JP7171617B2 - 抗SIRPα抗体 - Google Patents
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Description
a.配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
b.配列番号3のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号4のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
c.配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
d.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
e.配列番号9のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号10のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
f.配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
g.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
h.配列番号15のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号16のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;ならびに
i.配列番号17のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号18のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列
からなる群から選択される、重鎖(HC)および軽鎖(LC)可変領域(VR)の相補性決定領域(CDR)を含み;
前記CDRはカバットによるナンバリングに従い決定される、
抗SIRPα抗体またはその抗原結合性断片に関する。
a.配列番号3のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号4のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
b.配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
c.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
d.配列番号9のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号10のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
e.配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
f.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
g.配列番号15のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号16のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;ならびに
h.配列番号17のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号18のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列
からなる群から選択される、重鎖(HC)および軽鎖(LC)可変領域(VR)の相補性決定領域(CDR)を含み;
前記CDRはカバットによるナンバリングに従い決定される、
抗SIRPα抗体またはその抗原結合性断片に関する。
a.配列番号3のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号4のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
b.配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
c.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
d.配列番号9のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号10のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;ならびに
e.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列
からなる群から選択される、HCVRおよびLCVRのCDRを含み、
前記CDRはカバットによるナンバリングに従い決定される、
抗SIRPα抗体またはその抗原結合性断片に関する。
a.配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
b.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;ならびに
c.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列
からなる群から選択される、HCVRおよびLCVRのCDRを含み、
前記CDRはカバットによるナンバリングに従い決定される、
抗SIRPα抗体またはその抗原結合性断片に関する。
a.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;ならびに
