UA34426C2 - Похідне хіназоліну, спосіб його одержання, фармацевтична композиція на його основі - Google Patents
Похідне хіназоліну, спосіб його одержання, фармацевтична композиція на його основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA34426C2 UA34426C2 UA93002840A UA93002840A UA34426C2 UA 34426 C2 UA34426 C2 UA 34426C2 UA 93002840 A UA93002840 A UA 93002840A UA 93002840 A UA93002840 A UA 93002840A UA 34426 C2 UA34426 C2 UA 34426C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- quinazoline
- mixture
- alkyl
- methylanilino
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 64
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 13
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- -1 tyrosine amino acid Chemical class 0.000 description 366
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 301
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 170
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 105
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 105
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 101
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 93
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 93
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 72
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 54
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 33
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 19
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 18
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 15
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 5
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 5
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 4
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical class C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FUWFVMHHNPEPHD-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-4-chloroquinazoline Chemical compound C1=C(CBr)C=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 FUWFVMHHNPEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 2516-95-2 Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- XNILKVADCMYCQT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methylquinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C21 XNILKVADCMYCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- PMLONMIODRHERC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(Cl)=CC=2 PMLONMIODRHERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002283 diesel fuel Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N m-xylylamine Natural products CC1=CC(C)=CC(N)=C1 MKARNSWMMBGSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPEUGDZNJLIBFP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylsulfanylethane Chemical compound CSCCBr HPEUGDZNJLIBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-methylsulfanylpropane Chemical group CSCCCN=C=S LDKSCZJUIURGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1OC HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNLKPXGXCBGDDC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(dibromomethyl)quinazoline Chemical compound C1=C(C(Br)Br)C=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 QNLKPXGXCBGDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASLFKOTWRWCLSK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-piperidin-1-ylquinazoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=CC=C1N1CCCCC1 ASLFKOTWRWCLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCCGYXZEVXWXAU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-nitroquinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 CCCGYXZEVXWXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=NC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJKCGAHOCZLYDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC=C1 MJKCGAHOCZLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- OSAIGCUMGMJCMC-HCWSKCQFSA-N [(2s,3r,4s,5r)-2-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy hypobromite Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(OOBr)N1C(=O)NC(=O)C=C1 OSAIGCUMGMJCMC-HCWSKCQFSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000033 alkoxyamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- BYHDRGRVVXBJIP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloroquinazoline-7-carboxylate Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 BYHDRGRVVXBJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N n-phenylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- LSBGXLOBLBWVEN-UHFFFAOYSA-N (4-chloroquinazolin-6-yl) acetate Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(OC(=O)C)=CC=C21 LSBGXLOBLBWVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethyl Chemical group C[CH]N LLAPDLPYIYKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1C(O)=O HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXHOCBCURBSDT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-methoxy-4-(3-methylanilino)quinazolin-7-yl]oxyethanol Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCO)C(OC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C)=C1 ZFXHOCBCURBSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEVPLGLOMADHAE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methylanilino)quinazolin-6-yl]methylsulfanyl]ethanol Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(CSCCO)=CC=C3N=CN=2)=C1 PEVPLGLOMADHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REBBDMHTSKPGCO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1C REBBDMHTSKPGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 HHNWXQCVWVVVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXNGDCBPIGOZFO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1C(O)=O UXNGDCBPIGOZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHMPAKMODSNJN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-morpholin-4-ylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(N)=CC=C1N1CCOCC1 HFHMPAKMODSNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNABDRZWPKYYTH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-piperidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(N)=CC=C1N1CCCCC1 DNABDRZWPKYYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- GPNNOCMCNFXRAO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoterephthalic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C(O)=O GPNNOCMCNFXRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylsulfanylpropane Chemical compound CSC(C)(C)C CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNHCXPJSUGRAB-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-(piperidin-1-yl)benzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(N2CCCCC2)=C1 RPNHCXPJSUGRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBUOESDFBBILKU-UHFFFAOYSA-N 3-n-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(N)=C1 YBUOESDFBBILKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ATRZVHJSCCURLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloroquinazolin-6-yl)morpholine Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=CC=C1N1CCOCC1 ATRZVHJSCCURLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGIDAXLBBURWOL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(trifluoromethoxy)quinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C21 ZGIDAXLBBURWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MREJJMASIQVOTH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C21 MREJJMASIQVOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZOSFEDULGODDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-nitroquinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 LZOSFEDULGODDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQZHZBMDPEBQG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(OC)=CC=C21 GUQZHZBMDPEBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 4-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICASWNVSUDFGRH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1h-quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound N1C=NC(=O)C=2C1=CC(C(=O)O)=CC=2 ICASWNVSUDFGRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZSNFZNVCUXMM-UHFFFAOYSA-N 5-morpholin-4-yl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(N2CCOCC2)=C1 YLZSNFZNVCUXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 5-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHISQWTXRCBOBJ-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trimethoxyquinazoline Chemical class N1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1 RHISQWTXRCBOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBTUFBGGRVLCFF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-5-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2[N+]([O-])=O JBTUFBGGRVLCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDWMFYUKLPRSP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC=C1 JFDWMFYUKLPRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYIXGTWVMBDLP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-(3-methylphenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C3=CC(=C(Cl)C=C3N=CN=2)[N+]([O-])=O)=C1 BUYIXGTWVMBDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTQZHXVPIHUJHC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-oxo-3H-quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(O)=O)=NC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2 JTQZHXVPIHUJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZLMWRBGVYVLDZ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n-(3-methylphenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C)=C1 WZLMWRBGVYVLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004219 SiNi Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- NYWDTNWEQNOENK-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-h]quinazoline Chemical compound C1=NC=NC2=C(OCO3)C3=CC=C21 NYWDTNWEQNOENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052977 alkali metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000013461 intermediate chemical Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUYIRISBMWFMV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCCl ZZUYIRISBMWFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAPJKEJWOPOJJY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1[N+]([O-])=O UAPJKEJWOPOJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N n-phenylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=CC=C1 MTSNDBYBIZSILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M potassium periodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)(=O)=O FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006628 propoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Предметом даного винаходу є похідні хіназоліну або їх фармацевтично прийнятні солі. Винахід також стосується способів одержання зазначених похідних хіназоліну, фармацевтичних сполук, що їх містять, а також до їх використання при виготовленні лікарських препаратів, призначених для лікування ракових захворювань у теплокровних тварин і людини.
Description
Предметом настоящего изобретения являются производнье хиназолина или их фармацевтически приемлемьсе соли, которне обладают противораковьм действием и являются полезньіми для лечения лю- дей или животньїх. Настоящее изобретение также относится к способам получения указанньїх производньх хиназолина, содержащим их фармацевтическим составам и к их использованию при изготовлениий лекарст- венньїх препаратов, предназначенньїх для лечения раковьх заболеваний у теплокровньїх животньх, таких как человек.
Многие применяемьсе в настоящее время схемь! лечения рака включают использование соединений, ингибирующих синтез ДНК. Такие соединения оказьявают токсическое действиеє на все клетки, но при зтом они весьма зффективно воздействуют на бьістро делящиеся раковье клетки. Альтернативнье подходь! к созданию противораковьїх средств, действие которьїх не связьівало с ингибированием синтеза ДНК, осно- вань! на достижений повьішенной избирательности воздействия на раковье клетки. В последние годь бь- ло установлено, что клетка становится раковой в результате превращения части ее ДНК в онкоген, то есть в ген, которьій под действием активирующих факторов ведет к образованию злокачественньх клеток (Б- родшоу, Миїадепезів, 1986, 1, 91). Некоторье такие онкогень! вьізьівают образование пептидов, являющих- ся рецепторами для факторов роста. Комплекс рецепторов для факторов роста затем ведет к увеличению пролиферации клеток. Например, известно, что некоторне онкогеньї кодируют различнье знзимь! тирозин- киназьї и что определенньюе рецепторьї для факторов роста также представляют различнье знзимь! ти- розинкиназь (Ярден и др. Апп. Неу. Віоспет. 1988, 57, 443, Ларсен и др. Апп. Нерогіз іп Мед. , Спет 1989, глава 13).
Тирозинкиназь! рецепторьі играют важную роль при передаче биохимических сигналов, которье ин- циируют репликацию клеток. Зти ферменть! крупного типа блокируют клеточную оболочку и захватьнвают внеклеточную область связьівания для таких факторов роста, как фактор роста зпидермиса, и внутрикле- точную часть, которая функционирует в качестве киназьї, фосфорилируя тирозинаминокислоть в белках, а следовательно, и влияя на пролиферацию клеток. Известно, что такие киназь! часто присутствуют в ра- ковьїх опухолях человека, таких как рак молочной железь (Сейнсбери и др., Впї 9. Сапсег, 1988, 58, 458; Гу- рин и др., Опсодепе Нез., 1988, 3, 21), рак желудочно-кишечного тракта, например, рак прямой кишки, рак толстой кишки или рак желудка (Болен и др., Опсодепе ВНез., 1987, 1, 149 ), лейкоз (Конака и др., СеїЇ, 1984, 37, 1035) и рак яичника, рак бронхов или рак поджелудочной железь(описание изобретения Европейского патента Мо 0400586). При исследований раковьїх тканей человека в отношений активности тирозинкиназь рецепторов весьма вероятно, что будет установлено их широкое распространение в других раковьїх опухо- лях, таких как рак щитовидной железь и рак матки. Также известно, что тирозинкиназа редко проявляеєт ак- тивность в нормальньх клетках, при зтом часто обнаруживаеєется в раковьїхх клетках (Хантер, Се!/І,1987, 50, 823). Недавно бьіло продемонстрировано (В.Дж.Галлик, Вгії.Меа.Виї., 1991, 47, 87), что рецептор для фак- тора роста зпидермиса, в котором наблюдаеєтся активность тирозинкиназь!, чрезмерно вьіражен во многих раковьїх опухолях человека , таких как рак мозга, рак клеток сквамозного зпителия легкого, рак мочевого пузьіря, рак желудка , рак молочной железь, рак головьі и шеи, рак пищевода, рак половьїх органов и рак щитовидной железь.
Таким образом бьіло установлено, что ингибитор тирозинкиназьі! рецептора должен бьіть весьма зф- фективньім избирательньм ингибитором роста раковьїх клеток у млекопитающих ( Ейш и др.. Зсієпсе, 1988, 242, 933 ). Зта точка зрения подтверждается тем, что зрбстатин, ингибитор тирозинкиназь! рецепто- ра, зффективно замедляет рост трансплантированной "гольім" мьішам раковой опухоли молочной железь! человека, в которой присутствует тирозинкиназа рецептора для фактора роста зпидермиса (ЕСЕ), но не оказьвваєт воздействия на рост другой раковой опухоли, в которой отсутствует тирозинкиназа рецептора для ЕСЕ ( Той и др., Еиг.).Сапсег Сіїп. Опсої., 1990, 26, 722).Также указьіваєется, что различнье производ- нье стирола обладают ингибирующими свойствами в отношений тирозинкиназь! ( заявки на Европейский патент МоМео 0211363,0304493 и 0322738 ) и являются полезньіми противоопухолевьми средствами. Инги- бирующее действиє двух таких производньїх стирола бьіло продемонстрировано в живом организме в от- ношениий роста раковой опухоли клеток сквамозного зпителия человека, привитой "гольім" мьішам ( Йонеда и др.. Сапсег Везеагсі, 1991, 51, 4430 ). Таким образом бьло установлено, что ингибиторь! тирозинкиназь рецепторов должнь! бьіть полезньіми при лечений различньїх раковьїх опухолей человека. Различньсе из- вестнье ингибиторьі! тирозинкиназьї рассматриваются в недавно опубликованном обзоре, составленньім
Т.Р.Берком, младшим (Огидз ої Ше Ешиге, 1992, 17, 119).
Бьло установлено, что определеннье производнье хиназолина обладают противораковьми свойст- вами, которье, как считаєт заявитель, непосредственно связаньі с присущими им ингибирующими свойст- вами в отношений тирозинкиназь! рецепторов.
В настоящее время известнь! многие производнье хиназолина, но ни в одном литературном источнике не указьівалось, что какие-либо производньіе хиназолина обладают противораковьм действием благодаря наличию у них ингибирующих свойств в отношений тирозинкиназь! рецепторов.
Из заявки на патент Великобританий Мо 2033894 известно, что определеннье производнье хиназо- лина обладают болеутоляющими и противовоспалительньми свойствами. Соединения и содержащие их фармацевтическиє составь! представленьії общей формулой ІІ ( приведенной ниже),в которой В' означаєт водород, галоген, трифторметил или нитро;
В? представляеєт водород, галоген, алкил или алкокси, и
ВЗ представляєт водород или алкил.
За единственньім исключением все примерь! соединений, приведенньсє в указанной заявке, требуют, чтобь; КЕ! представлял заместитель, не являющийся водородом. Исключением являєтся соединение, опре- деляемое как 4-/М-метиланилино/хиназолин, в котором оба заместителя В' и Р? представляют водород, а
ВЗ являєтся метилом. Заявители полагают, что рассматриваємье ниже производнье хиназолина не вклю- чают ни одного из соединений, описьіваєемьїх в заявке на патент Великобританий Ме 2033894.
Другие известнье производньюе хиназолина, указаннье в заявке на патент Великобританий Мо 2033894, включают такие соединения, как 4-анилинохиназолин и 4-анилино-б-хлорхиназолин (9. Ого.
Спет., 1976, 41, 2646 и патент США Ме 3985749 ), которне используются при лечений кокцидиоза.
Из " Спетіса! Арвігасі ", том 107, реферат Ме 134278П, известно, что определеннье производньсє 4- /4-гидроксианилино/хиназолина исследовались в отношений противоаритмических свойств. Соединения, указаннье в качестве промежуточньїх химических продуктов, включают 4-/4'-гидроксианилино/-б-метокси- хиназолин и 4-/4"-гидроксианилино/-6б,7-метилендиоксихиназолин. Из "Спетіса! Арвігасі", том 70, реферат
Мо 684191 , известно, что определеннье производнье 4-аминохиназолина обладают бронхолитическими и/или гипотензивньми свойствами. Одним рассматриваемьм соединением является 4-анилино-6,7-ди- метоксихиназолин. Из " Спетіса! Арзігасі", том 92, реферат Мо 764451ц, также известно, что определеннье производньсе 6,7,8-триметоксихиназолина обладают противомалярийньмми свойствами. Одно соединение, указанноеє в качестве промежуточного химического продукта, представляєт 4-/4"-гидроксианилино)/-6, 7,8-т- риметоксихиназолин.
Из " Спетісаї Арзігасі ", том 58, реферат Мо 9258, также известно, что определеннье производньє 4- /4"-азоанилино/хиназолина являются красителями. Соединение, указанное в зтом реферате в качестве промежуточного продукта, представляєт б-амино-4-/4--аминоанилино/хиназолин. Из журнала 4. Спет. 5ос.,1962, 4679, также известно, что 4-хлор-б6-метилхиназолин взаймодействуєт с анилином с образова- нием 4-анилино-б-метилхиназолина.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предусматриваєтся производное хиназо- лина формуль І ( приводится ниже ), в которой т равняется 1,2 или З, и В' независимо от других злемен- тов представляет гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, урейидо,/1-4С/-алкоксикарбонил, М-/1-4С/алкилкар- бамойл, М,М-ди-|/1-4С/алкилікарбамоил, гидроксиамино, /1-4С/алкоксиамино, /2-4С/алканоилоксиамино, трифторметокси, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-3С/алкилендиокси, /1-4С/алкиламино, ди-|/1-4С/алкиліа- мино, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ил, /1-4С/ал- килтио, /1-4С/алкилсульфинил, /1-4С/алкилсульфонил, галоген-/1-4С/алкил ( не являющийся трифторме- тилом ), гидрокси-/1-4С/алкил, /2-4С/алканоилокси-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/1-4С/алкил, карбокси-/1- 4С/алкил, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкил, карбамоил-/1-4С/алкил, М-/1-4С/алкилкарбамоил-/1-4С/ ал- кил, М,М-ди-|/1-4С/алкилІікарбамоил-/1-4С/алкил, амино-/1-4С/алкил, /1-4С/алкиламино-/1-4С/алкил, ди-|/1- 4С/алкил|Іамино-/1-4С/алкил, пиперидино-/1-4С/алкил, морфолино-/1-4С/алкил, пиперазин-1-ил-/1-4С/алкил, 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ил-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкокси-/1-4С/алкил, /1-4 С/алкокси-/2-4 С/алкокси- /1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/ алкиламино-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/2-4 С/алкиламино-/1-4С/алкил, /1-4С/ал- килтио-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/ алкилтио-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкилтио-/1-4С/алкил, фенокси- /1-4С/алкил, анилино-/1-4С/алкил, фенилтио-/1-4С/алкил, циано-/1-4С/алкил, галоген-/2-4С/алкокси, гидрокси- /2-А4С/алкокси, /2-4С/алканоилокси-/2-4С/алкокси, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкокси, карбокси-/1-4С/ алкокси, /1-4С/- алкоксикарбонил-/1-4С/алкокси, карбамоил-/1-4С/алкокси, М-/1-4С/алкилкарбамоил-/1-4С/алкокси, М,М-ди-|/1- 4С/алкил|ікарбамоил-/1-4С/алкокси, амино/2-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алкокси, ди-|//1-4С/алкиліа- мино-/2-4С/алкокси, /2-4С/алканоилокси, гидрокси-/2-4С/алканоилокси, /1-4 С/алкокси-/2-4С/алканоилокси, фе- нил-/1-4С/алкокси, фенокси-/2-4С/алкокси, анилино-/2-4С/алкокси, фенилтио-/2-4С/алкокси, пиперидино-/2- 4С/алкокси, морфолино-/2-4С/алкокси, пиперазин-1-ил-/2-4 С/алкокси, 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ил-/2-4С/ал- кокси, галоген-/2-4С/алкиламино, гидрокси-/2-4С/алкиламино, /2-4С/алканоилокси-/2-4С/алкиламино, /1-4
С/алкокси-/2-4 С/ алкиламино, карбокси-/1-4С/алкиламино, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкиламино, кар- бамоил-/1-4С/ алкиламино, М-/1-4С/алкилкарбамоил-/1-4С/алкиламино, М,М-ди-|/1-4С/алкил|карбамоил-/1- 4С/алкиламино, амино-/2-4С/алкиламино, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алкиламино, ди-(/1-4С/алкил|амино-/2- 4С/алкиламино, фенил-/1-4С/алкиламино, фенокси-/2-4 С/алкиламино, анилино-/2-4 С/алкиламино, фенил- тио-/2-4С/алкиламино, /2-4С/алканоиламино, /1-4С/-алкоксикарбониламино, /1-4С/алкилсульфониламино, бензамидо, бензолсульфонамидо, 3-фенилурейидо, 2-оксопирролидин-1-ил, 2,5-диоксопирролидин-1-ил, га- логен-/2-4С/алканоиламино, гидрокси-/2-4С/алканоиламино, /1-4С/алкокси-/2-4С/ алканоиламино, карбокси- /2-4С/алканоиламино, /1-4С/-алкоксикарбонил-/2-4С/алканоиламино, карбамоил-/2-4С/алканоиламино, М- /1-4С/алкилкарбамоийл-/2-4С/алканоиламино, М,М-ди-|/1-4С/алкил| карбамойил-/2-4С/алканоиламино, амино- /2-4С/алканоиламино, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алканоиламино или ди-І/1-4С/алкил|Іамино-/2-4С/алканои- ламино, и в которой указанньій заместитель, представляющий бензамидо или бензолсульфонамидо, либо любая анилино, фенокси или фенильная группа в заместителе В! может вариантно включать один или два заместителя, представляющих галоген, /1-4С/алкил или /1-4С/алкокси; п означаєт 1 или 2, и БЕ? независимо от других злементов представляет водород, гидрокси, галоген, трифторметил, амино, нитро, циано, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино, ди-|/1-4С/алкил|іамино, /1-4С/алкилтио, /1-4С/алкилсульфинил или /1-4С/алкилсульфонил, или его фармацевтически приемлемая соль; за исключением того, что в обьем настоящего изобретения не входят 4-/4'і-гидроксианилино/-б-метокси- хиназолин, 4-/4"-гидроксианилино/-6,7-метилендиоксихиназолин, 4-/4-гидроксианилино/-6,7,8-триметокси- хиназолин, 6б-амино-4-/4" -аминоанилино/хиназолин, 4-анилино-б-метилхиназолин или его хлористоводо- родная соль и 4-анилино-6б,7-диметоксихиназолин или его хлористоводородная соль.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предусматриваєтся производное хиназо- лина формуль І, приводимой ниже, в которой помимо вьішеуказанньїхх значений В? может представлять /2- 4С/алканоиламино, бензамидо или /2-4С/алканоил и в которой указанная бензамидогруппа может вариант-
но включать один или два заместителя, представляющих галоген, /1-4С/алкил или /1-4С/алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предусматриваєтся производное хи- назолина формульї! І, в которой т означаєт 1 или 2, и В' независимо от других злементов представляєт гидрокси, амино, карбокси, карбамоил, уреидо, /1-4С/-алкоксикарбонил, М-/1-4С/алкилкарбамоийил, М,М-ди- 1-4С/алкил|карбамоил, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-3С/алкилендиокси, /1-4С/алкиламино, ди-|(/1-4С/ал- киліамино, /1-4С/алкилтио, /1-4С/алкилсульфинил, /1-4С/алкилсульфонил, галоген-/1-4С/алкил ( кроме трифторметила ), гидрокси-/1-4С/алкил, /2-4С/алканоилокси-/1-4С/ алкил, /1-4С/алкокси-/1-4С/алкил, кар- бокси-/1-4С/ алкил, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкил, карбамоил-/1-4С/алкил, М-/1-4 С/алкилкарбамоил- /1-4С/ алкил, М,М-ди-(/1-4С/алкилІікарбамоил-/1-4С/алкил, амино-/1-4С/алкил, /1-4С/алкиламино-/1-4С/ал- кил, ди-І/1-4С/алкил|Іамино-/1-4С/алкил, пиперидино-/1-4С/алкил, морфолино-/1-4С/алкил, пиперазин-1-ил- /1-4С/алкил, 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ил-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкокси-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси- /2-4С/алкокси-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4 С/алкиламино-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/2-4С/ алкиламино-/1- 4С/алкил, /1-4С/алкилтио-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкилтио-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкилтио- /1-4С/алкил, галоген-/2-4С/алкокси, гидрокси-/2-4С/алкокси, /2-4С/алканоилокси-/2-4С/алкокси, /1-4С/алкок- си-/2-4С/алкокси, карбокси-/1-4С/алкокси, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкокси, карбамоил-/1-4С/алкокси,
М-/1-4С/алкилкарбамоил-/1-4С/алкокси, М,М-ди-|/1-4С/ алкилікарбамоил-/1-4С/алкокси, амино/2-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алкокси, ди-|/1-4С/алкил|Іамино-/2-4С/алкокси, галоген-/2-4С/алкиламино, гидрокси- /2-4С/алкиламино, /2-4С/алканоилокси-/2-4С/алкиламино, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкила-мино, карбокси-/1- 4С/алкиламино, /-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкиламино, карбамоил-/1-4С/ алкиламино, М-/1-4С/алкил- карбамоил-/1-4С/алкила-мино, М,М-ди-|/1-4С/алкилІікарбамоил-/1-4С/алкиламино, амино-/2-4С/алкиламино, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алкиламино, ди-|/1-4С/алкил|іамино-/2-4С/алкиламино, /2-4С/алканоиламино, /1- 4С/-алкоксикарбониламино, /1-4С/алкилсульфонилами-но, бензамидо, бензолсульфонамидо, галоген-/2- 4С/алканоиламино, гидрокси-/2-4С/алканоиламино, /1-4С/алкокси-/2-4С/алканоиламино, карбокси-/2-4С/ал- каноиламино, /1-4С/-алкоксикарбонил-/2-4С/алканоиламино, карбамоил-/2-4С/алканоиламино, М-/1-4С/ал- килкарбамоил-/2-4С/алканоиламино, М,М-ди-(/1-4С/алкилІкарбамоил-/2-4С/алканоиламино, амино-/2-4С/ал- каноиламино, /1-4С/алкиламино-/2-4С/алканоиламино или ди-І/1-4С/алкил|Іамино-/2-4С/алканоиламино, и в которой указанньйй заместитель, представляющий бензамидо или бензолсульфонамидо, может вариантно включать один или два заместителя, представляющих галоген, /1-4С/алкил или /1-4С/алкокси; п означаєт 1 или 2, и В? независимо от других злементов представляет водород, гидрокси, галоген, трифторметил, амино, нитро, циано, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино, ди-|/1-4С/алкил|іамино, /1-4С/алкилтио, /1-4С/алкилсульфинил или /1-4С/алкилсульфонил, или его фармацевтически приемлемая соль; за исключением того, что в обьем настоящего изобретения не входит 4-/4"-гидроксианилино/-б-метокси- хиназолин, 4-/4і-гидроксианилино/-6,7-метилендиоксихиназолин, 4-/4'-гидроксианилино/-6,7,8-триметокси- хиназолин, 6б-амино-4-/4-аминоанилино/хиназолин, 4-анилино-б-метилхиназолин или его хлористоводо- родная соль и 4-анилино-6б,7-диметоксихиназолин или его хлористоводородная соль.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предусматриваєтся производное хи- назолина формульї! І, в которой т означаєт 1 или 2, и В' независимо от других злементов представляєт гидрокси, амино, карбокси, /1-4С/-алкоксикарбонил, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-3С/алкилендиокси, /1- 4С/алкиламино, ди-|/1-4С/алкил|амино, /1-4С/алкилтио, /1-4С/алкилсульфинил, /1-4С/алкилсульфонил, гид- рокси-/1-4С/алкил, /1-4С/алкокси-/1-4С/алкил, амино-/1-4С/алкил, /1-4С/алкиламино-/1-4С/алкил, ди-|/1- 4С/алкилІіамино-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкокси, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкокси, карбокси-/1-4С/алкокси, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкокси, /2-4С/алканоиламино, /1-4С/алкилсульфониламино, бензамидо или бензолсульфонамидо и в которой указаннье последними 2 заместителя могут вариантно включать один или два заместителя, представляющих галоген, /1-4С/алкил или /1-4С/алкокси; п означаєт 1 или 2, и В? независимо от других злементов представляет водород, галоген, трифтор- метил, амино, нитро, циано, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино, ди-|/1-4С/алкил|амино, /1-4С/ал- килтио, /1-4С/алкилсульфинил или /1-4С/алкилсульфонил; или его фармацевтически приемлемая соль; за исключением того, что в обьем настоящего изобретения не входит 4-/4-гидроксианилино/-б-метоксихина- золин, 4-/4-гидроксианилино/-6б,7-метилендиоксихиназолин, б-амино- 4-/4"-аминоанилино/хиназолин, 4-анилино- б-метилхиназолин или его хлористоводородная соль и 4-анилино-б,7-диметоксихиназолин или его хлористо- водородная соль.
Химические формуль, обозначаєемьсе в зтой заявке римскими цифрами, приводятся для удобства на отдельном листе. В зтом описаний изобретения термин "алкил" включаєт алкильньсе группь! как с прямой, так и с разветвленной цепью, но ссьілки на отдельнье алкильньсе группьї, например, "пропил" относятся к варианту с прямой цепью. Аналогичное условиеє относится и к другим родовьм терминам.
Следует помнить, что в обьем настоящего изобретения входят все таутомернье формь! , образуе- мье хиназолином формуль І, при зтом на рисунках формул, приводимьїх в зтом описаний изобретения, может бьіть изображена только одна из возможньїх таутомерньїх форм. Следует понять, что настоящее изобретение включаєт все таутомернье формьї, которне обладают противоопухолевьм действием, и не ограничиваєтся какой-либо одной таутомерной формой, изображенной на рисунках формул.
Хиназолиньї формульї! | не замещаются в положений у атома 2. Зто специально показано в формуле
І наличием атома водорода в положений атома 2. Необходимо понять, что группь! В! находятся только в положений бензольного ядра хиназолинового кольца.
Также необходимо понять, что определеннье хиназолиньі формульї | могут иметь сольватированнье и несольватированнье формьї, например, гидратированнье формьі. Следуєт помнить, что настоящее изобретение включаєт все сольватированнье формьї, которне обладают противораковьми действием.
Ниже приводятся приемлемньіе значения для родовьїх радикалов, рассмотренньх вьіше.
Приемлемьм значениєм для В! или В: , когда он представляеєт /1-4С/алкил, может бьїть, например, метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или третбутил; когда он представляет /1- 4С/алкокси, таким значением может бьїть, например, метокси, зтокси, пропокси, изопропокси или бутокси; когда он представляет /1-4С/алкиламино, таким значением может бьіть, например, метиламино, зтиламино или пропиламино; когда он представляет ди-|/1-4С/алкил|амино, таким значением может бьть, например, диметиламино, М-зтил-М-метиламино, дизтиламино, М-метил-М-пропиламино или дипропиламино; когда он представляет /1-4С/алкилтио, таким значением может бьїть, например, метилтио, зтилтио или пропилтио; когда он представляет /1-4С/алкилсульфинил, таким значением может бьіть, например, метилсульфинил, зтилсульфинил или пропилсульфинил; когда он представляеєет /1-4С/алкилсульфонил, таким значением мо- жет бьіть, например, метилсульфонил, зтилсульфонил или пропилсульфонил; и когда он представляет /2- 4С/алканоиламино, таким значением может бьіть, например, ацетамидо, пропионамидо или бутирамидо.
