, WO 2004035752, WO 2004099249, WO 2005077981, WO 2005092925, WO 2006019447, WO 2006031994, WO 2006047350, WO 2006053301, WO 2006088494 e WO 2007041635.
[0066] Em modalidades preferidas, os anticorpos da invenção são variantes de Fc com substituições aminoacídicas nas posições 332 e/ou 239 e/ou 236. Em modalidades preferidas, os anticorpos da invenção têm mutações do domínio Fc selecionadas do grupo de
[0067] i) uma única substituição na posição 332, de preferência I332E;
[0068] ii) uma combinação de substituições nas posições 239 e 332, de preferência S239D/I332E;
[0069] iii) uma combinação de substituições nas posições 236 e 332, de preferência G236A/ I332E;
[0070] iv) uma combinação de substituições nas posições 236, 239 e 332, de preferência G236A /S239D/I332E.
[0071] Neste contexto é particularmente preferido introduzir muta ções no domínio Fc em uma ou mais posições selecionadas de amino- ácidos na posições 332 e/ou 239 e/ou 236 de acordo com o índice de numeração EU de Kabat. Particularmente preferidas são substituições nas posições 239 e 332, especialmente S239D/I332E.
[0072] As variantes de Fc nos anticorpos da presente invenção são definidas de acordo com as modificações aminoacídicas que as compõem. Assim, por exemplo, I332E é uma variante de Fc com a substituição I332E em relação ao polipeptídio Fc parental.
[0073] Da mesma forma, S239D/I332E define uma variante de Fc com as substituições S239D e I332E e S239D/I332E/G236A define uma variante de Fc com as substituições S239D, I332E, e G236A em relação ao polipeptídio Fc parental.
[0074] Para aumentar a meia-vida sérica do anticorpo, pode-se incorporar um epitopo de ligação de receptor de salvamento no anticorpo (especialmente um fragmento de anticorpo) como descrito na Patente US N° 5.739.277, por exemplo. Conforme usado neste relatório, o termo "epitopo de ligação de receptor de salvamento" refere-se a um epitopo da região Fc de uma molécula de IgG (por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, ou IgG4) que é responsável pelo aumento da meia-vida sé- rica in vivo da molécula de IgG.
[0075] Os anticorpos podem ser glicosilados em posições conser vadas em suas regiões constantes (vide, por exemplo, Jefferis & Lund, 1997, Chem. Immunol. 65: 11 1-128; Wright & Morrison, 1997, Tib TECH 15:26-32). As cadeias laterais oligossacarídicas das imunoglo- bulinas podem afetar a função da proteína (vide, por exemplo, Boyd et al., 1996, MoT Immunol. 32: 1311 -1318; Wittwe & Howard, 1990, Bio- chem. 29: 4175-4180), e a interação intramolecular entre porções da glicoproteína que podem afetar a conformação e apresentar uma su- perfície tridimensional da glicoproteína (vide, por exemplo, Jefferis & Lund, supra; Wyss & Wagner, 1996, Current Opin. Biotech. 7:409416). Os oligossacarídeos também podem servir para vetorizar uma dada glicoproteína para certas moléculas com base em estruturas de reconhecimento específicas. Por exemplo, já foi relatado que em uma IgG galactosilada, a porção oligossacarídica 'flips' fora do espaço inter- Cn2 e resíduos N-acetilglucosamina terminais ficam disponíveis para ligarem a proteína de ligação à manose (vide, por exemplo, Malhotra et al. 1995, Nature Med. 1 :237-243). Remoção por glicopeptidase dos oligossacarídeos de CAMPATH-1H (um anticorpo IgGl monoclonal humanizado recombinante que reconhece o antígeno CDw52 de linfó- citos humanos) produzidos em células de ovário de hamster chinês (CHO) resultou em uma redução completa na lise mediada por complementos (CMCL ou CDC) (Boyd et al., 1996, MoT Immunol. 32: 131, 1-1318), ao passo que a remoção seletiva de resíduos ácido siálico usando neuraminidase não resultou em perda da CMCL.
[0076] Também foi relatado que a glicosilação de anticorpos afeta a ADCC. Em particular, foi relatado que células CHO com expressão regulada por tetraciclina de β(1.4)-N-acetilglucosaminiltransferase III (GnTIII), uma glicosiltransferase que catalisa a formação de GIcNAc bissetriz, têm atividade de ADCC melhorada (vide, por exemplo, Umana et al., 1999, Nature Biotech. 17: 176-180).
[0077] A glicosilação de anticorpos é tipicamente N-ligada ou O- ligada. N-ligada refere-se à ligação da porção carboidrato à cadeia lateral de um resíduo asparagina. As sequências tripeptídicas asparagi- na-X-serina e asparagina-X-treonina, onde X é qualquer aminoácido exceto prolina, são as sequências de reconhecimento para ligação en- zimática da porção carboidrato à cadeia lateral da asparagina. Portanto, a presença de qualquer uma dessas sequências tripeptídicas em um polipeptídio cria um sítio de glicosilação em potencial. Glicosilação O-ligada refere-se à ligação de um dos açúcares N- acetilgalaciosamina, galactose, ou xilose a um hidroxiaminoácido, mais comumente serina ou treonina, embora 5-hidroxiprolina ou 5- hidroxilisina também possam ser usadas.
[0078] Variantes de glicosilação de anticorpos são variantes nas quais o padrão de glicosilação de um anticorpo é alterado. Por alteração entende-se deleção de uma ou mais porções carboidrato encontradas no anticorpo, adição de uma ou mais porções carboidrato ao anticorpo, mudança na composição de glicosilação (isto é, padrão de glicosilação, a extensão de glicosilação, entre outras.
[0079] A adição de sítios de glicosilação ao anticorpo é convenien temente realizada por alteração da sequência aminoacídica de modo que ela contenha uma ou mais das sequências tripeptídicas descritas acima (para sítios de glicosilação N-ligada). A alteração também pode ser feita pela adição, ou substituição, de um ou mais resíduos serina ou treonina à sequência do anticorpo original (para sítios de glicosila- ção O-ligada). Similarmente, a remoção de sítios de glicosilação pode ser feita por alteração aminoacídica nos sítios de glicosilação nativos do anticorpo.
[0080] A sequência aminoacídica é usualmente alterada por alte ração da sequência de ácidos nucleicos subjacente. Esses métodos incluem, porém sem limitação, isolamento a partir de uma fonte natural (no caso de variantes de sequências aminoacídicas de ocorrência natural) ou preparação por mutagênese mediada por oligonucleotídeos (ou direcionada para o sítio), mutagênese por PCR, ou mutagênese de cassete de uma variante previamente preparada ou de uma versão não variante do anticorpo.
[0081] A glicosilação (incluindo padrão de glicosilação) de anticor postambém pode ser alterar sem alterar a sequência aminoacídica ou a sequência nucleotídica subjacente. A glicosilação depende bastante da célula hospedeira usada para expressar o anticorpo. Como o tipo de célula usado para expressão de glicoproteínas recombinantes, por exemplo, anticorpos, como potenciais terápicos raramente é a célula nativa, variações significativas no padrão de glicosilação dos anticorpos podem ser esperadas. (Vide, por exemplo, Hse et al., 1997, Biol. Chem. 272:9062-9070.) Além da escolha das células hospedeiras, fatores que afetam a glicosilação durante a produção recombinante de anticorpos incluem o modo de crescimento, a formulação do meio, a densidade da cultura, a oxigenação, o pH, os esquemas de purificação, entre outros. Já foram propostos vários métodos para alterar o padrão de glicosilação obtido em um organismo hospedeiro particular, incluindo a introdução ou a superexpressão de certas enzimas envolvidas na produção de oligossacarídeos (vide, por exemplo, Patentes US Nos 5.047.335, 5.510.261, e 5.278.299).
[0082] A glicosilação, ou certos tipos de glicosilação, pode ser re movida enzimaticamente da glicoproteína, por exemplo, usando endo- glicosidase H (Endo H). Além disso, a célula hospedeira recombinante pode ser construída geneticamente, por exemplo, deixada defeituosa no processamento de certos tipos de polissacarídeos. Estas técnicas e técnicas similares são bastante conhecidas na literatura.
[0083] A estrutura de glicosilação dos anticorpos pode ser facil mente analisada por técnicas convencionais de análise de carboidratos, incluindo cromatografia de lectina, RMN, espectrometria de massa, HPLC, GPC, análise composicional de monossacarídeos, digestão enzimática sequencial, e HPAEC-PAD, que utiliza cromatografia por troca aniônica de pH elevado para separar oligossacarídeos com base na carga. Métodos para liberar oligossacarídeos com fins analíticos também são conhecidos, e incluem, sem limitação, tratamento enzimá- tico (comumente efetuado usando peptídio-N-glicosidase F/endo-P- galactosidase), eliminação usando um ambiente alcalino adstringente para liberar principalmente as estruturas O-ligadas, e métodos químicos usando hidrazina anidra para liberar oligossacarídeos tanto N- quanto O-ligados.
[0084] Os anticorpos também podem ter modificações (por exem plo,substituições, deleções ou adições) em resíduos aminoacídicos que interagem com receptores de Fc. Em particular, os anticorpos podem ter modificações em resíduos aminoacídicos que foram identificados como estando envolvidos na interação entre o domínio anti-Fc e o receptor de FcRn (vide, por exemplo, Publicação Internacional N° WO 97/34631).
[0085] Em seu aspecto mais amplo a presente invenção refere-se a agentes de ligação ao CD33 que se ligam ao CD33 humano e que são definidos por
[0086] a) terem uma região variável de cadeia pesada compreen dendo CDR1, CDR2 e CDR3, e uma região variável de cadeia leve compreendendo CDR4, CDR5 e CDR6, onde CDR1 tem uma sequênciaaminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 1-14, CDR2 tem uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 15-28, CDR3 tem uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 2942, CDR4 tem uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 43-56, CDR5 tem uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 57-70, CDR6 tem uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 71-84, ou
[0087] b) reconhecerem um epitopo na sequência aminoacídica
[0088] FFHPIPYYDKNSPVHGYW (SEQ ID N°: 141) de CD33 hu mano.
[0089] A presente invenção oferece ainda agentes de ligação ao CD33 onde a cinética de internalização dos agentes de ligação ao CD33 é tal que pelo menos 30% da quantidade inicial do anticorpo permanecem na superfície celular de células HL60 em um tempo de 4 horas depois da incubação.
[0090] Foi constatado que os agentes de ligação ao CD33 de acordo com a presente invenção se ligam a um epitopo diferente daquele do lintuzumab, vide exemplo 4 deste relatório. Os dois epitopos (SEQ ID N°: 141 e SEQ ID N°: 142) não são sobrepostos. Acredita-se que os diferentes epitopos no domínio exatracelular do CD33, que são reconhecidos pelos agentes de ligação ao CD33 de acordo com a presente invenção e pelo lintuzumab, são o motivo do comportamento de internalização e do desempenho de ADCC diferentes dos agentes de ligação ao CD33 de acordo com a presente invenção e do lintuzumab (cf. exemplos 2 e 3 deste relatório).
[0091] Em uma modalidade preferida pelo menos 40% da quanti dade inicial dos agentes de ligação ao CD33 permanecem na superfície celular em um tempo de 4 horas depois da incubação.
[0092] Em uma modalidade preferida a região variável de cadeia pesada compreende uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 85-98 e a região variável de cadeia leve compreende uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 99-l 12.
[0093] Em uma modalidade preferida o agente de ligação ao CD33 tem uma cadeia pesada tendo uma sequência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 113-126 e uma cadeia leve tendo uma se-quência aminoacídica selecionada dentre SEQ ID N°: 127-140.
[0094] Em uma modalidade preferida o agente de ligação ao CD33 tem uma afinidade tanto para CD33 humano quanto para CD33 cino- mólogo com um KD menor ou igual a 10 nM.
[0095] Em uma modalidade preferida o agente de ligação ao CD33 é humanizado.
[0096] Em uma modalidade preferida o agente de ligação ao CD33 é totalmente humano.
[0097] Em uma modalidade preferida o agente de ligação ao CD33 compreende ainda uma função efetora.
[0098] Em uma modalidade preferida a função efetora é mediada por um domínio Fc.