b.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列
からなる群から選択される、HCVRおよびLCVRのCDRを含み、
前記CDRはカバットによるナンバリングに従い決定される、
抗SIRPα抗体またはその抗原結合性断片に関する。
a.配列番号30のHCVRアミノ酸配列および配列番号31のLCVRアミノ酸配列;
b.配列番号32のHCVRアミノ酸配列および配列番号33のLCVRアミノ酸配列;
c.配列番号34のHCVRアミノ酸配列および配列番号8のLCVRアミノ酸配列;
d.配列番号35のHCVRアミノ酸配列および配列番号36のLCVRアミノ酸配列;
e.配列番号35のHCVRアミノ酸配列および配列番号37のLCVRアミノ酸配列;
f.配列番号13のHCVRアミノ酸配列および配列番号38のLCVRアミノ酸配列;ならびに
g.配列番号13のHCVRアミノ酸配列および配列番号37のLCVRアミノ酸配列
からなる群から選択されるHCVRおよびLCVRを含む。
a.配列番号1のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号2のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
b.配列番号3のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号4のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
c.配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
d.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
e.配列番号9のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号10のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
f.配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
g.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
h.配列番号15のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号16のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;ならびに
i.配列番号17のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号18のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、
からなる群から選択される、HCVRおよびLCVRのCDRを含むヒト化抗SIRPα抗体に関し、ここで、当該抗SIRPα抗体は、野生型Fc領域を含む抗SIRPα抗体と比較した場合に、ヒトFcαまたはFcγ受容体への結合の低減を示す修飾Fc領域を含む。
a.配列番号3のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号4のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
b.配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
c.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
d.配列番号9のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号10のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;ならびに
e.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列
からなる群から選択される、HCVRおよびLCVRのCDRを含む。
a.配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
b.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;ならびに
c.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列
からなる群から選択される、HCVRおよびLCVRのCDRを含む。
a.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;ならびに
b.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列
からなる群から選択される、HCVRおよびLCVRのCDRを含む。
a.配列番号30のHCVRアミノ酸配列および配列番号31のLCVRアミノ酸配列;
b.配列番号32のHCVRアミノ酸配列および配列番号33のLCVRアミノ酸配列;
c.配列番号34のHCVRアミノ酸配列および配列番号8のLCVRアミノ酸配列;
d.配列番号35のHCVRアミノ酸配列および配列番号36のLCVRアミノ酸配列;
e.配列番号35のHCVRアミノ酸配列および配列番号37のLCVRアミノ酸配列;
f.配列番号13のHCVRアミノ酸配列、および配列番号38のLCVRアミノ酸配列;または
g.配列番号13のHCVRアミノ酸配列および配列番号37のLCVRアミノ酸配列を含む。
免疫化プロトコールおよび選択
