JP7299160B2 - 抗cd33抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年8月3日出願の米国仮特許出願第62/541,024号及び2018年5月4日出願の米国仮特許出願第62/667,388号の利益を主張し、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルでの以下提出物の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる:配列表のコンピュータ可読形式(CRF)(ファイル名称:735022001740SEQLIST.TXT、記録日:2018年8月2日、サイズ:185KB)。
本開示は、抗CD33抗体及びかかる抗体の治療的使用に関する。
本明細書に記載または参照される技術及び手順は、当業者によって従来の方法を用いて一般によく理解され、通常使用される、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.、Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003))、シリーズ Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.): PCR 2: A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylまたはeds.(1995)),Harlow and Lane,eds.(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,及びAnimal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.(1987))、Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait,ed.,1984)、Methods in Molecular Biology,Humana Press、Cell Biology: A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press、Animal Cell Culture(R.I.Freshney),ed.,1987)、Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press、Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993-8)J.Wiley and Sons、Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.)、Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987)、PCR: The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994)、Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991)、Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)、Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997)、Antibodies(P.Finch,1997)、Antibodies: A Practical Approach(D.Catty.,ed.,IRL Press,1988-1989)、Monoclonal Antibodies: A Practical Approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000)、Using Antibodies: A Laboratory Manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999)、The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra,eds.,Harwood Academic Publishers,1995)、ならびにCancer: Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita et al.,eds.,J.B.Lippincott Company,1993)に記載の広く利用されている方法などである。
本明細書で使用される、「予防」という用語には、個体において、特定の疾患、障害、または状態の発症または再発に対する予防を提供することが含まれる。個体は、特定の疾患、障害、もしくは状態に罹りやすい素因を有し、その影響を受けやすいか、または、かかる疾患、障害、もしくは状態の発病のリスクがあり得るが、まだ該疾患、障害、もしくは状態と診断されていない。
本開示は、一部は、例えば、細胞表面のCD33レベルを低下させること及び/またはCD33に改善/向上された反応速度で結合することが可能な抗体を含めた、機能特性が1つ以上(例えば、配列番号103の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号104の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗CD33抗体に対して)改善及び/または向上された抗CD33抗体、かかる抗体の作製及び使用方法、かかる抗体を含む医薬組成物、かかる抗体をコードする核酸、ならびにかかる抗体をコードする核酸を含む宿主細胞に関する。
1つの態様では、本開示は、本開示のCD33タンパク質内でエピトープなどの領域と相互作用するか、さもなければこれに結合する単離(例えば、モノクローナル)抗体などの抗体を提供する。いくつかの実施形態では、該抗体は、(例えば、配列番号103の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号104の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗CD33抗体に対して)改善/向上された反応速度で本開示のCD33タンパク質内でエピトープなどの領域と相互作用するか、さもなければこれに結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、対照抗体のものより(例えば、配列番号103の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号104の配列を含む軽鎖可変領域を有する抗CD33抗体に対して)低い半数効果濃度(EC50)で樹状細胞などのヒト細胞のCD33タンパク質内で、エピトープなどの領域と相互作用するか、さもなければこれに結合する。いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、CD33タンパク質に結合し、CD33タンパク質に結合した後に1つ以上のCD33活性、例えば、細胞におけるCD33の発現と関連する活性を調節する。本開示のCD33タンパク質としては、制限なく、哺乳動物CD33タンパク質、ヒトCD33タンパク質、マウスCD33タンパク質、及びラットCD33タンパク質が挙げられる。
本開示のCD33タンパク質は、1つ以上のCD33リガンドと相互作用する(例えば、それに結合する)ことができる。
本開示のある特定の態様は、1つ以上の改善及び/または向上された機能特性を含む抗CD33抗体に関する。いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、対照抗体(例えば、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体、配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体、ならびに配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体、及び/または配列番号103のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号104のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体)に対して、1つ以上の改善及び/または向上された機能特性を含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、CD33(例えば、ヒトCD33)に対する親和性が、対照抗CD33抗体(例えば、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体、配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体、ならびに配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体、及び/または配列番号103のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号104のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体)のものより高い。いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、対照抗体(例えば、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体、配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体、ならびに配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体、及び/または配列番号103のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号104のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体)のものより低い半数効果濃度(EC50)で、樹状細胞などのヒト細胞に結合する。いくつかの実施形態では本開示の抗CD33抗体は、対照抗体(例えば、配列番号103の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号104の配列を含む軽鎖可変領域を含む対照抗CD33抗体)のものより低い半数効果濃度(EC50)で、CD33の細胞レベル(例えば、細胞表面レベル)を低下させる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、立体構造エピトープと結合し得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、不連続CD33エピトープと結合し得る。いくつかの実施形態では、該不連続CD33エピトープは、2つ以上のペプチド、3つ以上のペプチド、4つ以上のペプチド、5つ以上のペプチド、6つ以上のペプチド、7つ以上のペプチド、8つ以上のペプチド、9つ以上のペプチド、または10以上のペプチドを含む。いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、1つ以上のペプチドを含むCD33エピトープと結合し得る。本明細書に開示するように、CD33エピトープは、配列番号1のアミノ酸配列の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上、18以上、19以上、もしくは20以上のアミノ酸残基、または、配列番号1のアミノ酸配列に対応する哺乳動物CD33タンパク質の5つ以上、6つ以上、7つ以上、8つ以上、9つ以上、10以上、11以上、12以上、13以上、14以上、15以上、16以上、17以上、18以上、19以上、もしくは20以上のアミノ酸残基を含む1つ以上のペプチドを含み得る。
AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.1、AB-64.2、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、AB-64.8、AB-64.1.1、AB-64.1.2、AB-64.1.3、AB-64.1.4、AB-64.1.5、AB-64.1.6、AB-64.1.7、AB-64.1.8、AB-64.1.9、AB-64.1.10、AB-64.1.11、AB-64.1.12、AB-64.1.13、AB-64.1.14、AB-64.1.15、AB-H2、AB-H9、AB-H14、AB-H15、AB-H63、AB-H64、AB-H65、AB-H66、及びそれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上の抗体に対して抗CD33抗体が、10:1比、9:1比、8:1比、7:1比、6:1比、5:1比、4:1比、3:1比、2:1比、1:1比、0.75:1比、0.5:1比、0.25:1比、0.1:1比、0.075:1比、0.050:1比、0.025:1比、0.01:1比、0.0075: 比、0.0050:1比、0.0025:1比、0.001:比、0.00075:1比、0.00050:1比、0.00025:1比、0.0001:比、1:10比、1:9比、1:8比、1:7比、1:6比、1:5比、1:4比、1:3比、1:2比、1:0.75比、1:0.5比、1:0.25比、1:0.1比、1:0.075比、1:0.050比、1:0.025比、1:0.01比、1:0.0075比、1:0.0050比、1:0.0025比、1:0.001比、1:0.00075比、1:0.00050比、1:0.00025比、または1:0.0001比に対応する量で存在する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、AB-14.1、AB-14.2、AB-14.3、AB-14.4、AB-14.5、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.4、AB-63.5、AB-63.6、AB-63.7、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.13、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.1、AB-64.2、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、AB-64.8、AB-64.1.1、AB-64.1.2、AB-64.1.3、AB-64.1.4、AB-64.1.5、AB-64.1.6、AB-64.1.7、AB-64.1.8、AB-64.1.9、AB-64.1.10、AB-64.1.11、AB-64.1.12、AB-64.1.13、AB-64.1.14、AB-64.1.15、AB-H2、AB-H9、AB-H14、AB-H15、AB-H63、AB-H64、AB-H65、AB-H66、及びそれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上の抗体の量と比較して、約1.5倍~100倍の範囲の、または100倍を超える量過剰に存在する。いくつかの実施形態では、該抗CD33抗体は、AB-14.1、AB-14.2、AB-14.3、AB-14.4、AB-14.5、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.4、AB-63.5、AB-63.6、AB-63.7、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.13、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.1、AB-64.2、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、AB-64.8、AB-64.1.1、AB-64.1.2、AB-64.1.3、AB-64.1.4、AB-64.1.5、AB-64.1.6、AB-64.1.7、AB-64.1.8、AB-64.1.9、AB-64.1.10、AB-64.1.11、AB-64.1.12、AB-64.1.13、AB-64.1.14、AB-64.1.15、AB-H2、AB-H9、AB-H14、AB-H15、AB-H63、AB-H64、AB-H65、AB-H66、及びそれらの任意の組み合わせから選択される1つ以上の抗体の量と比較して、約2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍、または100倍過剰の量で存在する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3(表3A~3Cに示す通り)から選択される1つ以上の(例えば、1つ以上、2つ以上、または3つすべて)のHVRを含む重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態では、該重鎖可変領域は、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3(表3A~3Cに示す通り)を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、GYTFTDYNLH(配列番号105)の配列を含むHVR-H1、FIYPSNGITG(配列番号115)の配列を含むHVR-H2、及びSTVDYFDY(配列番号121)の配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない。
いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、Fcガンマ受容体と結合する能力を保持している。いくつかの実施形態では、かかる抗体が受容体活性化に対応する的確なエピトープ特異性を有する場合、それらは、それらが、例えば、該CD33受容体をクラスター化し、一時的に刺激できるようにする特徴を有し得る。いくつかの実施形態では、かかる抗体は、続いて、CD33の分解、CD33の脱感作、CD33の開裂、CD33の内在化、CD33の脱落、CD33の発現の下方制御、及び/またはCD33のリソソーム分解を誘導することによって、CD33の発現及び/または1つ以上のCD33タンパク質の活性の長期的阻害剤として作用し得る。
