KR100229294B1 - 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 ; 또는 그것의 약학적 허용염에 관한 것이다.
상기식중,
m 은 1, 2 또는 3 이고,
Rt은 각각 히드록시, 아미노, 카르복시, 카바모일, 우레이도,
(C1-C4)알콕시카르보닐,-(C1-C4)알킬카바모일,,-디-[(C1-C4)알킬]
카바모일, 히드록시아미노, (C1-C4)알콕시아미노,
(C2-C4)알카노일옥시아미노, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알킬,
(C1-C4)알콕시 및 (C1-C3)알킬렌디옥시이고;
n 은 1 또는 2 이며,
R2는 수소, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 제조하는 방법; 그것들을 포함하는 약학적 조성물; 암의 치료시 상기 화합물의 수용체 타이로신 키나아제 억제 특성을 이용하는 방법에 관한 것이다.

Description

퀴나졸린 유도체
본 발명은 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용염에 관한 것으로서, 이것은 항암 효능을 지니므로 사람 또는 동물의 신체를 치료하는 방법에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 퀴나졸린 유도체의 제조 방법, 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물 및 사람과 같은 온혈 동물에 대해 항암 효과를 나타내는 의약품의 제조시 이것을 사용하는 용도에 관한 것이다.
최근 암을 치료하는 많은 요법에서는 DNA 합성을 억제하는 화합물을 사용한다. 그러한 화합물은 통상적으로 세포에 대해 독성을 지니긴 하나, 급속히 분열하는 종양 세포에 대한 이들의 독성 효과는 이로울 수 있다. DNA 합성의 억제 이외의 메카니즘을 통해 작용하는 항암제에 대한 또 다른 접근 방식은, 암세포에 대한 작용 선택성을 향상시키는 것이다.
최근에 세포의 일부 DNA가 종양 유전자(oncogenes), 즉 활성화될 경우 악성 종양 세포를 생성시키는 유전자로 형질 전환됨으로써 세포에서 암이 유발될 수 있음이 밝혀졌다(브래드쇼의 문헌[Mutagenesis. 1986, 1, 91]참고). 그러한 몇종의 종양 유전자는 성장인자의 수용체인 펩티드를 생성시킨다. 성장 인자와 수용체의 복합체는 순차적으로 세포 증식을 증가시킨다. 예를 들어, 수종의 종양 유전자는 타이로신 키나아제 효소를 암호화하며 타이로신 키나아제 효소도 또한 특정의 성장인자 수용체임이 공지되었다(야덴 외 다수의 문헌[Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443]; 라센 외 다수의 문헌[Ann. Reports in Med. Chem. 1989, Chpt. 13]참고).
수용체 타이로신 키나아제는 세포 복제를 개시하는 생화학적 신호를 전달하는데 있어서 중요한 작용을 한다. 이것들은, 세포막에 걸쳐 존재하고, 표피 성장인자와 같은 성장 인자의 세포외 결합 도메인 및 단백질내 포스포릴레이트 타이로신 아미노산에 대한 키나아제로서 작용하는 세포내 부분을 지녀 세포 증식에 영향을 미치는 거대 효소이다. 그러한 키나아제는 종종 유방암(세인스베리 외 다수의 문헌[Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458]; 게린 외 다수의 문헌[Oncogene Res., 1988, 3, 21]), 결장암, 직장암 또는 위암과 같은 위장관계 암(볼렌 외 다수의 문헌[Oncogene Res., 1987, 1, 149]), 백혈병(코나카 외 다수의 문헌[Cell, 1984, 37, 1035]) 및 난소암, 기관지암 또는 췌장암(유럽 특허 제0400586 호)와 같은 통상적인 인체암중에 존재한다고 알려져 있다. 사람의 종양 조직을 수용체 타이로신 키나아제 활성에 대해 부가적으로 테스트해 본 결과, 상기 키나아제는 갑상선암 및 자궁암과 같은 다른 암에도 널리 퍼져 있을 것으로 예상된다. 또한 타이로신 키나아제의 활성은 정상 세포에서는 거의 검출되지 않는 반면에 악성 세포에서는 보다 빈번히 검출되는 것으로 공지되어 있다(헌터의 문헌[Cell, 1987, 50, 823]참고). 보다 최근에는 타이로신 키나아제 활성을 지닌 표피 성장 인자 수용체가 뇌종양, 폐 편평 세포 종양, 방광암, 위암, 유방암, 머리 및 목 암, 식도암, 여성 생식계암 및 갑상선 종양과 같은 많은 인체암에서 과다하게 발현되는 것으로 밝혀졌다[더블유 제이 걸릭의 문헌[Brit. Med. Bull., 1991, 47, 87]참고).
따라서 수용체 타이로신 키나아제의 억제제는 포유동물 암세포의 성장에 대한 선택적 억제제로서 가치있는 것으로 인식되어 있다(야이쉬 외 다수의 문헌[Science, 1988, 242, 933]참고). 이러한 견해는, 일종의 수용체 타이로신 키나아제 억제제인 에르브스타틴이 표피 성장 인자(EGF) 수용체 타이로신 키나아제를 발현시키는 사람 유방 종양을 이식시킨 무흉선 누드 마우스에 있어서는 성장을 특이적으로 억제시키나, EGF 수용체 타이로신 키나아제를 발현시키지 않는 또 다른 암의 성장에는 영향을 미치지 않는다는 사실에 의해 지지된다(토이 외 다수의 문헌[Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1990, 26, 722]참고). 각종 스티렌 유도체는 또한 타이로신 키나아제 억제 특성을 지니고(유럽 특허 출원 제0211363호, 제0304493호 및 제0322738호 참고), 함암제로서 사용할 수 있는 것으로 기재되어 있다. 그러한 2 종의 스트렌 유도체의 생체내 억제 효과는 누드 마우스에 접종된 사람의 편평 세포 종양의 성장도를 통해 검증된 바 있다(요네다 외 다수의 문헌[Cancer Research, 1991, 51, 4430]참고). 따라서 수용체 타이로신 키나아제 억제제는 각종 인체 암의 치료에 유용한 것으로 입증된다. 각종 공지된 타이로신 키나아제 억제제가 보다 최근에 티. 알. 버크 Jr.의 문헌[Drugs of the Future, 1992, 17, 199]에 개시되었다.
본 발명자들은 특정의 퀴나졸린 유도체가 항암 특성을 갖는다는 것을 발견했는데, 이는 이들의 수용체 타이로신 키나아제에 대한 억제 특성으로부터 유발되는 것으로 믿어진다.
많은 퀴나졸린 유도체가 이미 공지되었으나, 그러한 퀴나졸린 유도체가 수용체 타이로신 키나아제에 대한 억제 특성으로부터 유발되는 항암특성을 지닌다는 사실은 공지된 바 없다.
영국 특허 출원 제2033894호에는, 특정 퀴나졸린 유도체가 진통 특성 및 항염증 특성을 지님이 공지되어 있다. 여기에는, 하기 일반식(II)의 화합물 및 이를 함유한 약학 조성물이 개시되어 있다 :
상기 식중,
R1은 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고;
R2는 수소, 할로게노, 알킬 또는 알콕시이며;
R3는 수소 또는 알킬이다.
하나의 화합물만 예외이고, 인용예의 모든 예시 화합물 또는 명명된 화합물에서 R1은 수소 이외의 치환기이어야 한다. 그 예외적인 화합물은 R1및 R2가 각각 수소이고 R3는 메틸인 4-(-메틸아닐리노)퀴나졸린 화합물이다. 본원에서 하기 개시된 퀴나졸린 유도체에는 영국 특허 출원 제2033894호에 구체적으로 개시된 어떤 화합물도 포함되지 않는다.
상기 영국 특허 제2033894호에 언급된 부가의 공지된 퀴나졸린 유도체로는 콕시디아증의 치료에 유용한 것으로 공지된 4-아닐리노퀴나졸린 화합물 및 4-아닐리노-6-클로로퀴나졸린 화합물(각각 문헌[J. Org. Chem., 1976, 41, 2646] 및 미국 특허 제3985749호 참고)이 있다.
문헌[Chemical Abstracts, 107권, 요약번호 134278h]에서는 특정의 4-(4'-히드록시아닐리노)퀴나졸린 유도체의 항부정맥 특성을 테스트 했다. 화학적 중간체로서 언급된 화합물로는 4-(4'-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 및 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7-메틸렌디옥시퀴나졸린이 있다. 문헌[Chemical Abstracts 70권, 요약번호 68419u]에는, 특정의 4-아미노퀴나졸린 유도체가 기관지 확장 특성 및/또는 저혈압적 특성을 지님이 공지되어 있다. 개시된 화합물중 하나가 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴나졸린이다. 문헌[Chemical Abstracts, 92권, 요약번호 76445u]에는, 특정의 6,7,8-트리메톡시퀴나졸린 유도체가 항-말라리아 성질을 지님이 또한 공지되어 있다. 화학적 중간체로서 언급된 하나의 화합물은4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린이다.
문헌 [(Chemical Abstracts, 58권, 요약번호 9268]에는 또한 특정의 4-(4'-아조아닐리노)퀴나졸린 유도체가 염료임이 공지되어 있다. 여기에서 중간체로서 언급된 화합물은 6-아미노-4-(4'-아미노아닐리노)퀴나졸린이다. 또한 문헌[J. Chem. Soc., 1962, 4679]에는 4-클로로-6-메틸퀴나졸린이 아닐린과의 반응을통해 4-아닐리노-6-메틸퀴나졸린을 형성함이 공지되어 있다.
본 발명은 한 특징으로서 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 제공한다:
상기 식중,
m은 1, 2 또는 3이고
R1은 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (C1-C4)알콕시카르보닐,-(C1-C4)알칼카르바모일,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일, 히드록시아미노, (C1-C4)알콕시아미노, (C2-C4)알카노일옥시아미노, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C4)알칼아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 할로게노-(C1-C4)알킬(단, 트리플루오로메틸은 제외), 히드록시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알카노일옥시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 카르복시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알킬, 카르바모일-(C1-C4)알킬,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알킬,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알킬, 아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C1-C4)알킬, 피페리디노-(C1-C4)알킬, 모폴리노-(C1-C4)알킬, 피페라진-1-일-(C1-C4)알킬, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, 페녹시-(C1-C4)알킬, 아닐리노-(C1-C4)알킬, 페닐티오-(C1-C4)알킬, 시아노-(C1-C4)알킬, 할로게노-(C2-C4)알콕시, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C2-C4)알카노일옥시-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 카르복시-(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알콕시, 카르바모일-(C1-C4)알콕시,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알콕시,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알콕시, 아미노-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알콕시, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알콕시, (C2-C4)알카노일옥시, 히드록시-(C2-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일옥시, 페닐-(C1-C4)알콕시, 페녹시-(C2-C4)알콕시, 아닐리노-(C2-C4)알콕시, 페닐티오-(C2-C4)알콕시, 피페리디노-(C2-C4)알콕시, 모폴리노-(C2-C4)알콕시, 피페라진-1-일-(C2-C4)알콕시, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일-(C2-C4)알콕시, 할로게노-(C2-C4)알킬아미노, 히드록시-(C2-C4)알킬아미노, (C2-C4)알카노일옥시-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노, 카르복시-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C4)알킬아미노,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알킬아미노,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알킬아미노, 아미노-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알킬아미노, 페닐-(C1-C4)알킬아미노, 페녹시-(C2-C4)알킬아미노, 아닐리노-(C2-C4)알킬아미노, 페닐티오-(C2-C4)알킬아미노, (C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, (C1-C4)알킬설포닐아미노, 벤즈아미도, 벤젠설폰아미도, 3-페닐우레이도, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 할로게노-(C2-C4)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C2-C4)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노, 아미노-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알카노일아미노 또는 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알카노일아미노 이고, 상기 R1치환기중 상기 벤즈아미도 또는 벤젠설폰아미도 치환기나 임의의 아닐리노, 페녹시 또는 페닐기는 임의로 1개 또는 2개의 할로게노, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 치환기를 가질 수 있으며;
n은 1 또는 2이고;
R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐 또는 (C1-C4)알킬설포닐인데 :
단, 이들 화합물중에서 4-(4'-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7-메틸렌디옥시퀴나졸린. 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린, 4-(4'-메톡시아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-클로로아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린, 8-히드록시-4-(4'-메톡시아닐리노)퀴나졸린, 4-(4'-클로로아닐리노)-8-히드록시퀴나졸린, 6-아미노-4-(4'-아미노아닐리노)퀴나졸린, 4-아닐리노-6-메틸퀴나졸린 또는 이것의 염산염 및 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 이것의 염산염은 제외된다.
본 발명은 부가적 특징에 따르면, R2가 (C2-C4)알카노일아미노, 벤즈아미도 또는 (C2-C4)알카노일일 수 있고, 상기 벤즈아미도기는 1개 또는 2개의 할로게노, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 치환기를 임의로 지닐 수 있는 상기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용염을 제공한다.
본 발명은 부가적인 특징으로서, 기에 대한 정의가 다음과 같은 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염을 제공한다 :
m은 1, 2 또는 3이고;
R1은 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (C1-C4)알콕시카르보닐,-(C1-C4)알킬카르바모일,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 할로게노-(C1-C4)알킬 (단, 트리플루오로메틸은 제외), 히드록시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알카노일옥시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 카르복시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알킬, 카르바모일-(C1-C4)알킬,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알킬,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알킬, 아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C1-C4)알킬, 피페리디노-(C1-C4)알킬, 모폴리노-(C1-C4)알킬, 피페라진-1-일-(C1-C4)알킬, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, 할로게노-(C2-C4)알콕시, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C2-C4)알카노일옥시-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 카르복시-(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알콕시, 카르바모일-(C1-C4)알콕시,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알콕시,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알콕시, 아미노-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알콕시, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알콕시, 할로게노-(C2-C4)알킬아미노, 히드록시-(C2-C4)알킬아미노, (C2-C4)알카노일옥시-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노, 카르복시-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C4)알킬아미노,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알킬아미노,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알킬아미노, 아미노-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알킬아미노, (C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, (C1-C4)알킬설포닐아미노, 벤즈아미도, 벤젠설폰아미도, 할로게노-(C2-C4)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C2-C4)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노, 아미노-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알카노일아미노 또는 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알카노일아미노이며;
상기 벤즈아미도 또는 벤젠설폰아미도 치환기는 1개 또는 2개의 할로게노, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 치환기를 임의로 가질 수 있고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐 또는 (C1-C4)알킬설포닐인데;
단, 상기 화합물중에서 4-(4'-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7-메틸렌디옥시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린, 4-(4'-메톡시아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-클로로아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린, 8-히드록시-4-(4'-메톡시아닐리노)퀴나졸린, 4-(4'-클로로아닐리노)-8-히드록시퀴나졸린, 6-아미노-4-(4'-아미노아닐리노)퀴나졸린, 4-아닐리노-6-메틸퀴나졸린 또는 이것의 염산염과 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 이것의 염산염은 제외된다.
본 발명은 부가적 특징으로서 기에 대한 정의가 다음과 같은 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체, 또는 이것의 약학적 허용염을 제공한다 :
m은 1 또는 2이고;
R1은 각각 히드록시, 아미노, 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 카르복시-(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알콕시, (C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬설포닐아미노, 벤즈아미도 또는 벤젠설폰아미도이며;
상기 벤즈아미도 또는 벤젠설폰아미도 치환기는 1개 또는 2개의 할로게노, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 치환기를 임의로 가질 수 있고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐 또는 (C1-C4)알킬설포닐인데;
단, 상기 화합물중에서 4-(4'-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시 아닐리노)-6,7-메틸렌디옥시퀴나졸린, 4-(4'-메톡시 아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-클로로아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린, 8-히드록시-4-(4'-메톡시아닐리노) 퀴나졸린, 4-(4'-클로로아닐리노)-8-히드록시퀴나졸린, 6-아미노-4-(4'-아미노아닐리노)퀴나졸린, 4-아닐리노-6-메틸퀴나졸린 또는 이것의 염산염과 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 이것의 염산염은 제외된다.
본 명세서의 "알킬"이란 용어에는 직쇄형 알킬기 및 측쇄형 알킬기가 모두 포함되나 "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 직쇄형에 대해서만 언급하는 것이다. 다른 일반 용어에도 이와 마찬가지로 적용된다.
본 발명에서는 일반식(I)의 퀴나졸린이 호변이성 현상을 나타낼 수 있으며 본 명세서내의 일반식 도면은 가능한 호변 이성질체 형태중 하나만을 나타낸 것임을 인식해야 한다. 본 발명은 항암 활성을 지닌 임의의 호변이성 형태를 포함하며 일반식 도면상의 하나의 호변이성 형태에만 국한되는 것은 아니다.
일반식(I)의 퀴나졸린은 2-위치가 미치환되었다. 이것은 구체적으로 일반식(I)에서 2-위치의 수소 원자를 통해 알 수 있다. R1기는 퀴나졸린 고리의 벤조 위치에만 존재한다는 것을 인식해야 한다.
또한 일반식(I)의 특정 퀴나졸린은, 예를 들어 수화된 형태와 같은 용매화 형태 및 비용매화 형태로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명은 항암 활성을 지닌 모든 용매화 형태를 포함한다.
상기 언급된 일반 라디칼에 대한 적당한 정의는 다음과 같다 :
R1또는 R2에 대한 적당한 정의는 R1또는 R2가
(C1-C4)알킬인 경우에는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸이고;
(C1-C4)알콕시인 경우에는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시이며;
(C1-C4)알킬아미노인 경우에는, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노이고;
디-[(C1-C4)알킬]아미노인 경우에는, 예를 들어 디메틸아미노,-에틸--메틸아미노, 디에틸아미노,-메틸--프로필아미노 또는 디프로필아미노이며;
(C1-C4)알킬티오인 경우에는, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오이고;
(C1-C4)알킬설피닐인 경우에는, 예를 들어 메틸설피닐, 에틸설피닐 또는 프로필설피닐이고;
(C1-C4)알킬설포닐인 경우에는, 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐 또는 프로필설포닐이며;
(C2-C4)알카노일아미노인 경우에는, 예를 들어 아세트아미도, 프로피온아미도 또는 부티르아미도이다.
