JP7535495B2 - 抗Siglec-5抗体及びその使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年7月27日に出願の米国仮出願第62/711,405号の利益を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ASCIIテキストファイルでの以下の提出の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる:コンピュータ可読形式(CRF)の配列表(ファイル名:735022002740SEQLIST.TXT、記録日:2019年7月25日、サイズ:106KB)。
本明細書において記載または参照される技術及び手順は、一般的に周知であり、一般に、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.;Current Protocols in Molecular Biology (F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003));the series Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.):PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995)),Harlow and Lane,eds.(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,and Animal Cell Culture(R.I.Freshney,ed.(1987));Oligonucleotide Synthesis (M.J.Gait,ed.,1984);Methods in Molecular Biology,Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis,ed.,1998)Academic Press;Animal Cell Culture (R.I.Freshney),ed.,1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather and P.E.Roberts,1998)Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle,J.B.Griffiths,and D.G.Newell,eds.,1993-8)J.Wiley and Sons;Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir and C.C.Blackwell,eds.);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller and M.P.Calos,eds.,1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis et al.,eds.,1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan et al.,eds.,1991);Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999);Immunobiology(C.A.Janeway and P.Travers,1997);Antibodies(P.Finch,1997);Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.,ed.,IRL Press,1988-1989);Monoclonal Antibodies:A Practical Approach(P.Shepherd and C.Dean,eds.,Oxford University Press,2000);Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow and D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1999);The Antibodies(M.Zanetti and J.D.Capra,eds.,Harwood Academic Publishers,1995);及びCancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita et al.,eds.,J.B.Lippincott Company,1993)に記載される幅広く利用される方法などの従来の方法を使用して当業者により用いられる。
本明細書で使用する場合、用語「予防」は、個体における特定の疾患、障害、または状態の発症または再発に対する予防を提供することを含む。個体は、特定の疾患、障害、もしくは状態の素因を有してもよく、それらに罹りやすくてもよく、またはかかる疾患、障害、もしくは状態を発症するリスクがあってもよいが、まだ当該疾患、障害、または状態と診断されていない。
本開示は、Siglec-5の細胞レベルを減少させ、好中球における活性酸素種(ROS)生成を引き起こすか、もしくは増加させ、好中球における好中球細胞外トラップ(NET)形成を引き起こすか、もしくは増加させ、及び/またはマクロファージにおけるファゴサイトーシス活性を増加させる抗Siglec-5抗体;かかる抗Siglec-5抗体を作製及び使用する方法;かかる抗Siglec-5抗体を含有する医薬組成物;かかる抗Siglec-5抗体をコードする核酸;ならびにかかる抗Siglec-5抗体をコードする核酸を含有する宿主細胞に関する。
ITAMモチーフ含有受容体の脱リン酸化;1種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び/または免疫細胞上で発現される受容体の発現の調節であって、任意により、当該1種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び/または免疫細胞上で発現される受容体が、CD86、C1qa、C1qB、C1qC、C1s、C1R、C4、C2、C3、ITGB2、HMOX1、LAT2、CASP1、CSTA、VSIG4、MS4A4A、C3AR1、GPX1、TyroBP、ALOX5AP、ITGAM、SLC7A7、CD4、ITGAX、及び/またはPYCARDを含み、1種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び/または免疫細胞に発現される受容体が、ミクログリア、マクロファージ、好中球、NK細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、B細胞、制御性B細胞、形質細胞、T細胞、ヘルパーT細胞、または細胞障害性T細胞のうちの1種以上で発現される、当該調節;1種以上のSiglec-5依存性遺伝子の発現の増加;破壊されたSiglec-5依存的遺伝子発現の正常化;1種以上のITAM依存性遺伝子の発現の減少であって、任意により、当該1種以上のITAM依存性遺伝子が、活性化T細胞核因子(NFAT)転写因子により活性化される、当該減少;免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性NK細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連NK細胞、制御性B細胞、及び制御性T細胞のうちの1種以上の機能の促進またはレスキュー;免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性NK細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連NK細胞、制御性B細胞、及び制御性T細胞のうちの1種以上の腫瘍への浸潤の増加;腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性免疫抑制性骨髄/顆粒球細胞の数の増加;骨髄由来抑制性細胞の腫瘍促進作用の増強;腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカインの発現の増加であって、任意により、当該腫瘍促進性サイトカインが、VEGF、TGFβ、またはIL-10である、当該増加;腫瘍促進性FoxP3+制御性Tリンパ球の腫瘍浸潤の増加;骨髄由来抑制性細胞(MDSC)の腫瘍促進作用の増強;制御性B細胞の腫瘍促進作用の増強;免疫抑制性好中球の腫瘍促進作用の増強;腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Tリンパ球の活性化の減少;腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的NK細胞の浸潤の減少;NK細胞の腫瘍殺傷能の減少;免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Bリンパ球の浸潤の減少;腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Tリンパ球の浸潤の減少;腫瘍容積の増加;腫瘍成長速度の増加;転移の増加;腫瘍再発率の増加;抗腫瘍T細胞反応を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意により、PD1/PDL1、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD30、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR-5、CD2、CD5、TREM1、TREM2、CD39、CD73、CSF-1受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される1種以上のタンパク質を標的とする免疫療法である、当該1つ以上の免疫療法、または1種以上のがんワクチンの有効性の減少;PLCγ/PKC/カルシウム動員の阻害;ならびにPI3K/Akt、Ras/MAPKシグナル伝達の阻害が挙げられる。
一態様では、本開示は、本開示のSiglec-5タンパク質内のエピトープなどの領域と相互作用するか、またはそうでなければそれに結合する(例えば、モノクローナル)単離抗体などの抗体を提供する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、Siglec-5タンパク質に結合し、当該Siglec-5タンパク質への結合後に1つ以上のSiglec-5活性、例えば、細胞におけるSiglec-5発現に関連する活性を調節する。本開示のSiglec-5タンパク質としては、限定されるものではないが、哺乳動物Siglec-5タンパク質、ヒトSiglec-5タンパク質、マウスSiglec-5タンパク質、及びラットSiglec-5タンパク質が挙げられる。
例示的なSiglec-5リガンドとしては、限定されるものではないが、シアル酸、シアル酸含有糖脂質、シアル酸含有糖タンパク質、α-2,8-ジシアリル含有糖脂質、分枝α-2,6結合シアル酸含有糖タンパク質、末端α-2,6結合シアル酸含有糖脂質、末端α-2,3結合シアル酸含有糖タンパク質、ジシアロガングリオシド(例えば、シアル酸付加グリカンに連結されたセラミドを含有するガングリオシドまたは糖脂質)、分泌型ムチン、赤血球上に発現されたSiglec-5リガンド、細菌細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、アポトーシス細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、神経細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、グリア細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、ミクログリア上に発現されたSiglec-5リガンド、アストロサイト上に発現されたSiglec-5リガンド、腫瘍細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、ウイルス上に発現されたSiglec-5リガンド、樹状細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、βアミロイド斑に結合したSiglec-5リガンド、タウ濃縮体に結合したSiglec-5リガンド、疾患原因タンパク質上のSiglec-5リガンド、疾患原因ペプチド上のSiglec-5リガンド、マクロファージ上に発現されたSiglec-5リガンド、好中球上に発現されたSiglec-5リガンド、ナチュラルキラー細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、単球上に発現されたSiglec-5リガンド、T細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、ヘルパーT細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、細胞障害性T細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、B細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ上に発現されたSiglec-5リガンド、骨髄由来抑制性細胞上に発現されたSiglec-5リガンド、制御性T細胞上に発現されたSiglec-5リガンドが挙げられる。幾つかの実施形態では、本開示のSiglec-5リガンドは、ガングリオシド(例えば、ジシアロガングリオシド)である。ジシアロガングリオシドは、一般に、共通のラクト-セラミドコア及び1つ以上のシアル酸残基を共有する。
本開示のある種の態様は、Siglec-5の細胞レベルを減少させる抗Siglec-5抗体に関する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、Siglec-5の細胞レベルを減少させる。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、Siglec-5の分解、下方調節、切断、受容体脱感作、及び/またはリソソーム標的化を引き起こすことによるSiglec-5の細胞発現(例えば、細胞表面発現)を低減する抗Siglec-5抗体の能力に少なくとも部分的に起因する1つ以上の活性を有し得る。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、インビトロでSiglec-5の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、インビボでSiglec-5の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、組換えヒトSiglec-5を発現する細胞(例えば、CHO細胞)においてSiglec-5の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、例えば、初代免疫細胞(例えば、B細胞)が含まれる、免疫細胞におけるSiglec-5の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、マクロファージにおける(例えば、ヒトマクロファージにおける)Siglec-5の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、分極化マクロファージ(例えば、分極化ヒトマクロファージ)におけるSiglec-5の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、M0マクロファージ、M1マクロファージ、及び/またはM2aマクロファージにおけるSiglec-5の細胞表面レベルを減少させるか、または低減する。
Siglec-5の細胞レベルを減少させる抗Siglec-5抗体は、当該技術分野において周知の方法、例えば、放射標識阻害剤アッセイ、光学アッセイ、タンパク質結合アッセイ、生化学的スクリーニングアッセイ、免疫アッセイ、質量シフト測定アッセイ、蛍光アッセイ、及び/または発蛍光性ペプチド切断アッセイなどを使用して同定及び/または特徴付けされ得る。