ウサギを、ヒト(hu)SIRPαBIT、ヒト(hu)SIRPα1およびカニクイザル(cy)SIRPαの細胞外ドメイン領域を表すペプチドの混合物で、繰り返し免疫した。異なる時点で採血し、リンパ球を濃縮した。一つのB細胞を、マイクロプレートの一つのウェルに加えた。これらのB細胞を、順化培地およびフィーダー細胞の存在下で、数日間培養した。この期間中、B細胞はモノクローナル抗体を産生し、培養培地(B細胞上清)へと放出した。これらの各B細胞上清をIgGの産生について解析し;その後、huSIRPαBITおよびhuSIRPα1、cySIRPα、ならびに抗Fc抗体への特異的結合を決定した。適切な上清は、huSIRPαBITとhuSIRPα1の両者、ならびにcySIRPαに結合する上清であった。ヒットピッキング工程の後、マウス(mu)SIRPαへの結合、ならびにhuSIRPβ1v1、huSIRPβ1v2およびhuSIRPγ(アンチターゲットとしての)への結合を測定した。加えて、SIRPαBITおよびSIRPα1を過剰発現するCHO細胞への結合を決定した。親CHO細胞への結合を対照アッセイとして用いた。
a)cDNA構築物および発現ベクターの調製
抗体のHCVRアミノ酸配列の各々を、N末端において、リーダー配列(抗体1~9、15、16について、配列番号28;抗体10~14について、配列番号39)へと接続し、C末端において、配列番号27のヒトIgG1 HC LALAの定常ドメインへと接続した。抗体12C4huIgG1LALA、12C4huIgG1または29AM4-5huIgG1LALAのHCVRアミノ酸配列の各々を、N末端において、HAVT20リーダー配列(配列番号29)へと接続し、C末端において、配列番号27のヒトIgG1 HC LALAの定常ドメイン、または野生型ヒトIgG1 HC(配列番号25)へと接続した。結果として得られるキメラアミノ酸配列を、ヒト細胞(Homo sapiens)での発現にコドン最適化したcDNA配列へと、逆翻訳した。同様に、構築物のLCのためのキメラcDNA配列は、リーダー配列(抗体1~9、12について、配列番号28;抗体10、11、13~16について、配列番号40;12C4huIgG1LALA、12C4huIgG1および29AM4-5huIgG1LALAについて、配列番号29)の配列を、N末端において、抗体1~16、12C4huIgG1LALA、12C4huIgG1、および29AM4-5huIgG1LALAのLCVRへと接続し、C末端において、ヒトIgG1κ軽鎖定常領域(配列番号26)へと接続することにより得た。表1に示したHCVRおよびLCVR配列を使用した。
抗体鎖の発現のために、CMV:BGHpA発現カセットを含有する哺乳動物の発現ベクターを使用した。HCまたはLC発現カセット(それぞれ、CMV:HC:BGHpAおよびCMV:LC-BGHpA)のいずれかを含有する最終ベクターを大腸菌NEB5α細胞へと導入し、この中で増やした。MaxiまたはMegaprepキット(Qiagen)を使用して、トランスフェクション用最終発現ベクターの大規模製造を行った。
以下の製造元の指示に従い、ExpiFectamineトランスフェクション試薬を使用して、市販のExpi293F細胞(Thermo Fisher)に発現ベクターをトランスフェクトした:細胞75×107個を300mLのFortiCHO培地中に播種し、300μgの発現ベクターを800μlのExpiFectamineトランスフェクション試薬と混合し、細胞へと添加した。トランスフェクションの1日後、1.5mlのエンハンサー1および15mlのエンハンサー2を培養物へと添加した。トランスフェクションの6日後、4,000g、15分間の遠心分離により細胞培養物上清を採取し、清澄化した採取物を、PESボトルフィルター/MF 75フィルター(Nalgene)により濾過した。
実験内容
ELISAアッセイ: ELISAのために、huSIRPα1、huSIRPαBIT、huSIRPβ1v1、huSIRPβ1v2、huSIRPγおよびcySIRPαのリン酸緩衝塩類溶液(PBS)の各々を、マルチプルウェル黒色ポリスチレンプレートへと添加し、室温で、1時間かけて吸着させた。結合しなかったタンパク質は、標準的な洗浄緩衝液を使用して、3回の洗浄工程により除去した。その後、ブロッキング緩衝液をウェルへと添加した。室温で1時間インキュベーションした後、ウェルを標準的な洗浄緩衝液で3回洗浄した。様々な濃度の抗体を含む緩衝液をウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。結合しなかった抗体は、標準的な洗浄緩衝液を使用して3回の洗浄工程により除去した。ヤギ抗ヒトIgG(Fab’)2:西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)緩衝液をウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)を添加し、十分な発色の後HClを添加した。450nm/620nmにおける吸光度を測定した。
ELISAアッセイ: 抗体1~9および基準抗体の、ELISAにより得られた、huSIRPα1、huSIRPαBIT、huSIRPβ1、huSIRPβ1v2、huSIRPγ、cySIRPαへの結合についてのEC50値を、表2にまとめる。全ての抗体は、huSIRPα1およびhuSIRPαBITに結合する。抗体29AM4-5huIgG1LALAおよび12C4huIgG1LALAは、huSIRPβ1v1、huSIRPβ1v2およびhuSIRPγに結合する。抗体2~6、8および9は、huSIRPβ1v1およびhuSIRPγに対する低親和性を示す。抗体7は、huSIRPβ1v1に結合するが、huSIRPβ1v2およびhuSIRPγに対する親和性は小さい。抗体1は、huSIRPβ1v2およびhuSIRPγに結合する。
実験
