SK182792A3 - Quinazoline derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents contains these derivatives - Google Patents

Quinazoline derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents contains these derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK182792A3
SK182792A3 SK1827-92A SK182792A SK182792A3 SK 182792 A3 SK182792 A3 SK 182792A3 SK 182792 A SK182792 A SK 182792A SK 182792 A3 SK182792 A3 SK 182792A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
quinazoline
chloro
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK1827-92A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew J Barker
David H Davies
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919113970A external-priority patent/GB9113970D0/en
Priority claimed from GB929201133A external-priority patent/GB9201133D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of SK182792A3 publication Critical patent/SK182792A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky . U 9 ’ ' t
Vynález se tyká terapeutických pŕípravkú a zejméňa farmaceutických kompozic obsahujících chinazolinové deriváty nebo jejich farmaceutický prijateľné soli, které mají protirakovinovou·)' , , , , \ ;· U ' '' ucinnost. Vynález se rovnez týka nekterych nových chinazolinových derivátú a zpusobu jejich prípravy. Kromé toho se vynález tyká použití buď techto nových chinazolinových derivátú nebo’ nékterých známých chinazolinových derivátú pri výrobe léčiv pro použití pri vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevných živočichu, zejména u lidí.
Dosavadní stav techniky
Mnoho léčebných režimú rakoviny používá sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Takové sloučeniny jsou obecné pro buňky toxické, avšak jejich účinek na rýchle se deliči nádorové buňky muže být blahodárný. Alternatívni výzkum protinádorových činidel púsobících mechanismy, které jsou odlišné od mechanismu inhibice syntézy DNA,slibuje zlepšenou selektivitu účinku proti rakovinným buňkám.
V prubéhu posledních let bylo zjišténo, že se buňka muže štát kancerogenní v dúsledku transformace části její DNA na onkogen, t j. gen, který po aktivaci vede k tvorbe maligních nádorových bunék (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1 91). Nékteré z techto onkogenú stimulují produkci peptidu, které jsou receptory pro rustové faktory. Komplex receptoru rústových faktoru následne indukuje zvýšení bunečné proliferace. Je napríklad známo, že nékteré onkogeny kódují tyrosin-kinázové enzymy a že nékteré receptory rústových faktoru jsou rovnéž tyrosin-kinázovými enzymy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443;
Larsen a kol., Ann. Reports in Med. Chem 1989, kap.13).
Receptorové tyrosin-kinázy jsou dúležité pro prenos bio chemických signálú, které iniciuj! bunečnou replikaci. Jedná se o velké enzymy, které prekrývaj! bunečnou membránu a maj! extracelulární vazebnou doménu pro rústové faktory, jakým je epidermáln! rústový faktor, a intracelulární část, která púsobí jako kináza pri fosforylaci tyrosinových aminokyselín v proteinech a která tudíž ovlivňuje bunečnou proliferaci. Je známo, že takové kinázy se často vyskytuj! pri obvyklých rakovinách u človeka, jakými jsou napríklad rakovina prsu (Sainsbury a kol., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin a kol., Oncogene Res., 1988,3,21), rakovina gastrointestinálního traktu, jako je rakovina tračníku, rekta nebo žaludku (Bolen a kol., Oncogene Res., 1987, 1, 149), leukémie (Konaka a kol., Celí, 1984, 37, 1035) a rakovina vaječníkú, prúdušek nebo slinivky bŕišní (evropský patent 0400586). V prípade, že budou na receptorovou tyrosin-kinázovou aktivitu testovány i další lidské nádorové tkáne, očekává se, že výskyt uvedené aktivity bude zjištén i u dalších druhu rakovin, mezi které patrí zejména rakovina štítné žlázy a délohy. Je rovnéž známo, že tyrosin-kinázová aktivita je jen velmi zŕídka detekována u normálních bunék, zatímco je mnohem čaStéji detekovatelná u maligních bunék (Hunter, Celí, 1987, 50, 823). Nedávno bylo zjišténo (W.J. Gullick, Brit.Med.Bull.,1991, 47, 87), že dochází k prenesené expresi receptoru epidermálního rustového faktoru, který má tyrosin-kinázovou účinnost, v mnohá druzích lidské rakoviny, mezi které patrí mozkové nádory, nádory močového méchýŕe, žaludeční nádory, nádory prsu, hlavy a hrdla a esofageální, gynekologické a thyroidní nádory.