퀴나졸린 고리상에 존재할 수 있는 각 R1치환기의 적당한 정의는, 예를 들어 다음과 같다 :
(C1-C4)알콕시카르보닐인 경우 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 3차-부톡시카르보닐;
-(C1-C4)알킬카르바모일인 경우 :-메틸카르바모일,-에틸카르바모일 및-프로필카르바모일;
,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일인 경우 :,-디메틸카르바모일,-에틸--메틸카르바모일 및,-디에틸카르바모일;
(C1-C4)알콕시아미노인 경우 : 메톡시아미노, 에톡시아미노 및 프로폭시아미노;
(C2-C4)알카노일옥시아미노인 경우 : 아세톡시아미노, 프로피오닐옥시아미노 및 부티릴옥시아미노;
(C1-C3)알킬렌디옥시인 경우 : 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 프로필렌디옥시;
4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일인 경우 : 4-메틸피페라진-1-일 및 4-에틸피페라진-1-일;
할로게노-(C1-C4)알킬인 경우 : 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸 및 2-브로모에틸(단, 트리플루오로메틸은 제외);
히드록시-(C1-C4)알킬인 경우 : 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필;
(C2-C4)알카노일옥시-(C1-C4)알킬인 경우 : 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 2-아세톡시에틸 및 3-아세톡시프로필;
(C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬인 경우 : 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필;
카르복시-(C1-C4)알킬인 경우 : 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸 및 3-카르복시프로필;
(C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알킬인 경우 : 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 3차-부톡시카르보닐메틸, 1-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필 및 3-에톡시카르보닐프로필;
카르바모일-(C1-C4)알킬인 경우 : 카르바모일메틸, 1-카르바모일에틸, 2-카르바모일에틸 및 3-카르바모일프로필;
-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알킬인 경우 :-메틸카르바모일메틸,-에틸카르바모일메틸,-프로필카르바모일메틸, 1-(-메틸카르바모일)에틸, 1-(-에틸카르바모일)에틸, 2-(-메틸카르바모일)에틸, 2-(-에틸카르바모일)에틸 및 3-(-메틸카르바모일)프로필;
,-디-[(C1-C4)알킬]-카르바모일-(C1-C4)알킬인 경우 :,-디메틸카르바모일 메틸,-에틸--메틸카르바모일메틸,,-디에틸카르바모일메틸, 1-(,-디메틸카르바모일)에틸, 1-(,-디에틸카르바모일)에틸, 2-(,-디메틸카르바모일)에틸, 2-(,-디에틸카르바모일)에틸 및 3-(,-디메틸카르바모일)프로필;
아미노-(C1-C4)알킬인 경우 : 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸 및 3-아미노프로필;
(C1-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬인 경우 : 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필;
디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C1-C4)알킬인 경우 : 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸및3-디메틸아미노프르필;
피페리디노-(C1-C4)알킬인 경우 : 피페리디노메틸 및 2-피페리디노에틸;
모폴리노-(C1-C4)알킬인 경우 : 모폴리노메틸 및 2-모폴리노에틸;
피페라진-1-일-(C1-C4)알킬인 경우 : 피페라진-1-일-메틸 및 2-(피페라진-1-일)에틸;
4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일-(C1-C4)알킬인 경우 : 4-메틸피페라진-1-일-메틸, 4-에틸피페라진-1-일-메틸, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸 및 2-(4-에틸피페라진-1-일)에틸;
히드록시-(C2-C4)알콕시-(C1-C4)알킬인 경우 : 2-히드록시에톡시메틸, 3-히드록시프로폭시메틸, 2-(2-히드록시에톡시)에틸 및 2-(3-히드록시프로폭시)에틸;
(C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시-(C1-C4)알킬인 경우 : 2-메톡시에톡시메틸, 2-에톡시에톡시메틸, 3-메톡시프로폭시메틸, 3-에톡시프로폭시메틸, 2-(2-메톡시에톡시)에틸 및 2-(2-에톡시에톡시)에틸;
히드록시-(C2-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬인 경우 : 2-히드록시에틸아미노메틸, 3-히드록시프로필아미노메틸, 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸 및 2-(3-히드록시프로필아미노)에틸;
(C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬인 경우 : 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-에톡시에틸아미노메틸, 3-메톡시프로필아미노메틸, 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸 및 2-(2-에톡시에틸아미노)에틸;
(C1-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬인 경우 : 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 2-에틸티오에틸, 3-메틸티오프로필 및 3-에틸티오프로필;
히드록시-(C2-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬인 경우 : 2-히드록시에틸티오메틸, 3-히드록시프로필티오메틸, 2-(2-히드록시에틸티오)에틸 및 2-(3-히드록시프로필티오)에틸;
(C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬인 경우 : 2-메톡시에틸티오메틸, 2-에톡시에틸티오메틸, 3-메톡시프로필티오메틸, 2-(2-메톡시에틸티오)에틸 및 2-(2-에톡시에틸티오)에틸;
페녹시-(C1-C4)알킬인 경우 : 페녹시메틸, 2-페녹시에틸 및 3-페녹시프로필;
아닐리노-(C1-C4)알킬인 경우 : 아닐리노메틸, 2-아닐리노에틸 및 3-아닐리노프로필;
페닐티오-(C1-C4)알킬인 경우 : 페닐티오메틸, 2-페닐티오에틸 및 3-페닐티오프로필;
시아노-(C1-C4)알킬인 경우 : 시아노메틸, 2-시아노에틸 및 3-시아노프로필;
할로게노-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 3-플루오로프로폭시 및 3-클로로프로폭시;
히드록시-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-히드록시에특시, 3-히드록시프로폭시 및 4-히드록시부톡시;
(C2-C4)알카노일옥시-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-아세톡시에톡시, 2-프로피오닐옥시에톡시, 2-부티릴옥시에톡시 및 3-아세톡시프로폭시;
(C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시 및 4-메톡시부톡시;
카르복시-(C1-C4)알콕시 인 경우 : 카르복시메톡시, 1-카르복시에톡시, 2-카르복시에톡시 및 3-카르복시프로폭시;
(C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알콕시인 경우 : 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 1-메톡시카르보닐에톡시, 2-메톡시카르보닐에톡시, 2-에톡시카르보닐에톡시 및 3-메톡시카르보닐프로폭시;
카르바모일-(C1-C4)알콕시인 경우 : 카르바모일메톡시, 1-카르바모일에톡시, 2-카르바모일에톡시 및 3-카르바모일프로폭시;
-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알콕시인 경우 :-메틸카르바모일메톡시,-에틸카르바모일메톡시, 2-(-메틸카르바모일)에톡시, 2-(-에틸카르바모일)에톡시 및 3-(-메틸카르바모일)프로폭시;
,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알콕시인 경우;,-디메틸카르[바모일메톡시,-에틸--메틸카르바모일메톡시,,-디에틸카르바모일메톡시, 2-(,-디메틸카르바모일)에톡시, 2-(,-디에틸카르바모일)에톡시 및 3-(,-디메틸카르바모일)프로폭시;
아미노-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-아미노에톡시 및 3-아미노프로폭시;
(C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 2-프로필아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시 및 3-에틸아미노프로폭시;
디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-디메틸아미노에톡시, 2-(-에틸--메틸)에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디프로필아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시 및 3-디에틸아미노프로폭시;
(C2-C4)알카노일옥시인 경우 : 아세톡시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시;
히드록시-(C2-C4)알카노일옥시 인 경우 : 2-히드록시아세톡시, 3-히드록시프로피오닐옥시 및 4-히드록시부티릴옥시;
(C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일옥시인 경우 : 2-메톡시아세톡시, 2-에톡시아세톡시 및 3-메톡시프로피오닐옥시;
페닐-(C1-C4)알콕시인 경우 : 벤질옥시, 2-페닐에톡시 및 3-페닐프로폭시;
페녹시-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-페녹시에톡시, 3-페녹시프로폭시 및 4-페녹시부톡시;
아닐리노-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-아닐리노에톡시, 3-아닐리노프로폭시 및 4-아닐리노부톡시;
페닐티오-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-페닐티오에톡시, 3-페녈티오프로폭시 및 4-페닐티오부톡시;
피페리디노-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-피페리디노에톡시 및 3-피페리디노프로폭시;
모폴리노-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-모폴리노에톡시 및 3-모폴리노프로폭시;
피페라진-1-일-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-(피페라진-1-일)에톡시 및 3-(피페라진-1-일)프로폭시;
4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일-(C2-C4)알콕시인 경우 : 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시;
할로게노-(C2-C4)알킬아미노인 경우 : 2-플루오로에틸아미노, 2-클로로에틸아미노, 2-브로모에틸아미노, 3-플루오로프로필아미노 및 3-클로로프로필아미노;
히드록시-(C2-C4)알킬아미노인 경우 : 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노 및 4-히드록시부틸아미노;
(C2-C4)알카노일옥시-(C2-C4)알킬아미노인 경우 : 2-아세톡시에틸아미노, 2-프로피오닐옥시에틸아미노, 2-부티릴옥시에틸아미노및3-아세톡시프로필아미노;
(C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노인 경우 : 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노 및 3-에톡시프로필아미노;
카르복시-(C1-C4)알킬아미노인 경우 : 카르복시메틸아미노, 1-카르복시에틸아미노, 2-카르복시에틸아미노 및 3-카르복시프로필아미노;
(C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알킬아미노인 경우 : 메톡시카르보닐메틸아미노, 에톡시카르보닐메틸아미노, 1-메톡시카르보닐에틸아미노, 2-메톡시카르보닐에틸아미노, 2-에톡시카르보닐에틸아미노 및 3-메톡시카르보닐프로필아미노;
카르바모일-(C1-C4)알킬아미노인 경우 : 카르바모일메틸아미노, 1-카르바모일에틸아미노, 2-카르바모일에틸아미노 및 3-카르바모일프로필아미노;
-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알킬아미노인 경우 :-메틸카르바모일메틸아미노,-에틸카르바모일메틸아미노, 2-(-메틸카르바모일)에틸아미노, 2-(-에틸카르바모일)에틸아미노 및 3-(-메틸카르바모일)프르필아미노;
,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알킬아미노인 경우 :,-디메틸카르바모일메틸아미노,-에틸--메틸카르바모일메틸아미노,,-디에틸카르바모일메틸아미노, 2-(,-디메틸카르바모일)에틸아미노, 2-(,-디에틸카르바모일)에틸아미노 및 3-(,-디메틸카르바모일)프로필아미노;
아미노-(C2-C4)알킬아미노인 경우 : 2-아미노에틸아미노, 3-아미노프로필아미노 및 4-아미노부틸아미노;
(C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬아미노인 경우 : 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 2-프로필아미노에틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-에틸아미노프로필아미노 및 4-메틸아미노부틸아미노;
디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알킬아미노인 경우 : 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-(-에틸--메틸아미노)에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 2-디프로필아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노 및 4-디메틸아미노부틸아미노;
페닐-(C1-C4)알킬아미노인 경우 : 벤질아미노, 펜에틸아미노 및 3-페닐프로필아미노;
페녹시-(C2-C4)알킬아미노인 경우 : 2-페녹시에틸아미노 및 3-페녹시프로필아미노;
아닐리노-(C2-C4)알킬아미노인 경우 : 2-아닐리노에틸아미노 및 3-아닐리노프로필아미노;
페닐티오-(C2-C4)알킬아미노인 경우 : 2-페닐티오에틸아미노 및 3-페닐티오프로필 아미노;
(C1-C4)알콕시카르보닐아미노인 경우 : 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 및 프로폭시카르보닐아미노;
(C1-C4)알킬설포닐아미노인 경우 : 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노 및 프로필설포닐아미노;
할로게노-(C2-C4)알카노일아미노인 경우 : 2-클로로아세트아미도, 2-브로모아세트아미도, 3-클로로프로피온아미도 및 3-브로모프로피온아미도;
히드록시-(C2-C4)알카노일아미노인 경우 : 2-히드록시아세트아미도, 3-히드록시프로피온아미도 및 4-히드록시부티르아미도;
(C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일아미노인 경우 : 2-메톡시아세트아미도, 2-에톡시아세트아미도, 2-프로폭시아세트아미도, 3-메톡시프로피온아미도, 3-에톡시프로피온아미도 및 4-메톡시부티르아미도;
카르복시-(C2-C4)알카노일아미노인 경우 : 2-카르복시아세트아미도, 3-카르복시프르피온아미도 및 4-카르복시부티르아미도;
(C1-C4)알콕시카르보닐-(C2-C4)알카노일아미노인 경우 : 2-메톡시카르보닐아세트아미도, 2-에톡시카르보닐아세트아미도, 3-메톡시카르보닐프로피온아미도 및 3-에톡시카르보닐프로피온아미도;
카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노인 경우 : 2-카르바모일아세트아미도, 3-카르바모일프로피온아미도 및 4-카르바모일부티르아미도;
-(C1-C4)알킬카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노인 경우 : 2-(-메틸카르바모일)아세트아미도, 2-(-에틸카르바모일)아세트아미도, 3-(-메틸카르바모일)프로피온아미도, 3-(-에틸카르바모일)프로피온아미도 및 4-(-메틸카르바모일)부티르아미도;
,-디-[ (C1-C4)알킬] 카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노인 경우 : 2-(,-디메틸카르바모일)아세트아미도, 2-(-에틸--메틸카르바모일)아세트아미도, 2-(,-디에틸카르바모일)아세트아미도, 3-(,-디메틸카르바모일)프로피온아미도, 3-(,-디에틸카르바모일)프로피온아미도 및 4-(,-디메틸카르바모일)부티르아미도;
아미노-(C2-C4)알카노일아미노인 경우 : 2-아미노아세트아미도, 3-아미노프로피온아미도 및 4-아미노부티르아미도;
(C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알카노일아미노인 경우 : 2-메틸아미노아세트아미도, 2-에틸아미노아세트아미도, 2-프로필아미노아세트아미도, 3-메틸아미노프로피온아미도, 3-에틸아미노프로피온아미도 및 4-메틸아미노부티르아미도;
디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알카노일아미노인 경우 : 2-디메틸아미노아세트아미도, 2-(-에틸--메틸아미노)아세트아미도, 2-디에틸아미노아세트아미도, 3-디메틸아미노프로피온아미도, 3-디에틸아미노프로피온아미도 및 4-디메틸아미노부티르아미도.
R1이 (C1-C3)알킬렌디옥시인 경우, 이러한 각 기의 산소원자는 퀴나졸린 고리상의 인접 위치에 존재한다.
R1이 벤즈아미도 또는 벤젠설폰아미도이고, R2는 벤즈아미도인 경우의 페닐고리상에, 또는 아닐리노, 페녹시 또는 페닐기를 포함하는 R1치환기상에 존재할 수있는 치환기의 적당한 정의는, 예를 들어 다음과 같다:
할로겐인 경우에는 플루오로, 클로로 및 브로모이고;
(C1-C4)알킬인 경우에는 메틸, 에틸 및 프로필이며;
(C1-C4)알콕시인 경우에는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시이다.
R2가 할로게노인 경우 그 적당한 정의는, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브르모 또는 요오도이고; (C2-C4)알카노일인 경우에는, 예를 들어 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴이다.
본 발명의 퀴나졸린 유도체의 적당한 약학적 허용염은, 예를 들어 상당한 염기성을 띠는 본 발명의 퀴나졸린 유도체의 산-부가염으로서, 그 예로는 무기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산) 또는 유기산(예, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산)과의 산-부가염이 있다. 또한, 상당한 산성을 띠는 본 발명의 퀴나졸린 유도체의 적당한 약학적 허용염은 알칼리 금속염(예, 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예, 칼슘염 또는 마그네슘염), 암모늄염 또는 생리학적 허용 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이다.
본 발명의 구체적인 신규 화합물은, 예를 들면 기에 대한 정의가 하기와 같은 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염을 포함하며, 상기 정의된 예외 규정이 마찬가지로 적용된다:
(a) m은 1 또는 2이고,
R1은 각각 히드록시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C3)알킬렌디옥시이며,
n 및 R2는 상기 정의한 바와 같거나 본 발명의 구체적 신규 화합물과 관련된 부분에 정의된 바와 같거나;
(b) m은 1 또는 2이고,
R1은 각각 히드록시, 아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, 할로게노-(C1-C4)알킬(단, 트리플루오로메틸은 제외), (C1-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C1-C4)알킬, 피페리디노-(C1-C4)알킬, 모폴리노-(C1-C4)알킬, 피페라진-1-일-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알콕시, 카르바모일-(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알콕시, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알콕시, 히드록시-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알킬아미노, (C2-C4)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C4)알카노일아미노 또는 (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일아미노이며,
n 및 R2는 상기 정의된 바와 같거나 본 발명의 구체적 신규 화합물과 관련된 부분에 정의된 바와 같거나 ;
(c) m은 1 또는 2이고,
R1은 각각 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, 히드록시(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알콕시, 카르바모일-(C1-C4)알콕시 또는 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알콕시이며,
n 및 R2는 상기 정의한 바와 같거나 본 발명의 구체적 신규 화합물과 관련된 부분에 정의된 바와 같거나 ;
(d) m은 1 또는 2이고,
R1은 각각 아미노, 히드록시-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알킬아미노, (C2-C4)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C4)알카노일아미노 또는 (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일아미노이며,
n 및 R2는 상기 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명의 구체적 신규 화합물과 관련된 부분에 정의된 바와 같거나 ;
(e) m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 각각 히드록시, 아미노, 카르복시, 우레이도, (C1-C4)알콕시카르보닐, 히드록시아미노, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일, (C1-C4)알킬티오, 할로게노-(C1-C4)알킬(단, 트리플루오로메틸은 제외), (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C1-C4)알킬, 피페리디노-(C1-C4)알킬, 모폴리노-(C1-C4)알킬, 피페라진-1-일-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, 아닐리노-(C1-C4)알킬, 페닐티오-(C1-C4)알킬, 시아노-(C1-C4)알킬, 할로게노-(C2-C4)알콕시, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알콕시, 카르바모일-(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알콕시, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일옥시, 페닐(C1-C4)알콕시, 페녹시-(C2-C4)알콕시, 아닐리노-(C2-C4)알콕시, 피페리디노(C2-C4)알콕시, 모플리노-(C2-C4)알콕시, 피페라진-1-일-(C2-C4)알콕시, 히드록시-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알킬아미노, (C2-C4)알카노일아미노, 벤즈아미도, 3-페닐우레이도, 2-옥소피롤리딘-1-일, 할로게노-(C2-C4)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일아미노 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐-(C2-C4)알카노일아미노이며,
n 및 R2는 상기 정의한 바와 같거나 본 발명의 구체적 신규 화합물과 관련된 부분에 정의된 바와 같거나;
(f) m은 1 또는 2이고,
R1은 각각 히드록시, 아미노, 우레이도, (C1-C4)알콕시카르보닐, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, 피페리디노, 모폴리노, (C1-C4)알킬티오, 할로게노-(C1-C4)알킬(단, 트리플루오르메틸은 제외), 시아노-(C1-C4)알킬, 할로게노-(C2-C4)알콕시, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 카르바모일-(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일옥시, 페닐-(C1-C4)알콕시, 아닐리노-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노, (C2-C4)알카노일아미노, 할로게노-(C2-C4)알카노일아미노, 3-페닐우레이도, 2-옥소피롤리딘-1-일 또는 (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일아미노이며,
n 및 R2는 상기 정의한 바와 같거나 본 발명의 구체적 신규 화합물과 관련된 부분에 정의된 바와 같거나;
(g) n은 1 또는 2이고,
R2는 각각 수소, 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, 디-[(C1-C4)알킬]아미노 또는 (C1-C4)알킬티오이며;
m 및 R1는 상기 정의한 바와 같거나 본 발명의 구체적 신규 화합물과 관련된 부분에 정의된 바와 같거나 ;
(h) n은 1 또는 2이고,
R2는 각각 할로게노, 트리플루오로메틸 또는 (C1-C4)알킬이며;
n 및 R1는 상기 정의한 바와 같거나 본 발명의 구체적 신규 화합물과 관련된 부분에 정의된 바와 같거나 ; 또는
(i) n은 1 또는 2이고,
R2는 각각 수소, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노 또는 (C1-C4)알킬이며,
n 및 R1는 상기 정의한 바와 같거나 본 발명의 구체적 신규 화합물과 관련된 부분에 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물은, m 이 1 또는 2이고, R1은 각각 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 메틸렌디옥시이고;
n은 1이며, R2는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸 또는 에틸인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산-부가염인데, 이중에서 4-아닐리노-6-메틸퀴나졸린 또는 이것의 염산염과 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 이것의 염산염은 제외된다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 (R1)m이 6-히드록시, 7-히드록시, 6,7-디히드록시, 6-메틸, 7-메틸, 6-메톡시, 7-메톡시, 6, 7-디메톡시 또는 6,7-메틸렌디옥시이고, (R2)n은 3'-클로로, 3'-브로모 또는 3'-메틸인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산-부가염이다.
본 발명의 바람직한 특정 화합물은 하기된 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산-부가염이다 :
6,7-디메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 6,7-디메톡시-4-(3'-클로로아닐리노)퀴나졸린, 6,7-디메톡시-4-(3'-브로모아닐리노)퀴나졸린, 6,7-메틸렌디옥시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 7-히드록시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 6-메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린 또는 7-메톡시카르보닐-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 기에 대한 정의가 다음과 같은 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염이다:
m은 1 또는 2이고,
R1은 각각 히드록시, 아미노, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸렌디옥시, 디브로모메틸, 디메틸아미노메틸, 피페라진-1-일메틸, 2-히드록시에틸티오메틸, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 카르바모일메톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필 아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프르필아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 2-메톡시아세트아미도 또는 2-에톡시아세트아미도이고;
n은 1 또는 2이며,
R2는 각각 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 기에 대한 정의가 다음과 같은 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산부가염이다:
(R1)m은 6-히드록시, 7-히드록시, 6,7-디히드록시, 6-아미노, 7-아미노, 6-메틸, 6,7-디메틸, 7-메톡시, 6,7-디메톡시, 6-히드록시-7-메톡시, 7-히드록시-6-메톡시, 6,7-메틸렌디옥시, 6-(2-히드록시에틸티오메틸), 7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시, 6,7-디-(2-히드록시에톡시), 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시), 7-카르바모일메톡시-6-메톡시, 7-(2-디메틸아미노에톡시)-6-메톡시, 6-(2-메톡시에틸아미노), 6-아세트아미도 또는 7-(2-메톡시아세트아미도)이고;
(R2)n은 4'-플루오로, 3'-클로로, 3'-브로모, 3'-메틸, 3'-트리플루오로메틸 또는 4'-플루오로-3'-트리플루오로메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은, (R1)m이 6-아미노, 7-아미노, 6-(2-메톡시에틸아미노), 6-아세트아미도 또는 7-(2-메톡시아세트아미도)이고;
(R2)n은 3'-클로로, 3'-메틸 또는 3'-트리플루오로메틸인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산-부가염이다.
본 발명의 또다른 바람직한 특정 화합물은 하기된 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산부가염이다 :
6,7-디메톡시-4-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)퀴나졸린, 6-히드록시-7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노) 퀴나졸린, 7-히드록시-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 7-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 6-아미노-4-(3'-클로로아닐리노)퀴나졸린, 6-아세트아미도-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 6-(2-메톡시에틸아미노)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 7-(2-메톡시아세트아미도)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린 또는 7-(2-메톡시에톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 기에 대한 정의가 다음과 같은 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 염이다:
m은 1, 2 또는 3이고,
R1은 각각 히드록시, 아미노, 우레이도, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 히드록시 아미노, 트리 플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피페리디노, 모폴리노, 메틸티오, 에틸티오, 브로모메틸, 디브로모메틸, 메톡시메틸, 피페리디노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-히드록시에틸티오메틸, 아닐리노메틸, 페닐티오메틸, 시아노메틸, 2-브로모에톡시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시 프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 카르바모일메톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-메톡시아세톡시, 벤질옥시, 2-아닐리노에톡시, 2-피페리디노에톡시, 2-모폴리노에톡시, 2-(피페라진-1-일)에톡시, 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 벤즈아미도, 3-페닐우레이도, 2-클로로아세트아미도, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-히드록시아세트아미도, 2-메톡시아세트아미도 또는 2-에톡시아세트아미도아고 ;
n은 1 또는 2이며;
R2는 각각 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 기에 대한 정의가 다음과 같은 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산부가염이다:
(R1)m은 6-히드록시, 7-히드록시, 6, 7-디히드록시, 6-아미노, 7-아미노, 6-우레이도, 6-트리플루오로메톡시, 6-메틸, 6,7-디메틸, 6-메톡시, 7-메톡시, 6,7-디메톡시, 6,7-디에톡시, 6-히드록시-7-메톡시, 7-히드록시-6-메톡시, 6-아미노-7-메톡시, 6-아미노-7-메틸티오, 5-아미노-6,7-디메톡시, 6-메톡시-7-이소프로폭시, 6,7-메틸렌디옥시, 6,7-에틸렌디옥시, 6-디메틸아미노, 6-메톡시메틸, 6-(2-메톡시에톡시메틸), 6-시아노메틸, 7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시, 6,7-디-(2-히드록시에톡시), 6-(2-메톡시에톡시), 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시), 6,7-디-(2-메톡시에톡시), 7-(2-브르모에톡시)-6-메톡시, 7-벤질옥시-6-메톡시, 6-(2-메톡시에틸아미노), 6-아세트아미도, 6-(2-클로로아세트아미도), 6-(2-메톡시아세트아미도) 또는 7-(2-메톡시아세트아미도)이고;
(R2)n은 수소, 4'-플루오로, 3'-클로로, 3'-브로모, 3', 4'-디클로로, 4'-플루오로-3'-클로로, 3'-트리플루오로메틸, 4'-플루오로-3'-트리플루오로메틸, 3'-니트로, 3'-니트로-4'-클로로, 3'-니트로-4'-플루오로 또는 3'-메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 특정 화합물은 후술되는 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산-부가염이다:
4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(3', 4'-디 클로로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린, 6,7-디메톡시-4-(3'-니트로아닐리노)퀴나졸린, 6,7-디에톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 4-(3'-클로로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린, 6,7-에틸렌디옥시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 6-아미노-7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 4-(3'-메틸아닐리노)-6-우레이도퀴나졸린 또는 6-(2-메톡시에톡시메틸)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 기에 대한 정의가 다음과 같은 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산-부가염이다:
(R1)m은 6-히드록시, 7-히드록시, 6, 7-디히드록시, 6-아미노, 7-아미노, 6-우레이도, 6-트리플루오로메톡시, 6-메틸, 6,7-디메틸, 6-메톡시, 7-메톡시, 6,7-디메톡시, 6,7-디에톡시, 6-히드록시-7-메톡시, 7-히드록시-6-메톡시, 6-아미노-7-메톡시, 6-아미노-7-메틸티오, 5-아미노-6,7-디메톡시, 6-메톡시-7-이소프로폭시, 6,7-메틸렌디옥시, 6,7-에틸렌디옥시, 6-메틸아미노, 7-메틸아미노, 6-디메틸아미노, 6-아미노-7-메틸아미노, 6-메톡시메틸, 6-브로모메틸, 6-(2-메톡시에톡시메틸), 6-시아노메틸, 6-메틸티오메틸, 6-페닐티오메틸, 7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시, 6,7-디-(2-히드록시에톡시 ), 6-(2-브로모에톡시), 6-(2-메톡시에톡시), 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시), 6,7-디-(2-메톡시에톡시), 7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시, 7-벤질옥시-6-메톡시, 6-(2-메톡시에틸아미노), 6-아세트아미도, 6-벤즈아미도, 6-(2-클로로아세트아미도), 6-(2-메톡시아세트아미도) 또는 7-(2-메톡시아세트아미도)이고;
(R2)n은 수소, 4'-플루오로, 3'-클로로, 3'-브로모, 3', 4'-디클로로, 4'-플루오로-3'-클로로, 3'-트리플루오로메틸, 4'-플루오로-3'-트리 플루오로메틸, 3'-니트로, 3'-니트로-4'-클로로, 3'-니트로-4'-플루오로 또는 3'-메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 특정 화합물은 후술되는 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산-부가염이다 :
6,7-디-(2-메톡시에톡시)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 6-디메틸아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린 또는 6-벤즈아미도-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린.
일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염은 화학-관련 화합물의 제법에 적용될 수 있는 것으로 공지된 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
적당한 방법은, 예를 들면 영국 특허출원 제2033894호에 사용된 것을 통해 예시된다. 그러한 방법은, 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염을 제조하는 데 사용할 경우에는 본 발명의 부가적 특징으로서 제공되며, 하기 대표적인 실시예를 통해 예시되는데, 이 실시예에서는 특별한 지시가 없는 한 R1, m, n 및 R2는 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체에 대해 상기 정의한 바와 같다. 필요한 출발물질은 유기화학 분야의 표준 방법을 통해 수득할 수 있다. 그러한 출발물질의 제조방법은 첨부된 비-제한적 실시예에 기재되어 있다. 대안적으로, 필요한 출발물질은 유기 화학분야의 당업자들에게 공지된 것과 유사한 방법을 통해 수득할 수 있다.
(a) 용이하게는 적당한 염기의 존재하예 하기 일반식(III)의 퀴나졸린과 하기 일반식(IV)의 아닐린과의 반응.
(상기 식중, z는 치환성기이다.)
