JP7376977B2 - 抗cd33抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年6月12日出願の米国仮特許出願第62/175,152号及び2015年10月14日出願の米国仮特許出願第62/241,701号の利益を主張し、その各々全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルでの以下提出物の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる:配列表のコンピュータ可読形式(CRF)(ファイル名称:735022000740SEQLISTING.TXT、記録日:2016年6月11日、サイズ:200KB)。
本開示は、抗CD33抗体及びそのような抗体の治療的使用に関する。
線維肉腫、または甲状腺癌からなる群から選択される癌由来である、(w)腫瘍細胞上のCD33リガンドへの結合、(x)好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、及びマクロファージからなる群から選択される細胞上のCD33リガンドへの結合、(y)ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上による腫瘍細胞の殺傷の阻害、(z)ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害、(aa)ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上の抗腫瘍細胞転移活性の阻害、(bb)1つ以上のITAMモチーフ含有受容体の阻害、任意に、該1つ以上のITAMモチーフ含有受容体は、TREM1、TREM2、FcgR、DAP10、及びDAP12からなる群から選択される、(cc)1つ以上のパターン認識受容体(PRR)によるシグナル伝達の阻害、任意に、該1つ以上のPRRは、病原体関連分子パターン(PAMP)を識別する受容体、損傷関連分子パターン(DAMP)を識別する受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、(dd)モチーフD/Ex0-2YxxL/IX6-8YxxL/I(配列番号247)を含む1つ以上の受容体の阻害、(ee)1つ以上のToll様受容体によるシグナル伝達の阻害、(ff)JAK-STATシグナル伝達経路の阻害、(gg)活性化B細胞核内因子カッパ軽鎖エンハンサー(NFκB)の阻害、(hh)ITAMモチーフ含有受容体の脱リン酸化、(ii)1つ以上の炎症性受容体の調節された発現、任意に、該1つ以上の炎症性受容体は、CD86を含み、該1つ以上の炎症性受容体は、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上で発現される、(jj)1つ以上のCD33依存性遺伝子の発現の増大、(kk)破壊されたCD33依存性遺伝子発現の正常化、(ll)1つ以上のITAM依存性遺伝子の発現の低減、任意に、該1つ以上のITAM依存性遺伝子は、活性化T細胞核内因子(NFAT)の転写因子によって活性化される、(mm)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性T細胞の1つ以上の分化の促進、(nn)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性T細胞の1つ以上の機能の促進、(oo)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性T細胞の1つ以上の、腫瘍内への浸潤の増大、(pp)腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性骨髄/顆粒球免疫抑制性細胞数の増大、(qq)骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進性作用の強化、(rr)腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカインの発現の増大、任意に、該腫瘍促進性サイトカインは、TGF-ベータまたはIL-10である、(ss)腫瘍促進性FoxP3+調節性Tリンパ球の腫瘍浸潤の増大、(tt)骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の腫瘍促進性作用の強化、(uu)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の活性化の低減、(vv)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的NK細胞の浸潤の低減、(ww)免疫応答を強化する能力を備えた腫瘍特異的Bリンパ球の浸潤の低減、(xx)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の浸潤の低減、(yy)腫瘍体積の増大、(zz)腫瘍増殖率の増大、(aaa)腫瘍再発率の増大、(bbb)抗腫瘍T細胞応答を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意に、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、DR-5、TREM1、TREM2、CSF-1受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である該1つ以上の免疫療法、または1つ以上の癌ワクチンの有効性の低減、、(ccc)PLCγ/PKC/カルシウム動員の阻害、ならびに(ddd)PI3K/Akt、Ras/MAPKシグナル伝達の阻害。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該1つ以上のCD33活性は、以下からなる群から選択される:(a)シアル酸含有糖タンパク質、シアル酸含有糖脂質、またはその両方に対するCD33の結合、(b)1つ以上の抗炎症性サイトカインの調節された発現、任意に、該1つ以上の抗炎症性サイトカインは、IL-4、IL-10、IL-13、IL-35、IL-16、TGF-ベータ、IL-1Ra、G-CSF、及びTNF、IFN-ベータ1a、IFN-ベータ1b、またはIL-6に対する可溶性受容体からなる群から選択される、(c)マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞における1つ以上の抗炎症性サイトカインの調節された発現、(d)1つ以上の炎症性サイトカインの調節された発現、任意に、該1つ以上の炎症性サイトカインは、IFN-a4、IFN-b、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、IL-20ファミリーメンバー、LIF、IFN-ガンマ、OSM、CNTF、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、CXCL10、IL-33、CRP、IL-33、MCP-1、及びMIP-1-ベータからなる群から選択される、(e)マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞における1つ以上の炎症性サイトカインの調節された発現、(f)C1qa、C1qB、C1qC、C1s、C1R、C4、C2、C3、ITGB2、HMOX1、LAT2、CASP1、CSTA、VSIG4、MS4A4A、C3AR1、GPX1、TyroBP、ALOX5AP、ITGAM、SLC7A7、CD4、ITGAX、PYCARD、CD14、CD16、HLA-DR、及びCCR2からなる群から選択される1つ以上のタンパク質の調節された発現、(g)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、M2ミクログリア、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、及びM2マクロファージからなる群から選択される1つ以上の細胞によって誘導されるT細胞増殖の低減、(h)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞の増殖の低減、(i)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞の1つ以上の機能の低減、(j)アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、病原タンパク質、病原ペプチド、病原核酸、または腫瘍細胞の1つ以上の食作用の阻害、任意に、該病原核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNAであり、該病原タンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択され、該腫瘍細胞は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌からなる群から選択される癌由来である、(k)
腫瘍細胞上のCD33リガンドへの結合、(l)好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、及びマクロファージからなる群から選択される細胞上のCD33リガンドへの結合、(m)ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上による腫瘍細胞の殺傷の阻害、(n)ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害、(o)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性T細胞の1つ以上の機能の促進、(p)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞、及び制御性T細胞の1つ以上の、腫瘍内への浸潤の増大、(q)腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性骨髄/顆粒球免疫抑制性細胞数の増大、(r)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞及び/または非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞の腫瘍促進性作用の強化、(s)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)及び/または非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞の生存の増大、(t)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の活性化の低減、(u)腫瘍死滅能を備えたCD45+CD3+Tリンパ球の活性化の低減、(v)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的NK細胞の浸潤の低減、(w)免疫応答を強化する能力を備えた腫瘍特異的Bリンパ球の浸潤の低減、(x)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の浸潤の低減、(y)CD45+CD3+Tリンパ球の浸潤の低減、(z)腫瘍体積の増大、(aa)腫瘍増殖率の増大、ならびに(bb)抗腫瘍T細胞応答を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意に、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、DR-5、TREM1、TREM2、CSF-1受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である該1つ以上の免疫療法、もしくは1つ以上の化学療法剤、及び/または癌ワクチンの有効性の低減。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、以下からなる群から選択される1つ以上の活性を示す:(a)腫瘍浸潤CD3+T細胞数の増大、(b)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞におけるCD33の細胞レベルの低減、任意に、該非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、該非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、(c)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞数の低減、任意に、該非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、該非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、(d)1つ以上の細胞におけるPD-L1レベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(e)1つ以上の細胞におけるPD-L2レベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(f)1つ以上の細胞におけるB7-H2レベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(g)1つ以上の細胞におけるB7-H3レベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(h)1つ以上の細胞におけるCD200Rレベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(i)1つ以上の細胞におけるCD163レベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(j)1つ以上の細胞におけるCD206レベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(k)固形腫瘍の腫瘍増殖率の低減、(l)腫瘍体積の低減、(m)1つ以上のPD-1阻害剤の有効性の向上:(n)1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法の有効性の向上、任意に、該1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法は、CTL4、アデノシン経路、PD-L1、PD-L2、PD-L1、PD-L2、OX40、TIM3、LAG-3、またはそれらの任意の組合せの1つ以上を標的とする、(o)1つ以上の化学療法剤の有効性の向上、任意に、該1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5-フルオロウラシル(5-FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、及びそれらの任意の組合せである、(p)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の存在下でのT細胞増殖の増大、(q)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の分化、生存、及び/または1つ以上の機能の阻害、ならびに(r)化学的または放射性毒素に複合化された場合の、固形腫瘍ならびに関連する血管におけるCD33発現免疫抑制非腫瘍形成性骨髄細胞及び/または非腫瘍形成性CD14発現細胞の殺傷。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、薬剤と複合化されず、任意に、該薬剤は、薬物、毒素、化学療法剤、または放射性同位体である。
前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、マウスの抗体である。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、複合抗体、またはキメラ抗体である。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、第一の抗原及び第二の抗原を認識する二重特異性抗体である。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該第一の抗原はCD33であり、該第二の抗原は、(a)血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、(b)トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM 30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプ(angiopep)ペプチド、ならびにANG1005からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、(c)病原ペプチドもしくはタンパク質及び病原核酸からなる群から選択される病原体であって、該病原ペプチドもしくはタンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択され、該病原核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNAである病原体、(d)免疫細胞で発現されるリガンド及び/またはタンパク質であって、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、及びホスファチジルセリンからなる群から選択されるリガンド及び/またはタンパク質、ならびに(e)1つ以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、複合抗体である。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬に複合化される。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、エチジウムブロマイド、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Pseudomonas外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ-サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン(retstrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン(curicin)、クロチン、カリケアマイシン、Saponaria officinalis阻害剤、糖質コルチコイド、アウリスタチン、オーロマイシン(auromycin)、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、ccl065、及びシスプラチンからなる群から選択される毒素に複合化される。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、抗CD33抗体は、病原ペプチド、病原タンパク質、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチド、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される病原体に特異的に結合する1つ以上の抗体と組み合わせて、または、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、TREM1、TREM2、Siglec-5、Siglec-7、Siglec-9、Siglec-11、ホスファチジルセリン、病原核酸、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNA、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される免疫調節タンパク質に結合する1つ以上の抗体と組み合わせて用いられる。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33及びマウスCD33に対する解離定数(KD)が、約100nM~約100pMの範囲、または100pM未満であり、この場合、該KDは温度25℃で測定される。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33に対する解離定数(KD)が、約10nM~約500pMの範囲、または500pM未満であり、この場合、該KDは温度25℃で測定される。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33に対する解離定数(KD)が、約100nM~約100pMの範囲、または100pM未満であり、この場合、該KDは温度25℃で測定される。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、マウスCD33に対する解離定数(KD)が、約100nM~約100pMの範囲、または100pM未満であり、この場合、該KDは温度25℃で測定される。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該KDは、一価抗体を用いて測定される。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該KDは、一価形態の完全長抗体を用いて測定される。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、薬剤に複合化されず、任意に、該薬剤は薬物、毒素、化学療法剤、または放射性同位体である。
いくつかの実施形態では、該薬剤は単離抗CD33抗体である。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、前述の実施形態のいずれかの抗CD33抗体である。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該疾患、障害、または損傷は癌である。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該薬剤は、以下からなる群から選択される1つ以上のCD33活性を阻害する:(a)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞、及び制御性T細胞の1つ以上の増殖、成熟、遊走、分化、及び/または機能の促進、(b)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、及び制御性T細胞の1つ以上の、腫瘍内への浸潤の増大、(c)腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性骨髄/顆粒球免疫抑制性細胞数及び/または非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞数の増大、(d)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞及び/または非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞の腫瘍促進性作用の強化、(e)腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカインの発現の増大、任意に、該腫瘍促進性サイトカインは、TGF-ベータまたはIL-10である、(f)腫瘍促進性FoxP3+調節性Tリンパ球の腫瘍浸潤の増大、(g)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の活性化の低減、(h)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の浸潤の低減、(i)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的NK細胞の浸潤の低減、(j)NK細胞の腫瘍死滅能の低減、(k)免疫応答を強化する能力を備えた腫瘍特異的Bリンパ球の浸潤の低減、(l)腫瘍体積の増大、(m)腫瘍増殖率の増大、(n)転移の増大、(o)腫瘍再発率の増大、(p)1つ以上のPD-1リガンドの発現の増大、(q)抗腫瘍T細胞応答を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意に、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、DR-5、TREM1、TREM2、CSF-1受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である該1つ以上の免疫療法、または1つ以上の癌ワクチンの有効性の低減、(r)PLCγ/PKC/カルシウム動員の阻害、(s)PI3K/Akt、Ras/MAPKシグナル伝達の阻害、ならびに(t)1つ以上の化学療法剤の有効性の低減、任意に、該1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5-フルオロウラシル(5-FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、及びそれらの任意の組合せである。前述の実施形態のいずれかと組み合わせてもよいいくつかの実施形態では、該薬剤は、以下からなる群から選択される1つ以上の活性を示す:(a)腫瘍浸潤CD3+T細胞数の増大、(b)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞におけるCD33の細胞レベルの低減、任意に、該非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、該非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、(c)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞数の低減、任意に、該非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、該非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、(d)1つ以上の細胞におけるPD-L1レベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(e)1つ以上の細胞におけるPD-L2レベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(f)1つ以上の細胞におけるB7-H2レベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(g)1つ以上の細胞におけるB7-H3レベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(h)1つ以上の細胞におけるCD200Rレベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(i)1つ以上の細胞におけるCD163レベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(j)1つ以上の細胞におけるCD206レベルの低減、任意に、該1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、(k)固形腫瘍の腫瘍増殖率の低減、(l)腫瘍体積の低減、(m)1つ以上のPD-1阻害剤の有効性の向上:(n)1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法の有効性の向上、任意に、該1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法は、CTL4、アデノシン経路、PD-L1、PD-L2、OX40、TIM3、LAG3、またはそれらの任意の組合せの1つ以上を標的とする、(o)1つ以上の化学療法剤の有効性の向上、任意に、該1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5-フルオロウラシル(5-FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、及びそれらの任意の組合せである、(p)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の存在下でのT細胞増殖の増大、及び(q)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の分化、生存、及び/または1つ以上の機能の阻害、ならびに(r)化学的または放射性毒素に複合化された場合の、固形腫瘍ならびに関連する血管におけるCD33発現免疫抑制非腫瘍形成性骨髄細胞及び/またはCD14発現細胞の殺傷。