または細胞傷害性T細胞の1つ以上の抗腫瘍細胞転移活性の阻害、免疫抑制樹状細胞、免疫抑制マクロファージ、骨髄由来サプレッサー細胞、腫瘍関連マクロファージ、または制御性T細胞の促進、1つ以上のITAMモチーフ含有受容体、例えば、TREM1、TREM2、FcgR、DAP10、及びDAP12の阻害、モチーフD/Ex0-2YxxL/IX6-8YxxL/I(配列番号165)を含む1つ以上の受容体の阻害、1つ以上のパターン認識受容体(PRR)、例えば、病原体関連分子パターン(PAMP)を識別する受容体、及び損傷関連分子パターン(DAMP)を識別する受容体によるシグナル伝達の阻害、1つ以上のToll様受容体によるシグナル伝達の阻害、JAK-STATシグナル伝達経路の阻害、活性化B細胞核内因子カッパ軽鎖エンハンサー(NFκB)の阻害、PLCγ/PKC/カルシウム動員の阻害、PI3K/Akt、Ras/MAPKシグナル伝達の阻害、1つ以上の炎症性受容体、例えば、CD86であって、ミクログリア、マクロファージ、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、Tヘルパー細胞、または細胞傷害性T細胞の1つ以上で発現される受容体の調節された発現、1つ以上のCD33依存性遺伝子の発現の増大、破壊されたCD33依存性遺伝子発現の正常化、ならびに1つ以上のITAM依存性遺伝子、例えば、NFAT転写因子の発現の低減が挙げられ得る。本開示の抗CD33抗体は、当技術分野で既知の、及び本明細書に開示の任意の適切な技術またはアッセイを利用して、CD33タンパク質の1つ以上の活性を一時的に誘導するそれらの能力について試験され得る。かかる抗体が一時的に誘導する活性にかかわらず、かかる抗体は、続いて、CD33の分解、CD33の脱感作、CD33の開裂、CD33の内在化、CD33の脱落、CD33の発現の下方制御、及び/またはCD33のリソソーム分解を誘導することによって、CD33の発現及び/またはCD33タンパク質の1つ以上の活性の長期的阻害剤として作用し得る。いくつかの実施形態では、該CD33抗体は、Fc受容体に対する結合とは独立して、CD33タンパク質の1つ以上の活性を一時的に誘導する。
本開示の抗CD33抗体の別のクラスには、不活性抗体が含まれる。本明細書で使用される、「不活性」抗体とは、それらの標的抗原(例えば、CD33)と特異的に結合するが、抗原機能を調節(例えば、低減/阻害または活性化/誘導)しない抗体を指す。例えば、CD33の場合、不活性抗体は、CD33の細胞レベルを調節せず、CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用(例えば、結合)も調節せず、CD33タンパク質の1つ以上の活性も調節しない。いくつかの実施形態では、細胞表面でCD33をクラスター化する能力を有さない抗体は、それらが受容体活性化に対応するエピトープ特異性を有していても、不活性抗体であり得る。
本開示の抗CD33抗体の第三のクラスには、1つ以上のCD33活性を遮断するか、さもなければ阻害する抗体が含まれる。いくつかの実施形態では、CD33タンパク質と結合する抗体は、CD33の細胞レベル(例えば、細胞表面のCD33レベル)を低下させ、CD33及び/または1つ以上のCD33リガンド間の相互作用(例えば、結合)を阻害し、CD33タンパク質の1つ以上の活性を阻害する抗体を含む場合がある。かかる抗体は、CD33と1つ以上のCD33リガンド間の相互作用(例えば、結合)を妨げること、または、1つ以上のCD33リガンドの存在下でCD33の細胞外ドメインから該細胞の細胞質へのシグナル伝達を妨げることのいずれかによって、CD33タンパク質の1つ以上の活性を阻害する。抗体はまた、CD33の分解、CD33の脱感作、CD33の開裂、CD33の内在化、CD33の脱落、CD33の発現の下方制御、及び/またはCD33のリソソーム分解を誘導することにより、細胞表面のCD33レベルを低下させることによって、CD33タンパク質の1つ以上の活性を阻害することができる。いくつかの実施形態では、かかる抗CD33抗体は、一時的にCD33を活性化しない可能性がある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のIgG1バリアントの1つ以上は、補体活性化を排除するため、アミノ酸位置がEUまたはKabat付番規則に従うA330Lの変異(Lazar et al.,(2006)Proc Natl Acad Sci USA,103:4005-4010)、または、L234F、L235E、及び/またはP331Sの変異の1つ以上(Sazinsky et al.,(2008)Proc Natl Acad Sci USA,105:20167-20172)と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のIgGバリアントは、ヒト血清中での該抗CD33抗体の半減期を延長するために1つ以上の変異と組み合わせてもよい(例えば、EUまたはKabat付番規則に従うM252Y、S254T、T256Eの変異)(Dall’Acqua et al.,(2006)J Biol Chem,281:23514-23524、及びStrohl e al.,(2009)Current Opinion in Biotechnology,20:685-691)。
本開示のある特定の態様は、本開示のCD33タンパク質の1つ以上のドメイン及び第二の抗原に結合する二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体の生成方法は、当技術分野で周知であり、本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、本開示のCD33タンパク質の1つ以上のアミノ酸残基、例えば、ヒトCD33(配列番号1)の1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号1のアミノ酸残基に対応するCD33タンパク質のアミノ酸残基に結合する。いくつかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、第一の抗原及び第二の抗原を認識する。いくつかの実施形態では、該第一の抗原は、CD33タンパク質または天然に存在するそのバリアントである。いくつかの実施形態では、該第二の抗原もまた、CD33タンパク質または天然に存在するそのバリアントである。いくつかの実施形態では、該第二の抗原は、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原である(例えば、Gabathuler R.,Neurobiol.Dis.37(2010)48-57参照)。かかる第二の抗原としては、制限なく、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM 30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプ(Angiopep)ペプチド、例えば、ANG1005(例えば、Gabathuler,2010参照)、ならびに血液脳関門内皮細胞で豊富な他の細胞表面タンパク質(例えば、Daneman et al.,PLoS One.2010 Oct 29、5(10):e13741参照)が挙げられる。いくつかの実施形態では、該第二の抗原は、制限なく、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチドを含めた病原タンパク質である。いくつかの実施形態では、該第二の抗原は、制限なく、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD38、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR5、CD39、CD70、CD73、TREM1、TREM2、Siglec-5、Siglec-7、Siglec-9、Siglec-11、SirpA、CD47、CSF1受容体、CD3、及びホスファチジルセリンを含めた免疫細胞で発現される1つ以上のリガンド及び/またはタンパク質である。いくつかの実施形態では、該第二の抗原は、1つ以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である。
本開示のある特定の態様は、本開示のCD33タンパク質、天然に存在するCD33タンパク質のバリアント、及びCD33タンパク質の疾患バリアントの1つ以上に結合する抗体断片に関する。いくつかの実施形態では、該抗体断片は、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である。
本明細書に記載の抗体のいずれも、さらにフレームワークを含む。いくつかの実施形態では、該フレームワークは、ヒト免疫グロブリンフレームワークである。例えば、いくつかの実施形態では、抗体(例えば、抗CD33抗体)は、上記実施形態のいずれかのHVRを含み、さらに、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを含む。ヒト免疫グロブリンフレームワークは、ヒト抗体の一部であってもよいし、非ヒト抗体を、ヒトフレームワーク領域(複数可)で1つ以上の内因性フレームワークを置き換えることによってヒト化してもよい。ヒト化に用いてもよいヒトフレームワーク領域としては:「最良適合」法を用いて選択されるフレームワーク領域(例えば、Sims et al.J.Immunol.151:2296(1993)参照)、特定の下位群の軽鎖または重鎖可変領域のヒト抗体のコンセンサス配列由来のフレームワーク領域(例えば、Carter et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)、及びPresta et al.J.Immunol.,151:2623(1993)参照)、ヒト成熟(体細胞変異した)フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列フレームワーク領域(例えば、Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)参照)、ならびにFRライブラリのスクリーニング由来のフレームワーク領域(例えば、Baca et al.,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)及びRosok et al.,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996)参照)が挙げられるがこれらに限定されない。
免疫関連タンパク質の調節された発現
いくつかの実施形態では、本開示のCD33抗体は、細胞で発現されたCD33タンパク質に結合すると、PD-L1、PD-L2、B7-H2、B7-H3、CD200R、CD163及び/またはCD206の発現を調節することができる。調節された(例えば、増加または減少した)発現は、制限なく、遺伝子発現の調節、転写発現の調節、またはタンパク質発現の調節を含み得る。遺伝子、転写産物(例えば、mRNA)、及び/またはタンパク質の発現を決定するには、当技術分野で知られている任意の方法を使用することができる。例えば、抗炎症性メディエーターの遺伝子発現レベルを決定するにはノーザンブロット分析を使用することができ、抗炎症性メディエーターの転写レベルを決定するにはRT-PCRを使用することができ、抗炎症性メディエーターのタンパク質レベルを決定するにはウェスタンブロット分析を使用することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、細胞で発現されたCD33タンパク質に結合すると、骨髄由来樹状細胞の抗原特異的T細胞増殖を誘導する能力を向上及び/または正常化し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体は、細胞上に発現されたCD33タンパク質に結合すると、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、T細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞及びミクログリア細胞の増殖、生存及び/または機能を増大し得る。
いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗CD33抗体は、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、またはその両方の活性を増加させ得る。いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗CD33抗体は、制限なく、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌などの固形腫瘍を含む腫瘍を含む、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、またはその両方の活性低下に関連する状態及び/または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
いくつかの実施形態では、本開示のアゴニスト抗CD33抗体は、CD14+骨髄細胞の活性の低下、増殖の減少、生存の減少、機能性の低下、腫瘍もしくはリンパ器官(例えば、脾臓及びリンパ節)への浸潤、数の減少、腫瘍増殖率の減少、腫瘍体積の減少、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の分化、生存、及び/または1つ以上の機能の低減もしくは阻害、及び/またはT制御性細胞もしくは抑制性腫瘍埋没免疫抑制性樹状細胞もしくは腫瘍関連マクロファージもしくは骨髄由来サプレッサー細胞のアポトーシスの促進を行い得る。いくつかの実施形態では、本開示のアゴニスト抗CD33抗体は、制限なく、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、甲状腺癌などのCD33を発現しない固形腫瘍、及び白血病細胞などのCD33を発現する血液腫瘍を含む腫瘍を含め、1つ以上の種類の免疫抑制性細胞の活性に関連する状態及び/または疾患を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するのに有益である。
いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗CD33抗体は、CTL4、アデノシン経路、PD-L1、PD-L2、OX40、TIM3、及び/またはLAG3のうちの1つ以上を標的とする、PD-1阻害薬または療法などの1つ以上のチェックポイント阻害療法及び/または免疫調節療法の有効性を向上し得る。
いくつかの実施形態では、本開示のアンタゴニスト抗CD33抗体は、ゲムシタビン、カペシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、タキサン、パクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、5-フルオロウラシル(5-FU)、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、カルボプラチン(Paraplatin(登録商標))、オキサリプラチン(Elotaxin(登録商標))、ロイコボリン、及び/またテモゾロミド(temozolmide)(Temodar(登録商標))などの1つ以上の化学療法剤の有効性を向上し得る。
本開示の抗CD33抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化及びキメラ抗体、ヒト抗体、抗体断片(例えば、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、及びF(ab’)2)、二重特異性及び多重特異性抗体、多価抗体、ヘテロ複合抗体、複合抗体、ライブラリ由来の抗体、修飾されたエフェクター機能を有する抗体、抗体部分を含む融合タンパク質、ならびに、抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、及び共有結合的に修飾された抗体を含めた、抗原認識部位、例えば、本開示のCD33タンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープを含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された構造を包含することができる。該抗CD33抗体は、ヒト、マウス、ラット、または任意の他の起源であり得る(キメラまたはヒト化抗体を含む)。
ポリクローナル抗体、例えば、ポリクローナル抗CD33抗体は、関連する抗原及びアジュバントの複数回の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射によって動物内で通常産生される。免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、または大豆トリプシンインヒビターに対して、二官能性もしくは誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介する結合)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を介して)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2、またはR及びR1が独立して低級アルキル基であるR1N=C=NRを用いて、関連する抗原(例えば、本開示の精製もしくは組み換えCD33タンパク質)を結合させることが有用である場合がある。使用され得るアジュバントの例としては、フロイント完全アジュバント及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコレート)が挙げられる。当該免疫化プロトコルは、必要以上の実験を行うことなく当業者によって選択され得る。
モノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗CD33抗体は、実質的に均質な抗体の集団、すなわち、該集団を構成する個々の抗体が、少量で存在する場合がある、起こり得る自然に生じる突然変異及び/または翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)を除いて同じである集団から得られる。従って、修飾語「モノクローナル」は、個別の抗体の混合物ではない抗体の特徴を示す。