적당한 치환성기 Z는, 예를 들어 할로게노(예, 클로로, 브로모), 알콕시(예, 메톡시), 아릴옥시(예, 페녹시) 또는 설포닐옥시기(예, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-p-설포닐옥시기) 이다.
적당한 염기는, 예를 들면 유기 아민 염기, 예를 들어 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모폴린,-메틸모폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 ; 또는 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 또는 히드록시드, 예를 들어 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산칼슘, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이다.
상기 반응은 적당한 불활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 알칸올 또는 에스테르(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트), 할로겐화 용매(예, 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 사염화 탄소), 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 1, 4-디옥산), 방향족 용매(예, 톨루엔), 또는 이극성(dipolar) 비양성자성 용매(예,,-디메틸포름아미드,,-디메틸아세트아미드,-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드)의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 이 반응은, 예를 들어 10℃ 내지 150℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 용이하다.
일반식(I)의 퀴나졸린 유도체는 본 발명의 방법을 통해 유리 염기의 형태로 수득하거나, 대안적으로는 일반식 H-Z(식중, Z는 상기 정의된 바와 같다)의 산과의 염의 형태로 수득할 수 있다. 염으로부터 유리 염기를 수득하는 것이 바람직한 경우에는, 이 염을 통상의 방식에 따라 상기 정의된 적당한 염기로 처리할 수도 있다.
(b) R1또는 R2가 히드록시인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한, R1또는 R2가 (C1-C4)알콕시인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체의 분해반응.
이 분해 반응은 그러한 변형법으로 공지된 많은 방법중 임의의 것을 통해 수행하는 것이 용이할 수 있다. 상기 반응은, 예를 들면 나트륨 에탄티올레이트와 같은 알칼리 금속 (C1-C4)알킬설파이드로 퀴나졸린 유도체를 처리하거나, 또는 리튬 디페닐포스파이드와 같은 알칼리 금속 디아릴포스파이드로 퀴나졸린 유도체를 처리함으로써 수행할 수도 있다. 대안적으로 분해 반응은, 예를 들어 보론 또는 알루미늄 트리할라이드(예, 보론 트리브로마이드)로 퀴나졸린 유도체를 처리함으로써 수행하는 것이 용이할 수도 있다. 그러한 반응은 상기 정의된 적당한 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에서, 첨부된 실시예에 예시된 적당한 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
(c) R1또는 R2가 (C1-C4)알킬설피닐 또는 (C1-C4)알킬설포닐기인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한, R1또는 R2가 (C1-C4)알킬티오기인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체의 산화 반응.
적당한 산화제는, 예를 들어 티오(thio)를 설피닐 및/또는 설포닐로 산화시키는 것으로 당해 기술분야에 공지된 임의의 제제로서, 예를 들어 백금 존재하의 기체상 산소, 삼산화크롬, 과산화수소, 과산(예, 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 퍼옥시아세트산) 또는 알칼리 금속 퍼옥시설페이트(예, 칼륨 퍼옥시모노설페이트)가 있다. 산화 반응은 통상적으로 가능한한 완화된 조건하에서 소정의 화학량론적 양의 산화제를 사용하여 수행함으로써 다른 작용기에 대한 손상의 위험 또는 과다한 산화반응의 위험을 감소시킬 수 있다. 통상적으로 상기 반응은 적당한 용매 또는 희석제, 예를 들면 염화 메틸렌, 클로로포름, 아세톤, 테트라히드로푸란 또는 3차-부틸메틸 에테르중에서 예를 들면 -25℃ 내지 50℃, 용이하게는 대략 주변 온도, 즉 15℃ 내지 35℃ 에서 수행한다. 설피닐기를 가진 화합물이 요구되는 경우에는, 용이하게는 아세트산 또는 에탄올과 같은 극성 용매중에서 보다 약한 산화제, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 메타페리오데이트를 사용할 수도 있다. (C1-C4)알킬설포닐기를 포함하는 일반식(I)의 화합물이 요구되는 경우에는, 상응하는 (C1-C4)알킬티오 화합물 뿐 아니라 상응하는 (C1-C4)알킬설피닐 화합물을 산화시킴으로써 수득할 수 있다.
(d) R1가 아미노인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한, R1가 니트로인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체의 환원 반응.
상기 환원 반응은 그러한 변형법으로 공지된 많은 방법중 임의의 것으로 수행하는 것이 용이할 수도 있다. 상기 환원 반응은, 예를 들어 팔라듐 또는 백금과 같은 적당한 금속 촉매의 존재하에 상기 정의된 불활성 용매 또는 희석제중의 니트로 화합물 용액을 수소화 시킴으로써 수행할 수도 있다. 또다른 적당한 환원제는, 예를 들어 활성 철(염산과 같은 산의 희석용액으로 철 분말을 세척하여 제조한 것)과 같은 활성 금속이다. 따라서, 예를 들어 상기 환원 반응은 적당한 용매 또는 희석제, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜과 물의 혼합물중에서 니트로 화합물과 활성 금속의 혼합물을 예를 들어 50℃ 내지 150℃, 용이하게는 약 70℃ 정도로 가열함으로써 수행할 수 있다.
(e) 일반식(I) (식중, R1가 (C2-C4)알카노일아미노 또는 치환된 (C2-C4)알카노일아미노, 우레이도, 3-페닐우레이도 또는 벤즈아미도이거나, 또는 R2가 아세트아미도 또는 벤즈아미도임)의 화합물을 제조하기 위한, 일반식(I)(식중, R1또는 R2가 아미노임)의 퀴나졸린 유도체의 아실화 반응.
적당한 아실화제는, 예를 들어 아미노를 아실아미노로 아실화시키는 것으로 당해 기술분야에 공지된 임의의 제제로서, 예를 들면 용이하게는 상기 정의된 적당한 염기의 존재하에 아실 할라이드[예, (C2-C4)알카노일 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 벤조일 클로라이드 또는 브로마이드], 알카논산 무수물 또는 혼합 무수물, 예를 들어 상기 정의된 적당한 염기의 존재하에 (C2-C4)알카논산 무수물(예, 아세트산 무수물) 또는 알카논산과 (C1-C4)알콕시카르보닐 할라이드(예, (C1-C4)알콕시 카르보닐 클로라이드)의 반응을 통해 형성된 혼합 무수물이 있다. 일반식(I)(식중, R1가 우레이도 또는 3-페닐우레이도임)의 화합물의 제조시 적당한 아실화제는, 예를 들어 시아네이트(예, 나트륨 시아네이트와 같은 알칼리 금속 시아네이트), 또는 이소시아네이트(예, 페닐 이소시아네이트)이다. 통상적으로 상기 아실화 반응은 상기 정의된 적당한 불활성 용매 또는 희석제중에서 예를 들어 -30℃ 내지 120℃, 용이하게는 대략 주변 온도에서 수행한다.
(f) 일반식(I) (식중, R1가 (C1-C4)알콕시 또는 치환된 (C1-C4)알콕시이거나, 또는 (C1-C4)알킬아미노 또는 치환된 (C1-C4)알킬아미노임)의 화합물의 제조를 위한, 바람직하게는 상기 정의된 적당한 염기의 존재하에서 일반식(I)(식중, R1은 적당한 히드록시 또는 아미노임)의 퀴나졸린 유도체의 알킬화 반응.
적당한 알킬화제는, 예를 들어 상기 정의된 적당한 불활성 용매 또는 희석제중의 상기 적당한 염기의 존재하에서 예를 들어 10℃ 내지 140℃, 용이하게는 대략 주변 온도에서 히드록시를 알콕시 또는 치환된 알콕시로 알킬화시키거나, 또는 아미노를 알킬아미노 또는 치환된 알킬아미노, 예를 들면 알킬 또는 치환된 알킬 할라이드[예, (C1-C4)알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 또는 치환된 (C1-C4)알킬 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드]로 알킬화시키는 것으로 당해 기술분야에 공지된 임의의 제제이다.
(g) 일반식(I)(식중, R1가 카르복시 치환기 또는 카르복시기를 포함하는 치환기임)의 화합물을 제조하기 위한, 일반식(I)(식중, R1가 (C1-C4)알콕시카르보닐 치환기 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐기를 포함하는 치환기임)의 퀴나졸린 유도체의 가수분해 반응.
상기 가수분해 반응은, 예를 들어 첨부된 실시예에 예시된 바와 같이 염기 조건하에서 수행하는 것이 용이할 수 있다.
(h) 일반식(I)(식중, R1이 아미노-, 옥시-, 티오- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬 치환기임)의 화합물을 제조하기 위한, 바람직하게는 상기 정의된 적당한 염기의 존재하에 일반식(I)(식중, R1가 상기 정의된 치환성기를 가진(C1-C4)알킬치환기임)의 퀴나졸린 유도체와 적당한 아민, 알콜, 티올 또는 시아나이드와의 반응.
상기 반응은 상기 정의된 적당한 불활성 용매 또는 희석제중에서, 예를 들어 10℃ 내지 100℃, 용이하게는 대략 주변 온도하에 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(I)의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용염이 요구되는 경우에는, 예를 들어 통상의 방식을 사용하여 상기 화합물과 예를 들어 적당한 산을 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
본원 중에 정의된 다수의 중간체들, 예를 들어 일반식(III)의 화합물은 신규이며 본 발명의 부가적 특징으로 제공된다. 또한 상기 변형 방법 (d)에 사용되는 일부 출발물질, 즉 m이 2 또는 3이고, R1기중 하나가 니트로인 일반식(I)의 화합물은 신규이면서 또한 수용체 타이로신 키나아제의 억제제로서의 활성도 가진다. 따라서 이들 화합물은 본 발명의 부가적 특징으로서 제공된다.
상기 기재된 바와 같이, 본원중에 정의된 퀴나졸린 유도체는 이것의 수용체 타이로신 키나아제에 대한 억제 활성으르부터 발생하는 항암 작용을 갖는다. 이들 특성은, 예를 들어 하기 제시된 (a)-(c)의 방법중 하나 또는 그 이상을 사용하여 평가할 수 있다 :
(a) 효소 수용체 타이로신 키나아제를 억제할 수 있는 테스트 화합물의 효능을 판정하는 시험관내(in vitro) 분석, 수용체 타이로신 키나아제는 카펜터 외 다수의 문헌[J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884], 코헨 외 다수의 문헌[J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523] 및 부라운 외 다수의 문헌[J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051]에 기재된 것과 관련된 방법을 통해 A-431 세포(사람 외음부 암에서 취한 것)로부터 부분 정제된 형태로 수득하였다.
태아상태 소의 5% 혈청(FCS)을 함유한 둘베코의 변성 독수리 배지(DMEM)를 사용하여 A-431 세포를 합류 성장시켰다. 이렇게 해서 수득된 세포는 저장성(hypotonic) 보레이트/ EDTA 완충액(pH 10.1)중에서 균질화시켰다. 이 균질액을 0℃ 내지 4℃에서 10분동안 400g으로 원심분리 시켰다. 상청액은 0℃ 내지 4℃에서 30분동안 25,000g으로 원심분리시켰다. 펠릿화된 물질은 5%의 글리세롤, 4mM의 벤즈아미딘 및 1%의 트리톤 X-100을 함유한 30mM의 Hepes 완충액(pH 7.4)중에 현탁시켜 0℃ 내지 4℃에서 1시간동안 교반한 후, 1시간동안 0℃ 내지 4℃에서 100,000g으로 재-원심분리 시켰다. 수용체 타이로신 키나아제가 용해된 상청액은 질소 액체중에 저장하였다.
이렇게 수득된 효소 용액을 테스트하기 위해, 상기 용액 40μl를 150mM의 Hepes 완충액(pH 7.4), 500μM의 나트륨 오르토바나데이트, 0.1%의 트리톤 X-100, 10%의 글리세롤, 200μl의 물, 80μl의 25mM DTT의 혼합물 400μl와 12.5mM의 염화망간, 125mM의 염화 마그네슘과 증류수의 혼합물 80μl를 혼합한 혼합물에 첨가하였다. 이렇게 해서 테스트 효소 용액을 수득하였다.
각 테스트 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해시킴으로써 50mM의 용액을 수득한 후, 이 용액을 0.1%의 트리톤 X-100, 10%의 글리세롤 및 10%의 DMSO를 함유한 40mM의 Hepes 완충액으로 희석시킴으로써 500μM의 용액으로 제조하였다. 이 용액과 표피 성장인자(EGF; 20μg/ml) 용액을 동량으로 혼합하였다.
증류수중의 ATP(100μM) 용액을 첨가함으로써 [γ-32P]ATP(3000 Ci/mM, 250μCi)을 2ml의 부피로 희석시켰다. 40mM의 Hepes 완충액(pH 7.4), 0.1%의 트리톤 X-100과 10%의 글리세롤을 혼합한 혼합물중의 펩티드 Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly 용액(4mg/ml)을 동일한 부피로 첨가했다.
테스트 화합물/EGF 혼합물 용액(5μl)을 테스트 효소 용액(10μl)에 첨가하고 이 혼합물을 0℃ 내지 4℃에서 30 분동안 항온처리했다. ATP/펩티드 혼합물(10μl)을 첨가하고 이 혼합물을 25℃에서 10분동안 항온처리 했다. 5%의 트리클로로아세트산(40μl) 및 소의 혈청 알부민(BSA : 1mg/ml, 5μl)을 첨가함으로써 포스포릴화 반응을 종결시켰다. 이어서, 이 혼합물을 30분동안 4℃에 방치한 후 원심분리 시켰다. 일정 분획(40μl)의 상청액을 한 조각의 와트만 p 81 포스포 셀룰로즈 종이 위에 올려 놓았다. 이 종이 조각은 75mM의 인산(4x10ml)으로 세척한후 얼룩상태로 건조시켰다. 여과지중에 존재하는 방사성은 액체 신틸레이션 계측기(순서 A)를 사용하여 측정하였다. 반응 순서는, EGF의 부재상태에서(순서 B)반복하고, 다시 테스트 화합물의 부재상태에서(순서 C) 반복하였다.
수용체 타이로신 키나아제의 억제율은 다음과 같이 계산하였다 :
테스트 화합물의 일정 농도범위내에서 억제정도를 측정하여 IC50값을 구하였다.
(b) 사람의 비인두 암 세포주 KB의 성장을 억제하는 테스트 화합물의 효능을 판정하는 시험관내 분석.
웰당 1 x 104내지 1.5 x 104세포의 밀도를 이루도록 KB 세포를 웰내에 시드한 후, 5%의 FCS(목탄-벗겨낸 것)가 보충된 DMEM 내에서 24시간동안 증식시켰다. MTT 테트라졸륨 염료의 대사를 통해 파란색을 띨 때까지 3일동안 항온 처리한 후 세포 증식도를 판정하였다. 이어서 EGF(10ng/ml)의 존재하에서, 또는 EGF(10ng/ ml)와 일정농도의 테스트 화합물의 존재하에서 세포 증식도를 판정했다. 이렇게 해서 IC50 값을 계산할 수 있었다.
(c) 성장 인자 TGFα를 투여함으로써(400 μg/kg의 양을 통상적으로 2회 피하투여하되, 데스트 화합물을 투여하고 각각 3시간 및 7시간후에 투여) 야기되는 간세포 성장의 촉진을 억제할 수 있는 테스트 화합물(통상적으로 0.5%의 폴리솔베이트중에 볼 밀링된 현탁액 형태로 경구 투여)의 효능을 판정하는 수컷 랫트 군에 대한 생체내 분석.
대조군의 랫트에는, TGFα를 투여함으로써 간세포의 성장을 평균 5배 촉진시켰다.
대조군 및 테스트 동물의 세포 성장은 다음과 같이 판정하였다:
테스트 화합물(또는 대조군에는 0.5%의 폴리솔베이트)을 투여한 다음날 아침에 브로모데옥시우리딘(BrdU;100mg/kg, 복강내 투여)을 동물에게 투여하였다. 이로부터 4시간이 지난 후 동물을 죽여 간을 절제하였다, 각각의 간으로부터 조각들을 절단한 후 골드워티 외 다수의 문헌[Chemically Induced Cell Proliferation : Implications for Risk Assessment(월리-리쓰 인코오포레이티드., 1991, pp 253-284]중 267 및 268 페이지상에 기재된 바와 유사한 종래의 면역조직화학적 방법을 통해 BrdU의 흡수량을 판정하였다. 일정 범위의 테스트 화합물의 투여량을 사용하여 부가로 테스트함으로써, BrdU 흡수의 억제를 통해 판정되는 간세포의 증식에 대한 억제도인 ED50값을 대략적으로 계산하였다.
일반식(I)의 화합물의 약리학적 특성은 예상했던 바와 같이 구조적 변화에 따라 변화되나, 통상적으르 일반식(I) 화합물의 활성은 하기의 농도 또는 투여량에서 상기 테스트(a), (b) 및 (c)중 하나 또는 그 이상을 통해 입증할 수 있다 :
테스트(a) : - 예를 들어 0.0005 내지 1μM 범위의 IC50;
테스트(b) : - 예를 들어 0.01 내지 10μM 범위의 IC50;
테스트(c) : - 예를 들어 1 내지 100mg/kg 범위의 ED50.
따라서 예를 들면, 화합물 6,7-디메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린의 경우 테스트(a)에서의 IC50은 0.005μM이고, 테스트(b)에서의 IC50은 약 0.05μM이며 테스트(c)에서의 ED50은 5mg/kg 미만이고;
화합물 6,7-디메톡시-4-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)퀴나졸린의 경우, 테스트(a)에서의 IC50은 0.01μM이고 테스트(b)에서의 IC50은 0.3μM이고 ; 화합물 6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린의 경우, 테스트(a)에서의 IC50은 0.055μM이고, 테스트(b)에서의 IC50은 1μM이며 테스트(c)에서의 ED50은 5 mg/kg미만이고 ; 화합물 6-아세트아미도-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린의 경우, 테스트(a)에서의 IC50은 0.01μM이고 테스트(b)에서의 IC50은 0.65μM이며; 화합물 7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린의 경우, 테스트(a)에서의 IC50은 0.005μM이고 테스트(b)에서의 IC50은 0.14μM이다.
상기된 바와 같이 화합물 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴나졸린은 기관지 확장 특성 및/또는 혈압 저하 특성을 지니는 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 정의에서 제외된 다른 퀴나졸린 유도체가 약리학적 특성을 갖는다는 사실은 공지된 바 없다.
본 발명은 부가적 특징으로서, 약학적-허용 희석제 또는 담체와 함께 상기 정의된 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염 또는 4-(4'-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7-메틸렌디옥시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린, 6-아미노-4-(4'-아미노아닐리노)퀴나졸린 및 4-아닐리노-6-메틸퀴나졸린 또는 이것의 염산염 중에서 선택된 퀴나졸린 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 경구투여에 적당한 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐; 비경구투여(예; 정맥투여, 피하내 투여, 근육내 투여, 혈관내 투여 또는 주입을 포함)에 적당한 형태, 예를 들어 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼; 국소투여에 적당한 형태, 예를 들어 연고 또는 크림; 또는 직장투여에 적당한 형태, 예를 들어 좌약으로 투여할 수 있다.
통상적으로 상기 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방법으로 제조할 수도 있다.
퀴나졸린은 통상적으로 온혈동물에 대해 체표면적(m2)당 5∼5000mg 이내, 즉 약 0.1∼100mg/kg의 단위 투여량으로 투여하는데, 이것은 통상 치료적 효과를 제공할 수 있다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위투여 형태는 통상적으로, 예를 들어 1-250mg의 활성성분을 함유한다. 일일용량은 1-50 mg/kg이내인 것이 바람직하다. 그러나 일일 용량은 치료 대상, 구체적인 투여경로, 및 치료할 질병의 심각도에 따라 달라진다. 따라서 최적 투여량은 구체적인 환자를 치료하는 의사가 결정할 수 있다.
본 발명은 부가적 특징으로서, 사람이나 동물의 치료 방법에 유용한 상기 정의된 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체를 제공한다.
본원에서는 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물에 대한 정의에서 제외된 공지된 화합물이, 수용체 타이로신 키나아제에 대한 이들의 억제 활성으로부터 야기되는 항암특성을 지닌다는 점을 밝혀냈다.
따라서 이러한 본 발명의 특징에 따르면, 상기 정의된 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염, 또는 4-(4'-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7-메틸렌디옥시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린, 6-아미노-4-(4'-아미노아닐리노)퀴나졸린, 4-아닐리노-6-메틸퀴나졸린 또는 이것의 염산염과 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 이것의 염산염중에서 선택된 퀴나졸린 유도체를 온혈동물(예, 사람)에 대해 항암효과를 내는데 유용한 약품의 제조시 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 상기 정의된 유효량의 퀴나졸린 유도체를 온혈동물(예, 사람)에 투여함으로써, 이것의 치료가 필요한 상기 동물에 대해 항암효과를 나타내는 방법이 제공된다.
상기된 바와 같이 특정암을 치료 또는 예방하는데 필요한 투여량은 치료할 대상, 투여 경로 및 치료할 질병의 심각도에 따라 좌우된다. 단위 투여량은, 예를 들어 1-100mg/kg, 바람직하게는 1-50mg/kg이다.
상기 정의된 항암 치료제는 단독으로 사용할 수 있거나; 아니면 본발명의 퀴나졸린 유도체 이외에도 하나 또는 그 이상의 다른 항암물질, 예를 들어 분열(mitotic) 억제제 (예, 빈블라스틴); 알킬화제, 예를 들어 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드 ; 항대사물질, 예를 들어 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아, 또는 예를 들어-5-[-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)--메틸아미노]-2-테노일-L-글루탐산과 같은 유럽 특허출원 제239362호에 개시된 바람직한 항-대사물질들중 한 물질 ; 삽입형 항생물질, 예를들어 아드리아마이신 및 블레오마이신; 아스파라기나아제와 같은 효소 ; 에토포시드와 같은 토포이소머라아제 역제제; 인터페론과 같은 생물학적 반응 조절제; 및 항-호르몬, 예를 들어 'NOLVADEX'(타목시펜)과 같은 항-에스트로겐 제제 또는 'CASODEX'(4'-시아노-3-(4-플루오로페닐설포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)와 같은 항-안드로겐 제제중에서 선택된 물질들을 포함할 수도 있다. 그러한 혼합 치료방식은 각각의 치료성분들을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여함으로써 수행할 수도 있다. 본 발명의 특징에 따르면, 상기 정의된 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 4-(4'-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7-메틸렌디옥시퀴나졸린, 6-아미노-4-(4'-아미노아닐리노)퀴나졸린, 4-아닐리노-6-메틸퀴나졸린 또는 이것의 염산염 및 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 이것의 염산염 중에서 선택된 퀴나졸린 유도체와 상기 암에 대한 혼합 치료방식에 정의된 부가의 항암물질을 포함하는 약학제품이 제공된다.
상기 설명된 바와 같이 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 효과적인 항암제로서, 이항암특성은 그 수용체 타이로신 키나아제에 대한 억제 특성으로부터 유발되는 것으로 추측되고 있다. 수용체 타이로신 키나아제는 많은 통상적인 인체암(예, 백혈병 및 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 난소암)과 관련이 있기 때문에 상기된 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 광범위한 항암특성을 지닐 것으로 예상된다. 따라서 본 발명의 퀴나졸린 유도체는 이들 암에 대해 항암 효능을 지닐 것으로 추측할 수 있다. 또한 본 발명의 퀴나졸린은 백혈병, 림포이드 악성종양 및 조직(예, 간, 신장, 전림선 및 췌장)내 종양 및 육종과 같은 고형 종양에 대해 활성을 지닐 것이다.
