JP2018518176A5 - - Google Patents
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図20に示すように、CD33抗体6C7は、分化中の骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の細胞死を誘導することができる。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
単離抗CD33抗体であって、CD33の細胞レベルを低下させる、もしくはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、またはその両方であるとともに、以下の特性の1つ以上を示す、前記抗CD33抗体:
a.ヒトCD33に対する解離定数(KD)が抗CD33抗体であるゲムツズマブのものよりも低い、
b.ヒト樹状細胞に対して、抗CD33抗体であるゲムツズマブもしくはリンツズマブのものよりも低いEC50で結合する、
c.CD33の細胞レベルを、抗CD33抗体であるゲムツズマブもしくはリンツズマブのものよりも低いEC50で低下させる、
d.ヒトCD33に対して、300pM〜10pMの範囲の解離定数(KD)を有し、この場合、前記KDは、温度約25℃で測定される、
e.ヒト樹状細胞に対して、200pM〜10pMの範囲のEC50で結合し、この場合、前記EC50は、温度約4℃で測定される、
f.CD33の細胞レベルを65pM〜20pMの範囲のEC50で低下させる、または、
g.インビボにおいてCD33の細胞レベルを8.0mg/kg〜2.0mg/kgの範囲のEC50で低下させる。
[実施態様2]
CD33の細胞表面レベルを低下させる、CD33の細胞内レベルを低下させる、CD33の合計レベルを低下させる、またはそれらの任意の組合せである、実施態様1に記載の抗CD33抗体。
[実施態様3]
CD33の分解、CD33の開裂、CD33の内在化、CD33の脱落、CD33発現の下方制御、またはそれらの任意の組合せを誘導する、実施態様1または実施態様2に記載の抗CD33抗体。
[実施態様4]
CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害することなくCD33の細胞レベルを低下させる、実施態様1〜3のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様5]
CD33の細胞レベルを低下させ、CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、実施態様1〜3のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様6]
インビボにおいてCD33の細胞レベルを2.0mg/kg未満のEC50で低下させる、実施態様1〜5のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様7]
CD33の細胞レベルを低下させることなくCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、実施態様1に記載の抗CD33抗体。
[実施態様8]
CD33の細胞表面クラスター化を阻害する、実施態様1〜7のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様9]
1つ以上のCD33活性を阻害する、実施態様1〜8のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様10]
前記1つ以上のCD33活性が、以下からなる群から選択される、実施態様9に記載の抗CD33抗体:
(a)シアル酸含有糖タンパク質、もしくはシアル酸含有糖脂質、またはその両方に対するCD33の結合、
(b)調節された1つ以上の抗炎症性サイトカインの発現、任意に、前記1つ以上の抗炎症性サイトカインはIL−4、IL−10、IL−13、IL−35、IL−16、TGF−ベータ、IL−1Ra、G−CSF、及びTNF、IFN−ベータ1a、IFN−ベータ1b、またはIL−6に対する可溶性受容体からなる群から選択される、
(c)マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞における1つ以上の抗炎症性サイトカインの調節された発現、
(d)調節された1つ以上の炎症性サイトカインの発現、任意に、前記1つ以上の炎症性サイトカインは、IFN−a4、IFN−b、IL−1β、TNF−α、IL−6、IL−8、CRP、IL−20ファミリーメンバー、LIF、IFN−ガンマ、OSM、CNTF、GM−CSF、IL−11、IL−12、IL−17、IL−18、IL−23、CXCL10、IL−33、CRP、IL−33、MCP−1、及びMIP−1−ベータからなる群から選択される、
(e)マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞における1つ以上の炎症性サイトカインの調節された発現、
(f)C1qa、C1qB、C1qC、C1s、C1R、C4、C2、C3、ITGB2、HMOX1、LAT2、CASP1、CSTA、VSIG4、MS4A4A、C3AR1、GPX1、TyroBP、ALOX5AP、ITGAM、SLC7A7、CD4、ITGAX、PYCARD、CD14、CD16、HLA−DR、及びCCR2からなる群から選択される1つ以上のタンパク質の調節された発現、
(g)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、M2ミクログリア、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、及びM2マクロファージからなる群から選択される1つ以上の細胞によって誘導されるT細胞増殖の低減、
(h)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞の増殖の低減、
(i)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞の1つ以上の機能の低減、
(j)アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、病原タンパク質、病原ペプチド、病原核酸、または腫瘍細胞の1つ以上の食作用の阻害、任意に、前記病原核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNAであり、前記病原タンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン−プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン−アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン−アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン−アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択され、前記腫瘍細胞は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌からなる群から選択される癌由来である、
(k)腫瘍細胞上のCD33リガンドへの結合、
(l)好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、及びマクロファージからなる群から選択される細胞上のCD33リガンドへの結合、
(m)ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上による腫瘍細胞の殺傷の阻害、
(n)ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害、
(o)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性T細胞の1つ以上の機能の促進、
(p)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞、及び制御性T細胞の1つ以上の、腫瘍内への浸潤の増大、
(q)腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性骨髄/顆粒球免疫抑制性細胞数及び/または非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞数の増大、
(r)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)及び/または非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞の腫瘍促進性作用の強化、
(s)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)及び/または非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞の生存の増大、
(t)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の活性化の低減、
(u)腫瘍死滅能を備えたCD45+CD3+Tリンパ球の活性化の低減、
(v)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的NK細胞の浸潤の低減、
(w)免疫応答を強化する能力を備えた腫瘍特異的Bリンパ球の浸潤の低減、
(x)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の浸潤の低減、
(y)CD45+CD3+Tリンパ球の浸潤の低減、
(z)腫瘍体積の増大、
(aa)腫瘍増殖率の増大、ならびに
(bb)抗腫瘍T細胞応答を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意に、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4−1BB、CD27、GITR、PD−L1、CTLA4、PD−L2、PD−1、B7−H3、B7−H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、DR−5、TREM1、TREM2、CSF−1受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である前記1つ以上の免疫療法、もしくは1つ以上の化学療法剤、及び/または癌ワクチンの有効性の低減。
[実施態様11]
以下からなる群から選択される1つ以上の活性を示す、実施態様1〜8のいずれか一に記載の抗CD33抗体:
(a)腫瘍浸潤CD3+T細胞数の増大、
(b)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞におけるCD33の細胞レベルの低減、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、
(c)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞数の低減、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、
(d)1つ以上の細胞におけるPD−L1レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(e)1つ以上の細胞におけるPD−L2レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(f)1つ以上の細胞におけるB7−H2レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(g)1つ以上の細胞におけるB7−H3レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(h)1つ以上の細胞におけるCD200Rレベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(i)1つ以上の細胞におけるCD163レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(j)1つ以上の細胞におけるCD206レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(k)固形腫瘍の腫瘍増殖率の低減、
(l)腫瘍体積の低減、
(m)1つ以上のPD−1阻害剤の有効性の向上、
(n)1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法の有効性の向上、任意に前記1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法は、CTL4、アデノシン経路、PD−L1、PD−L2、OX40、TIM3、LAG−3、またはそれらの任意の組合せの1つ以上を標的とする、
(o)1つ以上の化学療法剤の有効性の向上、任意に、前記1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、及びそれらの任意の組合せである、
(p)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の存在下でのT細胞増殖の増大、
(q)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の分化、生存、及び/または1つ以上の機能の阻害、ならびに
(r)化学的または放射性毒素に複合化された場合の、固形腫瘍ならびに関連する血管におけるCD33発現免疫抑制非腫瘍形成性骨髄細胞及び/または非腫瘍形成性CD14発現細胞の殺傷。
[実施態様12]
不連続CD33エピトープと結合する、実施態様1〜11のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様13]
前記不連続CD33エピトープが、2つ以上のペプチド、3つ以上のペプチド、4つ以上のペプチド、5つ以上のペプチド、6つ以上のペプチド、7つ以上のペプチド、8つ以上のペプチド、9つ以上のペプチド、または10個以上のペプチドを含む、実施態様12に記載の抗CD33抗体。
[実施態様14]
前記ペプチドの各々が、配列番号1のアミノ酸配列の、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10個以上、11個以上、12個以上、13個以上、14個以上、15個以上、16個以上、17個以上、18個以上、19個以上、もしくは20個以上のアミノ酸残基、または、配列番号1のアミノ酸配列に対応する哺乳動物CD33タンパク質の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10個以上、11個以上、12個以上、13個以上、14個以上、15個以上、16個以上、17個以上、18個以上、19個以上、もしくは20個以上のアミノ酸残基を含む、実施態様13に記載の抗CD33抗体。
[実施態様15]
CD33の配座エピトープに結合する、実施態様1〜11のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様16]
配列番号1のアミノ酸残基19〜259、19〜135、145〜228、もしくは229〜259内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基19〜259、19〜135、145〜228、もしくは229〜259に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施態様1〜11のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様17]
以下からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施態様1〜11のいずれか一に記載の抗CD33抗体:
i.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
ii.配列番号1のアミノ酸残基48〜54、または、配列番号1のアミノ酸残基48〜54に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
iii.配列番号1のアミノ酸残基88〜98、または、配列番号1のアミノ酸残基88〜98に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
iv.配列番号1のアミノ酸残基110〜120、または、配列番号1のアミノ酸残基110〜120に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
v.配列番号1のアミノ酸残基112〜122、または、配列番号1のアミノ酸残基112〜122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
vi.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び110〜120、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び110〜120に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
vii.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び112〜122、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び112〜122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、ならびに
viii.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、110〜120、及び112〜122、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、110〜120、及び112〜122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基。
[実施態様18]
配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基、または、配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物CD33タンパク質の1つ以上のアミノ酸残基に結合する、実施態様1〜11のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様19]
CD33に対する結合について、1A8、2B4、2E12、2F5、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、実施態様1〜18のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様20]
CD33の前記細胞レベルが、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、T細胞、及びマクロファージからなる群から選択される初代細胞、または細胞株で測定され、この場合、CD33の前記細胞レベルは、インビトロ細胞アッセイを利用して測定される、実施態様1〜19のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様21]
前記1つ以上のCD33リガンドが、赤血球で発現されるCD33リガンド、細菌細胞で発現されるCD33リガンド、アポトーシスを起こした細胞で発現されるCD33リガンド、腫瘍細胞で発現されるCD33リガンド、ウイルスで発現されるCD33リガンド、樹状細胞で発現されるCD33リガンド、神経細胞で発現されるCD33リガンド、グリア細胞で発現されるCD33リガンド、ミクログリア細胞で発現されるCD33リガンド、アストロサイトで発現されるCD33リガンド、ベータアミロイド斑上のCD33リガンド、タウのもつれ上のCD33リガンド、病原タンパク質上のCD33リガンド、病原ペプチド上のCD33リガンド、マクロファージで発現されるCD33リガンド、ナチュラルキラー細胞で発現されるCD33リガンド、T細胞で発現されるCD33リガンド、Tヘルパー細胞で発現されるCD33リガンド、細胞傷害性T細胞で発現されるCD33リガンド、B細胞で発現されるCD33リガンド、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞で発現されるCD33リガンド、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージで発現されるCD33リガンド、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞で発現されるCD33リガンド、制御性T細胞で発現されるCD33リガンド、分泌されたムチン、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−2,6結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−2,6結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−2,3結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−2,3結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−1酸性糖タンパク質(AGP)、CD24タンパク質、及びガングリオシドからなる群から選択される、実施態様1〜20のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様22]
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む実施態様1〜21のいずれか一に記載の抗CD33抗体であって、前記軽鎖可変ドメイン、もしくは前記重鎖可変ドメイン、またはその両方が、1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体のHVR−L1、HVR−L2、HVR−L3、HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様23]
実施態様22に記載の抗CD33抗体であって:
(a)前記HVR−L1は、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号12のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号15のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号18のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号22のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号26のアミノ酸配列を含むか、