ある種の実施形態では、Siglec-5に結合し、Siglec-5の細胞レベルを減少させる抗Sigelc-5抗体は、抗Siglec-5抗体候補のSiglec-5との相互作用及び/または結合親和性の存在を検出するための当該技術分野において周知の技術により同定され得る。
本開示のSiglec-5抗体の生物活性を同定及び試験するために、当技術分野において公知のアッセイ及び/または本明細書に記載されるアッセイが使用され得る。幾つかの実施形態では、1つ以上のSiglec-5活性を調節するSiglec-5抗体の能力を試験するためのアッセイが提供される。
本開示のある種の態様は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基17~441、19~360、19~330、19~229、19~136、146~229、もしくは236~330の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基17~441、19~360、19~330、19~229、19~136、146~229、もしくは236~330に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する抗Siglec-5抗体を提供する。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基63~71の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基63~71に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基63~71、83~92、及び125~132の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基63~71、83~92、及び125~132に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基65~71の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基65~71に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基65~71及び81~87の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基65~71及び81~87に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基65~71、77~84、及び119~127の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基65~71、77~84、及び119~127に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基65~73の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基65~73に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基77~84の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基77~84に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基81~87の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基81~87に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基83~92の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基83~92に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基119~127の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基119~127に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基125~132の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基125~132に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する。幾つかの実施形態では、抗Siglec-5抗体は、ヒトSiglec-5(配列番号1)のアミノ酸残基352~358の範囲内の、または配列番号1のアミノ酸残基352~358に相当するSiglec-5ホモログもしくはオーソログのアミノ酸残基の範囲内の1つ以上のアミノ酸に結合する。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、(a)S5-172、S5-174、S5-175、S5-176、S5-182、S5-183、S5-190、S5-202、S5-G-03、S5-G-07、S5-G-10、S5-172-H1、S5-172-H2、S5-172-H3、S5-172-H4、S5-172-H5、S5-172-H6、S5-174-H1、S5-174-H2、S5-174-H3、S5-174-H4、S5-174-H5、S5-174-H6、S5-174-H7、S5-174-H8、S5-G-03-H1、S5-G-03-H2、S5-G-03-H3、S5-G-03-H4、S5-G-03-H5、S5-G-03-H6、S5-G-03-H7、S5-G-03-H8、S5-G-03-H9、及びそれらの任意の組み合わせから選択される抗体のいずれかのHVR-L1、HVR-L2、及びHVR-L3から選択される少なくとも1つ、2つ、または3つのHVRを含む軽鎖可変領域;及び/または(b)S5-172、S5-174、S5-175、S5-176、S5-182、S5-183、S5-190、S5-202、S5-G-03、S5-G-07、S5-G-10、S5-172-H1、S5-172-H2、S5-172-H3、S5-172-H4、S5-172-H5、S5-172-H6、S5-174-H1、S5-174-H2、S5-174-H3、S5-174-H4、S5-174-H5、S5-174-H6、S5-174-H7、S5-174-H8、S5-G-03-H1、S5-G-03-H2、S5-G-03-H3、S5-G-03-H4、S5-G-03-H5、S5-G-03-H6、S5-G-03-H7、S5-G-03-H8、S5-G-03-H9、及びそれらの任意の組み合わせから選択される抗体のいずれかのHVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3から選択される少なくとも1つ、2つ、または3つのHVRを含む重鎖可変領域を含む。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、(i)S5-172、S5-174、S5-175、S5-176、S5-182、S5-183、S5-190、S5-202、S5-G-03、S5-G-07、S5-G-10、S5-172-H1、S5-172-H2、S5-172-H3、S5-172-H4、S5-172-H5、S5-172-H6、S5-174-H1、S5-174-H2、S5-174-H3、S5-174-H4、S5-174-H5、S5-174-H6、S5-174-H7、S5-174-H8、S5-G-03-H1、S5-G-03-H2、S5-G-03-H3、S5-G-03-H4、S5-G-03-H5、S5-G-03-H6、S5-G-03-H7、S5-G-03-H8、及びS5-G-03-H9から選択される抗体由来のアミノ酸配列を含むHVR-L1;(ii)S5-172、S5-174、S5-175、S5-176、S5-182、S5-183、S5-190、S5-202、S5-G-03、S5-G-07、S5-G-10、S5-172-H1、S5-172-H2、S5-172-H3、S5-172-H4、S5-172-H5、S5-172-H6、S5-174-H1、S5-174-H2、S5-174-H3、S5-174-H4、S5-174-H5、S5-174-H6、S5-174-H7、S5-174-H8、S5-G-03-H1、S5-G-03-H2、S5-G-03-H3、S5-G-03-H4、S5-G-03-H5、S5-G-03-H6、S5-G-03-H7、S5-G-03-H8、及びS5-G-03-H9から選択される抗体由来のアミノ酸配列を含むHVR-L2;(iii)S5-172、S5-174、S5-175、S5-176、S5-182、S5-183、S5-190、S5-202、S5-G-03、S5-G-07、S5-G-10、S5-172-H1、S5-172-H2、S5-172-H3、S5-172-H4、S5-172-H5、S5-172-H6、S5-174-H1、S5-174-H2、S5-174-H3、S5-174-H4、S5-174-H5、S5-174-H6、S5-174-H7、S5-174-H8、S5-G-03-H1、S5-G-03-H2、S5-G-03-H3、S5-G-03-H4、S5-G-03-H5、S5-G-03-H6、S5-G-03-H7、S5-G-03-H8、及びS5-G-03-H9から選択される抗体由来のアミノ酸配列を含むHVR-L3;(iv)S5-172、S5-174、S5-175、S5-176、S5-182、S5-183、S5-190、S5-202、S5-G-03、S5-G-07、S5-G-10、S5-172-H1、S5-172-H2、S5-172-H3、S5-172-H4、S5-172-H5、S5-172-H6、S5-174-H1、S5-174-H2、S5-174-H3、S5-174-H4、S5-174-H5、S5-174-H6、S5-174-H7、S5-174-H8、S5-G-03-H1、S5-G-03-H2、S5-G-03-H3、S5-G-03-H4、S5-G-03-H5、S5-G-03-H6、S5-G-03-H7、S5-G-03-H8、及びS5-G-03-H9から選択される抗体由来のアミノ酸配列を含むHVR-H1;(v)S5-172、S5-174、S5-175、S5-176、S5-182、S5-183、S5-190、S5-202、S5-G-03、S5-G-07、S5-G-10、S5-172-H1、S5-172-H2、S5-172-H3、S5-172-H4、S5-172-H5、S5-172-H6、S5-174-H1、S5-174-H2、S5-174-H3、S5-174-H4、S5-174-H5、S5-174-H6、S5-174-H7、S5-174-H8、S5-G-03-H1、S5-G-03-H2、S5-G-03-H3、S5-G-03-H4、S5-G-03-H5、S5-G-03-H6、S5-G-03-H7、S5-G-03-H8、及びS5-G-03-H9から選択される抗体由来のアミノ酸配列を含むHVR-H2;ならびに(vi)S5-172、S5-174、S5-175、S5-176、S5-182、S5-183、S5-190、S5-202、S5-G-03、S5-G-07、S5-G-10、S5-172-H1、S5-172-H2、S5-172-H3、S5-172-H4、S5-172-H5、S5-172-H6、S5-174-H1、S5-174-H2、S5-174-H3、S5-174-H4、S5-174-H5、S5-174-H6、S5-174-H7、S5-174-H8、S5-G-03-H1、S5-G-03-H2、S5-G-03-H3、S5-G-03-H4、S5-G-03-H5、S5-G-03-H6、S5-G-03-H7、S5-G-03-H8、及びS5-G-03-H9から選択される抗体由来のアミノ酸配列を含むHVR-H3から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのHVRを含む。幾つかの実施形態では、HVR-L1、HVR-L2、HVR-L3、HVR-H1、HVR-H2、及びHVR-H3は、S5-172、S5-174、S5-175、S5-176、S5-182、S5-183、S5-190、S5-202、S5-G-03、S5-G-07、S5-G-10、S5-172-H1、S5-172-H2、S5-172-H3、S5-172-H4、S5-172-H5、S5-172-H6、S5-174-H1、S5-174-H2、S5-174-H3、S5-174-H4、S5-174-H5、S5-174-H6、S5-174-H7、S5-174-H8、S5-G-03-H1、S5-G-03-H2、S5-G-03-H3、S5-G-03-H4、S5-G-03-H5、S5-G-03-H6、S5-G-03-H7、S5-G-03-H8、及びS5-G-03-H9、及びそれらの任意の組み合わせから選択される抗体由来のEUもしくはKabat CDR配列、Chothia CDR配列、または接触CDR配列を含む。
ヒトSiglec-5、哺乳動物Siglec-5、または両方に対する抗Siglec-5抗体の解離定数(KD)は、100nM未満、75nM未満、50nM未満、25nM未満、20nM未満、15nM未満、10nM未満、9nM未満、8nM未満、7nM未満、6nM未満、5nM未満、4nM未満、3nM未満、2nM未満、1nM未満、0.95nM未満、0.9nM未満、0.85nM未満、0.8nM未満、0.75nM未満、0.70nM未満、0.69nM未満、0.68nM未満、0.67nM未満、0.66nM未満、0.65nM未満、0.64nM未満、0.63nM未満、0.62nM未満、0.61nM未満、0.6nM未満、0.59nM未満、0.58nM未満、0.57nM未満、0.56nM未満、0.55nM未満、0.54nM未満、0.53nM未満、0.52nM未満、0.51nM未満、0.50nM未満、0.49nM未満、0.48nM未満、0.47nM未満、0.46nM未満、0.45nM未満、0.44nM未満、0.43nM未満、0.42nM未満、0.41nM未満、0.4nM未満、0.39nM未満、0.38nM未満、0.37nM未満、0.36nM未満、0.35nM未満、0.34nM未満、0.33nM未満、0.32nM未満、0.31nM未満、0.3nM未満、0.29nM未満、0.28nM未満、0.27nM未満、0.26nM未満、0.25nM未満、0.24nM未満、0.23nM未満、0.22nM未満、0.21nM未満、0.2nM未満、0.19nM未満、0.18nM未満、0.17nM未満、0.16nM未満、0.15nM未満、0.14nM未満、0.13nM未満、0.12nM未満、0.11nM未満、0.1nM未満、0.09nM未満、0.08nM未満、0.07nM未満、0.06nM未満、0.05nM未満、0.04nM未満、0.03nM未満、0.02nM未満、または0.01nM(すなわち、10pM)未満であり得る。幾つかの実施形態では、抗体は、ヒトSiglec-5、哺乳動物Siglec-5、または両方に対する80nM未満~0.4nM未満の範囲の解離定数(KD)を有する。幾つかの実施形態では、抗体は、ヒトSiglec-5に対する約400pm~約80nMの範囲の解離定数(KD)を有する。幾つかの実施形態では、抗体は、約0.42nM、約0.85nM、約1.1nM、約1.5nM、約1.7nM、約5.3nM、約7.1nM、約15nM、約31nM、約61nM、または約79nMのヒトSiglec-5に対する解離定数(KD)を有する。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、Fcγ受容体に結合する能力を保持する。幾つかの実施形態では、かかる抗体は、受容体活性化に適合可能な正確なエピトープ特異性を有する場合、それらがクラスター化するのを可能にし、例えば、Siglec-5受容体を一過性に刺激する特徴を有し得る。幾つかの実施形態では、かかる抗体は、その後、Siglec-5の分解、Siglec-5の脱感作、Siglec-5の切断、Siglec-5の内部移行、Siglec-5のシェディング、Siglec-5発現の下方調節、及び/またはSiglec-5のリソソーム分解を引き起こすことにより、Siglec-5発現及び/またはSiglec-5タンパク質の1つ以上の活性の長期持続性阻害剤として作用し得る。