[0099] Em uma modalidade preferida o agente de ligação ao CD33 compreende uma ou mais mutações no domínio Fc que modulam a função do domínio Fc.
[00100] Em uma modalidade preferida a modulação da função do domínio Fc é um aumento de ADCC de pelo menos 10%, de preferência 50% ou 100%.
[00101] Agentes de ligação ao CD33 particularmente preferidos de acordo com a presente invenção estão listados na tabela 1: Tabela 1
[00102] Diversas publicações já descreveram o CD33 como um marcador de superfície celular em células de AML e CML primárias que é expresso nas células malignas de 70% a 100% dos pacientes (Scheinberg et al., 1989; Hauswirt et al., 2007; Plesa et al., 2007; Webber et al., 2008). CD33 é expresso em blastócitos mieloides malignos, que representam a maioria das células malignas no sangue periférico e na medula óssea de pacientes com leucemia, e nas células- tronco leucêmicas, um número relativamente pequeno de células menos diferenciadas na medula óssea que se caracterizam por sua capacidade de auto-renovação e pela manutenção da hierarquia clonal leu- cêmica. A viabilidade clínica de atacar o CD33 usando anticorpos foi demonstrado pelo Mylotarg® (Gemtuzumab ozogamizina), um conjugado de anticorpo-caliqueamicina que foi aprovado para o tratamento de pacientes com AML recidivante não elegíveis para outras opções de tratamento. Uma abordagem alternativa voltada para o CD33 é o desenvolvimento do lintuzumab (SGN-33, HuM195), um anticorpo monoclonal de IgGl humanizada que apresentou sinais precoces de eficácia em ensaios clínicos de fase I (Raza et al., 2009). Em conjunto, há uma abundância de dados, tanto pré-clínicos quanto clínicos, que ressaltam a importância e a viabilidade de atacar o CD33 para o tratamento de AML e de outras malignidades positivas para CD33.
[00103] Leucemia mieloide aguda (AML) é uma malignidade da linhagem mieloide de células sanguíneas brancas. Esta neoplasia hematológica é uma doença do sangue e da medula óssea que, se não for tratada, é tipicamente fatal em questão de semanas a meses. Há uma prevalência estimada de 30000 casos de AML nos Estados Unidos e 47000 na União Europeia (dados de prevalência em 10 anos confirmados por Mattson-Jack, 2010). AML é a forma mais predominante de leucemia aguda no adulto (cerca de 90%), compreendendo cerca de 33% de novos casos de leucemia. A idade média dos pacientes diagnosticados com AML é de 67 anos. A AML representa cerca de 1,2% das mortes por câncer nos Estados Unidos.
[00104] A AML causa sintomas inespecíficos tais como perda de peso, fadiga, febre, e sudorese noturna. A AML é diagnosticada por exames de sangue, exame da medula óssea, e exames laboratoriais para determinar o subtipo de AML e para determinar as alternativas de tratamento.
[00105] A terapia para AML depende enormemente da idade e da tolerância do paciente. Pacientes que toleram quimioterapia de indução intensiva (e subsequente consolidação e manutenção) serão tratados intensamente com uma combinação de drogas citotóxicas. Estes pacientes têm uma probabilidade de obter uma resposta completa de aproximadamente 75%. Nesta população de pacientes o objetivo tera-pêutico é a cura. Ainda assim, recidiva de AML ocorre em cerca da metade dos pacientes dentro de um ano após obterem uma resposta completa. Os índices de cura a longo prazo estão na faixa de 30%.
[00106] Entretanto, o diagnóstico em idade mais avançada ou a existência de comorbidades não permite a administração de terapia de indução intensiva levando a um objetivo de tratamento paliativo. Portanto, os índices de remissão caem significativamente em pacientes mais velhos com AML. A sobrevivência média dos pacientes mais idosos com AML é inferior a 6 meses.
[00107] Em um aspecto, os agentes de ligação ao CD33 são úteis para tratar câncer, tal como retardando a evolução de um câncer e/ou reduzindo a caquexia associada ao câncer, ou prevenindo ou retardando a recorrência de uma malignidade hematológica (por exemplo, leucemia), em um mamífero, de preferência um paciente humano. O agente de ligação ao CD33 pode ser administrado isolado ou coadmi- nistrado com um outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, o agente de ligação ao CD33 é coadministrado com um padrão de cui-dadoquimioterapêutico. O agente de ligação ao CD33 pode ser admi-nistrado em uma forma não conjugada (isto é, não conjugado com uma citotoxina) ou como um conjugado.
[00108] Nesta subseção, um "paciente"é um ser humano ou outro mamífero que esteja recebendo tratamento para câncer, ou que tenha sido diagnosticado com câncer.
[00109] Em algumas modalidades, os agentes de ligação ao CD33 são úteis para retardar a evolução de um câncer e/ou reduzir a caquexia associada ao câncer em um paciente administrando-se ao paciente com necessidade da mesma uma dosagem eficaz do agente de ligação ao CD33. Sem querermos nos ater a um mecanismo particular, o agente de ligação ao CD33 se liga a células efetoras ou acessórias das linhagens mieloides ou monocíticos (por exemplo, monócitos, ma- crófagos, células dendríticas, e neutrófilos), dessa forma inibindo ou reduzindo a produção de várias citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento das células efetoras ou acessórios e/ou das células tumo- rais. Estas citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento, que podem promover o crescimento e a proliferação de células tumorais e/ou contribuir para a caquexia associada ao câncer, incluem, porém sem limitação, interleucina-1β (IL-1β), fator de necrose tumoral α (TNF-α), in- terleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), interferon-y (IFN-y), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator inibitório de leucemia (LIF), proteína-1 quimioatraente de monócitos (MCP-1), RANTES, in- terleucina-10 (IL-10), interleucina-12 (IL-12), metaloproteinase matricial 2 (MMP2), IP- 10 e/ou proteína inflamatória de macrófagos 1α (MlP1α). Os agentes de ligação ao CD33 também podem reduzir a mi-gração de macrófagos para o sítio das células tumorais.
[00110] Em algumas modalidades, a administração de uma dosagem eficaz de um agente de ligação ao CD33 a um paciente reduz os níveis de pelo menos uma citocina, quimiocina ou fator de crescimento, citocina, quimiocina ou fator de crescimento estes que podem promover o crescimento e a proliferação de células tumorais, promover a migração de células efetoras não malignas, tais como macrófagos associados a tumor (TAMS), para a vizinhança do sítio do tumor e/ou contribuir para a caquexia associada ao câncer. Em modalidades específicas, a citocina, quimiocina ou fator de crescimento é, por exemplo, interleucina- 1β (IL-1β), fator de necrose tumoral α (TNF-α), inter- leucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), interferon-y (IFN-y), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator inibitório de leucemia (LIF), proteína-1 quimioatraente de monócitos (MCP-1), RANTES, interleuci- na-10 (IL-10), interleucina- 12 (IL-12), metaloproteinase matricial 2 (MMP2), IP-10 e/ou proteína inflamatória de macrófagos 1α (MlP1α).
[00111] Em uma outra modalidade, oferecemos um método para retardar a evolução de um câncer administrando a um paciente um regime eficaz de um agente de ligação ao CD33 que pode se ligar especificamente ao CD33. Como resultado da administração do agente de ligação ao CD33, a evolução do câncer é retardada, tal como reduzindo o crescimento ou a proliferação das células tumorais, reduzindo a metástase, reduzindo o nível de pelo menos uma citocina, quimioci- na ou fator de crescimento, reduzindo as células efetoras não malignas na vizinhança das células tumorais, entre outros.
[00112] Em uma outra modalidade, oferecemos um método para reduzir a carga tumoral em um paciente administrando ao paciente um regime eficaz de um agente de ligação ao CD33 que pode se ligar es-pecificamente ao CD33. Como resultado da administração do agente de ligação ao CD33, a carga tumoral no paciente é suspendida ou reduzida, tal como por redução do tamanho ou da massa do tumor, redução do nível de pelo menos uma citocina, quimiocina ou fator de crescimento, redução das células efetoras não malignas na vizinhança das células tumorais, inibição da migração de macrófagos na vizinhança das células tumorais, redução do número de células efetoras não malignas (por exemplo, TAMS ou macrófagos) no tumor, entre outros.
[00113] Em uma outra modalidade, oferecemos um método para reduzir a carga tumoral ou retardar a evolução de um câncer em um paciente administrando ao paciente um regime eficaz de um agente de ligação ao CD33 que pode se ligar especificamente ao CD33. Como resultado da administração do agente de ligação ao CD33, a carga tumoral no paciente é suspendida ou reduzida, tal como por recrutamento de células efetoras imunes como células NK ou macrófagos ou monócitos, que pode destruir as células tumorais por mecanismos imunes.
[00114] Citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) é um mecanismo mediado por células efetoras imunes que pode contribuir para a atividade antitumoral de anticorpos monoclonais (Weiner GJ. Monoclonal antibody mechanisms of action in cancer. Immunol Res. 2007,39(l-3):271-8). A relevância da ADCC para a eficácia anti- tumoral fora demonstrada em modelos pré-clínicos, por exemplo em modelos tumorais em camundongos (por exemplo Clynes RA, Towers TL, Presta LG, Ravetch JV.Inhibitory Fc receptors modulate in vivo cytoxicity against tumor targets. Nat Med. 2000 Apr; 6(4):443-6). Os dados dos ensaios clínicos suportam a relevância da ADCC para a eficácia clínica de anticorpos terapêuticos (por exemplo Weng WK, Levy R Two immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms independently predict response to rituximab in patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol. 2003 Nov 1; 21(21):3940-7. Epub 2003 Sep 15). As interações de anticorpos monoclonais com receptores de Fc em células imunes contribuem para a ADCC. O Fc dos anticorpos pode ser modificado de maneira a apresentar afinidade melhorada aos receptores de Fc (por exemplo Presta LG Engineering of therapeutic an tibodies to minimize immunogenicity and optimize function. Adv Drug Deliv Rev. 2006 Aug 7; 58(5-6):640-56. Epub 2006 May 23). Tal afinidade melhorada para receptores de Fc resulta em atividade de ADCC aumentada que pode levar à eficácia antitumoral aumentada nos paci-entes.
[00115] Nas várias modalidades descritas nesta seção, o agente de ligação ao CD33 pode ser usado para tratar um câncer positivo para CD33 (isto é, a câncer compreendido de células cancerosas que supe- rexpressam CD33 em sua superfície celular, ou que expressam CD33 em níveis considerados aceitáveis para terapias com anticorpos de CD33). O agente de ligação ao CD33 também pode ser usado para tratar um câncer que não superexpressa CD33 nas células efetoras não malignas em relação ao tecido normal do mesmo tipo. O câncer pode ser, por exemplo, uma malignidade não-hematológica ou uma malignidade hematológica. Em exemplos específicos, a malignidade hematológica pode ser positiva para CD33 e pode ser, por exemplo, leucemia linfoide aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mielomo- nocítica crônica, uma leucemia eritrocítica, leucemia megacarioblástica aguda, linfoma histiocítico, um sarcoma mieloide, um distúrbrio prolife- rativo de mastócitos ou síndrome mielodisplásica (MDS). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é uma malignidade positiva para CD33, tal como leucemia mieloide aguda ou síndrome mielodis- plásica (MDS).
[00116] Nas várias modalidades descritas nesta seção, o agente de ligação ao CD33 pode ser um anticorpo anti-CD33 não conjugado. Por exemplo, o anticorpo pode ser um anticorpo totalmente humano, hu-manizado ou quimérico, tal como um anticorpo quimérico ou humanizado M 195. O anticorpo também pode ser um outro anticorpo, tal como um anticorpo que compete com o anticorpo M 195 pela ligação ao CD33. O anticorpo também pode ser ligar ao mesmo epitopo que anti- corpo M 195 ou a um epitopo diferente.