V souladu s výše uvedeným se ukázalo, že inhibitor receptorové tyrosin-kinázy by mohl být rovnéž použitelný jako selektívni inhibitor rústu rakovinných bunék u savcú (Yaish a kol., Science, 1988, 242, 933). Tento predpoklad byl podpoŕen zjišténím, že erbstatin, který je inhibitorem receptorové tyrosin-kinázy, špecificky redukuje rúst lidského karcinomu prsu, u kterého dochází k expresi tyrosin-kinázy receptoru epidermálního rustového faktoru, avšak nemá žádný účinek na rúst ostatních karcinomu, u kterých nedochází k expresi epidermálního rústového faktoru (Toi a kol., Eur.J.Cancer Clin. Oncol.,1990,26,722). Bylo rovnež zjišténo, že inhibiční účinek na tyrosin-kinázu mají nékteré deriváty styrenu (evropská patentová prihláška 0211363, 0304493 a 0322738) a že tyto deriváty mohou být takto použitý jako protinádorová činidla. Ruzné známé inhibitory tyrosin-kinázy jsou rovnéž popsány T.R. Burke-m Jr (Drugs of the Future, 1992, 17, 119).
Nyní bylo nové zjišténo, že nékteré známé chinazolinové deriváty a rovnéž nové pripravené nové chinazolinové deriváty mají protirakovinové vlastnosti, o kterých se pčedpokládá, že jsou založený na inhibičním účinku uvedených chinazolinových derivátu vuči receptorové tyrosin-kináze.
Podstata vynálezu
Pŕedmétem vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená atóm vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo nitro skupinu, n znamená 1 a
R znamená atóm halogénu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko vými atómy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, N-alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, Ν,Ν-dialkylaminovou skupinu, ve které každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylthio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, nebo
R1 znamená 5-chlor-skupinu, 6-chlor-skupinu, 6-brom-skupinu nebo 8-chlor-skupinu, n znamená 1 a
R znamená 3 -chlor-skupinu nebo 3 -methylovou skupinu, s výjimkou spočívající v tom, že do této skupiny nejsou zahrnutý 5~chlor-4-(3 -chloranilino)chinazolin, 6-chlor-4-(3 -methylanilino)chinazolin a 8-chlor-4-(3’-chloranilino)chinazolin, nebo znamená atóm vodíku, atóm halogénu, tri fluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, n znamená 2 a každý R , ktere mohou být stejne nebo odlišne , znamena atóm halogénu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, s výjimkou spočívající v tom, že do této skupiny není zahrnut 6-fluor-4-(2 ,4 -dimethylanilino)chinazolin, nebo jeho farmaceutický pŕijatelnou sul společné s farmaceutický pŕijatelným ŕedidlem nebo nosičem.
Pŕedmétem vynálezu je zejména farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém
R znamená atóm vodíku, n znamená 1 a znamená atóm halogénu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, nebo
R1 znamená atóm vodíku, atóm halogénu, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, n znamená 2 a „ , 2 z - - každý R , ktere mohou být stejne nebo odlišne, znamena atóm halogénu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, s výjimkou spočívající v tom, že do této skupiny není zahrnut 6-fluor-4-(2 ,4 -dimethylani1ino)chinazolin, nebo jeho farmaceutický pŕijatelnou sul společné s farmaceutický prijateľným ŕedidlem nebo nosičem.
Výraz alkylová skupina zde zahrnuje alkylové skupiny s pŕímým i rozvetveným uhlíkovým ŕetézcem, pŕičemž však konkrétni odkaz na individuálni alkylovou skupinu, napríklad na propylovou skupinu, zahrnuje pouze verzi takové skupiny s pŕímým ŕetézcem. Analogická zásada platí i pro všechny ostatní generické pojmy.