本明細書に記載または参照される技術及び手順は、当業者によって従来の方法を用いて一般によく理解され、通常採用される、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.、Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003))、シリーズ Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.): PCR 2: A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995)),Harlow and Lane,eds.(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,及びAnimal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.(1987))、Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984)、Methods in Molecular Biology,Humana Press、Cell Biology: A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press、Animal Cell Culture(R.I.Freshney),ed.,1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press、Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993-8)J.Wiley and Sons、Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.)、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987)、PCR: The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994)、Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991)、Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)、Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997)、Antibodies(P.Finch,1997)、Antibodies: A Practical Approach(D.Catty.,ed.,IRL Press,1988-1989)、Monoclonal Antibodies: A Practical Approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000)、Using Antibodies: A Laboratory Manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)、The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra,eds.,Harwood Academic Publishers,1995)、ならびにCancer: Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita et al.,eds.,J.B.Lippincott Company,1993)に記載の広く利用されている方法などである。
本明細書で使用される、「予防」という用語には、個体において、特定の疾患、障害、または状態の発症または再発に対する予防を提供することが含まれる。個体は、特定の疾患、障害、もしくは状態に罹りやすい素因を有し、その影響を受けやすいか、または、そのような疾患、障害、もしくは状態の発病のリスクがあり得るが、まだ該疾患、障害、もしくは状態と診断されていない。
本開示は、CD33の細胞レベルを低下させる、及び/または、CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する薬剤(例えば、抗CD33抗体)、そのような薬剤(例えば、抗CD33抗体)の製造方法及び使用方法、そのような薬剤(例えば、抗CD33抗体)を含む医薬組成物、そのような薬剤(例えば、抗CD33抗体)をコードする核酸、ならびにそのような薬剤(例えば、抗CD33抗体)をコードする核酸を含む宿主細胞に関する。
骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、または制御性T細胞の促進、1つ以上のITAMモチーフ含有受容体、例えば、TREM1、TREM2、FcgR、DAP10、及びDAP12の阻害、モチーフD/Ex0-2YxxL/IX6-8YxxL/I(配列番号247)を含む1つ以上の受容体の阻害、1つ以上のパターン認識受容体(PRR)、例えば、病原体関連分子パターン(PAMP)を識別する受容体、及び損傷関連分子パターン(DAMP)を識別する受容体によるシグナル伝達の阻害、1つ以上のToll様受容体によるシグナル伝達の阻害、JAK-STATシグナル伝達経路の阻害、活性化B細胞核内因子カッパ軽鎖エンハンサー(NFκB)の阻害、1つ以上の炎症性受容体、例えば、CD86であって、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上で発現される受容体の調節された発現、1つ以上のCD33依存性遺伝子の発現の増大、破壊されたCD33依存性遺伝子発現の正常化、及び1つ以上のITAM依存性遺伝子、例えば、NFAT転写因子の発現の低減、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性T細胞の1つ以上の分化の促進、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性T細胞の1つ以上の機能の促進、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性T細胞の1つ以上の、腫瘍への浸潤の増大、腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性骨髄/顆粒球免疫抑制性細胞数の増大、骨髄由来サプレッサー細胞の腫瘍促進性作用の強化、腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカイン、例えば、TGF-ベータまたはIL-10の発現の増大、腫瘍促進性FoxP3+調節性Tリンパ球の腫瘍浸潤の増大、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の腫瘍促進性作用の強化、腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の活性化の低減、腫瘍死滅能を備えたCD45+CD3+Tリンパ球の活性化の低減、腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的NK細胞の浸潤の低減、免疫応答を強化する能力を備えた腫瘍特異的Bリンパ球の浸潤の低減、腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の浸潤の低減、CD45+CD3+Tリンパ球の浸潤の低減、腫瘍体積の増大、腫瘍増殖率の増大、腫瘍再発率の増大、抗腫瘍T細胞応答を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意に、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、DR-5、TREM1、TREM2、CSF-1受容体、及びそれらの任意の組合せから選択される1つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である該1つ以上の免疫療法、または、1つもしくは化学療法剤及び/またはより多くの癌ワクチンの有効性の低減、PLCγ/PKC/カルシウム動員の阻害、ならびにPI3K/Akt、Ras/MAPKシグナル伝達の阻害が挙げられる。
1つの態様において、本開示は、本開示のCD33タンパク質内でエピトープなどの領域と相互作用するか、さもなければこれに結合する単離(例えば、モノクローナル)抗体などの薬剤を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体などの本開示の薬剤は、CD33タンパク質に結合し、CD33タンパク質に結合した後に1つ以上のCD33活性、例えば、細胞におけるCD33の発現と関連する活性を調節する。本開示のCD33タンパク質としては、制限なく、哺乳動物CD33タンパク質、ヒトCD33タンパク質、マウスCD33タンパク質、及びラットCD33タンパク質が挙げられる。
表A:CD33ホモログ及びオルソログ
本開示のCD33タンパク質は、1つ以上のCD33リガンドと相互作用する(例えば、それに結合する)ことができる。
表B:例示的なガングリオシドのCD33リガンド構造
本開示の特定の態様は、CD33の細胞レベルを低下させる、及び/またはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する薬剤(例えば、CD33剤)に関する。本開示の他の態様は、CD33と結合またはこれと相互作用する薬剤(例えば、CD33剤)に関する。いくつかの実施形態では、本開示の薬剤は、インビトロ、インサイチュ、及び/または、インビボにおいて、CD33タンパク質の1つ以上の活性を遮断する、阻害する、減少させる、または妨害する。いくつかの実施形態では、本開示の薬剤は、インビトロ、インサイチュ、及び/または、インビボにおいて、CD33タンパク質の1つ以上の活性を遮断せず、阻害せず、減少させず、妨害もしない。いくつかの実施形態では、本開示の薬剤は、インビトロ、インサイチュ、及び/または、インビボにおいて、CD33タンパク質の1つ以上の活性を増大、活性化、または誘導する。
CD33の細胞レベルを低下させる、及び/またはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する薬剤は、当技術分野で周知の方法、例えば、放射性標識阻害剤アッセイ、光学的アッセイ、タンパク質結合アッセイ、生化学的スクリーニングアッセイ、イムノアッセイ、質量シフト測定アッセイ、蛍光アッセイ、及び/または蛍光ペプチド開裂アッセイを用いて同定され、及び/または特徴づけられ得る。
ある特定の実施形態では、CD33の細胞レベルを低下させる、及び/またはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する薬剤は、当技術分野で周知の、CD33剤の候補のCD33に対する相互作用及び/または結合親和性の存在を検出する技術によって同定することができる。
当技術分野で既知のアッセイ及び本明細書に記載のアッセイ(例えば、実施例1~10)を、本開示のCD33剤の生物活性を同定ならびに試験するために用いることができる。いくつかの実施形態では、1つ以上のCD33活性を調節するCD33剤の能力を試験するためのアッセイを提供する。
本開示のある特定の態様は、CD33の細胞レベルを低下させる、及び/またはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用(例えば、結合)を阻害する抗CD33抗体に関する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用(例えば、結合)を阻害することなくCD33の細胞レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、CD33の細胞レベルを低下させることなくCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用(例えば、結合)を阻害する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、CD33の細胞レベルを低下させ、かつCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用(例えば、結合)を阻害する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33に対する解離定数(KD)が、市販の抗CD33抗体(例えば、ゲムツズマブ)のものより低い。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、樹状細胞などのヒト細胞に、市販の抗CD33抗体(例えば、ゲムツズマブもしくはリンツズマブ)のものより低い半数効果濃度(EC50)で結合する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、CD33の細胞レベルを、市販の抗CD33抗体(例えば、ゲムツズマブもしくはリンツズマブ)のものより低い半数効果濃度(EC50)で低下させる。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33に対する解離定数(KD)が、例えば、該KDが温度約25℃で測定された場合に、300pM~10pMの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、該KDは、一価の抗体、または一価形態の完全長抗体を用いて測定される。いくつかの実施形態では、ヒトCD33に対する該解離定数(KD)は、例えば、該KDが温度約25℃で測定された場合に、300pM未満である。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒト細胞、例えば、樹状細胞に、半数効果濃度(EC50)が、例えば、温度約4℃で測定された場合に200pM~10pMの範囲であり得るEC50で結合する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、65pM~20pMの範囲であり得るEC50でCD33の細胞レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、8.0mg/kg~2.0mg/kgの範囲であり得るEC50で、インビボにおいてCD33の細胞レベルを低下させる。いくつかの実施形態では、インビボでのCD33の細胞レベルを低下させるためのEC50は、適切なげっ歯類、例えば、ラットまたはマウスを用いて測定される。いくつかの実施形態では、インビボでのCD33の細胞レベルを低下させるためのEC50は、マウスモデル、例えば、実施例3に記載のものを用いて測定される。
本開示のある特定の態様は、ヒトCD33(配列番号1)のアミノ酸残基19~259、19~135、145~228、もしくは229~259内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基19~259、19~135、145~228、もしくは229~259に対応するCD33ホモログもしくはオルソログのアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する抗CD33抗体を提供する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33(配列番号1)のアミノ酸残基39~51内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基39~51に対応するCD33ホモログもしくはオルソログのアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33(配列番号1)のアミノ酸残基48~54内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基48~54に対応するCD33ホモログもしくはオルソログのアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33(配列番号1)のアミノ酸残基88~98内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基88~98に対応するCD33ホモログもしくはオルソログのアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33(配列番号1)のアミノ酸残基110~120内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基110~120に対応するCD33ホモログもしくはオルソログのアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33(配列番号1)のアミノ酸残基112~122内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基112~122に対応するCD33ホモログもしくはオルソログのアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33(配列番号1)のアミノ酸残基39~51、88~98、及び110~120内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、及び110~120に対応するCD33ホモログもしくはオルソログのアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33(配列番号1)のアミノ酸残基39~51、88~98、及び112~122内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、及び112~122に対応するCD33ホモログもしくはオルソログのアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33(配列番号1)のアミノ酸残基39~51、88~98、110~120、及び112~122内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、110~120、及び112~122に対応するCD33ホモログもしくはオルソログのアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、ヒトCD33(配列番号1)のアミノ酸残基137~147内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基137~147に対応するCD33ホモログもしくはオルソログのアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53から選択される1つ以上のアミノ酸残基、または、配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物CD33タンパク質の1つ以上のアミノ酸残基に結合する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、(a)表1、2、3A、3B、6A、及び6Bに記載の抗体、または、1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、6C7.2、及びそれらの任意の組合せから選択される抗体のいずれか1つのHVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、または3つのHVRを含む軽鎖可変領域、及び/または(b)表1、2、3A、3B、6A、及び6Bに記載の抗体、または、1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、6C7.2、及びそれらの任意の組合せから選択される抗体のいずれか1つのHVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3から選択される少なくとも1つ、2つ、または3つのHVRを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該HVR-L1、HVR-L2、HVR-L3、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3は、表1、2、3A、3B、6A、及び6Bに示す通りの、または、1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、6C7.2、及びそれらの任意の組合せから選択される抗体由来のEUもしくはKabatのCDR、ChothiaのCDR、またはContactのCDR配列を含む。
ヒトCD33、マウスCD33、またはその両方に対する抗CD33抗体の解離定数(KD)は、100nM未満、90nM未満、80nM未満、70nM未満、60nM未満、50nM未満、40nM未満、30nM未満、20nM未満、10nM未満、9nM未満、8nM未満、7nM未満、6nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、1nM未満、0.9nM未満、0.8nM未満、0.7nM未満、0.6nM未満、0.5nM未満、l 0.4nM未満、0.3nM未満、0.2nM未満、0.19nM未満、0.18nM未満、0.17nM未満、0.16nM未満、0.15nM未満、0.14nM未満、0.13nM未満、0.12nM未満、0.11nM未満、0.1nM未満、0.05nM未満、0.01nM未満、または0.005nM未満であり得る。いくつかの実施形態では、該抗体は、約100nM~約100pMの範囲の、または100pM(すなわち、0.1nM)未満のヒトCD33、マウスCD33、またはその両方に対する抗CD33抗体の解離定数(KD)を有する。いくつかの実施形態では、該抗体は、約10nM~約500pMの範囲の、または500pM(すなわち、0.5nM)未満のヒトCD33、マウスCD33、またはその両方に対する抗CD33抗体の解離定数(KD)を有する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、Fcガンマ受容体と結合する能力を保持している。いくつかの実施形態では、そのような抗体が受容体活性化に対応する的確なエピトープ特異性を有する場合、それらは、それらが、例えば、該CD33受容体をクラスター化し、一時的に刺激できるようにする特徴を有し得る。いくつかの実施形態では、そのような抗体は、続いて、CD33の分解、CD33の脱感作、CD33の開裂、CD33の内在化、CD33の脱落、CD33の発現の下方制御、及び/またはCD33のリソソーム分解を誘導することによって、CD33の発現及び/または1つ以上のCD33タンパク質の活性の長期的阻害剤として作用し得る。
樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、T細胞、好中球、及び/またはマクロファージ上のCD33リガンドへの結合、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上による腫瘍細胞殺傷の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上の抗腫瘍細胞転移活性の阻害、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、または制御性T細胞の促進、1つ以上のITAMモチーフ含有受容体、例えば、TREM1、TREM2、FcgR、DAP10、及びDAP12の阻害、モチーフD/Ex0-2YxxL/IX6-8YxxL/I(配列番号247)を含む1つ以上の受容体の阻害、1つ以上のパターン認識受容体(PRR)、例えば、病原体関連分子パターン(PAMP)を識別する受容体、及び損傷関連分子パターン(DAMP)を識別する受容体によるシグナル伝達の阻害、1つ以上のToll様受容体によるシグナル伝達の阻害、JAK-STATシグナル伝達経路の阻害、活性化B細胞核内因子カッパ軽鎖エンハンサー(NFκB)の阻害、PLCγ/PKC/カルシウム動員の阻害、PI3K/Akt、Ras/MAPKシグナル伝達の阻害、1つ以上の炎症性受容体、例えば、CD86であって、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上で発現される受容体の調節された発現、1つ以上のCD33依存性遺伝子の発現の増大、破壊されたCD33依存性遺伝子発現の正常化、ならびに1つ以上のITAM依存性遺伝子、例えば、NFAT転写因子の発現の低減が挙げられ得る。本開示の抗CD33抗体は、当技術分野で既知の、及び本明細書に開示の任意の適切な技術またはアッセイを利用して、CD33タンパク質の1つ以上の活性を一時的に誘導するそれらの能力について試験され得る。そのような抗体が一時的に誘導する活性にかかわらず、そのような抗体は、続いて、CD33の分解、CD33の脱感作、CD33の開裂、CD33の内在化、CD33の脱落、CD33の発現の下方制御、及び/またはCD33のリソソーム分解を誘導することによって、CD33の発現及び/またはCD33タンパク質の1つ以上の活性の長期的阻害剤として作用し得る。いくつかの実施形態では、該CD33抗体は、Fc受容体に対する結合とは独立して、CD33タンパク質の1つ以上の活性を一時的に誘導する。
表C:Fcガンマ受容体に結合することが可能な例示的な抗CD33抗体のFcアイソタイプ
本開示の抗CD33抗体の別のクラスには、不活性抗体が含まれる。本明細書で使用される、「不活性」抗体とは、それらの標的抗原(例えば、CD33)と特異的に結合するが、抗原機能を調節(例えば、低減/阻害または活性化/誘導)しない抗体を指す。例えば、CD33の場合、不活性抗体は、CD33の細胞レベルを調節せず、CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用(例えば、結合)も調節せず、CD33タンパク質の1つ以上の活性も調節しない。いくつかの実施形態では、細胞表面でCD33をクラスター化する能力を有さない抗体は、それらが受容体活性化に対応するエピトープ特異性を有していても、不活性抗体であり得る。
本開示の抗CD33抗体の第三のクラスには、アンタゴニスト抗体が含まれる。いくつかの実施形態では、CD33タンパク質と結合する抗体は、CD33の細胞レベルを低下させ、CD33及び/または1つ以上のCD33リガンド間の相互作用(例えば、結合)を阻害し、CD33タンパク質の1つ以上の活性を阻害するアンタゴニスト抗体を含む場合がある。そのような抗体は、CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用(例えば、結合)を妨げること、または、1つ以上のCD33リガンドの存在下でCD33の細胞外ドメインから該細胞の細胞質へのシグナル伝達を妨げることのいずれかによって、CD33タンパク質の1つ以上の活性を阻害する。アンタゴニスト抗体はまた、CD33の分解、CD33の脱感作、CD33の開裂、CD33の内在化、CD33の脱落、CD33の発現の下方制御、及び/またはCD33のリソソーム分解を誘導することにより、CD33の細胞表面レベルを低下させることによって、CD33タンパク質の1つ以上の活性を阻害することができる。いくつかの実施形態では、そのようなアンタゴニスト抗CD33抗体は、一時的にCD33を活性化しない可能性がある。
いくつかの実施形態では、Fcガンマ受容体に対する結合が減少した抗CD33抗体は、以下の表Dに記載のFcアイソタイプを有する。
表D:Fcガンマ受容体に対する結合が減少した例示的な抗CD33抗体のFcアイソタイプ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のIgG1バリアントの1つ以上は、補体活性化を排除するため、アミノ酸位置がEUまたはKabat付番規則に従うA330L変異(Lazar et al.,(2006)Proc Natl Acad Sci USA,103:4005-4010)、または、L234F、L235E、及び/またはP331S変異の1つ以上(Sazinsky et al.,(2008)Proc Natl Acad Sci USA,105:20167-20172)と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のIgGバリアントは、ヒト血清中での該抗CD33抗体の半減期を向上させるために1つ以上の変異と組み合わせてもよい(例えば、EUまたはKabat付番規則に従うM252Y、S254T、T256E変異)(Dall’Acqua et al.,(2006)J Biol Chem,281:23514-23524、及びStrohl e al.,(2009)Current Opinion in Biotechnology,20:685-691)。
本開示のある特定の態様は、本開示のCD33タンパク質の1つ以上のドメイン及び第二の抗原に結合する二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体の生成方法は、当技術分野で周知であり、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、本開示のCD33タンパク質の1つ以上のアミノ酸残基、例えば、ヒトCD33(配列番号1)の1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号1のアミノ酸残基に対応するCD33タンパク質のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、第一の抗原及び第二の抗原を認識する。いくつかの実施形態では、該第一の抗原は、CD33タンパク質または天然に存在するそのバリアントである。いくつかの実施形態では、該第二の抗原もまた、CD33タンパク質または天然に存在するそのバリアントである。いくつかの実施形態では、該第二の抗原は、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原である(例えば、Gabathuler R.,Neurobiol.Dis.37(2010)48-57参照)。そのような第二の抗原としては、制限なく、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM 30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプ(Angiopep)ペプチド、例えば、ANG1005(例えば、Gabathuler,2010参照)、ならびに血液脳関門内皮細胞で豊富な他の細胞表面タンパク質(例えば、Daneman et al.,PLoS One.2010 Oct 29、5(10):e13741参照)が挙げられる。いくつかの実施形態では、該第二の抗原は、制限なく、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチドを含めた病原タンパク質である。いくつかの実施形態では、該第二の抗原は、制限なく、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、DR-5、CD3、及びホスファチジルセリンを含めた免疫細胞で発現される1つ以上のリガンド及び/またはタンパク質である。いくつかの実施形態では、該第二の抗原は、1つ以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である。
本開示の特定の態様は、本開示のCD33タンパク質、天然に存在するCD33タンパク質のバリアント、及びCD33タンパク質の疾患バリアントの1つ以上に結合する抗体断片に関する。いくつかの実施形態では、該抗体断片は、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である。