第3のクラスの本開示の抗Siglec-5抗体には、アンタゴニスト抗体が含まれる。幾つかの実施形態では、Siglec-5タンパク質に結合する抗体には、Siglec-5の細胞レベルを低減し、及び/またはSiglec-5タンパク質の1つ以上の活性を阻害するアンタゴニスト抗体が含まれ得る。かかる抗体は、Siglec-5と1種以上のSiglec-5リガンドとの間の相互作用(例えば、結合)を(例えば、Siglec-5細胞レベルを低減することなどによって間接的に)予防すること、または1種以上のSiglec-5リガンドの存在下でのSiglec-5の細胞外ドメインから細胞質へのシグナル伝達を予防することのいずれかによってSiglec-5タンパク質の1つ以上の活性を阻害する。アンタゴニスト抗体は、Siglec-5の分解、Siglec-5の脱感作、Siglec-5の切断、Siglec-5の内部移行、Siglec-5のシェディング、Siglec-5発現の下方調節、及び/またはSiglec-5のリソソーム分解を引き起こすことによってSiglec-5の細胞表面レベルを減少させることによりSiglec-5タンパク質の1つ以上の活性を阻害し得る。幾つかの実施形態では、かかる抗Siglec-5アンタゴニスト抗体は、Siglec-5を一過性に活性化しなくてもよい。
好中球、NK細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、ヘルパーT細胞、または細胞障害性T細胞のうちの1種以上による腫瘍細胞殺傷の阻害;ミクログリア、マクロファージ、好中球、NK細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、ヘルパーT細胞、または細胞障害性T細胞のうちの1種以上の抗腫瘍細胞増殖活性の活性化;ミクログリア、マクロファージ、好中球、NK細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、ヘルパーT細胞、または細胞障害性T細胞のうちの1種以上の抗腫瘍細胞転移活性を増強する能力;1種以上のITAMモチーフ含有受容体であって、任意により、TREM1、TREM2、SIRPB1、FcgR、DAP10、及びDAP12から選択される、当該1種以上のITAMモチーフ含有受容体の活性を増強する能力;1種以上のパターン認識受容体(PRR)であって、任意により、当該1種以上のPRRが、病原体関連分子パターン(PAMP)を識別する受容体、ダメージ関連分子パターン(DAMP)を識別する受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、当該1種以上のパターン認識受容体(PRR)によるシグナル伝達を増強する能力;モチーフD/Ex0~2YxxL/IX6~8YxxL/I(配列番号4)を含む1種以上の受容体の活性を増強する能力;1種以上のToll様受容体によるシグナル伝達を増強する能力;JAK-STATシグナル伝達経路を増強する能力;活性化B細胞(NFκB)の核因子カッパ軽鎖エンハンサーの活性を増強する能力;ITAMモチーフ含有受容体のリン酸化を増加させる能力;1種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び/または免疫細胞上で発現される受容体の発現を増加させる能力であって、任意により、当該1種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び/または免疫細胞上で発現される受容体が、CD86、C1qa、C1qB、C1qC、C1s、C1R、C4、C2、C3、ITGB2、HMOX1、LAT2、CASP1、CSTA、VSIG4、MS4A4A、C3AR1、GPX1、TyroBP、ALOX5AP、ITGAM、SLC7A7、CD4、ITGAX、及び/またはPYCARDを含み、当該1種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び/または免疫細胞に発現される受容体が、ミクログリア、マクロファージ、好中球、NK細胞、B細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、ヘルパーT細胞、または細胞障害性T細胞のうちの1種以上で発現される、当該能力;1種以上のSiglec-5依存性遺伝子の発現を減少させる能力;1種以上のITAM依存性遺伝子の発現の発現を増強する能力であって、任意により、当該1種以上のITAM依存性遺伝子が、活性化T細胞核因子(NFAT)転写因子により活性化される、当該能力;免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性NK細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連NK細胞、制御性B細胞、及び制御性T細胞のうちの1種以上の分化を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力;免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性NK細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連NK細胞、制御性B細胞、及び制御性T細胞のうちの1種以上の機能を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力;免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性NK細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連NK細胞、制御性B細胞、及び制御性T細胞のうちの1種以上の腫瘍への浸潤を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力;腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性免疫抑制性骨髄/顆粒球細胞の数を減少させるか、またはそうでなければ抑制する能力;制御性B細胞の腫瘍促進作用を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力;腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカイン、例えば、TGFβまたはIL-10の発現を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力;腫瘍促進性FoxP3+制御性Tリンパ球の腫瘍浸潤を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力;骨髄由来抑制性細胞(MDSC)の腫瘍促進作用を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力;腫瘍殺傷能を有するマクロファージの活性を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力;腫瘍殺傷能を有する抗腫瘍マクロファージの腫瘍浸潤を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力;腫瘍殺傷能を有する好中球の活性を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力;腫瘍殺傷能を有する抗腫瘍好中球の腫瘍浸潤を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力;腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異性Tリンパ球を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力;腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異性NK細胞の浸潤を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力;NK細胞の腫瘍殺傷能を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力;免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Bリンパ球の活性を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力;免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Bリンパ球の浸潤を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力;腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Tリンパ球の浸潤を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力;腫瘍容積を減少させる能力;腫瘍成長速度を減少させる能力;転移を減少させるか、またはそうでなければ阻害する能力;腫瘍再発率を減少させる能力;抗腫瘍T細胞反応を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意により、PD1/PDL1、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD30、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR-5、CD2、CD5、TREM1、TREM2、CD39、CD73、CSF-1受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される1種以上のタンパク質を標的とする免疫療法である、当該1つ以上の免疫療法、または1種以上のがんワクチンの有効性を増加させるか、またはそうでなければ増強する能力;PLCγ/PKC/カルシウム動員を増加またはそうでなければ増強する能力;ならびにPI3K/Akt、Ras/MAPKシグナル伝達を増加またはそうでなければ増強する能力。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるIgG1バリアントのうちの1つ以上は、補体活性化を排除するために、A330L変異(Lazar et al.,(2006)Proc Natl Acad Sci USA,103:4005-4010)、またはL234F、L235E、及び/またはP331S変異(Sazinsky et al.,(2008)Proc Natl Acad Sci USA,105:20167-20172)のうちの1つ以上と組み合わされ得、ここで、アミノ酸位はEU番号付け規則に従う。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるIgGバリアントは、ヒト血清における抗Siglec-5抗体半減期を増強するために、1つ以上の変異と組み合わされ得る(例えば、EU番号付け規則に従うM252Y、S254T、T256E変異)(Dall’Acqua et al.,(2006)J Biol Chem,281:23514-23524;及びStrohl e al.,(2009)Current Opinion in Biotechnology,20:685-691)。
本開示のある種の態様は、本開示のSiglec-5タンパク質上の1つ以上のドメイン及び第2の抗原に結合する二重特異性抗体に関する。二重特異性抗体を生成する方法は、当該技術分野において周知であり、本明細書に記載されている。幾つかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、本開示のSiglec-5タンパク質の1つ以上のアミノ酸残基、例えば、ヒトSiglec-5(配列番号1)の1つ以上のアミノ酸残基、または配列番号1のアミノ酸残基に相当するSiglec-5タンパク質上のアミノ酸残基に結合する。幾つかの実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、第1の抗原及び第2の抗原を認識する。幾つかの実施形態では、第1の抗原は、Siglec-5タンパク質または天然に存在するそのバリアントである。幾つかの実施形態では、第2の抗原も、Siglec-5タンパク質または天然に存在するそのバリアントである。幾つかの実施形態では、第2の抗原は、血液脳関門を横切る輸送を促進する抗原である(例えば、Gabathuler R.,Neurobiol.Dis.37 (2010)48-57を参照のこと)。かかる第2の抗原としては、限定されるものではないが、トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様増殖因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、ANG1005(例えば、Gabathuler,2010 を参照のこと)などのアンジオペプペプチド、ならびに血液脳関門内皮細胞上に豊富に存在する他の細胞表面タンパク質(例えば、Daneman et al.,PLoS One.2010 Oct 29;5(10):e13741を参照のこと)が挙げられる。幾つかの実施形態では、第2の抗原は、限定されるものではないが、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、IAPP、αシヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(9番染色体オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β2ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン-プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン-アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン-アラニン(PA)リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)リピートペプチドが含まれる、疾患原因タンパク質である。幾つかの実施形態では、第2の抗原は、限定されるものではないが、PD1/PDL1、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD30、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR-5、CD2、CD5、CD39、CD73、及びホスファチジルセリンが含まれる、免疫細胞で発現される1種以上のリガンド及び/またはタンパク質である。幾つかの実施形態では、第2の抗原は、1種以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖類、または糖脂質である。
本開示のある種の態様は、本開示のSiglec-5タンパク質、Siglec-5タンパク質の天然に存在するバリアント、及びSiglec-5タンパク質の疾患バリアントのうちの1種以上に結合する抗体断片に関する。幾つかの実施形態では、抗体断片は、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である。
