CZ282038B6 - Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ282038B6
CZ282038B6 CZ9343A CZ4393A CZ282038B6 CZ 282038 B6 CZ282038 B6 CZ 282038B6 CZ 9343 A CZ9343 A CZ 9343A CZ 4393 A CZ4393 A CZ 4393A CZ 282038 B6 CZ282038 B6 CZ 282038B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
group
radical contains
alkyl
alkyl radical
Prior art date
Application number
CZ9343A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ4393A3 (en
Inventor
Andrew John Barker
Original Assignee
Zeneca Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929201095A external-priority patent/GB9201095D0/en
Priority claimed from GB929213572A external-priority patent/GB9213572D0/en
Priority claimed from GB929223735A external-priority patent/GB9223735D0/en
Application filed by Zeneca Limited filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ4393A3 publication Critical patent/CZ4393A3/cs
Publication of CZ282038B6 publication Critical patent/CZ282038B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Chinazolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1,2 nebo 3 a každý R.sup.1 .n.zahrnuje hydroxy-skupinu, amino-skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, hydroxyamino-skupinu, alkoxyamino-skupinu, alkanoyloxyamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxylovou skupinu a alkyledioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R.sup.2 .n.zahrnuje atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu alkylovou skupinu, přičemž všechny alkylové skupiny obsahují 1 až 4 atomy uhlíku nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsoby jejich přípravy, farmaceutické kompozice, které je obsahují a použití inhibičních vlastností těchto sloučenin vůčiŕ

Description

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká chinazolinových derivátů nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají protirakovinovou účinnost a jsou proto vhodné pro léčení lidského a zvířecího těla. Vynález se rovněž týká způsobů přípravy uvedených chinazolinových derivátů, farmaceutických kompozic, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku a jejich použití pro výrobů léčiv, použitelných pro vyvolání protirakov i nového účinku u teplokrevného živočicha, jakým je zejména člověk.
Dosavadní stav techniky
Při četných běžné používaných režimech léčení rakoviny se používají sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Takové sloučeniny jsou obecně pro buňky toxické, avšak jejich toxický účinek na rychle se dělící nádorové buňky může být pro léčení rakoviny blahodárný. Alternativní přístupy k léčení rakoviny za použití protirakovinových činidel, které působí jinak než mechanismem inhibice syntézy DNA, vykazují zlepšenou selektivitu účinku vůči rakovinovým buňkám.
V průběhu posledních let bylo zjištěno, že buňka se stává rakovinovou buňkou v důsledku transformace části její DNA na onkogen, tj. gen, který po aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1,91). Některé takové onkogeny vyvolávají tvorbu peptidů, které jsou receptory pro růstové faktory. Konjunkce růstového faktoru s takovým receptorem potom vede ke zintenzivnění buněčné proliferace. Je například známo, že některé onkogeny kódují tyrosinkinázové enzymy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443, Larsen a kol., Ann. Reports in Med. Chem. 1989, kap. 13) a že některé receptory růstových faktorů jsou rovněž tyrosinkinázovými enzymy.
Receptorové tyrosinkinázy se výrazně uplatňují při přenosu biochemických signálů, které iniciují buněčnou replikaci. Jedná se o velké enzymy, které se klenou nad buněčnou membránou a mají extracelulámí vazebnou doménu pro růstové faktory, jakým je epidermální růstový faktor, a intracelulámí oblast, která působí jako kináza pro fosforylaci tyrosinových aminokyselin v proteinech a ovlivňuje tudíž buněčnou proliferaci. Je známo, že kinázy jsou často přítomné v rámci obvyklých lidských rakovinových onemocněních, jakými jsou rakovina prsu (Sainsbury a kol., Brit. J. Cancer, 1988. 58, 458; Guerin a kol., Oncogene Res., 1988. 3,21), gastrointestinální rakovina, jako například rakovina tračníku, rekta nebo žaludku (Bolen a kol., Oncogene Res., 1987,1,149). leukémie (Konaka a kol.. Cell, 1984, 37, 1035), rakovina vaječníků, průdušek a slinivky břišní (evropská patentová přihláška 0400586). Jakmile dojde k testování i dalších lidských nádorových tkání na receptorovou tyrosinkinázovou aktivitu, předpokládá se, že bude zjištěno její široké uplatnění i u dalších druhů rakovin, například u rakoviny štítné žlázy a dělohy. Je rovněž známo, že tyrosinkinázová aktivita je jen zřídka detekovatelná u normálních buněk, zatímco u maligních buněk je tato aktivita detekovatelná mnohem častěji (Hunter, Cell, 1987, 50, 823). Nedávno bylo rovněž prokázáno (W. J. Gullick, Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87), že receptor epidermálního růstového faktoru, který má tyrosinkinázovou aktivitu, je nadměrně exprimován v mnoha lidských rakovinách, jakými jsou nádory mozku, šupinatých plicních buněčných části, močového měchýře, zažívacího traktu, hlavy a krku a jícnové, gynekologické a thyroidní nádory .
Vzhledem k výše uvedenému bylo stanoveno, že inhibitor receptorové tyrosinkinázy by mohl mít význam jako selektivní inhibitor růstu savčích rakovinových buněk (Yaish a kol. Science, 1988, 242, 933). Tento názor podporuje zjištění, že erbstatin, což je inhibitor receptorové tyrosinkinázy, specificky zeslabuje růst lidského prsního karcinomu, který má expresi
- 1 CZ 282038 B6 receptorové tyrosinkinázy pro epidermální růstový faktor (EGF - epidermal growth factor), transplantovaného athymické bezsrsté myši, zatímco uvedený inhibitor nemá žádný účinek na jiný karcinom, který nemá expresi tyrosinkinázového receptorů EGF (Toi a kol., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990. 26. 722). Rovněž u různých derivátů styrenu byly zjištěny inhibiční vlastnosti vůči tyrosinkináze (evropské patentové přihlášky 0211363. 0304493 a 0322738) a tudíž i jejich použitelnost ve funkci proti rakovi nových činidel. In vivo byl demonstrován inhibiční účinek dvou takových styrenových derivátů vůči růstu lidského skvamózního buněčného karcinomu inokulovaného bezsrsté myši (Yoneda a kol., Cancer Research, 1991, 51, 4430). V souladu s tím bylo konstatováno, že inhibitory receptorové tyrosinkinázy budou užitečné při léčení různých druhů lidských rakovin. V nedávné době byly T. R. Burke-m Jr. (Drugs of the Future, 1992, 17, 119) popsány různé známé inhibitory tyrosinkinázy.
V rámci vynálezu bylo nyní nově nalezeno, že některé chinazolinové deriváty mají protirakovinové vlastnosti, o kterých se předpokládá, že pocházejí od jejich inhibičních vlastností vůči receptorové tyrosinkináze.
Je již známo mnoho chinazolinových derivátů, avšak z publikované literatury není známo, že by některý z těchto chinazolinových derivátu údajně měl protirakovinové vlastnosti pramenící z jeho inhibičních vlastností vůči ty rosinkináze.
Z britské patentové přihlášky 2033894 je známo, že některé chinazolinové deriváty mají analgetické a protizánětové vlastnosti. Tyto sloučeniny, jakož i farmaceutické kompozice, které je obsahují jako účinnou látku, jsou definovány obecným generickým vzorcem II
(M) ve kterém R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo nitroskupinu, R* znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu.
Sjedinou výjimkou se ve všech příkladech ave všech případech jmenovaných sloučenin požaduje, aby R1 byl substituent jiný než atom vodíku. Uvedenou jedinou výjimkou je sloučenina 4-(N-methylanilino)chinazolin, tj. sloučenina obecného vzorce II, ve které R1 a R2 znamenají atom vodíku a R3 znamená methylovou skupinu. Předpokládá se, že dále nárokované chinazolinové deriváty nezahrnují žádnou ze specifických sloučenin uvedených ve zmíněné britské patentové přihlášce 2033894.
Dále známé chinazolinové deriváty zmíněné v britské patentové přihlášce zahrnují sloučeniny 4anilinochinazolin a 4-anilino-6-chlorchinazolin (J. Org. Chem., 1976, 41, 2646 a patent US 3985749), které jsou známé pro léčení kokcidiózy.
Z Chemical Abstracts, sv. 107, číslo abstraktu 134278h je známo, že některé 4-(4'hydroxyanilino)chinazolinové deriváty byly testovány za účelem stanovení jejich anti-arytmických vlastností. Sloučeniny zmíněné jako chemické meziprodukty zahrnují 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin a 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin. Z Chemical
-2CZ 282038 B6
Abstract, sv. 70, číslo abstraktu 68419u je známo, že některé 4-aminochinazolinové deriváty mají bronchodilatační a/nebo hypotenzní vlastnosti. Jednou z takových sloučenin je 4-anilino-6,7dimethoxychinazolin. Z Chemical Abstract, sv. 92, číslo abstraktu 76445u je dále známo, že některé 6.7,8-trimethoxychinazolinové deriváty mají protimalarijní vlastnosti. Jednou slouče5 ninou zmíněnou jako chemický meziprodukt je 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin.
Z Chemical Abstract. sv. 58, číslo abstraktu 9268 je rovněž známo, že některé 4-(4’azoanilinojchinazolinové deriváty jsou barvivý. Sloučeninou zmíněnou zde jako meziprodukt je 10 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin. Z J. Chem. Soc. je rovněž známo, že 4-chlor-6methylchinazolin reaguje s anilinem za vzniku 4-anilino-6-methylchinazolinu (J. Chem. Soc., 1962, 4679).
V článku zveřejněném v J. Sci. and Ind. Research, 1956, 15C, str. 1 až 7 jsou popsány následující 15 antipathogenní 4-substituované 8-hydroxy- a 8-methoxychinazoliny: 4-(4'-methoxyanilino)-8methoxychinazolin, 4-(4’-chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4'-chloranilino)-8-hydroxychinazolin.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou chinazolinové deriváty obecného vzorce I
(I) 25 ve kterém m znamená 1, 2 nebo 3, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které 30 alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyaminovou skupinu, alkoxyaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyaminovou skupinu, ve které alkanoylový 35 zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové 40 atomy, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4-alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfínylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek 45 obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými
-3CZ 282038 B6 atomy jinou než trifluormethylová skupina, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aIkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy aalkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,Ndialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylaikylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-alkylpiperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které první alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, druhá alkoxylová skupina obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkyla-minoalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylthioalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkoxy lovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkoxylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový
-4CZ 282038 B6 zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxy-skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenyithioalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxy lový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, 4-alkylpiperazin-l-ylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový' zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alky lový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,N-dialkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkvlaminoalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkylaminovOu skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylthioalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylaminovou skupinu, ve které alkoxy lový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzamidovou skupinu, benzensulfonamidovou skupinu, 3-fenylureido-skupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, 2,5-dioxypyrrolidin-l-ylovou skupinu, halogenalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkanoyl aminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4
-5 CZ 282038 B6 uhlíkové atomy, alkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, přičemž uvedený benzamidový nebo benzen sulfonamidový substituent nebo libovolná anilinová, fenoxylová nebo fenylová skupina v substituentu R? může případné nést jednu nebo dvě halogenové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že do rozsahu uvedených chinazolínových derivátů nepatří 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-anilino-
6,7-dimethoxvchinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-(4'-methoxyanilino)-8-methoxy-chinazolin, 4-(4’-chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4’chloranilino)-8-hydroxychinazolin.
Předmětem vynálezu rovněž jsou chinazolinové deriváty výše definovaného obecného vzorce I. ve kterém navíc R může znamenat alkanoylaminovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, benzamidovou skupinu nebo alkynoylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž uvedená benzamidová skupina může případně nést jednu nebo dvě halogenové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy jako substituenty, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Podle dalšího znaku vynálezu jsou předmětem vynálezu chinazolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1, 2 nebo 3, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupi-nu. karbamoylovou skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový’ zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jinou než trifluormethylová skupina, hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které
-6CZ 282038 B6 alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxvalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, pyperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-alkylpiperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylthioalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkoxylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové
-7CZ 282038 B6 atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkyl-karbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují po až 4 uhlíkový ch atomech a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzamidovou skupinu, benzensulfonamidovou skupinu, halogenalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový' zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje až 4 uhlíkové atomy, aminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylaminoalkanoy(aminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, přičemž uvedený benzamidový nebo benzensulfonamidový substituent může případně nést jeden nebo dva halogenové substituenty, alkylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s l až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že do rozsahu uvedených chinazolinových derivátů nepatří 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-ami
-8CZ 282038 B6 no-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-(4’-methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-chloranilino)-8-methoxychinazolin. 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4'-chloranilino)-8-hydroxychinazolin.
V rámci dalšího znaku vy nálezu vynález zahrnuje chinazolinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxyskupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu, ve které i alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový· zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzamidovou skupinu nebo benzensulfonamidovou skupinu, přičemž posledně dvě uvedené skupiny mohou případně nést jeden nebo dva halogenové substituenty, alkylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, ve kterých alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou, spočívající v tom, že do rozsahu uvedených chinazolinových derivátů nepatří 4-(4’-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid 4-anilino-6.7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-(4'-methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4’-chloranilino)-8-hydroxychinazolin.
-9CZ 282038 B6
Zde použitý výraz alkylová skupina zahrnuje jak alkylové skupiny s přímým řetězcem, tak i alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem, avšak odkazy na individuální alkylové skupiny, jako například na propvlovou skupinu, se vztahuje pouze na verze alkylových skupin s přímým řetězcem. Analogická konvence platí i pro ostatní generické výrazy.
Je samozřejmé, že chinazoliny obecného vzorce I mohou vykazovat tautomerii, zatímco zobrazené vzorce mohou vždy znamenat pouze jednu z možných tautomemích forem. Je proto zřejmé, že vynález zahrnuje libovolnou uvedenou tautomemí formu chinazolinových derivátů, která vykazuje protirakovinovou účinnost a že tedy není omezen pouze na některou tautomemí 10 formu, zobrazenou zde uvedenými vzorci.
Chinazoliny obecného vzorce Ijsou nesubstituované v poloze 2. To je specificky vyznačeno v obecném vzorci I atomem vodíku v poloze 2. Je třeba uvést, že skupiny R1 mohou být umístěny pouze v benzo-polohách chinazolinového kruhu.
Je rovněž třeba uvést, že některé chinazoliny obecného vzorce I mohou existovat jak v nesolvatované formě, tak i v solvatované formě, jakou je například hydratovaná forma. Je tedy samozřejmé, že vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které mají protirakovinovou účinnost.
Vhodnými významy výše uvedených generických substituentů jsou významy, které jsou uvedeny v následující části popisu.
Vhodným významem pro obecný substituent R1 nebo R2, v případě, že tyto obecné substituenty 25 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jsou například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina nebo terč.butylová skupina. V případě, že uvedené obecné substituenty znamenají alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, potom významy těchto substituentů jsou například methoxylová skupina, 30 ethoxylová skupina, propoxylová skupina, isopropoxylová skupina nebo butoxylová skupina.
V případě alkylaminové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy jsou vhodnými významy uvedených obecných substituentů například methylaminová skupina, ethylaminová skupina nebo propylaminová skupina. V případě dialkylaminové skupiny, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jsou vhodnými významy uvedených substituentů například 35 dimethylaminová skupina, N-ethyl-N-methylaminová skupina, diethylaminová skupina, Nmethyl-N-propylaminová skupina nebo dipropylaminová skupina. V případě alkylthioskupiny, jsou vhodnými významy uvedených obecných substituentů například methylthio-skupina, ethylthio-skupina nebo propylthio-skupina. V případě alkylsulfinylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jsou vhodnými významy uvedených obecných 40 substituentů například methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina nebo propylsulfinylová skupina. V případě alkylsulfonylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jsou vhodnými významy uvedených obecných substituentů například methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina nebo propylsulfonylová skupina. Konečně v případě alkanoylaminové skupiny, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové 45 atomy, jsou vhodnými významy uvedených obecných substituentů například acetamidová skupina, propionamidová skupina nebo butyroamidová skupina.
Vhodné významy pro každý substituent R1, který může být přítomen na chinazolinovém kruhu, zahrnují například:
' 50 pro alkoxykarbonylovou skupinu, ve kterém alkoxylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy:
methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu a terc.butoxykarbonylovou skupinu,
- 10CZ 282038 B6 pro N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
N-methylkarbamoylovou skupinu, N-ethylkarbamoylovou skupinu a N-propylkarbamoylovou skupinu.
pro Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu, N-ethyl-N-methylkarbamoylovou skupinu a N,Ndiethylkarbamoylovou skupinu, pro alkoxyaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methoxyaminovou skupinu, ethoxyaminovou skupinu a propoxyaminovou skupinu, pro alkanoyloxyaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
acetoxyaminovou skupinu, propionyloxyaminovou skupinu a butyryloxyaminovou skupinu, pro alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy:
methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu a propylendioxy-skupinu, pro 4-alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:.
4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu a 4-ethylpiperazin-l-ylovou skupinu, pro halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
fluormethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, brommethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, dichlormethylovou skupinu, dibrommethylovou skupinu, 2fluorethylovou skupinu, 2-chlorethylovou skupinu a 2-bromethylovou skupinu, avšak mimo trifluormethylovou skupinu, pro hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu a 3-hydroxypropylovou skupinu, pro alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
acetoxymethylovou skupinu, propionyloxymethylovou skupinu, butyryloxymethylovou skupinu, 2-acetoxyethylovou skupinu a 3-acetoxypropylovou skupinu.
- 11 CZ 282038 B6 pro alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, 1-methoxyethylovou skupinu.
2-methoxyethylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu a 3-methoxypropylovou skupinu, pro karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
karboxymethylovou skupinu, 1-karboxyethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu a 3-karboxypropylovou skupinu, pro alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, terc.butoxykarbonylmethylovou skupinu, l-methoxykarbonylethylovou skupinu, 1-ethoxykarbonylethylovou skupinu, 2-methoxykarbonyIethylovou skupinu, 2-ethoxykarbonylethylovou skupinu, 3-methoxykarbonylpropylovou skupinu a 3-ethoxykarbonylpropylovou skupinu, pro karbamoylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
karbamoylmethylovou skupinu, J_-karbamoylethylovou skupinu, 2-karbamoylethylovou skupinu a 3-karbamoylpropylovou skupinu, pro N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
N-methylkarbamoylmethylovou skupinu, N-ethylkarbamoylmethylovou skupinu, Npropylkarbamoylmethylovou skupinu, l-(N-methylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 1-(Nethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(Nethylkarbamoyljethylovou skupinu a 3-(N-methylkarbamoyl)propylovou skupinu.
pro Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethylovou skupinu, N-ethyl-N-methylkarbamoylmethylovou skupinu, Ν,Ν-diethylkarbamoylmethylovou skupinu, l-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, l-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylovou skupinu a 3-(N,N-dimethylkarbamoyljpropylovou skupinu, pro aminoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
aminomethylovou skupinu, 1-aminoethylovou skupinu, 2-aminoethylovou skupinu a 3aminopropylovou skupinu,
- 12CZ 282038 B6 pro alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy:
methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, 1-methylaminoethylovou skupinu, 2-methylaminoethylovou skupinu, 2-ethylaminoethylovou skupinu a 3-methylaminopropylovou skupinu, pro dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
dimethylaminomethylovou skupinu, diethy lam inomethy lovou skupinu, 1-dimethylaminoethylovou skupinu, 2-dimethylaminoethylovou skupinu a 3-dimethylaminopropylovou skupinu, pro piperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
piperidinomethylovou skupinu a 2-piperidinoethylovou skupinu, pro morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
morfolinomethylovou skupinu a 2-morfolinoethylovou skupinu, pro piperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
piperazin-l-ylmethylovou skupinu a 2-(piperazin-l-yi)ethylovou skupinu, pro 4-alkyIpiperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které každý alkykový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
4-methylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-l-ylmethylovou skupinu, 2(4-methylpiperazin-l-yl)ethylovou skupinu a 2-(4-ethylpiperazin-l-yl)ethylovou skupinu.
pro hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
2-hydroxyethoxymethylovou skupinu, 3-hydroxypropoxymethylovou skupinu, 2-(2hydroxyethoxyjethylovou skupinu a 2-(3-hydroxypropoxy)ethylovou skupinu, pro alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyethoxymethylovou skupinu, 2-ethoxyethoxymethylovou skupinu, 3-methoxypropoxymethylovou skupinu, 3-ethoxypropoxymethylovou skupinu, 2-(2-methoxyethoxyjethylovou skupinu a 2-(2-ethoxyethoxy)ethylovou skupinu,
- 13 CZ 282038 B6 pro hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu:
2-hydroxyethylaminomethylovou skupinu, 3-hydroxypropylaminomethylovou skupinu. 2-(2-hydroxyethylamino)ethylovou skupinu a 2-(3-hydroxypropylamino)ethylovou skupinu, pro alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyethylaminomethylovou skupinu, 2-ethoxyethylaminomethylovou skupinu, 3methoxypropylaminomethylovou skupinu, 2-(2-methoxyethylamino)ethylovou skupinu a 2-(2-ethoxyethylamino)ethylovou skupinu, pro alkylthioalkylovou skupinu:
methylthiomethylovou skupinu, ethylthiomethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu, 2-ethylthioethylovou skupinu, 3-methylthiopropyIovou skupinu a3-ethylthiopropylovou skupinu, pro hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
2-hydroxyethylthiomethylovou skupinu, 3-hydroxypropylthiomethylovou skupinu, 2-(2hydroxyethylthiojethylovou skupinu a 2-(3-hydroxypropylthio)ethylovou skupinu, pro alkoxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyethylthiomethylovou skupinu, 2-ethoxyethylthiomethylovou skupinu, 3methoxypropyithiomethylovou skupinu, 2-(2-methoxyethylthio)ethylovou skupinu a 2(2-ethoxyethylthio)ethylovou skupinu, pro fenoxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
fenoxymethylovou skupinu, 2-fenoxyethylovou skupinu a 3-fenoxypropylovou skupinu, pro anilinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
anilinomethylovou skupinu, 2-anilinoethylovou skupinu a 3-anilinopropylovou skupinu, pro fenylthioalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
fenylthiomethylovou skupinu, 2-fenylthioethylovou skupinu a 3-fenylthiopropylovou skupinu,
- 14CZ 282038 B6 pro kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
kyanomethylovou skupinu, 2-kyanoethylovou skupinu a 3-kyanopropylovou skupinu, pro halogenalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2- fluorethoxylovou skupinu, 2-chlorethoxylovou skupinu, 2-bromethoxylovou skupinu.
3- fluorpropoxylovou skupinu a 3-chíorpropoxylovou skupinu, pro hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-hydroxyethoxylovou skupinu, 3-hydroxypropoxylovou skupinu a 4-hydroxybutoxylovou skupinu, pro alkanoyloxyalkoxylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-acetoxyethoxyIovou skupinu, 2-propionyloxyethoxylovou skupinu, 2-butyryloxyethoxylovou skupinu a 3-acetoxypropoxylovou skupinu, pro alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyethoxylovou skupinu, 2-ethoxyethoxylovou skupinu, 3-methoxypropoxylovou skupinu a 4-methoxybutoxylovou skupinu, pro karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
karboxymethoxylovou skupinu, 1-karboxyethoxylovou skupinu, 2-karboxyethoxylovou skupinu a 3-karboxypropoxylovou skupinu, pro alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methoxykarbonylmethoxylovou skupinu, ethoxykarbonylmethoxylovou skupinu, 1methoxykarbonylethoxylovou skupinu, 2-methoxykarbonylethoxylovou skupinu, 2ethoxykarbonylethoxylovou skupinu a 3-methoxykarbonylpropoxylovou skupinu, pro karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy: karbamoylmethoxylovou skupinu, 1-karbamoylethoxylovou skupinu, 2-karbamoylethoxylovou skupinu a 3-karbamoylpropoxylovou skupinu, pro alkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
- 15 CZ 282038 B6
N-methylkarbamoylmethoxylovou skupinu, N-ethylkarbamoylmethoxylovou skupinu, 2(N-methylkarbamoyl)ethoxylovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethoxylovou skupinu a 3-(N-ethylkarbamoyl)propoxylovou skupinu, pro Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethoxylovou skupinu, N-ethyl-N-methylkarbamoylmethoxylovou skupinu, Ν,Ν-diethylkarbamoylmethoxylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxylovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethoxylovou skupinu a 3-(N,N-dimethylkarbamovljpropoxylovou skupinu, pro aminoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-aminoethoxylovou skupinu a 3-aminopropoxylovou skupinu, pro alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methylaminoethoxylovou skupinu, 2-ethylaminoethoxylovou skupinu, 2-propylainothoxylovou skupinu. 3-methylaminopropoxylovou skupinu a 3-ethylaminopropoxylovou skupinu, pro dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-dimethylaminoethoxylovou skupinu, 2-(N-ethyl-N-methyl)ethoxylovou skupinu, 2diethylminoethoxylovou skupinu, 2-dipropylaminoethoxylovou skupinu, 3-dimethylminopropoxylovou skupinu a 3-diethylaminopropoxylovou skupinu, pro alkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
acetoxy-skupinu, propionyloxyskupinu a butyryloxy-skupinu, pro hydroxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-hydroxyacetoxy-skupinu, 3-hydroxypropionyloxy-skupinu a 4-hydroxybutyryloxyskupinu, pro alkoxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyacetoxy-skupinu, 2-ethoxyacetoxy-skupinu a 3-methoxypropionyloxy-skupinu, pro fenylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy:
- 16CZ 282038 B6 benzyloxy-skupinu, 2-fenylethoxy-skupinu a 3-fenylpropoxy-skupinu, pro fenoxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-fenoxyethoxylovou skupinu, 3-fenoxypropoxylovou skupinu a 4-fenoxybutoxylovou skupinu, pro anilinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-anilinoethoxvlovou skupinu, 3-anilinopropoxylovou skupinu a 4-anilinobutoxylovou skupinu, pro fenylthioalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-fenylthioethoxylovou skupinu, 3-fenylthiopropoxylovou skupinu a 4-fenylthiobutoxylovou skupinu, pro piperidinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-piperidinoethoxylovou skupinu a 3-piperidinopropoxylovou skupinu, pro morfolinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-morfolinoethoxylovou skupinu a 3-morfolinopropoxylovou skupinu, pro piperazin-l-y[alkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-(piperazin-l-vl)ethoxylovou skupinu a 3-(piperazin-l-yl)propoxylovou skupinu, pro 4-alkylpiperazin-l-y (alkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxylovou skupinu a 3-(4-methylpiperazin-l-yl)propoxylovou skupinu, pro halogenalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-fluorethylaminovou skupinu, 2-chlorethylaminovou skupinu, 2-bromethylaminovou skupinu, 3-fluorpropylaminovou skupinu a 3-chlorpropylaminovou skupinu, pro hydroxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-hydroxyethylaminovou skupinu, 3-hydroxypropylaminovou skupinu a 4-hydroxybutylaminovou skupinu,
- 17CZ 282038 B6 pro alkanoyloxyalkylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-acetoxyethylaminovou skupinu, 2-propionyloxyethylaminovou skupinu, 2-butyryloxyethylaminovou skupinu a 3-acetoxypropylaminovou skupinu, pro alkoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyethylaminovou skupinu, 2-ethoxyethylaminovou skupinu, 3-methoxypropylaminovou skupinu a 3-ethoxypropylaminovou skupinu, pro karboxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
karboxymethylaminovou skupinu, 1-karboxyethylaminovou skupinu, 2-karboxyethylaminovou skupinu a 3-karboxypropylaminovou skupinu, pro alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methoxykarbonylmethylaminovou skupinu, ethoxykarbonylmethylaminovou skupinu, 1methoxykarbonylethylaminovou skupinu, 2-methoxykarbonylethylaminovou skupinu, 2ethoxykarbonylethylaminovou skupinu a 3-methoxykarbonylpropylaminovou skupinu, pro karbamoylalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
karbamoylmethylaminovou skupinu, 1-karbamoylethylaminovou skupinu, 2-karbamoylethylaminovou skupinu a 3-karbamoylpropylaminovou skupinu, pro N-alkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
N-methylkarbamoylmethylaminovou skupinu, N-ethylkarbamoylmethylaminovou skupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylaminovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethylaminovou skupinu a 3-(N-methylkarbamoyl)propylaminovou skupinu, pro Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethylaminovou skupinu, N-ethyl-N-methylkarbamoylmethylaminovou skupinu, Ν,Ν-diethylkarbamoylmethylaminovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyljethylaminovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethyIaminovou skupinu a 3-(N,N-dimethylkarbamoyl)propylaminovou skupinu, pro aminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
- 18CZ 282038 B6
2-aminoethylaminovou skupinu, 3-aminopropy(aminovou skupinu a 4-aminobutylaminovou skupinu, pro alkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methylaminoethylaminovou skupinu, 2-ethylaminoethylaminovou skupinu, 2-propyiaminoethylaminovou skupinu, 3-methylaminopropylaminovou skupinu, 3ethylaminopro-pylaminovou skupinu a 4-methylaminobutylaminovou skupinu, pro dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-dimethylaminoethylaminovou skupinu, 2-(N-ethyl-N-methylamino)ethylaminovou skupinu, 2-diethylaminoethylaminovou skupinu, 2-dipropylaminoethylaminovou skupinu, 3-dimethylaminopropylaminovou skupinu, 3-diethylaminopropylaminovou skupinu a 4-dimethy laminobutylaminovou skupinu, pro fenylalkylaminovou skupinu·, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
benzylaminovou skupinu, fenethylaminovou skupinu a 3-fenylpropylaminovou skupinu, pro fenoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-fenoxyethylaminovou skupinu a 3-fenoxypropylaminovou skupinu, pro anilinoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-anilinoethylaminovou skupinu a 3-anilinopropylaminovou skupinu, pro fenylthioalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-fenylthioethylaminovou skupinu a 3-fenylthiopropylaminovou skupinu, pro alkoxykarbonylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methoxykarbonylaminovou skupinu, ethoxykarbonylaminovou skupinu a propoxykarbonylaminovou skupinu, pro alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy:
methylsulfonylaminovou skupinu, ethylsulfonylaminovou skupinu a propylsulfonylaminovou skupinu,
- 19CZ 282038 B6 pro halogenalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-chloracetamidovou skupinu, 2-bromacetamidovou skupinu, 3-chlorpropionamidovou skupinu a 3-brompropionamidovou skupinu, pro hydroxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-hydroxyacetamidovou skupinu, 3-hydroxypropionamidovou skupinu a 4-hydroxybutyramidovou skupinu, pro alkoxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxyacetamidovou skupinu, 2-ethoxyacetamidovou skupinu, 2-propoxyacetamidovou skupinu, 3-methoxypropionamidovou skupinu, 3-ethoxypropionamidovou skupinu a 4-methoxybutyramidovou skupinu, pro karboxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-karboxyacetamidovou skupinu, 3-karboxypropionamidovou skupinu a4-karboxybutyramidovou skupinu, pro alkoxykarbonylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methoxykarbonylacetamidovou skupinu, 2-ethoxykarbonylacetamidovou skupinu, 3methoxykarbonylpropionamidovou skupinu a 3-ethoxykarbonylpropionamidovou skupinu, pro karbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-karbamoylacetamidovou skupinu, 3-karbamoylpropionamidovou skupinu a 4karbamoylbutyramidovou skupinu, pro N-alkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-(N-methylkarbamoyl)acetamidovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)acetamidovou skupinu, 3-(N-methylkarbamoyl)propionamidovou skupinu, 3-(N-ethylkarbamoyl)propionamidovou skupinu a 4-(N-methylkarbamoyl)butyramidovou skupinu, pro Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
-20CZ 282038 B6
2-(N,N-dimethylkarbamoyl)acetamidovou skupinu, 2-(N-ethyl-N-methylkarbamoyl)acetamidovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)acetamidovou skupinu, 3-(N,Ndimethylkarbamoyl)propionamidovou skupinu, 3-(N,N-diethylkarbamoyl)propionamidovou skupinu a 4-(N,N-dimethylkarbamoyl)butyramidovou skupinu, pro aminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-aminoacetamidovou skupinu, 3-aminopropionamidovou skupinu a 4-aminobutyramidovou skupinu, pro alkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-methylaminoacetamidovou skupinu, 2-ethylaminoacetamidovou skupinu, 2-propylaminoacetamidovou skupinu, 3-methylaminopropionamidovou skupinu, 3-ethylaminopropionamidovou skupinu a 4-methylaminobutyramidovou skupinu, pro dialkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy:
2-dimethylaminoacetamidovou skupinu, 2-(N-ethyl-N-methylamino)acetamidovou skupinu, 2-diethylaminoacetamidovou skupinu, 3-dimethylaminopropionamidovou skupinu, 3diethylaminopropionamidovou skupinu a 4-dimethylaminobutyramidovou skupinu.