本明細書に記載の抗体のいずれも、さらにフレームワークを含む。いくつかの実施形態では、該フレームワークは、ヒト免疫グロブリンフレームワークである。例えば、いくつかの実施形態では、抗体(例えば、抗CD33抗体)は、上記実施形態のいずれかのHVRを含み、さらに、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。ヒト免疫グロブリンフレームワークは、ヒト抗体の一部であってもよいし、非ヒト抗体を、ヒトフレームワーク領域(複数可)で1つ以上の内因性フレームワークを置き換えることによってヒト化してもよい。ヒト化に用いてもよいヒトフレームワーク領域としては:「最良適合」法を用いて選択されるフレームワーク領域(例えば、Sims et al.J.Immunol.151:2296(1993)参照)、特定の下位群の軽鎖または重鎖可変領域のヒト抗体のコンセンサス配列由来のフレームワーク領域(例えば、Carter et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)、及びPresta et al.J.Immunol.,151:2623(1993)参照)、ヒト成熟(体細胞変異した)フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列フレームワーク領域(例えば、Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)参照)、ならびにFRライブラリーのスクリーニング由来のフレームワーク領域(例えば、Baca et al.,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)及びRosok et al.,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996)参照)が挙げられるがこれらに限定されない。
本開示の抗CD33抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化及びキメラ抗体、ヒト抗体、抗体断片(例えば、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、及びF(ab’)2)、二重特異性及び多重特異性抗体、多価抗体、ヘテロ複合抗体、複合抗体、ライブラリー由来の抗体、修飾されたエフェクター機能を有する抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、ならびに、抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、及び共有結合的に修飾された抗体を含めた、抗原認識部位、例えば、本開示のCD33タンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープを含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された構造を包含することができる。該抗CD33抗体は、ヒト、マウス、ラット、または任意の他の起源であり得る(キメラまたはヒト化抗体を含む)。
ポリクローナル抗体、例えば、ポリクローナル抗CD33抗体は、関連する抗原及びアジュバントの複数回の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射によって動物内で通常産生される。免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、または大豆トリプシンインヒビターに対して、二官能性もしくは誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介する結合)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介して)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR及びR1が独立して低級アルキル基であるR1N=C=NRを用いて、関連する抗原(例えば、本開示の精製もしくは組み換えCD33タンパク質)を結合させることが有用である場合がある。使用され得るアジュバントの例としては、フロイント完全アジュバント及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコレート)が挙げられる。当該免疫化プロトコルは、必要以上の実験を行うことなく当業者によって選択され得る。
モノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗CD33抗体は、実質的に均質な抗体の集団、すなわち、該集団を構成する個々の抗体が、少量で存在する場合がある、起こり得る自然に生じる突然変異及び/または翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)を除いて同じである集団から得られる。したがって、修飾語「モノクローナル」は、個別の抗体の混合物ではない抗体の特徴を示す。
本開示の抗CD33抗体またはその抗体断片には、さらにヒト化もしくはヒト抗体が含まれ得る。非ヒト(例えば、マウス)抗体のヒト化形態は、最小限の非ヒト免疫グロブリン由来の配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはその断片(例えば、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、F(ab’)2、または抗体の他の抗原結合サブ配列)である。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含み、この中で、該レシピエントの相補性決定領域(CDR)由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基で置換されている。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基が対応する非ヒト残基で置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、取り込まれたCDRやフレームワーク配列にも見られない残基を含んでもよい。一般に、該ヒト化抗体は、少なくとも1つ、通常は2つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、この中で、該CDR領域のすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、該FR領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。該ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域(Fc)、通常はヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部もまた含む。Jones et al.,Nature 321: 522-525(1986)、Riechmann et al.,Nature 332: 323-329(1988)及びPresta,Curr.Opin.Struct.Biol.2: 593-596(1992)。
別の方法として、ヒト抗CD33抗体を生成することができる。例えば、免疫化の際に、内因性の免疫グロブリン産生の非存在下、ヒト抗体の全レパートリーを産生することが可能なトランスジェニック動物(例えば、マウス)を産生することが可能になった。キメラ及び生殖細胞系列変異マウスにおける抗体の重鎖結合域(JH)遺伝子のホモ接合型欠失は、内因性抗体産生の完全な阻害をもたらす。そのような生殖細胞系列変異マウスにおける該ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子配列の転移は、抗原投与の際にヒト抗体の産生をもたらす。例えば、Jakobovits et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA,90:2551(1993)、Jakobovits et al.,Nature,362:255-258(1993)、Bruggermann et al.,Year in Immunol.,7:33(1993)、米国特許第5,591,669号及びWO 97/17852を参照されたい。
ある特定の実施形態では、抗CD33抗体全体ではなく、抗CD33抗体断片を用いることに利点がある。断片サイズがより小さいと、急速なクリアランス及びより良好な脳透過性という効果がある。
二重特異性抗体(BsAb)は、同一または別のタンパク質(例えば、本開示の1つ以上のCD33タンパク質)上のものを含め、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。別の方法として、BsAbの1つの部分は、標的CD33抗原に結合するアームとすることができ、もう一方は、第二のタンパク質に結合するアームと組み合わせることができる。そのような抗体は、完全長抗体または抗体断片(例えばF(ab’)2二重特異性抗体)に由来し得る。
多価抗体は、該抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内在化(及び/または異化)され得る。本開示の抗CD33抗体またはその抗体断片は、3つ以上の抗原結合部位の多価抗体(IgMクラス以外)(例えば、4価抗体)であり得、これは、該抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組み換え発現によって容易に産生することができる。該多価抗体は、ダイマー化ドメイン及び3つ以上の抗原結合部位を含むことができる。好ましいダイマー化ドメインは、Fc領域またはヒンジ領域を含む。この状況では、該抗体は、Fc領域及び3つ以上の抗原結合部位を該Fc領域に対してアミノ末端に有するであろう。本明細書における好ましい多価抗体は、3つから約8つであるが、好ましくは4つの抗原結合部位を含む。該多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(及び好ましくは2つのポリペプチド鎖)を含み、該ポリペプチド鎖または複数のポリペプチド鎖は2つ以上の可変領域を含む。例えば、該ポリペプチド鎖または複数のポリペプチド鎖は、VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを含み得、この場合、VD1は第一の可変ドメインであり、VD2は第二の可変ドメインであり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸またはポリペプチドを表し、nは0または1である。同様に、該ポリペプチド鎖または複数のポリペプチド鎖は、VH-CH1-柔軟なリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖、またはVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を含み得る。本明細書での該多価抗体は、好ましくは、さらに、少なくとも2つの(好ましくは4つの)軽鎖可変ドメインポリペプチドを含む。本明細書での該多価抗体は、例えば、約2~約8つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。ここで企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意に、さらにCLドメインを含む。該多価抗体は、CD33抗原ならびに、制限なく、さらなる抗原Aベータペプチド、抗原もしくはアルファシヌクレインタンパク質抗原、もしくはタウタンパク質抗原、もしくはTDP-43タンパク質抗原、もしくはプリオンタンパク質抗原、もしくはハンチンチンタンパク質抗原、もしくはグリシン-アラニン(GA)、グリシン-プロリン(GP)、グリシン-アルギニン(GR)、プロリン-アラニン(PA)、及びプロリン-アルギニン(PR)からなるジペプチドリピート、(DPRペプチド)を含めたRAN、翻訳産物抗原、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、トランスフェリン受容体、または血液脳関門を通過する抗体輸送を促進する任意の他の抗原を認識し得る。
ヘテロ複合抗体もまた、本開示の範囲に含まれる。ヘテロ複合抗体は、2つの共有結合した抗体(例えば、本開示の抗CD33抗体またはその断片)からなる。例えば、該ヘテロ複合体における抗体の一方は、アビジンに結合することができ、他方はビオチンに結合することができる。そのような抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対して標的化させるために提案され、米国特許第4,676,980号、HIV感染症の治療に使用されている。国際公開第WO 91/00360号、第WO 92/200373号、及びEP 0308936。架橋剤を含むものを含めた合成タンパク質化学における既知の方法を用いて、該抗体がインビトロで調製され得ることが企図される。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を用いて、または、チオエーテル結合形成によって構築される。この目的のために適切な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチリミデート、ならびに、例えば米国特許第4,676,980号に開示のものが挙げられる。ヘテロ複合抗体は、任意の便宜的な架橋法を用いて製造され得る。適切な架橋剤は、当技術分野で周知であり、また、米国特許第4,676,980号に、複数の架橋技術とともに開示されている。
本開示の抗CD33抗体を修飾し、エフェクター機能を修飾すること、及び/または該抗体の血清半減期を延長することが望ましい場合もある。例えば、定常領域でのFc受容体結合部位を修飾し、または変異させ、ある特定のFc受容体、例えば、FcγRI、FcγRII、及び/またはFcγRIIIに対する結合親和性を除去、または低減してもよい。いくつかの実施形態では、該エフェクター機能は、該抗体のFc領域(例えば、IgGのCH2ドメイン内)のN-グリコシル化を除去することによって損なわれる。いくつかの実施形態では、該エフェクター機能は、PCT WO 99/58572及びArmour et al.,Molecular Immunology 40: 585-593(2003)、Reddy et al.,J.Immunology 164:1925-1933(2000)に記載のように、ヒトIgGの233~236、297、及び/または327~331などの領域を修飾することによって損なわれる。
本開示の抗CD33抗体、またはその抗体断片のアミノ酸配列の修飾もまた企図される。例えば、該抗体または抗体断片の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改良することが望ましい場合がある。該抗体または抗体断片のアミノ酸配列バリアントが、該抗体または抗体断片をコードする核酸に適切なヌクレオチドの変化を導入することによって、または、ペプチド合成によって調製される。そのような修飾としては、例えば、該抗体のアミノ酸配列内の残基からの削除、及び/またはそれへの挿入、及び/またはその置換が挙げられる。削除、挿入、及び置換の任意の組合せを行い、最終構築物が所望の特性(すなわち、本開示のCD33タンパク質に結合または物理的に相互作用する能力)を有するという条件で最終構築物に達する。該アミノ酸の変化はまた、該抗体の翻訳後過程も変更する場合があり、例えば、グリコシル化部位の数や位置を変更する。
表E:アミノ酸置換
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile、
(2)中性親水性:cys、ser、thr、
(3)酸性:asp、glu、
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg、
(5)鎖配向に影響する残基:gly、pro、及び
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
本開示の抗CD33抗体またはその抗体断片は、検出可能なマーカー、毒素または治療薬に複合化することができる。検出可能なマーカー、毒素または治療薬などの分子を抗体に複合化させるには、当該技術分野で知られている任意の好適な方法を使用することができる。
本開示の抗CD33抗体またはその抗体断片は、当該技術分野において既知であり、容易に入手可能な更なる非タンパク質性部分を含有するように更に修飾され得る。好ましくは、抗体の誘導化に好適な部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合されるポリマーの数は様々であり得、1つを超えるポリマーが結合される場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、限定するものではないが、改善対象の抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下での療法において使用されるかどうかなどの考慮に基づいて、決定することができる。こうした技法及び他の好適な処方は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,Alfonso Gennaro,Ed.,Philadelphia College of Pharmacy and Science(2000)に開示されている。
本開示の抗CD33抗体は、抗原結合活性に関して、例えば、ELISA、表面プラズモン共鳴(SPR)、ウェスタンブロットなどの既知の方法によって試験することができる。
本開示の抗CD33抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載の組み換え方法及び組成物を使用して産生され得る。いくつかの実施形態において、本開示の抗CD33抗体のうちのいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離核酸が提供される。かかる核酸は、抗CD33抗体のVLを含有するアミノ酸配列及び/またはVHを含有するアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。いくつかの実施形態において、かかる核酸を含有する1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。いくつかの実施形態において、かかる核酸を含有する宿主細胞もまた提供される。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含有するアミノ酸配列及び抗体のVHを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有するベクター、または(2)抗体のVLを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第1のベクター及び抗体のVHを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第2のベクターを含有する(例えば、形質導入されている)。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。
PI3K活性化
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、PI3Kの活性化を誘導することができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞表面上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、脳の炎症促進性メディエーターを調節する(例えば、増加または減少させる)ことができる。ある特定の実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、サイトカイン(例えば、炎症促進性メディエーター)の発現を調節し、かつ/または抗炎症性メディエーターの発現を調節する。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、炎症促進性メディエーターの発現を調節する(例えば、増加または減少させる)ことができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)のリン酸化を誘導することができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、脾臓チロシンキナーゼ(Syk)のリン酸化を誘導することができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、Src、Syk、Fyn、Fgr、Lck、Hck、Blk、Lyn及びFrkなどのSrcファミリーチロシンキナーゼによるTyr-340及びTyr-358のCD33リン酸化を一過的に誘導することができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、TREM1、TREM2、FcgR、DAP10及びDAP12などのITAMモチーフ含有受容体のリン酸化を誘導することができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、C-Cケモカイン受容体7(CCR7)の発現を調節することができる。調節された発現(例えば、増加または減少)は、限定するものではないが、遺伝子発現の調節、転写発現の調節、またはタンパク質発現の調節を含み得る。遺伝子、転写産物(例えば、mRNA)、及び/またはタンパク質の発現を決定するには、当該技術分野で知られている任意の方法を使用することができる。例えば、抗炎症性メディエーターの遺伝子発現レベルを決定するにはノーザンブロット分析を使用することができ、抗炎症性メディエーターの転写レベルを決定するにはRT-PCRを使用することができ、抗炎症性メディエーターのタンパク質レベルを決定するにはウェスタンブロット分析を使用することができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、PD-L1、PD-L2、B7-H2、B7-H3、CD200R、CD163及び/またはCD206の発現を調節することができる。調節された発現(例えば、増加または減少)は、限定するものではないが、遺伝子発現の調節、転写発現の調節、またはタンパク質発現の調節を含み得る。遺伝子、転写産物(例えば、mRNA)、及び/またはタンパク質の発現を決定するには、当該技術分野で知られている任意の方法を使用することができる。例えば、抗炎症性メディエーターの遺伝子発現レベルを決定するにはノーザンブロット分析を使用することができ、抗炎症性メディエーターの転写レベルを決定するにはRT-PCRを使用することができ、抗炎症性メディエーターのタンパク質レベルを決定するにはウェスタンブロット分析を使用することができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、骨髄由来樹状細胞の抗原特異的T細胞増殖を誘導する能力を向上及び/または正常化することができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、破骨細胞生成を誘導し、かつ/または破骨細胞形成率を増大させることができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞及びミクログリア細胞の増殖、生存及び/または機能を増大させることができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、アポトーシス性ニューロン、神経系の神経組織破片、機能不全シナプス、神経系の非神経組織破片、細菌、他の異物、病原タンパク質、病原ペプチド、病原核酸または腫瘍細胞のうちの1つ以上のクリアランス及び/または食作用を誘導することができる。ある特定の実施形態において、病原タンパク質には、限定するものではないが、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン及びプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチドが含まれる。ある特定の実施形態において、病原核酸には、限定するものではないが、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復伸長RNAが含まれる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示のアンタゴニスト抗CD33抗体は、CD33依存性遺伝子の活性及び/または発現を減少させることができ、これにより、免疫系を活性化させるシグナル伝達カスケードに関連する遺伝子発現、例えば、ITAM含有受容体、パターン認識受容体、Toll様受容体、損傷関連分子パターン(DAMP)受容体、活性化T細胞核内因子(NFAT)転写因子ファミリーのうちの1つ以上の転写因子などに関連する遺伝子発現を増加させることができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示のアンタゴニスト抗CD33抗体は、細胞傷害性T細胞 ヘルパーT細胞またはその両方の活性を増加させることができる。いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示のアンタゴニスト抗CD33抗体は、限定するものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫及び甲状腺癌などの固形腫瘍を含む腫瘍を含む、細胞傷害性T細胞 ヘルパーT細胞またはその両方の活性低下に関連する状態及び/または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示のアゴニスト抗CD33抗体は、好中球またはその両方の活性を増加させることができる。いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示のアゴニスト抗CD33抗体は、限定するものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫及び甲状腺癌などの固形腫瘍を含む腫瘍を含む、ナチュラルキラー細胞、好中球またはその両方の活性の活性低下に関連する状態及び/または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示のアゴニスト抗CD33抗体は、CD14+骨髄細胞の活性の低下、増殖の減少、生存の減少、機能性の低下、腫瘍もしくはリンパ器官(例えば、脾臓及びリンパ節)への浸潤、数の減少、腫瘍成長率の減少、腫瘍体積の減少、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の分化、生存及び/もしくは1つ以上の機能の低減もしくは阻害、ならびに/またはT制御性細胞もしくは抑制性腫瘍埋没免疫抑制性樹状細胞もしくは腫瘍関連マクロファージもしくは骨髄由来サプレッサー細胞のアポトーシスの促進を行うことができる。いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示のアゴニスト抗CD33抗体は、限定するものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、甲状腺癌などのCD33を発現しない固形腫瘍、及び白血病細胞などのCD33を発現する血液腫瘍を含む腫瘍を含む、1つ以上の種類の免疫抑制性細胞の活性に関連する状態及び/または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示のアンタゴニスト抗CD33抗体は、CTL4、アデノシン経路、PD-L1、PD-L2、OX40、TIM3及び/またはLAG3のうちの1つ以上を標的にする、PD-1阻害薬または療法などの1つ以上のチェックポイント阻害療法及び/または免疫調節療法の有効性を増大させることができる。
いくつかの実施形態において、本開示のCD33剤、例えば本開示のアンタゴニスト抗CD33抗体は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5-フルオロウラシル(5-FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))及び/またはカルボプラチン(Paraplatin(登録商標))などの1つ以上の化学療法剤の有効性を増大させることができる。
本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体は、抗CD33抗体などの剤を適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって、種々の治療投与向けの製剤に組み込むことができ、また、固体、半固体、液体または気体の各形態の製剤へと製剤化され得る。そのような製剤の例には、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアゾール剤が挙げられる。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、薬学的に許容される無毒性の希釈剤の担体を含み得る。希釈剤は、その組み合わせの生物学的活性に影響を与えないように選択される。そのような希釈剤の例には、限定するものではないが、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、PBS、リンゲル液、ブドウ糖溶液及びハンクス液が挙げられる。本開示の医薬組成物または製剤は、他の担体、補助剤または非治療的無毒性非免疫原性安定剤、賦形剤などを更に含み得る。組成物はまた、生理学的条件に近似させるための更なる物質、例えば、pH調製剤及び緩衝剤、毒性調製剤、湿潤剤ならびに界面活性剤を含み得る。
本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体などを含有する本開示の医薬組成物は、既知の方法に従って、例えば、ボーラスとしてもしくはある期間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳髄内、頭蓋内、脊髄内、皮下、関節内、髄液内、髄腔内、経口、局所または吸入の各経路によって、CD33剤での治療を必要とする個体、好ましくはヒトに投与することができる。