Chinazoliny obecného vzorce I jsou nesubstituované v poloze 2. V obecném vzorci I je tato skutečnost zduraznéna tím, že v poloze 2 je pŕipojen atóm vodíku. Je treba také uvést, že skupina R se nachází pouze v benzenové části chinazolinového kruhu.
Dále je treba v rámci vynálezu uvést, že chinazolin obecného vzorce I muže vykazovať jev označovaný jako tautomerie a že zde zobrazené obecné vzorce mohou znamenať pouze jednu z možných tautomerních forem. Je tedy samozrejmé, že vynález zahrnuje libovolnou takovou tautomerní formu, která má protinádorovou účinnosť, a není tedy omezen pouze na jednu z tautomerních forem zobrazenou zde uvedenými obecnými vzorci.
Rovnéž je treba uvést, že nčkteré chinazoliny obecného vzorce I mohou existovať v nesolvatované, jakož i solvatované forme, jakou je napríklad hydratovaná forma. Je tedy samozrejmé, že vynález zahrnuje i všechny takové solvatované formy, které mají protizánétovou účinnosť.
Výše uvedené generické skupiny mají následující vhodné významy .
2
Vhodným vyznamem obecného substituentu R nebo R v prípade, že tento substituent znamená atóm halogénu, je napríklad atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu nebo atóm jódu. Vhodným
- , „ vyznamem obecného substituentu R v prípade, ze tento substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, je napríklad methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo butylová skupina. Vhodným vyznamem z 2 - z obecného substituentu R v prípade, ze tento substituent znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, je napríklad methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina nebo isopropoxylová skupina. Vhodným vyznamem obecného substituentu R v prípade, že tento substituent znamena N-alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, je napríklad N-methylaminová skupina, N-ethylaminová skupina nebo N-propylami2 nová skupina. Vhodným substituentem obecného substituentu R v prípade, že tento substituent znamená N,N-dialkylaminovou skupinu, ve které každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, je napríklad N,N-dimethylaminová skupina, N-ethylN-methylaminová skupina, Ν,Ν-diethylaminová skupina, N-methylN-propylaminová skupina nebo N,N-dipropylaminová skupina. Vhodným významem obecného substituentu R v prípade, že tento substituent znamená alkylthiothio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, je napríklad methylthio-skupina, ethylthio-skupina nebo propylthio-skupina. Vhodným významem obecného substituentu R v prípade, ze tento substituent znamená alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, je napríklad methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylová skupina nebo propylsulfinylová skupina. Konečné vhodným významem obecného substituentu R v prípade, že tento substituent znamená alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, je napríklad methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina nebo propylsulfonylová skupina.
Vhodnou farmaceutický pŕijatelnou solí chinazolinu podie vynálezu, který je dostatečné bázický, je napríklad adiční súl s kyselinou, napríklad s anorganickou nebo organickou kyselinou, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou tri fluoroctovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou, kyselinou oxalovou, kyselinou fumarovou nebo kyselinou vinnou.
Farmaceutická kompozice muže mít formu vhodnou pro perorální podání, napríklad formu tablety nebo kapsle, formu vhodnou pro parenterální injekci (včetné intravenózni, subkutánní, intramuskulární nebo intravaskulární injekce nebo infuze), napríklad formu sterilního roztoku nebo sterilní suspenze nebo emulze, formu vhodnou pro topické podání, napríklad formu masti nebo krému, nebo formu vhodnou pro rektální podání, napríklad formu čipku.
Obecné se uvedené farmaceutické kompozice pripraví konvenčním zpúsobem za použití konvenčních pomocných farmaceutických látek.