SIRPα1もしくはSIRPαBITのいずれかをトランスフェクトしたCHO細胞、または対照としての親CHO細胞を、底部が透明なウェルプレート内の20μl細胞培地中に播種し、一晩インキュベートした。抗体1~9、29AM4-5huIgG1LALA、または12C4huIgG1LALA基準抗体を、Hisタグ(登録商標)CD47と抗Hisタグ(登録商標)蛍光検出抗体の混合物と併せでウェルに添加し、2時間インキュベートした。インキュベーションの後、細胞を細胞洗浄緩衝液で洗浄した。蛍光はスクリーニングシステム(CellInsight(登録商標)、ThermoScientific(登録商標))を使用して測定し、細胞1個当たりの全蛍光を決定した。
抗体29AM4-5huIgG1LALA、12C4huIgG1LALA、3および7は、CD47の、huSIRPα1を発現するCHO細胞およびhuSIRPαBITを発現するCHO細胞の両者への結合を、完全に遮断し、抗体1、2、4~6、8および9は、CD47の、huSIRPα1を発現するCHO細胞への結合も、huSIRPαBITを発現するCHO細胞への結合も遮断しない。
SIRPα1またはSIRPαBITのいずれかについてホモ接合性であるドナーの好中球を単離し、Chaoら、PNAS, 2011, 108(45), 18342-18347に示された方法に従い培養した。ADCCは、51Cr放出アッセイまたは非放射性ユーロピウムTDA(EuTDA)細胞傷害作用アッセイ(DELFIA、PerkinElmer)を使用して測定した。SKBR3細胞を標的細胞として使用し、100μCiの51Cr(Perkin-Elmer)により、37℃で90分間、または、ビス(アセトキシメチル)2,2':6',2''-テルピリジン-6,6''-ジカルボキシレート)(Delfia BATDA試薬)により、37℃で5分間、標識化した。PBSによる2回の洗浄の後、1ウェル当たり5×103個の標的細胞を、適切な抗体の存在下、エフェクター対標的細胞比を50:1とする好中球と共に、96ウェルのU字底のプレート内の10%(v/v)のウシ胎仔血清(FCS)を補充したIMDM培養培地中で、37℃、5%CO2の下、4時間インキュベートした。インキュベーションの後上清を採取し、ガンマカウンター(Wallac)で放射能について解析するか、またはユーロピウム溶液(DELFIA、PerkinElmer)を添加し、分光光度計(Envision、PerkinElmer)を使用してユーロピウム2,2':6',2''-テルピリジン-6,6''-ジカルボン酸(EuTDA)の蛍光を測定した。細胞傷害作用の百分率は、[(被験放出-自然放出)/(総放出-自然放出)]×100%として計算した。全ての測定は、二回および/または三回行った。
図1に、ADCCアッセイの結果を%による細胞傷害作用として示す。エフェクター細胞としての好中球とトラスツズマブのみを使用し、SKBR3細胞を用いて測定された細胞傷害作用%は、マウス12C4抗体(mu12C4)と組み合わせたトラスツズマブの細胞傷害作用%より小さい。12C4の可変領域をヒトIgG1定常領域とグラフトした抗体(12C4huIgG1)と組み合わせたトラスツズマブは、12C4huIgG1が低濃度の場合、トラスツズマブ単独の場合と同様な細胞傷害作用%を示す。12C4huIgG1が高濃度では、細胞傷害作用%の減少が観察される。12C4の可変領域を、アミノ酸置換であるL234AおよびL235Aを含むヒトIgG1定常領域とグラフトした抗体(12C4huIgG1LALA)と組み合わせたトラスツズマブは、トラスツズマブ単独の細胞傷害作用%と比較して細胞傷害作用%の増大を示し、そして、12C4huIgG1とトラスツズマブとの組合せと比較して、細胞傷害作用%の増大を示す。
図2は、トラスツズマブと組み合わせた、L234AおよびL235Aのアミノ酸置換(LALA)を含むヒトIgG1定常領域を有する抗体1~9の存在下における、トラスツズマブ単独(100%とした)と比べた、ヒト好中球によるADCC%を、12C4huIgG1LALAと比較する。マウス抗CD47抗体のVRおよびL234AおよびL235Aのアミノ酸置換を含むヒトIgG1定常領域を有するB6H12IgG1LALA、ならびに媒体(トラスツズマブを伴わない)を、それぞれ、陽性対照および陰性対照として使用した。黒四角はSIRPαBIT変異体(SIRPαBITについてホモ接合性)を有するドナーの好中球の実測値であり、白丸はSIRPα1変異体(SIRPα1についてホモ接合性)を有するドナーの好中球の実測値である。全ての抗体について、平均ADCCはトラスツズマブ単独と比較して増大した。抗体1、2、4、5、7および8について、平均ADCCの増大は、12C4huIgG1LALAに誘導されるADCCの増大よりさらに増強された。抗体ごと、ドナーごとのADCCの増大を比較したところ、抗体1、3~6、8および9は、12C4huIgG1LALAより小さなADCCの増大%の変動を示す。
[1] a.配列番号3のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号4のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
b.配列番号5のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号6のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
c.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
d.配列番号9のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号10のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