V případě, že R1 znamená alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, potom atomy kyslíku každé takové skupiny zaujímají přilehlé polohy na chinazolinovém kruhu.
Vhodné významy obecných substituentů, které mohou být přítomné na fenylovém kruhu v případě, že R1 znamená benzamidovou skupinu nebo benzensulfonamidovou skupinu a R' znamená benzamidovou skupinu, nebo na substituentu R1, který obsahuje anilino-skupinu, fenoxy-skupinu nebo fenylovou skupinu, zahrnují například:
pro atom halogenu:
atom fluoru, atom chloru a atom bromu, pro alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy:
methylovou skupinu, ethylovou skupinu a propylovou skupinu, pro alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy:
methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu a propoxylovou skupinu.
Vhodným významem obecného substituentu R2, v případě, že tento obecný substituent znamená atom halogenu, je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. V případě,
-21 CZ 282038 B6 že obecný substituent znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, potom vhodným významem tohoto obecného substituentu je například acetylová skupina, propionylová skupina nebo butyry lová skupina.
Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazolinového derivátu podle vynálezu, je například adiční sůl s kyselinou chinazolinového derivátu podle vynálezu, který je dostatečně bázický, například adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou nebo kyselinou maleinovou. Kromě toho vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazolinového derivátu podle vynálezu, který je dostatečně kyselý, je sůl alkalického kovu, například sodná nebo draselná sůl, sůl kovu alkalických zemin, například vápenatá nebo hořečnatá sůl, amonná sůl nebo sůl s organickou bází, která poskytuje fyziologicky přijatelný kationt, například sůl s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.
Specifické nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceutické soli, pro které platí výše uvedené výhrady, přičemž v obecném vzorci I:
a) m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkyledioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, a n a R2 mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin,
b) m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, amino-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy (avšak kromě trifluormethylové skupiny), alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový· zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový· zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylaminovou
-22CZ 282038 B6 skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkoxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, a n a R mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu.
c) m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxyskupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, a n a R2 mají některé významy definované výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu,
d) m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená aminoskupinu, hydroxyalkylaminoskupinu. ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminoskupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkoxyalkanoylamino-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, a n a R2 mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu,
e) m znamená 1, 2 nebo 3, každý R1 nezávisle znamená hydroxyskupinu, amino-skupinu, karboxylovou skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyamino-skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu. 4-alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy (avšak kromě trifluormethylové skupiny), alkoxyaikylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkylovou skupinu; ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek
-23 CZ 282038 B6 obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alky lový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylthioalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylthioalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový' zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový' zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylamino skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylamino-skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylamino-skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylamino-skupinu. ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, benzamido-skupinu, 3-fenylureido-skupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, halogenalkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoylamino-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkoxykarbonylalkanoylamino-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, a n a R mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu,
f) m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxyskupinu, amino-skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje l až 3 uhlíkové atomy, alkylamino-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogen alkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy (avšak kromě trifluormethylové skupiny), kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový
-24CZ 282038 B6 zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylamino-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylamino-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkanoylaminoskupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu nebo alkoxyalkanoylamino-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, a n a R2 mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu,
g) n znamená 1 nebo 2, každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, a m a R1 mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu,
h) n znamená 1 nebo 2, každý R2 nezávisle znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, am aR1 mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu, nebo
i) n znamená 1 nebo 2, každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, amino-skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a m a R1 mají některé z významů definovaných výše nebo v této části týkající se specifických nových sloučenin podle vynálezu.
Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu nebo methylendioxy-skupinu, n znamená 1 a R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou s výhradou spočívající v tom, že tento chinazolinový derivát nezahrnuje 4-anilino-6methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid a 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce [, ve kterém (R')m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6methylovou skupinu, 7-methylovou skupinu, 6-methoxylovou skupinu, 7-methoxylovou skupinu,
6,7-dimethoxylovou skupinu nebo 6,7-methylendioxy-skupinu a (R2)n znamená 3'-chlor-skupinu, 3’-brom-skupinu nebo 3'-methylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Specifickou výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I zvolený z množiny zahrnující
-25CZ 282038 B6
6.7- dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
6.7- dimethoxy-4-(3'-chloranilino)chinazolin,
6.7- dimethoxy-4-(3'-bromanilino)chinazolin,
6.7- methylendioxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 7-hydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
6- methyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
7- methoxykarbonyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, amino-skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, dibrommethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, piperazin-l-ylmethylovou skupinu, 2-hydroxyethylthiomethylovou skupinu, 2-hydroxyethoxylovou skupinu, 3hydroxypropoxylovou skupinu, 2-methoxyethoxylovou skupinu, 2-ethoxyethoxylovou skupinu,
3-methoxypropoxylovou skupinu, 3-ethoxypropoxylovou skupinu, methoxykarbonylmethoxylovou skupinu, ethoxykarbonylmethoxylovou skupinu, karbamoylmethoxylovou skupinu, 2dimethylaminoethoxylovou skupinu, 2-diethylaminoethoxylovou skupinu, 2-hydroxyethylaminovou skupinu, 3-hydroxypropylaminovou skupinu, 2-methoxyethylaminovou skupinu, 2-ethoxy ethylaminovou skupinu, 3-methoxypropylaminovou skupinu, 3-ethoxypropylaminovou skupinu, 2-dimethylaminoethylaminovou skupinu, 2-diethylaminoethylaminovou skupinu, 3-dimethylaminopropylaminovou skupinu, 3-diethylaminopropylaminovou skupinu, acetamidovou skupinu, propionamidovou skupinu. 2-methoxyacetamidovou skupinu nebo 2-ethoxyacetamidovou skupinu, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém (R’)m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6-aminoskupinu, 7-amino-skupinu. 6-methylovou skupinu, 6,7-dimethylovou skupinu, 7-methoxylovou skupinu, 6,7-dimethoxylovou skupinu, 6-hydroxy-7-methoxylovou skupinu, 7-hydroxy-6methoxylovou skupinu, 6,7-methylendioxy-skupinu, 6-(2-hydroxyethylthiomethyI)ovou skupinu, 7-(2-hydroxyethoxv)-6-methylovou skupinu, 6.7-di(2-hydroxyethoxy)-skupinu, 6-methoxy-7-(2methoxyethoxyj-skupinu. 7-karbamoylmethoxy-6-methoxy-skupinu, 7-(2-dimethylaminomethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 6-(2-methoxyethylamino)-skupinu, 6-acetamidovou skupinu nebo 7-(2-methoxyacetamido)-skupinu a(R2)n znamená 4-fluor-skupinu, 3'-chlor-skupinu, 3'-bromskupinu, 3'-methylovou skupinu, 3'-trifluormethylovou skupinu nebo 4'-fluor-3'-trifluormethylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém (R1 )m znamená 6-amino-skupinu, 7-amino-skupinu, 6-(2-methoxyethylamino)-skupinu, 6acetamido-skupinu nebo 7-(2-methoxyacetamido)-skupinu a (R')n znamená 3'-chlor-skupinu, 3’methylovou skupinu nebo 3'-trifluormethylovou skupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
Další specifickou výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, zvolený z množiny zahrnující
6.7- dimethoxy-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin,
6- hydroxy-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
7- hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
-26CZ 282038 B6
7-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6-amino-4-(3'-chloranilino)chinazolin, 6-acetamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
6- (2-methoxyethylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
7- (2-methoxyacetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 7-(2-methoxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1. 2 nebo 3, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminoskupinu, ureido-skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, hydroxyamino-skupinu, trifluormethoxy-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, butoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, methylaminoskupinu, ethylamino-skupinu, dimethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu, brommethylovou skupinu, dibrommethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1ylmethylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, 2-hydroxyethylthiomethylovou skupinu, anilinomethylovou skupinu, fenylthiomethylovou skupinu, kyanomethylovou skupinu, 2-bromethoxylovou skupinu, 2-hydroxyethoxylovou skupinu, 3-hydroxypropoxylovou skupinu, 2methoxyethoxylovou skupinu, 2-ethoxyethoxylovou skupinu, 3-methoxypropoxylovou skupinu, 3-ethoxypropoxylovou skupinu, methoxykarbonylmethoxylovou skupinu, ethoxykarbonylmethoxylovou skupinu, karbamoylmethoxylovou skupinu, 2dimethylaminoethoxylovou skupinu, 2-diethylaminoethoxylovou skupinu, 2methoxyacetoxy-skupinu, benzyloxy-skupinu, 2-anilinoethoxylovou skupinu, 2piperidinoethoxylovou skupinu, 2-morfolinoethoxylovou skupinu, 2-(piperazin-lyljethoxylovou skupinu, 2-hydroxyethylaminovou skupinu, 3-hydroxypropylaminovou skupinu, 2-methoxyethylaminovou skupinu, 2-ethoxyethylaminovou skupinu, 3methoxypropylaminovou skupinu, 3-ethoxypropylaminovou skupinu, 2dimethylaminoethylaminovou skupinu, 2-diethylaminoethylaminovou skupinu, 3dimethylaminopropylaminovou skupinu, 3-diethylaminopropylaminovou skupinu, acetamidovou skupinu, propionamidovou skupinu, benzamidovou skupinu, 3fenylureido-skupinu, 2-chloracetamÍdovou skupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, 2-hydroxyacetamidovou skupinu, 2-methoxyacetamidovou skupinu nebo 2ethoxyacetamidovou skupinu, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluor methylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
-27CZ 282038 B6
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém (R1 )m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6-aminoskupinu, 7-amino-skupinu, 6-ureido-skupinu, 6-trifluormethoxylovou skupinu, 6methylovou skupinu, 6,7-dimethylovou skupinu, 6-methoxylovou skupinu, 7methoxylovou skupinu, 6,7-dimethoxylovou skupinu, 6,7-diethoxylovou skupinu, 6hydroxy-7-methoxylovou skupinu, 7-hydroxy 6-methoxylovou skupinu, 6-amino-7methoxylovou skupinu, 6-amino-7-methylthio-skupinu, 5-amino-6,7-dimethoxylovou skupinu, 6-methoxy-7-isopropoxylovou skupinu, 6,7-methylendioxy-skupinu, 6,7ethylendioxy-skupinu, 6-dimethylamino-skupinu, 6-methoxymethylovou skupinu, 6-(2methoxyethoxymethyl)ovou skupinu, 6-kyanomethylovou skupinu, 7-(2-hydroxyethoxy)-
6- methoxylovou skupinu, 6,7-di-(2-hydroxyethoxy)-skupinu, 6-(2-methoxyethoxy)skupinu, 6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 6,7-di-(2-methoxyethoxy)-skupinu,
7- (2 bromethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 7-benzyloxy-6-methoxylovou skupinu, 6-(2methoxyethylamino)-skupinu, 6-acetamidovou skupinu, 6-(2-chloracetamido)-skupinu, 6-(2-methoxyacetamido)-skupinu nebo 7-(2-methoxyacetamido)-skupinu a (R”)n znamená atom vodíku, 4'-fluor-skupinu, 3’-chlor-skupinu, 3'-brom-skupinu, 3',4'-dichlorskupinu, 4'-fluor-3'-chlor-skupinu, 3'-trifluormethylovou skupinu, 4'-fluor-3'trifluormethylovou skupinu, 3'-nitro-skupinu, 3'-nitro-4'-chlor-skupinu, 3'-nitro-4'-fluorskupinu nebo 3'-methylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Další specifickou výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce 1. zvolený z množiny zahrnující
4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3'.4'-dichloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
6.7- dimethoxy-4-(3'-nitroanilino)chinazolin,
6.7- diethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 4-(3'-chloranilino)-6-methoxychinazolin,
6.7- ethylendioxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6-amino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 4-(3'-methylanilino)-6-ureidochinazolin, 6-(2-methoxyethoxymethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém (Rl)m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6-aminoskupinu, 7-amino-skupinu, 6-ureido-skupinu, 6-trifluormethoxylovou skupinu, 6methylovou skupinu, 6,7-dimethylovou skupinu, 6-methoxylovou skupinu, Ίmethoxylovou skupinu, 6,7-dimethoxylovou skupinu, 6,7-diethoxylovou skupinu, 6hydroxy-7-methoxylovou skupinu, 7-hydroxy-6-methoxylovou skupinu, 6-amino-7methoxylovou skupinu, 6-amino-7-methylthio-skupinu, 5-amino-6,7-dimethoxylovou skupinu, 6-methoxy-7-isopropoxylovou skupinu, 6,7-methylendioxy-skupinu, 6,7ethylendioxy-skupinu, 6-methylamino-skupinu, 7-methylamino-skupinu, 6dimethylamino-skupinu, 6-amino-7-methylamino-skupinu, 6-methoxymethylovou skupinu, 6-brommethylovou skupinu, 6-(2-methoxyethoxymethyl)ovou skupinu, 6kyanomethylovou skupinu, 6-methylthiomethylovou skupinu, 6-fenylthiomethylovou
-28CZ 282038 B6 skupinu, 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 6,7-di-(2-hydroxyethoxy)skupinu, 6-(2-bromethoxy)-skupinu, 6-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 6-methoxy-7-(2methoxy)-skupinu, 6,7-di-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 7-(2-bromethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 7-benzyIoxy-6-methoxylovou skupinu, 6-(2-methoxyethylamino)-skupinu, 6-acetamidovou skupinu, 6-benzenamidovou skupinu, 6-(2-chloracetamido)skupinu, 6-(2-methoxyacetamido)-skupinu nebo 7-(2-methoxyacetamido)-skupinu a (R2)n znamená atom vodíku, 4'-fluor-skupinu, 3'-chlor-skupinu, 3'-brom-skupinu, 3',4'-dichlorskupinu, 4'-fluor-3'-chlor-skupinu, 3'-trifluormethylovou skupinu, 4'-fluor-3'-trifluormethylovou skupinu, 3'-nitro-skupinu, 3'-nitro-4'-chlor-skupinu, 3'-nitro-4'-fluor-skupinu nebo 3'-methylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Další specifickou výhodnou sloučeninou podle vynálezu je chinazolinový derivát obecného vzorce I, zvolený z množiny zahrnující
6,7-di-(2-methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6-dimethylamino-4-(3'-methylanilino)chinazolin a 6-benzamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl mohou být připraveny libovolným známým způsobem, používaným pro přípravu chemicky podobných sloučenin. Jeden z vhodných způsobů je například uveden v britské patentové přihlášce 2033894. Tyto způsoby tvoří v případě, že jsou použity pro přípravu chinazolinových derivátů podle vy nálezu obecného vzorce I, další znak vynálezu a jsou ilustrovány následujícími reprezentativními příklady, ve kterých, pokud není výslovně uvedeno jinak, R1, m, n a R2 mají některé významy, které byly definovány výše pro chinazolinové deriváty obecného vzorce I. Potřebné výchozí látky mohou být získány standardními postupy organické chemie. Příprava těchto výchozích látek je popsána v připojených neomezujících příkladech. Alternativně mohou být uvedené nezbytné výchozí látky získány postupy, které jsou analogické s ilustrovanými postupy a které jsou rutinně proveditelné každým organickým chemikem pracujícím v této oblasti organické chemie.
a) Reakce chinazolinu obecného vzorce III
Z
(III) ve kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu, s anilinem obecného vzorce IV, (IV)
-29CZ 282038 B6 vhodně prováděná v přítomnosti vhodné báze.
Vhodnou odštěpitelnou skupinou Z je například atom halogenu, alkoxylová skupina, aryloxyskupina nebo sulfonyloxy-skupina, například atom chloru, atom bromu, methoxylová skupina, fenoxy-skupina, methansulfonyloxy-skupina nebo toluen-p-sulfonyloxy-skupina.
Vhodnou bází je například organická aminová báze, jakou je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, jakým je například alkanol nebo ester, jakým je methanol, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát, halogenované rozpouštědlo, jakým je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, ether, jakým je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické rozpouštědlo, jakým je toluen, nebo dipolámí aprotické rozpouštědlo, jakým je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, Nmethylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Tato reakce se vhodně provádí při teplotě například 10 až 150 °C, výhodně při teplotě 20 až 80 °C.
Chinazolinový derivát obecného vzorce I může být za použití tohoto způsobu získán ve formě volné báze nebo může být alternativně získán ve formě soli s kyselinou obecného vzorce H-Z, ve kterém Z má výše definovaný význam. V případě, že je žádoucí získat z této soli volnou bázi, potom může být tato sůl uvedena za použití konvenčního postupu v reakci s vhodnou bází, která již byla definována výše.
b) Štěpení chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém Rl nebo R2 znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená hydroxy-skupinu.
Toto štěpení může být vhodně provedeno libovolným ze známých postupů určených pro takovou transformaci. Tato reakce může být například provedena reakcí uvedeného chinazolinového derivátu s alkylsulfidem alkalického kovu, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jakým je ethanthiolát sodný, nebo například reakcí s diarylfosfidem alkalického kovu, jakým je difenylfosfid lithný. Alternativně může být uvedená štěpící reakce vhodně provedena například reakcí chinazolinového derivátu s halogenidem boritým nebo hlinitým, jakým je bromid boritý. Takové reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, které již byly definovány výše, a při vhodné teplotě, jak je to ilustrováno v připojených příkladech.
c) Oxidace chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená alkylthio-skupinu. ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
Vhodným oxidačním činidlem je například činidlo, které je známé pro oxidaci thio-skupiny na sulfinylovou a/nebo sulfonylovou skupinu, například hydrogenperoxid, peroxykyselina (jakou je kyselina 3-chlorperoxybenzoová nebo kyselina peroxyoctová), peroxysulfát alkalického kovu (jakým je peroxymonosulfát draselný), oxid chromový nebo plynný kyslík v přítomnosti platiny. Tato oxidace se obvykle provádí za pokud možno mírných podmínek a za použití stechiometrického množství oxidačního činidla za účelem snížení rizika přeoxidace a poškození ostatních funkčních skupin. Obvykle se reakce provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je methylenchlorid, chloroform, aceton, tetrahydrofuran nebo terc.butylmethylether, a při
-30CZ 282038 B6 teplotě například -25 až 50 °C, vhodně při teplotě blízké okolní teplotě, tj. při teplotě 15 až 35 °C. V případě, že je žádoucí získat sloučeninu nesoucí sulfinylovou skupinu, potom mohou být rovněž použity mírnější oxidační činidla, jakými jsou například metajodistan sodný nebo metajodistan draselný, vhodně v polárním rozpouštědle, jakým je kyselina octová nebo ethanol. Je třeba uvést, že v případě, kdy je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce I obsahující alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, potom může být taková sloučenina získána oxidací odpovídající alkylsulfinylové skupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy, jakož i oxidací odpovídající alkylthioskupiny, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
d) Redukce chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená nitroskupinu, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená aminoskupinu.
Tato redukce může být obvykle provedena libovolným ze známých postupů určených pro takovou transformaci. Tato redukce může být například provedena hydrogenací roztoku nitrosloučeniny v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jaké již bylo definováno výše, v přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, jakým je paladium nebo platina. Dalším vhodným redukčním činidlem je například aktivovaný kov, jakým je aktivované železo (připravené promytím železného prášku zředěným roztokem kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková). Uvedená redukce může být takto například provedena zahříváním směsi nitro-sloučeniny a aktivovaného kovu ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakým je směs vody a alkoholu, jakým je například methanol nebo ethanol, na teplotu například 50 až 150 °C, vhodně na teplotu blízkou teplotě 70 °C.
e) Acylace chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená aminovou skupinu, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkanoyl aminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo substituovanou alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, ureido skupinu, 3-fenylureido-skupinu nebo benzamidovou skupinu, nebo R2 znamená acetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu.
Vhodným acylačním činidlem je například libovolné činidlo, které je známé pro acylaci aminové skupiny na acylaminovou skupinu, například acylhalogenid, například alkanoylchlorid nebo bromid, ve kterém alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo benzoylchlorid nebo benzoylbromid, vhodně v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, anhydrid nebo smíšený anhydrid alkanové kyseliny, například anhydrid kyseliny alkanové se 2 až 4 uhlíkovými atomy, jakým je anhydrid kyseliny octové, nebo smíšený anhydrid vytvořený reakcí alkanové kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu, ve kterém alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, například alkoxykarbonylchlorid, ve kterém alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, v přítomnosti vhodné báze, jaká již byla definována výše. Pro přípravu těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená ureido-skupinu nebo 3-fenylureido-skupinu, je vhodným acylačním činidlem například kyanát, například kyanát alkalického kovu, jakým je kyanát sodný, nebo například isokyanát, jakým je fenylisokyanát. Obvykle se tato acylace provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, které již bylo definováno výše, při teplotě například -30 až 120 °C, vhodně při teplotě blízké teplotě okolí.
f) Alkylace chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxyskupinu nebo amino-skupinu, výhodně v přítomnosti vhodné výše uvedené báze, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo substituovanou alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, resp. R1 znamená alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo substituovanou alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
-31 CZ 282038 B6
Vhodným alkylačním činidlem je například libovolné známé činidlo určené pro alkylaci hydroxy-skupiny na alkoxylovou skupinu nebo substituovanou alkoxylovanou skupinu nebo pro alkylaci amino-skupiny na alkylamino-skupinu nebo substituovanou alkylamino-skupinu. například alkyl- nebo substituovaný alkylhalogenid, například alkylchlorid, ve kterém alkylový' 5 zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylbromid, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkyljodid, ve kterém alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo substituovaný alkyl-chlorid, -bromid nebo -jodid, ve kterých alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, v přítomnosti vhodné výše definované báze, ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, která již byla definována výše, a při teplotě například 10 až 140 °C, vhodně při 10 teplotě blízké okolní teplotě.
g) Hydrolýza chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxykarbonylový substituent, ve kterém alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo substituent, který zahrnuje alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená karboxy-substituent nebo substituent, který zahrnuje karboxy-skupinu.
Tato hydrolýza může být vhodně provedena například za bázických podmínek, jak je to ilustrováno v připojených příkladech.
h) Reakce chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nesoucí výše definovanou odštěpitelnou skupinu, s vhodným aminem, alkoholem, thiolem nebo kyanidem, výhodně v přítomnosti vhodné báze, která již byla definována výše, za účelem přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená amino-, oxy-, thio- nebo kyano-substituovaný alkylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Tato reakce se výhodně provádí ve vhodném výše definovaném inertním rozpouštědle nebo ředidle při teplotě například 10 až 100 °C, vhodně při teplotě blízké okolní teplotě.
V případě, že je žádoucí připravit farmaceuticky přijatelnou sůl chinazolinového derivátu obecného vzorce I, potom tato sůl může být například získána reakcí uvedené sloučeniny například s vhodnou kyselinou za použití konvenčního postupu.
Mnoho ze zde definovaných meziproduktů jsou novými sloučeninami, například sloučeniny obecného vzorce III, a tyto nové meziprodukty tvoří další znak vynálezu. Kromě toho některé výchozí látky pro použití při způsobu popsaném ve výše uvedeném odstavci d), tj. sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená 2 nebo 3 a jeden z R1 znamená nitro-skupinu, jsou nejen novými sloučeninami, ale také sloučeninami účinnými jako inhibitory receptorové 40 tyrosinkinázy. V souladu s tím tvoří také tyto sloučeniny další znak vynálezu.