Uvedený chinazolin bude normálne teplokrevným živočichúm podáván v jednotkové dávce 5 až 5000 mg na čtvereční metr telesné plochy živočícha, tj. približne v jednotkové dávce 0,1 až 100 mg/kg telesné hmotnosti, pŕičemž toto množství normálne predstavuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávková forma, jakou je napríklad tableta nebo kapsle, bude obvykle obsahovat napríklad 1 až 250 mg účinné látky. Výhodne se použije denní dávka 1.až 50 mg/kg. Tato denní dávka však bude nezbytné menená v závislosti na stavu léčeného pacienta, na špecifické forme podání a na závažnosti léčeného onemocnení. V souladu s tím bude optimálni dávkování stanoveno ošetŕujícím lékaŕem pro každého konkrétního pacienta.
Je již známo mnoho chinazolinových derivátú a o nékterých chinazolinových derivátech je již rovnéž známo, že máji farmakologické vlastnosti. Predpokládá se však, že zde definované farmaceutické kompozice nezahrnují žádný takový farmakologicky aktívni chinazolinový derivát.
Z britské patentové prihlášky 2033894 je známo, že né8 které chinazolinové deriváty mají analgetické a protizánétové vlastnosti. Tyto sloučeniny, jakož i farmaceutické kompozice, které tyto sloučeniny obsahují, jsou v uvedené pŕihlášce definovány generickým obecným vzorcem II
(II) ve kterém R znamená atóm vodíku, atóm halogénu, trifluormethy2 lovou skupinu nebo nitro-skupinu, R znamena atóm vodíku, atóm halogénu, alkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu a R znamená atóm vodíku nebo alkylovou skupinu.
S jedinou výjimkou mají všechny príklady nebo jmenované sloučeniny v prípade obecného substituentu jiný význam než atóm vodíku. Tuto výjimku tvorí sloučenina 4-(N-methylanilino)chinazolin, tj. sloučenina obecného vzorce II, ve kterém oba , 12 z 3 obecne substituenty R a R znamenaji atóm vodíku a R znamena methylovou skupinu. Predpokládá se, že farmaceutické kompozice, které obsahují vyše definované chinazolinové deriváty podie vynálezu, nezahrnují farmaceutické kompozice obsahující nékterou ze špecificky definovaných sloučenin z uvedené britské patentové prihlášky 2033894.
Ďalší známé chinazolinové deriváty zmĺnéné v britské patentové pŕihlášce 2033894 zahrnují sloučeniny 4-anilinochinazolin a 4-anilino-6-chlorchinazolin |J.Org.Chem.,1976,41,2646 a patent US 39857491, o kterých je známo, že se používají pri léčení kokcidiosy.
Z japonského patentového spisu 57144266 |Chemical Abstracts, sv.98, abstract č. 89384x a pridružená hesla Registry File| je známo, že nékteré 4-anilino-6-fluorchinazoliny mají analgetické a protizánétové vlastnosti. Jediným zde popsaným disubstituovaným anilinovým derivátem je pravdepodobné 6-fluor-4-(2,4 -dimethylanilino)chinazolin.
Z Chemical Abstract (sv.96, abstract č.122727v a pridružená hesla Registry Filé) je dále známo, že nekteré 4-(3 -aminomethyl-4 -hydroxyanilino)chinazoliny mají antiarytmické vlastnosti. Sloučeniny, které jsou zde zmĺnené jako meziprodukty zahrnují 4-(2 -chloranilino)chinazolin, 4-(2,4-dichloranilino)chinazolin a 4-(4z-bromanilino)chinazolin. Z Chemical Abstract (sv.100, abstract č. 34492k a pridružená hesla Registry Filé) je rovnéž známo, že nékteré 4-substituované chinazoliny byly testované na herbicidní, insekticidní, akaricidní a fungicidní účinnost. Pouze u 4-chlorc’ninazolinu bylo zjisténo, že vykazuje určitou účinnost. Popsané sloučeniny zahrnují 4-(3'-chloranilino)chinazolin a 4-(3 ',4 ’-dimethylanilino)chinazolin. Ďalšími známymi chinazolinovými deriváty, u kterých bylo zjisténo, že nemají farmakologickou účinnost, jsou 4-(4z-chloranilino)chinazolin a 4-(2 ',6 ’-dimethylanilino)chinazolin |Chem.Abs.,107,19823u| a 4—(4 -ethylanilino)chinazolin a 4—(4 -methoxyanilino)chinazolin |Chem.Abs.,76,34199f|.
