CZ282038B6 - Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ282038B6
CZ282038B6 CZ9343A CZ4393A CZ282038B6 CZ 282038 B6 CZ282038 B6 CZ 282038B6 CZ 9343 A CZ9343 A CZ 9343A CZ 4393 A CZ4393 A CZ 4393A CZ 282038 B6 CZ282038 B6 CZ 282038B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
radical contains
alkyl
alkyl radical
Prior art date
Application number
CZ9343A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ4393A3 (en
Inventor
Andrew John Barker
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929201095A external-priority patent/GB9201095D0/en
Priority claimed from GB929213572A external-priority patent/GB9213572D0/en
Priority claimed from GB929223735A external-priority patent/GB9223735D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ4393A3 publication Critical patent/CZ4393A3/cs
Publication of CZ282038B6 publication Critical patent/CZ282038B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Abstract

Chinazolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1,2 nebo 3 a každý R.sup.1 .n.zahrnuje hydroxy-skupinu, amino-skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, hydroxyamino-skupinu, alkoxyamino-skupinu, alkanoyloxyamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu a alkyledioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R.sup.2 .n.zahrnuje atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu alkylovou skupinu, přičemž všechny alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsoby jejich přípravy, farmaceutické kompozice, které je obsahují a použití inhibičních vlastností těchto sloučenin vůčiŕ

Description

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká chinazolinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají protirakovinovou účinnost a jsou proto vhodné pro léčení lidského a zvířecího těla. Vynález se rovněž týká způsobů přípravy uvedených chinazolinových derivátů, farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku a jejich použití pro výrobů léčiv, použitelných pro vyvolání protirakov i nového účinku u teplokrevného živočicha, jakým je zejména člověk.
Dosavadní stav techniky
Při četných běžné používaných režimech léčení rakoviny se používají sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Takové sloučeniny jsou obecně pro buňky toxické, avšak jejich toxický účinek na rychle se dělící nádorové buňky může být pro léčení rakoviny blahodárný. Alternativní přístupy k léčení rakoviny za použití protirakovinových činidel, které působí jinak než mechanismem inhibice syntézy DNA, vykazují zlepšenou selektivitu účinku vůči rakovinovým buňkám.
V průběhu posledních let bylo zjištěno, že buňka se stává rakovinovou buňkou v důsledku transformace části její DNA na onkogen, tj. gen, který po aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1,91). Některé takové onkogeny vyvolávají tvorbu peptidů, které jsou receptory pro růstové faktory. Konjunkce růstového faktoru s takovým receptorem potom vede ke zintenzivnění buněčné proliferace. Je například známo, že některé onkogeny kódují tyrosinkinázové enzymy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443, Larsen a kol., Ann. Reports in Med. Chem. 1989, kap. 13) a že některé receptory růstových faktorů jsou rovněž tyrosinkinázovými enzymy.
Receptorové tyrosinkinázy se výrazně uplatňují při přenosu biochemických signálů, které iniciují buněčnou replikaci. Jedná se o velké enzymy, které se klenou nad buněčnou membránou a mají extracelulámí vazebnou doménu pro růstové faktory, jakým je epidermální růstový faktor, a intracelulámí oblast, která působí jako kináza pro fosforylaci tyrosinových aminokyselin v proteinech a ovlivňuje tudíž buněčnou proliferaci. Je známo, že kinázy jsou často přítomné v rámci obvyklých lidských rakovinových onemocněních, jakými jsou rakovina prsu (Sainsbury a kol., Brit. J. Cancer, 1988. 58, 458; Guerin a kol., Oncogene Res., 1988. 3,21), gastrointestinální rakovina, jako například rakovina tračníku, rekta nebo žaludku (Bolen a kol., Oncogene Res., 1987,1,149). leukémie (Konaka a kol.. Cell, 1984, 37, 1035), rakovina vaječníků, průdušek a slinivky břišní (evropská patentová přihláška 0400586). Jakmile dojde k testování i dalších lidských nádorových tkání na receptorovou tyrosinkinázovou aktivitu, předpokládá se, že bude zjištěno její široké uplatnění i u dalších druhů rakovin, například u rakoviny štítné žlázy a dělohy. Je rovněž známo, že tyrosinkinázová aktivita je jen zřídka detekovatelná u normálních buněk, zatímco u maligních buněk je tato aktivita detekovatelná mnohem častěji (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Nedávno bylo rovněž prokázáno (W. J. Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87), že receptor epidermálního růstového faktoru, který má tyrosinkinázovou aktivitu, je nadměrně exprimován v mnoha lidských rakovinách, jakými jsou nádory mozku, šupinatých plicních buněčných části, močového měchýře, zažívacího traktu, hlavy a krku a jícnové, gynekologické a thyroidní nádory .
Vzhledem k výše uvedenému bylo stanoveno, že inhibitor receptorové tyrosinkinázy by mohl mít význam jako selektivní inhibitor růstu savčích rakovinových buněk (Yaish a kol. Science, 1988, 242, 933). Tento názor podporuje zjištění, že erbstatin, což je inhibitor receptorové tyrosinkinázy, specificky zeslabuje růst lidského prsního karcinomu, který má expresi
- 1 CZ 282038 B6 receptorové tyrosinkinázy pro epidermální růstový faktor (EGF - epidermal growth factor), transplantovaného athymické bezsrsté myši, zatímco uvedený inhibitor nemá žádný účinek na jiný karcinom, který nemá expresi tyrosinkinázového receptorů EGF (Toi a kol., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990. 26. 722). Rovněž u různých derivátů styrenu byly zjištěny inhibiční vlastnosti vůči tyrosinkináze (evropské patentové přihlášky 0211363. 0304493 a 0322738) a tudíž i jejich použitelnost ve funkci proti rakovi nových činidel. In vivo byl demonstrován inhibiční účinek dvou takových styrenových derivátů vůči růstu lidského skvamózního buněčného karcinomu inokulovaného bezsrsté myši (Yoneda a kol., Cancer Research, 1991, 51, 4430). V souladu s tím bylo konstatováno, že inhibitory receptorové tyrosinkinázy budou užitečné při léčení různých druhů lidských rakovin. V nedávné době byly T. R. Burke-m Jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119) popsány různé známé inhibitory tyrosinkinázy.
V rámci vynálezu bylo nyní nově nalezeno, že některé chinazolinové deriváty mají protirakovinové vlastnosti, o kterých se předpokládá, že pocházejí od jejich inhibičních vlastností vůči receptorové tyrosinkináze.
Je již známo mnoho chinazolinových derivátů, avšak z publikované literatury není známo, že by některý z těchto chinazolinových derivátu údajně měl protirakovinové vlastnosti pramenící z jeho inhibičních vlastností vůči ty rosinkináze.
Z britské patentové přihlášky 2033894 je známo, že některé chinazolinové deriváty mají analgetické a protizánětové vlastnosti. Tyto sloučeniny, jakož i farmaceutické kompozice, které je obsahují jako účinnou látku, jsou definovány obecným generickým vzorcem II
(M) ve kterém R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu, R* znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
Sjedinou výjimkou se ve všech příkladech ave všech případech jmenovaných sloučenin požaduje, aby R1 byl substituent jiný než atom vodíku. Uvedenou jedinou výjimkou je sloučenina 4-(N-methylanilino)chinazolin, tj. sloučenina obecného vzorce II, ve které R1 a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená methylovou skupinu. Předpokládá se, že dále nárokované chinazolinové deriváty nezahrnují žádnou ze specifických sloučenin uvedených ve zmíněné britské patentové přihlášce 2033894.
Dále známé chinazolinové deriváty zmíněné v britské patentové přihlášce zahrnují sloučeniny 4anilinochinazolin a 4-anilino-6-chlorchinazolin (J. Org. Chem., 1976, 41, 2646 a patent US 3985749), které jsou známé pro léčení kokcidiózy.
Z Chemical Abstracts, sv. 107, číslo abstraktu 134278h je známo, že některé 4-(4'hydroxyanilino)chinazolinové deriváty byly testovány za účelem stanovení jejich anti-arytmických vlastností. Sloučeniny zmíněné jako chemické meziprodukty zahrnují 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin a 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin. Z Chemical
-2CZ 282038 B6
Abstract, sv. 70, číslo abstraktu 68419u je známo, že některé 4-aminochinazolinové deriváty mají bronchodilatační a/nebo hypotenzní vlastnosti. Jednou z takových sloučenin je 4-anilino-6,7dimethoxychinazolin. Z Chemical Abstract, sv. 92, číslo abstraktu 76445u je dále známo, že některé 6.7,8-trimethoxychinazolinové deriváty mají protimalarijní vlastnosti. Jednou slouče5 ninou zmíněnou jako chemický meziprodukt je 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin.
Z Chemical Abstract. sv. 58, číslo abstraktu 9268 je rovněž známo, že některé 4-(4’azoanilinojchinazolinové deriváty jsou barvivý. Sloučeninou zmíněnou zde jako meziprodukt je 10 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin. Z J. Chem. Soc. je rovněž známo, že 4-chlor-6methylchinazolin reaguje s anilinem za vzniku 4-anilino-6-methylchinazolinu (J. Chem. Soc., 1962, 4679).
V článku zveřejněném v J. Sci. and Ind. Research, 1956, 15C, str. 1 až 7 jsou popsány následující 15 antipathogenní 4-substituované 8-hydroxy- a 8-methoxychinazoliny: 4-(4'-methoxyanilino)-8methoxychinazolin, 4-(4’-chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4'-chloranilino)-8-hydroxychinazolin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I
(I) 25 ve kterém m znamená 1, 2 nebo 3, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které 30 alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyaminovou skupinu, alkoxyaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyaminovou skupinu, ve které alkanoylový 35 zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové 40 atomy, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfínylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek 45 obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými
-3CZ 282038 B6 atomy jinou než trifluormethylová skupina, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aIkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy aalkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,Ndialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylaikylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-alkylpiperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které první alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, druhá alkoxylová skupina obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkyla-minoalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylthioalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkoxy lovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkoxylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový
-4CZ 282038 B6 zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxy-skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenyithioalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxy lový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, 4-alkylpiperazin-l-ylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový' zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alky lový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,N-dialkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkvlaminoalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkylaminovOu skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylthioalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylaminovou skupinu, ve které alkoxy lový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzamidovou skupinu, benzensulfonamidovou skupinu, 3-fenylureido-skupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, 2,5-dioxypyrrolidin-l-ylovou skupinu, halogenalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkanoyl aminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4
-5 CZ 282038 B6 uhlíkové atomy, alkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, přičemž uvedený benzamidový nebo benzen sulfonamidový substituent nebo libovolná anilinová, fenoxylová nebo fenylová skupina v substituentu R? může případné nést jednu nebo dvě halogenové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že do rozsahu uvedených chinazolínových derivátů nepatří 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-anilino-
6,7-dimethoxvchinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-(4'-methoxyanilino)-8-methoxy-chinazolin, 4-(4’-chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4’chloranilino)-8-hydroxychinazolin.
Předmětem vynálezu rovněž jsou chinazolinové deriváty výše definovaného obecného vzorce I. ve kterém navíc R může znamenat alkanoylaminovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, benzamidovou skupinu nebo alkynoylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž uvedená benzamidová skupina může případně nést jednu nebo dvě halogenové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy jako substituenty, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podle dalšího znaku vynálezu jsou předmětem vynálezu chinazolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1, 2 nebo 3, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupi-nu. karbamoylovou skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový’ zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jinou než trifluormethylová skupina, hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které
-6CZ 282038 B6 alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxvalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, pyperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-alkylpiperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylthioalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkoxylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové
-7CZ 282038 B6 atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkyl-karbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují po až 4 uhlíkový ch atomech a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzamidovou skupinu, benzensulfonamidovou skupinu, halogenalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový' zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje až 4 uhlíkové atomy, aminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylaminoalkanoy(aminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, přičemž uvedený benzamidový nebo benzensulfonamidový substituent může případně nést jeden nebo dva halogenové substituenty, alkylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s l až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že do rozsahu uvedených chinazolinových derivátů nepatří 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-ami
-8CZ 282038 B6 no-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-(4’-methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-chloranilino)-8-methoxychinazolin. 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4'-chloranilino)-8-hydroxychinazolin.
V rámci dalšího znaku vy nálezu vynález zahrnuje chinazolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxyskupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu, ve které i alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový· zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzamidovou skupinu nebo benzensulfonamidovou skupinu, přičemž posledně dvě uvedené skupiny mohou případně nést jeden nebo dva halogenové substituenty, alkylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, ve kterých alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou, spočívající v tom, že do rozsahu uvedených chinazolinových derivátů nepatří 4-(4’-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid 4-anilino-6.7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-(4'-methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4’-chloranilino)-8-hydroxychinazolin.
-9CZ 282038 B6
Zde použitý výraz alkylová skupina zahrnuje jak alkylové skupiny s přímým řetězcem, tak i alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, avšak odkazy na individuální alkylové skupiny, jako například na propvlovou skupinu, se vztahuje pouze na verze alkylových skupin s přímým řetězcem. Analogická konvence platí i pro ostatní generické výrazy.
Je samozřejmé, že chinazoliny obecného vzorce I mohou vykazovat tautomerii, zatímco zobrazené vzorce mohou vždy znamenat pouze jednu z možných tautomemích forem. Je proto zřejmé, že vynález zahrnuje libovolnou uvedenou tautomemí formu chinazolinových derivátů, která vykazuje protirakovinovou účinnost a že tedy není omezen pouze na některou tautomemí 10 formu, zobrazenou zde uvedenými vzorci.
Chinazoliny obecného vzorce Ijsou nesubstituované v poloze 2. To je specificky vyznačeno v obecném vzorci I atomem vodíku v poloze 2. Je třeba uvést, že skupiny R1 mohou být umístěny pouze v benzo-polohách chinazolinového kruhu.
Je rovněž třeba uvést, že některé chinazoliny obecného vzorce I mohou existovat jak v nesolvatované formě, tak i v solvatované formě, jakou je například hydratovaná forma. Je tedy samozřejmé, že vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které mají protirakovinovou účinnost.
Vhodnými významy výše uvedených generických substituentů jsou významy, které jsou uvedeny v následující části popisu.
Vhodným významem pro obecný substituent R1 nebo R2, v případě, že tyto obecné substituenty 25 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina nebo terč.butylová skupina. V případě, že uvedené obecné substituenty znamenají alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, potom významy těchto substituentů jsou například methoxylová skupina, 30 ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina nebo butoxylová skupina.
V případě alkylaminové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy jsou vhodnými významy uvedených obecných substituentů například methylaminová skupina, ethylaminová skupina nebo propylaminová skupina. V případě dialkylaminové skupiny, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jsou vhodnými významy uvedených substituentů například 35 dimethylaminová skupina, N-ethyl-N-methylaminová skupina, diethylaminová skupina, Nmethyl-N-propylaminová skupina nebo dipropylaminová skupina. V případě alkylthioskupiny, jsou vhodnými významy uvedených obecných substituentů například methylthio-skupina, ethylthio-skupina nebo propylthio-skupina. V případě alkylsulfinylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jsou vhodnými významy uvedených obecných 40 substituentů například methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina nebo propylsulfinylová skupina. V případě alkylsulfonylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jsou vhodnými významy uvedených obecných substituentů například methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina nebo propylsulfonylová skupina. Konečně v případě alkanoylaminové skupiny, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové 45 atomy, jsou vhodnými významy uvedených obecných substituentů například acetamidová skupina, propionamidová skupina nebo butyroamidová skupina.
Vhodné významy pro každý substituent R1, který může být přítomen na chinazolinovém kruhu, zahrnují například:
' 50 pro alkoxykarbonylovou skupinu, ve kterém alkoxylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy:
methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu a terc.butoxykarbonylovou skupinu,
- 10CZ 282038 B6 pro N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
N-methylkarbamoylovou skupinu, N-ethylkarbamoylovou skupinu a N-propylkarbamoylovou skupinu.
pro Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu, N-ethyl-N-methylkarbamoylovou skupinu a N,Ndiethylkarbamoylovou skupinu, pro alkoxyaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methoxyaminovou skupinu, ethoxyaminovou skupinu a propoxyaminovou skupinu, pro alkanoyloxyaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
acetoxyaminovou skupinu, propionyloxyaminovou skupinu a butyryloxyaminovou skupinu, pro alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy:
methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu a propylendioxy-skupinu, pro 4-alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:.
4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu a 4-ethylpiperazin-l-ylovou skupinu, pro halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
fluormethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, brommethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, dichlormethylovou skupinu, dibrommethylovou skupinu, 2fluorethylovou skupinu, 2-chlorethylovou skupinu a 2-bromethylovou skupinu, avšak mimo trifluormethylovou skupinu, pro hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu a 3-hydroxypropylovou skupinu, pro alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
acetoxymethylovou skupinu, propionyloxymethylovou skupinu, butyryloxymethylovou skupinu, 2-acetoxyethylovou skupinu a 3-acetoxypropylovou skupinu.
- 11 CZ 282038 B6 pro alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, 1-methoxyethylovou skupinu.
2-methoxyethylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu a 3-methoxypropylovou skupinu, pro karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
karboxymethylovou skupinu, 1-karboxyethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu a 3-karboxypropylovou skupinu, pro alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, terc.butoxykarbonylmethylovou skupinu, l-methoxykarbonylethylovou skupinu, 1-ethoxykarbonylethylovou skupinu, 2-methoxykarbonyIethylovou skupinu, 2-ethoxykarbonylethylovou skupinu, 3-methoxykarbonylpropylovou skupinu a 3-ethoxykarbonylpropylovou skupinu, pro karbamoylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
karbamoylmethylovou skupinu, J_-karbamoylethylovou skupinu, 2-karbamoylethylovou skupinu a 3-karbamoylpropylovou skupinu, pro N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
N-methylkarbamoylmethylovou skupinu, N-ethylkarbamoylmethylovou skupinu, Npropylkarbamoylmethylovou skupinu, l-(N-methylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 1-(Nethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(Nethylkarbamoyljethylovou skupinu a 3-(N-methylkarbamoyl)propylovou skupinu.
pro Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethylovou skupinu, N-ethyl-N-methylkarbamoylmethylovou skupinu, Ν,Ν-diethylkarbamoylmethylovou skupinu, l-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, l-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylovou skupinu a 3-(N,N-dimethylkarbamoyljpropylovou skupinu, pro aminoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
aminomethylovou skupinu, 1-aminoethylovou skupinu, 2-aminoethylovou skupinu a 3aminopropylovou skupinu,
- 12CZ 282038 B6 pro alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy:
methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, 1-methylaminoethylovou skupinu, 2-methylaminoethylovou skupinu, 2-ethylaminoethylovou skupinu a 3-methylaminopropylovou skupinu, pro dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
dimethylaminomethylovou skupinu, diethy lam inomethy lovou skupinu, 1-dimethylaminoethylovou skupinu, 2-dimethylaminoethylovou skupinu a 3-dimethylaminopropylovou skupinu, pro piperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
piperidinomethylovou skupinu a 2-piperidinoethylovou skupinu, pro morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
morfolinomethylovou skupinu a 2-morfolinoethylovou skupinu, pro piperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
piperazin-l-ylmethylovou skupinu a 2-(piperazin-l-yi)ethylovou skupinu, pro 4-alkyIpiperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které každý alkykový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 2(4-methylpiperazin-l-yl)ethylovou skupinu a 2-(4-ethylpiperazin-l-yl)ethylovou skupinu.
pro hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
2-hydroxyethoxymethylovou skupinu, 3-hydroxypropoxymethylovou skupinu, 2-(2hydroxyethoxyjethylovou skupinu a 2-(3-hydroxypropoxy)ethylovou skupinu, pro alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyethoxymethylovou skupinu, 2-ethoxyethoxymethylovou skupinu, 3-methoxypropoxymethylovou skupinu, 3-ethoxypropoxymethylovou skupinu, 2-(2-methoxyethoxyjethylovou skupinu a 2-(2-ethoxyethoxy)ethylovou skupinu,
- 13 CZ 282038 B6 pro hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu:
2-hydroxyethylaminomethylovou skupinu, 3-hydroxypropylaminomethylovou skupinu. 2-(2-hydroxyethylamino)ethylovou skupinu a 2-(3-hydroxypropylamino)ethylovou skupinu, pro alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyethylaminomethylovou skupinu, 2-ethoxyethylaminomethylovou skupinu, 3methoxypropylaminomethylovou skupinu, 2-(2-methoxyethylamino)ethylovou skupinu a 2-(2-ethoxyethylamino)ethylovou skupinu, pro alkylthioalkylovou skupinu:
methylthiomethylovou skupinu, ethylthiomethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu, 2-ethylthioethylovou skupinu, 3-methylthiopropyIovou skupinu a3-ethylthiopropylovou skupinu, pro hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
2-hydroxyethylthiomethylovou skupinu, 3-hydroxypropylthiomethylovou skupinu, 2-(2hydroxyethylthiojethylovou skupinu a 2-(3-hydroxypropylthio)ethylovou skupinu, pro alkoxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyethylthiomethylovou skupinu, 2-ethoxyethylthiomethylovou skupinu, 3methoxypropyithiomethylovou skupinu, 2-(2-methoxyethylthio)ethylovou skupinu a 2(2-ethoxyethylthio)ethylovou skupinu, pro fenoxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
fenoxymethylovou skupinu, 2-fenoxyethylovou skupinu a 3-fenoxypropylovou skupinu, pro anilinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
anilinomethylovou skupinu, 2-anilinoethylovou skupinu a 3-anilinopropylovou skupinu, pro fenylthioalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
fenylthiomethylovou skupinu, 2-fenylthioethylovou skupinu a 3-fenylthiopropylovou skupinu,
- 14CZ 282038 B6 pro kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
kyanomethylovou skupinu, 2-kyanoethylovou skupinu a 3-kyanopropylovou skupinu, pro halogenalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2- fluorethoxylovou skupinu, 2-chlorethoxylovou skupinu, 2-bromethoxylovou skupinu.
3- fluorpropoxylovou skupinu a 3-chíorpropoxylovou skupinu, pro hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-hydroxyethoxylovou skupinu, 3-hydroxypropoxylovou skupinu a 4-hydroxybutoxylovou skupinu, pro alkanoyloxyalkoxylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-acetoxyethoxyIovou skupinu, 2-propionyloxyethoxylovou skupinu, 2-butyryloxyethoxylovou skupinu a 3-acetoxypropoxylovou skupinu, pro alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyethoxylovou skupinu, 2-ethoxyethoxylovou skupinu, 3-methoxypropoxylovou skupinu a 4-methoxybutoxylovou skupinu, pro karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
karboxymethoxylovou skupinu, 1-karboxyethoxylovou skupinu, 2-karboxyethoxylovou skupinu a 3-karboxypropoxylovou skupinu, pro alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methoxykarbonylmethoxylovou skupinu, ethoxykarbonylmethoxylovou skupinu, 1methoxykarbonylethoxylovou skupinu, 2-methoxykarbonylethoxylovou skupinu, 2ethoxykarbonylethoxylovou skupinu a 3-methoxykarbonylpropoxylovou skupinu, pro karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy: karbamoylmethoxylovou skupinu, 1-karbamoylethoxylovou skupinu, 2-karbamoylethoxylovou skupinu a 3-karbamoylpropoxylovou skupinu, pro alkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
- 15 CZ 282038 B6
N-methylkarbamoylmethoxylovou skupinu, N-ethylkarbamoylmethoxylovou skupinu, 2(N-methylkarbamoyl)ethoxylovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethoxylovou skupinu a 3-(N-ethylkarbamoyl)propoxylovou skupinu, pro Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethoxylovou skupinu, N-ethyl-N-methylkarbamoylmethoxylovou skupinu, Ν,Ν-diethylkarbamoylmethoxylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxylovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethoxylovou skupinu a 3-(N,N-dimethylkarbamovljpropoxylovou skupinu, pro aminoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-aminoethoxylovou skupinu a 3-aminopropoxylovou skupinu, pro alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methylaminoethoxylovou skupinu, 2-ethylaminoethoxylovou skupinu, 2-propylainothoxylovou skupinu. 3-methylaminopropoxylovou skupinu a 3-ethylaminopropoxylovou skupinu, pro dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-dimethylaminoethoxylovou skupinu, 2-(N-ethyl-N-methyl)ethoxylovou skupinu, 2diethylminoethoxylovou skupinu, 2-dipropylaminoethoxylovou skupinu, 3-dimethylminopropoxylovou skupinu a 3-diethylaminopropoxylovou skupinu, pro alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
acetoxy-skupinu, propionyloxyskupinu a butyryloxy-skupinu, pro hydroxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-hydroxyacetoxy-skupinu, 3-hydroxypropionyloxy-skupinu a 4-hydroxybutyryloxyskupinu, pro alkoxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyacetoxy-skupinu, 2-ethoxyacetoxy-skupinu a 3-methoxypropionyloxy-skupinu, pro fenylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy:
- 16CZ 282038 B6 benzyloxy-skupinu, 2-fenylethoxy-skupinu a 3-fenylpropoxy-skupinu, pro fenoxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-fenoxyethoxylovou skupinu, 3-fenoxypropoxylovou skupinu a 4-fenoxybutoxylovou skupinu, pro anilinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-anilinoethoxvlovou skupinu, 3-anilinopropoxylovou skupinu a 4-anilinobutoxylovou skupinu, pro fenylthioalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-fenylthioethoxylovou skupinu, 3-fenylthiopropoxylovou skupinu a 4-fenylthiobutoxylovou skupinu, pro piperidinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-piperidinoethoxylovou skupinu a 3-piperidinopropoxylovou skupinu, pro morfolinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-morfolinoethoxylovou skupinu a 3-morfolinopropoxylovou skupinu, pro piperazin-l-y[alkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-(piperazin-l-vl)ethoxylovou skupinu a 3-(piperazin-l-yl)propoxylovou skupinu, pro 4-alkylpiperazin-l-y (alkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxylovou skupinu a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxylovou skupinu, pro halogenalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-fluorethylaminovou skupinu, 2-chlorethylaminovou skupinu, 2-bromethylaminovou skupinu, 3-fluorpropylaminovou skupinu a 3-chlorpropylaminovou skupinu, pro hydroxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-hydroxyethylaminovou skupinu, 3-hydroxypropylaminovou skupinu a 4-hydroxybutylaminovou skupinu,
- 17CZ 282038 B6 pro alkanoyloxyalkylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-acetoxyethylaminovou skupinu, 2-propionyloxyethylaminovou skupinu, 2-butyryloxyethylaminovou skupinu a 3-acetoxypropylaminovou skupinu, pro alkoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyethylaminovou skupinu, 2-ethoxyethylaminovou skupinu, 3-methoxypropylaminovou skupinu a 3-ethoxypropylaminovou skupinu, pro karboxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
karboxymethylaminovou skupinu, 1-karboxyethylaminovou skupinu, 2-karboxyethylaminovou skupinu a 3-karboxypropylaminovou skupinu, pro alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methoxykarbonylmethylaminovou skupinu, ethoxykarbonylmethylaminovou skupinu, 1methoxykarbonylethylaminovou skupinu, 2-methoxykarbonylethylaminovou skupinu, 2ethoxykarbonylethylaminovou skupinu a 3-methoxykarbonylpropylaminovou skupinu, pro karbamoylalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
karbamoylmethylaminovou skupinu, 1-karbamoylethylaminovou skupinu, 2-karbamoylethylaminovou skupinu a 3-karbamoylpropylaminovou skupinu, pro N-alkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
N-methylkarbamoylmethylaminovou skupinu, N-ethylkarbamoylmethylaminovou skupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylaminovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethylaminovou skupinu a 3-(N-methylkarbamoyl)propylaminovou skupinu, pro Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethylaminovou skupinu, N-ethyl-N-methylkarbamoylmethylaminovou skupinu, Ν,Ν-diethylkarbamoylmethylaminovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyljethylaminovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethyIaminovou skupinu a 3-(N,N-dimethylkarbamoyl)propylaminovou skupinu, pro aminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
- 18CZ 282038 B6
2-aminoethylaminovou skupinu, 3-aminopropy(aminovou skupinu a 4-aminobutylaminovou skupinu, pro alkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methylaminoethylaminovou skupinu, 2-ethylaminoethylaminovou skupinu, 2-propyiaminoethylaminovou skupinu, 3-methylaminopropylaminovou skupinu, 3ethylaminopro-pylaminovou skupinu a 4-methylaminobutylaminovou skupinu, pro dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-dimethylaminoethylaminovou skupinu, 2-(N-ethyl-N-methylamino)ethylaminovou skupinu, 2-diethylaminoethylaminovou skupinu, 2-dipropylaminoethylaminovou skupinu, 3-dimethylaminopropylaminovou skupinu, 3-diethylaminopropylaminovou skupinu a 4-dimethy laminobutylaminovou skupinu, pro fenylalkylaminovou skupinu·, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
benzylaminovou skupinu, fenethylaminovou skupinu a 3-fenylpropylaminovou skupinu, pro fenoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-fenoxyethylaminovou skupinu a 3-fenoxypropylaminovou skupinu, pro anilinoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-anilinoethylaminovou skupinu a 3-anilinopropylaminovou skupinu, pro fenylthioalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-fenylthioethylaminovou skupinu a 3-fenylthiopropylaminovou skupinu, pro alkoxykarbonylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methoxykarbonylaminovou skupinu, ethoxykarbonylaminovou skupinu a propoxykarbonylaminovou skupinu, pro alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methylsulfonylaminovou skupinu, ethylsulfonylaminovou skupinu a propylsulfonylaminovou skupinu,
- 19CZ 282038 B6 pro halogenalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-chloracetamidovou skupinu, 2-bromacetamidovou skupinu, 3-chlorpropionamidovou skupinu a 3-brompropionamidovou skupinu, pro hydroxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-hydroxyacetamidovou skupinu, 3-hydroxypropionamidovou skupinu a 4-hydroxybutyramidovou skupinu, pro alkoxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyacetamidovou skupinu, 2-ethoxyacetamidovou skupinu, 2-propoxyacetamidovou skupinu, 3-methoxypropionamidovou skupinu, 3-ethoxypropionamidovou skupinu a 4-methoxybutyramidovou skupinu, pro karboxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-karboxyacetamidovou skupinu, 3-karboxypropionamidovou skupinu a4-karboxybutyramidovou skupinu, pro alkoxykarbonylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxykarbonylacetamidovou skupinu, 2-ethoxykarbonylacetamidovou skupinu, 3methoxykarbonylpropionamidovou skupinu a 3-ethoxykarbonylpropionamidovou skupinu, pro karbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-karbamoylacetamidovou skupinu, 3-karbamoylpropionamidovou skupinu a 4karbamoylbutyramidovou skupinu, pro N-alkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-(N-methylkarbamoyl)acetamidovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)acetamidovou skupinu, 3-(N-methylkarbamoyl)propionamidovou skupinu, 3-(N-ethylkarbamoyl)propionamidovou skupinu a 4-(N-methylkarbamoyl)butyramidovou skupinu, pro Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
-20CZ 282038 B6
2-(N,N-dimethylkarbamoyl)acetamidovou skupinu, 2-(N-ethyl-N-methylkarbamoyl)acetamidovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)acetamidovou skupinu, 3-(N,Ndimethylkarbamoyl)propionamidovou skupinu, 3-(N,N-diethylkarbamoyl)propionamidovou skupinu a 4-(N,N-dimethylkarbamoyl)butyramidovou skupinu, pro aminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-aminoacetamidovou skupinu, 3-aminopropionamidovou skupinu a 4-aminobutyramidovou skupinu, pro alkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methylaminoacetamidovou skupinu, 2-ethylaminoacetamidovou skupinu, 2-propylaminoacetamidovou skupinu, 3-methylaminopropionamidovou skupinu, 3-ethylaminopropionamidovou skupinu a 4-methylaminobutyramidovou skupinu, pro dialkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-dimethylaminoacetamidovou skupinu, 2-(N-ethyl-N-methylamino)acetamidovou skupinu, 2-diethylaminoacetamidovou skupinu, 3-dimethylaminopropionamidovou skupinu, 3diethylaminopropionamidovou skupinu a 4-dimethylaminobutyramidovou skupinu.
V případě, že R1 znamená alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, potom atomy kyslíku každé takové skupiny zaujímají přilehlé polohy na chinazolinovém kruhu.
Vhodné významy obecných substituentů, které mohou být přítomné na fenylovém kruhu v případě, že R1 znamená benzamidovou skupinu nebo benzensulfonamidovou skupinu a R' znamená benzamidovou skupinu, nebo na substituentu R1, který obsahuje anilino-skupinu, fenoxy-skupinu nebo fenylovou skupinu, zahrnují například:
pro atom halogenu:
atom fluoru, atom chloru a atom bromu, pro alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy:
methylovou skupinu, ethylovou skupinu a propylovou skupinu, pro alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy:
methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a propoxylovou skupinu.
Vhodným významem obecného substituentu R2, v případě, že tento obecný substituent znamená atom halogenu, je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. V případě,
-21 CZ 282038 B6 že obecný substituent znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, potom vhodným významem tohoto obecného substituentu je například acetylová skupina, propionylová skupina nebo butyry lová skupina.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazolinového derivátu podle vynálezu, je například adiční sůl s kyselinou chinazolinového derivátu podle vynálezu, který je dostatečně bázický, například adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou. Kromě toho vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazolinového derivátu podle vynálezu, který je dostatečně kyselý, je sůl alkalického kovu, například sodná nebo draselná sůl, sůl kovu alkalických zemin, například vápenatá nebo hořečnatá sůl, amonná sůl nebo sůl s organickou bází, která poskytuje fyziologicky přijatelný kationt, například sůl s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.
Specifické nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceutické soli, pro které platí výše uvedené výhrady, přičemž v obecném vzorci I:
a) m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkyledioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, a n a R2 mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin,
b) m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, amino-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy (avšak kromě trifluormethylové skupiny), alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový· zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový· zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylaminovou
-22CZ 282038 B6 skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkoxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, a n a R mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu.
c) m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxyskupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, a n a R2 mají některé významy definované výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu,
d) m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená aminoskupinu, hydroxyalkylaminoskupinu. ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminoskupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkoxyalkanoylamino-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, a n a R2 mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu,
e) m znamená 1, 2 nebo 3, každý R1 nezávisle znamená hydroxyskupinu, amino-skupinu, karboxylovou skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyamino-skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu. 4-alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy (avšak kromě trifluormethylové skupiny), alkoxyaikylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkylovou skupinu; ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek
-23 CZ 282038 B6 obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alky lový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylthioalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylthioalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový' zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový' zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylamino skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylamino-skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylamino-skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylamino-skupinu. ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, benzamido-skupinu, 3-fenylureido-skupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, halogenalkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoylamino-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkoxykarbonylalkanoylamino-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, a n a R mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu,
f) m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxyskupinu, amino-skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje l až 3 uhlíkové atomy, alkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogen alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy (avšak kromě trifluormethylové skupiny), kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový
-24CZ 282038 B6 zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylamino-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkanoylaminoskupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu nebo alkoxyalkanoylamino-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, a n a R2 mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu,
g) n znamená 1 nebo 2, každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a m a R1 mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu,
h) n znamená 1 nebo 2, každý R2 nezávisle znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, am aR1 mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu, nebo
i) n znamená 1 nebo 2, každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a m a R1 mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu.
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo methylendioxy-skupinu, n znamená 1 a R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou s výhradou spočívající v tom, že tento chinazolinový derivát nezahrnuje 4-anilino-6methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid a 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce [, ve kterém (R')m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6methylovou skupinu, 7-methylovou skupinu, 6-methoxylovou skupinu, 7-methoxylovou skupinu,
6,7-dimethoxylovou skupinu nebo 6,7-methylendioxy-skupinu a (R2)n znamená 3'-chlor-skupinu, 3’-brom-skupinu nebo 3'-methylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Specifickou výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I zvolený z množiny zahrnující
-25CZ 282038 B6
6.7- dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
6.7- dimethoxy-4-(3'-chloranilino)chinazolin,
6.7- dimethoxy-4-(3'-bromanilino)chinazolin,
6.7- methylendioxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 7-hydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
6- methyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
7- methoxykarbonyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, amino-skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, dibrommethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, piperazin-l-ylmethylovou skupinu, 2-hydroxyethylthiomethylovou skupinu, 2-hydroxyethoxylovou skupinu, 3hydroxypropoxylovou skupinu, 2-methoxyethoxylovou skupinu, 2-ethoxyethoxylovou skupinu,
3-methoxypropoxylovou skupinu, 3-ethoxypropoxylovou skupinu, methoxykarbonylmethoxylovou skupinu, ethoxykarbonylmethoxylovou skupinu, karbamoylmethoxylovou skupinu, 2dimethylaminoethoxylovou skupinu, 2-diethylaminoethoxylovou skupinu, 2-hydroxyethylaminovou skupinu, 3-hydroxypropylaminovou skupinu, 2-methoxyethylaminovou skupinu, 2-ethoxy ethylaminovou skupinu, 3-methoxypropylaminovou skupinu, 3-ethoxypropylaminovou skupinu, 2-dimethylaminoethylaminovou skupinu, 2-diethylaminoethylaminovou skupinu, 3-dimethylaminopropylaminovou skupinu, 3-diethylaminopropylaminovou skupinu, acetamidovou skupinu, propionamidovou skupinu. 2-methoxyacetamidovou skupinu nebo 2-ethoxyacetamidovou skupinu, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém (R’)m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6-aminoskupinu, 7-amino-skupinu. 6-methylovou skupinu, 6,7-dimethylovou skupinu, 7-methoxylovou skupinu, 6,7-dimethoxylovou skupinu, 6-hydroxy-7-methoxylovou skupinu, 7-hydroxy-6methoxylovou skupinu, 6,7-methylendioxy-skupinu, 6-(2-hydroxyethylthiomethyI)ovou skupinu, 7-(2-hydroxyethoxv)-6-methylovou skupinu, 6.7-di(2-hydroxyethoxy)-skupinu, 6-methoxy-7-(2methoxyethoxyj-skupinu. 7-karbamoylmethoxy-6-methoxy-skupinu, 7-(2-dimethylaminomethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 6-(2-methoxyethylamino)-skupinu, 6-acetamidovou skupinu nebo 7-(2-methoxyacetamido)-skupinu a(R2)n znamená 4-fluor-skupinu, 3'-chlor-skupinu, 3'-bromskupinu, 3'-methylovou skupinu, 3'-trifluormethylovou skupinu nebo 4'-fluor-3'-trifluormethylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém (R1 )m znamená 6-amino-skupinu, 7-amino-skupinu, 6-(2-methoxyethylamino)-skupinu, 6acetamido-skupinu nebo 7-(2-methoxyacetamido)-skupinu a (R')n znamená 3'-chlor-skupinu, 3’methylovou skupinu nebo 3'-trifluormethylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další specifickou výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, zvolený z množiny zahrnující
6.7- dimethoxy-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin,
6- hydroxy-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
7- hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
-26CZ 282038 B6
7-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6-amino-4-(3'-chloranilino)chinazolin, 6-acetamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
6- (2-methoxyethylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
7- (2-methoxyacetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 7-(2-methoxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1. 2 nebo 3, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminoskupinu, ureido-skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, hydroxyamino-skupinu, trifluormethoxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, butoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, methylaminoskupinu, ethylamino-skupinu, dimethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu, brommethylovou skupinu, dibrommethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1ylmethylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, 2-hydroxyethylthiomethylovou skupinu, anilinomethylovou skupinu, fenylthiomethylovou skupinu, kyanomethylovou skupinu, 2-bromethoxylovou skupinu, 2-hydroxyethoxylovou skupinu, 3-hydroxypropoxylovou skupinu, 2methoxyethoxylovou skupinu, 2-ethoxyethoxylovou skupinu, 3-methoxypropoxylovou skupinu, 3-ethoxypropoxylovou skupinu, methoxykarbonylmethoxylovou skupinu, ethoxykarbonylmethoxylovou skupinu, karbamoylmethoxylovou skupinu, 2dimethylaminoethoxylovou skupinu, 2-diethylaminoethoxylovou skupinu, 2methoxyacetoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, 2-anilinoethoxylovou skupinu, 2piperidinoethoxylovou skupinu, 2-morfolinoethoxylovou skupinu, 2-(piperazin-lyljethoxylovou skupinu, 2-hydroxyethylaminovou skupinu, 3-hydroxypropylaminovou skupinu, 2-methoxyethylaminovou skupinu, 2-ethoxyethylaminovou skupinu, 3methoxypropylaminovou skupinu, 3-ethoxypropylaminovou skupinu, 2dimethylaminoethylaminovou skupinu, 2-diethylaminoethylaminovou skupinu, 3dimethylaminopropylaminovou skupinu, 3-diethylaminopropylaminovou skupinu, acetamidovou skupinu, propionamidovou skupinu, benzamidovou skupinu, 3fenylureido-skupinu, 2-chloracetamÍdovou skupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, 2-hydroxyacetamidovou skupinu, 2-methoxyacetamidovou skupinu nebo 2ethoxyacetamidovou skupinu, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluor methylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
-27CZ 282038 B6
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém (R1 )m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6-aminoskupinu, 7-amino-skupinu, 6-ureido-skupinu, 6-trifluormethoxylovou skupinu, 6methylovou skupinu, 6,7-dimethylovou skupinu, 6-methoxylovou skupinu, 7methoxylovou skupinu, 6,7-dimethoxylovou skupinu, 6,7-diethoxylovou skupinu, 6hydroxy-7-methoxylovou skupinu, 7-hydroxy 6-methoxylovou skupinu, 6-amino-7methoxylovou skupinu, 6-amino-7-methylthio-skupinu, 5-amino-6,7-dimethoxylovou skupinu, 6-methoxy-7-isopropoxylovou skupinu, 6,7-methylendioxy-skupinu, 6,7ethylendioxy-skupinu, 6-dimethylamino-skupinu, 6-methoxymethylovou skupinu, 6-(2methoxyethoxymethyl)ovou skupinu, 6-kyanomethylovou skupinu, 7-(2-hydroxyethoxy)-
6- methoxylovou skupinu, 6,7-di-(2-hydroxyethoxy)-skupinu, 6-(2-methoxyethoxy)skupinu, 6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 6,7-di-(2-methoxyethoxy)-skupinu,
7- (2 bromethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 7-benzyloxy-6-methoxylovou skupinu, 6-(2methoxyethylamino)-skupinu, 6-acetamidovou skupinu, 6-(2-chloracetamido)-skupinu, 6-(2-methoxyacetamido)-skupinu nebo 7-(2-methoxyacetamido)-skupinu a (R”)n znamená atom vodíku, 4'-fluor-skupinu, 3’-chlor-skupinu, 3'-brom-skupinu, 3',4'-dichlorskupinu, 4'-fluor-3'-chlor-skupinu, 3'-trifluormethylovou skupinu, 4'-fluor-3'trifluormethylovou skupinu, 3'-nitro-skupinu, 3'-nitro-4'-chlor-skupinu, 3'-nitro-4'-fluorskupinu nebo 3'-methylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Další specifickou výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce 1. zvolený z množiny zahrnující
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3'.4'-dichloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
6.7- dimethoxy-4-(3'-nitroanilino)chinazolin,
6.7- diethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 4-(3'-chloranilino)-6-methoxychinazolin,
6.7- ethylendioxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6-amino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 4-(3'-methylanilino)-6-ureidochinazolin, 6-(2-methoxyethoxymethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém (Rl)m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6-aminoskupinu, 7-amino-skupinu, 6-ureido-skupinu, 6-trifluormethoxylovou skupinu, 6methylovou skupinu, 6,7-dimethylovou skupinu, 6-methoxylovou skupinu, Ίmethoxylovou skupinu, 6,7-dimethoxylovou skupinu, 6,7-diethoxylovou skupinu, 6hydroxy-7-methoxylovou skupinu, 7-hydroxy-6-methoxylovou skupinu, 6-amino-7methoxylovou skupinu, 6-amino-7-methylthio-skupinu, 5-amino-6,7-dimethoxylovou skupinu, 6-methoxy-7-isopropoxylovou skupinu, 6,7-methylendioxy-skupinu, 6,7ethylendioxy-skupinu, 6-methylamino-skupinu, 7-methylamino-skupinu, 6dimethylamino-skupinu, 6-amino-7-methylamino-skupinu, 6-methoxymethylovou skupinu, 6-brommethylovou skupinu, 6-(2-methoxyethoxymethyl)ovou skupinu, 6kyanomethylovou skupinu, 6-methylthiomethylovou skupinu, 6-fenylthiomethylovou
-28CZ 282038 B6 skupinu, 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 6,7-di-(2-hydroxyethoxy)skupinu, 6-(2-bromethoxy)-skupinu, 6-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 6-methoxy-7-(2methoxy)-skupinu, 6,7-di-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 7-(2-bromethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 7-benzyIoxy-6-methoxylovou skupinu, 6-(2-methoxyethylamino)-skupinu, 6-acetamidovou skupinu, 6-benzenamidovou skupinu, 6-(2-chloracetamido)skupinu, 6-(2-methoxyacetamido)-skupinu nebo 7-(2-methoxyacetamido)-skupinu a (R2)n znamená atom vodíku, 4'-fluor-skupinu, 3'-chlor-skupinu, 3'-brom-skupinu, 3',4'-dichlorskupinu, 4'-fluor-3'-chlor-skupinu, 3'-trifluormethylovou skupinu, 4'-fluor-3'-trifluormethylovou skupinu, 3'-nitro-skupinu, 3'-nitro-4'-chlor-skupinu, 3'-nitro-4'-fluor-skupinu nebo 3'-methylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Další specifickou výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, zvolený z množiny zahrnující
6,7-di-(2-methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6-dimethylamino-4-(3'-methylanilino)chinazolin a 6-benzamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být připraveny libovolným známým způsobem, používaným pro přípravu chemicky podobných sloučenin. Jeden z vhodných způsobů je například uveden v britské patentové přihlášce 2033894. Tyto způsoby tvoří v případě, že jsou použity pro přípravu chinazolinových derivátů podle vy nálezu obecného vzorce I, další znak vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními příklady, ve kterých, pokud není výslovně uvedeno jinak, R1, m, n a R2 mají některé významy, které byly definovány výše pro chinazolinové deriváty obecného vzorce I. Potřebné výchozí látky mohou být získány standardními postupy organické chemie. Příprava těchto výchozích látek je popsána v připojených neomezujících příkladech. Alternativně mohou být uvedené nezbytné výchozí látky získány postupy, které jsou analogické s ilustrovanými postupy a které jsou rutinně proveditelné každým organickým chemikem pracujícím v této oblasti organické chemie.
a) Reakce chinazolinu obecného vzorce III
Z
(III) ve kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu, s anilinem obecného vzorce IV, (IV)
-29CZ 282038 B6 vhodně prováděná v přítomnosti vhodné báze.
Vhodnou odštěpitelnou skupinou Z je například atom halogenu, alkoxylová skupina, aryloxyskupina nebo sulfonyloxy-skupina, například atom chloru, atom bromu, methoxylová skupina, fenoxy-skupina, methansulfonyloxy-skupina nebo toluen-p-sulfonyloxy-skupina.
Vhodnou bází je například organická aminová báze, jakou je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, jakým je například alkanol nebo ester, jakým je methanol, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát, halogenované rozpouštědlo, jakým je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, ether, jakým je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické rozpouštědlo, jakým je toluen, nebo dipolámí aprotické rozpouštědlo, jakým je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, Nmethylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Tato reakce se vhodně provádí při teplotě například 10 až 150 °C, výhodně při teplotě 20 až 80 °C.
Chinazolinový derivát obecného vzorce I může být za použití tohoto způsobu získán ve formě volné báze nebo může být alternativně získán ve formě soli s kyselinou obecného vzorce H-Z, ve kterém Z má výše definovaný význam. V případě, že je žádoucí získat z této soli volnou bázi, potom může být tato sůl uvedena za použití konvenčního postupu v reakci s vhodnou bází, která již byla definována výše.
b) Štěpení chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém Rl nebo R2 znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená hydroxy-skupinu.
Toto štěpení může být vhodně provedeno libovolným ze známých postupů určených pro takovou transformaci. Tato reakce může být například provedena reakcí uvedeného chinazolinového derivátu s alkylsulfidem alkalického kovu, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jakým je ethanthiolát sodný, nebo například reakcí s diarylfosfidem alkalického kovu, jakým je difenylfosfid lithný. Alternativně může být uvedená štěpící reakce vhodně provedena například reakcí chinazolinového derivátu s halogenidem boritým nebo hlinitým, jakým je bromid boritý. Takové reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, které již byly definovány výše, a při vhodné teplotě, jak je to ilustrováno v připojených příkladech.
c) Oxidace chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená alkylthio-skupinu. ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Vhodným oxidačním činidlem je například činidlo, které je známé pro oxidaci thio-skupiny na sulfinylovou a/nebo sulfonylovou skupinu, například hydrogenperoxid, peroxykyselina (jakou je kyselina 3-chlorperoxybenzoová nebo kyselina peroxyoctová), peroxysulfát alkalického kovu (jakým je peroxymonosulfát draselný), oxid chromový nebo plynný kyslík v přítomnosti platiny. Tato oxidace se obvykle provádí za pokud možno mírných podmínek a za použití stechiometrického množství oxidačního činidla za účelem snížení rizika přeoxidace a poškození ostatních funkčních skupin. Obvykle se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je methylenchlorid, chloroform, aceton, tetrahydrofuran nebo terc.butylmethylether, a při
-30CZ 282038 B6 teplotě například -25 až 50 °C, vhodně při teplotě blízké okolní teplotě, tj. při teplotě 15 až 35 °C. V případě, že je žádoucí získat sloučeninu nesoucí sulfinylovou skupinu, potom mohou být rovněž použity mírnější oxidační činidla, jakými jsou například metajodistan sodný nebo metajodistan draselný, vhodně v polárním rozpouštědle, jakým je kyselina octová nebo ethanol. Je třeba uvést, že v případě, kdy je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce I obsahující alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, potom může být taková sloučenina získána oxidací odpovídající alkylsulfinylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy, jakož i oxidací odpovídající alkylthioskupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
d) Redukce chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená nitroskupinu, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená aminoskupinu.
Tato redukce může být obvykle provedena libovolným ze známých postupů určených pro takovou transformaci. Tato redukce může být například provedena hydrogenací roztoku nitrosloučeniny v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jaké již bylo definováno výše, v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jakým je paladium nebo platina. Dalším vhodným redukčním činidlem je například aktivovaný kov, jakým je aktivované železo (připravené promytím železného prášku zředěným roztokem kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková). Uvedená redukce může být takto například provedena zahříváním směsi nitro-sloučeniny a aktivovaného kovu ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je směs vody a alkoholu, jakým je například methanol nebo ethanol, na teplotu například 50 až 150 °C, vhodně na teplotu blízkou teplotě 70 °C.
e) Acylace chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená aminovou skupinu, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkanoyl aminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo substituovanou alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, ureido skupinu, 3-fenylureido-skupinu nebo benzamidovou skupinu, nebo R2 znamená acetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu.
Vhodným acylačním činidlem je například libovolné činidlo, které je známé pro acylaci aminové skupiny na acylaminovou skupinu, například acylhalogenid, například alkanoylchlorid nebo bromid, ve kterém alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzoylchlorid nebo benzoylbromid, vhodně v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, anhydrid nebo smíšený anhydrid alkanové kyseliny, například anhydrid kyseliny alkanové se 2 až 4 uhlíkovými atomy, jakým je anhydrid kyseliny octové, nebo smíšený anhydrid vytvořený reakcí alkanové kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu, ve kterém alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, například alkoxykarbonylchlorid, ve kterém alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, v přítomnosti vhodné báze, jaká již byla definována výše. Pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená ureido-skupinu nebo 3-fenylureido-skupinu, je vhodným acylačním činidlem například kyanát, například kyanát alkalického kovu, jakým je kyanát sodný, nebo například isokyanát, jakým je fenylisokyanát. Obvykle se tato acylace provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, které již bylo definováno výše, při teplotě například -30 až 120 °C, vhodně při teplotě blízké teplotě okolí.
f) Alkylace chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxyskupinu nebo amino-skupinu, výhodně v přítomnosti vhodné výše uvedené báze, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo substituovanou alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, resp. R1 znamená alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo substituovanou alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
-31 CZ 282038 B6
Vhodným alkylačním činidlem je například libovolné známé činidlo určené pro alkylaci hydroxy-skupiny na alkoxylovou skupinu nebo substituovanou alkoxylovanou skupinu nebo pro alkylaci amino-skupiny na alkylamino-skupinu nebo substituovanou alkylamino-skupinu. například alkyl- nebo substituovaný alkylhalogenid, například alkylchlorid, ve kterém alkylový' 5 zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylbromid, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkyljodid, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo substituovaný alkyl-chlorid, -bromid nebo -jodid, ve kterých alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, v přítomnosti vhodné výše definované báze, ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, která již byla definována výše, a při teplotě například 10 až 140 °C, vhodně při 10 teplotě blízké okolní teplotě.
g) Hydrolýza chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxykarbonylový substituent, ve kterém alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo substituent, který zahrnuje alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená karboxy-substituent nebo substituent, který zahrnuje karboxy-skupinu.
Tato hydrolýza může být vhodně provedena například za bázických podmínek, jak je to ilustrováno v připojených příkladech.
h) Reakce chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nesoucí výše definovanou odštěpitelnou skupinu, s vhodným aminem, alkoholem, thiolem nebo kyanidem, výhodně v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená amino-, oxy-, thio- nebo kyano-substituovaný alkylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Tato reakce se výhodně provádí ve vhodném výše definovaném inertním rozpouštědle nebo ředidle při teplotě například 10 až 100 °C, vhodně při teplotě blízké okolní teplotě.
V případě, že je žádoucí připravit farmaceuticky přijatelnou sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I, potom tato sůl může být například získána reakcí uvedené sloučeniny například s vhodnou kyselinou za použití konvenčního postupu.
Mnoho ze zde definovaných meziproduktů jsou novými sloučeninami, například sloučeniny obecného vzorce III, a tyto nové meziprodukty tvoří další znak vynálezu. Kromě toho některé výchozí látky pro použití při způsobu popsaném ve výše uvedeném odstavci d), tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená 2 nebo 3 a jeden z R1 znamená nitro-skupinu, jsou nejen novými sloučeninami, ale také sloučeninami účinnými jako inhibitory receptorové 40 tyrosinkinázy. V souladu s tím tvoří také tyto sloučeniny další znak vynálezu.
Jak již bylo uvedeno výše, mají chinazolinové deriváty podle vynálezu protirakovinovou účinnost, o které se předpokládá, že vyplývá z inhibičních vlastností uvedených derivátů vůči receptorové tyrosinkináze. Tyto inhibiční vlastnosti mohou být vyhodnoceny například použitím 45 jednoho nebo několika z dále uvedených testů.
a) Test in vitro, kterým se stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat enzym receptorovou tyrosinkinázu. Receptorová tyrosinkináza se získá v částečně purifikované formě z buněk A-431 (odvozených z lidského karcinomu lůna) postupy, které jsou analogické s postupy 50 popsanými Carpenter-em a kol. v J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen-em a kol. v J. Biol.
Chem., 1982, 257, 1523 a Braun-em a kol. v J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.
Buňky A-431 se kultivují až do slití za použití Dulbeccova modifikovaného Eagleova média (DMEM) obsahujícího 5 % fetálního telecího séra (FCS). Takto získané buňky se homogenizují
-32CZ 282038 B6 v hypotonickém borát/EDTA-pufru při pH 10.1. Získaný homogenizát se potom odstřeďuje při 400 x g po dobu 10 minut při teplotě 0 až 4 °C. Oddělený supematant se potom odstřeďuje při 25 000 x g po dobu 30 minut při teplotě 0 až 4 °C. Rezultující peleta se suspenduje v 30 mM Hepes-pufru při pH 7,4 obsahujícím 5 % glycerolu, 4 mM benzamidinu a 1 % Tritonu X-100, získaná suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 až 4 °C, načež se opět odstřeďuje při 10000 x g po dobu jedné hodiny při teplotě 0 až 4 °C. Supematant, který obsahuje solubilizovanou receptorovou tyrosinkinázu, se potom přechovává v kapalném dusíku.
Za účelem vlastního testu se 40 μΐ takto získaného enzymového roztoku přidá ke směsi 400 μΐ směsi 150 mM Hepes-pufru při pH 7,4, 500 μΜ ortovanadičnanu sodného, 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu, 200 μΐ vody, 80 μΐ 25 mM DTT a 80 μΐ směsi 12,5 mM chloridu hořečnatého, 125 mM chloridu hořečnatého a destilované vody.
Každá z testovaných sloučenin se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) za vzniku 50 mM roztoku, který se zředí 40 mM Hepes-pufru obsahujícího 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu a 10 % DMSO za vzniku 500 μΜ roztoku. Stejné objemy tohoto roztoku a roztoku epidermálního růstového faktoru EGF; 20 pg/ml) se smísí.
/gama-32P/ATP (3000 Ci/mM, 250 pCi) se zředí na objem 2 ml přidáním roztoku ATP (100 μΜ) v destilované vodě. Potom se přidá stejný objem 4 mg/ml roztoku peptidu Arg-Arg-Leu-Ile-GluAsp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly ve směsi 40 mM Hepes-pufru při pH 7,4, 0,1 % Tritonu X100 a 10 % glycerolu.
K testovacímu enzymovému roztoku (10 μΐ) se přidá roztok směsi testované sloučeniny a EGF (5 μΐ) a získaná směs se inkubuje při teplotě 0 až 4 °C po dobu 30 minut. Přidá se směs ATP a peptidu (10 μΐ) a získaná směs se inkubuje při teplotě 25 °C po dobu 10 minut. Fosforylační reakce se ukončí přidáním 5% kyseliny trichloroctové (40 μΐ) a bovinního sérového albuminu (BSA; 1 mg/ml, 5 μΐ). Získaná směs se potom ponechá stát při teplotě 4 °C po dobu 30 minut, načež se odstředí. Alikvot (40 μΐ) supematantu se potom nanese na proužek Whatmanova fosfocelulózového papíru p 81. Tento proužek se promyje 75 mM kyselinou fosforečnou (4x10 ml) a vysaje do sucha. Radioaktivita přítomná na filtračním papíru se změří za použití kapalinového scintilačního počítače (sekvence A). Reakční sekvence se potom opakuje v nepřítomnosti EGF (sekvence B) a potom ještě jednou v nepřítomnosti testované sloučeniny (sekvence C).
Inhibice receptorové tyrosinkinázy se potom vypočte podle následujícího vzorce:
100 - (A-B)
Inhibice tyrosinkinázy (%) =--------------x 100.
C-B
Potom se určí rozsah této inhibice v potřebném koncentračním rozmezí testované sloučeniny k získání hodnoty inhibiční koncentrace IC5o·
b) Test in vitro, kterým se stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růst lidských nosohltanových rakovinových buněk řady KB.
Buňky KB se naočkují do jamek testovací plotny v množství 1 x 104 až 1,5 x 104 buněk/jamka a kultivují po dobu 24 hodin v DMEM doplněném 5 % fetálního telecího séra (stripovaného aktivním uhlím). Po 3 denní inkubaci se stanoví buněčný nárůst rozsahem metabolismu MTT tetrazoliového barviva k získání namodralého zbarvení. Buněčný nárůst se potom stanoví
-33 CZ 282038 B6 v přítomnosti EGF (10 ng/ml) nebo v přítomnosti EGF (10 ng/ml) atestované sloučeniny v potřebném rozmezí koncentrací. Ze získaných výsledků se potom vypočte hodnota inhibiční koncentrace IC5o.
c) Test in vivo ve skupině krysích samečků, kterým se stanoví schopnost testované sloučeniny (která se obvy kle podává perorálně ve formě suspenze v 0,5% polysorbátu získané v kulovém mlýnu) inhibovat stimulaci jatemího hepatocytového růstu indukovaného podáním růstového faktoru TGFalfa (400 pg/kg, subkutánně, obvykle ve dvou dávkách, 2 a 7 hodin po podání testované sloučeniny).
U kontrolní skupiny krys způsobí podání TGFalfa průměrně 5 násobnou stimulaci jatemího hepatocytového růstu.
Buněčný růst u kontrolní skupiny pokusných zvířat a u pokusných zvířat, kterým je podána testovaná sloučenina, se stanoví následujícím způsobem.
Ráno, následující po dni, kdy byla pokusným zvířatům podána testovaná sloučenina (nebo pouze 0,5% polysorbát v případě pokusných zvířat kontrolní skupiny), se zvířatům podá bromdeoxyuridin (BrdU: 100 mg/kg, intraperotoneálně). Po 4 hodinách se zvířata usmrtí a provede se excize jater. Z každého játra se nařežou plátky a absorpce BrdU se stanoví konvenční imunohistochemickou technikou, která je analogická s technikou popsanou na str. 267 a 268 článku Goldsworthy-ho a kol. v Chemically Induced Cell Proliferation: Implication for Risk Assessment, Wiley-Liss lne., 1991, str. 253-284.
Za účelem vypočtení přibližné hodnoty ED50 pro inhibici jatemího hepatocytové proliferace, stanovené inhibici absorpce BrdU, byly provedeny stejné testy s požadovaným rozsahem koncentrací testovaných sloučenin.
I když se farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I mění podle očekávání se změnou struktury těchto sloučenin, může být obecně účinnost sloučenin obecného vzorce 1 demonstrována následujícími koncentracemi nebo dávkami při jednom nebo několika výše uvedených testech a), b) a c):
test a): IC50 v rozmezí například 0,0005-1 μΜ, test b): ICjo v rozmezí například 0,01-10 μΜ, test c): ED50 v rozmezí například 1-100 mg/kg.
Tak například sloučenina 6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin má při testu a) hodnotu IC;o rovnou 0,005 μΜ, při testu b) hodnotu IC5o rovnou 0,05 μΜ a při testu c) hodnotu ED5o nižší než 5 mg/kg. Sloučenina 6,7-dimethoxy-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin má při testu
a) hodnotu IC5o rovnou 0,01 μΜ a při testu b) hodnotu IC50 rovnou 0,3 μΜ. Sloučenina 6-amino4-(3’-methylanilino)chinazolin má při testu a) hodnotu IC50 rovnou 0,055 μΜ, při testu b) hodnotu IC50 rovnou 1 μΜ a při testu c) hodnotu ED50 nižší než 5 mg/kg. Sloučenina 6acetamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin má při testu a) hodnotu IC50 rovnou 0,01 μΜ a při testu
b) hodnotu IC50 rovnou 0,65 μΜ. Konečně sloučenina 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'methylanilino)chinazolin má při testu a) hodnotu IC5o rovnou 0,005 μΜ a při testu b) hodnotu IC50 rovnou 0,14 μΜ.
Jak již bylo uvedeno výše, je sloučenina 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin známou sloučeninou, u které jsou popsány její bronchodilatační a/nebo hypotenzní vlastnosti. U ostatních sloučenin, které byly vyloučeny z definice sloučenin podle vynálezu, však nejsou popsány žádné farmakologické vlastnosti.
-34CZ 282038 B6
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo chinazolinový derivát zvolený z množiny zahrnující 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin,
4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin a 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Tato kompozice může být ve formě vhodné pro perorální podání, například ve formě tablet nebo kapslí, ve formě vhodné pro parenterální podání injekcí (včetně intravenózního, subkutánního, intramuskulámího. intravaskulámího nebo infuzního podání), například ve formě sterilního roztoku nebo sterilní suspenze nebo emulze, ve formě vhodné pro topické podání, například ve formě masti nebo krému, nebo ve formě vhodné pro rektální podání, například ve formě čípku.
Obecně mohou byt výše uvedené farmaceutické kompozice připraveny konvenčními postupy za použití konvenčních pomocných látek.
Uvedený chinazolin bude normálně podáván teplokrevnému živočichu v jednotkové dávce 5 až 5000 mg/ητ povrchové plochy těla živočicha, tj. přibližně 0,1 až 100 mg/kg, a tato dávka normálně poskytuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávková forma, jakou je například tableta nebo kapsle bude obvykle obsahovat například 1 až 250 mg účinné látky. Výhodně se použije denní dávka 1 až 50 mg/kg. Nicméně tato denní dávka se bude nezbytně měnit v závislosti na léčeném pacientovi, na použitém způsobu podání a na závažnosti léčeného onemocnění. Vzhledem k tomu bude optimální dávkování stanoveno pro každého jednotlivého pacienta ošetřujícím lékařem.
Předmětem vynálezu je rovněž chinazolinový derivát obecného vzorce I, který byl definován výše, pro použití při způsobu léčení lidského nebo zvířecího těla terapií.
Nyní bylo nově zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu a ty známé sloučeniny vyloučené z definice nových sloučenin podle vynálezu mají protirakovinové vlastnosti, o kterých se předpokládá, že vyplývají z jejich inhibiční účinnosti vůči receptorové tyrosinkináze.
Předmětem vynálezu je tedy rovněž chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo chinazolinový derivát zvolený z množiny zahrnující 4-(4'hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'hydroxyanilino)-6.7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid a 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid při výrobě léčiva pro použití při vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevného živočicha, jakým je člověk.
Vynález rovněž zahrnuje způsob vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevného živočicha, jakým je člověk, který takové léčení potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému živočichu podá účinné množství výše definovaného chinazolinového derivátu.
Jak již bylo uvedeno výše, mění se dávka potřebná pro kurativní nebo profylaktické léčení jednotlivého druhu rakoviny v závislosti na léčeném pacientu, způsobu podání a závažnosti léčeného onemocnění. Předpokládá se jednotková dávka například 1 až 100 mg/kg, výhodně 1 až 50 mg/kg.
Výše definované protirakovinové léčení může být realizováno jako jediný typ terapie nebo může zahrnovat vedle aplikace chinazolinového derivátu podle vynálezu ještě aplikaci jednoho nebo několika dalších protirakovinových činidel, jakými jsou například mitotické inhibitory, například vinblastin, alkylační činidla, například cis-platina, karboplatina a cyklofosfamid, antimetabolity, například 5-fluoruracil, cytosinarabinosid a hydroxymočovina nebo například některý z výhod
-35 CZ 282038 B6 ných antimetabolitů, popsaných v evropské patentové přihlášce 239362, jakým je kyselina N-/5/N-(3.4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino/-2-the-noyl/-L-lutamová, interkalační antibiotika, například adriamycin a bleomycin, enzymy, například asparagináza, topoisomerázové inhibitory, například etoposid, modifikátory biologické odezvy, například interferon, a antihormony, například antioestrogeny, jakým je Nolvadex (tamoxifen) nebo například antiandrogeny, jakým je Casodex (4'-kyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid). Takovéto kombinační léčení může být uskutečněno současným, sekvenčním nebo separátním podáním jednotlivých složek kombinované terapie.
Vynález takto rovněž zahrnuje farmaceutický produkt, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo chinazolinový derivát zvolený z množiny zahrnující 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4’-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin. 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid a 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid a dodatkovou výše definovanou protirakovinovou látku pro kombinované léčení rakoviny.
Jak již bylo uvedeno výše, je chinazolinový derivát podle vynálezu účinným protirakovinovým činidlem, o jehož protirakovinových vlastnostech se předpokládá, že vyplývají z jeho inhibiční účinnosti vůči receptorové tyrosinkináze. U takového chinazolinového derivátu podle vynálezu se předpokládá, že bude mít široké spektrum protirakovinového účinku, neboť receptorové tyrosinkinázy se uplatňují u mnoha obvyklých lidských druhů rakoviny, jakými jsou leukémie a rakovina prsu, plic, tračníku, rekta, žaludku, prostaty, močového měchýře, slinivky břišní a vaječníků. Předpokládá se tedy, že chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu budou účinné proti těmto druhům rakovin. Kromě toho se očekává, že chinazolinové deriváty podle vynálezu budou účinné i proti různým typům leukémie, lymfoidním malignitám a pevným nádorům, jakými jsou karcinomy a sarkomy v tkáních, zejména jater, ledvin, prostaty a pankresu.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí jeho konkrétních příkladů provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak:
i) odpaření se provádí v rotační odparce za vakua a zpracovací postupy se provádí až po odstranění zbytkových pevných podílů, jakými jsou například sušicí činidla, filtrací, ii) operace se provádí při okolní teplotě, tj. při teplotě 18 až 25 °C a pod atmosférou inertního plynu, jakým je argon, iii) sloupcová chromatografie (mžiková) a středotlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Měrek Kieselgel (art. 9385) nebo na silikagelu s reverzní fází Měrek Lichroprep RP-18 (art. 9303), které jsou dostupné u firmy E. Měrek, Darmstadt, SRN, iv) výsledky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nepředstavují maximálně dosažitelné výsledky, který ch by se dosáhlo optimalizací jednotlivých operací,
v) teploty tání jsou nekorigované a byly stanoveny za použití zařízení pro automatické stanovení teploty tání Mettler SP62, zařízení s olejovou lázní nebo Kofflerova bloku, vi) struktury finálních produktů obecného vzorce I byly potvrzeny nukleární (obvykle protonovou) magnetickorezonanční spektroskopií (NMR) a hmotovou spektro
-36CZ 282038 B6 skopií; protonové magnetickorezonanční posuny jsou měřeny na delta-stupnici a jednotlivé píky jsou označeny obvyklými zkratkami: s= singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, vii) meziprodukty nejsou obvykle zcela charakterizovány a čistota byla stanovena chromatografií na tenké vrstvě (TLC), infračervenou spektroskopií (IR) nebo nukleární magnetickorezonanční spektroskopií, viii) je použito následujících zkratek:
DMF = N,N-dimethylformamid,
DMA = N,N-dimethylacetamid,
THF = tetrahydrofuran.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 4-chlor-6,7-dimethox.ychinazolinu (0,3 g), 3-methylanilinu (0,143 g) a isopropanolu (5 ml) se za míchání zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny. Směs se potom ochladí na okolní teplotu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje chladným isopropanolem a diethyletherem. Tímto způsobem se získá 6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinhydrochlorid.
Výtěžek: 0,226 g (51 %), teplota tání: 248-249 °C,
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 3,99(s,3H), (CD3SOCD3) 4,02(s,3H), 7,13(d, IH),
7.38(s,lH), 7,39(t,lH),
7,49(s,2H), 8,34(s,lH),
8,80(s,lH), elementární analýza:
C17H17N3O2.HCI
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 61,4 5,4 12,5
vypočteno 61,4 5,4 12,7.
4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs kyseliny 4,5-dimethoxyanthranilové (19,7 g) a formamidu (10 ml) se za míchání zahřívá na teplotu 190 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se potom ponechá vychladnout přibližně na teplotu 80 °C, načež se k ní přidá voda. Směs se potom uchovává při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 6,7dimethoxychinazolin-4-on.
Výtěžek: 3,65 g.
Směs části takto získaného produktu (2,06 g), thionylchloridu (20 ml) a dimethylformamidu (1
-37CZ 282038 B6 kapka) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití postupně polárnějších směsí methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 0,6 g (27 %).
Příklad 2
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 s výjimkou spočívající vtom, že se namísto 3methylanilinu použije příslušný anilin a namísto 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu se případně použije příslušně substituovaný 4-chlorchinazolin. Tímto způsobem se získají ve formě hydrochloridů sloučeniny popsané v následující tabulce, přičemž chemické struktury těchto sloučenin byly potvrzeny protonovou magnetickorezonanční spektroskopií a elementární analýzou.
Tabulka I
Příklad 2 Sloučenina č. (R')m R2 Teplota tání (°C)
1 6,7-dimethoxy 3'-chlor 245-247
2a 6,7-dimethoxy 3'-brom vyšší než 250 (za rozkladu)
3b 6,7-methylen-dioxy 3'-methyl vyšší než 280
4C 7-methoxy 3'-methyl 232-233
5d 7-methoxykarbonyl 3'-methyl 206-211
Poznámky:
a) produkt měl následující výsledky elementární analýzy pro Ci6Hi4BrN3O2.HCl:
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 48,3 3,6 10,4
vypočteno 48,4 3.8 10,6
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,0(s,3H), 4,22(s,3H), (CD3SOCD3) 7,36(s, 1H), 7,5(m,2H),
7,76(m,lH), 8,02(m,lH), 8,35(s,lH), 8,66(s,lH).
-38CZ 282038 B6
b) produkt měl následující výsledky elementární analýzy pro Ci6H|3N3O2.1,08HCI:
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 60,3 4,3 13,3
vypočteno 60,2 4,4 13,2
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 6,37(s,2H),
(CD3SOCD3) 7,13(d,2H), 7,35(t,lH),
7,37(s,lH), 7,49(m,2H),
8,28(s,lH), 8,78(s,lH).
4-Chlor-6,7-methylendioxychinazolin, použitý jako výchozí látka, byl získán z kyseliny 4,5methylendioxyanthranilové za použití postupů, které jsou analogické s postupy popsanými v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
c) 4-Chlor-7-methoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, byl získán z kyseliny 4methoxyanthranilové za použití postupů, které jsou analogické s postupy popsanými v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
d) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Když byla směs ochlazena na okolní teplotu, sraženina nesedimentovala. Směs se nalije do vody (50 ml), načež se k získané směsi přidá nasycený vodný roztok hydroxidu amonného (po kapkách). Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7methoxykarbonyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin ve výtěžku 47 %.
Produkt měl následující výsledky elementární analýzy pro Ci7H15N3O2:
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 69,8 5,2 13,9
vypočteno 69,6 5,2 14,3
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 3,95(s,3H), (CD3SOCD3) 6,98(d,lH), 7,29(t,lH),
7,67(m,2H), 8,08(m,lH),
8,29(d,lH), 8,68(s,lH), 8,70(s,lH).
4-Chlor-7-methoxykarbonylchinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek, se kyselina 4-karboxyanthranilová (14,2 g) uvede v reakci s formamidem za vzniku 7-karboxychinazolin-4-onu (8,5 g). Směs části (4 g) takto získané látky, methanolu (40 ml) a koncentrované kyseliny sírové (2 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a sraženina se izoluje. Tímto způsobem se získá 7-methoxykarbonylchinazolin-4-on.
Výtěžek: 5,7 g.
Směs části (0,5 g) takto získaného produktu, fosforylchloridu (2 ml) a dimethylformamidu (1 kapka) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Směs se potom odpaří, přičemž se získá 4-chlor-7-methoxykarbonylchinazolin, který se použije bez dalšího čištění.
-39CZ 282038 B6
Příklad 3
Směs 4-chlor-6-methylchinazolinu (0,5 g), 3-methylanilinu (0,33 g) a isopropanolu (10 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí na okolní teplotu. Sraženina se odfiltruje a promyje isopropanolem a diethyletherem. Tímto způsobem se získá 6-methyI-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,61 g (76 %), teplota varu: 243-245 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,38(s,3H), 2,57(s,3H), (CD3SOCD3) 7,01-8,0(m,6H), 8,77(s,lH),
8,88(s,lH), elementární analýza:
C16H15N3.HC1
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 67.0 5,5 14,5
vypočteno 67,2 5,6 14,7.
4-Chlor-6-methylchinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs 6-methylchinazolin-4-onu (10 g, J. Med. Chem, 1989, 32, 847), fosforylchloridu (12,5 ml), N,N-dimethylaniIinu (14,25 ml) a toluenu (150 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se potom nalije na led a organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tímto způsobem se získá požadovaná výchozí látka ve formě pevného produktu, který se použije bez dalšího čištění.
Výtěžek: 10,4 (93 %).
Příklad 4
Směs 7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chínazolinu (0,106 g), ethanthiolátu sodného (0.336 g) a dimethylformamidu (5 ml) se za míchání zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 4 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití elučního činidla tvořeného směsí vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 45 : 55 : 0,2. Tímto způsobem se získá 7-hydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,068 g (41 %), teplota tání: 52-60 °C, elementární analýza:
CisHuNjO.MCFUChH
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 51,6 3,6 10,3
vypočteno 52,0 3,5 10,2.
-40CZ 282038 B6
Příklad 5
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4, se 6,7-dimethoxy-4(3'-chloranilino)chinazolin uvede v reakci s ethanthiolátem sodným za vzniku 6,7-dihydroxy-4(3'-chloranilino)chinazolinu.
Výtěžek: 68 %, teplota tání: 233-235 °C, elementární analýza:
C|4H10ClN3O2, 1,18CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 46,3 2,7 10,0
vypočteno 46.6 2,7 10,0.
Příklad 6
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 s výjimkou spočívající vtom, že se namísto 3methylanilinu použije příslušný anilin a namísto 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu se případně použije příslušné substituovaný 4-chlorchinazolin. Tímto způsobem se získají ve formě hydrochloridů sloučeniny popsané v následující tabulce, jejichž chemické struktury byly potvrzeny protonovou nukleární magnetickorezonanční spektroskopií a elementární analýzou.
Tabulka II
Příklad 6 Sloučenina č. (R‘)n. (R2)n Teplota tání (°C)
la 6,7-dimethoxy 3'-trifluormethyl 261-262
2b 6,7-dimethoxy 4'-fluor-3'trifluormethyl 260-261
3C 6,7-dimethoxy 4'-fluor 227-230
4d,e 6.7-dimethyl 3'-methyl 263-272
5d'f 6.7-dimethyl 3'-chlor -
6g 6-dibrommethyl 3'-methyl 247-252
Poznámky:
a) Produkt měl následující výsledky elementární analýzy pro: Ci7Hi4F3N3O2.HC1.0,l (CH3)2CHOH
-41 CZ 282038 B6 nalezeno vypočteno
C(%) H(%) N(%)
52,9 4.0 10,6
53,0 4,0 10,7
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,0(s,3H), 4,03(s,3H),
(CD3SOCD3) 7,37(s,lH), 7,64(d,lH), 7,73(t,lH), 8,09(d,lH), 8,16(s,lH), 8,39(s,lH), 8,89(s,lH), U,59(šir.s,lH).
b) Produkt měl následující výsledky elementární analýzy pro: C17H13F4N3O2.HC1.0,5EtOH
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 50,3 3,7 9,9
vypočteno 50,7 3,6 9,9
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,0(s,3H), 4,03(s,3H), (CD3SOCD3) 7,37(s,lH), 7,65(t,lH),
8,l-8,25(m,2H), 8,44(s,lH), 8,89(s,lH), 1 l,76(s,lH).
c) Produkt původně získaný ve formě hydrochloridu se převede na odpovídající volnou bázi následujícím způsobem. Sůl se rozdělí mezi ethylacetát a 1N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto získaný zbytek se rozetře pod ethylacetátem. Tímto způsobem se získá požadovaná volná báze.
Teplota tání: 227-230 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,94(s,3H), 3,98(s,3H), (CD3SOCD3) 7,16-7,25(m,3H), 7,7-7,8(m,3 H),
8,40(s,lH), 9,5(s,lH), elementární analýza:
C16H,4FN3O2
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 64,1 4,7 13,8
vypočteno 64,2 4,7 14,0.
d) K. reakční směsi se přidají dva ekvivalenty triethylaminu ještě předtím, než se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Zbytek se rekrystalizuje z isopropanolu za získání požadovaného produktu.
e) Produkt měl následující výsledky elementární analýzy:
C17H17N3.0,7HCl C(%) H(%) N(%)
nalezeno 70,7 6,3 14,3
vypočteno 70,7 6,15 14,5
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 2,5(s,6H),
-42CZ 282038 B6 (CD3SOCD3) 7,l-7,7(m,5H), 8.56(s,lH),
8,77(s,lH).
4-Chlor-6,7-dimethylchinazolin, použitý jako výchozí látka, byl získán z kyseliny 4,5dimethylanthranilové (Acta Chemica Scand., 1967, 21, 983) za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
f) Produkt měl následující výsledky elementární analýzy:
C16H14C1N3.1,3 HC1.0,8(CH3)2CHOH
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 58,2 5,9 10,6
vypočteno 58,2 5,8 11,0
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,5(s,6H), 7,37(m,lH), (CD3SOCD3) 7,5l(t, IH), 7,73(s,lH),
7,78(m, 1H), 7,96(t,lH), 8,74(s,l H), 8,92(s,l H), 1 l,5(šir.s,lH).
g) Produkt měl následující výsledky elementární analýzy:
Ci6Hi3BrN3.HCl. 1,1 H2O
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 41,4 3,4 9,1
vypočteno 41,4 3,5 9,1
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,38(s,3H), 7,18(d,IH), (CD3SOCD3) 7,40(t,lH), 7,49(m,2H),
7,51(s,lH), 7,94(d,lH),
8,29(m,lH), 8,91(s,lH), 9,10(d,lH), 1 l,7(s,lH).
4-Chlor-6-dibrommethylchinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs 4-chlor-6-methylchinazolinu (7,3 g) /získaného reakcí 6-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinu (evropská patentová přihláška 86304148.9) s thionylchloridem/, N-bromsukcinimidu (7,32 g), dibenzoylperoxidu (0,1 g) a tetrachlormethanu (200 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 4-chlor-6-dibrommethylchinazolin (0,5 g) a 6-brommethyl-4-chlorchinazolin (4 g).
Příklad 7
K míchané směsi 4-(3'-methylanilino)-7-nitrochinazolinu (4 g), 10% paladia na uhlí (katalyzátor) a ethanolu (200 ml) se přidá mravenčan amonný (3,6 g) a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi
-43 CZ 282038 B6 methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu. Tímto způsobem se získá 7-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 3,39 g, teplota tání: 196-197 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,32(s,3H), 5,96(šir.s,2H), (CD3SOCD3) 6,7-6,9(m,3H),
7,23(t,lH), 7,6(m,2H),
8,21(d,lH), 8,38(s,lH), elementární analýza:
C15H|4N4.C2H5OH
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 69,1 6,8 19,0
vypočteno 69.1 6,8 18,9.
4-(3'-Methylanilino)-7-nitrochinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek, se kyselina 4-nitroanthranilová převede na 4-chlor-7-nitrochinazolin. Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se reakční složky společně míchají při okolní teplotě po dobu 20 minut, se 4-chlor-7-nitrochinazolin uvede v reakci s 3-methylanilinem za vzniku 4-(3'-methylanilino)-7nitrochinazolinu.
Příklad 8
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7, se 4-(3'methylanilino)-6-nitrochinazolin redukuje za vzniku 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu.
Výtěžek: 43 %, teplota tání: 205-206 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,32(s,3H), 5,6(šir.s,2H), (CDjSOCDjf 6,8(d,lH), 7,2-7,7(m,6H),
8,34(s,l H), elementární analýza:
C15HI4N4
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 72,0 5,6 22,4
nalezeno 71,7 5,7 22,4.
4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
-44CZ 282038 B6
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek, se kyselina 5-nitroanthranilová uvede v reakci s formamidem za vzniku 6-nitrochinazolin-4-onu.
Výtěžek: 82 %, teplota tání: 268-271 °C.
Směs 6-nitrochinazolin-4-onu (10 g), chloridu fosforečného (16,4 g) a fosforylchloridu (20 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a k takto ochlazené směsi se přidá hexan (700 ml). Směs se potom uloží při teplotě 0 °C po dobu 16 hodin. Vyloučená sraženina se izoluje a rozdělí mezi chloroform (700 ml) a vodu (550 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem (2 x 200 ml). Sloučené organické roztoky se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Tímto způsobem se získá 4-chlor-6-nitrochinazolin, který se použije bez dalšího čištění.
Výtěžek: 1,6 g.
Ke směsi 4-chlor-6-nitrochinazolinu (0,25 g) a isopropanolu (5 ml) se přidá 3-methylanilin (0,139 g) a směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografů za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi hexanu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá olej, který po rozetření pod směsí diethyletheru a isopropanolu ztuhne. Tímto způsobem se získá 4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin. Výtěžek: 0,09 g (26 %), teplota tání: 248-249 °C, hmotové spektrum: (P+l) m/e 281, elementární analýza:
C15H12N4O2.0;25 (CH3)2CHOH
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,1 4,8 18,9
nalezeno 64,0 4,5 18,6.
Příklad 9
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7 se 4-(3'-chloranilino)6-nitrochinazolin redukuje za vzniku 6-amino-4-(3'-chloranilino)chinazolinu.
Výtěžek: 18%, teplota tání: vyšší než 150 °C (za rozkladu), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,27(m,lH), 7,39(d,lH), (CD3SOCD3) 7,45(m,2H), 7,66(d,lH),
7,74(d,lH), 7,97(t,lH),
8,60(s,lH), elementární analýza:
-45 CZ 282038 B6
C14HuC1N4.0,5 HCl.0,5 H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
56,4 4,2 18,8
56,4 4,5 18,4.
4-(3’-chloranilino)-6-nitrochinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá způsobem.
následujícím
K. míchané směsi 4-chlor-6-nitrochinazolinu (5 g) a isopropanolu (40 ml) se postupně přidá triethylamin (2,53 g) a 3-chloranilin (3,35 g). Získaná směs se potom míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí na okolní teplotu a sraženina se izoluje a promyje diethyletherem. Tímto způsobem se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 5,09 g, teplota tání: 272-274 °C.
Příklad 10
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7, se 6-nitro-4-(3'trifluormethylanilino)chinazolin redukuje za vzniku 6-amino-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolinu.
Výtěžek: 38 %, teplota tání: 190-192 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 5,7(šir.s,2H), 7,28(m,lH), (CD3SOCD3) 7,38(d,lH), 7,40(d,lH),
7,6(m,2H), 8,23(d,lH),
8,35(s,lH), 8,42(s,lH), elementární analýza:
C15HhF3N4.0,5 H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,5 3,8 17,9
nalezeno 57,4 3,6 17,6.
6-Nitro-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
K. míchané směsi 4-chlor-6-nitrochinazolinu (4,5 g) a isopropanolu (30 ml) se postupně přidá triethylamin (3,46 g) a 3-trifluormethylanilin (3,46 g). Tato směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu jedné hodiny. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 1,76 g, teplota tání: 206-207 °C.
-46CZ 282038 B6
Příklad 11
K míchanému roztoku 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,5 g) v DMA (5 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (0,204 g) a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se rekrystalizuje ze směsi isopropanolu, acetonu a vody v objemovém poměru 4:1:2. Tímto způsobem se získá 6-acetamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,413 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,12(s,3H), 2,33(s,3H),
(CD3SOCD3) 6,93(d,lH), 7,28(t,lH), 7,6(m,2H), 7,73(d,lH), 7,84(m,lH), 8,49(s,lH), 8,64(d,lH), 9,68(s,lH),
elementární analýza:
C17H16N4O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69,8 5,5 19,2
nalezeno 69,6 5,5 19,1.
Příklad 12
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 11, se 6-amino-4-(3'chloranilinojchinazolin uvede v reakci s anhydridem kyseliny octové za vzniku 6-acetamido-4(3'-chloranilino)chinazolinu.
Výtěžek: 50 %, teplota tání: 260-262 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,13(s,3H), 7,13(m,lH),
(CD3SOCD3) 7,39(t,lH), 7,8(m,3H), 8,03(s,lH), 8,56(s,lH), 8,66(d,lH), 9,87(šir.s,lH), 10,24(šir.s,lH),
elementární analýza:
C16H13C1N4O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 61,4 4,2 17,9
nalezeno 61,2 4,1 18,0.
Příklad 13
K míchanému roztoku 7-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,206 g) v DMA (4 ml) se přidá 2-methoxyacetylchlorid (0,094 g). Směs se potom za míchání zahřívá na teplotu 100 °C po dobu
-47CZ 282038 B6 jedné hodiny. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a nalije se do směsi methylenchloridu a vody. Směs se zalkalizuje na pH 9 přidáním zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii, přičemž se jako eluční soustava nejdříve použije směs methylenchloridu aethanolu v objemovém poměru 100 : 1 a potom postupně polárnější směsi methylenchloridu a ethanolu. Tímto způsobem se získá 7-(2-methoxyacetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,085 g, teplota tání: 222 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 3,42(s,3H),
(CD3SOCD3) 4,08(s,2H), 6,9-7,9(m,4H), 8,21(d,lH), 8,48(d,lH), 8,52(s,lH), 9,6(s,lH), 10,2(s, 1H),
elementární analýza:
Cl8Hl8N4O2.0,l h2o
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 66,7 5,6 17,3
nalezeno 66,6 5,7 17.0.
Příklad 14
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 13, avšak s výjimkou spočívající v tom. že se reakční směs míchá při okolní teplotě a nikoliv za zahřívání na teplotu 100 °C, se 6-amino-4-(3'-chloranilino)chinazolin uvede v reakci s 2-methoxyacetylchloridem za vzniku 6-(2-methoxyacetamido-4-(3'-chloranilino)chinazolinu.
Výtěžek: 41 %, teplota tání: 177-180 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,44(s,3H), 4,09(s,2H), (CDjSOCDj)
7,17(m,lH), 7,44(t,lH),
7,8(m,2H), 8,0(m,2H), 8,61(s,lH), 8,71(d,lH), 9,9(s,lH), 10,05(s,lH), elementární analýza:
C|8Hi8N4O2 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,6 4,4 16,3
nalezeno 59,7 4,4 16,2.
-48CZ 282038 B6
Příklad 15
K míchané směsi 7-amino-4-(3’-methylanilino)chinazolinu (0,2 g), triethylaminu (0,181 g) a methylenchloridu (10 ml), ochlazené na teplotu 3 °C, se přidá benzensulfonylchlorid. Reakční směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se míchá po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 7benzensulfonamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,05 g, teplota tání: 180-185 °C (za rozkladu), elementární analýza:
C21Hi8N4O2S.H:O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 61,7 4,4 13,7
nalezeno 61,5 4,8 13,4.
Příklad 16
Ke směsi 7-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,2 g), uhličitanu draselného (0,218 g) a DMA (6 ml) se přidá 2-bromethanol (0,109 g). Tato směs se za míchání zahřívá na teplotu 110 °C po dobu jedné hodiny. Periodicky se přidají další podíly 2-bromethanolu (3 x 0,109 g) a směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethanolu. Takto získaný produkt se dále čistí chromatografií na sloupci s reverzní fází, přičemž se jako eluční soustava nejdříve použije směs methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 25 : 75 : 0,2 a potom směs uvedených rozpouštědel v objemovém poměru 50 : 50 : 0,2. Tímto způsobem se takto získá 7-(2hydroxyethylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,027 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 3,77(t,2H),
(CD3SOCD3) 4,34(t,2H), 6,8-7,5(m,7H), 8,37(d,lH), 8,61(s,lH), 10,79(s,lH).
Příklad 17
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16, se 6-amino-4-(3'methylanilino)chinazolin uvede v reakci s 2-bromethylmethyletherem za vzniku 6-(2methoxyethylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolinu.
Výtěžek: 20 %, teplota tání: 163-167 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,39(s,3H), 3,36(s,3H), (CD3SOCD3 + CD3CO2D) 3,44(t,2H), 3,63(t,2H),
-49CZ 282038 B6
7,17(d,lH), 7,4-7,7(m,6H),
8,6(s,lH), elementární analýza:
C18H20N4O.CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,8 5,0 13,3
nalezeno 56,4 5,0 13,1.
Příklad 18
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7, se 7-(3dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methyIanilino)-6-nitrochinazolin redukuje na 6-amino-7-(3dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 56 %, teplota tání: 60-66 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: l,84(m,2H), 2,28(s,6H), (CD3SOCD3) 2,30(s,3H), 2,3 l(m,2H),
3,23(m,2H), 6,58(s,lH),
6,81(d,lH), 7,l9(t,lH),
7,3 l(s,lH), 7,63(m,2H),
8,24(s,1H), elementární analýza:
C20H26N6.0,66 H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 66,3 7,6 23,2
nalezeno 66,5 7,6 23,2.
7-(3-Dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs kyseliny 4-chloranthranilové (17,2 g) a formamidu (10 ml) se za míchání zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 45 minut a potom na teplotu 175 °C na dobu 75 minut. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu přibližně 100 °C a ke směsi se přidá 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol (50 ml). Takto vytvořený roztok se nalije do směsi (250 ml) ledu a vody. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-chlorchinazolin-4-on.
Výtěžek: 15,3 g (85 %).
Část (6 g) takto získaného produktu se po částech přidá k míchané směsi koncentrované kyseliny sírové (12 ml) a dýmavé kyseliny dusičné (12 ml). Tato směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 30 minut. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a nalije se na led. Pevný podíl se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-chlor-6-nitrochinazolin-4-on. Výtěžek: 6,89 g (92 %).
CZ 282038 B6
Směs části (4 g) takto získaného produktu, thionylchloridu (30 ml), fosforylchloridu (5 ml) a dimethylformamidu (10 kapek) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří. Směs získaného zbytku, 3'-methylanilinu (1,89 g) a isopropanolu (25 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se zfiltruje a pevný podíl se promyje isopropanolem a diethyletherem. Tímto způsobem se získá 7-chIor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin.
Výtěžek: 3,74 g (67 %), teplota tání: 271-274 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37(s,3H), 7,13(d,lH),
(CD3SOCD3) 7,47(t,lH), 7,57(m,2H), 8,20(s,lH), 8,83(s,lH), 9,72(s,lH).
K. míchanému roztoku částí (0,75 g) takto získaného materiálu v DMA (20 ml) se přidá 3dimethylaminopropylamin (2,44 g). Získaná směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu jedné hodiny a potom na teplotu 90 °C po dobu další jedné hodiny. Reakční směs se odpaří. Zbytek se rozetře pod vodou, přičemž se získá pevný podíl. Tento pevný podíl se vyjme horkým methanolem. Přidá se voda a roztok se ponechá vychladnout. Rezultující sraženina se izoluje a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-(3-dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methylanilino)-6nitrochinazolin.
Výtěžek: 0,47 g (52 %), teplota tání: 112-118 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: l,61(m,2H), 2,2-2,3(3 s,9H),
(CD3SOCD3) 2,39(t,2H), 3,39(m,2H), 6,93(s,lH), 6,96(d,lH), 7,27(t,lH), 7,61(s,lH), 7,63(d,lH), 8,36(t,lH), 8,42(s,lH), 9,50(s,lH), 10,07(šir.s,IH).
Příklad 19
Směs 6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (4 g), ethanthiolátu sodného (9,8 g) a dimethylformamidu (100 ml) se za míchání zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí a nalije do směsi ethylacetátu a vody. Směs se okyselí na pH 7 přidáním zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Takto získaný olej se rozetře pod diethyletherem za vzniku pevného produktu. Tímto způsobem se získá 7-hydroxy-6methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 1,02 g, teplota tání: 139-149 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,97(s,3H),
(CD3SOCD3) 6,90(m,lH), 7,05(s,lH), 7,26(m,lH), 7,5-7,7(m,2H),
-51 CZ 282038 B6
7,84(s,lH), 8,39(s,lH),
9,34(šir.s, 1H), elementární analýza:
C16HI5N302.0,15Et20.0,5H20
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 66,3 5,5 14,0
nalezeno 66,5 5,7 13,7.
Příklad 20
Směs 6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (4 g), ethanthiolátu sodného (9,8 g) a dimethylformamidu se za míchání zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a okyselí na hodnotu pH přidáním ledové kyseliny octové. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6hydroxy-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,3 g, teplota tání: 265-267 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,32(s,3H), 3,97(s,3H),
(CD3SOCD3) 6,90(m,lH), 7,15-7,30(m,2H), 7,80(s,lH), 8,41(s,lH), 9,24(šir.s,lH), 9,53(šir.s, 1H),
elementární analýza:
Cl6H15N3O2.0,67 H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 65,5 5,6 14,3
nalezeno 65,2 5,2 14,0.
Příklad 21
K. míchané směsi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,05 g), uhličitanu draselného (0,074 g) a dimethylformamidu (1 ml) se po kapkách přidá ethylbromacetát (0,033 g). Směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 7-(ethoxykarbonylmethoxy)6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,051 g, teplota tání: 165-168 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: l,24(t,3H), 2,35(s,3H),
(CD3SOCD3) 3,99(s,3H), 4,99(q,2H), 4,33(s,2H), 6,9-7,9(m,6H), 8,43(s,lH), 9,40(s,lH),
-52CZ 282038 B6 elementární analýza:
Ο0Η2ΙΝ3θ4.0,2 H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,7 5,8 U,3
nalezeno 64,8 5,9 10,9.
Příklad 22
Opakuje se postup popsaný v příkladu 21 s výjimkou spočívající vtom, že se namísto ethylbromacetátu použije 2-jodacetamid. Tímto způsobem se získá 7-(karbamoylmethoxy)-6methoxy-4-( 3 ’-methy lani 1 i no)ch i nazo 1 in.
Výtěžek: 92 %, teplota tání: 214-222 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,99(s,3H), (CD3SOCD3)
4,65(s,2H), 6,9-7,9(m,6H),
8,45(s,lH), elementární analýza:
C18H18N4O3.0,l HJ
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 47,5 4,8 12,3
nalezeno 47,8 4,9 11,9.
Příklad 23
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,556 g), 2-bromethanolu (0,153 ml), uhličitanu draselného (0,819 g) a dimethylformamidu (10 ml) se za míchání zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 19 : 1. Získaný produkt se dočistí chromatografií na sloupci s reverzní fází za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 50 : 50 : 0,2. Tímto způsobem se získá 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,154 g, teplota tání: 122-124 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,81(m,2H), (CD3SOCD3) 3,97(s,3H), 4,17(t,2H),
6,9-7,9(m,6H), 8,45(s,lH), elementární analýza:
Cl8Hl9N3O3.l,l CF3CO2H.0,5 h2o
-53 CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
52,7 4,6 9,1
52.9 4,9 8,7.
Příklad 24
Opakuje se postup popsaný v příkladu 21, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se namísto ethylbromacetátu použije 2-bromethylmethylether a že se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Tímto způsobem se získá 6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilinojchinazolin ve formě bezbarvého oleje. Tento olej se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) a k získanému roztoku se přidá nasycený roztok chlorovodíku v diethyletheru. Tímto způsobem se získá hydrochlorid uvedeného produktu.
Celkový výtěžek: 73 %, teplota tání: 211-227 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,34(s,3H), (CD3SOCD3) 3,78(q,2H), 4,01(s,3H),
4,31(q,2H), 6,9-7,6(m,5H),
8,23(s,lH), 8,75(s,lH), elementární analýza:
C19H21N3O3.0,9 HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 61,2 5,9 11,3
nalezeno 61,2 6,0 10,9.
Příklad 25
Směs 7-(ethoxykarbonylmethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,262 g), 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a 1,4-dioxanu (2 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Směs se okyselí přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a kyselost se sníží na pH 6 přidáním vodného roztoku hydroxidu amonného. Vyloučená sraženina se izoluje a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-(karboxymethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,159 g, teplota tání: 215-222 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 3,95(s,3H),
(CD3SOCD3) 4,33(s,2H), 6,9-7,9(m,6H), 8,41(s,lH),
elementární analýza:
C,8H,6NaN3O4.2,3 H2O
-54CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
53.6 5,1 10,4
53,5 5,0 10,5.
Příklad 26
Směs 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,23 g), dimethylformamidu (1 kapka) a thionylchloridu (5 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom odpaří. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a získaný roztok se nasytí plynným dimethylaminem. Rezultující roztok se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci s reverzní fází za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 50 : 50 : 0,2. Tímto způsobem se získá 7-(2dimethylaminoethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,24 g, teplota tání: 97-100 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37(s,3H), 2,93(s,6H), (CD3SOCD3) 3,66(t,2H), 3,98(s,3H),
4,57(t,2H), 7,l-8,2(m,6H),
8,78(s,lH), 10,82(s,lH), elementární analýza:
C20H24N4O2.2,6 CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 46.6 4,1 8,6
nalezeno 46.4 4.2 8,8.
Příklad 27
Ke směsi 6,7-dihydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,534 g), uhličitanu draselného (1,1 g) a DMA (10 ml) se přidá 2-jodmethanol. Tato směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci s reverzní fází za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 50 : 50 : 0,2. Tímto způsobem se získá 6,7-di-(2-hydroxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,049 g, teplota tání: 96-102 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37(s,3H), 3,85(m,4H),
(CD3SOCD3) 4,23(m,4H), 7,05-7,55(m,5H), 8,06(s,lH), 8,78(s,lH), 10,78(šir.s,lH),
elementární analýza:
Ci9H2|N3O4.l,6 CF3CO2H
-55 CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
49,5 4,2 7,8
49.2 4,5 7,9.
6,7-dihydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá z 6,7dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4.
Příklad 28
Roztok 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu v dimethylformamidu (3 ml) se nasytí plynným dimethylaminem a získaný roztok se potom míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 17 : 3 ve funkci eluční soustavy. Rezultující pevný produkt (0,308 g) se dočistí chromatografií na sloupci s reverzní fází za použití eluční soustavy tvořené směsí vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 : 2 : 0,01. Tímto způsobem se získá 6-dimethylaminomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,172 g, teplota tání: 174-177 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 2,85(s,6H),
(CD3SOCD3) 4,47(s,2H), 7,0-8,l(m,6H), 8,66(d,lH), 8,85(s,lH),
elementární analýza:
CI8H2oN4.2,25 CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,2 4,1 10,2
nalezeno 49,2 4,2 10,4.
Příklad 29
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 28, se 6-brommethyl-4chlorchinazolin uvede v reakci s 3-methylanilinem a takto vytvořený produkt se uvede v reakci
s piperazinem. Tímto způsobem zolin. se získá 4-(3'-methylanilino)-6-(piperazin-l-ylmethyl)china-
Výtěžek: 45 %, teplota tání: 175-178 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,38(s,3H), 2,73(m,4H),
(CD3SOCD3) 3,17(m,4H), 3,86(s,2H), 7,l-8,l(m,6H), 8,66(d,lH), 8,90(s,lH),
elementární analýza:
C2OH23N5.3,9 CF3CO2H
-56CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
42,9 3,5 9,0
43,0 3,7 9,0.
Příklad 30
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 28, se 6-brommethyl-4chlorchinazolin (0,5 g) uvede v reakci s 3-methylanilinem (0,204 g). Směs takto vytvořeného produktu a sodné soli 2-merkaptoethanolu (připraveného reakcí 2-merkaptoethanolu (0,38 g) s hydridem sodným (60% disperze v minerálním oleji, 0,17 g) v DMA (5 ml)/ se míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci s reverzní fází za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 11:9: 0,04. Tímto způsobem se získá 6-(2-hydroxyethylthiomethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,38 g, teplota tání: 93-94 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum:2,37(s,3H), 2,52(m,2H), (CD3SOCD3) 3,56(m,2H), 3,98(s,2H),
7,l-8,l(m,6H), 8,60(d,lH),
8,84(s,lH), elementární analýza:
ClgH19N3OS.l,l CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,8 4,5 9,3
nalezeno 54,1 4,5 9,3.
Příklad 31
Směs 7-methoxykarbonyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (1,3 g) a2N vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml) se za míchá ní zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a okyselí na pH 6 přidáním ledové kyseliny octové. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-karboxy-4-(3'methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 1,16 g, teplota tání: vyšší než 280 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 6,98(d,lH), (CD3SOCD3) 7,29(t,lH), 7,66(m,2H),
8,18(m,lH), 8,28(d,lH),
8,64(s,lH), 8,66(d,lH),
9,88(s,lH), elementární analýza:
Cl6HI3N3O2.0,3 H2O
-57CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
67.3 4,8 14,7
67.3 4,8 14,8.
Příklad 32
K míchané směsi 7-karboxy-4-(3’-methylanilino)chinazolinu (0,3 g) a tetrahydrofuranu (5 ml) se postupně přidá ethylchlorformiát (0,146 g) a triethylamin (0,162 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Ke směsi se potom přidá borohydrid sodný (0,123 g) a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Směs se potom okyselí přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje methylenchloridem. Vodná fáze se zalkalizuje na pH 9 přidáním nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použijí postupně polárnější směsi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 7-hydroxymethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,125 g.
teplota tání: 175-177 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 4,70(d,2H), (CD3SOCD3) 5,45(t, 1H), 6,96(d, 1H),
7,2-7,7(m,5H), 8,50(s,lH),
8,57(s,lH), 9,64(s,lH), elementární analýza:
c16h15n30
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 72.4 5,7 15,8
nalezeno 72.2 5,8 15.8.
Příklad 33
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 11 se 6-amino-4-(3'trifluormethylanilino)chinazolin uvede v reakci s anhydridem kyseliny octové za vzniku 6acetamido-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolinu ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 87 %, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,14(s,3H), 7,45(d,lH), (CD3SOCD3) 7,64(t, 1H), 7,78(d, 1H),
7,87(m,lH), 8,18(d,lH), 8,26(s,lH), 8,60(s,lH), 8.73(d, 1H), elementární analýza:
C17H13F3N4O
-58CZ 282038 B6
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,0 3,8 16,5
nalezeno 58,7 3,9 16,1.
Příklad 34
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se příslušně substituovaný 4-chlorchinazolin uvede v reakci s příslušným anilinem, přičemž se získají ve formě hydrochloridů sloučeniny popsané v následující tabulce. Chemické struktury těchto sloučenin byly potvrzeny protonovou nukleární magnetickorezonanční spektroskopií a elementární analýzou.
Tabulka III
Příklad 34 sloučenina č. (R1)™ (R2)n Teplota tání (°C)
la 6-methoxy 3'-methyl 236-240
2b 6-methoxy 3'-chlor 261-265
3C 6-hydroxy 3-methyl 150-156
4d 6-trifluormethyl 3’-methyl vyšší než 300
5e 6,7-dimethoxy 3'-chlor-4’-fluor vyšší než 240
6ť 6,7-dimethoxy 3'-chlor-4'-kyano vyšší než 240
7g 6,7-dimethoxy 3',4'-dichlor vyšší než 240
8h 6,7-dimethoxy 3'-nitro vyšší než 240
9' 6,7-dimethoxy vodík 234-236
101 6,7-dimethoxy 4'-chlor-3'-nitro vyšší než 240
llk 6,7-dimethoxy 4'-fluor-3'-nitro vyšší než 240
Poznámky:
a) Produkt má následující výsledky elementární analýzy pro
Cl6H15N3O.l,l HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 62,9 5,3 13,8
nalezeno 63,1 5,2 13,5
a
-59CZ 282038 B6 následující nukleární magnetickorezonanční spektrum:2,37(s,3H). 4,01(s,3H), (CD3SOCD3) 7,16(d,lH), 7,38(m,lH),
7,52(s,2H). 7,73(m,lH), 7,94(d,lH), 8,43(d,lH), 8,43(d,IH). 8,84(s,lH), 1 l,63(s.l H).
4-chlor-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá z kyseliny 5methoxyanthranilové za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
Kyselina 5-methoxyanthranilová, použitá jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs kyseliny 5-chlor-2-nitrobenzoové (60,5 g) a thionylchloridu (113 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří. Takto získaný produkt se přidá k roztoku získanému přidáním sodíku (15,2 g) k methanolu (250 ml). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu.
Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií, při které se jako eluční soustava použijí postupně polárnější směsi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá methyl-5-methoxy-2nitrobenzoát ve formě oleje.
Výtěžek: 22,5 g.
Směs takto získaného produktu, 10% paladiového katalyzátoru na uhlí (2,1 g), ethanolu (200 ml) a mravenčanu amonného (25,2 g) se za míchání zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin, Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá methyl-2-amino-5methoxybenzoát (15,2 g).
Směs takto získaného produktu, 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (150 ml) a 1,4dioxanu (50 ml) se za zahřívání na teplotu 40 °C míchá po dobu 3 hodin. Podstatné množství 1,4-dioxanu se odpaří, vodný zbytek se okyselí na pH 4 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá kyselina 5methoxyanthranilová.
Výtěžek: 14,1 g.
b) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
Cl5H12CIN3O.l,l HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 55,2 4,0 12,9
nalezeno 55,4 4,0 12,8
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,02(s,3H), 7.37(m,lH), (CD3SOCD3) 7,53(m,lH), 7,67(m,2H),
-60CZ 282038 B6
7,95(m,2H), 8,5 l(d,lH),
8,91(s,lH), 1I,62(s,1H).
c) 6-Acetoxy-4-chlorchinazolin byl použit jako příslušný chinazolin a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2.5 hodiny. Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C15H13N3O.IHC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 58,9 5,2 13,7
nalezeno 58,6 5,3 13,4
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 7,14(d, 1H), (CD3SOCD3) 7,36(t, 1H), 7,5 l(d,2H),
7,72(m,lH), 7,90(d,lH), 8,07(d,lH), 8,78(s,lH), 10,42(s,lH), 1 l,22(s,lH).
6-Acetoxy-4-chlorchinazolin, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek, se kyselina 5-hydroxyanthranilová převede na 6hydroxychinazolin. Ke směsi 6-hydroxychinazolin-4-onu (2 g), triethylaminu (1,37 g) a dimethylformamidu (60 ml) se po kapkách přidá anhydrid kyseliny octové (1,38 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom odpaří, přičemž se získá 6-acetoxychinazolin-4-on, který se uvede v reakci s thionylchloridem za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
d) Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C16H12F3N3O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 54,0 3,7 11,8
nalezeno 54,1 3,7 11,7
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37(s,3H), 7,17(s, 1H),
(CD3SOCD3) 7,38(t,lH), 7,51(d,2H), 8,07(m,2H), 8,91(m,2H), U,45(s,lH).
4-Chlor-6-trifluormethoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá z kyseliny 5trifluormethoxyanthranilové postupem, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
e) reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
Ci6H|3C1FN3O2.1HC1
-61 CZ 282038 B6
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,9 3,8 11,4
nalezeno 51.7 3.7 11,1
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,01(s,3H), 4,04(s,3H), (CD3SOCD3) 7,45(s,lH), 7,59(t,l H),
7,84(m,lH), 8,l(m,lH), 8,51(s,lH), 8,93(s,lH), ll,74(s,lH).
f) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin.
Produkt má následující nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CD3SOCD3) 4,04(s,3H), 4,08(s,3H),
7,35(s,lH), 7,91(s,lH),
8,03(d,lH), 8,18(m,lH), 8,47(s,lH), 9,93(s,1H).
g) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
Ci6H13C1;N3O2.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,7 3,65 10,9
nalezeno 49,7 3,7 11,0
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,01(s,3H), 4,04(s,3H), (CD3SOCD3) 7,36(s,1H), 7,74(m,lH),
7,83(m,lH), 8,17(d,lH), 8,38(s,lH), 8,91(s,lH), l,55(s,lH).
h) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin.
Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C16H14N4O4.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,0 4,2 15,4
nalezeno 53,1 4,2 15,3
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,0(s,3H), 4,04(s,3H), (CD3SOCD3) 7,37(s,1H), 7,75(t, 1H),
8,ll(m,lH), 8,33(m,lH), 8,40(s,lH), 8,74(m,lH), 8,88(s,lH), ll,58(s,lH).
-62CZ 282038 B6
i) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C16H|5N3O2.lHC1.0.35H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,3 5,2 13,0
nalezeno 59,1 5,0 12,7
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,99(s,3H), 4,02(s,3H), (CD3SOCD3) 7,l-7,6(m,4H), 7,68-7,75(m,2H),
8,43(s,lH), 8,80(s,lH).
j) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C16H13C1N4O4.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,4 3,5 14,1
nalezeno 48.3 3,5 13,5
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,01(s,3H), 4,05(s,3H), (CD3SOCD3) 7,34(s,lH), 7,86(d,lH),
7,88(d,lH), 8,23(m,lH), 8,48(s,lH), 8,64(d,lH), 8,94(s,lH), 11.87(s,lH).
k) Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
Ci6H13FN4O4.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,5 3,7 14,7
nalezeno 50,7 3,4 14,2
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,0(s,3H), 4,04(s,3H),
(CD3SOCD3) 7,40(s,lH), 7,71(m,lH), 8,29(m,lH), 8,50(s,lH), 8,65(m,lH), 8,92(s,lH), 1 l,9(šir.s,lH).
Příklad 35
K míchanému roztoku 6-brommethyl-4-chlorchinazolinu (0,3 g) v dimethylformamidu se po kapkách přidá 3-methylanilin (0,123 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Přidá se diethylether (10 ml) a vyloučená sraženina se izoluje. Tímto způsobem se získá 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
-63 CZ 282038 B6
Výtěžek: 32 %, teplota tání: vyšší než 260 3C (za rozkladu), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37(s,3H), 4,98(s,2H),
(CD3SOCD3) 7,17(d,lH), 7,39(t,lH), 7,53(m,2H), 7,95(d,lH), 8,15(m,lH), 8,93(s,lH), 8,96(d,l Η), 1 l,59(šir.s,lH),
elementární analýza:
Ci6H|4BrN3.0,25HCl vypočteno nalezeno
C(%) H(%)
56,9 4,3
56,5 4,6
12,4
12,3.
6-Brommethyl-4-chlorchinazolin, který se používá jako výchozí látka, se získá postupem uvedeným v poznámce g) k tabulce II v příkladu 6.
Příklad 36
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7, se 6,7-dimethoxy-4(3'-methylanilino)-5-nitrochinazolin redukuje na 5-amino-6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, který se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 55 %, teplota tání: 181-182 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,30(s,3H), 3,70(s,3H), (CD3SOCDj) 3,86(s,3H), 6,5l(s, 1H),
6,86(d,lH), 7,10(m,2H),
7,19(t,lH), 7,90(s,lH), elementární analýza:
Cl7H18N4O2.0,15H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 65,2 5,8 17,9
nalezeno 65,4 5,9 17,6.
6,7-dimethoxy-4-(3’-methylanilino)-5-nitrochinazolin, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi koncentrované kyseliny sírové (30 ml) a dýmavé kyseliny dusičné (30 ml), ochlazené na teplotu 0 °C, se po částech přidá 6,7-dimethoxychinazolin-4-on. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nalije na směs ledu
-64CZ 282038 B6 a vody (500 ml). Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-on.
Výtěžek: 9,51 g.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se takto získaná sloučenina převede na 6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)-5-nitrochinazolin.
Výtěžek: 71 %, teplota tání: 151-155 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,30(s,3H), 3,86(s,3H), (CD3SOCD3) 4,02(s,3H), 6,75(m,2H),
6,88(d,lH), 7,22(t,lH),
7,28(s,lH), 7,85(s,lH).
Příklad 37
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se reakční směs zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin, se 4-(3'methylanilino)-7-methylthio-6-nitrochinazolin redukuje na 6-amino-4-(3'-methylanilino)-7methylthiochinazolin, který se přečistí sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy, tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 22 %, teplota tání: 217-218 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,33(s,3H), 2,59(s,3H), (CD5SOCD3) 5,34(šir.s,2H), 6,90(d, 1H),
7,24(t,lH), 7,44(s,l H),
7,50(s,lH), 7,63(s,2H),
8,47(s,lH), elementární analýza:
C|6H]6N4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,8 5,4 18,9
nalezeno 64,8 5,4 18,7.
4-(3'-methylanilino)-7-methylthio-6-nitrochinazolin, který je použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs kyseliny 4-chloranthranilové (17,2 g) aformamidu (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 45 minut a potom ještě na teplotu 175 °C po dobu 75 minut. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu přibližně 100 °C a k takto ochlazené směsi se přidá 2-(2ethoxyethoxy)ethanol (50 ml). Takto získaný roztok se potom nalije do směsi (250 ml) ledu a vody. Vyloučená sraženina se odstředí, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7chlorchinazolin-4-on.
-65CZ 282038 B6
Výtěžek: 15,3 g(85 %).
Po opakování této reakce se 7-chlorchinazolin-4-on (30 g) po částech přidá k míchané směsi koncentrované kyseliny sírové (60 ml) a dýmavé kyseliny dusičné (60 ml), která byla předtím ochlazena na teplotu 0 °C. Směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny a potom ještě při teplotě 110 °C po dobu 30 minut. Směs se ochladí na okolní teplotu a nalije na směs ledu a vody (+ litr). Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-chlor-6-nitrichinazolin-4-on.
Výtěžek: 38,1 g.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se takto získaný produkt převede na 7-chlor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin.
Výtěžek: 59 %, teplota tání: 271-274 °C.
Část (0.9 g) takto získaného produktu se rozpustí v dimethylacetamidu (15 ml). Přidá se methanthiolát sodný (0,44 g) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom okyselí přidáním ledové kyseliny octové. Tato směs se odpaří a zbytek se rozetře pod methylenchloridem. Takto získaný pevný podíl se rozdělí mezi methylenchlorid a zředěný vodný roztok hydroxidu amonného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá 4-(3'-methylanilino)-7-methylthio-6-nitrochinazolin.
Výtěžek: 0,473 g, teplota tání: 230-231 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,33(s,3H), 2,63(s,3H), (CD3SOCD3) 6,97(d,lH), 7,28(t,lH),
7,61(s,lH), 7,63(m,2H),
8,63(s,lH), 9,70(s,lH), elementární analýza:
C16H14N4O2S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 58,8 4,3 17,1
nalezeno 58,6 4,6 17,2.
Příklad 38
Směs 7-methoxy-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolinu (0,4 g), katalyzátoru tvořeného paladiem (10%) na uhlí (0,06 g), dimethylformamidu (5 ml) aethanolu (20 ml) se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin. Hydrogenační směs se potom zfiltruje za účelem oddělení hydrogenačního katalyzátoru a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s reverzní fází, přičemž se jako eluční soustava použijí postupně méně polárnější směsi methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové. Tímto způsobem se postupně získá: 6hydroxyamino-7-methoxy-4-(3'-methylani!ino)chinazolin.
Výtěžek: 0,038 g, teplota tání: 130-147 °C,
-66CZ 282038 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 4,02(s,3H), (CD3SOCD3) 7,12(d, 1H), 7,19(s, 1H),
7,34(t,lH), 7,48(m,2H), 8,l0(s,lH), 8,70(s,lH), elementární analýza:
CI6HI6N4O2.1H2O.2CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,3 3,7 10,7
nalezeno 44,0 3,5 10,5,
a 6-amino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, výtěžek: 0,049 g, teplota tání: 85-95 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 4,03(s,3H), (CD3SOCD3) 7,12(d, 1H), 7,18(s,lH),
7,35(t,lH), 7,45(m,2H), 7,62(s,lH), 8,69(s,lH), elementární analýza:
Ci6HI6N4O.1,3CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 52.1 4,0 13,1
nalezeno 52.3 4,0 13,0.
7-Methoxy-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin, který byl použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
K. methanolickému roztoku methoxidu sodného /připraveného přidáním sodíku (0,055 g) kmethanolu (5 ml)/ se po částech přidá 7-chlor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin (0,35 g). Získaná směs se potom míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Přidá se druhý podíl sodíku (0,069 g) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s reverzní fází, přičemž se jako eluční soustava použije nejdříve směs vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 50 : 50 : 0,2 a potom postupně méně polárnější směsi vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové. Tímto způsobem se získá 7-methoxy-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin.
Výtěžek: 0,81 g, teplota tání: 149-154 °C.
Příklad 39
K. míchané směsi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (2,5 g), uhličitanu draselného (3,69 g) a dimethylformamidu (60 ml) se přidá 1,2-dibrommethan. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu dvou hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší
-67CZ 282038 B6 nad síranem hořečnatým. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, která je tvořena postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 7-(2-bromethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 2,8 g, teplota tání: 86-89 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,89(t,2H),
(CD3SOCD3) 3,99(s,3H), 4,51(t,2H), 7,21(s,lH), 7,28(t,lH), 7,58(s,lH), 7,62(d,lH), 7,88(s,lH), 8,46(s,lH), 8,94(d,lH), 9,46(s,l H),
elementární analýza:
C|sH18BrN3O2.0,9DMF
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 55,5 5,6 11,7
nalezeno 55,7 5,9 11,9.
Příklad 40
Směs 7-(2-bromethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,25 g) a anilinu (4 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použijí postupně polárnější směsi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 7-(2-anilinoethoxy)-6-methoxy-4-(3'methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,169 g, teplota tání: 160-162 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,51(m,2H),
(CD3SOCD3) 3,97(s,3H), 4,30(t,2H), 6,58(t,lH), 6,66(d,2H), 6,94(d,lH), 7,12(t,2H), 7,20(s,lH), 7,28(t,lH), 7,58(s,lH), 7,63(d,lH), 7,87(s,lH), 8,48(s,lH), 9,50(s,lH),
elementární analýza:
C24H24N4O2.0,75H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69.6 6,2 13,5
nalezeno 69,6 6,2 13,6.
-68CZ 282038 B6
Příklad 41
Směs 7-(2-bromethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,25 g) a morfolinu (4 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 5 methylenchlorid a zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře pod diethyletherem, přičemž se získá 6methoxy-4-(3'-methylanilino)-7-(2-morfolinoethoxy)chinazolin.
Výtěžek: 0,198 g, to teplota tání: 168-170 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,15(t,4H), (CD3SOCD3 + CD3CO.D) 3,81(t,4H), 3,96(s,3H),
6,93(d,lH), 7,21(s,lH),
7,26(t,lH), 7,58(s,lH),
7,63(d,lH), 7,84(s,lH),
8,44(s,lH), 9,58(s,lH), elementární analýza:
C22H26N4O3.0,9H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,3 6,8 13,6
25 nalezeno 64,3 6,9 13,8.
Příklad 42
K míchanému roztoku 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,2 g) v DMA (1 ml) se přidá 2-methoxyacetylchlorid (0,085 g) a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Přidá se druhý podíl 2-methoxyacetylchloridu (0,085 g)a směs se potom zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a k takto ochlazené směsi se přidá ethylacetát (5 ml). Vyloučená sraženina se izoluje, promyje ethylacetátem a diethyletherem a vysuší za vakua. Tímto způsobem se získá 6-methoxy-7-(2-methoxyacetoxy)4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,218 g, teplota tání: 215-219 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37(s,3H), 3,43(s,3H), (CD3SOCD3) 4,06(s,3H), 4,45(s,2H),
7,16(d,lH), 7,33(s,lH),
7,38(t,lH), 7,52(m,2H),
8,83(s,lH), 8,62(s,lH), elementární analýza:
C19HI9N3O4.1HCI.2H2O
50 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,5 5,6 9,9
nalezeno 53,5 5,8 10,0.
-69CZ 282038 B6
Příklad 43
Směs 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,25 g), benzoylchloridu (0,148 g), triethylaminu (2 ml) a dimethylformamidu (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Přidá se další podíl benzoylchloridu (0,296 g) a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu dalších 3 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy, která je tvořena postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 6-benzamido-4-(3'methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,142 g, teplota tání: 243-245 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 6,95(d, 1H),
(CD3SOCD3) 7,27(m,lH), 7,6(m,5H), 7,79(d,lH), 8,01(m,lH), 8,04(m,2H), 8,52(s,lH), 8,90(d,lH), 9,80(s,lH), 10,55(s,lH),
elementární analýza:
C22H18N4O.0,25H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 73.6 5,2 15,6
nalezeno 73,2 5,0 15,4.
Příklad 44
Směs 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,75 g), methyl-3-chlorformylpropionátu (0,451 g), triethylaminu (0,303 g) a toluenu (6 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromato-grafií, přičemž se jako eluční soustava použijí postupně polárnější směsi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6-(3-methoxykarbonylpropionamido)4-(3'-methylanili-no)chinazolin.
Výtěžek: 0,46 g, teplota tání: 202-203 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 2,68(m,4H),
(CD3SOCD3) 3,61(s,3H), 6,95(d,lH), 7,26(t,lH), 7,6(s,2H), 7,74(d,lH), 7,84(m,lH), 8,52(s,lH), 8,70(d,lH), 9,8(s,l H), l0,3(s, 1H),
elementární analýza:
C20H20N4O3
-70CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
65,2 5,5 15,0
65,3 5,5 14,8.
Příklad 45
Směs 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,5 g, methyl-4-chlorbutyrátu (l ml) a triethylaminu (0,55 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatý m a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1. Tímto způsobem se získá 6-(3-methoxykarbonylpropylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,32 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: l,92(m,2H), 2,34(s,3H), (CD3SOCD3) 3,23(m,4H), 3,61(s,3H),
6,22(t,lH), 6,93(d,lH),
7,18(d,lH), 7,25(m,lH),
7,29(t,lH), 7,6(s,l H), 7,65(d,lH), 8,43(s,lH), 9,25(s,lH).
Směs takto získaného produktu a difenyletheru (0,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 160 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1 : 20. Tímto způsobem se získá 4-(3'-methylanilino)-6-(2-oxopyrrolidin-l-yl)chinazolin.
Výtěžek: 0,053 g.
teplota tání: 212-215 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,15(m,2H), 2,35(s,3H), (CD3SOCD3) 2,59(t,2H), 4,01(t,2H),
7,02(d,lH), 7,30(t,lH), 7,6(m,2H), 7,8(d,lH), 8,24(d,lH), 8,55(s,lH), 8,60(m,lH), 9,88(s,lH), elementární analýza:
C,9H18N40.0,75CH2C12.0,5H20
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,4 5,4 14,6
nalezeno 64,8 5,0 14,9.
Příklad 46
K. míchané směsi 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,39 g) a tetrahydrofuranu (15 ml), která byla předtím ochlazena na teplotu -2 °C, se přidá fenylisokyanát (0,193 g). Směs se míchá
-71 CZ 282038 B6 při teplotě 5 °C po dobu 10 minut, načež se ponechá ohřát na okolní teplotu. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1. Tímto způsobem se získá 4-(3'methylanilino)-6-(3-fenylureido)chinazolin.
Výtěžek: 0,335, teplota tání: 224-226 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 6,94(d,lH),
(CD3SOCD3) 7,01(m,lH), 7,28(m,2H), 7,30(t,lH), 7,51(m,2H), 7,62(m,2H), 7,73(d,lH), 7,92(m,lH), 8,46(d,lH), 8,49(s,lH), 8,90(s,lH), 8,94(s,lH), 9,75(s,lH),
elementární analýza:
C22H19N5O.2H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 65,2 5,7 17,3
nalezeno 65,2 5,5 17,2.
Příklad 47
K. míchanému roztoku 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,25 g) ve vodě (5 ml) a kyselině octové (0,1 ml) se přidá roztok kyanatanu sodného (0,195 g) ve vodě (3 ml). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s reverzní fází za použití eluční soustavy, která je tvořena nejdříve směsí methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 30 : 70 : 0,2 a potom směsí těchže složek v objemovém poměru 45 : 55 : 0,2. Tímto způsobem se získá 4-(3'-methylanilino)-6-ureidochinazolin.
Výtěžek: 0,047 g, teplota tání: vyšší než 230 °C (za rozkladu), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 6,18(s,2H),
(CD3SOCD3) 7,12(d,lH), 7,36(m,lH), 7,48(m,2H), 7,79(d,lH), 8,01(m,lH), 8,65(d,lH), 8,75(s,lH), 9, ll(s, IH), 1 l,12(s,IH),
elementární analýza:
C 16Hi5N5O. 1H20.1,3CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,6 4,0 15,2
nalezeno 48,8 4,1 15,4.
-72CZ 282038 B6
Příklad 48
K míchané směsi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,281 g), uhličitanu draselného (0,414 g) a DMA (4 ml) se přidá benzylchlorid (0,378 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut a potom se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu jedné hodiny. Směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, která je tvořena nejdříve methylenchloridem a potom směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 100 : 3. Tímto způsobem se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(3'methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,225 g, teplota tání: 203-205 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 3,97(s,3H), (CD3SOCD3)~ 5,28(s,2H), 6,93(d,lH),
7,27(t,lH), 7,28(s,l H),
7,22-7,55(m,5H), 7,58(s,lH),
7,63(d,lH), 7,87(s,lH),
8,44(s,l H), 9,41(s,lH), elementární analýza:
C23H2iN3O2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 74,4 5,7 11,3
nalezeno 74,0 5,8 11,1.
Příklad 49
K míchané směsi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,281 g), uhličitanu draselného (0,414 g) a DMA (3 ml) se přidá isopropylbromid (0,246 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut a potom se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá 7-isopropoxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,28 g, teplota tání: 218-221 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: l,36(d,6H), 2,34(s,3H),
(CD3SOCD3) 3,94(s,3H), 4,83(m,lH), 6,94(d,lH), 7,17(s,lH), 7,27(t,lH), 7,57(s,l H), 7,64(d,lH), 7,82(s,l H), 8,43(s,l H),
elementární analýza:
C19H21N302.0,3H20.0,1 EtOAc
-73 CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
69.0 6,6 12,4
69,4 6,7 12,0.
Příklad 50
K míchané směsi 6,7-dihydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,534 g), uhličitanu draselného (0,828 g) a DMA (10 ml) se přidá ethyljodid (0,624 g). Získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin. Přidá se druhý podíl ethyljodidu (0,624 g) a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, která je tvořena nejdříve methylenchloridem a potom postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6,7-diethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,26 g, teplotatání: 178-180 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 1,43 a 1,44(2 t,6H), (CD3SOCD3)
2,34(s,3H), 4,2(m,4H), 6,92(d,lH), 7,14(s,lH), 7,26(t,lH), 7,57(s,lH), 7,63(d,lH), 7,82(s,lH), 8,42(s, 1H), elementární analýza:
C19H21N3O2.0,48H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,7 6,6 12,6
nalezeno 69,1 6,6 12,2.
Příklad 51
K míchané směsi 6,7-dihydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,534 g), uhličitanu draselného (0,828 g) a DMA (10 ml) se přidá 2-brommethylether (0,834 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, Reakční směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Takto získaný gumovitý produkt se rozpustí v ethylacetátu (4 ml) a okyselí přidáním nasyceného roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Vyloučená sraženina se izoluje. Tímto způsobem se získá 6,7-di-(2-methoxyethoxy)-4-(3'methylanilino)chinazolinhydrochlorid.
Výtěžek: 0,292 g, teplota tání: 218-220 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 3,36(s,6H), (CD3SOCD3) 3,75-3,8(m,4H), 4,l-4,5(m,4H),
7,14(d,lH), 7,37(t,lH),
-74CZ 282038 B6
7,40(s,lH), 7,48(m,2H),
8,35(s,lH), 8,79(s,lH), elementární analýza:
C21H25N3O4.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 60,0 6,2 10,0
nalezeno 59.8 6,4 9,9.
Příklad 52
K míchané směsi 6,7-dihydroxy-4-(3'-methylaniIino)chinazolinu (0,534 g), uhličitanu draselného (0,828 g) a DMA (20 ml) se přidá 1,2-dibromethan (0,376 g). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 6,7-ethylendioxy-4-(3'methylanilinojchinazolin.
Výtěžek: 0,23 g, teplota tání: 223-226 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 4,40(s,4H), (CD3SOCD3) 7,14(d, 1H), 7,17(s, 1H),
7,26(t,lH), 7,66(m,2H),
8,10(s,lH), 8,43(s,lH),
9,38(s,lH), elementární analýza:
C17H15N3O2.0,33H2O.0,25EtOAc
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 67,2 5,5 13,1
nalezeno 67,5 5,1 13,0.
Příklad 53
Směs 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,415 amorfolinu (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a vyloučená sraženina se oddělí. Takto získaný pevný podíl se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tímto způsobem se získá 6-morfolinomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,195 g, teplota tání: 191-193 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 2,49(t,4H), (CD3SOCD3) 3,62(t,4H), 3,69(s,2H),
6,96(d,lH), 7,29(1,1 H),
-75CZ 282038 B6
7,69(m.2H), 7,74(d,lH),
7,85(m,lH), 8,45(s,lH),
8,55(s,lH), 9,71(s,lH), elementární analýza:
C2oH22N40 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 71,2 6,6 16,6
nalezeno 71.2 6,8 16,2.
Příklad 54
Směs 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,3 g), anilinu (0,085 g) a DMA (5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6-anilinomethyl-4-(3'methylanilino)chinazolin ve formě oleje.
Výtěžek: 0,254 g.
Uvedený olej se rozpustí v ethylacetátu, načež se k takto získanému roztoku přidá nasycený roztok chlorovodíku v diethyletheru a vyloučená sraženina se izoluje. Tímto způsobem se získá 6-anilinomethyl-4-(3'-methyIaniIino)chinazolindihydrochlorid.
Teplota tání: 216-221 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum:2,30(s,3H), 4,45(s,2H), (CD3SOCD3) 6,6(t, 1H), 6,7(d,2H),
7,05(d,lH), 7,08(d,lH),
7,l0(d,lH), 7,31(m,lH), 7,5(m,2H), 7,88(d,lH), 8,06(m,lH), 8,83(s,lH), 9,02(s,l H), elementární analýza:
C22H20N4.2HCl.l,33H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 60,4 5,6 12,8
nalezeno 60.4 5,8 12,9.
Příklad 55
K. míchané směsi 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,3 g) a methanolu (5 ml) se přidá methoxid sodný (0,073 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 6-methoxymethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin ve formě gumovitého produktu.
Výtěžek: 0,045 g,
-76CZ 282038 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 3,39(s.3H), (CD3SOCD3) 4,62(s,2H), 7,07(d,lH),
7,35(t,lH), 7,58(s,2H), 7,82(d,lH), 7,92(d,lH), 8,65(s,lH), 8,76(s,lH).
Příklad 56
Směs 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,5 g) a 2-methoxyethanolu (2,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční směsi tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 6-(2-methoxyethoxymethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin ve formě oleje.
Výtěžek: 0,211 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 3,27(s,3H), (CD3SOCD3) 3,53(m,2H), 3,63(m,2H),
4,67(s,2H), 6,96(d,lH),
7,28(t,lH), 7,7(m,2H),
7,8(m,2H), 8,5(s,lH),
8,57(s,lH), 9,8(s,lH), elementární analýza:
C19H21N3O2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,6 6,7 12,6
nalezeno 68,5 6,8 12,5.
Příklad 57
K. míchané směsi 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,6 g), triethylaminu (0,203 g) a dimethylformamidu (2 ml) se přidá methanthiolát sodný (0,141 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá olejový produkt, který se rozetře pod směsí hexanu a diethyletheru, přičemž se získá 4-(3'-methylanilino)-6-methylthiomethylchinazolin.
Výtěžek: 0,205 g, teplota tání: 134-136 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,01(s,3H), 2,34(s,3H), (CD3SOCD3) 3,88(s,2H), 6,97(d,l H),
7,28(t,lH), 7,6(m,2H), 7,75(d,lH), 7,83(m,lH), 8,45(d,lH), 8,58(s,lH), 9,8(šir.s,lH),
-77CZ 282038 B6 elementární analýza:
C17H17N3S.O,1C6H14
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69,5 6,1 13,8
nalezeno 69,7 5,8 14,2.
Příklad 58
K míchané směsi 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,33 g), benzenthiolu (0,11 g) a DMA (2 ml) se přidá triethylamin (0,1 ml). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 4-(3'-methylanilino)-6-fenylthiomethylchinazolin.
Výtěžek: 0,155 g, teplota tání: 145-148 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 4,41(s,2H), (CD3SOCD3) 6,96(d,lH), 7,24(t,lH),
7,3(s,5H), 7,65(m,2H),
7,72(d,lH), 7,86(m,lH),
8,54(d,lH), 8,55(s,lH),
9,73(s,l H), elementární analýza:
C22HI9N3S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 73,9 5,4 11,8
nalezeno 73,7 5,3 11,5.
Příklad 59
Ke směsi 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,32 g), triethylaminu (0,128 g) a toluenu (5 ml) se přidá sukcinylchlorid (0,207 g). Získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 4-(3'-methylanilino)-6-(2,5-dioxypyrrolidin-l-yl)chinazolin.
Výtěžek: 0,082 g, teplota tání: vyšší než 150 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 2,90(s,4H), (CD3SOCD3) 6,98(d,lH), 7,28(t,lH),
7,61(d,2H), 7,75(m,lH),
7,88(d,lH), 8,50(d,lH),
8,64(s,lH), 9,95(s,lH),
-78CZ 282038 B6 elementární analýza:
C19H16N4O2.0,4HCI.0,4CH3OH
C(%) H(%) C(%)
vypočteno 64,8 5,0 15,6
nalezeno 64,9 5,2 15,2.
Příklad 60
Ke směsi 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (1 g), triethylaminu (0,423 g) a dimethylformamidu (5 ml) se přidá 3-chloracetylchlorid (0,473 g). Získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6-(2-chloracetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,775 g, teplota tání: vyšší než 290 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,32(s,3H), 4,33(s,2H), (CD3SOCD3) 6,94(d,lH), 7,25(t,l H),
7,6(m,2H), 7,75(d,lH),
7,84(d,lH), 8,50(s,lH),
8,68(d,lH), 9,80(s,lH),
10,57(s,lH), elementární analýza:
Ci7H15C1N4O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 2,5 4,6 17,1
nalezeno 62,6 4,5 17,1.
Příklad 61
Ke směsi 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,5 g), formaldehydu (37% roztok ve vodě, 0,8 ml) a acetonitrilu (15 ml) se po částech přidá kyanborohydrid sodný (0,2 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 45 minut. Reakční směs se potom neutralizuje přidáním ledové kyseliny octové a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6-dimethylamino-4-(3'-methyIanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,237 g, teplota tání: vyšší než 200 °C (za rozkladu),
-79CZ 282038 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,33(s,3H), 3,06(s,6H),
(CD3SOCD3) 6,95(d,lH), 7,26(t,lH), 7,41(s,lH), 7,48(d,lH), 7,6(m,2H), 7,65(d,lH), 8,37(s,lH), 9,5(s,lH),
elementární analýza:
C17H18N4.0,4H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 71,5 6,6 19,6
nalezeno 71,2 6,3 19,4.
Příklad 62
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 39, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se namísto DMF použije DMA a že se reakční směs zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin, se 6-hydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin uvede v reakci s 1,2dibromethanem za vzniku 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolinu.
Výtěžek: 47 %, teplota tání: 129-135 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,92(t,2H), (CD3SOCD3)
4,52(t,2H), 6,95(d,lH),
7,28(t,lH), 7,53(m,lH), 7,63(m,2H), 7,74(d,lH), 7,96(d,lH), 8,49(s,lH), 9,52(s,lH), elementární analýza:
C17H16BrN3O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,0 4,5 11,7
nalezeno 57,5 4,2 11,5.
Příklad 63
Opakuje se postup popsaný v příkladu 62 s výjimkou, spočívající vtom, že se namísto 1,2dibromethanu použije 2-bromethylmethylether. Tímto způsobem se získá 6-(2-methoxyethoxy)4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 52 %, teplota tání: 177-179 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,36(s,3H),
(CD3SOCD3) 3,76(t,2H), 4,29(t,2H), 6,95(d,lH), 7,28(m,lH),
-80CZ 282038 B6
7,51(m,l H), 7,62(s,l Η),
7,65(d,lH), 7,72(d,lH),
7,95(d,lH), 8,49(5,1H), elementární analýza:
CiSH19N3O2.0,1 H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69,4 6,2 13,5
nalezeno 69,4 6,2 13,2.
Příklad 64
Do míchaného roztoku 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,237 g) v DMA (5 ml) se zavede dimethylamin a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu amethanolu. Tímto způsobem se získá 6-(2-dimethylaminoethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolinhydrobromid.
Výtěžek: 0,177 g, teplota tání: 83-86 °C.
nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 2,5(s,6H),
(CD3SOCD3) 3,09(t,2H), 4,35(t,2H), 6,96(d,lH), 7,29(m,lH), 7,50(m,lH), 7,62(m,2H), 7,64(d,lH), 7,98(d,lH), 8,49(s,l H), 9,54(s,lH),
elementární analýza:
C)9H22N4O.lHBr
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,6 5,7 13,9
nalezeno 56,6 5,9 13,6.
Příklad 65
Ke směsi 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,3 g) a DMA (5 ml) se postupně přidá kyanid sodný (0,121 g) a triethylamin (0,303 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 6-kyanomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,084 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 4,24(s,2H), (CD3SOCD3) 6,98(d, 1H), 7,29(t, 1H),
-81 CZ 282038 B6
7,61(m,2H), 7,83(s.2H),
8,56(s.lH), 8,62(s,lH), elementární analýza:
C17H14N4.0,33H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 72,8 5,2 20,0
nalezeno 72,7 4,9 19.6.
Příklad 66
Ke směsi 7-karboxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,558 g), tetrahydrofuranu (40 ml) a dimethylformamidu (20 ml) se přidá di-(l-imidazolyl)keton (0,421 g). Získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 90 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 5 °C, načež se do ní v průběhu 40 minut zavádí dimethylamin. Směs se odpaří a zbytek se rozetře pod vodou. Získaný pevný podíl se izoluje a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-(N,Ndimethylkarbamoyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,55 g, teplota tání: 207-209 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 2,96(s,3H), (CD3SOCD3 + CD3CO2D) 3,07(s,3H), 7,04(d, 1H),
7,32(t,lH, 7,63(m,lH), 7,66(s,2H), 7,82(d,lH),
8,60(d,lH), 8,64(s,lH), elementární analýza:
C18H18N4O.0,2H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69,8 5,9 18,1
nalezeno 69,6 5,8 18,1.
Příklad 67
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se 4-chlor-6morfolinochinazolin uvede v reakci s 3-methylanilinem za vzniku 4-(3'-methylanílino)-6morfolinochinazolinhydrochloridu.
Výtěžek: 76 %, teplota tání: 276-278 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,38(s,3H), 3,41(m,4H),
(CD3SOCD3) 3,82(m,4H), 7,18(d,lH), 7,38(m,lH), 7,48(s,lH),
-82CZ 282038 B6
7,50(d.lH), 7,87(s,2H),
8,08(s,lH), 8,75(s,lH), elementární analýza:
C19H20N4O.IHC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,1 5,9 15.8
nalezeno 63,9 6,0 15,4.
4-Chlor-6-morfolinochinazolin, který je použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs kyseliny 5-chlor-2-nitrobenzoové (20,2 g) a morfolinu (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se odpaří. Přidá se voda (100 ml) a směs se okyselí na pH 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá kyselina 2-nitro-5morfolinobenzoová.
Výtěžek: 24,3 g.
Směs části (10 g) takto získaného produktu, katalyzátoru tvořeného 10% paladiem na uhlí (1 g) a DMA (150 ml) se zahřívá na teplotu 40 °C a míchá pod atmosférou vodíku po dobu 4 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře pod diethyletherem, přičemž se získá kyselina 5-morfolinoanthranilová.
Výtěžek: 6,05 g.
Směs části (5,5 g) takto získaného produktu a formamidu (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a vyloučená sraženina se izoluje a postupně promyje formamidem, ethylacetátem a diethyletherem a vysuší. Tímto způsobem se získá 6-morfolinochinazolin-4-on.
Výtěžek: 4,8 g, teplota tání: 270-273 °C.
K míchané směsi 6-morfolinchinazolinu (0,5 g), N,N-dimethylanilinu (0,471 g) a toluenu (10 ml) se přidá fosforyIchlorid (0,664 g). Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, zředí toluenem (25 ml) a extrahuje zředěným roztokem chloridu amonného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 4-chlor-6-morfolinochinazolin ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,52 g.
Příklad 68
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (0,449 g), 1,3-fenylendiaminu (0,433 g) a tetrahydrofuranu (16 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin.
-83 CZ 282038 B6
Směs se ochladí na okolní teplotu. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje diethyletherem a vysuší. Tímto způsobem se získá 4-(3'-aminoanilÍno)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid.
Výtěžek: 0,367 g, teplota tání: 242-243 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,97(s,3H), 4,0(s,3H),
(CD3SOCD3) 6,64(m,lH), 6,95(d,lH), 7,02(d,lH), 7,16(t,lH), 7,87(s,lH), 8,25(s,lH), 8,72(s,lH), 10,99(šir.s,lH)
elementární analýza:
C16Hi6N4O2.1HC1.0,1H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,4 5,2 16,7
nalezeno 57,6 5,0 16,4.
Příklad 69
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 68, se 4-chlor-6,7dimethoxychinazolin uvede v reakci s 3-aminofenolem za vzniku 4-(3'-hydroxyanilino)-6,7dimethoxychinazolinu.
Výtěžek: 92 %, teplota tání: 256-257 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
3,98(s,3H), 4,02(s,3H), 6,75(m,lH), 7,12(d,lH), 7,14(d,lH), 7,25(t,lH), 7,42(s,lH), 8,37(s,lH), 8,80(s,lH), 9,5(šir.pík,lH), 1 l,4(šir.s,lH), elementární analýza:
Ci6Hi5N3O3.1HC1.0,25H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,8 4,9 12,4
nalezeno 57,1 4,8 12,1.
Příklad 70
Směs 4-chlor-6-piperidinochinazolinu (0,371 g), 3,4-dichloranilinu (0,243 g), isopropanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje tetrahydrofuranem a diethyletherem a vysuší. Tímto způsobem se získá 4-(3',4’-dichloranilino)-6-piperidinochinazolinhydrochlorid.
-84CZ 282038 B6
Výtěžek: 0,331 g.
teplota tání: vyšší než 280 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: l,68(m,6H), 3,49(m,4H), (CD3SOCD3) 7,7-8,0(m,5H), 8,I3(s,lH),
8,81(s,lH), elementární analýza:
C19HI8C12N4.O,9HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,3 4,7 13,8
nalezeno 56,4 4,7 13,6.
4-Chlor-6-piperidinochinazolin, který je použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs kyseliny 5-chlor-2-nitrobenzoové (13,7 g), piperidinu (27 ml) a DMA (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a získaný roztok se zalkalizuje na pH 10 přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí na pH 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá kyselina 2-nitro-5-piperidinobenzoová.
Výtěžek: 16,25 g.
teplota tání: 130-140 °C.
Směs části (10 g) takto získaného produktu, 10% paladia na uhlí (1 g, hydrogenační katalyzátor) a DMA (150 ml) se zahřívá na teplotu 40 °C a míchá pod atmosférou vodíku po dobu 4 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Tímto způsobem se získá kyselina 5-piperidinoanthranilová ve formě oleje.
Výtěžek: 12,1 g.
Tento olej se potom použije bez dalšího čištění.
Směs takto získaného produktu aformamidu (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 90 minut. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje formamidem a diethyletherem a vysuší. Tímto způsobem se získá 6-piperidinochinazolin-4-on.
Výtěžek: 5,95 g, teplota tání: 160-166 °C.
K míchané směsi 6-piperidinochinazolinu (4 g), N,N-dimethylanilinu (3,81 g) a toluenu (70 ml) se přidá fosforylchlorid (5,37 g). Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu, zředí toluenem (80 ml) a extrahuje zředěným vodným roztokem chloridu amonného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 4-chlor-6-piperidinochinazolin ve formě pevného produktu.
-85CZ 282038 B6
Výtěžek: 2,01 g.
Příklad 71
Směs 7-methylamino-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolinu (1 g), 10% paladia na uhlí (0,1 g. hydrogenační katalyzátor) a DMA (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C pod atmosférou vodíku po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodný roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6-amino-7-methylamino-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,056 g (6 %), teplota tání: 229-232 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,31(s,3H), 2,86(d,3H), (CD3SOCD3) 5,10(šir.s,2H), 5,98(šir.s,lH),
6,65(s,lH), 6,84(d,lH), 7,20(m,lH), 7,32(s,lH), 7,60(d,lH), 7,62(s,lH), 8,29(s,lH), 9,10(šir.s,lH), elementární analýza:
C16H17N5.0,1 H2O.0,15CH2C12
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 66,2 5,9 23,7
nalezeno 65,9 5,8 23,8.
7-Methylamino-4-(3’-methylanilino)-6-nitrochinazolin, který je použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs 7-chlor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolinu (10,5 g) ethanolového roztoku methylaminu (30 % hm./obj., 100 ml) a ethanolu (100 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří, přičemž se získá požadovaná výchozí látka, která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 72
Ke směsi 6-amino-4-(3'-methylanilino)-7-morfolinochinazolinu (0,167 g) a dimethylformamidu (5 ml), která byla ochlazena na teplotu 65 °C, se přidá terc.butylnitrit (0,051 g). Tato směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 30 minut. Přidá se další podíl (0,051 g) terc.butylnitritu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 65 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii s reverzní fází za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu. vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 60 : 40 : 0,2. Tímto způsobem se získá 4(3’-methylanilino)-7-morfolinochinazolin.
Výtěžek: 0,066 g (41 %), teplota tání: 227-229 °C,
-86CZ 282038 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,33(s,3H), 3,50(m,4H), (CD3SOCD3) 3,82(m,4H), 6,93(d,lH),
7,l4(d,IH), 7,56(d,lH), 7,57(s,lH), 7,59(m,lH).
8,49(d,lH), 8,75(s,lH),
10,93(šir.s,lH).
6-Amino-4-(3'-methylanilino)-7-morfolinochinazolin, který je použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs 7-chlor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolinu (1 g) amorfolinu (0,306 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozetře pod methylenchloridem. Tímto způsobem se získá 4-(3'-methylanilino)-7-morfolino-6nitrochinazolin.
Výtěžek: 1,02 g, teplota tání: 212-215 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 3,1 l(t,4H), (CD3SOCD3) 3,74(t,4H), 6,97(d,lH),
7,28(t,lH), 7,31(s,lH),
7,62(s,l H), 7,64(d,lH),
8,58(s,lH), 9,19(s,lH),
9,90(šir.s,lH), elementární analýza:
Ci9H19N5O3.0,73CH2C12
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 55.4 16,4 4,6
nalezeno 55,7 16,4 4,7.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 70 s výjimkou spočívající v tom, že se reakce provádí při okolní teplotě, se 4-(3'-methylanilino)-7-morfolino-6nitrochinazolin redukuje na 6-amino-4-(3’-methylanilino-7-morfolinochinazolin.
Výtěžek: 48 %, teplota tání: 211-213 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,32(s,3H), 2,98(m,4H), (CD3SOCD3) 3,84(m,4H), 5,24(šir.s,2H),
6,92(d,lH), 7,18(s,lH), 7,25(t,lH), 7,52(s,lH), 7,62(d,2H), 8,38(s,lH), 9,37(šir.s,lH), elementární analýza:
C|9H21N5O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,0 6,3 20,9
nalezeno 67,7 . 6,4 20,5.
-87CZ 282038 B6
Příklad 73
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, se příslušný 4-chlorchinazolin uvede v reakci s příslušným anilinem za vzniku hydrochloridů (pokud není výslovně uvedeno jinak) sloučenin popsaných v následující tabulce. Chemické struktury těchto sloučenin byly potvrzeny protonovou nukleární magnetickorezonanční spektroskopií a elementární analýzou.
Tabulka IV
Příklad 73 sloučenina č. (R')m (R')n Teplota tání (°C)
la 6,7-dimethoxy 3'-kyano vyšší než 240
2b 6,7-dimethoxy 3'-acetyl vyšší než 240
3C 6,7-dimethoxy 2',6'-difluor vyšší než 240
4d 6-piperidino 3'-methyl 230-232
Poznámky
a) Produkt, který byl původně získán ve formě hydrochloridů, se převede na odpovídající volnou bázi následujícím způsobem.
Uvedená sůl se uvede v reakci se směsí methylenchloridu a 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se zfiltruje a takto izolovaný pevný podíl se promyje směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10:1a vysuší. Tímto způsobem se získá volná báze.
Teplota tání: vyšší než 240 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,97(s,3H), 4,0(s,3H), (CD3SOCD3) 7,22(s,lH), 7,55(m,lH),
7,62(m,lH), 7,83(s,lH), 8,l6(m,lH), 8,38(m,lH), 8,56(s,lH), 9,67(šir.s,lH), elementární analýza:
C17H14N4O2.0,2H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 65,9 4,7 18,1
nalezeno 66,0 4,6 18,0.
b) Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C18H17N3O3.lHC1.0,5H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 58,6 5,2 11,4
nalezeno 58,3 5,0 11,2
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum:
2,62(s,3H), 3,99(s,3H),
4,04(s,3H), 7,43(s,lH),
7,62(m,lH), 7,90(m,lH), 8,05(m,lH), 8,29(m,lH),
8,47(s,lH), 8,84(s,lH), l,74(šir.s,lH).
c) Produkt, který byl původně získán ve formě hydrochloridu, se převede na odpovídající volnou bázi následujícím způsobem. Uvedená sůl se rozdělí mezi ethylacetát a 1N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 19 : 1. Tímto způsobem se získá požadovaná volná báze.
Teplota tání: vyšší než 240 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,82(s,6H), 7,05-7,35(m,3H), (CD3SOCD3) 7,72(s,1H), 8,21(s,1H),
9,34(šir.s, IH), elementární analýza:
C16H13F2N3O2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 60,6 4,1 13,2
nalezeno 60,6 4,1 13,4.
Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C2OH22N4.1,O3HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 67,4 6,5 15,7
nalezeno 67,8 6,9 15,3
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CD3SOCDj) l,63(m,6H), 2,35(s,3H),
3,45(m,4H), 7,13(d,lH), 7,36(m,lH), 7,45(m,2H), 7,75(d,lH), 7,84(m,lH), 8,69(s,lH), 8,88(d,lH), U,2(šir.s,lH).
-89CZ 282038 B6
Příklad 74
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (0,674 g), 1,2-fenylendiaminu (0,649 g) atetrahydrofuranu (24 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje diethyletherem a vysuší. Tímto způsobem se získá 4-(2'-aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid.
Výtěžek: 0,83 g (83 %), teplota tání: 241-243 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,98(s,6H), 6,68(m,lH), (CD3SOCD3) 6,87(d,lH), 7,12(m,2H),
7,40(s,l H), 8,29(s,l H),
8,68(s,lH), 1 l,05(šir.s,lH), elementární analýza:
C16H16N4O2.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,7 5,15 16,8
nalezeno 57,9 5,2 16,6.
Příklad 75
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 74, se 4-chlor-6,7dimethoxychinazolin uvede v reakci s 1,4-fenylendiaminem za vzniku 4-(4'-aminoanilino)-6,7dimethoxychinazolinhydrochloridu.
Výtěžek: 85 %, teplota tání: 274-276 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CD3SOCD3) elementární analýza:
3,95(s,3H), 3,98(s,3H),
6,75(d,2H), 7,35(s,lH),
7,38(d,2H), 8,25(s,lH),
8,67(s,lH), ll,05(šir.s,lH)
C16H16N4O2.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,7 5,15 16,8
nalezeno 57,6 5,0 16,9.
Příklad 76
Ke směsi 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,5 g), formaldehydu (37% roztok ve vodě. 0,16 ml) a DMA (5 ml) se přidá kyanborohydrid sodný. Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom neutralizuje přidáním ledové kyseliny octové. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené
-90CZ 282038 Β6 postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6methylamino-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,15 g (28 %), teplota tání: 99-102 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CD3SOCD3)
2,34(s,3H), 2,85(d,3H),
6,32(q,lH), 6,96(d,IH), 7,20(d,lH), 7,28(m,2H),
7,54(d, 1H), 7,6(m,2H),
8,48(s,lH), 9,52(šir.s,IH) elementární analýza:
C16H16N4.0,4H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 70,7 6,2 20,6
nalezeno 70,8 5,9 20,5.
Příklad 77
Směs 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,05 g), benzaldehydu (0,02 ml) a methanolu (5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a ke směsi se po částech přidá borohydrid sodný (0,0076 g). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 4 : 1. Tímto způsobem se získá 6-benzylamino-4-(3'methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,068 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 4,36(d,lH), (CD3SOCD3f 6,67(t,lH), 6,93(d,lH),
7,2-7,7(m,llH), 8,33(s,lH),
9,26(šir.s, 1H), elementární analýza:
C22H20N4.0,125H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 77,1 5,9 16,4
nalezeno 77,3 6,1 16,0.
Příklad 78
DMA (3 ml) se nasytí plynným dimethylaminem a k takto nasycenému roztoku se přidá 6-(2chloracetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,2 g). Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6-(2-dimethylaminoacetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
-91 CZ 282038 B6
Výtěžek: 0,127 g (62%), teplotatání: 146-148 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CD3SOCD3)
2,32(s,9H), 3,14(s,2H), 6,94(d,lH), 7,26(t,lH), 7,65(m,2H), 7,75(d,lH), 8,13(m,lH), 8,53(s,lH), 8,61(d,lH), 9,64(šir.s,lH), 9,89(šir.s,lH), elementární analýza:
C19H,iN5O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,0 6,3 20,9
nalezeno 67,7 6,5 20,6.
Příklad 79
Za použití postupu, který je analogicky s postupem popsaným v příkladu 11, se 4-(3'aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid uvede v reakci s anhydridem kyseliny octové. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 150 : 8 : 1. Tímto způsobem se získá 4-(3'-acetamidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin.
Výtěžek: 47 %, teplota tání: 252-255 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,06(s,3H), 3,94(s,3H), (CD3SOCD3) 3,96(s,3H), 7,18(s,lH),
7,27-7,35(m,2H), 7,45(m,lH),
7,87(s,lH), 8,06(s,lH),
8,45(s,lH), 9,5(šir.s,lH),
9,9(šir.s,lH), elementární analýza:
Ci8Hi8N4O3.0,25H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 63,1 5,4 16,3
nalezeno 62,9 5,5 16,1
Příklad 80
Směs 4-(3'-aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochloridu (0,083 g), benzoylchloridu (0,042 g), triethylaminu (0,101 g) a dimethylformamidu (1,5 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 100 : 8 : 1. Tímto způsobem se získá 4-(3'-benzamidoanilino-6,7-dimethoxychinazolin.
-92CZ 282038 B6
Výtěžek: 0,15 g (15 %), teplota tání: 239-242 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,92(s,3H), 3,96(s,3H), (CD3SOCD3) 7,18(s,lH), 7,34(t,lH),
7,45-7,63(m,5H), 7,87(s,lH), 7,96(m,2H), 8,26(t,lH), 8,45(s,lH), 9,52(šir.s,lH), 10,29(šir.s,lH), elementární analýza:
C23H2oN403.0,3CH30H.O,75H20
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 66,1 5,4 13,2
nalezeno 65,9 5,3 13,0.
Příklad 81
V tomto příkladu jsou ilustrovány reprezentativní farmaceutické dávkovači formy, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (označená jako sloučenina X) a určené pro terapeutické nebo profylaktické použití v humánním lékařství.
a)
Tableta I mg/tableta
Sloučenina X 100
Laktóza 182,75
Natrium-kroskarmelóza 12,0
Kukuřičný škrob, pasta (5% hm./obj.-pasta) 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
b)
Tableta II mg/tableta
Sloučenina X 50
Laktóza 223,75
Natrium-kroskarmelóza 6,0
Kukuřičný škrob 15,0
Polyvinylpyrrolidon (5% hm./obj.-pasta) 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
C)
Tableta III mg/tableta
Sloučenina X 1,0
Laktóza 93,25
Natrium-kroskarmelóza 4,0
Kukuřičný škrob, pasta (5% hm./obj .-pasta) 0,75
Stearát hořečnatý 1,0.
-93 CZ 282038 B6
d)
Kapsle mg/kapsle
Sloučenina X 10
Laktóza 488,5
Stearát hořečnatý 1,5.
e)
Injekce (50 mg/ml)
Sloučenina X 5,0 % hm./obj.
1M Roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
O,1M Kyselina chlorovodíková (k nastavení pH na 7,6)
Polyethylenglykol 400 4,5 % hm./obj.
Voda pro injekce do 100%.
f)
Injekce II 10 mg/ml
Sloučenina X 1,0 % hm./obj.
Fosforečnan sodný 3,6 % hm./obj.
0,1M Roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
Voda pro injekce do 100%.
£)
Injekce III (1 mg/ml, pufrováno na pH 6)
Sloučenina X 0,1 % hm./obj.
Fosforečnan sodný 2,26 % hm./obj.
Kyselina citrónová 0,38 % hm./obj.
Polyethylenglykol 400 3,5 % hm./obj.
Voda pro injekce do 100 %.
Poznámka:
Výše uvedené formulace mohou být získané konvenčními postupy, které jsou velmi dobře známé ve farmaceutickém průmyslu. Tablety a) až c) mohou být entericky ovrstveny konvenčními prostředky, například povlakem acetát-fialátu celulózy.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I (I) ve kterém m znamená 1,2 nebo 3,
    R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyaminovou skupinu, alkoxyaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu. ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfínylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy jinou než trifluormethylová skupina, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,Ndialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4
    -95 CZ 282038 B6 uhlíkové atomy, morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový’ zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylaikylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy. 4-alkylpiperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový· zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které první alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, druhá alkoxylová skupina obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylthioalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoyloxykoxylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-diaIkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkoxylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxy-skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylthioalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, 4-alkylpiperazin-l-ylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový- zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy.
    -96CZ 282038 B6 alkoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,Ndialkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylthioalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzamidovou skupinu, benzensulfonamidovou skupinu, 3fenylureido-skupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, 2,5-dioxypyrrolidin-l-ylovou skupinu, halogenalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylamínovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkanoyl aminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy. Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, přičemž uvedený benzamidový nebo benzen sulfonamidový substituent nebo libovolná anilinová, fenoxylová nebo fenylová skupina v substituentu R1 může případně nést jednu nebo dvě halogenové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    -97CZ 282038 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že do rozsahu uvedených chinazolinových derivátů nepatří 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4’-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino-4(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-anilino-6,7dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-(4'-methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4’chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4'-chloran i 1 i no)- 8-hydroxyc h i nazo lín.
  2. 2. Chinazolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1, 2 nebo 3, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxyskupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jinou než trifluormethylová skupina, hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový· zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, pyperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-alkylpiperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylthioalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylthioalkylovou
    -98CZ 282038 B6 skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkoxylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, aminoalkoxylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,Ndialkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, benzamidovou skupinu, benzensulfonamidovou skupinu, halogenalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy.
    N.N-dialkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy,
    -99CZ 282038 B6 aminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, přičemž uvedený benzamidový nebo benzensulfonamidový substituent může případně nést jeden nebo dva halogenové substituenty, alkylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové substituenty s l až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že do rozsahu uvedených chinazolinových derivátů nepatří 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-anilino6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-(4'-methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4(4'-chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4'-chloran i I i no)- 8-hydroxych inazo 1 in.
  3. 3. Chinazolinové deriváty podle nároku l obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxyskupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu, ve které i alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový
    - 100CZ 282038 B6 zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzamidovou skupinu nebo benzensulfonamidovou skupinu, přičemž posledně dvě uvedené skupiny mohou případně nést jeden nebo dva halogenové substituenty, alkylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s I až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, ve kterých alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou, spočívající v tom, že do rozsahu uvedených chinazolinových derivátů nepatří 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'hydroxyanilino)-6.7-methylendioxychinazolin, 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-(4'-methoxyanililno)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4'-chloranilino)-8-hydroxychinazolin.
  4. 4. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, pro které platí výhrady uvedené v nároku 1. přičemž v obecném vzorci I m znamená 1. 2 nebo 3, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminoskupinu, ureido-skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, hydroxyamino-skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, butoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, methylamino-skupinu, ethylamino-skupinu, dimethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu. methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu, brommethylovou skupinu, dibrommethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, 2-hydroxyethylthiomethylovou skupinu, anilinomethylovou skupinu, fenylthiomethylovou skupinu, kyanomethylovou skupinu, 2-bromethoxylovou skupinu, 2-hydroxyethoxylovou skupinu, 3-hydroxypropoxylovou skupinu, 2methoxyethoxylovou skupinu, 2-ethoxyethoxylovou skupinu, 3-methoxypropoxylovou skupinu, 3-ethoxypropoxylovou skupinu, methoxykarbonylmethoxylovou skupinu, ethoxykarbonylmethoxylovou skupinu, karbamoylmethoxylovou skupinu, 2-dimethylaminoethoxylovou skupinu, 2-diethylaminoethoxylovou skupinu, 2-methoxyacetoxyskupinu, benzyloxy-skupinu, 2-anilinoethoxylovou skupinu, 2-piperidinoethoxylovou skupinu, 2-morfolinoethoxylovou skupinu, 2-(piperazin-l-yl)ethoxylovou skupinu, 2hydroxyethylaminovou skupinu, 3-hydroxypropylaminovou skupinu, 2-methoxyethylaminovou skupinu, 2-ethoxyethylaminovou skupinu, 3-methoxypropylaminovou skupinu, 3-ethoxypropylaminovou skupinu, 2-dimethylaminoethylaminovou skupinu, 2diethylaminoethylaminovou skupinu, 3-dimethylaminopropylaminovou skupinu, 3diethylaminopropylaminovou skupinu, acetamidovou skupinu, propionamidovou skupinu, benzamidovou skupinu, 3-fenylureido-skupinu, 2-chloracetamidovou skupinu,
    - 101 CZ 282038 B6
    2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, 2-hydroxyacetamidovou skupinu, 2-methoxyacetamidovou skupinu nebo 2-ethoxyacetamidovou skupinu, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, svýhradou, spočívající vtom, že do rozsahu uvedených chinazolinových derivátů nepatří 4-(4'-chloranilino)-8-methoxychinazolin a 4-(4'-chloranilino)-8-hydroxychinazolin.
  5. 5. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, pro které platí výhrady uvedené v nároku 1, přičemž v obecném vzorci I (R')m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxyskupinu, 6-aminoskupinu, 7-amino-skupinu, 6-ureido-skupinu, 6-trifluormethoxylovou skupinu, 6-methylovou skupinu, 6,7-dimethylovou skupinu, 6-methoxylovou skupinu, 7-methoxylovou skupinu, 6.7-dimethoxylovou skupinu, 6,7-diethoxylovou skupinu, 6-hydroxy-7-methoxylovou skupinu, 7-hydroxy-6-methoxylovou skupinu, 6-amino-7-methoxylovou skupinu, 6-amino-7-methylthio-skupinu, 5-amino-6,7-dimethoxylovou skupinu, 6-methoxy-7isopropoxylovou skupinu, 6,7-methylendioxy-skupinu, 6,7-ethylendioxy-skupinu, 6dimethylaminoskupinu, 6-methoxymethylovou skupinu, 6-(2-methoxyethoxymethyl)ovou skupinu. 6-kyanomethylovou skupinu, 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 6,7-di-(2-hydroxyethoxy)skupinu, 6-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 6-methoxy-7-(2methoxyethoxvj-skupinu, 6,7-di-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 7-(2-bromethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 7-benzyloxy-6-methoxylovou skupinu, 6-(2-methoxyethylamino)skupinu, 6-acetamidovou skupinu, 6-(2-chloracetaamido)-skupinu, 6-(2-methoxyacetamidoj-skupinu nebo 7-(2-methoxyacetamido)-skupinu a (R2)n znamená atom vodíku, 4’-fluor-skupinu, 3'-chlor-skupinu, 3'-brom-skupinu, 3',4'-dichlorskupinu, 4'-fluor-3'-chlor-skupinu, 3'-trifluormethylovou skupinu, 4'-fluor-3'-trifluormethylovou skupinu, 3'-nitro-skupinu, 3'-nitro-4’-chlor-skupinu, 3'-nitro-4'-fluor-skupinu nebo 3'-methylovou skupinu, ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  6. 6. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami podle nároku 1, zvolené z množiny zahrnující
    4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3',4'-dichloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
    6.7- dimethoxy-4-(3'-nitroanilino)chinazolin,
    6.7- diethoxy-4-( 3 '-methy lan i 1 ino)ch i nazo 1 in, 6-methoxy-4-(3’-methylanilino)chinazolin, 4-(3'-ch loran il ino)-6-methoxychinazo I in,
    6.7- ethylendioxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6-amino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 4-(3’-methylanilino)-6-ureidochinazolin a 6-(2-methoxyethoxymethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
  7. 7. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, pro které platí výhrady uvedené v nároku 1, přičemž v obecném vzorci I
    - 102CZ 282038 B6 (R')m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6-aminoskupinu, 7-amino-skupinu, 6-ureido-skupinu, 6-trifluormethoxylovou skupinu, 6-methylovou skupinu, 6,7-dimethylovou skupinu, 6-methoxylovou skupinu, 7-methoxylovou skupinu, 6,7-dimethoxylovou skupinu, 6,7-diethoxylovou skupinu, 6-hydroxy-7-methoxylovou skupinu, 7-hydroxy-6-methoxylovou skupinu, 6-amino-7-methoxylovou skupinu, 6-amino-7-methylthio-skupinu, 5-amino-6,7-dimethoxylovou skupinu, 6-methoxy7-isopropoxylovou skupinu, 6,7-methylendioxy-skupinu, 6,7-ethylendioxy-skupinu, 6methylamino-skupinu, 7-methylamino-skupinu, 6-dimethylamino-skupinu, 6-amino-7methylamino-skupinu, 6-methoxymethylovou skupinu, 6-brommethylovou skupinu, 6-(2methoxyethoxymethyl)ovou skupinu, 6-kyanomethylovou skupinu, 6-methylthiomethylovou skupinu, 6-fenylthiomethylovou skupinu, 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 6,7-di-(2-hydroxyethoxy)-skupinu, 6-(2-bromethoxy)-skupinu, 6-(2methoxyethoxy)-skupinu, 6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 6,7-di-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 7-(2-bromethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 7-benzyloxy-6-methoxylovou skupinu, 6-(2-methoxyethylamino)-skupinu, 6-acetamidovou skupinu, 6-benzenamidovou skupinu, 6-(2-chloracetamido)-skupinu, 6-(2-methoxyacetamido)-skupinu nebo 7-(2-methoxyacetamido)-skupinu a (R2)n znamená atom vodíku, 4'-fluor-skupinu, 3'-chlor-skupinu, 3'-brom-skupinu, 3',4'-dichlorskupinu, 4'-fluor-3'-chlor-skupinu, 3'-trifluormethylovou skupinu, 4'-fluor-3'-trifluormethylovou skupinu, 3-nitro-skupinu, 3’-nitro-4'-chlor-skupinu, 3'-nitro-4’-fluor-skupinu nebo 3'-methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  8. 8. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami podle nároku 1, zvolené z množiny zahrnující
    6,7-di-(2-methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6-dimethylamino-4-(3'-methylanilino)chinazolin a 6-benzamido-4-(3’-methylanilino)chinazolin.
  9. 9. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 6,7-dimethoxy-4-(3'bromanilinojchinazolin.
  10. 10. Způsob přípravy chinazolinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle některého z nároků laž9, vyznačený tím, že zahrnuje
    a) reakci chinazolinu obecného vzorce III
    Z ve kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu, s anilinem obecného vzorce IV (III)
    - 103 CZ 282038 B6 (IV)
    b) štěpení chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, v případě přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 nebo R‘ znamená hydroxy-skupinu,
    c) oxidaci chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, v případě přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
    d) redukci chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená nitroskupinu, v případě přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená aminoskupinu,
    e) acylaci chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená aminovou skupinu, v případě těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo substituovanou alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, ureido-skupinu, 3-fenylureido-skupinu nebo benzamidovou skupinu nebo R2 znamená acetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu,
    f) alkylací chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxyskupinu nebo aminovou skupinu, v případě přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo substituovanou alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, resp. R1 znamená alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo substituovanou alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
    g) hydrolýzu chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxykarbonylový substituent, ve kterém alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo substituent, který zahrnuje alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, v případě přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená karboxylový substituent nebo substituent, který zahrnuje karboxylovou skupinu, nebo
    h) reakci chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nesoucí odštěpitelnou skupinu s odpovídajícím aminem, alkoholem, thiolem nebo kyanidem v případě přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená amino-, oxy-, thio- nebo kyanosubstituovaný alkylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a reakci získané sloučeniny s vhodnou kyselinou v případě přípravy farmaceuticky přijatelné soli chinazolinového derivátu obecného vzorce I.
  11. 11. Farmaceutická kompozice pro použití při vyvolání protirakovinového účinku, vyznačená tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle některého nároku 1 až 9 nebo chinazolinový derivát zvolený z množiny zahrnující 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7- 104CZ 282038 B6 methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino-4-(4'aminoanilino)chinazolin a 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  12. 12. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého nároku 1 až 9 nebo chinazolinového derivátu, zvoleného z množiny zahrnující 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid a 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid, k výrobě léčiva pro vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevného živočicha, jakým je člověk.
CZ9343A 1992-01-20 1993-01-18 Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující CZ282038B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929201095A GB9201095D0 (en) 1992-01-20 1992-01-20 Quinazoline derivatives
GB929213572A GB9213572D0 (en) 1992-06-26 1992-06-26 Quinazoline derivatives
GB929223735A GB9223735D0 (en) 1992-11-12 1992-11-12 Quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ4393A3 CZ4393A3 (en) 1993-10-13
CZ282038B6 true CZ282038B6 (cs) 1997-04-16

Family

ID=27266013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9343A CZ282038B6 (cs) 1992-01-20 1993-01-18 Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5457105A (cs)
EP (1) EP0566226B1 (cs)
KR (1) KR100229294B1 (cs)
AT (1) ATE130000T1 (cs)
AU (1) AU661533B2 (cs)
CA (1) CA2086968C (cs)
CZ (1) CZ282038B6 (cs)
DE (1) DE69300754T2 (cs)
DK (1) DK0566226T3 (cs)
ES (1) ES2078798T3 (cs)
FI (1) FI111631B (cs)
GB (1) GB9300059D0 (cs)
GR (1) GR3018143T3 (cs)
HK (1) HK36497A (cs)
HU (2) HU221622B1 (cs)
IL (1) IL104479A (cs)
NO (1) NO301541B1 (cs)
NZ (1) NZ245662A (cs)
RU (1) RU2127263C1 (cs)
SK (1) SK281551B6 (cs)
TW (1) TW283146B (cs)
UA (1) UA34426C2 (cs)

Families Citing this family (705)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US6645969B1 (en) * 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5712395A (en) * 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PH31122A (en) * 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU739382B2 (en) * 1993-12-10 2001-10-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US6524832B1 (en) * 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
RU2137762C1 (ru) * 1994-02-23 1999-09-20 Пфайзер Инк. 4-гетероциклил-замещенные производные хиназолина, фармацевтическая композиция
AU2096895A (en) 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DK0682027T3 (da) * 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
DE69520282T2 (de) * 1994-09-29 2001-08-09 Novartis Ag, Basel Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinderivate und ihre verwendung
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU778961B2 (en) * 1995-03-30 2004-12-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives
WO1996030347A1 (en) 1995-03-30 1996-10-03 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
ES2150113T3 (es) * 1995-04-03 2000-11-16 Novartis Ag Derivados de pirazol y procedimientos para la preparacion de los mismos.
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinazolin derivate
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5639757A (en) * 1995-05-23 1997-06-17 Pfizer Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
JPH11507052A (ja) * 1995-06-07 1999-06-22 スージェン・インコーポレーテッド キナゾリンおよび医薬組成物
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
SI0880508T1 (en) 1996-02-13 2003-10-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
IL125954A (en) * 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
JP3370340B2 (ja) 1996-04-12 2003-01-27 ワーナー―ランバート・コンパニー チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2186908T3 (es) 1996-07-13 2003-05-16 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociciclos condensados como inhibidores de pproteina-tirosina-quinasas.
WO1998005661A1 (en) * 1996-08-06 1998-02-12 Pfizer Inc. Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
RU2196137C2 (ru) * 1996-08-08 2003-01-10 Зенека Лимитед Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
WO1998010767A2 (en) * 1996-09-13 1998-03-19 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
KR20000057228A (ko) * 1996-11-27 2000-09-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 축합된 비사이클릭 피리미딘 유도체
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US7115710B2 (en) 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6313158B1 (en) 1997-06-20 2001-11-06 Sugen, Inc. Bioavailability of 3-heteroarylidenyl-2-indolinones active as protein tyrosine kinase inhibitors
US6051593A (en) 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6114371A (en) * 1997-06-20 2000-09-05 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6130238A (en) * 1997-06-20 2000-10-10 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
AU8689298A (en) 1997-08-05 1999-03-01 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
DK1011648T4 (da) * 1997-08-15 2005-10-24 Cephalon Inc Kombination af tyrosinkinase-inhibitor og kemisk kastration til behandling af prostatacancer
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6133305A (en) * 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
KR100547929B1 (ko) * 1997-09-26 2006-02-02 젠타리스 게엠베하 세린/트레오닌 단백질 키나제 기능을 조절하기 위한 아자벤즈이미다졸계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
CA2318403A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
EP1367046A1 (en) 1998-02-27 2003-12-03 THE UNITED STATES GOVERNMENT as represented by THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Disubstituted lavendustin A analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US6514981B1 (en) 1998-04-02 2003-02-04 Sugen, Inc. Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
WO1999053036A2 (en) 1998-04-14 1999-10-21 Sugen, Inc. Ste20-related protein kinases
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
HUP0102793A3 (en) 1998-05-28 2002-07-29 Parker Hughes Inst St Paul Quinazolines for treating brain tumor and medicaments containing them
US6395734B1 (en) 1998-05-29 2002-05-28 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
US6384223B1 (en) 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
US6525072B1 (en) 1998-08-31 2003-02-25 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6680335B2 (en) 1998-09-28 2004-01-20 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
EP1950201A1 (en) 1998-09-29 2008-07-30 Wyeth Holdings Corporation Substituted 3-cyanoquinolines as protein tyrosine kinases inhibitors
KR20010089284A (ko) 1998-10-01 2001-09-29 다비드 에 질레스 화합물
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
CZ305827B6 (cs) 1999-02-10 2016-03-30 Astrazeneca Ab Indolové deriváty
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ300293B6 (cs) 1999-03-17 2009-04-15 Astrazeneca Ab Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
US7064114B2 (en) * 1999-03-19 2006-06-20 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
RS49836B (sr) * 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
IT1312310B1 (it) * 1999-05-07 2002-04-15 Recordati Ind Chimica E Farma Uso di antagonisti selettivi del recettore adrenergico a 1b per ilmiglioramento della disfunzione sessuale
CN1200734C (zh) 1999-05-14 2005-05-11 伊姆克罗尼系统公司 用表皮生长因子拮抗物治疗顽固性的人肿瘤
US6126917A (en) * 1999-06-01 2000-10-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography
HUP0201900A3 (en) * 1999-06-21 2003-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use and methods for the production thereof
ATE377597T1 (de) 1999-07-09 2007-11-15 Glaxo Group Ltd Anilinochinazoline als protein-tyrosin- kinasehemmer
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
HUP0204413A3 (en) * 1999-09-21 2003-07-28 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds, their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
PL354323A1 (en) * 1999-09-21 2004-01-12 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
EP1229025A4 (en) * 1999-10-01 2003-04-09 Japan Energy Corp NEW QUINAZOLINE DERIVATIVES
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
EP1230225A2 (en) * 1999-11-01 2002-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
DE60039206D1 (de) * 1999-11-05 2008-07-24 Astrazeneca Ab Neue Quinazolin-Derivate
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
MXPA02007632A (es) 2000-02-07 2004-08-23 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de 2-benzotiazolil urea y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
ES2290117T3 (es) 2000-02-15 2008-02-16 Sugen, Inc. Inhibidores de proteina quinasa 2-indolina sustituida con pirrol.
DE60121931T2 (de) * 2000-04-07 2007-03-01 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
RU2276151C2 (ru) * 2000-06-06 2006-05-10 Астразенека Аб Хиназолиновые производные для лечения опухолей
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
WO2002000649A1 (en) * 2000-06-28 2002-01-03 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors
EP1311291A4 (en) * 2000-08-09 2007-07-25 Imclone Systems Inc TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISEASES USING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS
CA2419301C (en) 2000-08-21 2009-12-08 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
JP4564713B2 (ja) 2000-11-01 2010-10-20 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法
US6582919B2 (en) 2001-06-11 2003-06-24 Response Genetics, Inc. Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
EP3351246B8 (en) 2001-02-19 2019-09-18 Novartis Pharma AG Rapamycin derivative for the treatment of a solid tumor associated with deregulated angiogenesis
US7572798B2 (en) * 2001-02-26 2009-08-11 Mcgill University Combi-molecules having signal transduction inhibitory properties and DNA damaging properties
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
CA2443144A1 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
RU2316337C2 (ru) 2001-04-24 2008-02-10 Мерк Патент Гмбх КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ, ИСПОЛЬЗУЮЩАЯ АНТИАНГИОГЕННЫЕ СРЕДСТВА И TNF-α
US20110313230A1 (en) 2001-05-11 2011-12-22 Terrance Grant Johns Specific binding proteins and uses thereof
JP4414142B2 (ja) * 2001-05-11 2010-02-10 ルードヴィッヒ インスティテュート フォー キャンサー リサーチ 特異的結合タンパク質およびその使用
US20100056762A1 (en) * 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
WO2002092577A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
PL392652A1 (pl) 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
KR100397792B1 (ko) 2001-06-28 2003-09-13 한국과학기술연구원 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-ｇ]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법
BR0213185A (pt) 2001-10-10 2004-09-14 Sugen Inc Derivados de 3-[4-(heterociclila substituìda)-pirrol-2-ilmetilideno]2-indolinona como inibidores de cinase
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
US7402585B2 (en) * 2001-12-24 2008-07-22 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives as inhibitors of aurora kinases
EA200400816A1 (ru) * 2002-01-17 2005-02-24 Ньюроджин Корпорейшн Замещенные аналоги хиназолин-4-иламина в качестве модуляторов капсаицина
RU2362775C1 (ru) 2002-02-01 2009-07-27 Астразенека Аб Хиназолиновые соединения
CN1326569C (zh) * 2002-02-26 2007-07-18 阿斯特拉曾尼卡有限公司 含有水溶性纤维素衍生物的iressa药物制剂
JP4836404B2 (ja) * 2002-02-26 2011-12-14 アストラゼネカ アクチボラグ 抗癌化合物ｚｄ１８３９の新規結晶形
GB0204392D0 (en) * 2002-02-26 2002-04-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compound
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
MXPA04010166A (es) * 2002-04-16 2005-02-03 Astrazeneca Ab Politerapia para el tratamiento de cancer.
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
JP5227492B2 (ja) 2002-05-16 2013-07-03 ノバルティス アーゲー 癌におけるｅｄｇレセプター結合剤の使用
US7700571B2 (en) 2002-06-05 2010-04-20 Genentech, Inc. Compositions and methods for liver growth and liver protection
GB0221245D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
KR101089462B1 (ko) * 2002-11-04 2011-12-07 아스트라제네카 아베 Ｓｒｃ 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
WO2004055004A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation Carboxylic acid, phosphate or phosphonate substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators
PL379330A1 (pl) 2002-12-20 2006-08-21 Pfizer Products Inc. Pochodne pirymidyny dla leczenia nienormalnego wzrostu komórek
EP1594504A4 (en) * 2003-01-23 2008-12-17 T K Signal Ltd NEW IRREVERSIBLE EGF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS AND THEIR USES FOR THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC PURPOSES
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
ES2467160T3 (es) 2003-05-19 2014-06-12 Irm Llc Compuestos y composiciones inmunosupresores
CA2527680A1 (en) 2003-05-30 2005-06-02 Astrazeneca Uk Limited Markers for responsiveness to an erbb receptor tyrosine kinase inhibitor
EP1638600A4 (en) 2003-06-09 2008-06-11 Samuel Waksal PROCESS FOR INHIBITING RECEPTOR TYROSINE KINASES WITH AN EXTRACELLULAR ANTAGONIST AND AN INTRA CELLULAR ANTAGONIST
CN100378101C (zh) * 2003-06-10 2008-04-02 霍夫曼-拉罗奇有限公司 1.3.4-三氮杂-非那烯和1,3,4,6-四氮杂非那烯衍生物
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
KR20060054388A (ko) * 2003-07-29 2006-05-22 아스트라제네카 아베 티로신 키나아제 억제제로서의 피페리딜-퀴나졸린 유도체
NZ545580A (en) * 2003-07-31 2009-03-31 Sanofi Aventis Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands
US7105562B2 (en) 2003-08-06 2006-09-12 Sugen, Inc. Geometrically restricted 3-cyclopentylidene-1,3-dihydroindol-2-ones as potent protein tyrosine kinase inhibitors
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
EP1664030A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
DK1667991T3 (da) * 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
PT1667992E (pt) * 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
ES2281007T3 (es) * 2003-09-19 2007-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007506716A (ja) * 2003-09-25 2007-03-22 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
WO2005032481A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Scios Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
WO2005048928A2 (en) * 2003-11-12 2005-06-02 George Mason Intellectual Property Methods for treating viral infection
EP1684762A4 (en) * 2003-11-13 2009-06-17 Ambit Biosciences Corp UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF KINASE
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1759010A4 (en) * 2004-01-07 2008-12-24 Bristol Myers Squibb Co BIOMARKERS AND METHOD FOR DETERMINING SENSITIVITY AGAINST MODULATORS OF EGF (EPIDERMAL GROWTH FACTOR) RECEPTORS
US7632840B2 (en) 2004-02-03 2009-12-15 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds for the treatment of hyperproliferative disorders
BRPI0400869B8 (pt) 2004-03-02 2021-05-25 Univ Estadual Campinas Unicamp novos compostos derivados de 4-anilinoquinazolinas com propriedade inibidora de adenosinacinases
ES2554330T3 (es) * 2004-02-19 2015-12-18 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Derivados de quinazolina y uso terapéutico de los mismos
PT1735348E (pt) * 2004-03-19 2012-07-24 Imclone Llc Anticorpo anti-receptor do factor de crescimento humano
CN101501211A (zh) 2004-03-31 2009-08-05 综合医院公司 测定癌症对表皮生长因子受体靶向性治疗反应性的方法
EP1735307B1 (en) 2004-04-07 2012-08-29 Novartis AG Inhibitors of iap
AU2005239878B9 (en) 2004-05-06 2010-01-07 Warner-Lambert Company Llc 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
BRPI0510717B8 (pt) 2004-05-06 2021-05-25 Bioresponse Llc uso de 3,3' diindolilmetano (dim) ou 2-(indol-3-ilmetil)-3,3´-diindolilmetano (ltr)
EP1773881A4 (en) * 2004-05-13 2008-08-06 Imclone Systems Inc Inhibition of macrophage-stimulating protein receptor (RON)
EP2277595A3 (en) 2004-06-24 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2581516C (en) 2004-10-12 2013-06-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
US7989486B2 (en) 2004-12-30 2011-08-02 Bioresponse, L.L.C. Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
DK1854789T3 (da) 2005-02-23 2013-10-21 Shionogi & Co Quinazolinderivat med tyrosin-kinase inhibitorisk aktivitet
CA2599210A1 (en) 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1863792B1 (en) * 2005-03-28 2009-01-21 Brystol-Myers Squibb Company Atp competitive kinase inhibitors
MX2007012778A (es) * 2005-04-12 2008-01-11 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de derivados de quinazolina nanoparticuladas.
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
MX2007016306A (es) 2005-06-15 2008-03-07 Schering Corp Formulaciones de anticuerpo anti-igf1r.
PL2100618T3 (pl) 2005-06-17 2014-07-31 Imclone Llc Przeciwciało anty-PDGFR alfa do zastosowania w leczeniu przerzutowego raka kości
EP1917528B1 (en) * 2005-08-24 2011-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
WO2007029251A2 (en) * 2005-09-06 2007-03-15 T.K. Signal Ltd. Polyalkylene glycol derivatives of 4- (phenylamino)quinazolines useful as irreversible inhibitors of epidermal gr0wth fact0r receptor tyrosine kinase
EP1928861B1 (en) 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
AU2006201635A1 (en) * 2005-10-20 2007-05-10 Ludwig Institute For Cancer Research Novel inhibitors and methods for their preparation
CA2833852C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
EP2275103B1 (en) 2005-11-21 2014-04-23 Novartis AG mTOR inhibitors in the treatment of endocrine tumors
JP2009520784A (ja) * 2005-12-22 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体、その製造方法および抗癌剤としてのその使用
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AU2007212447B2 (en) 2006-02-03 2013-02-21 Imclone Llc IGF-IR antagonists as adjuvants for treatment of prostate cancer
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TWI404709B (zh) * 2006-02-21 2013-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd 4- (3-benzamidophenyl) -6,7-dimethoxy-2-methylamine quinazoline derivatives
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
CN102671196B (zh) 2006-04-05 2014-12-03 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
KR20140020367A (ko) 2006-04-05 2014-02-18 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
JP2009534400A (ja) 2006-04-19 2009-09-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト インダゾール化合物およびｃｄｃ７の阻害方法
BRPI0711358A2 (pt) 2006-05-09 2011-09-27 Pfizer Prod Inc derivados do ácido cicloalquilamino e suas composições farmacêuticas
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
ATE537450T1 (de) 2006-06-30 2011-12-15 Schering Corp Igfbp2-biomarker
CN101100466B (zh) 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
WO2008033748A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US7547781B2 (en) * 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
CA2662937A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
EP2061773A4 (en) 2006-09-11 2011-01-19 Curis Inc CHINAZOLIN BASED EGFR HEMMER WITH A ZINC BONDING PART
EP2845912A1 (en) 2006-09-12 2015-03-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker
CA2663599A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
AU2007305423A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-10 Follica, Inc. Methods, kits, and compositions for generating new hair follicles and growing hair
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
BRPI0717753B1 (pt) 2006-10-27 2022-04-12 Bioresponse, Llc Uso de uma composição compreendendo 50-250 mg de um ou mais indóis relacionados com dim e um ou mais agentes anti-protozoários, e, composição
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
CA2676244C (en) 2007-01-25 2017-01-17 Kwok-Kin Wong Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
EP2491923A3 (en) 2007-02-15 2012-12-26 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
AU2008227123B2 (en) 2007-03-15 2014-03-27 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Treatment method using EGFR antibodies and src inhibitors and related formulations
ES2465673T3 (es) * 2007-04-16 2014-06-06 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Derivados de pirimidina
UA97834C2 (ru) 2007-04-18 2012-03-26 Пфайзер Продактс Инк. Производные сульфониламида для лечения анормального роста клеток
EP2152672A1 (en) * 2007-05-24 2010-02-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel sulphoximine-substituted quinazoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
EP2188311B1 (en) * 2007-08-14 2016-10-05 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. Monoclonal antibody 175 targeting the egf receptor and derivatives and uses thereof
EP2190287B1 (en) * 2007-09-10 2014-10-29 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2009052379A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
US8216571B2 (en) * 2007-10-22 2012-07-10 Schering Corporation Fully human anti-VEGF antibodies and methods of using
MX2010004625A (es) * 2007-10-29 2010-05-20 Natco Pharma Ltd Nuevos derivados de 4(tetrazol-5-il)-quinazolina como agentes anticancerosos.
WO2009058102A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Agency For Science, Technology And Research Methods and compounds for preventing and treating a tumour
EP2060565A1 (en) 2007-11-16 2009-05-20 4Sc Ag Novel bifunctional compounds which inhibit protein kinases and histone deacetylases
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
WO2009067242A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Imclone Llc Co-crystal of antibody 11f8 fab fragment and egfr extracellular domain and uses thereof
CL2008003449A1 (es) * 2007-11-21 2010-02-19 Imclone Llc Anticuerpo o fragmentos del mismo contra el receptor de proteína estimulante de macrófagos/ron; composición farmacéutica que lo comprende; uso para inhibir angiogénesis, crecimiento tumoral, proliferación, migración e invasión de células tumorales, activación de ron o fosforilación de mapk y/o akt; y uso para tratar cáncer.
EP2072502A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
EP2240475B1 (en) 2007-12-20 2013-09-25 Novartis AG Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors
KR101640161B1 (ko) 2008-01-18 2016-07-15 낫코 파마 리미티드 암과 관련된 질환의 치료에 유용한 6,7-디알콕시 퀴나졸린 유도체
WO2009095480A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
KR20100111291A (ko) 2008-02-07 2010-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 스피로사이클릭 헤테로사이클, 상기 화합물을 함유하는 약제, 이의 용도 및 이의 제조 방법
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
PL2259800T3 (pl) * 2008-03-05 2014-09-30 Novartis Ag Zastosowanie 5-(2,6-dimorfolin-4-ylopirymidyn-4-ylo)-4-trifluorometylopirydyn-2-yloaminy do leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca wykazującego nabytą oporność wobec modulatorów receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR)
CA2717117A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
PL2268612T3 (pl) 2008-03-24 2015-02-27 Novartis Ag Arylosulfonamidowe inhibitory metaloproteinaz macierzy
ES2519474T3 (es) 2008-03-26 2014-11-07 Novartis Ag Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato
AR072249A1 (es) * 2008-04-09 2010-08-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso. usos. metodos.
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
EA019183B1 (ru) 2008-05-13 2014-01-30 Астразенека Аб Фумаратная соль 4-(3-хлор-2-фторанилино)-7-метокси-6-{[1-(n-метилкарбамоилметил)пиперидин-4-ил]окси}хиназолина
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
EP2313397B1 (de) 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
TW201008933A (en) * 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
ES2704986T3 (es) 2008-10-16 2019-03-21 Celator Pharmaceuticals Inc Combinaciones de una camptotecina liposomal soluble en agua con cetuximab o bevacizumab
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
US20100222371A1 (en) * 2008-11-20 2010-09-02 Children's Medical Center Corporation Prevention of surgical adhesions
HUE034819T2 (en) 2008-12-18 2018-02-28 Novartis Ag 1- (4- {1 - [(E) -4-Cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl} -2-ethyl-benzyl) -azetidine-3-carboxylic acid hemifumarate salt for treatment of diseases mediated by lymphocytes
ES2531831T3 (es) 2008-12-18 2015-03-20 Novartis Ag Forma polimórfica del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxilico
WO2010080455A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag New salts
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010107968A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
KR20150036824A (ko) 2009-03-20 2015-04-07 제넨테크, 인크. 이중특이적 항-ｈｅｒ 항체
WO2010118159A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2010118155A1 (en) * 2009-04-07 2010-10-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2010149755A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
DK2451445T3 (da) 2009-07-06 2019-06-24 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens
US9050341B2 (en) 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EP2464649A1 (en) 2009-08-12 2012-06-20 Novartis AG Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
EP2467141B1 (en) 2009-08-17 2018-10-31 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
CA2771936A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
CA2772194A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
LT2473487T (lt) 2009-09-03 2017-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Chinazolinai kaip kalio jonų kanalų inhibitoriai
CN102596963A (zh) 2009-09-10 2012-07-18 诺瓦提斯公司 二环杂芳基的醚衍生物
US20110076232A1 (en) 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
JP5581390B2 (ja) 2009-10-23 2014-08-27 イーライ リリー アンド カンパニー Ａｋｔ阻害剤
WO2011053779A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
PE20121471A1 (es) 2009-11-04 2012-11-01 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek
KR20120103587A (ko) 2009-11-12 2012-09-19 제넨테크, 인크. 수상돌기 소극 밀도를 증진시키는 방법
WO2011058164A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
CN102781237A (zh) 2009-11-23 2012-11-14 天蓝制药公司 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
KR20120102750A (ko) 2009-12-08 2012-09-18 노파르티스 아게 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
US8461328B2 (en) 2010-01-12 2013-06-11 Genentech, Inc. Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
CA2788587C (en) 2010-02-03 2020-03-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid amide hydrolase inhibitors
MY160556A (en) 2010-02-18 2017-03-15 Genentech Inc Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
JP2013522249A (ja) 2010-03-16 2013-06-13 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング モルホリニルキナゾリン
EP2547338A2 (en) 2010-03-17 2013-01-23 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
RU2012148699A (ru) 2010-04-16 2014-05-27 Дженентек, Инк. Foxo3a как прогностический биомаркер для эффективности ингибитора пути киназы pi3k/акт
US20130090342A1 (en) 2010-06-17 2013-04-11 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
CA2808236A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
CA2812087A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
CN103313987A (zh) 2010-11-19 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途
KR20130130030A (ko) 2010-12-21 2013-11-29 노파르티스 아게 Vps34 억제제로서의 비-헤테로아릴 화합물
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
CN103476777B (zh) 2011-01-31 2015-05-27 诺瓦提斯公司 新杂环衍生物
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
CA2829131C (en) 2011-03-04 2018-11-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
BR112013022552B1 (pt) 2011-03-04 2021-11-23 Newgen Therapeutics, Inc Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
US9295676B2 (en) 2011-03-17 2016-03-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR
WO2012125913A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
EA023064B1 (ru) 2011-04-28 2016-04-29 Новартис Аг ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
MX2013014398A (es) 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
CN103608349A (zh) 2011-06-27 2014-02-26 诺瓦提斯公司 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
JP5855253B2 (ja) 2011-08-12 2016-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インダゾール化合物、組成物及び使用方法
WO2014081405A2 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
CN103890007A (zh) 2011-08-17 2014-06-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经调节蛋白抗体及其用途
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
JP6297490B2 (ja) 2011-08-31 2018-03-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 診断マーカー
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
CA2845409A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Yingjie Lai Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
CA2849120A1 (en) 2011-09-30 2013-04-18 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
US20140309229A1 (en) 2011-10-13 2014-10-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
CN104039790B (zh) 2011-10-28 2016-04-13 诺华股份有限公司 嘌呤衍生物及它们在治疗疾病中的应用
CN104080787B (zh) 2011-11-29 2016-09-14 诺华股份有限公司 吡唑并吡咯烷化合物
BR112014012979A2 (pt) 2011-11-30 2020-10-20 Genentech, Inc. mutações erbb3 em câncer
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103172641B (zh) 2011-12-20 2014-06-11 钱卫 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途
HUE036953T2 (hu) 2011-12-22 2018-08-28 Novartis Ag 2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-származékok és rokon vegyületek, mint foszfoinozitid-3-kináz (PI3K) inhibitorok például reumatoid arthritis kezelésére
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
MX2014007725A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
EA201491264A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
KR20140107573A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
KR20140107575A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
EP2752413B1 (en) 2012-03-26 2016-03-23 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
CN104220457A (zh) 2012-03-27 2014-12-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 涉及her3抑制剂的诊断和治疗
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN103373966A (zh) * 2012-04-17 2013-10-30 南京大学 一类4-苯胺喹唑啉类酰胺衍生物及其制备方法与用途
CN104349779A (zh) 2012-05-16 2015-02-11 诺华股份有限公司 Pi-3激酶抑制剂的剂量方案
WO2013175417A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
EP2861256B1 (en) 2012-06-15 2019-10-23 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
EP2890706A1 (en) 2012-08-31 2015-07-08 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Methods and peptides for preventing and treating a bcr-abl and a c-abl associated disease
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
CN105377288B (zh) 2012-11-05 2019-11-15 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Xbp1、cd138和cs1肽的组合物制备药物的用途
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
BR112015018282B1 (pt) 2013-02-01 2021-08-24 Wellstat Therapeutics Corporation Compostos de amina, composição compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
KR102685501B1 (ko) 2013-02-20 2024-07-17 노파르티스 아게 인간화 항-EGFRvIII 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
AU2014220300B2 (en) 2013-02-21 2016-10-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolines as kinase inhibitors
WO2014128235A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cancer and preventing drug resistance
US9834575B2 (en) 2013-02-26 2017-12-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
MY186126A (en) 2013-03-06 2021-06-24 Astrazeneca Ab Quinazoline inhibitors of activating mutant forms of epidermal growth factor receptor
US10035801B2 (en) 2013-03-13 2018-07-31 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
KR20150127216A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 제넨테크, 인크. 암의 치료 및 암 약물 내성의 예방 방법
BR112015022576A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc produto farmacêutico e seu uso, kit e método para tratar uma disfunção hiperproliferativa
HK1219421A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-07 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
CN105339001A (zh) 2013-03-15 2016-02-17 基因泰克公司 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法
US20160051556A1 (en) 2013-03-21 2016-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression
WO2014147631A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Natco Pharma Limited Formulation comprising gefitinib as oral suspension
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
AU2014247215B2 (en) 2013-04-04 2018-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Novel N-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]jpyridin-5-yl)-4- quinazolinamine and N-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-4- quinazolinamine derivatives as perk inhibitors
CN103275019B (zh) * 2013-04-26 2016-05-18 浙江工业大学 4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
CN103382182B (zh) * 2013-05-17 2016-08-10 河北医科大学 苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途
CN103304491A (zh) * 2013-06-17 2013-09-18 连云港盛和生物科技有限公司 一种吉非替尼的制备方法
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
CN105611933B (zh) 2013-09-05 2019-01-25 基因泰克公司 抗增生性化合物
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN103483276B (zh) * 2013-09-22 2018-04-17 南京恒道医药科技有限公司 一种凡德他尼杂质的制备方法
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
CN105744954B (zh) 2013-10-18 2021-03-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗rspo2和/或抗rspo3抗体及其用途
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
EP3076969B1 (en) 2013-12-06 2021-09-01 Novartis AG Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
AU2014364601A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods of treating HER2-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-HER2 antibodies
KR20160099092A (ko) 2013-12-17 2016-08-19 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 pd-1 축 결합 길항제를 포함하는 조합 요법
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CA2943329A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
US10000469B2 (en) 2014-03-25 2018-06-19 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
SMT202100115T1 (it) 2014-03-26 2021-05-07 Astex Therapeutics Ltd Combinazioni di inibitori di fgfr e cmet per il trattamento del cancro
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA2943834A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
LT3126394T (lt) 2014-03-31 2020-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai
MX2016012893A (es) 2014-04-03 2017-05-12 Invictus Oncology Pvt Ltd Sustancias terapéuticas combinadas supramoleculares.
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
AU2015254943B2 (en) 2014-04-30 2019-04-04 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
CN107074823B (zh) 2014-09-05 2021-05-04 基因泰克公司 治疗性化合物及其用途
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
CN107912040B (zh) 2014-10-10 2021-04-06 基因泰克公司 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物
KR20170074246A (ko) 2014-11-03 2017-06-29 제넨테크, 인크. Ox40 효능제 치료의 효능 예측 및 평가용 방법 및 바이오마커
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
KR20170072343A (ko) 2014-11-06 2017-06-26 제넨테크, 인크. Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CN107108613B (zh) 2014-11-10 2020-02-25 基因泰克公司 布罗莫结构域抑制剂及其用途
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CA2967368A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
EP3224258B1 (en) 2014-11-27 2019-08-14 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
KR20170094165A (ko) 2014-12-23 2017-08-17 제넨테크, 인크. 화학요법-내성 암을 치료 및 진단하는 조성물 및 방법
MY188938A (en) 2014-12-24 2022-01-13 Genentech Inc Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
CN107208138A (zh) 2014-12-30 2017-09-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症预后和治疗的方法和组合物
JP6659703B2 (ja) 2015-01-09 2020-03-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
EP3242872B1 (en) 2015-01-09 2019-07-03 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN107438593B (zh) 2015-01-30 2020-10-30 基因泰克公司 治疗化合物及其用途
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
CA2981183A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Greg Lazar Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
CA2983282A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4335931A3 (en) 2015-05-29 2024-06-19 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2016274584A1 (en) 2015-06-08 2018-01-04 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies and PD-1 axis binding antagonists
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
CN116327953A (zh) 2015-06-17 2023-06-27 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法
EP3317323B1 (en) 2015-07-01 2021-05-26 California Institute of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
CN105001167B (zh) * 2015-07-16 2018-01-05 西安交通大学 1‑取代苯基‑3‑（4‑取代苯基氨基‑6‑喹唑啉基）脲类化合物及制备方法和用途
CA2996233C (en) 2015-08-26 2024-01-16 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii (F.S.P. Cnio) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
TWI811892B (zh) 2015-09-25 2023-08-11 美商建南德克公司 抗tigit抗體及使用方法
JP6740354B2 (ja) 2015-10-05 2020-08-12 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法
CN108368543B (zh) 2015-10-12 2023-06-13 领先细胞医疗诊断有限公司 高噪声样品中原位检测核苷酸变体及相关的组合物和方法
JP2018532750A (ja) 2015-11-02 2018-11-08 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の投薬レジメン
AU2016369528B2 (en) 2015-12-16 2021-04-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods for using the same for the treatment of cancer
JP6871255B2 (ja) 2015-12-30 2021-05-12 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法
BR112018011029A2 (pt) 2016-01-08 2018-11-21 Hoffmann La Roche métodos para tratar ou atrasar a progressão do câncer e para melhorar a função imune em um indivíduo com câncer, usos de um antagonista de ligação e de um anticorpo biespecífico, composições e kits
EP3402536A4 (en) 2016-01-13 2019-07-03 Hadasit Medical Research Services And Development Limited RADIOACTIVELY MARKED ERLOTINIB ANALOGUES AND USES THEREOF
AU2017225854B2 (en) 2016-02-29 2020-11-19 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US20170319688A1 (en) 2016-04-14 2017-11-09 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
ES2850428T3 (es) 2016-04-15 2021-08-30 Hoffmann La Roche Procedimientos de monitorización y tratamiento del cáncer
KR20180134347A (ko) 2016-04-15 2018-12-18 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
MX2018012493A (es) 2016-04-15 2019-06-06 Genentech Inc Métodos para controlar y tratar el cáncer.
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
CN115028617A (zh) 2016-05-24 2022-09-09 基因泰克公司 Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途
WO2017205538A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
WO2017214373A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US11046776B2 (en) 2016-08-05 2021-06-29 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
EP3503914A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
US20200055917A1 (en) 2016-09-27 2020-02-20 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
CN116606261A (zh) 2016-12-22 2023-08-18 美国安进公司 Kras g12c抑制剂及其使用方法
EP3567030B1 (en) * 2016-12-30 2022-02-09 Medshine Discovery Inc. Quinazoline compound for egfr inhibition
WO2018160841A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
BR112019021411A2 (pt) 2017-04-13 2020-05-05 Hoffmann La Roche métodos para tratar ou retardar a progressão do câncer e para melhorar a função, usos de um imunoconjugado, de um agonista, de um antagonista, composições, kit e invenção
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018234808A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Curadev Pharma Limited Small molecule modulators of human sting
MX2020000604A (es) 2017-07-21 2020-09-10 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
KR102713874B1 (ko) 2017-08-11 2024-10-10 제넨테크, 인크. 항-cd8 항체 및 이의 용도
CA3075046A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
CN111373055B (zh) 2017-09-08 2024-07-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
US11708423B2 (en) 2017-09-26 2023-07-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
EP3700575A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
EP3710001B1 (en) 2017-10-27 2025-06-18 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting avil expression
ES2984919T3 (es) 2017-11-06 2024-10-31 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
WO2019126136A2 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
US12174193B2 (en) 2018-01-15 2024-12-24 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Agents and methods for predicting response to therapy
WO2019143874A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
US20200399376A1 (en) 2018-02-26 2020-12-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
JP7444781B2 (ja) 2018-03-28 2024-03-06 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 細胞免疫療法組成物およびその使用
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2019191339A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
AU2019262599B2 (en) 2018-05-04 2023-10-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
WO2019226514A2 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
MX2020012731A (es) 2018-06-01 2021-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
JP7369719B2 (ja) 2018-06-12 2023-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
CA3099440A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
SG11202012446UA (en) 2018-06-23 2021-01-28 Genentech Inc Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
AU2019305637A1 (en) 2018-07-18 2021-03-11 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a PD-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGUES FOR CANCER
JP7535500B2 (ja) 2018-09-03 2024-08-16 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
US12240821B2 (en) * 2018-09-13 2025-03-04 University Of Southern California Inhibitors of guanosine monophosphate synthetase as therapeutic agents
EP3853611A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 F. Hoffmann-La Roche AG Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
CA3111809A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
US12404540B2 (en) 2018-10-17 2025-09-02 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
MX2021004348A (es) 2018-10-18 2021-05-28 Genentech Inc Procedimientos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer de riñón sarcomatoide.
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
CN120398830A (zh) 2018-12-20 2025-08-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
AU2019403488B2 (en) 2018-12-20 2025-07-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2020163589A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
AU2020227319A1 (en) 2019-02-27 2021-09-09 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing T-cell function and predicting response to therapy
BR112021016923A2 (pt) 2019-02-27 2021-11-03 Genentech Inc Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN109796415B (zh) * 2019-03-29 2020-10-30 武汉德诺美生物医药股份有限公司 Egfr抑制剂及其应用
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
CN114269376A (zh) 2019-05-03 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
UA129871C2 (uk) 2019-05-21 2025-08-27 Емджен Інк. Тверді форми
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
CA3147451A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
TWI873176B (zh) 2019-09-04 2025-02-21 美商建南德克公司 Ｃｄ８結合劑及其用途
JP2022548978A (ja) 2019-09-27 2022-11-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 薬抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体を用いた処置のための投薬
US20240058446A1 (en) 2019-10-03 2024-02-22 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
US20230024096A1 (en) 2019-10-29 2023-01-26 Hoffmann-La Roche Inc. Bifunctional compounds for the treatment of cancer
CR20220240A (es) 2019-11-04 2022-08-03 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
JP2022553859A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CA3159561A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20220389103A1 (en) 2019-11-06 2022-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
PH12022551102A1 (en) 2019-11-08 2023-11-20 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
EP4058453A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021119505A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Genentech, Inc. Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
TW202142230A (zh) 2020-01-27 2021-11-16 美商建南德克公司 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021211776A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 California Institute Of Technology Thermal control of t-cell immunotherapy through molecular and physical actuation
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
CN111499583B (zh) * 2020-05-22 2022-02-15 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
MX2022015877A (es) 2020-06-16 2023-01-24 Genentech Inc Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo.
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
US20230285576A1 (en) 2020-08-05 2023-09-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
US12162893B2 (en) 2020-09-23 2024-12-10 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202446417A (zh) 2020-10-05 2024-12-01 美商建南德克公司 用抗 fcrh5/抗 cd3 雙特異性抗體進行治療之給藥
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
MX2023009379A (es) 2021-02-12 2023-10-10 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer.
CA3212006A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
JP2024520457A (ja) 2021-05-25 2024-05-24 エラスカ・インコーポレイテッド 硫黄含有ヘテロ芳香族三環式ｋｒａｓ阻害剤
US20240293558A1 (en) 2021-06-16 2024-09-05 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
JP2024529474A (ja) 2021-07-28 2024-08-06 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラＴｉｍ４受容体およびその使用
EP4384522A1 (en) 2021-08-10 2024-06-19 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
EP4436969A2 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Genentech, Inc. Bicyclic therapeutic compounds and methods of use in the treatment of cancer
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
IL316738A (en) 2022-05-11 2024-12-01 Genentech Inc Dosage for treatment with anti-FCRH5/anti-CD3 bispecific antibodies
KR20250022049A (ko) 2022-06-07 2025-02-14 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 길항제 및 항-tigit 길항제 항체를 포함하는, 폐암 치료의 효율을 결정하는 방법
KR20250022133A (ko) 2022-06-10 2025-02-14 레볼루션 메디슨즈, 인크. 거대고리 ras 억제제
AU2023305619A1 (en) 2022-07-13 2025-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4558524A1 (en) 2022-07-19 2025-05-28 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
AU2023317584A1 (en) 2022-08-02 2025-02-13 Luca Science Inc. Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
AU2023322638A1 (en) 2022-08-11 2024-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
EP4568960A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
JP2025526683A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
PE20251399A1 (es) 2022-08-11 2025-05-22 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidrotiazepina biciclicos
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors
TW202504611A (zh) 2023-03-30 2025-02-01 美商銳新醫藥公司 用於誘導ｒａｓ ｇｔｐ水解之組合物及其用途
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024216016A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
WO2024216048A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024254455A1 (en) 2023-06-08 2024-12-12 Genentech, Inc. Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
TW202515614A (zh) 2023-08-25 2025-04-16 美商建南德克公司 治療非小細胞肺癌之方法及組成物
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US398749A (en) * 1889-02-26 Harvey d
US3985742A (en) * 1971-12-01 1976-10-12 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-hydroxymethyl cephalosporins
US3985749A (en) * 1975-12-22 1976-10-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of 4-aminoquinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
JPS5620577A (en) * 1979-07-27 1981-02-26 Sankyo Co Ltd 4- n-alkylanilino quinazoline derivative and its preparation
US4510307A (en) * 1980-08-20 1985-04-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha 6-Quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof
JPS57143266A (en) * 1981-02-27 1982-09-04 Shin Kobe Electric Mach Co Ltd Plate for lead acid battery
JPS57143296A (en) * 1981-02-28 1982-09-04 Matsushita Electric Works Ltd Switching unit
JPS5913765A (ja) * 1982-07-15 1984-01-24 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−（４−キナゾリル）アミノ安息香酸誘導体
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
GB8424979D0 (en) * 1984-10-03 1984-11-07 Wyeth John & Brother Ltd Benzenesulphonamide derivatives
HU207287B (en) * 1989-01-17 1993-03-29 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Polyene fatty acid derivatives of tyrozine-quinaze inhibiting activity and pharmaceutical composition containing them as active component
HUT64755A (en) * 1991-02-20 1994-02-28 Pfizer Process for the production of 2,4-diamino-quinazoline derivatives and of medical preparatives containing them
EP0584222B1 (en) * 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem

Also Published As

Publication number Publication date
DK0566226T3 (da) 1996-03-18
US5616582A (en) 1997-04-01
DE69300754D1 (de) 1995-12-14
HU9300094D0 (en) 1993-04-28
DE69300754T2 (de) 1996-03-28
SK1693A3 (en) 1993-09-09
CZ4393A3 (en) 1993-10-13
EP0566226A1 (en) 1993-10-20
UA34426C2 (uk) 2001-03-15
NZ245662A (en) 1995-09-26
NO930178D0 (no) 1993-01-19
CA2086968C (en) 1998-06-23
KR930016407A (ko) 1993-08-26
GR3018143T3 (en) 1996-02-29
EP0566226B1 (en) 1995-11-08
FI111631B (fi) 2003-08-29
FI930208A0 (fi) 1993-01-19
SK281551B6 (sk) 2001-05-10
FI930208L (fi) 1993-07-21
ES2078798T3 (es) 1995-12-16
AU661533B2 (en) 1995-07-27
RU2127263C1 (ru) 1999-03-10
GB9300059D0 (en) 1993-03-03
ATE130000T1 (de) 1995-11-15
KR100229294B1 (ko) 1999-11-01
IL104479A (en) 1999-12-22
HUT63153A (en) 1993-07-28
TW283146B (cs) 1996-08-11
US5457105A (en) 1995-10-10
NO301541B1 (no) 1997-11-10
CA2086968A1 (en) 1993-07-21
IL104479A0 (en) 1993-05-13
HU211311A9 (en) 1995-11-28
NO930178L (no) 1993-07-21
HU221622B1 (hu) 2002-12-28
HK36497A (en) 1997-04-04
AU3101093A (en) 1993-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282038B6 (cs) Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
US5580870A (en) Quinazoline derivatives
US5475001A (en) Quinazoline derivatives
US6015814A (en) Quinazoline derivative
US5770599A (en) Quinazoline derivatives
JP2994165B2 (ja) キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
JPH05208911A (ja) 抗癌作用を有する医薬組成物、キナゾリン誘導体及びその製法
HK1005371B (en) Quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20130118