Приемлемьсе значения для каждого заместителя В! , которьій может присутствовать в хиназолино- вом кольце , включают, например: для /1-4С/алкоксикарбонила: метоксикарбонил, зтоксикарбонил, пропоксикарбонил и третбутоксикар- бонил; для М-/1-4С/алкилкарбамоила: М-метилкарбамоийл, М-зтилкарбамойл и М-пропилкарбамоил; для М,М-ди-(/1-4С/алкил|-карбамоила: М,М-диметилкарбамоийил, М-зтил-М-метилкарбамоийил и М, М-диз- тилкарбамоил; для /1-4С/алкоксиамино: метоксиамино, зтоксиамино и пропоксиамино; для /2-4С/алканоилоксиамино: ацетоксиамино, пропионилоксиамино и бутирилоксиамино ; для /1-ЗС/алкилендиокси: метилендиокси, зтилендиокси и пропилендиокси; для 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ила: 4-метилпиперазин-1-ил и 4-зтилпиперазин-1-ил; для галоген-/1-4С/алкила: фторметил, хлорметил, бромметил, дифторметил, дихлорметил, дибром- метил, 2-фторозтил, 2-хлороатил и 2-бромзтил; а трифторметил исключаєтся из обьема изобретения; для гидрокси-/1-4С/алкила: гидроксиметил,1-гидрокси- зтил, 2-гидроксизтил и З-гидроксипропил ; для /2-4С/алканоилокси-/1-4С/алкила: ацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиме-тил, 2-а- цетоксизтил и З -ацетоксипропил ; для /1-4С/алкокси-/1-4С/алкила: метоксиметил, зтоксиметил, 1-метоксизтил,2-метоксизтил, 2-зток- сизтил и З-метоксипропил; для карбокси-/1-4С/алкила: карбоксиметил, 1- карбоксизтил, 2-карбоксизтил и З-карбоксипропил; для /1-4С/алкоксикарбонил-/1-4С/алкила: метоксикарбонилметил, зтоксикарбонилметил, трет-буток- сикарбонилметил, 1-метоксикарбонилотил, 1-зтоксикарбонилотил, 2-зтоксикарбонилотил, 2-метоксикарбо- нилотил, З-метоксикарбонилпропил и 3-зтоксикарбонилпропил; для карбамоил-/1-4С/алкила: карбамоилметил, 1-карбамоилотил, 2-карбамоилотил и З-карбамоилп- ропил; для М-/1-4С/алкилкарбамоил-/1-4С/алкила: М-метилкарбамоилметил, М-зтилкарбамоилметил, М-про- пилкарбамоилметил, 1-/М-метилкарбамоил/зтил, 1-/М-зтилкарбамоил/зтил, 2-/М-метилкарбамоил/зтил, 2- /М-зтилкарбамоил/зтил и 3-/М-метилкарбамоил/пропил ; для М,М-ди-(/1-4С/алкил|-карбамоил-/1-4С/ алкила: М,М-диметилкарбамоилметил, М- зтил- М-метил- карбамоилметил, М,М-дизтилкарбамоилметил, 1-/ М,М- диметилкарбамоил/ зтил, 1-/ М,М-дизтилкарба- моил/зтил, 2-/ М,М- диметилкарбамоил/ зтил, 2-/ М,М-дизтилкарбамоил/ зтил и 3-/ М,М- диметилкарбамоил/ пропил; для амино-/1-4С/алкила: аминометил,1-аминозтил, 2-аминозтил и 3- аминопропил ; для /1-4С/ алкиламино-/1-4С/алкила: метиламинометил, зтиламинометил, 1-метиламинозтил, 2-ме- тиламинозтил, 2-зтиламинозтил и З-метиламинопропил; для ди-|/1-4С/алкил|амино-/1-4С/алкила: диметиламинометил, дизтиламинометил, 1-диметиламиноз- тил, 2-диметиламинозтил и З-диметиламинопропил; для пиперидино-/1-4С/алкила: пиперидинометил и 2-пиперидинозтил ; для морфолино-/1-4С/алкила: морфолинометил и 2-морфолинозтил ; для пиперазин-1-ил-/1-4С/ алкила: пиперазин-1-илметил и 2-/ пиперазин-1-ил/зтил; для 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ил-/1-4С/алкила: 4-метилпиперазин-1-илметил, 4-зтилпиперазин-1-ил- метил, 2-/4-метилпиперазин-1-ил/-зтил и 2-/4- зтилпиперазин-1-ил/зтил; для гидрокси-/2-4С/алкокси-/1-4С/алкила: 2-гидроксизтоксиметил, З-гидроксипропоксиметил, 2-/2-гид- роксизтокси/зтил и 2-/З-гидроксипропокси/зтил; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алкокси-/1-4С/алкила: 2-метоксизтоксиметил, 2-зтоксизтоксиметил, З-меток- сипропоксиметил, 3-зтоксипропоксиметил, 2-/2-метоксизтокси/зтил и 2-/2-зтоксизтокси/зтил; для гидрокси-/2-4С/алкиламино-/1-4С/алкила: 2-гидроксизтиламинометил, З-гидроксипропиламино- метил, 2-/2-гидроксизтиламино/зтил и 2-/З-гидроксипропиламино/зтил; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алкиламино-/1-4С/алкила : 2-метоксизтиламинометил, 2-зтоксизтиламино- метил, З-метоксипропиламинометил, 2-/2-метоксизтиламино/зтил и 2-/2-зтоксизтиламино/-зтил; для /1-4С/алкилтио-/1-4С/алкила: метилтиометил, зтилтиометил, 2-метилтиозтил, 2-зтилтиозтил, 3- метилтиопропил и 3-зтилтиопропил;
для гидрокси-/2-4С/алкилтио-/1-4С/алкила: 2-гидроксизтилтиометил, З-гидроксипропилтиометил, 2-/2- гидроксизтилтио/зтил и 2-/3-гидроксипропилтио/-зтил; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алкилтио-/1-4С/алкила: 2-метоксизтилтиометил, 2-зтоксизтилтиометил, 3- метоксипропилтиометил, 2-/2-метоксизтилтио/зтил и 2-/2-зтоксизтилтио/зтил; для фенокси-/1-4С/алкила: феноксиметил, 2-феноксизтил и З3-феноксипропил; для анилино-/1-4С/алкила: анилинометил,2-анилинозтил и З-анилинопропил; для фенилтио-/1-4С/алкила: фенилтиометил, 2-фенилтиозтил и 3-фенилтиопропил; для циано-/1-4С/алкила: цианометил, 2-цианозтил и З-цианопропил ; для галоген-/2-4С/алкокси: 2-фторотокси, 2-хлоротокси, 2-бромзтокси, З3-фторпропокси и 3- хлорпропокси; для гидрокси-/2-4С/алкокси: 2-гидроксизтокси, З-гидроксипропокси и 4-гидроксибутокси; для /2-4АС/алканоилокси-/2-4С/алкокси: 2- ацетоксизтокси, 2-пропионилоксизтокси, 2-бутирилоксизтокси и 3-ацетоксипропокси; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алкокси: 2-метоксизтокси, 2-зтоксизтокси, З-метоксипропокси и 4-метокси- бутокси; для карбокси-/1-4С/алкокси: карбоксиметокси, 1-карбоксизтокси, 2-карбоксизтокси и 3-карбоксипро- покси; для /1-4С/алкоксикарбонил-/1-4С/алкокси: метоксикарбонилметокси, зтоксикарбонилметокси, 1-ме- токсикарбонилозтокси, 2-метоксикарбонилозтокси, 2-зтоксикарбонилотокси и З-метоксикарбонилпропокси ; для карбамоил-/1-4С/алкокси: карбамоилметокси, 1-карбамоилотокси, 2-карбамоилотокси и 3-карба- моилпропокси; для М-/1-4С/алкилкарбамоил-/1-4С/алкокси: М-метилкарбамоилметокси, М-зтилкарбамоилметок- си, 2-/1-метилкарбамоил/зтокси, 2-/М-зтилкарбамоил/зтокси и 3-/М-метилкарбамоил/пропокси; для М,М-ди-І|/1-4С/алкил|-карбамоил-/1-4С/ алкокси: М.М-диметилкарбамоилметокси, М-зтил-М-метил- карбамоилметокси, М,М-дизтилкарба-моилметокси, 2-/М,М-диметилкарбамоил/зтокси, 2-/М, М-дизтилкарба- моил/зтокси и 3-/М,М-диметилкарбамоил/пропокси; для амино-/2-4С/алкокси: 2-аминозтокси и З-аминопропокси; для /1-4С/алкиламино-/2-4С/- алкокси: 2-метиламинозтокси, 2-зтиламинозтокси, 2-пропиламинозток- си, З-метиламинопропокси и 3-зтиламинопропокси; для ди-|/1-4С/алкил|Іамино-/2-4С/алкокси: 2-диметиламинозтокси, 2-/М-зтил-М-метил/зтокси, 2-диз- тиламинозтокси, 2-дипропиламинозтокси, З-диметиламинопропокси и З-дизтиламинопропокси; для /2-4С/алканоилокси: ацетокси, пропионилокси и бутирилокси ; для гидрокси-/2-4С/алканоилокси: 2-гидроксиацетокси, З-гидроксипропионилокси и 4-гидроксибути- рилокси ; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алканоилокси: 2-метоксиацетокси, 2-зтоксиацетокси и З-метоксипропио- нилокси; для фенил-/1-4С/алкокси: бензилокси, 2-фенилзтокси и 3-фенилпропокси ; для фенокси-/2-4С/алкокси: 2-феноксизтокси, 3-феноксипропокси и 4-феноксибутокси; для анилино-/2-4С/алкокси: 2-анилинозтокси, З-анилинопропокси и 4-анилинобутокси; для фенилтио-/2-4С/алкокси: 2-фенилтиозтокси, 3-фенилтиопропокси и 4-фенилтиобутокси ; для пиперидино-/2-4С/алкокси: 2-пиперидинозтокси и З-пиперидинопропокси ; для морфолино-/2-4С/алкокси: 2-морфолинозтокси и З3-морфолинопропокси ; пиперазин-1-ил-/2-4С/алкокси: 2-/пиперазин-1-ил-/зтокси, 3-/пиперазин-1-ил / пропокси; для 4-/1-4С/алкилпиперазин-1-ил-/2-4С/алкокси: 2 -/4-метилпиперазин-1-ил /зтокси и 3-/4-метилпи- перазин-1-ил-/пропокси ; для галоген-/2-4С/алкиламино: 2-фторзтиламино,2-хлорзтиламино, 2-бромотиламино, З3-фторпро- пиламино и З-хлорпропиламино; для гидрокси-/2-4С/алкиламино: 2-гидроксизтиламино, 3- гидроксипропиламино и 4- гидроксибути- ламино; для /2-4С/алканоилокси-/2-4С/алкиламино: 2-ацетоксизтиламино, 2-пропионилоксизтиламино, 2-бу- тирилоксизтиламино и З-ацетоксипропиламино; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алкиламино: 2-метоксизтиламино, 2-зтоксизтиламино,З-метоксипро- пи- ламино и 3-зтоксипропиламино; для карбокси-/1-4С/алкиламино: карбоксиметиламино, 1-карбоксизтиламино, 2-карбокси- зтиламино и З3-карбоксипропиламино; для /1-4С/алкоксикарбонил-/1-4С/алкиламино: метоксикарбонилметиламино, зтоксикарбонилметила- мино, 1-метоксикарбонилотиламино, 2-метоксикарбонилотиламино, 2-зтоксикарбонилотиламино и 3-меток- сикарбонилпропиламино; для карбамоил-/1-4С/алкиламино: карбамоилметиламино, 1-карбамоилотиламино, 2-карбомоилозти- ламино и З-карбомоилпропиламино ; для М-/1-4С/алкилкарбамоил-/1-4С/алкиламино: М-метилкарбамоилметиламино, М-зтил-карбамоил- метиламино, 2-/М-метилкарбамоил/зтиламино, 2-/ М-зтилкарбамоил/зтиламино и 3-/ М-метилкарбамоил/п- ропиламино; для М,М-ди-І//1-4С/алкил|-карбамоил-/1-4С/ алкиламино: М,М-диметилкарбамоилметиламино, М-зтил-
М-метилкарбамоилметиламино, М,М-диз-тилкарбамоилметиламино, 2-/ М.М-диметилкарбамоил/зтиламино, 2-/М,М-зтил карбамоил/зтиламино и 3-/ М.М-диметилкарбамоил/пропиламино;
для амино-/2-4С/алкиламино: 2-амино- зтиламино, З-аминопропиламино и 4-аминобутиламино; для /1-4С/алкиламино-/2-4С/-алкиламино: 2-метиламинозтиламино, 2-зтиламинозтиламино, 2-про- пиламинозтиламино, З-метиламинопропиламино, 3-зтиламинопропиламино и 4-метиламинобутиламино ; для ди-(/1-4С/алкил|амино-/2-4С/алкиламино: 2-диметиламинозтиламино, 2-/М-зтил-х-метиламино/з- тиламино, 2-дизтиламинозтиламино, 2-дипропиламинозтиламино, З-диметиламинопропиламино, 3-диз- тиламинопропиламино и 4-диметиламинобутиламино ; для фенил-/1-4С/алкиламино: бензиламино,фенетиламино и 3-фенилпропиламино ; для фенокси-/2-4С/алкиламино: 2-феноксизтиламино и 3-феноксипропиламино; для анилино-/2-4С/алкиламино: 2-аналинозтиламино и З-аналинопропиламино; для фенилтио-/2-4С/алкиламино: 2- фенилтиозтиламино и 3- фенилтиопропиламино; для /1-4С/алкоксикарбониламино: метоксикарбониламино, зтоксикарбониламино и пропоксикарбо- ниламино; для /1-4С/Лалкилсульфониламино: метилсульфониламино, зтилсульфониламино и пропил-сульфо- ниламино; для галоген-/2-4С/алканоиламино: 2-хлорацетамидо, 2-бромацетамидо, З-хлорпропионамидо и 3-6- ромпропионамидо; для гидрокси/2-4С/-алканоиламино: 2-гидроксиацетамидо, З-гидроксипропионамидо и 4-гидрокси- бутирамидо ; для /1-4С/алкокси-/2-4С/-алканоиламино: 2-метоксиацетамидо, 2-зтоксиацетамидо, 2-пропоксиацета- мидо, З-метоксипропионамидо, 3-зтоксипропионамидо и 4-метоксибутирамидо; для карбокси-/2-4АС/алканоиламино: 2-карбоксиацетамидо, З-карбоксипропионамидо и 4-карбокси- бутирамидо; для /1-4С/ алкоксикарбонил-/2-4С/алканоиламино: 2-метоксикарбонилацетамидо, 2-зтоксикарбо- нилацетамидо, З-метоксикарбонилпропионамидо и 3-зтоксикарбонилпропионамидо; для карбамоил-/2-4С/алканоиламино: 2-карбамоилацетамидо, З-карбамоилпропионамидо и 4-карба- моилбутирамидо; для М-/1-4С/алкилкарбамоил-/2-4С/алканоиламино: 2-/М-метилкарбамоил/ацетамидо, 2-/М- зтилкар- бамоил/ ацетамидо, 3-/М-зтилкарбамоил/ пропионамидо, 3-/М-метилкарбамоил/пропионамидо и 4-/М-ме- тилкарбамоил/бутирамидо; для М,М-ди-(/1-4С/алкил|-карбамоил-/2-4С/алканоиламино: 2-/М,М-диметилкарбамоил/ ацетамидо, 2- /М-зтил-М-метилкарбамоил/ацетамидо, 2-/М,М-дизтилкарбамоил/ ацетамидо, 3-/М,М-дидиметилкарба- моил/пропионамидо,3-/М,М-дизтилкарбамоил/пропионамидо и 4-/М,М-диметилкарбамоил/бутирамидо; для амино-/2-4С/алканоиламино: 2-аминоацетамидо, З-аминопропионамидо и 4-аминобутирамидо; для /1-4С/алкиламино-/2-4С/-алканоиламино: 2-метиламиноацетамидо, 2-зтиламиноацетамидо, 2- пропиламиноацетамидо З3-метиламинопропионамидо, З3-зтиламинопропионамидо и 4-метиламинобути- рамидо ; для ди-(/1-4С/алкил|Іамино-/2-4С/ алканоиламино: 2-диметиламиноацетамидо, 2-/М-зтил-М-метила- мино/ ацетамидо, 2-дизтиламиноацетамидо, 3- диметиламинопропионамидо, З-дизтилами-нопропионами- до и 4-диметиламинобутирамидо.
Если В! представляєт /1-3С/ алкилендиокси, атомьі кислорода в каждой такой группе занимают смежнье положения в хиназолиновом кольце.
Приємлемьсе значения для заместителей, которье могут находиться в фенильном кольце, если В! представляет безамидо или бензолсульфонамидо, Р? представляет бензоамидо, или в заместителе В, ко- торьій содержит анилино, фенокси или фенильную группу, включают, например: для галогена: фтор, хлор и бром; для /1-4С/алкила: метил, зтил и пропил; для /1-4С/алкокси: метокси, зтокси и пропокси.
Применяємьїм значением для Рг, если он представляеєт галоген, является фтор, хлор, бром или йод, а если он представляет /2-4С/алканоил, таким значением является, например, ацетил, пропионил или бу- тирил.
Подходящей фармацевтически приемлемой солью производного хиназолина по настоящему изобре- тению является, например, соль присоединения кислоть! производного хиназолина, которое является дос- таточно основньїм, образуемая неорганической или органической кислотой, в частности хлористоводород- ной, бромистоводородной, серной, фосфорной, трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой.
Кроме того подходящую фармацевтически приемлемую кислоту производного хиназолина по настоящему изобретению, которое является достаточно кислотньім, представляет соль щелочного металла, например, соль натрия и калия, соль щелочно-земельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммо- ния или соль, образуемая органическим основанием, которая позволяет получить физиологически прием- лемьїй катион, в частности соль, образуемая метиламином, диметиламином, триметиламином, пипери- дином, морфолином или трис-/2-гидроксизтил/амином.
Определеннье новье соединения по настоящему изобретению включают, например, производнье хиназолина формуль І или их фармацевтически приемлемье соли с учетом вьішеуказанньїх исключений, в которой; (а) т означаєт 1 или 2, и В! независимо от других злементов представляеєт гидрокси, /1-4С/алкокси- карбонил, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси или /1-3С/ алкилендиокси; а п и Б? имеют значения, указаннье вьіше или в зтом разделе в отношений определенньх новьїх соединений по настоящему изобретению;
(Б) т означаєт 1 или 2, и В' независимо от других злементов представляєт гидрокси, амино, /1- 4С/алкоксикарбонил, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-3С/ алкилендиокси, галоген-/1-4С/алкил (за исклю- чением трифторметила), /1-4С/алкиламино-/1-4С/алкил, ди-|/1-4С/алкил|амино-/1-4С/алкил, пиперидино-/1- 4С/алкил, морфолино-/1-4С/алкил, пиперазин-1-ил-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкилтио-/1-4С/алкил, гид- рокси-/2-4С/алкокси, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкокси, /1-4 С/алкоксикарбонил-/1-4С/алкокси, карбамоил-/1- 4С/алкокси, /1-4С/алкиламино/2-4С/алкокси, ди-|/1-4С/алкил|амино-/2-4С/алкокси, гидрокси-/2-4С/алкилами- но, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкиламино, /1-4С/-алкиламино-/2-4С/алкиламино, ди-|/1-4С/алкил|амино-/2-4С/-ал- киламино, /2-4С/алканоиламино, гидрокси-/2-4С/алканоиламино или /1-4С/алкокси-/2-4С/ алканоиламино; и п и БЕ? имеют значения, указанньсе вьіше или в зтом разделе в отношений определенньх новьїх соединений по настоящему изобретению; (с) т означаєт 1 или 2 и Е" независимо от других злементов представляєт гидрокси, /1-4С/алкокси, /1-3С/алкилендиокси, гидрокси/2-4С/алкокси, /1-4С/алкокси/2-4С/алкокси, /1-4С/алкоксикарбонил-/1-4С/ал- кокси, карбамоил-/1-4С/алкокси или ди-|/1-4С/алкил|амино-/2-4С/алкокси; а п и ЕЕ? имеют значения, указан- нье вьіше или в зтом разделе в отношений определенньх новьїх соединений по настоящему изобретению; (4) т означаєт 1 или 2, и В! независимо от других злементов представляет амино, гидрокси-/2-4С/ал- киламино, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкиламино, ди-(/1-4С/алкил|амино-/2-4С/алкиламино, /2-4С/алканоиламино, гидрокси-/2-4С/алканоиламино или /1-4С/алкокси-/2-4С/алканоиламино; а п и ЕР? имеют значения, указан- нье вьіше или в зтом разделе в отношений определенньх новьїх соединений по настоящему изобретению; (є) т означаєт 1, 2 или 3, и В! независимо от других злементов представляєт гидрокси, амино, кар- бокси, уреидо, /1-4С/-алкоксикарбонил, гидроксиамино, трифторметокси, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-3С/ алкилендиокси, /1-4С/алкиламино, ди-І/1-4С/алкил|ііамино, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-/1- 4С/алкилпиперазин-1-ил, /1-4С/алкилтио, галоген-/1-4С/алкил ( за исключением трифторметила), /1-4С/ал- кокси-/1-4С/алкил, /1-4С/алкиламино-/1-4С/алкил, ди-|/1-4С/алкил|амино-/1-4С/алкил, пиперидино-/1-4С/ал- кил, морфолино-/1-4С/алкил, пиперазин-1-ил-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкокси-/1-4С/алкил, /1-4С/алкок- си-/2-4С/алкокси-/1-4С/алкил, /1-4 С/алкилтио-/1-4С/алкил, гидрокси-/2-4С/алкилтио-/1-4С/алкил, анилино- /1-4С/алкил, фенилтио-/1-4С/алкил, циано-/1-4С/алкил, галоген-/2-4С/алкокси, гидрокси-/2-4С/алкокси, /1- 4С/алкокси-/2-4С/алкокси, /1-4С/-алкоксикарбонил-/1-4С/алкокси, карбамоил-/1-4С/алкокси, /1-4С/алкиламино- /2-АС/алкокси, ди-І//1-4С/алкил|іамино-/2-4С/алкокси, /1-4С/алкокси-/2-4С/алканоилокси, фенил-/1-4С/алкокси, фенокси-/2-4С/алкокси, анилино-/2-4С/алкокси, пиперидино-/2-4С/алкокси, морфолино-/2-4С/алкокси, пипера- зин-1-ил-/2-4С/алкокси, гидрокси-/2-4С/алкиламино, /1-4С/алкокси-/2-4С/ алкиламино, /1-4С/алкиламино-/2- 4С/алкиламино, ди-(/1-4С/алкил|Іамино-/2-4С/алкиламино, /2-4С/алканоиламино, бензамидо, З-фенилуреийдо, 2-оксопирролидин-1-ил, галоген-/2-4С/алканоиламино, гидрокси-/2-4С/алканоиламино, /1-4С/алкокси-/2-4С/ал- каноиламино или /1-4С/-алкоксикарбонил-/2-4С/алканоиламино; а п и В? имеют значения, указаннье вьше или в зтом разделе в отношений определенньмх новьїх соединений по настоящему изобретению; () т означаєт 1 или 2, и КЕ! независимо от других злементов представляєт гидрокси, амино, уреидо, /1-4С/-алкоксикарбонил, трифторметокси, /1-4С/алкил, /1-4С/алкокси, /1-3С/ алкилендиокси, /1-4С/алки- ламино, ди-|/1-4С/алкил|іамино, пиперидино, морфолино, /1-4С/алкилтио, галоген-/1-4С/алкил ( за исклю- чением трифторметила), циано-/1-4С/алкил, галоген-/2-4С/алкокси, гидрокси-/2-4С/алкокси, /1-4С/алкокси- /2-4С/алкокси, карбамоил-/1-4С/алкокси, /1-4С/алкокси-/2-4С/алканоилокси, фенил-/1-4С/алкокси, анилино- /2-4С/алкокси, /1-4С/алкокси-/2-4С/алкиламино, /2-4С/алканоиламино, галоген-/2-4С/-алканоиламино, 3-фе- нилурейдо, 2-оксопирролидин-1-ил или /1-4С/алкокси-/2-4С/алканоиламино; а п и Б? имеют значения, указанньсе вьіше или в зтом разделе для определенньх новьх соединений по настоящему изобре- тению; (9) п означаєт 1 или 2, и В? независимо от других злементов представляєт водород, галоген, триф- торметил, нитро, циано, /1-4С/алкил, ди-|/1-4С/алкил|амино или /1-4С/алкилтио; а т и ЕВ" имеют значения, указанньсе вьіше или в зтом разделе для определенньх новьїх соединений по настоящему изобретению; (п) п означаєт 1 или 2, и 2 независимо от других злементов представляет галоген, трифторметил или /1-4С/алкил; а т и В! имеют значения, указанньє вьіше или в зтом разделе для определенньх новьх соединений по настоящему изобретению; (Ї) п означаєт 1 или 2, и В? независимо от других злементов представляеєет водород, гидрокси, га- логен, трифторметил, амино, нитро, циано или /1-4С/алкил; а т и Е' имеют значения, указаннье вьіше или в зтом разделе для определенньх новьїх соединений по настоящему изобретению.
Предпочтительньім соединением по настоящему изобретению производное хиназолина формульі І, в ко- тором т означаєеєт 1 или 2, и Е! независимо от других злементов представляєт гидрокси, метил, зтил, метокси, зтокси или метилендиокси; п означаєеєт 1, и 2? представляєт водород, фтор, хлор, бром, йод, метил или зтил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоть!; за исключением того, что в обьем зтого изобретения не входят 4-анилино-б6-метилхиназолин или его хлористоводородная соль и 4-анилино- 6б,7-диметоксихиназолин или его хлористоводородная соль.
Другим предпочтительньім соединением по настоящему изобретению является производное хиназо- лина формуль; І, в которой (В')т представляєт б-гидрокси, 7-гидрокси, 6,7-дигидрокси, б-метил, 7-метил, 6- метокси, 7-метокси, 6,7-диметокси или 6,7-метилендиокси; и (В2)п представляет 3'-хлор, 3'-бром или 3'-ме- тил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоть.
Особенно предпочтительньмм соединением по настоящему изобретению является производное хи- назолина формуль І или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоть!: 6,7-диметокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин, 6,7-диметокси-4-/3'--хлоранилино/хиназолин, 6,7-ди- метокси-4-/3'іброманилино/хиназолин, 6б,7-метилендиокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин, 7-метокси-4-/3'-
метиланилино/хиназолин, 7-гидрокси-4 -/3':метиланилино/хиназолин, б-метил- 4-/3'--метиланилино/хиназо- лин или 7-метоксикарбонил-4-/3'--метиланилино/хиназолин.
Еще одним предпочтительньім соединением по настоящему изобретению является производное хи- назолина формульї! І, в которой п означаєт 1 или 2, и В! независимо от других злементов означаєт гидрок- си, амино, метоксикарбонил, зтоксикарбонил, метил, зтил, метокси, зтокси, метилендиокси, дибромметил, диметиламинометил, пиперазин-1-илметил, 2-гидроксизтилтиометил, 2-гидроксизтокси, З-гидроксипропок- си, 2-метоксизтокси, 2-зтоксизтокси, З-метоксипропокси, 4-зтоксипропокси, метоксикарбонилметокси, зток- сикарбонилметокси, карбамоилметокси, 2-диметилами-нозтокси, 2-дизтиламинозтокси, 2-гидроксизтила- мино, З-гидроксипропиламино, 2-метоксизтиламино, 2-зтоксизтиламино, З-метоксипропиламино, 3-зтоксип- ропиламино, 2-диметиламинозтиламино, 2-дизтиламинозтиламино, З-диметиламинопропиламино, 3-диз- тиламинопропиламино, ацетамидо, пропинамидо, 2-метоксиацетамидо или 2-зтоксиацетамидо; п означаєт 1 или 2, и В? независимо от других злементов представляєт фтор, хлор, бром, трифтор- метил, метил или зтил; или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним предпочтительньім соединением по настоящему изобретению является производное хи- назолина формульї І, в которой (В')т представляет б-гидрокси, 7-гидрокси, 6,7-дигидрокси, 6б-амино, 7-а- мино, б-метил, 6,7-диметил, 7-метокси, 6,7-диметокси, б-гидрокси-7-метокси, 7-гидрокси-б-метокси, 6,7-ме- тилендиокси, 6-/2-гидроксизтилтиометил/, 7-/2-гидроксизтокси/-б6-метокси, 6,7-ди-/2-гидроксизтокси/, 6-ме- токси-7-/2-метоксизтокси/, 7-карбамоилметокси-6б-метокси, 7-/2-диметиламинозтокси/-6-метокси, 6-/2-меток- сизтиламино/, б-ацетамидо или 7-/2-метоксиацетамидо/, а (2)п представляєт 4"-фтор, 3'-хлор, 3'-бром, 3'- метил, З'-трифторметил или 4"-фтор-3'і-трифторметил; или его фармацевтически приемлемая соль присое- динения кислоть.
Еще одним предпочтительньім соединением по настоящему изобретению является производное хи- назолина формуль! І, в которой (В')п представляєт 6б-амино, 7-амино, 6-/2-метоксизтиламино/, б-ацетамидо или 7-/2-метоксиацетамидо)/, а (В?) представляет 3'-хлор, 3'-метил или 3-трифторметил; или его фарма- цевтически приемлемая соль присоединения кислотьї.
Еще одним особенно предпочтительньмм соединением по настоящему изобретению является сле- дующее производное хиназолина формуль! І или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислОть!: 6,7-диметокси-4-/3'--трифторметиланилино/ хиназолин, 6б-гидрокси-7-метокси-4-/3'--метилани-лино/хи- назолин, 7-гидрокси-б-метокси-4-/3'-метил-анилино/хиназолин, 7-амино-4-/3'--метиланилино/ хиназолин, 6б-а- мино-4-/3'--метиланилино/хиназолин, б-амино-4-/3'і--хлоранилино/хиназолин, б-ацетамидо-4-/3'-метиланили- но/хиназолин, 6-/2-метоксизтиламино/-4-/3'-метиланилино/ хиназолин, 7-/2-метоксиацетамидо/-4-/3'-ме- тиланилино/ хиназолин, 7-/2-гидроксизтокси/-б-метокси-4-/3.--метиланилино/хиназолин или 7-/2-метоксиз- токси/-б-метокси-4-/3'--метиланилино/хиназолин.
Еще одним предпочтительньім соединением по настоящему изобретению является производное хи- назолина формуль! І, в которой т означаєт 1,2 или 3, и В' независимо от других злементов представляєт гидрокси, амино, уреидо, метоксикарбонил, зтоксикарбонил, гидроксиамино, трифторметокси, метил, зтил, метокси, зтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, метилендиокси, зтилендиокси, метиламино, зтиламино, диметиламино, дизтиламино, пиперидино, морфолино, метилтио, зтилтио, бромметил, дибромметил, ме- токсиметил, пиперидинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил, метоксизтоксиметил, метилтио- метил, 2-гидроксизтилтиометил, анилинометил, фенил -тиометил, цианометил, 2-бромотокси, 2-гидроксиз- токси, З-гидроксипропокси, 2-метоксизтокси, 2-зтоксизтокси, З-метоксипропокси, З-зтоксипропокси, меток- сикарбонилметокси, зтоксикарбонилметокси, карбамоилметокси, 2-диметиламинозтокси, 2-дизтиламиноз- токси, 2-метоксиацетокси, бензилокси, 2-анилинозтокси, 2-пиперидинозтокси, 2-морфолинозтокси, 2-/пи- перазин-1-ил/зтокси, 2-гидроксизтиламино, З-гидроксипропиламино, 2-метоксизтиламино, 2-зтоксизтила- мино, З-метоксипропиламино, З-зтоксипропиламино, 2-диметиламинозтиламино, 2-дизтиламинозтила- мино, З-диметиламинопропиламино, З-дизтиламинопропиламино, ацетамидо, пропионамидо, бензамидо,
З-фенилурейидо, 2-хлорацетамидо, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-гидроксиацетамидо, 2-метоксиацетамидо или 2-зтоксиацетамидо; п означаєт 1 или 2, и В? независимо от других злементов представляєт водород, фтор, хлор, бром, трифторметил, нитро, циано, метил или зтил; или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще одним предпочтительньім соединением по настоящему изобретению является производное хи- назолина формульї І, в которой (В')т, представляєт б-гидрокси, 7-гидрокси, 6,7-дигидрокси, б-амино, 7-а- мино, б-уреидо, б-трифторметокси, 6б-метил, 6,7-диметил, б-метокси, 7-метокси, 6,7-диметокси, 6,7-дизток- си, б-гидрокси-7-метокси, 7-гидрокси-б6-метокси, б-амино-7-метокси, б-амино-7-метилтио, 5-амино-6,7-ди- метокси, б-метокси-7-изопропокси, 6,7-метилендиокси, 6б,7-зтилендиокси, б-диметиламино, б-метокси- метил, 6-/2-метоксизтоксиметил/, б-цианометил, 7-/2-гидроксизтокси/-6-метокси, 6,7-ди-/2-гидроксизтокси/, 6-/2-метоксизтокси/, 6-метокси-7-/2-метоксизтокси/, 6,7-ди-/2-метоксизтокси/, 7-/2-бромоатокси/-6-метокси, 7- бензилокси-б-метокси, 6-/2-метоксизтиламино)/, 6- ацетамидо, 6-/2-хлорацетамидо/, 6-/2-метоксиацетамидо/ или 7-/2-метоксиацетамидо)/; и (В2)п представляет водород, 4"-фтор, 3'-хлор, 3'-бром, 3'4"-дихлор, 4-фтор-3'-хлор, 3-трифторметил, 4-фтор-3-трифторметил,
З'-нитро, З -нитро-4 -хлор, 3'-нитро-4" -фтор или 3'-метил; или его фармацевтически приемлемая соль при- соединения кислоть.
Еще одним предпочтительньм соединением по настоящему изобретению является следующее производное хиназолина формульї І или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислОть!: 4-/3'-хлор-4-фторанилино/-6,7-диметоксихиназолин, 4-/3,4"-дихлоранилино/-6б,7-диметоксихиназолин, 6,7-диметокси-4-/3'-нитроанилино/хиназолин, 6,7-дизтокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин, б-метокси-4-/3'- метиланилино/хиназолин, 4-/3'-хлоранилино/-б-метоксихиназолин, 6,7-зтилендиокси-4-/3 -метиланили- но/хиназолин, б-амино-7-метокси-4-/3'--метиланилино/хиназолин, 4-/3'і'-метиланилино/-6-уреидохиназолин или 6-/2-метоксизтоксиметил/-4-/3'--метиланилино/хиназолин.
Еще одним предпочтительньім соединением по настоящему изобретению является производное хи- назолина формуль І, в которой (В')т представляєт б-гидрокси, 7-гидрокси, 6,7-дигидрокси, б-амино, 7-а- мино, б-уреидо, б-трифторметокси, 6б-метил, 6,7-диметил, б-метокси, 7-метокси, 6,7-диметокси, 6,7-дизток- си, б-гидрокси-7-метокси, 7-гидрокси-б6-метокси, б-амино-7-метокси, б-амино-7-метилтио, 5-амино-6,7-ди- метокси, б-метокси-7-изопропокси, 6,7-метилендиокси, 6,7-зтилендиокси, б-метиламино, 7-метиламино, 6- диметиламино, 6б-амино-7-метиламино, б-метоксиметил, б-бромметил, 6-/2-метоксизтоксиметил/, 6-циа- нометил, б-метилтиометил, б6-фенилтиометил, 7-/2-гидроксизтокси/-б-метокси, 6,7-ди-/2-гидроксизтокси/, 6- /2- бромотокси/, 6-/2-метоксизтокси/, б6-метокси-7-/2-метоксизтокси/, 6,7-ди-/2-метоксизтокси/, 7-/2-бромотокси/- б-метокси, 7-бензилокси-б-метокси, 6-/2-метоксизтиламино/, 6-ацетамидо, 6б-бензамидо, 6-/2-хлорацетами- до/, 6-/2-метоксиацетамидо/ или 7-/2-метоксиацетамидо)/; и (Е2)п представляєт водород, 4"-фтор, 3'-хлор, 3'- бром, 34"-дихлор, 4"-фтор-3-хлор, 3'-трифторметил, 4"-фтор-3-трифторметил, 3'"-нитро, 3'-нитро-2-хлор, 3- нитро-4-фтор или 3"-метил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоть.
Еще одним особенно предпочтительньмм соединением по настоящему изобретению является сле- дующее производное хиназолина формуль! І или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислОть!: 6,7-ди-/2-метоксизтокси/-4-/3--метиланилино/ хиназолин, б-диметиламино-4-/3-метиланилино/ хи- назолин или б-бензамидо-4-/3'--метиланилино/ хиназолин.
Производное хиназолина формуль | или его фармацевтически приемлемую соль можно получить с помощью любого известного способа, предназначенного для получения соединений, имеющих аналогич- ную химическую структуру. Приемлемьїй способ, например, рассматриваєтся в заявке на патент Великоб- ританий Мо 2033894. Способьі, используемье для получения производного хиназолина формульї | или его фармацевтически приемлемой соли, представляют еще один аспект настоящего изобретения и иллюстри- руются следующими примерами, в которьх, если нет специального указания, В", т, п и Б? имеют значения, указаннье вьіше для производного хиназолина формуль І. Необходимье исходнье материаль! можно по- лучить с помощью стандартньхх методов органической химии. Получение таких исходньїх материалов описьіваєтся в прилагаемьх примерах, не ограничивающих обьем изобретения. Альтернативно необхо- димье исходнье материаль! можно получить в соответствий с процедурами, которне аналогичнь! рассмат- риваємь!м в зтой заявке и хорошо известнь! специалисту в области органической химии. (а) Взаимодействиеє хиназолина формуль! (ІІ) (приводимой ниже), в которой 7 представляет за- мещаемую группу, с анилином формуль ІМ в присутствиий приемлемого основания.
Приеємлемой замещаєемой группой 7 является, например, галоген, алкокси, арилокси или сульфо- нилоксигруппа, в частности хлор, бром, метокси, фенокси, метансульфонилокси или толуол-парасульфо- нилокси-группа.