(b)前記HVR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号16のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、
(c)前記HVR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号69のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、
(d)前記HVR−L1は、配列番号11のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号14のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号20のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号24のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号28のアミノ酸配列を含むか、
(e)前記HVR−L1は、配列番号68のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号71のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号74のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号75のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号77のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号28のアミノ酸配列を含むか、
(f)前記HVR−L1は、配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号73のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(g)前記HVR−L1は、配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号73のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号76のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(h)前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(i)前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号76のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(j)前記HVR−L1は、配列番号184のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号185のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号75のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号186のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号187のアミノ酸配列を含むか、
(k)前記HVR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号231のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、または、
(l)前記HVR−L1は、配列番号228のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号229のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号230のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号232のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号233のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様24]
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む実施態様1〜21のいずれか一に記載の抗CD33抗体であって、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号9〜11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号9〜11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(b)配列番号12〜14、69〜71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号12〜14、69〜71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L2、ならびに
(c)配列番号15〜17、72〜74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号15〜17、72〜74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号18〜21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号18〜21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号22〜25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号22〜25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H2、ならびに
(c)配列番号26〜29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26〜29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様25]
配列番号30〜48、112〜153、192〜202、及び241〜243からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び/または、配列番号49〜66、154〜183、203〜213、及び244〜246からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、実施態様1〜21のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様26]
1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体の軽鎖可変ドメイン、及び/または1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメインを含む、実施態様1〜21のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様27]
配列番号1のアミノ酸残基19〜259、19〜135、145〜228、もしくは229〜259内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基19〜259、19〜135、145〜228、もしくは229〜259に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、単離抗CD33抗体。
[実施態様28]
以下からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施態様27に記載の抗CD33抗体:
i.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
ii.配列番号1のアミノ酸残基48〜54、または、配列番号1のアミノ酸残基48〜54に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
iii.配列番号1のアミノ酸残基88〜98、または、配列番号1のアミノ酸残基88〜98に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
iv.配列番号1のアミノ酸残基110〜120、または、配列番号1のアミノ酸残基110〜120に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
v.配列番号1のアミノ酸残基112〜122、または、配列番号1のアミノ酸残基112〜122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
vi.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び110〜120、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び110〜120に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
vii.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び112〜122、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び112〜122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、ならびに
viii.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、110〜120、及び112〜122、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、110〜120、及び112〜122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基。
[実施態様29]
配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基、または、配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物CD33タンパク質の1つ以上のアミノ酸残基に結合する、単離抗CD33抗体。
[実施態様30]
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む単離抗CD33抗体であって、前記重鎖可変ドメイン、もしくは前記軽鎖可変ドメイン、またはその両方が、1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、6C7.2、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体のHVR−L1、HVR−L2、HVR−L3、HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様31]
実施態様30に記載の抗CD33抗体であって:
(a)前記HVR−L1は、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号12のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号15のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号18のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号22のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号26のアミノ酸配列を含むか、
(b)前記HVR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号16のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、
(c)前記HVR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号69のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、
(d)前記HVR−L1は、配列番号11のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号14のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号20のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号24のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号28のアミノ酸配列を含むか、
(e)前記HVR−L1は、配列番号68のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号71のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号74のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号75のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号77のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号28のアミノ酸配列を含むか、
(f)前記HVR−L1は、配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号73のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(g)前記HVR−L1は、配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号73のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号76のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(h)前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(i)前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号76のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(j)前記HVR−L1は、配列番号184のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号185のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号75のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号186のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号187のアミノ酸配列を含むか、
(k)前記HVR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号231のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、または、
(l)前記HVR−L1は、配列番号228のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号229のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号230のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号232のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号233のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様32]
実施態様30に記載の抗CD33抗体であって、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号9〜11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号9〜11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(b)配列番号12〜14、69〜71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号12〜14、69〜71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L2、ならびに
(c)配列番号15〜17、72〜74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号15〜17、72〜74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号18〜21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号18〜21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号22〜25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号22〜25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H2、ならびに
(c)配列番号26〜29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26〜29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様33]
配列番号30〜48、112〜153、192〜202、及び241〜243からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び/または、配列番号49〜66、154〜183、203〜213、及び244〜246からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、単離抗CD33抗体。
[実施態様34]
1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体の軽鎖可変ドメイン、及び/または1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメインを含む、単離抗CD33抗体。
[実施態様35]
CD33に対する結合について、1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、6C7.2、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、単離抗CD33抗体。
[実施態様36]
1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体と本質的に同じCD33エピトープと結合する、単離抗CD33抗体。
[実施態様37]
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む単離抗CD33抗体であって、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号9〜11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号9〜11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(b)配列番号12〜14、69〜71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号12〜14、69〜71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L2、ならびに
(c)配列番号15〜17、72〜74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号15〜17、72〜74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むか、または、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号18〜21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号18〜21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号22〜25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号22〜25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H2、ならびに
(c)配列番号26〜29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26〜29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様38]
IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスの抗体である、実施態様1〜37のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様39]
IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する、実施態様38に記載の抗CD33抗体。
[実施態様40]
阻害性Fc受容体と結合する、実施態様39に記載の抗CD33抗体。
[実施態様41]
前記阻害性Fc受容体が、阻害性Fc−ガンマ受容体IIB(FcγIIB)である、実施態様40に記載の抗CD33抗体。
[実施態様42]
実施態様41に記載の抗CD33抗体であって、
(a)ヒトIgG1アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うN297A、D265A、D270A、L234A、L235A、G237A、P238D、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G、A330R、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E、P331S、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T、T256E、N297Q、P238S、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、T394D、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、グリシン236に対応する位置で、前記Fc領域にアミノ酸の欠失があるか、