本開示の更なる態様は、個体における1つ以上のCD33活性を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)ために、治療上有効な量の本開示のCD33剤、例えば本開示の抗CD33抗体などを個体に投与することによって、1つ以上のCD33活性を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)方法を提供し、限定するものではないが、それを必要とする対象において、本開示のCD33タンパク質、チロシン特異的タンパク質ホスファターゼSHP1及びSHP2の動員及び結合を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、Dynamini-1に対するグアニンヌクレオチド交換因子として機能するPLC-γの動員及び結合を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、SH2ドメイン含有タンパク質Crklの動員及び結合を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、SH3-SH2-SH3成長因子受容体結合タンパク質2(Grb2)の動員及び結合を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、複数のSH2含有タンパク質の動員及び結合を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、タンパク質キナーゼCによるSer-307及びSer-342のリン酸化を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、癌原遺伝子c-Cbl、Vav及びSykとの会合及びその活性化を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、CD33自体及びレチノイン酸誘導型遺伝子のCbl依存性ユビキチン化及びプロテオソーム分解を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、細胞内カルシウム動員を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、炎症促進性サイトカインIL-1β、IL-8及びTNF-αの産生、ホスホイノシチド3-キナーゼの活性化を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、単球、マクロファージ、T細胞、好中球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制性樹状細胞、腫瘍関連マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞及び/または制御性T細胞及び/またはミクログリアの細胞成長を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、単球、マクロファージ、T細胞、ナチュラルキラー細胞、好中球、樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ及び/または制御性T細胞及び/またはミクログリアの細胞死及びアポトーシスを調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、複数の細胞タンパク質に対するチロシンリン酸化を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、単球、マクロファージ、樹状細胞及び/またはミクログリアの食作用を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、単球、マクロファージ、T細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及び/またはミクログリアの増殖を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、単球、マクロファージ、T細胞、ナチュラルキラー細胞好中球、樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、制御性T細胞及び/またはミクログリアの全体的機能を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、ITAM含有受容体のリン酸化を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、ITAMシグナル伝達を媒介するシグナル伝達分子のリン酸化を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、パターン認識受容体の活性を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、Toll様受容体の活性を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)こと、あるいは損傷関連分子パターン(DAMP)受容体の活性を調節する(例えば、活性化させるまたは阻害する)ことを含む。
前頭側頭型認知症(FTD)は、脳の前頭葉の進行性変性から生じる病状である。この変性は、時間の経過とともに側頭葉に進むことがある。罹患率では、FTDは、アルツハイマー病(AD)に次いで、初老年性認知症症例の20%を占める。FTDの臨床的特徴には、記憶障害、行動異常、人格変化及び言語障害が含まれる(Cruts,M.&Van Broeckhoven,C.,Trends Genet.24:186-194(2008);Neary,D.,et al.,Neurology 51:1546-1554(1998);Ratnavalli,E.,Brayne,C.,Dawson,K.&Hodges,J.R.,Neurology 58:1615-1621(2002))。
アルツハイマー病(AD)は、認知症の最も一般的な形態である。この疾患に治療法はなく、進行するにつれて悪化し、最終的には死に至る。ほとんどの場合、ADは、65歳を越えた人において診断される。しかしながら、あまり一般的ではない早期発症型のアルツハイマー病は、より早期に発症することがある。
パーキンソン病は、特発性もしくは原発性パーキンソニズム低運動性硬直症候群(HRS)、または振戦麻痺とも呼ばれることがあり、運動系制御に影響を与える神経変性脳障害である。脳内におけるドーパミン産生細胞の進行性死がパーキンソン病の腫瘍な症状を引き起こす。ほとんどの場合、パーキンソン病は、50歳を越えた人において診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人で特発性(原因不明)である。しかしながら、遺伝的要因がこの疾患にも関与している。
本明細書で使用されるとき、筋萎縮性側索硬化症(ALS)または運動ニューロン疾患またはルーゲーリッグ病は、互換的に使用され、急速に進行する筋力低下、筋萎縮及び線維束性収縮、筋痙縮、発話困難(構音障害)、嚥下困難(嚥下障害)ならびに呼吸困難(呼吸障害)を特徴とする様々な病因を有する消耗性疾患を指す。
ハンチントン病(HD)は、ハンチンチン遺伝子(HTT)の常染色体優性変異によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン-アデニン-グアニン(CAG)のトリプレットリピートが増加すると、該遺伝子によってコードされたハンチンチンタンパク質(Htt)の変異体が産生される。この変異ハンチンチンタンパク質(mHtt)は、毒性であり、ニューロン死に関与する。ハンチントン病の症状は、35~44歳の間に現れるのが最も一般的であるが、あらゆる年齢で発生し得る。
タウパチー病またはタウオパチーは、脳内における微小管関連タンパク質タウの凝集によって引き起こされる神経変性疾患の一種である。アルツハイマー病(AD)が最もよく知られたタウパチー病であり、タウタンパク質がニューロン内で不溶性神経原線維変化(NFT)の形態で蓄積することを伴う。他のタウパチー病及び障害には、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症(慢性外傷性脳症)、染色体17に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、Lytico-Bodig病(グアムのパーキンソン-認知症複合症候群)、神経原線維変化優性認知症、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病(AGD)、ハンチントン病、ならびに前頭側頭葉変性症が含まれる。
多発性硬化症(MS)は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎と呼ばれることもある。MSは、脳及び脊髄の軸索を覆う脂質性ミエリン鞘が損傷を受けて、脱髄及び瘢痕化ならびに広範な徴候及び症状が生じる炎症性疾患である。MSは、脳及び脊髄の神経細胞が互いに有効的に情報伝達を行う能力に影響を及ぼす。神経細胞は、ミエリンと呼ばれる絶縁性物質内にある軸索と呼ばれる長い線維に沿って活動電位と呼ばれる電気信号を送ることによって情報を伝達している。MSでは、身体自体の免疫系がミエリンを攻撃し、損傷を与える。ミエリンが失われると、軸索は、シグナル伝達を有効的に行うことができなくなる。MS発症は、通常、若年成人で起こり、女性でより一般的である。
本開示の更なる態様は、治療上有効な量の本開示のCD33剤、例えば本開示の単離された抗CD33抗体などを、それを必要とする個体に投与することによって、癌を予防し、リスクを低下させ、または治療する方法を提供する。本開示の単離された抗体はいずれも、これらの方法で使用することができる。いくつかの実施形態において、該単離された抗体は、本開示のアゴニスト抗体である。他の実施形態において、該単離された抗体は、本開示のアンタゴニスト抗体である。他の実施形態において、該単離された抗体は、本開示の不活性抗体である。他の実施形態において、該単離された抗体は、本開示の抗体複合体である。
本開示はまた、本開示のCD33剤(例えば、本明細書に記載される抗CD33抗体)またはその機能性断片を含有するキット及び/または製造品を提供する。本開示のキット及び/または製造品は、本開示の精製された抗体を含む1つ以上の容器を含み得る。いくつかの実施形態において、該キット及び/または製造品は、本開示の方法に従って使用するための説明書を更に含む。いくつかの実施形態において、これらの説明書は、本開示の任意の方法に従って、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、ならびに癌、例えば、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性または特発性骨髄線維症、原発性または特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、CD33を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、CNSヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Pseudomonas aeruginosa感染症、Leishmania donovani感染症、B群Streptococcus感染症、Campylobacter jejuni感染症、Neisseria meningiditis感染症、I型HIV、ならびにインフルエンザ菌から選択される疾患、障害または損傷を予防し、リスクを低下させ、それらを有する個体を治療するための本開示のCD33剤(例えば、本明細書に記載される抗CD33抗体)の投与に関する説明を含む。
本開示のCD33剤、例えば本開示の単離された抗体(例えば、本明細書に記載の抗CD33抗体)などは、診断的実用性も有し得る。したがって、本開示は、個体におけるまたは個体由来の組織試料におけるCD33タンパク質の検出などの診断目的のために、本開示の抗体またはその機能性断片を使用する方法を提供する。
序文
ヒトCD33のアミノ酸配列を以下の配列番号1に示す。ヒトCD33は、配列番号1のアミノ酸残基1~17に位置するシグナル配列、配列番号1のアミノ酸残基19~135に位置する細胞外免疫グロブリン様可変型(IgV)ドメイン、配列番号1のアミノ酸残基145~228に位置するIg様C2型ドメイン、配列番号1のアミノ酸残基260~282に位置する膜貫通ドメイン、配列番号1のアミノ酸残基338~343に位置するITIMモチーフ1、及び配列番号1のアミノ酸残基356~361に位置するITIMモチーフ2を含有する。CD33の構造を図1に示す。CD33の一部とCD33ホモログとのアライメントを図2に示す。
抗CD33抗体の産生
免疫付与手順
急速抗原接種法:以下の手順を使用して、50日齢の雌BALB/cマウス4匹を免疫化した。ヒトCD33抗原を含有するが、アジュバントを含有しない一連の水性皮下注射剤を19日の期間にわたって投与した。マウスをLab Products製の換気ラックシステムに収容した。マウス4匹全てを19日目に安楽死させ、ハイブリドーマ細胞株生成のためにリンパ球を採取した。
リンパ球を単離し、標準的なRocheプロトコルに従って、ポリエチレングリコール(PEG1500)の存在下で、ネズミSP2/0骨髄腫細胞と融合させた。1段階クローニング法(HAT選択)を使用して融合細胞を培養した。この方法は、半固体メチルセルロースベースのHAT選択培地を使用して、ハイブリドーマ選択とクローニングを1つのステップに合わせたものであり、1つの細胞に由来するハイブリドーマは固体媒体培地上にモノクローナルコロニーを形成するように成長する。融合を行ってから10日後に、得られたハイブリドーマクローンのうち948個を96ウェル組織培養プレートに移し、対数増殖期中期に達するまで(5日)、HT含有培地で成長させた。
間接ELISAによって、948個のハイブリドーマ由来の組織培養上清をスクリーニング抗原(一次スクリーニング)で試験し、ヤギ抗IgG/IgM(H&L)-HRP二次抗体を使用してIgG及びIgM抗体の両方にプローブし、TMB基質で発色させた。このアッセイでODが0.2を超えるクローンを次の試験ラウンドに用いた。陽性培養物をスクリーニング抗原で再試験して分泌を確認し、無関係の抗原(ヒトトランスフェリン)で試験して非特異的または「粘着性」mAbを排除し、偽陽性を除外した。目的の全クローンについて、抗体補足ELISAによってアイソタイピングを行い、IgGまたはIgMアイソタイプであるかを決定した。
96ウェルプレートに移した後、目的のハイブリドーマ細胞株を24ウェル培養プレートで32日間培養維持した。これを安定期と呼び、クローンが安定を保ち、かつ分泌を継続するかどうかを試験する。この安定期中に、目的の全クローンについて、-80℃で保存するための一時的に凍結された細胞株のバックアップを作製する(6ヶ月間生存可能)。この期間中、ハイブリドーマの分泌及び特異性を定期的に試験した。
上位ハイブリドーマ細胞株(クローン)をサブクローンしてモノクローナル性を確保した。サブクローニングは、1段階クローニングシステムを使用して、親クローンを再度培養することによって実施した。24~90個のサブクローンを96ウェル培養プレートに移した。間接ELISA及び抗体補足ELISAによって、サブクローンをスクリーニングした。各親の上位サブクローンを培養拡大のために回収した。クローン性が50%未満である親クローンについては、いずれも2回目のサブクローニングを実施した。
標準的技法を使用して、生成された抗体の軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインをコードするアミノ酸配列を決定した。各抗体のEUまたはKabat軽鎖CDR配列を表1に記載する。各抗体のEUまたはKabat重鎖CDR配列を表2に記載する。各抗体のEUまたはKabat軽鎖フレームワーク(FR)配列を表3Aに記載する。各抗体のEUまたはKabat重鎖フレームワーク(FR)配列を表3Bに記載する。
表1:抗CD33抗体のEUまたはKabat軽鎖HVR配列
表2:抗CD33抗体のEUまたはKabat重鎖HVR配列
表3A:マウス抗CD33抗体のEUまたはKabat軽鎖フレームワーク配列
表3B:マウス抗CD33抗体のEUまたはKabat重鎖フレームワーク配列
CD33抗体の最初の特性評価は、CHO細胞株、ヒト初代単球、ヒト初代樹状細胞及びヒト初代マクロファージ上に発現しているCD33に結合する能力を決定することに関した。細胞を回収し、96ウェルプレートに106/mlで播種し、2%FBS、2mM EDTA及び10μg/mlの抗体及びFcブロッキング試薬を含有する100μlのPBS中で、1時間、氷中でインキュベートした。細胞を2回洗浄し、2%FBS、2mM EDTA及び5μg/mlのPE結合二次抗体を含有する100ulのPBS中で、30分間、氷上でインキュベートした。冷PBS中で細胞を2回洗浄し、BD FACS Cantoのフローサイトメトリーによって分析した。データ解析及び平均蛍光強度(MFI)値の計算は、FlowJo(TreeStar)ソフトウェアバージョン10.0.7で行った。
表4:CD33抗体のCHO細胞への結合
表5A:CD33抗体のヒト初代細胞への結合
表5B:CD33抗体のヒトCD33への結合
ヒト投与における免疫原性を防ぐために、抗体のヒト化を使用して、異なる種で産生された抗体を配列及び構造的関係の点でヒト抗体に最も似るように変更する。異なる種に由来する抗体は、非ヒト抗体の特異性決定領域(SDR)をヒト抗体フレームワーク上にグラフト化することを可能にする、特徴的な配列及び構造的特徴を共有する。これにより、非ヒト抗体の特異性が保持される。ヒト化プロセスは、フレームワーク領域及びSDRを含む、非ヒト抗体の配列及び特徴の特定を伴う。抗体のヒト化には、以下の基準が使用される。1)非ヒト抗体と既知のヒト抗体との間のフレームワーク領域の類似性パーセント;2)非ヒト抗体と既知のヒト抗体との間のSDRの長さ類似性;3)ヒト抗体のフレームワーク領域を生成するために使用される遺伝子、及び4)ヒト抗体フレームワークのヒト化及び治療としての以前の使用。フレームワーク領域及びSDR長さの類似性は、その差が抗体の特異性を変更し得る抗体の構造的差異を生じる場合があるので、重要である。ヒト抗体のフレームワークを生成するために使用される特定の遺伝子は、抗体の安定性または特異性にとって有益または不利になることが知られており、それに従って選択的に使用され、または回避される。最後に、ヒト治療で使用されているものを含む、これまでに効を奏している望ましい半減期を有する忍容性の良好なヒト化フレームワークが、将来性のあるヒト化候補である可能性が高い。
表6A:ヒト化軽鎖可変領域
表6B:ヒト化重鎖可変領域
CD33抗体を、ヒトCD33全体にわたる15merまたは25merペプチドと結合する能力について試験した。また、CD33結合領域を決定することによって、CD33抗体を参照CD33抗体と比較した。
ヒトCD33(配列番号1)の配列に基づいて、14残基が重複する15merの線状ペプチドを合成した。加えて、ヒトCD33(配列番号1)またはマウスCD33(配列番号2)の配列に基づいて、1残基シフトを有する25merの線状ペプチドを合成した。CD33抗体の各合成ペプチドへの結合をELISAに基づく方法で試験した。このアッセイにおいて、ペプチドアレイを一次抗体溶液とともにインキュベートした(4℃で一晩)。洗浄後、ペプチドアレイを抗体ペルオキシダーゼ複合体(SBA、カタログ番号2010-05)の1/1000希釈物とともに25℃で1時間インキュベートした。洗浄後、ペルオキシダーゼ基質である2,2’-アジノ-ジ-3-エチルベンゾチアゾリンスルホン酸塩(ABTS)及び2μl/mlの3%H2O2を添加した。1時間後、発色を測定した。発色は、電荷結合素子(CCD)カメラ及び画像処理システムで定量した。
4つの抗CD33抗体について、CD33結合領域を決定した。結合領域を表7Aに列挙する。図6A及び6Bは、ヒトCD33の模式図を示し、抗CD33抗体が結合した領域を示す。
表7A:CD33抗体結合領域
抗CD33抗体2E12、2F5、6C7及び6A3のショットガン変異導入エピトープマッピングを、CD33タンパク質のアラニンスキャニングライブラリーを使用して実施した。C末端V5エピトープタグをコードするCD33発現構築物(Uniprot id P20138)を高速アラニンスキャニング変異導入に供して包括的な変異体ライブラリーを作製した(Davidson and Doranz,(2014)Immunology 143:13-20)。CD33細胞外ドメインである残基8~259のそれぞれを、ほぼアラニンに変異させ、一方、アラニンコドンはセリンに変異させた。合計で、252個のCD33変異発現構築物を作製し、配列を確認し、384ウェルプレートに1ウェルあたり1変異体で配置した。
表7B:抗CD33抗体結合に関与する残基
CD33のin vitro発現
以下の実施例の目的は、抗CD33及び/またはCD33二重特異性抗体が、単球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、T細胞及び/またはミクログリア上のCD33の細胞表面レベルを低下させるかどうかを試験することであった。
表8A:CD33抗体はヒト細胞上のCD33の細胞表面レベルを低下させる
表8B:CD33抗体はヒトミクログリア細胞上のCD33の細胞表面レベルを低下させる
CD33抗体のCD33の細胞表面レベルを低下させる能力をin vivoで試験するために、ヒト化NSGSマウス(hu-NSGS)を利用した。Hu-NSGSマウス(NOD-scid IL2Rgnull-3/GM/SFとも呼ぶ)は、CMVプロモーターの制御下でヒトIL-3、ヒトCSF2及びヒトKITL導入遺伝子を発現する、トランスジェニックNSGマウスである。また、Hu-NSGSマウスに、ヒトCD34+造血幹細胞を生着させた。雌のHu-NSGSマウスをJaxから購入し、ヒト細胞の生着から15週間後に利用した。0日目に、40mg/Kgの抗CD33抗体2F5またはアイソタイプコントロールマウスIgG1抗体(クローンMOPC-21)をマウスに腹腔内注射した。-7、1、3及び7日目に、マウスからの血液試料をヘパリン中に採取し、FACS解析用に処理した。簡潔に述べれば、血液試料をまず氷冷ACK溶解緩衝液中で5分間インキュベートして赤血球を溶解し、次いで、冷PBSで十分洗浄した。この手順を2回繰り返した。次いで、細胞を、抗ヒトCD45-Pe-Cy7、抗マウス-CD45-APC-Cy7、抗ヒトCD3-PerCP-Cy5.5、抗ヒトCD14-FITC、抗ヒトCD11c-PB、抗CD33-PE、抗Siglec-9-APC及び生存率色素(Life Technologies、カタログ番号L34957)の存在下で、FACS緩衝液(PBS+2%FBS、2mM EDTA)中、Fcブロック溶液の存在下で、氷上で30分間インキュベートし、次いで、冷FACS緩衝液で2回洗浄した。次いで、4%PFA固定試料を得た。BD FACS CANTO(登録商標)IIサイトメーター(Becton Dickinson)でデータを取得し、FlowJoソフトウェアで解析した。hCD45+、hCD14+細胞集団中のCD33及びSiglec9の発現レベルを決定した。
以下の実施例の目的は、抗CD33抗体が、CD33上のリガンド結合部位を認識し、CD33受容体に対するリガンド結合と競合するかどうかを試験することであった。
表9:CD33抗体はリガンド結合と競合する
表10は、上の実施例3及び4に記載した細胞表面発現及びリガンド結合試験の結果をまとめたものである。表10に示すように、CD33抗体の全般的なクラスが1つ存在した。このクラスの抗体は、CD33の細胞表面レベルを低下させ、CD33と1つ以上のCD33リガンドとの間の相互作用を阻害する。
表10:CD33抗体機能性試験
ヒト樹状細胞(DC)を末梢血単球からGM-CSF及びIL-4を用いて分化させ、5日間培養した。未成熟(浮遊)DCを回収し、12ウェルディッシュに200,000細胞/mlの密度で播種した。TNFa(50μg/ml)、IL-1β(50μg/ml)、IL-6(150ng/ml)及びプロスタグランジンE2(1μg/ml)のサイトカインカクテルで、24時間、DCを活性化させた。樹状細胞の成熟は、LIN、CD11c、HLA-DR、CD86及びCD83(BD Biosciences)に対する市販抗体を用いて、フローサイトメトリーにより決定した。同種単離T細胞と共培養する直前に、活性化DCを、無血清培地中でVibrio cholera由来のノイラミニダーゼ100mU/mlにより37℃で2時間シアリダーゼ処理するか、未処理とした。血清含有培地の添加によって酵素活性を消失させ、細胞をペレット化し、完全培地中に再懸濁した。シアリダーゼ活性化DC、未処理活性化DCまたは不活性化DCを、同種CFSE標識T細胞と、1:10の比で共培養した。CD3/CD28 Dynalビーズを陽性対照としてT細胞単独に加えた。5日後、T細胞の増殖をBD FACS CantoでCFSE希釈によって測定した。
ヒト樹状細胞(DC)を末梢血単球からGM-CSF及びIL-4を用いて分化させ、5日間培養した。未成熟ヒトDCを5日目に回収し、B16、ルイス肺、MC38腫瘍上清に由来する滅菌濾過済み上清または10ng/mlのLPSと共培養した。24時間後、CD33発現について、直接結合したCD33-PE抗体を用いてフローサイトメトリーにより決定した。シアル酸リガンド発現を、ヒトIgG1-Fcに融合した可溶性CD33 50μg/mlと、氷上で30分間インキュベーションすることによって評価した。IgG1-Fc単独をヒトFcブロックの存在下で陰性対照に使用した。細胞上のシアル酸への可溶性受容体の結合は、洗浄ステップを行い、抗ヒトPE結合二次抗体と氷上で30分間インキュベーションした後、検出した。フローサイトメトリー解析は、BD FACS Cantoで実施した。
以下の実施例の目的は、アンタゴニスト抗CD33抗体及び/またはCD33二重特異性抗体が、単球、樹状細胞マクロファージ及びミクログリアなどの骨髄系統由来細胞において、アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、非神経組織破片、細菌、他の異物及び病原タンパク質、例えば、Aβペプチド、αシヌクレインタンパク質、タウタンパク質、TDP-43タンパク質、プリオンタンパク質、ハンチンチンタンパク質、RAN翻訳産物抗原、例えば、グリシン-アラニン(GA)、グリシン-プロリン(GP)、グリシン-アルギニン(GR)、プロリン-アラニン(PA)またはプロリン-アルギニン(PR)から構成されるジペプチドリピート(DPRペプチド)の食作用を誘導するかどうかを試験することであった。二重特異性抗体は、CD33抗原及び第2の抗原、例えば、限定するものではないが、CD3、Aβペプチド抗原またはαシヌクレインタンパク質抗原またはタウタンパク質抗原またはTDP-43タンパク質抗原またはプリオンタンパク質抗原またはハンチンチンタンパク質抗原またはRAN翻訳産物抗原、例えば、グリシン-アラニン(GA)、グリシン-プロリン(GP)、グリシン-アルギニン(GR)、プロリン-アラニン(PA)もしくはプロリン-アルギニン(PR)から構成されるジペプチドリピート(DPRペプチド)を認識する抗体であり得る。
ビオチン化したCD33-Fc(R&D)及び陰性対照のIgG1-Fcによる免疫組織化学によって、正常患者及びアルツハイマー病(AD)患者の脳におけるシアル酸リガンド発現を検出した。EZ-Link Sulfo-NHS-Biotin(Thermo Scientific)を製造元の説明書に従って用いて、CD33-Fc及び対照IgG-Fcタンパク質をビオチン化した。IHC手順は、終夜のインキュベーションを除き、シェーカー上で実施した。試料を10%MeOH、3%H2O2のPBS中で15分間インキュベートし、続いて4%血清含有PBS中で3回洗浄した。次に、試料を0.2%トリトン-X、4%血清、0.019%L-リシンのPBS中で30分間インキュベートした後、次いで、4%血清含有PBS中で一次抗体と4℃で一晩インキュベートした。翌日、試料をシェーカー上に1時間置き、続いて3回洗浄し、次いで、試料をABC緩衝液中で1時間インキュベートし、3回洗浄した。試料をVector DABペルオキシダーゼキットで発色させ、3回洗浄し、脱水し、カラーカメラ付きNikon 90i顕微鏡を用いて倍率200Xで撮影した。Nikon ElementsBR画像解析ソフトウェアを使用して定量を実施した。
in vitro試験
B16、ルイス肺及びMC38結腸癌細胞におけるシアル酸リガンド発現を、ヒトIgG1-Fcに融合した可溶性CD33(R&D)50μg/mlと、氷上で30分間インキュベーションすることによって評価した。IgG1-Fc単独をヒトFcブロックの存在下で陰性対照に使用した。細胞上のシアル酸への可溶性受容体の結合は、洗浄ステップを行い、抗ヒトPE結合二次抗体と氷上で30分間インキュベーションした後、検出した。フローサイトメトリー解析は、BD FACS Cantoで実施した。
CD33の不存在下または存在下におけるin vivoでのMC38結腸癌成長を試験するために、8~10週齢のC57BL/6NJ野生型マウス(WT;n=7)またはCD33ノックアウトマウス(KO;n=10)に、0.1mLのPBS中の1x106のMC38結腸癌細胞を脇腹に皮下接種した。腫瘍が2000mm3のサイズになるまで、測径器を用いて腫瘍成長を3~4日ごとに観察した。
CD33遮断抗体の有益な作用を試験するために、MC38結腸癌、B16黒色腫またはEMT-6マウス乳癌などの同系腫瘍を野生型(WT)雌のBALB/cマウスに注射する。8~12週齢のマウスに、0%Matrigel sc中の5×106個のEMT-6腫瘍細胞を、マウス1匹あたり0.1mLの体積で、脇腹に注射する。1日目に、体重に基づいて、マウスを処置群に無作為割り当てする。体重を、実験終了まで隔週で測定する。1、4、8、15及び22日目に、腫瘍を投与したマウスに、20~100mg/kgのCD33または対照抗体を、単独で、または抗CTLA4 9H10抗体もしくは抗PD1抗体のいずれかと組み合わせて注射する。次いで、腫瘍サイズを測径器測定により終了時まで隔週で測定する。有害反応または死亡を観察する。体重減少が30%を超える個々の動物または腫瘍サイズの3回連続した測定で体重減少が25%を超える個々の動物を安楽死させる。実験のエンドポイントは、腫瘍体積2000mm3または45日のいずれか早い時点とする。反応を示す動物は、より長く継続してもよい。エンドポイントに達成したら、動物を安楽死させる。腫瘍体積及び生存に対する抗体の効果を観察する。
CTG-0202患者由来黒色腫腫瘍を、ヒト化マウスへの移植前に、予備試験マウスでまず継代した。腫瘍がストックマウスで1~1.5cm3の体積に達したら、予備試験マウスに再移植するために腫瘍を採取した。腫瘍断片を予備試験マウスの左脇腹に片側移植した。継代数6のCTG-0202黒色腫腫瘍を使用した。
表11:抗体投与計画
CTG-0202患者由来黒色腫腫瘍を、ヒト化マウスへの移植前に、予備試験マウスでまず継代した。腫瘍がストックマウスで1~1.5cm3の体積に達したら、予備試験マウスに再移植するために腫瘍を採取した。腫瘍断片を予備試験マウスの左脇腹に片側移植した。継代数7のCTG-0202黒色腫腫瘍を使用した。
表12:抗体投与計画
図15F~15RRに示す結果は、ヒト癌(例えば、黒色腫)を治療するための治療薬としての抗CD33抗体2F5の前臨床有効性を示す。2F5抗体は、強力な受容体下方制御物質であり、リガンド遮断抗体である。2F抗体は、単剤療法として投与した場合(図15R~15RR)、または抗PD-1抗体と組み合わせて投与した場合(図15F~15Q)、黒色腫腫瘍の腫瘍体積及び腫瘍成長率を有意に減少させる。注目すべきことに、アイソタイプ対照(または低親和性/非リガンド遮断CD33抗体)の単独投与または抗PD-1抗体との併用投与は、腫瘍成長を阻害しなかった。
本実施例の目的は、骨髄に由来する骨髄細胞が、アンタゴニスト抗CD33及び/またはCD33二重特異性抗体で処理し、100ng/mlのLPS(Sigma)での刺激後に、アポトーシス細胞との共培養、または類似の刺激物質により、抗炎症性サイトカインIL-10及び他の抗炎症性メディエーターの減少を示すかどうかを試験することである。