Pŕedmetem vynálezu je rovnéž chinazolinový derivát obecného vzorce I, jehož obecné substituenty mají vyše uvedený význam, pro použití pri zpusobu terapeutického léčení lidského nebo živočišného tela.
Nekteré z chinazolinových derivátu obecného vzorce I jsou novými sloučeninami a jako takové tvorí další predmet vynálezu. Pŕedmetem vynálezu je takto chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém R znamená vodík, n znamená 1 a
R znamena 2 -methoxy-skupinu, 3 -methoxy-skupinu, 3 -fluorskupinu, 3 -brom-skupinu, 3 -jod-skupinu, 3 -ethylovou skupinu, 3 -nitro-skupinu, 3’-kyano-skupinu, 3 -methylthio-skupinu nebo 3 -(N,N-dimethylamino)-skupinu, nebo R^ znamená 5-chlor skupinu, 6-chlor-skupinu, 8-chlor-skupinu, 6-brom-skupinu ne2 bo 7-nitro-skupinu, n znamena 1 a R znamena 3 -chlor-skupinu nebo 3’-methylovou skupinu s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatrí 5-chlor-4-(3 -chiorani1ino)chinazolin, 6-chlor-4(3’-methylanilino)chinazolin a 8-chlor-4-(3 -chioranilino)chinazolin, nebo R1 znamená atóm vodíku nebo atóm chlóru, n znamená 2 a oba r\ které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají atóm chlóru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu s výjimkou, že sem nepatrí 4—(2 ,4 -dichloranilino)chinazolin, 4(2 ,6-dimethylanilino)chinazolin a 4-(3 ,4 -dimethylanilino)chinazolin, nebo jeho farmaceutický pŕijatelná súl.
Predmétem vynálezu je zejména chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená 5-chlor-skupinu, 6-chlorskupinu, 8-chlor-skupinu, 6-brom-skupinu, 6-nitro-skupinu nebo 7-nitro-skupinu, n znamena 1 a R znamená 3 -chlor-skupinu nebo 3'-methylovou skupinu s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatrí 5-chlor-4-( 3 -chioranilino.) chinazolin , 6-chlor-4(3 -methylanilino)chinazolin a 8-chlor-4f3 -chiorani1ino)chinazolin, a jeho farmaceutický pŕijatelná súl.
Predmétem vynálezu je dále chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atóm vodíku, n znamená 1 a 2 , 1
R znamena 2 -methoxy-skupinu nebo 3 -methoxy-skupinu, nebo R znamena atóm vodíku nebo atóm chlóru, n znamená 2 a oba R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají atóm chlóru, methylovou skupinu nebo methoxy-skupinu s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatrí 4-(2 , 4 -dichloranilino)chinazolin, 4(2 ,6 -dimethylanilino)chinazolin a 4—(3 ,4 -dimethylanilino)chinazolin, a jeho farmaceutický pŕijatelná súl.
Špecifickou novou sloučeninou podie vynálezu je: 4-(3methoxyanilino)chinazolin nebo 7-chlor-4-(4 -chlor-2-methylanilino)chinazolin, a jejich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalšími špecifickými novými sloučeninami podie vynálezu jsou:
4-(3 -bromanilino)chinazolin,
1
4-(3'-jodani1ino)chinazolin , 6-chlor-4-(3'-chloranilino)chinazolin, 6-bróm-4-(3'-methylanilino)chinazolin a 4-(3 '-nitroanilino)chinazolin, nebo jejich farmaceutický pŕijatelná adiční sul s kyselinou.
Nyní bylo nove zjišténo, že mnohé z téchto známych sloučenin a nové sloučeniny podie vynálezu mají protirakovinové vlastnosti, pŕičemž se pŕedpokládá, že tyto vlastnosti vyplývaj! z jejich inhibičního účinku vuči receptorové tyrosin-kináze.