(b)ヒトIgG1アイソタイプを有し、IgG2アイソタイプ重鎖定常ドメイン1(CH1)及びヒンジ領域を含み、任意に、前記IgG2アイソタイプCH1及びヒンジ領域は、アミノ酸配列ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVERKCCVECPPCP(配列番号214)を含み、任意に、前記抗体のFc領域は、残基の番号がEU付番に従うS267Eのアミノ酸置換、もしくはL328Fのアミノ酸置換、もしくはその両方、及び/またはN297AもしくはN297Qのアミノ酸置換を含むか、
(c)ヒトIgG2アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うP238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、V309L、A330S、P331S、C214S、C232S、C233S、S267E、L328F、M252Y、S254T、T256E、H268E、N297A、N297Q、A330L、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、
(d)ヒトIgG4アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うL235A、G237A、S228P、L236E、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T、T256E、E233P、F234V、L234A/F234A、S228P、S241P、L248E、T394D、N297A、N297Q、L235E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、
(e)ハイブリッドIgG2/4アイソタイプを有し、任意に、残基の番号がEUまたはKabat付番に従うヒトIgG2のアミノ酸118から260、及びヒトIgG4のアミノ酸261から447を含むアミノ酸配列を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様43]
実施態様39に記載の抗CD33抗体であって、
(a)ヒトIgG1アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うN297A、N297Q、D270A、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、
(b)ヒトIgG2アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うP238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、
(c)ヒトIgG4アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うE233P、F234V、L234A/F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様44]
実施態様43に記載の抗CD33抗体であって、
(a)前記Fc領域は、さらに、残基の番号がEU付番に従うA330L、L234F、L235E、P331S、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される位置で、1つ以上のさらなるアミノ酸置換を含むか、
(b)前記Fc領域は、さらに、残基の番号がEU付番に従うM252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される位置で、1つ以上のさらなるアミノ酸置換を含むか、または、
(c)前記Fc領域は、さらに、EU付番に従うS228Pのアミノ酸置換を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様45]
前記CD33タンパク質が哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である、実施態様1〜44のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様46]
前記CD33タンパク質が野生型タンパク質である、実施態様1〜45のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様47]
前記CD33タンパク質が、天然に存在するバリアントである、実施態様1〜45のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様48]
前記CD33タンパク質が、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトT細胞、ヒトTヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性T細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞で発現される、実施態様1〜47のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様49]
哺乳動物CD33タンパク質、もしくはヒトCD33タンパク質、またはその両方に特異的に結合する、実施態様1〜48のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様50]
ヒトCD33、もしくはマウスCD33、またはその両方に特異的に結合する、実施態様1〜48のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様51]
pH依存的にCD33に結合する、実施態様1〜50のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様52]
pH5.5〜8.0の範囲でCD33に結合する、実施態様51に記載の抗CD33抗体。
[実施態様53]
pH5.0未満でCD33から解離する、実施態様51に記載の抗CD33抗体。
[実施態様54]
ヒトCD33または哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、実施態様1〜53のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様55]
ヒトCD33、天然に存在するヒトCD33のバリアント、及びヒトCD33の疾患バリアントからなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である、実施態様1〜53のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様56]
前記抗体断片が、ヒトCD33、天然に存在するヒトCD33のバリアント、及びヒトCD33の疾患バリアントからなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する第二の抗体断片に架橋される、実施態様54または実施態様55に記載の抗CD33抗体。
[実施態様57]
前記断片が、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である、実施態様54〜56のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様58]
マウス抗体である、実施態様1〜57のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様59]
ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、複合抗体、またはキメラ抗体である、実施態様1〜57のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様60]
第一の抗原及び第二の抗原を認識する二重特異性抗体である、実施態様1〜57のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様61]
前記第一の抗原がCD33であり、前記第二の抗原が、
(a)血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
(b)トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR−1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM 30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn−B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプ(angiopep)ペプチド、ならびにANG1005からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
(c)病原ペプチドまたはタンパク質及び病原核酸からなる群から選択される病原体であって、前記病原ペプチドまたはタンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン−プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン−アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン−アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン−アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択され、前記病原核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNAであり、
(d)免疫細胞で発現されるリガンド及び/またはタンパク質であって、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4−1BB、CD27、GITR、PD−L1、CTLA4、PD−L2、PD−1、B7−H3、B7−H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、及びホスファチジルセリンからなる群から選択されるリガンド及び/またはタンパク質、ならびに
(e)1つ以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である、実施態様60に記載の抗CD33抗体。
[実施態様62]
複合抗体である、実施態様1〜61のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様63]
検出可能なマーカー、毒素、または治療薬に複合化される、実施態様62に記載の抗CD33抗体。
[実施態様64]
リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、エチジウムブロマイド、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Pseudomonas外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン(retstrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン(curicin)、クロチン、カリケアマイシン、Saponaria officinalis阻害剤、糖質コルチコイド、アウリスタチン、オーロマイシン(auromycin)、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、cc1065、及びシスプラチンからなる群から選択される毒素に複合化される、実施態様63に記載の抗CD33抗体。
[実施態様65]
病原ペプチド、病原タンパク質、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン−プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン−アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン−アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン(PR)反復ペプチド、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される病原体と特異的に結合する1つ以上の抗体と組み合わせて、または、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4−1BB、CD27、GITR、PD−L1、CTLA4、PD−L2、PD−1、B7−H3、B7−H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、TREM1、TREM2、Siglec−5、Siglec−7、Siglec−9、Siglec−11、ホスファチジルセリン、病原核酸、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNA、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される免疫調節タンパク質と結合する1つ以上の抗体と組み合わせて用いられる、実施態様1〜64のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様66]
約100nM〜約100pMの範囲、または100pM未満のマウスCD33に対する解離定数(KD)を有し、この場合、前記KDは温度25℃で測定される、先行実施態様のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様67]
先行実施態様のいずれか一に記載の抗CD33抗体をコードする核酸を含む単離核酸。
[実施態様68]
実施態様67に記載の核酸を含むベクター。
[実施態様69]
実施態様68に記載のベクターを含む単離宿主細胞。
[実施態様70]
抗CD33抗体の産生方法であって、前記抗CD33抗体が産生されるように実施態様69の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
[実施態様71]
さらに、前記宿主細胞によって産生される前記抗CD33抗体を回収することを含む、実施態様70に記載の方法。
[実施態様72]
実施態様70または実施態様71に記載の方法によって産生される単離抗CD33抗体。
[実施態様73]
実施態様1〜66のいずれか一に記載の抗CD33抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
[実施態様74]
認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー病、感染症、及び癌からなる群から選択される疾患、障害、もしくは損傷の予防、リスクの低減、または治療方法であって、それを必要とする個体に対して、CD33の細胞レベルを低下させる、もしくはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、またはその両方の薬剤の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
[実施態様75]
前記疾患、障害、もしくは損傷が癌である、実施態様74に記載の方法。
[実施態様76]
前記癌が、CD33または1つ以上のCD33リガンドを発現する、実施態様74または実施態様75に記載の方法。
[実施態様77]
前記癌が、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、実施態様74〜76のいずれか一に記載の方法。
[実施態様78]
前記薬剤が、以下からなる群から選択される1つ以上のCD33活性を阻害する、実施態様74〜77のいずれか一に記載の方法:
(a)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞、及び制御性T細胞の1つ以上の増殖、成熟、遊走、分化、及び/または機能の促進、
(b)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、及び制御性T細胞の1つ以上の、腫瘍内への浸潤の増大、
(c)腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性骨髄/顆粒球免疫抑制性細胞数及び/または非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞数の増大、
(d)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞及び/または非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞の腫瘍促進性作用の強化、
(e)腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカインの発現の増大、任意に、前記腫瘍促進性サイトカインは、TGF−ベータまたはIL−10である、
(f)腫瘍促進性FoxP3+調節性Tリンパ球の腫瘍浸潤の増大、
(g)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の活性化の低減、
(h)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の浸潤の低減、
(i)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的NK細胞の浸潤の低減、
(j)NK細胞の腫瘍死滅能の低減、
(k)免疫応答を強化する能力を備えた腫瘍特異的Bリンパ球の浸潤の低減、
(l)腫瘍体積の増大、
(m)腫瘍増殖率の増大、
(n)転移の増大、
(o)腫瘍再発率の増大、
(p)1つ以上のPD−1リガンドの発現の増大、
(q)抗腫瘍T細胞応答を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意に、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4−1BB、CD27、GITR、PD−L1、CTLA4、PD−L2、PD−1、B7−H3、B7−H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、DR−5、TREM1、TREM2、CSF−1受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である前記1つ以上の免疫療法、または1つ以上の癌ワクチンの有効性の低減、
(r)PLCγ/PKC/カルシウム動員の阻害、
(s)PI3K/Akt、Ras/MAPKシグナル伝達の阻害、ならびに
(t)1つ以上の化学療法剤の有効性の低減、任意に、前記1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、及びそれらの任意の組合せである。
[実施態様79]
前記薬剤が、以下からなる群から選択される1つ以上の活性を示す、実施態様74〜77のいずれか一に記載の方法:
(a)腫瘍浸潤CD3+T細胞数の増大、
(b)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞におけるCD33の細胞レベルの低減、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、
(c)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞数の低減、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、
(d)1つ以上の細胞におけるPD−L1レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(e)1つ以上の細胞におけるPD−L2レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(f)1つ以上の細胞におけるB7−H2レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(g)1つ以上の細胞におけるB7−H3レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(h)1つ以上の細胞におけるCD200Rレベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(i)1つ以上の細胞におけるCD163レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(j)1つ以上の細胞におけるCD206レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(k)固形腫瘍の腫瘍増殖率の低減、
(l)腫瘍体積の低減、
(m)1つ以上のPD−1阻害剤の有効性の向上、
(n)1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法の有効性の向上、任意に、前記1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法は、CTL4、アデノシン経路、PD−L1、PD−L2、PD−L1、PD−L2、OX40、TIM3、LAG−3、またはそれらの任意の組合せの1つ以上を標的とする、
(o)1つ以上の化学療法剤の有効性の向上、任意に、前記1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、及びそれらの任意の組合せである、
(p)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の存在下でのT細胞増殖の増大、
(q)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の分化、生存、及び/または1つ以上の機能の阻害、ならびに
(r)化学的または放射性毒素に複合化された場合の、固形腫瘍ならびに関連する血管におけるCD33発現免疫抑制骨髄細胞及び/またはCD14発現細胞の殺傷。
[実施態様80]
1つ以上の免疫細胞の生存、成熟、機能、遊走、または増殖の誘導または促進を必要とする個体においてこれを誘導または促進する方法であって、前記個体に対して、CD33の細胞レベルを低下させる、CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、またはその両方の薬剤の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