Jak již bylo uvedeno výše, mají chinazolinové deriváty podle vynálezu protirakovinovou účinnost, o které se předpokládá, že vyplývá z inhibičních vlastností uvedených derivátů vůči receptorové tyrosinkináze. Tyto inhibiční vlastnosti mohou být vyhodnoceny například použitím 45 jednoho nebo několika z dále uvedených testů.
a) Test in vitro, kterým se stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat enzym receptorovou tyrosinkinázu. Receptorová tyrosinkináza se získá v částečně purifikované formě z buněk A-431 (odvozených z lidského karcinomu lůna) postupy, které jsou analogické s postupy 50 popsanými Carpenter-em a kol. v J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen-em a kol. v J. Biol.
Chem., 1982, 257, 1523 a Braun-em a kol. v J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.
Buňky A-431 se kultivují až do slití za použití Dulbeccova modifikovaného Eagleova média (DMEM) obsahujícího 5 % fetálního telecího séra (FCS). Takto získané buňky se homogenizují
-32CZ 282038 B6 v hypotonickém borát/EDTA-pufru při pH 10.1. Získaný homogenizát se potom odstřeďuje při 400 x g po dobu 10 minut při teplotě 0 až 4 °C. Oddělený supematant se potom odstřeďuje při 25 000 x g po dobu 30 minut při teplotě 0 až 4 °C. Rezultující peleta se suspenduje v 30 mM Hepes-pufru při pH 7,4 obsahujícím 5 % glycerolu, 4 mM benzamidinu a 1 % Tritonu X-100, získaná suspenze se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 až 4 °C, načež se opět odstřeďuje při 10000 x g po dobu jedné hodiny při teplotě 0 až 4 °C. Supematant, který obsahuje solubilizovanou receptorovou tyrosinkinázu, se potom přechovává v kapalném dusíku.
Za účelem vlastního testu se 40 μΐ takto získaného enzymového roztoku přidá ke směsi 400 μΐ směsi 150 mM Hepes-pufru při pH 7,4, 500 μΜ ortovanadičnanu sodného, 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu, 200 μΐ vody, 80 μΐ 25 mM DTT a 80 μΐ směsi 12,5 mM chloridu hořečnatého, 125 mM chloridu hořečnatého a destilované vody.
Každá z testovaných sloučenin se rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) za vzniku 50 mM roztoku, který se zředí 40 mM Hepes-pufru obsahujícího 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu a 10 % DMSO za vzniku 500 μΜ roztoku. Stejné objemy tohoto roztoku a roztoku epidermálního růstového faktoru EGF; 20 pg/ml) se smísí.
/gama-32P/ATP (3000 Ci/mM, 250 pCi) se zředí na objem 2 ml přidáním roztoku ATP (100 μΜ) v destilované vodě. Potom se přidá stejný objem 4 mg/ml roztoku peptidu Arg-Arg-Leu-Ile-GluAsp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly ve směsi 40 mM Hepes-pufru při pH 7,4, 0,1 % Tritonu X100 a 10 % glycerolu.
K testovacímu enzymovému roztoku (10 μΐ) se přidá roztok směsi testované sloučeniny a EGF (5 μΐ) a získaná směs se inkubuje při teplotě 0 až 4 °C po dobu 30 minut. Přidá se směs ATP a peptidu (10 μΐ) a získaná směs se inkubuje při teplotě 25 °C po dobu 10 minut. Fosforylační reakce se ukončí přidáním 5% kyseliny trichloroctové (40 μΐ) a bovinního sérového albuminu (BSA; 1 mg/ml, 5 μΐ). Získaná směs se potom ponechá stát při teplotě 4 °C po dobu 30 minut, načež se odstředí. Alikvot (40 μΐ) supematantu se potom nanese na proužek Whatmanova fosfocelulózového papíru p 81. Tento proužek se promyje 75 mM kyselinou fosforečnou (4x10 ml) a vysaje do sucha. Radioaktivita přítomná na filtračním papíru se změří za použití kapalinového scintilačního počítače (sekvence A). Reakční sekvence se potom opakuje v nepřítomnosti EGF (sekvence B) a potom ještě jednou v nepřítomnosti testované sloučeniny (sekvence C).
Inhibice receptorové tyrosinkinázy se potom vypočte podle následujícího vzorce:
100 - (A-B)
Inhibice tyrosinkinázy (%) =--------------x 100.
C-B
Potom se určí rozsah této inhibice v potřebném koncentračním rozmezí testované sloučeniny k získání hodnoty inhibiční koncentrace IC5o·
b) Test in vitro, kterým se stanovuje schopnost testované sloučeniny inhibovat růst lidských nosohltanových rakovinových buněk řady KB.
Buňky KB se naočkují do jamek testovací plotny v množství 1 x 104 až 1,5 x 104 buněk/jamka a kultivují po dobu 24 hodin v DMEM doplněném 5 % fetálního telecího séra (stripovaného aktivním uhlím). Po 3 denní inkubaci se stanoví buněčný nárůst rozsahem metabolismu MTT tetrazoliového barviva k získání namodralého zbarvení. Buněčný nárůst se potom stanoví
-33 CZ 282038 B6 v přítomnosti EGF (10 ng/ml) nebo v přítomnosti EGF (10 ng/ml) atestované sloučeniny v potřebném rozmezí koncentrací. Ze získaných výsledků se potom vypočte hodnota inhibiční koncentrace IC5o.
c) Test in vivo ve skupině krysích samečků, kterým se stanoví schopnost testované sloučeniny (která se obvy kle podává perorálně ve formě suspenze v 0,5% polysorbátu získané v kulovém mlýnu) inhibovat stimulaci jatemího hepatocytového růstu indukovaného podáním růstového faktoru TGFalfa (400 pg/kg, subkutánně, obvykle ve dvou dávkách, 2 a 7 hodin po podání testované sloučeniny).
U kontrolní skupiny krys způsobí podání TGFalfa průměrně 5 násobnou stimulaci jatemího hepatocytového růstu.
Buněčný růst u kontrolní skupiny pokusných zvířat a u pokusných zvířat, kterým je podána testovaná sloučenina, se stanoví následujícím způsobem.
Ráno, následující po dni, kdy byla pokusným zvířatům podána testovaná sloučenina (nebo pouze 0,5% polysorbát v případě pokusných zvířat kontrolní skupiny), se zvířatům podá bromdeoxyuridin (BrdU: 100 mg/kg, intraperotoneálně). Po 4 hodinách se zvířata usmrtí a provede se excize jater. Z každého játra se nařežou plátky a absorpce BrdU se stanoví konvenční imunohistochemickou technikou, která je analogická s technikou popsanou na str. 267 a 268 článku Goldsworthy-ho a kol. v Chemically Induced Cell Proliferation: Implication for Risk Assessment, Wiley-Liss lne., 1991, str. 253-284.
Za účelem vypočtení přibližné hodnoty ED50 pro inhibici jatemího hepatocytové proliferace, stanovené inhibici absorpce BrdU, byly provedeny stejné testy s požadovaným rozsahem koncentrací testovaných sloučenin.
I když se farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I mění podle očekávání se změnou struktury těchto sloučenin, může být obecně účinnost sloučenin obecného vzorce 1 demonstrována následujícími koncentracemi nebo dávkami při jednom nebo několika výše uvedených testech a), b) a c):
test a): IC50 v rozmezí například 0,0005-1 μΜ, test b): ICjo v rozmezí například 0,01-10 μΜ, test c): ED50 v rozmezí například 1-100 mg/kg.
Tak například sloučenina 6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin má při testu a) hodnotu IC;o rovnou 0,005 μΜ, při testu b) hodnotu IC5o rovnou 0,05 μΜ a při testu c) hodnotu ED5o nižší než 5 mg/kg. Sloučenina 6,7-dimethoxy-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin má při testu
a) hodnotu IC5o rovnou 0,01 μΜ a při testu b) hodnotu IC50 rovnou 0,3 μΜ. Sloučenina 6-amino4-(3’-methylanilino)chinazolin má při testu a) hodnotu IC50 rovnou 0,055 μΜ, při testu b) hodnotu IC50 rovnou 1 μΜ a při testu c) hodnotu ED50 nižší než 5 mg/kg. Sloučenina 6acetamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin má při testu a) hodnotu IC50 rovnou 0,01 μΜ a při testu
b) hodnotu IC50 rovnou 0,65 μΜ. Konečně sloučenina 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'methylanilino)chinazolin má při testu a) hodnotu IC5o rovnou 0,005 μΜ a při testu b) hodnotu IC50 rovnou 0,14 μΜ.
Jak již bylo uvedeno výše, je sloučenina 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin známou sloučeninou, u které jsou popsány její bronchodilatační a/nebo hypotenzní vlastnosti. U ostatních sloučenin, které byly vyloučeny z definice sloučenin podle vynálezu, však nejsou popsány žádné farmakologické vlastnosti.
-34CZ 282038 B6
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo chinazolinový derivát zvolený z množiny zahrnující 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin,
4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin a 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Tato kompozice může být ve formě vhodné pro perorální podání, například ve formě tablet nebo kapslí, ve formě vhodné pro parenterální podání injekcí (včetně intravenózního, subkutánního, intramuskulámího. intravaskulámího nebo infuzního podání), například ve formě sterilního roztoku nebo sterilní suspenze nebo emulze, ve formě vhodné pro topické podání, například ve formě masti nebo krému, nebo ve formě vhodné pro rektální podání, například ve formě čípku.
Obecně mohou byt výše uvedené farmaceutické kompozice připraveny konvenčními postupy za použití konvenčních pomocných látek.
Uvedený chinazolin bude normálně podáván teplokrevnému živočichu v jednotkové dávce 5 až 5000 mg/ητ povrchové plochy těla živočicha, tj. přibližně 0,1 až 100 mg/kg, a tato dávka normálně poskytuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávková forma, jakou je například tableta nebo kapsle bude obvykle obsahovat například 1 až 250 mg účinné látky. Výhodně se použije denní dávka 1 až 50 mg/kg. Nicméně tato denní dávka se bude nezbytně měnit v závislosti na léčeném pacientovi, na použitém způsobu podání a na závažnosti léčeného onemocnění. Vzhledem k tomu bude optimální dávkování stanoveno pro každého jednotlivého pacienta ošetřujícím lékařem.
Předmětem vynálezu je rovněž chinazolinový derivát obecného vzorce I, který byl definován výše, pro použití při způsobu léčení lidského nebo zvířecího těla terapií.
Nyní bylo nově zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu a ty známé sloučeniny vyloučené z definice nových sloučenin podle vynálezu mají protirakovinové vlastnosti, o kterých se předpokládá, že vyplývají z jejich inhibiční účinnosti vůči receptorové tyrosinkináze.
Předmětem vynálezu je tedy rovněž chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo chinazolinový derivát zvolený z množiny zahrnující 4-(4'hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'hydroxyanilino)-6.7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid a 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid při výrobě léčiva pro použití při vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevného živočicha, jakým je člověk.
Vynález rovněž zahrnuje způsob vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevného živočicha, jakým je člověk, který takové léčení potřebuje, jehož podstata spočívá v tom, že se uvedenému živočichu podá účinné množství výše definovaného chinazolinového derivátu.
Jak již bylo uvedeno výše, mění se dávka potřebná pro kurativní nebo profylaktické léčení jednotlivého druhu rakoviny v závislosti na léčeném pacientu, způsobu podání a závažnosti léčeného onemocnění. Předpokládá se jednotková dávka například 1 až 100 mg/kg, výhodně 1 až 50 mg/kg.
Výše definované protirakovinové léčení může být realizováno jako jediný typ terapie nebo může zahrnovat vedle aplikace chinazolinového derivátu podle vynálezu ještě aplikaci jednoho nebo několika dalších protirakovinových činidel, jakými jsou například mitotické inhibitory, například vinblastin, alkylační činidla, například cis-platina, karboplatina a cyklofosfamid, antimetabolity, například 5-fluoruracil, cytosinarabinosid a hydroxymočovina nebo například některý z výhod
-35 CZ 282038 B6 ných antimetabolitů, popsaných v evropské patentové přihlášce 239362, jakým je kyselina N-/5/N-(3.4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino/-2-the-noyl/-L-lutamová, interkalační antibiotika, například adriamycin a bleomycin, enzymy, například asparagináza, topoisomerázové inhibitory, například etoposid, modifikátory biologické odezvy, například interferon, a antihormony, například antioestrogeny, jakým je Nolvadex (tamoxifen) nebo například antiandrogeny, jakým je Casodex (4'-kyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2methyl-3'-(trifluormethyl)propionanilid). Takovéto kombinační léčení může být uskutečněno současným, sekvenčním nebo separátním podáním jednotlivých složek kombinované terapie.
Vynález takto rovněž zahrnuje farmaceutický produkt, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo chinazolinový derivát zvolený z množiny zahrnující 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4’-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin. 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid a 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid a dodatkovou výše definovanou protirakovinovou látku pro kombinované léčení rakoviny.
Jak již bylo uvedeno výše, je chinazolinový derivát podle vynálezu účinným protirakovinovým činidlem, o jehož protirakovinových vlastnostech se předpokládá, že vyplývají z jeho inhibiční účinnosti vůči receptorové tyrosinkináze. U takového chinazolinového derivátu podle vynálezu se předpokládá, že bude mít široké spektrum protirakovinového účinku, neboť receptorové tyrosinkinázy se uplatňují u mnoha obvyklých lidských druhů rakoviny, jakými jsou leukémie a rakovina prsu, plic, tračníku, rekta, žaludku, prostaty, močového měchýře, slinivky břišní a vaječníků. Předpokládá se tedy, že chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu budou účinné proti těmto druhům rakovin. Kromě toho se očekává, že chinazolinové deriváty podle vynálezu budou účinné i proti různým typům leukémie, lymfoidním malignitám a pevným nádorům, jakými jsou karcinomy a sarkomy v tkáních, zejména jater, ledvin, prostaty a pankresu.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí jeho konkrétních příkladů provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedeno jinak:
i) odpaření se provádí v rotační odparce za vakua a zpracovací postupy se provádí až po odstranění zbytkových pevných podílů, jakými jsou například sušicí činidla, filtrací, ii) operace se provádí při okolní teplotě, tj. při teplotě 18 až 25 °C a pod atmosférou inertního plynu, jakým je argon, iii) sloupcová chromatografie (mžiková) a středotlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Měrek Kieselgel (art. 9385) nebo na silikagelu s reverzní fází Měrek Lichroprep RP-18 (art. 9303), které jsou dostupné u firmy E. Měrek, Darmstadt, SRN, iv) výsledky jsou uváděny pouze pro ilustraci a nepředstavují maximálně dosažitelné výsledky, který ch by se dosáhlo optimalizací jednotlivých operací,
v) teploty tání jsou nekorigované a byly stanoveny za použití zařízení pro automatické stanovení teploty tání Mettler SP62, zařízení s olejovou lázní nebo Kofflerova bloku, vi) struktury finálních produktů obecného vzorce I byly potvrzeny nukleární (obvykle protonovou) magnetickorezonanční spektroskopií (NMR) a hmotovou spektro
-36CZ 282038 B6 skopií; protonové magnetickorezonanční posuny jsou měřeny na delta-stupnici a jednotlivé píky jsou označeny obvyklými zkratkami: s= singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, vii) meziprodukty nejsou obvykle zcela charakterizovány a čistota byla stanovena chromatografií na tenké vrstvě (TLC), infračervenou spektroskopií (IR) nebo nukleární magnetickorezonanční spektroskopií, viii) je použito následujících zkratek:
DMF = N,N-dimethylformamid,
DMA = N,N-dimethylacetamid,
THF = tetrahydrofuran.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 4-chlor-6,7-dimethox.ychinazolinu (0,3 g), 3-methylanilinu (0,143 g) a isopropanolu (5 ml) se za míchání zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu jedné hodiny. Směs se potom ochladí na okolní teplotu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje chladným isopropanolem a diethyletherem. Tímto způsobem se získá 6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinhydrochlorid.
Výtěžek: 0,226 g (51 %), teplota tání: 248-249 °C,
Nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 3,99(s,3H), (CD3SOCD3) 4,02(s,3H), 7,13(d, IH),
7.38(s,lH), 7,39(t,lH),
7,49(s,2H), 8,34(s,lH),
8,80(s,lH), elementární analýza:
C17H17N3O2.HCI
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 61,4 5,4 12,5
vypočteno 61,4 5,4 12,7.
4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs kyseliny 4,5-dimethoxyanthranilové (19,7 g) a formamidu (10 ml) se za míchání zahřívá na teplotu 190 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se potom ponechá vychladnout přibližně na teplotu 80 °C, načež se k ní přidá voda. Směs se potom uchovává při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 6,7dimethoxychinazolin-4-on.
Výtěžek: 3,65 g.
Směs části takto získaného produktu (2,06 g), thionylchloridu (20 ml) a dimethylformamidu (1
-37CZ 282038 B6 kapka) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití postupně polárnějších směsí methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 0,6 g (27 %).
Příklad 2
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 s výjimkou spočívající vtom, že se namísto 3methylanilinu použije příslušný anilin a namísto 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu se případně použije příslušně substituovaný 4-chlorchinazolin. Tímto způsobem se získají ve formě hydrochloridů sloučeniny popsané v následující tabulce, přičemž chemické struktury těchto sloučenin byly potvrzeny protonovou magnetickorezonanční spektroskopií a elementární analýzou.
Tabulka I
Příklad 2 Sloučenina č. (R')m R2 Teplota tání (°C)
1 6,7-dimethoxy 3'-chlor 245-247
2a 6,7-dimethoxy 3'-brom vyšší než 250 (za rozkladu)
3b 6,7-methylen-dioxy 3'-methyl vyšší než 280
4C 7-methoxy 3'-methyl 232-233
5d 7-methoxykarbonyl 3'-methyl 206-211
Poznámky:
a) produkt měl následující výsledky elementární analýzy pro Ci6Hi4BrN3O2.HCl:
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 48,3 3,6 10,4
vypočteno 48,4 3.8 10,6
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,0(s,3H), 4,22(s,3H), (CD3SOCD3) 7,36(s, 1H), 7,5(m,2H),
7,76(m,lH), 8,02(m,lH), 8,35(s,lH), 8,66(s,lH).
-38CZ 282038 B6
b) produkt měl následující výsledky elementární analýzy pro Ci6H|3N3O2.1,08HCI:
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 60,3 4,3 13,3
vypočteno 60,2 4,4 13,2
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 6,37(s,2H),
(CD3SOCD3) 7,13(d,2H), 7,35(t,lH),
7,37(s,lH), 7,49(m,2H),
8,28(s,lH), 8,78(s,lH).
4-Chlor-6,7-methylendioxychinazolin, použitý jako výchozí látka, byl získán z kyseliny 4,5methylendioxyanthranilové za použití postupů, které jsou analogické s postupy popsanými v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
c) 4-Chlor-7-methoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, byl získán z kyseliny 4methoxyanthranilové za použití postupů, které jsou analogické s postupy popsanými v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
d) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Když byla směs ochlazena na okolní teplotu, sraženina nesedimentovala. Směs se nalije do vody (50 ml), načež se k získané směsi přidá nasycený vodný roztok hydroxidu amonného (po kapkách). Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7methoxykarbonyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin ve výtěžku 47 %.
Produkt měl následující výsledky elementární analýzy pro Ci7H15N3O2:
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 69,8 5,2 13,9
vypočteno 69,6 5,2 14,3
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 3,95(s,3H), (CD3SOCD3) 6,98(d,lH), 7,29(t,lH),
7,67(m,2H), 8,08(m,lH),
8,29(d,lH), 8,68(s,lH), 8,70(s,lH).
4-Chlor-7-methoxykarbonylchinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek, se kyselina 4-karboxyanthranilová (14,2 g) uvede v reakci s formamidem za vzniku 7-karboxychinazolin-4-onu (8,5 g). Směs části (4 g) takto získané látky, methanolu (40 ml) a koncentrované kyseliny sírové (2 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a sraženina se izoluje. Tímto způsobem se získá 7-methoxykarbonylchinazolin-4-on.
Výtěžek: 5,7 g.
Směs části (0,5 g) takto získaného produktu, fosforylchloridu (2 ml) a dimethylformamidu (1 kapka) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Směs se potom odpaří, přičemž se získá 4-chlor-7-methoxykarbonylchinazolin, který se použije bez dalšího čištění.
-39CZ 282038 B6
Příklad 3
Směs 4-chlor-6-methylchinazolinu (0,5 g), 3-methylanilinu (0,33 g) a isopropanolu (10 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí na okolní teplotu. Sraženina se odfiltruje a promyje isopropanolem a diethyletherem. Tímto způsobem se získá 6-methyI-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,61 g (76 %), teplota varu: 243-245 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,38(s,3H), 2,57(s,3H), (CD3SOCD3) 7,01-8,0(m,6H), 8,77(s,lH),
8,88(s,lH), elementární analýza:
C16H15N3.HC1
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 67.0 5,5 14,5
vypočteno 67,2 5,6 14,7.
4-Chlor-6-methylchinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs 6-methylchinazolin-4-onu (10 g, J. Med. Chem, 1989, 32, 847), fosforylchloridu (12,5 ml), N,N-dimethylaniIinu (14,25 ml) a toluenu (150 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se potom nalije na led a organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tímto způsobem se získá požadovaná výchozí látka ve formě pevného produktu, který se použije bez dalšího čištění.
Výtěžek: 10,4 (93 %).
Příklad 4
Směs 7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chínazolinu (0,106 g), ethanthiolátu sodného (0.336 g) a dimethylformamidu (5 ml) se za míchání zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 4 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití elučního činidla tvořeného směsí vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 45 : 55 : 0,2. Tímto způsobem se získá 7-hydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,068 g (41 %), teplota tání: 52-60 °C, elementární analýza:
CisHuNjO.MCFUChH
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 51,6 3,6 10,3
vypočteno 52,0 3,5 10,2.
-40CZ 282038 B6
Příklad 5
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4, se 6,7-dimethoxy-4(3'-chloranilino)chinazolin uvede v reakci s ethanthiolátem sodným za vzniku 6,7-dihydroxy-4(3'-chloranilino)chinazolinu.
Výtěžek: 68 %, teplota tání: 233-235 °C, elementární analýza:
C|4H10ClN3O2, 1,18CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 46,3 2,7 10,0
vypočteno 46.6 2,7 10,0.
Příklad 6
Opakuje se postup popsaný v příkladu 1 s výjimkou spočívající vtom, že se namísto 3methylanilinu použije příslušný anilin a namísto 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu se případně použije příslušné substituovaný 4-chlorchinazolin. Tímto způsobem se získají ve formě hydrochloridů sloučeniny popsané v následující tabulce, jejichž chemické struktury byly potvrzeny protonovou nukleární magnetickorezonanční spektroskopií a elementární analýzou.
Tabulka II
Příklad 6 Sloučenina č. (R‘)n. (R2)n Teplota tání (°C)
la 6,7-dimethoxy 3'-trifluormethyl 261-262
2b 6,7-dimethoxy 4'-fluor-3'trifluormethyl 260-261
3C 6,7-dimethoxy 4'-fluor 227-230
4d,e 6.7-dimethyl 3'-methyl 263-272
5d'f 6.7-dimethyl 3'-chlor -
6g 6-dibrommethyl 3'-methyl 247-252
Poznámky:
a) Produkt měl následující výsledky elementární analýzy pro: Ci7Hi4F3N3O2.HC1.0,l (CH3)2CHOH
-41 CZ 282038 B6 nalezeno vypočteno
C(%) H(%) N(%)
52,9 4.0 10,6
53,0 4,0 10,7
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,0(s,3H), 4,03(s,3H),
(CD3SOCD3) 7,37(s,lH), 7,64(d,lH), 7,73(t,lH), 8,09(d,lH), 8,16(s,lH), 8,39(s,lH), 8,89(s,lH), U,59(šir.s,lH).
b) Produkt měl následující výsledky elementární analýzy pro: C17H13F4N3O2.HC1.0,5EtOH
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 50,3 3,7 9,9
vypočteno 50,7 3,6 9,9
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,0(s,3H), 4,03(s,3H), (CD3SOCD3) 7,37(s,lH), 7,65(t,lH),
8,l-8,25(m,2H), 8,44(s,lH), 8,89(s,lH), 1 l,76(s,lH).
c) Produkt původně získaný ve formě hydrochloridu se převede na odpovídající volnou bázi následujícím způsobem. Sůl se rozdělí mezi ethylacetát a 1N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto získaný zbytek se rozetře pod ethylacetátem. Tímto způsobem se získá požadovaná volná báze.
Teplota tání: 227-230 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,94(s,3H), 3,98(s,3H), (CD3SOCD3) 7,16-7,25(m,3H), 7,7-7,8(m,3 H),
8,40(s,lH), 9,5(s,lH), elementární analýza:
C16H,4FN3O2
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 64,1 4,7 13,8
vypočteno 64,2 4,7 14,0.
d) K. reakční směsi se přidají dva ekvivalenty triethylaminu ještě předtím, než se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Zbytek se rekrystalizuje z isopropanolu za získání požadovaného produktu.
e) Produkt měl následující výsledky elementární analýzy:
C17H17N3.0,7HCl C(%) H(%) N(%)
nalezeno 70,7 6,3 14,3
vypočteno 70,7 6,15 14,5
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 2,5(s,6H),
-42CZ 282038 B6 (CD3SOCD3) 7,l-7,7(m,5H), 8.56(s,lH),
8,77(s,lH).
4-Chlor-6,7-dimethylchinazolin, použitý jako výchozí látka, byl získán z kyseliny 4,5dimethylanthranilové (Acta Chemica Scand., 1967, 21, 983) za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
f) Produkt měl následující výsledky elementární analýzy:
C16H14C1N3.1,3 HC1.0,8(CH3)2CHOH
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 58,2 5,9 10,6
vypočteno 58,2 5,8 11,0
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,5(s,6H), 7,37(m,lH), (CD3SOCD3) 7,5l(t, IH), 7,73(s,lH),
7,78(m, 1H), 7,96(t,lH), 8,74(s,l H), 8,92(s,l H), 1 l,5(šir.s,lH).
g) Produkt měl následující výsledky elementární analýzy:
Ci6Hi3BrN3.HCl. 1,1 H2O
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 41,4 3,4 9,1
vypočteno 41,4 3,5 9,1
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,38(s,3H), 7,18(d,IH), (CD3SOCD3) 7,40(t,lH), 7,49(m,2H),
7,51(s,lH), 7,94(d,lH),
8,29(m,lH), 8,91(s,lH), 9,10(d,lH), 1 l,7(s,lH).
4-Chlor-6-dibrommethylchinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs 4-chlor-6-methylchinazolinu (7,3 g) /získaného reakcí 6-methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolinu (evropská patentová přihláška 86304148.9) s thionylchloridem/, N-bromsukcinimidu (7,32 g), dibenzoylperoxidu (0,1 g) a tetrachlormethanu (200 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 4-chlor-6-dibrommethylchinazolin (0,5 g) a 6-brommethyl-4-chlorchinazolin (4 g).
Příklad 7
K míchané směsi 4-(3'-methylanilino)-7-nitrochinazolinu (4 g), 10% paladia na uhlí (katalyzátor) a ethanolu (200 ml) se přidá mravenčan amonný (3,6 g) a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi
-43 CZ 282038 B6 methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z ethanolu. Tímto způsobem se získá 7-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 3,39 g, teplota tání: 196-197 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,32(s,3H), 5,96(šir.s,2H), (CD3SOCD3) 6,7-6,9(m,3H),
7,23(t,lH), 7,6(m,2H),
8,21(d,lH), 8,38(s,lH), elementární analýza:
C15H|4N4.C2H5OH
C(%) H(%) N(%)
nalezeno 69,1 6,8 19,0
vypočteno 69.1 6,8 18,9.
4-(3'-Methylanilino)-7-nitrochinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek, se kyselina 4-nitroanthranilová převede na 4-chlor-7-nitrochinazolin. Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se reakční složky společně míchají při okolní teplotě po dobu 20 minut, se 4-chlor-7-nitrochinazolin uvede v reakci s 3-methylanilinem za vzniku 4-(3'-methylanilino)-7nitrochinazolinu.