본 발명은 특정한 지시가 없는 한 하기의 비제한적 실시예를 통해 설명할 것이고, 별다른 지시가 없는 한 다음과 같다 :
(i) 진공상태에서 회전식 증발을 통해 증발시키고 건조제와 같은 잔류 고형물을 여과를 통해 제거한 후 조작 절차를 계속 수행하였다 ;
(ii) 주변 온도, 즉 18∼25℃에서 아르곤과 같은 불활성 가스의 분위기하에 작업을 수행하였다 ;
(iii) E. 머크(독일, 담슈타트 소재)에서 입수한 Merck Lichroprep RP-18 (Art.9303) 역상 실리카 또는 Merck Kieselgel 실리카(Art.9385) 상에서 칼럼 크로마토그래피(플래쉬 방식을 통해) 및 중간압 액체 크로마토그래피(MPLC)를 수행하였다;
(iv) 수율은 단지 예시를 위해 제시한 것으로서, 반드시 최대의 수율은 아니다;
(v) 융점은 보정되지 않은 값으로서 메틀러 SP 62 자동 융점 장치, 오일배스 장치 또는 코플러 고온 플레이트 장치를 사용하여 측정하였다.
(vi) 일반식(I)의 최종 산물의 구조는 핵(통상적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법을 통해 확인하였다; 양성자 자기 공명의 화학적 이동치는 델타 단위로 측정하였으며 피크의 다양한 형태는 다음과 같이 표시하였다: s, 단일형; d, 이중형; t, 삼중형; m, 다중형;
(vii) 중간체는 통상적으로 완전히 특징화 되지는 않았으며 그 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석방식으로 측정하였다;
(viii) 하기와 같은 약어들을 사용하였다:
DMF,-디메틸포름아미드 ;
DMA,-디메틸아세트아미드;
THF 테트라히드로푸란.
[실시예]
[실시예 1]
4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.3g), 3-메틸아닐린(0.143g)과 이소프로판올(5ml)의 혼합물을 교반한 후 1시간동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후, 침전물은 여과 제거시키고 냉 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 이와 같이 하여 6,7-디메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린 염산염을 수득하였다(0.226g, 51%), m.p. 248-249℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) : 2.36(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.02(s, 3H), 7.13(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.39(t, 1H), 7.49(s, 2H), 8.34(s, 1H), 8.80(s, 1H);
C17H17N3O2·HCl의 원소분석 : 실측치 C, 61.4 ; H, 5.4 ; N, 12.5 ;
이론치 C, 61.4; H, 5.4; N, 12.7%.
출발물질로서 사용한 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린은 다음과 같이 제조했다:
4,5-디메톡시안트라닐산(19.7g)과 포름아미드(10ml)의 혼합물을 교반하면서, 5시간동안 190℃로 가열하였다. 이 혼합물을 방치하여 약 80℃로 냉각시킨 후 물(50ml)을 첨가했다. 혼합물은 주변 온도에서 3시간동안 저장하고, 침전물을 분리하여, 물로 세척한 후 건조시켰다. 이렇게 해서 6,7-디메톡시퀴나졸린-4-온(3.65g)을 수득하였다.
상기 수득된 물질의 일부(2.06g), 염화 티오닐(20ml)과 DMF(1방울)의 혼합물을 교반한 후 2시간동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 증발시긴 후 잔류물은 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨 포화 수용액사이에 분리시켰다. 유기상은 수세하여 건조시킨후(MgSO4) 증발시켰다. 그 잔류물은 용출제로서 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트와의 극성 증가 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 이렇게 해서 필요한 출발물질을 수득하였다(0.6g, 27%).
[실시예 2]
3-메틸아닐린 대신에 적당한 아닐린을 사용하고, 적절할 경우에는 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 대신 적정 치환된 4-클로로퀴나졸린을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법을 반복하였다. 이로써 하기 표에 기재된 화합물을 염산염의 형태로 수득하였으며, 그 구조는 양성자 자기 공명 분광법 및 원소분석을 통해 확인하였다.
[표 1]
[주]
a. 상기 생성물의 분석 자료는 다음과 같았다:
C16H14BrN3C2·HCl의 실측치 C, 48.3; H, 3.6; N, 10.4;
이론치 C, 48.4; H, 3.8 N, 10.6% ;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 4.0(s, 3H), 4.22(s, 3H), 7.36(s, 1H), 7.5(m, 2H), 7.76(m, 1H), 8.02(m, 1H), 8.35(s, 1H), 8.66(s, 1H).
b. 상기 생성물의 분석 자료는 다음과 같았다 :
C16H13N3O2·1.08HCl의 실측치 C, 60.3; H, 4.3; N, 13.3;
이론치 C, 60.2; H, 4.4; N, 13.2% ;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.36(s, 3H), 6.37(s, 2H), 7.13(d, 2H), 7.35(t, 1H), 7.37(s, 1H), 7.49(m, 2H), 8.28(s, 1H), 8.78(s, 1H).
출발물질로서 사용된 4-클로로-6,7-메틸렌디옥시퀴나졸린은, 출발물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4,5-메틸렌디옥시안트라닐산으로부터 수득하였다.
c. 출발물질로서 사용된 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린은, 출발물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4-메톡시안트라닐산으로부터 수득하였다.
d. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각했을 때 침전물은 침착되지 않았다. 이 혼합물을 물(50ml)에 부어 넣고 수산화 암모늄 포화 수용액을 적가했다. 생성된 침전물은 분리시켜, 수세한 후 건조시켰다. 이렇게 하여 7-메톡시카르보닐-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(수율 47%).
상기 생성물의 분석 자료는 다음과 같았다:
C17H15N3O2의 실측치 C, 69.8; H, 5.2; N, 13.9;
이론치 C, 69.6; H, 5.2; N, 14.3% ;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.36(s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.98(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.67(m, 2H), 8.08(m, 1H), 8.29(d, 1H), 8.68(s, 1H), 8.70(s, 1H).
출발물질로서 사용된 4-클로로-7-메톡시카르보닐퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
출발물질의 제조와 관련하여 실시예의 첫번째 문단에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 4-카르복시안트라닐산(14.2g)을 포름아미드와 반응시켜 7-카르복시퀴나졸린-4-온(8.5g)을 수득하였다, 상기 수득된 물질의 일부(4g), 메탄올(40ml)과 진한 황산(2ml)의 혼합물을 교반한 후 6시간동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물은 주변 온도로 냉각하여 침전물을 분리시켰다. 이렇게 해서 7-메톡시카르보닐퀴나졸린-4-온을 수득하였다(5.7g).
상기 수득된 물질의 일부(0.5g), 염화포스포릴(2ml)과 DMF(1방울)의 혼합물을 교반한 후 2시간동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시킴으로써 4-클로로-7-메톡시카르보닐퀴나졸린을 수득하였는데, 이 것은 더 이상 정제하지 않고 사용했다.
[실시예 3]
4-클로로-6-메틸퀴나졸린(0, 5g), 3-메틸아닐린(0.33g)과 이소프로판올(10ml)의 혼합물을 교반한후 1시간동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 주변온도로 냉각시킨 후, 그 침전물을 여과 분리하여 냉 이소프로판올 및 디에틸 에테르로 세척하였다. 이렇게 해서 6-메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.61g, 76%), m.p. 243-245℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.38(s, 3H), 2.57(s, 3H), 7.1-8.0(m, 6H), 8.77(s, 1H), 8.88(s, 1H);
C16H15N3·HCl의 원소분석 : 실측치 C, 67.0 ; H, 5.5 ; N, 14.5 ;
이론치 C, 67.2 ; H, 5.6 ; N, 14.7%.
출발물질로서 사용한 4-클로로-6-메틸퀴나졸린은 다음과 같이 제조했다 :
6-메틸퀴나졸린-4-온[10g; 문헌(J.Med.Chem., 1989, 32, 847) 참고], 염화 포스포릴(12.5ml),,-디메틸아닐린(14.25ml)와 톨루엔(150ml)의 혼합물을 교반한 후 2시간 30분 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 얼음에 부어 넣고 유기층을 분리하여, 수세, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 결과적으로 목적하는 출발물질을 고형물(10.4g, 93%)로 수득하였고, 이것은 더이상 정제하지 않고 사용했다.
[실시예 4]
7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.106g), 나트륨 에탄티올레이트(0.336g)와 DMF(5ml)의 혼합물을 교반하면서 4시간동안 140℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물은 용출제로서 물, 메탄올 및 트리플루오로아세트산의 혼합물(45:55:0.2 v/v)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 이로써 7-히드록시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.068 g, 41%), m.p. 52-60℃.
C15H13N3O·1.4CF3CO2H의 원소분석 : 실측치 C, 51.6 ; H, 3.6 ; N, 10.3 ;
이론치 C, 52.0 ; H, 3.5; N, 10.2%.
[실시예 5]
실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 6,7-디메톡시-4-(3'-클로로아닐리노)퀴나졸린을 나트륨 에탄티올레이트와 반응시킴으로써 6, 7-디히드록시-4-(3'-클로로아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(수율 68%), m.p. 233-235℃.
C15H13N3O·1.4CF3CO2H의 원소분석 : 실측치 C, 46.3 ; H, 2.7 ; N, 10.0 ;
이론치 C, 46.6 ; H, 2.7 ; N, 10.0%.
[실시예 6]
3-메틸아닐린 대신에 적당한 아닐린을 사용하고, 적절할 경우에는 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 대신 적정 치환된 4-클로로퀴나졸린을 사용한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 방법을 반복하였다. 이렇게 하여, 하기 표에 기재된 화합물을 염산염 형태로 수득하였으며, 그 구조는 양성자 자기 공명 분광법 및 원소분석을 통해 확인하였다.
[표 II]
[주]
a. 상기 생성물의 분석 자료는 다음과 같았다 :
C17H14F3N3O2· HC1·0.1(CH3)2CHOH의 실측치 C, 52.9; H, 4.0; N, 10.6;
이론치 C, 53.0; H, 4.0; N.10.7% ;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 4.0(s, 3H), 4.03(s, 3H), 7.37(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.73(t, 1H), 8.09(d, 1H), 8.16(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.89(s, 1H), 11.59(br s, 1H).
b. 상기 생성물의 분석 자료는 다음과 같았다:
C17H13F4N3O2·HC1·0.5EtOH의 실측치 C, 50.3; H, 3.7; N, 9.9;
이론치 C, 50.7; H, 3.6; N, 9.9% ;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 4.0(s, 3H), 4.03(s, 3H), 7.37(s, 1H), 7.65(t, 1H), 8.1-8.25(m, 2H), 8.44(s, 1H), 8.89(s, 1H), 11.76(s, 1H).
c. 처음에 염산염 형태로 수득된 생성물을 다음의 방식으로 이에 상응하는 유리염기로 전환시켰다, 상기 염을 에틸 아세테이트와 1N의 수산화나트륨 수용액 사이에 분리시켜, 유기층을 염수로 세척, 건조(MgSC4) 및 증발시켰다. 이렇게 하여 수득된 물질을 에틸 아세테이트로 연마하였다. 결과적으로 필요한 유리염기를 수득하였다, m.p. 227-230℃;
NMR 스펙트럼 : (OD3SOCD3)3.94(s, 3H), 3.98(s, 3H), 7.16-7.25(m, 3H), 7.7-7.8(m, 3H), 8.40(s, 1H), 9.5(s, 1H);
C16H14FN3O2의 원소분석 : 실측치 C, 64.1 ; H, 4.7 ; N, 13.8 ;
이론치 C, 64.2 ; H, 4.7 ; N, 14.0%.
d. 2당량의 트리에틸아민을 반응 혼합물에 첨가한 후 반응 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시켜 염화 메틸렌과 물 사이에 분리시켰다. 유기상을 건조(MgSC4) 및 증발시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 필요한 생성물을 수득하였다.
e. 상기 생성물의 분석 자료는 다음과 같았다:
C17H17N3·0.7 HCl의 실측치 C, 70.7; H, 6.3; N, 14.3;
이론치 C, 70.7; H, 6.15; N, 14.5% ;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.36(s, 3H), 2.5(s, 6H), 7.1-7.7(m, 5H), 8.56(s, 1H), 8.77(s, 1H)
출발물질로 사용되는 4-클로로-6,7-디메틸퀴나졸린은, 출발물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 4, 5-디메틸안트라닐산[문헌(Acta Chemica Scand., 1967, 21, 983) 참고]으로부터 제조하였다.
f. 상기 생성물의 분석 자료는 다음과 같았다:
C16H14ClN3·1.3 HOl·0.8(CH3)2CHOH의 실측치 C, 58.2; H, 5.9; N, 10.6;
이론치 C, 58.2; H, 5.8; N, 11.0% ;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.5(s, 6H), 7.37(m, 1H), 7.51(t, 1H), 7.73(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.96(t, 1H), 8.74(s, 1H), 8.92(s, 1H), 11.5(br s, 1H).
g. 상기 생성물의 분석 자료는 다음과 같았다:
C16H13BrN3·HCl·1.1H2O의 실측치 C, 41.4; H, 3.4; N, 9.1;
이론치 C, 41.4; H, 3.5; N, 9.1 ;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.38(s, 3H), 7.18(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.49(m, 2H), 7.51(s, 1H), 7.94(d, 1H), 8.29(m, 1H), 8.91(s, 1H), 9.10(d, 1H), 11, 7(s, 1H).
출발물질로서 사용된 4-클로로-6-디브로모메틸퀴나졸린은 다음과 같이 제조했다 :
4-클로로-6-메틸퀴나졸린(7.3g) [6-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린(유럽 특허 출원 제86304148.9호)과 염화티오닐을 반응시켜 제조],-브로모숙신이미드(7.32g), 디벤조일 퍼옥사이드(0.1g)와 사염화탄소 (200ml)의 혼합물을 교반하고 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 증발시킨 후 잔류물을 용출제로서 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 잔류물을 정제하였다. 이로써 4-클로로-6-디브로모-메틸퀴나졸린(0.5g)과 6-브로모메틸-4-클로로퀴나졸린(4g)을 차례로 수득하였다.
[실시예 7]
4-(3'-메틸아닐리노)-7-니트로퀴나졸린(4g), 목탄(charcoal)상의 10% 팔라듐 촉매(0.4g)및 에탄올(200ml)의 교반 혼합물에 암모늄 포르메이트(3.6g)을 첨가하고 이 혼합물을 3시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물은 염화 메틸렌과 물사이에 분리시켰다. 유기상을 건조(MgSO4) 및 증발시킨 후 그 잔류물을 에탄올로 재결정화시켰다. 이로써 7-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(3.39g)을 수득하였다, m.p. 196-197℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.32(s, 3H), 5.96(br s, 2H), 6.7-6.9(m, 3H), 7.23(t, 1H), 7.6(m, 2H), 8.21(d, 1H), 8.38(s, 1H);
C16H14FN3C2의 원소분석 : 실측치 C, 69.1; H, 6.8; N, 19.Q :
이론치 C, 69.1; H, 6.8; N, 18.9%.
출발물질로서 사용된 4-(3'-메틸아닐리노)-7-니트로퀴나졸린은 다음과 같이 수득하였다:
출발물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 것과 유사한 방법으로, 4-니트로안트라닐산을 4-클로로-7-니트로퀴나졸린으로 전환시켰다. 반응물들을 주변 온도에서 20분동안 함께 교반한 점을 제외하고는 실시예 1과 유사한 방법으로, 4-클로로-7-니트로퀴나졸린을 3-메틸아닐린과 반응시킴으로써 4-(3'-메틸아닐리노)-7-니트로퀴나졸린을 수득하였다.
[실시예 8]
실시예 7에 기재된 바와 유사한 방법으로, 4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린을 환원시켜서 6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(수율 43%), m.p. 205-206℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.32(s, 3H), 5.6(br s, 2H), 6.8(d, 1H), 7.2-7.7(m, 6H), 8.34(s, 1H);
C15H14N4의 원소분석 : 실측치 C, 71.7; H, 5.7; N, 22.4;
이론치 C, 72.0; H, 5.6; N, 22.4%.
출발물질로서 사용된 4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
출발물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 첫번째 문단에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-니트로안트라닐산을 포름아미드와 반응시켜서 6-니트로퀴나졸린-4-온을 수득하였다(수율 82%), m.p. 268-271℃.
6-니트로퀴나졸린-4-온(10g), 오염화인(16.4g)과 염화 포스포릴(20ml)의 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시긴 후 헥산(700ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 16시간동안 0℃에서 저장한 후 침전물을 분리시켜 클로로포름(700ml)과 물(550ml)사이에 분리시켰다. 여기에 2N의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 수층을 염기성화시키고 클로로포름(2 x 200ml)으로 추출하였다, 유기용액을 합쳐서 건조(M9SO4) 및 증발시켰다. 이렇게 해서 4-클로로-6-니트로퀴나졸린(1.6g)을 수득하였으며, 이것은 더이상 정제하지 않고 사용했다.
4-클로로-6-니트로퀴나졸린(0.25g)과 이소프로판올(5ml)의 혼합물에 3-메틸아닐린(0.139g)을 첨가한 후 교반하고 2시간동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시긴 후 증발시켰다. 잔류물은 용출제로서 헥산과 에틸 아세테이트와의 극성 증가 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제시켰다. 이렇게 해서 오일을 수득하였다. 이것을 디에틸 에테르와 이소프로판올의 혼합물로 연마하여 고형의 4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린(0.09g, 26%)을 수득하였다, m.p. 248-249 ℃.
질량 스펙트럼 : (P＋1) m/e 281.
C15H12N4O2·0.25 (CH3)2CHOH의 원소분석 : 실측치 C, 64.0;H, 4.5;N, 18.6;
이론치 : C, 64.1; H, 4.8; N, 18.9%
[실시예 9]
실시예 7에 기재된 것과 유사한 방법으로, 4-(3'-클로로아닐리노)-6-니트로퀴나졸린을 환원시켜서, 6-아미노-4-(3'-클로로아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(수율 18%), m.p. >150℃(분해).
NMR 스펙트럼 : (OD3SOCD3) 7.27(m, 1H), 7.39(d, 1H), 7.45(m, 2H), 7.66(d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.97(t, 1H), 8.60(s, 1H);
C14H11ClN4·0.5HC1·0.5H2O의 원소분석 : 실측치 C, 56.4; H, 4.5; N, 18.4;
이론치 C, 56.4; H, 4.2; N, 18.8%.
출발물질로서 사용된 4-(3'-클로로아닐리노)-6-니트로퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
4-클로로-6-니트로퀴나졸린(5g)과 이소프로판올(40ml)의 교반 혼합물에 트리에틸아민(2.53g)과 3-클로로아닐린(3.35g)을 차례로 첨가했다. 이 혼합물을 교반한 후 1시간동안 80℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 침전물을 분리하여 디에틸 에테르로 세척하였다. 이렇게 해서 필요한 출발물질을 수득하였다(5.09g), m.p. 272-274℃
[실시예 10]
실시예 7에 기재된 것과 유사한 방법으로, 6-니트로-4-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)퀴나졸린을 환원시켜서 6-아미노-4-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(수율 38%), m.p. 190-192℃
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 5.7(br s, 2H), 7.28(m, 1H), 7.38(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.6(m, 2H), 8.23(d, 1H), 8.35(s, 1H), 8.42(s, 1H);
C15H11F3N4·0.5H2O의 원소분석 : 실측치 C, 57.4; H, 3.6; N, 17.6;
이론치 C, 57.5; H, 3.8; N, 17.9%.
출발물질로서 사용된 6-니트로-4-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
4-클로로-6-니트르퀴나졸린(4.5g)과 이소프로판올(30ml)의 교반 혼합물에 트리에틸아민(3.46g)과 3-트리플루오로메틸아닐린(3.46g)을 차례로 첨가했다. 이 혼합물을 1시간동안 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 냉각시긴 후 염화 메틸렌과 물사이에 분리시켰다. 유기상은 건조(MgSC4) 및 증발시켰다. 잔류물은 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크르마토그래피로 정제시켰다. 이렇게 해서 필요한 출발물질을 수득하였다(1.76g), rn.p. 206-207℃.
[실시예 11]
DMA(5ml)중에 6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.5g)을 용해한 용액을 교반하면서 아세트산 무수물(0.204g)을 첨가하고, 또 이 혼합물을 주변 온도에서 24시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 잔류물은 이소프로판올, 아세톤과 물의 혼합물 (4:1:2)로 재결정화시켰다. 이렇게 해서 6-아세트아미도-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.413g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.12(s, 3H), 2.33(s, 3H), 6.93(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.6(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.84(m, 1H), 8.49(s, 1H), 8.64(d, 1H), 9.68(s, 1H);
C17H16N4O의 원소분석 : 실측치 C, 69.6; H, 5.5; N, 19.1;
이론치 C, 69.8; H, 5.5; N, 19.2%.
[실시예 12]
실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법으로, 6-아미노-4-(3'-클로로아닐리노)퀴나졸린을 아세트산 무수물과 반응시켜서 6-아세트아미도-4-(3'-클로로아닐리노)퀴나졸린을 제조하였다(수율 50%), m.p. 260-262℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.13(s, 3H), 7.13(m, 1H), 7.39(t, 1H), 7.8(m, 3H), 8.03(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.66(d, 1H), 9.87(br s, 1H), 10.24(br s, 1H);
C16H13ClN4O의 원소분석 : 실측치 C, 61.2; H, 4, 1; N, 18.0;
이론치 C, 61.4; H, 4.2; N, 17.9%.
[실시예 13]
DMA (4ml)중에 7-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.206g)을 용해한 용액을 교반하면서 2-메톡시아세틸 클로라이드(0.094g)을 첨가했다. 이 혼합물을 교반하면서 1시간동안 100℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨후 염화 메틸렌과 물의 혼합물에 부어 넣었다. 묽은 수산화 나트륨 수용액을 가해 혼합물을 pH 9로 염기성화시켰다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 용출제로서 처음에는 염화 메틸렌과 에탄올의 혼합물(100:1)을 사용한 후 염화 메틸렌과 에탄올의 극성 증가 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 해서 7-(2-메톡시 아세트아미도)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.085g)을 수득하였다, m.p. 222℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 3.42(s, 3H), 4.08(s, 2H), 6.9-7.9(m, 4H), 8.21(d, 1H), 8.48(d, 1H), 8.52(s, 1H), 9.6(s, 1H), 10.2(s, 1H);
C18H18N4O2·0.1H2O의 원소분석 : 실측치 C, 66.6; H, 5.7; N, 17.0;
이론치 C, 66.7; H, 5.6; N, 17.3%.
[실시예 14]
반응 혼합물을 100℃로 가열하는 대신 주변 온도에서 교반한 점을 제외하고 실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법으로, 6-아미노-4-(3'-클로로아닐리노)퀴나졸린을 2-메톡시아세틸 클로라이드와 반응시켜 6-(2-메톡시아세트아미도)-4-(3'-클로로아닐리노)퀴나졸린을 제조하였다(수율 41%), m.p. 177-180℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 3.44(s, 3H), 4.09(s, 2H), 7.17(m, 1H), 7.44(t, 1H), 7.8(m, 2H), 8.0(m, 2H), 8.61(s, 1H), 8.71(d, 1H), 9.9(s, 1H), 10.05(s, 1H);
C18H18N4O2의 원소분석 : 실측치 C, 59.7; H, 4.4; N, 16.2;
이론치 C, 59.6; H, 4.4; N, 16.3%.
[실시예 15]
7-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.2g), 트리에틸아민(0.181g) 및 염화 메틸렌(10ml)의 3℃로 냉각한 혼합물을 교반하면서 염화 벤젠설포닐(0.158g)을 첨가했다. 이 혼합물을 방치하여 주변 온도로 가온한 후 16시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 그 잔류물은 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
이렇게 해서 7-벤젠설폰아미도-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.05g), m.p. 180-185℃ (분해).
C21H18N4O2S·H2O의 원소분석 : 실측치 C, 61.5; H, 4.8; N, 13.4;
이론치 C, 61.7; H, 4.4; N, 13.7%.