[実施態様81]
前記1つ以上の免疫細胞が、樹状細胞、マクロファージ、ミクログリア、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様81に記載の方法。
[実施態様82]
前記薬剤が、抗体、可溶性CD33受容体、CD33−Fc融合タンパク質、CD33イムノアドヘシン、可溶性Siglec受容体、Siglec−Fc融合タンパク質、Siglecイムノアドヘシン、アンチセンス分子、siRNA、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される、実施態様74〜81のいずれか一に記載の方法。
[実施態様83]
前記薬剤が、単離抗CD33抗体である、実施態様74〜81のいずれか一に記載の方法。
[実施態様84]
前記抗CD33抗体が、実施態様1〜66のいずれか一に記載の抗CD33抗体である、実施態様83に記載の方法。
[実施態様85]
制御性T細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病(AML)細胞、慢性リンパ性白血病(CLL)細胞、もしくは慢性骨髄性白血病(CML)細胞の活性、機能、または生存の低減を必要とする個体においてこれを低減する方法であって、前記個体に対して、CD33と結合またはこれと相互作用する薬剤の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
[実施態様86]
前記薬剤が、単離抗CD33抗体または抗CD33抗体複合体である、実施態様85に記載の方法。
[実施態様87]
前記抗CD33抗体が、実施態様1〜66のいずれか一に記載の抗CD33抗体である、実施態様86に記載の方法。
[実施態様88]
1つ以上の細胞のCD33の細胞レベルの低減、もしくはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用の阻害、またはその両方を必要とする個体におけるその方法であって、前記個体に対して、治療有効量の単離抗CD33抗体を投与することを含む、前記方法。
[実施態様89]
前記抗CD33抗体が、インビボでCD33の細胞レベルを低下させる、実施態様88に記載の方法。
[実施態様90]
前記抗CD33抗体が、CD33の細胞レベルを65pM〜20pMの範囲のEC50で低下させる、実施態様88または実施態様89に記載の方法。
[実施態様91]
前記抗CD33抗体が、インビボにおいてCD33の細胞レベルを約8.0mg/kg〜約2.0mg/kgの範囲のEC50で低下させる、実施態様88〜90のいずれか一に記載の方法。
[実施態様92]
前記抗CD33抗体が、ヒトCD33に対して、300pM〜10pMの範囲の解離定数(KD)を有し、この場合、前記KDは、温度約25℃で測定される、実施態様88〜91のいずれか一に記載の方法。
[実施態様93]
前記抗CD33抗体が、ヒト樹状細胞に対して、200pM〜10pMの範囲のEC50で結合し、この場合、前記EC50は、温度約4℃で測定される、実施態様88〜92のいずれか一に記載の方法。
[実施態様94]
前記抗CD33抗体が、実施態様1〜66のいずれか一に記載の抗CD33抗体である、実施態様88または実施態様89に記載の方法。
[実施態様95]
前記個体がCD33のバリアントを含む、実施態様74〜94のいずれか一に記載の方法。
[実施態様96]
前記バリアントが、
(a)SNP rs3865444AC、
(b)SNP rs3865444CC、
(c)SNP rs35112940GG,AA,AG、
(d)SNP rs12459419CC,CTまたはTT、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の多型を含む、実施態様95に記載の方法。
[実施態様97]
さらに、前記個体に対して、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも1つの抗体、及び/または1つ以上の標準的もしくは試験研究中の抗癌治療を施すことを含む、実施態様74〜96のいずれか一に記載の方法。
[実施態様98]
抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する前記少なくとも1つの抗体が、前記抗CD33抗体と組み合わせて投与される、実施態様97に記載の方法。
[実施態様99]
抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する前記少なくとも1つの抗体が、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD−L2抗体、抗PD−1抗体、抗B7−H3抗体、抗B7−H4抗体、及び抗HVEM抗体、抗B及びTリンパ球アテニュエーター(BTLA)抗体、抗キラー阻害性受容体(KIR)抗体、抗GAL9抗体、抗TIM−3抗体、抗A2AR抗体、抗LAG−3抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗CD27抗体、抗TNFa抗体、抗Siglec−5抗体、抗Siglec−7抗体、抗Siglec−9抗体、抗Siglec−11抗体、アンタゴニスト抗TREMl抗体、アンタゴニスト抗−TREM2抗体、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様97または実施態様98に記載の方法。
[実施態様100]
前記1つ以上の標準的もしくは試験研究中の抗癌治療が、放射線療法、細胞毒性化学療法、標的療法、イマチニブ療法、トラスツズマブ療法、エタネルセプト療法、養子細胞移入(ACT)療法、キメラ抗原受容体T細胞移入(CAR−T)療法、ワクチン療法、及びサイトカイン療法からなる群から選択される、実施態様97に記載の方法。
[実施態様101]
さらに、前記個体に対して、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも1つの抗体を投与することを含む、実施態様74〜100のいずれか一に記載の方法。
[実施態様102]
抑制性サイトカインに特異的に結合する前記少なくとも1つの抗体が、前記抗CD33抗体と組み合わせて投与される、実施態様101に記載の方法。
[実施態様103]
抑制性サイトカインに特異的に結合する前記少なくとも1つの抗体が、抗CCL2抗体、抗CSF−1抗体、抗IL−2抗体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様101または実施態様102に記載の方法。
[実施態様104]
さらに、前記個体に対して、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも1つのアゴニスト抗体を投与することを含む、実施態様74〜103のいずれか一に記載の方法。
[実施態様105]
刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する前記少なくとも1つのアゴニスト抗体が、前記抗CD33抗体と組み合わせて投与される、実施態様104に記載の方法。
[実施態様106]
刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する前記少なくとも1つのアゴニスト抗体が、アゴニスト抗CD40抗体、アゴニスト抗OX40抗体、アゴニスト抗ICOS抗体、アゴニスト抗CD28抗体、アゴニスト抗TREMl抗体、アゴニスト抗TREM2抗体、アゴニスト抗CD 137/4−1BB抗体、アゴニスト抗CD27抗体、アゴニスト抗糖質コルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質GITR抗体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様104または実施態様105に記載の方法。
[実施態様107]
さらに、前記個体に対して、少なくとも1つの刺激性サイトカインを投与することを含む、実施態様74〜106のいずれか一に記載の方法。
[実施態様108]
前記少なくとも1つの刺激性サイトカインが、前記抗CD33抗体と組み合わせて投与される、実施態様107に記載の方法。
[実施態様109]
前記少なくとも1つの刺激性サイトカインが、IFN−a4、IFN−b、IL−1β、TNF−α、IL−6、IL−8、CRP、IL−20ファミリーメンバー、LIF、IFN−ガンマ、OSM、CNTF、GM−CSF、IL−11、IL−12、IL−17、IL−18、IL−23、CXCL10、IL−33、CRP、IL−33、MCP−1、MIP−1−ベータ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様107または実施態様108に記載の方法。
[実施態様110]
CD33と結合またはこれと相互作用する薬剤での治療に対して、それを必要とする対象の選択方法であって、
a.前記対象から試料を採取すること、
b.前記対象に含まれるCD33対立遺伝子を検出すること、及び、
c.前記対象が1つ以上のCD33対立遺伝子を有する場合、前記対象をCD33と結合またはこれと相互作用する前記薬剤での治療のために選択することを含み、前記1つ以上のCD33対立遺伝子は、rs3865444AC、及びrs3865444CCからなる群から選択されるものである、前記方法。
[実施態様111]
CD33と結合またはこれと相互作用する薬剤に対する、それを必要とする対象の反応性を評価する方法であって、
a.抗CD33抗体を前記対象に投与する前の前記対象から採取した血液試料における、非腫瘍形成性骨髄細胞でのCD45+及びCD14+の発現レベルを測定すること、
b.前記対象に対して、治療有効量の前記薬剤を投与すること、ならびに、
c.前記抗CD33抗体を投与した後の前記対象から採取した血液試料における、非腫瘍形成性骨髄細胞でのCD45+及びCD14+の発現レベルを測定することを含み、
(a)前記抗CD33抗体を投与した後の非腫瘍形成性骨髄細胞でのCD45+CD14+のレベルの低下が、前記対象が前記薬剤に対して反応するということを示すものである、前記方法。
[実施態様112]
さらに、1つ以上の追加の治療有効量の前記薬剤を投与することを含む、実施態様111に記載の方法。
[実施態様113]
前記薬剤が、抗体、可溶性CD33受容体、CD33−Fc融合タンパク質、CD33イムノアドヘシン、可溶性Siglec受容体、Siglec−Fc融合タンパク質、Siglecイムノアドヘシン、アンチセンス分子、siRNA、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される、実施態様110〜112のいずれか一に記載の方法。
[実施態様114]
前記薬剤が、単離抗CD33抗体または抗CD33抗体複合体である、実施態様110〜112のいずれか一に記載の方法。
[実施態様115]
前記抗CD33抗体が、実施態様1〜66のいずれか一に記載の抗CD33抗体である、実施態様113または114に記載の方法。
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
単離抗CD33抗体であって、CD33の細胞レベルを低下させる、もしくはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、またはその両方であるとともに、以下の特性の1つ以上を示す、前記抗CD33抗体:
a.ヒトCD33に対する解離定数(KD)が抗CD33抗体であるゲムツズマブのものよりも低い、
b.ヒト樹状細胞に対して、抗CD33抗体であるゲムツズマブもしくはリンツズマブのものよりも低いEC50で結合する、
c.CD33の細胞レベルを、抗CD33抗体であるゲムツズマブもしくはリンツズマブのものよりも低いEC50で低下させる、
d.ヒトCD33に対して、300pM〜10pMの範囲の解離定数(KD)を有し、この場合、前記KDは、温度約25℃で測定される、
e.ヒト樹状細胞に対して、200pM〜10pMの範囲のEC50で結合し、この場合、前記EC50は、温度約4℃で測定される、
f.CD33の細胞レベルを65pM〜20pMの範囲のEC50で低下させる、または、
g.インビボにおいてCD33の細胞レベルを8.0mg/kg〜2.0mg/kgの範囲のEC50で低下させる。
[実施態様2]
CD33の細胞表面レベルを低下させる、CD33の細胞内レベルを低下させる、CD33の合計レベルを低下させる、またはそれらの任意の組合せである、実施態様1に記載の抗CD33抗体。
[実施態様3]
CD33の分解、CD33の開裂、CD33の内在化、CD33の脱落、CD33発現の下方制御、またはそれらの任意の組合せを誘導する、実施態様1または実施態様2に記載の抗CD33抗体。
[実施態様4]
CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害することなくCD33の細胞レベルを低下させる、実施態様1〜3のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様5]
CD33の細胞レベルを低下させ、CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、実施態様1〜3のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様6]
インビボにおいてCD33の細胞レベルを2.0mg/kg未満のEC50で低下させる、実施態様1〜5のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様7]
CD33の細胞レベルを低下させることなくCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、実施態様1に記載の抗CD33抗体。
[実施態様8]
CD33の細胞表面クラスター化を阻害する、実施態様1〜7のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様9]
1つ以上のCD33活性を阻害する、実施態様1〜8のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様10]
前記1つ以上のCD33活性が、以下からなる群から選択される、実施態様9に記載の抗CD33抗体:
(a)シアル酸含有糖タンパク質、もしくはシアル酸含有糖脂質、またはその両方に対するCD33の結合、
(b)調節された1つ以上の抗炎症性サイトカインの発現、任意に、前記1つ以上の抗炎症性サイトカインはIL−4、IL−10、IL−13、IL−35、IL−16、TGF−ベータ、IL−1Ra、G−CSF、及びTNF、IFN−ベータ1a、IFN−ベータ1b、またはIL−6に対する可溶性受容体からなる群から選択される、
(c)マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞における1つ以上の抗炎症性サイトカインの調節された発現、
(d)調節された1つ以上の炎症性サイトカインの発現、任意に、前記1つ以上の炎症性サイトカインは、IFN−a4、IFN−b、IL−1β、TNF−α、IL−6、IL−8、CRP、IL−20ファミリーメンバー、LIF、IFN−ガンマ、OSM、CNTF、GM−CSF、IL−11、IL−12、IL−17、IL−18、IL−23、CXCL10、IL−33、CRP、IL−33、MCP−1、及びMIP−1−ベータからなる群から選択される、
(e)マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞における1つ以上の炎症性サイトカインの調節された発現、
(f)C1qa、C1qB、C1qC、C1s、C1R、C4、C2、C3、ITGB2、HMOX1、LAT2、CASP1、CSTA、VSIG4、MS4A4A、C3AR1、GPX1、TyroBP、ALOX5AP、ITGAM、SLC7A7、CD4、ITGAX、PYCARD、CD14、CD16、HLA−DR、及びCCR2からなる群から選択される1つ以上のタンパク質の調節された発現、
(g)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、M2ミクログリア、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、及びM2マクロファージからなる群から選択される1つ以上の細胞によって誘導されるT細胞増殖の低減、
(h)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞の増殖の低減、
(i)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、破骨細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞の1つ以上の機能の低減、
(j)アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、病原タンパク質、病原ペプチド、病原核酸、または腫瘍細胞の1つ以上の食作用の阻害、任意に、前記病原核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNAであり、前記病原タンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン−プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン−アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン−アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン−アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択され、前記腫瘍細胞は、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌からなる群から選択される癌由来である、
(k)腫瘍細胞上のCD33リガンドへの結合、
(l)好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、及びマクロファージからなる群から選択される細胞上のCD33リガンドへの結合、
(m)ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上による腫瘍細胞の殺傷の阻害、
(n)ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上の抗腫瘍細胞増殖活性の阻害、
(o)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、及び制御性T細胞の1つ以上の機能の促進、
(p)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞、及び制御性T細胞の1つ以上の、腫瘍内への浸潤の増大、
(q)腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性骨髄/顆粒球免疫抑制性細胞数及び/または非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞数の増大、
(r)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)及び/または非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞の腫瘍促進性作用の強化、
(s)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)及び/または非腫瘍形成性CD45+CD14+骨髄細胞の生存の増大、
(t)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の活性化の低減、
(u)腫瘍死滅能を備えたCD45+CD3+Tリンパ球の活性化の低減、
(v)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的NK細胞の浸潤の低減、
(w)免疫応答を強化する能力を備えた腫瘍特異的Bリンパ球の浸潤の低減、
(x)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の浸潤の低減、
(y)CD45+CD3+Tリンパ球の浸潤の低減、
(z)腫瘍体積の増大、
(aa)腫瘍増殖率の増大、ならびに
(bb)抗腫瘍T細胞応答を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意に、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4−1BB、CD27、GITR、PD−L1、CTLA4、PD−L2、PD−1、B7−H3、B7−H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、DR−5、TREM1、TREM2、CSF−1受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である前記1つ以上の免疫療法、もしくは1つ以上の化学療法剤、及び/または癌ワクチンの有効性の低減。
[実施態様11]
以下からなる群から選択される1つ以上の活性を示す、実施態様1〜8のいずれか一に記載の抗CD33抗体:
(a)腫瘍浸潤CD3+T細胞数の増大、
(b)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞におけるCD33の細胞レベルの低減、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、
(c)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞数の低減、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、
(d)1つ以上の細胞におけるPD−L1レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(e)1つ以上の細胞におけるPD−L2レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(f)1つ以上の細胞におけるB7−H2レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(g)1つ以上の細胞におけるB7−H3レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(h)1つ以上の細胞におけるCD200Rレベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(i)1つ以上の細胞におけるCD163レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(j)1つ以上の細胞におけるCD206レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(k)固形腫瘍の腫瘍増殖率の低減、
(l)腫瘍体積の低減、
(m)1つ以上のPD−1阻害剤の有効性の向上、