本明細書に記載される抗体のいずれかは、フレームワークを更に含む。幾つかの実施形態では、フレームワークは、ヒト免疫グロブリンフレームワークである。例えば、幾つかの実施形態では、抗体(例えば、抗Siglec-5抗体)は、上記実施形態のいずれかにおけるようなHVRを含み、アクセプターヒトフレームワーク、例えば、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークを更に含む。ヒト免疫グロブリンフレームワークは、ヒト抗体の一部であり得、または非ヒト抗体は、1つ以上の内因性のフレームワークを、ヒトフレームワーク領域(複数可)と置き換えることによりヒト化され得る。ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域としては、限定されるものではないが、「ベストフィット」法(例えば、Sims et al.J.Immunol.151:2296(1993)を参照のこと)を使用して選択されるフレームワーク領域;ヒト抗体の軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域(例えば、Carter et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992);及びPresta et al.J.Immunol.,151:2623(1993)を参照のこと);ヒト成熟(体細胞成熟)フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系列フレームワーク領域(例えば、Almagro and Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)を参照のこと);ならびにスクリーニングFRライブラリーに由来するフレームワーク領域(例えば、Baca et al.,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)及びRosok et al.,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996)を参照のこと)が挙げられる。
本開示の抗Siglec-5抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、ヒト化及びキメラ抗体、ヒト抗体、抗体断片(例えば、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、及びF(ab’)2)、二重特異性及び多特異性抗体、多価抗体、ヘテロコンジュゲート抗体、コンジュゲート抗体、ライブラリー由来抗体、改変されたエフェクター機能を有する抗体、抗体部分を含有する融合タンパク質、ならびに抗体のグリコシル化バリアント、抗体のアミノ酸配列バリアント、及び共有結合的に改変された抗体が含まれる、本開示のSiglec-5タンパク質のアミノ酸残基を有するエピトープなどの、抗原認識部位を含む任意の他の改変された立体構造の免疫グロブリン分子を包含し得る。抗Siglec-5抗体は、ヒト、マウス、ラット、または(キメラまたはヒト化抗体が含まれる)他の任意の起源のものであり得る。
ポリクローナル抗Siglec-5抗体などのポリクローナル抗体は、一般に、関連抗原及びアジュバントの複数回の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射により動物中で産生される。関連抗原(例えば、本開示の精製または組換えSiglec-5タンパク質)を、免疫される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシチログロブリン、または大豆トリプシン阻害因子に、二官能性物質または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介したコンジュゲート)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リシン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、SOCl2 、またはR1N=C=NR(式中、R及びR1は、独立して低級アルキル基である)を使用してコンジュゲートすることが有用であり得る。用いられ得るアジュバントの例としては、フロイント完全アジュバント及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリルリピドA、合成トレハロースジコリノミコレート)が挙げられる。免疫化プロトコールは、過度な実験をすることなく、当業者により選択され得る。
モノクローナル抗Siglec-5抗体などのモノクローナル抗体は、実質的に均一な抗体の集団から取得され、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然に生じる変異及び/または翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)を除いて同一である。従って、修飾語「モノクローナル」は、別々の抗体の混合物ではないような抗体の特徴を指す。
本開示の抗Siglec-5抗体またはその抗体断片には、ヒト化またはヒト抗体が更に含まれ得る。ヒト化型の非ヒト(例えば、マウス)抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有するキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそれらの断片(例えば、Fab、Fab’-SH、Fv、scFv、F(ab’)2 または抗体の他の抗原結合配列)である。ヒト化抗体には、レシピエントの相補性決定領域(CDR)由来の残基が、マウス、ラット、またはウサギなどの非ヒト種(ドナー抗体)の所望の特異性、親和性、及び能力を有するCDR由来の残基で置き換えられているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)が含まれる。一部の例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられる。ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、移入されたCDRまたはフレームワーク配列にも見出されない残基も含み得る。一般に、ヒト化抗体は、CDR領域の全てまたはほぼ全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに相当し、FR領域の全てまたはほぼ全てが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである、少なくとも1つの及び通常2つの可変ドメインのほぼ全てを含む。ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、通常は、ヒト免疫グロブリンのものも含む。Jones et al.,Nature 321:522-525(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323-329(1988);及びPresta,Curr.Opin.Struct.Biol.2:593-596(1992)。
あるいは、ヒト抗Siglec-5抗体が生成され得る。例えば、内因性免疫グロブリン生成がない状態で全レパートリーのヒト抗体を免疫化時に生成することができるトランスジェニック動物(例えば、マウス)を作製することが現在可能である。キメラマウス及び生殖系列変異体マウスにおける抗体重鎖連結領域(JH)遺伝子のホモ接合性欠失は、内因性抗体生成の完全な阻害をもたらす。かかる生殖系列変異体マウスにおけるヒト生殖系列免疫グロブリン遺伝子配列の導入は、抗原曝露時にヒト抗体の生成をもたらす。例えば、Jakobovits et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA,90:2551(1993);Jakobovits et al.,Nature,362:255-258(1993);Bruggermann et al.,Year in Immunol.,7:33(1993);米国特許第5,591,669号及びWO97/17852を参照のこと。
ある種の実施形態では、抗Siglec-5抗体全体ではなく、抗Siglec-5抗体断片を使用することに利点がある。より小さい断片サイズは、迅速な排除及びより良好な脳透過性を可能にする。
二重特異性抗体(BsAb)は、同一のまたは別のタンパク質(例えば、本開示の1種以上のSiglec-5タンパク質)上のものが含まれる、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。あるいは、BsAbの一部が、標的Siglec-5抗原に結合するアームを有し得、他の一部が、第2のタンパク質に結合するアームと組み合わされ得る。かかる抗体は、全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab’)2二重特異性抗体)に由来し得る。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも速く内部移行(及び/または異化)され得る。本開示の抗Siglec-5抗体またはその抗体断片は、3つ以上の抗原結合部位を有する(IgMクラス以外のものである)多価抗体(例えば、四価抗体)であり得、これらは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成され得る。多価抗体は、二量体化ドメイン及び3つ以上の抗原結合部位を含み得る。好ましい二量体化ドメインは、Fc領域またはヒンジ領域を含む。この筋書きでは、抗体は、Fc領域及び当該Fc領域のアミノ末端の3つ以上の抗原結合部位を含む。本明細書における好ましい多価抗体は、3つ~約8つ、好ましくは4つの抗原結合部位を含有する。多価抗体は、少なくとも1つのポリペプチド鎖(好ましくは、2つのポリペプチド鎖)を含有し、ここで、当該ポリペプチド鎖または複数のポリペプチド鎖は、2つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖または複数のポリペプチド鎖は、VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを含み得、ここで、VD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、Fcは1つのFc領域のポリペプチド鎖であり、X1及びX2はアミノ酸またはポリペプチドを表し、nは0または1である。同様に、ポリペプチド鎖または複数のポリペプチド鎖は、VH-CH1-可動性リンカー-VH-CH1-Fc領域鎖;またはVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を含み得る。本明細書における多価抗体は、好ましくは、少なくとも2つの(好ましくは、4つの)軽鎖可変ドメインポリペプチドを更に含む。本明細書における多価抗体は、例えば、約2つ~約8つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書において意図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意に、CLドメインを更に含む。多価抗体は、Siglec-5抗原に加えて、限定されるものではないが、追加の抗原であるAベータペプチド抗原またはαシヌクレインタンパク質抗原;またはタウタンパク質抗原;またはTDP-43タンパク質抗原;またはプリオンタンパク質抗原;またはハンチンチンタンパク質抗原;またはRAN;グリシン-アラニン(GA)、グリシン-プロリン(GP)、グリシン-アルギニン(GR)、プロリン-アラニン(PA)、もしくはプロリン-アルギニン(PR)から構成されるジペプチドリピート(DPRペプチド)が含まれる翻訳産物抗原;インスリン受容体;インスリン様増殖因子受容体、トランスフェリン受容体;または血液脳関門を横切る抗体移入を促進する任意の他の抗原を認識し得る。
ヘテロコンジュゲート抗体も本開示の範囲内である。ヘテロコンジュゲート抗体は、2つの共有結合した抗体(例えば、本開示の抗Siglec-5抗体またはその抗体断片)から構成される。例えば、ヘテロコンジュゲートにおける抗体の一方はアビジンに結合され得、他方はビオチンに結合され得る。かかる抗体は、例えば、免疫系細胞を望ましくない細胞に標的化することが提唱されており(米国特許第4,676,980号)、HIV感染を処置するために使用されている。国際公開WO91/00360、WO92/200373、及びEP0308936。抗体が、架橋剤を必要とするものが含まれるタンパク質合成化学の公知の方法を使用してインビトロで調製され得ることも意図される。例えば、免疫毒素は、ジスルフィド交換反応を使用して、またはチオエーテル結合を形成することにより構築され得る。この目的に好適な試薬の例としては、イミノチオレート及びメチル-4-メルカプトブチルイミデート、ならびに例えば、米国特許第4,676,980号に開示されているものが挙げられる。ヘテロコンジュゲート抗体は、任意の便利な架橋法を使用して作製され得る。好適な架橋剤は、当該技術分野において周知であり、米国特許第4,676,980号に多数の架橋技術と共に開示されている。
エフェクター機能を改変するため、及び/または抗体の血清半減期を増加させるために、本開示の抗Siglec-5抗体を改変することも望ましい場合がある。例えば、FcγRI、FcγRII、及び/またはFcγRIIIなどの特定のFc受容体に対する結合親和性を除去または低減するために定常領域のFc受容体結合部位が、改変または変異され得る。幾つかの実施形態では、エフェクター機能は、抗体の(例えば、IgGのCH2ドメインの)Fc領域のN-グリコシル化を除去することにより損なわれる。幾つかの実施形態では、エフェクター機能は、PCT WO99/58572及びArmour et al.,Molecular Immunology 40:585-593(2003);Reddy et al.,J.Immunology 164:1925-1933(2000)に記載されているように、ヒトIgGの233~236、297、及び/または327~331などの領域を改変することにより損なわれる。
本開示の抗Siglec-5抗体またはその抗体断片のアミノ酸配列改変も意図される。例えば、抗体または抗体断片の結合親和性及び/または他の生物学的性質を改善することが望ましい場合がある。抗体または抗体断片のアミノ酸配列バリアントは、当該抗体または抗体断片をコードする核酸に、適切なヌクレオチド変化を導入することにより、またはペプチド合成により調製される。かかる改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基の欠失、及び/またはそれらへの挿入、及び/またはそれらの置換が挙げられる。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせは、最終構築物に到達するために行われ、但し、最終構築物は、所望の特性(すなわち、本開示のSiglec-5タンパク質と結合するか、または物理的に相互作用する能力)を有する。アミノ酸変化は、グリコシル化部位の数または位置の変化など、抗体の翻訳後プロセスも変化させ得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖の方向に影響を与える残基:gly、pro;及び
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
本開示の抗Siglec-5抗体またはその抗体断片は、検出可能なマーカー、毒素、または治療薬にコンジュゲートされ得る。検出可能なマーカー、毒素、または治療薬などの分子を抗体にコンジュゲートするための当該技術分野において公知の任意の好適な方法が使用され得る。
本開示の抗Siglec-5抗体またはその抗体断片は、当該技術分野で公知であり、容易に入手可能である追加の非タンパク質部分を含有するように更に改変され得る。好ましくは、抗体の誘導体化に好適な部分は、水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか)、及びデキストランまたはポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ホモポリマー、ポリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、水中でのその安定性に起因する製造における利点を有し得る。ポリマーは、任意の分子量のものであり得、分枝状または非分枝状であり得る。抗体に付着されるポリマーの数は異なり得、2つ以上のポリマーが付着される場合、それらは同一の分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/または種類は、限定されるものではないが、抗体の改善される特定の特性または機能、抗体誘導体が既定の条件下での治療に使用されるかどうか、などが含まれる考慮点に基づいて決定され得る。かかる技術及び他の好適な製剤は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Ed.,Alfonso Gennaro,Ed.,Philadelphia College of Pharmacy and Science(2000)に開示されている。