本開示の抗CD33抗体またはその抗体断片には、さらにヒト化もしくはヒト抗体が含まれ得る。非ヒト(例えば、マウス)抗体のヒト化形態は、最小限の非ヒト免疫グロブリン由来の配列を含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはその断片(例えば、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、F(ab’)2、または抗体の他の抗原結合サブ配列)である。ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)を含み、この中で、該レシピエントの相補性決定領域(CDR)由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)のCDR由来の残基で置換されている。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基が対応する非ヒト残基で置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体にも、取り込まれたCDRやフレームワーク配列にも見られない残基を含んでもよい。一般に、該ヒト化抗体は、少なくとも1つ、通常は2つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、この中で、該CDR領域のすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、該FR領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。該ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域(Fc)、通常はヒト免疫グロブリンのものの少なくとも一部もまた含む。Jones et al.,Nature 321: 522-525(1986)、Riechmann et al.,Nature 332: 323-329(1988)及びPresta,Curr.Opin.Struct.Biol.2: 593-596(1992)。
ある特定の実施形態では、抗CD33抗体全体ではなく、抗CD33抗体断片を用いることに利点がある。断片サイズがより小さいと、急速なクリアランス及びより良好な脳透過性という効果がある。
二重特異性抗体(BsAb)は、同一または別のタンパク質(例えば、本開示の1つ以上のCD33タンパク質)上のものを含め、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有する抗体である。別の方法として、BsAbの1つの部分は、標的CD33抗原に結合するアームとすることができ、もう一方は、第二のタンパク質に結合するアームと組み合わせることができる。かかる抗体は、完全長抗体または抗体断片に由来し得る(例えばF(ab’)2二重特異性抗体)。
多価抗体は、該抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内在化(及び/または異化)され得る。本開示の抗CD33抗体またはその抗体断片は、3つ以上の抗原結合部位の多価抗体(IgMクラス以外)(例えば、4価抗体)でもよく、これは、該抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組み換え発現によって容易に産生することができる。該多価抗体は、ダイマー化ドメイン及び3つ以上の抗原結合部位を含むことができる。好ましいダイマー化ドメインは、Fc領域またはヒンジ領域を含む。この状況では、該抗体は、Fc領域及び3つ以上の抗原結合部位を該Fc領域に対してアミノ末端に有するであろう。本明細書における好ましい多価抗体は、3つから約8つであるが、好ましくは4つの抗原結合部位を含む。該多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(及び好ましくは2つのポリペプチド鎖)を含み、該ポリペプチド鎖(複数可)は2つ以上の可変ドメインを含む。例えば、該ポリペプチド鎖(複数可)は、VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを含む場合があり、この場合、VD1は第一の可変ドメインであり、VD2は第二の可変ドメインであり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸またはポリペプチドを表し、nは0または1である。同様に、該ポリペプチド鎖(複数可)は、VH-CH1-柔軟なリンカー-VH-CH1-Fc領域鎖、またはVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を含み得る。本明細書での該多価抗体は、好ましくは、さらに、少なくとも2つの(好ましくは4つの)軽鎖可変ドメインポリペプチドを含む。本明細書での該多価抗体は、例えば、約2~約8つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。ここで企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意に、さらにCLドメインを含む。該多価抗体は、CD33抗原ならびに、制限なく、さらなる抗原Aベータペプチド、抗原もしくはアルファシヌクレインタンパク質抗原、もしくはタウタンパク質抗原、もしくはTDP-43タンパク質抗原、もしくはプリオンタンパク質抗原、もしくはハンチンチンタンパク質抗原、もしくはグリシン-アラニン(GA)、グリシン-プロリン(GP)、グリシン-アルギニン(GR)、プロリン-アラニン(PA)、またはプロリン-アルギニン(PR)からなるジペプチドリピート、(DPRペプチド)を含めたRAN、翻訳産物抗原、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体、トランスフェリン受容体、または血液脳関門を通過する抗体輸送を促進する任意の他の抗原を認識し得る。
ヘテロ複合抗体もまた、本開示の範囲に含まれる。ヘテロ複合抗体は、2つの共有結合した抗体(例えば、本開示の抗CD33抗体またはその抗体断片)からなる。例えば、該ヘテロ複合体における抗体の一方は、アビジンに結合することができ、他方はビオチンに結合することができる。かかる抗体は、例えば、免疫系細胞を不要な細胞に対して標的化させるために提案され、米国特許第4,676,980号、HIV感染症の治療に使用されている。国際公開第WO 91/00360号、第WO 92/200373号、及びEP 0308936。架橋剤を含むものを含めた合成タンパク質化学における既知の方法を用いて、該抗体がインビトロで調製され得ることが企図される。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を用いて、または、チオエーテル結合形成によって構築される。この目的のために適切な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチリミデート、ならびに、例えば米国特許第4,676,980号に開示のものが挙げられる。ヘテロ複合抗体は、任意の便宜的な架橋法を用いて製造され得る。適切な架橋剤は、当技術分野で周知であり、また、米国特許第4,676,980号に、複数の架橋技術とともに開示されている。
本開示の抗CD33抗体を修飾し、エフェクター機能を修飾すること、及び/または該抗体の血清半減期を延長することが望ましい場合もある。例えば、定常領域でのFc受容体結合部位を修飾し、または変異させ、ある特定のFc受容体、例えば、FcγRI、FcγRII、及び/またはFcγRIIIに対する結合親和性を除去、または低減してもよい。いくつかの実施形態では、該エフェクター機能は、該抗体のFc領域(例えば、IgGのCH2ドメイン内)のN-グリコシル化を除去することによって損なわれる。いくつかの実施形態では、該エフェクター機能は、PCT WO 99/58572及びArmour et al.,Molecular Immunology 40: 585-593(2003)、Reddy et al.,J.Immunology 164:1925-1933(2000)に記載のように、ヒトIgGの233~236、297、及び/または327~331などの領域を修飾することによって損なわれる。
本開示の抗CD33抗体、またはその抗体断片のアミノ酸配列の修飾もまた企図される。例えば、該抗体または抗体断片の結合親和性及び/または他の生物学的特性を改良することが望ましい場合がある。該抗体または抗体断片のアミノ酸配列バリアントが、該抗体または抗体断片をコードする核酸に適切なヌクレオチドの変化を導入することによって、または、ペプチド合成によって調製される。かかる修飾としては、例えば、該抗体のアミノ酸配列内の残基からの削除、及び/またはそれへの挿入、及び/またはその置換が挙げられる。削除、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行い、最終構築物が所望の特性(すなわち、本開示のCD33タンパク質と結合または物理的に相互作用する能力)を有するという条件で最終構築物に達する。該アミノ酸の変化はまた、該抗体の翻訳後過程も変更する場合があり、例えば、グリコシル化部位の数や位置を変更する。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile、
(2)中性親水性:cys、ser、thr、
(3)酸性:asp、glu、
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg、
(5)鎖配向に影響する残基:gly、pro、及び
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
本開示の抗CD33抗体またはその抗体断片は、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬に複合化することができる。検出可能なマーカー、毒素、または治療薬などの分子を抗体に複合化させるには、当技術分野で知られている任意の好適な方法が使用され得る。
本開示の抗CD33抗体またはその抗体断片は、当技術分野において既知であり、容易に入手可能なさらなる非タンパク質性部分を含むようにさらに修飾され得る。好ましくは、抗体の誘導体化に好適な部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因して、製造における利点を有し得る。該ポリマーは、任意の分子量のものであってもよく、分岐していても非分岐であってもよい。抗体に結合されるポリマーの数は様々でよく、1つを超えるポリマーが結合される場合、それらは同じ分子であっても異なる分子であってもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、制限なく、改善対象の抗体の特定の特性または機能、抗体誘導体が規定の条件下での療法において使用されるかどうかなどの考慮に基づいて、決定することができる。かかる技法及び他の好適な処方は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,Alfonso Gennaro,Ed.,Philadelphia College of Pharmacy and Science(2000)に開示されている。
本開示の抗CD33抗体は、抗原結合活性に関して、例えば、ELISA、表面プラズモン共鳴(SPR)、ウェスタンブロットなどの既知の方法によって試験することができる。
本開示の抗CD33抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載の組み換え方法及び組成物を使用して産生され得る。いくつかの実施形態では、本開示の抗CD33抗体のうちのいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離核酸を提供する。かかる核酸は、該抗CD33抗体のVLを含むアミノ酸配列及び/またはVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)を提供する。いくつかの実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞もまた提供する。いくつかの実施形態では、該宿主細胞は、(1)該抗体のVLを含むアミノ酸配列及び該抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)該抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1のベクター及び該抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2のベクターを含む(例えば、それを形質導入されている)。いくつかの実施形態では、該宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。
本開示の抗CD33抗体は、該抗CD33抗体を適切な医薬的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって、種々の治療投与向けの製剤に組み込むことができ、また、固体、半固体、液体または気体形態の製剤へと製剤化され得る。かかる製剤の例には、制限なく、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、及びエアロゾル剤が挙げられる。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、医薬的に許容される無毒性の希釈剤の担体を含み得る。該希釈剤は、その組み合わせの生物学的活性に影響を与えないように選択される。かかる希釈剤の例には、制限なく、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、PBS、リンゲル液、デキストロース溶液、及びハンクス液が挙げられる。本開示の医薬組成物または製剤は、他の担体、補助剤、または非治療的無毒性非免疫原性安定剤、賦形剤などをさらに含み得る。該組成物はまた、生理学的条件に近似させるためのさらなる物質、例えば、pH調製剤及び緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤ならびに界面活性剤を含み得る。
本開示の抗CD33抗体を含む本開示の医薬組成物は、既知の方法に従って、例えば、ボーラスとしてもしくはある期間にわたる連続注入による静脈内投与、筋肉内、腹腔内、脳髄内、頭蓋内、脊髄内、皮下、関節内、髄液内、髄腔内、経口、局所または吸入経路によって、該抗体での治療を必要とする個体、好ましくはヒトに投与され得る。
本明細書で開示されるように、本開示の抗CD33抗体は、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウパチー病、那須・ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性散在性脳脊髄炎、肉芽腫性疾患、サルコイドーシス、加齢に伴う病気、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、骨のパジェット病、ならびにがん、例えば、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性もしくは特発性骨髄線維症、原発性もしくは特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、CD33を発現する腫瘍、甲状腺癌、感染症、CNSヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染症、Pseudomonas aeruginosa感染症、Leishmania donovani感染症、B群Streptococcus感染症、Campylobacter jejuni感染症、Neisseria meningiditis感染症、I型HIV、及び/またはインフルエンザ菌を予防し、そのリスクを低下させ、または治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、該CD33抗体は、アゴニスト抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、不活性抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、アンタゴニスト抗体である。
認知症は、これまでに障害のなかった人において、正常な老化から予想され得るものを越える全体的認知能力の重大な損失として現れる非特異的症候群(すなわち、一連の徴候及び症状)である。認知症は、固有の全体的な脳損傷の結果として、変化しないこともある。その代わりに、認知症は、進行性である場合もあり、身体の損傷または疾患によって長期的な減退がもたらされる。認知症は、高齢者集団においてはるかに一般的にみられるが、65歳以前に発症することもある。認知症によって影響を受ける認知領域には、制限なく、記憶、注意持続時間、言語、及び問題解決が含まれる。一般に、個体が認知症と診断されるまでには、少なくとも6ヶ月間、症状が存在する必要がある。
前頭側頭型認知症(FTD)は、脳の前頭葉の進行性変性から生じる状態である。この変性は、時間の経過とともに側頭葉に進むことがある。罹患率では、FTDは、アルツハイマー病(AD)に次いで、初老期認知症症例の20%を占める。FTDの臨床的特徴には、記憶障害、行動異常、人格変化、及び言語障害が含まれる(Cruts,M.&Van Broeckhoven,C.,Trends Genet.24:186-194(2008)、Neary,D.,et al.,Neurology 51:1546-1554(1998)、Ratnavalli,E.,Brayne,C.,Dawson,K.&Hodges,J.R.,Neurology 58:1615-1621(2002))。
アルツハイマー病(AD)は、認知症の最も一般的な形態である。この疾患に治療法はなく、進行するにつれて悪化し、最終的には死に至る。ほとんどの場合、ADは、65歳を越えた人において診断される。しかしながら、あまり一般的ではない早期発症型のアルツハイマー病は、かなり早い時期に発症することがある。
パーキンソン病は、特発性もしくは原発性パーキンソニズム低運動性硬直症候群(HRS)、または振戦麻痺とも呼ばれることがあり、運動系制御に影響を与える神経変性脳障害である。脳内におけるドーパミン産生細胞の進行性死がパーキンソン病の主要な症状を引き起こす。ほとんどの場合、パーキンソン病は、50歳を越えた人において診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人で特発性(原因不明)である。しかしながら、遺伝的要因もこの疾患に関与している。
本明細書で使用される、筋萎縮性側索硬化症(ALS)または運動ニューロン疾患またはルーゲーリッグ病は、互換的に使用され、急速に進行する衰弱、筋萎縮及び痙攣、筋痙性、発話困難(構音障害)、嚥下困難(嚥下障害)、ならびに呼吸困難(呼吸障害)を特徴とする様々な病因を有する消耗性疾患を指す。
ハンチントン病(HD)は、ハンチンチン遺伝子(HTT)の常染色体優性変異によって引き起こされる遺伝性神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン-アデニン-グアニン(CAG)のトリプレットリピートが増加すると、該遺伝子によってコードされたハンチンチンタンパク質(Htt)の変異体が産生される。この変異ハンチンチンタンパク質(mHtt)は、毒性であり、ニューロン死に関与する。ハンチントン病の症状は、35~44歳の間に現れるのが最も一般的であるが、あらゆる年齢で発生し得る。