Приемлемьм основанием является, например, органическое аминовое основаниє, такое как пи- ридин, 2,б6-лутидин, коллидин, 4-диметиламинопиридин, тризтиламин, морфолин, М-метилморфолин или диазабицикло 15.4.О)унден-7-ен либо карбонат или гидроксид щелочного или щелочноземельного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Зта реакция предпочтительно осуществляется в присутствий приемлемого инертного растворителя или разбавителя, например, алканола или сложного зфира, такого как метанол, зтанол, изопропанол или зтилацетат, галогенированньій растворитель, в частности метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорме- тан, простой зфир, такой как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, ароматический растворитель, такой как то- луол, или биполярньй апротонньй растворитель, такой как М,М-диметилформамид, М,М-диметилацетамид,
М-метилпирролидин-2-он или диметилсульфоксид. Зта реакция обьічно осуществляется при температуре в интервале от 10 до 150"7С, предпочтительно в интервале от 20 до 8070.
В результате вьіполнения зтого способа производное хиназолина формуль! І можно получить в виде свободного основания или альтернативно в виде соли, образуемой кислотой формуль! Н-7, в которой 7 имеет указанное вьіше значение. При необходимости получения свободного основания из соли зту соль можно обработать приемлемь!їм основанием, указанньїм вьіше, с использованием известного метода. (р) Для получения соєдинений формуль І, в которой В' или В? представляєт гидрокси, производится расщепление производного хиназолина формуль І, в которой В! или РЕ? представляет /1-4С/алкокси.
Реакция расщепления может осуществляться с помощью любого из многочисленньїх методов, пред- назначенньїх для зтой цели. Зта реакция может осуществляться путем обработки производного хиназо- лина /1-4С/алкилсульфидом щелочного металла, таким как зтантиолат натрия, или диарилфосфидом ще- лочного металла, таким как дифенилфосфид лития. Альтернативно реакция расщепления может осуществляться путем обработки производного хиназолина тригалогенидом бора или алюминия, таким как трибромид бора. Такие реакции предпочтительно осуществляются в присутствий приемлемого инертного растворителя или разбавителя, указанного вьіше, и при соответствующей температуре, приведенной в прилагаемьїх примерах.
(с) Для получения соєдинений формуль І, в которой В' или Р: представляєт /1-4С/алкилсульфиниль- ную или /1-4С/алкилсульфонильную группу, производится окисление производного хиназолина формуль! І, в которой В! или В? представляєт /1-4С/алкилтиогруппу.
Приемлемьїм окислителем является любое вещество, приемлемое для окисления тиогруппь! в суль- финил и/или сульфонил, например, перекись водорода, перкислота (например, З-хлорпероксибензойная или пероксиуксусная кислота), пероксисульфат щелочного металла (например, пероксимоносульфат ка- лия), триоксид хрома или газообразньй кислород в присутствий платиньі. Окисление обьічно производится в мягких условиях при использованиий необходимого стехиометрического количества окислителя с целью уменьшения вероятности чрезмерного окисления и разрушения других функциональньх групп. Зта реак- ция обьічно осуществляется в приемлемом растворителе или разбавителе, таком как метиленхлорид, хло- роформ, ацетон, тетрагидрофуран или трет-бутилметиловьй зфир, при температуре в интервале от -25 до 50"С, обьічно при температуре окружающей средьі, то есть в интервале от 15 до 35"С. При необходимости получения соединения, содержащего сульфинильную группу, также можно использовать более слабьй окислитель, например, метапериодат натрия или калия, обьічно в полярном растворителе, таком как уксус- ная кислота или зтанол. При необходимости получения соединения формуль І, содержащего /1-4С/алкил- сульфонильную группу, его можно получить путем окисления соответствующего /1-4С/алкилсульфинильно- го соединения, а также соответствующего /1-4С/алкилтиосоединения. (4) Для получения соєдинений формуль І, в которой В! представляєт амино, производят восстанов- ление производного хиназолина формульі І, в которой Е! представляет нитро.
Восстановление может производиться с помощью любого из многочисленньїх методов, предназна- ченньїх для зтой цели. Восстановление может осуществляться путем гидрогенизации раствора нитросое- динения в инертном растворителе или разбавителе, указанном вьіше, в присутствии соответствующего ме- таллического катализатора, такого как палладий или платина. Другим приемлемьм восстановителем яв- ляется активированньй металл, например, активированное железо (получаємое путем промьівки железно- го порошка разбавленньмм раствором такой кислотьі, как хлористоводородная кислота). Таким образом, восстановление может производиться путем нагрева смеси нитросоединения и активированного металла в приемлемом растворителе или разбавителе, таком как смесь водьі и спирта, например, метанола или зтанола, до температурь! в интервале от 50 до 150276, обьічно при температуре около 7076. (є) Для получения соєдинений формульї І, в которой В! представляєт /2-4С/алканоиламино или за- мещенную /2-4С/ алканоиламиногруппу, уреидо, З-фенилуреидо или бензамидо, либо Б? представляєт ацетамидо или бензамидо, производят ацилированиє производного хиназолина формульі І, в которой В! или ВЕ? представляєт аминогруппу.
Приемлемьм ацилирующим агентом является любое вещество, предназначенное для ацилирования аминогруппьї в ациламиногруппу, например, ацилгалогенид, в частности /2-4С/алканоилхлорид или бро- мид, либо бензоилхлорид или бромид, обьічно в присутствий приемлемого основания, указанного вьіше, ангидрида алкановой кислоть! или смешанного ангидрида, например, ангидрида /2-4С/алкановой кислоть, такого как уксусньій ангидрид или смешанньй ангидрид, получаеємьй в результате взаймодействия алка- новой кислоть! с /1-4С/алкоксикарбонилгалогенидом, например, /1-4С/алкоксикарбонилхлоридом, в присутст- вии приемлемого основания, указанного вьіше. Для получения соєдинений формуль І, в которой Е! представ- ляет уреидо или З-фенилурейидо, используется соответствующий ацилирующий агент, например, цианат, та- кой как цианат щелочного металла, в частности цианат натрия, или изоцианат, такой как фенилизоцианат.
Ацилирование обьічно производится в приемлемом инертном растворителе или разбавителе, указанном вьіше, при температуре в интервале от -30 до 120"С, обьічно при температуре окружающей средь!. () Для получения соєдинений формульї І, в которой В! представляєт /1-4С/алкокси или замещенньй /1-АС/ алокси либо В! представляет /1-4С/алкиламино или замещенную /1-4С/алкиламиногруппу , произво- дят алкилирование производного хиназолина формульї І, в которой ЕК! представляєт гидрокси или аминог- руппу, предпочтительно в присутствии приемлемого основания, указанного вьіше.
Приемлемьм алкилирующим агентом является любое вещество, предназначенное для алкилиро- вания гидроксильной группь! в алкоксильную группу или замещенную алкоксильную группу либо для алки- лирования аминогруппьї в алкиламиногруппу или замещенную алкиламиногруппу, например, в алкилга- логенид или замещенньй алкилгалогенид, в частности в /1-4С/алкилхлорид, бромид или йодид,или в за- мещенньй /1-4С/алкилхлорид, бромид или йодид, в присутствиий приемлемого основания, указанного вь!- ше, в приемлемом инертном растворителе или разбавителе, указанном вьіше, при температуре в интерва- ле от 10 до 140"С, обьічно при температуре окружающей средь!. (94) Для получения соеєдинений формуль! І, в которой Е' представляєт карбоксильньйй заместитель или заместитель, включающий карбоксильную группу, производят гидролиз производного хиназолина фор- муль! І, в которой Е! представляєт /1-4С/алкоксикарбонильньй заместитель или заместитель, включающий /1-4С/алкоксикарбонильную группу.
Гидролиз может производиться в щелочньїх условиях, рассматриваємьїх в прилагаемьх примерах. (п) Для получения соєдинений формуль! І, в которой В' представляєт амино-, окси-, тио- или циа- нозамещенньй /1-4С/алкильньйй заместитель , производится взаймодействие производного хиназолина формуль! І, в которой ЕЕ! представляєт /1-4С/алкильньійй заместитель, включающий замещаємую группу, указанную вьіше, с соответствующим амином, спиртом, тиолом или цианидом, предпочтительно в при- сутствиий приемлемого основания, указанного вьіше.
Зта реакция предпочтительно осуществляется в приемлемом инертном растворителе или разба- вителе, указанном вьіше, при температуре в интервале от 10 до 100"С, обьічно при температуре окружаю- щей средь!.
При необходимости получения фармацевтически приемлемой соли производного хиназолина фор- муль! І производят взаймодействиє указанного соединения с приемлемой кислотой в соответствии с из- вестной процедурой.
Многие указаннье здесь промежуточнье соединения являются новьми, например, соединения фор- муль! І, и представляют еще один аспект настоящего изобретения. Кроме того, некоторье исходнье ма- териальі), предназначеннье для использования в варианте способа (4) , описанном вьше, а именно сое- динения формуль! І, в которой т означаєт 2 или 3, и одна из групп КЕ! представляєт нитро, являются не только новьіми, но и активньіми ингибиторами тирозинкиназь! рецепторов. Позтому зти соединения состав- ляют еще один аспект настоящего изобретения.
Как указьівалось вьіше, производное хиназолина по настоящему изобретению обладаєт противо- раковьім действием, которое является следствием ингибирующей активности зтого соединения в отно- шениий тирозинкиназь! рецепторов. Зти свойства можно определить с помощью одного или нескольких ме- тодов, представленньх ниже: (а) Лабораторньїй анализ, позволяющий определить способность испьїтуемого соединения в отно- шениий ингибирования тирозинкиназь! рецепторов. Тирозинкиназу рецепторов получали в частично очищен- ном виде из клеток А-431 (вьіделенньх из раковой опухоли наружньїх женских половьїх органов) с помощью методов, описанньїх Карпентером и др., у). Віої. Спет. 1979, 254, 4884, Кохеном и др., 9. Віої. Спет. 1982, 257, 1523 и Брауном и др., у. Віої. Спет. 1984, 259, 2051.
Клетки А-431 вьиращивали до их слияния в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ОМЕМ), содержащей 595 фетальной телячьей сьіворотки (ЕС5). Полученнье клетки гомогенизировали в гипотоническом буфере, содержащим борат и зтилендиаминтетрауксусную кислоту, с рН 10,1. Гомогенат ценрифугировали с градиентом 400 ду в течение 10 мин при температуре 0-496. Надосадочную жидкость ценрифугировали с градиентом, равньїм 25000 д, в течение 30 минут при температуре 0-4"С. Осажденньй материал суспендировали в 30 ммолях буфера Гепеса с рн 7,4, содержащего 595 глицерина, 4 ммоля бен- замидина и 195 тритона Х-100, перемешивали в течение 1 часа при температуре 0-47С и вновь ценрифуги- ровали с градиентом, равньім 100000, в течение 1 часа при температуре 0-47"С. Надосадочную жидкость, содержащую тирозинкиназу рецепторов в растворенном виде, хранили в жидком азоте.
При проведений испьіттания 40 мкл полученного таким образом раствора фермента добавляли к 400 мкл смеси, содержащей 150 ммолей буфера Гепеса с рН 7,4, 500 мкмолей ортованадата натрия, 0,195 три- тона Х-100, 1095 глицерина, 200 мкл водь, 80 мкл 25 ммолей дитиотрейитола и 80 мкл смеси 12.5 ммолей хлорида марганца, 125 ммолей хлорида магния и дистиллированной водьї. Таким образом получали раст- вор фермента, предназначенньй для испьтания.
Каждое испьітуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ОМ50О), в результате чего бьло получено 50 ммолей раствора, которьій разбавляли 40 ммолями буфера Гепеса, содержащего 0,195 три- тона Х-100, 1095 глицерина и 1095 диметилсульфоксида, с образованием 500 мкмолей раствора. Смешива- ли равньсе обьемь зтого раствора и раствора фактора роста зпидермиса (ЕСЕ, 20 мкг/мл). у-2 РІАТР / 3000 Сі/ ммоль, 250 мксСі/ разбавляли до обьема, равно 2 мл, путем добавления раство- ра аденозин-5'і-трифосфата (100 мкмолей) в дистиллированной воде. Добавляли равньй обьем 4 мг/мл раствора пептида Аго-Аго-І еи-Пе-с1и-Авр-АЇа-СтіШ- Туг-АіІа-АіІа Агд-сіу в смеси 40 ммолей буфера Гепеса с рН 7,4, 0,195 тритона Х-100 и 1095 глицерина.
Раствор смеси испьітуемого соединения и фактора роста зпидермиса (5 мкл) добавляли к раствору фермента (10 мкл) и инкубировали полученную смесь при температуре 0-4"С в течение 30 минут. Добавля- ли смесь аденозин-5і-трифосфата (АТР) и пептида (10 мкл), после чего инкубировали полученную смесь при температуре 25"С в течение 10 минут. Реакцию фосфорилирования завершали путем добавления 595 трихлоруксусной кислоть! (40 мкл) и бьічьего сьівороточного альбумина (В5А; 1 мг/мл, 5 мкл). Зту смесь оставляли для вьіставления в течение 30 минут при температуре 4"С, а затем ценрифугировали.
Аликвоту (40 мкл) надосадочной жидкости помещали на полоску фосфоцеллюлозной бумаги "Ватман р 81". Зту полоску промьівали в 75 ммолях фосфорной кислоть! (4х10 мл) и промокали до сухого состоя- ния. Радиоактивность фильтровальной бумаги измеряли при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика (последовательность А). Последовательность реакций повторяли при отсутствии фактора рос- та зпителия (последовательность В) и еще раз при отсутствии испьттуемого соединения (последователь- ность реакций С).
Ингибирование тирозинкиназь! рецепторов вьісчитьівали следующим образом: 100-(А-В)
Уо ингибирования ЕВ- / 7: ( - - - - жх100 с-в
Степень ингибирования затем определяли в зависимости от концентраций испьттуемого соединения с целью установления концентрации 5095 ингибирования. (Б) Лабораторньйй анализ, позволяющий определить способность испьітуемого соединения в отно- шениий ингибирования роста клеток носоглоточной раковой опухоли линии КВ.
Клетки КВ вьсевали в лунки с плотностью 1х107 - 1,5х107 клеток на лунку и виращивали в течениє 24 часов в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла с добавлением 595 фетальной телячьей сьіворотки (на полосках из древесного угля). Рост клеток определяли после инкубирования в течение 3 дней по степени метаболизма тетразолиевого красителя МТТ с образованием голубоватой окраски. Затем рост клеток определяли в присутствии фактора роста зпидермиса (10 нг/мл) или в присутствиий фактора роста зпидермиса (10 нг/мл) и испьттуемого соединения при использований различньїх концентраций. За- тем вьісчитьівали значение концентрации 5095 ингибирования (ІСво). (с) Анализ в живом организме, производимьй в отношений группь! самцов крьгс, которьйй позволяет определить способность испьітуемого соединения (обьічно вводимого перорально в виде измельченной в шаровой мельнице суспензии в 0,595 полисорбате) ингибировать рост гепатоцита, вьізьіваемого введением фактора роста ТОаГа (вводимого подкожно в количестве 400 мкг/кг обьічно два раза через З и 7 часов после введения испьітуемого соединения).
В контрольной группе крьіс введение ТОРа вьізь'вало в среднем 5-кратную стимуляцию роста ре- патоцита.
Рост клеток у контрольньх и подопьїітньїх животньїх определяли следующим образом.
На следующее утро после введения испьтуемого соединения (или 0,590 полисорбата в конт- рольной группе) животньім вводили бромдиоксиуредин (Вгд); интраперитонеально в количестве 100 мкг/кг). Через четьтре часа животньїх умерщвляли и удаляли у них печень. Делали срезьі! каждой пе- чени и определяли поглощение ВГ) с помощью обьічного иммуногистохимического метода, анало- гичного методу, описанному на страницах 267 и 268 статьи Голдсуорти и др. в книге "Пролиферация клеток, вьізьваемая химическим путем: Оценка факторов риска", Вилей-Лисс инк. 1991, страниць 253-284.
Последующие испьітания производили при использований различньїх доз испьітуемьх соединений с целью определения дозьі агента, приводящей к 5095-ному зффекту. (ЕЮзо) при ингибирований полифе- рации гепатоцита, исходя из исследования замедления поглощения ВІЧО. Хотя фармакологические свойства соединений формуль | изменяются от изменения структурь), активность, присущую соединениям формуль І, можно продемонстрировать при следующих концентрациях или дозах в результате вьіполнения одного или нескольких представленньх вьіше испьтаний (а), (Б) и (с):
Испьтание (а): ІСзо достигается в интервале дозирования 0,0005 - 1 мкМ ;
Испьтание (Б): ІСво достигаєется в интервале дозирования 0,01 - 10 мкМ ;
Испьтание (с): ЕО»зо достигается в интервале дозирования 1 - 100 мг/кг.
Так, например, для 6,7-диметокси-4-/3'--метиланилино/хиназолина бьіло получено значение ІСзо, рав- ное 0,005 мкмоля, в испьітаниий (а), значение ІСзхо, равное 0,05 мкмоля, в испьітаниий (б) и значение ЕО5о « мг/кг в испьітаний (с); для 6,7-диметокси-4-/3'-трифторметиланилино/хиназолина бьло получено зна- чение ІСвхо, равное 0,01 мкмоля, в испьітаний (а) и значение ІСзхо, равное 0,3 мкмоля, в испьітании (Б); для б-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолина бьіло получено значение ІСзо, равное 0,055 мкмоля, в испьитаний (а), значение ІСвзо, равное 1 мкмоля, в испьітаниий (Б) и значение ЕОвзо « 5 мг/кг в испьітании (с); для 6-а- цетамидо-4-/3'-метиланилино/хиназолина бьіло получено значение ІСзо, равное 0,01 мкмоля, в испь- тании (а), значение ІСзо, равное 0,65 мкмоля, в испьітаний (б) ; для 7-/2-гидроксизтокси/-6-метокси-4-/3'- метиланилино/хиназолина бьіло получено значение ІСво, равное 0,005 мкмоля, в испьттании (а) и зна- чение ІСво, равное 0,14 мкмоля, в испьітании (б).
Как указьівалось вьіше, соединение 4-анилино-6,7-диметоксихиназолина является известньїм и обла- дает бронхолитическими и/или гипотензивньмми свойствами. Нет указания на то, что другие производнье хиназолина, исключеннье из обьема настоящего изобретения, обладают фармакологическими свойства-
Ми.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предусматриваєтся фармацевтичес- кий состав, включающий производное хиназолина формуль І или его фармацевтически приемлемую соль, указанную вьіше, или производное хиназолина, вьібираємое из 4-/4-гидроксианилино/-б-метоксихиназоли- на, 4-/4'-гидроксианилино/-6б, 7-метилендиоксихиназолина, 4-/4"-гидроксианилино/-6,7,8-триметоксихина- золина, б-амино-4-/4--аминоанилино/хиназолина и 4-анилино-б-метилхиназолина или его хлористоводород- ной соли, вместе с фармацевтически приемлемьм разбавителем или носителем.
Зтот состав может иметь форму, приемлемую для перорального введения, например, в виде таблет- ки или капсульі, для парентерального введения (включающего внутривеннье, подкожнье, внутримьшеч- нье, интраваскулярнье иньекции или вливания) в виде стерильного раствора, суспензии или змульсии, для местного применения в виде мази или крема или для ректального введения в виде суппозитория.
Вьішеуказаннье составьії можно изготовить известньми способами с использованием обьчньїх на- полнителей.
Хиназолин обьічно вводят теплокровному животному в виде унифицированной дозьії, составляющей 5-5000 мг на кв. метр площади тела указанного животного, то есть примерно 0,1-100 мг/кг, и зто количество обьічно представляет терапевтически зффективную дозу. Унифицированная лекарственная форма, такая как таблетка или капсула, обьічно содержит 1-250 мг активного ингредиента. Предпочтениє отдаєтся суточ- ной дозе, составляющей 1-50 мг/кг. Однако суточная доза обьічно изменяется в зависимости от состояния больного, способа введения и серьезности заболевания, подлежащего лечению. Оптимальная доза опре- деляєтся лечащим врачом.
Еще одним аспектом настоящего изобретения предусматриваєтся производное хиназолина форму- ль! І, указанное вьіше, которое предназначено для лечения человека или животного лекарственньми ме- тодами.
Мьї установили, что соединения по настоящему изобретению и соединения, исключеннье из обьема настоящего изобретения, обладают противораковьмми свойствами, которье являются результатом инги- бирующего действия в отношений тирозинкиназь! рецепторов.
В соответствии с зтим аспектом настоящего изобретения предусматриваєтся использование производного хиназолина формуль! І или его фармацевтически приемлемой соли, указанньїх вьіше,
или производного хиназолина, вьібираемого из 4-/4-гидроксианилино/-6-метоксихиназолина, 4-/4-гид- роксианилино/-6,7-метилендиоксихиназолина, 4-/4-гидроксианилино/-6,7,8-триметоксихиназолина, 6- амино-4-/4'--аминоанилино/хиназолина, 4-анилино-6-метилхиназолина или его хлористоводородной со- ли, для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака у такого теплок- ровного животного, как человек.
В соответствий с еще одним аспектом настоящего изобретения предусматриваєтся способ дости- жения противоракового действия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, которьій включаеєт введение указанному животному зффективного количества производного хи- назолина, указанного вьіше.
Как указано вьіше, величина дозьї, необходимой для предупреждения или лечения определенного ракового заболевания будет изменяться в зависимости от состояния больного, способа введения и серьез- ности заболевания. Унифицированная доза обьічно составляет 1-100 мг/кг, предпочтительно 1-50 мг/кг.
Лечение ракового заболевания, рассмотренное вьіше, может производится только производньм хи- назолина по настоящему изобретению или может дополнительно включать применение одного или нес- кольких других противораковьх средств, которьне представляют, например, митотические ингибиторь, в частности, винбластин; алкилирующие средства, в частности цис-платин, карбоплатин и циклофосфамид; антиметаболить, в частности 5-фторурацил, цитозинарабинозид и гидроксимочевина, или один из пред- почтительньїх антиметабалитов, рассматриваємьїх в заявке на Европейский патент Мо 239362, такой как М- (5-І(М-/3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназалин-б-илметил/-М-метиламино|-2-теноил)-І --лутоминовая кислота; интеркалирующие антибиотики, такие как адриамицин и блеомицин; ферменть, например, аспарагиназу; ингибиторь! топоизомеразь!, в частности зтопозид; модификаторь! биологической реакции, например ин- терферон; и антигормоньї, например, антизстрогеньї, такие как "НОЛВАДЕКС" (тамоксифен), или антианд- рогеньї, такие как "КАЗОДЕКС" /4-циано-3-/4-фторфенилсульфонил/-2-гидрокси-2-метил-3'-/трифторме- тил/пропионанилид/. Совместное лечение может производиться путем одновременного, последовательно- го или раздельного введения отдельньх лекарственньх средств, используемьх для лечения. В соответст- вий с зтим аспектом настоящего изобретения предусматривается фармацевтическое средство, включаю- щее производное хиназолина формульі І, указанное вьіше, или производное хиназолина, вьібираемое из 4- /4-гидроксианилино/-б-метоксихиназолина, 4-/4"-гидроксианилино/-6б,7-метилендиоксихиназолина, б-амино- 4-/4--аминоанилино/хиназолина, 4-анилино-б-метилхиназолина или его хлористоводородной соли и 4-а- нилино-6,7-диметоксихиназолина или его хлористоводородной соли, и дополнительное противораковоеє средство, указанное вьіше, для совместного лечения ракового заболевания.
Как указьівалось вьіше, производное хиназолина по настоящему изобретению является зффектив- ньїм противораковьм средством, активность которого является следствием ингибирующего действия в отношений тирозинкиназь! рецепторов. Считаєтся, что производное хиназолина по настоящему изобре- тению обладаєт широким диапазоном противораковьх свойств, так как тирозинкиназь! рецептор имеет непосредственное отношение ко многим раковьмм заболеваниям, таким как лейкоз, рак молочной же- лезьї, легкого, толстой кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железьї, мочевого пузьіря, подже- лудочной железьі и яичников. Таким образом, предполагаєтся, что производное хиназолина по настоя- щему изобретению будет обладать противораковой активностью в отношений зтих раковьїх заболе- ваний. Кроме того, ожидаєтся, что хиназолин по настоящему изобретению обладаєт активностью в отно- шений ряда лейкозов, злокачественньїх лимфоматазов и плотньїх опухолей, таких как карциномь! и сар- комь! в таких тканях, как печень, почка, предстательная железа и поджелудочная железа.
Настоящее изобретение далее иллюстрируєтся следующими примерами, не ограничивающими об- ьем изобретения, в которьх, если нет специального указания: (І) внпаривание производили путем ротационного вьіпаривания в условиях вакуума, а обработку вь- полняли после удаления остаточньїх твердьїхх веществ, таких как осушители, посредством фильтрования; (ІЇ) все операции вьіполняли при температуре окружающей средьї, то есть в интервале от 18 до 257С, в атмосфере такого инертного газа как аргон; (І) хроматографию на колонках (в соответствии с испарительньм методом) и жидкостную хроматог- рафию среднего давления (МРІ С) вьіполняли на силикагале "Мерк кизельгель" (Ме 9385) или на силика- гале с обращенной фазой "Мерк ликропреп АР-18" (Мо 9303), представленной фирмой Е.Мерк, Дарштадт,
Германия; (ІМ) величиньі вьіхода приведеньії только для иллюстрации и необязательно представляют макси- мальньєе значения; (М) температурь! плавления не корректировались и определялись с помощью прибора для автомати- ческого измерения температурь! плавления "Меттлер 5Р 62", прибора с масляной баней или прибора с наг- ревательной пластиной Коффлера; (МІ) структурьї конечньїх продуктов формуль | определяли с помощью спектроскопии ядерного маг- нитного резонанса (ЯМР) (обьічно протонного ) и масс-спектрометрии; величиньї! химического сдвига для спектроскопии протонного магнитного резонанса измеряли по б6-шкале химических сдвигов и мультип- летность пиков показьвали следующим образом: с., синглет; д., дублет; т., триплет; м., мультиплет; (МІЇ) промежуточнье соединения полностью не характеризовались и их частоту определяли с помощ- ью тонкослойной хроматографии (ТІ С), анализа методов инфракрасной спектроскопии (ІВ) или ядер- ного магнитного резонанса; (МІ) использовались следующие сокращения:
ОМЕ М,М-диметилформамид,
ОМА М,М-диметилацетамид,
ТНЕ тетрагидрофуран.
Пример 1.
Смесь 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (0,3 г) , З-метиланилина (0,143 г) и изопропанола (5 мл) пе- ремешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 1 часа. Получен- ную смесь охлаждали до температурьї окружающей средьії. Осадок отфильтровьвали и промьівали холод- ньім изопропанолом и простьїм дизтиловьім зфиром. Таким образом бьіла получена хлористоводородная соль 6,7-диметокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,226 г, 5195), температура плавления 2448-2496.
Спектр ЯМР: (СбОз5О0СО»5) 2,36(с,3Н), 3,99(с,3Н), 4,02(с,3Н), 7,13(д,1Н), 7,38(с,1Н), 7,39(т 1), 7,49(с,2Н), 8,34(с1Н), 8,80(с,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 61,4, Н 5,4, М 12,5 вьісчитано для Сі17Н17М3О» - НОСІ: С 61,4, Н 5,4, М 12,7905 4-хлор-6,7-диметоксихиназолин, используемьй в качестве исходного материала , получали следую- щим образом:
Смесь 4,5-диметоксиантраниловой кислоть (19,7 г) и формамида (10 мл) перемешивали и нагревали до температурь 190" в течение 5 часов. Зту смесь охлаждали до 80"С добавляли воду (50 мл) . Получен- ную смесь вьідерживали при температуре окружающей средь! в течение З часов. Осадок отделяли, про- мьівали водой и сушили. Таким образом бьл получен 6,7-диметоксихиназолин-4-он (3,65 г).
Смесь порции (2,06 г) материала, полученного таким образом, тионилхлорида (20 мл) и М,М-ди- метилформамида (1 капля) перемешивали и нагревали до температурь кипения с обратньм хо- лодильником в течение 2 часов. Полученную смесь вьіпаривали, а остаток распределяли между зтила- цетатом и насьщенньм водньім раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промьівали во- дой, сушили (Мо5О4) и виіпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с ис- пользованием в качестве злюента смесей метиленхлорид - зтилацетат с возрастающей полярностью.
Таким образом бьіл получен целевой исходньй материал (0,6 г, 2795).
Пример 2.
Вьіполняли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо З-метиланилина ис- пользовали соответствующий анилин, а вместо 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина применяли соответствую- щий замещенньй 4-хлорхиназолин. Таким образом в виде хлористоводородньїх солей бьіли по- лученьі! соединения, описаннье в следующей таблице, соответствиєе структур которьх бьло подт- верждено спектроскопией протонного магнитного резонанса и злементньмм анализом.
Таблица 1 ре що
НИ
- ра | Ш нем
Пример 2 (В')п Температура
Мо соединения плавления
Сес)
Примечание: а. Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С483,н 36, М 10,4 вьісчитано для СівНі«ВгМзО» НОСІ: С 48,4, Н 3,8, М 10,6905.
и следующие данньсе спектра ЯМР: (СбО350003) 4,0(с,3Н), 4,22 (с,3Н),7,36(сС,1Н), 7,5(м,2Н), 7,76(м,1Н), 8,02(м,1Н), 8,35(с,1Н), 8,66(с,1Н). р. Для зтого продукта бьіли получень! следующие результать! злементного анализа: обнаружено: Сб03,Н43, М 13,3 вьісчитано для Сів6НізМзО»5з - 1,08 НОЇ:
Сб602, НА44, М 13,295. и следующие данньсе спектра ЯМР: (бО350С0О03) 2,36(с,3Н), 6,37(с,2Н),7,13(д2Н) , 7,35(т1Н), 7,37(с,1Н), 7,49(м,2Н), 8,28(с,1Н), 8,78(с/1Н). 4-Хлор-6б,7-метилендиоксихиназолин, используемьй в качестве исходного материала, получали из 4,5-метилендиоксиантраниловой кислоть! с помощью таких же методов, которье описань! в части примера 1, посвященной получению исходньх материалов. с. 4-Хлор-7-метоксихиназолин, используемьй в качестве исходного материла, получали из 4-меток- сиантраниловой кислоть! с помощью таких же методов, которне описань! в части примера 1, посвященной получению исходньїх материалов. й. Реакционную смесь нагревали до температурь! кипения с обратньм холодильником в течение 2 часов. При охлаждений смеси до комнатной температурь! не происходило вьіделения осадка. Зту смесь вьіливали в воду (50 мл) и по каплям добавляли насьщенньй водньй раствор гидроксида аммония. Обра- зовавшийся осадок отделяли, промьівали водой и сушили. Таким образом бьіл получен 7-метоксикарбо- нил-4-/3'-метиланилино/хиназолин, вьіход которого составил 47905.
Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 69,8, Н 5,2, М 13,9 вьісчитано для Сі17НівМзО»: с 69,6, н 5,2, М 14395. и следующие даннье спектра ЯМР: (СОз350СОз) 2,36(с,ЗН), 3,95(с,3Н), 6,98(д,1Н), 7,29(т,1Н), 7,67 (м,2Н), 8,08(м,1Н), 8,29(д,1Н),8,68(с,1Н), 8,70 (с,1Н). 4-Хлор-7-метоксикарбонилхиназолин, используемьй в качестве исходного материла, получали сле- дующим образом:
В соответствии с процедурой , описанной в первом абзаце той части примера 1, которая посвящена получению исходньїх материалов, 4-карбоксиантраниловую кислоту (14,2 г) подвергали взаимодействию с формамидом, что позволило получить 7-карбоксихиназолин-4-он (8,5 г). Смесь порции (4 г) материала, по- лученного таким образом, метанола (40 мл) и концентрированной серной кислоть! (2 мл) перемешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 6 часов. Полученную смесь ох- лаждали до температурьї окружающей средь! и отделяли осадок. Таким образом бьіл получен 7-метокси- карбоксихиназолин-4-он (5,7 г).
Смесь порции (0,5 г) материала, полученного таким образом, фосфорилхлорида (2 мл) и М,М-ди- метилформамида (1 капля) перемешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильни- ком в течение 2 часов. Полученную смесь вьіпаривали с образованием 4-хлор-7-метоксикарбонилхиназо- лина, которьійй использовали без дальнейшей очистки.
Пример 3.
Смесь 4-хлор-6-метилхиназолина (0,5 г), З-метиланилина (0,33 г) и изопропанола (10 мл) пе- ремешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 1 часа. По- лученную смесь охлаждали до температурьї окружающей средь. Осадок отфильтровьвали и про- мьівали холодньмм изопропанолом и простьім дизтиловьм зфиром. Таким образом бьл получен 6- метил-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,61 г, 7695), температура плавления 243-24576.
Спектр ЯМР: (03500053) 2,38(с,3Н), 2,57 (с,3Н), 7,1-8,0(м,6Н), 8,77(с,1Н), 8,88(с,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 67,0, Н 5,5, М 14,5 вьісчитано для Сів6Ні5М»з - НОСІ: С 67,2, Н 5,6, М 14,7905. 4-Хлор-6-метилхиназолин, используемьй в качестве исходного материала , получали следующим об6- разом:
Смесь 6б-метилхиназолин-4-она (10 г, У.Мед.Спет. 1989, 32, 847), фосфорилхлорида (12,5 мл), М,М- диметиланилина (14,25 мл) и толуола (150 мл) перемешивали и нагревали до температурь! кипения с об- ратньїм холодильником в течение 2,5 часов. Зту смесь вьіливали на лед, органический слой отделяли, про- мьівали водой, сушили (Мод5Оа) и вьіпаривали. Таким образом бьіл получен целевой исходньйй материал в виде твердого вещества (10,4 г, 9395), которое использовали без дальнейшей очистки.
Пример 4.
Смесь 7-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,106 г), зтантиолата натрия (0,336 г) и М,М-диме- тилформамида (5 мл) перемешивали и нагревали до температурь! 1402С в течение 4 часов. Полученную смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в ка- честве злюента смеси вода : метанол : трифторуксусная кислота с обьемньім отношением 45:555:0,2. Та- ким образом бьіл получен 7-гидрокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0.068 г, 4195), температура плавления 52-60960.