本開示の抗Siglec-5抗体は、例えば、公知の方法、例えば、ELISA、表面プラズモン共鳴(SPR)、ウェスタンブロットなどにより抗原結合活性について試験され得る。
本開示の抗Siglec-5抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されているような組換え方法及び組成物を使用して生成され得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離核酸が提供される。かかる核酸は、抗Siglec-5抗体のVLを含有するアミノ酸配列及び/またはVHを含有するアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/または重鎖)をコードし得る。幾つかの実施形態では、かかる核酸を含有する1種以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。幾つかの実施形態では、かかる核酸を含有する宿主細胞も提供される。幾つかの実施形態では、宿主細胞は、(1)抗体のVLを含有するアミノ酸配列及び抗体のVHを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有するベクター、または(2)抗体のVLを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第1のベクター及び抗体のVHを含有するアミノ酸配列をコードする核酸を含有する第2のベクターを含有する(例えば、それらで形質導入されている)。幾つかの実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。
PI3K活性化
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体などの本開示のSiglec-5薬剤は、細胞で発現されたSiglec-5タンパク質への結合後にPI3K活性化を引き起こし得る。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、細胞表面に発現されたSiglec-5タンパク質への結合後に脳において炎症促進性メディエーターを調節し得る(例えば、増加または減少させ得る)。ある種の実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、細胞で発現されたSiglec-5タンパク質への結合後にサイトカイン(例えば、炎症促進性メディエーター)の発現を調節し、及び/または抗炎症性メディエーターの発現を低減する。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、細胞で発現されたSiglec-5タンパク質への結合後に炎症促進性メディエーターの発現を調節し得る(例えば、増加または減少させる)。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、細胞で発現されたSiglec-5タンパク質への結合後に細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)のリン酸化を引き起こし得る。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、細胞で発現されたSiglec-5タンパク質への結合後に脾臓チロシンキナーゼ(Syk)リン酸化を引き起こし得る。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、細胞で発現されたSiglec-5タンパク質への結合後に、Src、Syk、Fyn、Fgr、Lck、Hck、Blk、Lyn、及びFrkなどのSrcファミリーチロシンキナーゼによるTyr-520及びTyr-544のSiglec-5リン酸化を一過性に引き起こし得る。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、細胞で発現されたSiglec-5タンパク質への結合後に、TREM1、TREM2、SIRPB1、FcgR、DAP10、及びDAP12などのITAMモチーフ含有受容体のリン酸化を引き起こし得る。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、細胞で発現されたSiglec-5タンパク質への結合後にC-Cケモカイン受容体7(CCR7)の発現を調節し得る。発現の調節(例えば、増加または減少)としては、限定されるものではないが、遺伝子発現の調節、転写発現の調節、またはタンパク質発現の調節が挙げられる。遺伝子、転写物(例えば、mRNA)、及び/またはタンパク質の発現を決定するための当該技術分野において公知の任意の方法が使用され得る。例えば、ノーザンブロット分析は、抗炎症性メディエーター遺伝子発現レベルを決定するために使用され得、RT-PCRは、抗炎症性メディエーターの転写レベルを決定するために使用され得、ウェスタンブロット分析は、抗炎症性メディエータータンパク質レベルを決定するために使用され得る。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、細胞で発現されたSiglec-5タンパク質への結合後に、骨髄由来樹状細胞の抗原特異的T細胞増殖を引き起こす能力を増強及び/または正常化し得る。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、細胞で発現されたSiglec-5タンパク質への結合後に破骨細胞生成を引き起こし得、及び/または破骨細胞形成速度を増加させ得る。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、細胞で発現されたSiglec-5タンパク質への結合後に樹状細胞、マクロファージ、好中球、B細胞、NK細胞、単球、好中球、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞、クッパー細胞、T細胞、及びミクログリア細胞の増殖、生存、及び/または機能を向上させ得る。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5抗体は、アポトーシス神経細胞、神経系の神経組織破片、神経系の非神経組織破片、機能不全シナプス、細菌、他の異物、疾患原因タンパク質、疾患原因ペプチド、疾患原因核酸、または腫瘍細胞のうちの1種以上の細胞で発現されたSiglec-5タンパク質への結合後に除去及び/またはファゴサイトーシスを引き起こし得る。ある種の実施形態では、疾患原因タンパク質としては、限定されるものではないが、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、IAPP、αシヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(9番染色体オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β2ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン-プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン-アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン-アラニン(PA)リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)リピートが挙げられる。ある種の実施形態では、疾患原因核酸としては、限定されるものではないが、アンチセンスGGCCCC(G2C4)(配列番号225)リピート伸長RNAが挙げられる。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5アンタゴニスト抗体は、Siglec-5依存性遺伝子の活性及び/または発現を減少させ得、それにより、免疫系を活性化するシグナル伝達カスケードに関連する遺伝子発現、例えば、ITAM含有受容体、パターン認識受容体、Toll様受容体、ダメージ関連分子パターン(DAMP)受容体に関連する遺伝子発現、例えば、転写因子の活性化T細胞核因子(NFAT)ファミリーの1種以上の転写因子を増加させる。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5アンタゴニスト抗体は、細胞障害性T細胞、ヘルパーT細胞、または両方の活性を増加させ得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5アンタゴニスト抗体などの本開示のSiglec-5薬剤は、限定されるものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌などの固形腫瘍が含まれる腫瘍が含まれる、細胞障害性T細胞、ヘルパーT細胞、または両方の活性の減少に関連する状態及び/または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5アゴニスト抗体は、好中球の活性を減少させ得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5アゴニスト抗体は、限定されるものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌などの固形腫瘍が含まれる腫瘍が含まれる、ナチュラルキラー細胞、好中球、または両方の活性の減少に関連する状態及び/または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5アンタゴニスト抗体は、NK細胞の殺傷活性を増加させ得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5アンタゴニスト抗体は、限定されるものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌などの固形腫瘍が含まれる腫瘍が含まれる、ナチュラルキラー細胞、好中球、または両方の活性の減少に関連する状態及び/または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5アゴニスト抗体は、制御性T細胞、または抑制性腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、または腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連NK細胞、腫瘍関連制御性B細胞、または骨髄由来抑制性細胞の活性を減少させ得、増殖を減少させ得、生存を減少させ得、機能性を減少させ得、腫瘍またはリンパ器官(例えば、脾臓及びリンパ節)への浸潤を減少させ得、及び/またはアポトーシスを促進し得る。幾つかの実施形態では、本開示の抗Siglec-5アゴニスト抗体は、限定されるものではないが、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、甲状腺癌などのSiglec-5を発現しない固形腫瘍及び白血病細胞などのSiglec-5を発現する血液腫瘍が含まれる腫瘍が含まれる、1つ以上の種類の免疫抑制性細胞の活性に関連する状態及び/または疾患を予防するか、それらのリスクを低下させるか、またはそれらを処置するのに有益である。
本開示の抗Siglec-5抗体は、薬剤を適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることにより、治療投与のための種々の製剤に組み込まれ得、固体形態、半固体形態、液体形態、または気体形態の調製物に製剤化され得る。かかる製剤の例としては、限定されるものではないが、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、マイクロスフェア、及びエアロゾルが挙げられる。医薬組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、薬学的に許容される非毒性担体または希釈剤を含み得る。希釈剤は、生物活性の組み合わせに影響を与えないように選択される。かかる希釈剤の例としては、限定されるものではないが、蒸留水、緩衝水、生理食塩水、PBS、リンガー液、デキストロース溶液、及びハンクス溶液が挙げられる。本開示の医薬組成物または製剤は、他の担体、アジュバント、または非毒性、非治療的、非免疫原性安定剤、賦形剤などを更に含み得る。組成物は、pH調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、湿潤剤、ならびに界面活性剤などの生理学的条件に近づけるための追加の物質も含み得る。
本開示の抗Siglec-5抗体などの本開示のSiglec-5薬剤を含有する本開示の医薬組成物は、ボーラスとしての、または一定期間にわたる連続注入による静脈内投与などの公知の方法に従って、Siglec-5薬剤による処置を必要とする個体、好ましくはヒトに、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、頭蓋内、脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、クモ膜下腔内、経口、局所、または吸入経路により投与され得る。
更なる本開示の態様は、限定されるが、本開示のSiglec-5タンパク質の調節(例えば、活性化または阻害)、Syk、LCK、FYM、及び/またはZAP70などのSrcファミリーチロシンキナーゼによるTyr-520及びTyr-544のうちの1つ以上のリン酸化の防止;チロシン特異的タンパク質ホスファターゼSHP1及びSHP2の動員及びそれらへの結合;Dynamini-1に対するグアニンヌクレオチド交換因子として作用するPLC-γ1の動員及びそれへの結合;SH2ドメイン含有タンパク質(例えば、Crkl)の動員及びそれへの結合;脾臓チロシンキナーゼSykの動員及びそれへの結合;SH3-SH2-SH3増殖因子受容体結合タンパク質2(Grb2)の動員及びそれへの結合;複数のSH2含有タンパク質の動員及びそれへの結合;1種以上の炎症促進性サイトカインの発現の調節(例えば、活性化または阻害)であって、任意により、当該1種以上の炎症促進性サイトカインが、IFN-α4、IFN-β、IL-1β、IL-1α、TNF-α、IL-6、IL-8、CRP、IL-20ファミリーメンバー、LIF、IFN-γ、OSM、CNTF、GM-CSF、IL-11、IL-12、IL-17、IL-18、IL-33、MCP-1、及びMIP-1-βから選択される、当該調節;マクロファージ、好中球、NK細胞、B細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、T細胞、ヘルパーT細胞、細胞障害性T細胞、顆粒球、及びミクログリア細胞から選択される1種以上の細胞における1種以上の炎症促進性サイトカインの発現の調節(例えば、活性化または阻害);1種以上の抗炎症性サイトカインの発現の調節(例えば、活性化または阻害)であって、任意により、当該1種以上の抗炎症性サイトカインが、IL-4、IL-10、IL-13、IL-35、IL-16、TGFβ、IL-1Ra、G-CSF、及びTNF、IFN-β1a、IFN-β1b、またはIL-6に対する可溶性受容体から選択される、当該調節;マクロファージ、好中球、NK細胞、B細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、破骨細胞、T細胞、ヘルパーT細胞、細胞障害性T細胞、顆粒球、及びミクログリア細胞から選択される1種以上の細胞における1種以上の抗炎症性サイトカインの発現の調節(例えば、活性化または阻害);C1qa、C1qB、C1qC、C1s、C1R、C4、C2、C3、ITGB2、HMOX1、LAT2、CASP1、CSTA、VSIG4、MS4A4A、C3AR1、GPX1、TyroBP、ALOX5AP、ITGAM、SLC7A7、CD4、ITGAX、及びPYCARDから選択される1種以上のタンパク質の発現の調節(例えば、活性化または阻害);細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)リン酸化の活性化;1種以上の細胞タンパク質のチロシンリン酸化の調節(例えば、活性化または阻害)であって、任意により、当該1種以上の細胞タンパク質がZAP-70を含み、当該チロシンリン酸化がZAP-70のTyr-319で起こる、当該調節;C-Cケモカイン受容体7(CCR7)の発現の調節(例えば、活性化または阻害);ミクログリア細胞のCCL19及びCCL21発現細胞への走化性の活性化;樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、M2ミクログリア、マクロファージ、好中球、NK細胞、B細胞、制御性B細胞、形質細胞、M1マクロファージ、M1好中球、M1 