[00117] Em outras modalidades, o agente de ligação ao CD33 pode ser ligado (isto é, conjugado) a uma citotoxina. A citotoxina pode ser, por exemplo, uma toxina peptídica, tal como saporina, ricina, clorotoxi- na, exotoxina de pseudomonas, endotoxina de pseudomonas ou de toxina difteria. A citotoxina também pode ser uma toxina química (isto é, não peptídica), tal como uma caliqueamicina, doxorubicina, uma camptotecina, daunorubicina, ou outros agentes de ligação a DNA. A citotoxina também pode ser uma auristatina, um maitansinoide, uma dolastatina, ou outros agentes bloqueadores de microtúbulos.
[00118] Um agente de ligação ao CD33 que é um anticorpo anti- CD33 pode ser administrado ao paciente por via intravenosa ou subcutâneaa uma dose de 0,1 mg/kg ou menos a cerca de 25 mg/kg, de preferência 1,0 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Um agente de ligação ao CD33 que é um fragmento de um anticorpo anti-CD33 ou outra proteína de ligação ao CD33 pode ser administrado em uma dosagem equivalente a uma dose de 0,1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg. 1,0 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de anticorpo intacto. O agente de ligação ao CD33 pode ser administrado por via intravenosa ou subcutânea ao paciente em um programa que é, por exemplo, diário, semanal, quinzenal, tris- semanal (isto é, a cada três semanas) ou mensal, ou uma combinação destes, ao paciente. O agente de ligação ao CD33 pode ser administrado por um período de pelo menos um mês, pelo menos dois meses, pelo menos três meses, pelo menos quatro meses, pelo menos cinco meses, pelo menos seis meses, ou mais, conforme necessário. Em algumas modalidades, uma fase de tratamento (supra) do agente de ligação ao CD33 é seguida por uma fase de manutenção, na qual as doses do agente de ligação ao CD33 são administradas com menos frequência que durante a fase de tratamento. Por exemplo, as doses de manutenção podem ser administradas semanalmente, quinzenal- mente, trissemanalmente ou mensalmente, por um período de 1-6 meses. As dosagens na fase de manutenção podem ser as mesmas que as dosagens na fase de tratamento.
[00119] Em um outro aspecto, oferecemos métodos para prevenir ou retardar a recorrência de uma malignidade hematológica (por exemplo, leucemia) em um paciente administrando ao paciente em remissão da malignidade hematológica uma dosagem eficaz de um agente de ligação ao CD33, resultando na prevenção ou retardamento da recorrência da malignidade hematológica subjacente. O agente de ligação ao CD33 se liga especificamente ao CD33 na superfície da malignidade hematológica (isto é, célula leucêmica) e/ou a células efe- toras não-malignas.
[00120] Neste relatório, um "paciente" é tipicamente um ser humano que está fazendo tratamento de malignidade hematológica ou que tenha sido diagnosticado com uma malignidade hematológica. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é uma malignidade hematológica positiva para CD33. Malignidades hematológicas incluem, porém sem limitação, leucemias (por exemplo, leucemia linfoblás- tica aguda (ALL), leucemia mielogênica aguda (AML), leucemia mielo- gênica crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica, leucemia de células pilosas). Distúrbios sanguíneos relacionados incluem, porém sem limitação, síndrome mielodisplásica (MDS), mielofibrose, doenças mieloproliferativas (por exemplo, policitemia verdadeira (PV, PCV ou PRV), trombocitose essencial (ET)), e amiloide devido a uma doença das cadeias leves.
[00121] O termo "malignidade hematológica positiva para CD33" refere-se a uma malignidade hematológica caracterizada pela expressão de CD33 na superfície das células malignas. Malignidades hematológicas positivas para CD33 incluem, porém sem limitação, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mi- elomonocítica crônica, leucemia trombocítica, uma síndrome mielodis- plásica, um distúrbio mieloproliferativo, anemia refratária, uma síndro- me pré-leucemia, uma leucemia linfoide, ou uma leucemia não- diferenciada.
[00122] Em algumas modalidades, os métodos incluem administrar a um paciente em remissão de uma malignidade hematológica positiva para CD33 um regime eficaz de um agente de ligação ao CD33, com o que a recorrência da malignidade hematológica é prevenida ou retardada. Em algumas modalidades, falta ao paciente de células detectá- veis da malignidade hematológica. Conforme usado neste relatório, uma "falta de células dectectáveis" é determinada por métodos tradicionais de diagnóstico ou prognóstico. Um paciente em remissão de AML tipicamente exibe resolução de aspectos clínicos anormais, volta às contagens sanguíneas normais e hematopoiese normal na medula óssea com <5% de blastócitos, uma contagem de neutrófilos >1,000-1, 500, uma contagem de plaquetas >100,000, e desaparecimento do clone leucêmico. Vide, por exemplo, The Merck Manual, Sec. 11, Ch. 138 (17th ed. 1997): Estey, 2001, Cancer 92(5): 1059-1073.
[00123] O agente de ligação ao CD33 pode ser, por exemplo, um anticorpo que se liga especificamente ao CD33 e a malignidade hema-tológicapode ser leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica, leucemia timoide, uma síndrome mielodisplásica, um distúrbio mieloproliferativo, anemia refratária, uma síndrome pré-leucemia, uma leucemia linfoide, ou uma leucemia não-diferenciada.
[00124] Em algumas modalidades, o paciente em remissão da ma-lignidadehematológica não fez transplante de medula óssea. Em outras modalidades, o paciente em remissão da malignidade hematológica fez transplante de medula óssea. O transplante de medula óssea pode ser um transplante de medula óssea autólogo ou alogênico.
[00125] Os seguintes tipos de câncer são especialmente adequados para serem tratados com os anticorpos de acordo com a presente invenção:
[00126] Cânceres transportados pelo sangue, incluindo, porém sem limitação: leucemia linfoblástica aguda "ALL", leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda "AML", leucemia promielocítica aguda "APL", leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucêmica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia não-linfocítica aguda, leucemia não-diferenciada aguda, leucemia mielocítica crônica "CML", leucemia linfocítica crônica "CLL", leucemia de células pilosas, mieloma múltiplo.
[00127] Leucemias agudas e crônicas, que são adequadas para serem tratadas com agentes de ligação ao CD33 incluem: leucemia linfoblástica, mielogênica, linfocítica, mielocítica e leucemia trombocíti- ca. Além disso síndrome mielodisplásica, distúrbios mieloproliferativos, anemia refratária, síndrome pré-leucemia, leucemia linfoide, ou leucemia não-diferenciada podem ser tratados com agentes de ligação ao CD33.
[00128] Dependendo do distúrbio a ser tratado, os agentes de ligação ao CD33 da invenção podem ser usados isolados ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em particular selecionados dentre agentes lesionadores de DNA, agentes desmeti- lantes de DNA ou agentes de ligação à tubulina ou compostos tera- peuticamente ativos que inibem a angiogênese, as vias de transdução de sinal ou pontos de verificação mitóticos em células cancerosas ou têm função imunomoduladora (IMIDs).
[00129] O agente terapêutico adicional pode ser administrado simul- taneamente com, opcionalmente como um componente da mesma preparação farmacêutica, ou antes ou depois da administração do agente de ligação ao CD33.
[00130] Em certas modalidades, o agente terapêutico adicional pode ser, sem limitação, um ou mais inibidores selecionados do grupo de inibidores da família do EGFR, família do VEGFR, VEGF, IGF-1R, receptores de insulina, AuroraA, AuroraB, PLK e quinase PI3, FGFR, PDGFR, Raf, KSP ou PDK1.
[00131] Outros exemplos de agentes terapêuticos adicionais são inibidores de CDKs, Akt, Src, Bcr-Abl, cKit, cMet/HGF, Her2, Her3, c- Myc, Flt3, HSP90, antagonistas de hedgehog, inibidores de JAK/STAT, Mek, mTor, FkappaB, o proteassoma, Rho, um inibidor da sinalização de Wnt ou da sinalização de Notch ou um inibidor da via de ubiquitina- ção.
[00132] Outros exemplos de agentes terapêuticos adicionais são inibidores da DNA polimerase, topoisomerase II, inibidores da multiti- rosina, antagonistas de CXCR4, inibidores de IL3RA, antagonistas de RAR, inibidores de KIR, vacinas imunoterapêuticas, inibidores de TUB, indutores de Hsp70, inibidores da família de IAP, inibidores de DNA metiltransferase, inibidores de TNF, inibidores da tirosina quinase re-ceptora de ErbBl, inibidores de multiquinases, inibidores de JAK2, ini-bidores de RR, indutores de apoptose, inibidores de HGPRTase, anta-gonistas do receptor da histamina H2 e agonistas do receptor de CD25.
[00133] Exemplos de inibidores de Aurora são, sem limitação, PHA- 739358, AZD-1152, AT-9283, CYC-116, R-763, VX-667, MLN-8045, PF-3814735, SNS-314, VX-689, GSK-1070916, TTP-607, PHA- 680626, MLN-8237, BI847325 e ENMD-2076.
[00134] Exemplos de inibidores de raf são BAY-73-4506 (também um inibidor de VEGFR), PLX-4032, RAF-265 (também um inibidor de VEGFR), sorafenib (também um inibidor de VEGFR), XL-281, Nevavar (também um inibidor de VEGFR) e PLX4032.
[00135] Exemplos de inibidores de KSP são ispinesib, ARRY-520, AZD-4877, CK-1122697, GSK-246053A, GSK-923295, MK-0731, SB- 743921, LY-2523355, e EMD-534085.
[00136] Exemplos de inibidores de src e/ou bcr-abl são dasatinib, AZD-0530, bosutinib, XL-228 (também um inibidor de IGF-1R), nilotinib (também um inibidor de PDGFR e cKit), imatinib (também um inibidor de cKit), NS-187, KX2-391, AP-24534 (também um inibidor de EGFR, FGFR, Tie2, Flt3), KM-80 e LS-104 (também um inibidor de Flt3, Jak2).
[00137] Um exemplo de um inibidor de PDK1 é AR-12.
[00138] Um exemplo de um inibidor de Rho é BA-210.
[00139] Exemplos de inibidores da quinase PI3 são PX-866, PX- 867, BEZ-235 (também um inibidor de mTor), XL-147, e XL-765 (também um inibidor de mTor), BGT-226, CDC-0941.
[00140] Exemplos de inibidores de cMet ou HGF são XL- 184 (também um inibidor de VEGFR, cKit, Flt3), PF-2341066, MK-2461, XL-880 (também um inibidor de VEGFR), MGCD-265 (também um inibidor de VEGFR, Ron, Tie2), SU-11274, PHA-665752, AMG-102, AV-299, ARQ-197, MetMAb, CGEN-241, BMS-777607, JNJ-38877605, PF- 4217903, SGX-126, CEP-17940, AMG-458, INCB-028060, e E-7050.
[00141] Um exemplo de um inibidor de c-Myc é CX-3543.
[00142] Exemplos de inibidores de Flt3 são AC-220 (também um inibidor de cKit e PDGFR), KW-2449, LS-104 (também um inibidor de bcr-abl e Jak2), MC-2002, SB-1317, lestaurtinib (também um inibidor de VEGFR, PDGFR, PKC), TG-101348 (também um inibidor de JAK2), XL-999 (também um inibidor de cKit, FGFR, PDGFR e VEGFR), suniti- nib (também um inibidor de PDGFR, VEGFR e cKit), e tandutinib (também um inibidor de PDGFR, e cKit).
[00143] Exemplos de inibidores de HSP90 são tanespimicina, al- vespimicina, IPI-504, STA-9090, MEDI-561, AUY-922, C F-2024, e SNX-5422.
[00144] Exemplos de inibidores de JAK/STAT são CYT-997 (também interage com tubulina), TG-101348 (também um inibidor de Flt3), e XL-019.
[00145] Exemplos de inibidores de Mek são ARRY-142886, AS- 703026, PD-325901, AZD-8330, ARRY-704, RDEA-119, e XL-518.
[00146] Exemplos de inibidores de mTor são temsirolimus, deforo- limus (que também age como um inibidor de VEGF), everolimus (adi-cionalmente um inibidor de VEGF), XL-765 (também um inibidor da quinase PI3), e BEZ-235 (também um inibidor da quinase PI3).
[00147] Exemplos de inibidores de Akt são perifosina, GSK-690693, RX-0201, e triciribina.