Příklad 8
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7, se 4-(3'methylanilino)-6-nitrochinazolin redukuje za vzniku 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu.
Výtěžek: 43 %, teplota tání: 205-206 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,32(s,3H), 5,6(šir.s,2H), (CDjSOCDjf 6,8(d,lH), 7,2-7,7(m,6H),
8,34(s,l H), elementární analýza:
C15HI4N4
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 72,0 5,6 22,4
nalezeno 71,7 5,7 22,4.
4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
-44CZ 282038 B6
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v prvním odstavci části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek, se kyselina 5-nitroanthranilová uvede v reakci s formamidem za vzniku 6-nitrochinazolin-4-onu.
Výtěžek: 82 %, teplota tání: 268-271 °C.
Směs 6-nitrochinazolin-4-onu (10 g), chloridu fosforečného (16,4 g) a fosforylchloridu (20 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a k takto ochlazené směsi se přidá hexan (700 ml). Směs se potom uloží při teplotě 0 °C po dobu 16 hodin. Vyloučená sraženina se izoluje a rozdělí mezi chloroform (700 ml) a vodu (550 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem (2 x 200 ml). Sloučené organické roztoky se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Tímto způsobem se získá 4-chlor-6-nitrochinazolin, který se použije bez dalšího čištění.
Výtěžek: 1,6 g.
Ke směsi 4-chlor-6-nitrochinazolinu (0,25 g) a isopropanolu (5 ml) se přidá 3-methylanilin (0,139 g) a směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografů za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi hexanu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá olej, který po rozetření pod směsí diethyletheru a isopropanolu ztuhne. Tímto způsobem se získá 4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin. Výtěžek: 0,09 g (26 %), teplota tání: 248-249 °C, hmotové spektrum: (P+l) m/e 281, elementární analýza:
C15H12N4O2.0;25 (CH3)2CHOH
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,1 4,8 18,9
nalezeno 64,0 4,5 18,6.
Příklad 9
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7 se 4-(3'-chloranilino)6-nitrochinazolin redukuje za vzniku 6-amino-4-(3'-chloranilino)chinazolinu.
Výtěžek: 18%, teplota tání: vyšší než 150 °C (za rozkladu), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 7,27(m,lH), 7,39(d,lH), (CD3SOCD3) 7,45(m,2H), 7,66(d,lH),
7,74(d,lH), 7,97(t,lH),
8,60(s,lH), elementární analýza:
-45 CZ 282038 B6
C14HuC1N4.0,5 HCl.0,5 H2O vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
56,4 4,2 18,8
56,4 4,5 18,4.
4-(3’-chloranilino)-6-nitrochinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá způsobem.
následujícím
K. míchané směsi 4-chlor-6-nitrochinazolinu (5 g) a isopropanolu (40 ml) se postupně přidá triethylamin (2,53 g) a 3-chloranilin (3,35 g). Získaná směs se potom míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí na okolní teplotu a sraženina se izoluje a promyje diethyletherem. Tímto způsobem se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 5,09 g, teplota tání: 272-274 °C.
Příklad 10
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7, se 6-nitro-4-(3'trifluormethylanilino)chinazolin redukuje za vzniku 6-amino-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolinu.
Výtěžek: 38 %, teplota tání: 190-192 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 5,7(šir.s,2H), 7,28(m,lH), (CD3SOCD3) 7,38(d,lH), 7,40(d,lH),
7,6(m,2H), 8,23(d,lH),
8,35(s,lH), 8,42(s,lH), elementární analýza:
C15HhF3N4.0,5 H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,5 3,8 17,9
nalezeno 57,4 3,6 17,6.
6-Nitro-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
K. míchané směsi 4-chlor-6-nitrochinazolinu (4,5 g) a isopropanolu (30 ml) se postupně přidá triethylamin (3,46 g) a 3-trifluormethylanilin (3,46 g). Tato směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu jedné hodiny. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá požadovaná výchozí látka.
Výtěžek: 1,76 g, teplota tání: 206-207 °C.
-46CZ 282038 B6
Příklad 11
K míchanému roztoku 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,5 g) v DMA (5 ml) se přidá anhydrid kyseliny octové (0,204 g) a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se rekrystalizuje ze směsi isopropanolu, acetonu a vody v objemovém poměru 4:1:2. Tímto způsobem se získá 6-acetamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,413 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,12(s,3H), 2,33(s,3H),
(CD3SOCD3) 6,93(d,lH), 7,28(t,lH), 7,6(m,2H), 7,73(d,lH), 7,84(m,lH), 8,49(s,lH), 8,64(d,lH), 9,68(s,lH),
elementární analýza:
C17H16N4O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69,8 5,5 19,2
nalezeno 69,6 5,5 19,1.
Příklad 12
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 11, se 6-amino-4-(3'chloranilinojchinazolin uvede v reakci s anhydridem kyseliny octové za vzniku 6-acetamido-4(3'-chloranilino)chinazolinu.
Výtěžek: 50 %, teplota tání: 260-262 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,13(s,3H), 7,13(m,lH),
(CD3SOCD3) 7,39(t,lH), 7,8(m,3H), 8,03(s,lH), 8,56(s,lH), 8,66(d,lH), 9,87(šir.s,lH), 10,24(šir.s,lH),
elementární analýza:
C16H13C1N4O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 61,4 4,2 17,9
nalezeno 61,2 4,1 18,0.
Příklad 13
K míchanému roztoku 7-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,206 g) v DMA (4 ml) se přidá 2-methoxyacetylchlorid (0,094 g). Směs se potom za míchání zahřívá na teplotu 100 °C po dobu
-47CZ 282038 B6 jedné hodiny. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a nalije se do směsi methylenchloridu a vody. Směs se zalkalizuje na pH 9 přidáním zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii, přičemž se jako eluční soustava nejdříve použije směs methylenchloridu aethanolu v objemovém poměru 100 : 1 a potom postupně polárnější směsi methylenchloridu a ethanolu. Tímto způsobem se získá 7-(2-methoxyacetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,085 g, teplota tání: 222 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 3,42(s,3H),
(CD3SOCD3) 4,08(s,2H), 6,9-7,9(m,4H), 8,21(d,lH), 8,48(d,lH), 8,52(s,lH), 9,6(s,lH), 10,2(s, 1H),
elementární analýza:
Cl8Hl8N4O2.0,l h2o
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 66,7 5,6 17,3
nalezeno 66,6 5,7 17.0.
Příklad 14
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 13, avšak s výjimkou spočívající v tom. že se reakční směs míchá při okolní teplotě a nikoliv za zahřívání na teplotu 100 °C, se 6-amino-4-(3'-chloranilino)chinazolin uvede v reakci s 2-methoxyacetylchloridem za vzniku 6-(2-methoxyacetamido-4-(3'-chloranilino)chinazolinu.
Výtěžek: 41 %, teplota tání: 177-180 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,44(s,3H), 4,09(s,2H), (CDjSOCDj)
7,17(m,lH), 7,44(t,lH),
7,8(m,2H), 8,0(m,2H), 8,61(s,lH), 8,71(d,lH), 9,9(s,lH), 10,05(s,lH), elementární analýza:
C|8Hi8N4O2 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,6 4,4 16,3
nalezeno 59,7 4,4 16,2.
-48CZ 282038 B6
Příklad 15
K míchané směsi 7-amino-4-(3’-methylanilino)chinazolinu (0,2 g), triethylaminu (0,181 g) a methylenchloridu (10 ml), ochlazené na teplotu 3 °C, se přidá benzensulfonylchlorid. Reakční směs se potom ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se míchá po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 7benzensulfonamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,05 g, teplota tání: 180-185 °C (za rozkladu), elementární analýza:
C21Hi8N4O2S.H:O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 61,7 4,4 13,7
nalezeno 61,5 4,8 13,4.
Příklad 16
Ke směsi 7-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,2 g), uhličitanu draselného (0,218 g) a DMA (6 ml) se přidá 2-bromethanol (0,109 g). Tato směs se za míchání zahřívá na teplotu 110 °C po dobu jedné hodiny. Periodicky se přidají další podíly 2-bromethanolu (3 x 0,109 g) a směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 5 hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethanolu. Takto získaný produkt se dále čistí chromatografií na sloupci s reverzní fází, přičemž se jako eluční soustava nejdříve použije směs methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 25 : 75 : 0,2 a potom směs uvedených rozpouštědel v objemovém poměru 50 : 50 : 0,2. Tímto způsobem se takto získá 7-(2hydroxyethylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,027 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 3,77(t,2H),
(CD3SOCD3) 4,34(t,2H), 6,8-7,5(m,7H), 8,37(d,lH), 8,61(s,lH), 10,79(s,lH).
Příklad 17
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 16, se 6-amino-4-(3'methylanilino)chinazolin uvede v reakci s 2-bromethylmethyletherem za vzniku 6-(2methoxyethylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolinu.
Výtěžek: 20 %, teplota tání: 163-167 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,39(s,3H), 3,36(s,3H), (CD3SOCD3 + CD3CO2D) 3,44(t,2H), 3,63(t,2H),
-49CZ 282038 B6
7,17(d,lH), 7,4-7,7(m,6H),
8,6(s,lH), elementární analýza:
C18H20N4O.CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,8 5,0 13,3
nalezeno 56,4 5,0 13,1.
Příklad 18
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7, se 7-(3dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methyIanilino)-6-nitrochinazolin redukuje na 6-amino-7-(3dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 56 %, teplota tání: 60-66 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: l,84(m,2H), 2,28(s,6H), (CD3SOCD3) 2,30(s,3H), 2,3 l(m,2H),
3,23(m,2H), 6,58(s,lH),
6,81(d,lH), 7,l9(t,lH),
7,3 l(s,lH), 7,63(m,2H),
8,24(s,1H), elementární analýza:
C20H26N6.0,66 H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 66,3 7,6 23,2
nalezeno 66,5 7,6 23,2.
7-(3-Dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs kyseliny 4-chloranthranilové (17,2 g) a formamidu (10 ml) se za míchání zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 45 minut a potom na teplotu 175 °C na dobu 75 minut. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu přibližně 100 °C a ke směsi se přidá 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol (50 ml). Takto vytvořený roztok se nalije do směsi (250 ml) ledu a vody. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-chlorchinazolin-4-on.
Výtěžek: 15,3 g (85 %).
Část (6 g) takto získaného produktu se po částech přidá k míchané směsi koncentrované kyseliny sírové (12 ml) a dýmavé kyseliny dusičné (12 ml). Tato směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 30 minut. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a nalije se na led. Pevný podíl se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-chlor-6-nitrochinazolin-4-on. Výtěžek: 6,89 g (92 %).
CZ 282038 B6
Směs části (4 g) takto získaného produktu, thionylchloridu (30 ml), fosforylchloridu (5 ml) a dimethylformamidu (10 kapek) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří. Směs získaného zbytku, 3'-methylanilinu (1,89 g) a isopropanolu (25 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se zfiltruje a pevný podíl se promyje isopropanolem a diethyletherem. Tímto způsobem se získá 7-chIor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin.
Výtěžek: 3,74 g (67 %), teplota tání: 271-274 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37(s,3H), 7,13(d,lH),
(CD3SOCD3) 7,47(t,lH), 7,57(m,2H), 8,20(s,lH), 8,83(s,lH), 9,72(s,lH).
K. míchanému roztoku částí (0,75 g) takto získaného materiálu v DMA (20 ml) se přidá 3dimethylaminopropylamin (2,44 g). Získaná směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu jedné hodiny a potom na teplotu 90 °C po dobu další jedné hodiny. Reakční směs se odpaří. Zbytek se rozetře pod vodou, přičemž se získá pevný podíl. Tento pevný podíl se vyjme horkým methanolem. Přidá se voda a roztok se ponechá vychladnout. Rezultující sraženina se izoluje a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-(3-dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methylanilino)-6nitrochinazolin.
Výtěžek: 0,47 g (52 %), teplota tání: 112-118 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: l,61(m,2H), 2,2-2,3(3 s,9H),
(CD3SOCD3) 2,39(t,2H), 3,39(m,2H), 6,93(s,lH), 6,96(d,lH), 7,27(t,lH), 7,61(s,lH), 7,63(d,lH), 8,36(t,lH), 8,42(s,lH), 9,50(s,lH), 10,07(šir.s,IH).
Příklad 19
Směs 6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (4 g), ethanthiolátu sodného (9,8 g) a dimethylformamidu (100 ml) se za míchání zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí a nalije do směsi ethylacetátu a vody. Směs se okyselí na pH 7 přidáním zředěného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Takto získaný olej se rozetře pod diethyletherem za vzniku pevného produktu. Tímto způsobem se získá 7-hydroxy-6methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 1,02 g, teplota tání: 139-149 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,97(s,3H),
(CD3SOCD3) 6,90(m,lH), 7,05(s,lH), 7,26(m,lH), 7,5-7,7(m,2H),
-51 CZ 282038 B6
7,84(s,lH), 8,39(s,lH),
9,34(šir.s, 1H), elementární analýza:
C16HI5N302.0,15Et20.0,5H20
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 66,3 5,5 14,0
nalezeno 66,5 5,7 13,7.
Příklad 20
Směs 6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (4 g), ethanthiolátu sodného (9,8 g) a dimethylformamidu se za míchání zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a okyselí na hodnotu pH přidáním ledové kyseliny octové. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6hydroxy-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,3 g, teplota tání: 265-267 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,32(s,3H), 3,97(s,3H),
(CD3SOCD3) 6,90(m,lH), 7,15-7,30(m,2H), 7,80(s,lH), 8,41(s,lH), 9,24(šir.s,lH), 9,53(šir.s, 1H),
elementární analýza:
Cl6H15N3O2.0,67 H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 65,5 5,6 14,3
nalezeno 65,2 5,2 14,0.
Příklad 21
K. míchané směsi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,05 g), uhličitanu draselného (0,074 g) a dimethylformamidu (1 ml) se po kapkách přidá ethylbromacetát (0,033 g). Směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 7-(ethoxykarbonylmethoxy)6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,051 g, teplota tání: 165-168 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: l,24(t,3H), 2,35(s,3H),
(CD3SOCD3) 3,99(s,3H), 4,99(q,2H), 4,33(s,2H), 6,9-7,9(m,6H), 8,43(s,lH), 9,40(s,lH),
-52CZ 282038 B6 elementární analýza:
Ο0Η2ΙΝ3θ4.0,2 H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,7 5,8 U,3
nalezeno 64,8 5,9 10,9.
Příklad 22
Opakuje se postup popsaný v příkladu 21 s výjimkou spočívající vtom, že se namísto ethylbromacetátu použije 2-jodacetamid. Tímto způsobem se získá 7-(karbamoylmethoxy)-6methoxy-4-( 3 ’-methy lani 1 i no)ch i nazo 1 in.
Výtěžek: 92 %, teplota tání: 214-222 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,99(s,3H), (CD3SOCD3)
4,65(s,2H), 6,9-7,9(m,6H),
8,45(s,lH), elementární analýza:
C18H18N4O3.0,l HJ
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 47,5 4,8 12,3
nalezeno 47,8 4,9 11,9.
Příklad 23
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,556 g), 2-bromethanolu (0,153 ml), uhličitanu draselného (0,819 g) a dimethylformamidu (10 ml) se za míchání zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 19 : 1. Získaný produkt se dočistí chromatografií na sloupci s reverzní fází za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 50 : 50 : 0,2. Tímto způsobem se získá 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,154 g, teplota tání: 122-124 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,81(m,2H), (CD3SOCD3) 3,97(s,3H), 4,17(t,2H),
6,9-7,9(m,6H), 8,45(s,lH), elementární analýza:
Cl8Hl9N3O3.l,l CF3CO2H.0,5 h2o
-53 CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
52,7 4,6 9,1
52.9 4,9 8,7.
Příklad 24
Opakuje se postup popsaný v příkladu 21, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se namísto ethylbromacetátu použije 2-bromethylmethylether a že se reakční směs míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Tímto způsobem se získá 6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilinojchinazolin ve formě bezbarvého oleje. Tento olej se rozpustí v ethylacetátu (2 ml) a k získanému roztoku se přidá nasycený roztok chlorovodíku v diethyletheru. Tímto způsobem se získá hydrochlorid uvedeného produktu.
Celkový výtěžek: 73 %, teplota tání: 211-227 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,34(s,3H), (CD3SOCD3) 3,78(q,2H), 4,01(s,3H),
4,31(q,2H), 6,9-7,6(m,5H),
8,23(s,lH), 8,75(s,lH), elementární analýza:
C19H21N3O3.0,9 HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 61,2 5,9 11,3
nalezeno 61,2 6,0 10,9.
Příklad 25
Směs 7-(ethoxykarbonylmethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,262 g), 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a 1,4-dioxanu (2 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Směs se okyselí přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a kyselost se sníží na pH 6 přidáním vodného roztoku hydroxidu amonného. Vyloučená sraženina se izoluje a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-(karboxymethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,159 g, teplota tání: 215-222 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 3,95(s,3H),
(CD3SOCD3) 4,33(s,2H), 6,9-7,9(m,6H), 8,41(s,lH),
elementární analýza:
C,8H,6NaN3O4.2,3 H2O
-54CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
53.6 5,1 10,4
53,5 5,0 10,5.
Příklad 26
Směs 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,23 g), dimethylformamidu (1 kapka) a thionylchloridu (5 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom odpaří. Zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (3 ml) a získaný roztok se nasytí plynným dimethylaminem. Rezultující roztok se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci s reverzní fází za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 50 : 50 : 0,2. Tímto způsobem se získá 7-(2dimethylaminoethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,24 g, teplota tání: 97-100 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37(s,3H), 2,93(s,6H), (CD3SOCD3) 3,66(t,2H), 3,98(s,3H),
4,57(t,2H), 7,l-8,2(m,6H),
8,78(s,lH), 10,82(s,lH), elementární analýza:
C20H24N4O2.2,6 CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 46.6 4,1 8,6
nalezeno 46.4 4.2 8,8.
Příklad 27
Ke směsi 6,7-dihydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,534 g), uhličitanu draselného (1,1 g) a DMA (10 ml) se přidá 2-jodmethanol. Tato směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci s reverzní fází za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 50 : 50 : 0,2. Tímto způsobem se získá 6,7-di-(2-hydroxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,049 g, teplota tání: 96-102 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37(s,3H), 3,85(m,4H),
(CD3SOCD3) 4,23(m,4H), 7,05-7,55(m,5H), 8,06(s,lH), 8,78(s,lH), 10,78(šir.s,lH),
elementární analýza:
Ci9H2|N3O4.l,6 CF3CO2H
-55 CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
49,5 4,2 7,8
49.2 4,5 7,9.
6,7-dihydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá z 6,7dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 4.
Příklad 28
Roztok 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu v dimethylformamidu (3 ml) se nasytí plynným dimethylaminem a získaný roztok se potom míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 17 : 3 ve funkci eluční soustavy. Rezultující pevný produkt (0,308 g) se dočistí chromatografií na sloupci s reverzní fází za použití eluční soustavy tvořené směsí vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 3 : 2 : 0,01. Tímto způsobem se získá 6-dimethylaminomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,172 g, teplota tání: 174-177 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 2,85(s,6H),
(CD3SOCD3) 4,47(s,2H), 7,0-8,l(m,6H), 8,66(d,lH), 8,85(s,lH),
elementární analýza:
CI8H2oN4.2,25 CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,2 4,1 10,2
nalezeno 49,2 4,2 10,4.
Příklad 29
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 28, se 6-brommethyl-4chlorchinazolin uvede v reakci s 3-methylanilinem a takto vytvořený produkt se uvede v reakci
s piperazinem. Tímto způsobem zolin. se získá 4-(3'-methylanilino)-6-(piperazin-l-ylmethyl)china-
Výtěžek: 45 %, teplota tání: 175-178 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,38(s,3H), 2,73(m,4H),
(CD3SOCD3) 3,17(m,4H), 3,86(s,2H), 7,l-8,l(m,6H), 8,66(d,lH), 8,90(s,lH),
elementární analýza:
C2OH23N5.3,9 CF3CO2H
-56CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
42,9 3,5 9,0
43,0 3,7 9,0.
Příklad 30
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 28, se 6-brommethyl-4chlorchinazolin (0,5 g) uvede v reakci s 3-methylanilinem (0,204 g). Směs takto vytvořeného produktu a sodné soli 2-merkaptoethanolu (připraveného reakcí 2-merkaptoethanolu (0,38 g) s hydridem sodným (60% disperze v minerálním oleji, 0,17 g) v DMA (5 ml)/ se míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Směs se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci s reverzní fází za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 11:9: 0,04. Tímto způsobem se získá 6-(2-hydroxyethylthiomethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,38 g, teplota tání: 93-94 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum:2,37(s,3H), 2,52(m,2H), (CD3SOCD3) 3,56(m,2H), 3,98(s,2H),
7,l-8,l(m,6H), 8,60(d,lH),
8,84(s,lH), elementární analýza:
ClgH19N3OS.l,l CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,8 4,5 9,3
nalezeno 54,1 4,5 9,3.
Příklad 31
Směs 7-methoxykarbonyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (1,3 g) a2N vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml) se za míchá ní zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a okyselí na pH 6 přidáním ledové kyseliny octové. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-karboxy-4-(3'methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 1,16 g, teplota tání: vyšší než 280 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 6,98(d,lH), (CD3SOCD3) 7,29(t,lH), 7,66(m,2H),
8,18(m,lH), 8,28(d,lH),
8,64(s,lH), 8,66(d,lH),
9,88(s,lH), elementární analýza:
Cl6HI3N3O2.0,3 H2O
-57CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
67.3 4,8 14,7
67.3 4,8 14,8.
Příklad 32
K míchané směsi 7-karboxy-4-(3’-methylanilino)chinazolinu (0,3 g) a tetrahydrofuranu (5 ml) se postupně přidá ethylchlorformiát (0,146 g) a triethylamin (0,162 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Ke směsi se potom přidá borohydrid sodný (0,123 g) a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Směs se potom okyselí přidáním 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje methylenchloridem. Vodná fáze se zalkalizuje na pH 9 přidáním nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použijí postupně polárnější směsi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 7-hydroxymethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,125 g.
teplota tání: 175-177 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 4,70(d,2H), (CD3SOCD3) 5,45(t, 1H), 6,96(d, 1H),
7,2-7,7(m,5H), 8,50(s,lH),
8,57(s,lH), 9,64(s,lH), elementární analýza:
c16h15n30
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 72.4 5,7 15,8
nalezeno 72.2 5,8 15.8.
Příklad 33
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 11 se 6-amino-4-(3'trifluormethylanilino)chinazolin uvede v reakci s anhydridem kyseliny octové za vzniku 6acetamido-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolinu ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 87 %, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,14(s,3H), 7,45(d,lH), (CD3SOCD3) 7,64(t, 1H), 7,78(d, 1H),
7,87(m,lH), 8,18(d,lH), 8,26(s,lH), 8,60(s,lH), 8.73(d, 1H), elementární analýza:
C17H13F3N4O
-58CZ 282038 B6
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,0 3,8 16,5
nalezeno 58,7 3,9 16,1.
Příklad 34
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se příslušně substituovaný 4-chlorchinazolin uvede v reakci s příslušným anilinem, přičemž se získají ve formě hydrochloridů sloučeniny popsané v následující tabulce. Chemické struktury těchto sloučenin byly potvrzeny protonovou nukleární magnetickorezonanční spektroskopií a elementární analýzou.
Tabulka III
Příklad 34 sloučenina č. (R1)™ (R2)n Teplota tání (°C)
la 6-methoxy 3'-methyl 236-240
2b 6-methoxy 3'-chlor 261-265
3C 6-hydroxy 3-methyl 150-156
4d 6-trifluormethyl 3’-methyl vyšší než 300
5e 6,7-dimethoxy 3'-chlor-4’-fluor vyšší než 240
6ť 6,7-dimethoxy 3'-chlor-4'-kyano vyšší než 240
7g 6,7-dimethoxy 3',4'-dichlor vyšší než 240
8h 6,7-dimethoxy 3'-nitro vyšší než 240
9' 6,7-dimethoxy vodík 234-236
101 6,7-dimethoxy 4'-chlor-3'-nitro vyšší než 240
llk 6,7-dimethoxy 4'-fluor-3'-nitro vyšší než 240
Poznámky:
a) Produkt má následující výsledky elementární analýzy pro
Cl6H15N3O.l,l HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 62,9 5,3 13,8
nalezeno 63,1 5,2 13,5
a
-59CZ 282038 B6 následující nukleární magnetickorezonanční spektrum:2,37(s,3H). 4,01(s,3H), (CD3SOCD3) 7,16(d,lH), 7,38(m,lH),
7,52(s,2H). 7,73(m,lH), 7,94(d,lH), 8,43(d,lH), 8,43(d,IH). 8,84(s,lH), 1 l,63(s.l H).
4-chlor-6-methoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá z kyseliny 5methoxyanthranilové za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
Kyselina 5-methoxyanthranilová, použitá jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs kyseliny 5-chlor-2-nitrobenzoové (60,5 g) a thionylchloridu (113 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří. Takto získaný produkt se přidá k roztoku získanému přidáním sodíku (15,2 g) k methanolu (250 ml). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu.
Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií, při které se jako eluční soustava použijí postupně polárnější směsi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá methyl-5-methoxy-2nitrobenzoát ve formě oleje.
Výtěžek: 22,5 g.
Směs takto získaného produktu, 10% paladiového katalyzátoru na uhlí (2,1 g), ethanolu (200 ml) a mravenčanu amonného (25,2 g) se za míchání zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin, Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá methyl-2-amino-5methoxybenzoát (15,2 g).
Směs takto získaného produktu, 2N vodného roztoku hydroxidu sodného (150 ml) a 1,4dioxanu (50 ml) se za zahřívání na teplotu 40 °C míchá po dobu 3 hodin. Podstatné množství 1,4-dioxanu se odpaří, vodný zbytek se okyselí na pH 4 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá kyselina 5methoxyanthranilová.
Výtěžek: 14,1 g.
b) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
Cl5H12CIN3O.l,l HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 55,2 4,0 12,9
nalezeno 55,4 4,0 12,8
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,02(s,3H), 7.37(m,lH), (CD3SOCD3) 7,53(m,lH), 7,67(m,2H),
-60CZ 282038 B6
7,95(m,2H), 8,5 l(d,lH),
8,91(s,lH), 1I,62(s,1H).
c) 6-Acetoxy-4-chlorchinazolin byl použit jako příslušný chinazolin a reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2.5 hodiny. Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C15H13N3O.IHC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 58,9 5,2 13,7
nalezeno 58,6 5,3 13,4
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 7,14(d, 1H), (CD3SOCD3) 7,36(t, 1H), 7,5 l(d,2H),
7,72(m,lH), 7,90(d,lH), 8,07(d,lH), 8,78(s,lH), 10,42(s,lH), 1 l,22(s,lH).
6-Acetoxy-4-chlorchinazolin, použitý jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek, se kyselina 5-hydroxyanthranilová převede na 6hydroxychinazolin. Ke směsi 6-hydroxychinazolin-4-onu (2 g), triethylaminu (1,37 g) a dimethylformamidu (60 ml) se po kapkách přidá anhydrid kyseliny octové (1,38 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom odpaří, přičemž se získá 6-acetoxychinazolin-4-on, který se uvede v reakci s thionylchloridem za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
d) Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C16H12F3N3O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 54,0 3,7 11,8
nalezeno 54,1 3,7 11,7
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37(s,3H), 7,17(s, 1H),
(CD3SOCD3) 7,38(t,lH), 7,51(d,2H), 8,07(m,2H), 8,91(m,2H), U,45(s,lH).