本実施例の目的は、アンタゴニスト抗CD33抗体及び/またはCD33二重特異性抗体が、単球、樹状細胞マクロファージ及びミクログリアなどの骨髄系統由来細胞において、アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、非神経組織破片、細菌、他の異物及び病原タンパク質、例えば、Aβペプチド、αシヌクレインタンパク質、Tauタンパク質、TDP-43タンパク質、プリオンタンパク質、ハンチンチンタンパク質、RAN翻訳産物抗原、例えば、グリシン-アラニン(GA)、グリシン-プロリン(GP)、グリシン-アルギニン(GR)、プロリン-アラニン(PA)またはプロリン-アルギニン(PR)から構成されるジペプチドリピート(DPRペプチド)の食作用を誘導するかどうかを試験することである。二重特異性抗体は、CD33抗原及び第2の抗原、例えば、限定するものではないが、Aベータペプチド抗原またはアルファシヌクレインタンパク質抗原またはタウタンパク質抗原またはTDP-43タンパク質抗原またはプリオンタンパク質抗原またはハンチンチンタンパク質抗原またはRAN翻訳産物抗原、例えば、グリシン-アラニン(GA)、グリシン-プロリン(GP)、グリシン-アルギニン(GR)、プロリン-アラニン(PA)もしくはプロリン-アルギニン(PR)から構成されるジペプチドリピート(DPRペプチド)を認識する抗体であり得る。
TNF-αフォワードプライマー:5’-CCGTCAGCCGATTTGCTATCT-3’(配列番号220)及びTNF-αリバースプライマー:5’-ACGGCAGAGAGGAGGTTGACTT-3’(配列番号221);
IL-1αフォワードプライマー:5’-ACAA-CAAAAAAGCCTCGTGCTG-3’(配列番号222)及びIL-1αリバースプライマー:5’-CCATTGAGGTGGAGAGCTTTCA-3’(配列番号223);
NOS2フォワードプライマー:5’-GGCAAACCCAAGGTCTACGTTC-3’(配列番号224)NOS2リバースプライマー:5’-TACCTCATTGGCCAGCTGCTT-3’(配列番号225);ならびに
TGF-β1フォワードプライマー:5’-AGGACCTGGGTTGGAAGTGG-3’(配列番号226)及びTGF-β1リバースプライマー:5’-AGTTGGCATGGTAGCCCTTG-3’(配列番号227)。
本実施例の目的は、アゴニスト抗CD33抗体及び/またはCD33/二重特異性抗体が、Syk及びERK活性化を誘導するかどうかを試験することである。
脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、CD33の下流で機能する細胞内シグナル伝達分子であり、いくつかの基質をリン酸化することにより、細胞活性化及び炎症過程をもたらすシグナル伝達複合体の形成を促進する。アゴニストCD33抗体がSyk活性化を誘導する能力は、ヒトマクロファージ及びヒト初代樹状細胞を培養し、細胞抽出物のSykタンパク質のリン酸化状態を測定することによって決定する。
本実施例の目的は、抗CD33及び/またはCD33/二重特異性抗体が、ミクログリア細胞、マクロファージ及び樹状細胞において、CCR7ならびにCCL19及びCCL21への遊走を誘導するかどうかを試験することである。
本実施例の目的は、アンタゴニスト抗CD33またはCD33二重特異性抗体が、ミクログリア細胞、マクロファージ及び樹状細胞において、F-アクチンを誘導するかどうかを試験することである。
本実施例の目的は、アンタゴニスト抗CD33抗体及び/またはCD33二重特異性抗体が、破骨細胞生成を誘導し、破骨細胞形成率を増大させるかどうかを試験することである。
7~9週齢の雌の成体C57BL/6マウス(Charles River Laboratoriesから取得)に、不完全フロイントアジュバント(Difco)中に100μgのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35~55(アミノ酸MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK(配列番号215);Seqlab)及び1mgのヒト型結核菌H37 Ra(Difco)を含有する接種源200μlを尾根部の両側に注射する。免疫付与後0日目及び2日目に百日咳毒素(200ng;List Bio-logical Laboratories)を注射する。臨床的徴候を次のようにスコア付けする。0:臨床的徴候なし、1:完全な尾の弛緩(limp tail)、2、完全な尾の弛緩及び歩行異常、3:一方の後肢不全対麻痺、4:完全な後肢不全対麻痺;ならびに5:前肢及び後肢の麻痺または瀕死状態。14日目に疾患を発症しているマウス(臨床スコア1以上)のみを実験に使用する。最初の臨床症状があった日または任意の他の所望の時間に、アゴニスト抗CD33及び/またはCD33二重特異性抗体をEAE疾患マウスに腹腔内または静脈内注射する(PLoS Med(2007)4(4):e124)。
アンタゴニスト抗CD33及び/またはCD33二重特異性抗体の治療的有用性を、確立された外傷性脳損傷動物モデルで試験する(Tanaka,Y et al.(2013)Neuroscience 231 49-60)。標準マウス、または細菌人工染色体もしくは骨髄プロモーター下でヒトCD33遺伝子を発現するマウスのいずれかを使用することができる。例えば、ミクログリア及びアストロサイトの活性化を誘導する外傷性脳損傷モデルを使用する。8週または9週齢の雄のC57BL/6JWTマウスを使用する(Charles River LaboratoriesまたはJackson Laboratoriesから購入)。滅菌生理食塩水中に溶解したキシラジン塩酸塩(8mg/kg)及び抱水クロラール(300mg/kg)の腹腔内投与によりマウスに麻酔をかけ、その後、脳定位固定装置(ナリシゲ(日本国東京))上に置く。頭皮を切開し、頭蓋を露出させる。頭蓋から骨膜を除去し、右大脳半球上に歯科用ドリルで穴を空け、ニードル先端で硬膜を取り除く。0.5mmの外径を有するステンレス鋼製カニューレを使用して、右半球に長手方向の刺創を施す。正中線に対して1.3mmの横方向及びブレグマの1mm後方にカニューレを配置し、先端が2mmの深さに達するまで脳内に導入する。次いで、カニューレを2mm尾側(ブレグマ3mm)に移動させた後、2mm吻側に移動させて元の位置に戻す。最後に、カニューレを脳から取り外し、頭皮の傷を縫合する。次いで、標準的手順に従ってアンタゴニスト抗CD33及び/またはCD33二重特異性抗体でマウスを処置し、次いで、組織及び免疫蛍光染色ならびに行動試験によって分析する。かかる実験は、細菌人工染色体に由来するヒトCD33遺伝子もしくは骨髄プロモーターにより駆動されるcDNAに由来するヒトCD33遺伝子を発現するマウス、またはhCD33 cDNAを含有するレンチウイルスもしくはAAVウイルスを形質導入したマウスでも行うことができる。
アゴニスト抗CD33及び/またはCD33二重特異性抗体の治療的有用性を、毒素誘発外傷に伴う神経炎症モデル及びニューロン損失モデルで試験する(Martens,LH et al.,(2012)The Journal of Clinical Investigation,122,3955)。3ヶ月齢の標準マウスを、1日4回のMPTP(1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)腹腔内注射2日間(4μg/g体重)(Sigma-Aldrich)またはPBSで処置する。標準的プロトコルに従ってアゴニスト抗CD33及び/またはCD33二重特異性抗体でマウスを処置し、次いで、黒質緻密部(SNpc)中のドーパミンニューロン及びミクログリアを定量するために立体解析学的計数を記載のとおりに使用して解析する。かかる実験は、細菌人工染色体に由来するヒトCD33遺伝子もしくは骨髄プロモーターにより駆動されるcDNAに由来するヒトCD33遺伝子を発現するマウス、またはhCD33 cDNAを含有するレンチウイルスもしくはAAVウイルスを形質導入したマウスでも行うことができる。
アンタゴニスト抗CD33及び/またはCD33二重特異性抗体の治療的有用性を、先に記載されているように、老化、発作、脊髄損傷、網膜ジストロフィー、前頭側頭型認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症及びアルツハイマー病の動物モデルで試験する(例えば、Beattie,MS et al.,(2002)Neuron 36,375-386;Volosin,M et al.,(2006)J.Neurosci.26,7756-7766;Nykjaer,A et al.,(2005)Curr.Opin.Neurobiol.15,49-57;Jansen,P et al.,(2007)Nat.Neurosci.10,1449-1457;Volosin,M et al.,(2008)J.Neurosci.28,9870-9879;Fahnestock,M et al.,(2001)Mol.Cell Neurosci.18,210-220;Nakamura,K et al.,(2007)Cell Death.Differ.14,1552-1554;Yune,T et al.,(2007)Brain Res.1183,32-42;Wei,Y et al.,(2007)Neurosci.Lett.429,169-174;Provenzano,MJ et al.,(2008)Laryngoscope 118,87-93;Nykjaer,A et al.,(2004)Nature 427,843-848;Harrington,AW et al.,(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101,6226-6230;Teng,HK et al.,(2005)J.Neurosci.25,5455-5463;Jansen,P et al.,(2007)Nat.Neurosci.10,1449-1457;Volosin,M et al.,(2008)J.Neurosci.28,9870-9879;Fan,YJ et al.,(2008)Eur.J.Neurosci.27,2380-2390;Al-Shawi,R et al.,(2008)Eur.J.Neurosci.27,2103-2114;及びYano,H et al.,(2009)J.Neurosci.29,14790-14802)。かかる実験は、細菌人工染色体に由来するヒトCD33遺伝子もしくは骨髄プロモーターにより駆動されるcDNAに由来するヒトCD33遺伝子を発現するマウス、またはhCD33 cDNAを含有するレンチウイルスもしくはAAVウイルスを形質導入したマウスでも行うことができる。
アンタゴニスト抗CD33抗体及び/またはCD33二重特異性抗体の治療的有用性を感染症モデルで試験する。例えば、先に記載されているように、正常マウスにおけるListeria monocytogenesまたは他の感染症を使用することができる(例えば、Yin,F et al.,(2009)J.Exp.Med,207,117-128)。標準マウス、または細菌人工染色体もしくは骨髄プロモーター下でヒトCD33遺伝子を発現するマウスのいずれかを使用することができる。
アンタゴニスト抗CD33抗体及び/またはCD33二重特異性抗体の治療的有用性を炎症性疾患モデルで試験する。例えば、関節リウマチまたは別の炎症性疾患の確立されたモデル(Mizoguchi(2012)Prog Mol Biol Transl Sci.,105:263-320;及びAsquith et al.,(2009)Eur J Immunol.39:2040-4)。かかる実験は、細菌人工染色体に由来するヒトCD33遺伝子もしくは骨髄プロモーターにより駆動されるcDNAに由来するヒトCD33遺伝子を発現するマウス、またはhCD33 cDNAを含有するレンチウイルスもしくはAAVウイルスを形質導入したマウスでも行うことができる。
組織培養皿から細胞(J774、RAW264.7、BMM細胞、ヒト初代単球、マクロファージ、樹状細胞、T細胞ミクログリアまたは破骨細胞)をPBS-EDTAで剥がし、PBSで洗浄し、計数する。細胞を抗CD33抗体及び/もしくはCD33二重特異性抗体またはアイソタイプ適合対照抗体とともに、1μg/106細胞で、氷上または他の条件下、20分間、インキュベートする。細胞を氷冷放射性免疫沈降アッセイ(RIPA)緩衝液中で20分間溶解し、続いて、4℃で10分間、16,000gで遠心分離し、不溶性物質を除去する。得られた上清を指定抗体(DAP12、ERKまたはAKT)及びタンパク質Aアガロースまたはタンパク質Gアガロース(Sigma)との免疫沈降反応に供する。ビーズをRIPA緩衝液で十分に洗浄し、タンパク質をSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)によって分離する。次いで、ウェスタンブロットによってタンパク質をニトロセルロース膜に移し、適切な抗体(DAP12、ERK、Syk、LCK、FYN、C-Cbl、VAVまたはAKTのリン酸化チロシンまたはリン酸化形態を特異的に認識する抗体)とともにインキュベートし、記載されているように(例えば、Peng et al.,(2010)Sci Signal.,3(122):ra38)、増強化学ルミネセンス(ECL)システム(Pierce)により可視化する。
BMM細胞をHEPES含有緩衝液[20mM HEPES(pH7.3)、120mM NaCl、1mM CaCl、1mM MgCl、5mM KCl、グルコース(1mg/ml)、ウシ血清アルブミン(1mg/ml)]で2回洗浄し、続いて、0.05%Pluronic F-127(Invitrogen)及び1μM Indo-1 AM(Invitrogen)中、37℃で20分間、インキュベートする。細胞をHEPES緩衝液で2回洗浄し、次いで、抗CD33抗体及び/もしくはCD33二重特異性抗体(16μg/ml)または対照抗体(16μg/ml)で刺激し、分光光度計(PTL Photon Technology International)によりモニターする。製造元の説明書に従って、Indo-1蛍光発光をカルシウム(Ca2+)に変換する(例えば、Peng et al.,(2010)Sci Signal.,3(122):ra38)。
細胞生存におけるCD33の役割を評価するために、ヒトまたはマウスのマクロファージ、ミクログリア、T細胞及び樹状細胞を炎症性メディエーターの存在下で培養し、細胞生存を測定する。
炎症性マーカーの発現におけるCD33の役割を決定するために、マクロファージを様々な炎症性メディエーターとともに培養し、CD33抗体の存在下または不存在下で、表面マーカーCD86及びCD206の発現を測定する。
10匹のCD33野生型(WT)、CD33ヘテロ接合型(HET)及びCD33ノックアウト(KO)マウス(性別及び年齢を一致させた同腹仔、8週齢(+/-2週))コホートに、100ul PBS中に懸濁した腫瘍細胞(例えば、1×105~1×106のMC38結腸癌、ルイス肺癌またはB16黒色腫細胞)を皮下接種する。移植前に、イソフルランを用いて動物に麻酔をかける。腫瘍成長を測径器により隔週で観察し、4日目から腫瘍成長を測定する。実験のエンドポイントは、腫瘍体積2000mm3または60日である。腫瘍成長及び生存率(%)が結果指標である。腫瘍の生着・成長率の減少及び腫瘍浸潤免疫抑制性マクロファージの数の減少は、CD33 KOマウスにおけるエフェクターT細胞の腫瘍への流入の増加を示す。
10匹の8週齢(+/-2週)のC57Bl6/NTacマウス群(標準マウスまたは細菌人工染色体もしくは骨髄プロモーターに由来するヒトCD33遺伝子を発現するマウスのいずれか)に、100ul PBS中に懸濁した腫瘍細胞(例えば、1×105~1×106のMC38、ルイス肺またはB16細胞)を皮下接種する。移植前に、イソフルランを用いて動物に麻酔をかける。2日目から、実施例38及び40に記載するものなどのアンタゴニスト抗CD33抗体をそれぞれ200ugの4回用量でマウス群に3日ごとに腹腔内注射する。腫瘍成長を測径器により隔週で観察し、4日目から腫瘍成長を測定する。実験のエンドポイントは、腫瘍体積2000mm3または60日である。腫瘍成長及び生存率(%)が結果指標である。腫瘍の生着・成長速度の減少、腫瘍浸潤免疫抑制性マクロファージの数の減少及びエフェクターT細胞の腫瘍への流入の増加は、遮断抗CD33抗体の抗癌作用を示す。
15匹の8週齢(+/-2週)のC57Bl6/NTacマウス群に、実施例35に記載する腫瘍細胞を皮下接種する。移植前に、イソフルランを用いて動物に麻酔をかける。2日目から、マウスに、200ugの抗CD33抗体を単独で、または3、6及び9日目のチェックポイントタンパク質に対する抗体(例えば、抗PDL1 mAbクローン10F.9G2及び/または抗CTLA4 mAbクローンUC10-4F10-11)と組み合わせて、4回用量で3日ごとに腹腔内注射する。処置群は、抗CD33、抗CTLA4、抗PDL1、抗CD33+抗CTLA4、抗CD33+抗PDL1、及びアイソタイプ対照を含む。腫瘍成長を測径器により隔週で観察し、4日目から腫瘍成長を測定する。実験のエンドポイントは、腫瘍体積2000mm3または60日である。腫瘍成長及び生存率(%)が結果指標である。併用療法による腫瘍成長の減少及び生存率(%)の増加は、抗CD33抗体が抗チェックポイント抗体との相加的または相乗的治療効果を有することを示す。チェックポイント分子に対するアンタゴニスト抗体には、PDL1、PDL2、PD1、CTLA4、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG-3及びホスファチジルセリンに対する抗体が含まれる。抑制性サイトカインに対するアンタゴニスト抗体には、CCL2、CSF-1及びIL-2に対する抗体が含まれる。かかる試験には、ヒトIL-3、ヒトGM CSF、ヒトIL-6、ヒトIL2を発現し、かつヒト胎盤、胎児肝臓、末梢血または別の供給源に由来するヒト免疫細胞を接種した免疫欠損マウスまたは免疫欠損トランスジェニックマウスも使用することができる(Ito M et al.,(2008)Curr Top Microbiol Immunol.;324:53-76;Ito R.,et al.,(2012)Cellular&Molecular Immunology 9,208-214;Brehm et al.,(2010)Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.17(2):120-125;Zhou et al.,(2013)Cancer Letters.344,13-19)。そのようなマウスは、細胞株腫瘍または患者由来ヒト腫瘍異種移植片のいずれかとともに使用することができる(Siolas et al.,(2013)Cancer Res.;73(17):5315-5319)。
15匹の8週齢(+/-2週)のC57Bl6/NTacマウス群に、実施例35に記載する腫瘍細胞を皮下接種する。移植前に、イソフルランを用いて動物に麻酔をかける。2日目から、マウスに、200ugの抗CD33抗体を単独で、または3、6及び9日目の刺激性チェックポイントタンパク質を活性化するアゴニスト抗体(例えば、OX40またはICOS mAb)と組み合わせて、4回用量で3日ごとに腹腔内注射する。腫瘍成長を測径器により隔週で観察し、4日目から腫瘍成長を測定する。実験のエンドポイントは、腫瘍体積2000mm3または60日である。腫瘍成長及び生存率(%)が結果指標である。併用療法による腫瘍成長の減少及び生存率(%)の増加は、抗CD33抗体が刺激性チェックポイント抗体との相加的または相乗的治療効果を有することを示す。刺激性チェックポイント抗体には、CD28、ICOS、CD137、CD27、CD40及びGITRに対するアゴニスト/刺激性抗体が含まれる。
15匹の8週齢(+/-2週)のC57Bl6/NTacマウス群に、実施例35に記載する腫瘍細胞を皮下接種する。移植前に、イソフルランを用いて動物に麻酔をかける。2日目から、マウスに、200ugの抗CD33抗体を単独で、または刺激性サイトカイン(例えば、IL-12、IFN-a)と組み合わせて、4回用量で3日ごとに腹腔内注射する。腫瘍成長を測径器により隔週で観察し、4日目から腫瘍成長を測定する。実験のエンドポイントは、腫瘍体積2000mm3または60日である。腫瘍成長及び生存率(%)が結果指標である。併用療法による腫瘍成長の減少及び生存率(%)の増加は、抗CD33抗体が免疫刺激性サイトカインとの相加的または相乗的治療効果を有することを示す。刺激性サイトカインには、IFN-a/b、IL-2、IL-12、IL-18、GM-CSF及びG-CSFが含まれる。
プレートに結合した架橋済み抗CD33抗体Fab断片のアゴニスト機能性を、自然免疫細胞(例えば、マクロファージ)または適応免疫細胞(例えば、T細胞)にて評価する。
ルシフェラーゼレポーター遺伝子をNFAT(活性化T細胞の核因子)プロモーターの制御下で使用して、アンタゴニスト抗CD33抗体がNFAT依存性遺伝子を活性化する能力を評価する。
ヒト脳卒中によく似ているモデルである中大脳動脈(MCAO)の一過性閉塞を使用して、マウスで脳梗塞を誘発する。右総頸動脈の切開を介して内頸動脈にモノフィラメント(70SPRe、Doccol Corp(USA))を導入する。様々な再灌流時間(6時間、12時間、24時間、2日、7日及び28日)で中大脳動脈を30分間閉塞する。12時間及び7日の時点で偽手術動物を使用して手術の影響をコントロールする。偽手術動物は、中大脳動脈の閉塞を含まない同じ手術手順を受ける。アンタゴニスト抗CD33抗体または対照抗体で処置したMCAO動物を、梗塞体積、急性炎症反応(12時間の再灌流)、炎症促進性サイトカインTNFa、IL-1a及びIL-1βの転写、ミクログリア活性(CD68、Iba1)、ケモカインCCL2(MCP1)、CCL3(MIP1a)及びケモカイン受容体CX3CR1の転写、ならびにCD3陽性T細胞の浸潤について試験する(Sieber et al.(2013)PLoS ONE 8(1):e52982.doi:10.1371/journal.pone.0052982.)。かかる実験は、標準マウス、あるいは細菌人工染色体に由来するヒトCD33遺伝子もしくは骨髄プロモーターにより駆動されるcDNAに由来するヒトCD33遺伝子を発現するマウス、またはhCD33 cDNAを含有するレンチウイルスもしくはAAVウイルスを形質導入したマウスで行うことができる。
アンタゴニスト抗CD33抗体がアルツハイマー病(AD)の発症を遅延させ、防止し、または逆転させる能力を評価するために、5X FADマウスが使用される。5X FADマウスは、2つのFAD変異M146L及びL286Vを有するヒトPS1に加えて、スウェーデン(K670N、M671L)、フロリダ(I716V)及びロンドン(V717I)の家族性アルツハイマー病(FAD)変異を有する変異型ヒトAPP(695)を過剰発現する。どちらの導入遺伝子もマウスThy1プロモーターによって制御され、脳における過剰発現を促進し、ADの主要な特徴を再現する。アゴニスト抗CD33抗体または対照抗体で処置したマウスのAベータ斑量を組織抽出物の免疫組織化学及びELISAによって試験する。更に、脳中のミクログリア数、ならびにモリス水迷路(空間学習及び記憶課題)、放射状水迷路(空間学習及び記憶課題)、Y字型迷路(空間認知の尺度として自発的交替を定量する)、オープンフィールドにおける新規嗜好性、学習及び記憶を評価するための自発的学習、及び恐怖条件付けを使用した認知障害の低減についても試験する(ウェブサイトmousebiology.org;Wang et al.,(2015)Cell.pii:S0092-8674(15)00127-0)。かかる実験は、細菌人工染色体に由来するヒトCD33遺伝子もしくは骨髄プロモーターにより駆動されるcDNAに由来するヒトCD33遺伝子を発現するマウス、またはhCD33 cDNAを含有するレンチウイルスもしくはAAVウイルスを形質導入したマウスでも行うことができる。
アンタゴニストCD33抗体が細菌性気道感染症を遅延し、予防し、または治療する能力を評価するために、C57Bl6マウスにStreptococcus pneumoniaeを接種することを伴う前臨床マウスモデルを使用する。このモデルは、記載されているように(例えば、Sharif O et al,2014 PLoS Pathog.2014 Jun;10(6):e1004167;及びSchabbauer G et al,2010 J Immunol 185:468-476参照)、105CFUのS.pneumoniae血清型3(ATCC6303)の経鼻(i.n.)投与を伴う。このモデルでは、約90%WT C57Bl6マウスが感染後6日以内に感染発症する。
アンタゴニストCD33抗体が敗血症を遅延し、予防し、または治療する能力を評価するために、C57Bl6マウスにLPSを全身投与することを伴う前臨床マウスモデルを使用する。このモデルは、記載されているように(例えば、Gawish R et al,2014 FASEB J参照)、37mg/mlのLPSの腹腔内(i.p.)投与を伴う。このモデルでは、95%を超えるWT C57Bl6マウスがLPS注入後40時間以内に感染発症する。
アンタゴニスト抗CD33抗体が大腸炎を遅延し、予防し、または治療する能力を評価するために、急性及び慢性大腸炎の前臨床マウスモデルを使用する。DSS誘発大腸炎の場合、マウスに3%DSSの飲料水を自由摂取で8日間与える。TNBS誘発大腸炎の場合、マウスに麻酔をかけ、20%エタノール(vol/vol)中の、3mgのTNBS、または対照としてのビヒクル単独を直腸内注射を用いて処置する。慢性大腸炎モデルの場合、全てのマウスを3サイクルの2%DSSで5日間処置し、続いて、10日の回復期間を設ける。全モデルについて、記載されているように(例えば、Correale C,2013,Gastroenterology,February 2013,pp.346-356.e3参照)、体重減少、便の硬さ及び便潜血の存在を毎日観察し、疾患活動度指数の算出に使用する。
アゴニスト抗CD33抗体が外傷後の結腸創傷治癒を増大させる能力を評価するために、結腸の生検損傷のマウスモデルを使用する。このモデルでは、外側手術シースを備える内視鏡を下行結腸中央部まで挿入し、粘膜を肛門直腸移行部まで調べる。次いで、粘膜及び粘膜下層全体の単一の完全な厚さ領域を、直径3フレンチの軟性生検鉗子で筋層に貫通しないように取り除く。各マウスに結腸の背側に沿った3~5部位で生検損傷を施す(例えば、Seno H,2008,Proc Natl Acad Sci U S A.2009 Jan 6;106(1):256-261参照)。
AMDは、外網膜の変性疾患である。炎症、特に炎症性サイトカイン及びマクロファージがAMDの疾患進行に関与すると考えられている。
脂肪生成及び肥満症におけるCD33抗体の効果を試験するために、高脂肪食(HFD)のマウスモデルを使用する(例えば、Park et al.,(2015)Diabetes.64(1):117-27参照)。
骨は、カルシウムホメオスタシス及び構造的必要性を支援するために絶えずリモデリングを行う動的な器官である。破骨細胞は、骨の有機及び無機の両成分を取り除く役割を担う細胞である。破骨細胞は、マクロファージ系統の造血前駆細胞に由来し、腫瘍壊死因子ファミリーサイトカインNFκB活性化受容体リガンドに応答して分化する。破骨細胞は、唯一の骨吸収細胞であり、骨粗鬆症及び大理石骨病の病因として重要である(Novack et al.,(2008)Annual Rev Pathol.,3:457-84)。
ヒト初代単球、マクロファージ、樹状細胞、T細胞、ミクログリアまたは破骨細胞を組織培養皿からPBS-EDTAで剥がし、PBSで洗浄し、計数する。細胞を抗CD33及び/もしくはCD33二重特異性抗体またはアイソタイプ適合対照抗体とともに、1μg/106細胞で、氷上または他の条件下、20分間、インキュベートする。細胞を氷冷放射性免疫沈降アッセイ(RIPA)緩衝液中で20分間溶解し、続いて、4℃で10分間、16,000gで遠心分離し、不溶性物質を除去する。得られた上清を指定抗体(SHP1、SHP2、c-Cbl.、Vav、Syk、LcK、Fyn、GRb2、PLC-γ、Toll様受容体、DAMP受容体、パターン認識受容体)及びタンパク質Aアガロースまたはタンパク質Gアガロース(Sigma)との免疫沈降反応に供する。ビーズをRIPA緩衝液で十分に洗浄し、タンパク質をSDSポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)によって分離する。次いで、ウェスタンブロットによってタンパク質をニトロセルロース膜に移し、適切なCD33抗体とともにインキュベートし、記載されているように(例えば、Peng et al.,(2010)Sci Signal.,3(122):ra38)、増強化学ルミネセンス(ECL)システム(Pierce)により可視化する。あるいは、細胞を抗CD33及び/もしくはCD33二重特異性抗体またはアイソタイプ適合対照抗体とともに、1μg/106細胞で、氷上または他の条件下、20分間、インキュベートする。細胞を氷冷放射性免疫沈降アッセイ(RIPA)緩衝液中で20分間溶解し、続いて、4℃で10分間、16,000gで遠心分離し、不溶性物質を除去する。得られた上清を2つ目のCD33抗体との免疫沈降反応に供する。次いで、ウェスタンブロットによってタンパク質をニトロセルロース膜に移し、指定抗体(SHP1、SHP2、c-Cbl.、Vav、Syk、LcK、Fyn、GRb2、PLC-ガンマ、Toll様受容体、DAMP受容体、パターン認識受容体)とともにインキュベートする。
CD33抗体結合の比較
ヒト初代単球上に発現したCD33への種々の抗CD33抗体の結合能力を決定した。抗CD33抗体2F5、2E12、6A3及び6C7の結合能力を市販抗CD33抗体ゲムツズマブ及びリンツズマブの結合能力と比較した。マウスIgG1(mIgG1)アイソタイプ対照及びヒトアイソタイプ対照を対照として使用した。細胞を回収し、96ウェルプレートに106/mlで播種し、2%FBS、2mM EDTA及び1μg/ml、0.1μg/mlまたは0.01μg/mlの抗CD33抗体及びFcブロッキング試薬を含有する100μlのPBS中で、1時間、氷上でインキュベートした。細胞を2回洗浄し、2%FBS、2mMのEDTA及び5μg/mlのPE結合二次抗体を含有する100ulのPBS中で、30分間、氷上でインキュベートした。冷PBS中で細胞を2回洗浄し、BD FACS Cantoのフローサイトメトリーによって分析した。データ解析及び平均蛍光強度(MFI)値の計算は、FlowJo(TreeStar)ソフトウェアバージョン10.0.7で行った。
抗CD33抗体2F5、2E12、6A3及び6C7がヒト初代単球上のCD33の細胞表面レベルを低下させる能力と、市販の抗CD33抗体ゲムツズマブ及びリンツズマブがヒト初代単球上のCD33の細胞表面レベルを低下させる能力とを比較した。マウスIgG1(mIgG1)アイソタイプ対照及びヒトアイソタイプ対照を対照として使用した。