[00148] Exemplos de inibidores de cKit são masitinib, OSI-930 (também age como um inibidor de VEGFR), AC-220 (também um inibidor de Flt3 e PDGFR), tandutinib (também um inibidor de Flt3 e PDGFR), axitinib (também um inibidor de VEGFR e PDGFR), sunitinib (também um inibidor de Flt3, PDGFR, VEGFR), e XL-820 (também age como um inibidor de VEGFR e PDGFR), imatinib (também um inibidor de bcr-abl), nilotinib (também um inibidor de bcr-abl e PDGFR).
[00149] Exemplos de antagonistas de hedgehog são IPI-609, CUR- 61414, GDC-0449, IPI-926, e XL-139.
[00150] Exemplos de inibidores de CDK são seliciclib, AT-7519, P276, ZK-CDK (também inibe VEGFR2 e PDGFR), PD-332991, R-547, SNS-032, PHA-690509, PHA-848125, e SCH-727965.
[00151] Exemplos de inibidores de proteassoma são bortezomib, carfilzomib, e PI-0052 (também um inibidor de FkappaB).
[00152] Exemplos de inibidores de proteassoma/inibidores da via de NFkappaB são bortezomib, carfilzomib, NPI-0052, CEP- 18770, MLN- 2238, PR-047, PR-957, AVE-8680, e SPC-839.
[00153] Um exemplo de um inibidor da via de ubiquitinação é HBX- 41108.
[00154] Exemplos de agentes desmetilantes são 5-azacitidina e de- citabina.
[00155] Exemplos de agentes antiangiogênicos são inibidores de FGFR, PDGFR e VEGF(R), e talidomidas, tais agentes sendo selecionados, sem limitação, dentre bevacizumab, motesanib, CDP-791, SU- 14813, telatinib, KRN-951, ZK-CDK (também um inibidor de CDK), ABT-869, BMS-690514, RAF-265, IMC-KDR, IMC-18F1, IMiDs, talido- mida, CC-4047, lenalidomida, ENMD-0995, FMC-D11, Ki-23057, bri- vanib, cediranib, 1B3, CP-868596, IMC-3G3, R-1530 (também um inibidor de Flt3), sunitinib (também um inibidor de cKit e Flt3), axitinib (também um inibidor de cKit), lestaurtinib (também um inibidor de Flt3 e PKC), vatalanib, tandutinib (também um inibidor de Flt3 e cKit), pa- zopanib, PF-337210, aflibercept, E-7080, CHIR-258, tosilato de sorafenib (também um inibidor de Raf), vandetanib, CP-547632, OSI-930, AEE-788 (também um inibidor de EGFR e Her2), BAY-57-9352 (também um inibidor de Raf), BAY-73-4506 (também um inibidor de Raf), XL-880 (também um inibidor de cMet), XL-647 (também um inibidor de EGFR e EphB4), XL-820 (também um inibidor de cKit), nilotinib (também um inibidor de cKit e brc-abl), CYT-116, PTC-299, BMS-584622, CEP-11981, dovitinib, CY-2401401, ENMD-2976 e BIBF1120.
[00156] O agente terapêutico adicional também pode ser selecionado dentre inibidores de EGFR, ele pode ser um inibidor de EGFR de molécula pequena ou um anticorpo anti-EGFR. Exemplos de anticorpos anti-EGFR são, sem limitação, cetuximab, panitumumab, nimo- tuzumab, zalutumumab; exemplos de inibidores de EGFR de molécula pequena são gefitinib, erlotinib, vandetanib (também um inibidor de VEGFR) e afatinib (também um inibidor de Her2). Um outro exemplo de um modulador de EGFR é a toxina de fusão de EGF.
[00157] Outros inibidores de EGFR e/ou Her2 úteis para combinação com um agente de ligação ao CD33 da invenção são lapatinib, trastuzumab, pertuzumab, XL-647, neratinib, BMS-599626 ARRY- 334543, AV-412, mAB-806, BMS-690514, JNJ-26483327, AEE-788 (também um inibidor de VEGFR), AZD-8931, ARRY-380 ARRY- 333786, IMC-11F8, Zemab, TAK-285, AZD-4769, e afatinib (inibidor duplo de Her2 e EGFR).
[00158] Inibidores de DNA polimerase úteis na combinação com um agente de ligação ao CD33 da invenção são Ara-C/citarabina, Clolar/ clofarabina.
[00159] Um inibidor de DNA metiltransferase útil na combinação com um agente de ligação ao CD33 da invenção é Vidaza/azacitidina.
[00160] Um indutor de apoptose útil na combinação com um agente de ligação ao CD33 da invenção é Trisenox/trióxido de arsênio.
[00161] Inibidores de topoisomerase II úteis na combinação com um agente de ligação ao CD33 da invenção são idarubicina, daunorubici- na e mitoxantrona.
[00162] Um antagonista de RAR útil na combinação com um agente de ligação ao CD33 da invenção é Vesanoid/tretinoína.
[00163] Um inibidor de HGPRTase útil na combinação com um agente de ligação ao CD33 da invenção é Mercapto/mercaptopurina.
[00164] Um antagonista do receptor de histamina H2 útil na combinação com um agente de ligação ao CD33 da invenção é Ceple- ne/dicloridrato de histamina.
[00165] Um agonista do receptor de CD25 útil na combinação com um agente de ligação ao CD33 da invenção é IL-2.
[00166] A droga adicional também pode ser selecionada dentre agentes que atacam as vias receptoras de IGF-1R e insulina. Tais agentes incluem anticorpos que se ligam ao IGF-1R (por exemplo CP- 751871, AMG-479, IMC-A12, MK-0646, AVE-1642, R-1507, BHB-022, SCH-717454, rhu Mab IGFR e novas entidades químicas que atacam o domínio quinase do IGF1-R (por exemplo OSI-906 ou BMS-554417, XL-228, BMS-754807).
[00167] Outros agentes que podem ser vantajosamente combinados em uma terapia com o agente de ligação ao CD33 da invenção são moléculas que atacam CD20, incluindo anticorpos específicos para CD20 como rituximab, LY-2469298, ocrelizumab, MEDI-552, FMMU-106, GA-101 (= R7159), XmAb-0367, ofatumumab, anticorpos radiomarcados para CD20, como tositumumab e ibritumomab tiuxetan ou outras proteínas vetorizadas para CD20, como a SMIP Tru015, PRO-131921, FBT-A05, veltuzumab, R-7159.
[00168] Os agentes de ligação ao CD33 podem ser combinados com inibidores de outros antígenos superficiais expressos em leucócitos, em particular anticorpos ou moléculas semelhantes a anticorpos, por exemplo anti-CD2 (siplizumab), anti-CD4 (zanolimumab), anti- CD19 (MT-103, MDX-1342, SAR-3419, XmAb-5574), anti-CD22 (epra- tuzumab), anti-CD23 (lumiliximab), anti-CD30 (iratumumab), anti- CD32B (MGA-32 1 ), anti-CD38 (HuMax-CD38), anti-CD40 (SGN40), anti-CD52 (alemtuzumab), anti-CD80 (galiximab).
[00169] Outros agentes a serem combinados com agentes de ligação ao CD33 são imunotoxinas comoBL-22 (uma imunotoxina anti- CD22), inotuzumab ozogamicina (um conjugado de anticorpo anti- CD23-caliqueamicina), RFT5.dgA (cadeia A da toxina ricina anti- CD25), SGN-35 (um conjugado de anti-CD30-auristatina E), e gem- tuzumab ozogamicina (um conjugado de anti-CD33 caliqueamicina), MDX-1411 (conjugado anti-CD70), ou anticorpos radiomarcados como 90Y-epratuzumab (radioimunoconjugado anti-CD22).
[00170] Além disso, os agentes de ligação ao CD33 podem ser combinados com agentes imunomoduladores, por exemplo, anticor- pos, que induzem a apoptose ou modificam vias de transdução de sinal como os moduladores do receptor de TRAIL mapatumumab (um agonista do de receptor TRAIL-1), lexatumumab (um agonista do receptor de TRAIL-2), tigatuzumab, Apomab, AMG-951 e AMG-655; um anticorpo anti-HLA-DR (como 1D09C3), um anti-CD74, um inibidor do ligando do fator de diferenciação de osteoclastos (como denosumab), um antagonista de BAFF (como AMG-623a) ou um agonista de receptor Toll-like (por exemplo TLR-4 ou TLR-9).
[00171] Outras drogas que podem ser usadas em combinação com os agentes de ligação ao CD33 da presente invenção são seleciona-das,porém sem limitação, dentre hormônios, análogos hormonais e anti-hormonais (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulves- trant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortinsona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogestero- na, dietil stilbestrol, propionato de testosterona, fluoximestero- na/equivalentes, octreotida, arzoxifeno, pasireotida, vapreotida, adre- nocorticosteroides/ antagonistas, prednisona, dexametasona, ainoglu- tetimida), inibidores de aromatase (por exemplo anastrozole, letrozol, liarozol, exemestano, atamestano, formestano), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo acetato de goserelina, leuprolida, abarelix, cetrorelix, deslorelina, histrelina, triptorelina), antimetabólitos (por exemplo antifolatos como metotrexato, trimetrexato, pemetrexed, aná-logos de pirimidina como 5-fluorouracil, fluordexosiuridina, capecitabi- na, decitabina, nelarabina, 5-azacitidina, e gemcitabina, purina e análogos de adenosina tais como mercaptopurina, tioguanina, azatioprina, cladribina e pentostatina, citarabina, fludarabina, clofarabina); antibióticos antitumorais (por exemplo antraciclinas como doxorubicina, dauno- rubicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, bleomicina dactino- micina, plicamicina, esplicamicina, actimomicina D, mitoxantrona, mito- xantroneidarubicina, pixantrona, estreptozocina, afidicolina); derivados de platina (por exemplo cisplatina, oxaliplatina, carboplatina, lobaplati- na, satraplatina); agentes alquilantes (por exemplo estramustina, se- mustina, mecloretamina, melfalano, clorambucil, busulfano, dacarbazi- na, ciclofosfamida, ifosfamida, hidroxiureia, temozolomida, nitrosourei- as tais como carmustina e lomustina, tiotepa); agentes antimitóticos (por exemplo alcaloides da vinca como vimblastina, vindesina, vinorel- bina, vinflunina e vincristina; e taxanos como paclitaxel, docetaxel e suas formulações, larotaxel; simotaxel, e epotilonas como ixabepilona, patupilona, ZK-EPO); inibidores de topoisomerase (por exemplo epi- podofilotoxinas como etoposida e etopophos, teniposida, ansacrina, topotecano, irinotecano, banoxantrona, camptotecina) e quimioterápi- cos diversos tais como derivados de ácido retinoico, amifostina, ana- grelida, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, interleucina-2, procarbazina, N-metil-hidrazina, mitotano, e porfímero, bexaroteno, celecoxib, etilenomina/metil-melamina, trietilenomelamina, trietileno tiofosforamida, hexametilmelamina, e as enzimas L-asparaginase, L- arginase e metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimoni- dazol, etanidazol, nimorazol, RSU 1069, E09, RB 6145, SR4233, nico- tinamida, 5-bromodesoxiuridina, 5-iododesoxiuridina, bromodesoxiciti- dina, eritro-hidroxinonil-adenina, antracenodiona, GRN-163L (um antagonista competitivo do padrão de telomerase), SDX-101 (um agonista de PPAR), talabostat (um inibidor de DPP), forodesina (um inibidor de PNP), atacicept (um receptor solúvel que ataca os membros BLyS e APRIL da família de TNF), agentes neutralizantes de TNF-alfa (Enbrel, Humira, Remicade), XL-844 (um inibidor de CHK1/2 inhibitor), V P40101M (um agente alquilante de DNA), SPC-2996 (um inibidor antis- sentido de bcl2), obatoclax (um inibidor de bcl2), enzastaurina (um modulador de PKC beta), vorinistat (um inibidor de HDAC), romidepsi- na (um inibidor de HDAC), AT-101 (um inibidor de Bcl-2/Bcl-xL), pliti- depsina (um depsipeptídio multiação), SL-11047 (um modulador do metabolismo de poliamina).