タウパチー病またはタウオパチーは、脳内における微小管関連タンパク質タウの凝集によって引き起こされる神経変性疾患の一種である。アルツハイマー病(AD)が最もよく知られたタウパチー病であり、タウタンパク質がニューロン内で不溶性神経原線維変化(NFT)の形態で蓄積することを伴う。他のタウパチー病及び障害には、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症(慢性外傷性脳症)、染色体17に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム、Lytico-Bodig病(グアムのパーキンソン-認知症複合症候群)、神経原線維変化優性認知症、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病(AGD)、ハンチントン病、ならびに前頭側頭葉変性症が含まれる。
多発性硬化症(MS)は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎と呼ばれることもある。MSは、脳及び脊髄の軸索を覆う脂質性ミエリン鞘が損傷を受けて、脱髄及び瘢痕化ならびに広範な徴候及び症状が生じる炎症性疾患である。MSは、脳及び脊髄の神経細胞が互いに有効的に情報伝達を行う能力に影響を及ぼす。神経細胞は、ミエリンと呼ばれる絶縁性物質内にある軸索と呼ばれる長い線維に沿って活動電位と呼ばれる電気信号を送ることによって情報を伝達している。MSでは、身体自体の免疫系がミエリンを攻撃し、これに損傷を与える。ミエリンが失われると、軸索は、シグナル伝達を有効的に行うことができなくなる。MS発症は、通常、若年成人で起こり、女性でより一般的である。http://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_sclerosis - cite_note-pmid18970977-1
本開示のさらなる態様は、治療有効量の本開示の単離抗CD33抗体を、それを必要とする個体に投与することによって、がんを予防し、そのリスクを低下させ、または治療する方法を提供する。本開示の単離抗体はいずれも、これらの方法で使用され得る。いくつかの実施形態では、該単離抗体は、本開示のアゴニスト抗体である。他の実施形態では、該単離抗体は、本開示のアンタゴニスト抗体である。他の実施形態では、該単離抗体は、本開示の不活性抗体である。他の実施形態では、該単離抗体は、本開示の抗体複合体である。
本開示はまた、本明細書に記載の抗CD33抗体またはその機能性断片を含むキット及び/または製造品を提供する。本開示のキット及び/または製造品は、本開示の精製された抗体を含む1つ以上の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、該キット及び/または製造品は、本開示の方法に従って使用するための説明書をさらに含む。
本開示の単離抗体(例えば、本明細書に記載の抗CD33抗体)は、診断的実用性も有し得る。従って、本開示は、個体におけるまたは個体由来の組織試料におけるCD33タンパク質の検出などの診断目的のために、本開示の抗体またはその機能性断片を使用する方法を提供する。
以下の実施例の目的は、親マウスCD33抗体のヒト化バリアントを生成すること、及びそれらヒト化抗体のCD33に対する親和性を測定することであった。親マウスの抗CD33抗体は、EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVKLSHGKSLEWIGFIYPSNGITGYNQKFKNKATLTVDNSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARSTVDYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号103)の配列を含む重鎖可変領域、及びDIVLTQSPASLAVSLGQRATMSCRASQSVSTSTYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDTATYYCQHSWEIPLTFGAGTKLELK(配列番号104)の配列を含む軽鎖可変領域を含んでいた。配列番号103の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号104の配列を含む軽鎖可変領域を含む上記マウスCD33抗体は、マウス抗CD33抗体2F5.1であり、WO2016/201388に開示されている。
EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVKLSHGKSLEWIGFIYPSNGITGYNQKFKNKATLTVDTSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARSTVDYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号167)、及び配列番号104の軽鎖可変領域を含んでいた。
以下の実施例の目的は、これらのヒト化抗CD33抗体(実施例1に記載の通り)が、初代ヒト樹状細胞における細胞表面のCD33レベルを低下させることができるかどうかを調べることであった。
本実施例の目的は、親和性成熟抗CD33抗体を生成し、特徴づけることであった。
本実施例の目的は、潜在的な製造上の障害となる配列を除去するように設計されたさらなるアミノ酸修飾が、抗体のCD33に対する親和性、または細胞表面のCD33レベルを低下させる能力のいずれかに影響を与えるかどうかを判断することであった。
(配列番号115)から、
(配列番号119)、
(配列番号118)、または
(配列番号120)へ修飾することは、親和性に実質的な影響を与えず、これらの変化を含む抗体のKD測定値は、親抗体AB-64.1の3倍以内であった。
(配列番号115)から、
(配列番号119)、
(配列番号118)、または
(配列番号120)へ修飾することは、これら抗体が細胞表面のCD33を低下させる能力に実質的な影響を与えず、これらの修飾を含む抗体とのインキュベーション後の細胞表面に残存するCD33のパーセントは、親抗体AB-64.1の5%以内であった。
へ修飾することもまた、これら抗体が細胞表面のCD33を低下させる能力に実質的な影響を与えず、これらの修飾を含む抗体とのインキュベーション後の細胞表面に残存するCD33のパーセントは、親抗体AB-64.1の5%以内であった。
(配列番号115)から、
(配列番号119)または
(配列番号118)へ修飾することは、これら抗体が細胞表面のCD33を低下させる能力に実質的な影響を与えず、これらの修飾を含む抗体のEC50は、親抗体AB-64.1の2倍以内であり、これらの修飾を含む抗体とのインキュベーション後の細胞表面のCD33の最大の低下は、親抗体AB-64.1の5%以内であった。
へ修飾することもまた、これら抗体が細胞表面のCD33を低下させる能力に実質的な影響を与えず、これらの修飾を含む抗体のEC50は、親抗体AB-64.1の2倍以内であり、これらの修飾を含む抗体とのインキュベーション後の細胞表面のCD33の最大の低下は、親抗体AB-64.1の5%以内であった。
AB-H14及びその親和性成熟バリアント(表15)ならびにAB-H63及びその親和性成熟バリアント(表16)のヒトCD33に対する親和性を、上記実施例1に記載の方法に従ってForteBioアッセイにより測定した。
本実施例の目的は、CD33抗体が、CD33上のリガンド結合部位を認識し、CD33受容体に対するリガンド結合と競合することができるかどうかを調べることであった。
本実施例の目的は、CD33抗体が初代骨髄細胞における細胞表面のCD33レベルを低下させる能力に対するFcの影響をインビトロ及びインビボで評価することであった。
本実施例の目的は、AB-64.1抗体のFcバリアントがCD33発現細胞上でADCC(抗体依存性細胞傷害)を誘導する能力を評価するためであった。ADCCは、抗体のFc領域とエフェクター細胞で発現されるFcγ受容体の間の相互作用に高度に依存することが示されている。
本実施例の目的は、AB-64.1抗体のFcバリアントがCD33発現細胞においてCDC(補体依存性細胞傷害)を誘導する可能性を評価することであった。CDCは、そのFc領域を介して補体に有効に結合し、これを活性化することができる抗体でオプソニン化されている標的によって開始される。従って、抗体がCDCを誘導する能力は、そのアイソタイプに依存する。すなわち、ヒトIgG1及びIgG1 SELFは、概してCDCの誘導に優れている一方、IgG2及びIgG1 LALAPSは、概してCDCの誘導に劣る。
本実施例の目的は、脳のミクログリアにおけるCD33のレベルを低下させるCD33抗体の能力を調べることであった。
配列
特に断りのない限り、すべてのポリペプチド配列はN末端からC末端を示す。
親マウス抗体重鎖可変領域:
EVQLQQSGPELVKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVKLSHGKSLEWIGFIYPSNGITGYNQKFKNKATLTVDNSSSTAYMELRSLTSEDSAVYYCARSTVDYFDYWGQGTTLTVSS(配列番号103)
親マウス抗体軽鎖可変領域:
DIVLTQSPASLAVSLGQRATMSCRASQSVSTSTYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDTATYYCQHSWEIPLTFGAGTKLELK(配列番号104)
受容体モチーフ:
D/Ex0-2YxxL/IX6-8YxxL/I(配列番号165)
IGg2のCH1及びヒンジ領域:
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCP(配列番号166)
AB-64.1 huIgG1 完全長抗体配列:
重鎖:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNGITGYAQKFQGRATLTVDNSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号176)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNGITGYAQKFQGRATLTVDNSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号197)
軽鎖:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSTYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSWEIPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号185)
AB-64.1.2 huIgG1 完全長抗体配列
重鎖:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNRITGYAQKFQGRATLTVDNSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号177)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNRITGYAQKFQGRATLTVDNSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号198)
軽鎖:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSTYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSWEIPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号185)
AB-64.1.8 huIgG1 完全長抗体配列
重鎖:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNQITGYAQKFQGRATLTVDNSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号178)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNQITGYAQKFQGRATLTVDNSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号199)
軽鎖:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSTYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSWEIPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号185)
AB-64.1 huIgG2 完全長抗体配列
重鎖:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNGITGYAQKFQGRATLTVDNSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号179)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNGITGYAQKFQGRATLTVDNSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号200)
軽鎖:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSTYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSWEIPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号185)
AB-64.1.2 huIgG2 完全長抗体配列
重鎖:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNRITGYAQKFQGRATLTVDNSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号180)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNRITGYAQKFQGRATLTVDNSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号201)
軽鎖:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSTYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSWEIPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号185)
AB-64.1.8 huIgG2 完全長抗体配列
重鎖:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNQITGYAQKFQGRATLTVDNSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号181)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNQITGYAQKFQGRATLTVDNSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号202)
軽鎖:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSTYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSWEIPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号185)
AB-64.1 huIgG1 LALAPS 完全長抗体配列
重鎖:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNGITGYAQKFQGRATLTVDNSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号182)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNGITGYAQKFQGRATLTVDNSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号203)
軽鎖:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSTYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSWEIPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号185)
AB-64.1.2 huIgG1 LALAPS 完全長抗体配列
重鎖:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNRITGYAQKFQGRATLTVDNSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号183)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNRITGYAQKFQGRATLTVDNSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号204)
軽鎖:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSTYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSWEIPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号185)
AB-64.1.8 huIgG1 LALAPS 完全長抗体配列
重鎖:
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNQITGYAQKFQGRATLTVDNSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号184)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKISCKASGYTFTDYNLHWVRQAPGQGLEWIGFIYPSNQITGYAQKFQGRATLTVDNSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSDVDYFDYWGQGTLLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号205)
軽鎖:
DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASQSVSTSTYSYMHWYQQKPGQPPKLLIKYASNLESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQHSWEIPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号185)
<本発明の更なる実施態様>
[実施態様1]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
式I:GX 1 X 2 X 3 TDYNX 4 H(配列番号152)の配列を含むHVR-H1、ここで、X 1 は、Y、A、またはVであり、X 2 は、TまたはAであり、X 3 は、F、E、またはHであり、X 4 は、L、F、Y、またはNであるもの、
式II:FIYPX 1 NX 2 IX 3 G(配列番号153)の配列を含むHVR-H2、ここで、X 1 は、SまたはAであり、X 2 は、G、Q、R、またはVであり、X 3 は、TまたはRであるもの、及び、
式III:SX 1 VDYFDX 2 (配列番号154)の配列を含むHVR-H3、ここで、X 1 は、T、D、F、またはSであり、X 2 は、Y、D、またはLであるものを含む前記抗体であり、
GYTFTDYNLH(配列番号105)の配列を含むHVR-H1、FIYPSNGITG(配列番号115)の配列を含むHVR-H2、及びSTVDYFDY(配列番号121)の配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変領域を含む抗体ではない、前記抗体。
[実施態様2]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、
式IV:X 1 X 2 SQX 3 VX 4 X 5 STYSYMH(配列番号155)の配列を含むHVR-L1、ここで、X 1 は、RまたはKであり、X 2 は、A、G、またはVであり、X 3 は、SまたはDであり、X 4 は、S、G、またはHであり、X 5 は、TまたはAであるもの、
式V:YX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 S(配列番号156)の配列を含むHVR-L2、ここで、X 1 は、A、V、またはEであり、X 2 は、S、V、またはFであり、X 3 は、N、A、Y、またはFであり、X 4 は、LまたはVであり、X 5 は、E、G、またはNであるもの、及び、
式VI:X 1 HSX 2 X 3 X 4 PLX 5 (配列番号157)の配列を含むHVR-L3、ここで、X 1 は、QまたはEであり、X 2 は、WまたはEであり、X 3 は、EまたはAであり、X 4 は、IまたはLであり、X 5 は、TまたはEであるものを含む前記抗体であり、
RASQSVSTSTYSYMH(配列番号127)の配列を含むHVR-L1、YASNLES(配列番号135)の配列を含むHVR-L2、及びQHSWEIPLT(配列番号146)の配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない、前記抗体。
[実施態様3]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
式I:GX 1 X 2 X 3 TDYNX 4 H(配列番号152)の配列を含むHVR-H1、ここで、X 1 は、Y、A、またはVであり、X 2 は、TまたはAであり、X 3 は、F、E、またはHであり、X 4 は、L、F、Y、またはNであるもの、
式II:FIYPX 1 NX 2 IX 3 G(配列番号153)の配列を含むHVR-H2、ここで、X 1 は、SまたはAであり、X 2 は、G、Q、R、またはVであり、X 3 は、TまたはRであるもの、及び、
式III:SX 1 VDYFDX 2 (配列番号154)の配列を含むHVR-H3、ここで、X 1 は、T、D、F、またはSであり、X 2 は、Y、D、またはLであるものを含み、前記軽鎖可変領域が、
式IV:X 1 X 2 SQX 3 VX 4 X 5 STYSYMH(配列番号155)の配列を含むHVR-L1、ここで、X 1 は、RまたはKであり、X 2 は、A、G、またはVであり、X 3 は、SまたはDであり、X 4 は、S、G、またはHであり、X 5 は、TまたはAであるもの、
式V:YX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 S(配列番号156)の配列を含むHVR-L2、ここで、X 1 は、A、V、またはEであり、X 2 は、S、V、またはFであり、X 3 は、N、A、Y、またはFであり、X 4 は、LまたはVであり、X 5 は、E、G、またはNであるもの、及び、
式VI:X 1 HSX 2 X 3 X 4 PLX 5 (配列番号157)の配列を含むHVR-L3、ここで、X 1 は、QまたはEであり、X 2 は、WまたはEであり、X 3 は、EまたはAであり、X 4 は、IまたはLであり、X 5 は、TまたはEであるものを含む前記抗体であり、
GYTFTDYNLH(配列番号105)の配列を含むHVR-H1、FIYPSNGITG(配列番号115)の配列を含むHVR-H2、及びSTVDYFDY(配列番号121)の配列を含むHVR-H3を含む重鎖可変領域、ならびに、RASQSVSTSTYSYMH(配列番号127)の配列を含むHVR-L1、YASNLES(配列番号135)の配列を含むHVR-L2、及びQHSWEIPLT(配列番号146)の配列を含むHVR-L3を含む軽鎖可変領域を含む抗体ではない、前記抗体。
[実施態様4]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、抗体AB-14.1、AB-14.2、AB-14.3、AB-14.4、AB-14.5、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.4、AB-63.5、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.13、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.1、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、AB-64.8、AB-64.1.1、AB-64.1.2、AB-64.1.3、AB-64.1.4、AB-64.1.5、AB-64.1.6、AB-64.1.7、AB-64.1.8、AB-64.1.9、AB-64.1.10、AB-64.1.11、AB-64.1.12、AB-64.1.13、AB-64.1.14、またはAB-64.1.15のHVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3(表9A~9Cに示す通り)を含む、前記抗体。
[実施態様5]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、抗体AB-14.3、AB-14.4、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.6、AB-63.7、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.2、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、またはAB-64.8のHVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3(表10A~10Cに示す通り)を含む、前記抗体。
[実施態様6]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、抗体AB-14.1、AB-14.2、AB-14.3、AB-14.4、AB-14.5、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.4、AB-63.5、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.13、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.1、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、AB-64.8、AB-64.1.1、AB-64.1.2、AB-64.1.3、AB-64.1.4、AB-64.1.5、AB-64.1.6、AB-64.1.7、AB-64.1.8、AB-64.1.9、AB-64.1.10、AB-64.1.11、AB-64.1.12、AB-64.1.13、AB-64.1.14、またはAB-64.1.15のHVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3(表9A~9Cに示す通り)を含み、前記軽鎖可変領域が、抗体AB-14.3、AB-14.4、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.6、AB-63.7、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.2、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、またはAB-64.8のHVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3(表10A~10Cに示す通り)を含む、前記抗体。
[実施態様7]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3を含む重鎖可変領域ならびにHVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3を含む軽鎖可変領域を含み、抗体AB-14.1、AB-14.2、AB-14.3、AB-14.4、AB-14.5、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.4、AB-63.5、AB-63.6、AB-63.7、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.13、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.1、AB-64.2、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、AB-64.8、AB-64.1.1、AB-64.1.2、AB-64.1.3、AB-64.1.4、AB-64.1.5、AB-64.1.6、AB-64.1.7、AB-64.1.8、AB-64.1.9、AB-64.1.10、AB-64.1.11、AB-64.1.12、AB-64.1.13、AB-64.1.14、またはAB-64.1.15の前記HVR-H1、HVR-H2、HVR-H3、HVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3(表9A~9C及び表10A~10Cに示す通り)を含む、前記抗体。
[実施態様8]
前記重鎖可変領域が、VH FR1、VH FR2、VH FR3、及びVH FR4から選択される1、2、3、または4つのフレームワーク領域を含み、
VH FR1は、式VII:QVQLVQSGAEVKKPGX 1 SVKX 2 SCKAS(配列番号158)の配列を含み、ここで、X 1 は、AまたはSであり、X 2 は、VまたはIであり、
VH FR2は、配列番号5の配列を含み、
VH FR3は、式VIII:X 1 AX 2 X 3 X 4 X 5 X 6 RX 7 TX 8 TVDX 9 X 10 X 11 STX 12 YMELSSLRSEDTAVYYCAR(配列番号159)の配列を含み、ここで、X 1 は、YまたはSであり、X 2 は、QまたはEであり、X 3 は、KまたはDであり、X 4 は、FまたはDであり、X 5 は、Q、F、E、またはTであり、X 6 は、G、D、またはHであり、X 7 は、VまたはAであり、X 8 は、MまたはLであり、X 9 は、T、N、またはQであり、X 10 は、SまたはPであり、X 11 は、TまたはAであり、X 12 は、VまたはAであり、
VH FR4は、式IX:WGQGTLX 1 TVSS(配列番号160)の配列を含み、ここで、X 1 は、VまたはLであり、及び/または
前記軽鎖が、VL FR1、VL FR2、VL FR3、及びVL FR4から選択される1、2、3、または4つのフレームワーク領域を含み、
VL FR1は、式X:X 1 IX 2 X 3 TQSPX 4 SLX 5 X 6 SX 7 GX 8 RX 9 TIX 10 C(配列番号161)の配列を含み、ここで、X 1 は、DまたはGであり、X 2 は、QまたはVであり、X 3 は、MまたはLであり、X 4 は、SまたはDであり、X 5 は、S、P、またはAであり、X 6 は、AまたはVであり、X 7 は、VまたはLであり、X 8 は、DまたはEであり、X 9 は、VまたはAであり、X 10 は、T、N、またはDであり、
VL FR2は、式XI:WYQQKPGX 1 X 2 PKLLIK(配列番号162)の配列を含み、ここで、X 1 は、KまたはQであり、X 2 は、AまたはPであり、
VL FR3は、式XII:GVPX 1 RFSGSGSGTDFTLTISSLQX 2 EDX 3 AX 4 YYC(配列番号163)の配列を含み、ここで、X 1 は、SまたはDであり、X 2 は、PまたはAであり、X 3 は、F、L、またはVであり、X 4 は、TまたはVであり、
VL FR4は、式XIII:FGQGTKLEIX 1 (配列番号164)の配列を含み、ここで、X 1 は、KまたはEである、実施態様1~7のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様9]
前記重鎖可変領域が、VH FR1、VH FR2、VH FR3、及びVH FR4から選択される1、2、3、または4つのフレームワーク領域を含み、
VH FR1は、配列番号2~4からなる群から選択される配列を含み、
VH FR2は、配列番号5の配列を含み、
VH FR3は、配列番号6~19からなる群から選択される配列を含み、
VH FR4は、配列番号20~21からなる群から選択される配列を含み、及び/または、
前記軽鎖が、VL FR1、VL FR2、VL FR3、及びVL FR4から選択される1、2、3、または4つのフレームワーク領域を含み、
VL FR1は、配列番号22~26からなる群から選択される配列を含み、
VL FR2は、配列番号27~28からなる群から選択される配列を含み、
VL FR3は、配列番号29~31からなる群から選択される配列を含み、
VL FR4は、配列番号32~33からなる群から選択される配列を含む、実施態様1~8のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様10]
配列番号34~72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び/または配列番号77~101からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施態様1~9のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様11]
実施態様10に記載の抗体であって、抗体AB-14.1、AB-14.2、AB-14.3、AB-14.4、AB-14.5、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.4、AB-63.5、AB-63.6、AB-63.7、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.13、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.1、AB-64.2、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、AB-64.8、AB-64.1.1、AB-64.1.2、AB-64.1.3、AB-64.1.4、AB-64.1.5、AB-64.1.6、AB-64.1.7、AB-64.1.8、AB-64.1.9、AB-64.1.10、AB-64.1.11、AB-64.1.12、AB-64.1.13、AB-64.1.14、またはAB-64.1.15の重鎖可変領域(表13に示す通り)を含む前記抗体、及び/または、抗体AB-14.1、AB-14.2、AB-14.3、AB-14.4、AB-14.5、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.4、AB-63.5、AB-63.6、AB-63.7、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.13、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.1、AB-64.2、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、AB-64.8、AB-64.1.1、AB-64.1.2、AB-64.1.3、AB-64.1.4、AB-64.1.5、AB-64.1.6、AB-64.1.7、AB-64.1.8、AB-64.1.9、AB-64.1.10、AB-64.1.11、AB-64.1.12、AB-64.1.13、AB-64.1.14、またはAB-64.1.15の軽鎖可変領域(表14に示す通り)を含む、前記抗体。
[実施態様12]
実施態様1~11のいずれか1に記載の抗体であって、
(a)前記HVR-H1が、アミノ酸配列GYTFTDYNLH(配列番号105)を含み、
前記HVR-H2が、アミノ酸配列FIYPSNRITG(配列番号119)を含み、
前記HVR-H3が、アミノ酸配列SDVDYFDY(配列番号122)を含み、
前記HVR-L1が、アミノ酸配列RASQSVSTSTYSYMH(配列番号127)を含み、
前記HVR-L2が、アミノ酸配列YASNLES(配列番号135)を含み、
前記HVR-L3が、アミノ酸配列QHSWEIPLT(配列番号146)を含むか、または
(b)前記HVR-H1が、アミノ酸配列GYTFTDYNLH(配列番号105)を含み、
前記HVR-H2が、アミノ酸配列FIYPSNQITG(配列番号118)を含み、
前記HVR-H3が、アミノ酸配列SDVDYFDY(配列番号122)を含み、
前記HVR-L1が、アミノ酸配列RASQSVSTSTYSYMH(配列番号127)を含み、
前記HVR-L2が、アミノ酸配列YASNLES(配列番号135)を含み、
前記HVR-L3が、アミノ酸配列QHSWEIPLT(配列番号146)を含む、前記抗体。
[実施態様13]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
(a)前記重鎖可変領域が、