Злементньй анализ: обнаружено: С 51,6, Н 3,6, М 10,3 вьісчитано для СівНізМзО ; 1,4 СЕЗСОН:
С 52,0, Н 3,5, М 10,29.
Пример 5.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 4, 6,7-диметокси-4-/3'-хлоранилино/хиназолин подвергали взаймодействию с зтантиолатом натрия, что позволило получить 6,7-дигидрокси-4-/3'--хлорани- лино/хиназолин, вьіход которого составил 6895, температура плавления 233-23570.
Злементньй анализ: обнаружено: С 46,3, Н 2,7, М 10,0 вьісчитано для С14НіоСІМзО» - 1,18 СЕЗСО»Н:
С 46,6, Н 2,7, М 10,095
Пример 6.
Вьіполняли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что вместо З-метиланилина ис- пользовали соответствующий анилин, а вместо 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина применяли соответствую- щий замещенньй 4-хлорхиназолин. Таким образом в виде хлористоводородньх солей бьіли получень! сое- динения, описаннье в следующей таблице, соответствие структур которьїх било подтверждено спектроско- пией протонного магнитного резонанса и злементньїм анализом.
Таблица 2 ре Що
НИ ей ра | (в) т ни Зам
Пример 6 (Вт (Вг)п Температура
Мо соединения плавления (С) ни 10010015
Примечание: а. Для зтого продукта билиполученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 52,9,34,0, М 10,6 вьісчитано для С17Ні4ЕзМзО» " НСІ - 01 (СнзЗрСснОн:
С 53.0, Н4.0, М 10.795. и следующие характеристические даннье спектра ЯМР: (СО350СОз3) 4,0(с,3Н), 4,0(с,3Н), 7,37(С1Н), 7,64(д 1), 7,73(т,1Н), 8,09(д 1), 8,16(с,1Н), 8,39(с,1Н), 8,89(с,1Н), 11,59(широкий синглет,1Н). р.Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 50,3, Н 3,7, М 9,9 вьісчитано для Сі7НізЕ«МзО» " НОСІ: 5 ЕЮН:
С 50,7, Н 3,6, М 9,995. и следующие характеристические даннье спектра ЯМР: (СОз350СОз) 4,0(с,3Н), 4,03(с,3Н), 7,37(С1Н), 7,65(т,1Н), 8,1-8,25(м,2Н), 8,44(с,1Н), 8,89(с,1Н), 11,76(с,1Н). с. Зтот продукт, первоначально полученньйй в виде хлористоводородной соли, следующим образом превращали в соответствующее свободное основание. Зту соль распределяли между зтилацетатоми 1 н. водньім раствором гидроксида натрия. Органическую фазу промьівали рассолом, сушили (Ма5О») и вь- паривали. Образовавшийся материал растирали в порошок под слоем зтилацетата. Таким образом бьло получено целевое свободное основаниє, температура плавления 227-23070.
Спектр ЯМР: (СО350С005) 3,94(с,3Н), 3,98(с,3Н), 7,16-7,25 (м,ЗН), 7,7-7,8 (м,3Н),, 8,40(с,1Н), 9,5(с,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 64,1, Н 4,7, М 13,8 вьісчитано для СівНі«ЕМзО»: С 64,2, Н 4,7, М 14095.
0. К реакционной смеси добавляли два зквивалента тризтиламина, а затем производили ее нагрев до температурь кипения с обратньім холодильником в течение З часов. Полученную смесь охлаждали до температурьї окружающей средьі и распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сушили (Мд5О) и вьиіпаривали. Остаток перекристаллизовьвали из изопропанола с образованием целево- го продукта. е. Для зтого продукта биілиполученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 70,7, Н 6,3, М 14,3 вьісчитано для Сі17Ні7Мз " 0,7 НС: С 70,7, Н 6,15, М 14,595 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР: (СОз350СОз) 2,36(с,3Н), 2,5(С,6Н), 7,1-7,7 (м, 6Н), 8,56(с,1Н), 8,77(Сс1Н). 4-Хлор-6,7-диметилхиназолин, используемьй в качестве исходного материала, получили из 4,5-ди- метилантраниловой кислоть! (Асіа Спетіса Зсапа., 1967, 21, 983) в соответствии с методами, описанньіми в той части примера 1, которая посвящена получению исходньїх материалов.
Її. Для зтого продукта бьіли полученьії следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 58,2, Н 5,9, М 10,6 вьісчитано для СівНіа«СіМз " 1,3 НОСІ - 0,8 (СНз) «СНОН:
С 58,2, Н 5,8, М 11,095 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР: (СОз350СОз3) 2,5(с,6Н), 7,37(м,1Н), 7,51(т1Н), 7,73(с1Н), 7,78(м,1Н), 7,96(т,1Н), 8,74(м,1Н), 8,92(с,1Н), 11,5(широкий синглет,1Н). 9. Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 41,4, 34, 491 вьісчитано для СівНізВгіМз " НОЇ - 1,1 НгО:
С414,Н3,5,М9,195 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР: (бОз350С03) 2,38(с,3Н), 7,18(д,1Н), 7,40(т1Н), 7,49(м,2Н), 7,51(с,1Н), 7,94(д,1Н), 8,29(м,1Н), 8,91(с,1Н), 9,10(д, 1), 11,7(с1Н). 4-Хлор-6-дибромметилхиназолин, используемьй в качестве исходного материала , получали следую- щим образом:
Смесь 4-хлор-6-метилхиназолин (7,3 г) (полученного в результате взаймодействия б-метил-4-оксо- 3,4-дигидрохиназолина ( заявка на Европейский патент Мо 86304148.9) с тионилхлоридом), М-бромсукци- нимида (7,32 г), дибензоилпероксида (0,1 г) и тетрахлорметана (200 мл) перемешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 6 часов. Полученную смесь вьіпаривали, а ос- таток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей ме- тиленхлорид - зтилацетат с возрастающей полярностью. Таким образом по очереди бьіли получень! 4-х- лор-6-дибромметилхиназолин (0,5 г) и 6-бромметил-4-хлорхинозалин (4 г).
Пример 7.
Формиат аммония (3,6 г) добавляли к перемешанной смеси 4-/3і-метиланилино/-7-нитрохиназолина (4 г), катализатора, представляющего 1095 палладированньй уголь (0,4 г), и зтанола, после чего полученную смесь перемешивали при температуре окружающей средь! в течение З часов. Зту смесь фильтровали, а фильтрат вьіпаривали. Остаток распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу су- шили (Мд5О) и вьіпаривали. Остаток перекристаллизовьівали из зтанола. Таким образом бьл получен 7- амино-4-/3'--метиланилино/хиназолин (3,39 г), температура плавления 196-19770.
Спектр ЯМР: (СОз350С005з) 2,32(с,3Н), 5, 96 (широкий синглет,2Н), 6,7-6,9(м,3Н), 7,23(т,1Н), 7,6(м,2Н), 8,21(д,1Н), 8,38(с1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 69,1, Н6,8, М 19,0 вьісчитано для Сі5Ні4Ма " С2Н5ОН: С 69,1, Н 6,8, М 18,995. 4-/3' -метиланилино/-7-нитрохиназолин, используемьй в качестве исходного материала, получали следующим образом:
В соответствий с процедурой, описанной в той части примера 1, которая посвящена получению исходньх материалов, 4-нитроантраниловую кислоту превращали в 4-хлор-7-нитрохиназолин. Вьіполняли процедуру, описанную в примере 1, за исключением того, что реагентьї перемешивали вместе при температуре окружаю- щей средь в течение 20 минут, 4-хлор-7-нитрохиназолин подвергали взаймодействию с З-метиланилином, что позволило получить 4-/3'і-метиланилино/-7-нитрохиназолин.
Пример 8.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, производили восстановление 4-/3'-метила- нилино/-б-нитрохиназолина с образованием 6б-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолина, вьіход которого сос- тавил 4395, температура плавления 205-20670.
Спектр ЯМР: (СО3505005) 2,32(с,3Н), 5,6 (широкий синглет,2Н), б,в(д,1Н), 7,2-7,7(м,6бН), 8,34(сС1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 71,7, Н 5,7, М 22,4 вьісчитано для Счі5НіаМа: С 72,0, Н 5,6, М 224965. 4-/3' -метиланилино/-б-нитрохиназолин, используемьй в качестве исходного материала, получали следующим образом:
В соответствии с процедурой, описанной в первом абзаце той части примера 1, которая посвящена получению исходньїх материалов, 5-нитроантраниловую кислоту подвергли взаимодействию с форма- мидом, что позволило получить б-нитрохиназолин-4-он, вьїход которого составил 8295, температура плав- ления 268-27176.
Смесь б-нитрохиназолин-4-она (10 г), пентахлорида фосфора (16,4 г) и фосфорилхлорида (20 мл) наг- ревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь охлажда- ли до температурьї окружающей средь! и добавляли гексан (700 мл) . Зту смесь вьістаийвали при 0"С в те- чение 16 часов. Осадок отделяли и распределяли между хлороформом (700 мл) и водой (550 мл) . Водньй слой подщелачивали добавлением 2 н. водного раствора гидроксида натрия и зкстрагировали хлороформом (2х200 мл). Соединеннье органические растворьї сушили (Мо5О»м) и вьшпаривали. Таким образом бьл по- лучен 4-хлор-б-нитрохиназолин (1,6 г), которьйй использовали без дальнейшей очистки. К смеси 4-хлор-6б-нит- рохиназолин (0,25 г) и изопропанола (5 мл) добавляли З-метиланилин (0,139 г), после чего полученную смесь перемешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньм холодильником в течение 2 ча- сов. Зту смесь охлаждали до температурьї окружающей средь! и вьіпаривали. Остаток очищали пос- редством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей гексан- зтилацетат с возрастающей полярностью. Таким образом бьло получено масло, которое затвердевало при расти- раний под слоем смеси простого дизтилового зфира и изопропанола. В результате бьл получен 4-/3'-ме- тиланилино/-б-нитрохиназолин (0,09 г, 2695), температура плавления 248-24976.
Масс-спектр: (Р--1) т/а 281.
Злементньй анализ: обнаружено: С 64,0, Н 4,5, М 18,6 вьісчитано для Сі5НігіМаО». 0,25 (СНз)2СНОН: С 64,1, Н 4,8, М 18,990.
Пример 9.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, производили восстановление 4-/3'-хлорани- лино/-б-нитрохиназолин, что позволило получить б-амино-4-/3'--хлоранилино/хиназолин, вьїход которого составил 1895, температура плавления »150"С(разлагается).
Спектр ЯМР: (СОз5ОСОз) 7,27(м,1Н), 7,39(д,1Н), 7,45(м,2Н), 7,6б(д,1Н), 7,74(д1Н) 7,97(т/Н), 8,60(си1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 56,4, Н 4,5, М 18,4 вьісчитано для Сті4НіїСіІМа " 0,5 НС - 0,5 НгО: С 56,4, Н 4,2, М 188905. 4-/3'-хлоранилино/-б-нитрохиназолин, используемьїй в качестве исходного материала , получили сле- дующим образом:
Тризтиламин (2,53 г) и З-хлоранилин (3,35 г) по очереди добавляли к перемешанной смеси 4-хлор-6- нитрохиназолина (5 г) и изопропанола (40 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали до темпе- ратурь! 80"С в течение 1 часа. Зту смесь охлаждали до температурьї окружающей средь, осадок отделяли и промьівали простьі!м дизтиловь!м зфиром. Таким образом бьлл получен целевой исходньй материал (5,09 г), температура плавления 272-27476.
Пример 10.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, производили восстановление б-нитро-4-/3-т- рифторметиланилино/хиназолина, что позволило получить б-амино-4-/3'-трифторметиланилино/хиназолин, вход которого составил 3895, температура плавления 190-192276.
Спектр ЯМР: (СбО350С03) 5,7(широкий синглет,2Н), 7,28(м,1Н), 7,38(д,1Н), 7,4О0(д1Н), 7,6(м,2Н) 8,23(д1Н), 8,35(с,1Н), 8,42(с,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 57,4, Н 3,6, М 17,6 вьісчитано для Сі5НіїЕзіМа " 0,5 НгО:С 57,5, Н 3,8, М 17,9905. б-Нитро-4-/3-трифторметиланилино/хиназолин, используемьй в качестве исходного материала, по- лучали следующим образом:
Тризтиламин (3,46 г) и З-трифторметиланилин (3,46 г) по очереди добавляли к перемешенной смеси 4-х- лор-б-нитрохиназолина (4,5 г) и изопропанола (30 мл). Полученную смесь нагревали до 80"С в течение 1 часа.
Зту смесь охлаждали до температурьї окружающей средьі и распределяли между метиленхлоридом и водой.
Органическую фазу сушили (М9505) и виіпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и зтилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом бьлл получен целевой исходньй материал (1,76 г), температура плавления 206-20776.
Пример 11.
Уксусньій ангидрид (0,204 г) добавляли к перемешенному раствору б-амино-4-/3'-метиланилино/хи- назолина (0,5 г) в М,М-диметилацетамиде (5 мл), после чего зту смесь перемешивали при температуре ок- ружающей средь! в течение 24 часов. Полученную смесь вьіпаривали, а остаток перекристаллизовьівали из смеси изопропанол : ацетон : вода с соотношением 4:1:2. Таким образом бьіл получен 6б-ацетамидо-4-/3'- метиланилино/хиназолин (0,413 г).
Спектр ЯМР: (СОз5ОСО»з) 2,12(с,3Н), 2,33 (с,3Н), 6,93(д,1Н), 7,28(т,1Н), 7,6(м,2Н), 7,73(Д1Н), 7,84(м,1Н) 8,49(с,1Н), 8,64(д,1Н), 9,58(с,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 69,6, Н 5,5, М 191 вьісчитано для Сч7НієМаО: С 69,8, Н 5,5, М 192965.
Пример 12.
В соответствий с процедурой, описанной в примере 11, б-амино-4-/3'-хлоранилино/хиназолин подвер- гали взаймодействию с уксусньім ангидридом, что позволило получить б-ацетамидо-4-/3'і-хлоранилино/хи- назолин, вьіход которого составил 5095, температура плавления 2600-2620.
Спектр ЯМР: (СОз5ОСОз) 2,13(с,3Н), 7,13(м,1Н), 7,39(т,1Н), 7,8(м,ЗН), 8,03(с,1Н), 8,56(с1Н), 8,6б(д, 1), 9,87 (широкий синглет,1Н), 10,24(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: с 61,2, Н41, М18,0 вьісчитано для СівНізСІМаО: С 61,4, Н 4,2, М 17,995,
Пример 13. 2-Метоксиацетилхлорид (0,094 г) добавляли к перемешанному раствору 7-амино-4-/3'-метиланили- но/хиназолина (0,206 г) в М,М-диметилацетамиде (4 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали до 100"С в течение 1 часа. Зту смесь охлаждали до температурьї окружающей средь! и вьіливали в смесь ме- тиленхлорида и водьі. Смесь подщелачивали до рн 9, добавляя разбавленньй водньй раствор гидроксида натрия. Органический слой сушили (Мд5О») и виіпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента сначала смеси метиленхлорид: зтанол с соотношением 10021, а затем смесей метиленхлорида и зтанола с возрастающей полярностью. Таким образом бьіл получен 7-Ч("2-метоксиацетамидо/-4-/3':метиланилино/хиназолин (0,085 г), температура плавления 22276.
Спектр ЯМР: (СОз350С00з3) 2,34(с,3Н), 3,42(с,3Н), 4,08(с,2Н), 6,9-7,9(м,4Н) , 8,21(д1Н), 8,48(д 1), 8,52(с,1Н), 9,6(с,1Н), 10,2(с1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 66,6, Н 5,6, М 17,0 вьісчитано для СівНівМаО» » 0,1 НгО: С66,7, Н 5,6, М 17390.
Пример 14.
В соответствий с процедурой, описанной в примере 13, за исключением того, что реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей средьі, а не нагревали до 100"С, б-амино- 4-/3'--хлорани- лино/хиназолин подвергали взаймодействию с 2-метоксиацетилхлоридом, что позволило получить 6-/2-ме- токсиацетамидо/-4-/3'-хлоранилино/хиназолин, вьіход которого составил 4195, температура плавления 177- 18076.
Спектр ЯМР: (СОз50СОз) 3,44(с,3Н), 4,09(с,2Н), 7,17(м,1Н), 7,44(т1Н), 7,8(м,2Н), 8,0(м,2Н), 8,61(С1Н), 8,71(д1Н), 9,9(с,1Н), 10,05(с1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 59,7, Н 4,4, М 16,2 вьісчитано для СівНівМаО»:С 59,6, Н 4,4, М 16,3905.
Пример 15.
Бензолсульфонилхлорид (0,158 г) добавляли к перемешенной смеси 7-амино-4-/3'--метиланилино/хи- назолина (0,2 г), тризтиламина (0,181 г) и метиленхлорида (10 мл), предварительно охлажденной до 3"С.
Полученную смесь оставляли для нагревания до температурьї окружающей средьі и перемешивали в те- чение 16 часов. Зту смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с ис- пользованием в качестве злюента смесей метиленхлорид : зтилацетат с возрастающей полярностью. Та- ким образом бьіл получен 7-бензолсульфонамидо-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,05 г), температура плавления 180- 185"С (разлагается). Злементньй анализ: обнаружено: Сб1,5,Н48, М 13,4 вьсчитано для С2гіНівМаО25 . нео: 61,7,
НЯ44, М 13,795.
Пример 16. 2-Бромотанол (0,109 г) добавляли к смеси 7-амино-4-/3'і-метиланилино/хиназолина (0,2 г), карбоната калия (0,218 г) и М,М-диметилацетамида (6 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали до 1107С в течение 1 часа. Периодически добавляли остальнье порции 2-бромотанола (3х0,109 г) , после чего смесь нагревали до 110"С в течение 5 часов. Зту смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматог- рафии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и зтанола с возрастаю- щей полярностью. Полученньїй таким образом продукт подвергали дальнейшей очистке посредством хро- матографии на колонках с обращенной фазой при использованийи в качестве злюента сначала смеси ме- танол : вода : трифторуксусная кислота с соотношением 25:75:0,2,, а затем смеси таких же растворителей с соотношением 50:50:0,2 . Таким образом бьіл получен 7-/2-гидроксизтиламино/-4-/3':метиланилино/хи- назолин (0,027 г).
Спектр ЯМР: (СОз5О0С0Оз) 2,36(с,3Н), 3,77(т2Н), 4,34(т,2Н), 6,8-7,5 (м,7Н) , 8,37(д,1Н), 8,61(с1Н), 10,79(си1Н).
Пример 17.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 16, б6-амино-4-/3'--метиланилино/хиназолин под- вергали взаимодействию с 2-бромзтилметиловьим зфиром, что позволило получить 6-/2-метоксизтила- мино/-4-/3'-метиланилино/хиназолин, вьіход которого составил 2095, температура плавления 163-167".
Спектр ЯМР: (СО350СОз3 4 СОзСО»20) 2,39(с,3Н), 3,36(с,3Н), 3,44(т,2Н), 3,63(т,2Н), 7,17(д,1Н), 7,4-7,7 (м,бН), 8, 6(Сс1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 56,4, Н 5,0, М 15,1 вьісчитано для СівНгомМаО "« СЕзЗСО»2Н : С 56,8, Н 5,0, М 13,3965.
Пример 18.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, производили восстановление 7-/3-димети- ламинопропиламино/-4-/3'-метиланилино/-б-нитрохиназолина, что позволило получить 6-
амино-7-/З3-диметиламинопропиламино/-4-/3'--метил-анилино/хиназолин, вьіїход которого составил 5695, тем- пература плавления 600-660.
Спектр ЯМР: (СОз5ОСОз) 1,84(м,2Н), 2,28(с,6Н), 2,30(с,3Н), 2,31(м,2Н), 3,23(м,2Н), 6,58(с1Н), 6,81(д,1Н), 7,19(т,1Н), 7,31(с,1Н), 7,63(м,2Н), 8,24(с1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 66,5, Н 7,6, М 22,8 вьісчитано для СгоНовМе : 0, 66 НгО : С 66,3, Н 7,6, М 23,295. 7 --3-Диметиламинопропиламино/- 4 -/3'-метиланилино/- б -нитрохиназолин, используемьй в качестве исходного материала, получали следующим образом:
Смесь 4-хлорантраниловой кислоть! (17,2 г) и формамида (10 мл) перемешивали и нагревали до 130"С в течение 45 минут и до 175"С в течение 75 минут. Полученную смесь охлаждали до 100"С и добав- ляли 2-/2-зтоксизтокси/зтанол (50 мл). Образовавшийся раствор вьіливали в смесь (250 мл) водь! со ль- дом. Осадок отделяли, промьівали водой и сушили. Таким образом бьл получен 7-хлорхиназо- лин-4-он (15,3 г, 8590).
Порцию (6 г) полученного таким образом материала добавляли частями к перемешанной смеси кон- центрированной серной кислоть (12 мл) и дьімящей азотной кислоть (12 мл). Полученную смесь нагревали до 110"С в течение 30 минут. Зту смесь охлаждали до температурьї окружающей средь и вьіливали на лед.
Твердое вещество отделяли, промьівали водой и сушили. Таким образом бьл получен 7-хлор-б-нит- рохиназолин-4-он (6,89 г, 9290).
Смесь порции (4 г) полученного таким образом материала, тионилхлорида (30 мл), фосфорилхло- рида (5 мл) и М.М-диметилформамида (10 капель) перемешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 4 часов. Полученную смесь вьіпаривали. Смесь образовавшегося ос- татка, 3'-метиланилина (1,89 г) и изопропанола (25 мл) перемешивали и нагревали до температурь! ки- пения с обратньмм холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь фильтровали, твердое вещество промьівали изопропанолом и простьмм дизтиловьмм зфиром. Таким образом бьл получен 7-хлор-4-/3-ме- тиланилино/-6-нитрохиназолин (3,74 г, 6790), температура плавления 271-27476.
Спектр ЯМР: (СОз350С0Оз) 2,37(с,3Н), 7,13(д,1Н), 7,47(т,1Н), 7,57(м,2Н), 8,20(с1Н), 8,83(сС1Н), 9,72 (сн).
З-Диметиламинопропиламин (2,44 г) добавляли к перемешанному раствору порции (0,75 г) полученного таким образом материала в М,М-диметилацетамиде (20 мл). Зту смесь нагревали до 70"С в течение 1 часа и до 90"С в течение еще одного часа. Полученную смесь вьіпаривали. Остаток растирали под водой с обра- зованием твердого вещества. Твердое вещество растворяли в горячем метаноле. Добавляли воду и охлаж- дали раствор. Образовавшийся остаток отделяли и сушили. Таким образом бьіл получен 7-/З-диметилами- нопропиламино/-4-/3'--метиланилино/-б-нитрохиназолин (0,47 г, 5295), температура плавления 1112-1180.
Спектр ЯМР: (СбОз35ОСОз3) 1,61(м,2Н), 2,2-2,3 (3 синглета,9Н), 2,39(т,2Н), 3,39(м,2Н), 6,93(с,1Н), 6б,96б(д, 1), 7,27(т,1Н), 7,61(с,1Н), 7,63(д,1Н), 8,36(т,1Н) 8,42(с,1Н), 9,50(с,1Н), 10,07(широкий синглет,1Н).
Пример 19.
Смесь 6,7-диметокси-4-/3-метиланилино/хиназолина (4 г), зтантиолата натрия (9,8 г) и М,М-диметил- формамида (100 мл) перемешивали и нагревали до 80"С в течение 6 часов. Полученную смесь охлаждали и вьіливали в смесь зтилацетата с водой. Зту смесь подкисляли до рн7, добавляли разбавленньй водньй раствор хлористоводородной кислотьі. Органическую фазу сушили (Мо50О») и виіпаривали. Остаток очища- ли посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхло- рида и метанола с возрастающей полярностью. Полученное масло растирали под слоем простого дизтило- вого зфира с образованием твердого вещества. Таким образом бьіл получен 7-гидрокси-б-метокси-4-/3'-ме- тиланилино/хиназолин (1,02 г), температура плавления 139-14926.
Спектр ЯМР: (СО350С003) 2,35(с,3Н), 3,97 (с,3Н), 6,90(м,1Н), 7,05(с,1Н), 7,26(м,1Н), 7,5-7,7 (м.2Н), 7,84(с,1Н) 8,39(с,1Н), 9,34(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 66,5, Н 5,7, М 13,7 вьісчитано для СівНівМзО» . 015ЕСО х х 0,5Н2О: С 66,3, Н 5,5, М 14,095.
Пример 20.
Смесь 6,7-диметокси-4-/3'і--метиланилино/хиназолина (4 г) , зтантиолата натрия (9,8 г) и М,М-диметил- формамида (100 мл) перемешивали и нагревали до 80"С в течение З часов. Полученную смесь охлаждали до температурьї окружающей средь и подкисляли до рнН4, добавляя ледяную уксусную кислоту. Смесь вь- паривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким образом бьл получен 6- гидрокси-7-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин(0,3 г), температура плавления 265-267".
Спектр ЯМР: (СОз350С00з) 2,32(с,3Н), 3,97(с,3Н), 6,90(м,1Н), 7,15-7,30(м,2Н), 7,66(м,2Н), 7,80(с,1Н), 8,А1(с1Н), 9,24(широкий синглет,1Н), 9,53 (широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: Сб652,н52, М 14,0 вьісчитано для Сі6Ні5МзО» г" 0,67Н2гО:С 65,5, Н 5,6, М 143905.
Пример 21.
Зтилбромацетат (0,033 г) по каплям добавляли к перемешанной смеси 7-гидрокси-б-метокси-4-/3'-ме- тиланилино/хиназолина (0,05 г), карбоната калия (0,074 г) и М.М-диметилформамида (1 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей средь! в течение 1 часа. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей ме- тиленхлорида и зтилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом бьіл получен 7-/зтоксикарбо- нилметокси/-6-метокси-4-/3'--метиланилино/хиназолин (0,051 г), температура плавления 165-16870.
Спектр ЯМР: (СОз350С003) 1,24(т,3Н), 2,35(с,3Н), 3,99(с,3Н), 4,99(кв.,2Н), 4,33(с,2Н), 6,9-7,9 (м,бН), 8,43(с,1Н), 9,40(с1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: Сб64,8,Н 59, М 10,9 вьісчитано для СгоНгіМзОа4 г 0,2 НгО:С 64,7, 5,8, М 11,95.
Пример 22.
Вьіполняли процедуру, описанную в примере 21, за исключением того, что вместо зтилбромацетата использовали 2-йодацетамид. Таким образом бьіл получен 7-/карбамоилметокси/-б-метокси-4-/3'-метила- нилино/хиназолин, вьіход которого составил 9195, температура плавления 214-22276.
Спектр ЯМР: (СО350С0053) 2,35(с,3Н), 3,99(с,3Н), 4,65(с,2Н), 6,9-7,9 (м,бН), 8,45(С.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С478,нН4,9, М 11,9 вьсчитано для СівНівМаОз . 0,1 НІ : с 47,5,
НЯа.,в, М 12,395.
Пример 23.
Смесь 7-гидрокси-б-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,556 г), 2-бромзтанола (0,153 мл), карбо- ната калия (0.819 г) и М.М-диметилформамида (10 мл) перемешивали и нагревали до 80"С в течение З часов.
Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смеси зтилацетат : метанол с соотношением 19:1. Полученньїй продукт подвергали дальнейшей очист- ке посредством хроматографии с обращенной фазой с использованием в качестве злюента смеси зтанол : вода : трифторуксусная кислота с соотношением 50:50:0,2. Таким образом бьл получен 7-/2-гидроксизтокси/-б6-меток- си-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,154 г), температура плавления 122-124.
Спектр ЯМР: (СО350С0053) 2,35(м,ЗН), 3,81(м,2Н), 3,97(с,ЗН), 4,17(т,2Н), 6,9-7,9 (м, 6Н), 8,45(с1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С529,нН49,М8,7 внісчитано для СівНіМзОз . 11 СЕЗСОН х х0,5Нг2О0:052,7,Н4,6, М 9,195.
Пример 24.
Вьіполняли процедуру, описанную в примере 21, за исключением того, что вместо зтилбромацетата ис- пользовали 2-бромотилметиловьй зфир и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей средь! в течение 16 часов. Таким образом бьіл получен 6б-метокси-7-/2-метоксизтокси/-4-/3':метиланилино/хи- назолин в виде бесцветного масла. Полученное масло растворяли в зтилацетате (2 мл) и добавляли насьіщен- ньій раствор хлороводорода в простом дизтиловом зфире. Таким образом бьіла получена хлористоводородная соль целевого продукта, вьіход которого составил 7395, температура плавления 211-22776.
Спектр ЯМР: (СОз35ОС0Оз) 2,35(с,3Н), 3,34(с,3Н), З3,78(кв.,2Н), 4,01(с,3Н), 4,31(с,2Н), 6,9-7,6 (м,5Н), 8,23(с,1Н), 8,75(с1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: Сб12,н6,0,М 10,9 вьісчитано для С19НгіМ3зОз3 "0,9 НСІ: С 61,2, Н 5,9, М 11,3905.
Пример 25.
Смесь 7-/зтоксикарбонилметокси/-6-метокси-4-/3':метиланилино/хиназолина (0,262 г), 2 н. водного раствора гидроксида натрия (2 мл) и 1,4-диоксана (2 мл) перемешивали при температуре окружающей средь! в течение З часов. Полученную смесь подкисляли путем добавления 2 н. водного раствора хлористоводород- ной кислоть!, после чего кислотность уменьшали при рнб, добавляя водньій раствор гидроксида аммония.
Осадок отделяли и сушили. Таким образом бьл получен 7-/карбоксиметокси/-6-метокси-4-/3'-:метиланили- но/хиназолин (0,159 г), температура плавления 215-22276.
Спектр ЯМР: (СОз350С005) 2,34(с,3Н), 3,95(с,3Н), 4,33(с,2Н), 6,9-7,9 (м, 6Н),, 8,41(с1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 53,5, Н 5,0, М 10,5 вьісчитано для СівНівМамзОл г 2,3 НгО: С 53,6, Н 5,1, М 10,495.
Пример 26.
Смесь 7-/2-гидроксизтокси/-6-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,23 г), М,М-диметилформа- мида (1 капля) и тионилхлорида (5 мл) нагревали до температурь! кипения с обратньм холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь вьіпаривали.
Остаток растворяли в М,М-диметилформамиде (3 мл), после чего раствор насьіщали газообраз- ньім диметиламином. Полученньійй раствор перемешивали и нагревали до 100"С в течение З часов.
Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с обращенной фазой,
используя в качестве злюента смеси метанол : вода : трифторуксусная кислота с соотношением 50:50:0,2. Таким образом бьл получен 7-/2-диметиламинозтокси/-6-метокси-4-/3'--метиланилино/хи- назолин (0,24 г), температура плавления 97-10070.
Спектр ЯМР: (СО350С005) 2,37 (с,ЗН), 2,93(с,6Н), 3,66(т,2Н), 3,98(с,3Н), 4,57(т,2Н), 7,1-8,2 (м, 6Н) 7.78(с,1Н), 10,82(с1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С464,н42,Мм8,8 вьісчитано для СгоНгаМаО» "« 2,6 СЕЗСО»Н: С 46,6, Н 41, М 8,695.
Пример 27. 2-Йодзтанол (0,327) добавляли к смеси 6, 7-дигидрокси-4-/3- метиланилино/хиназолина (0,534 г), карбоната калия (1.1 г) и М,М-диметилацетамида (10 мл). Полученную смесь перемешивали при температу- ре окружающей средь! в течение 18 часов. Зту смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хро- матографии на колонках с обращенной фазой, используя в качестве злюента смеси метанол : вода : триф- торуксусная кислота с соотношением 50:50:0,2. Таким образом бьл получен 6,7-ди-/2-гидроксизтокси/-4-/3'- метиланилино/хиназолин (0,049 г), температура плавления 96-10270.
Спектр ЯМР: (СОз350С03) 2,37(с,3Н), 3,85(м,4Н), 4,23(м,4Н), 7,05-7,55 (м,5Н), 8,06(с,1Н), 8,76(с,1Н), 10,78(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: Сб492, Н 4,5, М 7,9 вьісчитано для Сті9НгіМзО4 «1,6 СЕ3СО2Н:С495,. НА2, М 7,895. 6,7-Дигидрокси-4-/3'--метиланилино/хиназолин, используемьй в качестве исходного материала, по- лучали с достижением 7795 вніхода из 6,7-диметокси-4-/3' -метиланилино/хиназолина в соответствии с про- цедурой, описанной в примере 4.
Пример 28.
Раствор 6-бромметил-4-/3'- метиланилино/хиназолина в М,М-диметилформамиде (3 мл) насьіщали газообразньмм диметиламином, после чего образовавшийся раствор перемешивали при температуре окру- жающей средь в течение 16 часов. Полученную смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хро- матографии на колонках с использованием в качестве злюента смеси метиленхлорид : метанол с соотно- шением 17:3. Образовавшееся твердое вещество (0,308 г) подвергали дальнейшей очистке с помощью хроматографии на колонках с обращенной фазой, используя в качестве злюента смесь вода : метанол: трифторуксусная кислота с соотношением 3:2:0,01. Таким образом бьл получен б-диметиламинометил-4- /3'-метиланилино/хиназолин (0,172г), температура плавления 174-177760.
Спектр ЯМР: (СО35050053) 2,35(с,3Н), 2,85(с,6Н), 4,47(с,2Н), 7,0-8,1(м,6Н), 8,6б(д,1Н), 8,85(с1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: Сб492,нН42,М10,4 вьсчитано для СівНгОМа . 2,25 СЕЗССЬН :
С492,Н4,1, М 10,295.
Пример 29.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 28, 6-бромметил-4-хлорхиназолин подвергали взаймодействию с З-метиланилином, после чего образовавшийся продукт подвергали взаймодействию с пиперазином. Таким образом бьл получен 4-/3'і-метиланилино/-6-/липеразин-1-илметил/хиназолин, вьіход которого составил 4595, температура плавления 175-178.