[00172] Os agentes de ligação ao CD33 da invenção também podem ser usados em combinação com outras terapias que incluem cirurgia, transplante de células-tronco, radioterapia, terapia endócrina, modificadores de resposta biológica, hipertermia e crioterapia e agentes para atenuar qualquer efeito adverso (por exemplo antieméticos), G-CSF, GM-CSF, fotossensibilizadoress tais como derivadoss de he- matoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, Npe6, etioporfiri- na estanhada, pheoboride-a bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalo- cianinas, ftalocianinas zíncicas.
[00173] Composições Farmacêuticas e Métodos de Administração
[00174] Os agentes de ligação ao CD33 podem estar em qualquer forma que permita que a composição seja administrada ao paciente. Por exemplo, a composição pode estar na forma de um sólido ou de um líquido. O modo de aplicação preferido é parenteral, por infusão ou injeção (intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, intra- dérmica), mas outros modos de aplicação tais como por inalação, por via transdérmica, intranasal, bucal, oral e intratumoral também podem ser aplicáveis. Administração parenteral inclui injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, intraesternal ou técnicas de infusão. Em um aspecto, as composições podem ser administradas por via parenteral. Em um outro aspecto, os compostos são administrados por via intravenosa.
[00175] As composições farmacêuticas podem ser formulados de maneira a permitir que um composto esteja biodisponível quando da administração da composição ao paciente. As composições podem adquirir a forma de uma ou mais unidades de dosagem, onde, por exemplo, um recipiente de um composto em forma aerossol pode conter uma pluralidade de unidades de dosagem.
[00176] Os materiais usados na preparação das composições far-macêuticas devem atóxicos nas quantidades usadas. Ficará evidente para os especialistas na técnica que a dosagem ideal dos princípios ativos na composição farmacêutica vai depender de diversos fatores. Fatores importantes incluem, sem limitação, o tipo de paciente (por exemplo, humano) a forma particular do composto, o modo de admi-nistração, e a composição empregada.
[00177] O carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável pode ser particulado, de modo que as composições estejam, por exemplo, em forma de pó. Os carreadores podem ser líquidos, com as composições sendo, por exemplo, um líquido injetável. A composição pode estar na forma de um líquido, por exemplo, para injeção parenteral. Em uma composição para administração por injeção, um ou mais de um tensoativo, preservativo, agente umectante, agente dispersante, agente suspensor, tampão, estabilizante e agente isotônico também podem ser incluídos.
[00178] As composições líquidas, sejam elas soluções, suspensões ou outra forma parecida, também podem incluir um ou mais dos seguintes: diluentes estéreis tais como água para injeção, solução salina, de preferência solução salina fisiológica, solução salina de Ringer, cloreto de sódio isotônico, óleos fixos tais como monoglicerídeos ou digli- cerídeos sintéticos que podem servir de solvente ou meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, ciclodextrina, propileno glicol ou outros solventes; estabilizantes tais como aminoácidos; tensoativos tais como polissorbatos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil parabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfi- to de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminatetra- acético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos; e agentes para o ajuste tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. Uma composição parenteral pode estar encerrada em uma ampola, uma seringa descartável ou frasco multidoses feito de vidro, plástico ou outro material.
[00179] Solução salina fisiológica é um adjuvante exemplificativo. Uma composição injetável é de preferência estéril.
[00180] Os agentes de ligação ao CD33 também podem ser secados (secados por congelamento, secados por aspersão, secados por aspersão e congelamento, secados por gases quase críticos ou super- críticos, secados a vácuo, secados ao ar), precipitados ou cristalizados ou aprisionados em microcápsulas que são preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial usando, por exemplo, hidroximetilcelulose ou gelatina e poli-(metil metacrilato), respectivamente, em sistemas de distribuição de droga coloidais (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, na- nopartículas e nanocápsulas), em macroemulsões ou precipitados ou imobilizados em carreadores ou superfícies, por exemplo pela tecnologia de pcmc (microcristais revestidos com proteínas). Tais técnicas estão descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Hendrickson R. Ed.
[00181] A quantidade de composição que é eficaz no tratamento de um distúrbio ou condição particular vai depender da natureza eo distúrbio ou condição, e pode ser determinada por técnicas clínicas tradicionais.Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem ser opcionalmente empregados para ajudar a identificar as faixas de dosagem ideais. A dose exata a ser empregada nas composições também vai depender da via de administração, e da gravidade da doença ou distúrbio, e deve ser decidida de acordo com o critério médico e com as circunstâncias de cada paciente.
[00182] As composições compreendem uma quantidade eficaz de uma droga(s) ou agente(s) de modo que seja obtida uma dosagem adequada. Tipicamente, esta quantidade é de preferência cerca de 0,01% de uma droga ou agente em peso da composição. Quando des-tinadaà administração oral, esta quantidade pode ser alterada de modo a variar de cerca de 0,1% a cerca de 80% em peso da composição. Em um aspecto, as composições orais podem compreender de cerca de 4% a cerca de 50% do composto em peso da composição. Em ainda um outro aspecto, as presentes composições são preparadas de modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso do composto.
[00183] Para administração intravenosa, a composição pode com-preender de cerca de 1 a cerca de 50 mg de uma droga ou agente por kg de peso corporal do paciente. Em um aspecto, a composição pode incluir de cerca de 1, 1,5 ou 2,5 a cerca de 50 mg de uma droga ou agente por kg de peso corporal do paciente. Em um outro aspecto, a quantidade administrada vai variar na faixa de cerca de 1, 1,5 ou 2,5 a cerca de 25 mg/kg de peso corporal de uma droga ou agente.
[00184] Em algumas modalidades, a dosagem administrada a um paciente é menor que 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal do paciente. (Para conversão para mg/mm2, um BSA de 1,8 m2 e um peso corporal de 80 kg podem ser usados.)
[00185] Como discutido neste relatório, um agente de ligação ao CD33 pode ser administrado por via intravenosa ou subcutânea ao paciente em um programa que é, por exemplo, diário, semanal, quinzenal, trissemanal ou mensal para o paciente. Por exemplo, um agente de ligação ao CD33 pode ser administrado semanalmente, por um período de 2 a 10 semanas, tipicamente 3-6 semanas. Em algumas modalidades, o regime de dosagem do agente de ligação ao CD33 mantém uma concentração sérica sanguínea de anticorpo de pelo menos 5 μg/ml ou pelo menos 10 μg/ml durante o ciclo de dosagem. O agente de ligação ao CD33 pode ser administrado, por exemplo, em 1-8 ciclos, ou mais. Em algumas modalidades, um agente de ligação ao CD33 é cronicamente administrado a um indivíduo.
[00186] A título de exemplo, a invenção inclui um método de tratamento de um câncer, tal como leucemia mieloide, por administração de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg, por exemplo cerca de 1,5-8 ou 2,5-8 mg/kg, de um anticorpo anti-CD33 de acordo com a invenção semanalmente. Este tratamento geralmente pode continuar por cerca de 1-3 meses, tipicamente por cerca de dois meses. Em uma modalidade, o programa de dosagem é mantido até que seja observada uma redução no número de blastos. Por exemplo, a dosagem pode continuar por até cerca de 6 meses. Este tratamento pode ser seguido por um programa de dosagem menos frequente, envolvendo por exemplo doses quinzenais (ou duas vezes ao mês). Este programa de dosagem pode ser mantido por 1, 2, 3, 4, 5, 6 meses ou mais para manter uma redução no número de blastos e/ou uma remissão.
[00187] Em algumas modalidades, um agente profilático pode ser administrado junto com um agente de ligação ao CD33 para minimizar reações de infusão. Agentes profiláticos adequados incluem, por exemplo, metil prednisolona, difenildramina, acetaminofeno ou outro agente adequado. O agente profilático pode ser administrado antes do agente de ligação ao CD33 ou aproximadamente ao mesmo tempo que este.
[00188] As drogas ou agentes ou composições podem ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção de bolo, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mu- cocutâneos (por exemplo, mucosa oral, mucosa retal e intestinal, etc.). A administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de distri-buição são conhecidos, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., e podem ser usados para administrar um composto. Em certas modalidades, mais de uma droga ou agente ou composição é administrada ao paciente.
[00189] Pode ser desejável administrar uma ou mais drogas ou agentes ou composições localmente à área com necessidade de tratamento, conforme apropriado para a droga ou agente. Isto pode ser obtido, por exemplo, e não a título limitativo, por infusão local durante uma cirurgia; aplicação tópica, por exemplo, junto com um curativo após uma cirurgia; por injeção; por meio de um cateter; por meio de um supositório; ou por meio de um implante, o implante sendo um material poroso, não-poroso, ou gelatinosa, incluindo membranas, tais como membranas sialásticas, ou fibras. Em uma modalidade, a administração pode ser feita por injeção direta no sítio (ou sítio antigo) de um câncer, tumor ou tecido neoplásico ou pre-neoplásico.
[00190] As drogas ou agentes ou composições podem ser distribuídos por um sistema de liberação controlada, tal como uma bomba ou vários materiais poliméricos. Em uma outra modalidade, um sistema de liberação controlada pode ser colocado próximo ao alvo das drogas ou agentes ou composições, requerendo assim somente uma fração da dose sistêmica (vide, por exemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, págs. 115-138, 1984). Outros sistemas de liberação controlada discutidos na recapitulação feita por Langer (1990, Science 249: 1527-1533) podem ser usados.
[00191] As drogas ou agentes são formulados de acordo com pro-cedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração instravenosa a animais, particularmente seres humanos, conforme apropriado para a droga ou agente. Tipicamente, os carreadores ou veículos para administração intravenosa são soluções tamponantes aquosas isotônicas estéreis. Onde necessário, as com-posições também podem incluir um agente solubilizante. As composições para administração intravenosa podem compreender opcionalmente um anestésico local tal como lignocaína para acalmar a dor no sítio da injeção. Geralmente, os componentes são apresentadas seja separadamente ou misturados em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, tal como um pó liofilizado seco ou um concentrado livre de água em um recipiente hermeticamente fechado tal como uma ampola ou sachê indicando a quantidade do princípio ativo. Onde a droga ou agente deve ser administrado por infusão, ele pode ser dispensado, por exemplo, com um frasco de infusão contendo água de grau farmacêutico estéril ou solução salina. Onde a droga ou agente é administrado por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou solução salina pode ser fornecida para que os componentes possam ser misturados antes da administração.
[00192] As composições de agentes terapêuticos também podem ser administradas de acordo com formas de dosagem aceitas na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes, ou elixires, por exemplo. As composições administradas por via oral podem conter um ou mais agentes opcionais, por exemplo, agentes adoçantes tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes flavorizantes tais como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria, ou cereja; agentes corantes; e agentes preservativos, para proporcionar uma preparação farmaceuticamente saborosa. Além disso, quando na forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal proporcionando assim uma ação sistemática por um período de tempo prolongado. Membranas seletivamente permeáveis envolvendo um composto propulsor osmoticamente ativo também são adequadas para drogas ou agentes administrados por via oral. Nestas últimas plataformas, o fluido do ambiente que envolve a cápsula é absorvido pelo composto propulsor, que incha para deslocar o agente ou a composição de agente através de uma abertura. Estas plataformas de distribuição podem proporcionar um perfil de distribuição de ordem essencialmente zero ao contrário dos perfis pontudos das formulações de liberação imediata. Um material de retardamento tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol também pode ser usado.
[00193] A composição pode incluir vários materiais que modificam a forma física de uma unidade de dosagem sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam um revestimento em volta dos princípios ativos. Os materiais que formam o revestimentosão tipicamente inertes, e podem ser selecionados, por exemplo, dentre açúcar, goma-laca, e outros agentes de revestimento entéricos. Alternativamente, os princípios ativos podem ser inseridos em uma cápsula de gelatina.
[00194] As composições podem ser administradas a um paciente com necessidade da mesma a uma frequência, ou durante um período de tempo, que é determinado pelo médico assistente. As composições podem ser administradas durante um período de 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 7 dias, 10 dias, 14 dias, 21 dias, 28 dias, um mês, dois meses, ou períodos de tempo maiores. Fica entendido que as composições podem ser administradas por qualquer período de tempo entre 1 dia e dois meses ou mais.