(n)1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法の有効性の向上、任意に前記1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法は、CTL4、アデノシン経路、PD−L1、PD−L2、OX40、TIM3、LAG−3、またはそれらの任意の組合せの1つ以上を標的とする、
(o)1つ以上の化学療法剤の有効性の向上、任意に、前記1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、及びそれらの任意の組合せである、
(p)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の存在下でのT細胞増殖の増大、
(q)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の分化、生存、及び/または1つ以上の機能の阻害、ならびに
(r)化学的または放射性毒素に複合化された場合の、固形腫瘍ならびに関連する血管におけるCD33発現免疫抑制非腫瘍形成性骨髄細胞及び/または非腫瘍形成性CD14発現細胞の殺傷。
[実施態様12]
不連続CD33エピトープと結合する、実施態様1〜11のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様13]
前記不連続CD33エピトープが、2つ以上のペプチド、3つ以上のペプチド、4つ以上のペプチド、5つ以上のペプチド、6つ以上のペプチド、7つ以上のペプチド、8つ以上のペプチド、9つ以上のペプチド、または10個以上のペプチドを含む、実施態様12に記載の抗CD33抗体。
[実施態様14]
前記ペプチドの各々が、配列番号1のアミノ酸配列の、5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10個以上、11個以上、12個以上、13個以上、14個以上、15個以上、16個以上、17個以上、18個以上、19個以上、もしくは20個以上のアミノ酸残基、または、配列番号1のアミノ酸配列に対応する哺乳動物CD33タンパク質の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10個以上、11個以上、12個以上、13個以上、14個以上、15個以上、16個以上、17個以上、18個以上、19個以上、もしくは20個以上のアミノ酸残基を含む、実施態様13に記載の抗CD33抗体。
[実施態様15]
CD33の配座エピトープに結合する、実施態様1〜11のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様16]
配列番号1のアミノ酸残基19〜259、19〜135、145〜228、もしくは229〜259内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基19〜259、19〜135、145〜228、もしくは229〜259に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施態様1〜11のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様17]
以下からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施態様1〜11のいずれか一に記載の抗CD33抗体:
i.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
ii.配列番号1のアミノ酸残基48〜54、または、配列番号1のアミノ酸残基48〜54に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
iii.配列番号1のアミノ酸残基88〜98、または、配列番号1のアミノ酸残基88〜98に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
iv.配列番号1のアミノ酸残基110〜120、または、配列番号1のアミノ酸残基110〜120に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
v.配列番号1のアミノ酸残基112〜122、または、配列番号1のアミノ酸残基112〜122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
vi.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び110〜120、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び110〜120に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
vii.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び112〜122、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び112〜122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、ならびに
viii.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、110〜120、及び112〜122、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、110〜120、及び112〜122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基。
[実施態様18]
配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基、または、配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物CD33タンパク質の1つ以上のアミノ酸残基に結合する、実施態様1〜11のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様19]
CD33に対する結合について、1A8、2B4、2E12、2F5、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、実施態様1〜18のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様20]
CD33の前記細胞レベルが、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、T細胞、及びマクロファージからなる群から選択される初代細胞、または細胞株で測定され、この場合、CD33の前記細胞レベルは、インビトロ細胞アッセイを利用して測定される、実施態様1〜19のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様21]
前記1つ以上のCD33リガンドが、赤血球で発現されるCD33リガンド、細菌細胞で発現されるCD33リガンド、アポトーシスを起こした細胞で発現されるCD33リガンド、腫瘍細胞で発現されるCD33リガンド、ウイルスで発現されるCD33リガンド、樹状細胞で発現されるCD33リガンド、神経細胞で発現されるCD33リガンド、グリア細胞で発現されるCD33リガンド、ミクログリア細胞で発現されるCD33リガンド、アストロサイトで発現されるCD33リガンド、ベータアミロイド斑上のCD33リガンド、タウのもつれ上のCD33リガンド、病原タンパク質上のCD33リガンド、病原ペプチド上のCD33リガンド、マクロファージで発現されるCD33リガンド、ナチュラルキラー細胞で発現されるCD33リガンド、T細胞で発現されるCD33リガンド、Tヘルパー細胞で発現されるCD33リガンド、細胞傷害性T細胞で発現されるCD33リガンド、B細胞で発現されるCD33リガンド、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞で発現されるCD33リガンド、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージで発現されるCD33リガンド、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞で発現されるCD33リガンド、制御性T細胞で発現されるCD33リガンド、分泌されたムチン、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−2,6結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−2,6結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−2,3結合シアル酸含有糖脂質、アルファ−2,3結合シアル酸含有糖タンパク質、アルファ−1酸性糖タンパク質(AGP)、CD24タンパク質、及びガングリオシドからなる群から選択される、実施態様1〜20のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様22]
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む実施態様1〜21のいずれか一に記載の抗CD33抗体であって、前記軽鎖可変ドメイン、もしくは前記重鎖可変ドメイン、またはその両方が、1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体のHVR−L1、HVR−L2、HVR−L3、HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様23]
実施態様22に記載の抗CD33抗体であって:
(a)前記HVR−L1は、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号12のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号15のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号18のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号22のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号26のアミノ酸配列を含むか、
(b)前記HVR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号16のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、
(c)前記HVR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号69のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、
(d)前記HVR−L1は、配列番号11のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号14のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号20のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号24のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号28のアミノ酸配列を含むか、
(e)前記HVR−L1は、配列番号68のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号71のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号74のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号75のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号77のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号28のアミノ酸配列を含むか、
(f)前記HVR−L1は、配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号73のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(g)前記HVR−L1は、配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号73のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号76のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(h)前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(i)前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号76のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(j)前記HVR−L1は、配列番号184のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号185のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号75のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号186のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号187のアミノ酸配列を含むか、
(k)前記HVR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号231のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、または、
(l)前記HVR−L1は、配列番号228のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号229のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号230のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号232のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号233のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様24]
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む実施態様1〜21のいずれか一に記載の抗CD33抗体であって、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号9〜11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号9〜11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(b)配列番号12〜14、69〜71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号12〜14、69〜71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L2、ならびに
(c)配列番号15〜17、72〜74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号15〜17、72〜74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号18〜21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号18〜21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号22〜25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号22〜25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H2、ならびに
(c)配列番号26〜29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26〜29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様25]
配列番号30〜48、112〜153、192〜202、及び241〜243からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び/または、配列番号49〜66、154〜183、203〜213、及び244〜246からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、実施態様1〜21のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様26]
1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体の軽鎖可変ドメイン、及び/または1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメインを含む、実施態様1〜21のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様27]
配列番号1のアミノ酸残基19〜259、19〜135、145〜228、もしくは229〜259内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基19〜259、19〜135、145〜228、もしくは229〜259に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、単離抗CD33抗体。
[実施態様28]
以下からなる群から選択されるアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、実施態様27に記載の抗CD33抗体:
i.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
ii.配列番号1のアミノ酸残基48〜54、または、配列番号1のアミノ酸残基48〜54に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
iii.配列番号1のアミノ酸残基88〜98、または、配列番号1のアミノ酸残基88〜98に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
iv.配列番号1のアミノ酸残基110〜120、または、配列番号1のアミノ酸残基110〜120に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
v.配列番号1のアミノ酸残基112〜122、または、配列番号1のアミノ酸残基112〜122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
vi.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び110〜120、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び110〜120に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、
vii.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び112〜122、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、及び112〜122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基、ならびに
viii.配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、110〜120、及び112〜122、または、配列番号1のアミノ酸残基39〜51、88〜98、110〜120、及び112〜122に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基。
[実施態様29]
配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基、または、配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物CD33タンパク質の1つ以上のアミノ酸残基に結合する、単離抗CD33抗体。
[実施態様30]
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む単離抗CD33抗体であって、前記重鎖可変ドメイン、もしくは前記軽鎖可変ドメイン、またはその両方が、1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、6C7.2、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される抗体のHVR−L1、HVR−L2、HVR−L3、HVR−H1、HVR−H2、及びHVR−H3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様31]
実施態様30に記載の抗CD33抗体であって:
(a)前記HVR−L1は、配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号12のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号15のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号18のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号22のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号26のアミノ酸配列を含むか、
(b)前記HVR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号16のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、
(c)前記HVR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号69のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、