アミノ酸配列GYTFTDYNLH(配列番号105)を含むHVR-H1、
アミノ酸配列FIYPSNRITG(配列番号119)を含むHVR-H2、及び
アミノ酸配列SDVDYFDY(配列番号122)を含むHVR-H3を含み、
前記軽鎖可変領域が、
アミノ酸配列RASQSVSTSTYSYMH(配列番号127)を含むHVR-L1、
アミノ酸配列YASNLES(配列番号135)を含むHVR-L2、及び
アミノ酸配列QHSWEIPLT(配列番号146)を含むHVR-L3を含むか、または、
(b)前記重鎖が、
アミノ酸配列GYTFTDYNLH(配列番号105)を含むHVR-H1、
アミノ酸配列FIYPSNQITG(配列番号118)を含むHVR-H2、及び
アミノ酸配列SDVDYFDY(配列番号122)を含むHVR-H3を含み、前記軽鎖可変領域が、
アミノ酸配列RASQSVSTSTYSYMH(配列番号127)を含むHVR-L1、
アミノ酸配列YASNLES(配列番号135)を含むHVR-L2、及び
アミノ酸配列QHSWEIPLT(配列番号146)を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[実施態様14]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、配列番号34~72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び/または配列番号77~101からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
[実施態様15]
実施態様14に記載の抗体であって、抗体AB-14.1、AB-14.2、AB-14.3、AB-14.4、AB-14.5、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.4、AB-63.5、AB-63.6、AB-63.7、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.13、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.1、AB-64.2、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、AB-64.8、AB-64.1.1、AB-64.1.2、AB-64.1.3、AB-64.1.4、AB-64.1.5、AB-64.1.6、AB-64.1.7、AB-64.1.8、AB-64.1.9、AB-64.1.10、AB-64.1.11、AB-64.1.12、AB-64.1.13、AB-64.1.14、またはAB-64.1.15の重鎖可変領域(表13に示す通り)を含む前記抗体、及び/または、抗体AB-14.1、AB-14.2、AB-14.3、AB-14.4、AB-14.5、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.4、AB-63.5、AB-63.6、AB-63.7、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.13、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.1、AB-64.2、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、AB-64.8、AB-64.1.1、AB-64.1.2、AB-64.1.3、AB-64.1.4、AB-64.1.5、AB-64.1.6、AB-64.1.7、AB-64.1.8、AB-64.1.9、AB-64.1.10、AB-64.1.11、AB-64.1.12、AB-64.1.13、AB-64.1.14、またはAB-64.1.15の軽鎖可変領域(表14に示す通り)を含む、前記抗体。
[実施態様16]
実施態様14または15に記載の抗体であって、
(a)前記重鎖可変領域が、配列番号59のアミノ酸配列を含み、及び/または、前記軽鎖可変領域が、配列番号86のアミノ酸配列を含むか、または、
(b)前記重鎖可変領域が、配列番号65のアミノ酸配列を含み、及び/または、前記軽鎖可変領域が、配列番号86のアミノ酸配列を含む、前記抗体。
[実施態様17]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、配列番号34、40、42、52、53、及び73~76からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び/または配列番号77、86、及び102からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
[実施態様18]
実施態様17に記載の抗体であって、AB-H2、AB-H9、AB-H14、AB-H15、AB-H63、AB-H64、AB-H65、またはAB-H66の重鎖可変領域(表13に示す通り)を含む前記抗体、及び/または、抗体AB-H2、AB-H9、AB-H14、AB-H15、AB-H63、AB-H64、AB-H65、またはAB-H66の軽鎖可変領域(表14に示す通り)を含む、前記抗体。
[実施態様19]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域が、
式I:GX 1 X 2 X 3 TDYNX 4 H(配列番号186)の配列を含むHVR-H1、ここで、X 1 は、YまたはVであり、X 2 は、TまたはAであり、X 3 は、F、E、またはHであり、X 4 は、L、F、Y、またはNであるもの、
式II:FIYPX 1 NX 2 IX 3 G(配列番号153)の配列を含むHVR-H2、ここで、X 1 は、SまたはAであり、X 2 は、G、Q、R、またはVであり、X 3 は、TまたはRであるもの、及び、
式III:SX 1 VDYFDX 2 (配列番号187)の配列を含むHVR-H3、ここで、X 1 は、T、D、またはFであり、X 2 は、Y、D、またはLであるものを含み、
前記軽鎖可変領域が、
式IV:X 1 X 2 SQX 3 VX 4 X 5 STYSYMH(配列番号188)の配列を含むHVR-L1、ここで、X 1 は、RまたはKであり、X 2 は、A、G、またはVであり、X 3 は、SまたはDであり、X 4 は、S、G、またはHであり、X 5 は、Tであるもの、
式V:YX 1 X 2 X 3 X 4 X 5 S(配列番号189)の配列を含むHVR-L2、ここで、X 1 は、AまたはEであり、X 2 は、SまたはFであり、X 3 は、N、Y、またはFであり、X 4 は、LまたはVであり、X 5 は、EまたはNであるもの、及び、
式VI:X 1 HSX 2 X 3 X 4 PLX 5 (配列番号157)の配列を含むHVR-L3、ここで、X 1 は、QまたはEであり、X 2 は、WまたはEであり、X 3 は、EまたはAであり、X 4 は、IまたはLであり、X 5 は、TまたはEであるものを含む、前記抗体。
[実施態様20]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域が、
配列番号105及び108~114からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H1、
配列番号115~120からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H2、ならびに
配列番号121~123及び125~126からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-H3を含み、
前記軽鎖可変領域が、配列番号127~128及び130~134からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L1、
配列番号135及び140~145からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L2、ならびに
配列番号146~151からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むHVR-L3を含む、前記抗体。
[実施態様21]
前記重鎖可変領域が、VH FR1、VH FR2、VH FR3、及びVH FR4から選択される1、2、3、または4つのフレームワーク領域を含み、
VH FR1は、式VII:QVQLVQSGAEVKKPGX 1 SVKX 2 SCKAS(配列番号158)の配列を含み、ここで、X 1 は、AまたはSであり、X 2 は、VまたはIであり、
VH FR2は、配列番号5の配列を含み、
VH FR3は、式VIII:X 1 AX 2 X 3 X 4 X 5 X 6 RX 7 TX 8 TVDX 9 X 10 X 11 STX 12 YMELSSLRSEDTAVYYCAR(配列番号159)の配列を含み、ここで、X 1 は、YまたはSであり、X 2 は、QまたはEであり、X 3 は、KまたはDであり、X 4 は、FまたはDであり、X 5 は、Q、F、E、またはTであり、X 6 は、G、D、またはHであり、X 7 は、VまたはAであり、X 8 は、MまたはLであり、X 9 は、T、N、またはQであり、X 10 は、SまたはPであり、X 11 は、TまたはAであり、X 12 は、VまたはAであり、
VH FR4は、式IX:WGQGTLX 1 TVSS(配列番号160)の配列を含み、ここで、X 1 は、VまたはLであり、及び/または
前記軽鎖が、VL FR1、VL FR2、VL FR3、及びVL FR4から選択される1、2、3、または4つのフレームワーク領域を含み、
VL FR1は、式X:X 1 IX 2 X 3 TQSPX 4 SLX 5 X 6 SX 7 GX 8 RX 9 TIX 10 C(配列番号161)の配列を含み、ここで、X 1 は、DまたはGであり、X 2 は、QまたはVであり、X 3 は、MまたはLであり、X 4 は、SまたはDであり、X 5 は、S、P、またはAであり、X 6 は、AまたはVであり、X 7 は、VまたはLであり、X 8 は、DまたはEであり、X 9 は、VまたはAであり、X 10 は、T、N、またはDであり、
VL FR2は、式XI:WYQQKPGX 1 X 2 PKLLIK(配列番号162)の配列を含み、ここで、X 1 は、KまたはQであり、X 2 は、AまたはPであり、
VL FR3は、式XII:GVPX 1 RFSGSGSGTDFTLTISSLQX 2 EDX 3 AX 4 YYC(配列番号163)の配列を含み、ここで、X 1 は、SまたはDであり、X 2 は、PまたはAであり、X 3 は、F、L、またはVであり、X 4 は、TまたはVであり、
VL FR4は、式XIII:FGQGTKLEIX 1 (配列番号164)の配列を含み、ここで、X 1 は、KまたはEである、実施態様19または実施態様20に記載の抗体。
[実施態様22]
前記重鎖可変領域が、VH FR1、VH FR2、VH FR3、及びVH FR4から選択される1、2、3、または4つのフレームワーク領域を含み、
VH FR1は、配列番号2~4からなる群から選択される配列を含み、
VH FR2は、配列番号5の配列を含み、
VH FR3は、配列番号6~19からなる群から選択される配列を含み、
VH FR4は、配列番号20~21からなる群から選択される配列を含み、及び/または、
前記軽鎖が、VL FR1、VL FR2、VL FR3、及びVL FR4から選択される1、2、3、または4つのフレームワーク領域を含み、
VL FR1は、配列番号22~26からなる群から選択される配列を含み、
VL FR2は、配列番号27~28からなる群から選択される配列を含み、
VL FR3は、配列番号29~31からなる群から選択される配列を含み、
VL FR4は、配列番号32~33からなる群から選択される配列を含む、実施態様19~21のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様23]
前記重鎖可変領域が、配列番号12~15からなる群から選択される配列を含むVH FR3を含む、実施態様19~22のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様24]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、配列番号38及び40~72からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び/または配列番号86~101からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
[実施態様25]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、配列番号58のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号65のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号66のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、配列番号68のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または、配列番号69のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。
[実施態様26]
IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスの抗体である、実施態様1~25のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様27]
IgGクラスの抗体であり、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する、実施態様26に記載の抗体。
[実施態様28]
IgG4アイソタイプを有するとともに、残基位置228でS228Pのアミノ酸置換、残基位置234でF234Aのアミノ酸置換、及び残基位置235でL235Aのアミノ酸置換を含み、前記残基位置の付番は、EU付番に従う、実施態様27に記載の抗体。
[実施態様29]
C127S、L234A、L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、E345R、E430G、S440Y、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置で、Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含み、前記残基の付番は、EUまたはKabat付番に従う、実施態様27に記載の抗体。
[実施態様30]
実施態様29に記載の抗体であって、
(a)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置E430Gでアミノ酸置換を含むか、
(b)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置L243A、L235A、及びP331Aでアミノ酸置換を含むか、
(c)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置L243A、L235A、P331A、及びE430Gでアミノ酸置換を含むか、
(d)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置K322A及びE430Gでアミノ酸置換を含むか、
(e)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置P331S及びE430Gでアミノ酸置換を含むか、
(f)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置A330S、P331S、及びE430Gでアミノ酸置換を含むか、
(g)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置K322A、A330S、及びP331Sでアミノ酸置換を含むか、
(h)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置K322A、P331S、及びE430Gでアミノ酸置換を含むか、
(i)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置E430Gでアミノ酸置換を含むか、
(j)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置A330S、P331S、及びE430Gでアミノ酸置換を含むか、
(k)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置S267E及びL328Fでアミノ酸置換を含むか、
(l)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置C127Sでアミノ酸置換を含むか、
(m)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置E345R、E430G、及びS440Yでアミノ酸置換を含むか、または、
(n)前記Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置L243A、L235A、及びP331Sでアミノ酸置換を含む、前記抗体。
[実施態様31]
前記CD33タンパク質が哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である、実施態様1~30のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様32]
前記CD33タンパク質が野生型タンパク質である、実施態様1~31のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様33]
前記CD33タンパク質が、天然に存在するバリアントである、実施態様1~31のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様34]
前記CD33タンパク質が、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトT細胞、ヒトTヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性T細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞で発現される、実施態様1~33のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様35]
ヒトCD33タンパク質に特異的に結合する、実施態様1~34のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様36]