[00195] Anticorpos podem ser produzidos usando-se qualquer método útil para a síntese de anticorpos, em particular, tal como por expressão recombinante ou síntese química.
[00196] A expressão recombinante de anticorpos, ou fragmentos ou derivados dos mesmos, envolve tipicamente a construção de um ácido nucleico que codifica o anticorpo. Se a sequência nucleotídica do anti-corpo for conhecida, um ácido nucleico codificando o anticorpo ou um polipeptídio do mesmo pode ser montado a partir de oligonucleotídeos sintetizados quimicamente (por exemplo, como descrito em Kutmeier et al., 1994, BioTechniques 17: 242), que envolve a síntese de oligo- nucleotídeos superpostos contendo porções da sequência codificando o anticorpo, combinação e ligação desses oligonucleotídeos, e então amplificação dos oligonucleotídeos ligados, por exemplo, por PCR.
[00197] Alternativamente, uma molécula de ácido nucleico codificando um anticorpo ou um polipeptídio do mesmo pode ser gerada a partir de uma fonte adequada. Se um clone contendo o ácido nucleico codificando o anticorpo particular não estiver disponível, mas a sequência do anticorpo for conhecida, um ácido nucleico codificando o anticorpo pode ser obtido de uma fonte adequada (por exemplo, uma biblioteca de cDNA de anticorpo, uma biblioteca de cDNA gerada a partir de qualquer tecido ou célula expressando a imunoglobulina), por exemplo, por amplificação por PCR usando iniciadores sintéticos hibri- dizáveis para as extremidades 3' e 5' da sequência ou por clonagem usando uma sonda oligonucleotídica específica para a sequência gê- nica particular.
[00198] Se um anticorpo que reconhece especificamente um antí- geno particular não estiver comercialmente disponível (ou uma fonte para uma biblioteca de cDNA para clonagem de um ácido nucleico codificando tal imunoglobulina não estiver disponível), anticorpos específicos para um antígeno particular podem ser gerados por qualquer método conhecido na literatura, por exemplo, por imunização de um paciente, ou um modelo animal adequado tal como um coelho ou camundongo, para gerar anticorpos policlonais ou, mais preferivelmente, gerando anticorpos monoclonais, por exemplo, da maneira descrita por Kohler & Milstein (1975, Nature 256:495-497) ou da maneira descrita por Kozbor et al. (1983, Immunology Today 4:72) ou Cole et al. (1985, in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., págs. 77-96). Alternativamente, um clone codificando pelo menos a porção Fab do anticorpo pode ser obtido por rastreamento de bibliotecas de expressão de Fab (por exemplo, da maneira descrita por Huse et al., 1989, Science 246, 1275-1281) para clones de fragmentos Fab que se ligam ao antígeno específico ou por rastreamento de bibliotecas de anticorpos (vide, por exemplo, Clackson et al., 1991, Nature 352:624; Hane et al., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:4937).
[00199] Uma vez obtida uma sequência de ácidos nucleicos codificando pelo menos o domínio variável do anticorpo, ela pode ser introduzida em um vetor contendo a sequência nucleotídica codificando as regiões constantes do anticorpo (vide, por exemplo, Publicação Internacional N° WO 86/05807; WO 89/01036; e Patente US N° 5.122.464). Vetores contendo a cadeia leve ou pesada completa que permitem a expressão de uma molécula de anticorpo completa encontram-se disponíveis. Então, o ácido nucleico codificando o anticorpo pode ser usado para introduzir as substituições ou deleções nucleotídicas necessárias para substituir (ou deletar) o um ou mais resíduos cisteína de região variável participando em uma ligação dissulfeto intracadeias com um resíduo aminoacídico que não contém um grupo sulfidrila. Tais modificações podem ser efetuadas por qualquer método conhecido na literatura para a introdução de mutações ou deleções específicas em uma sequência nucleotídica, por exemplo, porém sem limitação, mutagênese química e mutagênese direcionada para o sítio in vitro (vide, por exemplo, Hutchinson et al., 1978, J. Biol. Chem. 253 :6551).
[00200] Além disso, já foram desenvolvidas técnicas para a produção de "anticorpos quiméricos"(vide, por exemplo, Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 : 851-855; Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608; Takeda et al., 1985, Nature 314:452-454). Um anticorpo quimérico é uma molécula na qual diferentes porções são derivadas de diferentes espécies animais, tais como aquelas tendo uma região variável derivado de um anticorpo monoclonal murino e uma região constante de imunoglobulina humana, por exemplo, anti- corpos humanizados.
[00201] Uma vez obtida uma sequência de ácidos nucleicos codificando um anticorpo, o vetor para a produção do anticorpo pode ser produzido pela tecnologia de DNA recombinante usando-se técnicas conhecidas na literatura. Métodos que já são conhecidos pelos especialistas na técnica podem ser usados para construir vetores de expressão contendo as sequências codificadoras do anticorpo e sinais de controle de transcrição e translação apropriados. Estes métodos incluem, por exemplo, técnicas de DNA recombinante in vitro, técnicas sintéticas, e recombinação genética in vivo. Vide, por exemplo, as técnicas descritas por Sambrook et al. (1990, Molecular Cloning, A Laboratory Manual. 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.; e Sambrook et al., 2001; Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 3rd Ed., Cold Spring Harbor Publish., Cold Spring Harbor, N.Y.) e Ausubel et al. (eds., 1993-2006, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y.).
[00202] Um vetor de expressão compreendendo a sequência nu- cleotídica de um anticorpo ou a sequência nucleotídica de um anticorpo pode ser transferido para uma célula hospedeira por técnicas con-vencionais (por exemplo, electroporação, translação lipossômica, pre-cipitação por fosfato de cálcio ou transdução), e as células resultantes são então cultivadas por técnicas convencionais para produzir o anti-corpo. Em modalidades específicas, a expressão do anticorpo é regulada por um promotor constitutivo, um promotor induzível ou um promotor específico para tecido.
[00203] As células hospedeiras usadas para expressar o anticorpo recombinante podem ser células bacterianas tais como Escherichia coli, ou, de preferência, células eucarióticas, especialmente para a expressão de moléculas de imunoglobulina recombinantes. Em particular, células de mamíferos tais como células de ovário de hamster (CHO), em conjunto com um vetor contendo o principal elemento pro-motor de gene precoce intermediário do citomegalovírus humano é um sistema de expressão eficaz para imunoglobulinas (vide, por exemplo, Foecking et al., 1986, Gene 45: 101; Cockett el al., 1990, BioTechnology 8:2). A linhagem celular CHO pode ser, por exemplo, DG44 ou CHO-S. Em um outro exemplo, um anticorpo pode ser expresso usando-se o sistema CHEF. (Vide, por exemplo, Patente US N° 5.888.809).
[00204] Uma variedade de outros sistemas de vetor de expressão de hospedeiro pode ser utilizada para expressas anticorpos. Tais sistemas de expressão de hospedeiro representam veículos por meio dos quais as sequências codificadoras do anticorpo podem ser produzidas e subsequentemente purificadas, mas também representam células que, quando transformadas ou transfectadas com as sequências codi-ficadoras nucleotídicas apropriadas, podem expressar uma molécula de imunoglobulina do anticorpo in situ. Estes incluem, porém sem limitação, micro-organismos tais como bactérias (por exemplo, E. coli e B. subtilis) transformadas com vetores de expressão de DNA de bacterio- fago recombinante, DNA de plasmídeo ou DNA de cosmídeo contendo sequências codificadoras de imunoglobulina; leveduras (por exemplo, Saccharomyces pichia) transformadas com vetores de expressão de levedura recombinante contendo sequências codificadoras de anticorpo; sistemas de células de insetos infectadas com vetores de expressão de vírus recombinante (por exemplo, baculovírus) contendo as sequências codificadoras de imunoglobulina; sistemas de células vegetais infectadas com vetores de expressão de vírus recombinante (por exemplo, vírus do mosaico da couve-flor (CaMV) e vírus do mosaico do tabaco (TMV)) ou transformadas com vetores de expressão de plasmídeo recombinante (por exemplo, plasmídeo Ti) contendo sequências codificadoras de anticorpo; ou sistemas de células de mamíferos (por exemplo, células COS, CHO, CHO-S, BH, 293, 293T ou 3T3) ancorando construções de expressão recombinantes contendo promotores derivados do genoma de células de mamíferos (por exemplo, promotor da metalotioneína) ou de vírus de mamíferos (por exemplo, o promotor tardio do adenovírus; o promotor de 7,5K do vírus vaccinia).
[00205] Em sistemas baterianos, inúmeros vetores de expressão podem ser vantajosamente selecionados dependendo do uso pretendido para o anticorpo sendo expresso. Por exemplo, quando uma grande quantidade de tal proteína deve ser produzida, vetores que direcionam a expressão de níveis altos de produtos de proteínas de fusão que são facilmente purificados podem ser desejáveis. Tais vetores incluem, porém sem limitação, o vetor de expressão pUR278 de E. coli (Ruther et al., 1983, EMBO J. 2: 1791-94), no qual a sequência codificadora do anticorpo pode ser ligada individualmente ao vetor em quadro ("in frame") com a região codificadora lac Z de modo que uma proteína de fusão é produzida; vetores pIN (Inouye & Inouye, 1985, Nucleic Acids Res. 13 :3101-3109; Van Heeke & Schuster, 1989, J. Biol. Chem. 24:5503-5509); entre outros. Vetores pGEX também podem ser usados para expressar polipeptídios estranhos como proteínas de fusão com glutationa S-transferase (GST). Em geral, tais proteínas de fusão são solúveis e podem ser facilmente purificadas a partir de células lisadas por adsorção e ligação a grânulos de glutationa-agarose de matriz seguida por eluição na presença de glutationa livre. Os vetores pGEX são desenhados de forma a incluir sítios de clivagem da protease pela trombina ou pelo fator Xa de forma que o produto gênico alvo clonado pode ser liberado a partir da porção GST.
[00206] Em um sistema de inseto, o vírus da poliedrose nuclear de Autographa californica (Ac PV) ou o vírus análogo de Drosophila me- lanogaster pode ser usado como um vetor para expressar genes es-tranhos. O vírus cresce em células de Spodopiera frugipenta. A se- quência codificadora de anticorpos pode ser clonada individualmente em regiões não essenciais (por exemplo o gene da poliedrina) do vírus e colocada sob o controle de um promotor de AcNPV (por exemplo o promotor da poliedrina).
[00207] Em células hospedeiras de mamíferos, inúmeros sistemas de expressão de base viral podem ser utilizados. Nos casos em que um adenovírus é usado como um vetor de expressão, a sequência co-dificadora de anticorpo de interesse pode ser ligada a um complexo de controle de transcrição/translação de adenovírus, por exemplo o pro-motor tardio e sequência líder tripartida. Este gene quimérico pode ser então inserido no genoma do adenovírus por recombinação in vitro ou in vivo. A inserção em uma região não-essencial do genoma viral (por exemplo, região E1 ou E3) resulta em um vírus recombinante que é viável e capaz de expressar a molécula de imunoglobulina em hospe-deiros infectados. (Vide, por exemplo, Logan & Shenk, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 :355-359). Sinais de iniciação específicos também podem ser requeridos para a translação eficiente das sequên-cias codificadoras de anticorpo inseridas. Esses sinais incluem o có- don de início de ATG e sequências adjacentes. Além disso, o códon de início é operacionalmente relacionada com a fase de leitura da sequência codificadora desejada para garantir a translação do inserto inteiro. Esses sinais de controle de translação e sinais de iniciação exógenos podem ter uma variedade de origens, tanto naturais quanto sintéticas. A eficiência de expressão pode ser aumentada pela inclusão de elementos melhoradores de transcrição apropriados, termina- dores de transcrição, etc. (vide, por exemplo, Bittner et al., 1987, Methods in Enzymol. 153 :51-544).