Predmétem vynálezu je tudíž dále použití chinazolinových derivátú obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atóm vodíku,atóm halogénu, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu , n znamena 1 nebo 2 a kazdy R , ktere mohou být stejne nebo odlišne, znamená atóm vodíku, atóm halogénu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, N-alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, N,N-di-(alkyl)aminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkových atómu, alkylthio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, nebo jejich farmaceutický prijateľné soli pri výrobe léku pro použití pri vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevných živočichu, včetné lidí.
Predmétem vynálezu je zejména použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceutický pŕijatelné soli, kde r1 znamená atóm vodíku, atóm halogénu, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, n znamená 1 nebo 2 a každý R , které mohou být stejne nebo odlišné, znamená atóm vodíku, atóm halogénu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, pri výrobe léku pro použití pri vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevných živočichú, včetné lidí.
Vhodné významy jednotlivých generických substituentú
2 již byly uvedený vyše.
Predmétem vynálezu je rovnéž zpúsob vyvolaní protirakovinnového účinku u teplokrevných živočichú, včetné lidí, kteŕí takové léčení potrebují, jehož podstata spočíva v tom, že se uvedenému živočíchovi podá účinné množství chinazolinového derivátu, který byl definován v bezprostredne pŕedcházejících odstavcích.
Špecifické skupiny sloučenin podie vynálezu pro použití pri výrobe léčiv nebo pro použití pri vyše definovaném zpúsobu léčení napríklad zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých:
a) znamená atóm vodíku, atóm fluóru nebo atóm chlóru, n znamená 1 nebo 2 a každý R , ktere mohou byt stejne nebo odlišné, znamená atóm vodíku, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu , , , - , 2
b) R znamena atóm vodíku n znamena 1 nebo 2 a každý R , které mohou byt stejné nebo odlišné, znamená atóm chlóru, atóm brómu, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, , , 2
c) R znamena atóm vodíku, n znamena 1 a R znamena atóm chlóru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu,
d) r1 znamená atóm vodíku nebo atóm chlóru, n znamená 2 „ . 2 - ~ a každý R , ktere mohou byt stejne nebo odlišne, znamená atóm chlóru nebo methylovou skupinu,
e) 4-(3 -methylani1ino)chinazolin nebo 4-(3'-chloranilino)chinazolin,
f) r1 znamená atóm vodíku, atóm fluóru, atóm chlóru,
3 atóm brómu nebo nitro-skupinu, n znamená 1 nebo 2 , 2 , a každý R , ktere mohou být stejne nebo odlišne, znamená atóm vodíku, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, tri fluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, methylthio-skupinu nebo N,N-dimethylaminovou skupinu,
g) R znamená atóm vodíku, atóm chlóru nebo atóm brómu, , 2 n znamena 1 a R znamena atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, nitro-skupinu, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu,
h) R1 znamená atóm vodíku, 6-chlor-substituent nebo 6- brom-substituent, n znamena 1 a R znamena 3 -chlor- substituent, 3 -brom-substituent, 3 -jod-substituent, '-nitro-skupinu, 3 '-methylovou skupinu nebo 3 -met’no xylovou skupinu, a
i) 4-(3'-bromanilino)chinazolin, 4-(3 jodanilino)chinazolin, 6-brom-4-(3 -methylanilino)chinazolin nebo 7chlor-4-(3'-chloranilino)chinazolin, a jejich farmaceutický pŕijatelné soli.