[실시예 16]
7-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.2g), 탄산 칼륨(0.218g)과 DMA(6ml)의 혼합물에 2-브로모에탄올(0.109g)을 첨가한 후 이 혼합물을 교반하면서, 1시간동안 110℃로 가열했다. 부가량의 2-브로모에탄올(3 x 0.109g)을 주기적으로 첨가한 후 5시간동안 110℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물은 염화 메틸렌과 에탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 수득한 생성물은 용출제로 처음에는 메탄올, 물과 트리플루오로아세트산의 혼합물(25:75:0.2)을 사용한 후 이 용매들의 혼합물(50:50:0.2)을 사용하여 역상 칼럼 크로마토그래피로 다시 정제시켰다. 이렇게 해서 7-(2-히드록시에틸아미노)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득했다(0.027g).
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.36(s, 3H), 3.77(t, 2H), 4.34(t, 2H), 6.8-7.5(m, 7H), 8.37(d, 1H), 8.61(s, 1H), 10.79(s, 1H).
[실시예 17]
실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법으로, 6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 2-브로모에틸 메틸 에테르와 반응시켜 6-(2-메톡시에틸아미노)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(수율 20%), m.p. 163-167℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3+CD3CO2D) 2.39(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.44(t, 2H), 3.63(t, 2H), 7.17(d, 1H), 7.4-7.7(m, 6H), 8.6(s, 1H);
C18H20N4O·CF3CO2H의 원소분석 : 실측치 C, 56.4; H, 5.0; N, 13.1;
이론치 C, 56.8; H, 5.0; N, 13.3%.
[실시예 18]
실시예 7 에 기재된 것과 유사한 방법으로, 7-(3-디메틸아미노프로필아미노)-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린을 환원시켜 6-아미노-7-(3-디메틸아미노프로필아미노)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(수율 56%), m.p. 60-66℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 1.84(m, 2H), 2.28(s, 6H), 2.30(s, 3H), 2.31(m, 2H), 3.23(m, 2H), 6.58(s, 1H), 6.81(d, 1H), 7.19(t, 1H), 7.31(s, 1H), 7.36(m, 2H), 8.24(s, 1H);
C20H26N6·0.66 H2O의 원소분석 : 실측치 C, 66.5; H, 7.6; N, 22.8;
이론치 C, 66.3; H, 7.6; N, 23.2%.
출발물질로서 사용된 7-(3-디메틸아미노프로필아미노)-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린은 다음과 같이 수득하였다:
4-클로로안트라닐산(17.2g)과 포름아미드(10ml)의 혼합물을 교반하면서 45분동안 130℃로, 다시 75분동안 175℃로 가열하였다. 이 혼합물을 방치하여 약100℃로 냉각시켜 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(50ml)을 첨가했다. 이렇게 생성된 용액을 빙수(250ml)에 부어 넣고 침전물은 분리시켜, 수세한 후 건조시켰다. 이렇게 해서 7-클로로퀴나졸린-4-온을 수득하였다(15.3 g, 85%).
진한 황산(12ml)과 발연 질산(12ml)의 혼합물을 교반하면서 상기 수득된 물질의 일부(6g)를 소량씩 첨가했다. 이 혼합물을 30분동안 110℃로 가열한 후, 주변 온도로 냉각시켜 얼음상에 부었다. 고형물은 분리하여, 수세한 후 건조시켰다.
이렇게 해서 7-클로로-6-니트로퀴나졸린-4-온을 수득하였다(6.89g, 92%).
상기 수득된 물질의 일부(4g), 염화 티오닐(30ml), 염화 포스포릴(5ml) 및 DMF(10방울)의 혼합물을 교반하면서 4시간동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 그 잔류물, 3'-메틸아닐린(1.89g)과 이소프로판올(25ml)의 혼합 교반한 후 2시간동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 여과한 후 고형물은 이소프로판올과 디에틸 에테르로 세척하였다. 결과적으로 7-클로로-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린을 수득하였다(3.74g, 67%), m.p. 271-274℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.37(s, 3H), 7, 13(d, 1H), 7.47(t, 1H), 7.57(m, 2H), 8.20(s, 1H), 8.83(s, 1H), 9.72(s, 1H).
DMA(20ml)중에 상기 수득된 물질의 일부(0.75g)를 용해한 용액을 교반하면서 3-디메틸아미노프로필아민(2.44g)을 첨가했다. 이 혼합물을 1시간동안 70℃로 가열한 후 다시 1시간동안 90℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 물로 연마하여 고형물을 형성시켰다. 이 고형물을 뜨거운 메탄올중에 첨가했다. 물을 첨가하고 용액을 방치하여 냉각시켰다. 생성된 침전물은 분리한 후 건조시켜 7-(3-디메틸아미노프로필아미노)-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린을 수득하였다(0.47g, 52%), m.p. 112-118℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 1.61(m, 2H), 2.2-2.3(3s's, 9H), 2.39(t, 2H), 3.39(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.96(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.61(s, 1H), 7.63(d, 1H), 8.36(t, 1H), 8.42(s, 1H), 9.50(s, 1H), 10.07(br s, 1H).
[실시예 19]
6,7-디메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(4g), 나트륨 에탄티올레이트 (9.8 g) 및 DMF (100ml)의 혼합물을 교반하면서 6시간동안 80℃로 가열하였다.
이 혼합물을 냉각시켜 에틸 아세테이트 수용액에 부어 넣었다. 이 혼합물에 묽은 염산 수용액을 가해 혼합물의 pH를 7로 산성화시켰다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 이렇게 수득한 오일은 디에틸 에테르로 연마하여 고형물로서 7-히드록시-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(1.02g), m.p. 139-149℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.35(s, 3H), 3.97(s, 3H), 6.90(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.5-7.7(m, 2H), 7.84(s, 1H), 8.39(s, 1H), 9.34(br s, 1H);
C16H15N3C2·0.15H2O·0.5H2O의 원소분석 : 실측치 C, 66.5; H, 5.7; N, 13.7;
이론치 C, 66.3 : H, 5.5 : N, 14.0%.
[실시예 20]
6,7-디메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(4g), 나트륨 에탄티올레이트(9.8 g) 및 DMF(100ml)의 혼합물을 교반하면서 3시간동안 80℃로 가열하였다.
이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 빙초산을 첨가하여 pH를 4로 산성화시켰다. 이 혼합물을 증발시키고 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 결과적으로 6-히드록시-7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.3g), m.p. 265-267℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.32(s, 3H), 3.97(s, 3H), 6.90(m, 1H), 7.15-7.30(m, 2H), 7.66(m, 2H), 7.80(s, 1H), 8.41(s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 9.53(br s, 1H) ;
C16H15N3C2·0.67H2O의 원소분석 : 실측치 C, 65.2; H, 5.2; N, 14.0;
이론치 C, 65.5; H, 5.6; N, 14.3%.
[실시예 21]
7-히드록시-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.05g), 탄산 칼륨(0.074 g) 및 DMF(1ml)의 혼합물을 교반하면서 에틸 브로모아세테이트(0.033g)를 적가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 1시간동안 교반하고, 증발시킨 후, 그 잔류물을 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 이렇게 해서 7-(에톡시카르보닐메톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.051g), m.p. 165-168℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 1.24(t, 3H), 2.35(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.99(q, 2H), 4.33(s, 2H), 6.9-7.9(m, 6H), 8.43(s, 1H), 9.40(s, 1H), :
C20H21N3O4·0.2H2O의 원소분석 : 실측치 C, 64.8; H, 5.9; N, 10.9;
이론치 C, 64.7; H, 5.8; N, 11.3%.
[실시예 22]
에틸 브로모아세테이트 대신 2-요오도아세트아미드를 사용한 점을 제외하고 실시예 21에 기재된 방법을 반복하였다. 이렇게 해서 7-(카르바모일메톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(수율 91%), m.p. 214-222℃
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3)2.35(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.65(s, 2H), 6.9-7.9(m, 6H), 8.45(s, 1H);
C18H18N4O3·0.1HI의 원소분석 : 실측치 C, 47.8; H, 4.9; N, 11.9;
이론치 C, 47.5; H, 4.8;N, 12.3%.
[실시예 23]
7-히드록시-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리 노)퀴나졸린(0.556g), 2-브로모에 탄올 (0.153ml), 탄산 칼륨(0.819g) 및 DMF(10ml)의 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 80℃ 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고 그 잔류물은 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물(19 : 1)을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다.
이 생성물을 메탄올, 물 및 트리플루오로아세트산의 혼합물(50:50:0.2)을 용출제로 사용하여 역상 크로마토그래피로 다시 정제시켰다. 이렇게 해서 7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.154g), m.p. 122-124℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.35(s, 3H), 3.81(m, 2H), 3.97(s, 3H), 4.17(t, 2H), 6.9-7.9(m, 6H), 8.45(s, 1H);
C18H19N3O3·1.1CF3CO2H·0.5H2O의 원소분석 : 실측치 C, 52.9; H, 4.9; N, 8.7;
이론치 C, 52.7; H, 4.6;N, 91%.
[실시예 24]
에틸 브로모아세테이트 대신 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용한 점과 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간동안 교반한 점을 제외하고는 실시예 21에 기재된방법을 반복 수행하였다. 이렇게 해서 무색 오일 형태의 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다. 상기 오일을 에틸 아세테이트(2ml)에 용해시킨 후 디에틸 에테르중에 염화 수소를 포화시킨 용액을 첨가하여 생성물의 염산염을 수득했다.(총수율 73%), m.p. 211-227℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOOD3) 2.35(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.78(q, 2H),
4.01(s, 3H), 4.31(q, 2H), 6.9-7.6(m, 5H), 8.23(s, 1H), 8.75(s, 1H);
C19H21N3O3·0.9HC1의 원소분석 : 실측치 C, 61.2; H, 6.0; N, 10.9;
이론치 C, 61.2; H, 5.9; N, 11.3%.
[실시예 25]
7-(에톡시카르보닐메톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.262g), 2N의 수산화 나트륨 수용액(2ml)과 1, 4-디옥산(2ml)의 혼합물을 주변 온도에서 3시간동안 교반하였다. 이 혼합물에 2N의 염산 수용액을 첨가하여 혼합물을 산성화시키고 수산화 암모늄 수용액을 첨가하여 산도를 pH 6으로 저하시켰다. 침전물을 분리 및 건조하여7-(카르복시메톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.159g), m.p. 215-222℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.33(s, 2H), 6.9-7.9(m, 6H), 8.41(s, 1H);
C18H16NaN3O4·2.3H2O의 원소분석 : 실측치 C, 53.5; H, 5.0; N, 10.5;
이론치 C, 53.6 H, 5.1; N, 10.4%.
[실시예 26]
7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.23g), DMF (1방울)와 염화 티오닐(5ml)의 혼합물을 환류하에 2시간동안 가열한 후, 이혼합물을 증발시켰다.
그 잔류물을 DMF(3ml)중에 용해시키고 생성된 용액을 디메틸아민 가스로 포화시켰다. 이 용액을 교반하면서 3시간동안 100℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 잔류물은 메탄올, 물과 트리플루오로아세트산의 혼합물(50:50:0.2)을 용출제로 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 이로써 7-(2-디메틸아미노에톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.24g), m.p. 97-100℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.37(s, 3H), 2.93(s, 6H), 3.66(t, 2H), 3.98(s, 3H), 4.57(t, 2H), 7.1-8.2(m, 6H), 8.78(s, 1H), 10.82(s, 1H);
C20H24N4O2·2.6CF3CO2H의 원소분석 : 실측치 C, 46.4; H, 4.2; N, 8.8;
이론치 C, 46.6; H, 4.1; N, 8.6%.
[실시예 27]
6,7-디히드록시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.534g), 탄산 칼륨(1.1g) 및 DMA(10ml)의 혼합물에 2-요오도에탄올(0.327ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 18시간동안 교반한 후 증발시키고, 그 잔류물은 메탄올, 물과 트리플루오로아세트산의 혼합물(50:50:0.2)을 용출제로 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 이로써 6, 7-디-(2-히드록시에톡시)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.049g), m.p. 96-102℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.37(s, 3H), 3.85(m, 4H), 4.23(m, 4H), 7.05-7.55(m, 5H), 8.06(s, 1H), 8.76(s, 1H), 10.78(br s, 1H);
C19H21N3O4·1.6CF3CO2H의 원소분석 : 실측치 C, 49.2; H, 4.5; N, 7.9;
이론치 C, 49.5; H, 4.2; N, 7.8%.
출발물질로서 사용된 6,7-디히드록시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린은 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 6,7-디메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린으로부터 수득하였다(수율 77%).
[실시예 28]
DMF(3ml)중에 6-브로모메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 용해한 용액을 디메틸아민 가스로 포화시킨 후 생성된 용액을 16시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 혼합물(17:3)을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 생성된 고형물(0.308g)은 물, 메탄올과 트리플루오로아세트산의 혼합물(3:2:0.01)을 용출제로 사용하여 역상 컬럼크로마토그래피로 다시 정제시켰다. 이로써 6-디메틸아미노메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.172g), m.p. 174-177℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.35(s, 3H), 2.85(s, 6H), 4.47(s, 2H), 7.0-8.1(m, 6H), 8.66(d, 1H), 8.85(s, 1H);
C18H20N4·2.25CF3CO2H의 원소분석 : 실측치 C, 49.2; H, 4.2; N, 10.4;
이론치 C, 49.2; H, 4.1; N, 10.2%.
[실시예 29]
실시예 28 에 기재된 것과 유사한 방법으로, 6-브로모메틸-4-클로로퀴나졸린을 3-메틸아닐린과 반응시킨후 생성된 생성물을 피페라진과 반응시켰다. 이로써 4-(3'-메틸아닐리노)-6-(피페라진-1-일메틸)퀴나졸린을 수득하였다(수율 45%), m.p. 175-178℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.38(s, 3H), 2.73(m, 4H), 3.17(m, 4H), 3.86(s, 2H), 7.1-8.1 (m, 6H), 8.66(d, 1H), 8.90(s, 1H);
C20H23N5·3.9CF3CO2H의 원소분석 : 실측치 C, 43.0; H, 3.7; N, 9.0;
이론치 C, 42.9; H, 3.5; N, 9.0%.
[실시예 30]
실시예 28에 기재된 것과 유사한 방법으로, 6-브로모메틸-4-클로로퀴나졸린(0.5g)을 3-메틸아닐린(0.204g)과 반응시켰다. 이같이 해서 제조된 생성물과 2-메르캅토에탄올의 나트륨염[DMA(5ml)중에서 2-메르캅토에탄올(0.38g)을 수소화나트륨(광유중의 60%분산액, 0.17g)과 반응시켜 제조]의 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 그 잔류물은 메탄올, 물 및 트리플루오로아세트산의 혼합물(11:9:0.04)을 용출제로 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 이로써 6-(2-히드록시에틸티오메틸)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.38g), m.p. 93-94℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.37(s, 3H), 2.52(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.98(s, 2H), 7.1-8.1 (m, 6H), 8.60(d, 1H), 8.84(s, 1H);
C18H19N3OS·1.1CF3CO2H의 원소분석 : 실측치 C, 54.1; H, 4.5; N, 9.3;
이론치 C, 53.8; H, 4.5; N, 9.3%.
[실시예 31]
7-메톡시카르보닐-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(1.3g)과 2N의 수산화 나트륨 수용액(10ml)의 혼합물을 교반하면서 4시간동안 40℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 빙초산을 첨가하여 pH 6으로 산성화시켰다. 침전물은 분리하여, 수세한 후 건조시켰다. 이로써 7-카르복시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(1.16g), m.p. >280℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.36(s, 3H), 6.98(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.66(m, 2H), 8.18(m, 1H), 8.28(d, 1H), 8.64(s, 1H), 8.66(d, 1H), 9.88(s, 1H);
C16H13N3C2·0.3H2O의 원소분석 : 실측치 C, 67.3; H, 4.8; N, 14.8;
이론치 C, 67.3; H, 4.8; N, 14.7%.
[실시예 32]
7-카르복시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.3 g)과 THF(5ml)의 혼합물을 교반하면서 에틸 클로로포르메이트(0.146g)와 트리에틸아민(0.162g)을 차례로 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 1시간동안 교반하고, 나트륨 보로하이드리드(0.123g)를 첨가한 후 2시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 이 혼합물에 2N의 염산 수용액을 첨가하여 산성화시킨 후 증발시켰다. 그 잔류물은 물에 용해시켜 염화 메틸렌으로 추출하였다. 수층은 수산화 암모늄의 포화 수용액을 첨가하여 pH 9로 염기성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 걸럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 이로써 7-히드록시메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.125g), m.p. 175-177℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.35(s, 3H), 4.70(d, 2H), 5.45(t, 1H), 6.96(d, 1H), 7.2-7.7 (m, 5H), 8.50(s, 1H), 8.57(s, 1H), 9.64(s, 1H);
C16H15N3O의 원소분석 : 실측치 C, 72.2; H, 5.8; N, 15.8;
이론치 C, 72.4; H, 5.7; N, 15.8%.
[실시예 33]
실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법으로, 6-아미노-4-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)퀴나졸린을 아세트산 무수물과 반응시켜 고형의 6-아세트아미도-4-(3'-트리플루오로메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(수율 87%).
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.14(s, 3H), 7.45(d, 1H), 7.64(t, 1H), 7.78(d, 1H), 7.87(m, 1H), 8.18(d, 1H), 8.26(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.73(d, 1H);
C17H13F3N4O의 원소분석 : 실측치 C, 58.7; H, 3.9; N, 16.1;
이론치 C, 59.0; H, 3.8; N, 16.5%.
[실시예 34]
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, 적정 치환된 4-클로로퀴나졸린을 적당한 아닐린과 반응시켜 하기 표에 기재된 화합물을 염산염의 형태로 수득하였는데, 이것의 구조는 양성자 자기 공명 분광법 및 원소분석을 통해 확인하였다.
[표 III]
[주]
a. 상기 생성물의 원소분석 자료는 다음과 같았다:
C16H15N3O·1.1HCl의 원소분석 : 실측치 C, 63.1; H, 5.2; N, 13.5;
이론치 C, 62.9; H, 5.3; N, 13.8%;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.37(s, 3H), 4.01(s, 3H), 7.16(d, 1H), 7.38(m, 1H), 7.52(s, 2H), 7.73(m, 1H), 7.94(d, 1H), 8.43(d, 1H), 8.84(s, 1H), 11.63(s, 1H);
출발물질로서 사용된 4-클로로-6-메톡시퀴나졸린은, 출발물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5-메톡시안트라닐산으로부터 수득하였다.
출발물질로서 사용된 5-메톡시안트라닐산은 다음과 같이 제조하였다:
5-클로로-2-니트로벤조산(60.5g)과 염화티오닐(113ml)의 혼합물을 교반하고 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 증발시켰다. 이렇게 수득된 물질을, 나트륨(15.2g)을 메탄올(250ml)에 용해한 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 에틸 아세테이트와 물 사이에 분리시켰다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 이로써 5-메톡시-2-니트로벤조에이트를 오일로서 수득했다(22.5g).
상기 수득한 물질, 10%의 목탄상 팔라듐 촉매(2.1g), 에탄올(200ml)과 암모늄 포르메이트(25.2g)의 혼합물을 교반하면서 2시간동안 70℃로 가열했다. 이어서 이 혼합물을 여과한 후 여과액은 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 묽은 증탄산나트륨 수용액 사이에 분리시켰다. 유기상을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 메틸 2-아미노-5-메톡시벤조에이트를 수득하였다(15.2g).
상기 수득된 물질, 2N의 수산화나트륨 수용액(150ml)과 1, 4-디옥산(50ml)의 혼합물을 교반한 후 3시간동안 40℃로 가열했다. 1, 4-디옥산을 완전히 증발시킨 후, 진한 염산을 첨가하여 수성 잔류물을 pH 4로 산성화시키고 그 용액은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시킴으로써 5-메톡시안트라닐산을 수득하였다(14.1g).
b. 반응 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열하였다. 생성물의 분석자료는 다음과 같았다:
C15H12ClN3O·1.1HCl의 원소분석 : 실측치C, 55.4; H, 4.0; N, 12.8;
이론치 C, 55.2; H, 4.0; N, 12.9%;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 4.02(s, 3H), 7.37(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.67(m, 2H), 7.95(m, 2H), 8.51(d, 1H), 8.91(s, 1H), 11.62(s, 1H).
c. 적당한 퀴나졸린으로서 6-아세톡시-4-클로로퀴나졸린을 사용하고, 상기 반응 혼합물을 2시간 30분동안 환류하에 가열하였다. 이 생성물의 분석 자료는 다음과 같았다:
C15H13N3O·1HCl·1H2O의 원소분석 : 실측치 C, 58.6; H, 5.3; N, 13.4;
이론치 C, 58.9; H, 5.2; N, 13.7%;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.36(s, 3H), 7.14(d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.51(d, 2H), 7.72(m, 1H), 7.90(d, 1), 8.07(d, 1H), 8.78(s, 1H), 10.42(s, 1H), 11.22(s, 1H).
출발물질로서 사용된 6-아세톡시-4-클로로퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
출발물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 5-히드록시안트라닐산을 6-히드록시퀴나졸린-4-온으로 전환시켰다. 6-히드록시퀴나졸린-4-온(2g), 트리에틸아민(1.37g)과 DMF(60ml)의 혼합물에 아세트산 무수물(1.38g)을 적가한 후, 1시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 증발시킴으로써 6-아세톡시퀴나졸린-4-온을 수득하고, 이것은 출발물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 염화 티오닐과 반응시켰다.
d. 생성물의 분석 자료는 다음과 같았다:
C16H12F3N3O·1HCl의 원소분석 : 실측치 C, 54.1; H, 3.7; N, 11.7;
이론치 C, 54.0; H, 3.7; N, 11.8%;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.37(s, 3H), 7.17(s, 1H), 7.38(t, 1H), 7.51(d, 2H), 8.07(m, 2H), 8.91(m, 2H), 11.45(s, 1H).
출발물질로서 사용된 4-클로로-6-트리플루오로메톡시퀴나졸린은, 출발물질의 제조와 관련하여 실시예 1의 일부에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 5-트리플루오로메톡시 안트라닐산으로부터 수득하였다.
e. 상기 반응 혼합물은 2시간동안 환류하에 가열하였다. 이 생성물의 분석 자료는 다음과 같았다:
C16H13ClFN3O2·1HO1의 원소분석 : 실측치 C, 51.7; H, 3.7; N, 11.1;
이론치 C, 51.9; H, 3.8; N, 11.4%;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 4.01(s, 3H), 4.04(s, 3H), 7.45(s, 1H), 7.59(t, 1H), 7.84(n, 1H), 8.1(m, 1H), 8.51(s, 1H), 8.93(s, 1H), 11.74(s, 1H).
f. 상기 반응 혼합물은 2시간동안 환류하에 가열하였다. 생성물의 분석자료는 다음과 같았다:
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 4.04(s, 3H), 4.08(s, 3H), 7.35(s, 1H), 7.91(s, 1H), 8.03(d, 1H), 8.18(m, 1H), 8.47(d, 1H), 8.74(s, 1H), 9.93(s, 1H).
g. 상기 반응 혼합물은 2시간동안 환류하에 가열하였다. 생성물의 분석자료는 다음과 같았다:
C16H13Cl2N3O2·1HCl의 원소분석 : 실측치 C, 49.7; H, 3.7; N, 11.0;
이론치 C, 49.7; H, 3.65; N, 10.9% ;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 4.01(s, 3H), 4.04(s, 3H), 7.36(s, 1H), 7.74(m, 1H), 7.83(m, 1H), 8.17(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.91(s, 1H), 11.55(s, 1H).
h. 상기 반응 혼합물은 2시간동안 환류하에 가열하였다. 생성물의 분석자료는 다음과 같았다:
C16H14N4O4·1HCl의 실측치 C, 53.1; H, 4.2; N, 15.3;
이론치 C, 53.0; H, 4.2; N, 15.4%;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 4.0(s, 3H), 4.04(s, 3H), 7.37(s, 1H), 7.75(t, 1H), 8.11(m, 1H), 8.33(m, 1H), 8.40(s, 1H), 8.74(m, 1H), 8.88(s, 1H), 11.58(s, 1H).
i. 상기 반응 혼합물은 3시간동안 환류하에 가열하였다. 생성물의 분석자료는 다음과 같았다:
C16H15N3O2·1HCl·0.35H2O의 실측치 C, 59.1; H, 5.0; N, 12.7;
이론치 C, 59.3; H, 5.2; N, 13.0%;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 3.99(s, 3H), 4.02(s, 3H), 7.1-7.6(m, 4H), 7.68-7.75(m, 2H), 8.43(s, 1H), 8.80(s, 1H).
j. 이 반응 혼합물은 2시간동안 환류하에 가열하였다. 생성물의 분석자료는 다음과 같았다:
C16H13ClN4O4·1HCl의 실측치 C, 48.3; H, 3.5; N, 13.5;
이론치 C, 48.4; H, 3.5; N, 14.1%;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 4.01(s, 3H), 4.05(s, 3H), 7.34(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.88(d, 1H), 8.23(m, 1H), 8.48(s, 1H), 8.64(d, 1H), 8.94(s, 1H), 11.87(s, 1H).
k. 생성물의 분석자료는 다음과 같았다 : C16H13FN4O4·1HCl의 실측치 C, 50.7; H, 3.4; N, 14.2;
이론치 C, 50.5; H, 3.7; N, 14.7%;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 4.0(s, 3H), 4.04(s, 3H), 7.40(s, 1H), 7.71(m, 1H), 8.29(m, 1H), 8.50(s, 1H), 8.65(m, 1H), 8.92(s, 1H), 11.9(br s, 1H).
[실시예 35]
DMF(3ml)중에 6-브로모메틸-4-클로로퀴나졸린(0.3g)을 용해한 용액을 교반하면서 3-메틸아닐린(0.123g)을 적가했다. 이 혼합물을 2시간동안 주변 온도에서 교반한 후 디에틸 에테르(10ml)를 첨가하고 침전물은 분리하였다. 이로써 6-브르모메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(수율 32%), m.p. >260℃(분해);
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.37(s, 3H), 4.98(s, 2H), 7.17(d, 1H), 7.39(t, 1H), 7.53(m, 2H), 7.95(d, 1H), 8.15(m, 1H), 8.93(s, 1H), 8.96(d, 1H), 11.59(br s, 1H).
C16H14BrN3·0.25HCl의 원소분석 : 실측치 C, 56.5; H, 4.6; N, 12.3;
이론치 C, 56.9; H, 4.3; N, 12.4%.
출발물질로서 사용된 6-브로모메틸-4-클로로퀴나졸린은 실시예 6의 표 II의 주 g.에 기재된 것과 같이 제조하였다.
[실시예 36]
실시예 7에 기재된 것과 유사한 방법으로, 6, 7-디메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)-5-니트로퀴나졸린을 환원시켜 5-아미노-6,7-디메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였고, 이 물질을 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 필요한 생성물을 수득하였다(수율 55%), m.p. 181-182℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.30(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.51(s, 1H), 6.86(d, 1H), 7.10(m, 2H), 7.19(t, 1H), 7.90(s, 1H);
C17H18N4O2·0.15 H2O의 원소 분석 : 실측치 C, 65.4; H, 5.9; N, 17.6;
이론치 C, 65.2; H, 5.8; N, 17.9%.
출발물질로서 사용된 6,7-디메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)-5-니트로퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
진한 황산(30ml)과 0℃로 냉각시킨 발연 질산(30ml)의 혼합물을 교반하면서 6,7-디메톡시퀴나졸린-4-온(10g)을 소량씩 첨가했다. 이 혼합물을 1시간동안 주변 온도에서 교반한 후, 빙수(500ml)에 부어 넣었다. 침전물은 분리시켜 수세한 후 건조시켰다. 이로써 6,7-디메톡시-5-니트로퀴나졸린-4-온을 수득하였다(9.51g).
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, 상기 수득한 화합물을 6, 7-디메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)-5-니트로퀴나졸린으로 전환시켰다(수율 71%), m.p. 151-155℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.30(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.02(s, 3H), 6.75(m, 2H), 6.88(d, 1H), 7.22(t, 1H), 7.28(s, 1H), 7.85(s, 1).
[실시예 37]
반응 혼합물을 2시간동안 70℃로 가열한 점을 제외하고는 실시예 7에 기재된 것과 유사한 방법으로, 4-(3'-메틸아닐리노)-7-메틸티오-6-니트로퀴나졸린을 6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)-7-메틸티오퀴나졸린으로 환원시킨 후, 이 화합물을 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 필요한 생성물을 수득하였다(수율 22%), m.p. 217-218℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.33(s, 3H), 2.59(s, 3H), 5.34(br s, 2H), 6.90(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.44(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.63(s, 2H), 8.47(s, 1H);
C16H16N4S의 원소분석 : 실측치 C, 64.8; H, 5.4; N, 18.7;
이론치 C 64.8; H, 5.4; N, 18.9%.
출발물질로서 사용된 4-(3'-메틸아닐리노)-7-메틸티오-6-니트로퀴나졸린은 다음과 같이 제조했다:
4-클로로안트라닐산(17.2g)과 포름아미드(10ml)의 혼합물을 교반하면서 4분동안 130℃로 가열하고 다시 75분동안 175℃로 가열하였다. 이 혼합물을 방치하여 약 100℃로 냉각한 후 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(50ml)을 첨가했다. 형성된 용액을 빙수(250ml)에 부어 넣고 침전을 분리한 후 물로 세척하고 건조시켰다. 이로써 7-클로로퀴나졸린-4온을 수득하였다(15.3g, 85%).
이 반응을 반복한 후, 진한 황산(60ml)과 발연 질산(60ml)의 혼합물을 0℃로 냉각한 후 교반하면서 7-클로로퀴나졸린-4-온(30g)을 적가했다. 이 혼합물을 1시간동안 주변 온도에서 교반한 후 30분동안 110℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 빙수(1L)에 부어 넣었다. 침전물은 분리시켜 수세한 후 건조시켰다. 이로써 7-클로로-6-니트로퀴나졸린-4-온을 수득하였다(38.1g).
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, 상기 수득한 물질을 7-클로로-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린으로 전환시켰다(수율 59%), m.p. 271-274℃.
이 수득한 물질의 일부(0.9g)를 DMA(15ml)중에 용해시켰다. 여기에 나트륨 메탄티올레이트(0.44g)를 첨가한 후 이 혼합물을 1시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 이 혼합물에 빙초산을 가해 산성화시켰다. 혼합물을 증발시키고 그 잔류물은 염화 메틸렌으로 연마하였다. 수득된 고형물은 염화 메틸렌과 묽은 수산화암모늄 수용액 사이에 분리시켰다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켜 4-(3'-메틸아닐리노)-7-메틸티오-6-니트르퀴나졸린을 수득하였다(0.473g), m.p. 230-231℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.33(s, 3H), 2.63(s, 3H), 6.97(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.61(s, 1H), 7.63(m, 2H), 8.63(s, 1H), 9.70(s, 1H);
C16H14N4O2S의 원소분석 : 실측치 C, 58.6; H, 4,6; N, 17.2;
이론치 C, 58.8; H, 4.3; N, 17.1%.
[실시예 38]
7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린(0.4g), 10%의 목탄상 팔라듐 촉매(0.06g), DMF(5ml)와 에탄올(20ml)의 혼합물을 5시간동안 대기압 하의 수소 기류중에서 교반하였다. 이 혼합물을 여과한 후 여과액을 증발시켰다. 그잔류물은 메탄올, 물과 트리플루오르아세트산의 극성 감소 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카상에서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 6-히드록시아미노-7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노) 퀴나졸린(0.038g), m.p. 130-147℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.35(s, 3H), 4.02(s, 3H), 7.12(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.34(t, 1H), 7.48(m, 2H), 8.10(s, 1H), 8.70(s, 1H);
C16H16N4O2·1H2O·2CF3CO2H의 원소분석 : 실측치 C, 44.0; H, 3.5; N, 10.5;
이론치 C, 44.3; H, 3.7; N, 10.7%; 및
6-아미노-7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.049g), m.p. 85-95℃.
NMR 스펙트럼 : (OD3SOCD3) 2.36(s, 3H), 4.03(s, 3H), 7.12(d, 1H), 7.18(s, 1H), 7.35(t, 1H), 7.45(m, 2H), 7.62(s, 1H), 8.69(s, 1H);
C16H16N4O·1.3CF3CO2H의 원소분석 : 실측치 C, 52.3; H, 4.0; N, 13.0;
이론치 C, 52.1; H, 4.0; N, 13.1%.
출발물질로서 사용된 7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린은 다음과 같이 제조했다:
나트륨 메톡시드의 메탄올계 용액[메탄올(5ml)에 나트륨(0.055g)을 첨가하여 제조]에 7-클로로-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린(0.35g)에 소량씩 첨가했다. 이 혼합물을 교반한 후 1시간동안 환류하에 가열하였다. 2차분의 나트륨(0.069g)을 첨가한 후 5시간동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고 그 잔류물은 용출제로서 먼저 물, 메탄올 및 트리플루오로아세트산의 혼합물(50:50:0.2)을 사용한 후, 이어서 물, 메탄올 및 트리플루오로아세트산의 극성 감소 혼합물을 사용하여 실리카상에서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린을 수득하였다(0.81g), m.p. 149-154℃.
[실시예 39]
7-히드록시-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(2.5 g), 탄산 칼륨(3.69g)과 DMF(60ml)의 혼합물을 교반하면서 1,2-디브로모에탄(10.9g)을 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 30분동안 교반한 후 2시간동안 80℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 잔류물은 염화 메틸렌과 물사이에서 분리시켰다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(2.8g), m.p. 86-89℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.35(s, 3H), 3.89(t, 2H), 3.99(s, 3H), 4.51(t, 2H), 7.21(s, 1H), 7.28(t, 1H), 7.58(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.88(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.94(d, 1H), 9.46(s, 1H);
C18H18BrN3O2·0.9DMF의 원소분석 : 실측치 C, 55.7; H, 5.9; N, 11.9;
이론치 C, 55.5; H, 5.6; N, 11.7%.
[실시예 40]
7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.25g)과 아닐린(4ml)의 혼합물을 16시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고 그 잔류물은 에틸 아세테이트와 염화 메틸렌의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 7-(2-아닐리노에톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.169g), m.p. 160-162℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.35(s, 3H), 3.51(m, 2H), 3.97(s, 3H), 4.30(t, 2H), 6.58(t, 1H), 6.66(d, 2H), 6.94(d, 1H), 7.12(t, 2H), 7.20(s, 1H), 7.28(t, 1H), 7.58(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.87(s, 1H), 8.48(s, 1H), 9.50(s, 1H);
C24H24N4O2·0.75H2O의 원소분석 : 실측치 C, 69.6; H, 6.2; N, 13.6;
이론치 C, 69.6; H, 6.2; N, l3.5%.
[실시예 41]
7-(2-브르모에톡시)-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.25g)과 모르폴린(4ml)의 혼합물을 4시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고 그 잔류물은 염화 메틸렌과 묽은 중탄산나트륨 수용액사이에 분리시켰다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 디에틸 에테르로 연마하여 6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)-7-(2-모르폴리노에톡시)퀴나졸린을 수득하였다(0.198g), rn.p. 168-170℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3+CD3CO2D) 2.35(s, 3H), 3, 15(t, 4H), 3.81(t, 4H), 3.96(s, 3H), 6.93(d, 1H), 7.21(s, 1H), 7.26(t, 1H), 7.58(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.84(s, 1H), 8.44(s, 1H), 9.58(s, 1H);
C22H26N4O3·0.9H2O의 원소분석 : 실측치 C, 64.3; H, 6.9; N, 13.8;
이론치 C, 64.3; H, 6.8; N, 13.6%.
[실시예 42]
DMA(1ml)중에 7-히드록시-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.2g)을 용해한 용액을 교반하면서 2-메톡시아세틸 클로라이드(0.085g)를 첨가한 후 16시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 2차분의 2-메톡시아세틸 클로라이드(0.085g)를 첨가한 후 3시간동안 45℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시긴 후 에틸 아세테이트(5ml)를 첨가했다. 침전물은 분리하여, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척한 후 진공하에서 건조시켰다. 이로써 6-메톡시-7-(2-메톡시아세톡시)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.218g), m.p. 215-219℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.37(s, 3H), 3.43(s, 3H), 4.06(s, 3H), 4.45(s, 2H), 7.16(d, 1H), 7.33(s, 1H), 7.38(t, 1H), 7.52(m, 2H), 8.83(s, 1H), 8.62(s, 1H);
C19H19N3O4·1HCl·2H2O의 원소분석 : 실측치 C, 53.5; H, 5.8; N, 10.0;
이론치 C, 53.5; H, 5.6; N, 9.9%.
[실시예 43]
6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.25g), 염화 벤조일(0.148g), 트리에틸아민(2ml) 및 DMF(2ml)의 혼합물을 교반하면서 3시간동안 100℃로 가열하였다. 추가량의 염화벤조일(0.296g)을 첨가한 후 다시 3시간동안 100℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 염화 메틸렌과 물사이에 분리시켰다.
유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
이로써 6-벤즈아미도-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.142g), m.p. 243-245℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 6.95(d, 1H), 7.27(m, 1H), 7.6(m, 5H), 7.79(d, 1H), 8.01(m, 1H), 8.04(m, 2H), 8.52(s, 1H), 8.90(d, 1H), 9.80(s, 1H), 10.55(s, 1H);
C22H18N4O·0.25H2O의 원소분석 : 실측치 C, 73.2; H, 5.0; N, 15.4;
이론치 C, 73.6; H, 5.2; N, 15.6%.
[실시예 44]
6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.75g), 메틸 3-클로로포르밀프로피오네이트(0.451g), 트리에틸아민(0.303g) 및 톨루엔(6ml)의 혼합물을 교반한 후4시간동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 증발시긴 후, 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 6-(3-메톡시카르보닐프로피온아미도)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.46g), m.p. 202-203℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 2.68(m, 4H), 3.61(s, 3H), 6.95(d, 1H), 7.26(t, 1H), 7.6(s, 2H), 7.74(d, 1H), 7.84(m, 1H), 8.52(s, 1H), 8.70(d, 1H), 9.8(s, 1H), 10.3(s, 1H);
C20H20N4O3의 원소분석 : 실측치 C, 65.3; H, 5.5; N, 14.8;
이론치 C, 65.2; H, 5.5; N, 15.0%.
[실시예 45]
6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.5g), 메틸 4-클로로부티레이트(1ml) 및 트리에틸아민(0.55ml)의 혼합물을 교반한 후 4시간동안 100℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 염화 메틸렌과 물 사이에 분리시켰다.
유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 혼합물(20:1)을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 정제하였다. 이로써 6-(3-메톡시카르보닐프로필아미노)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.32g).
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 1.92(m, 2H), 2.34(s, 3H), 3.23(m, 4H), 3.61(s, 3H), 6.22(t, 1H), 6.93(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.25(m, 1H), 7.29(t, 1H), 7.6(s, 1H), 7.65(d, 1H), 8.43(s, 1H), 9.25(s, 1H).
상기 수득된 물질과 디페닐 에테르(0.5ml)의 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 160℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 염화 메틸렌과 물의 사이에 분리시켰다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물(20:1)을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 4-(3'-메틸아닐리노)-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)퀴나졸린을 수득하였다(0.053g), m.p. 212-215℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.15(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.59(t, 2H), 4.01(t, 2H), 7.02(d, 1H), 7.30(t, 1H), 7.6(m, 2H), 7.8(d, 1H), 8.24(d, 1H), 8.55(s, 1H), 8.60(m, 1H), 9.88(s, 1H);
C19H18N4O·0.75CH2Cl2·0.5H2O의 원소분석 : 실측치 C, 64.8; H, 5.0; N, 14.9;
이론치 C, 64.4; H, 5.4; N, 14.6%.
[실시예 46]
6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.39g)과 THF(15ml)의 혼합물을 2℃로 냉각하고 교반하면서 페닐 이소시아네이트(0.193g)를 첨가했다. 이 혼합물을 5℃에서 10분동안 교반한 후 방치하여 주변 온도로 가온시켰다. 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 혼합물(20:1)을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 4-(3'-메틸아닐리노)-6-(3-페닐우레이도)퀴나졸린을 수득하였다(0.335g), m.p. 224-226℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 6.94(d, 1H), 7.01(m, 1H), 7.28(m, 2H), 7.30(t, 1H), 7.51(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.92(m, 1H), 8.46(d, 1H), 8.49(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.75(s, 1H);
C22H19N5O·2H2O의 원소분석 : 실측치 C, 65.2; H, 5.5; N, 17.2;
이론치 C, 65.2; H, 5.7; N, l7.3%.
[실시예 47]
물(5ml)과 아세트산(0.1ml)중에 6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.25g)을 용해한 용액을 교반하면서 물(3ml)에 시안화나트륨(0.195g)을 용해한용액을 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 용출제로서 먼저 메탄올, 물과 트리플루오로아세트산의 혼합물(30:70:0.2)을 사용한 후 메탄올, 물과 트리플루오로 아세트산의 혼합물(45:55:0.2)을 사용하여 실리카상에서 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 4-(3'-메릴아닐리노)-6-우레이도퀴나졸린을 수득하였다(0.047g), m.p. >230℃(분해).
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.36(s, 3H), 6.18(s, 2H), 7.12(d, 1H), 7.36(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.79(d, 1H), 8.01(m, 1H), 8.65(d, 1H), 8.75(s, 1H), 9.11(s, 1H), 11.12(s, 1H);
C16H15N5O·1H2O·1.3CF3CO2H의 원소분석 : 실측치 C, 48.8; H, 4.1; N, 15.4;
이론치 C, 48.6; H, 4.0; N, 15.2%.
[실시예 48]
7-히드록시-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.281g), 탄산 칼륨(0.414g)과 DMA(4ml)의 혼합물을 교반하면서 염화벤질(0.378g)을 첨가했다.
이 혼합물을 주변 온도에서 10분동안 교반하고 이어서 1시간동안 60℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 용출제로서 처음에는 염화 메틸렌을 사용한 후 이어서 염화 메틸렌과 메탄올의 혼합물(100:3)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 7-벤질옥시-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.225g), m.p. 203-205℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 3.97(s, 3H), 5.28(s, 2H), 6.93(d, 1H), 7.27(t, 1H), 7.28(s, 1H), 7.22-7.55(m, 5H), 7.58 (s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.87(s, 1H), 8.44(s, 1H), 9.41(s, 1H);
C23H21N3O2의 원소분석 : 실측치 C, 74.0; H, 5.8; N, 11.1;
이론치 C, 74.4; H, 5.7; N, 11.3%.
[실시예 49]
7-히드록시-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.281g), 탄산 칼륨(0.414g)과 DMA(3ml)의 혼합물을 교반하면서 브롬화 이소프로필(0.246g)을 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 30분동안 교반한 후 이어서 1시간동안 70℃로 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분리시켰다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켜서 7-이소프로폭시-6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.28g), m.p. 218-221℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 1.36(d, 6H), 2.34(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.83(m, 1H), 6.94(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.27(t, 1H), 7.57(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.82(s, 1H), 8.43(s, 1H);
C19H21N3O2·0.3H2O·0.1EtOAc의 원소분석 : 실측치 C, 69.4; H, 6.7; N, 12.0;
이론치 C, 69.0; H, 6.6; N, 12.4%.
[실시예 50]
6, 7-디히드록시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.534g), 탄산 칼륨(0.828g)과 DMA(10ml)의 혼합물을 교반하면서 요오드화 에틸(0.624g)을 첨가했다. 이 혼합물을 2시간동안 50℃로 가열하였다. 2차분의 요오드화 에틸(0.624g)을 첨가한후 2시간동안 60℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 용출제로서 처음에는 염화 메틸렌을 사용한 후 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 6,7-디에톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.26g), m.p. 178-180℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 1.43&1.44(2t's, 6H), 2.34(s, 3H), 4.2(m, 4H), 6.92(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.26(t, 1H), 7.57(s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.82(s, 1H), 8.42(s, 1H);
C19H21N3O2·0.48H2O의 원소분석 : 실측치 C, 69.1; H, 6.6; N, 12.2;
이론치 C, 68.7; H, 6.6; N, 12.6%.
[실시예 51]
6,7-디히드록시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.534 g), 탄산 칼륨(0.828g)과 DMA(10ml)의 혼합물을 교반하면서 2-브로모 에틸 에테르(0.834g)을 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 16시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고 그 잔류물은 에틸 아세테이트와 물사이에 분리시켰다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 검(gum)은 에틸 아세테이트(4ml)에 용해시킨 후 디에틸 에테르중에 염화수소를 포화시킨 용액을 첨가하여 산성화시켰다. 침전물을 분리시킴으로써 6,7-디-(2-메톡시에톡시)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린 염산염을 수득하였다(0.292 g), m.p. 218-220℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 3.36(s, 6H), 3.75-3.8(m, 4H), 4.1-4.5(m, 4H), 7.14(d, 1H), 7.37(t, 1H), 7.40(s, 1H), 7.48(m, 2H), 8.35(s, 1H), 8.79(s, 1H);
C21H25N3O4·1HCl의 원소분석 : 실측치 C, 59.8; H, 6.4; N, 9.9;
이론치 C, 60.0; H, 6.2; N, 10.0%.
[실시예 52]
6,7-디히드록시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.534g), 탄산 칼륨(0.828g)과 DMA(20ml)의 혼합물을 교반하면서 1, 2-디브로모에탄(0.376g)을 첨가했다.
이 혼합물을 30분동안 100℃로 가열하고 증발시긴 후 그 잔류물은 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 6,7-에틸렌디옥시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.23g), m.p. 223-226℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 4.40(s, 4H), 7.14(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.26(t, 1H), 7.66(m, 2H), 8.10(s, 1H), 8.43(s, 1H), 9.38(s, 1H):
C17H15N3O2·0.33H2O·0.25EtOAc의 원소분석 : 실측치 C, 67.5; H, 5.1; N, 13.0;
이론치 C, 67.2; H, 5.5; N, 13.1%.
[실시예 53]
6-브로모메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.415g)과 모르폴린(2ml)dml 혼합물을 교반하면서 2시간동안 60℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 침전물을 분리하였다. 생성된 고형물은 염화 메틸렌과 물사이에 분리시켰다. 유기상은 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이로써 6-모르폴리노메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.195g), m.p. 191-193℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 2.49(t, 4H), 3.62(t, 4H), 3.69(s, 2H), 6.96(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.69(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.85(m, 1H), 8.45(s, 1H), 8.55(s, 1H), 9.71(s, 1H);
C20H22N4O의 원소분석 : 실측치 C, 71.2; H, 6.8; N, 16.2;
이론치 C, 71.2; H, 6.6; N, 16.6%.
[실시예 54]
6-브로모메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.3g), 아닐린(0.085g)과 DMA(5ml)의 혼합물을 교반하면서 2시간동안 80℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 용출제로 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 오일상태의 6-아닐리노메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하고(0.254g), 이것을 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. 디에틸 에테르중에 염화 수소를 포화시킨 용액을 첨가하여 생성된 침전물을 분리하였다. 이로써 6-아닐리노메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린 2염산염을 수득하였다, m.p. 216-221℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.30(s, 3H), 4.45(s, 2H), 6.6(t, 1H), 6.7(d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.31(m, 1H), 7.5(m, 2H), 7.88(d, 1H), 8.06(m, 1H), 8.83(s, 1H), 9.02(s, 1H);
C22H20N4·2HCl·1.33H2O의 원소분석 : 실측치 C, 60.4; H, 5.8; N, 12.9;
이론치 C, 60.4; H, 5.6; N, 12.8%.