[00208] Além disso, pode ser escolhida uma cepa de célula hospedeira para modular a expressão das sequências inseridas, ou para modificar e processar o produto gênico da maneira específica deseja- da. Tais modificações (por exemplo, glicosilação) e processamento (por exemplo, clivagem) de produtos proteicos podem ser importantes para a função da proteína. Células hospedeiras diferentes possuem mecanismos característicos e específicos para o processamento e modificação pós-translacional de proteínas e produtos gênicos. É possível escolher as linhagens celulares ou os sistemas hospedeiros apropriados para garantir a modificação e o processamento corretos da proteína estranha expressa. Para tanto, podem ser usadas células hospedeiras eucarióticas que possuem o mecanismo celular para processamento apropriado do transcrito primário, glicosilação, e fosforila- ção do produto gênico. Tais células hospedeiras de mamíferos incluem,porém sem limitação, CHO (por exemplo, DG44 ou CHO-S), VERY, BH, Hela, COS, MDCK, 293, 293T, 3T3, WI38, BT483, Hs578T, HTB2, BT20 e T47D, CRL7030 e Hs578Bst.
[00209] Para produção de alto rendimento de longo prazo de proteínas recombinantes, expressão estável é preferida. Por exemplo, linhagens celulares que expressam estavelmente um anticorpo podem ser construídas geneticamente. Em vez de usar vetores de expressão que contêm origens de replicação virais, as células hospedeiras podem ser transformadas com DNA controlado por elementos de controle de expressão apropriados (por exemplo, promotores, melhoradores, sequências, terminadores de transcrição, sítios de poliadenilação, etc.), e um marcador selecionável. Subsequente à introdução do DNA estranho, as células construídas podem ser deixadas crescer por 1-2 dias em um meio enriquecido, e então transferidas para um meio sele-tivo. O marcador selecionável no plasmídeo recombinante confere re-sistência à seleção e permite que as células integrem estavelmente o plasmídeo em seus cromossomas e cresçam para formar focos que por sua vez podem ser clonados e expandidos em linhagens celulares. Este método pode ser vantajosamente usado para construir linhagens celulares que expressam o anticorpo. Tais linhagens celulares podem ser particularmente úteis no rastreamento e avaliação de antígenos tumorais que interagem direta ou indiretamente com o anticorpo.
[00210] Inúmeros sistemas de seleção podem ser usados. Por exemplo, os genes de timidina quinase do vírus do hérpes simples (vide, por exemplo, Wigler et al., 1977, Cell 11 :223), hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (vide, por exemplo, Szybalska & Szybalski, 1992, Proc. Natl Acad. Sci. USA 48:202), e adenina fosforibosiltransfe- rase (vide, por exemplo, Lowy et al., 1980, Cell 22:817) podem ser empregados em células tk-, hgprt- ou aprt-, respectivamente. Também, resistência antimetabólita pode ser usada como a base de seleção para os seguintes genes: DHFR, que confere resistência ao metotrexato (vide por exemplo, Wigler el al., 1980, Proc. Natl. Acad Sci. USA 77:3567-70; O'Hare et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78: 152731); gpt, que confere resistência ao ácido micofenólico (vide, por exemplo, Mulligan & Berg, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:207276); neo, que confere resistência ao aminoglicosídeo G-418 (vide, por exemplo, Clinical Pharmacy 12:488-505; Wu & Wu, 1991, Biotherapy 3 :87-95; Tolstoshev, 1993, Arm. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596; Mulligan, 1993, Science 260:926-932; Morgan & Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62: 191-217; e May, 1993, TIB TECH 11(5): 155- 215) e hygro, que confere resistência à higromicina (vide, por exemplo, San- terre et al., 1984, Gene 30: 147-50).
[00211] Métodos comumente conhecidos na técnica de tecnologia de DNA recombinante que podem ser usados estão descritos em Au- subel et al. (eds., 1993-2006, Current Protocols in Molecular Biology. John Wiley & Sons, NY; Kriegler, 1990, Gene Transfer and Expression. A laboratory Manual, Stockton Press, NY; e no Capítulos 12 e 13, Dra- copoli et al. (eds., 1994, Current Protocols in Human Genetics, John Wiley & Sons, NY; e Colberre-Garapin et al., 1981, 7. MoT Biol. 150: 1- 14).
[00212] Os níveis de expressão de um anticorpo podem ser aumentados por amplificação de vetores (para recapitulação, vide Bebbington & Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning, Vol. 3., Academic Press, New York, 1987). Quando um marcador no sistema vetorial expressando uma anticorpo é amplificável, um aumento no nível de inibidor presente na cultura de célula hospedeira vai aumentar o número de cópias do gene marcador. Como a região amplificada está associada à sequência nucleotídica do anticorpo, a produção do anti-corpotambém vai aumentar (vide, por exemplo, Crouse et al., 1983, Mol. Cell. Biol. 3 :257-66).
[00213] A célula hospedeira pode ser cotransfectada com dois vetores de expressão, o primeiro vetor codificando um polipeptídio derivado de cadeia pesada e o segundo vetor codificando um polipeptídio derivado de cadeia leve. Os dois vetores podem conter os mesmos marcadores selecionáveis ou marcadores selecionáveis diferentes que permitem igual expressão de polipeptídios de cadeia pesada e de cadeia leve. Alternativamente, um único vetor pode ser usado para codi-ficarpolipeptídios tanto de cadeia pesada quanto de cadeia leve. Em tais situações, a cadeia leve é tipicamente colocada antes da cadeia pesada para evitar um excesso de cadeia pesada livre tóxica (vide, por exemplo, Proudfoot, 1986, Nature 322:562-65; Kohler, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:2197-9). As sequências codificadoras para a cadeia pesada e para a cadeia leve podem compreender cDNA ou DNA genômico.
[00214] Depois que o anticorpo tiver sido recombinantemente expresso, ele pode ser purificado por qualquer método adequado para purificação de um anticorpo, por exemplo, por cromatografia (por exemplo, cromatografia de troca iônica, cromatografia por afinidade, particularmente por afinidade para o antígeno específico para a proteína A, e cromatografia de coluna de dimensionamento), centrifugação, solubilidade diferencial, ou por qualquer outra técnica tradicional para a purificação de proteínas.
[00215] Uma referência exaustiva completa para todas as etapas usadas para fazer os anticorpos monoclonais de acordo com a presente invenção é Yokoyama et al., "Production of Monoclonal Antibodies", Current Protocols in Immunology, Unit 2,5, 2006.
[00216] Os agentes de ligação ao CD33 têm um KD para CD33 humano e cinomólogo de afinidades de 10 nM ou menos na linhagem celular HL60 e HEK293-cinomólogo CD33, respectivamente.
[00217] Quatorze agentes de ligação ao CD33 (anticorpos mono- clonais totalmente humanos listados na tabela 1 como N° 1-14, res-pectivamente) para CD33 humano e cinomólogo foram determinados por análise por FACS Scatchard como descrito em Brockhoff et al., (Cytometry. 1994 Sep 1; 17(l):75-83) em células expressando CD33 (linhagem celular HL60 derivada de AML, linhagem celular HEK293- cinomólogoCD33 recombinante). Em resumo, diluições de um agente de ligação ao CD33 foram preparadas em placas de 96 poços iniciando com 100-400 nM no primeiro poço (80 μl), seguido por 11 etapas de diluição (1:2, 40 + 40 μl). 50 μl de diluições do agente de ligação ao CD33 são adicionados aos tubos de FACS, 150 μl de células (0,8x106/ml = 1,2xl05 células/tubo) são adicionados a cada tubo de FACS. As células foram delicadamente misturadas e incubadas por 1 hora em gelo. Em seguida 50 μl de anticorpo secundário conjugado com FITC (concentração 15 μg/ml; IgG anti-humano de mAb de camundongo) foram adicionados, misturados, e incubados por 30 minutos em gelo. 4 ml de PBS ph7,2 contendo 0,02% de ácido foram sub- sequentemente adicionados, as células foram pelotizadas e ressus- pendidas em 300 μl de PBS pH 7,2 e submetidas à análise por FACS usando um BD FACS Canto. Todas as etapas experimentais foram realizadas em gelo molhado, todas as diluições de agente de ligação ao CD33 foram feitas em PBS/ 0,5% de BSA + 0,02% de ácido. A cali- bração de FACS foi feita usando-se grânulos Quantum FITC MESF (Premix) (Bangs Laboratories). Todas as amostras foram medidas usando-se os mesmos parâmetros de FACS. A relação de IgG ligada versus IgG livre foi calculada a partir dos valores MFI em diferentes concentrações do agente de ligação ao CD33 e apresentada como mancha de Scatchard. Uma linha de regressão foi traçada através dos pontos de dados resultantes, e a inclinação desta linha corresponde ao valor negativo da constante de associação. Os resultados estão listados na tabela 2. Tabela 2
[00218] Internalização de anticorpo refere-se à redução da quantidade de complexos anticorpo/antígeno na superfície celular da célula alvo depois de incubação com o anticorpo. Testes de internalização foram realizados com a linhagem celular HL60 expressando CD33. As células foram incubadas com uma quantidade fixa de um agente de ligação ao CD33 (10 μg/ml de anticorpos monoclonais totalmente humanos listados na tabela 1 como N° 1-14) por períodos de tempo definidos (0 h, 1 h, 4 h, 24 h) a 37°C para permitir a internalização do complexo anticorpo/antígeno. Nos pontos de tempo indicados ácido foi adicionado à mistura de incubação para prevenir internalização posterior. Em seguida uma quantidade fixa de agente de ligação ao CD33 foi adicionada para saturar todos os sítios de antígeno de CD33 na superfície celular. A quantidade total de agente de ligação ao CD33 ligado à superfície celular foi determinada por análise por FACS utilizando um anticorpo secundário de IgG anti-humana conjugada com FITC. O tempo 0 h foi usado para determinar o nível inicial de complexos anticorpo de CD33/antígeno na superfície e foi definido como 100%. Os resultados estão listados na tabela 3 e ilustrados nas Figuras 1-3. Tabela 3
[00219] Lintuzumab foi incluído como um anticorpo de referência. Complexos de lintuzumab/CD33 internalizaram rapidamente com a ligação do lintuzumab, o que é consistente com os dados publicados. Depois de um período de 4 horas de incubação havia somente cerca de 20% da quantidade inicial dos complexos CD33/lintuzumab na superfície celular. Foi possível demonstrar que, inesperadamente, a in- ternalização de todos os 14 agentes de ligação ao CD33 de acordo com a presente invenção foi desacelerada em relação ao lintuzumab.
[00220] A taxa de internalização desacelerada se traduz em atividade de ADCC aumentada in vitro. Para avaliar o efeito da internaliza- ção desacelerada na atividade de ADCC dos agentes de ligação ao CD33 (anticorpos monoclonais totalmente humanos listados na tabela 1 como N° 1-14), células alvo (HL60) foram incubadas com um agente de ligação ao CD33 por 0, 1, 4 e 24 horas. Subsequentemente um ensaio de ADCC foi realizado com PBMC estimulado com IL-2 como células efetoras e células HL60 revestidas com anticorpo como células alvo. Para todas as experiências foi usada uma concentração de mAb de 30 μg/ml. O cocultivo de células efetoras com células alvo na presença de agente de ligação ao CD33 foi efetuado em quadruplicata ou triplicata em placas de microtitulação 96 poços de fundo redondo de em um volume final de 200 μl de meio de ensaio por poço consistindo em 10% de soro humano e 1% de BSA em RPMI em uma proporção de 1:1. Primeiro as células efetoras (células PBMC recém-isoladas em 100 μl de soro humano a 10% em RPMI por poço) foram plaqueadas, seguidas pelas células alvos e solução de agente de ligação ao CD33 (diluída em 50 μl de BSA a 1% em RPMI). Como controle, células efe- toras foram cultivadas em meio de ensaio puro (controle de células efetoras) e células alvo foram cultivadas em meio de ensaio puro (lise espontânea) ou em meio de ensaio suplementado com 1% de Triton X-100 (lise máxima). A cocultura foi incubada a 37oC em uma incubadora de CO2 úmida por 3 horas. Ao final da incubação as células foram removidas do meio de cultura por centrifugação (200 x g, isto é, 1000 rpm; 10 min) à temperatura ambiente. Os sobrenadantes livres de células (100 μl/poço) são transferidos para poços correspondentes de uma placa de 96 poços de fundo plano. Para determinar a atividade de LDH nesses sobrenadantes, 100 μl de mistura reacional (250 μl de catalisador recém-misturados com 11,25 ml de solução de corante) são adicionados a cada poço e incubados por 30 minutos à temperatura ambiente no escuro. Em seguida a absorvência é medida da maneira descrita abaixo.