ヒトCD33または哺乳動物CD33タンパク質のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、実施態様1~35のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様37]
ヒトCD33、天然に存在するヒトCD33のバリアント、及びヒトCD33の疾患バリアントからなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である、実施態様1~35のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様38]
前記抗体断片が、ヒトCD33、天然に存在するヒトCD33のバリアント、及びヒトCD33の疾患バリアントからなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する第二の抗体断片に架橋される、実施態様36または実施態様37に記載の抗体。
[実施態様39]
前記断片が、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である、実施態様36~38のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様40]
ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、複合抗体、またはキメラ抗体である、実施態様1~39のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様41]
モノクローナル抗体である、実施態様1~40のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様42]
第一の抗原及び第二の抗原を認識する二重特異性抗体である、実施態様1~40のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様43]
前記第一の抗原がCD33であり、前記第二の抗原が、
(a)血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
(b)トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM 30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプ(angiopep)ペプチド、ならびにANG1005からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
(c)病原ペプチドまたはタンパク質及び病原核酸からなる群から選択される病原体であって、前記病原ペプチドまたはタンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択され、前記病原核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNAである前記病原体、
(d)免疫細胞で発現されるリガンド及び/またはタンパク質であって、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD38、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR5、CD39、CD70、CD73、TREM1、TREM2、Siglec-5、Siglec-7、Siglec-9、Siglec-11、SirpA、CD47、CSF1受容体、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される前記リガンド及び/またはタンパク質、ならびに
(e)1つ以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である、実施態様42に記載の抗体。
[実施態様44]
病原ペプチド、病原タンパク質、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチド、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される病原体と特異的に結合する1つ以上の抗体と組み合わせて、または、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD38、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR3、DR5、CD39、CD70、CD73、LAG3、TREM1、TREM2、Siglec-5、Siglec-7、Siglec-9、Siglec-11、SirpA、CD47、CSF1受容体、ホスファチジルセリン、病原核酸、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNA、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される免疫調節タンパク質と結合する1つ以上の抗体と組み合わせて用いられる、実施態様1~43のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様45]
ヒトCD33に対する解離定数(K D )が、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗CD33抗体より少なくとも4倍低いか、配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗CD33抗体より少なくとも1倍低いか、または、配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗CD33抗体より少なくとも1倍低く、前記K D が表面プラズモン共鳴によって測定される、実施態様1~44のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様46]
ヒトCD33に対する解離定数(K D )が、約2nM~約200pMの範囲であるか、または約200pM未満であり、前記K D がBioLayer干渉法によって測定される、実施態様1~44のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様47]
細胞表面のCD33レベルを低下させる、実施態様1~46のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様48]
前記CD33が、ヒト樹状細胞の表面で発現される、実施態様47に記載の抗体。
[実施態様49]
細胞表面のCD33レベルをインビトロにおいて低下させる、実施態様47または実施態様48に記載の抗体。
[実施態様50]
細胞表面のCD33レベルをインビトロにおいて、フローサイトメトリーで測定して、150pM未満の半数効果濃度(EC 50 )で低下させる、実施態様47~49のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様51]
細胞表面のCD33レベルをインビトロにおいて、フローサイトメトリーで測定して、配列番号34のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号77のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗CD33抗体より少なくとも50%低いか、配列番号40のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗CD33抗体より少なくとも10%低いか、配列番号52のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗CD33抗体より少なくとも10%低いか、または、配列番号103のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号104のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗CD33抗体より少なくとも10倍低いEC 50 で低下させる、実施態様47~50のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様52]
AB-14.1、AB-14.2、AB-14.3、AB-14.4、AB-14.5、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.4、AB-63.5、AB-63.6、AB-63.7、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.13、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.1、AB-64.2、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、AB-64.8、AB-64.1.1、AB-64.1.2、AB-64.1.3、AB-64.1.4、AB-64.1.5、AB-64.1.6、AB-64.1.7、AB-64.1.8、AB-64.1.9、AB-64.1.10、AB-64.1.11、AB-64.1.12、AB-64.1.13、AB-64.1.14、AB-64.1.15、AB-H2、AB-H9、AB-H14、AB-H15、AB-H63、AB-H64、AB-H65、AB-H66、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される1つ以上の抗体と、CD33への結合をめぐって競合する、実施態様1~51のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様53]
AB-14.1、AB-14.2、AB-14.3、AB-14.4、AB-14.5、AB-14.6、AB-14.7、AB-14.8、AB-14.9、AB-14.10、AB-14.11、AB-63.4、AB-63.5、AB-63.6、AB-63.7、AB-63.8、AB-63.9、AB-63.10、AB-63.11、AB-63.12、AB-63.13、AB-63.14、AB-63.15、AB-63.16、AB-63.17、AB-63.18、AB-64.1、AB-64.2、AB-64.3、AB-64.4、AB-64.5、AB-64.6、AB-64.7、AB-64.8、AB-64.1.1、AB-64.1.2、AB-64.1.3、AB-64.1.4、AB-64.1.5、AB-64.1.6、AB-64.1.7、AB-64.1.8、AB-64.1.9、AB-64.1.10、AB-64.1.11、AB-64.1.12、AB-64.1.13、AB-64.1.14、AB-64.1.15、AB-H2、AB-H9、AB-H14、AB-H15、AB-H63、AB-H64、AB-H65、及びAB-H66からなる群から選択される抗体と本質的に同じCD33エピトープに結合する、実施態様1~51のいずれか1に記載の抗体。
[実施態様54]
CD33タンパク質に結合する抗体であって、
(a)配列番号176のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)配列番号197のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号177のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(d)配列番号198のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(e)配列番号178のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(f)配列番号199のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(g)配列番号179のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(h)配列番号200のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(i)配列番号180のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(j)配列番号201のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(k)配列番号181のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(l)配列番号202のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(m)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(n)配列番号203のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(o)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(p)配列番号204のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(q)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(r)配列番号205のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
[実施態様55]
実施態様1~54のいずれか1に記載の抗体をコードする核酸配列を含む単離核酸。
[実施態様56]
実施態様55に記載の核酸を含むベクター。
[実施態様57]
実施態様56に記載のベクターを含む単離宿主細胞。
[実施態様58]
CD33に結合する抗体の産生方法であって、前記抗体が産生されるように実施態様57に記載の細胞を培養することを含む、前記方法。
[実施態様59]
さらに、前記細胞によって産生される前記抗体を回収することを含む、実施態様58に記載の方法。
[実施態様60]
実施態様58または実施態様59に記載の方法によって産生される、CD33に結合する単離抗体。
[実施態様61]
実施態様1~54のいずれか1に記載の抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
[実施態様62]
認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウパチー病、感染症、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、もしくは損傷の予防、リスクの低減、または治療方法であって、それを必要とする個体に対して、実施態様1~54のいずれか1に記載の治療有効量の抗体を投与することを含む、前記方法。
[実施態様63]
前記疾患、障害、または損傷ががんである、実施態様62に記載の方法。
[実施態様64]
前記がんが、膀胱癌、脳癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、実施態様62または実施態様63に記載の方法。
Claims (45)
- CD33タンパク質に結合する抗体であって、
配列番号58のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号60のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号62のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号63のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号65のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号66のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号68のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号69のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号71のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
配列番号72のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む抗体。 - 重鎖可変領域が配列番号59のアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変領域が配列番号86のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体。
- IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスの抗体である、請求項1または2に記載の抗体。
- IgGクラスの抗体であり、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する、請求項3に記載の抗体。
- IgG4アイソタイプを有するとともに、残基位置228でS228Pのアミノ酸置換、残基位置234でL234Aのアミノ酸置換、及び残基位置235でL235Aのアミノ酸置換を含み、残基位置の付番は、EU付番に従う、請求項4に記載の抗体。
- C127S、L234A、L234F、L235A、L235E、S267E、K322A、L328F、A330S、P331S、E345R、E430G、S440Y、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置で、Fc領域に1つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の付番は、EUまたはKabat付番に従う、請求項4に記載の抗体。
- 請求項6に記載の抗体であって、
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置E430Gでアミノ酸置換を含むか、
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置L234A、L235A、及びP331Sでアミノ酸置換を含むか、
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置L234A、L235A、P331S、及びE430Gでアミノ酸置換を含むか、
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置K322A及びE430Gでアミノ酸置換を含むか、