e.配列番号11のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号12のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
f.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;
g.配列番号15のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号16のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;ならびに
h.配列番号17のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号18のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列
からなる群から選択される、重鎖(HC)および軽鎖(LC)可変領域(VR)の相補性決定領域(CDR)を含み;
前記CDRはカバットによるナンバリングに従い決定される、
抗SIRPα抗体またはその抗原結合性断片。
[2] 前記抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、[1]に記載の抗体。
[3] a.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列;ならびに
b.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列
からなる群から選択される、HCVRおよびLCVRのCDRを含み;
前記抗体が、ヒト化抗体である、
[2]に記載の抗体。
[4] a.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、配列番号30のHCVRアミノ酸配列、ならびに配列番号31のLCVRアミノ酸配列;
b.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、配列番号32のHCVRアミノ酸配列、ならびに配列番号33のLCVRアミノ酸配列;
c.配列番号7のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、配列番号8のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、配列番号34のHCVRアミノ酸配列、ならびに配列番号8のLCVRアミノ酸配列;
d.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、配列番号35のHCVRアミノ酸配列、ならびに配列番号36のLCVRアミノ酸配列;
e.配列番号13のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号35のHCVRアミノ酸配列および配列番号37のLCVRアミノ酸配列;
f.配列番号13のHCVRアミノ酸配列、配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号38のLCVRアミノ酸配列;または
g.配列番号13のHCVRアミノ酸配列、配列番号14のCDR1、CDR2およびCDR3のアミノ酸配列、ならびに配列番号37のLCVRアミノ酸配列
を含む、[3]に記載のヒト化抗体。
[5] 野生型Fc領域を含む抗SIRPα抗体と比較して、ヒトFcαまたはFcγ受容体への結合の低減を示す修飾Fc領域を含む、[1]から[4]のいずれか一項に記載の抗SIRPα抗体。
[6] Euナンバリングで、L234、L235、G237、D265、D270、N297、A327、P328およびP329からなる群から選択される1以上の位置における、1以上のアミノ酸置換を含む修飾ヒトIgG 1 Fc領域を含む、[1]から[5]のいずれか一項に記載の抗SIRPα抗体。
[7] アミノ酸置換がL234AおよびL235A、L234EおよびL235A、L234A、L235AおよびP329A、またはL234A、L235AおよびP329Gを含む、[6]に記載の抗SIRPα抗体。
[8] アミノ酸置換がL234AおよびL235A、またはL234EおよびL235Aを含む、[7]に記載の抗SIRPα抗体。
[9] [1]から[8]のいずれか一項に記載の抗SIRPα抗体および1以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
[10] 医薬としての使用するための、[1]から[8]のいずれか一項に記載の抗SIRPα抗体、または[9]に記載の医薬組成物。
[11] ヒト固形腫瘍および血液悪性腫瘍の治療における使用のための、抗SIRPα抗体または[9]に記載の使用のための医薬組成物。
[12] ヒト固形腫瘍および血液悪性腫瘍の治療における使用のための、抗SIRPα抗体または[10]に記載の使用のための医薬組成物と、1以上の他の抗がん治療剤との組合せ。
[13] 前記1以上の抗がん治療剤が、ターゲティング療法剤または免疫療法剤である、[12]に記載の使用のための組合せ。
[14] 前記ターゲティング療法剤が、治療用抗体または抗体-薬物コンジュゲートである、[12]に記載の使用のための組合せ。
[15] 前記治療用抗体が、ヒト免疫エフェクター細胞上に存在する活性化Fc受容体に結合するヒトFc領域を含む、腫瘍細胞表面の膜結合標的に対する治療用抗体である、[14]に記載の使用のための組合せ。
Claims (18)
- 抗SIRPα抗体またはその抗原結合性断片であって、重鎖(HC)および軽鎖(LC)可変領域(VR)の相補性決定領域(CDR)、CDR1、CDR2およびCDR3を含み;
a.HC VRのCDR1はアミノ酸配列HGISからなり、
b.HC VRのCDR2はアミノ酸配列TIGTGVITYFASWAKGからなり、
c.HC VRのCDR3はアミノ酸配列GSAWNDPFDPからなり、
d.LC VRのCDR1はアミノ酸配列QASQSVYGNNDLAからなり、
e.LC VRのCDR2はアミノ酸配列LASTLATからなり、
f.LC VRのCDR3はアミノ酸配列LGGGDDEADNVからなり、
前記CDRはカバットによるナンバリングに従い決定される、
抗SIRPα抗体またはその抗原結合性断片。 - 前記抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項1に記載の抗SIRPα抗体またはその抗原結合性断片。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項2に記載の抗SIRPα抗体またはその抗原結合性断片。
- a.配列番号35のHC VRアミノ酸配列および配列番号36のLC VRアミノ酸配列;
b.配列番号35のHC VRアミノ酸配列および配列番号37のLC VRアミノ酸配列;
c.配列番号13のHC VRアミノ酸配列および配列番号38のLC VRアミノ酸配列;または
g.配列番号13のHC VRアミノ酸配列および配列番号37のLC VRアミノ酸配列を含む、
請求項3に記載のヒト化抗SIRPα抗体またはその抗原結合性断片。 - 野生型Fc領域を含む抗SIRPα抗体と比較して、ヒトFcαまたはFcγ受容体への結合の低減を示す修飾Fc領域を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗SIRPα抗体。
- Euナンバリングで、L234、L235、G237、D265、D270、N297、A327、L328およびP329からなる群から選択される1以上の位置におけるアミノ酸置換を含む修飾ヒトIgG1 Fc領域を含む、請求項5に記載の抗SIRPα抗体。
- アミノ酸置換がL234AおよびL235A;L234EおよびL235A;L234A、L235AおよびP329A;または、L234A、L235AおよびP329Gを含む、請求項6に記載の抗SIRPα抗体。
- アミノ酸置換がL234AおよびL235A;または、L234EおよびL235Aを含む、請求項7に記載の抗SIRPα抗体。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の抗SIRPα抗体またはその抗原結合性断片および1以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬としての使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗SIRPα抗体もしくはその抗原結合性断片、または請求項9に記載の医薬組成物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の抗SIRPα抗体もしくはその抗原結合性断片または請求項9に記載の医薬組成物の、ヒト固形腫瘍または血液悪性腫瘍を治療するための医薬の製造における使用。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の抗SIRPα抗体もしくはその抗原結合性断片または請求項9に記載の医薬組成物と、1以上の他の抗がん治療剤との組合せの、ヒト固形腫瘍または血液悪性腫瘍を治療するための医薬の製造における使用。
- 前記1以上の他の抗がん治療剤が、ターゲティング療法剤または免疫療法剤である、請求項12に記載の使用。
- 前記ターゲティング療法剤が、治療用抗体または抗体-薬物コンジュゲートである、請求項13に記載の使用。
- 前記治療用抗体が、ヒト免疫エフェクター細胞上に存在する活性化Fc受容体に結合するヒトFc領域を含む、腫瘍細胞表面の膜結合標的に対する治療用抗体である、請求項14に記載の使用。
- 前記治療用抗体が、アネキシンA1、B7H3、B7H4、CA6、CA9、CA15-3、CA19-9、CA27-29、CA125、CA242、CCR2、CCR5、CD2、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD47、CD56、CD70、CD74、CD79、CD115、CD123、CD138、CD203c、CD303、CD333、CEA、CEACAM、CLCA-1、CLL-1、c-MET、Cripto、CTLA-4、DLL3、EGFL、EGFR、EPCAM、EPh(例えば、EphA2またはEPhB3)、エンドセリンB受容体(ETBR)、FAP、FcRL5(CD307)、FGF、FGFR(例えば、FGFR3)、FOLR1、GCC、GPNMB、HER2、HMW-MAA、インテグリンα(例えば、αvβ3およびαvβ5)、IGF1R、TM4SF1(またはL6抗原)、ルイスA様炭水化物、ルイスX、ルイスY、LIV1、メソテリン、MUC1、MUC16、NaPi2b、ネクチン4、PD-1、PD-L1、PSMA、PTK7、SLC44A4、STEAP-1、5T4抗原(またはTPBG、栄養膜糖タンパク質)、TF(組織因子)、トムセン-フリーデンライヒ抗原(TF-Ag)、Tag72、TNF、TNFR、TROP2、VEGF、VEGFRおよびVLAからなる群から選択される標的に結合する少なくとも1つのHC VRおよびLC VRを含む、単一特異性もしくは二重特異性抗体または抗体断片である、請求項14に記載の使用。
- 前記治療用抗体が、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブおよびトラスツズマブからなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記抗体-薬物コンジュゲートが、トラスツズマブエムタンシンまたはブレンツキシマブベドチンである、請求項14に記載の使用。
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