(d)前記HVR−L1は、配列番号11のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号14のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号20のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号24のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号28のアミノ酸配列を含むか、
(e)前記HVR−L1は、配列番号68のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号71のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号74のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号75のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号77のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号28のアミノ酸配列を含むか、
(f)前記HVR−L1は、配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号73のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(g)前記HVR−L1は、配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号70のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号73のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号76のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(h)前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号25のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(i)前記HVR−H1は、配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号76のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含むか、
(j)前記HVR−L1は、配列番号184のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号185のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号75のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号186のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号187のアミノ酸配列を含むか、
(k)前記HVR−L1は、配列番号10のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号72のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号231のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号23のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号27のアミノ酸配列を含むか、または、
(l)前記HVR−L1は、配列番号228のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L2は、配列番号229のアミノ酸配列を含み、前記HVR−L3は、配列番号230のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H1は、配列番号232のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H2は、配列番号233のアミノ酸配列を含み、前記HVR−H3は、配列番号29のアミノ酸配列を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様32]
実施態様30に記載の抗CD33抗体であって、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号9〜11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号9〜11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(b)配列番号12〜14、69〜71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号12〜14、69〜71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L2、ならびに
(c)配列番号15〜17、72〜74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号15〜17、72〜74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L3を含み、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号18〜21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号18〜21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号22〜25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号22〜25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H2、ならびに
(c)配列番号26〜29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26〜29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様33]
配列番号30〜48、112〜153、192〜202、及び241〜243からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、及び/または、配列番号49〜66、154〜183、203〜213、及び244〜246からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含む、単離抗CD33抗体。
[実施態様34]
1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体の軽鎖可変ドメイン、及び/または1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメインを含む、単離抗CD33抗体。
[実施態様35]
CD33に対する結合について、1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、6C7.2、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、単離抗CD33抗体。
[実施態様36]
1A8、2B4、2E12、2E12.1、2F5、2F5.1、3A12a、3A12b、6A3a、6A3b、6C7a、6C7b、及び6C7.2からなる群から選択される抗体と本質的に同じCD33エピトープと結合する、単離抗CD33抗体。
[実施態様37]
軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインを含む単離抗CD33抗体であって、前記軽鎖可変ドメインが、
(a)配列番号9〜11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号9〜11、67、68、184、及び228からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(b)配列番号12〜14、69〜71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号12〜14、69〜71、185、及び229からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L2、ならびに
(c)配列番号15〜17、72〜74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号15〜17、72〜74、及び230からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−L3を含むか、または、
前記重鎖可変ドメインが、
(a)配列番号18〜21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号18〜21、75、231、及び232からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号22〜25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号22〜25、76、77、186、及び233からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H2、ならびに
(c)配列番号26〜29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列、または配列番号26〜29、及び187からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも約90%の相同性があるアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様38]
IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスの抗体である、実施態様1〜37のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様39]
IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する、実施態様38に記載の抗CD33抗体。
[実施態様40]
阻害性Fc受容体と結合する、実施態様39に記載の抗CD33抗体。
[実施態様41]
前記阻害性Fc受容体が、阻害性Fc−ガンマ受容体IIB(FcγIIB)である、実施態様40に記載の抗CD33抗体。
[実施態様42]
実施態様41に記載の抗CD33抗体であって、
(a)ヒトIgG1アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うN297A、D265A、D270A、L234A、L235A、G237A、P238D、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G、A330R、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E、P331S、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T、T256E、N297Q、P238S、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、T394D、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、グリシン236に対応する位置で、前記Fc領域にアミノ酸の欠失があるか、
(b)ヒトIgG1アイソタイプを有し、IgG2アイソタイプ重鎖定常ドメイン1(CH1)及びヒンジ領域を含み、任意に、前記IgG2アイソタイプCH1及びヒンジ領域は、アミノ酸配列ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVERKCCVECPPCP(配列番号214)を含み、任意に、前記抗体のFc領域は、残基の番号がEU付番に従うS267Eのアミノ酸置換、もしくはL328Fのアミノ酸置換、もしくはその両方、及び/またはN297AもしくはN297Qのアミノ酸置換を含むか、
(c)ヒトIgG2アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うP238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、V309L、A330S、P331S、C214S、C232S、C233S、S267E、L328F、M252Y、S254T、T256E、H268E、N297A、N297Q、A330L、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、
(d)ヒトIgG4アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うL235A、G237A、S228P、L236E、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T、T256E、E233P、F234V、L234A/F234A、S228P、S241P、L248E、T394D、N297A、N297Q、L235E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、
(e)ハイブリッドIgG2/4アイソタイプを有し、任意に、残基の番号がEUまたはKabat付番に従うヒトIgG2のアミノ酸118から260、及びヒトIgG4のアミノ酸261から447を含むアミノ酸配列を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様43]
実施態様39に記載の抗CD33抗体であって、
(a)ヒトIgG1アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うN297A、N297Q、D270A、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、
(b)ヒトIgG2アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うP238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、
(c)ヒトIgG4アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うE233P、F234V、L234A/F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、前記Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様44]
実施態様43に記載の抗CD33抗体であって、
(a)前記Fc領域は、さらに、残基の番号がEU付番に従うA330L、L234F、L235E、P331S、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される位置で、1つ以上のさらなるアミノ酸置換を含むか、
(b)前記Fc領域は、さらに、残基の番号がEU付番に従うM252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される位置で、1つ以上のさらなるアミノ酸置換を含むか、または、
(c)前記Fc領域は、さらに、EU付番に従うS228Pのアミノ酸置換を含む、前記抗CD33抗体。
[実施態様45]
前記CD33タンパク質が哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である、実施態様1〜44のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様46]
前記CD33タンパク質が野生型タンパク質である、実施態様1〜45のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様47]
前記CD33タンパク質が、天然に存在するバリアントである、実施態様1〜45のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様48]
前記CD33タンパク質が、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトT細胞、ヒトTヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性T細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞で発現される、実施態様1〜47のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様49]
哺乳動物CD33タンパク質、もしくはヒトCD33タンパク質、またはその両方に特異的に結合する、実施態様1〜48のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様50]
ヒトCD33、もしくはマウスCD33、またはその両方に特異的に結合する、実施態様1〜48のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様51]
pH依存的にCD33に結合する、実施態様1〜50のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様52]
pH5.5〜8.0の範囲でCD33に結合する、実施態様51に記載の抗CD33抗体。
[実施態様53]
pH5.0未満でCD33から解離する、実施態様51に記載の抗CD33抗体。
[実施態様54]
ヒトCD33または哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、実施態様1〜53のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様55]
ヒトCD33、天然に存在するヒトCD33のバリアント、及びヒトCD33の疾患バリアントからなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である、実施態様1〜53のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様56]
前記抗体断片が、ヒトCD33、天然に存在するヒトCD33のバリアント、及びヒトCD33の疾患バリアントからなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する第二の抗体断片に架橋される、実施態様54または実施態様55に記載の抗CD33抗体。
[実施態様57]
前記断片が、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である、実施態様54〜56のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様58]
マウス抗体である、実施態様1〜57のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様59]
ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、複合抗体、またはキメラ抗体である、実施態様1〜57のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様60]
第一の抗原及び第二の抗原を認識する二重特異性抗体である、実施態様1〜57のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様61]
前記第一の抗原がCD33であり、前記第二の抗原が、
(a)血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
(b)トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR−1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM 30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn−B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプ(angiopep)ペプチド、ならびにANG1005からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
(c)病原ペプチドまたはタンパク質及び病原核酸からなる群から選択される病原体であって、前記病原ペプチドまたはタンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン−プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン−アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン−アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン−アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択され、前記病原核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNAであり、
(d)免疫細胞で発現されるリガンド及び/またはタンパク質であって、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4−1BB、CD27、GITR、PD−L1、CTLA4、PD−L2、PD−1、B7−H3、B7−H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、及びホスファチジルセリンからなる群から選択されるリガンド及び/またはタンパク質、ならびに
(e)1つ以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である、実施態様60に記載の抗CD33抗体。
[実施態様62]
複合抗体である、実施態様1〜61のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様63]
検出可能なマーカー、毒素、または治療薬に複合化される、実施態様62に記載の抗CD33抗体。
[実施態様64]
リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、エチジウムブロマイド、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラシンジオン、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、Pseudomonas外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデシンA鎖、アルファ−サルシン、ゲロニン、ミトゲリン、レトストリクトシン(retstrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン、キュリシン(curicin)、クロチン、カリケアマイシン、Saponaria officinalis阻害剤、糖質コルチコイド、アウリスタチン、オーロマイシン(auromycin)、イットリウム、ビスマス、コンブレスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、cc1065、及びシスプラチンからなる群から選択される毒素に複合化される、実施態様63に記載の抗CD33抗体。
[実施態様65]
病原ペプチド、病原タンパク質、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン−プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン−アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン−アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン−アルギニン(PR)反復ペプチド、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される病原体と特異的に結合する1つ以上の抗体と組み合わせて、または、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4−1BB、CD27、GITR、PD−L1、CTLA4、PD−L2、PD−1、B7−H3、B7−H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、TREM1、TREM2、Siglec−5、Siglec−7、Siglec−9、Siglec−11、ホスファチジルセリン、病原核酸、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNA、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される免疫調節タンパク質と結合する1つ以上の抗体と組み合わせて用いられる、実施態様1〜64のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様66]
約100nM〜約100pMの範囲、または100pM未満のマウスCD33に対する解離定数(KD)を有し、この場合、前記KDは温度25℃で測定される、先行実施態様のいずれか一に記載の抗CD33抗体。
[実施態様67]
先行実施態様のいずれか一に記載の抗CD33抗体をコードする核酸を含む単離核酸。
[実施態様68]
実施態様67に記載の核酸を含むベクター。
[実施態様69]
実施態様68に記載のベクターを含む単離宿主細胞。
[実施態様70]
抗CD33抗体の産生方法であって、前記抗CD33抗体が産生されるように実施態様69の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
[実施態様71]
さらに、前記宿主細胞によって産生される前記抗CD33抗体を回収することを含む、実施態様70に記載の方法。
[実施態様72]
実施態様70または実施態様71に記載の方法によって産生される単離抗CD33抗体。
[実施態様73]
実施態様1〜66のいずれか一に記載の抗CD33抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
[実施態様74]
認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー病、感染症、及び癌からなる群から選択される疾患、障害、もしくは損傷の予防、リスクの低減、または治療方法であって、それを必要とする個体に対して、CD33の細胞レベルを低下させる、もしくはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、またはその両方の薬剤の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
[実施態様75]
前記疾患、障害、もしくは損傷が癌である、実施態様74に記載の方法。
[実施態様76]
前記癌が、CD33または1つ以上のCD33リガンドを発現する、実施態様74または実施態様75に記載の方法。
[実施態様77]
前記癌が、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、実施態様74〜76のいずれか一に記載の方法。
[実施態様78]
前記薬剤が、以下からなる群から選択される1つ以上のCD33活性を阻害する、実施態様74〜77のいずれか一に記載の方法:
(a)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞、及び制御性T細胞の1つ以上の増殖、成熟、遊走、分化、及び/または機能の促進、
(b)免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、免疫抑制好中球、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、及び制御性T細胞の1つ以上の、腫瘍内への浸潤の増大、
(c)腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性骨髄/顆粒球免疫抑制性細胞数及び/または非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞数の増大、
(d)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞及び/または非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞の腫瘍促進性作用の強化、
(e)腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカインの発現の増大、任意に、前記腫瘍促進性サイトカインは、TGF−ベータまたはIL−10である、
(f)腫瘍促進性FoxP3+調節性Tリンパ球の腫瘍浸潤の増大、
(g)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の活性化の低減、
(h)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的Tリンパ球の浸潤の低減、
(i)腫瘍死滅能を備えた腫瘍特異的NK細胞の浸潤の低減、
(j)NK細胞の腫瘍死滅能の低減、
(k)免疫応答を強化する能力を備えた腫瘍特異的Bリンパ球の浸潤の低減、
(l)腫瘍体積の増大、
(m)腫瘍増殖率の増大、
(n)転移の増大、
(o)腫瘍再発率の増大、
(p)1つ以上のPD−1リガンドの発現の増大、
(q)抗腫瘍T細胞応答を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意に、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4−1BB、CD27、GITR、PD−L1、CTLA4、PD−L2、PD−1、B7−H3、B7−H4、HVEM、BTLA、KIR、GAL9、TIM3、A2AR、LAG、DR−5、TREM1、TREM2、CSF−1受容体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上のタンパク質を標的とする免疫療法である前記1つ以上の免疫療法、または1つ以上の癌ワクチンの有効性の低減、
(r)PLCγ/PKC/カルシウム動員の阻害、
(s)PI3K/Akt、Ras/MAPKシグナル伝達の阻害、ならびに
(t)1つ以上の化学療法剤の有効性の低減、任意に、前記1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、及びそれらの任意の組合せである。
[実施態様79]
前記薬剤が、以下からなる群から選択される1つ以上の活性を示す、実施態様74〜77のいずれか一に記載の方法:
(a)腫瘍浸潤CD3+T細胞数の増大、
(b)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞におけるCD33の細胞レベルの低減、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、
(c)非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞数の低減、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、腫瘍浸潤細胞であるか、または、任意に、前記非腫瘍形成性CD14+骨髄細胞は、血中に含まれる、
(d)1つ以上の細胞におけるPD−L1レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(e)1つ以上の細胞におけるPD−L2レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(f)1つ以上の細胞におけるB7−H2レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(g)1つ以上の細胞におけるB7−H3レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(h)1つ以上の細胞におけるCD200Rレベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(i)1つ以上の細胞におけるCD163レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(j)1つ以上の細胞におけるCD206レベルの低減、任意に、前記1つ以上の細胞は、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)である、
(k)固形腫瘍の腫瘍増殖率の低減、
(l)腫瘍体積の低減、
(m)1つ以上のPD−1阻害剤の有効性の向上、
(n)1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法の有効性の向上、任意に、前記1つ以上のチェックポイント阻害剤療法及び/または免疫調節療法は、CTL4、アデノシン経路、PD−L1、PD−L2、PD−L1、PD−L2、OX40、TIM3、LAG−3、またはそれらの任意の組合せの1つ以上を標的とする、
(o)1つ以上の化学療法剤の有効性の向上、任意に、前記1つ以上の化学療法剤は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、及びそれらの任意の組合せである、
(p)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の存在下でのT細胞増殖の増大、
(q)非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の分化、生存、及び/または1つ以上の機能の阻害、ならびに
(r)化学的または放射性毒素に複合化された場合の、固形腫瘍ならびに関連する血管におけるCD33発現免疫抑制骨髄細胞及び/またはCD14発現細胞の殺傷。
[実施態様80]
1つ以上の免疫細胞の生存、成熟、機能、遊走、または増殖の誘導または促進を必要とする個体においてこれを誘導または促進する方法であって、前記個体に対して、CD33の細胞レベルを低下させる、CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、またはその両方の薬剤の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
[実施態様81]
前記1つ以上の免疫細胞が、樹状細胞、マクロファージ、ミクログリア、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様81に記載の方法。
[実施態様82]
前記薬剤が、抗体、可溶性CD33受容体、CD33−Fc融合タンパク質、CD33イムノアドヘシン、可溶性Siglec受容体、Siglec−Fc融合タンパク質、Siglecイムノアドヘシン、アンチセンス分子、siRNA、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される、実施態様74〜81のいずれか一に記載の方法。
[実施態様83]
前記薬剤が、単離抗CD33抗体である、実施態様74〜81のいずれか一に記載の方法。
[実施態様84]
前記抗CD33抗体が、実施態様1〜66のいずれか一に記載の抗CD33抗体である、実施態様83に記載の方法。
[実施態様85]
制御性T細胞、腫瘍埋没免疫抑制樹状細胞、腫瘍埋没免疫抑制マクロファージ、非腫瘍形成性骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病(AML)細胞、慢性リンパ性白血病(CLL)細胞、もしくは慢性骨髄性白血病(CML)細胞の活性、機能、または生存の低減を必要とする個体においてこれを低減する方法であって、前記個体に対して、CD33と結合またはこれと相互作用する薬剤の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
[実施態様86]
前記薬剤が、単離抗CD33抗体または抗CD33抗体複合体である、実施態様85に記載の方法。
[実施態様87]
前記抗CD33抗体が、実施態様1〜66のいずれか一に記載の抗CD33抗体である、実施態様86に記載の方法。
[実施態様88]
1つ以上の細胞のCD33の細胞レベルの低減、もしくはCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用の阻害、またはその両方を必要とする個体におけるその方法であって、前記個体に対して、治療有効量の単離抗CD33抗体を投与することを含む、前記方法。
[実施態様89]
前記抗CD33抗体が、インビボでCD33の細胞レベルを低下させる、実施態様88に記載の方法。
[実施態様90]
前記抗CD33抗体が、CD33の細胞レベルを65pM〜20pMの範囲のEC50で低下させる、実施態様88または実施態様89に記載の方法。
[実施態様91]
前記抗CD33抗体が、インビボにおいてCD33の細胞レベルを約8.0mg/kg〜約2.0mg/kgの範囲のEC50で低下させる、実施態様88〜90のいずれか一に記載の方法。
[実施態様92]
前記抗CD33抗体が、ヒトCD33に対して、300pM〜10pMの範囲の解離定数(KD)を有し、この場合、前記KDは、温度約25℃で測定される、実施態様88〜91のいずれか一に記載の方法。
[実施態様93]
前記抗CD33抗体が、ヒト樹状細胞に対して、200pM〜10pMの範囲のEC50で結合し、この場合、前記EC50は、温度約4℃で測定される、実施態様88〜92のいずれか一に記載の方法。
[実施態様94]
前記抗CD33抗体が、実施態様1〜66のいずれか一に記載の抗CD33抗体である、実施態様88または実施態様89に記載の方法。
[実施態様95]
前記個体がCD33のバリアントを含む、実施態様74〜94のいずれか一に記載の方法。
[実施態様96]
前記バリアントが、
(a)SNP rs3865444AC、
(b)SNP rs3865444CC、
(c)SNP rs35112940GG,AA,AG、
(d)SNP rs12459419CC,CTまたはTT、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される1つ以上の多型を含む、実施態様95に記載の方法。
[実施態様97]
さらに、前記個体に対して、抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する少なくとも1つの抗体、及び/または1つ以上の標準的もしくは試験研究中の抗癌治療を施すことを含む、実施態様74〜96のいずれか一に記載の方法。
[実施態様98]
抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する前記少なくとも1つの抗体が、前記抗CD33抗体と組み合わせて投与される、実施態様97に記載の方法。
[実施態様99]
抑制性チェックポイント分子に特異的に結合する前記少なくとも1つの抗体が、抗PD−L1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD−L2抗体、抗PD−1抗体、抗B7−H3抗体、抗B7−H4抗体、及び抗HVEM抗体、抗B及びTリンパ球アテニュエーター(BTLA)抗体、抗キラー阻害性受容体(KIR)抗体、抗GAL9抗体、抗TIM−3抗体、抗A2AR抗体、抗LAG−3抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗CD27抗体、抗TNFa抗体、抗Siglec−5抗体、抗Siglec−7抗体、抗Siglec−9抗体、抗Siglec−11抗体、アンタゴニスト抗TREMl抗体、アンタゴニスト抗−TREM2抗体、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様97または実施態様98に記載の方法。
[実施態様100]
前記1つ以上の標準的もしくは試験研究中の抗癌治療が、放射線療法、細胞毒性化学療法、標的療法、イマチニブ療法、トラスツズマブ療法、エタネルセプト療法、養子細胞移入(ACT)療法、キメラ抗原受容体T細胞移入(CAR−T)療法、ワクチン療法、及びサイトカイン療法からなる群から選択される、実施態様97に記載の方法。
[実施態様101]
さらに、前記個体に対して、抑制性サイトカインに特異的に結合する少なくとも1つの抗体を投与することを含む、実施態様74〜100のいずれか一に記載の方法。
[実施態様102]
抑制性サイトカインに特異的に結合する前記少なくとも1つの抗体が、前記抗CD33抗体と組み合わせて投与される、実施態様101に記載の方法。
[実施態様103]
抑制性サイトカインに特異的に結合する前記少なくとも1つの抗体が、抗CCL2抗体、抗CSF−1抗体、抗IL−2抗体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様101または実施態様102に記載の方法。
[実施態様104]
さらに、前記個体に対して、刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する少なくとも1つのアゴニスト抗体を投与することを含む、実施態様74〜103のいずれか一に記載の方法。
[実施態様105]
刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する前記少なくとも1つのアゴニスト抗体が、前記抗CD33抗体と組み合わせて投与される、実施態様104に記載の方法。
[実施態様106]
刺激性チェックポイントタンパク質に特異的に結合する前記少なくとも1つのアゴニスト抗体が、アゴニスト抗CD40抗体、アゴニスト抗OX40抗体、アゴニスト抗ICOS抗体、アゴニスト抗CD28抗体、アゴニスト抗TREMl抗体、アゴニスト抗TREM2抗体、アゴニスト抗CD 137/4−1BB抗体、アゴニスト抗CD27抗体、アゴニスト抗糖質コルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質GITR抗体、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様104または実施態様105に記載の方法。
[実施態様107]
さらに、前記個体に対して、少なくとも1つの刺激性サイトカインを投与することを含む、実施態様74〜106のいずれか一に記載の方法。
[実施態様108]
前記少なくとも1つの刺激性サイトカインが、前記抗CD33抗体と組み合わせて投与される、実施態様107に記載の方法。
[実施態様109]
前記少なくとも1つの刺激性サイトカインが、IFN−a4、IFN−b、IL−1β、TNF−α、IL−6、IL−8、CRP、IL−20ファミリーメンバー、LIF、IFN−ガンマ、OSM、CNTF、GM−CSF、IL−11、IL−12、IL−17、IL−18、IL−23、CXCL10、IL−33、CRP、IL−33、MCP−1、MIP−1−ベータ、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様107または実施態様108に記載の方法。
[実施態様110]
CD33と結合またはこれと相互作用する薬剤での治療に対して、それを必要とする対象の選択方法であって、
a.前記対象から試料を採取すること、
b.前記対象に含まれるCD33対立遺伝子を検出すること、及び、
c.前記対象が1つ以上のCD33対立遺伝子を有する場合、前記対象をCD33と結合またはこれと相互作用する前記薬剤での治療のために選択することを含み、前記1つ以上のCD33対立遺伝子は、rs3865444AC、及びrs3865444CCからなる群から選択されるものである、前記方法。
[実施態様111]
CD33と結合またはこれと相互作用する薬剤に対する、それを必要とする対象の反応性を評価する方法であって、
a.抗CD33抗体を前記対象に投与する前の前記対象から採取した血液試料における、非腫瘍形成性骨髄細胞でのCD45+及びCD14+の発現レベルを測定すること、
b.前記対象に対して、治療有効量の前記薬剤を投与すること、ならびに、
c.前記抗CD33抗体を投与した後の前記対象から採取した血液試料における、非腫瘍形成性骨髄細胞でのCD45+及びCD14+の発現レベルを測定することを含み、
(a)前記抗CD33抗体を投与した後の非腫瘍形成性骨髄細胞でのCD45+CD14+のレベルの低下が、前記対象が前記薬剤に対して反応するということを示すものである、前記方法。
[実施態様112]
さらに、1つ以上の追加の治療有効量の前記薬剤を投与することを含む、実施態様111に記載の方法。
[実施態様113]
前記薬剤が、抗体、可溶性CD33受容体、CD33−Fc融合タンパク質、CD33イムノアドヘシン、可溶性Siglec受容体、Siglec−Fc融合タンパク質、Siglecイムノアドヘシン、アンチセンス分子、siRNA、小分子阻害剤、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される、実施態様110〜112のいずれか一に記載の方法。
[実施態様114]
前記薬剤が、単離抗CD33抗体または抗CD33抗体複合体である、実施態様110〜112のいずれか一に記載の方法。
[実施態様115]
前記抗CD33抗体が、実施態様1〜66のいずれか一に記載の抗CD33抗体である、実施態様113または114に記載の方法。
Claims (18)
- CD33の細胞表面レベルを抗CD33抗体であるゲムツズマブ及びリンツズマブのものよりも低いEC 50 で低下させる、かつヒトCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を任意選択的に阻害する、単離抗CD33抗体。