4-Chlor-6-trifluormethoxychinazolin, použitý jako výchozí látka, se získá z kyseliny 5trifluormethoxyanthranilové postupem, který je analogický s postupem popsaným v části příkladu 1, která se týká přípravy výchozích látek.
e) reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
Ci6H|3C1FN3O2.1HC1
-61 CZ 282038 B6
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 51,9 3,8 11,4
nalezeno 51.7 3.7 11,1
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,01(s,3H), 4,04(s,3H), (CD3SOCD3) 7,45(s,lH), 7,59(t,l H),
7,84(m,lH), 8,l(m,lH), 8,51(s,lH), 8,93(s,lH), ll,74(s,lH).
f) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin.
Produkt má následující nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CD3SOCD3) 4,04(s,3H), 4,08(s,3H),
7,35(s,lH), 7,91(s,lH),
8,03(d,lH), 8,18(m,lH), 8,47(s,lH), 9,93(s,1H).
g) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
Ci6H13C1;N3O2.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,7 3,65 10,9
nalezeno 49,7 3,7 11,0
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,01(s,3H), 4,04(s,3H), (CD3SOCD3) 7,36(s,1H), 7,74(m,lH),
7,83(m,lH), 8,17(d,lH), 8,38(s,lH), 8,91(s,lH), l,55(s,lH).
h) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin.
Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C16H14N4O4.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,0 4,2 15,4
nalezeno 53,1 4,2 15,3
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,0(s,3H), 4,04(s,3H), (CD3SOCD3) 7,37(s,1H), 7,75(t, 1H),
8,ll(m,lH), 8,33(m,lH), 8,40(s,lH), 8,74(m,lH), 8,88(s,lH), ll,58(s,lH).
-62CZ 282038 B6
i) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C16H|5N3O2.lHC1.0.35H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 59,3 5,2 13,0
nalezeno 59,1 5,0 12,7
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,99(s,3H), 4,02(s,3H), (CD3SOCD3) 7,l-7,6(m,4H), 7,68-7,75(m,2H),
8,43(s,lH), 8,80(s,lH).
j) Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C16H13C1N4O4.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,4 3,5 14,1
nalezeno 48.3 3,5 13,5
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,01(s,3H), 4,05(s,3H), (CD3SOCD3) 7,34(s,lH), 7,86(d,lH),
7,88(d,lH), 8,23(m,lH), 8,48(s,lH), 8,64(d,lH), 8,94(s,lH), 11.87(s,lH).
k) Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
Ci6H13FN4O4.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 50,5 3,7 14,7
nalezeno 50,7 3,4 14,2
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: 4,0(s,3H), 4,04(s,3H),
(CD3SOCD3) 7,40(s,lH), 7,71(m,lH), 8,29(m,lH), 8,50(s,lH), 8,65(m,lH), 8,92(s,lH), 1 l,9(šir.s,lH).
Příklad 35
K míchanému roztoku 6-brommethyl-4-chlorchinazolinu (0,3 g) v dimethylformamidu se po kapkách přidá 3-methylanilin (0,123 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Přidá se diethylether (10 ml) a vyloučená sraženina se izoluje. Tímto způsobem se získá 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
-63 CZ 282038 B6
Výtěžek: 32 %, teplota tání: vyšší než 260 3C (za rozkladu), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37(s,3H), 4,98(s,2H),
(CD3SOCD3) 7,17(d,lH), 7,39(t,lH), 7,53(m,2H), 7,95(d,lH), 8,15(m,lH), 8,93(s,lH), 8,96(d,l Η), 1 l,59(šir.s,lH),
elementární analýza:
Ci6H|4BrN3.0,25HCl vypočteno nalezeno
C(%) H(%)
56,9 4,3
56,5 4,6
12,4
12,3.
6-Brommethyl-4-chlorchinazolin, který se používá jako výchozí látka, se získá postupem uvedeným v poznámce g) k tabulce II v příkladu 6.
Příklad 36
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7, se 6,7-dimethoxy-4(3'-methylanilino)-5-nitrochinazolin redukuje na 5-amino-6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, který se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 55 %, teplota tání: 181-182 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,30(s,3H), 3,70(s,3H), (CD3SOCDj) 3,86(s,3H), 6,5l(s, 1H),
6,86(d,lH), 7,10(m,2H),
7,19(t,lH), 7,90(s,lH), elementární analýza:
Cl7H18N4O2.0,15H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 65,2 5,8 17,9
nalezeno 65,4 5,9 17,6.
6,7-dimethoxy-4-(3’-methylanilino)-5-nitrochinazolin, který byl použit jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem.
K míchané směsi koncentrované kyseliny sírové (30 ml) a dýmavé kyseliny dusičné (30 ml), ochlazené na teplotu 0 °C, se po částech přidá 6,7-dimethoxychinazolin-4-on. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom nalije na směs ledu
-64CZ 282038 B6 a vody (500 ml). Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 6,7-dimethoxy-5-nitrochinazolin-4-on.
Výtěžek: 9,51 g.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se takto získaná sloučenina převede na 6,7-dimethoxy-4-(3'-methylanilino)-5-nitrochinazolin.
Výtěžek: 71 %, teplota tání: 151-155 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,30(s,3H), 3,86(s,3H), (CD3SOCD3) 4,02(s,3H), 6,75(m,2H),
6,88(d,lH), 7,22(t,lH),
7,28(s,lH), 7,85(s,lH).
Příklad 37
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 7, avšak s výjimkou spočívající vtom, že se reakční směs zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 2 hodin, se 4-(3'methylanilino)-7-methylthio-6-nitrochinazolin redukuje na 6-amino-4-(3'-methylanilino)-7methylthiochinazolin, který se přečistí sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy, tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá požadovaný produkt.
Výtěžek: 22 %, teplota tání: 217-218 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,33(s,3H), 2,59(s,3H), (CD5SOCD3) 5,34(šir.s,2H), 6,90(d, 1H),
7,24(t,lH), 7,44(s,l H),
7,50(s,lH), 7,63(s,2H),
8,47(s,lH), elementární analýza:
C|6H]6N4S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,8 5,4 18,9
nalezeno 64,8 5,4 18,7.
4-(3'-methylanilino)-7-methylthio-6-nitrochinazolin, který je použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs kyseliny 4-chloranthranilové (17,2 g) aformamidu (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 45 minut a potom ještě na teplotu 175 °C po dobu 75 minut. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu přibližně 100 °C a k takto ochlazené směsi se přidá 2-(2ethoxyethoxy)ethanol (50 ml). Takto získaný roztok se potom nalije do směsi (250 ml) ledu a vody. Vyloučená sraženina se odstředí, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7chlorchinazolin-4-on.
-65CZ 282038 B6
Výtěžek: 15,3 g(85 %).
Po opakování této reakce se 7-chlorchinazolin-4-on (30 g) po částech přidá k míchané směsi koncentrované kyseliny sírové (60 ml) a dýmavé kyseliny dusičné (60 ml), která byla předtím ochlazena na teplotu 0 °C. Směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny a potom ještě při teplotě 110 °C po dobu 30 minut. Směs se ochladí na okolní teplotu a nalije na směs ledu a vody (+ litr). Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-chlor-6-nitrichinazolin-4-on.
Výtěžek: 38,1 g.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se takto získaný produkt převede na 7-chlor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin.
Výtěžek: 59 %, teplota tání: 271-274 °C.
Část (0.9 g) takto získaného produktu se rozpustí v dimethylacetamidu (15 ml). Přidá se methanthiolát sodný (0,44 g) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom okyselí přidáním ledové kyseliny octové. Tato směs se odpaří a zbytek se rozetře pod methylenchloridem. Takto získaný pevný podíl se rozdělí mezi methylenchlorid a zředěný vodný roztok hydroxidu amonného. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá 4-(3'-methylanilino)-7-methylthio-6-nitrochinazolin.
Výtěžek: 0,473 g, teplota tání: 230-231 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,33(s,3H), 2,63(s,3H), (CD3SOCD3) 6,97(d,lH), 7,28(t,lH),
7,61(s,lH), 7,63(m,2H),
8,63(s,lH), 9,70(s,lH), elementární analýza:
C16H14N4O2S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 58,8 4,3 17,1
nalezeno 58,6 4,6 17,2.
Příklad 38
Směs 7-methoxy-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolinu (0,4 g), katalyzátoru tvořeného paladiem (10%) na uhlí (0,06 g), dimethylformamidu (5 ml) aethanolu (20 ml) se míchá pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin. Hydrogenační směs se potom zfiltruje za účelem oddělení hydrogenačního katalyzátoru a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s reverzní fází, přičemž se jako eluční soustava použijí postupně méně polárnější směsi methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové. Tímto způsobem se postupně získá: 6hydroxyamino-7-methoxy-4-(3'-methylani!ino)chinazolin.
Výtěžek: 0,038 g, teplota tání: 130-147 °C,
-66CZ 282038 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 4,02(s,3H), (CD3SOCD3) 7,12(d, 1H), 7,19(s, 1H),
7,34(t,lH), 7,48(m,2H), 8,l0(s,lH), 8,70(s,lH), elementární analýza:
CI6HI6N4O2.1H2O.2CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 44,3 3,7 10,7
nalezeno 44,0 3,5 10,5,
a 6-amino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, výtěžek: 0,049 g, teplota tání: 85-95 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 4,03(s,3H), (CD3SOCD3) 7,12(d, 1H), 7,18(s,lH),
7,35(t,lH), 7,45(m,2H), 7,62(s,lH), 8,69(s,lH), elementární analýza:
Ci6HI6N4O.1,3CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 52.1 4,0 13,1
nalezeno 52.3 4,0 13,0.
7-Methoxy-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin, který byl použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
K. methanolickému roztoku methoxidu sodného /připraveného přidáním sodíku (0,055 g) kmethanolu (5 ml)/ se po částech přidá 7-chlor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin (0,35 g). Získaná směs se potom míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Přidá se druhý podíl sodíku (0,069 g) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s reverzní fází, přičemž se jako eluční soustava použije nejdříve směs vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 50 : 50 : 0,2 a potom postupně méně polárnější směsi vody, methanolu a kyseliny trifluoroctové. Tímto způsobem se získá 7-methoxy-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin.
Výtěžek: 0,81 g, teplota tání: 149-154 °C.
Příklad 39
K. míchané směsi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (2,5 g), uhličitanu draselného (3,69 g) a dimethylformamidu (60 ml) se přidá 1,2-dibrommethan. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu dvou hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší
-67CZ 282038 B6 nad síranem hořečnatým. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, která je tvořena postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 7-(2-bromethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 2,8 g, teplota tání: 86-89 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,89(t,2H),
(CD3SOCD3) 3,99(s,3H), 4,51(t,2H), 7,21(s,lH), 7,28(t,lH), 7,58(s,lH), 7,62(d,lH), 7,88(s,lH), 8,46(s,lH), 8,94(d,lH), 9,46(s,l H),
elementární analýza:
C|sH18BrN3O2.0,9DMF
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 55,5 5,6 11,7
nalezeno 55,7 5,9 11,9.
Příklad 40
Směs 7-(2-bromethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,25 g) a anilinu (4 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použijí postupně polárnější směsi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 7-(2-anilinoethoxy)-6-methoxy-4-(3'methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,169 g, teplota tání: 160-162 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,51(m,2H),
(CD3SOCD3) 3,97(s,3H), 4,30(t,2H), 6,58(t,lH), 6,66(d,2H), 6,94(d,lH), 7,12(t,2H), 7,20(s,lH), 7,28(t,lH), 7,58(s,lH), 7,63(d,lH), 7,87(s,lH), 8,48(s,lH), 9,50(s,lH),
elementární analýza:
C24H24N4O2.0,75H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69.6 6,2 13,5
nalezeno 69,6 6,2 13,6.
-68CZ 282038 B6
Příklad 41
Směs 7-(2-bromethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,25 g) a morfolinu (4 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi 5 methylenchlorid a zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozetře pod diethyletherem, přičemž se získá 6methoxy-4-(3'-methylanilino)-7-(2-morfolinoethoxy)chinazolin.
Výtěžek: 0,198 g, to teplota tání: 168-170 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,15(t,4H), (CD3SOCD3 + CD3CO.D) 3,81(t,4H), 3,96(s,3H),
6,93(d,lH), 7,21(s,lH),
7,26(t,lH), 7,58(s,lH),
7,63(d,lH), 7,84(s,lH),
8,44(s,lH), 9,58(s,lH), elementární analýza:
C22H26N4O3.0,9H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,3 6,8 13,6
25 nalezeno 64,3 6,9 13,8.
Příklad 42
K míchanému roztoku 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,2 g) v DMA (1 ml) se přidá 2-methoxyacetylchlorid (0,085 g) a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Přidá se druhý podíl 2-methoxyacetylchloridu (0,085 g)a směs se potom zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a k takto ochlazené směsi se přidá ethylacetát (5 ml). Vyloučená sraženina se izoluje, promyje ethylacetátem a diethyletherem a vysuší za vakua. Tímto způsobem se získá 6-methoxy-7-(2-methoxyacetoxy)4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,218 g, teplota tání: 215-219 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,37(s,3H), 3,43(s,3H), (CD3SOCD3) 4,06(s,3H), 4,45(s,2H),
7,16(d,lH), 7,33(s,lH),
7,38(t,lH), 7,52(m,2H),
8,83(s,lH), 8,62(s,lH), elementární analýza:
C19HI9N3O4.1HCI.2H2O
50 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 53,5 5,6 9,9
nalezeno 53,5 5,8 10,0.
-69CZ 282038 B6
Příklad 43
Směs 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,25 g), benzoylchloridu (0,148 g), triethylaminu (2 ml) a dimethylformamidu (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 hodin. Přidá se další podíl benzoylchloridu (0,296 g) a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu dalších 3 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy, která je tvořena postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 6-benzamido-4-(3'methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,142 g, teplota tání: 243-245 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 6,95(d, 1H),
(CD3SOCD3) 7,27(m,lH), 7,6(m,5H), 7,79(d,lH), 8,01(m,lH), 8,04(m,2H), 8,52(s,lH), 8,90(d,lH), 9,80(s,lH), 10,55(s,lH),
elementární analýza:
C22H18N4O.0,25H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 73.6 5,2 15,6
nalezeno 73,2 5,0 15,4.
Příklad 44
Směs 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,75 g), methyl-3-chlorformylpropionátu (0,451 g), triethylaminu (0,303 g) a toluenu (6 ml) se za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromato-grafií, přičemž se jako eluční soustava použijí postupně polárnější směsi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6-(3-methoxykarbonylpropionamido)4-(3'-methylanili-no)chinazolin.
Výtěžek: 0,46 g, teplota tání: 202-203 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 2,68(m,4H),
(CD3SOCD3) 3,61(s,3H), 6,95(d,lH), 7,26(t,lH), 7,6(s,2H), 7,74(d,lH), 7,84(m,lH), 8,52(s,lH), 8,70(d,lH), 9,8(s,l H), l0,3(s, 1H),
elementární analýza:
C20H20N4O3
-70CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
65,2 5,5 15,0
65,3 5,5 14,8.
Příklad 45
Směs 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,5 g, methyl-4-chlorbutyrátu (l ml) a triethylaminu (0,55 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatý m a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1. Tímto způsobem se získá 6-(3-methoxykarbonylpropylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,32 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: l,92(m,2H), 2,34(s,3H), (CD3SOCD3) 3,23(m,4H), 3,61(s,3H),
6,22(t,lH), 6,93(d,lH),
7,18(d,lH), 7,25(m,lH),
7,29(t,lH), 7,6(s,l H), 7,65(d,lH), 8,43(s,lH), 9,25(s,lH).
Směs takto získaného produktu a difenyletheru (0,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 160 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a methylenchloridu v objemovém poměru 1 : 20. Tímto způsobem se získá 4-(3'-methylanilino)-6-(2-oxopyrrolidin-l-yl)chinazolin.
Výtěžek: 0,053 g.
teplota tání: 212-215 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,15(m,2H), 2,35(s,3H), (CD3SOCD3) 2,59(t,2H), 4,01(t,2H),
7,02(d,lH), 7,30(t,lH), 7,6(m,2H), 7,8(d,lH), 8,24(d,lH), 8,55(s,lH), 8,60(m,lH), 9,88(s,lH), elementární analýza:
C,9H18N40.0,75CH2C12.0,5H20
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,4 5,4 14,6
nalezeno 64,8 5,0 14,9.
Příklad 46
K. míchané směsi 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,39 g) a tetrahydrofuranu (15 ml), která byla předtím ochlazena na teplotu -2 °C, se přidá fenylisokyanát (0,193 g). Směs se míchá
-71 CZ 282038 B6 při teplotě 5 °C po dobu 10 minut, načež se ponechá ohřát na okolní teplotu. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 20 : 1. Tímto způsobem se získá 4-(3'methylanilino)-6-(3-fenylureido)chinazolin.
Výtěžek: 0,335, teplota tání: 224-226 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 6,94(d,lH),
(CD3SOCD3) 7,01(m,lH), 7,28(m,2H), 7,30(t,lH), 7,51(m,2H), 7,62(m,2H), 7,73(d,lH), 7,92(m,lH), 8,46(d,lH), 8,49(s,lH), 8,90(s,lH), 8,94(s,lH), 9,75(s,lH),
elementární analýza:
C22H19N5O.2H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 65,2 5,7 17,3
nalezeno 65,2 5,5 17,2.
Příklad 47
K. míchanému roztoku 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,25 g) ve vodě (5 ml) a kyselině octové (0,1 ml) se přidá roztok kyanatanu sodného (0,195 g) ve vodě (3 ml). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s reverzní fází za použití eluční soustavy, která je tvořena nejdříve směsí methanolu, vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 30 : 70 : 0,2 a potom směsí těchže složek v objemovém poměru 45 : 55 : 0,2. Tímto způsobem se získá 4-(3'-methylanilino)-6-ureidochinazolin.
Výtěžek: 0,047 g, teplota tání: vyšší než 230 °C (za rozkladu), nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 6,18(s,2H),
(CD3SOCD3) 7,12(d,lH), 7,36(m,lH), 7,48(m,2H), 7,79(d,lH), 8,01(m,lH), 8,65(d,lH), 8,75(s,lH), 9, ll(s, IH), 1 l,12(s,IH),
elementární analýza:
C 16Hi5N5O. 1H20.1,3CF3CO2H
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 48,6 4,0 15,2
nalezeno 48,8 4,1 15,4.
-72CZ 282038 B6
Příklad 48
K míchané směsi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,281 g), uhličitanu draselného (0,414 g) a DMA (4 ml) se přidá benzylchlorid (0,378 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 10 minut a potom se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu jedné hodiny. Směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, která je tvořena nejdříve methylenchloridem a potom směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 100 : 3. Tímto způsobem se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-4-(3'methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,225 g, teplota tání: 203-205 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 3,97(s,3H), (CD3SOCD3)~ 5,28(s,2H), 6,93(d,lH),
7,27(t,lH), 7,28(s,l H),
7,22-7,55(m,5H), 7,58(s,lH),
7,63(d,lH), 7,87(s,lH),
8,44(s,l H), 9,41(s,lH), elementární analýza:
C23H2iN3O2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 74,4 5,7 11,3
nalezeno 74,0 5,8 11,1.
Příklad 49
K míchané směsi 7-hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,281 g), uhličitanu draselného (0,414 g) a DMA (3 ml) se přidá isopropylbromid (0,246 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut a potom se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá 7-isopropoxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,28 g, teplota tání: 218-221 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: l,36(d,6H), 2,34(s,3H),
(CD3SOCD3) 3,94(s,3H), 4,83(m,lH), 6,94(d,lH), 7,17(s,lH), 7,27(t,lH), 7,57(s,l H), 7,64(d,lH), 7,82(s,l H), 8,43(s,l H),
elementární analýza:
C19H21N302.0,3H20.0,1 EtOAc
-73 CZ 282038 B6 vypočteno nalezeno
C(%) H(%) N(%)
69.0 6,6 12,4
69,4 6,7 12,0.
Příklad 50
K míchané směsi 6,7-dihydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,534 g), uhličitanu draselného (0,828 g) a DMA (10 ml) se přidá ethyljodid (0,624 g). Získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin. Přidá se druhý podíl ethyljodidu (0,624 g) a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, která je tvořena nejdříve methylenchloridem a potom postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6,7-diethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,26 g, teplotatání: 178-180 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 1,43 a 1,44(2 t,6H), (CD3SOCD3)
2,34(s,3H), 4,2(m,4H), 6,92(d,lH), 7,14(s,lH), 7,26(t,lH), 7,57(s,lH), 7,63(d,lH), 7,82(s,lH), 8,42(s, 1H), elementární analýza:
C19H21N3O2.0,48H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,7 6,6 12,6
nalezeno 69,1 6,6 12,2.
Příklad 51
K míchané směsi 6,7-dihydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,534 g), uhličitanu draselného (0,828 g) a DMA (10 ml) se přidá 2-brommethylether (0,834 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, Reakční směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Takto získaný gumovitý produkt se rozpustí v ethylacetátu (4 ml) a okyselí přidáním nasyceného roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Vyloučená sraženina se izoluje. Tímto způsobem se získá 6,7-di-(2-methoxyethoxy)-4-(3'methylanilino)chinazolinhydrochlorid.
Výtěžek: 0,292 g, teplota tání: 218-220 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 3,36(s,6H), (CD3SOCD3) 3,75-3,8(m,4H), 4,l-4,5(m,4H),
7,14(d,lH), 7,37(t,lH),
-74CZ 282038 B6
7,40(s,lH), 7,48(m,2H),
8,35(s,lH), 8,79(s,lH), elementární analýza:
C21H25N3O4.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 60,0 6,2 10,0
nalezeno 59.8 6,4 9,9.
Příklad 52
K míchané směsi 6,7-dihydroxy-4-(3'-methylaniIino)chinazolinu (0,534 g), uhličitanu draselného (0,828 g) a DMA (20 ml) se přidá 1,2-dibromethan (0,376 g). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 6,7-ethylendioxy-4-(3'methylanilinojchinazolin.
Výtěžek: 0,23 g, teplota tání: 223-226 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 4,40(s,4H), (CD3SOCD3) 7,14(d, 1H), 7,17(s, 1H),
7,26(t,lH), 7,66(m,2H),
8,10(s,lH), 8,43(s,lH),
9,38(s,lH), elementární analýza:
C17H15N3O2.0,33H2O.0,25EtOAc
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 67,2 5,5 13,1
nalezeno 67,5 5,1 13,0.
Příklad 53
Směs 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,415 amorfolinu (2 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a vyloučená sraženina se oddělí. Takto získaný pevný podíl se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tímto způsobem se získá 6-morfolinomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,195 g, teplota tání: 191-193 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 2,49(t,4H), (CD3SOCD3) 3,62(t,4H), 3,69(s,2H),
6,96(d,lH), 7,29(1,1 H),
-75CZ 282038 B6
7,69(m.2H), 7,74(d,lH),
7,85(m,lH), 8,45(s,lH),
8,55(s,lH), 9,71(s,lH), elementární analýza:
C2oH22N40 C(%) H(%) N(%)
vypočteno 71,2 6,6 16,6
nalezeno 71.2 6,8 16,2.
Příklad 54
Směs 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,3 g), anilinu (0,085 g) a DMA (5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6-anilinomethyl-4-(3'methylanilino)chinazolin ve formě oleje.
Výtěžek: 0,254 g.
Uvedený olej se rozpustí v ethylacetátu, načež se k takto získanému roztoku přidá nasycený roztok chlorovodíku v diethyletheru a vyloučená sraženina se izoluje. Tímto způsobem se získá 6-anilinomethyl-4-(3'-methyIaniIino)chinazolindihydrochlorid.
Teplota tání: 216-221 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum:2,30(s,3H), 4,45(s,2H), (CD3SOCD3) 6,6(t, 1H), 6,7(d,2H),
7,05(d,lH), 7,08(d,lH),
7,l0(d,lH), 7,31(m,lH), 7,5(m,2H), 7,88(d,lH), 8,06(m,lH), 8,83(s,lH), 9,02(s,l H), elementární analýza:
C22H20N4.2HCl.l,33H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 60,4 5,6 12,8
nalezeno 60.4 5,8 12,9.
Příklad 55
K. míchané směsi 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,3 g) a methanolu (5 ml) se přidá methoxid sodný (0,073 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 6-methoxymethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin ve formě gumovitého produktu.
Výtěžek: 0,045 g,
-76CZ 282038 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,36(s,3H), 3,39(s.3H), (CD3SOCD3) 4,62(s,2H), 7,07(d,lH),
7,35(t,lH), 7,58(s,2H), 7,82(d,lH), 7,92(d,lH), 8,65(s,lH), 8,76(s,lH).
Příklad 56
Směs 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,5 g) a 2-methoxyethanolu (2,5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční směsi tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 6-(2-methoxyethoxymethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin ve formě oleje.
Výtěžek: 0,211 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 3,27(s,3H), (CD3SOCD3) 3,53(m,2H), 3,63(m,2H),
4,67(s,2H), 6,96(d,lH),
7,28(t,lH), 7,7(m,2H),
7,8(m,2H), 8,5(s,lH),
8,57(s,lH), 9,8(s,lH), elementární analýza:
C19H21N3O2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,6 6,7 12,6
nalezeno 68,5 6,8 12,5.
Příklad 57
K. míchané směsi 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,6 g), triethylaminu (0,203 g) a dimethylformamidu (2 ml) se přidá methanthiolát sodný (0,141 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá olejový produkt, který se rozetře pod směsí hexanu a diethyletheru, přičemž se získá 4-(3'-methylanilino)-6-methylthiomethylchinazolin.
Výtěžek: 0,205 g, teplota tání: 134-136 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,01(s,3H), 2,34(s,3H), (CD3SOCD3) 3,88(s,2H), 6,97(d,l H),
7,28(t,lH), 7,6(m,2H), 7,75(d,lH), 7,83(m,lH), 8,45(d,lH), 8,58(s,lH), 9,8(šir.s,lH),
-77CZ 282038 B6 elementární analýza:
C17H17N3S.O,1C6H14
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69,5 6,1 13,8
nalezeno 69,7 5,8 14,2.
Příklad 58
K míchané směsi 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,33 g), benzenthiolu (0,11 g) a DMA (2 ml) se přidá triethylamin (0,1 ml). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 4-(3'-methylanilino)-6-fenylthiomethylchinazolin.
Výtěžek: 0,155 g, teplota tání: 145-148 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 4,41(s,2H), (CD3SOCD3) 6,96(d,lH), 7,24(t,lH),
7,3(s,5H), 7,65(m,2H),
7,72(d,lH), 7,86(m,lH),
8,54(d,lH), 8,55(s,lH),
9,73(s,l H), elementární analýza:
C22HI9N3S
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 73,9 5,4 11,8
nalezeno 73,7 5,3 11,5.
Příklad 59
Ke směsi 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,32 g), triethylaminu (0,128 g) a toluenu (5 ml) se přidá sukcinylchlorid (0,207 g). Získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 4-(3'-methylanilino)-6-(2,5-dioxypyrrolidin-l-yl)chinazolin.
Výtěžek: 0,082 g, teplota tání: vyšší než 150 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 2,90(s,4H), (CD3SOCD3) 6,98(d,lH), 7,28(t,lH),
7,61(d,2H), 7,75(m,lH),
7,88(d,lH), 8,50(d,lH),
8,64(s,lH), 9,95(s,lH),
-78CZ 282038 B6 elementární analýza:
C19H16N4O2.0,4HCI.0,4CH3OH
C(%) H(%) C(%)
vypočteno 64,8 5,0 15,6
nalezeno 64,9 5,2 15,2.
Příklad 60
Ke směsi 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (1 g), triethylaminu (0,423 g) a dimethylformamidu (5 ml) se přidá 3-chloracetylchlorid (0,473 g). Získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6-(2-chloracetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,775 g, teplota tání: vyšší než 290 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,32(s,3H), 4,33(s,2H), (CD3SOCD3) 6,94(d,lH), 7,25(t,l H),
7,6(m,2H), 7,75(d,lH),
7,84(d,lH), 8,50(s,lH),
8,68(d,lH), 9,80(s,lH),
10,57(s,lH), elementární analýza:
Ci7H15C1N4O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 2,5 4,6 17,1
nalezeno 62,6 4,5 17,1.
Příklad 61
Ke směsi 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,5 g), formaldehydu (37% roztok ve vodě, 0,8 ml) a acetonitrilu (15 ml) se po částech přidá kyanborohydrid sodný (0,2 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 45 minut. Reakční směs se potom neutralizuje přidáním ledové kyseliny octové a odpaří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6-dimethylamino-4-(3'-methyIanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,237 g, teplota tání: vyšší než 200 °C (za rozkladu),
-79CZ 282038 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,33(s,3H), 3,06(s,6H),
(CD3SOCD3) 6,95(d,lH), 7,26(t,lH), 7,41(s,lH), 7,48(d,lH), 7,6(m,2H), 7,65(d,lH), 8,37(s,lH), 9,5(s,lH),
elementární analýza:
C17H18N4.0,4H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 71,5 6,6 19,6
nalezeno 71,2 6,3 19,4.
Příklad 62
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 39, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se namísto DMF použije DMA a že se reakční směs zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin, se 6-hydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin uvede v reakci s 1,2dibromethanem za vzniku 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolinu.
Výtěžek: 47 %, teplota tání: 129-135 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,92(t,2H), (CD3SOCD3)
4,52(t,2H), 6,95(d,lH),
7,28(t,lH), 7,53(m,lH), 7,63(m,2H), 7,74(d,lH), 7,96(d,lH), 8,49(s,lH), 9,52(s,lH), elementární analýza:
C17H16BrN3O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,0 4,5 11,7
nalezeno 57,5 4,2 11,5.
Příklad 63
Opakuje se postup popsaný v příkladu 62 s výjimkou, spočívající vtom, že se namísto 1,2dibromethanu použije 2-bromethylmethylether. Tímto způsobem se získá 6-(2-methoxyethoxy)4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 52 %, teplota tání: 177-179 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 3,36(s,3H),
(CD3SOCD3) 3,76(t,2H), 4,29(t,2H), 6,95(d,lH), 7,28(m,lH),
-80CZ 282038 B6
7,51(m,l H), 7,62(s,l Η),
7,65(d,lH), 7,72(d,lH),
7,95(d,lH), 8,49(5,1H), elementární analýza:
CiSH19N3O2.0,1 H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69,4 6,2 13,5
nalezeno 69,4 6,2 13,2.
Příklad 64
Do míchaného roztoku 6-(2-bromethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,237 g) v DMA (5 ml) se zavede dimethylamin a získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu amethanolu. Tímto způsobem se získá 6-(2-dimethylaminoethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolinhydrobromid.
Výtěžek: 0,177 g, teplota tání: 83-86 °C.
nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 2,5(s,6H),
(CD3SOCD3) 3,09(t,2H), 4,35(t,2H), 6,96(d,lH), 7,29(m,lH), 7,50(m,lH), 7,62(m,2H), 7,64(d,lH), 7,98(d,lH), 8,49(s,l H), 9,54(s,lH),
elementární analýza:
C)9H22N4O.lHBr
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,6 5,7 13,9
nalezeno 56,6 5,9 13,6.
Příklad 65
Ke směsi 6-brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,3 g) a DMA (5 ml) se postupně přidá kyanid sodný (0,121 g) a triethylamin (0,303 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy, tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 6-kyanomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,084 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 4,24(s,2H), (CD3SOCD3) 6,98(d, 1H), 7,29(t, 1H),
-81 CZ 282038 B6
7,61(m,2H), 7,83(s.2H),
8,56(s.lH), 8,62(s,lH), elementární analýza:
C17H14N4.0,33H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 72,8 5,2 20,0
nalezeno 72,7 4,9 19.6.
Příklad 66
Ke směsi 7-karboxy-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,558 g), tetrahydrofuranu (40 ml) a dimethylformamidu (20 ml) se přidá di-(l-imidazolyl)keton (0,421 g). Získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 90 minut. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 5 °C, načež se do ní v průběhu 40 minut zavádí dimethylamin. Směs se odpaří a zbytek se rozetře pod vodou. Získaný pevný podíl se izoluje a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-(N,Ndimethylkarbamoyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,55 g, teplota tání: 207-209 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 2,96(s,3H), (CD3SOCD3 + CD3CO2D) 3,07(s,3H), 7,04(d, 1H),
7,32(t,lH, 7,63(m,lH), 7,66(s,2H), 7,82(d,lH),
8,60(d,lH), 8,64(s,lH), elementární analýza:
C18H18N4O.0,2H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 69,8 5,9 18,1
nalezeno 69,6 5,8 18,1.
Příklad 67
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, se 4-chlor-6morfolinochinazolin uvede v reakci s 3-methylanilinem za vzniku 4-(3'-methylanílino)-6morfolinochinazolinhydrochloridu.
Výtěžek: 76 %, teplota tání: 276-278 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,38(s,3H), 3,41(m,4H),
(CD3SOCD3) 3,82(m,4H), 7,18(d,lH), 7,38(m,lH), 7,48(s,lH),
-82CZ 282038 B6
7,50(d.lH), 7,87(s,2H),
8,08(s,lH), 8,75(s,lH), elementární analýza:
C19H20N4O.IHC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 64,1 5,9 15.8
nalezeno 63,9 6,0 15,4.
4-Chlor-6-morfolinochinazolin, který je použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs kyseliny 5-chlor-2-nitrobenzoové (20,2 g) a morfolinu (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se odpaří. Přidá se voda (100 ml) a směs se okyselí na pH 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá kyselina 2-nitro-5morfolinobenzoová.
Výtěžek: 24,3 g.
Směs části (10 g) takto získaného produktu, katalyzátoru tvořeného 10% paladiem na uhlí (1 g) a DMA (150 ml) se zahřívá na teplotu 40 °C a míchá pod atmosférou vodíku po dobu 4 hodin. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozetře pod diethyletherem, přičemž se získá kyselina 5-morfolinoanthranilová.
Výtěžek: 6,05 g.
Směs části (5,5 g) takto získaného produktu a formamidu (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a vyloučená sraženina se izoluje a postupně promyje formamidem, ethylacetátem a diethyletherem a vysuší. Tímto způsobem se získá 6-morfolinochinazolin-4-on.
Výtěžek: 4,8 g, teplota tání: 270-273 °C.
K míchané směsi 6-morfolinchinazolinu (0,5 g), N,N-dimethylanilinu (0,471 g) a toluenu (10 ml) se přidá fosforyIchlorid (0,664 g). Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, zředí toluenem (25 ml) a extrahuje zředěným roztokem chloridu amonného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 4-chlor-6-morfolinochinazolin ve formě pevného produktu.
Výtěžek: 0,52 g.
Příklad 68
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (0,449 g), 1,3-fenylendiaminu (0,433 g) a tetrahydrofuranu (16 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin.
-83 CZ 282038 B6
Směs se ochladí na okolní teplotu. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje diethyletherem a vysuší. Tímto způsobem se získá 4-(3'-aminoanilÍno)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid.
Výtěžek: 0,367 g, teplota tání: 242-243 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,97(s,3H), 4,0(s,3H),
(CD3SOCD3) 6,64(m,lH), 6,95(d,lH), 7,02(d,lH), 7,16(t,lH), 7,87(s,lH), 8,25(s,lH), 8,72(s,lH), 10,99(šir.s,lH)
elementární analýza:
C16Hi6N4O2.1HC1.0,1H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,4 5,2 16,7
nalezeno 57,6 5,0 16,4.
Příklad 69
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 68, se 4-chlor-6,7dimethoxychinazolin uvede v reakci s 3-aminofenolem za vzniku 4-(3'-hydroxyanilino)-6,7dimethoxychinazolinu.
Výtěžek: 92 %, teplota tání: 256-257 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
3,98(s,3H), 4,02(s,3H), 6,75(m,lH), 7,12(d,lH), 7,14(d,lH), 7,25(t,lH), 7,42(s,lH), 8,37(s,lH), 8,80(s,lH), 9,5(šir.pík,lH), 1 l,4(šir.s,lH), elementární analýza:
Ci6Hi5N3O3.1HC1.0,25H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,8 4,9 12,4
nalezeno 57,1 4,8 12,1.
Příklad 70
Směs 4-chlor-6-piperidinochinazolinu (0,371 g), 3,4-dichloranilinu (0,243 g), isopropanolu (3 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje tetrahydrofuranem a diethyletherem a vysuší. Tímto způsobem se získá 4-(3',4’-dichloranilino)-6-piperidinochinazolinhydrochlorid.
-84CZ 282038 B6
Výtěžek: 0,331 g.
teplota tání: vyšší než 280 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: l,68(m,6H), 3,49(m,4H), (CD3SOCD3) 7,7-8,0(m,5H), 8,I3(s,lH),
8,81(s,lH), elementární analýza:
C19HI8C12N4.O,9HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 56,3 4,7 13,8
nalezeno 56,4 4,7 13,6.
4-Chlor-6-piperidinochinazolin, který je použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs kyseliny 5-chlor-2-nitrobenzoové (13,7 g), piperidinu (27 ml) a DMA (100 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a získaný roztok se zalkalizuje na pH 10 přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí na pH 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, přičemž se získá kyselina 2-nitro-5-piperidinobenzoová.
Výtěžek: 16,25 g.
teplota tání: 130-140 °C.
Směs části (10 g) takto získaného produktu, 10% paladia na uhlí (1 g, hydrogenační katalyzátor) a DMA (150 ml) se zahřívá na teplotu 40 °C a míchá pod atmosférou vodíku po dobu 4 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří. Tímto způsobem se získá kyselina 5-piperidinoanthranilová ve formě oleje.
Výtěžek: 12,1 g.
Tento olej se potom použije bez dalšího čištění.
Směs takto získaného produktu aformamidu (50 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 170 °C po dobu 90 minut. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje formamidem a diethyletherem a vysuší. Tímto způsobem se získá 6-piperidinochinazolin-4-on.
Výtěžek: 5,95 g, teplota tání: 160-166 °C.
K míchané směsi 6-piperidinochinazolinu (4 g), N,N-dimethylanilinu (3,81 g) a toluenu (70 ml) se přidá fosforylchlorid (5,37 g). Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom ponechá vychladnout na okolní teplotu, zředí toluenem (80 ml) a extrahuje zředěným vodným roztokem chloridu amonného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto způsobem se získá 4-chlor-6-piperidinochinazolin ve formě pevného produktu.
-85CZ 282038 B6
Výtěžek: 2,01 g.
Příklad 71
Směs 7-methylamino-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolinu (1 g), 10% paladia na uhlí (0,1 g. hydrogenační katalyzátor) a DMA (20 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 50 °C pod atmosférou vodíku po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodný roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří, zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6-amino-7-methylamino-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,056 g (6 %), teplota tání: 229-232 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,31(s,3H), 2,86(d,3H), (CD3SOCD3) 5,10(šir.s,2H), 5,98(šir.s,lH),
6,65(s,lH), 6,84(d,lH), 7,20(m,lH), 7,32(s,lH), 7,60(d,lH), 7,62(s,lH), 8,29(s,lH), 9,10(šir.s,lH), elementární analýza:
C16H17N5.0,1 H2O.0,15CH2C12
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 66,2 5,9 23,7
nalezeno 65,9 5,8 23,8.
7-Methylamino-4-(3’-methylanilino)-6-nitrochinazolin, který je použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs 7-chlor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolinu (10,5 g) ethanolového roztoku methylaminu (30 % hm./obj., 100 ml) a ethanolu (100 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří, přičemž se získá požadovaná výchozí látka, která se použije bez dalšího čištění.
Příklad 72
Ke směsi 6-amino-4-(3'-methylanilino)-7-morfolinochinazolinu (0,167 g) a dimethylformamidu (5 ml), která byla ochlazena na teplotu 65 °C, se přidá terc.butylnitrit (0,051 g). Tato směs se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 30 minut. Přidá se další podíl (0,051 g) terc.butylnitritu a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 65 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii s reverzní fází za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu. vody a kyseliny trifluoroctové v objemovém poměru 60 : 40 : 0,2. Tímto způsobem se získá 4(3’-methylanilino)-7-morfolinochinazolin.
Výtěžek: 0,066 g (41 %), teplota tání: 227-229 °C,
-86CZ 282038 B6 nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,33(s,3H), 3,50(m,4H), (CD3SOCD3) 3,82(m,4H), 6,93(d,lH),
7,l4(d,IH), 7,56(d,lH), 7,57(s,lH), 7,59(m,lH).
8,49(d,lH), 8,75(s,lH),
10,93(šir.s,lH).
6-Amino-4-(3'-methylanilino)-7-morfolinochinazolin, který je použit jako výchozí látka, se získá následujícím způsobem.
Směs 7-chlor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolinu (1 g) amorfolinu (0,306 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozetře pod methylenchloridem. Tímto způsobem se získá 4-(3'-methylanilino)-7-morfolino-6nitrochinazolin.
Výtěžek: 1,02 g, teplota tání: 212-215 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,34(s,3H), 3,1 l(t,4H), (CD3SOCD3) 3,74(t,4H), 6,97(d,lH),
7,28(t,lH), 7,31(s,lH),
7,62(s,l H), 7,64(d,lH),
8,58(s,lH), 9,19(s,lH),
9,90(šir.s,lH), elementární analýza:
Ci9H19N5O3.0,73CH2C12
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 55.4 16,4 4,6
nalezeno 55,7 16,4 4,7.
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 70 s výjimkou spočívající v tom, že se reakce provádí při okolní teplotě, se 4-(3'-methylanilino)-7-morfolino-6nitrochinazolin redukuje na 6-amino-4-(3’-methylanilino-7-morfolinochinazolin.
Výtěžek: 48 %, teplota tání: 211-213 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,32(s,3H), 2,98(m,4H), (CD3SOCD3) 3,84(m,4H), 5,24(šir.s,2H),
6,92(d,lH), 7,18(s,lH), 7,25(t,lH), 7,52(s,lH), 7,62(d,2H), 8,38(s,lH), 9,37(šir.s,lH), elementární analýza:
C|9H21N5O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,0 6,3 20,9
nalezeno 67,7 . 6,4 20,5.
-87CZ 282038 B6
Příklad 73
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 1, avšak s výjimkou spočívající v tom, že se reakční směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, se příslušný 4-chlorchinazolin uvede v reakci s příslušným anilinem za vzniku hydrochloridů (pokud není výslovně uvedeno jinak) sloučenin popsaných v následující tabulce. Chemické struktury těchto sloučenin byly potvrzeny protonovou nukleární magnetickorezonanční spektroskopií a elementární analýzou.
Tabulka IV
Příklad 73 sloučenina č. (R')m (R')n Teplota tání (°C)
la 6,7-dimethoxy 3'-kyano vyšší než 240
2b 6,7-dimethoxy 3'-acetyl vyšší než 240
3C 6,7-dimethoxy 2',6'-difluor vyšší než 240
4d 6-piperidino 3'-methyl 230-232
Poznámky
a) Produkt, který byl původně získán ve formě hydrochloridů, se převede na odpovídající volnou bázi následujícím způsobem.
Uvedená sůl se uvede v reakci se směsí methylenchloridu a 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se zfiltruje a takto izolovaný pevný podíl se promyje směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 10:1a vysuší. Tímto způsobem se získá volná báze.
Teplota tání: vyšší než 240 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,97(s,3H), 4,0(s,3H), (CD3SOCD3) 7,22(s,lH), 7,55(m,lH),
7,62(m,lH), 7,83(s,lH), 8,l6(m,lH), 8,38(m,lH), 8,56(s,lH), 9,67(šir.s,lH), elementární analýza:
C17H14N4O2.0,2H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 65,9 4,7 18,1
nalezeno 66,0 4,6 18,0.
b) Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C18H17N3O3.lHC1.0,5H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 58,6 5,2 11,4
nalezeno 58,3 5,0 11,2
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum:
2,62(s,3H), 3,99(s,3H),
4,04(s,3H), 7,43(s,lH),
7,62(m,lH), 7,90(m,lH), 8,05(m,lH), 8,29(m,lH),
8,47(s,lH), 8,84(s,lH), l,74(šir.s,lH).
c) Produkt, který byl původně získán ve formě hydrochloridu, se převede na odpovídající volnou bázi následujícím způsobem. Uvedená sůl se rozdělí mezi ethylacetát a 1N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáze se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 19 : 1. Tímto způsobem se získá požadovaná volná báze.
Teplota tání: vyšší než 240 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,82(s,6H), 7,05-7,35(m,3H), (CD3SOCD3) 7,72(s,1H), 8,21(s,1H),
9,34(šir.s, IH), elementární analýza:
C16H13F2N3O2
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 60,6 4,1 13,2
nalezeno 60,6 4,1 13,4.
Produkt má následující výsledky elementární analýzy:
C2OH22N4.1,O3HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 67,4 6,5 15,7
nalezeno 67,8 6,9 15,3
a následující nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CD3SOCDj) l,63(m,6H), 2,35(s,3H),
3,45(m,4H), 7,13(d,lH), 7,36(m,lH), 7,45(m,2H), 7,75(d,lH), 7,84(m,lH), 8,69(s,lH), 8,88(d,lH), U,2(šir.s,lH).
-89CZ 282038 B6
Příklad 74
Směs 4-chlor-6,7-dimethoxychinazolinu (0,674 g), 1,2-fenylendiaminu (0,649 g) atetrahydrofuranu (24 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje diethyletherem a vysuší. Tímto způsobem se získá 4-(2'-aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid.
Výtěžek: 0,83 g (83 %), teplota tání: 241-243 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,98(s,6H), 6,68(m,lH), (CD3SOCD3) 6,87(d,lH), 7,12(m,2H),
7,40(s,l H), 8,29(s,l H),
8,68(s,lH), 1 l,05(šir.s,lH), elementární analýza:
C16H16N4O2.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,7 5,15 16,8
nalezeno 57,9 5,2 16,6.
Příklad 75
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 74, se 4-chlor-6,7dimethoxychinazolin uvede v reakci s 1,4-fenylendiaminem za vzniku 4-(4'-aminoanilino)-6,7dimethoxychinazolinhydrochloridu.
Výtěžek: 85 %, teplota tání: 274-276 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: (CD3SOCD3) elementární analýza:
3,95(s,3H), 3,98(s,3H),
6,75(d,2H), 7,35(s,lH),
7,38(d,2H), 8,25(s,lH),
8,67(s,lH), ll,05(šir.s,lH)
C16H16N4O2.1HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,7 5,15 16,8
nalezeno 57,6 5,0 16,9.
Příklad 76
Ke směsi 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,5 g), formaldehydu (37% roztok ve vodě. 0,16 ml) a DMA (5 ml) se přidá kyanborohydrid sodný. Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom neutralizuje přidáním ledové kyseliny octové. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené
-90CZ 282038 Β6 postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6methylamino-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,15 g (28 %), teplota tání: 99-102 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CD3SOCD3)
2,34(s,3H), 2,85(d,3H),
6,32(q,lH), 6,96(d,IH), 7,20(d,lH), 7,28(m,2H),
7,54(d, 1H), 7,6(m,2H),
8,48(s,lH), 9,52(šir.s,IH) elementární analýza:
C16H16N4.0,4H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 70,7 6,2 20,6
nalezeno 70,8 5,9 20,5.
Příklad 77
Směs 6-amino-4-(3'-methylanilino)chinazolinu (0,05 g), benzaldehydu (0,02 ml) a methanolu (5 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a ke směsi se po částech přidá borohydrid sodný (0,0076 g). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 4 : 1. Tímto způsobem se získá 6-benzylamino-4-(3'methylanilino)chinazolin.
Výtěžek: 0,068 g, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,35(s,3H), 4,36(d,lH), (CD3SOCD3f 6,67(t,lH), 6,93(d,lH),
7,2-7,7(m,llH), 8,33(s,lH),
9,26(šir.s, 1H), elementární analýza:
C22H20N4.0,125H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 77,1 5,9 16,4
nalezeno 77,3 6,1 16,0.
Příklad 78
DMA (3 ml) se nasytí plynným dimethylaminem a k takto nasycenému roztoku se přidá 6-(2chloracetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,2 g). Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené postupně polárnějšími směsmi methylenchloridu a methanolu. Tímto způsobem se získá 6-(2-dimethylaminoacetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
-91 CZ 282038 B6
Výtěžek: 0,127 g (62%), teplotatání: 146-148 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum:
(CD3SOCD3)
2,32(s,9H), 3,14(s,2H), 6,94(d,lH), 7,26(t,lH), 7,65(m,2H), 7,75(d,lH), 8,13(m,lH), 8,53(s,lH), 8,61(d,lH), 9,64(šir.s,lH), 9,89(šir.s,lH), elementární analýza:
C19H,iN5O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 68,0 6,3 20,9
nalezeno 67,7 6,5 20,6.
Příklad 79
Za použití postupu, který je analogicky s postupem popsaným v příkladu 11, se 4-(3'aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid uvede v reakci s anhydridem kyseliny octové. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 150 : 8 : 1. Tímto způsobem se získá 4-(3'-acetamidoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin.
Výtěžek: 47 %, teplota tání: 252-255 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 2,06(s,3H), 3,94(s,3H), (CD3SOCD3) 3,96(s,3H), 7,18(s,lH),
7,27-7,35(m,2H), 7,45(m,lH),
7,87(s,lH), 8,06(s,lH),
8,45(s,lH), 9,5(šir.s,lH),
9,9(šir.s,lH), elementární analýza:
Ci8Hi8N4O3.0,25H2O
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 63,1 5,4 16,3
nalezeno 62,9 5,5 16,1
Příklad 80
Směs 4-(3'-aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochloridu (0,083 g), benzoylchloridu (0,042 g), triethylaminu (0,101 g) a dimethylformamidu (1,5 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu 20 hodin. Reakční směs se potom odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí methylenchloridu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 100 : 8 : 1. Tímto způsobem se získá 4-(3'-benzamidoanilino-6,7-dimethoxychinazolin.
-92CZ 282038 B6
Výtěžek: 0,15 g (15 %), teplota tání: 239-242 °C, nukleární magnetickorezonanční spektrum: 3,92(s,3H), 3,96(s,3H), (CD3SOCD3) 7,18(s,lH), 7,34(t,lH),
7,45-7,63(m,5H), 7,87(s,lH), 7,96(m,2H), 8,26(t,lH), 8,45(s,lH), 9,52(šir.s,lH), 10,29(šir.s,lH), elementární analýza:
C23H2oN403.0,3CH30H.O,75H20
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 66,1 5,4 13,2
nalezeno 65,9 5,3 13,0.
Příklad 81
V tomto příkladu jsou ilustrovány reprezentativní farmaceutické dávkovači formy, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (označená jako sloučenina X) a určené pro terapeutické nebo profylaktické použití v humánním lékařství.
a)
Tableta I mg/tableta
Sloučenina X 100
Laktóza 182,75
Natrium-kroskarmelóza 12,0
Kukuřičný škrob, pasta (5% hm./obj.-pasta) 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
b)
Tableta II mg/tableta
Sloučenina X 50
Laktóza 223,75
Natrium-kroskarmelóza 6,0
Kukuřičný škrob 15,0
Polyvinylpyrrolidon (5% hm./obj.-pasta) 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
C)
Tableta III mg/tableta
Sloučenina X 1,0
Laktóza 93,25
Natrium-kroskarmelóza 4,0
Kukuřičný škrob, pasta (5% hm./obj .-pasta) 0,75
Stearát hořečnatý 1,0.
-93 CZ 282038 B6
d)
Kapsle mg/kapsle
Sloučenina X 10
Laktóza 488,5
Stearát hořečnatý 1,5.
e)
Injekce (50 mg/ml)
Sloučenina X 5,0 % hm./obj.
1M Roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
O,1M Kyselina chlorovodíková (k nastavení pH na 7,6)
Polyethylenglykol 400 4,5 % hm./obj.
Voda pro injekce do 100%.
f)
Injekce II 10 mg/ml
Sloučenina X 1,0 % hm./obj.
Fosforečnan sodný 3,6 % hm./obj.
0,1M Roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
Voda pro injekce do 100%.
£)
Injekce III (1 mg/ml, pufrováno na pH 6)
Sloučenina X 0,1 % hm./obj.
Fosforečnan sodný 2,26 % hm./obj.
Kyselina citrónová 0,38 % hm./obj.
Polyethylenglykol 400 3,5 % hm./obj.
Voda pro injekce do 100 %.
Poznámka:
Výše uvedené formulace mohou být získané konvenčními postupy, které jsou velmi dobře známé ve farmaceutickém průmyslu. Tablety a) až c) mohou být entericky ovrstveny konvenčními prostředky, například povlakem acetát-fialátu celulózy.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I (I) ve kterém m znamená 1,2 nebo 3,
    R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyaminovou skupinu, alkoxyaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, trifluormethoxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxy-skupinu. ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, pyrrolidin-l-ylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4alkylpiperazin-l-ylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfínylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy jinou než trifluormethylová skupina, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,Ndialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4
    -95 CZ 282038 B6 uhlíkové atomy, morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový’ zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylaikylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy. 4-alkylpiperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový· zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které první alkoxylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, druhá alkoxylová skupina obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenylthioalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, kyanoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoyloxykoxylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-diaIkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkoxylovou skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxy-skupinu se 2 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoyloxy-skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylthioalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, piperidinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, 4-alkylpiperazin-l-ylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový- zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy.
    -96CZ 282038 B6 alkoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,Ndialkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, fenoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, anilinoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylthioalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzamidovou skupinu, benzensulfonamidovou skupinu, 3fenylureido-skupinu, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, 2,5-dioxypyrrolidin-l-ylovou skupinu, halogenalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylamínovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkanoyl aminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy. Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje I až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy nebo dialkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, přičemž uvedený benzamidový nebo benzen sulfonamidový substituent nebo libovolná anilinová, fenoxylová nebo fenylová skupina v substituentu R1 může případně nést jednu nebo dvě halogenové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    -97CZ 282038 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že do rozsahu uvedených chinazolinových derivátů nepatří 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4’-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino-4(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-anilino-6,7dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-(4'-methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4’chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4'-chloran i 1 i no)- 8-hydroxyc h i nazo lín.
  2. 2. Chinazolinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1, 2 nebo 3, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, ureido-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxyskupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, jinou než trifluormethylová skupina, hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový· zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, pyperidinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, morfolinoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, 4-alkylpiperazin-l-ylalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminoalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylthioalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylthioalkylovou
    -98CZ 282038 B6 skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylthioalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, první alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkoxylovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, Ν,Ν-dialkylkarbamoylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, aminoalkoxylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkoxylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoyloxyalkylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, N,Ndialkylkarbamoylalkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylaminovou skupinu, ve které první dva alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a třetí alkylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, benzamidovou skupinu, benzensulfonamidovou skupinu, halogenalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, N-alkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy.
    N.N-dialkylkarbamoylalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy,
    -99CZ 282038 B6 aminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo dialkylaminoalkanoylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, přičemž uvedený benzamidový nebo benzensulfonamidový substituent může případně nést jeden nebo dva halogenové substituenty, alkylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové substituenty s l až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že do rozsahu uvedených chinazolinových derivátů nepatří 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-anilino6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-(4'-methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4(4'-chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4'-chloran i I i no)- 8-hydroxych inazo 1 in.
  3. 3. Chinazolinové deriváty podle nároku l obecného vzorce I, ve kterém m znamená 1 nebo 2, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylendioxyskupinu, ve které alkylenový zbytek obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu, ve které i alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, aminoalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, hydroxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyalkoxylovou skupinu, ve které první alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a druhý alkoxylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, karboxyalkoxylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu, ve které každý alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfonylaminovou skupinu, ve které alkylový
    - 100CZ 282038 B6 zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzamidovou skupinu nebo benzensulfonamidovou skupinu, přičemž posledně dvě uvedené skupiny mohou případně nést jeden nebo dva halogenové substituenty, alkylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylové substituenty s 1 až 4 uhlíkovými atomy, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, aminovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s I až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthioskupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje l až 4 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu, ve kterých alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou, spočívající v tom, že do rozsahu uvedených chinazolinových derivátů nepatří 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'hydroxyanilino)-6.7-methylendioxychinazolin, 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid, 4-(4'-methoxyanililno)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin a 4-(4'-chloranilino)-8-hydroxychinazolin.
  4. 4. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, pro které platí výhrady uvedené v nároku 1. přičemž v obecném vzorci I m znamená 1. 2 nebo 3, každý R1 nezávisle znamená hydroxy-skupinu, aminoskupinu, ureido-skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, hydroxyamino-skupinu, trifluormethoxyskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, propoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, butoxylovou skupinu, methylendioxy-skupinu, ethylendioxy-skupinu, methylamino-skupinu, ethylamino-skupinu, dimethylamino-skupinu, diethylamino-skupinu, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu. methylthio-skupinu, ethylthio-skupinu, brommethylovou skupinu, dibrommethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, 2-hydroxyethylthiomethylovou skupinu, anilinomethylovou skupinu, fenylthiomethylovou skupinu, kyanomethylovou skupinu, 2-bromethoxylovou skupinu, 2-hydroxyethoxylovou skupinu, 3-hydroxypropoxylovou skupinu, 2methoxyethoxylovou skupinu, 2-ethoxyethoxylovou skupinu, 3-methoxypropoxylovou skupinu, 3-ethoxypropoxylovou skupinu, methoxykarbonylmethoxylovou skupinu, ethoxykarbonylmethoxylovou skupinu, karbamoylmethoxylovou skupinu, 2-dimethylaminoethoxylovou skupinu, 2-diethylaminoethoxylovou skupinu, 2-methoxyacetoxyskupinu, benzyloxy-skupinu, 2-anilinoethoxylovou skupinu, 2-piperidinoethoxylovou skupinu, 2-morfolinoethoxylovou skupinu, 2-(piperazin-l-yl)ethoxylovou skupinu, 2hydroxyethylaminovou skupinu, 3-hydroxypropylaminovou skupinu, 2-methoxyethylaminovou skupinu, 2-ethoxyethylaminovou skupinu, 3-methoxypropylaminovou skupinu, 3-ethoxypropylaminovou skupinu, 2-dimethylaminoethylaminovou skupinu, 2diethylaminoethylaminovou skupinu, 3-dimethylaminopropylaminovou skupinu, 3diethylaminopropylaminovou skupinu, acetamidovou skupinu, propionamidovou skupinu, benzamidovou skupinu, 3-fenylureido-skupinu, 2-chloracetamidovou skupinu,
    - 101 CZ 282038 B6
    2-oxopyrrolidin-l-ylovou skupinu, 2-hydroxyacetamidovou skupinu, 2-methoxyacetamidovou skupinu nebo 2-ethoxyacetamidovou skupinu, n znamená 1 nebo 2 a každý R2 nezávisle znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, ajejich farmaceuticky přijatelné soli, svýhradou, spočívající vtom, že do rozsahu uvedených chinazolinových derivátů nepatří 4-(4'-chloranilino)-8-methoxychinazolin a 4-(4'-chloranilino)-8-hydroxychinazolin.
  5. 5. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, pro které platí výhrady uvedené v nároku 1, přičemž v obecném vzorci I (R')m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxyskupinu, 6-aminoskupinu, 7-amino-skupinu, 6-ureido-skupinu, 6-trifluormethoxylovou skupinu, 6-methylovou skupinu, 6,7-dimethylovou skupinu, 6-methoxylovou skupinu, 7-methoxylovou skupinu, 6.7-dimethoxylovou skupinu, 6,7-diethoxylovou skupinu, 6-hydroxy-7-methoxylovou skupinu, 7-hydroxy-6-methoxylovou skupinu, 6-amino-7-methoxylovou skupinu, 6-amino-7-methylthio-skupinu, 5-amino-6,7-dimethoxylovou skupinu, 6-methoxy-7isopropoxylovou skupinu, 6,7-methylendioxy-skupinu, 6,7-ethylendioxy-skupinu, 6dimethylaminoskupinu, 6-methoxymethylovou skupinu, 6-(2-methoxyethoxymethyl)ovou skupinu. 6-kyanomethylovou skupinu, 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 6,7-di-(2-hydroxyethoxy)skupinu, 6-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 6-methoxy-7-(2methoxyethoxvj-skupinu, 6,7-di-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 7-(2-bromethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 7-benzyloxy-6-methoxylovou skupinu, 6-(2-methoxyethylamino)skupinu, 6-acetamidovou skupinu, 6-(2-chloracetaamido)-skupinu, 6-(2-methoxyacetamidoj-skupinu nebo 7-(2-methoxyacetamido)-skupinu a (R2)n znamená atom vodíku, 4’-fluor-skupinu, 3'-chlor-skupinu, 3'-brom-skupinu, 3',4'-dichlorskupinu, 4'-fluor-3'-chlor-skupinu, 3'-trifluormethylovou skupinu, 4'-fluor-3'-trifluormethylovou skupinu, 3'-nitro-skupinu, 3'-nitro-4’-chlor-skupinu, 3'-nitro-4'-fluor-skupinu nebo 3'-methylovou skupinu, ajejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  6. 6. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami podle nároku 1, zvolené z množiny zahrnující
    4-(3'-chlor-4'-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3',4'-dichloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
    6.7- dimethoxy-4-(3'-nitroanilino)chinazolin,
    6.7- diethoxy-4-( 3 '-methy lan i 1 ino)ch i nazo 1 in, 6-methoxy-4-(3’-methylanilino)chinazolin, 4-(3'-ch loran il ino)-6-methoxychinazo I in,
    6.7- ethylendioxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6-amino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 4-(3’-methylanilino)-6-ureidochinazolin a 6-(2-methoxyethoxymethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
  7. 7. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, pro které platí výhrady uvedené v nároku 1, přičemž v obecném vzorci I
    - 102CZ 282038 B6 (R')m znamená 6-hydroxy-skupinu, 7-hydroxy-skupinu, 6,7-dihydroxy-skupinu, 6-aminoskupinu, 7-amino-skupinu, 6-ureido-skupinu, 6-trifluormethoxylovou skupinu, 6-methylovou skupinu, 6,7-dimethylovou skupinu, 6-methoxylovou skupinu, 7-methoxylovou skupinu, 6,7-dimethoxylovou skupinu, 6,7-diethoxylovou skupinu, 6-hydroxy-7-methoxylovou skupinu, 7-hydroxy-6-methoxylovou skupinu, 6-amino-7-methoxylovou skupinu, 6-amino-7-methylthio-skupinu, 5-amino-6,7-dimethoxylovou skupinu, 6-methoxy7-isopropoxylovou skupinu, 6,7-methylendioxy-skupinu, 6,7-ethylendioxy-skupinu, 6methylamino-skupinu, 7-methylamino-skupinu, 6-dimethylamino-skupinu, 6-amino-7methylamino-skupinu, 6-methoxymethylovou skupinu, 6-brommethylovou skupinu, 6-(2methoxyethoxymethyl)ovou skupinu, 6-kyanomethylovou skupinu, 6-methylthiomethylovou skupinu, 6-fenylthiomethylovou skupinu, 7-(2-hydroxyethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 6,7-di-(2-hydroxyethoxy)-skupinu, 6-(2-bromethoxy)-skupinu, 6-(2methoxyethoxy)-skupinu, 6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 6,7-di-(2-methoxyethoxy)-skupinu, 7-(2-bromethoxy)-6-methoxylovou skupinu, 7-benzyloxy-6-methoxylovou skupinu, 6-(2-methoxyethylamino)-skupinu, 6-acetamidovou skupinu, 6-benzenamidovou skupinu, 6-(2-chloracetamido)-skupinu, 6-(2-methoxyacetamido)-skupinu nebo 7-(2-methoxyacetamido)-skupinu a (R2)n znamená atom vodíku, 4'-fluor-skupinu, 3'-chlor-skupinu, 3'-brom-skupinu, 3',4'-dichlorskupinu, 4'-fluor-3'-chlor-skupinu, 3'-trifluormethylovou skupinu, 4'-fluor-3'-trifluormethylovou skupinu, 3-nitro-skupinu, 3’-nitro-4'-chlor-skupinu, 3'-nitro-4’-fluor-skupinu nebo 3'-methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  8. 8. Chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami podle nároku 1, zvolené z množiny zahrnující
    6,7-di-(2-methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6-dimethylamino-4-(3'-methylanilino)chinazolin a 6-benzamido-4-(3’-methylanilino)chinazolin.
  9. 9. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 6,7-dimethoxy-4-(3'bromanilinojchinazolin.
  10. 10. Způsob přípravy chinazolinových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle některého z nároků laž9, vyznačený tím, že zahrnuje
    a) reakci chinazolinu obecného vzorce III
    Z ve kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu, s anilinem obecného vzorce IV (III)
    - 103 CZ 282038 B6 (IV)
    b) štěpení chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, v případě přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R1 nebo R‘ znamená hydroxy-skupinu,
    c) oxidaci chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená alkylthio-skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, v případě přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená alkylsulfinylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylsulfonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
    d) redukci chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená nitroskupinu, v případě přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená aminoskupinu,
    e) acylaci chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 nebo R2 znamená aminovou skupinu, v případě těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, nebo substituovanou alkanoylaminovou skupinu, ve které alkanoylový zbytek obsahuje 2 až 4 uhlíkové atomy, ureido-skupinu, 3-fenylureido-skupinu nebo benzamidovou skupinu nebo R2 znamená acetamidovou skupinu nebo benzamidovou skupinu,
    f) alkylací chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená hydroxyskupinu nebo aminovou skupinu, v případě přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo substituovanou alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, resp. R1 znamená alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo substituovanou alkylaminovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,
    g) hydrolýzu chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkoxykarbonylový substituent, ve kterém alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo substituent, který zahrnuje alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, v případě přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená karboxylový substituent nebo substituent, který zahrnuje karboxylovou skupinu, nebo
    h) reakci chinazolinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená alkylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy nesoucí odštěpitelnou skupinu s odpovídajícím aminem, alkoholem, thiolem nebo kyanidem v případě přípravy těch sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená amino-, oxy-, thio- nebo kyanosubstituovaný alkylový substituent s 1 až 4 uhlíkovými atomy, a reakci získané sloučeniny s vhodnou kyselinou v případě přípravy farmaceuticky přijatelné soli chinazolinového derivátu obecného vzorce I.
  11. 11. Farmaceutická kompozice pro použití při vyvolání protirakovinového účinku, vyznačená tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl podle některého nároku 1 až 9 nebo chinazolinový derivát zvolený z množiny zahrnující 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7- 104CZ 282038 B6 methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino-4-(4'aminoanilino)chinazolin a 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  12. 12. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle některého nároku 1 až 9 nebo chinazolinového derivátu, zvoleného z množiny zahrnující 4-(4'-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-anilino-6-methylchinazolin nebo jeho hydrochlorid a 4-anilino-6,7-dimethoxychinazolin nebo jeho hydrochlorid, k výrobě léčiva pro vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevného živočicha, jakým je člověk.
CZ9343A 1992-01-20 1993-01-18 Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující CZ282038B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929201095A GB9201095D0 (en) 1992-01-20 1992-01-20 Quinazoline derivatives
GB929213572A GB9213572D0 (en) 1992-06-26 1992-06-26 Quinazoline derivatives
GB929223735A GB9223735D0 (en) 1992-11-12 1992-11-12 Quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ4393A3 CZ4393A3 (en) 1993-10-13
CZ282038B6 true CZ282038B6 (cs) 1997-04-16

Family

ID=27266013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9343A CZ282038B6 (cs) 1992-01-20 1993-01-18 Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5457105A (cs)
EP (1) EP0566226B1 (cs)
KR (1) KR100229294B1 (cs)
AT (1) ATE130000T1 (cs)
AU (1) AU661533B2 (cs)
CA (1) CA2086968C (cs)
CZ (1) CZ282038B6 (cs)
DE (1) DE69300754T2 (cs)
DK (1) DK0566226T3 (cs)
ES (1) ES2078798T3 (cs)
FI (1) FI111631B (cs)
GB (1) GB9300059D0 (cs)
GR (1) GR3018143T3 (cs)
HK (1) HK36497A (cs)
HU (2) HU221622B1 (cs)
IL (1) IL104479A (cs)
NO (1) NO301541B1 (cs)
NZ (1) NZ245662A (cs)
RU (1) RU2127263C1 (cs)
SK (1) SK281551B6 (cs)
TW (1) TW283146B (cs)
UA (1) UA34426C2 (cs)

Families Citing this family (705)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5712395A (en) * 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PH31122A (en) * 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU739382B2 (en) * 1993-12-10 2001-10-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5654307A (en) * 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US6524832B1 (en) * 1994-02-04 2003-02-25 Arch Development Corporation DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors
WO1995023141A1 (en) * 1994-02-23 1995-08-31 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
US5869485A (en) * 1994-09-29 1999-02-09 Novartis Finance Corp. Pyrrolo 2,3-d!pyrimidines and their use
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU778961B2 (en) * 1995-03-30 2004-12-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives
ES2332984T3 (es) 1995-03-30 2010-02-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinazolinas.
EP0819129B1 (en) * 1995-04-03 2000-08-02 Novartis AG Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
WO1996033977A1 (en) * 1995-04-27 1996-10-31 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5639757A (en) * 1995-05-23 1997-06-17 Pfizer Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
CA2222545A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ZA9756B (en) * 1996-01-16 1997-07-17 Warner Lambert Co Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
CA2242425C (en) * 1996-02-13 2006-07-18 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6291455B1 (en) * 1996-03-05 2001-09-18 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
RO121900B1 (ro) 1996-04-12 2008-07-30 Warner-Lambert Company Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
TR199900228T2 (xx) * 1996-08-06 1999-03-22 Pfizer Inc. �kameli/katk�l� pirido-veya pirimido-i�eren 6,6-veya 6,7-bisiklik t�revler.
RU2196137C2 (ru) * 1996-08-08 2003-01-10 Зенека Лимитед Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов
AU4342997A (en) * 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CN1237177A (zh) * 1996-11-27 1999-12-01 辉瑞大药厂 稠合的二环嘧啶衍生物
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US7115710B2 (en) 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6130238A (en) * 1997-06-20 2000-10-10 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6313158B1 (en) 1997-06-20 2001-11-06 Sugen, Inc. Bioavailability of 3-heteroarylidenyl-2-indolinones active as protein tyrosine kinase inhibitors
US6051593A (en) 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6114371A (en) * 1997-06-20 2000-09-05 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
WO1999007701A1 (en) 1997-08-05 1999-02-18 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
ATE208210T1 (de) * 1997-08-15 2001-11-15 Cephalon Inc Kombination von proteintyrosin-kinaseinhibitoren und chemischer kastration zur behandlung von prostatakrebs
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US6133305A (en) * 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
CA2305370C (en) 1997-09-26 2006-11-28 Gerald Mcmahon Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6495353B1 (en) 1998-01-21 2002-12-17 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
EP1060160A2 (en) 1998-02-27 2000-12-20 THE UNITED STATES GOVERNMENT as represented by THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US6514981B1 (en) 1998-04-02 2003-02-04 Sugen, Inc. Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
DE69926742T2 (de) 1998-04-14 2006-06-14 Sugen Inc Ste20-verwandte proteinkinasen
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
AU4317399A (en) * 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
WO1999061422A1 (en) 1998-05-29 1999-12-02 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
US6384223B1 (en) 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
CA2342222A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6680335B2 (en) 1998-09-28 2004-01-20 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
CN1144786C (zh) 1998-09-29 2004-04-07 美国氰胺公司 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉
EP1117653B1 (en) 1998-10-01 2003-02-05 AstraZeneca AB Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
ATE298237T1 (de) 1999-02-10 2005-07-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1178932C (zh) 1999-03-17 2004-12-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 酰胺衍生物
US7064114B2 (en) * 1999-03-19 2006-06-20 Parker Hughes Institute Gel-microemulsion formulations
US6258820B1 (en) 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
YU13200A (sh) * 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
IT1312310B1 (it) * 1999-05-07 2002-04-15 Recordati Ind Chimica E Farma Uso di antagonisti selettivi del recettore adrenergico a 1b per ilmiglioramento della disfunzione sessuale
RU2294761C2 (ru) 1999-05-14 2007-03-10 Имклон Систимс Инкопэритид Лечение резистентных опухолей человека антагонистами рецепторов фактора роста эпидермиса
US6126917A (en) * 1999-06-01 2000-10-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography
HK1044769B (zh) * 1999-06-21 2005-02-25 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 雙環雜環化合物，含有該化合物的藥物組合物，該化合物的用途及其製備方法
ATE377597T1 (de) 1999-07-09 2007-11-15 Glaxo Group Ltd Anilinochinazoline als protein-tyrosin- kinasehemmer
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EE200200119A (et) * 1999-09-21 2003-04-15 Astrazeneca Ab Kinasoliini derivaadid ja nende kasutamine ravimitena
JP2003509497A (ja) 1999-09-21 2003-03-11 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン化合物とそれらを含有する医薬組成物
JP3868811B2 (ja) * 1999-10-01 2007-01-17 大日本住友製薬株式会社 新規キナゾリン誘導体
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
EP1230225A2 (en) * 1999-11-01 2002-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
PL203782B1 (pl) * 1999-11-05 2009-11-30 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
CN1422262A (zh) 2000-02-07 2003-06-04 艾博特股份有限两合公司 2－苯并噻唑基脲衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
WO2001060814A2 (en) 2000-02-15 2001-08-23 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
MXPA02009891A (es) 2000-04-07 2003-03-27 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
RU2276151C2 (ru) * 2000-06-06 2006-05-10 Астразенека Аб Хиназолиновые производные для лечения опухолей
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
HUP0301236A2 (hu) * 2000-06-28 2003-10-28 Astrazeneca Ab, Szubsztituált kinazolinszármazékok és felhasználásuk inhibitorokként
AU9500201A (en) * 2000-08-09 2002-02-18 Imclone Systems Inc Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists
AU2001278609B2 (en) 2000-08-21 2005-04-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6617329B2 (en) 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
US6582919B2 (en) 2001-06-11 2003-06-24 Response Genetics, Inc. Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
EP3143995B2 (en) 2001-02-19 2025-01-15 Novartis Pharma AG Rapamycin derivative for the treatment of lung cancer
US7572798B2 (en) * 2001-02-26 2009-08-11 Mcgill University Combi-molecules having signal transduction inhibitory properties and DNA damaging properties
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002079498A1 (en) * 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
EP2292251A1 (en) 2001-04-24 2011-03-09 Merck Patent GmbH Combination therapy using anti-angiogenic agents and TNF-alpha
EP2335728A1 (en) * 2001-05-11 2011-06-22 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. Specific binding proteins and uses thereof
US20110313230A1 (en) 2001-05-11 2011-12-22 Terrance Grant Johns Specific binding proteins and uses thereof
US20100056762A1 (en) * 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
WO2002092577A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1392313B1 (en) 2001-05-16 2007-04-18 Novartis AG Combination comprising n- 5- 4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido|-2-methylphenyl -4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a biphosphonate
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
KR100397792B1 (ko) 2001-06-28 2003-09-13 한국과학기술연구원 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-ｇ]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법
JP2005508953A (ja) 2001-10-10 2005-04-07 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としての３−［４−（置換ヘテロサイクリル）−ピロール−２−イルメチリデン］−２−インドリノン誘導体
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
PL211694B1 (pl) * 2001-12-24 2012-06-29 Astrazeneca Ab Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna
JP2005526714A (ja) * 2002-01-17 2005-09-08 ニューロジェン・コーポレーション カプサイシンのモジュレーターとしての置換キナゾリン−４−イルアミン類縁体
CN101607958A (zh) 2002-02-01 2009-12-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
GB0204392D0 (en) * 2002-02-26 2002-04-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compound
JP4836404B2 (ja) * 2002-02-26 2011-12-14 アストラゼネカ アクチボラグ 抗癌化合物ｚｄ１８３９の新規結晶形
IL163642A0 (en) * 2002-02-26 2005-12-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
TW200813014A (en) 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
JP2005530735A (ja) * 2002-04-16 2005-10-13 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の処置のための併用療法
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
EP1944026B1 (en) 2002-05-16 2013-06-26 Novartis AG Use of EDG receptor binding agents in cancer
US7700571B2 (en) 2002-06-05 2010-04-20 Genentech, Inc. Compositions and methods for liver growth and liver protection
GB0221245D0 (en) * 2002-09-13 2002-10-23 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0223854D0 (en) * 2002-10-12 2002-11-20 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
KR101089462B1 (ko) * 2002-11-04 2011-12-07 아스트라제네카 아베 Ｓｒｃ 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
KR20050084292A (ko) * 2002-12-13 2005-08-26 뉴로젠 코포레이션 캅사이신 수용체 조절체로서 2-치환된 퀴나졸린-4-일아민동족체
WO2004056807A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
KR20050122199A (ko) * 2003-01-23 2005-12-28 티.케이. 시그널 리미티드 표피성장인자 수용체 티로신 키나제의 비가역성 억제제 및 그의 용도
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP1622941A2 (en) * 2003-03-20 2006-02-08 ImClone Systems Incorporated Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7417065B2 (en) 2003-05-19 2008-08-26 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
KR101126560B1 (ko) 2003-05-30 2012-04-05 도꾜 다이가꾸 약제 반응 예측 방법
EP1638600A4 (en) 2003-06-09 2008-06-11 Samuel Waksal PROCESS FOR INHIBITING RECEPTOR TYROSINE KINASES WITH AN EXTRACELLULAR ANTAGONIST AND AN INTRA CELLULAR ANTAGONIST
ES2293251T3 (es) 2003-06-10 2008-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y 1,3,4,6-tetraazafenaleno.
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
BRPI0413066A (pt) * 2003-07-29 2006-10-17 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, da fórmula i, uso e processo para a preparação do mesmo, composto, composição farmacêutica, e, métodos para a produção de um efeito antiproliferativo em um animal de sangue quente, para a prevenção ou tratamento de um tumor, para prover um efeito inibitório de tirosina quinase de egfr seletivo, e para tratar um cáncer em um animal de sangue quente
GB0317663D0 (en) * 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition
KR20060065662A (ko) 2003-07-31 2006-06-14 사노피-아벤티스 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ3 리간드로서의 이의용도
EP1653946A4 (en) 2003-08-06 2007-04-04 Sugen Inc 3-CYCLOPENTYLIDENE-1,3-DIHYDROINDOL-2-ONES GEOMETRICALLY LIMITED AS POWERFUL INHIBITORS OF PROTEIN KINASES
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0321066D0 (en) * 2003-09-09 2003-10-08 Pharma Mar Sau New antitumoral compounds
EP1664030A1 (en) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
AU2004272348B2 (en) 2003-09-16 2008-09-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE602004004553T2 (de) * 2003-09-19 2007-10-25 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
WO2005028470A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
US7232824B2 (en) * 2003-09-30 2007-06-19 Scios, Inc. Quinazoline derivatives as medicaments
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
WO2005048928A2 (en) * 2003-11-12 2005-06-02 George Mason Intellectual Property Methods for treating viral infection
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2007537717A (ja) * 2004-01-07 2007-12-27 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 上皮増殖因子受容体モデュレーターに対する感受性を決定するためのバイオマーカーおよび方法
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
BRPI0400869B8 (pt) * 2004-03-02 2021-05-25 Univ Estadual Campinas Unicamp novos compostos derivados de 4-anilinoquinazolinas com propriedade inibidora de adenosinacinases
KR100942865B1 (ko) * 2004-02-19 2010-02-17 렉산 파마슈티컬스, 인코포레이티드 퀴나졸린 유도체 및 이의 치료적 용도
AU2005224267B2 (en) * 2004-03-19 2011-07-21 Imclone Llc Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
DK2439285T3 (da) 2004-03-31 2019-07-29 Massachusetts Gen Hospital Fremgangsmåde til at bestemme reaktivitet af cancer på behandlinger målrettet mod epidermal vækstfaktor-receptor
BRPI0509721A (pt) 2004-04-07 2007-09-25 Novartis Ag inibidores de iap
US8080577B2 (en) 2004-05-06 2011-12-20 Bioresponse, L.L.C. Diindolylmethane formulations for the treatment of leiomyomas
KR20080095915A (ko) 2004-05-06 2008-10-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 4-페닐아미노-퀴나졸린-6-일-아미드
CA2566647A1 (en) * 2004-05-13 2005-12-22 Imclone Systems Incorporated Inhibition of macrophage-stimulating protein receptor (ron)
JP2008504292A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 免疫増強用の化合物
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
CA2581516C (en) 2004-10-12 2013-06-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
CA2593084C (en) 2004-12-30 2014-03-18 Bioresponse, Llc Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associated conditions
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
ES2431843T3 (es) 2005-02-23 2013-11-28 Shionogi & Co., Ltd. Derivado de quinazolina que tiene actividad inhibidora de tirosina quinasa
JP5054544B2 (ja) 2005-02-26 2012-10-24 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
US7358256B2 (en) * 2005-03-28 2008-04-15 Bristol-Myers Squibb Company ATP competitive kinase inhibitors
CA2604735A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate quinazoline derivative formulations
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006138315A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Schering Corporation Anti-igf1r antibody formulations
EP2100614B8 (en) 2005-06-17 2013-11-20 ImClone LLC Antibody against PDGFR-alpha for use in the treatment of tumours
WO2007025044A2 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
AU2006288716A1 (en) * 2005-09-06 2007-03-15 T.K. Signal Ltd. Polyalkylene glycol derivatives of 4- (phenylamino)quinazolines useful as irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
AU2006201635A1 (en) * 2005-10-20 2007-05-10 Ludwig Institute For Cancer Research Novel inhibitors and methods for their preparation
JP5688877B2 (ja) 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
JP2009516671A (ja) 2005-11-21 2009-04-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ｍＴＯＲ阻害剤を使用する神経内分泌腫瘍処置
JP2009520784A (ja) * 2005-12-22 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体、その製造方法および抗癌剤としてのその使用
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EP1984011A4 (en) 2006-02-03 2010-08-18 Imclone Llc IGF-IR ANTAGONISTS AS AUXILIARIES FOR THE TREATMENT OF PROSTATE CANCER
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TWI404709B (zh) * 2006-02-21 2013-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd 4- (3-benzamidophenyl) -6,7-dimethoxy-2-methylamine quinazoline derivatives
UY30183A1 (es) 2006-03-02 2007-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinolina
WO2007099323A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-07 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
RU2452492C2 (ru) 2006-04-05 2012-06-10 Новартис Аг КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
CA2645633A1 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
RU2008145225A (ru) 2006-04-19 2010-05-27 Новартис АГ (CH) Соединения индазола и способы ингибирования cd7
BRPI0711385A2 (pt) 2006-05-09 2011-11-08 Novartis Ag combinação compreendendo um quelante de ferro e um agente anti-neoplástico e seu uso
WO2007132307A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US20080112888A1 (en) 2006-06-30 2008-05-15 Schering Corporation Igfbp2 biomarker
CN101100466B (zh) 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
US20080221132A1 (en) * 2006-09-11 2008-09-11 Xiong Cai Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents
KR20090067169A (ko) 2006-09-11 2009-06-24 쿠리스 인코퍼레이션 아연 결합 부분을 함유한 퀴나졸린 계열 ｅｇｆｒ 억제제
CA2662587C (en) 2006-09-11 2013-08-06 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
US7547781B2 (en) 2006-09-11 2009-06-16 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
ES2372217T3 (es) 2006-09-12 2012-01-17 Genentech, Inc. Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético.
PL2068880T3 (pl) 2006-09-18 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Sposób leczenia raka z mutacjami EGFR
WO2008042216A2 (en) * 2006-09-28 2008-04-10 Follica, Inc. Methods, kits, and compositions for generating new hair follicles and growing hair
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
WO2008057253A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Bioresponse, L.L.C. Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX338185B (es) 2007-01-25 2016-04-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Uso de anticuerpos anti-egfr en el tratamiento de enfermedad mediada por egfr mutante.