[00221] O kit de detecção de citotoxicidade (LDH; Roche 11 644 793 001) foi usado para medir a atividade de ADCC. A detecção da citotoxicidade baseia-se na medição da atividade da enzima LDH liberada de células com a membrana plasmática danificada. A LDH liberada nos sobrenadantes de cultura reduz o sal de tetrazólio do kit para formazan. A absorção máxima do corante formazan é medida a 490 nm contra uma comprimento de onda de referência de 650 nm em uma leitora de placa de ELISA. Para determinar a percentagem de ci- totoxicidade mediada por células, a absorvência média das quadrupli- catas ou triplicatas foi calculada e o valor de referência foi subtraído. Esses valores corrigidos foram substituídos na equação que se segue para calcular a ADCC (%): (mistura de células efetoras/alvo-controle de células efetoras-liberação espontânea) dividido por (liberação máxima-liberação espontânea).
[00222] A atividade de ADCC no tempo 0 h (sem pré-incubação de células alvo com anticorpo) foi definida como 100% de atividade de ADCC. A atividade de ADCC para vários tempos de pré-incubação com anticorpo foi calculada em relação ao tempo 0 h e apresentada como citotoxicidade relativa (%).
[00223] A internalização desacelerada dos agentes de ligação ao CD33 em comparação com o lintuzumab resultou em atividade de ADCC aumentada em relação ao lintuzumab. Concluindo, a internali- zação desacelerada leva à atividade aumentada de ADCC. A internali- zação para os agentes de ligação ao CD33 descritos é inversamente correlacionada com a atividade de ADCC dos agentes de ligação ao CD33, o que é indicativo de vantagens em termos de atividade clínica de tais agentes de ligação ao CD33. Os resultados estão ilustrados na Figura 4 para a cinética de internalização nesta experiência e na Figura 5 para a atividade de ADCC.
[00224] O epitopo de ligação dos agentes de ligação ao CD33 descritos nesta invenção em relação ao epitopo de lintuzumab foi determinado por espectrometria de massa com troca de hidrogênio (HXMS).
[00225] Este método determinou a suscetibilidade dos hidrogênios do esqueleto amídico da proteína CD33 à troca com D2O. As experiências foram conduzidas a proteína CD33 recombinante isolada e com a proteína CD33 acrescida do agente de ligação ao CD33 / lintuzumab (doravante neste exemplo denominada "anticorpo / anticorpos"). As regiões da proteína CD33 apresentando proteção significativa contra troca devido à ligação do anticorpo foram identificadas. A resolução do método é determinada pelo peptídios produzidos por digestão com pepsina, por exemplo a sequência aminoacídica resultante pode ser maior que o epitopo verdadeiro do anticorpo. Esses peptídios derivados de CD33 foram identificados por experiências de controle adicionais com amostras inalteradas empregando as tecnologias tradicionais de massa exata e HPLC MS/MS.
[00226] Para a amostra de proteína + anticorpo, a proteína CD33 e o anticorpo foram incubados por 15 minutos à temperatura ambiente. A relação molar final anticorpo/CD33 foi de 2:1. Usando um sistema robótico LEAP (placa de troca mantida a 25°C, placa de amos- tra/resfriamento rápido mantida a 4°C), 8 μl de amostra foram adicio-nados a 80 μl de tampão de troca (10 mM de NaH2PO4 em D2O, pH=7 ou 10 mM de NaH2PO4 em H2O, pH=7), misturados, e deixados trocar durante vários tempo (15, 60, 120, 240, e 600 segundos) a 25°C. 80 μl desta solução foram então transferidos para 80 μl de tampão de resfri-amento rápido (1 M de ureia, 0,1 M de TCEP-HC1) a 4°C e misturados. 90 μl desta solução foram então transferidos para 10 μl de pepsi- na (4 mg/ml) a 4°C e misturados. Depois 2 minutos, 60 μl desta solução foram injetados em um cartucho de aprisionamento Michrom C18. O cartucho foi lavado com H2O + 0,1% de TFA por 2 minutos a 100 μl/min. Uma válvula foi então ligada e o cartucho foi eluído em uma coluna Phenomenex Jupiter C5, 1,0 x 50mm, 5μm, 300A. A fase móvel A foi água/acetonitrila/TFA (99/0,95/0,05) e a fase móvel B foi acetoni- trila/água/TFA (95/4,95/0,05). A taxa de fluxo foi de 100 μl/min. O gra-diente foi: 0 minutos (0%B), 6 minutos (40%B), 7 minutos (40%B), 8 minutos (90%B), 10 minutos (90% B), 11 minutos (0%B). O sistema LEAP pré-resfria a fase móvel para 4°C e também mantém a coluna de aprisionamento e a coluna analítica a 4°C. Para as experiências de MS (usadas para quantificar a troca com o tampão D2O), um método de varredura única de 300-2000 por 14 minutos foi usado a uma reso lução de 60.000. Para as experiências de MS/MS (usadas para identi-ficarpeptídios com o tampão de troca H2O), um método com 7 varreduras foi usado por 14 minutos. A primeira varredura foi uma varredura da faixa completa de 300-2000 a 30.000 de resolução. As varreduras subsequentes foram varreduras CID dos 6 íons mais intensos da var-redura #1. A largura de isolamento foi 1,5 amu, a energia de colisão foi 35V, o tempo de ativação foi 30 mseg. Os peptídios da pepsina foram identificados usando-se dados de fragmentação e o programa Proteo- me Discoverer (Thermo). Os peptídios identificados foram analisados usando-se um programa interno que calcula a massa média para os peptídios trocados.
[00227] Todos os agentes de ligação ao CD33 protegeram o frag-mentopeptídico idêntico com a sequência aminoacídica FFHPIPYYD- KNSPVHGYW (SEQ ID N°: 141) (Tabela 4). A sequência de CD33 protegida pelos agentes de ligação ao CD33 descritos nesta invenção são diferentes e não se sobrepõem à sequência peptídica de CD33 protegida pela ligação de Lintuzumab (MDPNFWLQVQE, SEQ ID N°: 142). A modelagem in silico usando a estrutura cristalina de SIGLEC- 5, um membro da família SIGLEC homólogo à CD33, revelou epitopos de ligação de todos os anticorpos no domínio proximal da proteína, onde o epitopo de ligação do Lintuzumab é diferente daquele dos agentes de ligação ao CD33 descritos nesta invenção. Concluindo, os agentes de ligação ao CD33 descritos neste pedido de patente se ligam a um epitopo diferente daquele do Lintuzumab. Tabela 4
Claims (15)
1. Agente de ligação ao CD33, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°: 29, uma CDR2 de SEQ ID N°: 15, uma CDR3 de SEQ ID N°: 1, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR4 de SEQ ID N°: 71, uma CDR5 de SEQ ID N°: 57 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 43, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°: 30, uma CDR2 de SEQ ID N°: 16, uma CDR3 de SEQ ID N°: 2, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C, uma CDR4 de SEQ ID N°: 72, uma CDR5 de SEQ ID N°: 58 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 44, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°: 31, uma CDR2 de SEQ ID N°: 17, uma CDR3 de SEQ ID N°: 3, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR4 de SEQ ID N°: 73, uma CDR5 de SEQ ID N°: 59 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 45, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°: 32, uma CDR2 de SEQ ID N°: 18, uma CDR3 de SEQ ID N°: 4, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR4 de SEQ ID N°: 74, uma CDR5 de SEQ ID N°: 60 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 46, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°: 33, uma CDR2 de SEQ ID N°: 19, uma CDR3 de SEQ ID N°: 5, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR4 de SEQ ID N°: 75, uma CDR5 de SEQ ID N°: 61 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 47, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°: 34, uma CDR2 de SEQ ID N°: 20, uma CDR3 de SEQ ID N°: 6, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR4 de SEQ ID N°: 76, uma CDR5 de SEQ ID N°: 62 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 48, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C- , uma CDR1 de SEQ ID N°: 35, uma CDR2 de SEQ ID N°: 21, uma CDR3 de SEQ ID N°: 7, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C- uma CDR4 de SEQ ID N°: 77, uma CDR5 de SEQ ID N°: 63 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 49, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°: 36, uma CDR2 de SEQ ID N°: 22, uma CDR3 de SEQ ID N°: 8, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR4 de SEQ ID N°: 78, uma CDR5 de SEQ ID N°: 64 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 50, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°:37, uma CDR2 de SEQ ID N°: 23, uma CDR3 de SEQ ID N°: 9, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR4 de SEQ ID N°: 79, uma CDR5 de SEQ ID N°: 65 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 51, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°: 38, uma CDR2 de SEQ ID N°: 24, uma CDR3 de SEQ ID N°: 10, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C- uma CDR4 de SEQ ID N°: 80, uma CDR5 de SEQ ID N°: 66 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 52, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°: 39, uma CDR2 de SEQ ID N°: 25, uma CDR3 de SEQ ID N°: 11, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C- uma CDR4 de SEQ ID N°: 81, uma CDR5 de SEQ ID N°: 67 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 53, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°: 40, uma CDR2 de SEQ ID N°: 26, uma CDR3 de SEQ ID N°: 12, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C- uma CDR4 de SEQ ID N°: 82, uma CDR5 de SEQ ID N°: 68 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 54, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°: 41, uma CDR2 de SEQ ID N°: 27, uma CDR3 de SEQ ID N°: 13, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C- uma CDR4 de SEQ ID N°: 83, uma CDR5 de SEQ ID N°: 69 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 55, um anticorpo compreendendo em sua cadeia pesada e na ordem do terminal N- a C-, uma CDR1 de SEQ ID N°: 42, uma CDR2 de SEQ ID N°: 28, uma CDR3 de SEQ ID N°: 14, e, em sua cadeia leve e na ordem do terminal N- a C- uma CDR4 de SEQ ID N°: 84, uma CDR5 de SEQ ID N°: 70 e uma CDR6 de SEQ ID N°: 56.
2. Agente de ligação ao CD33, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 85 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 99, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 86 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 100, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 87 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 101, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 88 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 102, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 89 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 103, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 90 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 104, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 91 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 105, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 92 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 106, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 93 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 107, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 94 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 108, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 95 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 109, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 96 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 110, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 97 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 111, um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada de SEQ ID N°: 98 e uma região variável de cadeia leve de SEQ ID N°: 112.
3. Agente de ligação ao CD33, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 113 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 127, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 114 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 128, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 115 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 129, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 116 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 130, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 117 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 131, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 118 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 132, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 119 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 133, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 120 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 134, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 121 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 135, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 122 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 136, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 123 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 137, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 124 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 138, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 125 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 139, um anticorpo compreendendo uma cadeia pesada de SEQ ID N°: 126 e uma cadeia leve de SEQ ID N°: 140.
4. Agente de ligação ao CD33, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma função efetora.
5. Agente de ligação ao CD33, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a função efetora é mediada por um domínio Fc.
6. Agente de ligação ao CD33, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende uma ou mais mutações no domínio Fc que modulam a função do domínio Fc.
7. Agente de ligação ao CD33, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a modulação da função do domínio Fc é um aumento de ADCC de pelo menos 10%, de preferência 50% e mais preferivelmente 100%.
8. Agente de ligação ao CD33, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que as mutações no domínio Fc ficam localizadas em uma ou mais posições selecionadas de aminoá- cidos nas posições 332 e/ou 239 e/ou 236 de acordo com o índice de numeração EU de Kabat.
9. Agente de ligação ao CD33, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que as mutações no domínio Fc são uma combinação de substituições nas posições 239 e 332, de preferência S239D/I332E.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como o princípio ativo, um ou mais agentes de ligação ao CD33, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e pelo menos um veículo fisiologicamente aceitável.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de ser para depleção de células que expressam CD33 em sua superfície.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 10 ou 11, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de ma-lignidades mieloides e da síndrome mielodisplásica (MDS).
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a referida malignidade mieloide é selecionada dentre leucemia mieloide aguda e leucemia mieloide crônica.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias que envolvem células mieloides em sua patologia.
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B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
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B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 04/10/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |