JP7451520B2 - ヒト化抗SIRPα抗体 - Google Patents
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Description
a. 配列番号36で示されるアミノ酸配列を含むHCDR1;
b. 配列番号44で示されるアミノ酸配列を含むHCDR2;
c. 配列番号45で示されるアミノ酸配列を含むHCDR3;
d. 配列番号39で示されるアミノ酸配列を含むLCDR1;
e. 配列番号40で示されるアミノ酸配列を含むLCDR2;及び
f. 配列番号41で示されるアミノ酸配列を含むLCDR3;
を含む。
本明細書において使用する用語「抗体」は、2本の重鎖と2本の軽鎖を含有するモノクローナル抗体(mAb)を指す。抗体のアイソタイプは、IgA、IgE、IgG又はIgM抗体など任意のものであってもよい。抗体は、IgGAクロスアイソタイプであってもよい(Kelton et al. Chemistry and Biology, 2014, 21, 1603-1609)。好ましくは、抗体はIgG抗体、例えばIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4抗体であり、より好ましくはIgG1又はIgG2抗体である。本明細書では、用語「免疫グロブリン」(Ig)は、抗体と交換可能に使用される。本発明による抗体は、好ましくは、ヒト化抗体又はヒト抗体である。
腫瘍の免疫回避機構ではSIRPαが重要な役割を果たすことが示されているが、SIRPαを標的とする治療法は承認されていない。
からなる群から選択されるHCDR、LCDR並びに重鎖及び軽鎖フレームワーク領域を含む。より好ましくは、本発明の抗SIRPα抗体又はその抗原結合断片は、(a) 配列番号36で示されるアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号44で示されるアミノ酸配列を含むHCDR2;配列番号45で示されるアミノ酸配列を含むHCDR3;配列番号39で示されるアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号40で示されるアミノ酸配列を含むLCDR2;及び、配列番号41で示されるアミノ酸配列を含むLCDR3;で、(i) 配列番号8で示されるアミノ酸配列のフレームワークアミノ酸配列と少なくとも90%、より好ましくは少なくとも91%、より好ましくは少なくとも92%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも97%、より好ましくは少なくとも98%、より好ましくは少なくとも99%若しくは最も好ましくは100%の配列同一性を有するか、又は、表8~11に示した1つ以上のアミノ酸置換において、配列番号8で示されるアミノ酸配列と異なるHFR1~HFR4;並びに (ii) 配列番号9で示されるアミノ酸配列のフレームワークアミノ酸配列と少なくとも90%、より好ましくは少なくとも91%、より好ましくは少なくとも92%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも97%、より好ましくは少なくとも98%、より好ましくは少なくとも99%若しくは最も好ましくは100%の配列同一性を有するLFR1~LFR4、又は、表12~14に示した1つ以上のアミノ酸置換において、配列番号9で示されるアミノ酸配列と異なるLFR1、LFR2及び/若しくはLFR4、を含む。
本発明の抗SIRPα抗体又はその抗原結合断片は、いくつかの従来の技術によって製造することができる。それらは、通常、当該技術分野において公知の技術により、組換え発現系で製造される。例えば、Shukla and Thoemmes (Trends in Biotechnol. 2010, 28(5), 253-261)、Harlow and Lane. Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1988及びSambrook and Russell. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY, 2001を参照。本発明の組換えポリペプチドの製造に、当該技術分野において公知の発現系を使用することができる。一般に、宿主細胞は、所望のポリペプチドをコードするDNAを含む組換え発現ベクターによって形質転換される。
別の側面では、本発明は、本発明の抗SIRPα抗体若しくはその抗原結合断片、又はその医薬誘導体若しくはプロドラッグを、1つ以上の薬学的に許容される添加剤、例えば、薬学的に許容される担体、アジュバント又は媒体と共に含む医薬組成物に関する。好ましくは、本発明は、本発明の抗SIRPα抗体又はその抗原結合断片及び薬学的に許容される添加剤を含有する医薬組成物に関する。
本発明の抗SIRPα抗体、その抗原結合断片及び医薬組成物は、SIRPαを発現する、又はSIRPα及びCD47を発現する、好ましくは過剰発現する、疾患、状態及び症状の治療に、特にCD47を発現するがんの治療に有用である。
a) cDNA構築物及び発現ベクターの製造
抗体の重鎖可変領域(HCVR)のアミノ酸配列を、それぞれ、N末端でリーダー配列(抗体1~13では配列番号28)と、C末端でヒトIgG1 HC定常ドメインのLALA変異体(配列番号25)と結合させた(in silico)。抗体12C4、12C4-LALA、29AM4-5-LALA又はKWAR23-LALAのHCVRのアミノ酸配列を、それぞれ、N末端でリーダー配列HAVT20(配列番号27)と、C末端でヒトIgG1 HC定常ドメインのLALA変異体(配列番号25)又は野生型のヒトIgG1 HC定常ドメイン(配列番号24)と結合させた。KWAR23は、標準的なアダリムマブの重鎖定常ドメインを有するが、LALA変異を欠く。HEFLB重鎖はIgG4であり、国際公開第2017/178653号の配列番号42のように使用した。得られたアミノ酸配列を、ヒト(Homo sapiens)細胞での発現のためにコドン最適化したcDNA配列に逆翻訳した。同様に、抗体1~13、12C4、12C4-LALA、29AM4-5-LALA、KWAR23、KWAR23-LALA及び(ヒト化)HEFLBの軽鎖可変領域(LCVR)のN末端に、リーダー配列(抗体1~13では配列番号29、12C4、12C4-LALA、29AM4-5-LALA、KWAR23、KWAR23-LALA及び(ヒト化)HEFLBでは配列番号27)を、C末端にヒト抗体κ軽鎖定常領域(配列番号26)を結合することで、構築物のLCVRのcDNA配列を得た。表1a~cに示したHCVR及びLCVRの配列を使用した。抗SIRPα抗体SE5A5(マウスIgG1κ)は、Biolegend(San Diego、USA;精製抗ヒトCD172a/b(SIRPα/β)抗体)から入手した。表1cに示す抗SIRPα比較抗体及び表1dに示すアイソタイプ対照のcDNA構築物及び発現ベクターを、同様に調製した。
抗体鎖の発現には、CMV:TKpA発現カセットを含有する哺乳動物発現ベクター(pcDNA3.4;ThermoFisher)を使用した。HC又はLC発現カセットのいずれかを含む最終ベクター(それぞれ、CMV:HC:TKpA、CMV:LC-TKpA)を大腸菌NEB5-α細胞に移し、増殖させた。トランスフェクション用の最終発現ベクターの大規模調製は、Maxi-又はMega-prepキット(Qiagen)を使用した。
市販のExpi293F細胞(Thermo Fisher)に、ExpiFectamineトランスフェクション剤を使用して、以下に示す製造元の指示に従って発現ベクターをトランスフェクトした:300mlのFortiCHO培地に75×107個の細胞を播種し、300μgの発現ベクターと800μlのトランスフェクション剤を組み合わせて細胞に添加した。トランスフェクションの1日後、培養物に1.5mlのエンハンサー1及び15mlのエンハンサー2を添加した。トランスフェクションの6日後、4,000gで15分間遠心分離し、PESボトルフィルター/MF75フィルター(Nalgene)でろ過して、細胞培養上清を回収した。抗体をアフィニティークロマトグラフィーで精製した。
実験
表面プラズモン共鳴(SPR)による分析
表面プラズモン共鳴装置(BiaCore(登録商標)T200システム、GE Life Sciences)を使用して、25℃で親和性のシングルサイクルカイネティクス解析を行った。(ランニングバッファー(150mMのNaCl、3mMのEDTA及び0.005%(v/v)のポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート(界面活性剤P20)を含むpH7.4の10mM HEPES緩衝液)で)20倍希釈したビオチンCAPture試薬(GE Life Sciences)を、10μl/分で60秒間、注入した後、ランニングバッファーに、5μg/mlのSIRP抗原を10μl/分で60秒間、注入することにより、ビオチン化分子に適したチップ(センサーチップCAP、GE Life Sciences)の表面に、ビオチン化SIRP抗原(配列番号51~56)を捕捉した。ベースラインの安定化を1分に設定した後に、ランニングバッファーに4段階で増加する濃度の抗SIRP抗体を注入した。結合時間を各ステップ150秒とし、続いて、最高濃度の後に解離時間を600秒として、全て30μl/分の流速で行った。再生は、6Mのグアニジン-HCl、0.25MのNaOH溶液で行った(流量30μl/分で120秒)。非SIRP(ブランク)固定リファレンスフローチャネルのランニングバッファー注入により、測定したセンサーグラムに対してダブルブランクサブトラクションを行った。測定を行った全ての抗SIRP抗体について、センサーグラムに1:1ラングミュアモデルをフィッティングさせた。速度論的(kinetic)パラメーター(会合速度定数[ka]、解離速度定数[kd]、及び平衡解離定数又は結合親和性とも呼ばれる結合定数[KD])は、BiaCore(登録商標)T200評価ソフトウェア(v3.1)を用いて計算した。
ヒトSIRPαBIT抗原を内因的に発現するU937細胞(ヒト単球細胞株)、及び、ヒトSIRPα1若しくはSIRPαBIT又はcySIRPα抗原のいずれかを発現するCHO-Sチャイニーズハムスター卵巣細胞(ExpiCHO-S)からスクリーニングされ、単離された非操作サブクローンに由来する細胞(96ウェルプレートで、1ウェルにつき100,000細胞)を、氷冷FACSバッファー(0.1%(v/w)のBSA(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)及び0.02%(v/w)のNaN3(Sigma-Aldrich)を含む1×PBS(LONZA))で3回洗浄し、氷冷FACSバッファーで希釈したさまざまな濃度の一次mAb(1ウェルにつき50μl)を添加した。4℃で30分間のインキュベーション後、細胞を氷冷FACSバッファーで3回洗浄し、1ウェルにつき50μlの二次mAb(ヒト抗体の場合、AffiniPure F(ab')2断片ヤギ抗ヒトIgG-APC、1:6,000希釈(Jackson Immuno Research)、マウス抗体の場合、AffiniPure Fab断片ヤギ抗マウスIgG (H+L)-Alexa Fluor 488、1:1,000希釈(Jackson Immuno Research))を添加した。4℃で30分間経過後、細胞を2回洗浄し、150μlのFACSバッファーに再懸濁した。フローサイトメトリー(BD FACSVerse, Franklin Lakes, NJ)で蛍光強度を測定し、U937細胞では蛍光強度の中央値(MFI-Median)として、ExpiCHO-S細胞では平均蛍光強度(MFI-Mean)として示した。GraphPad Prism(version 7.02 for Windows(登録商標), GraphPad, San Diego, CA)で可変勾配(4つのパラメーター)のシグモイド用量反応方程式を使用し、非線形回帰によって曲線をフィッティングした。4パラメーターのロジスティックフィットを使用し、曲線の下部と上部の中間のμg/ml単位の濃度として、EC50値を計算した。
SPR
抗体1~13及び参照抗体と、ヒトSIRPα1(huSIRPα1)、ヒトSIRPαBIT(huSIRPαBIT)、カニクイザルSIRPα(cySIRPα)、ヒトSIRPγ(huSIRPγ)、ヒトSIRPβ1v1(huSIRPβ1v1)及びヒトSIRPβ1v2(huSIRPβ1v2)との結合のKD値(「平衡解離定数」又は「結合親和性」ともいう結合定数)を表2にまとめて示す。抗体1~13はhuSIRPαBIT及びhuSIRPα1の両者に結合し、huSIRPγには結合しない。抗体1~13の一部、例えば抗体6は、SIRPγとの関係が弱いか、応答単位(RU)が非常に低く、以下の実施例の細胞結合実験に示されているように、無関係のように思われる。ヒト化HEFLBはhuSIRPαBIT変異体のみを認識し、huSIRPα1、huSIRPγ及びcySIRPαは認識しない。KWAR23、29AM4-5、SE5A5及び12C4抗体は、huSIRPγを含む全てのSIRP変異体と結合する。
さまざまな抗体と、細胞上に発現したhuSIRPα1、huSIRPαBIT及び/又はcySIRPαとの結合を、フローサイトメトリーで測定した。表3に示すように、結合を曲線の下部と上部の中間の抗体濃度(μg/ml)であるEC50値として示す。抗体1~13は、huSIRPαBIT(ExpiCHO-S細胞で一過性に発現するか、U937細胞で内因的に発現する)及びhuSIRPα1に結合する。抗体1~4、6、12、13は、低μg/mlでcySIRPαに結合する。これらの抗体は、同じEC50値の範囲(低μg/ml)で、huSIRPαBITを内因的に発現するU937細胞にも結合する。参照抗体KWAR23、KWAR23huIgG1LALA、12C4huIgG1LALA、12ChuIgG1、29AM4-5huIgG1LALA及びHEFLBは、U937細胞に発現したhuSIRPαBITに対して同様の結合を示す。HEFLBは、huSIRPα1及びcySIRPαと結合しない。
実験
フローサイトメトリーによる分析
末梢血単核細胞(PBMC)を、健康なヒトの新鮮な血液からパーコールによる勾配を使用して分離した。HEPES+バッファー(132mMのNaCl、6mMのKCl、1mMのCaCl2、1mMのMgSO4、1.2mMのリン酸カリウム、20mMのHEPES、5.5mMのグルコース及び0.5%(w/v)ヒト血清アルブミン、pH7.4)で細胞を洗浄し、FACSバッファー(PBS+ヒトアルブミン1%(w/v)バッファー、ヒトアルブミン200g/ml、Sanquin Plasma Products B.V., Amsterdam, Netherlands)に1×106/mlの濃度で再懸濁し、遠心分離後、PBS+20%正常ヤギ血清(NGS)に再懸濁した。続いて、細胞(96ウェルプレートで、1ウェルにつき200,000細胞)を試験抗体の存在下、又は、対照条件として二次抗体のみ(二次ヤギ抗ヒトIgG Alexa 633 F(ab')2断片、希釈率1:1000、Jackson Immuno Research、及び二次ヤギ抗マウスIgG Alexa 633 F(ab’)2断片、希釈率1:250、Invitrogen)で、氷上で30分間インキュベートした。次いで、細胞をFACSバッファーで洗浄し、抗ヒトCD3 FITC抗体(希釈率1:100、Invitrogen)とそれぞれの二次抗体(抗ヒト又は抗マウス)の混合物に再懸濁し、暗所、氷上で30分間インキュベートした。その後、細胞をFACSバッファーで洗浄し、150μlのFACSバッファーに再懸濁し、フローサイトメトリー(LSRII HTS又はLSRFortessa, BD Biosciences, CA, USA)で蛍光強度を測定し、蛍光強度の中央値(MFI-Median)及び陽性細胞の割合として示した。
図1に、抗体とCD3+T細胞で発現するSIRPγとの結合を示す(平均蛍光強度(図1a);陽性細胞の割合(図1b))。ヒト化HEFLB以外の全ての参照抗体は、SIRPγとの結合を示した。抗体1~13は、ヒトCD3+T細胞との結合を示さず、細胞ベースの環境ではSIRPγに結合しないことを確認した。
実験
フローサイトメトリーによる分析
ヒトSIRPαBIT抗原を内因的に発現するU937細胞(ヒト単球細胞株)、及びヒトSIRPα1又はSIRPαBIT抗原のいずれかを一時的に発現するCHO-Sチャイニーズハムスター卵巣細胞(ExpiCHO-S)からスクリーニングされ、単離された非操作サブクローンに由来する細胞(96ウェルプレートで、1ウェルにつき100,000細胞)を、0.1%(v/w)のBSA(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)及び0.02%(v/w)のNaN3(Sigma-Aldrich)を含む氷冷FACSバッファー(1×PBS(LONZA))で2回洗浄した後、氷冷FACSバッファーで希釈したさまざまな濃度の一次抗体(1ウェルにつき50μl)を添加した。4℃で30分間のインキュベーション後、細胞を氷冷FACSバッファーで2回洗浄した。次いで、1ウェルにつき50μlの二次mAbを添加した(AffiniPure(登録商標)F(ab’)2断片ヤギ抗ヒトIgG-APC、1:6,000希釈、Jackson Immuno Research)。4℃で30分間経過後、細胞を2回洗浄し、150μlのFACSバッファーに再懸濁した。FACSVerse(BD Biosciences)を使用したフローサイトメトリーで蛍光強度を測定し、U937細胞では蛍光強度の中央値(MFI-Median)として、ExpiCHO-S細胞では平均蛍光強度(MFI-Mean)として示した。GraphPad Prism(version 7.02 for Windows(登録商標), GraphPad, San Diego, CA)で可変勾配(4つのパラメーター)を使用し、非線形回帰によって曲線をフィッティングした。4パラメーターのロジスティックフィットを使用し、曲線の下部と上部の中間のμg/ml単位の濃度として、EC50値を計算した。
BiaCore(登録商標)T200 instrument(GE life Sciences)により、25℃で親和性のシングルサイクルカイネティクス解析を行った。ビオチンCAPtureキット(GE life Sciences)を使用して、AVIタグ付きビオチン化SIRP抗原を捕捉した。ビオチン捕捉試薬の注入によりストレプトアビジン表面を調製した。続いて、ビオチン化SIRP変異体を、約40~50応答単位(RU)の捕捉レベルまでランニングバッファー(150mMのNaCl、3mMのEDTA及び0.005%(v/v)の界面活性剤P20を含有する10mMのHEPESバッファー、pH7.4)に注入した。1分間のベースライン安定化の後、150秒の結合時間で4段階で増加する濃度の抗SIRPα抗体を注入した。両者とも流速30μl/分で、解離を600秒間観察した。予想されるKD付近の濃度範囲を選択した。6Mのグアニジン-HCl、0.25MのNaOH溶液を用い、製造元の指示に従って再生を行った。(ビオチン捕捉試薬が結合した)リファレンスフローチャネルとランニングバッファー注入により、得られたセンサーグラムに対してダブルリファレンスサブトラクションを行った。試験を行った全ての抗SIRP抗体について、センサーグラムに1:1ラングミュアモデルをフィッティングさせた。BiaCore(登録商標)T200評価ソフトウェア(v3.1)を使用して、速度論的パラメーター(ka、kd及びKD)を計算した。huSIRPβ1v1及びhuSIRPβ1v2を単量体の形で試験した。推定KDは、試験した濃度の範囲内である。報告されたKD値が1.0×10-11未満の場合、速度論的パラメーターが機器の仕様の範囲外であるため、親和性を正確に求めることができなかった。
フローサイトメトリー
SIRPα抗体の細胞上のhuSIRPα1及びhuSIRPαBITとの結合をフローサイトメトリーで比較した。結合をEC50値として表4に示す。試験を行った全ての抗体は、huSIRPαBIT(ExpiCHO-S細胞で一過性に発現又はU937細胞で内因的に発現)及びhuSIRPα1に対する結合を示す。ほとんどの抗体は低μg/mlの範囲にEC50値を示すが、AB115-LALA、3F9-LALA及び7H9-LALAは、U937細胞との結合において1μg/mlを超えるEC50値を示す。さらに、3F9-LALAは、ExpiCHO-S細胞に発現したhuSIRPα1及びhuSIRPαBITに対して1μg/mlを超えるEC50値で結合する。注目すべきことに、対応するアイソタイプ対照はこれらの細胞のいずれにも結合しない。
SPRを使用して、SIRPα抗体のヒトSIRPβ変異体β1v1及びβ1v2に対する選択性を比較し、その結果を表5に要約する。3F9-LALA以外の全ての抗体はhuSIRPβ1v1を認識した。試験した全ての抗体はhuSIRPβ1v2に結合し、抗体6のKDが最も高く、したがって親和性が最も低い。注目すべきことに、対応するアイソタイプ対照はhuSIRPβ1v1及びhuSIRPβ1v2とは結合しない。
実験
フローサイトメトリーによる分析:全血
ヘパリン処理した全血試料を健康なドナー(Sanquin blood bank Nijmegen, the Netherlands)から得、室温で一晩保存した。全血試料を1×BD FACS(登録商標)Lysing Solution(349202, BD Biosciences)に室温で15分間溶解し、FACSバッファー(0.1%のBSA及び2mMのEDTAを含むPBS)で洗浄した。96ウェルマイクロタイタープレート(353910, Falcon)を使用し、1ウェルにつき1.5×105個の細胞を、50μlの抗SIRPα抗体(濃度範囲は10μg/ml又は90μg/mlから開始し、3.16倍希釈)により、4℃で30分間染色した。FACSバッファーで洗浄した後、細胞をFACSバッファー中の、1:800希釈 抗ヒトCD3-PBクローンUCHT1(558117, BD Biosciences)、1:800希釈 抗ヒトCD14-FITCクローンMφP9(345784, BD Biosciences)及び1:6000希釈 APC標識ヤギ抗ヒトIgG F(ab')2二次抗体(109-136-098, Jackson ImmunoResearch)のカクテルにより、4℃で30分間インキュベートした。FACSバッファーによる洗浄後、凝集を避けるために細胞をボルテックスで混合し、1ウェルにつき50μlのBD Cytofix(登録商標)Fixation Buffer(4.2%PFA、554655, BD Biosciences)により、室温で15分間インキュベートし、分析前に洗浄した。試料をFACSVerse(BD Biosciences)で回収し、FlowJoソフトウェア(BD Biosciences)で分析した。顆粒球をFSC-A/SSC-Aでゲートし、続いてCD14でゲートした。T細胞及び単球は最初にFSC-A/SSC-Aでゲートした。次いで、T細胞はCD3+CD14-細胞として、単球はCD14+CD3-細胞として特定した。
T細胞は、健康なヒトの末梢血単核細胞(PBMC、Sanquin blood bank Nijmegen, the Netherlands)から、ネガティブセレクション(11344D Dynabeads Untouched Human T Cell Kit, ThermoFisher Scientific)で分離した。HEPES+バッファー(132mMのNaCl、6mMのKCl、1mMのCaCl2、1mMのMgSO4、1.2mMのリン酸カリウム、20mMのHEPES、5.5mMのグルコース及び0.5%(w/v)ヒト血清アルブミン、pH7.4)で細胞を洗浄し、単離バッファー(PBS+ヒトアルブミン1%(w/v)バッファー、ヒトアルブミン200g/ml、Sanquin Plasma Products B.V., Amsterdam, Netherlands)に1×106/mlの濃度で再懸濁し、遠心分離後、FACSバッファー(0.1%(v/w)のBSA(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)及び0.02%(v/w)のNaN3(Sigma-Aldrich)を含む1倍PBS(LONZA))に再懸濁した。細胞(96ウェルプレートで100,000細胞/ウェル)を、氷冷FACSバッファーで洗浄し、氷冷FACSバッファーで希釈したさまざまな濃度の一次抗体(1ウェルにつき50μl)を添加した。4℃で30分間のインキュベーション後、細胞を氷冷FACSバッファーで2回洗浄し、次いで、1ウェルにつき50μlの二次抗体を添加した(ヒト抗体の場合、AffiniPure(登録商標)F(ab')2断片ヤギ抗ヒトIgG-APC、1:6,000希釈(Jackson Immuno Research)、マウス抗体の場合、AffiniPure(登録商標)Fab断片ヤギ抗マウスIgG (H+L)-Alexa Fluor 488、1:1,000希釈(Jackson Immuno Research))。4℃で30分間経過後、細胞を2回洗浄し、150μlのFACSバッファーに再懸濁した。ACSVerse(BD Biosciences)を使用したフローサイトメトリーで蛍光強度を測定し、平均蛍光強度(MFI-Mean)として示した。GraphPad Prism(version 7.02 for Windows(登録商標), GraphPad, San Diego, CA)で可変勾配(4つのパラメーター)を使用し、非線形回帰によって曲線をフィッティングした。4パラメーターのロジスティックフィットを使用し、曲線の下部と上部の中間のμg/ml単位の濃度として、EC50値を計算した。
フローサイトメトリー:全血
さまざまなSIRPα抗体と一次細胞の結合をフローサイトメトリーで測定した。代表的な健康なSIRPα1/SIRPαBITヘテロ接合ドナーの用量反応曲線を図10a~dに示す。応答の正確な高さは二次抗体にも依存する可能性があり、必ずしもSIRPα抗体の特徴ではないことに注意する必要がある。代わりに、EC50値は検出抗体とは無関係であることから、比較する必要がある。EC50値の概要を表6に示す。正確なEC50値はさまざまであるが、全ての抗体はSIRPα1/SIRPαBITヘテロ接合ドナーの顆粒球及び単球と結合する。HEFLB以外の全ての抗体は、SIRPα1ホモ接合ドナーの顆粒球及びCD14+単球と、変化するEC50値で結合する。これらのデータは、HEFLBがSIRPα1にも結合しない表2及び3のSPR及び細胞データと一致する。ヒト血液中のCD3+T細胞はSIRPα又はSIRPβを発現せず、SIRPγのみを発現することから、CD3+T細胞との結合はSIRPγとの結合と解釈することができる。ほとんどの抗体はCD3+T細胞と結合するが、抗体6、AB3-LALA、3F9-LALA、7H9-LALA及びHEFLBはCD3+T細胞と結合しない。この全血染色アッセイでは、AB136-LALAはより高い抗体濃度でT細胞と結合する。これは、Ab136がSIRPγに結合するという国際公開第2018/057669号の開示と一致しているようであるが、KDは低くなっている。
異なるアプローチによりさまざまな抗体のSIRPγ依存性T細胞結合を確認するために、(SIRPα又はSIRPβ陽性骨髄細胞の不存在下で)単離された初代T細胞を抗体のパネルで染色した。結果を図11に示す。ほとんどの抗体はT細胞と結合するが、抗体6、AB3-LALA、3F9-LALA、7H9-LALA、SE5A5及びHEFLBはT細胞と結合しない。さらに、AB136-LALAは高抗体濃度で結合する。
実験
CD47阻止能
CD47とSIRPα1又はSIRPαBITとの結合を阻止する抗SIRPα抗体の能力を評価するために、SIRPα1又はSIRPαBITを抗SIRPα抗体とプレインキュベートし、次いで、捕捉されたCD47からの解離を試験した。簡単に説明すると、ビオチンCAPtureキット(GE life Sciences)を使用して、AVIタグ付きビオチン化CD47-Fcを捕捉した。ビオチン捕捉試薬の注入によりストレプトアビジン表面を調製した。続いて、ビオチン化CD47-Fcを、約100RUの捕捉レベルまでランニングバッファー(150mMのNaCl、3mMのEDTA及び0.005%(v/v)の界面活性剤P20を含有する10mMのHEPESバッファー、pH7.4)に注入した。10μg/mlのSIRPα1又は10μg/mlのSIRPαBITと5倍モル過剰の抗体を含む混合物を、周囲温度で30分間プレインキュベートし、CD47-Fc表面に5μl/分で120秒間注入した。製造元の指示に従って、6Mのグアニジン-HCl、0.25MのNaOH(3:1)で再生する前に、解離を300秒間観察した。ダブルリファレンスサブトラクション後の視覚的評価によって、ブロッキング/非ブロッキング抗体の特性を評価した。
CD47阻止能
SPRを使用して、CD47の結合を阻止するSIRPα標的抗体の能力を調査した(表7)。抗体6を含むほとんどの抗体は、CD47-SIRPαBITとCD47-SIRPα1の相互作用を阻止するが、AB3-LALA、AB136-LALA、3F9-LALA及び7H9-LALAは、CD47-SIRPαBITとCD47-SIRPα1の相互作用を阻止せず、したがって、それらは非ブロッキングである。さらに、HEFLBはCD47-SIRPαBIT相互作用のみを阻止し、CD47-SIRPα1相互作用は阻止せず、このことは、HEFLBによるSIRPα1認識の欠如と一致する。
実験
DiscoverX(登録商標)におけるPathHunterEnzyme Fragment Complementationテクノロジーを使用して、SIRPαBITシグナル伝達を分析した。このアッセイでは、CD47欠損Jurkat細胞は、SIRPαBIT +でタグ付けされ、Prolink(PK)及びEnzyme Acceptor(EA)と融合したシグナル伝達タンパク質SHP-1のSH2ドメインを過剰発現するように遺伝子操作されている。これらのJurkat SIRPαBITシグナル伝達細胞とCD47を発現する細胞(CD47リガンド細胞)をインキュベートすると、SHP-1とSIRPαBITが相互作用し、PK及びEAを補完する。これにより、基質を切断して化学発光シグナルを生成することが可能な活性なβ-ガラクトシダーゼ酵素が生成する。この系は、SIRPαへのSHP-1の動員に拮抗するSIRPα標的抗体の能力の研究に使用することができる。Jurkat SIRPαBITシグナル伝達細胞とさまざまな濃度の抗SIRPα抗体を、CD47リガンド細胞と共にインキュベートした。Jurkat E6.1細胞をCD47リガンド細胞として使用し、384ウェルプレートを使用してアッセイした。最初に、12.5μlのJurkat SIRPαBITシグナル伝達細胞懸濁液(80万細胞/ml)を各ウェルに添加し、続いて、さまざまな濃度の抗SIRPα抗体溶液(11倍濃縮)2.5μlを添加した。アッセイは、EC80(160万Jurkat E6.1細胞/ml)で12.5μlのCD47リガンド細胞懸濁液を添加することにより開始した。プレートを37℃、5%CO2で4時間インキュベートした。インキュベーション後、(0.1%のBSAを含むPBSで)2倍希釈した試薬A(DiscoverX検出キット)を2μl添加した。プレートをシェーカーを用い、暗所、室温で30分間インキュベート(300rpm)した。次いで、(0.1%のBSAを含むPBSで)2倍希釈した試薬B(DiscoverX検出キット)を10μl添加した。プレートをシェーカーを用い、暗所、室温で1時間インキュベート(300rpm)した。Envision(登録商標)システム(Perkin Elmer)を使用して、0.1秒/ウェルの積分時間で発光を測定した。全ての細胞懸濁液は、細胞プレーティング培地(DiscoverX)で調製し、抗体は0.1%BSA(Sigma)を含むPBSで希釈した。GraphPad Prism 8ソフトウェアでグラフを分析した。最大信号の%は以下の式で求めた;
[相対発光強度(RLU)/最大刺激のRLU(抗体なし)]×100。
阻害効果は次のように計算した:
100%-(3.3μg/mlにおける化合物の「最大信号の%」)。
SIPRαの活性化は抑制性シグナルカスケードにつながる。CD47の結合により、SIRPαの細胞質ドメインのITIM(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif)がリン酸化され、Src相同性領域2ドメイン含有ホスファターゼ-1(SHP-1)の動員と活性化を引き起こす。SHP-1は、活性化FcγRを含む特定の基質のタンパク質脱リン酸化を介して抑制性シグナル伝達を媒介する。これは免疫応答の抑制につながる。CD47欠損Jurkat SIRPαBITシグナル伝達細胞を使用して、SIRPαが媒介するシグナル伝達を阻害するSIRPα標的抗体の能力を調査した。これらの細胞をJurkat E6.1細胞を含むCD47とインキュベートすると、SIRPαBITがSHP-1を動員し、化学発光シグナルが生じる。抗体6は、用量依存的にこのシグナルに拮抗することができる(図12a)。他のSIRPα標的抗体のSIRPαBITシグナル伝達に拮抗する能力を、固定用量(3.3μg/ml)で試験した(図12b)。SIRPαBITシグナル伝達を阻害する効果は、SE5A5を除く全てのCD47-SIRPαブロッキング抗体で同様である(白いバーで示す)。非ブロッキング抗体AB3-LALA、AB136-LALA、3F9-LALA及び7H9-LALA(黒いバーで示す)は、ブロッキング抗体と比較してシグナル伝達阻害効果が低いか、阻害効果を有さず、したがって、SIRPαを介したシグナル伝達にあまり拮抗しないか、拮抗することができないようである。
実験
DELFIA(登録商標)細胞毒性分析(非放射性分析)
SIRPα1及びSIRPαBITがヘテロ接合であるドナーの好中球を、Zhao et al. PNAS 2011, 108(45), 18342-18347に記載の方法で分離し、培養した。新たに単離した好中球を、ヒトG-CSF(10ng/ml)及びIFNγ(50ng/ml)とともに一晩培養した。非放射性ユーロピウムTDA(EuTDA)細胞傷害アッセイ(DELFIA(登録商標)、PerkinElmer)により、抗体依存性細胞傷害(ADCC)を確認した。SKBR3(ヒトHER2陽性乳癌細胞株)細胞を標的細胞として用い、ビス(アセトキシメチル)2,2':6',2''-ターピリジン-6,6''-ジカルボキシレート)(BATDA試薬、DELFIA)により、37℃で5分間標識した。PBSで2回洗浄後、ウルトラローIgGのウシ胎児血清(FBS, Gibco)が10%(v/v)添加されたIMDM培地が入った96穴U底プレートに、1ウェルにつき5×103の標的細胞を入れ、エフェクターと標的細胞の比が50:1となるように、適切な抗体の存在下、37℃、5%CO2で4時間インキュベートした。インキュベーション後、上澄みを回収し、ユーロピウム溶液(DELFIA, PerkinElmer)に加え、分光蛍光光度計(Envision, PerkinElmer)でユーロピウム2,2':6',2"-ターピリジン-6,6"-ジカルボン酸(EuTDA)の蛍光を測定した。細胞毒性の割合(%)は、
[(実験的放出-自発的放出)/(全放出-自発的放出)]×100%
として計算した。全ての状態を2回及び/又は3回測定した。
SIRPα1又はSIRPαBITがホモ接合であるドナーの好中球を、Zhao et al. PNAS 2011, 108(45), 18342-18347に記載の方法で分離した。全ての51Cr放出アッセイ実験では、図2に示した点以外、新たに単離した好中球をヒトGM-CSF10ng/mlとともに100分間培養した。51Cr放出アッセイにより、抗体依存性細胞傷害(ADCC)を確認した。SKBR3(ヒト乳癌細胞株)細胞を標的細胞として用い、100μCiの51Cr(Perkin-Elmer)により、37℃で90分間標識した。PBSで2回洗浄後、ウシ胎児血清が10%(v/v)添加されたIMDM培地が入った96穴U底プレートに、1ウェルにつき5×103の標的細胞を入れ、エフェクターと標的細胞の比が50:1となるように、適切な抗体の存在下、37℃、5%CO2で4時間インキュベートした。インキュベーション後、上澄みを回収し、ガンマカウンター(Wallac)で放射線を分析した。細胞毒性の割合(%)は、
[(実験的放出-自発的放出)/(全放出-自発的放出)]×100%
として計算した。全ての状態を2回及び/又は3回測定した。
12C4をヒト化することでADCCが喪失し、これは、IgG 1 定常領域のエフェクター機能を低下させることにより回復した
51Cr放出アッセイで測定した細胞毒性(%)としてのADCCアッセイの結果を図2に示す。SIRPαBITホモ接合ドナーの好中球をエフェクター細胞として使用した場合、トラスツズマブ単独では、SKBR3細胞で測定された細胞毒性(%)は、マウス12C4抗体(mu12C4)とトラスツズマブの組合せの細胞毒性%よりも低い。12C4の可変領域とヒトIgG1の定常領域に移植した抗体(12C4huIgG1)とトラスツズマブの組合せでは、低濃度の12C4huIgG1の場合、トラスツズマブ単独と同様の細胞毒性(%)を示す。12C4huIgG1の濃度が高くなると、細胞毒性(%)が低下する。12C4の可変領域をアミノ酸置換L234A及びL235Aを有するヒトIgG1の定常領域に移植した抗体(12C4huIgG1)とトラスツズマブの組合せは、トラスツズマブ単独と比較して、細胞毒性(%)が増加し、0.2μg/mlの12C4huIgG1とトラスツズマブの組合せと比較して、細胞毒性(%)が増加している。
アミノ酸置換L234A及びL235A(LALA)を含むヒトIgG1の定常領域を有する抗体1~13又は参照抗体がさまざまな濃度(μg/ml;用量反応曲線)で存在する場合の、トラスツズマブ(10μg/ml)のSRBR3 HER2陽性乳癌細胞に対するADCC/細胞毒性の割合を、図3~9に示す。SIRPα1/SIRPαBITヘテロ接合ドナーに対するADCCは、12C4huIgG1では用量依存的に減少し、ヒト化HEFLBでは明確な効果は認められず、KWAR23huIgG1及びSE5A5では効果は最小限で、KWAR23-LALAリファレンス抗体では用量依存的に増加する(図3)のに対して、抗体1~13の場合、用量依存的に増加した(図4及び5)。SIRPα1又はSIRPαBITホモ接合のバックグラウンドについて、抗体7~13及び参照抗体も試験した(図6~9)。全ての抗体は、より多様な結果を示すようである。
CD4+T細胞エピトープは、in vivoにおける免疫原性(抗薬物抗体)の重要な推進力である。ex vivo T細胞アッセイを使用して、抗SIRPα抗体6のT細胞エピトープに対するT細胞応答を検出した。Abzena(Cambridge, UK)においてCD4+T細胞応答を誘導する能力について、EpiScreen(登録商標)タイムコースT細胞アッセイによる免疫原性評価のために抗体6を用いた。(HLAアロタイプに基づく)ヨーロッパ及び北米の50人の健康なドナーのPBMCを試験用試料とインキュベートした。増殖アッセイ([3H]-チミジン取り込み)及びサイトカイン分泌アッセイ(IL-2 ELISpot)により、T細胞応答を測定した。T細胞増殖アッセイ及びIL-2 ELISpotの組合せにおいて、抗体6は免疫原性ではないことが判明した。
実験
SIRPα1又はSIRPαBITがホモ接合又はヘテロ接合であるドナーのヒト好中球を、Zhao et al. PNAS 2011, 108(45), 18342-18347に記載の方法で分離した。次いで、好中球を10ng/mlの顆粒球単球コロニー刺激因子(GM-CSF、Peprotech)で30分間刺激した。抗体依存性細胞傷害(ADCC)を、51Cr放出アッセイ(PerkinElmer)により、Zhao et al. PNAS 2011, 108(45), 18342-18347に記載の方法で確認した。簡潔に説明すると、SKBR3(ヒト乳癌細胞株)細胞を標的細胞として用い、100μCiの51Cr(Perkin-Elmer)により、37℃で90分間標識した。PBSで2回洗浄後、1ウェルにつき5×103の標的細胞を、トラスツズマブ(SKBR3の最終濃度10μg/ml)又はセツキシマブ(A431の最終濃度5μg/ml)でオプソニン化し、ローIgGのウシ胎児血清(FBS)が10%(v/v)添加されたIMDM培地が入った96穴U底プレートに入れ、エフェクターと標的細胞の比が50:1となるように、図13~14に示す抗体の用量反応の範囲の存在下、37℃、5%CO2で4時間インキュベートした。インキュベーション後、上澄みを回収し、LumaPlates(Perkin Elmer)に移し、MicroBetaカウンター(Perkin Elmer)で放射線を分析した。細胞毒性の割合(%)は、
[(実験的放出-自発的放出)/(全放出-自発的放出)]×100%
として計算した。全ての状態を2回又は3回測定した。
抗体依存性細胞傷害(ADCC)
抗SIRPα抗体の効果は、エフェクター細胞としてGM-CSFで活性化した初代ヒト好中球を使用し、がんを標的とする治療用抗体及び腫瘍標的細胞のさまざまな組合せを使用したADCC実験で試験した(図13a~b、14a~b)。後者には、HER2発現SKBR3乳癌細胞とトラスツズマブの組合せ(図13)及びEGFR発現A431がん細胞とセツキシマブの組合せ(図14)を含んだ。抗体6は、両方のがん標的抗体-標的がん細胞の組合せの両者の好中球ADCCを増強することができた。他のいくつかの抗SIRPα抗体についても同様の所見が得られたが、例えば、40A-1、40A-2、3F9-LALA、7H9-LALA、12C4、29AM4-5-LALA、SE5A5については得られなかった。
Claims (20)
- 重鎖相補性決定領域(HCDR)1、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域(LCDR)1、LCDR2及びLCDR3を含むヒト化抗SIRPα抗体又はその抗原結合断片であって、前記抗体又はその抗原結合断片は、
a. 配列番号36で示されるアミノ酸配列を含むHCDR1;
b. 配列番号44で示されるアミノ酸配列を含むHCDR2;
c. 配列番号45で示されるアミノ酸配列を含むHCDR3;
d. 配列番号39で示されるアミノ酸配列を含むLCDR1;
e. 配列番号40で示されるアミノ酸配列を含むLCDR2;及び
f. 配列番号41で示されるアミノ酸配列を含むLCDR3;
を含むヒト化抗SIRPα抗体又はその抗原結合断片。 - 前記抗体又はその抗原結合断片は、配列番号8のアミノ酸配列の重鎖可変領域(HCVR)及び配列番号9のアミノ酸配列の軽鎖可変領域(LCVR)を含む、請求項1に記載のヒト化抗SIRPα抗体又はその抗原結合断片。
- 野生型のFc領域を有する同じ抗SIRPα抗体と比較して、ヒトFcα又はFcγ受容体との結合が低減した修飾Fc領域を含む、請求項1又は2に記載のヒト化抗SIRPα抗体。
- アミノ酸置換L234A及びL235A;L234E及びL235A;L234A、L235A及びP329A;又はL234A、L235A及びP329Gを含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のヒト化抗SIRPα抗体。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載のヒト化抗SIRPα抗体又は請求項1若しくは2に記載の抗原結合断片、及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
- 医薬として使用するための請求項5に記載の医薬組成物。
- がんの治療に使用するための請求項5に記載の医薬組成物であって、前記治療は治療用抗体の投与をさらに含み、前記がんは、好ましくは、ヒトの固形腫瘍又は血液悪性腫瘍である、医薬組成物。
- 請求項7に記載の医薬組成物であって、前記治療用抗体は、腫瘍細胞表面の膜に結合した標的に対するもので、ヒトの免疫エフェクター細胞上の活性化Fc受容体に結合するヒトのFc領域を含む、医薬組成物。
- 請求項7又は8に記載の医薬組成物であって、前記ヒトの固形腫瘍は、(HER2陽性)乳癌、(EGFR陽性)結腸癌、(GD2陽性)神経芽腫、黒色腫、骨肉腫、(CD20陽性)B細胞リンパ腫、(CD38陽性)多発性骨髄腫、(CD52陽性)リンパ腫、(CD33陽性)急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ろ胞性リンパ腫(FL)及びびまん性大細胞性B細胞リンパ腫(DLBCL)を含む非ホジキンリンパ腫(NHL)、肝細胞癌、多発性骨髄腫(MM)、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、頭頸部癌、膵癌、腎癌、前立腺癌、肝細胞癌並びに肺癌からなる群から選択される、医薬組成物。
- 請求項7~9のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記治療は抗がん治療化合物の投与をさらに含む、医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物であって、前記さらなる抗がん治療化合物は、標的治療薬、好ましくは免疫療法剤である、医薬組成物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載のヒト化抗SIRPα抗体又は請求項1若しくは2に記載の抗原結合断片をコードするヌクレオチド配列を含有する核酸分子であって、前記核酸分子は、好ましくは、前記抗体のHCVR及びLCVRのうちの少なくとも1つをコードするヌクレオチド配列を含み、前記コードされたヌクレオチド配列は、好ましくは、宿主細胞中で、前記コードされたヌクレオチド配列の発現のための調節配列と動作可能に連結している、核酸分子。
- 請求項12に記載の核酸分子を含む宿主細胞。
- がんを治療するための医薬の製造における、請求項1~4のいずれか一項に記載のヒト化抗SIRPα抗体、請求項1若しくは2に記載の抗原結合断片、又は請求項5に記載の医薬組成物の使用であって、前記治療は治療用抗体の投与をさらに含む、使用。
- 前記がんはヒトの固形腫瘍又は血液悪性腫瘍である、請求項14に記載の使用。
- 前記治療用抗体は、腫瘍細胞表面の膜に結合した標的に対するもので、ヒトの免疫エフェクター細胞上の活性化Fc受容体に結合するヒトのFc領域を含む、請求項14又は15に記載の使用。
- 前記膜に結合した標的は、アネキシンAl、AMHR2、AXL、BCMA、B7H3、B7H4、CA6、CA9、CA15-3、CA19-9、CA27-29、CA125、CA242、CCR2、CCR4、CCR5、CD2、CD4、CD16、CD19、CD20、CD22、CD27、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD47、CD52、CD56、CD70、CD74、CD79、CD98、CD115、CD123、CD138、CD203c、CD303、CD333、CEA、CEACAM、CLCA-1、CLL-1、c-MET、Cripto、CTLA-4、DLL3、EGFL、EGFR、EPCAM、EPh(例.EphA2又はEPhB3)、エンドセリンB型受容体(ETBR)、FAP、FcRL5(CD307)、FGF、FGFR(例.FGFR3)、FOLR1、フコシル-GM1、GCC、GD2、GPNMB、gp100、HER2、HER3、HMW-MAA、インテグリンα(例.αvβ3及びαvβ5)、IGF1R、IL1RAP、κミエローマ抗原、TM4SF1(又はL6抗原)、ルイスA様糖鎖、ルイスX、ルイスY、LIV1、メソテリン、MUC1、MUC16、NaPi2b、ネクチン-4、PD-1、PD-L1、プロラクチン受容体、PSMA、PTK7、SLC44A4、STEAP-1、5T4抗原(又はTPBG、栄養芽細胞糖タンパク質)、TF(組織因子)、トムゼン-フリーデンライヒ抗原(TF-Ag)、Tag72、TNF、TNFR、TROP2、VEGF、VEGFR及びVLAからなる群から選択される、請求項16に記載の使用。
- 前記ヒトの固形腫瘍は、(HER2陽性)乳癌、(EGFR陽性)結腸癌、(GD2陽性)神経芽腫、黒色腫、骨肉腫、(CD20陽性)B細胞リンパ腫、(CD38陽性)多発性骨髄腫、(CD52陽性)リンパ腫、(CD33陽性)急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、ろ胞性リンパ腫(FL)及びびまん性大細胞性B細胞リンパ腫(DLBCL)を含む非ホジキンリンパ腫(NHL)、肝細胞癌、多発性骨髄腫(MM)、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、頭頸部癌、膵癌、腎癌、前立腺癌、肝細胞癌並びに肺癌からなる群から選択される、請求項15に記載の使用。
- 前記治療は抗がん治療化合物の投与をさらに含む、請求項14~18のいずれか一項に記載の使用。
- 前記さらなる抗がん治療化合物は、標的治療薬、好ましくは免疫療法剤である、請求項19に記載の使用。
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