[실시예 55]
6-브로모메틸-4(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.3g)과 메탄올(5ml)의 혼합물을 교반하면서 나트륨 메톡시드(0.073g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 2시간동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 검 상태의 6-메톡시메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.045g).
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.36(s, 3H), 3.39(s, 3H), 4.62(s, 2H), 7.07(d, 1H), 7.35(t, 1H), 7.58(s, 2H), 7.82(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.65(s, 1H), 8.76(s, 1H).
[실시예 56]
6-브로모메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.5g)과 2-메톡시에탄올(2.5ml)의 혼합물을 교반한 후 2시간동안 80℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 염화 메틸렌과 물사이에 분리시켰다. 유기상은 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 오일상태의 6-(2-메톡시에톡시메틸)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.211g).
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 3.27(s, 3H), 3.53(m, 2H), 3.63(m, 2H), 4.67(s, 2H), 6.96(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.7(m, 2H), 7.8(m, 2H), 8.5(s, 1H), 8.57(s, 1H), 9.8(s, 1H);
C19H21N3O2의 원소분석 : 실측치 C, 68.5; H, 6.8; N, 12.5;
이론치 C, 68.6; H, 6.7; N, 12.6%.
[실시예 57]
6-브로모메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.6g), 트리에틸아민(0.203g)과 DMF(2ml)의 혼합물을 교반하면서 나트륨 메탄티올레이트(0.141g)를 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 4시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 오일을 수득하고, 이 오일은 헥산과 디에틸 에테르의 혼합물로 연마하여 4-(3'-메틸아닐리노)-6-메틸티오메틸퀴나졸린을 수득하였다(0.205g), m.p. 134-136℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.01(s, 3H), 2.34(s, 3H), 3.88(s, 2H), 6.97(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.6(m, 2H), 7.75(d, 1H), 7.83(m, 1H), 8.45(d, 1H), 8.58(s, 1H), 9.8(br s, 1H);
C17H17N3S·0.1C6H14의 원소분석 : 실측치 C, 69.7; H, 5.8; N, 14.2;
이론치 C, 69.5; H, 6.1; N, 13.8%.
[실시예 58]
6-브로모메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.33g), 벤젠티올(0.11g)과 DMA 2ml)의 혼합물을 교반하면서 트리에틸아민(0.1ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 5시간동안 교반한 후 증발시키고 그 잔류물은 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 4-(3'-메틸아닐리노)-6-페닐티오메틸퀴나졸린을 수득하였다(0.155g), m.p. 145-148℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 4.41(s, 2H), 6.96(d, 1H), 7.24(t, 1H), 7.3(s, 5H), 7.65(m, 2H), 7.72(d, 1H), 7.86(m, 1H), 8.54(d, 1H), 8.55(s, 1H), 9.73(s, 1H);
C22H19N3S의 원소분석 : 실측치 C, 73.7; H, 5.3; N, 11.5;
이론치 C, 73.9; H, 5.4; N, 11.8%.
[실시예 59]
6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.32 g), 트리에틸아민(0.128g)과 톨루엔(5ml)의 혼합물에 숙시닐 디클로라이드(0.207g)를 첨가했다. 이 혼합물을 교반한 후 2시간동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 4-(3'-메틸아닐리노)-6-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)퀴나졸린을 수득하였다(0.082g), m.p. >150℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 2.90(s, 4H), 6.98(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.61(d, 2H), 7.75(m, 1H), 7.88(d, 1H), 8.50(d, 1H), 8.64(s, 1H), 9.95(s, 1H);
C19H16N4O2·0.4HCl·0.4CH3OH의 원소분석 : 실측치 C, 64.9; H, 5.2; N, 15.2;
이론치 C, 64.8; H, 5.0; N, 15.6%.
[실시예 60]
6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(1g), 트리에틸아민(0.423g)과 DMF(5ml)의 혼합물에 3-클로로아세틸 클로라이드(0.473g)를 첨가했다. 이 혼합물을 교반하면서 2시간동안 50℃로 가열하였다. 이어서 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 6-(2-클로로아세트아미도)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.775g), m.p. >290℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.32(s, 3H), 4.33(s, 2H), 6.94(d, 1H), 7.25(t, 1H), 7.6(m, 2H), 7.75(d, 1H), 7.84(m, 1H), 8.50(s, 1H), 8.68(d, 1H), 9.80(s, 1H), 10.57(s, 1H);
C17H15ClN4O의 원소분석 : 실측치 C, 62.6; H, 4.5; N, 17.1;
이론치 C, 62.5; H, 4.6; N, 17.1%.
[실시예 61]
6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.5g), 포름알네히드(37% 수용액, 0.8ml)와 아세토니트릴(15ml)의 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드리드(0.2g)를 소량씩 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 45분동안 교반하였다. 이 혼합물에 빙초산을 첨가하여 중화시킨 후 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 2N의 수산화 나트륨 수용액 사이에 분리시켰다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다.
그 잔류물은 용출제로서 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 6-디메틸아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.237g), m.p. >200℃.(분해)
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.33(s, 3H), 3.06(s, 6H), 6.95(d, 1H), 7.26(t, 1H), 7.41(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.6(m, 2H), 7.65(d, 1H), 8.37(s, 1H), 9.5(s, 1H);
C17H18N4·0.4H2O의 원소분석 : 실측치 C, 71.2; H, 6.3; N, 19.4;
이론치 C, 71.5; H, 6.6; N, 19.6%.
[실시예 62]
DMF 대신 DMA를 사용한 점과 반응 혼합물을 4시간동안 80℃로 가열한 점을 제외하고는, 실시예 39에 기재된 것과 유사한 방법으로 6-히드록시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 1,2-디브로모에탄과 반응시켜 6-(2-브로모에톡시)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(수율 47%), m.p. 129-135℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.35(s, 3H), 3.92(t, 2H), 4.52(t, 2H), 6.95(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.53(m, 1H), 7.63(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.96(d, 1H), 8.49(s, 1H), 9.52(s, 1H);
C17H16BrN3O의 원소분석 : 실측치 C, 57.5; H, 4.2; N, 11.5;
이론치 C, 57.0; H, 4.5; N, 11.7%.
[실시예 63]
1,2-디브로모에탄 대신 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용한 점을 제외하고 실시예 62에 기재된 방법을 반복하였다. 이로써 6-(2-메톡시에톡시)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(수율 52%), m.p. 177-179℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.35(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.76(t, 2H), 4.29(t, 2H), 6.95(d, 1H), 7.28(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.62(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.95(d, 1H), 8.49(s, 1H);
C18H19N3O2·0.1H2O의 원소분석 : 실측치 C, 69.4; H, 6.2; N, 13.2;
이론치 C, 69.4; H, 6.2; N, 13.5%.
[실시예 64]
DMA(5ml) 중에 6-(2-브로모에톡시)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.237g)을 용해시킨 용액을 교반하면서 디메틸아민 가스를 주입시킨 후, 그 혼합물을 16시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 6-(2-디메틸아미노에톡시)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린 히드로브로마이드를 수득하였다(0.177 g), m.p. 83-86℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.35(s, 3H), 2.5(s, 6H), 3.09(t, 2H), 4.35(t, 2H), 6.96(d, 1H), 7.29(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.62(m, 2H), 7.64(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.49(s, 1H), 9.54(s, 1H);
C19H22N4O·1HBr의 원소분석 : 실측치 C, 56.6; H, 5.9; N, 13.6;
이론치 C, 56.6; H, 5.7; N, 13.9%.
[실시예 65]
6-브로모메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.3g)과 DMA(5ml)의 혼합물에 시안화 나트륨(0.121g) 및 트리에틸아민(0.303g)을 차례로 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 16시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 고형물의 6-시아노메틸-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.084g).
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 4.24(s, 2H), 6.98(d, 1H), 7.29(t, 1H), 7.61(m, 2H), 7.83(s, 2H), 8.56(s, 1H), 8.62(s, 1H);
C17H14N4·0.33H2O의 원소분석 : 실측치 C, 72.7; H, 4.9; N, 19.6;
이론치 C, 72.8; H, 5.2; N, 20.0%.
[실시예 66]
7-카르복시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.558g), THF(40ml)와 DMF(20ml)의 혼합물에 디-(1-이미다졸릴)케톤(0.421g)을 첨가했다. 이 혼합물을 교반하면서 90분동안 40℃로 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후 40분동안 디메틸아민을 혼합물에 첨가했다. 이 혼합물을 증발시킨 후 그 잔류물은 물로 연마하였다. 이렇게 수득한 고형물은 분리하야 건조시켰다. 이로써 7-(N,-디메틸카르바모일)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.55g), m.p. 207-209℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3+CD3CO2D) 2.35(s, 3H), 2.96(s, 3H), 3.07(s, 3H), 7.04(d, 1H), 7.32(t, 1H), 7.63(m, 1H), 7.66(s, 2H), 7.82(d, 1H), 8.60(d, 1H), 8.64(s, 1H);
C18H18N4O·0.2H2O의 원소분석 : 실측치 C, 69.6; H, 5.8; N, 18.1;
이론치 C, 69.8; H, 5.9; N, 18.1%.
[실시예 67]
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, 4-클로로-6-모르폴리노퀴나졸린을 3-메틸아닐린과 반응시켜 4-(3'-메틸아닐리노)-6-모르폴리노퀴나졸린 염산염을 제조하였다(수율 76%), m.p. 276-278℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.38(s, 3H), 3.41(m, 4H), 3.82(m, 4H), 7.18(d, 1H), 7.38(m, 1H), 7.48(s, 1H), 7.50(d, 1H), 7.87(s, 2H), 8.08(s, 1H), 8.75(s, 1H);
C19H20N4O· 1HCl의 원소분석 : 실측치 C, 63.9; H, 6.0; N, 15.4;
이론치 C, 64.1; H, 5.9; N, 15.8%.
출발물질로서 사용된 4-클로로-6-모르폴리노퀴나졸린은 다음과 같이 제조했다:
5-클로로-2-니트로벤조산(20.2g)과 모르폴린(50ml)의 혼합물을 교반하면서 3시간동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 증발시켜 물(100ml)을 첨가한 후 진한 염산을 첨가하여 혼합물을 pH 2로 산성화시켰다. 침전물은 분리하여, 수세한 후 건조시켰다. 이로써 2-니트로-5-모르폴리노벤조산을 수득하였다(24.3g).
이 수득된 물질의 일부(10g), 10%의 목탄상 팔라듐 촉매(1g)와 DMA(150ml)의 혼합물을 40℃로 가열한 후 4시간동안 수소대기하에서 교반하였다. 이혼합물을 여과하여 그 여과액을 증발시키고, 잔류물은 디에틸 에테르하에서 연마함으로써 5-모르폴리노안트라닐산을 수득하였다(6.05g).
상기 수득된 물질의 일부(5.5g)와 포름아미드(20ml)의 혼합물을 교반하면서 4시간동안 170℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 침전물을 분리하여, 포름아미드, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 차례로 세척한 후 건조시켰다. 이로써 6-모르폴리노퀴나졸린-4-온을 수득하였다(4.8g), m.p. 270-273℃.
6-모르폴리노퀴나졸린(0.5g), N,-디메틸아닐린(0·471g)과 톨루엔(10ml)의 혼합물을 교반하면서 염화 포스포릴(0.664g)을 첨가했다. 이 혼합물을 1시간동안 환류하에 가열하고 주변 온도로 냉각시킨 후 톨루엔(25ml)으로 희석시켜 묽은 염화 암모늄 수용액으로 추출하였다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 고형물의 4-클로로-6-모르폴리노퀴나졸린을 수득했다(0.52g).
[실시예 68]
4-클로르-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.449g), 1,3-페닐렌디아민(0.433g)과 THF (16ml)의 혼합물을 교반한 후 20시간동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 그 침전물은 분리하여, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 이로써 4-(3'-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염을 수득하였다(0.367 g), m.p. 242-243℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 3.97(s, 3H), 4.0(s, 3H), 6.64(m, 1H), 6.95(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.16(t, 1H), 7.87(s,1H), 8.25(s, 1H), 8.72(s, 1H), 10.99(br s, 1H);
C16H16N4O2·1HCl·0.1H2O의 원소분석 : 실측치 C, 57.6; H, 5.0; N, 16.4;
이론치 C, 57.4; H, 5.2; N, 16.7%.
[실시예 69]
실시예 68에 기재된 것과 유사한 방법으로, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 3-아미노페놀과 반응시켜 4-(3'-히드록시아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린을 수득하였다(수율 92%), m.p. 256-257℃.
NMR 스펙트럼 : 3.98(s, 3H), 4.02(s, 3H), 6.75(m, 1H), 7.12(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.25(t, 1H), 7.42(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.80(s, 1H), 9.5(넓은 피크부, 1H), 11.4(br s, 1H);
C16H15N3O3·1HCl·0.25H2O의 원소분석 : 실측치 C, 57.1; H, 4.8; N, 12.1;
이론치 C, 56.8; H, 4.9; N, 12.4%.
[실시예 70]
4-클로로-6-피페리디노퀴나졸린 (0.371g), 3,4-디클로로아닐린(0.243 g), 이소프로판올(3ml)과 THF(4ml)의 혼합물을 교반한 후 3시간동안 환류하에 가열하였다, 이 혼합물을 방치하여 주변 온도로 냉각시키고, 그 침전물은 분리하여, THF 및 디에틸 에테르로 세척한 후 건조시켰다. 이로써 4-(3',4'-디클로로아닐리노)-6-피페리디노퀴나졸린 염산염을 수득하였다(0.331g, 54%), m.p. >280℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 1.68(m, 6H), 3.49(m, 4H), 7.7-8.0(m, 5H), 8.13(s, 1H), 8.81(s, 1H);
C19H18C12N4·0.9HCl의 원소분석 : 실측치 C, 56.4; H, 4.7; N, 13.6;
이론치 C, 56.3; H, 4.7; N, 13.8%.
출발물질로서 사용된 4-클로로-6-피페리디노퀴나졸린은 다음과 같이 제조했다:
5-클로로-2-니트로벤조산(13.7g), 피페리딘(27ml)과 DMA(100ml)의 혼합물을 교반하면서 18시간동안 120℃로 가열하였다. 이어서 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물은 물에 용해시킨 후 그 용액에 2N의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 10으로 염기성화했다, 이어서 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층에 진한 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다.
유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켜 2-니트로-5-피페리디노벤조산을 수득하였다(16.25g), m.p. 130-140℃.
상기 수득된 물질의 일부(10g), 10%의 목탄상 팔라듐 촉매(1g)와 DMA(150ml)의 혼합물을 40℃로 가열한후 4시간동안 수소대기하에서 교반하였다. 이 혼합물을 여과하여 그 여과액을 증발시켰다. 이로써 오일 상태의 5-피페리디노안트라닐산을 수득하였는데(12.1g), 이것은 더 이상 정제하지 않고 사용했다.
상기 수득된 물질과 포름아미드(50ml)의 혼합물을 교반하면서 90분동안 170℃로 가열하였다. 이 혼합물을 방치하여 주변 온도로 냉각시킨 후, 그 침전물은 분리하여, 포름아미드와 디에틸 에테르로 차례로 세척한 후 건조시켰다. 이로써 6-피페리디노퀴나졸린-4-온을 수득하였다(5.95g), m.p. 160-166℃.
6-피페리디노퀴나졸린(4g),,-디메틸아닐린(3.81g)과 톨루엔(70ml)의 혼합물을 교반하면서 염화 포스포릴(5.37g)을 첨가했다. 이 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열하고, 이 혼합물을 방치하여 주변 온도로 냉각시켜 톨루엔(80ml)으로 희석시킨 후 묽은 염화 암모늄 수용액으로 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 고형물의 4-클로로-6-피페리디노퀴나졸린이 수득되었다(2.01g).
[실시예 71]
7-메틸아미노-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린(1g), 10%의 목탄상 팔라듐 촉매(0.1g)와 DMA(20ml)의 혼합물을 교반하면서 3시간동안 수소 대기하에서 50℃로 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 여과하였다. 그 여과액은 증발시키고 잔류물은 염화 메틸렌과 수산화 암모늄 수용액사이에 분리하였다. 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 6-아미노-7-메틸아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.056g, 6%), m.p. 229-232℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.31(s, 3H), 2.86(d, 3H), 5.10(br s, 2H), 5.98(br s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.84(d, 1H), 7.20(m, 1H), 7.32(s, 1H), 7.60(d, 1H), 7.62(s, 1H), 8.29(s, 1H), 9.10(br s, 1H);
C16H17N5·0.1H2O·0.15CH2C12의 원소분석 : 실측치 C, 65.9; H, 5.8; N, 23.8;
이론치 C, 66.2; H, 5.9; N, 23.7%.
출발물질로서 사용된 7-메틸아미노-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
7-클로로-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린(10.5g), 메틸아민의 에탄올계 용액(30 중량/부피%; 100ml)과 에탄올(100ml)의 혼합물을 16시간동안 주변 온도에서 교반하였다. 이 혼합물을 증발시켜 필요한 출발물질을 수득하였으며, 이것은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
[실시예 72]
65℃로 가열한 6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)-7-모르폴리노퀴나졸린(0.167g)과 DMF(5ml)의 혼합물에 3차-부틸 니트라이트(0.051g)를 첨가했다. 이혼합물을 30분동안 65℃로 가열하고, 2차분(0.051g)의 3차-부틸 니트라이트를 첨가한 후 주변 온도에서 65시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고 그 잔류물은 메탄올, 물과 트리플루오로아세트산의 혼합물(60:40:0.2)을 용출제로서 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 4-(3'-메틸아닐리노)-7-모르폴리노퀴나졸린을 수득하였다(0.066g, 41%), m.p. 227-229℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.33(s, 3H), 3.50(m, 4H), 3.82(m, 4H), 6.93(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.59(m, 1H), 8.49(d, 1H), 8.75(s, 1H), 10.93(br s, 1H);
출발물질로서 사용된 6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)-7-모르폴리노퀴나졸린은 다음과 같이 제조하였다:
7-클로로-4-(3'-메틸아닐리노)-6-니트로퀴나졸린(1g)과 모르폴린(0.306ml)의 혼합물을 교반하면서 3시간동안 70℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고 그 잔류물은 염화 메틸렌으로 연마하였다. 이로써 4-(3'-메틸아닐리노)-7-모르폴리노-6-니트로퀴나졸린을 수득하였다(1.02g), m.p. 212-215℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 3.11(t, 4H), 3.74(t, 4H), 6.97(d, 1H), 7.28(t, 1H), 7.31(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.64(d, 1H), 8.58(s, 1H), 9.19(s, 1H), 9.90(br s, 1H);
C19H19N5O3·0.73CH2Cl2의 원소분석 : 실측치 C, 55.7; H, 16.4; N, 4.7;
이론치 C, 55.4; H, 16.4; N, 4.6%.
반응을 주변 온도에서 진행시킨다는 점을 제외하고는 실시예 70에 기재된 것과 유사한 방법으로, 4-(3'-메틸아닐리노)-7-모르폴리노-6-니트로퀴나졸린을 환원시켜서 6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)-7-모르폴리노퀴나졸린을 수득하였다 (수율 48%), m.p. 211-213℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.32(s, 3H), 2.98(m, 4H), 3.84(m, 4H), 5.24(br s, 2H), 6.92(d, 1H), 7.18(s, 1H), 7.25(t, 1H), 7.52(s, 1H), 7.62(d, 2H), 8.38(s, 1H), 9.37(br s, 1H);
C19H21N5O의 원소분석 : 실측치 C, 67.7; H, 6.4; N, 20.5;
이론치 C, 68.0; H, 6.3; N, 20.9%.
[실시예 73]
반응 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열한 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로, 적당한 4-클로로퀴나졸린을 적당한 아닐린과 반응시켜서 하기 표에 기재된 화합물을 염산염 형태(별도 언급이 없는 경우)로 수득하였는데, 이것의 구조는 양성자 자기 공명 분광법 및 원소분석을 통해 확인되었다.
[표 IV]
[주]
a. 처음에 염산염 형태로 수득된 생성물은 다음과 같이 그에 상응하는 유리 염기로 전환시켰다. 이 염은 염화 메틸렌과 1N의 수산화나트륨 수용액의 혼합물로 처리하였다. 이 혼합물을 여과시킨 후 분리된 고형물은 염화 메틸렌과 메탄올의 혼합물(10:1)로 세척하여 건조시켰다. 이로써 필요한 유리염기를 수득하였다, m.p. >240℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 3.97(s, 3H), 4.0(s, 3H), 7.22(s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.83(s, 1H), 8.16(m, 1H), 8.38(m, 1H), 8.56(s, 1H), 9.67(br s, 1H);
C17H14N4O2·0.2H2O의 원소분석 : 실측치 C, 66.0; H, 4.6; N, 18.0;
이론치 C, 65.9; H, 4.7 : N, 18.1%.
b. 생성물의 분석자료는 다음과 같았다:
C18H17N3O3·1HCl·0.5H2O의 실측치 C, 58.3; H, 5.0; N, 11.2;
이론치 C, 58.6; H, 5.2; N, 11.4%;
NMR 스펙트럼 : 2.62(s, 3H), 3.99(s, 3H), 4.04(s, 3H), 7.43(s, 1H), 7.62(m, 1H), 7.90(m, 1H), 8.05(m, 1H), 8.29(m, 1H), 8.47(s, 1H), 8.84(s, 1H), 11.74(br s, 1H);
c. 처음에 염산염 형태로 수득된 생성물은 다음와 같이 그에 상응하는 유리염기로 전환시켰다. 이 염을 에틸 아세테이트와 1N의 수산화나트륨 수용액사이에 분리시켰다. 유기상은 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올(19:1)의 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 필요한 유리염기를 수득하였다, m.p. >240℃;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 3.82(s, 6H), 7.05-7.35(m, 3H), 7.72(s, 1H), 8.21(s, 1H), 9.34 (br s, 1H);
C16H13F2N3C2의 원소분석 : 실측치 C, 60.6; H, 4.1; N, 13.4;
이론치 C, 60.6; H, 4.1; N, 13.2%.
d. 생성물의 분석자료는 다음과 같았다:
C20H22N4·1.03HCl의 원소분석 : 실측치 C, 67.8; H, 6.9; N, 15.3;
이론치 C, 67.4; H, 6.5; N, 15.7%;
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 1.63(m, 6H), 2.35(s, 3H), 3.45(m, 4H), 7.13(d, 1H), 7, 36(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.75(d, 1H), 7.84(m, 1H), 8.69(d, 1H), 8.88(d, 1H), 11.2(br s, 1H).
[실시예 74]
4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린(0.674g), 1,2-페닐렌디아민(0.649g)과 THF (24ml)의 혼합물을 교반한 후 40시간동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 그 침전물은 분리하여, 디에틸 에테르로 세척한 후 건조시켰다. 이로써 4-(2'-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염을 수득하였다(0.83g, 83%), m.p. 241-243℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 3.98(s, 6H), 6.68(m, 1H), 6.87(d, 1H), 7.12(m, 2H), 7.40(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.68(s, 1℃), 11.05(br s, 1℃);
C16H16N4C2·1HCl의 원소분석 : 실측치 C, 57.9; H, 5.2; N, 16.6;
이론치 C, 57.7; H, 5.15; N, 16.8%.