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置P331S及びE430Gでアミノ酸置換を含むか、
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置A330S、P331S、及びE430Gでアミノ酸置換を含むか、
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置K322A、A330S、及びP331Sでアミノ酸置換を含むか、
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置K322A、P331S、及びE430Gでアミノ酸置換を含むか、
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置E430Gでアミノ酸置換を含むか、
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置A330S、P331S、及びE430Gでアミノ酸置換を含むか、
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置S267E及びL328Fでアミノ酸置換を含むか、
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置C127Sでアミノ酸置換を含むか、または
Fc領域は、残基位置の付番がEU付番に従う位置E345R、E430G、及びS440Yでアミノ酸置換を含む、抗体。 - IgGクラスの抗体であり、かつIgG2アイソタイプを有する、請求項3に記載の抗体。
- CD33タンパク質が、ヒト樹状細胞、ヒトマクロファージ、ヒト単球、ヒト破骨細胞、ヒト好中球、ヒトT細胞、ヒトTヘルパー細胞、ヒト細胞傷害性T細胞、ヒト顆粒球、及びヒトミクログリアからなる群から選択される1つ以上の細胞で発現される、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒトCD33タンパク質に特異的に結合する、請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体。
- ヒトCD33、天然に存在するヒトCD33のバリアント、及びヒトCD33の疾患バリアントからなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する抗体断片である、請求項10に記載の抗体。
- ヒトCD33上のアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、請求項10に記載の抗体。
- 抗体断片が、ヒトCD33、天然に存在するヒトCD33のバリアント、及びヒトCD33の疾患バリアントからなる群から選択される1つ以上のヒトタンパク質に結合する第二の抗体断片に架橋される、請求項12に記載の抗体。
- 断片が、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である、請求項12に記載の抗体。
- ヒト化抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、複合抗体、またはキメラ抗体である、請求項1~14のいずれか1項に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項15に記載の抗体。
- 第一の抗原及び第二の抗原を認識する二重特異性抗体である、請求項15に記載の抗体。
- 第一の抗原がCD33であり、第二の抗原が、
(a)血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
(b)トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様成長因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM 30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペプ(angiopep)ペプチド、ならびにANG1005からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
(c)病原ペプチドまたはタンパク質及び病原核酸からなる群から選択される病原体であって、病原ペプチドまたはタンパク質は、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、ならびにプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチドからなる群から選択され、病原核酸は、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNAである病原体、
(d)免疫細胞で発現されるリガンド及び/またはタンパク質であって、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD38、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR5、CD39、CD70、CD73、TREM1、TREM2、Siglec-5、Siglec-7、Siglec-9、Siglec-11、SirpA、CD47、CSF1受容体、及びホスファチジルセリンからなる群から選択されるリガンド及び/またはタンパク質、ならびに
(e)1つ以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である、請求項17に記載の抗体。 - ヒトCD33に対する解離定数(KD)が、約2nM~約200pMの範囲であり、KDがBioLayer干渉法によって測定される、請求項1~18のいずれか1項に記載の抗体。
- 細胞表面のCD33レベルを低下させる、請求項1~19のいずれか1項に記載の抗体。
- CD33が、ヒト樹状細胞の表面で発現される、請求項20に記載の抗体。
- 細胞表面のCD33レベルをインビトロにおいて低下させる、請求項20または請求項21に記載の抗体。
- 細胞表面のCD33レベルをインビトロにおいて、フローサイトメトリーで測定して、150pM未満の半数効果濃度(EC50)で低下させる、請求項22に記載の抗体。
- ヒトCD33タンパク質に結合するモノクローナル抗体であって、
配列番号58のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号60のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号61のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号62のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号63のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号64のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号65のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号66のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号68のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号69のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号70のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号71のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
配列番号72のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む抗体。 - CD33タンパク質に結合する抗体であって、
配列番号58のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号65のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号66のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号67のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、
配列番号68のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または
配列番号69のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、を含む、抗体。 - CD33タンパク質に結合する抗体であって、
(a)配列番号176のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(b)C末端のリジンのない配列番号176のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(c)配列番号177のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(d)C末端のリジンのない配列番号177のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(e)配列番号178のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(f)C末端のリジンのない配列番号178のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(g)配列番号179のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(h)C末端のリジンのない配列番号179のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(i)配列番号180のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(j)C末端のリジンのない配列番号180のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(k)配列番号181のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(l)C末端のリジンのない配列番号181のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(m)配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(n)C末端のリジンのない配列番号182のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(o)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(p)C末端のリジンのない配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、
(q)配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖、または
(r)C末端のリジンのない配列番号184のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗体。 - CD33タンパク質に結合する抗体であって、
(a)配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、
(b)配列番号177のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
(c)C末端のリジンのない配列番号177のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
(d)配列番号180のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
(e)C末端のリジンのない配列番号180のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
(f)配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、または
(g)C末端のリジンのない配列番号183のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、抗体。 - 配列番号59のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号86のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ヒトCD33タンパク質に結合する抗体。
- 配列番号180のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒトCD33タンパク質に結合する抗体。
- C末端のリジンのない配列番号180のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号185のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ヒトCD33タンパク質に結合する抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項28~30のいずれか1項に記載の抗体。
- IgG2アイソタイプを有する、請求項28に記載の抗体。
- 請求項1~32のいずれか1項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む単離核酸。
- 請求項33に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項34に記載のベクターを含む単離宿主細胞。
- CD33に結合する抗体の産生方法であって、抗体が産生されるように請求項35に記載の細胞を培養することを含む、方法。
- さらに、細胞によって産生される抗体を回収することを含む、請求項36に記載の方法。
- 請求項36または請求項37に記載の方法によって産生される、CD33に結合する単離抗体。
- 請求項1~32のいずれか1項に記載の抗体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患の治療の方法における使用のための、請求項1~32のいずれか1項に記載の抗体であって、
方法が、それを必要とする個体に対して、治療有効量の抗体を投与することを含む、抗体。 - 疾患がアルツハイマー病である、請求項40に記載の使用のための抗体。
- 請求項41に記載の使用のための抗体であって、
方法が、病原ペプチド、病原タンパク質、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチド、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、病原物質に特異的に結合する1つ以上の抗体を投与することをさらに含む、または、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD38、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR3、DR5、CD39、CD70、CD73、LAG3、TREM1、TREM2、Siglec-5、Siglec-7、Siglec-9、Siglec-11、SirpA、CD47、CSF-1受容体、ホスファチジルセリン、病原核酸、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNA、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、免疫調節タンパク質に結合する1つ以上の抗体と共に投与することをさらに含む、抗体。 - アルツハイマー病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患の治療のための、請求項1~32のいずれか1項に記載の抗体を含む医薬。
- 疾患がアルツハイマー病である、請求項43に記載の医薬。
- 病原ペプチド、病原タンパク質、アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質もしくはその断片、タウ、IAPP、アルファ-シヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(染色体9オープンリーディングフレーム72)、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メジン、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、ベータ2ミクログロブリン、ゲルゾリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、反復関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)反復ペプチド、グリシン-プロリン(GP)反復ペプチド、グリシン-アルギニン(GR)反復ペプチド、プロリン-アラニン(PA)反復ペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)反復ペプチド、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、病原物質に特異的に結合する1つ以上の抗体をさらに含む、または、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD38、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR3、DR5、CD39、CD70、CD73、LAG3、TREM1、TREM2、Siglec-5、Siglec-7、Siglec-9、Siglec-11、SirpA、CD47、CSF-1受容体、ホスファチジルセリン、病原核酸、アンチセンスGGCCCC(G2C4)反復拡張RNA、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、免疫調節タンパク質に結合する1つ以上の抗体をさらに含み、
請求項1~32のいずれか1項に記載の抗体、及び前記1つ以上の抗体が、同時に、または別々に、投与される、請求項44に記載の医薬。
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