Vyše definované léčení rakoviny môže být provedeno ve forme samostatné terapie nebo ve forme kombinované terapie, pri které se vedie chinazolinového derivátu podie vynálezu podává ješté jedna nebo více dalších protinádorových látek, napríklad zvolených z množiny zahrnující mitotické inhibitory, napríklad vinblastine, alkylační činidla, napríklad cis-platinu, karboplatinu a cyklofosfamid, antimetabolity, napríklad 5-fluoruracil, cytosinarabinosid a hydroxymočovinu nebo napríklad jeden z výhodných metabolitu uvedených v evropské patentové pŕihlášce 239362, jakým je N-|5-/N-(3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino/-2-thenoyl|-L-glutamová kyselina, vložená antibiotika, napríklad adriamycin a bleomycin,
4 enzymy, napríklad asparaginázu,topoisomerázové inhibitory, napríklad etoposid, modifikátory biologické odezvy, napríklad interferon, antihormony, napríklad antiestrogeny, zejména Nolvadex (tamoxifen), nebo napríklad antiandrogeny, zejména Casodex (4 '-kyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl3'-(tri fluormethyl)propionani1id). Takovéto kombinované léčení múže byt realizováno současným, následným nebo separátním podáním individuálních složek terapeutického režimu. Vzhledem k tomu je pŕedmétem vynálezu také farmaceutický pŕípravek obsahující vyše definovaný chinazolinový derivát obecného vzorce I a dodatkovou vyše definovanou protinádorovou látku, který je určen pro kombinované léčení rakoviny.
Jak již bylo vyše uvedeno, jsou vyše definované chinazolinové deriváty účinným protirakovinovým činidlem, jehož účinek je pravdepodobne založen na inhibičních vlastnostech uvedených chinazolinových derivátú vúči receptorové kináze. U takových chinazolinových derivátu se očekává široké spektrum protirakovinového účinku vzhledem ke skutečnosti, že receptorové tyrosin-kinázy hrají účinnou úlohu u mnohá druhú lidské rakoviny, mezi které zejména patrí leukémie, jakož i rakovina prsu, plic, tračníku, rekta, žaludku, prostaty, močového mechýŕe, slinivky bŕišní a vaječníku. Proto se očekává, že chinazolinové deriváty podie vynálezu budou vykazovat protirakovinovou účinnost pri uvedených druzích rakoviny. Navíc se očekává, že chinazolinové deriváty podie vynálezu budou účinné i proti souboru leukémií, lymfoidním malignitám a tuhým nádorum, zejména karcinomúm a sarkomúm, napríklad ve tkáni jater, ledvin, prostaty a slinivky bŕišní.
Nové chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceutický prijateľné soli mohou být pripravený libovolným známym zpusobem, který je používán pro prípravu chemicky podobných sloučenin. Takový vhodný zpúsob je napríklad popsán v britské patentové pŕihlášce 2033894. Takový zpúsob v prípade, že je použit pro prípravu nových chinazolových derivátú obecného vzorce I nebo jejich farmaceutický prijateľných solí, predstavuje další predmet vynálezu a je ilustrován ná15 sledujúcim representativním pŕíkladem, ve kterém, pokud není
2 výslovne uvedeno jinak, R , n a R mají výše uvedené významy pro nové chinazolinové deriváty obecného vzorce I.
Reakce se výhodné provádí v prítomnosti vhodné báze, pŕičemž se uvede do styku chinazolin obecného vzorce III
ve kterém Z znamená odštépitelnou skupinu, s anilinem obecného vzorce IV
Vhodnou odštepitelnou skupinou Z je napríklad atóm halogénu nebo sulfonyloxy-skupina, napríklad atóm chlóru, atóm brómu, methansulfonyloxy-skupina nebo toluen-p-sulfonyloxyskupina .
Vhodnou bázi je napríklad organická aminová báze, na príklad pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo|5.4.0|undec-7-en, nebo napríklad uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemín, napríklad uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Uvedená reakce se výhodné provádí v prítomnosti vhodného inertního rozpouštédla nebo ŕedidla, napríklad alkanolu s 1 až uhlíkovými atómy, zejména methanolu, ethanolu nebo isopropanolu, halogenovaného rozpouštédla, zejména methylenchloridu, chloroformu nebo tetrachlormethanu, etheru, zejména tetrahydrofuranu nebo 1,4-dioxanu, aromatického rozpouštédla, zejména toluénu, nebo dipolárního aprotického rozpouštédla, zejména N,Ndimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidin-2onu nebo dimethylsulfoxidu. Reakce se vhodne provádí pri teplote napríklad 10 až 150 °C, výhodne pri teplote 20 až 80 °C.