Спектр ЯМР: (СОз350С0Оз3) 2,38(с,3Н), 2,73(м,4Н), 3,17(м,4Н), 3,86(с,2Н), 7,1-8,1(м,6Н), 8,6б(д 1), 8,90(си1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С430,н3,7,М9,0 вьісчитано для СгоНгзМ5 . 3,9 СЕЗСФН :
С 42,0, Н 3,5, М 9,090.
Пример 30.
В соответствий с процедурой, описанной в примере 28, 6-бромметил-4-хлорхиназолин (0,5 г) подвер- гали взаимодействию с З-метиланилином (0,204 г). Смесь образовавшегося продукта и натриевой соли 2- меркаптозтанола, полученной в результате взаймодействия 2-меркаптозтанола (0,38 г) с гидридом натрия ( 6095 дисперсия в минеральном масле, 0,17 г) в М,М-диметилацетамиде (5 мл), перемешивали при темпе- ратуре окружающей средь! в течение 2 часов. Зту смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хро- матографии на колонках с обращенной фазой, используя в качестве злюента смесь метанол: вода : триф- торуксусная кислота с соотношением 11:9:0,04. Таким образом бьл получен 6-/2-гидроксизтилтиометил/-4- /3'-метиланилино/хиназолин (0,38г), температура плавления 93-942760.
Спектр ЯМР: (СОз5О0С0О»з) 2,37(с,3Н), 2,52(м,2Н), 3,56(м,2Н), 3,98(с,2Н), 7, 1-81 (м, 6Н), 8,6О(д. 1), 8,84(си1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С541,нН45,М9,3 вьісчитано для СівНі»МзО5 а 1,1 СЕЗСО»2Н: С 53,8, Н 4,5, М 9,395.
Пример 31.
Смесь 7-метоксикарбонил-4-/3'і-метиланилино/хиназолина (1,3 г) и 2 н. водного раствора гидроксида натрия (10 мл) перемешивали и нагревали до 40"С в течение 4 часов. Полученную смесь охлаждали до температурь! окружающей средь и подкисляли до рН 6, добавляя ледяную уксусную кислоту. Осадок отде- ляли, промьівали и сушили. Таким образом бьл получен 7-карбокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин (1,16 г), температура плавления 2280760.
Спектр ЯМР: (СбОз350С0О03) 2,36 (с,3Н), 6,98(д,1Н), 7,29(т,1Н), 7,66(м,2Н), 8,18(м,1Н), 8,28(д1Н), 8,64(с,1Н), 8,66б(д,1Н), 9,88 (С.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: Сб7,3,Н4в8, М 14,8 вьісчитано для Сів6НізМзО»» 0,3 НгО: С 67,3, Н 4,8, М 14,79.
Пример 32.
Зтилхлорформиат (0,146 г) и тризтиламин (0,162 г) по очереди добавляли и перемешивали к смеси 7-карбокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,3 г) и тетрагидрофурана (5 мл). Зту смесь перемешивали при температуре окружающей средь! в течение 1 часа. Добавляя борогидрид натрия (0,123 г) и перемешивали смесь при температуре окружающей средь! в течение 2 часов. Полученную смесь подкисляли, добавляя 2 н. водньій раствор хлористоводородной кислоть, и вьіпаривали. Остаток растворяли в воде и зкстрагиро- вали метиленхлоридом. Водную фазу подщелачивали до рН 9 путем добавления насьищенного водного раствора гидроксида аммония и зкстрагировали зтилацетатом. Органическую фазу сушили (Ма5О») и виь- паривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюен- та смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким образом бьіл получен 7-гид- роксиметил-4-/3-метиланилино/хиназолин (0,125 г), температура плавления 175-17770.
Спектр ЯМР: (СОз350С0Оз) 2,35(с,3Н), 4,70(д,2Н), 5,45(т,1Н), 7,96(д,1Н), 7,2-7,7 (м, 5Н), 8,50(с,1Н), 8,57 (С1Н), 9,64 (с/1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 72,2, Н 5,8, М 15,8 вьісчитано для Сів6Ні5МзО: С 72,4, Н 5,7, М 15,895.
Пример 33.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 11, б-амино-4-/3і-трифторметиланилино/хиназо- лин подвергали взаймодействию с уксусньім ангидридом, что позволило получить б-ацетамидо-4-/3-триф- торметиланилино/хиназолин, вьіїход которого составил 8795, в виде твердого вещества.
Спектр ЯМР: (СбО350003) 2,14(с,3Н), 7,45(д,1Н), 7,64(т1Н), 7,78(д1Н), 7,87(м,1Н), 818(Д1Н), 8,26(с,1Н), 8,60(с,1Н), 8,73(Дд 1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 58,7, Н 3,9, М 161 вьісчитано для С17НізЕзМаО : С 59,0, Н 3,8, М 16,5905.
Пример 34.
В соответствий с процедурой, описанной в примере 1, соответствующий замещенньй 4-хлорхиназо- лин подвергали взаймодействию с соответствующим анилином, что позволило получить в виде хлористо- водородньїх солей соединения, приведеннье в следующей таблице, соответствие структур которьх бьло подтверждено спектроскопией протонного магнитного резонанса и злементньїм анализом.
Таблица З ре (ВІ) а
НИ ей (В) а «А
Пример 34 (Вт (83 Температура
Мо соединения плавления (С) 1а б-метокси 3З'-метил 236-240
Продолжение табл. З
Пример 34 (Вп (вп Температура
Мо соединения плавления (С)
нини с НН о
Примечания: а. Для зтого продукта биілиполучень следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 63,1, Н 5,2, М 13,5 вьісчитано для Сів6Ні5зМзО - 1,1 НС: С 62,9, Н 5,3, М 13,895 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР: (СОз5О0С0Оз) 2,37(с,3Н), 4,01(д,ЗН), 7,16(д 1Н), 7,38(м,1Н), 7,52(с,2Н), 7,73(м,1Н), 7,94(д,1Н), 8,43(д,1Н), 8,84(с,1Н), 11,63(с,1Н). 4-Хлор-6-метоксихиназолин, используемьй в качестве исходного материала, получали из 5-меток- сиантраниловой кислоть! в соответствий с процедурами, описанньіми в части примера 1, посвященной по- лучению исходньїх материалов. 5-метоксиантраниловую кислоту, используемую в качестве исходного материала, получали следую- щим образом:
Смесь 5-хлор-2-нитробензойной кислоть (60,5 г) и тионилхлорида (113 мл) перемешивали и нагре- вали до температурь! кипения с обратньмм холодильником в течение 4 часов. Полученную смесь вьіпари- вали. Образовавшееся вещество добавляли к раствору , полученному путем добавления натрия (15,2 г) и метанола (250 мл). Зту смесь нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 4 часов. Смесь вьіпаривали, а остаток распределяли между зтилацетатом и водой. Органический слой су- шили (Ма5О)) и вьіпаривали. Остаток очищали посредством хроматографиийи на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким образом бьл получен метил 5-метокси-2-нитробензоат в виде масла (22,5 г).
Смесь полученного таким образом материала, катализатора, представляющего 1095 палладирован- ньій уголь(2,1 г), зтанола (200 мл) и формиата аммония (25,2 г) перемешивали и нагревали до 707С в те- чение 2 часов. Смесь фильтровали, а фильтрат вьіпаривали. Остаток распределяли между метиленхло- ридом и разбавленньім водньім раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (Мо5О») и вь- паривали с образованием метил 2-амино-5-метоксибензоата (15 2 г).
Смесь полученного таким образом материала, 2 н. водного раствора гидроксида натрия (150 мл) и 1,4-диоксана (50 мл) перемешивали и наревали до 40"С в течение З часов. Вьіпаривали в целом весь 1,4- диоксан, водньїй остаток подкисляли до рН 4 путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоть! и зкстрагировали раствор зтилацетатом. Органическую фазу сушили (Ма5О»й) и вьіпаривали с об- разованием 5-метоксиантраниловой кислоть! (14,1 г). р. Реакционную смесь нагревали до температурь! кипения с обратньмм холодильником в течение З часов. Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 55,4, Н 4,0, М 12,8 вьісчитано для Сі5Н1і2СІМзО » 1,1 НОСІ: С 55,2, Н 4,0, М 12,995 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР: (СО350С0Оз3) 4,02(с.,3Н), 7,37(м.,1Н), 7,53(м.1Н), 7,67(м.,2Н), 7,95(м.,2Н), 8,51(д..1Н), 8,91(с.,1Н), 11, 62(с.1Н). с. В качестве необходимого хиназолина использовали б-ацетокси-4-хлорхиназолин и реакционную смесь нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 2,5 часов. Для зтого про- дукта били полученьії следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 58,6, Н 5,3, М 13,4 вьісчитано для Сі5НізМзО » 1 НС» 1Н2О:
С 58,9, Н 5,2, М 13,795 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР: (СО350С0О3) 2,36(с.,3Н), 7,14(д.1Н), 7,36(т.,1Н), 7,51 (д.2Н), 7,72(м.,1Н), 7,90(д.,1Н), 8,07(д.,1Н), 8,78(с.,1Н), 10,42(6.1Н), 11,22(6.1Н). 6-Ацетокси-4-хлорхиназолин, используемьй в качестве исходного материала получали следующим образом:
В соответствии с процедурой, описанной в части примера 1, посвященной получению исходньх ма- териалов, 5-гидроксиантраниловую кислоту превращали в б-гидроксихиназолин-4-он. К смеси б-гидрокси- хиназолин-4-она (2 г), тризтиламина (1,37 г) и М,М-диметилформамида (60 мл) по каплям добавляли уксус-
ньій ангидрид (1,38 г). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей средь! в течение 1 часа. Зту смесь вьшпаривали с образованием б-ацетоксихиназолин-4-она, которьій подвергали взаий- модействию с тионилхлоридом в соответствии с процедурой, описанной в части примера 1, посвященной получению исходньїх материалов. й. Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 54,1, Н 3,7, М 11,7 вьісчитано для СтівНіг2гЕзМзО » 1 НС: С 54,0, Н 3,7, М 11895 и следующие характеристическиеє данньюе спектра ЯМР: (СОз5ОС0Оз) 2,37(с.,3Н), 7,17(с.,1Н), 7,38(т.1Н), 7,51(д.,2Н), 8,07(м.,2Н), 8,91(м.,2Н), 11,45(с.1Н). 4-Хлор-6--трифторметоксихиназолин, используемьй в качестве исходного материала, получали из 5- трифторметоксиантраниловой кислоть! в соответствии с процедурами, описанньїми в части примера 1, пос- вященной получению исходньх материалов. е. Реакционную смесь нагревали до температурь! кипения с обратньмм холодильником в течение 2 часов. Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 51,7, Н 3,7, М 111 вьісчитано для Сів6НізСІЕМзО» » 1 НС: С 51,9, Н 3,8, М 11,4905 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР:(СОз350С0Оз3) 4,01(с.,3Н), 4,04(с.,3Н), 7,45(с.1Н), 7,59(т.,1Н), 7,84(м.,1Н), 8,1(м.,1Н), 8,51(с.,1Н), 8,93(с.,1Н), 11,74(с.1Н).
Її. Реакционную смесь нагревали до температурь кипения с обратньім холодильником в течение 2 ча- сов. Для зтого продукта бьіли полученьі следующие характеристические даннье спектра ЯМР: (СОз50С0Оз) 4,04(с.,ЗН), 4,08(с.,3Н), 7,35(с.,1Н), 7,91(с.,1Н), 8,03(д..1Н), 8,18(м.,1Н), 8,47(д..1Н), 8,74(с.1Н), 9,93(с6.1Н). о. Реакционную смесь нагревали до температурь! кипения с обратньмм холодильником в течение 2 часов. Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 49,7, Н 3,7, М 11,0 вьісчитано для СівНізСі2МзО " 1НСЇ:С 49,7, Н 3,65, М 10,996 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР:(СО350С0О53) 4,01(с.,3Н), 4,04(с.,3Н), 7,36(с.,1Н), 7,74(м.,1Н), 7,83(м.,1Н), 8,17(д.,1Н), 8,38(с.,1Н), 8,91(с.,1Н), 11,55(с.,1Н). п. Реакционную смесь нагревали до температурь! кипения с обратньмм холодильником в течение 2 часов. Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 53,1, Н 42, М 15,3 вьісчитано для СівіН1аМаОал " 1НСЇ: С 53,0, Н 4,2, М 15,49 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР:(СОз5ОСОз) 4,0(с.,3Н), 4,04(с.,3Н), 7,37(с6.1Н), 7,75(т.1Н), 8,11(м.1Н), 8,33(м.,1Н), 8,40(с.,1Н), 8,74(м.,1Н), 8,88(с.,1Н), 11, 58( с., 1Н) і. Реакционную смесь нагревали до температурь кипения с обратньім холодильником в течение З ча- сов. Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 59,1, Н 5,0, М 12,7 вьісчитано для Сі6Ні5МзО» " 1НСЇІ г 0,35 НгО:С 59,3, Н 5,2, М 13095 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР:(СОз350С0Оз3) 3,99(с.,3Н), 4,02(с.,3Н),7,1-7,6(м.,4Н), 7,68-7,75(м.,2Н), 8,43(с.,1Н), 8,80(с.1Н). . Реакционную смесь нагревали до температурь кипения с обратньім холодильником в течение 2 ча- сов. Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 48,3, Н 3,5, М 13,5 вьісчитано для СівНізСІМаОа г 1 НС: С 48,4, Н 3,5, М 14190 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР:(СОз50СОз3) 4,01(с.,3Н), 4,05(с.,3Н), 7,34(с.1Н), 7,86(д.1Н), 7,88(д..1Н), 8,23(м.,1Н), 8,48(с.,1Н), 8,64(д.,1Н), 8,94(с.,1Н), 11, 87 (с., 1Н).
К. Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 50,7, Н 3,4, М 14,2 вьісчитано для Сів6НізЕМаОа г 1 НС: С 50,5, Н 3,7, М 14,790 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР:(СОз50СОз3) 4,0(с.,3Н), 4,04(с.,3Н), 7,40(с.1Н), 7,71(м.,1Н), 8,29(м.,1Н), 8,50(с.1Н), 8,65(м.,1Н), 8,92(б6.1Н), 11,9(широкий синглет,1Н).
Пример 35.
З-метиланилин (0,123 г) по каплям добавляли к перемешанному раствору 6-бромметил-4-хлорхи- назолина (0,3 г) в М,М-диметилфорамида (3 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окру- жающей средь в течение 2 часов. Добавляли простой дизтиловьй зфир (10 мл) и отделяли осадок. Таким образом бьіл получен 6б-бромметил-4-/3'-метиланилино/хиназолин, вьіход которого составил 3295, темпе- ратура плавления 2260"С (разлагается).
Спектр ЯМР: (СОз50С03) 2,37(6.,3Н), 4,98(6.2Н), 7,17(д..1Н), 7,39(т.,1Н), 7,53(м.,2Н), 7,95(д.1Н), 8,15(м.,1Н), 8,93(с6.,1Н), 8,96(д.,1Н), 11,59(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 56,5, Н 4,6, М 12,3 вьісчитано для СівНі«ВгМз г 0,25 НОСІ: С 56,9, Н 4,3, М 12495. 6б-Бромметил-4-хлорхиназолин, используемьй в качестве исходного материала, получали так, как описано в примечании д к таблице 2 примера 6.
Пример 36.
В соответствий с процедурой, описанной в примере 7, производили восстановление 6,7-диметокси-4- /3'і-метиланилино/-5-нитрохиназолина, что позволило получить 5-амино-6,7-диметокси-4-/3-метиланили-
но/хиназолин, которьиій очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и зтилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом бьл по- лучен целевой продукт, вьїход которого составил 5595, температура плавления 1181-1826.
Спектр ЯМР: (СбОз350С003) 2,30(с.,3Н), 3,70(с.,3Н), 3,86(с.,3Н), 6,51(с.,1Н), 6,86б(д.,1Н),7,10 (м.,2Н), 7,19(т.,1Н), 7,90(с6.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 65,4, Н 5,9, М 17,6 вьсчитано для Сі7НівМаО» . 0,15 нео:
С 65,2, Н 5,8, М 17,995. 6,7-Диметокси-4-/3'--метиланилино/-5-нитрохиназолин, используемьй в качестве исходного материа- ла, получали следующим образом: 6,7-диметокси-хиназолин-4-он (10 г) порциями добавляли к перемешан- ной смеси концентрированной серной кислоть (30 мл) и дььімящей азотной кислоть (30 мл), которую пред- варительно охлаждали до 0"С. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей средь! в течение 1 часа. Зту смесь вьіливали в смесь водь со льдом (500 мл). Осадок отделяли, промьівали и су- шили. Таким образом бьл получен 6,7-диметокси-5-нитрохиназолин-4-он (9,51 г).
В соответствии с процедурами, описанньїми в примере 1, полученное соединение превращали в 6,7- диметокси-4-/3'-метиланилино/-5-нитрохиназолин, вьіїход которого составил 7195, температура плавления 151-15576.
Спектр ЯМР: (СО350003) 2,30(с.,3Н), 3,86(с.,3Н), 4,02(с.,3Н), 6,75(м.,2Н), 6,88(д.1Н), 7,22(т.1Н), 7,28(6.1Н), 7,85(с.1Н).
Пример 37.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 7, за исключением того, что реакционную смесь нагревали до 70"С в течение 2 часов, производили восстановление 4-/3'-метиланилино/-7-метилтио-6-нит- рохиназолина с образованием 6б-амино-4-/3--метиланилино/-7-метилтиохиназолина, которьїй очищали пос- редством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и зтилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом бьіл получен целевой продукт, вніход которого составил 2295, температура плавления 217-21876.
Спектр ЯМР: (СОз350С0з) 2,33(6.,3Н), 2,59(с.,3Н), 5,34(широкий синглет,2Н), 6,90(д.,1Н), 7,24(т.1Н), 7,44(с.,2Н), 7,50(с.,1Н), 7,63(с.,1Н), 8,47(с.,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 64,8, Н 5,4, М 18,7 вьісчитано для СчівНіє Ма: С 64,8, Н 5,4, М 18,9965. 4-/3'-метиланилино/-7-метилтио-б6-нитрохи-назолин, используемьй в качестве исходного материала, получали следующим образом:
Смесь 4-хлорантраниловой кислоть! (17,2 г) и формамида (10 мл) перемешивали и нагревали до 130"С в течение 45 минут и до 175"С в течение 75 минут. Полученную смесь охлаждали до 100"С и добав- ляли 2-/2-зтоксизтокси/зтанол (50 мл). Образовавшийся раствор вьіливали в смесь (250 мл) водь! со ль- дом. Осадок отделяли, промьівали водой и сушили. Таким образом бьіл получен 7- хлорхиназолин-4-он (15,3 г, 8506).
После повторного вьіполнения зтой реакции 7-хлорхиназолин-4-он (30 г) порциями добавляли к пе- ремешанной смеси концентрированной серной кислоть (60 мл) и дьімящей азотной кислоть! (60 мл), ко- торую предварительно охлаждали до 0"С. Зту смесь перемешивали при температуре окружающей сре- дь в течение 1 часа, а затем нагревали до 1107С в течение 30 минут. Смесь охлаждали до температурь окружающей средь и вьіливали в смесь водь со льдом (1 л) . Осадок отделяли, промьівали водой и су- шили. Таким образом бьл получен 7-хлор-б-нитрохиназолин-4-он (38,1 г).
В соответствии с процедурами, описанньіми в примере 1, полученньій материал превращали в 7-х- лор-4-/3'-метиланилино/-б-нитрохиназолин, вьїход которого составил 59965, температура плавления 271- 2146.
Порцию (0,9 г) полученного таким образом вещества растворяли в М,М-диметилацетамиде (15 мл).
Добавляли метантиолат натрия (0,44 г) и перемешивали смесь при температуре окружающей средь! в те- чение 1 часа. Зту смесь подкисляли, добавляя ледяную уксусную кислоту. Смесь вьіпаривали, а остаток растирали под слоем метиленхлорида. Полученное твердое вещество распределяли между метиленхло- ридом и разбавляли водньім раствором гидроксида аммония. Органический слой сушили (Ма5О») и вь- паривали с образованием 4-/3'--метиланилино/-7-метилтио-б-нитрохиназолина (0,473г), температура плавления 230-23176.
Спектр ЯМР: (СбО350С003) 2,33(с.,3Н), 2,63(с.,3Н), 6,97(д.,1Н), 7,28(т.,1Н), 7,61(с.,1Н), 7,63(м.,2Н), 8,63(с.,1Н), 9,70(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 58,6, Н 4,6, М 17,2 вьісчитано для СтівНіаМаО»: С 58,8, Н 4,3, М 171965.
Пример 38.
Смесь 7-метокси-4-/3'--метиланилино/-б-нитрохиназолина (0,4 г), катализатора, представляющего 1095 палладированньй уголь (0,06 г), М,М-диметилформамида (5 мл) и зтанола (20 мл) перемешивали при атмосферном давлений, создаваемом водородом, в течение 5 часов. Смесь фильтровали, фильтрат вь- паривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с обращенной фазой, используя в качестве злюента смеси метанол : вода : трифторуксуная кислота с возрастающей полярност-
ью. Таким образом по очереди бьіли получень! б-гидроксиамино-7-метокси-4-/3'--метиланилино/хиназолин (0,038 г), температура плавления 1300-1470.
Спектр ЯМР: (СбО350С003) 2,35(с.,3Н), 4,02(с.,3Н), 7,12(д.,1Н), 7,19(с.,1Н), 7,34(т.,1Н), 7,48(м.,2Н), 8,10(с.1Н), 8,70(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С440,Нн3,5, М 10,5 вьсчитано для СівНівМаО» . 1 но х х2СЕзСбОнНС44,3,Н 3,7, М 10,79. б-амино-7-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,049 г), температура плавления 85-9570.
Спектр ЯМР: (СбО350С003) 2,36(с.,3Н), 4,03(с.,3Н), 7,12(д.,1Н), 7,18(с.,1Н), 7,35(т.,1Н),7,45 (м.2Н), 7,62(с.1Н), 8,69(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 52,3, Н4,0, М 13,0 вьсчитано для СтівНієМаО . 1.3 СсЕЗСОН:
С52,1,Н4,0, М 13,195. 7-Метокси-4-/3'--метиланилино/-б-нитрохиназолин, используемьй в качестве исходного материала, получали следующим образом: 7-Хлор-4-/3'-метиланилино/-б6-нитрохиназолин (0,35 г) порциями добавляли к раствору метилата натрия в метаноле (полученному путем добавления натрия (0,055 г) к метанолу (5 мл) ). Зту смесь пе- ремешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньм холодильником в течение 1 часа. До- бавляли вторую порцию натрия (0,069 г) и нагревали смесь до температурь! кипения с обратньїм хо- лодильником в течение 5 часов. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с обращенной фазой, используя в качестве злюента сначала смесь вода : метанол : трифторуксусная кислота с соотношением 50:50:0,2, а затем смеси вода : метанол : трифто- руксусная кислота с убьивающей полярностью. Таким образом бьл получен 7-метокси-4-/3'-метила- нилино/-6-нитрохиназолин (0,81 г), температура плавления 149-15476.
Пример 39. 1,2-Дибромотан (10,9 г) добавляли к перемешанной смеси 7-гидрокси-б-метокси-4-/3':метиланилино/ хиназолина (2,5 г), карбоната калия (3,69 г) и М,М-диметилформамида (60 мл). Полученную смесь переме- шивали при температуре окружающей средь! в течение 30 минут, а затем нагревали до 80"С в течение 2 часов. Смесь вьіпаривали, а остаток распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сушили (Мд5О54) и вьіпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использо- ванием в качестве злюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким об- разом бьіл получен 7-/2-бромзтокси/-6-метокси-4-/3'--метиланилино/ -хиназолин (2,8 г), температура плав- ления 86-8970.
Спектр ЯМР: (СО350С003) 2,35(с.,3Н), 3,89(т.,2Н), 3,99(с.,3Н), 4,51(т.2Н), 7,21(с.,1Н), 7,28(т.1Н), 7,58(с.1Н), 7,62(д.1Н), 7,88(с.,1Н), 8,46(с.,1Н), 8,94(д..1Н), 9,46(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: Сб 55,7, Н5,9, М 11,9 внісчитано для СівНівВгМзО» . 0,9 ОМЕ:
С 55,5, Н 5,6, М 11,795.
Пример 40.
Смесь 7-/2-бромотокси/-6-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,25 г) и анилина (4 мл) переме- шивали при температуре окружающей средь! в течение 16 часов. Полученную смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей ме- тиленхлорида и зтилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом бьл получен 7-/2-анилинозток- си/-6-метокси-4-/3'--метиланилино/хиназолин (0,169 г), температура плавления 160-16270.
Спектр ЯМР: (СОз5ОСО») 2,35(с.,3Н), 3,51(м.2Н), 3,97 (с.,ЗН,), 4,30(т.,2Н), 6,58(т.1Н), 6,6б(д..2Н), 6,94(д.,1Н), 7,12(т.,2Н), 7,20(с.,1Н), 7,28(т.1Н), 7,58(с.,1Н), 7,63(д.,1Н), 7,87(с.,1Н), 8,48(с.,1Н), 9,50(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 69,6, Нб.2, М 13,6 вьісчитано для СгаНгаМаО» г 0,75 НгО:С 69,6, Н 6,2, М 13,5965.
Пример 41.
Смесь 7-/2-бромзтокси/-6-метокси-4-/3'-метиланилино/-хиназолина (0,25 г) и морфолина (4 мл) пе- ремешивали при температуре окружающей средь! в течениеє 4 часов. Полученную смесь вьіпаривали, а ос- таток распределяли между метиленхлоридом и разбавленньїм водньім раствором бикарбоната натрия. Ор- ганическую фазу сушили (М95О:) и вьшаривали. Остаток растирали под слоем простого дизтилового зфира с образованием 6б-метокси-4-/3'-метиланилино/-7-/-2-морфолино-зтокси/хиназолина (0,198 г), темпе- ратура плавления 168-170.
Спектр ЯМР: (СО350СО3 ї- СбОзСбО»20) 2,35(с.,3Н), 3,15(т.,4Н), 3,81(т.,4Н,), 3,96(с.,3Н), 6,93(д.1Н), 7,21(6.1Н), 7,26(т.,1Н), 7,58(с6.,1Н), 7,63(д.,1Н), 7,84(сб.,1Н), 8,44(с.1Н), 9,58(с6.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 64,3, Н6,9, М 13,8 вьсчитано для Сг2НавіМаОз . 0,9 но:
С 64,3, Н 6,8, М 13,695.
Пример 42.
2-Метоксиацетилхлорид (0,085 г) добавляли к перемешенному раствору 7-гидрокси-б-метокси-4- /3'-метиланилино/хиназолина (0,2 г) в М,М-диметилацетамида (1 мл), после чего смесь перемешивали при температуре окружающей средь в течение 16 часов. Добавляли вторую порцию 2-метоксиа- цетилхлорида (0,085 г) и нагревали смесь до 45"С в течение З часов. Полученную смесь охлаждали до температурьї окружающей средь и добавляли зтилацетат (5 мл). Осадок отделяли, промьівали зтила- цетатом и простьім дизтиловьм зфиром, а затем сушили в условиях вакуума. Таким образом бьл по- лучен б-метокси-7-/2-метоксиацетокси/-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,218 г), температура плавле- ния 215-219276.
Спектр ЯМР: (СОз350С003) 2,37(с.,3Н), 3,43(с.,3Н), 4,06(с.,3Н), 4,45(с.,2Н), 7,16(д.1Н), 7,33(с.1Н), 7,38(т. 1), 7,52(м.,2Н), 8,83(с.,1Н), 8,62(с.,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 53,5, Н 5,8, М 10,0 вьісчитано для С1і9НіоМзОл « 1 НОСІ» 2 Н2гО:С 53,5, Н 5,6, М 9,996.
Пример 43.
Смесь 6-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,25 г) , бензолхлорида (0,148 г), тризтиламина (2 мл) и М.М-диметилформамида (2 мл) перемешивали и нагревали до 100"С в течение З часов. Добавляли еще одну порцию бензоилхлорида (0,296 г) и нагревали смесь до 100"С в течение З часов. Полученную смесь охлаждали до температурьї окружающей средьі! и распределяли между метиленхлоридом и водой. Орга- ническую фазу сушили (Мо5О») и вьіпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорид - зтилацетат с возрастающей полярностью.
Таким образом бьл получен 6б-бензамидо-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,142г), температура плавления 243-24576.
Спектр ЯМР: (СОз350С00з3) 2/34(с.,3Н), 6,95(д.1Н), 7,27(м.,1Н,), 7,6(м.,5Н), 7,79(д.1Н), 8,01(м. 1), 8,04(м.,2Н), 8,52(сб.,1Н), 8,90(д.,1Н), 9,80(с.,1Н), 10,55(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 73,2, Н 5,0, М 15,4 вьісчитано для Сг2НівМаО » 0,25 Н2гО:С 73,6, Н 5,2, М 156905.
Пример 44.
Смесь 6б-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,75 г), метил З-хлорформилпропионата (0,451 г), тризтиламина (0,303 г) и толуола (6 мл) перемешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 4 часов. Зту смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографийи на колонках, используя в качестве злюента смеси метиленхлорид -- метанол с возрастающей полярност- ью. Таким образом бьіл получен 6-/3-метоксикарбонилпропиламидо-4-/3'--метиланилино/хиназолин (0,46 г), температура плавления 202-20376.
Спектр ЯМР: (СО350СО3) 2,34(с.,3Н), 2,68(м.,4Н), 3,61(с.,3Н), 6,95(д.,1Н), 7,26(т.1Н), 7,6(с.,2Н), 7,74(д. 1), 7,84(м.1Н), 8,52(с.,1Н), 8,7О0(д.,1Н), 9,8(с.,1Н), 10,3(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 65,3, Н 5,5, М 14,8 вьісчитано для СгоНгоМаОз: С 65,2, Н 5,5, М 15,0905.
Пример 45.
Смесь 6-амино-4-/3'-:метиланилино/хиназолина (0,5 г) метил 4-хлорбутирата (1 мл) и тризтиламина (0,55 мл) перемешивали и нагревали до 100"С в течение 4 часов. Полученную смесь охлаждали до темпе- ратурьї окружающей средь! и распределяли между метиленхлоридом и водой. Органический слой сушили (М9505) и вьіпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках, используя в качестве злюента смеси метиленхлорид : метанол с отношением 20:1. Таким образом бьіл получен 6-/З-метоксикар- бонилпропиламино/-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,32 г).
Спектр ЯМР: (СО350С003) 1,92(м.,2Н), 2,34(с.,3Н), 3,23(м.,4Н), 3,61(с.,3Н), 6,22(т.1Н), 6,93(д.,2Н), 7, 18(д. 1), 7,25(м.,1Н), 7,29(т.,1Н), 7,6(с.,1Н), 7,65(д.1Н), 8,43(с.1Н), 9,25(с6.1Н).
Смесь полученного таким образом материала и простого дифенилового зфира (0,5 мл) перемешива- ли и нагревали до 160"С в течение З часов. Полученную смесь охлаждали до температурьї окружающей средьі и распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сушили (Ма5О»4) и вьіпари- вали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках, используя в качестве злюента смеси ме- тиленхлорид : метанол с отношением 20:1. Таким образом бьл получен 4-/3'-метиланилино/-6-/2-оксопир- ролидин-1-ил/хиназолин (0,053 г), температура плавления 212-215760.
Спектр ЯМР: (СОз35000з3) 2,15(м.,2Н), 2,35(6.,3Н), 2,59(т.,2Н), 4,01(т,2Н), 7,02(д.1Н), 7,30(т. 1), 7,6(м.,2Н), 7,8(д.1Н), 8,24(д.,1Н), 8,55(с.,1Н), 8,60(м.,1Н), 9,88(с.,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 64,8, Н 5,0, М 14,9 вьісчитано для Ст9НівМаО » 0,75 СНоСі» «0,5 НгО: С 64,4, Н 5,4, М 140905.
Пример 46.
Фенилизоцианат (0,193 г) добавляли к перемешанной смеси 6б-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,39 г) и тетрагидрофурана (15 мл), которую предварительно охлаждали до -2"С. Полученную смесь пе- ремешивали при температуре 5"С в течение 10 минут, а затем оставляли для нагревания до температурь окружающей средь. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках, ис- пользуя в качестве злюента смесь метиленхлорид : метанол с соотношением 20:1. Таким образом бьл по- лучен 4-/3'-метиланилино/-6-/3-фенилуредо/хиназолин (0,335 г), температура плавления 224-22676.
Спектр ЯМР: (СОз5О0С0Оз) 2,34(с.,3Н), 6,94(д..1Н), 7,01(м.1Н), 7,28(м.,2Н,), 7,30(т..1Н), 7,51(м.,2Н), 7,62(м.,2Н), 7,73(д..1Н), 7,92(м.,1Н), 8,46(д.,1Н), 8,49(с.,1Н), 8,90(с.,1Н), 8,94(с.1Н), 9,75(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 65,2, Н 5,5, М 17,2 вьсчитано для С22НізМ5О . 2 но: с 652,
Н 5,7, М 17,3965.
Пример 47.
Раствор цианата натрия (0,195 г) в воде (3 мл) добавляли к перемешанному раствору б-амино-4-/3'- метиланилино/хиназолина (0,25 г) в воде (5 мл) и уксусной кислоте (0,1 мл). Полученную смесь переме- шивали при температуре окружающей средь! в течение 2 часов. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля с обращенной фазой, используя в качестве злюен- та сначала смесь метанол : вода : трифторуксусная кислота с соотношением 30:70:0,2, а затем такую же смесь с соотношением 45:55:0,2. Таким образом бьл получен 4-/3'-метиланилино/-6-уреидохиназолин (0,047 г), температура плавления 2230"С (разлагается).