NK細胞、活性化M1マクロファージ、活性化M1好中球、活性化M1 NK細胞、M2マクロファージ、M2好中球、及びM2 NK細胞から選択される1種以上の細胞により引き起こされるT細胞増殖の調節(例えば、活性化または阻害);破骨細胞生成の調節(例えば、活性化または阻害)、破骨細胞形成速度の調節(例えば、活性化または阻害)、または両方;樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、NK細胞、B細胞、制御性B細胞、形質細胞、M1マクロファージ、M1好中球、M1 NK細胞、活性化M1マクロファージ、活性化M1好中球、活性化M1 NK細胞、M2マクロファージ、M2好中球、M2 NK細胞、単球、破骨細胞、T細胞、ヘルパーT細胞、細胞障害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアから選択される1種以上の細胞の生存の調節(例えば、活性化または阻害);樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、NK細胞、B細胞、制御性B細胞、形質細胞、M1マクロファージ、M1好中球、M1 NK細胞、活性化M1マクロファージ、活性化M1好中球、活性化M1 NK細胞、M2マクロファージ、M2好中球、M2 NK細胞、単球、破骨細胞、T細胞、ヘルパーT細胞、細胞障害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアから選択される1種以上の細胞の増殖の調節(例えば、活性化または阻害);樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、NK細胞、B細胞、制御性B細胞、形質細胞、M1マクロファージ、M1好中球、M1 NK細胞、活性化M1マクロファージ、活性化M1好中球、活性化M1 NK細胞、M2マクロファージ、M2好中球、M2 NK細胞、単球、破骨細胞、T細胞、ヘルパーT細胞、細胞障害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアから選択される1種以上の細胞の遊走の調節(例えば、活性化または阻害);樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、NK細胞、B細胞、制御性B細胞、形質細胞、M1マクロファージ、M1好中球、M1 NK細胞、活性化M1マクロファージ、活性化M1好中球、活性化M1 NK細胞、M2マクロファージ、M2好中球、M2 NK細胞、単球、破骨細胞、T細胞、ヘルパーT細胞、細胞障害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアから選択される1種以上の細胞の1つ以上の機能の調節(例えば、活性化または阻害);樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、マクロファージ、好中球、NK細胞、B細胞、制御性B細胞、形質細胞、M1マクロファージ、M1好中球、M1 NK細胞、活性化M1マクロファージ、活性化M1好中球、活性化M1 NK細胞、M2マクロファージ、M2好中球、M2 NK細胞、単球、破骨細胞、T細胞、ヘルパーT細胞、細胞障害性T細胞、顆粒球、好中球、ミクログリア、M1ミクログリア、活性化M1ミクログリア、及びM2ミクログリアから選択される1種以上の細胞の成熟の調節(例えば、活性化または阻害);アポトーシス神経細胞の除去、神経組織破片の除去、機能不全シナプスの除去、非神経組織破片の除去、細菌除去、他の異物の除去、疾患原因タンパク質の除去、疾患原因ペプチドの除去、及び腫瘍細胞の除去から選択される1つ以上の種類の除去の活性化であって、任意により、当該疾患原因タンパク質が、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、IAPP、αシヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(9番染色体オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β2ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン-プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン-アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン-アラニン(PA)リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)リピートペプチドから選択され、当該腫瘍細胞が、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、及び甲状腺癌から選択されるがん由来である、当該活性化;アポトーシス神経細胞、神経組織破片、機能不全シナプス、非神経組織破片、細菌、他の異物、疾患原因タンパク質、疾患原因ペプチド、疾患原因核酸、または腫瘍細胞のうちの1種以上のファゴサイトーシスの活性化であって、任意により、当該疾患原因核酸が、アンチセンスGGCCCC(G2C4)(配列番号225)リピート伸長RNAであり、当該疾患原因タンパク質が、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはその断片、タウ、IAPP、αシヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(9番染色体オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β2ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン-プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン-アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン-アラニン(PA)リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)リピートペプチドから選択され、当該腫瘍細胞が、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、または甲状腺癌から選択されるがん由来である、当該活性化;腫瘍細胞上のSiglec-5リガンドへの結合の阻害;好中球、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、マクロファージ、及びNK細胞から選択される細胞上のSiglec-5リガンドへの結合の調節(例えば、活性化または阻害);ミクログリア、マクロファージ、好中球、NK細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、B細胞、T細胞、ヘルパーT細胞、または細胞障害性T細胞のうちの1種以上による腫瘍細胞殺傷の活性化;ミクログリア、マクロファージ、好中球、NK細胞、B細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、ヘルパーT細胞、または細胞障害性T細胞のうちの1種以上の抗腫瘍細胞増殖活性の活性化;ミクログリア、マクロファージ、好中球、NK細胞、B細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、ヘルパーT細胞、または細胞障害性T細胞のうちの1種以上の抗腫瘍細胞増殖活性の活性化;1種以上のITAMモチーフ含有受容体の調節(例えば、活性化または阻害)であって、任意により、当該1種以上のITAMモチーフ含有受容体が、TREM1、TREM2、SIRPB1、FcgR、DAP10、及びDAP12から選択される、当該調節;1種以上のパターン認識受容体(PRR)によるシグナル伝達の調節(例えば、活性化または阻害)であって、任意により、当該1種以上のPRRが、病原体関連分子パターン(PAMP)を識別する受容体、ダメージ関連分子パターン(DAMP)を識別する受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される、当該調節;モチーフD/
Ex0~2YxxL/IX6~8YxxL/I(配列番号4)を含む1種以上の受容体の調節(例えば、活性化または阻害);1種以上のToll様受容体によるシグナル伝達の調節(例えば、活性化または阻害);JAK-STATシグナル伝達経路の調節(例えば、活性化または阻害);活性化B細胞(NFκB)の核因子カッパ軽鎖エンハンサーの調節(例えば、活性化または阻害);ITAMモチーフ含有受容体のリン酸化;1種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び/または受容体の発現の調節(例えば、活性化または阻害)であって、任意により、当該1種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び/または受容体が、CD86、C1qa、C1qB、C1qC、C1s、C1R、C4、C2、C3、ITGB2、HMOX1、LAT2、CASP1、CSTA、VSIG4、MS4A4A、C3AR1、GPX1、TyroBP、ALOX5AP、ITGAM、SLC7A7、CD4、ITGAX、及び/またはPYCARDを含み、当該1種以上の炎症性受容体、補体カスケードのタンパク質、及び/または受容体が、ミクログリア、マクロファージ、好中球、NK細胞、B細胞、樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、好中球、T細胞、ヘルパーT細胞、または細胞障害性T細胞のうちの1種以上で発現される、当該調節;1種以上のSiglec-5依存性遺伝子の発現の調節(例えば、活性化または阻害);破壊されたSiglec-5依存的遺伝子発現の正常化;1種以上のITAM依存性遺伝子の発現の調節(例えば、活性化または阻害)であって、任意により、当該1種以上のITAM依存性遺伝子が、活性化T細胞核因子(NFAT)転写因子により活性化される、当該調節;免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性NK細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連NK細胞、制御性B細胞、及び制御性T細胞のうちの1種以上の機能のレスキュー;免疫抑制性樹状細胞、免疫抑制性マクロファージ、免疫抑制性好中球、免疫抑制性NK細胞、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、腫瘍関連好中球、腫瘍関連NK細胞、制御性B細胞、及び制御性T細胞のうちの1種以上の腫瘍への浸潤の低減;腫瘍、末梢血、またはその他のリンパ器官における腫瘍促進性免疫抑制性骨髄/顆粒球細胞の数の増加;腫瘍または末梢血における腫瘍促進性サイトカインの発現の増加であって、任意により、当該腫瘍促進性サイトカインが、TGFβまたはIL-10である、当該増加;腫瘍促進性FoxP3+制御性Tリンパ球の腫瘍浸潤の増加;骨髄由来抑制性細胞(MDSC)の腫瘍促進作用の増強;腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Tリンパ球の活性化の減少;腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的NK細胞の浸潤の減少;NK細胞の腫瘍殺傷能の減少;制御性B細胞の腫瘍促進作用の増強;制御性B細胞の腫瘍浸潤の増加;免疫反応を増強する能力を有する腫瘍特異的Bリンパ球の腫瘍浸潤の減少;腫瘍殺傷能を有する腫瘍特異的Tリンパ球の腫瘍浸潤の減少;腫瘍容積の増加;腫瘍成長速度の増加;転移の増加;腫瘍再発率の増加;抗腫瘍T細胞反応を調節する1つ以上の免疫療法であって、任意により、PD1/PDL1、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD30、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR-5、CD2、CD5、TREM1、TREM2、CD39、CD73、CSF-1受容体、及びそれらの任意の組み合わせから選択される1種以上のタンパク質を標的とする免疫療法である、当該1つ以上の免疫療法、または1種以上のがんワクチンの有効性の減少;PLCγ/PKC/カルシウム動員の阻害;及び/またはPI3K/Akt、Ras/MAPKシグナル伝達の阻害が含まれる1つ以上のSiglec-5活性を、調節する必要がある個体において、治療上有効量の本開示のSiglec-5薬剤、例えば、本開示の抗Siglec-5抗体を当該個体に投与に投与して、当該個体におけるSiglec-5活性のうちの1つ以上を調節(例えば、活性化または阻害)することにより、調節(例えば、活性化または阻害)する方法を提供する。
認知症は、正常な老化から予測され得るものを超える、それ以前に損なわれていないヒトの全体的な認知能力の重大な喪失として現れる非特異的な症候群(すなわち、一連の徴候及び症状)である。全体的な脳損傷のみの結果としての認知症は、変化しない場合がある。あるいは、認知症は、進行性であり得、身体の損傷または疾患に起因する長期的な衰退をもたらすことがある。認知症は、高齢者集団において非常に一般的であるが、65歳以前に発症する可能性もある。認知症の影響を受ける認知領域としては、限定されるものではないが、記憶、注意持続、言語、及び問題解決が挙げられる。一般に、個体が認知症と診断される前に、症状は、少なくとも6ヶ月間存在しなければならない。
前頭側頭型認知症(FTD)は、脳の前頭葉の進行性の変性から生じる状態である。変性は、経時的に側頭葉に進行し得る。有病率はアルツハイマー病(AD)に次いで2番目であり、FTDは初老期認知症症例の20%を占める。FTDの臨床的特徴としては、記憶障害、行動異常、人格変化、及び言語障害が挙げられる(Cruts,M.& Van Broeckhoven,C.,Trends Genet.24:186-194(2008);Neary,D.,et al.,Neurology 51:1546-1554(1998);Ratnavalli,E.,Brayne,C.,Dawson,K.& Hodges,J.R.,Neurology 58:1615-1621(2002))。
アルツハイマー病(AD)は、認知症の最も一般的な型である。この疾患に対する治療法はなく、この疾患は、進行するにつれて悪化し、最終的に死をもたらす。多くの場合、ADは、65歳を超える人々において診断される。しかしながら、より有病率の低い早期発症型アルツハイマー病は、かなり早い時期に発症し得る。
特発性もしくは原発性パーキンソン症候群、低運動性硬直症候群(HRS)、または振戦麻痺と称され得るパーキンソン病は、運動系制御に影響を及ぼす神経変性脳障害である。脳におけるドーパミン産生細胞の進行性の死により、パーキンソン病の主要な症状がもたらされる。多くの場合、パーキンソン病は、50歳以上の人々において診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人々において特発性(既知の原因を有さない)である。しかしながら、遺伝的要因もこの疾患に関与する。
本明細書で使用する場合、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、または運動ニューロン疾患、またはルー・ゲーリック病は、互換的に使用され、急速な進行性脱力、筋萎縮及び線維束性収縮、筋痙縮、発話困難(構音障害)、嚥下困難(嚥下障害)、ならびに呼吸困難(呼吸窮迫症)を特徴とする様々な病因を有する消耗性疾患を指す。