EP2118075A1 (de) 2007-02-06 2009-11-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
KR20090110913A (ko) 2007-02-15 2009-10-23 노파르티스 아게 Ｌｂｈ589와 암을 치료하기 위한 다른 치료제와의 조합물
CA2680854C (en) 2007-03-15 2017-02-14 Ludwig Institute For Cancer Research Treatment method using egfr antibodies and src inhibitors and related formulations
MX2009011199A (es) * 2007-04-16 2010-03-17 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Derivados de pirimidina.
KR101132880B1 (ko) 2007-04-18 2012-06-28 화이자 프로덕츠 인크. 비정상적인 세포 성장의 치료를 위한 술포닐 아미드 유도체
WO2008141843A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel sulphoximine-substituted quinazoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
CN108424454B (zh) * 2007-08-14 2022-05-31 路德维格癌症研究所有限公司 靶向egf受体的单克隆抗体175及其衍生物和用途
WO2009035718A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US8119616B2 (en) * 2007-09-10 2012-02-21 Curis, Inc. Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety
CN101861159A (zh) * 2007-10-19 2010-10-13 马尔药品公司 改进的抗肿瘤治疗
EP2212432A4 (en) * 2007-10-22 2011-10-19 Schering Corp COMPLETELY HUMAN ANTI-VEGF ANTIBODIES AND USE PROCEDURES
MY150054A (en) * 2007-10-29 2013-11-29 Natco Pharma Ltd Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
CN101909630A (zh) 2007-11-02 2010-12-08 新加坡科技研究局 预防和治疗肿瘤的方法和化合物
EP2060565A1 (en) 2007-11-16 2009-05-20 4Sc Ag Novel bifunctional compounds which inhibit protein kinases and histone deacetylases
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
WO2009067242A2 (en) * 2007-11-20 2009-05-28 Imclone Llc Co-crystal of antibody 11f8 fab fragment and egfr extracellular domain and uses thereof
CL2008003449A1 (es) * 2007-11-21 2010-02-19 Imclone Llc Anticuerpo o fragmentos del mismo contra el receptor de proteína estimulante de macrófagos/ron; composición farmacéutica que lo comprende; uso para inhibir angiogénesis, crecimiento tumoral, proliferación, migración e invasión de células tumorales, activación de ron o fosforilación de mapk y/o akt; y uso para tratar cáncer.
EP2072502A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
UY31545A1 (es) 2007-12-20 2009-08-03 Nuevos derivados de 2-carboxamida cianoaminourea, sus sales y profarmacos farmacéuticamente aceptables, procesos de preparacion y aplicaciones
PT2229369T (pt) 2008-01-18 2016-11-24 Natco Pharma Ltd Derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina úteis para tratamento de distúrbios relacionados com o cancro
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
WO2009095480A1 (en) * 2008-01-30 2009-08-06 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
HRP20120869T1 (hr) 2008-02-07 2012-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocikliäśki heterocikli, lijekovi koji sadrže te spojeve, njihova uporaba te postupak njihove proizvodnje
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
MX2010009743A (es) * 2008-03-05 2010-09-28 Novartis Ag Uso de derivados de pirimidina para el tratamiento de las enfermedades dependientes de los receptores del factor de crecimiento epidermico (egfr) o de enfermedades que hayan adquirido resistencia a los agentes que se dirigen a los miembros de la fami
AU2009221120A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Pharma Mar, S.A. Improved antitumoral treatments
WO2009118292A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
PL2260020T3 (pl) 2008-03-26 2015-01-30 Novartis Ag Hydroksamianowe inhibitory deacetylaz B
JP5637982B2 (ja) * 2008-04-09 2014-12-10 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
WO2009138781A1 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
US8426430B2 (en) * 2008-06-30 2013-04-23 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Quinazoline derivatives
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
TW201008933A (en) * 2008-08-29 2010-03-01 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine compounds
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
US20100222371A1 (en) * 2008-11-20 2010-09-02 Children's Medical Center Corporation Prevention of surgical adhesions
AU2009335887A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New salts
AU2009327405A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (E) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
AR074694A1 (es) 2008-12-18 2011-02-02 Novartis Ag Sal de hemifumarato del acido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclohexil-3-trifluoro-metil-benciloxi-imino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxilico, y otras formas cristalinas de la misma.
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
TW201031406A (en) 2009-01-29 2010-09-01 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
PE20120539A1 (es) 2009-03-20 2012-05-12 Genentech Inc Anticuerpos anti-her biespecifico
JP2012523424A (ja) 2009-04-07 2012-10-04 インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド 脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害薬
JP2012523425A (ja) 2009-04-07 2012-10-04 インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド 脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害薬
AU2010264698C1 (en) 2009-06-26 2013-05-16 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of CYP 17
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
US9050341B2 (en) 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
DK2467141T3 (en) 2009-08-17 2019-02-18 Intellikine Llc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF
IN2012DN01453A (cs) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
IN2012DN01693A (cs) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
MX2012002099A (es) 2009-09-03 2012-04-11 Bristol Myers Squibb Co Quinazolinas como inhibidores de los canales ionicos de potasio.
MX2012002997A (es) 2009-09-10 2012-08-01 Novartis Ag Derivados de eter de los heteroarilos biciclicos.
US20110076232A1 (en) 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
EA020151B1 (ru) 2009-10-23 2014-09-30 Эли Лилли Энд Компани Ингибиторы akt и фармацевтические составы, их содержащие
WO2011053779A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
ES2487628T3 (es) 2009-11-04 2014-08-22 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterocíclica útiles como inhibidores de MEK
JP2013510871A (ja) 2009-11-12 2013-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 樹状突起棘の密度を促す方法
EP2510110A1 (en) 2009-11-13 2012-10-17 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
JP6220126B2 (ja) 2009-11-23 2017-10-25 セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体
WO2011064211A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
EA201200823A1 (ru) 2009-12-08 2013-02-28 Новартис Аг Гетероциклические производные сульфонамидов
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
US8461328B2 (en) 2010-01-12 2013-06-11 Genentech, Inc. Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
KR101888026B1 (ko) 2010-02-03 2018-08-13 인피니티 파마슈티컬스, 인코포레이티드 지방산 아미드 하이드롤라제 저해제
MY160556A (en) 2010-02-18 2017-03-15 Genentech Inc Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
CA2793299A1 (en) * 2010-03-16 2011-09-22 Merck Patent Gmbh Morpholinylquinazolines
EP2547338A2 (en) 2010-03-17 2013-01-23 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2011119995A2 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc. Formulations and methods of use
TWI406853B (zh) * 2010-04-07 2013-09-01 Dev Center Biotechnology Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法
CN103038643A (zh) 2010-04-16 2013-04-10 基因泰克公司 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a
EP2582681A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
BR112013004673A8 (pt) 2010-08-31 2018-01-02 Genentech Inc biomarcadores e métodos de tratamento.
CN103209695A (zh) 2010-09-15 2013-07-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 氮杂苯并噻唑化合物、组合物及应用方法
CN103108871B (zh) 2010-09-16 2014-09-10 诺华股份有限公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012066061A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
PL2670753T3 (pl) 2011-01-31 2017-05-31 Novartis Ag Nowe pochodne heterocykliczne
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2678016B1 (en) 2011-02-23 2016-08-10 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
KR20220031732A (ko) 2011-03-04 2022-03-11 뉴젠 세러퓨틱스 인코포레이티드 알킨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 그것의 사용 방법
ES2609578T3 (es) 2011-03-04 2017-04-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
WO2012125913A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules
WO2012125904A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of egfr
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
ES2656218T3 (es) 2011-04-28 2018-02-26 Novartis Ag Inhibidores de 17 alfa-hidroxilasa/C17,20-liasa
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
EA201391820A1 (ru) 2011-06-09 2014-12-30 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
EP2723740A1 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Novartis AG Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
JP5855253B2 (ja) 2011-08-12 2016-02-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ インダゾール化合物、組成物及び使用方法
WO2014081405A2 (en) 2011-08-17 2014-05-30 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol
US20140363438A1 (en) 2011-08-17 2014-12-11 Genentech, Inc. Neuregulin antibodies and uses thereof
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
CN104024432B (zh) 2011-08-31 2017-02-22 基因泰克公司 诊断性标志物
BR112014006223A8 (pt) 2011-09-15 2018-01-09 Novartis Ag 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação
RU2014113236A (ru) 2011-09-20 2015-10-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения имидазопиридина, композиции и способы применения
PE20141228A1 (es) 2011-09-22 2014-10-01 Pfizer Derivados de pirrolopirimidina y purina
CA2849120A1 (en) 2011-09-30 2013-04-18 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
EP2766497A1 (en) 2011-10-13 2014-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
AP2014007601A0 (en) 2011-10-28 2014-04-30 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
JP2015500638A (ja) 2011-11-30 2015-01-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌におけるｅｒｂｂ３変異
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
WO2013091507A1 (zh) 2011-12-20 2013-06-27 Qian Wei 杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途
MX353342B (es) 2011-12-22 2018-01-08 Novartis Ag Derivados de dihidro-benzo-oxazina y dihidro-pirido-oxazina.
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
US20140357666A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
JP2015503519A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EA201491259A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
US9193718B2 (en) 2012-03-26 2015-11-24 Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences Quinazoline derivative and application thereof
BR112014024017A8 (pt) 2012-03-27 2017-07-25 Genentech Inc Métodos de tratamento de um tipo de câncer, de tratamento do carcinoma, para selecionar uma terapia e para quantificação e inibidor de her3
US20150297604A1 (en) 2012-04-03 2015-10-22 Novartis Ag Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN103373966A (zh) * 2012-04-17 2013-10-30 南京大学 一类4-苯胺喹唑啉类酰胺衍生物及其制备方法与用途
KR20150009540A (ko) 2012-05-16 2015-01-26 노파르티스 아게 Pi-3 키나제 억제제에 대한 투여 요법
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
EP2861256B1 (en) 2012-06-15 2019-10-23 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
US9738643B2 (en) 2012-08-06 2017-08-22 Duke University Substituted indazoles for targeting Hsp90
WO2014033281A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Methods and peptides for preventing and treating a bcr-abl and a c-abl associated disease
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
EP3919069A1 (en) 2012-11-05 2021-12-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Xbp1, cd138, and cs1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
RU2721418C2 (ru) 2013-02-01 2020-05-19 Веллстат Терапьютикс Корпорейшн Соединения амина, имеющие противовоспалительную, противогрибковую, противопаразитарную и противораковую активность
RU2708032C2 (ru) 2013-02-20 2019-12-03 Новартис Аг ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
ES2654100T3 (es) 2013-02-21 2018-02-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Quinazolinas como inhibidores de quinasa
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
EP2961412A4 (en) 2013-02-26 2016-11-09 Triact Therapeutics Inc CANCER THERAPY
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
US9925240B2 (en) 2013-03-06 2018-03-27 Genentech, Inc. Methods of treating and preventing cancer drug resistance
ES2642201T3 (es) 2013-03-06 2017-11-15 Astrazeneca Ab Inhibidores de quinazolina de formas mutantes de activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico
EP2970307B1 (en) 2013-03-13 2020-03-11 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
SG11201507477XA (en) 2013-03-14 2015-10-29 Genentech Inc Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
JP2016516046A (ja) 2013-03-14 2016-06-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
JP2016520528A (ja) 2013-03-15 2016-07-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014147631A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Natco Pharma Limited Formulation comprising gefitinib as oral suspension
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
KR102274755B1 (ko) 2013-04-04 2021-07-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐｅｒｋ 저해제로서의 신규한 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―피롤로［２，３―ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체
CN103275019B (zh) * 2013-04-26 2016-05-18 浙江工业大学 4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
CN103382182B (zh) * 2013-05-17 2016-08-10 河北医科大学 苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途
CN103304491A (zh) * 2013-06-17 2013-09-18 连云港盛和生物科技有限公司 一种吉非替尼的制备方法
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
CN105611933B (zh) 2013-09-05 2019-01-25 基因泰克公司 抗增生性化合物
WO2015035410A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutic, Inc. Cancer therapy
RU2675105C9 (ru) 2013-09-22 2019-01-09 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд. Замещенные аминопиримидиновые соединения и способы их использования
CN103483276B (zh) * 2013-09-22 2018-04-17 南京恒道医药科技有限公司 一种凡德他尼杂质的制备方法
WO2015049325A1 (en) 2013-10-03 2015-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic inhibitors of cdk8 and uses thereof
JP6677638B2 (ja) 2013-10-18 2020-04-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｒｓｐｏ２及び／又はｒｓｐｏ３抗体及びそれらの使用
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
BR112016011811A2 (pt) 2013-12-06 2017-08-08 Novartis Ag Uso de um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase seletivo de alfa-isoforma, regime terapêutico e pacote
SG10201808519VA (en) 2013-12-17 2018-10-30 Genentech Inc Methods of treating her2-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-her2 antibodies
US20150190506A1 (en) 2013-12-17 2015-07-09 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CA2943329A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Genentech, Inc. Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
LT3122358T (lt) 2014-03-26 2021-04-12 Astex Therapeutics Ltd. Egfr ir cmet inhibitorių deriniai, skirti vėžio gydymui
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
EP3122728A4 (en) 2014-03-28 2017-10-25 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
PT3126394T (pt) 2014-03-31 2019-12-19 Hoffmann La Roche Anticorpos anti-ox40 e métodos de utilização
MA39817A (fr) 2014-03-31 2017-02-08 Hoffmann La Roche Thérapie combinatoires comprenant des agents anti-angiogenèse et des agonistes se liant à ox40
US10426753B2 (en) 2014-04-03 2019-10-01 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
AU2015254943B2 (en) 2014-04-30 2019-04-04 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
CN107074823B (zh) 2014-09-05 2021-05-04 基因泰克公司 治疗性化合物及其用途
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
EP3204379B1 (en) 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
SG11201703521UA (en) 2014-11-03 2017-05-30 Genentech Inc Methods and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
MX2017005750A (es) 2014-11-03 2017-12-15 Genentech Inc Ensayos para detectar subgrupos inmunes de células t y sus métodos de uso.
JP2017534633A (ja) 2014-11-06 2017-11-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｏｘ４０結合アゴニスト及びｔｉｇｉｔ阻害剤を含む組み合わせ療法
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
EP3218376B1 (en) 2014-11-10 2019-12-25 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
JP2017537090A (ja) 2014-11-17 2017-12-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｏｘ４０結合アゴニスト及びｐｄ−１軸結合アンタゴニストを含む併用療法
WO2016086200A1 (en) 2014-11-27 2016-06-02 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
CA2968359A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
KR20170095893A (ko) 2014-12-24 2017-08-23 제넨테크, 인크. 방광암에 대한 치료, 진단, 및 예후 방법
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
CN107406418B (zh) 2015-01-09 2021-10-29 基因泰克公司 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途
CN107406414B (zh) 2015-01-09 2022-04-19 基因泰克公司 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物
CN107406429B (zh) 2015-01-09 2021-07-06 基因泰克公司 哒嗪酮衍生物及其在治疗癌症中的用途
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3250552B1 (en) 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
JP6955445B2 (ja) 2015-04-07 2021-10-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト性の活性を有する抗原結合複合体及びその使用方法
HUE051815T2 (hu) 2015-05-12 2021-03-29 Hoffmann La Roche Terápiás és diagnosztikai eljárások rákra
WO2016196298A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnolstic methods for cancer
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
AU2016274584A1 (en) 2015-06-08 2018-01-04 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies and PD-1 axis binding antagonists
AU2016280070B2 (en) 2015-06-17 2022-09-15 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using PD-1 axis binding antagonists and taxanes
ES2980216T3 (es) 2015-07-01 2024-09-30 California Inst Of Techn Sistemas de administración basados en polímeros de ácido múcico catiónicos
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
CN105001167B (zh) * 2015-07-16 2018-01-05 西安交通大学 1‑取代苯基‑3‑（4‑取代苯基氨基‑6‑喹唑啉基）脲类化合物及制备方法和用途
CN108026110B (zh) 2015-08-26 2022-02-08 国家公共部门基金会卡洛斯三世国家癌症研究中心(F.S.P.Cnio) 作为蛋白激酶抑制剂的稠合三环化合物
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
CN108290946B (zh) 2015-09-25 2021-09-28 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
WO2017062500A2 (en) 2015-10-05 2017-04-13 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Activators of autophagic flux and phospholipase d and clearance of protein aggregates including tau and treatment of proteinopathies
ES2893100T3 (es) 2015-10-12 2022-02-08 Advanced Cell Diagnostics Inc Detección in situ de variantes de nucleótidos en muestras con un elevado nivel de ruido, y composiciones y métodos relacionados con ésta
MX2018005298A (es) 2015-11-02 2018-06-22 Novartis Ag Regimen de dosificacion para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa.
CA3008394A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds and methods of using the same for the treatment of cancer
JP6871255B2 (ja) 2015-12-30 2021-05-12 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法
AR107303A1 (es) 2016-01-08 2018-04-18 Hoffmann La Roche Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit
US10710968B2 (en) 2016-01-13 2020-07-14 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof
EP4155415A1 (en) 2016-02-29 2023-03-29 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
CN109072311A (zh) 2016-04-15 2018-12-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
AU2017250296A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
EP3464270B1 (en) 2016-05-24 2022-02-23 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 and their use in the treatment of cancer
JP7014736B2 (ja) 2016-05-24 2022-02-01 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体
JP2019527037A (ja) 2016-06-08 2019-09-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための診断及び治療方法
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
US20190209669A1 (en) 2016-08-23 2019-07-11 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
ES2912269T3 (es) 2016-09-27 2022-05-25 Cero Therapeutics Inc Moléculas de receptor de engullimiento quimérico
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
IL265759B1 (en) 2016-10-06 2025-06-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
LT3558955T (lt) 2016-12-22 2021-11-10 Amgen Inc. Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui
EP3567030B1 (en) * 2016-12-30 2022-02-09 Medshine Discovery Inc. Quinazoline compound for egfr inhibition
CN110546277B (zh) 2017-03-01 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
WO2018189220A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP3642198B1 (en) 2017-06-22 2022-03-16 Curadev Pharma Limited Small molecule modulators of human sting
WO2019018757A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Genentech, Inc. THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC METHODS FOR CANCER
CN111295394B (zh) 2017-08-11 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd8抗体及其用途
TWI731264B (zh) 2017-09-08 2021-06-21 美商安進公司 Kras g12c抑制劑以及其使用方法
TWI827550B (zh) 2017-09-08 2024-01-01 美商建南德克公司 癌症之診斷及治療方法
AU2018341244A1 (en) 2017-09-26 2020-03-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
AU2018353984A1 (en) 2017-10-24 2020-05-07 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019084395A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 University Of Virginia Patent Foundation COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION
CA3077664A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
CA3085593A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Sterngreene, Inc. Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors
US11602534B2 (en) 2017-12-21 2023-03-14 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Pyrimidine derivative kinase inhibitors
CA3087779A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Agents and methods for predicting response to therapy
JP7450541B2 (ja) 2018-01-20 2024-03-15 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法
MX2020008882A (es) 2018-02-26 2021-01-08 Genentech Inc Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1.
AU2019243153A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
US12291557B2 (en) 2018-03-28 2025-05-06 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric TIM4 receptors and uses thereof
EP3774865A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
ES2986917T3 (es) 2018-05-10 2024-11-13 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C para el tratamiento del cáncer
CN112771177A (zh) 2018-05-21 2021-05-07 纳米线科技公司 分子基因标签及其使用方法
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CA3099440A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 California Institute Of Technology Nanoparticles for crossing the blood brain barrier and methods of treatment using the same
WO2019246557A1 (en) 2018-06-23 2019-12-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
WO2020018789A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGUES FOR CANCER
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
CN113195470B (zh) * 2018-09-13 2024-12-03 南加州大学 作为治疗剂的新型单磷酸鸟苷合成酶抑制剂
AU2019342099A1 (en) 2018-09-19 2021-04-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
PL3857230T3 (pl) 2018-09-21 2023-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposoby diagnostyczne dla potrójnie ujemnego raka piersi
JP2022512584A (ja) 2018-10-04 2022-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 角皮症を処置するためのｅｇｆｒインヒビター
WO2020077409A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 The University Of Queensland Epigenetic biomarker and uses therefor
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MA55136A (fr) 2018-11-19 2022-02-23 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
EP3898615A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
UA129950C2 (uk) 2018-12-20 2025-09-24 Емджен Інк. Інгібітори kif18a
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
JP2022519649A (ja) 2019-02-08 2022-03-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの診断および治療方法
MX2021010313A (es) 2019-02-27 2021-09-23 Genentech Inc Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos anti-tigit y anti-cd20 o anti-cd38.
WO2020172712A1 (en) 2019-02-27 2020-09-03 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
JP2022522778A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN109796415B (zh) * 2019-03-29 2020-10-30 武汉德诺美生物医药股份有限公司 Egfr抑制剂及其应用
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
JP2022530674A (ja) 2019-05-03 2022-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｐｄ－ｌ１抗体を用いたがんの処置方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
PE20220504A1 (es) 2019-05-21 2022-04-07 Amgen Inc Formas en estado solido
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
KR20220057563A (ko) 2019-09-04 2022-05-09 제넨테크, 인크. Cd8 결합제 및 이의 용도
WO2021062085A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
EP4051674A1 (en) 2019-10-29 2022-09-07 F. Hoffmann-La Roche AG Bifunctional compounds for the treatment of cancer
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
JP2022553803A (ja) 2019-11-06 2022-12-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド 血液がんの処置のための診断方法及び治療方法
PH12022551102A1 (en) 2019-11-08 2023-11-20 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
TW202130618A (zh) 2019-11-13 2021-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及使用方法
US20220395553A1 (en) 2019-11-14 2022-12-15 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CR20230210A (es) 2019-12-13 2023-06-14 Genentech Inc ANTICUERPOS ANTI-LY6G6D Y MÉTODOS DE USO (Divisional 2022-0330)
TW202136276A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 美商艾瑞斯卡公司 三環吡啶酮及嘧啶酮
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
MX2022009170A (es) 2020-01-27 2022-08-17 Genentech Inc Procedimientos para el tratamiento del cancer con un anticuerpo antagonista anti-tigit.
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
CN115698717A (zh) 2020-04-03 2023-02-03 基因泰克公司 癌症的治疗和诊断方法
US12359208B2 (en) 2020-04-15 2025-07-15 California Institute Of Technology Thermal control of T-cell immunotherapy through molecular and physical actuation
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
CN111499583B (zh) * 2020-05-22 2022-02-15 沈阳工业大学 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用
JP2023531406A (ja) 2020-06-16 2023-07-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド トリプルネガティブ乳がんを処置するための方法および組成物
MX2022015881A (es) 2020-06-18 2023-01-24 Genentech Inc Tratamiento con anticuerpos anti-tigit y antagonistas de union al eje de pd-1.
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
JP2023536602A (ja) 2020-08-03 2023-08-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド リンパ腫のための診断及び治療方法
EP4192509A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022047259A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
US20250195521A1 (en) 2020-09-03 2025-06-19 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
AU2021347232A1 (en) 2020-09-23 2023-04-27 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
KR20230082632A (ko) 2020-10-05 2023-06-08 제넨테크, 인크. 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체를 사용한 치료를 위한 투약
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
EP4291558A1 (en) 2021-02-12 2023-12-20 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer
WO2022183072A1 (en) 2021-02-26 2022-09-01 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
TW202309053A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202313633A (zh) 2021-05-25 2023-04-01 美商伊瑞斯卡公司 含硫雜芳族三環ｋｒａｓ抑制劑
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
KR20240119868A (ko) 2021-07-28 2024-08-06 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 tim4 수용체 및 이의 용도
WO2023018699A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
JP2025512824A (ja) 2022-04-01 2025-04-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投与
JP2025517650A (ja) 2022-05-11 2025-06-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置のための投与
IL317449A (en) 2022-06-07 2025-02-01 Genentech Inc Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist
CN120504682A (zh) 2022-06-10 2025-08-19 锐新医药公司 大环ras抑制剂
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
JP2025523845A (ja) 2022-07-19 2025-07-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３二重特異性抗体による処置のための投薬
CN119816589A (zh) 2022-08-02 2025-04-11 国立大学法人北海道大学 使用细胞器复合体改善细胞疗法的方法
CR20250043A (es) 2022-08-11 2025-03-25 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos de tetrahidrotiazepina
EP4568960A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
JP2025526727A (ja) 2022-08-11 2025-08-15 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体
EP4568746A1 (en) 2022-08-11 2025-06-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
AU2023358792A1 (en) 2022-10-14 2025-04-17 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
KR20250093336A (ko) 2022-10-25 2025-06-24 제넨테크, 인크. 다발성 골수종에 대한 치료 및 진단 방법
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
TW202448949A (zh) 2023-05-05 2024-12-16 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
TW202504641A (zh) 2023-06-08 2025-02-01 美商建南德克公司 用於淋巴瘤之診斷及治療方法的巨噬細胞特徵
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US398749A (en) * 1889-02-26 Harvey d
US3985742A (en) * 1971-12-01 1976-10-12 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-hydroxymethyl cephalosporins
US3985749A (en) * 1975-12-22 1976-10-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of 4-aminoquinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
JPS5620577A (en) * 1979-07-27 1981-02-26 Sankyo Co Ltd 4- n-alkylanilino quinazoline derivative and its preparation
US4510307A (en) * 1980-08-20 1985-04-09 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha 6-Quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof
JPS57143266A (en) * 1981-02-27 1982-09-04 Shin Kobe Electric Mach Co Ltd Plate for lead acid battery
JPS57143296A (en) * 1981-02-28 1982-09-04 Matsushita Electric Works Ltd Switching unit
JPS5913765A (ja) * 1982-07-15 1984-01-24 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−（４−キナゾリル）アミノ安息香酸誘導体
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
GB8424979D0 (en) * 1984-10-03 1984-11-07 Wyeth John & Brother Ltd Benzenesulphonamide derivatives
HU207287B (en) * 1989-01-17 1993-03-29 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Polyene fatty acid derivatives of tyrozine-quinaze inhibiting activity and pharmaceutical composition containing them as active component
HUT64755A (en) * 1991-02-20 1994-02-28 Pfizer Process for the production of 2,4-diamino-quinazoline derivatives and of medical preparatives containing them
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem

Also Published As

Publication number Publication date
KR930016407A (ko) 1993-08-26
AU661533B2 (en) 1995-07-27
EP0566226A1 (en) 1993-10-20
DE69300754D1 (de) 1995-12-14
NO930178L (no) 1993-07-21
HU211311A9 (en) 1995-11-28
EP0566226B1 (en) 1995-11-08
NZ245662A (en) 1995-09-26
DK0566226T3 (da) 1996-03-18
SK281551B6 (sk) 2001-05-10
GB9300059D0 (en) 1993-03-03
CA2086968A1 (en) 1993-07-21
ATE130000T1 (de) 1995-11-15
IL104479A (en) 1999-12-22
NO301541B1 (no) 1997-11-10
US5457105A (en) 1995-10-10
CZ4393A3 (en) 1993-10-13
FI930208A0 (fi) 1993-01-19
HUT63153A (en) 1993-07-28
HU221622B1 (hu) 2002-12-28
AU3101093A (en) 1993-07-22
FI930208L (fi) 1993-07-21
CA2086968C (en) 1998-06-23
KR100229294B1 (ko) 1999-11-01
HU9300094D0 (en) 1993-04-28
TW283146B (cs) 1996-08-11
FI111631B (fi) 2003-08-29
SK1693A3 (en) 1993-09-09
IL104479A0 (en) 1993-05-13
UA34426C2 (uk) 2001-03-15
GR3018143T3 (en) 1996-02-29
RU2127263C1 (ru) 1999-03-10
ES2078798T3 (es) 1995-12-16
NO930178D0 (no) 1993-01-19
US5616582A (en) 1997-04-01
DE69300754T2 (de) 1996-03-28
HK36497A (en) 1997-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282038B6 (cs) Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
US5580870A (en) Quinazoline derivatives
US5475001A (en) Quinazoline derivatives
US6015814A (en) Quinazoline derivative
US5770599A (en) Quinazoline derivatives
JP2994165B2 (ja) キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
JPH05208911A (ja) 抗癌作用を有する医薬組成物、キナゾリン誘導体及びその製法
HK1005371B (en) Quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20130118