Спектр ЯМР: (СОз350С0з3) 2,36(с.,3Н), 6,18(с.,2Н), 7,12(д.,1Н), 7,36(м.,1Н,), 7,48(м.2Н), 7,79(д.1Н), 8,01(м.,1Н), 8,65(д.,1Н), 8,75(6.,1Н), 9,11(с.,1Н), 11,12(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 48,8, Н41, М 15,4 вьісчитано для СтібНі5ІМ5О » 1 НО «1,3 СЕЗСО»Н: С 48,6, Н 4,0, М 15,2905.
Пример 48.
Бензилхлорид (0,378 г) добавляли к перемешанной смеси 7-гидрокси-б-метокси-4-/3'-метиланили- но/хиназолина (0,281 г), карбоната калия (0,414 г) и М,М-диметилацетамида (4 мл). Полученную смесь пе- ремешивали при температуре окружающей средьі в течение 10 минут, а затем нагревали до 60"С в те- чение 1 часа. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках, используя в качестве злюента сначала метиленхлорид, а затем смесь метиленхлорид : метанол с соотношением 100:3.
Таким образом бьіл получен 7-бензилокси-б-метокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,225 г), температура плавления 203-205760.
Спектр ЯМР: (СОз350СОз) 2,34(с.,3Н), 3, 97 (б. ,.3Н), 5,28(с.,2Н), 6,93(д.1Н,),7,27(т.1Н), 7,28 (сб.,1Н), 7,22-7,55(м.,5Н), 7,58(с6.,1Н),7,63(д..1Н), 7,87(с.,1Н), 8,44(с.1Н), 9,41(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: Ст740,нН5в,М 11,1 вьісчитано для Сг2гзНгіМзО»: С 74,4, Н 5,7, М 11390.
Пример 49.
Изопропилбромид (0,246 г) добавляли к перемешанной смеси 7-гидрокси-б-метокси-4-/3'--метила- нилино/хиназолина (0,281 г), карбоната калия (0,414 г) и М,М-диметилацетамида (3 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей средь! в течение 30 минут, а затем нагревали до 70"7С в те- чение 1 часа. Зту смесь распределяли между зтилацетатом и водой. Органическую фазу сушили (Ма5О4) и вьіпаривали с образованием 7-изопропокси-б6-метокси-4-/3'--метиланилино/хиназолина (0,28 г), температу- ра плавления 218-22176.
Спектр ЯМР: (СОз5ОС0Оз) 1,36(д.,6Н), 2,34(с.,3Н), 3,94(с.,3Н), 4,83(м.1Н,) , 6,94(д.1Н), 7,17(с.1Н), 7,27(т. 1), 7,57(6.1Н), 7,64(д.1Н), 7,82(с.,1Н), 8,43(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: Сб694, НН 6,7, М 12,0 вьісчитано для Ст19НгіМзО» г 0,3 Н2гО - 01 ЕЮАС: сСв690, н 6,6, М 12,49.
Пример 50.
Зтилиодид (0,624 г) добавляли к перемешанной смеси 6,7-дигидрокси-4-/3'--метиланилино/хи- назолина (0,534 г), карбоната калия (0,828 г) и М,М-диметилацетамида (10 мл). Полученную смесь наг- ревали до 50"С в течение 2 часов. Добавляли вторую порцию зтилиодида (0,624 г) и нагревали смесь до 60"С в течение 2 часов. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колон- ках, используя в качестве злюента сначала метиленхлорид, а затем смеси метиленхлорид - метанол с воз- растающей полярностью. Таким образом бьл получен 6,7-дизтокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,26 г), температура плавления 178-1807С.
Спектр ЯМР: (СбО350003) 1,43 и 1,44(2 триплета, 6Н) , 2,34(с.,3Н), 4,2(м.,4Н), 6, 92(д.1Н,), 7,14(с.1Н), 7,26(т.,1Н), 7,57(б.,1Н), 7,63(д.1Н), 7,82(б.1Н), 8,42(б.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 69,1, Н 6,6, М 12,2 вьісчитано для Ст9НгіМзО» г 0,48 Н2гО:С 68,7, Н 6,6, М 126905.
Пример 51. 2-бромотилметиловьй зфир (0,834 г) добавляли к перемешанной смеси 6,7-дигидрокси-4-/3'--метила- нилино/хиназолина (0,534 г), карбоната калия (0,828 г) и М,М-диметилацетамида (10 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей средь в течение 16 часов. Смесь вьіпаривали, а оста- ток распределяли между зтилацетатом и водой. Органический слой сушили (Мо5Ой) и вьіпаривали. Оста- ток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей ме- тиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Полученную смолу растворяли в зтилацетате (4 мл) и подкисляли, добавляя насьшщщенньій раствор хлороводорода в простом дизтиловом зфире. Осадок отделяли. Таким образом бьіла получена хлористоводородная соль 6,7-ди-/2-метоксизтокси/-4-/3'-метила- нилино/хиназолина (0,292 г), температура плавления 218-22076.
Спектр ЯМР: (СОз5ОСОз) 2,34(с.,3Н), 3,36(с.,6Н), 3,75-3,8(м.,4Н), 4,1-4,5(м.4Н), 7,14(д.1Н), 7,37(д..1Н), 7,40(с.,1Н), 7,48(м.,2Н), 8,35(с.,1Н), 8,79(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 59,8,6,4, М 9,9 вьісчитано для С2гіН25МзОл г 1 НСІ:С 60,0, 6,2, М 10,095.
Пример 52. 1,2-Дибромотан (0,376 г) добавляли к перемешанной смеси 6,7-дигидрокси-4-/3--метиланилино/хи- назолина (0,534 г), карбоната калия (0,828 г) и М,М-диметилацетамида (20 мл). Полученную смесь нагре- вали до 100"С в течение 30 минут. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и зтилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом бьл получен 6,7-зтилендиокси-4-/3':метиланилино/хиназолин (0,23 г), темпе- ратура плавления 223-22676.
Спектр ЯМР: (СО350С003) 2,34(с.,3Н), 4,40(с.,4Н), 7,14(д..1Н), 7,17(с.,1Н), 7,26(т.,1Н), 7,66(м.,2Н), 8,10(с.,1Н), 8,43(м.1Н), 9,38(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 67,5, Н 5,1, М 13,0 внісчитано для С17Ні5МзО» " 0,33 НгО, 0,25 ЕЮАС:С 67,2, Н 5,5, М 13,195.
Пример 53.
Смесь 6-бромметил-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,415 г) и морфолина (2 мл) перемешали и наг- ревали до 60"С в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждали до температурь! окружающей средь! и от- деляли осадок. Образовавшееся твердое вещество распределяли между метиленхлоридом и водой. Орга- ническую фазу промьівали рассолом, сушили (Мо5024) и виіпаривали. Таким образом бьл получен б-морфо- линометил-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,195 г), температура плавления 191-193760.
Спектр ЯМР: (СбО350С003) 2,34(с6.,3Н), 2,49(т.,4Н), 3,62(т.,4Н), 3,69(с.,2Н,), 6,96(д.1Н), 7,29(т/1Н), 7,69(м.,2Н), 7,74(д..1Н), 7,85(м.,1Н), 8,45(с.,1Н), 8,55(с.,1Н), 9,71(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 71,2, 6,8, М 16,2 вьісчитано для СгоНг2МаО: С 71,2, Н 6,6, М 16,695.
Пример 54.
Смесь 6-бромметил-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,3 г), анилина (0,085 г) и М.М-диметилацетами- да (5 мл) перемешивали и нагревали до 80"С в течение 2 часов. Полученную смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей ме- тиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким образом бьіл получен б-анилинметил- 4-/3'-метиланилино/хиназолин в виде масла (0,254 г), которое растворяли в зтилацетате. Добавляли на- сьіщенньїй раствор хлороводорода в простом дизтиловом зфире и отделяли образовавшийся осадок. Та- ким образом бьіл получен б-анилинметил-4-/3'-метиланилино/хиназолин, температура оплавления 216- 22176.
Спектр ЯМР: (СбОз5ОСЮО»з) 2,30(с.,3Н), 4,45(с.,2Н), 6б,б(т.1Н), 6,7(д2Н), 7,05(д.1Н), 7,08(д.1Н), 7 10(д.1Н), 7,31(м.,1Н), 7,5(м.,2Н), 7,88в(д.,1Н), 8,06(м.,1Н), 8,83(с.,1Н), 9,02(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 60,4, Н 5,8, М 12,9 вьісчитано для Сг2НгоМа " 2 НСІ- 1,33 НО: С 60,4, Н 5,6, М 12895.
Пример 55.
Метилат натрия (0,073 г) добавляли к перемешанной смеси 6-бромметил-4-/3'і-метиланилино/хиназо- лина (0,3 г) и метанола (5 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей средь! в те- чение 2 часов. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с исполь- зованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и зтилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом бьіл получен б-метоксиметил-4-/3'-метиланилино/хиназолин в виде смольі (0,045 г).
Спектр ЯМР: (СОз350С0053) 2,36(с.,3Н), 3,39(с6.,3Н), 4,62(с.,2Н), 7,07(д.1Н), 7,35(т.,1Н), 7,58(с6.2Н), 7,82(д..1Н), 7,92(д.1Н), 8,65(с.,1Н), 8,76(с.,1Н).
Пример 56.
Смесь 6-бромметил-4-/3'-метиланилино/ хиназолина (0,5 г) и 2-метоксизтанола (2,5 мл) переме- шивали и нагревали до 80"С в течениеєе 2 часов. Полученную смесь охлаждали до температурь! окружаю- щей средьі и распределяли между метиленхлоридом и водой. Органическую фазу промьівали рассолом, сушили (Мд5Ой4) и вьіпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использо- ванием в качестве злюента смесей метиленхлорида и зтилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом бьіл получен 6-/2-метоксизтоксиметил/-4-/3'-метиланилино/хиназолин в виде масла (0,211 г).
Спектр ЯМР: (СОз350С00з3) 2,34(с.,3Н), 3,27(6.,3Н), 3,53(м.,2Н), 3,63(м.,2Н), 4,67(с.,2Н), 6,96(д.1Н), 7,28(т.1Н), 7,7(м.,2Н), 7,8(м.,2Н), 8,5(с.,1Н), 8,57(с.1Н), 9,8 (с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 68,5, Н 6,8, М 12,5 вьісчитано для Сті9Нгі1МзО»: С 68,6, Н 6,7, М 126905.
Пример 57.
Метантиолат натрия (0,141 г) добавляли к перемешанной смеси б-бромметил-4-/3'-метиланилино/хи- назолина (0,6 г), тризтиламина (0,203 г) и М.М-диметилформамида (2 мл). Полученную смесь перемешива- ли при температуре окружающей средь! в течение 4 часов. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали пос- редством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и зтилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом бьло получено масло, которое растирали под слоем смеси гексана и простого дизтилового зфира, что позволило получить 4-/3'-метиланилино/-б-метил- тиометилхиназолин (0,205 г), температура плавления 1134-1360.
Спектр ЯМР: (СОз35ОСО»з) 2,01(с.,3Н), 2,34(с.,3Н), 3,88(с.,2Н), 6,97(д.,.1Н), 7,28(т.1Н), 7,6(м.,2Н), 7,75(д.,1Н), 7,83(м.,1Н), 8,45(д..1Н), 8,58(с.,1Н), 9,в(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 69,7, Н 5,8, М 14,2 вьісчитано для Сі17Ні7Мз5 " 0,1 СеНі4 : С 69,5, Нб.1, М 13,89.
Пример 58.
Тризтиламин (0,1 г) добавляли к перемешанной смеси 6-бромметил-4-/3'-метиланилино/хиназо- лина (0,33 г), бензолтиола (0,11 г) и М,М-диметилацетамида (2 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей средь! в течение 5 часов. Зту смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхло- рида и зтилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом бьгл получен 4-/3'-метиланилино/-6- фенилтиометилхиназолин (0,155 г), температура плавления 145-148760.
Спектр ЯМР: (СОз35ОСОз) 2,34(с.,3Н), 4,41(с.,2Н), 6,96(д.,1Н), 7,24(т.,1Н), 7,3(с.,5Н), 7,65(м.,2Н), 7,72(д.1Н), 7,86(м.,1Н), 8,54(д.1Н), 8,55(с.,1Н), 9,73(с6.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 73,7, Н 5,3, М 11,5 вьісчитано для Сг2НіоМз5: С 73,9, Н 5,4, М 11,8905.
Пример 59.
Сукцинилдихлорид (0,207 г) добавляли к смеси б-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,33 г), тризтиламина (0,128 г) и толуола (5 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали до температу- рь кипения с обратньім холодильником в течение 2 часов. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали пос- редством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким образом бьл получен 4-/3'-метиланилино/-6-/2,5- диоксопирролидин-1-ил/хиназолин (0,082 г), температура плавления 2150760.
Спектр ЯМР: (СОз350С03) 2,34(с.,3Н), 2,90(с.,4Н), 6,98(д.1Н), 7,28(т.,1Н), 7,61(д.2Н), 7,75(м.1Н), 7,88(д.,1Н), 8,50(д.1Н), 8,64(с.,1Н), 9,95(с6.,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 64,9, Н 5,2, М 15,2 вьісчитано для Сті9НієМаО» " 0,4НСІ» 0,4 СНЗзОН : С 64,8, Н 5,0, М 15,695.
Пример 60.
З-Хлорацетилхлорид (0,473 г) добавляли к смеси б-амино-4-/3'--метиланилино/хиназолина (1 г), триз- тиламина (0,423 г) и М,М-диметилформамида (5 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали до 50"С в течение 2 часов. Полученную смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким образом бьл получен 6-/2-хлорацетамидо/-4-/3'--метиланилино/хиназолин (0,775 г), температура плавления 2290760.
Спектр ЯМР: (СОз350С0Оз) 2,32(6.,3Н), 4,33 (с.,2Н), 6,94(д.1Н), 7,25(т.1Н), 7,6(м.,2Н), 7,75 (д..1Н), 7,84(м.1Н), 8,50(с.1Н), 8,68(д.,1Н), 9,80 (с.,1Н), 10,57 (с. 1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 62,6, Н 4,5, М 171 вьісчитано для Сі7Ні5СІМаО: С 62,5, Н 4,6, М 17,190.
Пример 61.
Цианборогидрид натрия (0,2 г) порциями добавляли к смеси 6б-амино-4-/3'і-метиланилино/хиназолина (0,5 г), формальдегида (3795 раствор в воде, 0,8 мл) и ацетонитрила (15 мл). Полученную смесь переме- шивали при температуре окружающей средь в течение 45 минут. Зту смесь нейтрализовали путем добав- ления ледяной уксусной кислоть и вьіпаривали. Остаток распределяли между метиленхлоридоми 2 н. вод- ньім раствором гидроксида натрия. Органическую фазу сушили (Ма5О») и вьиіпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким образом бьіл получен б-диметиламино-4-/3'і-метиланили- но/хиназолин (0,237 г), температура плавления 2200"С (разлагается).
Спектр ЯМР: (СОз350С0Оз3) 2,33(с.,3Н), 3,06(с.,6Н), 6,95(д.,1Н), 7,26(т.,1Н), 7,41(с.,1Н), 7,48(д.1Н), 7,6(м.,2Н), 7,65(д.1Н), 8,37(с.,1Н), 9,5(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 71,2, Н 6,3, М 19,4 вьісчитано для Сі17НівМаг 0,4 НгО: С 71,5, Н 6,6, М 19695.
Пример 62.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 39, за исключением того, что вместо М,М-ди- метилформамида использовали М,М-диметилацетамид и реакционную смесь нагревали до 80"С в течение 4 часов, б-гидрокси-4-/3'-метиланилино/хиназолин подвергали взаймодействию с 1,2-дибромозтаном, что позволило получить 6-/2- бромотокси/-4- /3'-метиланилино/хиназолин, вьїход которого составил 4795, температура плавления 129- 13576.
Спектр ЯМР: (СОз350С0Оз3) 2,35(с.,3Н), 3,92(т.,2Н), 4,52(т.2Н), 6,95(д.,1Н), 7,28(т.,1Н), 7,53(м.1Н), 7,63(м.,2Н), 7,74(д..1Н), 7,96(д.1Н), 8,49(с.,1Н), 9,52(с6.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 57,5, Н 4.2, М 11,5 вьісчитано для Сі7НієВІ/МзО: С 57,0, Н 4,5, М 11,7905.
Пример 63.
Вьіполняли процедуру, описанную в примере 62, за исключением того, что вместо 1,2-дибромотана использовали 2-бромзтилметиловьй зфир. Таким образом бьл получен 6-/2-метоксизтокси/-4-/3'-метила- нилино/хиназолин, вьіход которого составил 5295, температура плавления 1777-1796.
Спектр ЯМР: (СОз350С003) 2,35(с.,3Н), 3,36(с.,3Н), 3,76(т.,2Н), 4,29(т.2Н), 6,95(д.1Н), 7,28(м.1Н), 7,51(м.,1Н), 7,62(6.,1Н), 7,65(д.,1Н), 7,72(д.1Н), 7,95(д.,1Н), 8,49(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 69,4,6,2, М 13,2 вьсчитано для СівНівМзО» . 0,1 но: с 69,4,
Нв,2, М 13,595.
Пример 64.
Газообразньй диметиламин вводили в перемешанньй раствор 6-/2-бромзтокси/-4-/3'-метиланили- но/хиназолина (0,237 г) в М,М-диметилацетамиде (5 мл), после чего полученную смесь перемешивали при температуре окружающей средь! в течение 16 часов. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью. Таким образом бьіла получена бромистоводородная соль 6-/2-диметилами- нозтокси/-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,177 г), температура плавления 83-8670.
Спектр ЯМР: (СО350003) 2,35(с.,3Н), 2,5(с.,6Н), 3,09(т.,2Н), 4,35(т.2Н), 6,96(д.,1Н), 7,29(м.1Н), 7,5(м.,2Н), 7,62(м.,2Н), 7,64(д.,1Н), 7,9в(д.,1Н), 8,49(с.1Н), 9,54(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 56,6, Н 5,9, М 13,6 вьсчитано для СіоНгг МО . 1НнНВг : с 56,6,
Н 5,7, М 13,9965.
Пример 65.
Цианид натрия (0,121 г) и тризтиламин (0,303 г) по очереди добавляли к смеси 6-бромметил-4-/3'-ме- тиланилино/хиназолина (0,3 г) и М,М-диметилацетамида (5 мл). Полученную смесь перемешивали при тем- пературе окружающей средь! в течение 16 часов. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хро- матографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и зтилацетата с возрастающей полярностью. Таким образом бьіл получен 6б-цианометил-4-/3'--метиланилино/хиназолин в виде твердого вещества (0,084 г).
Спектр ЯМР: (СбО350С003) 2,34(с.,3Н), 4,24(с.,2Н), 6,98(д.,1Н), 7,29(т.,1Н), 7,61(м.2Н), 7,83(с.,2Н), 8,56(с.,1Н), 8,62(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 72,7, Н 4,9, М 19,6 вьісчитано для С17Ні4Ма « 0,33 НгО: С 72,8, Н 5,2, М 20,095.
Пример 66.
Ди-/1-имидазолил/кетон (0,421 г) добавляли к смеси 7-карбокси-4-/3':метиланилино/хиназолина (0,558 г), тетрагидрофурана (40 мл) и М.М-диметилформамида (20 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали до 40"С в течение 90 минут. Смесь охлаждали до 5"С и в течение 40 минут вводили в зту смесь диметиламин. Смесь вьіпаривали, а остаток растирали под водой. Образовавшееся твердое вещество от- деляли и сушили. Таким образом бьл получен 7-/М,М-диметилкарбамоил/-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,55 г), температура плавления 207-20976.
Спектр ЯМР: (СО350СОз3 - СОзбОзО) 2,35(с.,3Н), 2,96(с.,3Н), 3,07(с.,3Н), 7,04(д..1Н), 7,32(т1Н), 7,63(м.,1Н), 7,66(с.,2Н), 7,82(д.,1Н), 8,6О(д.1Н), 8,64(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: Св696, Н 5,8, М 181 вьісчитано для СівНівМаО . 0,2 Нг6О: С 69,8, Н 5,9, М 181905.
Пример 67.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1, 4-хлор-б-морфолинохиназолин подвергали взаймодействию с 3З-метиланилином, что позволило получить хлористоводородную соль 4-/3'--метиланили- но/-6-морфолинохиназолина, вьіход которой составил 7695, температура плавления 276-278.
Спектр ЯМР: (СОз5ОСО»з) 2,38(с.,3Н), 3,41(м.,4Н), 3,82(м.,4Н), 7,18(д..1Н), 7,38(м.1Н), 7,48(с.1Н), 7,50(д.1Н), 7,87(с.,2Н), 8,08(с.1Н), 8,75(с.,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 63,9, 6,0, М 15,4 вьсчитано для СтівНгоМмаоО . 1него 641,
Н 5,9, М 15,895. 4-Хлор-6-морфолинохиназолин, используемьй в качестве исходного материала, получали следую- щим образом:
Смесь 5-хлор-2-нитробензойной кислоть (20,2 г) и морфолина (50 мл) перемешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньмм холодильником в течение 3 часов. Полученную смесь вьіпаривали. До- бавляли воду (100 мл) и подкисляли смесь до рН 2, вводя в нее концентрированную хлористоводородную кислоту. Осадок отделяли, промьівали водой и сушили. Таким образом бьлла получена 2-нитро-5-морфо- линобензойная кислота (24.3 г).
Смесь порции (10 г) полученного материала, катализатора, представляющего 1095 палладированньй уголь (1 г), и М,М-диметилацетамида (150 мл) нагревали до 40"С и перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 часов. Смесь фильтровали, а фильтрат вьіпаривали. Остаток растирали под слоем простого дизтилового зфира с образованием 5-морфолиноантраниловой кислоть (6,05 г).
Смесь порции (5,5 г) полученного материала и формамида (20 мл) перемешивали и нагревали до 17072 в течение 4 часов. Полученную смесь охлаждали до температурьї окружающей средь, осадок отде- ляли, по очереди промьівали формамидом, зтилацетатом и простьїм дизтиловьм зфиром и сушили. Таким образом бьіл получен б6-морфолинохиназолин-4-он (4,8 г), температура плавления 270-27376.
Фосфорилхлорид (0,664 г) добавляли к перемешанной смеси б-морфолинохиназолина (0,5 г), М,М- диметиланилина (0,471 г) и толуола (10 мл). Полученную смесь нагревали до температурь! кипения с об- ратньїм холодильником в течение 1 часа. Смесь охлаждали до температурь! окружающей средь, разбавля- ли толуолом (25 мл) и зкстрагировали разбавленньім водньім раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушили (М95054) и вьіпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках, исполь- зуя в качестве злюента смеси метиленхлорида и зтилацетата с возрастающей полярностью. Таким обра- зом бьіл получен 4-хлор-б6-морфолинохиназолин в виде твердого вещества (0,52 г).
Пример 68.
Смесь 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (0,449 г), 1,3-фенилендиамина (0,433 г) и тетрагидрофурана (16 мл) перемешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 20 ча- сов. Полученную смесь охлаждали до температурьї окружающей средьі. Осадок отделяли, промьівали простьїм дизтиловьім зфиром и сушили. Таким образом бьла получена хлористоводородная соль 4-/3'-а- миноанилино/-6,7-диметоксихиназолина (0,367 г), температура плавления 242-24376.
Спектр ЯМР: (СбОз5ОСО»з) 3,97(6.,3Н), 4,0(с.,3Н), 6,64(м.1Н), 6,95(д.1Н), 7,02(д.1Н), 7,16(т. 1), 7,87(6.1Н), 8,25(с.,1Н), 8,72(с.,1Н), 10,99(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 57,6, Н 5,0, М 16,4 вьісчитано для Сі6НієМаО» « 1НСІ» 0,1 Нг8 ОО: С 57,4, Н 5,2, М 16,7905.
Пример 69.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 68, 4-хлор-6б,7-диметоксихиназолин подвергали взаймодействию с З-аминофенолом, что позволило получить 4-/3'і-гидроксианилино/-6б,7-диметоксихина- золин, вьіход которого составил 9295, температура плавления 256-257"76.
Спектр ЯМР: (СОз50С0О3) 3,98(6.,3Н), 4,02(с.,3Н), 6,75(м.,1Н), 7,12(д.,1Н), 7,14(д.1Н), 7,25(т.1Н), 7,42(6.,1Н), 8,37(с.1Н), 8,80(с.,1Н), 9,5(широкий максимум,1Н), 11,4(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 57,1, Н 4,8, М 121 вьісчитано для Сі6Ні5МзОз « 1НСІ - 0,25 НгО : С 56,8, Н 4,9, М 124965.
Пример 70.
Смесь 4-хлор-6-пиперидинохиназолина (0,371 г), 3,4-дихлоранилина (0,243 г), изопропанола (З мл) и тетрагидрофурана (4 мл) перемешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение З часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температурьі. Осадок отделяли, промьівали тетрагидрофураном и простьім дизтиловьім зфиром и сушили. Таким образом бьіла получена хлористо- водородная соль 4-/3", 4-дихлоранилино/-б6-пиперидинохиназолина (0,331 г, 5495), температура плавления 2280760.
Спектр ЯМР: (СО350С005) 1,68(м.,6Н), 3,49(м.,4Н), 7,7-8,0(м.,5Н), 8,13(с.1Н), 8,81(с.1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 56,4, Н 4,7, М 13,6 вьісчитано для Сті9НівСі2Ма" 0.9 НОСІ: С 56,3, Н 4,7, М 13,895. 4-Хлор-6-пиперидинохиназолин, используемьй в качестве исходного материала, получали следую- щим образом:
Смесь 5-хлор-2-нитробензойной кислоть (13,7 г), пиперидина (27 мл) и М.М-диметилацетамида (100 мл) перемешивали и нагревали до 120"С в течение 18 часов. Полученную смесь вьіпаривали. Остаток растворяли в воде и подщелачивали полученньй раствор до рН 10, добавляя 2 н. водньїй раствор гидрок- сида натрия. Раствор зкстрагировали зтилацетатом. Водньїй раствор подкисляли до рН 2 , добавляя кон- центрированную хлористоводородную кислоту, и зкстрагировали зтилацетатом. Органический слой су- шили (Ма5О»4) и вьіпаривали с образованием 2-нитро-5-пиперидинобензойной кислоть (16,25 г), темпе- ратура плавления 130-140.
Смесь порции (10 г) полученного материала, катализатора, представляющего 1095 палладированньй уголь (1 г), и М,М-диметилацетамида (150 мл) нагревали до 40"С и перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 часов. Смесь фильтровали, а фильтрат вьіпаривали. Таким образом бьіла получена 5-пипери- диноантраниловая кислота в виде масла (12,1 г), которую использовали без дальнейшей очистки.
Смесь полученного материала и формамида (50 мл) перемешивали и нагревали до 170"С в течение 90 минут. Полученную смесь охлаждали до температурьї окружающей средьі. Осадок отделяли, промьва- ли формамидом и простьїм дизтиловьм зфиром и сушили. Таким образом бьіл получен б-пиперидинохина- золин-4-он (5,95 г), температура плавления 160-16670.
Фосфорилхлорид (5,37 г) добавляли к перемешанной смеси б-пиперидинохиназолина (4 г), М,М- диметиланилина (3,81 г) и толуола (70 мл). Полученную смесь нагревали до температурь! кипения с обратньмм холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали до температурьї окружающей средь, разбавляли толуолом (80 мл) и зкстрагировали разбавленньім водньім раствором хлорида аммония.
Органическую фазу сушили (Мд5О54) и вьіпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и зтилацетата с возрастаю- щей полярностью. Таким образом бьл получен 4-хлор-б6-пиперидинохиназолин в виде твердого ве- щества (2,01 г).
Пример 71.
Смесь 7-метиламино-4-/3'-метиланилино/-б-нитрохиназолина (1 г), катализатора, представляю- щего 1095 палладированньй уголь (0,1 г), и М,М-диметилацетамида (20 мл) перемешивали и нагревали до 50"С в атмосфере водорода в течение З часов. Полученную смесь охлаждали до температурь! окружаю- щей средь! и фильтровали. Фильтрат вьіпаривали, а остаток распределяли между метиленхлоридом и водньім раствором гидроксида аммония. Органическую фазу сушили (Мо5О4) и вьіпаривали. Остаток очищали пос- редством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и метано- ла с возрастающей полярностью. Таким образом бьл получен 6б-амино-7-метиламино-4-/3і-метиланилино/хи- назолин (0,056 г, 695), температура плавления 229-23276.
Спектр ЯМР: (СОз350С05з) 2,31(с.,3Н), 2,86(д.,ЗН), 5,10(широкий синглет, 2Н), 5,98(широкий синглет, 1Н), 6,65(с.,1Н), 6,в4(д. 1), 7,20(м.,1Н), 7,32(с.,1Н), 7,6О(д.,1Н), 7,62(с.1Н), 8,29(с.,1Н), 9,10(широкий синг- лет 1).
Злементньй анализ: обнаружено: С 65,9, Н 5,8, М 23,8 вьісчитано для СівНі7М»5 г 0,1 НгО - 0,15 СНоСіь:С 66,2, Н 5,9, М 23,7905. 7-Метиламино-4-/3'-метиланилино/-б-нитрохиназолин, используемьй в качестве исходного материа- ла, получали следующим образом:
Смесь 7-хлор-4-/3'-метиланилино/-6-нитрохиназолина (10,5 г), раствора метиламина в зтаноле (3095 отношение веса к обьему; 100 мл) и зтанола (100 мл) перемешивали при температуре окружающей средь! в течение 16 часов. Полученную смесь вьіпаривали с образованием целевого исходного материала, ко- торьій использовали без дальнейшей очистки.
Пример 72.
Трет-бутилнитрит (0,051 г) добавляли к смеси 6б-амино-4-/3'--метиланилино/-7-морфолинохиназолина (0,167 г), и М.М-диметилформамида (5 мл), которую предварительно нагревали до 65"С. Полученную смесь нагревали до 65"С в течение 30 минут. Добавляли вторую порцию (0,051 г) трет-бутилнитрита и переме- шивали смесь при температуре окружающей средьі в течение 65 часов. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с обращенной фазой, используя в качестве злюента смесь метанол : вода : трифторуксусная кислота с отношением 60:40:0,2 . Таким образом бьл получен 4- /3'-метиланилино/-7-морфолинохиназолин (0,066 г, 4195), температура плавления 227-22976.
Спектр ЯМР: (СОз5ОСО»з) 2,33(с.,3Н), 3,50(м.,4Н), 3,82(м.,4Н), 6,93(д..1Н), 7,14(д..1Н), 7,56(д.1Н), 7,57(6.1Н), 7,59(м.1Н), 8,49(д.,1Н), 8,75(с.1Н), 10,93(широкий синглет,1Н). 6б-Амино-4-/3'-метиланилино/-7-морфолинохиназолин, используеємьй в качестве исходного материа- ла, получали следующим образом:
Смесь 7-хлор-4-/3':метиланилино/-б-нитрохиназолина (1 г) и морфолина (0,306 мл) перемешивали и нагревали до 70"С в течение З часов. Смесь вьіпаривали, а остаток растирали под слоем метиленхорида. Та- ким образом бьл получен 4-/3'і-метиланилино/-7-морфолино-б-нитрохиназолин (1,02 г), температура плавле- ния 212-21576.
Спектр ЯМР: (СбО350С003) 2,34(6.,3Н), 3,11(т.,4Н), 3,74(т.,4Н), 6,97(д.1Н), 7,28(т.1Н), 7,31(с.1Н), 7,62(6.,1Н), 7,64(д.1Н), 8,58(с.,1Н), 9,19(с.,1Н), 9,90(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 55,7, Н 16,4, М 4,7 вьісчитано для Сті9НіоМ5Оз г 0,73 СНоСі»: С 55,4, Н 16,4, М 4,690.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 70, за исключением того, что реакцию осуществ- ляли при температуре окружающей средьі, производили восстановление 4-/3'і'-метиланилино/-7-морфо- лино-б6-нитрохиназолина с образованием 6б-амино-4-/3'-метиланилино/-7-морфолинохиназолина, вьїход ко- торого составил 4895, температура плавления 211-21376.
Спектр ЯМР: (СОз350С05з) 2,32(с.,3Н), 2,98(м.,4Н), 3,84(м.,4Н), 5,24(широкий синглет,2Н), 6,92(д.1Н), 7,18(6.1Н), 7,25(т.1Н), 7,52(6.,1Н), 7,62(д.,1Н), 8,38(с.,1Н), 9,37 (широкийсинглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: Св67,7,Нб6а4, М 20,5 вьісчитано для СізНаїМ5О: С 68,0, Н 6,3, М 20,99.
Пример 73.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 1, за исключением того, что реакционную смесь нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 2 часов, соответствующий 4-х- лор-хиназолин подвергли взаймодействию с соответствующим анилином, что позволило получить хлорис- товодороднье соли (если нет специального указания) соединений, приведенньїх в следующей таблице, соответствие структур которьїх бьіло подтверждено спектроскопией протонного магнитного резонанса и злементньїм анализом.
Таблица 4 ре (ВІ) а
НИ ей ра | (в) т на ем
Пример 73 (Вт (82) Температура
Мо соединения плавления (С) а
Примечания. а. Зтот продукт, первоначально полученньй в виде хлористоводородной соли, превращали в сво- бодное основание следующим образом.
Соль обрабатьвали смесью метиленхлорида и 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Получен- ную смесь фильтровали, отделенное твердоеє вещество промьівали смесью метиленхлорид : метанол с соотношением 10:1 и сушили. Таким образом бьіло получено целевое свободное основаниє, температура плавления 224076.