ハンチントン病(HD)は、ハンチンチン遺伝子(HTT)の常染色体優性変異により引き起こされる遺伝性の神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン-アデニン-グアニン(CAG)トリプレットリピートの伸長は、この遺伝子によりコードされるハンチンチンタンパク質(Htt)の変異型の生成をもたらす。この変異型ハンチンチンタンパク質(mHtt)は、有毒であり、神経細胞死に寄与する。ハンチントン病の症状は、任意の年齢で現れ得るが、35歳及び44歳の間で最も一般的に現れる。
タウオパチー疾患またはタウオパチーは、脳内での微小管関連タンパク質タウの凝集により引き起こされる神経変性疾患の1種である。アルツハイマー病(AD)は、最もよく知られているタウオパチー疾患であり、不溶性の神経原線維変化(NFT)という形態での神経細胞内でのタウタンパク質の蓄積を伴う。他のタウオパチー疾患または障害としては、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症(慢性外傷性脳症)、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、リティコ・ボディグ疾患(グアムのパーキンソン認知症複合)、神経原線維変化型老年期認知症、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン沈着症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病(AGD)、ハンチントン病、及び前頭側頭葉変性症が挙げられる。
多発性硬化症(MS)は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎とも称され得る。MSは、脳及び脊髄の軸索周囲の脂肪ミエリン鞘が損傷し、脱髄及び瘢痕化ならびに広範囲の徴候及び症状をもたらす炎症性疾患である。MSは、脳及び脊髄内の神経細胞の、相互に効果的に伝達する能力に影響を及ぼす。神経細胞は、ミエリンと称される絶縁物質内に囲まれている軸索と称される長い繊維に活動電位と称される電気信号を送ることにより伝達する。MSでは、身体自身の免疫系がミエリンを攻撃し、損傷を与える。ミエリンが失われると、軸索は、もはや効果的にシグナルを伝導することができない。MS発症は通常、若年成人で生じ、女性においてより一般的である。
本開示の更なる態様は、治療上有効量の本開示の単離抗Siglec-5抗体を、それを必要とする個体に投与することによる、がんを予防するか、そのリスクを低減するか、またはそれを処置するための方法を提供する。本開示の単離抗体のいずれかは、これらの方法において使用され得る。幾つかの実施形態では、単離抗体は、本開示のアゴニスト抗体である。他の実施形態では、単離抗体は、本開示のアンタゴニスト抗体である。他の実施形態では、単離抗体は、本開示の不活性抗体である。他の実施形態では、単離抗体は、本開示の抗体コンジュゲートである。
本開示は、本開示のSiglec-5薬剤(例えば、本明細書に記載される抗Siglec-5抗体)またはその機能断片を含有するキット及び/または製造物品も提供する。本開示のキット及び/または製造物品は、本開示の精製抗体を含む1つ以上の容器を含み得る。幾つかの実施形態では、キット及び/または製造物品は、本開示の方法に従った使用説明書を更に含む。幾つかの実施形態では、これらの使用説明書は、本開示の任意の方法により、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染、及びがんから選択される疾患、障害、または損傷を予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを有する個体を処置するための、本開示のSiglec-5薬剤(例えば、本明細書に記載される抗Siglec-5抗体)の投与の記載を含む。
本開示の単離抗体などの本開示のSiglec-5薬剤(例えば、本明細書に記載される抗Siglec-5抗体)は、診断的有用性も有する。従って、本開示は、本開示の抗体またはその機能断片の、個体または個体に由来する組織試料におけるSiglec-5タンパク質の検出などの診断目的での使用方法を提供する。
本開示は、Siglec-5に結合する抗体を提供する。一部の態様では、本開示は、Siglec-5に結合するが、Siglec-5と相同性の高いタンパク質であるSiglec-14に結合しない抗体を提供する。
以下の研究の目的は、マウス抗ヒトSiglec-5抗体:S5-172、S5-174、及びS5-G-03のヒト化バリアントを作製することであった。
以下の研究の目的は、上記のように作製された抗Siglec-5抗体の結合親和性を測定すること、及びそれらのSiglec-5を発現する細胞への結合を評価することであった。
以下の研究の目的は、抗Siglec-5特異的抗体及びSiglec-5及びSiglec-14の両方に結合する抗体をエピトープビニングすることであった。
以下の研究の目的は、本開示の抗Siglec-5抗体がインビトロにおいて細胞のSiglec-5の細胞表面レベルを低減するかどうかを試験することであった。
以下の研究の目的は、本開示の抗Siglec-5抗体のヒト初代好中球による活性酸素種(ROS)生成に対する効果を評価することであった。
以下の研究の目的は、抗Siglec-5抗体の存在下でのヒト初代好中球による好中球細胞外トラップ(NET)形成を評価することであった。
以下の研究の目的は、インビトロで初代ヒトマクロファージにおけるファゴサイトーシスを刺激または引き起こす抗Siglec-5抗体の能力を評価することであった。
以下の研究の目的は、ヒトSiglec-5遺伝子導入マウスの免疫細胞上でのSiglec-5の発現を評価すること、及び循環免疫細胞及び腫瘍浸潤性免疫細胞上のSiglec-5の発現を比較することであった。
抗Siglec-5抗体を、ヒトSiglec-5アミノ酸配列全体にわたる15アミノ酸長または25アミノ酸長ペプチドに結合するそれらの能力について試験する。また抗Siglec-5抗体を、それらのSiglec-5結合領域を決定することにより参照Siglec-5抗体と比較する。
以下の研究により、本開示のヒト化抗Siglec-5抗体の、組換えSiglec-5または組換えSiglec-14を発現するCHO細胞に対する結合動態を調査した。
以下の研究により、本開示のヒト化抗Siglec-5抗体がインビトロで細胞のSiglec-5の細胞表面レベルを低減するかどうかを調査した。
本開示の抗Siglec-5抗体を、初代ヒト骨髄由来抑制性細胞(MDSC)の表面CD86レベルを増加させるそれらの能力について更に評価した。要約すると、単球を、2人の健常なヒトドナーから取得された新鮮血から単離し、0.1μg/mLのrHuGM-CSF及びrHuIL-6でマクロファージに7日間分化させた。7日目に、MDSCを抗Siglec-5抗体(様々な濃度、最高10μg/mL)で48時間処理し、その後、MDSC上のCD86(炎症促進性マーカー)の発現を、抗CD86(IT2.2)抗体を使用して定量化した。
本開示のSiglec-5抗体を、ヒトSiglec-5細胞外ドメインの全体にわたる15アミノ酸長または25アミノ酸長ペプチドに結合するそれらの能力について試験した。また抗Siglec-5抗体を、それらのSiglec-5結合領域を決定することにより参照Siglec-5抗体と比較した。
Claims (39)
- HVR-L1、HVR-L2及びHVR-L3を含む軽鎖可変ドメインと、HVR-H1、HVR-H2及びHVR-H3を含む重鎖可変ドメインとを含み、
(a)前記HVR-L1が配列番号103のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2が配列番号127のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3が配列番号153のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2が配列番号39のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3が配列番号70のアミノ酸配列を含むか、
(b)前記HVR-L1が配列番号104のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2が配列番号128のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3が配列番号154のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1が配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2が配列番号40のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3が配列番号71のアミノ酸配列を含むか、
(c)前記HVR-L1が配列番号111のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2が配列番号133のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3が配列番号161のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1が配列番号26のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2が配列番号46のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3が配列番号77のアミノ酸配列を含むか、
(d)前記HVR-L1が配列番号114のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2が配列番号127のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3が配列番号153のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1が配列番号20のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2が配列番号49のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3が配列番号70のアミノ酸配列を含むか、
(e)前記HVR-L1が配列番号115のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2が配列番号128のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3が配列番号154のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1が配列番号21のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2が配列番号50のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3が配列番号71のアミノ酸配列を含むか、あるいは
(f)前記HVR-L1が配列番号111のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L2が配列番号133のアミノ酸配列を含み、前記HVR-L3が配列番号161のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H1が配列番号26のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H2が配列番号51のアミノ酸配列を含み、前記HVR-H3が配列番号77のアミノ酸配列を含む、単離モノクローナル抗Siglec-5抗体。 - (a)軽鎖可変ドメインが配列番号194のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインが配列番号174のアミノ酸配列を含むか;
(b)軽鎖可変ドメインが配列番号195のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインが配列番号175のアミノ酸配列を含むか;
(c)軽鎖可変ドメインが配列番号202のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインが配列番号181のアミノ酸配列を含むか;
(d)軽鎖可変ドメインが配列番号205のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインが配列番号184、185、または186のアミノ酸配列を含むか;
(e)軽鎖可変ドメインが配列番号206のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインが配列番号184、185、または186のアミノ酸配列を含むか;
(f)軽鎖可変ドメインが配列番号207のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインが配列番号187、188、189、または190のアミノ酸配列を含むか;
(g)軽鎖可変ドメイが配列番号208のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインが配列番号187、188、189、または190のアミノ酸配列を含むか;
(h)軽鎖可変ドメインが配列番号209のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインが配列番号191、192、または193のアミノ酸配列を含むか;
(i)軽鎖可変ドメインが配列番号210のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインが配列番号191、192、または193のアミノ酸配列を含むか;あるいは
(j)軽鎖可変ドメインが配列番号211のアミノ酸配列を含み、重鎖可変ドメインが配列番号191、192、または193のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載の抗Siglec-5抗体。 - IgGクラス、IgMクラス、またはIgAクラスである、請求項1に記載の抗Siglec-5抗体。
- IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4アイソタイプを有する、請求項3に記載の抗Siglec-5抗体。
- 抑制性Fc受容体に結合する、請求項4に記載の抗Siglec-5抗体。
- 前記抑制性Fc受容体が抑制性Fcγ受容体IIB(FcγIIB)である、請求項5に記載の抗Siglec-5抗体。
- 前記抑制性Fc受容体が抑制性Fcγ受容体IIB(FcγIIB)であり、
(a)抗Siglec-5抗体が、ヒトまたはマウスIgG1アイソタイプを有し、N297A、D265A、D270A、L234A、L235A、G237A、P238D、L328E、E233D、G237D、H268D、P271G、A330R、C226S、C229S、E233P、L234V、L234F、L235E、P331S、S267E、L328F、A330L、M252Y、S254T、T256E、N297Q、P238S、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、T394D、E430G、V263L、V266L、V273C、V273E、V273F、V273L、V273M、V273S、V273Y、V305K、V305W、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置であって、残基の番号付けがEU番号付けによるものである、前記残基位置でのFc領域における1つ以上のアミノ酸置換を含むか、もしくはグリシン236に相当する位置でのFc領域のアミノ酸欠失を含むか、
(b)抗Siglec-5抗体が、IgG1アイソタイプを有し、IgG2アイソタイプ重鎖定常ドメイン1(CH1)及びヒンジ領域を含み、任意により、前記IgG2アイソタイプCH1及びヒンジ領域が、ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCP(配列番号218)のアミノ酸配列を含み、任意により、抗体Fc領域が、S267Eアミノ酸置換、L328Fアミノ酸置換、もしくは両方、及び/またはN297AもしくはN297Qアミノ酸置換を含み、残基の番号付けがEU番号付けによるものであるか、