単球細胞株THP-1に、レンチウイルスにより、CRISPR/Cas9 All-in-One Lentivector(pLenti-U6-sgRNA-SFFV-Cas9-2A-Puro、ABM)から発現されるスクランブル小ガイドRNA(標的配列:GCACTCACATCGCTACATCA(配列番号216))またはCD33小ガイドRNA(標的配列:CTAGAGTGCCAGGGATG(配列番号217))を24ウェルディッシュ中に50,000細胞/ウェルで、5%CO2、37℃にて一晩、形質導入した。翌日、培地を添加した。レンチウイルス添加から3日後、形質導入細胞をピューロマイシン0.5μg/mlにより2週間選択し、新しい培地及び抗生物質を2~3日ごとに添加した。CD33受容体発現及び対照CD14発現をFACSにより検出した(図18A及び18B)。
全血からフィコール遠心分離によりヒト末梢血単核細胞(PBMC)を分離した。赤血球のACK溶解後、10%FBS(Hyclone)、L-グルタミン、Pen/Strep、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム及び抑制性サイトカインカクテル(10ng/mlの組み換えIL-6(Sigma-Aldrich)、IL-8(R&D Systems)及びGM-CSF(R&D Systems)を含有)を添加したRPMI培地中でヒトPBMCを培養した。いくつかの実験において、10ng/mlのGM-CSFを添加した腫瘍馴化培地でヒトPBMCを培養した。腫瘍馴化培地は、腫瘍細胞株培養物(子宮頸癌細胞または膠芽腫細胞)から回収し、0.2μM膜で滅菌濾過した、IL-6及びIL-8を除く上記の添加物を含むRPMI培地である。サイトカイン、抗体(CD33抗体2F5またはアイソタイプ対照)またはrhGM-CSFをスパイクした腫瘍上清をヒトPBMCに2~3日ごとに1週間添加した。
ヒト末梢血細胞をフィコール処理し、赤血球をACK溶解緩衝液で溶解し、細胞を3回洗浄した後、10%FBS、Pen/Strep、1mM グルタミン、非必須アミノ酸及びピルビン酸ナトリウムを含むRPMI中で培養した。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、次のサイトカイン、すなわちrhGM-CSF(R&D) 10ng/ml、rhIL-8(R&D) 10ng/ml及びrhIL-6(Sigma) 10ng/mlとともに、5%CO2、37℃で1週間培養した。次いで、mIgG1(BioXcell)アイソタイプまたはCD33抗体2F5もしくは6C7をフラスコに加えた。2~3日ごとに、培地、サイトカイン及び抗体(該当する場合)を補充した。培養の7日後、細胞を掻き取り、摩砕して回収し、FACS解析のために、2%FBS及び1mM EDTAを含むPBS中に再懸濁した。生存細胞及び死細胞集団を評価するために、Live/Dead Fixable Aqua deadcellstain(Thermo Fisher)を2%FBS及び1mM EDTAを含むPBS中に1:500で希釈し、氷上で30分間インキュベートした。細胞を緩衝液中で3回洗浄し、前方散乱光及び側方散乱光ならびにAmCyan蛍光についてBD FACS Canto(BD Biosciences)で解析した。データをFlowJo(Tree Star Software)で解析した。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
単離抗CD33抗体であって、CD33の細胞レベルを低下させる、もしくはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、またはその両方であるとともに、以下の特性の1つ以上を示す、前記抗CD33抗体:
a.ヒトCD33に対する解離定数(KD)が抗CD33抗体であるゲムツズマブのものよりも低い、
b.ヒト樹状細胞に対して、抗CD33抗体であるゲムツズマブもしくはリンツズマブのものよりも低いEC50で結合する、
c.CD33の細胞レベルを、抗CD33抗体であるゲムツズマブもしくはリンツズマブのものよりも低いEC50で低下させる、
d.ヒトCD33に対して、300pM~10pMの範囲の解離定数(KD)を有し、この場合、前記KDは、温度約25℃で測定される、
e.ヒト樹状細胞に対して、200pM~10pMの範囲のEC50で結合し、この場合、前記EC50は、温度約4℃で測定される、
f.CD33の細胞レベルを65pM~20pMの範囲のEC50で低下させる、または、
g.インビボにおいてCD33の細胞レベルを8.0mg/kg~2.0mg/kgの範囲のEC50で低下させる。
[実施態様2]
CD33の細胞表面レベルを低下させる、CD33の細胞内レベルを低下させる、CD33の合計レベルを低下させる、またはそれらの任意の組合せである、実施態様1に記載の抗CD33抗体。
[実施態様3]
CD33の分解、CD33の開裂、CD33の内在化、CD33の脱落、CD33発現の下方制御、またはそれらの任意の組合せを誘導する、実施態様1または実施態様2に記載の抗CD33抗体。
[実施態様4]
CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害することなくCD33の細胞レベルを低下させる、実施態様1~3のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様5]
CD33の細胞レベルを低下させ、CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、実施態様1~3のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様6]
インビボにおいてCD33の細胞レベルを2.0mg/kg未満のEC50で低下させる、実施態様1~5のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様7]
CD33の細胞レベルを低下させることなくCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、実施態様1に記載の抗CD33抗体。
[実施態様8]
CD33の細胞表面クラスター化を阻害する、実施態様1~7のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様9]
1つ以上のCD33活性を阻害する、実施態様1~8のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様10]
前記1つ以上のCD33活性が、以下からなる群から選択される、実施態様9に記載の抗CD33抗体:
(a)シアル酸含有糖タンパク質、もしくはシアル酸含有糖脂質、またはその両方に対するCD33の結合、
(b)調節された1つ以上の抗炎症性サイトカインの発現、任意に、前記1つ以上の抗炎症性サイトカインはIL-4、IL-10、IL-13、IL-35、IL-16、TGF-ベータ、IL-1Ra、G-CSF、及びTNF、IFN-ベータ1a、IFN-ベータ1b、またはIL-6に対する可溶性受容体からなる群から選択される、
(c)マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞における1つ以上の抗炎症性サイトカインの調節された発現、
(d)調節された1つ以上の炎症性サイトカインの発現、任意に、前記1つ以上の炎症性サイトカインは、IFN-a4、IFN-b、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、IL-20ファミリーメンバー、LIF、IFN-ガンマ、OSM、CNTF、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、CXCL10、IL-33、CRP、IL-33、MCP-1、及びMIP-1-ベータからなる群から選択される、
(e)マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞における1つ以上の炎症性サイトカインの調節された発現、
(f)C1qa、C1qB、C1qC、C1s、C1R、C4、C2、C3、ITGB2、HMOX1、LAT2、CASP1、CSTA、VSIG4、MS4A4A、C3AR1、GPX1、TyroBP、ALOX5AP、ITGAM、SLC7A7、CD4、ITGAX、PYCARD、CD14、CD16、HLA-DR、及びCCR2からなる群から選択される1つ以上のタンパク質の調節された発現、
(g)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、M2ミクログリア、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、及びM2マクロファージからなる群から選択される1つ以上の細胞によって誘導されるT細胞増殖の低減、
(h)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞の増殖の低減、
(i)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞の1つ以上の機能の低減、
(j)アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、病原タンパク質、病原ペプチド、病原核酸、または腫瘍細胞の1つ以上の食作用の阻害、任意に、前記病原核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNAであり、前記病原タンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択され、前記腫瘍細胞は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌からなる群から選択される癌由来である、
(k)腫瘍細胞上のCD33リガンドへの結合、
(l)好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、及びマクロファージからなる群から選択される細胞上のCD33リガンドへの結合、
(m)ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上による腫瘍細胞の殺傷の阻害、
(n)ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害、
(o)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性T細胞の1つ以上の機能の促進、
(p)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞、及び制御性T細胞の1つ以上の、腫瘍内への浸潤の増大、
(q)腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性骨髄/顆粒球免疫抑制性細胞数及び/または非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞数の増大、
(r)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)及び/または非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞の腫瘍促進性作用の強化、
(s)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)及び/または非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞の生存の増大、
(t)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の活性化の低減、
(u)腫瘍死滅能を備えたCD45+CD3+Tリンパ球の活性化の低減、
(v)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的NK細胞の浸潤の低減、
(w)免疫応答を強化する能力を備えた腫瘍特異的Bリンパ球の浸潤の低減、
(x)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の浸潤の低減、
(y)CD45+CD3+Tリンパ球の浸潤の低減、
(z)腫瘍体積の増大、
(aa)腫瘍増殖率の増大、ならびに
(bb)抗腫瘍T細胞応答を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意に、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、DR-5、TREM1、TREM2、CSF-1受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である前記1つ以上の免疫療法、もしくは1つ以上の化学療法剤、及び/または癌ワクチンの有効性の低減。
[実施態様11]
以下からなる群から選択される1つ以上の活性を示す、実施態様1~8のいずれか一に記載の抗CD33抗体:
(a)腫瘍浸潤CD3+T細胞数の増大、
(b)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞におけるCD33の細胞レベルの低減、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、
(c)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞数の低減、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、
(d)1つ以上の細胞におけるPD-L1レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(e)1つ以上の細胞におけるPD-L2レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(f)1つ以上の細胞におけるB7-H2レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(g)1つ以上の細胞におけるB7-H3レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(h)1つ以上の細胞におけるCD200Rレベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(i)1つ以上の細胞におけるCD163レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(j)1つ以上の細胞におけるCD206レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(k)固形腫瘍の腫瘍増殖率の低減、
(l)腫瘍体積の低減、
(m)1つ以上のPD-1阻害剤の有効性の向上、
(n)1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法の有効性の向上、任意に前記1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法は、CTL4、アデノシン経路、PD-L1、PD-L2、OX40、TIM3、LAG-3、またはそれらの任意の組合せの1つ以上を標的とする、
(o)1つ以上の化学療法剤の有効性の向上、任意に、前記1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5-フルオロウラシル(5-FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、及びそれらの任意の組合せである、
(p)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の存在下でのT細胞増殖の増大、
(q)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の分化、生存、及び/または1つ以上の機能の阻害、ならびに
(r)化学的または放射性毒素に複合化された場合の、固形腫瘍ならびに関連する血管におけるCD33発現免疫抑制非腫瘍形成性骨髄細胞及び/または非腫瘍形成性CD14発現細胞の殺傷。
[実施態様12]
不連続CD33エピトープと結合する、実施態様1~11のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様13]
前記不連続CD33エピトープが、2つ以上のペプチド、3つ以上のペプチド、4つ以上のペプチド、5つ以上のペプチド、6つ以上のペプチド、7つ以上のペプチド、8つ以上のペプチド、9つ以上のペプチド、または10個以上のペプチドを含む、実施態様12に記載の抗CD33抗体。
[実施態様14]
前記ペプチドの各々が、配列番号1のアミノ酸配列の、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10個以上、11個以上、12個以上、13個以上、14個以上、15個以上、16個以上、17個以上、18個以上、19個以上、もしくは20個以上のアミノ酸残基、または、配列番号1のアミノ酸配列に対応する哺乳動物CD33タンパク質の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10個以上、11個以上、12個以上、13個以上、14個以上、15個以上、16個以上、17個以上、18個以上、19個以上、もしくは20個以上のアミノ酸残基を含む、実施態様13に記載の抗CD33抗体。
[実施態様15]
CD33の配座エピトープに結合する、実施態様1~11のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様16]
配列番号1のアミノ酸残基19~259、19~135、145~228、もしくは229~259内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基19~259、19~135、145~228、もしくは229~259に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施態様1~11のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様17]
以下からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施態様1~11のいずれか一に記載の抗CD33抗体:
i.配列番号1のアミノ酸残基39~51、または、配列番号1のアミノ酸残基39~51に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
ii.配列番号1のアミノ酸残基48~54、または、配列番号1のアミノ酸残基48~54に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
iii.配列番号1のアミノ酸残基88~98、または、配列番号1のアミノ酸残基88~98に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
iv.配列番号1のアミノ酸残基110~120、または、配列番号1のアミノ酸残基110~120に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
v.配列番号1のアミノ酸残基112~122、または、配列番号1のアミノ酸残基112~122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
vi.配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、及び110~120、または、配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、及び110~120に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
vii.配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、及び112~122、または、配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、及び112~122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、ならびに
viii.配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、110~120、及び112~122、または、配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、110~120、及び112~122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基。
[実施態様18]
配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基、または、配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物CD33タンパク質の1つ以上のアミノ酸残基に結合する、実施態様1~11のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様19]
CD33に対する結合について、1A8、2B4、2E12、2F5、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、実施態様1~18のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様20]
CD33の前記細胞レベルが、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、T細胞、及びマクロファージからなる群から選択される初代細胞、または細胞株で測定され、この場合、CD33の前記細胞レベルは、インビトロ細胞アッセイを利用して測定される、実施態様1~19のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様21]
前記1つ以上のCD33リガンドが、赤血球で発現されるCD33リガンド、細菌細胞で発現されるCD33リガンド、アポトーシスを起こした細胞で発現されるCD33リガンド、腫瘍細胞で発現されるCD33リガンド、ウイルスで発現されるCD33リガンド、樹状細胞で発現されるCD33リガンド、神経細胞で発現されるCD33リガンド、グリア細胞で発現されるCD33リガンド、ミクログリア細胞で発現されるCD33リガンド、アストロサイトで発現されるCD33リガンド、ベータアミロイド斑上のCD33リガンド、タウのもつれ上のCD33リガンド、病原タンパク質上のCD33リガンド、病原ペプチド上のCD33リガンド、マクロファージで発現されるCD33リガンド、ナチュラルキラー細胞で発現されるCD33リガンド、T細胞で発現されるCD33リガンド、Tヘルパー細胞で発現されるCD33リガンド、細胞傷害性T細胞で発現されるCD33リガンド、B細胞で発現されるCD33リガンド、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞で発現されるCD33リガンド、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージで発現されるCD33リガンド、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞で発現されるCD33リガンド、制御性T細胞で発現されるCD33リガンド、分泌されたムチン、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、アルファ-2,6結合シアル酸含有糖脂質、アルファ-2,6結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ-2,3結合シアル酸含有糖脂質、アルファ-2,3結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ-1酸性糖タンパク質(AGP)、CD24タンパク質、及びガングリオシドからなる群から選択される、実施態様1~20のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様22]
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む実施態様1~21のいずれか一に記載の抗CD33抗体であって、前記軽鎖可変ドメイン、もしくは前記重鎖可変ドメイン、またはその両方が、1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体のHVR-L1、HVR-L2、HVR-L3、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様23]
実施態様22に記載の抗CD33抗体であって:
(a)前記HVR-L1は、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号12のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号15のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号18のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号22のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号26のアミノ酸配列を含むか、
(b)前記HVR-L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号16のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、
(c)前記HVR-L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号69のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、
(d)前記HVR-L1は、配列番号11のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号14のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号20のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号24のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号28のアミノ酸配列を含むか、
(e)前記HVR-L1は、配列番号68のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号71のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号74のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号75のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号77のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号28のアミノ酸配列を含むか、
(f)前記HVR-L1は、配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号73のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(g)前記HVR-L1は、配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号73のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号76のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(h)前記HVR-H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(i)前記HVR-H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号76のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(j)前記HVR-L1は、配列番号184のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号185のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号75のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号186のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号187のアミノ酸配列を含むか、
(k)前記HVR-L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号231のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、または、
(l)前記HVR-L1は、配列番号228のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号229のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号230のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号232のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号233のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様24]
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む実施態様1~21のいずれか一に記載の抗CD33抗体であって、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号9~11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号9~11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(b)配列番号12~14、69~71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号12~14、69~71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