- CD33の細胞表面クラスター化を阻害する、請求項1に記載の抗CD33抗体。
- 以下からなる群から選択される1つ以上のCD33活性を阻害する、請求項2に記載の抗CD33抗体:
(a)シアル酸含有糖タンパク質、もしくはシアル酸含有糖脂質、またはその両方に対するCD33の結合、
(b)1つ以上の抗炎症性サイトカインの調節された発現であって、任意選択的に、1つ以上の抗炎症性サイトカインはIL−10、TGF−ベータ、及びIL−6からなる群から選択される、発現、
(c)マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞における1つ以上の抗炎症性サイトカインの調節された発現、
(d)1つ以上の炎症性サイトカインの調節された発現であって、任意選択的に、1つ以上の炎症性サイトカインは、IL−1β、TNF−α、IL−6、IL−8、IL−12、及びMCP−1からなる群から選択される、発現、
(e)マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、顆粒球、好中球、及びミクログリア細胞からなる群から選択される1つ以上の細胞における1つ以上の炎症性サイトカインの調節された発現、
(f)C1qa、C1qB、C1qC、C1s、C1R、C4、C2、C3、ITGB2、HMOX1、LAT2、CASP1、CSTA、VSIG4、MS4A4A、C3AR1、GPX1、TyroBP、ALOX5AP、ITGAM、SLC7A7、CD4、ITGAX、PYCARD、CD14、CD16、HLA−DR、及びCCR2からなる群から選択される1つ以上のタンパク質の調節された発現、
(g)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、M2ミクログリア、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、及びM2マクロファージからなる群から選択される1つ以上の細胞によって誘導されるT細胞増殖の低減、
(h)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞の増殖の低減、
(i)樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、M1マクロファージ、活性化M1マクロファージ、M2マクロファージ、単球、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞の1つ以上の機能の低減、
(j)アポトーシス性ニューロン、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、病原タンパク質、病原ペプチド、及び病原核酸の1つ以上の食作用の阻害であって、任意選択的に、病原核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNAであり、病原タンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ−シヌクレイン、TDP−43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S−IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン−アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン−プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン−アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン−アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン−アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択される阻害、ならびに
(k)好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、及びマクロファージからなる群から選択される細胞上のCD33リガンドへの結合。 - 配列番号1のアミノ酸残基19〜259、19〜135、145〜228、もしくは229〜259内の1つ以上のアミノ酸、または、配列番号1のアミノ酸残基19〜259、19〜135、145〜228、もしくは229〜259に対応する哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基内の1つ以上のアミノ酸に結合する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗CD33抗体。
- 配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択される1つ以上のアミノ酸残基、または、配列番号1のD18、P19、N20、F21、F44、P46、Y49、Y50、K52、及びN53からなる群から選択されるアミノ酸残基に対応する哺乳動物CD33タンパク質の1つ以上のアミノ酸残基に結合する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗CD33抗体。
- CD33に対する結合について、以下、及びそれらの任意の組合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と競合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗CD33抗体:
(a)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(e)配列番号68のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号74のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号75のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号77のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(f)軽鎖可変ドメイン、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号76のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(g)軽鎖可変ドメイン、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;及び
(h)配列番号228のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号229のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号230のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号232のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号233のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体。 - (a)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(b)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号231のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(d)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(e)配列番号68のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号74のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号75のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号77のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(f)軽鎖可変ドメイン、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号76のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(g)軽鎖可変ドメイン、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;及び
(h)配列番号228のアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号229のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号230のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号232のアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号233のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体、からなる群から選択される抗体と本質的に同じCD33エピトープと結合する、単離抗CD33抗体。 - IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスの抗体である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗CD33抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する、請求項8に記載の抗CD33抗体。
- 任意選択的に、阻害性Fc−ガンマ受容体IIB(FcγIIB)である、阻害性Fc受容体と結合する、請求項9に記載の抗CD33抗体。
- 請求項10に記載の抗CD33抗体であって、
(a)ヒトIgG1アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うN297A、D265A、D270A、L234A、L235A、G237A、P238D、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G、A330R、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E、P331S、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T、T256E、N297Q、P238S、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、T394D、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、グリシン236に対応する位置で、Fc領域にアミノ酸の欠失があるか、
(b)ヒトIgG1アイソタイプを有し、IgG2アイソタイプ重鎖定常ドメイン1(CH1)及びヒンジ領域を含み、任意選択的に、IgG2アイソタイプCH1及びヒンジ領域は、アミノ酸配列ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGVHTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVERKCCVECPPCP(配列番号214)を含み、任意選択的に、抗体のFc領域は、残基の番号がEU付番に従うS267Eのアミノ酸置換、もしくはL328Fのアミノ酸置換、もしくはその両方、及び/またはN297AもしくはN297Qのアミノ酸置換を含むか、
(c)ヒトIgG2アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うP238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、V309L、A330S、P331S、C214S、C232S、C233S、S267E、L328F、M252Y、S254T、T256E、H268E、N297A、N297Q、A330L、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、
(d)ヒトIgG4アイソタイプを有し、残基の番号がEU付番に従うL235A、G237A、S228P、L236E、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T、T256E、E233P、F234V、L234A/F234A、S228P、S241P、L248E、T394D、N297A、N297Q、L235E、及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含むか、または、
(e)ハイブリッドIgG2/4アイソタイプを有し、任意選択的に、残基の番号がEUまたはKabat付番に従うヒトIgG2のアミノ酸118から260、及びヒトIgG4のアミノ酸261から447を含むアミノ酸配列を含む、抗CD33抗体。 - CD33タンパク質が、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト好中球、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞で発現される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗CD33抗体。
- 抗CD33抗体が、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗CD33抗体。
- マウス抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、複合抗体、またはキメラ抗体である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗CD33抗体。
- (a)配列番号10のアミノ酸配列、または配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号13のアミノ酸配列、または配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号16のアミノ酸配列、または配列番号16のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列、または配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号23のアミノ酸配列、または配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号27のアミノ酸配列、または配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(b)配列番号10のアミノ酸配列、または配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号13のアミノ酸配列、または配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号72のアミノ酸配列、または配列番号72のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号231のアミノ酸配列、または配列番号231のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号23のアミノ酸配列、または配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号27のアミノ酸配列、または配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(c)配列番号10のアミノ酸配列、または配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号69のアミノ酸配列、または配列番号69のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号72のアミノ酸配列、または配列番号72のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号19のアミノ酸配列、または配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号23のアミノ酸配列、または配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号27のアミノ酸配列、または配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(d)配列番号11のアミノ酸配列、または配列番号11のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号14のアミノ酸配列、または配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号17のアミノ酸配列、または配列番号17のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号20のアミノ酸配列、または配列番号20のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号24のアミノ酸配列、または配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号28のアミノ酸配列、または配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(e)配列番号68のアミノ酸配列、または配列番号68のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号71のアミノ酸配列、または配列番号71のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号74のアミノ酸配列、または配列番号74のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号75のアミノ酸配列、または配列番号75のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号77のアミノ酸配列、または配列番号77のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号28のアミノ酸配列、または配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(f)軽鎖可変ドメイン、及び配列番号21のアミノ酸配列、または配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号76のアミノ酸配列、または配列番号76のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号29のアミノ酸配列、または配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;
(g)軽鎖可変ドメイン、及び配列番号21のアミノ酸配列、または配列番号21のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号25のアミノ酸配列、または配列番号25のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号29のアミノ酸配列、または配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体;及び
(h)配列番号228のアミノ酸配列、または配列番号228のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号229のアミノ酸配列、または配列番号229のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号230のアミノ酸配列、または配列番号230のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号232のアミノ酸配列、または配列番号232のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号233のアミノ酸配列、または配列番号233のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号29のアミノ酸配列、または配列番号29のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む抗体、からなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の抗CD33抗体。 - 配列番号10のアミノ酸配列、または配列番号10のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L1、配列番号13のアミノ酸配列、または配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び配列番号72のアミノ酸配列、または配列番号72のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む軽鎖可変ドメイン、及び配列番号231のアミノ酸配列、または配列番号231のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H1、配列番号23のアミノ酸配列、または配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び配列番号27のアミノ酸配列、または配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも約90%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHVR−H3を含む重鎖可変ドメインを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の抗CD33抗体。
- ミクログリアによる貪食を増加させる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗CD33抗体。
- 認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー病、及び感染症からなる群から選択される疾患、障害、もしくは損傷の治療における使用のための、CD33の細胞レベルを低下させる、もしくはヒトCD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用を阻害する、またはその両方を行う、治療有効量の薬剤。
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