(c)抗Siglec-5抗体が、IgG2アイソタイプを有し、P238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、V309L、A330S、P331S、C214S、C232S、C233S、S267E、L328F、M252Y、S254T、T256E、H268E、N297A、N297Q、A330L、C127S、E430G、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのFc領域における1つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けがEU番号付けによるものであるか、
(d)抗Siglec-5抗体が、ヒトまたはマウスIgG4アイソタイプを有し、L235A、G237A、S228P、L236E、S267E、E318A、L328F、M252Y、S254T、T256E、E233P、F234V、L234A/F234A、S228P、S241P、L248E、T394D、N297A、N297Q、L235E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのFc領域における1つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けがEU番号付けによるものであるか、あるいは
(e)抗Siglec-5抗体が、ハイブリッドIgG2/4アイソタイプを有し、任意により、前記抗体が、ヒトIgG2のアミノ酸118~260及びヒトIgG4のアミノ酸261~447を含むアミノ酸配列を含み、残基の番号付けがEU番号付けによるものである、請求項6に記載の抗Siglec-5抗体。 - (a)抗Siglec-5抗体が、ヒトまたはマウスIgG1アイソタイプを有し、N297A、N297Q、D270A、D265A、L234A、L235A、C226S、C229S、P238S、E233P、L234V、P238A、A327Q、A327G、P329A、K322A、L234F、L235E、P331S、T394D、A330L、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのFc領域における1つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けがEU番号付けによるものであるか、
(b)抗Siglec-5抗体が、IgG2アイソタイプを有し、P238S、V234A、G237A、H268A、H268Q、H268E、V309L、N297A、N297Q、A330S、P331S、C232S、C233S、M252Y、S254T、T256E、C127S、E430G、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのFc領域における1つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けがEU番号付けによるものであるか、あるいは
(c)抗Siglec-5抗体が、IgG4アイソタイプを有し、E233P、F234V、L234A/F234A、L235A、G237A、E318A、S228P、L236E、S241P、L248E、T394D、M252Y、S254T、T256E、N297A、N297Q、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される残基位置でのFc領域における1つ以上のアミノ酸置換を含み、残基の番号付けがEU番号付けによるものである、請求項7に記載の抗Siglec-5抗体。 - (a)Fc領域が、A330L、L234F;L235E、P331S、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での1つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含み、残基の番号付けがEU番号付けによるものであるか、
(b)Fc領域が、M252Y、S254T、T256E、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される位置での1つ以上の追加のアミノ酸置換を更に含み、残基の番号付けがEU番号付けによるものであるか、または
(c)Fc領域が、EU番号付けによるS228Pアミノ酸置換を更に含む、請求項8に記載の抗Siglec-5抗体。 - IgG4アイソタイプを有する、請求項1に記載の抗Siglec-5抗体。
- 残基位置228でのS228Pアミノ酸置換、残基位置234でのF234Aアミノ酸置換、及び残基位置235でのL235Aアミノ酸置換を含み、残基位置の番号付けがEU番号付けによるものである、請求項10に記載の抗Siglec-5抗体。
- ヒトSiglec-5タンパク質におけるアミノ酸残基を含むエピトープに結合する抗体断片である、請求項1に記載の抗Siglec-5抗体。
- ヒトSiglec-5、ヒトSiglec-5の天然に存在するバリアント、及びヒトSiglec-5の疾患バリアントからなる群から選択される1種以上のヒトタンパク質に結合する第2の抗体断片に架橋される抗体断片である、請求項12に記載の抗Siglec-5抗体。
- 前記抗体断片が、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv、またはscFv断片である、請求項12または13に記載の抗Siglec-5抗体。
- マウス抗体である、請求項1に記載の抗Siglec-5抗体。
- ヒト化抗体、二重特異性抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である、請求項1に記載の抗Siglec-5抗体。
- 第1の抗原及び第2の抗原を認識する二重特異性抗体である、請求項1に記載の抗Siglec-5抗体。
- 前記第1の抗原がSiglec-5であり、前記第2の抗原が、
(a)血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
(b)トランスフェリン受容体(TR)、インスリン受容体(HIR)、インスリン様増殖因子受容体(IGFR)、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質1及び2(LPR-1及び2)、ジフテリア毒素受容体、CRM197、ラマ単一ドメイン抗体、TMEM30(A)、タンパク質形質導入ドメイン、TAT、Syn-B、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンジオペプペプチド、ならびにANG1005からなる群から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原、
(c)疾患原因ペプチドもしくはタンパク質または疾患原因核酸からなる群から選択される疾患原因物質であって、前記疾患原因核酸が、アンチセンスGGCCCC(G2C4)リピート伸長RNAであり、前記疾患原因タンパク質が、アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質、タウ、IAPP、αシヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(9番染色体オープンリーディングフレーム72)、c9RANタンパク質、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β2ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン-プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン-アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン-アラニン(PA)リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)リピートペプチドからなる群から選択される、前記疾患原因物質、
(d)免疫細胞で発現されるリガンド及び/またはタンパク質であって、PD1/PDL1、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD30、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG-3、DR-5、CD2、CD5、CD39、CD73、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される、前記リガンド及び/または前記タンパク質、ならびに
(e)1種以上の腫瘍細胞で発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質である、請求項17に記載の抗Siglec-5抗体。 - コンジュゲート抗体である、請求項1に記載の抗Siglec-5抗体。
- 検出可能なマーカー、毒素または治療薬にコンジュゲートされている、請求項19に記載の抗Siglec-5抗体。
- リシン、リシンA鎖、ドキソルビシン、ダウノルビシン、メイタンシノイド、タキソール、臭化エチジウム、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ジヒドロキシアントラセンジオン(dihydroxy anthracin dione)、アクチノマイシン、ジフテリア毒素、緑膿菌外毒素(PE)A、PE40、アブリン、アブリンA鎖、モデッシンA鎖、αサルシン、ゲロニン、ミトゲリン(mitogellin)、レトストリクトシン(retstrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン、クリシン(curicin)、クロチン、カリケアミシン、サボンソウ由来の阻害因子、糖質コルチコイド、アウリスタチン、オーレオマイシン(auromycin)、イットリウム、ビスマス、コンブレタスタチン、デュオカルマイシン、ドラスタチン、cc1065、及びシスプラチンからなる群から選択される毒素にコンジュゲートされている、請求項20に記載の抗Siglec-5抗体。
- アミロイドβ、アミロイドβオリゴマー、アミロイドβ斑、アミロイド前駆体タンパク質、タウ、IAPP、αシヌクレイン、TDP-43、FUSタンパク質、C9orf72(9番染色体オープンリーディングフレーム72)、プリオンタンパク質、PrPSc、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン1、アタキシン2、アタキシン3、アタキシン7、アタキシン8、アタキシン10、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質AI、血清アミロイドA、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、β2ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピテリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖AL、S-IBMタンパク質、リピート関連非ATG(RAN)翻訳産物、ジペプチドリピート(DPR)ペプチド、グリシン-アラニン(GA)リピートペプチド、グリシン-プロリン(GP)リピートペプチド、グリシン-アルギニン(GR)リピートペプチド、プロリン-アラニン(PA)リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン-アルギニン(PR)リピートペプチド、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される疾患原因タンパク質に特異的に結合する1種以上の抗体と、またはPD1/PDL1、CD40、OX40、ICOS、CD28、CD137/4-1BB、CD27、GITR、PD-L1、CTLA4、PD-L2、PD-1、B7-H3、B7-H4、HVEM、LIGHT、BTLA、CD30、TIGIT、VISTA、KIR、GAL9、TIM1、TIM3、TIM4、A2AR、LAG3、DR-5、CD2、CD5、CD39、CD73、TREM1、TREM2、CD33、Siglec-6、Siglec-7、Siglec-9、Siglec-10、Siglec-11、ホスファチジルセリン、疾患原因核酸、アンチセンスGGCCCC(G2C4)リピート伸長RNA、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される免疫調節性タンパク質に結合する1種以上の抗体と組み合わせて使用される、請求項1に記載の抗Siglec-5抗体。
- 0.42nM~79nMの範囲であるヒトSiglec-5及び哺乳動物Siglec-5に対する解離定数(KD)を有し、前記KDが25℃の温度で決定される、請求項1に記載の抗Siglec-5抗体。
- 79nM~61nM、15nM~5.3nM、または1.7nM~0.42nMの範囲であるヒトSiglec-5に対する解離定数(KD)を有し、前記KDが25℃の温度で決定される、請求項1に記載の抗Siglec-5抗体。
- 請求項1に記載の抗Siglec-5抗体をコードする核酸配列を含む単離核酸。
- 請求項25に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項26に記載のベクターを含む単離宿主細胞。
- 抗Siglec-5抗体を生成する方法であって、前記抗Siglec-5抗体が生成されるように請求項27に記載の宿主細胞を培養することを含む、前記方法。
- 前記宿主細胞により生成された前記抗Siglec-5抗体を回収することを更に含む、請求項28に記載の方法。
- 請求項1に記載の抗Siglec-5抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、タウオパチー疾患、感染症、及びがんからなる群から選択される疾患、障害、または損傷を予防するか、それらのリスクを低減するか、またはそれらを処置するための医薬であって、治療上有効量の請求項1に記載の抗Siglec-5抗体を含む、医薬。
- 1種以上の免疫細胞の生存、成熟、機能性、遊走、または増殖を、それらを必要とする個体において引き起こすか、または促進するための医薬であって、治療上有効量の請求項1に記載の抗Siglec-5抗体を含む、医薬。
- 制御性T細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性樹状細胞、腫瘍埋没型免疫抑制性マクロファージ、骨髄由来抑制性細胞、腫瘍関連マクロファージ、急性骨髄性白血病(AML)細胞、慢性リンパ性白血病(CLL)細胞、または慢性骨髄性白血病(CML)細胞の活性、機能性、または生存を、減少させる必要がある個体において減少させるための医薬であって、治療上有効量の請求項1に記載の抗Siglec-5抗体を含む、医薬。
- 1以上の細胞でのSiglec-5の細胞レベルを、減少させる必要がある個体において減少させるための医薬であって、治療上有効量の請求項1に記載の抗Siglec-5抗体を含む、医薬。
- 1以上の好中球における活性酸素種(ROS)生成を、それを必要とする個体において引き起こすための医薬であって、治療上有効量の請求項1に記載の抗Siglec-5抗体を含む、医薬。
- 1以上の好中球における好中球細胞外トラップ(NET)形成を、それ必要とする個体において引き起こすための医薬であって、治療上有効量の請求項1に記載の抗Siglec-5抗体を含む、医薬。
- 1以上の好中球における好中球活性化を、それを必要とする個体において引き起こすための医薬であって、治療上有効量の請求項1に記載の抗Siglec-5抗体を含む、医薬。
- 1以上の免疫抑制好中球を、除去する必要がある個体において除去するための医薬であって、治療上有効量の請求項1に記載の抗Siglec-5抗体を含む、医薬。
- マクロファージにおけるファゴサイトーシス活性を、増加させる必要がある個体において増加させるための医薬であって、治療上有効量の請求項1に記載の抗Siglec-5抗体を含む、医薬。
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