(c)配列番号15~17、72~74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号15~17、72~74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含み、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号18~21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号18~21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号22~25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号22~25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
(c)配列番号26~29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26~29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様25]
配列番号30~48、112~153、192~202、及び241~243からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び/または、配列番号49~66、154~183、203~213、及び244~246からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、実施態様1~21のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様26]
1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体の軽鎖可変ドメイン、及び/または1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメインを含む、実施態様1~21のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様27]
配列番号1のアミノ酸残基19~259、19~135、145~228、もしくは229~259内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基19~259、19~135、145~228、もしくは229~259に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、単離抗CD33抗体。
[実施態様28]
以下からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施態様27に記載の抗CD33抗体:
i.配列番号1のアミノ酸残基39~51、または、配列番号1のアミノ酸残基39~51に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
ii.配列番号1のアミノ酸残基48~54、または、配列番号1のアミノ酸残基48~54に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
iii.配列番号1のアミノ酸残基88~98、または、配列番号1のアミノ酸残基88~98に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
iv.配列番号1のアミノ酸残基110~120、または、配列番号1のアミノ酸残基110~120に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
v.配列番号1のアミノ酸残基112~122、または、配列番号1のアミノ酸残基112~122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
vi.配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、及び110~120、または、配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、及び110~120に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
vii.配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、及び112~122、または、配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、及び112~122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、ならびに
viii.配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、110~120、及び112~122、または、配列番号1のアミノ酸残基39~51、88~98、110~120、及び112~122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基。
[実施態様29]
配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基、または、配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物CD33タンパク質の1つ以上のアミノ酸残基に結合する、単離抗CD33抗体。
[実施態様30]
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む単離抗CD33抗体であって、前記重鎖可変ドメイン、もしくは前記軽鎖可変ドメイン、またはその両方が、1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、6C7.2、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体のHVR-L1、HVR-L2、HVR-L3、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様31]
実施態様30に記載の抗CD33抗体であって:
(a)前記HVR-L1は、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号12のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号15のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号18のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号22のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号26のアミノ酸配列を含むか、
(b)前記HVR-L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号16のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、
(c)前記HVR-L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号69のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、
(d)前記HVR-L1は、配列番号11のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号14のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号20のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号24のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号28のアミノ酸配列を含むか、
(e)前記HVR-L1は、配列番号68のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号71のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号74のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号75のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号77のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号28のアミノ酸配列を含むか、
(f)前記HVR-L1は、配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号73のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(g)前記HVR-L1は、配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号73のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号76のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(h)前記HVR-H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(i)前記HVR-H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号76のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(j)前記HVR-L1は、配列番号184のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号185のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号75のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号186のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号187のアミノ酸配列を含むか、
(k)前記HVR-L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号231のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、または、
(l)前記HVR-L1は、配列番号228のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2は、配列番号229のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3は、配列番号230のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1は、配列番号232のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2は、配列番号233のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様32]
実施態様30に記載の抗CD33抗体であって、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号9~11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号9~11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(b)配列番号12~14、69~71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号12~14、69~71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
(c)配列番号15~17、72~74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号15~17、72~74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含み、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号18~21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号18~21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号22~25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号22~25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
(c)配列番号26~29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26~29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様33]
配列番号30~48、112~153、192~202、及び241~243からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び/または、配列番号49~66、154~183、203~213、及び244~246からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、単離抗CD33抗体。
[実施態様34]
1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体の軽鎖可変ドメイン、及び/または1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメインを含む、単離抗CD33抗体。
[実施態様35]
CD33に対する結合について、1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、6C7.2、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、単離抗CD33抗体。
[実施態様36]
1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体と本質的に同じCD33エピトープと結合する、単離抗CD33抗体。
[実施態様37]
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む単離抗CD33抗体であって、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号9~11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号9~11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
(b)配列番号12~14、69~71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号12~14、69~71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
(c)配列番号15~17、72~74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号15~17、72~74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含むか、または、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号18~21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号18~21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
(b)配列番号22~25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号22~25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
(c)配列番号26~29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26~29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様38]
IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスの抗体である、実施態様1~37のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様39]
IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する、実施態様38に記載の抗CD33抗体。
[実施態様40]
阻害性Fc受容体と結合する、実施態様39に記載の抗CD33抗体。
[実施態様41]
前記阻害性Fc受容体が、阻害性Fc-ガンマ受容体IIB(FcγIIB)である、実施態様40に記載の抗CD33抗体。
[実施態様42]
実施態様41に記載の抗CD33抗体であって、
(a)ヒトIgG1アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うN297A、D265A、D270A、L234A、L235A、G237A、P238D、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G、A330R、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E、P331S、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T、T256E、N297Q、P238S、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、T394D、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、グリシン236に対応する位置で、前記Fc領域にアミノ酸の欠失があるか、
(b)ヒトIgG1アイソタイプを有し、IgG2アイソタイプ重鎖定常ドメイン1(CH1)及びヒンジ領域を含み、任意に、前記IgG2アイソタイプCH1及びヒンジ領域は、アミノ酸配列ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVERKCCVECPPCP(配列番号214)を含み、任意に、前記抗体のFc領域は、残基の番号がEU付番に従うS267Eのアミノ酸置換、もしくはL328Fのアミノ酸置換、もしくはその両方、及び/またはN297AもしくはN297Qのアミノ酸置換を含むか、
(c)ヒトIgG2アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うP238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、V309L、A330S、P331S、C214S、C232S、C233S、S267E、L328F、M252Y、S254T、T256E、H268E、N297A、N297Q、A330L、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、
(d)ヒトIgG4アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うL235A、G237A、S228P、L236E、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T、T256E、E233P、F234V、L234A/F234A、S228P、S241P、L248E、T394D、N297A、N297Q、L235E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、
(e)ハイブリッドIgG2/4アイソタイプを有し、任意に、残基の番号がEUまたはKabat付番に従うヒトIgG2のアミノ酸118から260、及びヒトIgG4のアミノ酸261から447を含むアミノ酸配列を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様43]
実施態様39に記載の抗CD33抗体であって、
(a)ヒトIgG1アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うN297A、N297Q、D270A、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、
(b)ヒトIgG2アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うP238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、
(c)ヒトIgG4アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うE233P、F234V、L234A/F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様44]
実施態様43に記載の抗CD33抗体であって、
(a)前記Fc領域は、さらに、残基の番号がEU付番に従うA330L、L234F、L235E、P331S、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される位置で、1つ以上のさらなるアミノ酸置換を含むか、
(b)前記Fc領域は、さらに、残基の番号がEU付番に従うM252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される位置で、1つ以上のさらなるアミノ酸置換を含むか、または、
(c)前記Fc領域は、さらに、EU付番に従うS228Pのアミノ酸置換を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様45]
前記CD33タンパク質が哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である、実施態様1~44のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様46]
前記CD33タンパク質が野生型タンパク質である、実施態様1~45のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様47]
前記CD33タンパク質が、天然に存在するバリアントである、実施態様1~45のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様48]
前記CD33タンパク質が、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトT細胞、ヒトTヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性T細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞で発現される、実施態様1~47のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様49]
哺乳動物CD33タンパク質、もしくはヒトCD33タンパク質、またはその両方に特異的に結合する、実施態様1~48のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様50]
ヒトCD33、もしくはマウスCD33、またはその両方に特異的に結合する、実施態様1~48のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様51]
pH依存的にCD33に結合する、実施態様1~50のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様52]
pH5.5~8.0の範囲でCD33に結合する、実施態様51に記載の抗CD33抗体。
[実施態様53]
pH5.0未満でCD33から解離する、実施態様51に記載の抗CD33抗体。
[実施態様54]
ヒトCD33または哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、実施態様1~53のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様55]
ヒトCD33、天然に存在するヒトCD33のバリアント、及びヒトCD33の疾患バリアントからなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である、実施態様1~53のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様56]
前記抗体断片が、ヒトCD33、天然に存在するヒトCD33のバリアント、及びヒトCD33の疾患バリアントからなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する第二の抗体断片に架橋される、実施態様54または実施態様55に記載の抗CD33抗体。
[実施態様57]
前記断片が、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である、実施態様54~56のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様58]
マウス抗体である、実施態様1~57のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様59]
ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、複合抗体、またはキメラ抗体である、実施態様1~57のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様60]
第一の抗原及び第二の抗原を認識する二重特異性抗体である、実施態様1~57のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様61]
前記第一の抗原がCD33であり、前記第二の抗原が、
(a)血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
(b)トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM 30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプ(angiopep)ペプチド、ならびにANG1005からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
(c)病原ペプチドまたはタンパク質及び病原核酸からなる群から選択される病原体であって、前記病原ペプチドまたはタンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択され、前記病原核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNAであり、
(d)免疫細胞で発現されるリガンド及び/またはタンパク質であって、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、及びホスファチジルセリンからなる群から選択されるリガンド及び/またはタンパク質、ならびに
(e)1つ以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である、実施態様60に記載の抗CD33抗体。
[実施態様62]
複合抗体である、実施態様1~61のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様63]
検出可能なマーカー、毒素、または治療薬に複合化される、実施態様62に記載の抗CD33抗体。
[実施態様64]
リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、エチジウムブロマイド、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Pseudomonas外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ-サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン(retstrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン(curicin)、クロチン、カリケアマイシン、Saponaria officinalis阻害剤、糖質コルチコイド、アウリスタチン、オーロマイシン(auromycin)、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、cc1065、及びシスプラチンからなる群から選択される毒素に複合化される、実施態様63に記載の抗CD33抗体。
[実施態様65]
病原ペプチド、病原タンパク質、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチド、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される病原体と特異的に結合する1つ以上の抗体と組み合わせて、または、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、TREM1、TREM2、Siglec-5、Siglec-7、Siglec-9、Siglec-11、ホスファチジルセリン、病原核酸、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNA、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される免疫調節タンパク質と結合する1つ以上の抗体と組み合わせて用いられる、実施態様1~64のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様66]