Спектр ЯМР: (СОз350С003) 3,97(с.,3Н), 4,0(м.,3Н), 7,22(м.,1Н), 7,55(м.1Н), 7,62(м.1Н), 7,83(с.1Н), 8,16(м.,1Н), 8,38(м.,1Н), 8,56(с.,1Н), 9,67 (широкий синглет, 1Н)
Злементньй анализ: обнаружено: Св6б60,нНавб, М 18,0 вьісчитано для Сі7іНі4МаО»2 "0,2 Нг2О: С 65,9, На4,7, М18,195. р. Для зтого продукта бьіли получень следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 58,3, Н 5,0, М 11,2 вьісчитано для СівНі7МзОз - 1 НС - 0,5 Н2О:С 58,6, Н 5.2, М 11,495 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР:(СОз350С0Оз3) 2,62(с.,3Н), 3,99(с.,3Н), 4,04(с.,3Н), 7,А3(с.1Н), 7,62(м.,1Н), 7,90(м.,1Н) , 8,05(м.,1Н), 8,29(м.,1Н), 8,47(с.,1Н), 8,84(с.1Н), 11,74(широкий синг- лет 1). с. Зтот продукт, первоначально полученньй в виде хлористоводородной соли, превращали в свобод- ное основание следующим образом.
Соль распределяли между зтилацетатом и 1 н. водньім раствором гидроксида натрия. Органическую фазу промьівали рассолом, сушили (Мд5Ой) и виіпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на колонках, используя в качестве злюента смеси метиленхлорида и метанола с соотношением 19:1. Та- ким образом бьіло получено целевое свободное основаниє, температура плавления »24076.
Спектр ЯМР: (СОз5ОСО») 3,82(с.,6Н), 7,05-7, 35 (м., ЗН), 7,72(м.1Н), 8,21(с.1Н), 9,34(широкий синг- лет 1).
Злементньй анализ: обнаружено: С 60,6, Н41, М 13,4 вьісчитано для Сів6НізЕ2Мз3О2 : С 60,6, Н 4,1, М 132965. й. Для зтого продукта бьіли полученьї следующие результать! злементного анализа: обнаружено: С 67,8, Н 6,9, М 15,3 вьісчитано для СгоНг2Ма " 1,03 НС: С 67,4, Н 6,5, М 15,79 и следующие характеристические даннье спектра ЯМР:(СОз350С0Оз3) 1,63(м.,6Н), 2,35(с.,3Н), 3,45(м.,4Н), 7,13(д.1Н), 7,36(м.,1Н), 7,45(м.,2Н),7,75(д.1Н), 7,84(м.,1Н),8,69(с.,1Н),8,88(д.,1Н),11,2(широкий синглет,1Н).
Пример 74.
Смесь 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (0,674 г), 1,2-фенилендиамина (0,649 г) и тетрагидрофурана (24 мл) перемешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 40 ча- сов. Полученную смесь охлаждали до температурьї окружающей средьі. Осадок отделяли, промьівали простьїм дизтиловьім зфиром и сушили. Таким образом бьла получена хлористоводородная соль 4-/2'-а- миноанилино/-6б,7-диметоксихиназолина (0,83 г, 8395), температура плавления 241-243"6.
Спектр ЯМР: (СОз350С00з3) 3,98(с.,6Н), 6б,б8(м.,1Н), 6,87(д.,1Н), 7,12(м.2Н), 7,40(с.,1Н), 8,29(с.1Н), 8,68(с.,1Н), 11,05(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 57,9, Н 5,2, М 16,6 вьсчитано для СівНівМаО» . 1 НС : с 57,7,
Н 5,15, М 16,8 95.
Пример 75.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 74, 4-хлор-6б,7-диметоксихиназолин подвергали взаймодействию с 1,4-фенилендиамином, в результате чего бьіла получена хлористоводородная соль 4- /д4-аминоанилино/-6,7-диметокси-хиназолина, вьїход которой составил 8595, температура плавления 274- 21676.
Спектр ЯМР: (СОз350С0Оз3) 3,95(с.,3Н), 3,98(с.,3Н), 6,75(д.,2Н), 7,35(6.,1Н), 7,38(д.,2Н), 8,25(с6.1Н), 8,67(с.,1Н), 11,05(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 57,6, Н 5,0, М 16,9 вьсчитано для СівНівМаО» . 1 Не: с 57,7,
Н 5,15, М 16895.
Пример 76.
Цианбромгидрид натрия (0,013 г) добавляли к смеси 6б-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0 5 г), формальдегида (3795 раствор в воде, 0.16 мл) и М,М-диметилацетамида (5 мл). Полученную смесь переме- шивали при температуре окружающей средь! в течение 1 часа. Зту смесь нейтрализовали добавлением ледяной уксусной кислотьі. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колон- ках с использованием в качестве злюента смесей метиленхлорида и метанола с возрастающей полярност- ью. Таким образом бьлл получен б-метиламино-4-/3'--метиланилино/хиназолин (0,15 г, 2895), температура плавления 99-10276.
Спектр ЯМР: (СОз5О0С0О»з) 2,34(с.,3Н), 2,85(д.,ЗН), 6,32(кв.,1Н), 6,96(д.,1Н), 7,20(д.1Н), 7,28(м.,2Н), 7,54(д.1Н), 7,6(м.,2Н), 8,48(с.1Н), 9,52(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 70,8, Н 5,9, М 20,5 вьсчитано для СтівНівМа . 0,4 но: с 70,7,
Нв,2, М 20,695.
Пример 77.
Смесь 6-амино-4-/3'-метиланилино/хиназолина (0,05 г), бензальдегида (0,02 мл) и метанола (5 мл) перемешивали и нагревали до температурь! кипения с обратньім холодильником в течение 1 часа.
Полученную смесь охлаждали до температурьї окружающей средь! и порциями добавляли борогидрид натрия (0,0076 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей средь в течение 16 часов.
Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смеси метиленхлорид : зтилацетат с соотношением 4:1. Таким образом бьл получен б-бензиламино-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,068 г).
Спектр ЯМР: (СОз50С05з) 2,35(с6.,3Н), 4,36б(д.1Н), 6,67(т.,1Н), 6,93(д. 1), 7,2-7,7(м.,11Н), 8,33(6.1Н), 9,26 (широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 77,3, 61, М 16,0 вьісчитано для Сг2НгоМа " 0,125 НгО: С 771, Н 5,9, М 164965.
Пример 78.
М,М-диметилацетамид (3 мл) насьшщали газообразньм диметиламином и добавляли 6-/2-хлораце- тамидо/-4-/3--метиланилино/хиназолин (0.2 г). Полученную смесь перемешивали при температуре окру- жающей средьї! в течение 18 часов. Смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках, используя в качестве злюента смеси метиленхлорида и метанола с возрастающей полярностью.
Таким образом бьіл получен 6-/2-диметиламиноацетамидо/-4-/3'-метиланилино/хиназолин (0,127 г, 62905), температура плавления 146-148760.
Спектр ЯМР: (СОз350С05з) 2,32(с.,9Н), 3,14(с.2Н), 6,94(д.1Н), 7,26(т..1Н), 7,65(м.,2Н), 7,75(д.1Н), 8,13(м.1Н), 8,53(с.1Н), 8,61(д.1Н), 9 6б4А(широкий синглет,1Н), 9,89(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 67,7, Н 6,5, М 20,6 вьсчитано для СіоНгі М5О : с 68,0, н 6,3,
М 20,995.
Пример 79.
В соответствии с процедурой, описанной в примере 11, хлористоводородную соль 4-/3'і-аминоа- нилино/-6,7-диметоксихиназолина подвергли взаймодействию с уксусньм ангидридом. Неочищенньй продукт очищали посредством хроматографиий на колонках с использованием в качестве злюента сме- си метиленхлорид : метанол : аммиак с соотношением 150:8:1. Таким образом бьл получен 4-/3'-а- цетамидоанилино/-6,7-диметоксихиназолин, вьіход которого составил 4796, температура плавления 252-25570.
Спектр ЯМР: (СОз5ОС0Оз) 2,06(с.,3Н), 3,94(с.,3Н), 3,96(с.,3Н), 7,18(с.,1Н), 7,27-7,35(м.,2Н), 7,45(м.1Н), 7,87(с.,1Н), 8,06(с.1Н), 8,45(с.,1Н), 9,5(широкий синглет,1Н), 9,9(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ:
обнаружено: С 62,9, Н 5,5, М 161 вьсчитано для СівНівМаОз . 0,25 но :
С 63,1, Н 5,4, М 16,395.
Пример 80.
Смесь хлористоводородной соли 4-/3'-аминоанилино/-6,7-диметоксихиназолина (0,083 г), бензоилх- лорида (0,042 г), тризтиламина (0,101 г) и М.М-диметилформамида (1,5 мл) перемешивали при температу- ре окружающей средь в течение 20 часов. Полученную смесь вьіпаривали, а остаток очищали посредст- вом хроматографии на колонках с использованием в качестве злюента смеси метиленхлорид : метанол : аммиак с соотношением 100:8:1. Таким образом бьіл получен 4-/3'-"бензамидоанилино/-6,7-диметоксихина- золин (0,15 г, 1595), температура плавления 239-24276.
Спектр ЯМР: (СОз350С0з) 3,92(с.,3Н), 3,96(с.,3Н), 7,18(с.,1Н), 7,34(т.,1Н), 7,45-7 63(м.,5Н), 7,87(с.1Н), 7,96(м.,2Н), 8,26(т.1Н), 8,45(с.,1Н), 9,52(широкий синглет,1Н), 10,29(широкий синглет,1Н).
Злементньй анализ: обнаружено: С 65,9, Н 5,3, М 13,0 вьісчитано для СгзіНгоМаОз г" 0,3 СНЗзОН . 0,75 НгО:С 66,1, Н 5,4, М 13,295.
Пример 81.
Ниже иллюстрируются типичнье фармацевтические лекарственнье формьі, содержащие соедине- ние формуль І или его фармацевтически приемлемую соль (далее соединение Х), которье предназначень для предупреждения или лечения раковьїхх заболеваний у людей. (а) Таблетки | мг/таблетка
Соединение Х 100
Лактоза(Европейская фармакопея) 182.75
Натрий-кроскармеллоза 12.0
Маийисовьй крахмал в виде пасть! (паста 595 отношением весакобьему) 2.25
Стеарат магния 3.0 (р) Таблетки ЇЇ мг/таблетка
Соединение Х 50
Лактоза(Европейская фармакопея) 223.75
Натрий-кроскармеллоза 6.0
Майсовьй крахмал 15.0 поливинилпирролидон в виде пасть (паста 595 отношением весакобьему) 2.25
Стеарат магния 3.0 (с) Таблетки ПІ мг/таблетка
Соединение Х 1.0
Лактоза(Европейская фармакопея) 93.25
Натрий-кроскармеллоза 4.0
Маийисовьй крахмал в виде пасть! (паста 595 отношением весакобьему) 0.75
Стеарат магния 1.0 (9) Капсуль! мг/капсула
Соединение Х 10
Лактоза(Европейская фармакопея) 488.5
Стеарат магния 1.5 (е) Состав для иньекций | (50 мг/мл)
Соединение Х 5.095 отношение веса к обьему 1 М раствор гидроксида натрия 15.095 обьемное отношение 0.1 М раствор хлористоводо- родной кислоть! (для до- ведения показателя рН до 7.6)
Полизтиленгликоль 400 4.590о отношение веса к обьему
Вода для иньекций до 10090 () Состав для иньекций ЇЇ (10 мг/мл)
Соединение Х 1.095 отношение веса к обьему
Фосфат натрия (Британская фармакопея) 3. 696 отношение веса к обьему
1 М раствор гидроксида натрия 15.0956 обьеемное отношение
Вода для иньекций до 10090 (д) Составдля иньекций ПІ (1 мг/мл, с буфе- ром до рН 6)
Соединение Х 0.195 отношение веса к обьему
Фосфат натрия (Британская фармакопея) 2.2696 отноше- ние веса к обьему
Лимонная кислота 0.389565 отноше- ние веса к обье- му
Полизтиленгликоль 400 3.595 отношение веса к обьему
Вода для иньекций до 10090
Примечание:
Вьішеуказанньсе составь! можно получить обьічньіми способами, которне хорошо известньі в фарма- кологии. На таблетки (а)-(с) может наноситься знтеросолюбильное покрьтие с помощью известньїх ме- тодов, например, покрьітие из ацетофталата целлюлозь!.
ХИМИЧЕСКИЕ ФОРМУЛЬ ре (ВІ) а
НИ ей ра | (В) т ни ем І
Фе
М, зе Ї й
СУ (В) ває т ре (В) а
Нам ІМ
Тираж 50 екз.
Відкрите акціонерне товариство «Патент»
Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929201095A GB9201095D0 (en) | 1992-01-20 | 1992-01-20 | Quinazoline derivatives |
| GB929213572A GB9213572D0 (en) | 1992-06-26 | 1992-06-26 | Quinazoline derivatives |
| GB929223735A GB9223735D0 (en) | 1992-11-12 | 1992-11-12 | Quinazoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA34426C2 true UA34426C2 (uk) | 2001-03-15 |
Family
ID=27266013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA93002840A UA34426C2 (uk) | 1992-01-20 | 1993-04-22 | Похідне хіназоліну, спосіб його одержання, фармацевтична композиція на його основі |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5457105A (uk) |
| EP (1) | EP0566226B1 (uk) |
| KR (1) | KR100229294B1 (uk) |
| AT (1) | ATE130000T1 (uk) |
| AU (1) | AU661533B2 (uk) |
| CA (1) | CA2086968C (uk) |
| CZ (1) | CZ282038B6 (uk) |
| DE (1) | DE69300754T2 (uk) |
| DK (1) | DK0566226T3 (uk) |
| ES (1) | ES2078798T3 (uk) |
| FI (1) | FI111631B (uk) |
| GB (1) | GB9300059D0 (uk) |
| GR (1) | GR3018143T3 (uk) |
| HK (1) | HK36497A (uk) |
| HU (2) | HU221622B1 (uk) |
| IL (1) | IL104479A (uk) |
| NO (1) | NO301541B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ245662A (uk) |
| RU (1) | RU2127263C1 (uk) |
| SK (1) | SK281551B6 (uk) |
| TW (1) | TW283146B (uk) |
| UA (1) | UA34426C2 (uk) |
Families Citing this family (674)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
| US6645969B1 (en) | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| USRE37650E1 (en) | 1991-05-10 | 2002-04-09 | Aventis Pharmacetical Products, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| US5714493A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US7772432B2 (en) | 1991-09-19 | 2010-08-10 | Astrazeneca Ab | Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors |
| US5792771A (en) * | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
| US5712395A (en) * | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
| US5981569A (en) * | 1992-11-13 | 1999-11-09 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
| US5763441A (en) * | 1992-11-13 | 1998-06-09 | Sugen, Inc. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
| GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| PH31122A (en) * | 1993-03-31 | 1998-02-23 | Eisai Co Ltd | Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds. |
| GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9325217D0 (en) * | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| AU739382B2 (en) * | 1993-12-10 | 2001-10-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
| US5700823A (en) * | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| IL112248A0 (en) * | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| US6524832B1 (en) * | 1994-02-04 | 2003-02-25 | Arch Development Corporation | DNA damaging agents in combination with tyrosine kinase inhibitors |
| AU686843B2 (en) * | 1994-02-23 | 1998-02-12 | Pfizer Inc. | 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents |
| WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| ATE159257T1 (de) * | 1994-05-03 | 1997-11-15 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung |
| DK0783505T3 (da) * | 1994-09-29 | 2001-07-02 | Novartis Ag | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner og deres anvendelse |
| TW321649B (uk) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| AU778961B2 (en) * | 1995-03-30 | 2004-12-23 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives |
| DK0817775T3 (da) | 1995-03-30 | 2001-11-19 | Pfizer | Quinazolinderivater |
| DE69609602T2 (de) * | 1995-04-03 | 2001-04-12 | Novartis Ag | Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung |
| US5721277A (en) * | 1995-04-21 | 1998-02-24 | Sugen, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
| GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
| US5932574A (en) * | 1995-04-27 | 1999-08-03 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
| US5639757A (en) * | 1995-05-23 | 1997-06-17 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
| US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
| US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| US6147106A (en) | 1997-08-20 | 2000-11-14 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
| EP0832073B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-01-16 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
| US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
| US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| US5763470A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-09 | Sugen Inc. | Benzopyran compounds and methods for their use |
| US6316635B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| US6716575B2 (en) | 1995-12-18 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| US7119174B2 (en) | 1995-12-18 | 2006-10-10 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders |
| GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| ZA9756B (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Warner Lambert Co | Process for preparing 4,6-disubstituted pyrido[3,4-d]-pyrimidines |
| US5760041A (en) * | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
| BR9707495A (pt) * | 1996-02-13 | 1999-07-27 | Zeneca Ltd | Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente |
| GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
| KR100489174B1 (ko) * | 1996-03-05 | 2005-09-30 | 제네카-파마 소시에떼아노님 | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 |
| SI0892789T2 (sl) | 1996-04-12 | 2010-03-31 | Warner Lambert Co | Ireverzibilni inhibitorji tirozin kinaz |
| GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| ID19609A (id) * | 1996-07-13 | 1998-07-23 | Glaxo Group Ltd | Senyawa-senyawa heterosiklik |
| ATE232863T1 (de) * | 1996-08-06 | 2003-03-15 | Pfizer | Substituierte pyrido- oder pyrimidogruppen enthaltende 6,6- oder 6,7-bicyclische derivate |
| AU4342997A (en) * | 1996-09-13 | 1998-04-02 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders |
| US6004967A (en) * | 1996-09-13 | 1999-12-21 | Sugen, Inc. | Psoriasis treatment with quinazoline compounds |
| GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP0837063A1 (en) * | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| US6225318B1 (en) | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
| CA2272705C (en) * | 1996-11-27 | 2003-03-18 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
| US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| US6818440B2 (en) | 1997-04-28 | 2004-11-16 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders |
| AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
| US5929080A (en) * | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
| US6316429B1 (en) | 1997-05-07 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Bicyclic protein kinase inhibitors |
| US6486185B1 (en) | 1997-05-07 | 2002-11-26 | Sugen, Inc. | 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US6316479B1 (en) | 1997-05-19 | 2001-11-13 | Sugen, Inc. | Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders |
| US6228641B1 (en) | 1997-05-20 | 2001-05-08 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders |
| US7115710B2 (en) | 1997-06-11 | 2006-10-03 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of PTP related disorders |
| US6987113B2 (en) | 1997-06-11 | 2006-01-17 | Sugen, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US6342593B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-01-29 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of ALP related disorders |
| US6388063B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-05-14 | Sugen, Inc. | Diagnosis and treatment of SAD related disorders |
| US6130238A (en) * | 1997-06-20 | 2000-10-10 | Sugen, Inc. | 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6313158B1 (en) | 1997-06-20 | 2001-11-06 | Sugen, Inc. | Bioavailability of 3-heteroarylidenyl-2-indolinones active as protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6114371A (en) * | 1997-06-20 | 2000-09-05 | Sugen, Inc. | 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6051593A (en) | 1997-06-20 | 2000-04-18 | Sugen, Inc. | 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6235769B1 (en) | 1997-07-03 | 2001-05-22 | Sugen, Inc. | Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase |
| ZA986729B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
| ZA986732B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
| US6251912B1 (en) | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
| AU8689298A (en) | 1997-08-05 | 1999-03-01 | Sugen, Inc. | Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
| AU737092B2 (en) * | 1997-08-15 | 2001-08-09 | Cephalon, Inc. | Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer |
| EP1005470B1 (en) | 1997-08-22 | 2007-08-01 | AstraZeneca AB | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
| US6133305A (en) * | 1997-09-26 | 2000-10-17 | Sugen, Inc. | 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity |
| DK1017384T3 (da) | 1997-09-26 | 2005-01-31 | Zentaris Gmbh | Azabenzimidazolbaserede forbindelser til modulation af serin/threoninproteinkinasefunktion |
| UA71555C2 (en) | 1997-10-06 | 2004-12-15 | Zentaris Gmbh | Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives |
| US6323209B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-11-27 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps |
| RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
| US6495353B1 (en) | 1998-01-21 | 2002-12-17 | Sugen, Inc. | Human orthologues of wart |
| US6531502B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-03-11 | Sugen, Inc. | 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
| CA2321307A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Venkatachala L. Narayanan | Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs |
| US20030224001A1 (en) * | 1998-03-19 | 2003-12-04 | Goldstein Neil I. | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
| US6514981B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-02-04 | Sugen, Inc. | Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds |
| AU3642499A (en) | 1998-04-14 | 1999-11-01 | Sugen, Inc. | Ste20-related protein kinases |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
| WO1999061428A1 (en) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
| SK287132B6 (sk) | 1998-05-29 | 2009-12-07 | Sugen, Inc. | Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyrolom substituovaný 2-indolinón, súprava obsahujúca uvedenú kompozíciu a použitie pyrolom substituovaného 2-indolinónu |
| US6384223B1 (en) | 1998-07-30 | 2002-05-07 | American Home Products Corporation | Substituted quinazoline derivatives |
| US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
| EP1117397A1 (en) | 1998-08-31 | 2001-07-25 | Sugen, Inc. | Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| US6680335B2 (en) | 1998-09-28 | 2004-01-20 | Sugen, Inc. | Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds |
| US6297258B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| BR9914164A (pt) | 1998-09-29 | 2001-06-26 | American Cyanamid Co | Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto |
| US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| EP1117653B1 (en) * | 1998-10-01 | 2003-02-05 | AstraZeneca AB | Quinoline and quinazoline derivatives and their use as inhibitors of cytokine mediated diseases |
| UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
| JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
| PL199802B1 (pl) | 1999-02-10 | 2008-10-31 | Astrazeneca Ab | Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania |
| DE19911509A1 (de) * | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| SK287238B6 (sk) | 1999-03-17 | 2010-04-07 | Astrazeneca Ab | Amidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie |
| US7064114B2 (en) * | 1999-03-19 | 2006-06-20 | Parker Hughes Institute | Gel-microemulsion formulations |
| US6258820B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-07-10 | Parker Hughes Institute | Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines |
| RS49836B (sr) | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
| IL146480A0 (en) * | 1999-05-14 | 2002-07-25 | Imclone Systems Inc | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists |
| US6126917A (en) * | 1999-06-01 | 2000-10-03 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography |
| CA2375259C (en) | 1999-06-21 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
| WO2001004111A1 (en) | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Glaxo Group Limited | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
| US6432979B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-08-13 | American Cyanamid Company | Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer |
| US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
| RU2002110461A (ru) * | 1999-09-21 | 2004-03-10 | Астразенека Аб (Se) | Производные хиназолина и их применение в качестве фармацевтических веществ |
| IL148489A0 (en) * | 1999-09-21 | 2002-09-12 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2001025218A1 (fr) * | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Japan Energy Corporation | Nouveaux derives de quinazoline |
| GB9924092D0 (en) * | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| SV2002000205A (es) * | 1999-11-01 | 2002-06-07 | Lilly Co Eli | Compuestos farmaceuticos ref. x-01095 |
| GB9925958D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Bundred Nigel J | Therapeutic use |
| EP1676845B1 (en) * | 1999-11-05 | 2008-06-11 | AstraZeneca AB | New quinazoline derivatives |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| US6878733B1 (en) | 1999-11-24 | 2005-04-12 | Sugen, Inc. | Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases |
| UA75055C2 (uk) * | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
| AU2001236698A1 (en) | 2000-02-07 | 2001-08-14 | Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft | 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
| GB0002952D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Pharma Mar Sa | Process for producing kahalalide F compounds |
| ES2290117T3 (es) | 2000-02-15 | 2008-02-16 | Sugen, Inc. | Inhibidores de proteina quinasa 2-indolina sustituida con pirrol. |
| MXPA02009891A (es) * | 2000-04-07 | 2003-03-27 | Astrazeneca Ab | Compuestos de quinazolina. |
| UA73993C2 (uk) * | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| AU2001295002B2 (en) * | 2000-08-09 | 2007-05-31 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
| WO2002016352A1 (en) | 2000-08-21 | 2002-02-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
| DE10042059A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE60144284D1 (de) | 2000-11-01 | 2011-05-05 | Millennium Pharm Inc | Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| US6582919B2 (en) | 2001-06-11 | 2003-06-24 | Response Genetics, Inc. | Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates |
| US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| AR042586A1 (es) | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| ES2728739T3 (es) | 2001-02-19 | 2019-10-28 | Novartis Pharma Ag | Derivado de rapamicina para el tratamiento de un tumor sólido asociado con angiogénesis desregulada |
| CA2439143A1 (en) * | 2001-02-26 | 2002-09-06 | Mcgill University | Combi-molecules having signal transduction inhibitory properties and dna damaging properties |
| US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
| MXPA03008560A (es) | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
| WO2002079498A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Merck & Co., Inc. | In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors |
| JP4660067B2 (ja) | 2001-04-24 | 2011-03-30 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗血管新生剤とＴＮＦαとを用いる組合せ療法 |
| US7589180B2 (en) | 2001-05-11 | 2009-09-15 | Abbott Laboratories Inc. | Specific binding proteins and uses thereof |
| US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
| US20110313230A1 (en) | 2001-05-11 | 2011-12-22 | Terrance Grant Johns | Specific binding proteins and uses thereof |
| WO2002092577A1 (en) * | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| SK14042003A3 (sk) | 2001-05-16 | 2004-05-04 | Novartis Ag | Kombinácia N-{5-[4-metylpiperazinometyl)benzoylamido]-2- metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamínu chemoterapeutického činidla a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje |
| AU2002350105A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
| KR100397792B1 (ko) | 2001-06-28 | 2003-09-13 | 한국과학기술연구원 | 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-ｇ]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법 |
| US6642232B2 (en) | 2001-10-10 | 2003-11-04 | Sugen, Inc. | 3-[4-Substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2- indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| GB0126433D0 (en) * | 2001-11-03 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| EP1471910A2 (en) * | 2002-01-17 | 2004-11-03 | Neurogen Corporation | Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin receptors |
| AU2003202094B2 (en) | 2002-02-01 | 2009-10-08 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
| ATE465738T1 (de) * | 2002-02-26 | 2010-05-15 | Astrazeneca Ab | Neue kristalline formen der krebsbekämpfenden verbindung zd1839 |
| NZ534513A (en) * | 2002-02-26 | 2007-04-27 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of iressa comprising a water-soluble cellulose derivative |
| GB0204392D0 (en) * | 2002-02-26 | 2002-04-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compound |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TWI324597B (en) * | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US7078409B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| DE60311788T2 (de) * | 2002-04-16 | 2007-11-22 | Astrazeneca Ab | Kombinationstherapie zur behandlung von krebs |
| DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| CA2483594C (en) | 2002-05-16 | 2011-02-15 | Novartis Ag | Use of edg receptor binding agents in cancer |
| CA2486270C (en) | 2002-06-05 | 2015-07-28 | Genentech, Inc. | Vegfr modulating agents and methods for liver growth and liver protection |
| GB0221245D0 (en) * | 2002-09-13 | 2002-10-23 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| GB0223854D0 (en) * | 2002-10-12 | 2002-11-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| GB0304367D0 (en) * | 2003-02-26 | 2003-04-02 | Pharma Mar Sau | Methods for treating psoriasis |
| US7432275B2 (en) * | 2002-12-13 | 2008-10-07 | Neurogen Corporation | Carboxylic acid, phosphate or phosphonate substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators |
| WO2004056807A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| EP1594504A4 (en) * | 2003-01-23 | 2008-12-17 | T K Signal Ltd | NEW IRREVERSIBLE EGF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS AND THEIR USES FOR THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC PURPOSES |
| US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| EP1622941A2 (en) * | 2003-03-20 | 2006-02-08 | ImClone Systems Incorporated | Method of producing an antibody to epidermal growth factor receptor |
| GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| MXPA05012461A (es) | 2003-05-19 | 2006-02-22 | Irm Llc | Compuestos y composiciones inmunosupresores. |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| KR101126560B1 (ko) | 2003-05-30 | 2012-04-05 | 도꾜 다이가꾸 | 약제 반응 예측 방법 |
| US20070036795A1 (en) | 2003-06-09 | 2007-02-15 | Samuel Waksal | Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular agonist |
| ES2293251T3 (es) | 2003-06-10 | 2008-03-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de 1,3,4-triaza-fenaleno y 1,3,4,6-tetraazafenaleno. |
| GB0317663D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition |
| JP2007500177A (ja) * | 2003-07-29 | 2007-01-11 | アストラゼネカ アクチボラグ | チロシンキナーゼ阻害剤としてのピペリジルキナゾリン誘導体 |
| GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| MXPA06001254A (es) | 2003-07-31 | 2006-05-17 | Sanofi Aventis | Derivados de aminoquinolina y su uso como ligantes de adenosina a3. |
| GB0318422D0 (en) | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BRPI0413281A (pt) | 2003-08-06 | 2006-10-10 | Sugen Inc | 3-ciclopentilideno-1,3,dihidroindol-2-onas geometricamente restringidas como potentes inibidores de proteìna cinase |
| GB0321066D0 (en) * | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Pharma Mar Sau | New antitumoral compounds |
| WO2005026156A1 (en) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| EP1667991B1 (en) | 2003-09-16 | 2008-05-14 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| JP2007505878A (ja) * | 2003-09-19 | 2007-03-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
| RU2370494C2 (ru) * | 2003-09-19 | 2009-10-20 | Астразенека Аб | Производные хиназолина |
| MXPA06003341A (es) * | 2003-09-25 | 2006-06-08 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
| GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
| WO2005032481A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as medicaments |
| DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
| WO2005048928A2 (en) * | 2003-11-12 | 2005-06-02 | George Mason Intellectual Property | Methods for treating viral infection |
| GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| WO2005048953A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Ambit Biosciences Corporation | Amide derivatives as kinase modulators |
| WO2005067667A2 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators |
| CN1914182B (zh) | 2004-02-03 | 2011-09-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
| BRPI0400869B8 (pt) * | 2004-03-02 | 2021-05-25 | Univ Estadual Campinas Unicamp | novos compostos derivados de 4-anilinoquinazolinas com propriedade inibidora de adenosinacinases |
| WO2005080352A2 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Rexahn Corporation | Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof |
| PL1735348T3 (pl) | 2004-03-19 | 2012-11-30 | Imclone Llc | Ludzkie przeciwciało przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu |
| BRPI0508286B8 (pt) | 2004-03-31 | 2021-05-25 | Dana Farber Cancer Inst Inc | método para determinar a probabilidade de eficácia de um inibidor da tirosina quinase egfr para tratar câncer, uso de um inibidor da tirosina quinase de egfr, sonda, kit, e, par de iniciadores |
| AR048927A1 (es) | 2004-04-07 | 2006-06-14 | Novartis Ag | Compuestos heterociclicos como inhibidores de proteinas de apoptosis (iap); composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa |
| NZ550796A (en) | 2004-05-06 | 2010-07-30 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
| CA2565721C (en) | 2004-05-06 | 2015-10-06 | Bioresponse, L.L.C. | Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas |
| CA2566647A1 (en) * | 2004-05-13 | 2005-12-22 | Imclone Systems Incorporated | Inhibition of macrophage-stimulating protein receptor (ron) |
| EP2277595A3 (en) | 2004-06-24 | 2011-09-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101072758B (zh) | 2004-10-12 | 2013-07-31 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉衍生物 |
| ATE501148T1 (de) | 2004-12-14 | 2011-03-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel |
| ATE497762T1 (de) | 2004-12-30 | 2011-02-15 | Bioresponse Llc | Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus |
| US20060188498A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors |
| US20090155247A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-06-18 | Ashkenazi Avi J | Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors |
| ES2431843T3 (es) | 2005-02-23 | 2013-11-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Derivado de quinazolina que tiene actividad inhibidora de tirosina quinasa |
| EP1856095B1 (en) | 2005-02-26 | 2011-08-24 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| US7358256B2 (en) * | 2005-03-28 | 2008-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | ATP competitive kinase inhibitors |
| KR20080002939A (ko) * | 2005-04-12 | 2008-01-04 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 나노입자형 퀴나졸린 유도체 제제 |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2611149A1 (en) | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Schering Corporation | Anti-igf1r antibody formulations |
| CA2678008C (en) | 2005-06-17 | 2013-07-30 | Imclone Systems Incorporated | Methods of treating a secondary bone tumor with anti-pdgfralpha antibodies |
| ATE520979T1 (de) * | 2005-08-24 | 2011-09-15 | Bristol Myers Squibb Co | Biomarker und verfahren zur bestimmung der empfindlichkeit gegenüber modulatoren des egf(epidermal growth factor)-rezeptors |
| AU2006288716A1 (en) * | 2005-09-06 | 2007-03-15 | T.K. Signal Ltd. | Polyalkylene glycol derivatives of 4- (phenylamino)quinazolines useful as irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase |
| WO2007034144A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Astrazeneca Ab | 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| AU2006201635A1 (en) * | 2005-10-20 | 2007-05-10 | Ludwig Institute For Cancer Research | Novel inhibitors and methods for their preparation |
| US8404697B2 (en) | 2005-11-11 | 2013-03-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
| KR20080071600A (ko) | 2005-11-21 | 2008-08-04 | 노파르티스 아게 | Ｍｔｏｒ 억제제를 사용하는 신경내분비 종양 치료법 |
| CN101341133A (zh) * | 2005-12-22 | 2009-01-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 喹唑啉衍生物，其制备方法及其作为抗癌药的用途 |
| CN101003514A (zh) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| CN101484587B (zh) | 2006-02-03 | 2014-02-12 | 英克隆有限责任公司 | Igf-ir拮抗剂作为辅药用于前列腺癌的治疗 |
| PE20070978A1 (es) * | 2006-02-14 | 2007-11-15 | Novartis Ag | COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks) |
| JP2009528336A (ja) * | 2006-03-02 | 2009-08-06 | アストラゼネカ アクチボラグ | キノリン誘導体 |
| UY30183A1 (es) | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
| GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| US20070231298A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-04 | Cell Genesys, Inc. | Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations |
| CN101415424B (zh) | 2006-04-05 | 2012-12-05 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合 |
| CA2645633A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
| TW200808739A (en) * | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
| BRPI0710510A2 (pt) | 2006-04-19 | 2011-08-16 | Novartis Ag | compostos indazol e processos para inibição de cdc7 |
| BRPI0711385A2 (pt) | 2006-05-09 | 2011-11-08 | Novartis Ag | combinação compreendendo um quelante de ferro e um agente anti-neoplástico e seu uso |
| EA200802058A1 (ru) | 2006-05-09 | 2009-06-30 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции |
| CA2655997A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Schering Corporation | Igfbp2 biomarker |
| CN101100466B (zh) | 2006-07-05 | 2013-12-25 | 天津和美生物技术有限公司 | 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用 |
| SG174774A1 (en) * | 2006-09-11 | 2011-10-28 | Curis Inc | Quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety |
| EP2061469B8 (en) * | 2006-09-11 | 2014-02-26 | Curis, Inc. | Quinazoline based egfr inhibitors |
| US7547781B2 (en) | 2006-09-11 | 2009-06-16 | Curis, Inc. | Quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
| KR20090077914A (ko) * | 2006-09-11 | 2009-07-16 | 쿠리스 인코퍼레이션 | 항증식제로서의 다작용성 소분자 |
| EP2845912A1 (en) | 2006-09-12 | 2015-03-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker |
| RU2492864C2 (ru) | 2006-09-18 | 2013-09-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ лечения рака, несущего мутации egfr |
| EP2077819A4 (en) * | 2006-09-28 | 2011-05-25 | Follica Inc | METHODS, MATERIALS, AND COMPOSITIONS FOR GENERATING NEW CELLULAR FOLLICLES AND PUSHING HAIR |
| BRPI0717564A2 (pt) | 2006-09-29 | 2013-10-22 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase |
| JO3598B1 (ar) * | 2006-10-10 | 2020-07-05 | Infinity Discovery Inc | الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني |
| US8586621B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-11-19 | Michael A. Zeligs | Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| MX338185B (es) | 2007-01-25 | 2016-04-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Uso de anticuerpos anti-egfr en el tratamiento de enfermedad mediada por egfr mutante. |
| EA200901041A1 (ru) | 2007-02-06 | 2010-02-26 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
| CN101245050A (zh) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐 |
| AU2008216327A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Novartis Ag | Combination of LBH589 with other therapeutic agents for treating cancer |
| WO2008115404A1 (en) | 2007-03-15 | 2008-09-25 | Ludwing Institute For Cancer Research | Treatment method using egfr antibodies and src inhibitors and related formulations |
| TWI484960B (zh) * | 2007-04-16 | 2015-05-21 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | 嘧啶衍生物 |
| ES2593486T3 (es) | 2007-04-18 | 2016-12-09 | Pfizer Products Inc. | Derivados de sulfonil amida para el tratamiento del crecimiento celular anómalo |
| WO2008141843A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Novel sulphoximine-substituted quinazoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors |
| EP2188311B1 (en) * | 2007-08-14 | 2016-10-05 | Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. | Monoclonal antibody 175 targeting the egf receptor and derivatives and uses thereof |
| EP2190287B1 (en) * | 2007-09-10 | 2014-10-29 | Curis, Inc. | Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety |
| US8119616B2 (en) * | 2007-09-10 | 2012-02-21 | Curis, Inc. | Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
| MX2010004259A (es) * | 2007-10-19 | 2010-08-31 | Pharma Mar Sa | Tratamientos antitumorales mejorados. |
| EP2212432A4 (en) * | 2007-10-22 | 2011-10-19 | Schering Corp | COMPLETELY HUMAN ANTI-VEGF ANTIBODIES AND USE PROCEDURES |
| EP2220054A2 (en) * | 2007-10-29 | 2010-08-25 | Natco Pharma Limited | Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents |
| JP2011504462A (ja) | 2007-11-02 | 2011-02-10 | エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ | 腫瘍の予防および治療のための方法および化合物 |