[실시예 75]
실시예 74에 기재된 것과 유사한 방법으로, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린을 1,4-페닐렌디아민과 반응시켜 4-(4'-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염을 수득하였다 (수율 85%), m.p. 274-276℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 3.95(s, 3H), 3.98(s, 3H), 6.75(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.38(d, 2H), 8.25(s, 1H), 8.67(s, 1H), 11.05(br s, 1H);
C16H16N4C2·1HCl의 원소분석 : 실측치 C, 57.6; H, 5.0; N, 16.9;
이론치 C, 57.7; H, 5.15; N, 16.8%.
[실시예 76]
6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린 (0.5 g), 포름알데히드(37% 수용액 0.16ml)와 DMA(5ml)의 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드리드(0.013g)를 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 1시간동안 교반하고, 빙초산을 첨가하여 혼합물을 중화시킨 후 증발시켰다. 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 이로써 6-메틸아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다 (0.15g, 28%), m.p. 99-102℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.34(s, 3H), 2.85(d, 3H), 6.32(q, 1H), 6.96(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.28(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.6(m, 2H), 8.48(s, 1H), 9.52(br s, 1H);
C16H16N4·0.4H2O의 원소분석 : 실측치 C, 70.8; H, 5.9; N, 20.5;
이론치 C, 70.7; H, 6.2; N, 20.6%.
[실시예 77]
6-아미노-4-(3'-메틸아닐리노) 퀴나졸린 (0.05 g), 벤즈알데히드(0.02ml)와 메탄올(5ml)의 혼합물을 교반한 후 1시간동안 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후 나트륨 보로하이드리드(0.0076g)를 소량씩 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 16시간동안 교반한 후 증발시키고, 그 잔류물은 염화 메틸렌과 에틸 아세테이트의 혼합물(4:1)을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 6-벤질아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다(0.068g).
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.35(s, 3H), 4.36(d, 1H), 6.67(t, 1H), 6.93(d, 1H), 7.2-7.7(m, 11H), 8.33(s, 1H), 9.26(br s, 1H);
C22H20N4·0.125H2O의 원소분석 : 실측치 C, 77.3; H, 6.1; N, 16.0;
이론치 C, 77.1; H, 5.9; N, 16.4%.
[실시예 78]
DMA(3 ml)를 디메틸아민 가스로 포화시킨 후 6-(2-클로로아세트아미도)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린(0.2g)을 첨가했다. 이 혼합물을 주변 온도에서 18시간동안 교반하고 증발시킨 후, 그 잔류물은 염화 메틸렌과 메탄올의 극성 증가 혼합물을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 6-(2-디메틸아미노아세트아미도)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린을 수득하였다 (0.127g, 62%), m.p. 146-148℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.32(s, 9H), 3.14(s, 2H), 6.94(d, 1H), 7.26(t, 1H), 7.65(m, 2H), 7.75(d, 1H), 8.13(m, 1H), 8.53(s, 1H), 8.61(d, 1H), 9.64(br s, 1H), 9.89(br s, 1H);
C19H21N5O의 원소분석 : 실측치 C, 67.7; H, 6.5; N, 20.6;
이론치 C, 68.0; H, 6.3; N, 20.9%.
[실시예 79]
실시예 11에 기재된 것과 유사한 방법으로, 4-(3'-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염을 아세트산 무수물과 반응시켰다. 미정제된 생성물은 염화메틸렌, 메탄올과 암모니아의 혼합물(150:8:1)을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제시켰다. 이로써 4-(3'-아세트아미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린을 수득하였다 (수율 47%), m.p. 252-255℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 2.06(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.18(s, 1H), 7.27-7.35(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.87(s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.45(s, 1H), 9.5(br s, 1H), 9.9(br s, 1H);
C18H18N4O3·0.25H2O의 원소분석 : 실측치 C, 62.9; H, 5.5; N, 16.1;
이론치 C, 63.1; H, 5.4; N, 16.3%.
[실시예 80]
4-(3'-아미노아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린 염산염(0.083g), 염화벤조일(0.042g), 트리에틸아민(0.101g)과 DMF(1.5ml)의 혼합물을 주변 온도에서 20시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 그 잔류물은 염화 메틸렌, 메탄올과 암모니아의 혼합물(100:8:1)을 용출제로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 4-(3'-벤즈아미도아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린을 수득하였다.
(0.15g, 15%), m.p. 239-242℃.
NMR 스펙트럼 : (CD3SOCD3) 3.92(s, 3H), 3.96(s, 3H), 7.18(s, 1H), 7.34(t, 1H), 7.45-7.63(m, 5H), 7.87(s, 1H), 7.96(m, 2H), 8.26(t, 1H), 8.45(s, 1H), 9.52(br s, 1H), 10.29(br s, 1H);
C23H20N4O3·0.3CH3OH·0.75H2O의 원소분석 : 실측치 C, 65.9; H, 5.3; N, 13.0;
이론치 C, 66.1; H, 5.4; N, 13.2%.
[실시예 81]
다음은 사람의 치료 또는 예방에 유용한, 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적 허용염(이후부터는 화합물 X로 칭함)을 포함한 대표적인 약학적 투여 형태를 예시한 것이다:
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토오즈 Ph.Eur 182.75
크로스카멜로즈 나트륨 12.0
메이즈(Maize)전분 페이스트(5%w/v페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b) 정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토오즈 Ph.Eur 223.75
크로스카멜로즈 나트륨 6.0
메이즈(Maize) 전분(5% w/v 페이스트) 15.0
폴리비닐피롤리돈 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c) 정제 III mg/정제
화합물 X 1.0
락토오즈 Ph.Eur 93.25
크로스카멜로즈나트륨 4.0
메이즈(Maize)전분페이스트(5%w/v페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d) 캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토오즈 Ph. Eur 488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(e) 주사제 I (50mg/ml)
화합물 X 5.0% w/v
1M 수산화나트륨 용액 15.0% w/v
0.1M의 염산(pH 7.6이 될때까지 첨가)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
100%로 만들기 위한 주사용수
(f) 주사제 II (10mg/ml)
화합물X 1.0% w/v
나트륨 포스페이트 BP 3.6% w/v
0.1M 수산화나트륨 용액 15.0% w/v
100%로 만들기 위한 주사용수
(g) 주사제 III (1mg/ml, pH6으로 완충)
화합물 X 0.1% w/v
나트륨 포스페이트 BP 2.26%w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
100%로 만들기 위한 주사용수
[주]
약학 분야에 잘 공지된 종래의 방법을 통해 상기 제형들을 제조하였다. 정제(a)-(c)는 종래 수단을 통해 장용 코팅 처리할 수 있는데, 예를들면 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트로 코팅 처리할 수 있다.
[화합물]

Claims (19)

  1. 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염:
    상기 식 중,
    m은 1, 2 또는 3이고;
    R1은 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (C1-C4)알콕시 카르보닐,-(C1-C4)알킬카르바모일,,-디-[(C1-C4)알킬] 카르바모일, 히드록시아미노, (C1-C4)알콕시아미노, (C2-C4)알카노일옥시아미노, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 할로게노-(C1-C4)알킬(단, 트리플루오로메틸은 제외), 히드록시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알카노일옥시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 카르복시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알킬, 카르바모일-(C1-C4)알킬,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알킬,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알킬, 아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C1-C4)알킬, 피페리디노-(C1-C4)알킬, 모르폴리노-(C1-C4)알킬, 피페라진-1-일-(C1-C4)알킬, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, 페녹시-(C1-C4)알킬, 아닐리노-(C1-C4)알킬, 페닐티오-(C1-C4)알킬, 시아노-(C1-C4)알킬, 할로게노-(C2-C4)알콕시, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C2-C4)알카노일옥시-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 카르복시-(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알콕시, 카르바모일-(C1-C4)알콕시,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알콕시,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알콕시, 아미노-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알콕시, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알콕시, (C2-C4)알카노일옥시, 히드록시-(C2-C4)알카노일옥시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일옥시, 페닐-(C1-C4)알콕시, 페녹시-(C2-C4)알콕시, 아닐리노-(C2-C4)알콕시, 페닐티오-(C2-C4)알콕시, 피페리디노-(C2-C4)알콕시, 모르폴리노-(C2-C4)알콕시, 피페라진-1-일-(C2-C4)알콕시, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일-(C2-C4)알콕시, 할로게노-(C2-C4)알킬아미노, 히드록시-(C2-C4)알킬아미노, (C2-C4)알카노일옥시-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노, 카르복시-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C4)알킬아미노,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알킬아미노,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알킬아미노, 아미노-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알킬아미노, 페닐-(C1-C4)알킬아미노, 페녹시-(C2-C4)알킬아미노, 아닐리노-(C2-C4)알킬아미노, 페닐티오-(C2-C4)알킬아미노, (C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, (C1-C4)알킬설포닐아미노, 벤즈아미도, 벤젠설폰아미도, 3-페닐우레이도, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일, 할로게노-(C2-C4)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C2-C4)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노, 아미노-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알카노일아미노 또는 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알카노일아미노이고, 상기 벤즈아미도 또는 벤젠설폰아미도 치환기 또는 R1치환기중 임의의 아닐리노, 페녹시 또는 페닐기는 1개 또는 2개의 할로게노, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 치환기를 임의로 가질 수 있으며;
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐 또는 (C1-C4)알킬설포닐인데;
    단, 상기 화합물중에서 4-(4'-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7-메틸렌디옥시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린, 4-(4'-메톡시아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린, 4-(4,-클로로아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린, 8-히드록시-4-(4'-메톡시아닐리노)퀴나졸린, 4-(4,-클로로아닐리노)-8-히드록시퀴나졸린, 6-아미노-4-(4'-아미노아닐리노)퀴나졸린, 4-아닐리노-6-메틸퀴나졸린 또는 이것의 염산염 및 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 이것의 염산염은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 부가로 (C2-C4)알카노일아미노, 벤즈아미도 또는 (C2-C4)알카노일 일수 있고, 상기 벤즈아미도기는 1개 또는 2개의 할로게노, (C1-C4)알킬 또는(C1-C4)알콕시 치환기를 임의로 가질 수 있는 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  3. 제1항에 있어서,
    m 이 1, 2 또는 3이고;
    R1은 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 우레이도, (C1-C4)알콕시카르보닐,-(C1-C4)알킬카르바모일,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 할로게노-(C1-C4)알킬(단, 트리플루오로메틸은 제외), 히드록시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알카노일옥시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 카르복시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알킬, 카르바모일-(C1-C4)알킬,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알킬,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, 디-[(C1-C4)알킬] 아미노(C1-C4)알킬, 피페리디노-(C1-C4)알킬, 모르폴리노-(C1-C4)알킬, 피페라진-1-일-(C1-C4)알킬, 4-(C1-C4)알킬피페라진-1-일-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬티오-(C1-C4)알킬, 할로게노-(C2-C4)알콕시, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C2-C4)알카노일옥시-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 카르복시-(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시 카르보닐-(C1-C4)알콕시, 카르바모일-(C1-C4)알콕시,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알콕시,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알콕시, 아미노-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알콕시, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알콕시, 할로게노-(C2-C4)알킬아미노, 히드록시-(C2-C4)알킬아미노, (C2-C4)알카노일옥시-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알킬아미노, 카르복시-(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시 카르보닐-(C1-C4)알킬아미노, 카르바모일-(C1-C4)알킬아미노,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C1-C4)알킬아미노,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C1-C4)알킬아미노, 아미노-(C2-C4)알킬아미노, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알킬아미노, (C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, (C1-C4)알킬설포닐아미노, 벤즈아미도, 벤젠설폰아미도, 할로게노-(C2-C4)알카노일아미노, 히드록시-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알카노일아미노, 카르복시-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C2-C4)알카노일아미노, 카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노,-(C1-C4)알킬카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노,,-디-[(C1-C4)알킬]카르바모일-(C2-C4)알카노일아미노, 아미노-(C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬아미노-(C2-C4)알카노일아미노 또는 디-[(C1-C4)알킬]아미노-(C2-C4)알카노일아미노이며, 상기 벤즈아미도 또는 벤젠설폰아미도 치환기는 1개 또는 2개의 할로게노, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 치환기를 임의로 지닐 수 있고;
    n은 1 또는 2이며;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐 또는 (C1-C4)알킬설포닐인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염으로서, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7-메틸렌디옥시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린.
    4-(4'-메톡시아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-클로로아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린, 8-히드록시-4-(4'-메톡시아닐리노)퀴나졸린, 4-(4'-클로로아닐리노)-8-히드록시퀴나졸린, 6-아미노-4-(4'-아미노아닐리노)퀴나졸린, 4-아닐리노-6-메틸퀴나졸린 또는 이것의 염산염과 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 이것의 염산염을 제외한 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  4. 제1항에 있어서,
    m은 1 또는 2이고;
    R1은 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C3)알킬렌디옥시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 히드록시-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시-(C1-C4)알킬, 아미노-(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬, 디-[(C1-C4)알킬] 아미노(C1-C4)알킬, 히드록시-(C2-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시-(C2-C4)알콕시, 카르복시-(C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐-(C1-C4)알콕시, (C2-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬설포닐아미노, 벤즈아미도 또는 벤젠설폰아미도이며;
    상기 벤즈아미도 또는 벤젠설폰아미도 치환기는 1개 또는 2개의 할로게노, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 치환기를 임의로 지닐 수 있고;
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬아미노, 디-[(C1-C4)알킬]아미노, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐 또는 (C1-C4)알킬설포닐인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염으로서, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7-메틸렌디옥시퀴나졸린, 4-(4'-메톡시아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-클로로아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린, 8-히드록시-4-(4'-메톡시아닐리노)퀴나졸린, 4-(4'-클로로아닐리노)-8-히드록시퀴나졸린, 6-아미노-4-(4'-아미노아닐리노)퀴나졸린, 4-아닐리노-6-메틸퀴나졸린 또는 이것의 염산염과 4-아닐리노-6,7-디메톡시퀴나졸린 또는 이것의 염산염을 제외한 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  5. 제1항에 있어서,
    m은 1, 2 또는 3이고;
    R1은 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 우레이도, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 히드록시아미노, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이 소프로폭시, 부톡시, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 메틸티오, 에틸티오, 브로모메틸, 디브로모메틸, 메톡시메틸, 피페리디노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸, 메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-히드록시에틸티오메틸, 아닐리노메틸, 페닐티오메틸, 시아노메틸, 2-브로모에톡시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 메톡시카르보닐메톡시, 에톡시카르보닐메톡시, 카르바모일메톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-메톡시아세톡시, 벤질옥시, 2-아닐리노에톡시, 2-피페리디노에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 2-(피페라진-1-일)에톡시, 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노, 3-에톡시프로필아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노, 아세트아미도, 프로피온아미도, 벤즈아미도, 3-페닐우레이도, 2-클로로아세트아미도, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-히드록시아세트아미도, 2-메톡시아세트아미도 또는 2-에톡시아세트아미도이고;
    n은 1 또는 2이며;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 메틸 또는 에틸인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염으로서, 4-(4'-클로로아닐리노)-8-메톡시퀴나졸린 및 4-(4'-클로로아닐리노)-8-히드록시퀴나졸린을 제외한 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염.
  6. 제1항에 있어서,
    (R1)m은 6-히드록시, 7-히드록시, 6, 7-디히드록시, 6-아미노, 7-아미노, 6-우레이도, 6-트리플루오로메톡시, 6-메틸, 6,7-디메틸, 6-메톡시, 7-메톡시, 6,7-디메톡시, 6,7-디에톡시, 6-히드록시-7-메톡시, 7-히드록시-6-메톡시, 6-아미노-7-메톡시, 6-아미노-7-메틸티오, 5-아미노-6,7-디메톡시, 6-메톡시-7-이소프르폭시, 6,7-메틸렌디옥시, 6,7-에틸렌디옥시, 6-디메틸아미노, 6-메톡시메틸, 6-(2-메톡시에톡시메틸), 6-시아노메틸, 7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시, 6,7-디-(2-히드록시애톡시), 6-(2-메톡시에톡시), 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시), 6,7-디-(2-메톡시에톡시), 7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시, 7-벤질옥시-6-메톡시, 6-(2-메톡시에틸아미노), 6-아세트아미도, 6-(2-클로로아세트아미도), 6-(2-메톡시아세트아미도) 또는 7-(2-메톡시아세트아미도)이고;
    (R2)n은 수소, 4'-플루오로, 3'-클로로, 3'-브로모, 3',4'-디클로로, 4'-플루오로-3'-클로로, 3'-트리플루오로메틸, 4'-플루오로-3'-트리플루오로메틸, 3'-니트로, 3'-니트로-4'-클로로, 3'-니트로-4'-플루오로 또는 3'-메틸이며, 제1항의 단서가 적용되는 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산-부가염.
  7. 제1항에 있어서,
    4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린, 4-(3',4'-디클로로아닐리노)-6,7-디메톡시퀴나졸린, 6,7-디메톡시-4-(3'-니트로아닐리노)퀴나졸린, 6,7-디에톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 6-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 4-(3'-클로로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린, 6,7-에틸렌디옥시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 6-아미노-7-메톡시-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 4-(3'-메틸아닐리노)-6-우레이도퀴나졸린 및 6-(2-메톡시에톡시메틸)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린중에서 선택되는 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산-부가염.
  8. 제1항에 있어서,
    (R1)m은 6-히드록시, 7-히드록시, 6,7-디히드록시, 6-아미노, 7-아미노, 6-우레이도, 6-트리플루오로메톡시, 6-메틸, 6,7-디메틸, 6-메톡시, 7-메톡시, 6,7-디메톡시, 6,7-디에톡시, 6-히드록시-7-메톡시, 7-히드록시-6-메톡시, 6-아미노-7-메톡시, 6-아미노-7-메틸티오, 5-아미노-6,7-디메톡시, 6-메톡시-7-이소프로폭시, 6,7-메틸렌디옥시, 6,7-에틸렌디옥시, 6-메틸아미노, 7-메틸아미노, 6-디메틸아미노, 6-아미노-7-메틸아미노, 6-메톡시메틸, 6-브로모메틸, 6-(2-메톡시에톡시메틸), 6-시아노메틸, 6-메틸티오메틸, 6-페닐티오메틸, 7-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시, 6,7-디-(2-히드록시에톡시), 6-(2-브로모에톡시), 6-(2-메톡시에톡시), 6-메톡시-7-(2-메톡시에톡시), 6,7-디-(2-메톡시에톡시), 7-(2-브로모에톡시)-6-메톡시, 7-벤질옥시-6-메톡시, 6-(2-메톡시에틸아미노), 6-아세트아미도, 6-벤즈아미도, 6-(2-클로로아세트아미도), 6-(2-메톡시아세트아미도) 또는 7-(2-메톡시아세트아미도)이고;
    (R2)n은 수소, 4'-플루오로, 3'-클로로, 3'-브로모, 3', 4'-디클로로, 4'-플루오로-3'-클로로, 3'-트리플루오로메틸, 4'-플루오로-3'-트리 플루오로메틸, 3'-니트로, 3'-니트로-4'-클로로, 3'-니트로-4'-플루오로 또는 3'-메틸이며, 제1 항의 단서가 적용되는 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산-부가염.
  9. 제1항에 있어서,
    6,7-디-(2-메톡시에톡시)-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린, 6-디메틸아미노-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린 및 6-벤즈아미도-4-(3'-메틸아닐리노)퀴나졸린 중에서 선택되는 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용 산-부가염.
  10. 하기 일반식 (III)의 퀴나졸린과 하기 일반식 (IV)의 아닐린을 반응시켜 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체를 제조하고, 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체의 약학적 허용염이 요구되는 경우에는 통상적인 방법에 의해 상기 화합물을 적당한 산과 반응시켜 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염의 제조 방법:
    상기 식중,
    Z는 치환성 기이고;
    R1, R2. m, 및 n은 상기에서 정의한 것과 같다.
  11. 제1항 내지 제9항중 어느 한항의 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이것의 약학적 허용염, 또는 4-(4'-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7-메틸 렌디옥시퀴나졸린, 4-(4'-히드록시아닐리노)-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린, 6-아미노-4-(4'-아미노아닐리노)퀴나졸린 및 4-아닐리노-6-메틸퀴나졸린 또는 이것의 염산염중에서 선택된 퀴나졸린유도체와 약학적 허용 희석제 또는 담체를 함께 포함하는, 온혈동물에 항암작용을 갖는 약학 조성물.
  12. 6,7-디메톡시-4-(3'-브로모아닐리노)퀴나졸린 화합물.
  13. R1또는 R2가 (C1-C4)알콕시인 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체를 분해시킴으로써 R1또는 R2가 히드록시인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 화합물을 제조하고, 이 유도체의 약학적 허용염이 요구되는 경우에는 통상적인 방법에 의해 상기 화합물을 적당한 산과 반응시켜 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 제조 방법:
  14. R1또는 R2가 (C1-C4)알킬티오기인 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체를 산화시킴으로써 R1또는 R2가 (C1-C4)알킬설피닐 또는 (C1-C4)알킬설포닐 기인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 화합물을 제조하고, 이 유도체의 약학적 허용염이 요구되는 경우에는 통상적인 방법에 의해 상기 화합물을 적당한 산과 반응시켜 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 제조방법:
  15. R1이 니트로인 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체를 환원시킴으로써 R1이아미노인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 화합물을 제조하고, 이 유도체의 약학적 허용염이 요구되는 경우에는 통상적인 방법에 의해 상기 화합물을 적당한 산과 반응시켜 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 제조방법:
    상기 식 중,
    m, n, R2은 상기에서 정의한 것과 같다.
  16. R1또는 R2가 아미노인 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체를 아실화시킴으로써, R1가 (C2-C4)알카노일아미노 또는 치환된 (C2-C4)알카노일아미노, 우레이도, 3-페닐우레이도 또는 벤즈아미도이거나, 또는 R2가 아세트아미도 또는 벤즈아미도인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 화합물을 제조하고, 이 유도체의 약학적 허용염이 요구되는 경우에는 통상적인 방법에 의해 상기 화합물을 적당한 산과 반응시켜 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 제조방법:
  17. R1이 적당한 히드록시 또는 아미노인 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체를 알킬화시킴으로써, R1이 (C1-C4)알콕시 또는 치환된 (C1-C4)알콕시 이거나, 또는 R1이 (C1-C4)알킬아미노 또는 치환된 (C1-C4)알킬아미노인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 화합물을 제조하고, 이 유도체의 약학적 허용염이 요구되는 경우에는 통상적인 방법에 의해 상기 화합물을 적당한 산과 반응시켜 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 제조방법:
    상기 식 중,
    m, n, R2은 상기에서 정의한 것과 같다.
  18. R1이 (C1-C4)알콕시카르보닐 치환기 또는 (C1-C4)알콕시카르보닐 기를 포함하는 치환기인 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체를 가수분해 시킴으로써, R1이 카르복시 치환기 또는 카르복시기를 포함하는 치환기인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 화합물을 제조하고, 이 유도체의 약학적 허용염이 요구되는 경우에는 통상적인 방법에 의해 상기 화합물을 적당한 산과 반응시켜 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 제조방법:
    상기 식 중,
    m, n, R2은 상기에서 정의한 것과 같다.
  19. R1이 치환성기를 가진 (C1-C4)알킬 치환기인 하기 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체를 적당한 아민, 알콜, 티올 또는 시아나이드와 반응시킴으로써, R1이아미노-, 옥시-, 티오- 또는 시아노-치환된 (C1-C4)알킬 치환기인 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 화합물을 제조하고, 이 유도체의 약학적 허용염이 요구되는 경우에는 통상적인 방법에 의해 상기 화합물을 적당한 산과 반응시켜 수득하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 일반식(I)의 퀴나졸린 유도체 또는 이의 약학적 허용염의 제조방법:
    상기 식 중,
    m, n, R2은 상기에서 정의한 것과 같다.
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