約100nM~約100pMの範囲、または100pM未満のマウスCD33に対する解離定数(KD)を有し、この場合、前記KDは温度25℃で測定される、先行実施態様のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様67]
先行実施態様のいずれか一に記載の抗CD33抗体をコードする核酸を含む単離核酸。
[実施態様68]
実施態様67に記載の核酸を含むベクター。
[実施態様69]
実施態様68に記載のベクターを含む単離宿主細胞。
[実施態様70]
抗CD33抗体の産生方法であって、前記抗CD33抗体が産生されるように実施態様69の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
[実施態様71]
さらに、前記宿主細胞によって産生される前記抗CD33抗体を回収することを含む、実施態様70に記載の方法。
[実施態様72]
実施態様70または実施態様71に記載の方法によって産生される単離抗CD33抗体。
[実施態様73]
実施態様1~66のいずれか一に記載の抗CD33抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
[実施態様74]
認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー病、感染症、及び癌からなる群から選択される疾患、障害、もしくは損傷の予防、リスクの低減、または治療方法であって、それを必要とする個体に対して、CD33の細胞レベルを低下させる、もしくはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、またはその両方の薬剤の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
[実施態様75]
前記疾患、障害、もしくは損傷が癌である、実施態様74に記載の方法。
[実施態様76]
前記癌が、CD33または1つ以上のCD33リガンドを発現する、実施態様74または実施態様75に記載の方法。
[実施態様77]
前記癌が、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、実施態様74~76のいずれか一に記載の方法。
[実施態様78]
前記薬剤が、以下からなる群から選択される1つ以上のCD33活性を阻害する、実施態様74~77のいずれか一に記載の方法:
(a)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞、及び制御性T細胞の1つ以上の増殖、成熟、遊走、分化、及び/または機能の促進、
(b)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、及び制御性T細胞の1つ以上の、腫瘍内への浸潤の増大、
(c)腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性骨髄/顆粒球免疫抑制性細胞数及び/または非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞数の増大、
(d)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞及び/または非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞の腫瘍促進性作用の強化、
(e)腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカインの発現の増大、任意に、前記腫瘍促進性サイトカインは、TGF-ベータまたはIL-10である、
(f)腫瘍促進性FoxP3+調節性Tリンパ球の腫瘍浸潤の増大、
(g)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の活性化の低減、
(h)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の浸潤の低減、
(i)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的NK細胞の浸潤の低減、
(j)NK細胞の腫瘍死滅能の低減、
(k)免疫応答を強化する能力を備えた腫瘍特異的Bリンパ球の浸潤の低減、
(l)腫瘍体積の増大、
(m)腫瘍増殖率の増大、
(n)転移の増大、
(o)腫瘍再発率の増大、
(p)1つ以上のPD-1リガンドの発現の増大、
(q)抗腫瘍T細胞応答を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意に、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、DR-5、TREM1、TREM2、CSF-1受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である前記1つ以上の免疫療法、または1つ以上の癌ワクチンの有効性の低減、
(r)PLCγ/PKC/カルシウム動員の阻害、
(s)PI3K/Akt、Ras/MAPKシグナル伝達の阻害、ならびに
(t)1つ以上の化学療法剤の有効性の低減、任意に、前記1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5-フルオロウラシル(5-FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、及びそれらの任意の組合せである。
[実施態様79]
前記薬剤が、以下からなる群から選択される1つ以上の活性を示す、実施態様74~77のいずれか一に記載の方法:
(a)腫瘍浸潤CD3+T細胞数の増大、
(b)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞におけるCD33の細胞レベルの低減、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、
(c)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞数の低減、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、
(d)1つ以上の細胞におけるPD-L1レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(e)1つ以上の細胞におけるPD-L2レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(f)1つ以上の細胞におけるB7-H2レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(g)1つ以上の細胞におけるB7-H3レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(h)1つ以上の細胞におけるCD200Rレベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(i)1つ以上の細胞におけるCD163レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(j)1つ以上の細胞におけるCD206レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(k)固形腫瘍の腫瘍増殖率の低減、
(l)腫瘍体積の低減、
(m)1つ以上のPD-1阻害剤の有効性の向上、
(n)1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法の有効性の向上、任意に、前記1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法は、CTL4、アデノシン経路、PD-L1、PD-L2、PD-L1、PD-L2、OX40、TIM3、LAG-3、またはそれらの任意の組合せの1つ以上を標的とする、
(o)1つ以上の化学療法剤の有効性の向上、任意に、前記1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5-フルオロウラシル(5-FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、及びそれらの任意の組合せである、
(p)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の存在下でのT細胞増殖の増大、
(q)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の分化、生存、及び/または1つ以上の機能の阻害、ならびに
(r)化学的または放射性毒素に複合化された場合の、固形腫瘍ならびに関連する血管におけるCD33発現免疫抑制骨髄細胞及び/またはCD14発現細胞の殺傷。
[実施態様80]
1つ以上の免疫細胞の生存、成熟、機能、遊走、または増殖の誘導または促進を必要とする個体においてこれを誘導または促進する方法であって、前記個体に対して、CD33の細胞レベルを低下させる、CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、またはその両方の薬剤の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
[実施態様81]
前記1つ以上の免疫細胞が、樹状細胞、マクロファージ、ミクログリア、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様81に記載の方法。
[実施態様82]
前記薬剤が、抗体、可溶性CD33受容体、CD33-Fc融合タンパク質、CD33イムノアドヘシン、可溶性Siglec受容体、Siglec-Fc融合タンパク質、Siglecイムノアドヘシン、アンチセンス分子、siRNA、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される、実施態様74~81のいずれか一に記載の方法。
[実施態様83]
前記薬剤が、単離抗CD33抗体である、実施態様74~81のいずれか一に記載の方法。
[実施態様84]
前記抗CD33抗体が、実施態様1~66のいずれか一に記載の抗CD33抗体である、実施態様83に記載の方法。
[実施態様85]
制御性T細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病(AML)細胞、慢性リンパ性白血病(CLL)細胞、もしくは慢性骨髄性白血病(CML)細胞の活性、機能、または生存の低減を必要とする個体においてこれを低減する方法であって、前記個体に対して、CD33と結合またはこれと相互作用する薬剤の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
[実施態様86]
前記薬剤が、単離抗CD33抗体または抗CD33抗体複合体である、実施態様85に記載の方法。
[実施態様87]
前記抗CD33抗体が、実施態様1~66のいずれか一に記載の抗CD33抗体である、実施態様86に記載の方法。
[実施態様88]
1つ以上の細胞のCD33の細胞レベルの低減、もしくはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用の阻害、またはその両方を必要とする個体におけるその方法であって、前記個体に対して、治療有効量の単離抗CD33抗体を投与することを含む、前記方法。
[実施態様89]
前記抗CD33抗体が、インビボでCD33の細胞レベルを低下させる、実施態様88に記載の方法。
[実施態様90]
前記抗CD33抗体が、CD33の細胞レベルを65pM~20pMの範囲のEC50で低下させる、実施態様88または実施態様89に記載の方法。
[実施態様91]
前記抗CD33抗体が、インビボにおいてCD33の細胞レベルを約8.0mg/kg~約2.0mg/kgの範囲のEC50で低下させる、実施態様88~90のいずれか一に記載の方法。
[実施態様92]
前記抗CD33抗体が、ヒトCD33に対して、300pM~10pMの範囲の解離定数(KD)を有し、この場合、前記KDは、温度約25℃で測定される、実施態様88~91のいずれか一に記載の方法。
[実施態様93]
前記抗CD33抗体が、ヒト樹状細胞に対して、200pM~10pMの範囲のEC50で結合し、この場合、前記EC50は、温度約4℃で測定される、実施態様88~92のいずれか一に記載の方法。
[実施態様94]
前記抗CD33抗体が、実施態様1~66のいずれか一に記載の抗CD33抗体である、実施態様88または実施態様89に記載の方法。
[実施態様95]
前記個体がCD33のバリアントを含む、実施態様74~94のいずれか一に記載の方法。
[実施態様96]
前記バリアントが、
(a)SNP rs3865444AC、
(b)SNP rs3865444CC、
(c)SNP rs35112940GG,AA,AG、
(d)SNP rs12459419CC,CTまたはTT、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の多型を含む、実施態様95に記載の方法。
[実施態様97]
さらに、前記個体に対して、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも1つの抗体、及び/または1つ以上の標準的もしくは試験研究中の抗癌治療を施すことを含む、実施態様74~96のいずれか一に記載の方法。
[実施態様98]
抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する前記少なくとも1つの抗体が、前記抗CD33抗体と組み合わせて投与される、実施態様97に記載の方法。
[実施態様99]
抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する前記少なくとも1つの抗体が、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L2抗体、抗PD-1抗体、抗B7-H3抗体、抗B7-H4抗体、及び抗HVEM抗体、抗B及びTリンパ球アテニュエーター(BTLA)抗体、抗キラー阻害性受容体(KIR)抗体、抗GAL9抗体、抗TIM-3抗体、抗A2AR抗体、抗LAG-3抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗CD27抗体、抗TNFa抗体、抗Siglec-5抗体、抗Siglec-7抗体、抗Siglec-9抗体、抗Siglec-11抗体、アンタゴニスト抗TREMl抗体、アンタゴニスト抗-TREM2抗体、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様97または実施態様98に記載の方法。
[実施態様100]
前記1つ以上の標準的もしくは試験研究中の抗癌治療が、放射線療法、細胞毒性化学療法、標的療法、イマチニブ療法、トラスツズマブ療法、エタネルセプト療法、養子細胞移入(ACT)療法、キメラ抗原受容体T細胞移入(CAR-T)療法、ワクチン療法、及びサイトカイン療法からなる群から選択される、実施態様97に記載の方法。
[実施態様101]
さらに、前記個体に対して、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも1つの抗体を投与することを含む、実施態様74~100のいずれか一に記載の方法。
[実施態様102]
抑制性サイトカインに特異的に結合する前記少なくとも1つの抗体が、前記抗CD33抗体と組み合わせて投与される、実施態様101に記載の方法。
[実施態様103]
抑制性サイトカインに特異的に結合する前記少なくとも1つの抗体が、抗CCL2抗体、抗CSF-1抗体、抗IL-2抗体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様101または実施態様102に記載の方法。
[実施態様104]
さらに、前記個体に対して、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも1つのアゴニスト抗体を投与することを含む、実施態様74~103のいずれか一に記載の方法。
[実施態様105]
刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する前記少なくとも1つのアゴニスト抗体が、前記抗CD33抗体と組み合わせて投与される、実施態様104に記載の方法。
[実施態様106]
刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する前記少なくとも1つのアゴニスト抗体が、アゴニスト抗CD40抗体、アゴニスト抗OX40抗体、アゴニスト抗ICOS抗体、アゴニスト抗CD28抗体、アゴニスト抗TREMl抗体、アゴニスト抗TREM2抗体、アゴニスト抗CD 137/4-1BB抗体、アゴニスト抗CD27抗体、アゴニスト抗糖質コルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質GITR抗体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様104または実施態様105に記載の方法。
[実施態様107]
さらに、前記個体に対して、少なくとも1つの刺激性サイトカインを投与することを含む、実施態様74~106のいずれか一に記載の方法。
[実施態様108]
前記少なくとも1つの刺激性サイトカインが、前記抗CD33抗体と組み合わせて投与される、実施態様107に記載の方法。
[実施態様109]
前記少なくとも1つの刺激性サイトカインが、IFN-a4、IFN-b、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、IL-20ファミリーメンバー、LIF、IFN-ガンマ、OSM、CNTF、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18、IL-23、CXCL10、IL-33、CRP、IL-33、MCP-1、MIP-1-ベータ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様107または実施態様108に記載の方法。
[実施態様110]
CD33と結合またはこれと相互作用する薬剤での治療に対して、それを必要とする対象の選択方法であって、
a.前記対象から試料を採取すること、
b.前記対象に含まれるCD33対立遺伝子を検出すること、及び、
c.前記対象が1つ以上のCD33対立遺伝子を有する場合、前記対象をCD33と結合またはこれと相互作用する前記薬剤での治療のために選択することを含み、前記1つ以上のCD33対立遺伝子は、rs3865444AC、及びrs3865444CCからなる群から選択されるものである、前記方法。
[実施態様111]
CD33と結合またはこれと相互作用する薬剤に対する、それを必要とする対象の反応性を評価する方法であって、
a.抗CD33抗体を前記対象に投与する前の前記対象から採取した血液試料における、非腫瘍形成性骨髄細胞でのCD45+及びCD14+の発現レベルを測定すること、
b.前記対象に対して、治療有効量の前記薬剤を投与すること、ならびに、
c.前記抗CD33抗体を投与した後の前記対象から採取した血液試料における、非腫瘍形成性骨髄細胞でのCD45+及びCD14+の発現レベルを測定することを含み、
(a)前記抗CD33抗体を投与した後の非腫瘍形成性骨髄細胞でのCD45+CD14+のレベルの低下が、前記対象が前記薬剤に対して反応するということを示すものである、前記方法。
[実施態様112]
さらに、1つ以上の追加の治療有効量の前記薬剤を投与することを含む、実施態様111に記載の方法。
[実施態様113]
前記薬剤が、抗体、可溶性CD33受容体、CD33-Fc融合タンパク質、CD33イムノアドヘシン、可溶性Siglec受容体、Siglec-Fc融合タンパク質、Siglecイムノアドヘシン、アンチセンス分子、siRNA、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される、実施態様110~112のいずれか一に記載の方法。
[実施態様114]
前記薬剤が、単離抗CD33抗体または抗CD33抗体複合体である、実施態様110~112のいずれか一に記載の方法。
[実施態様115]
前記抗CD33抗体が、実施態様1~66のいずれか一に記載の抗CD33抗体である、実施態様113または114に記載の方法。
Claims (15)
- CD33の細胞表面レベルを抗CD33抗体であるゲムツズマブ及びリンツズマブのものよりも低いEC50で低下させ、
(i)配列番号1のY49及びK52のアミノ酸残基、または
(ii)配列番号1のY49及びK52のアミノ酸残基に対応するヒトCD33タンパク質のアミノ酸残基が抗ヒトCD33抗体との結合に関与し、
ヒトCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害し、
(a)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;及び
(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体、
からなる群から選択される、単離抗ヒトCD33抗体。 - CD33の細胞表面クラスター化を阻害する、請求項1に記載の抗ヒトCD33抗体。
- 以下からなる群から選択される1つ以上のCD33活性を阻害する、請求項2に記載の抗ヒトCD33抗体:
(a)シアル酸含有糖タンパク質、もしくはシアル酸含有糖脂質、またはその両方に対するCD33の結合、
(b)1つ以上の抗炎症性サイトカインの調節された発現であって、任意選択的に、1つ以上の抗炎症性サイトカインはIL-10、TGF-ベータ、及びIL-6からなる群から選択される、発現、
(c)マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞における1つ以上の抗炎症性サイトカインの調節された発現、
(d)1つ以上の炎症促進性サイトカインの調節された発現であって、任意選択的に、1つ以上の炎症促進性サイトカインは、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-12、及びMCP-1からなる群から選択される、発現、
(e)マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞における1つ以上の炎症促進性サイトカインの調節された発現、
(f)C1qa、C1qB、C1qC、C1s、C1R、C4、C2、C3、ITGB2、HMOX1、LAT2、CASP1、CSTA、VSIG4、MS4A4A、C3AR1、GPX1、TyroBP、ALOX5AP、ITGAM、SLC7A7、CD4、ITGAX、PYCARD、CD14、CD16、HLA-DR、及びCCR2からなる群から選択される1つ以上のタンパク質の調節された発現、
(g)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、M2ミクログリア、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、及びM2マクロファージからなる群から選択される1つ以上の細胞によって誘導されるT細胞増殖の低減、
(h)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞の増殖の低減、
(i)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞の1つ以上の機能の低減、
(j)アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、病原タンパク質、病原ペプチド、及び病原核酸の1つ以上の食作用の阻害であって、任意選択的に、病原核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNAであり、病原タンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択される阻害、ならびに
(k)好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、及びマクロファージからなる群から選択される細胞上のCD33リガンドへの結合。 - 配列番号1のアミノ酸残基19~135内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基19~135に対応するヒトCD33タンパク質のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、請求項1~3のいずれか一項に記載の抗ヒトCD33抗体。
- (a)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;及び
(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体、
からなる群から選択される、単離抗ヒトCD33抗体。 - IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスの抗体である、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗ヒトCD33抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する、請求項6に記載の抗ヒトCD33抗体。
- 任意選択的に、阻害性Fc-ガンマ受容体IIB(FcγIIB)である、阻害性Fc受容体と結合する、請求項7に記載の抗ヒトCD33抗体。
- 請求項8に記載の抗ヒトCD33抗体であって、
(a)ヒトIgG1アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うN297A、D265A、D270A、L234A、L235A、G237A、P238D、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G、A330R、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E、P331S、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T、T256E、N297Q、P238S、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、T394D、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、グリシン236に対応する位置で、Fc領域にアミノ酸の欠失があるか、
(b)ヒトIgG1アイソタイプを有し、IgG2アイソタイプ重鎖定常ドメイン1(CH1)及びヒンジ領域を含み、任意選択的に、IgG2アイソタイプCH1及びヒンジ領域は、アミノ酸配列ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVERKCCVECPPCP(配列番号214)を含み、任意選択的に、抗体のFc領域は、残基の番号がEU付番に従うS267Eのアミノ酸置換、もしくはL328Fのアミノ酸置換、もしくはその両方、及び/またはN297AもしくはN297Qのアミノ酸置換を含むか、
(c)ヒトIgG2アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うP238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、V309L、A330S、P331S、C214S、C232S、C233S、S267E、L328F、M252Y、S254T、T256E、H268E、N297A、N297Q、A330L、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、
(d)ヒトIgG4アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うL235A、G237A、S228P、L236E、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T、T256E、E233P、F234V、L234A/F234A、S228P、S241P、L248E、T394D、N297A、N297Q、L235E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、
(e)ハイブリッドIgG2/4アイソタイプを有し、任意選択的に、残基の番号がEUまたはKabat付番に従うヒトIgG2のアミノ酸118から260、及びヒトIgG4のアミノ酸261から447を含むアミノ酸配列を含む、抗ヒトCD33抗体。 - CD33タンパク質が、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト好中球、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞で発現される、請求項1~9のいずれか一項に記載の抗ヒトCD33抗体。
- 抗ヒトCD33抗体が、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である、請求項1~10のいずれか一項に記載の抗ヒトCD33抗体。
- マウス抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、複合抗体、またはキメラ抗体である、請求項1~11のいずれか一項に記載の抗ヒトCD33抗体。
- 配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR-L1、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR-L2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR-H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR-H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の抗ヒトCD33抗体。
- ミクログリアによる貪食を増加させる、請求項1~13のいずれか一項に記載の抗ヒトCD33抗体。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の抗ヒトCD33抗体を含む薬剤であって、対象においてCD33の細胞レベルを低下させるための、もしくはヒトCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害するための、またはその両方のための、薬剤。
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