| EP2060565A1 (en) | 2007-11-16 | 2009-05-20 | 4Sc Ag | Novel bifunctional compounds which inhibit protein kinases and histone deacetylases |
| US20110053991A1 (en) * | 2007-11-19 | 2011-03-03 | Gore Lia | Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders |
| WO2009067242A2 (en) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Imclone Llc | Co-crystal of antibody 11f8 fab fragment and egfr extracellular domain and uses thereof |
| UY31478A1 (es) * | 2007-11-21 | 2009-07-17 | Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo | |
| KR20100093129A (ko) | 2007-12-20 | 2010-08-24 | 노파르티스 아게 | Ｐｉ ３ 키나제 억제제로서 사용되는 티아졸 유도체 |
| EP2072502A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-06-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren |
| MX2010007852A (es) | 2008-01-18 | 2010-11-30 | Natco Pharma Ltd | Derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con cancer. |
| TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
| US20100323021A1 (en) * | 2008-01-30 | 2010-12-23 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral treatments |
| WO2009098061A1 (de) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE102008009609A1 (de) | 2008-02-18 | 2009-08-20 | Freie Universität Berlin | Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung |
| WO2009109605A1 (en) * | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Novartis Ag | Use of pyrimidine derivatives for the treatment of egfr dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target egfr family members |
| WO2009109649A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
| ES2524259T3 (es) | 2008-03-24 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida |
| MY150437A (en) | 2008-03-26 | 2014-01-30 | Novartis Ag | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b |
| TW201000107A (en) * | 2008-04-09 | 2010-01-01 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| US7829574B2 (en) | 2008-05-09 | 2010-11-09 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases |
| WO2009138781A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy}quinazoline |
| CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
| US8426430B2 (en) * | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
| CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| US7737157B2 (en) * | 2008-08-29 | 2010-06-15 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Pyrimidine compounds |
| US20110223241A1 (en) | 2008-10-16 | 2011-09-15 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination methods and compositions |
| MX2011004824A (es) | 2008-11-07 | 2012-01-12 | Triact Therapeutics Inc | Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer. |
| US20100222371A1 (en) * | 2008-11-20 | 2010-09-02 | Children's Medical Center Corporation | Prevention of surgical adhesions |
| KR20170062554A (ko) | 2008-12-18 | 2017-06-07 | 노파르티스 아게 | 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염 |
| KR20110112352A (ko) | 2008-12-18 | 2011-10-12 | 노파르티스 아게 | 1-（4-｛ｌ-［（ｅ）-4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노］-에틸｝-2-에틸-벤질）-아제티딘-3-카르복실산의 신규한 다형체 형태 |
| BRPI0922466A2 (pt) | 2008-12-18 | 2018-10-23 | Novartis Ag | sais |
| WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| ES2396023T3 (es) | 2009-01-29 | 2013-02-18 | Novartis Ag | Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas |
| US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US20110171124A1 (en) | 2009-02-26 | 2011-07-14 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US8465912B2 (en) | 2009-02-27 | 2013-06-18 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| US20120064072A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-03-15 | Maryland Franklin | Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor |
| SG174378A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-28 | Genentech Inc | Bispecific anti-her antibodies |
| ES2493916T3 (es) * | 2009-04-07 | 2014-09-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de hidrolasa de amida de ácidos grasos |
| US8541581B2 (en) | 2009-04-07 | 2013-09-24 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
| CA2765983C (en) | 2009-06-26 | 2017-11-14 | Novartis Ag | 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17 |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| US9545381B2 (en) | 2009-07-06 | 2017-01-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient |
| US9050341B2 (en) | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| JP5781510B2 (ja) | 2009-08-12 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用 |
| JP5819831B2 (ja) | 2009-08-17 | 2015-11-24 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環式化合物およびそれらの使用 |
| WO2011020861A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| EP2470502A1 (en) | 2009-08-26 | 2012-07-04 | Novartis AG | Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators |
| JP2013503846A (ja) | 2009-09-01 | 2013-02-04 | ファイザー・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
| LT3575288T (lt) | 2009-09-03 | 2021-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Chinazolinai kaip kalio jonų kanalų inhibitoriai |
| US20120165310A1 (en) | 2009-09-10 | 2012-06-28 | Novartis Ag | Ether derivatives of bicyclic heteroaryls |
| US20110076232A1 (en) | 2009-09-29 | 2011-03-31 | Ludwig Institute For Cancer Research | Specific binding proteins and uses thereof |
| AU2010310786B2 (en) | 2009-10-23 | 2014-03-27 | Eli Lilly And Company | AKT inhibitors |
| US20120220594A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-30 | Bristol-Meyers Squibb Company | Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance |
| PE20121471A1 (es) | 2009-11-04 | 2012-11-01 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek |
| JP2013510871A (ja) | 2009-11-12 | 2013-03-28 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 樹状突起棘の密度を促す方法 |
| WO2011058164A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
| US20110130711A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-06-02 | Follica, Inc. | Hair growth treatment |
| JP6220126B2 (ja) | 2009-11-23 | 2017-10-25 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | 治療的送達のためのシクロデキストリンに基づく重合体 |
| US20120289501A1 (en) | 2009-11-25 | 2012-11-15 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
| EA201200823A1 (ru) | 2009-12-08 | 2013-02-28 | Новартис Аг | Гетероциклические производные сульфонамидов |
| US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
| CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
| KR20140015162A (ko) | 2010-01-12 | 2014-02-06 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법 |
| US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| BR112012019120A2 (pt) * | 2010-02-03 | 2016-06-28 | Infinity Pharmaceuticais Inc | forma sólida, composição farmacêutica, método de preparação do composto 1, método de tratamento de uma condição mediada por faah |
| EP2536748B1 (en) | 2010-02-18 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer |
| CA2793299A1 (en) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Merck Patent Gmbh | Morpholinylquinazolines |
| RU2012141536A (ru) | 2010-03-17 | 2014-04-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Имидазопиридины, композиции и способы применения |
| WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
| TWI406853B (zh) * | 2010-04-07 | 2013-09-01 | Dev Center Biotechnology | Ｅｇｆｒ與ｖｅｇｆｒ－２雙重抑制劑及其用途與製法 |
| CN103038643A (zh) | 2010-04-16 | 2013-04-10 | 基因泰克公司 | 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a |
| EP2582681A1 (en) | 2010-06-17 | 2013-04-24 | Novartis AG | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
| EP2582680A1 (en) | 2010-06-17 | 2013-04-24 | Novartis AG | Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
| UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| SG187886A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-04-30 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
| KR20130051507A (ko) | 2010-09-15 | 2013-05-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법 |
| US8946260B2 (en) | 2010-09-16 | 2015-02-03 | Novartis Ag | 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors |
| US9056865B2 (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators |
| WO2012066061A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors |
| BR112013015449A2 (pt) | 2010-12-21 | 2016-09-20 | Novartis Ag | compostos de bi-heteroarila como inibidores de vps23 |
| EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
| WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
| US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
| CN103476777B (zh) | 2011-01-31 | 2015-05-27 | 诺瓦提斯公司 | 新杂环衍生物 |
| JP2014505088A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | ノバルティス アーゲー | Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物 |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
| CA2829131C (en) | 2011-03-04 | 2018-11-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Amino-quinolines as kinase inhibitors |
| BR112013022552B1 (pt) | 2011-03-04 | 2021-11-23 | Newgen Therapeutics, Inc | Compostos de quinazolina substituídos com alcino, seu uso, composição farmacêutica, e kit |
| WO2012120469A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Novartis Ag | Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds |
| US9295676B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-03-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Mutation mimicking compounds that bind to the kinase domain of EGFR |
| US9321759B2 (en) | 2011-03-17 | 2016-04-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods and use of bifunctional enzyme-building clamp-shaped molecules |
| WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| GB201106870D0 (en) | 2011-04-26 | 2011-06-01 | Univ Belfast | Marker |
| KR20140025492A (ko) | 2011-04-28 | 2014-03-04 | 노파르티스 아게 | 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제 |
| CN102918029B (zh) | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| MX2013014398A (es) | 2011-06-09 | 2014-03-21 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamida heterociclicos. |
| EP2721007B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
| WO2012175520A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
| CA2840315A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Novartis Ag | Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives |
| WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
| WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
| MX2014001595A (es) | 2011-08-12 | 2014-04-14 | Hoffmann La Roche | Compuestos de imidazol, composiciones y metodos de uso. |
| CA2842375A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Erica Jackson | Neuregulin antibodies and uses thereof |
| TWI547494B (zh) | 2011-08-18 | 2016-09-01 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類 |
| CN104024432B (zh) | 2011-08-31 | 2017-02-22 | 基因泰克公司 | 诊断性标志物 |
| JP5957526B2 (ja) | 2011-09-15 | 2016-07-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン |
| BR112014006643A2 (pt) | 2011-09-20 | 2017-04-04 | Hoffmann La Roche | compostos de imidazopiridina, composições e métodos de uso dos mesmos |
| MD20140023A2 (ro) | 2011-09-22 | 2014-06-30 | Pfizer Inc. | Derivaţi de pirolpirimidină şi purină |
| SG11201400996SA (en) | 2011-09-30 | 2014-04-28 | Genentech Inc | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
| US20140309229A1 (en) | 2011-10-13 | 2014-10-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors |
| PL2771342T3 (pl) | 2011-10-28 | 2016-11-30 | Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób | |
| US8969341B2 (en) | 2011-11-29 | 2015-03-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine compounds |
| RU2014126098A (ru) | 2011-11-30 | 2016-01-27 | Дженентек, Инк. | МУТАЦИИ ErbB3 ПРИ РАКЕ |
| US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
| EP2796451B1 (en) | 2011-12-20 | 2018-08-01 | Wei Qian | Heterocycle amido alkyloxy substituted quinazoline derivative and use thereof |
| US20150148377A1 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Quinoline Derivatives |
| PL2794600T3 (pl) | 2011-12-22 | 2018-06-29 | Novartis Ag | Pochodne 2,3-dihydro-benzo[1,4]oksazyny i powiązane związki jako inhibitory kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K) do leczenia np. reumatoidalnego zapalenia stawów |
| WO2013096060A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| CN104125954A (zh) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物 |
| US9126980B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-09-08 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
| US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
| KR20140107575A (ko) | 2011-12-23 | 2014-09-04 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
| JP2015503516A (ja) | 2011-12-23 | 2015-02-02 | ノバルティス アーゲー | Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物 |
| US8815926B2 (en) | 2012-01-26 | 2014-08-26 | Novartis Ag | Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases |
| US9193718B2 (en) | 2012-03-26 | 2015-11-24 | Fujian Institute Of Research On The Structure Of Matter, Chinese Academy Of Sciences | Quinazoline derivative and application thereof |
| WO2013148315A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
| EP3964513A1 (en) | 2012-04-03 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| CN103373966A (zh) * | 2012-04-17 | 2013-10-30 | 南京大学 | 一类4-苯胺喹唑啉类酰胺衍生物及其制备方法与用途 |
| RU2630975C2 (ru) | 2012-05-16 | 2017-09-15 | Новартис Аг | Режим дозирования pi-3 киназы |
| EP2855483B1 (en) | 2012-05-24 | 2017-10-25 | Novartis AG | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
| CN104582732A (zh) | 2012-06-15 | 2015-04-29 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 治疗癌症的组合物及其制造方法 |
| WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
| EP2879675B1 (en) | 2012-08-06 | 2019-11-13 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
| WO2014033281A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster | Methods and peptides for preventing and treating a bcr-abl and a c-abl associated disease |
| TWI592417B (zh) | 2012-09-13 | 2017-07-21 | 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 | 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥 |
| TW201425307A (zh) | 2012-09-13 | 2014-07-01 | Glaxosmithkline Llc | 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類 |
| AU2013337247B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-08-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions |
| TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式 |
| WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
| US9556180B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction |
| KR20210007046A (ko) | 2013-02-01 | 2021-01-19 | 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 | 항염증, 항진균, 항기생충, 및 항암 활성을 갖는 아민 화합물 |
| WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
| RU2019137208A (ru) | 2013-02-20 | 2020-02-19 | Новартис Аг | ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII |
| CN105143208B (zh) | 2013-02-21 | 2017-09-26 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 作为激酶抑制剂的喹唑啉 |
| CN104994879A (zh) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 治疗癌症和预防药物抗性的方法 |
| AU2014223548A1 (en) | 2013-02-26 | 2015-10-15 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
| US9468681B2 (en) | 2013-03-01 | 2016-10-18 | California Institute Of Technology | Targeted nanoparticles |
| KR101645112B1 (ko) | 2013-03-06 | 2016-08-02 | 아스트라제네카 아베 | 표피 성장 인자 수용체의 활성화 돌연변이체 형태의 퀴나졸린 억제제 |
| EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
| RU2015143517A (ru) | 2013-03-13 | 2017-04-19 | Дженентек, Инк. | Пиразолсодержащие соединения и их применения |
| WO2014153030A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
| BR112015022576A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-10-24 | Genentech Inc | produto farmacêutico e seu uso, kit e método para tratar uma disfunção hiperproliferativa |
| BR112015023203A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer. |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| WO2014147246A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
| WO2014147631A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Natco Pharma Limited | Formulation comprising gefitinib as oral suspension |
| WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
| JP6268276B2 (ja) | 2013-04-04 | 2018-01-24 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ＰＥＲＫ阻害剤としての新規なＮ（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体およびＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体 |
| CN103275019B (zh) * | 2013-04-26 | 2016-05-18 | 浙江工业大学 | 4-[3-氯-4-取代苯胺基]-6-取代甲氧基甲酰氨基喹唑啉类化合物及制备和应用 |
| CN103382182B (zh) * | 2013-05-17 | 2016-08-10 | 河北医科大学 | 苯基脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途 |
| US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
| CN103304491A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 连云港盛和生物科技有限公司 | 一种吉非替尼的制备方法 |
| UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
| US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
| WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| EP3041474B1 (en) | 2013-09-05 | 2020-03-18 | Genentech, Inc. | Antiproliferative compounds |
| US9381246B2 (en) | 2013-09-09 | 2016-07-05 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
| CN103483276B (zh) * | 2013-09-22 | 2018-04-17 | 南京恒道医药科技有限公司 | 一种凡德他尼杂质的制备方法 |
| KR20160060100A (ko) | 2013-09-22 | 2016-05-27 | 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 |
| AR097894A1 (es) | 2013-10-03 | 2016-04-20 | Hoffmann La Roche | Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos |
| MX2016004802A (es) | 2013-10-18 | 2016-07-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-r-espondina (anti-rspo) y metodos de uso. |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| KR20160095035A (ko) | 2013-12-06 | 2016-08-10 | 노파르티스 아게 | 알파-이소형 선택성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 위한 투여 요법 |
| EP3527587A1 (en) | 2013-12-17 | 2019-08-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-l1 binding antagonists |
| EP3083686B2 (en) | 2013-12-17 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| BR112016021383A2 (pt) | 2014-03-24 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo |
| WO2015148714A1 (en) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
| KR102479693B1 (ko) | 2014-03-26 | 2022-12-22 | 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 | 조합물 |
| WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
| JP6517319B2 (ja) | 2014-03-28 | 2019-05-22 | キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ | 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 |
| LT3126394T (lt) | 2014-03-31 | 2020-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai |
| MX2016012779A (es) | 2014-03-31 | 2017-04-27 | Genentech Inc | Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40. |
| AU2015241198A1 (en) | 2014-04-03 | 2016-11-17 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
| US20170027940A1 (en) | 2014-04-10 | 2017-02-02 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| AP2016009530A0 (en) | 2014-04-30 | 2016-10-31 | Pfizer | Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives |
| US9388239B2 (en) | 2014-05-01 | 2016-07-12 | Consejo Nacional De Investigation Cientifica | Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US10195208B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-02-05 | Novartis Ag | Combination therapy |
| EP3189046B1 (en) | 2014-09-05 | 2020-08-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| JP2017529358A (ja) | 2014-09-19 | 2017-10-05 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用 |
| WO2016057924A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Genentech, Inc. | Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors |
| EP3215850B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
| EP3215637B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment |
| US20160152720A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-06-02 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
| CN107108613B (zh) | 2014-11-10 | 2020-02-25 | 基因泰克公司 | 布罗莫结构域抑制剂及其用途 |
| MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
| MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
| SG10201807625PA (en) | 2014-11-17 | 2018-10-30 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
| CN107531690B (zh) | 2014-11-27 | 2020-11-06 | 基因泰克公司 | 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物 |
| JP2018508183A (ja) | 2014-12-23 | 2018-03-29 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法 |
| JP6900314B2 (ja) | 2014-12-24 | 2021-07-07 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 膀胱癌の治療、診断、及び予後判定方法 |
| CN107208138A (zh) | 2014-12-30 | 2017-09-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症预后和治疗的方法和组合物 |
| CN107406418B (zh) | 2015-01-09 | 2021-10-29 | 基因泰克公司 | 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途 |
| CN107406414B (zh) | 2015-01-09 | 2022-04-19 | 基因泰克公司 | 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物 |
| JP6659703B2 (ja) | 2015-01-09 | 2020-03-04 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用 |
| JP6709792B2 (ja) | 2015-01-29 | 2020-06-17 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
| WO2016123387A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
| MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
| MX2017012805A (es) | 2015-04-07 | 2018-04-11 | Genentech Inc | Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso. |
| LT3294770T (lt) | 2015-05-12 | 2020-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai |
| ES2789500T5 (es) | 2015-05-29 | 2023-09-20 | Hoffmann La Roche | Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer |
| EP3303399A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
| EP3303397A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
| CN107771076A (zh) | 2015-06-17 | 2018-03-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用pd‑1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法 |
| US10287401B2 (en) | 2015-07-01 | 2019-05-14 | California Institute Of Technology | Cationic mucic acid polymer-based delivery systems |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| CN105001167B (zh) * | 2015-07-16 | 2018-01-05 | 西安交通大学 | 1‑取代苯基‑3‑（4‑取代苯基氨基‑6‑喹唑啉基）脲类化合物及制备方法和用途 |
| AU2016313263B2 (en) | 2015-08-26 | 2021-02-04 | Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) | Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors |
| EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
| JP6764474B2 (ja) | 2015-09-25 | 2020-09-30 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｔｉｇｉｔ抗体及び使用方法 |
| JP6740354B2 (ja) | 2015-10-05 | 2020-08-12 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティー イン ザ シティー オブ ニューヨーク | オートファジーの流れ及びホスホリパーゼｄ及びタウを含むタンパク質凝集体のクリアランスの活性化剤ならびにタンパク質症の治療方法 |
| ES2893100T3 (es) | 2015-10-12 | 2022-02-08 | Advanced Cell Diagnostics Inc | Detección in situ de variantes de nucleótidos en muestras con un elevado nivel de ruido, y composiciones y métodos relacionados con ésta |
| MX2018005298A (es) | 2015-11-02 | 2018-06-22 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa. |
| PL3978500T3 (pl) | 2015-12-16 | 2024-03-11 | Genentech, Inc. | Sposób wytwarzania tricyklicznych związków inhibitorów pi3k |
| WO2017114735A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Synthon B.V. | Process for making crystalline form a of gefitinib |
| IL259588B2 (en) | 2016-01-08 | 2023-09-01 | Hoffmann La Roche | Methods for the treatment of cea-positive cancer using pd-1 spindle-binding antagonists and bispecific antibodies against anti-cea and anti-cd3 |
| US10710968B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-07-14 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof |
| KR20180119632A (ko) | 2016-02-29 | 2018-11-02 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
| EP3443004A1 (en) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
| MX2018012471A (es) | 2016-04-15 | 2019-02-21 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer. |
| JP2019521641A (ja) | 2016-04-15 | 2019-08-08 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | がんを監視及び治療するための方法 |
| WO2017181079A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
| WO2017184956A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
| WO2017205536A2 (en) | 2016-05-24 | 2017-11-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| MA45146A (fr) | 2016-05-24 | 2021-03-24 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer |
| EP3469099A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| JP2019530434A (ja) | 2016-08-05 | 2019-10-24 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法 |
| CN109476748B (zh) | 2016-08-08 | 2023-05-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
| CA3034666A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
| WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| JP2019536471A (ja) | 2016-09-27 | 2019-12-19 | セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣＥＲＯ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | キメラエンガルフメント受容体分子 |
| US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
| US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
| MX2019003934A (es) | 2016-10-06 | 2019-07-10 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
| WO2018078143A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy |
| JP2019535250A (ja) | 2016-10-29 | 2019-12-12 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法 |
| HUE056777T2 (hu) | 2016-12-22 | 2022-03-28 | Amgen Inc | Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére |
| WO2018121758A1 (zh) * | 2016-12-30 | 2018-07-05 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为egfr抑制的喹唑啉类化合物 |
| ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
| CA3058279A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| CN111132972A (zh) | 2017-06-22 | 2020-05-08 | 克拉德夫制药有限公司 | 人sting的小分子调节剂 |
| TWI823859B (zh) | 2017-07-21 | 2023-12-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
| KR20200037366A (ko) | 2017-08-11 | 2020-04-08 | 제넨테크, 인크. | 항-cd8 항체 및 이의 용도 |
| JP7150823B2 (ja) | 2017-09-08 | 2022-10-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃの阻害剤及びそれを使用する方法 |
| US11859252B2 (en) | 2017-09-08 | 2024-01-02 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| AU2018341244A1 (en) | 2017-09-26 | 2020-03-05 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use |
| CA3079422A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer |
| WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
| CN111213059B (zh) | 2017-11-06 | 2024-01-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
| US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| WO2019126136A2 (en) * | 2017-12-18 | 2019-06-27 | Sterngreene, Inc. | Pyrimidine compounds useful as tyrosine kinase inhibitors |
| US11602534B2 (en) | 2017-12-21 | 2023-03-14 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimidine derivative kinase inhibitors |
| AU2019209960B2 (en) | 2018-01-20 | 2023-11-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
| CN111836831A (zh) | 2018-02-26 | 2020-10-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
| AU2019243153A1 (en) | 2018-03-28 | 2020-10-01 | Cero Therapeutics, Inc. | Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof |
| JP7444781B2 (ja) | 2018-03-28 | 2024-03-06 | セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 細胞免疫療法組成物およびその使用 |
| WO2019191334A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| JP7361722B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法 |
| US11090304B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-08-17 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| EP3790886A1 (en) | 2018-05-10 | 2021-03-17 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| CA3100200A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
| WO2019232419A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| CA3099799A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
| AU2019336588B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-07-28 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
| EP3810653A1 (en) | 2018-06-23 | 2021-04-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
| CN112839644A (zh) | 2018-07-18 | 2021-05-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法 |
| EP3826988A4 (en) | 2018-07-24 | 2023-03-22 | Hygia Pharmaceuticals, LLC | COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER |
| WO2020051099A1 (en) | 2018-09-03 | 2020-03-12 | Genentech, Inc. | Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators |
| WO2020055504A1 (en) * | 2018-09-13 | 2020-03-19 | University Of Southern California | Novel inhibitors of guanosine monophosphate synthetase as therapeutic agents |
| AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
| PL3857230T3 (pl) | 2018-09-21 | 2023-10-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby diagnostyczne dla potrójnie ujemnego raka piersi |
| AU2019352741A1 (en) | 2018-10-04 | 2021-05-06 | Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) | EGFR inhibitors for treating keratodermas |
| EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| CA3117222A1 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| WO2020131627A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
| JP2022515197A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体 |
| EP3897855B1 (en) | 2018-12-20 | 2023-06-07 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| EP3897852A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| WO2020132653A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| EP3898616A1 (en) | 2018-12-20 | 2021-10-27 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| CN113396230A (zh) | 2019-02-08 | 2021-09-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 癌症的诊断和治疗方法 |
| AU2020228383A1 (en) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies |
| CA3131268A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
| MX2021010319A (es) | 2019-03-01 | 2021-12-10 | Revolution Medicines Inc | Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos. |
| CA3130083A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
| CN109796415B (zh) * | 2019-03-29 | 2020-10-30 | 武汉德诺美生物医药股份有限公司 | Egfr抑制剂及其应用 |
| WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
| CA3133821A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| SG11202112855WA (en) | 2019-05-21 | 2021-12-30 | Amgen Inc | Solid state forms |
| CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
| WO2021026101A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| CA3147272A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| AU2020325115A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors |
| CA3152528A1 (en) | 2019-09-04 | 2021-03-11 | Genentech, Inc. | Cd8 binding agents and uses thereof |
| CN114555116A (zh) | 2019-09-27 | 2022-05-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
| WO2021067875A1 (en) | 2019-10-03 | 2021-04-08 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| CA3155857A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
| JP2023511472A (ja) | 2019-10-29 | 2023-03-20 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療のための二官能性化合物 |
| AU2020379731A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| EP4055028A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| MX2022005359A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-02 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras. |
| MX2022005400A (es) | 2019-11-06 | 2022-05-24 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos. |
| CN114901662A (zh) | 2019-11-08 | 2022-08-12 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
| KR20220101138A (ko) | 2019-11-13 | 2022-07-19 | 제넨테크, 인크. | 치료적 화합물 및 사용 방법 |
| US20230192682A1 (en) | 2019-11-14 | 2023-06-22 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| AU2020381492A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-26 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
| US20220395553A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-12-15 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
| WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| MX2022007158A (es) | 2019-12-13 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso. |
| AU2020408562A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| JP2023509701A (ja) | 2020-01-07 | 2023-03-09 | レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド | Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法 |
| WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| TW202142230A (zh) | 2020-01-27 | 2021-11-16 | 美商建南德克公司 | 用於以抗ｔｉｇｉｔ拮抗體抗體治療癌症之方法 |
| WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
| WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
| WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
| EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
| CN111499583B (zh) * | 2020-05-22 | 2022-02-15 | 沈阳工业大学 | 喹唑啉衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 |
| MX2022015877A (es) | 2020-06-16 | 2023-01-24 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo. |
| AU2021293507A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
| AU2021293228A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-09 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
| US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| EP4189121A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
| EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
| EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
| WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
| WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
| AU2021344830A1 (en) | 2020-09-03 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations |
| KR20230067635A (ko) | 2020-09-15 | 2023-05-16 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체 |
| WO2022066805A1 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| AU2021358031A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-05-04 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
| WO2022133345A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| JP2024501280A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-11 | キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド | Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用 |
| CA3210553A1 (en) | 2021-02-12 | 2022-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer |
| AU2022227021A1 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-21 | Kelonia Therapeutics, Inc. | Lymphocyte targeted lentiviral vectors |
| WO2022235864A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| WO2022235870A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
| EP4347603A1 (en) | 2021-05-25 | 2024-04-10 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
| WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
| WO2023010097A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| WO2023018699A1 (en) | 2021-08-10 | 2023-02-16 | Erasca, Inc. | Selective kras inhibitors |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| US20230203062A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-29 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| TW202332429A (zh) | 2021-11-24 | 2023-08-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2024030441A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | National University Corporation Hokkaido University | Methods of improving cellular therapy with organelle complexes |
| WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
| WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
| WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
| WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
| WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
| WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
| WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US398749A (en) * | 1889-02-26 | Harvey d | ||
| US3985742A (en) * | 1971-12-01 | 1976-10-12 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 3-hydroxymethyl cephalosporins |
| US3985749A (en) * | 1975-12-22 | 1976-10-12 | Eastman Kodak Company | Process for preparation of 4-aminoquinazoline |
| JPS5538325A (en) * | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
| JPS5620577A (en) * | 1979-07-27 | 1981-02-26 | Sankyo Co Ltd | 4- n-alkylanilino quinazoline derivative and its preparation |
| US4510307A (en) * | 1980-08-20 | 1985-04-09 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 6-Quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof |
| JPS57143266A (en) * | 1981-02-27 | 1982-09-04 | Shin Kobe Electric Mach Co Ltd | Plate for lead acid battery |
| JPS57143296A (en) * | 1981-02-28 | 1982-09-04 | Matsushita Electric Works Ltd | Switching unit |
| JPS5913765A (ja) * | 1982-07-15 | 1984-01-24 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | ２−（４−キナゾリル）アミノ安息香酸誘導体 |
| GB2160201B (en) * | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
| GB8424979D0 (en) * | 1984-10-03 | 1984-11-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Benzenesulphonamide derivatives |
| DE9290018U1 (de) * | 1991-02-20 | 1993-10-14 | Pfizer | 2,4-Diaminochinazolin-Derivate zur Verbesserung der Antitumor-Aktivität |
| DE69222637T2 (de) * | 1991-05-10 | 1998-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase |
| NZ243082A (en) * | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
-
1993
- 1993-01-04 AU AU31010/93A patent/AU661533B2/en not_active Expired
- 1993-01-04 GB GB939300059A patent/GB9300059D0/en active Pending
- 1993-01-08 CA CA002086968A patent/CA2086968C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-12 NZ NZ245662A patent/NZ245662A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-15 EP EP93300270A patent/EP0566226B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-15 HU HU9300094A patent/HU221622B1/hu unknown
- 1993-01-15 DE DE69300754T patent/DE69300754T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-15 AT AT93300270T patent/ATE130000T1/de active
- 1993-01-15 ES ES93300270T patent/ES2078798T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-15 DK DK93300270.1T patent/DK0566226T3/da active
- 1993-01-18 CZ CZ9343A patent/CZ282038B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-18 TW TW082100292A patent/TW283146B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 NO NO930178A patent/NO301541B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 FI FI930208A patent/FI111631B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-01-19 RU RU93004423/04A patent/RU2127263C1/ru active
- 1993-01-19 SK SK16-93A patent/SK281551B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-01-20 KR KR1019930000645A patent/KR100229294B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-21 IL IL10447993A patent/IL104479A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-22 UA UA93002840A patent/UA34426C2/uk unknown
-
1994
- 1994-08-02 US US08/284,293 patent/US5457105A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-12 HU HU95P/P00185P patent/HU211311A9/hu unknown
- 1995-06-15 US US08/490,666 patent/US5616582A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-21 GR GR950403262T patent/GR3018143T3/el unknown
-
1997
- 1997-03-27 HK HK36497A patent/HK36497A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA34426C2 (uk) | Похідне хіназоліну, спосіб його одержання, фармацевтична композиція на його основі | |
| US5475001A (en) | Quinazoline derivatives | |
| US6015814A (en) | Quinazoline derivative | |
| US5952333A (en) | Quinazoline derivative | |
| EP0602851B1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| US5770599A (en) | Quinazoline derivatives | |
| US5942514A (en) | Quinazoline derivatives | |
| US5932574A (en) | Quinazoline derivatives | |
| JPH05208911A (ja) | 抗癌作用を有する医薬組成物、キナゾリン誘導体及びその製法 | |
| JP2994165B2 (ja) | キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤 | |
| MXPA94005451A (en) | Quinazoline derivatives |