Chinazolinový derivát obecného vzorce I muže být pri tomto zpusobu získán ve forme volné báze nebo muže být alternatívne získán ve formé soli s kyselinou obecného vzorce H-Z, ve kterém Z má vyše uvedený význam. V prípade, že je žádoucí získat volnou bázi z odpovídající soli, potom muže být tato sul uvedená v reakci s vyše definovanou vhodnou bázi za použití konvenčního postupu.
V prípade, že je žádoucí získat farmaceutický prijateľnou sul nového chinazolinového derivátu obecného vzorce I, potom muže být tato sul získána napríklad reakci uvedené sloučeniny napríklad s vhodnou kyselinou za použití konvenčního postupu.
Jak již bylo uvedeno výše, mají chinazolinové deriváty protirakovinovou účinnost, o které se predpokladá, že je založená na inhibiční účinnosti vúči receptorové tyrosin-kináze chinazolinových derivátu. Tato účinnost muže být demonstrována a vyhodnocena napríklad použitím nekterého z dále uvedených testu .
Test in vitro, který stanovuje schopnosť testované sloučeniny inhibovat enzým tvorený receptorovou tyrosin-kinázou. Receptorová tyrosin-kináza se získa v částečne vyčistené forme z bunek A-431 (odvozených z karcinómu zevního ženského pohlavního ústroji) postupy, které jsou analogické s postupy, popsanými Carpenter-em a kol. v J. Biol. Chem.,1979, 254,4884, Cohen-em a kol. v J.Biol.Chem.,1982, 257, 1523 a Braun-em a kol. v J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051.
Bunky A-431 jsou kultivovány až do slití za použití Dulbecco-modifikovaného Eagle-ova kultivačního média (DMEM) obsahujícího 5 % fetálního telecího séra (FCS). Získané bunky se homogenizují v hypotonické smési boritanu a EDTA-pufru s pH 10,1. Získaný homogenizát se potom odstŕeďuje pri 400 g po v V , , v O dobu 10 minút pri teplote z teplotniho rozmezi 0 az 4 C. Supernatant se potom odstŕeďuje pri 25000 g po dobu 30 minút pri teplote 0 až 4 °C. Získaná peleta se potom suspenduje ve 30 mM Hepesova pufru pri pH 7,4, obsahujícího 5 % glycerolu, 4 mM benzamidinu a 1 % Tritonu X-100, míchá po dobu 1 hodiny pri teplote 0 až 4 °C a opetovné odstredí pri 100000 g po dobu 1 hodiny pri teplote 0 až 4°C. Supernatant obsahující solubilizovanou receptorovou tyrosin-kinázu se potom skladuje v kapalném dusíku.
Za účelem provedení tohoto testu se 40/ul takto získaného roztoku uvedeného enzýmu pridá ke smési 400^1 smési 150 mM Hepesova pufru s pH 7,4, 500/Ul orthovanadičnanu sodného, 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu, 200/Ul vody, 80/Ul 25 mM DTT a 80/Ul smési 12,5 mM chloridu manganatého, 125 mM chloridu hoŕečnatého a destilované vody. Tímto zpusobem se získá testovací roztok enzýmu.
Každá testovací sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu za vzniku 50 mM roztoku, který se zŕedí 40 mM Hepesova pufru obsahujícího 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu a 10 % dimethylsulfoxidu za vzniku 500/UM roztoku. Potom se smísí stejné objemy tohoto roztoku a roztoku epidermálního rústového faktoru (EGF, 20 ^ug/ml).
|^.-32P|ATP (300 Ci/mM, 250/UCi) se zŕedí na objem 2 ml pŕidáním roztoku ATP (100/UM) v dá stejný objem 4 mg/ml roztoku
Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly s pH 7,4, 0,1 % Tritonu X-100 a destilované vode. Potom se pŕipeptidu Arg-Arg-Leu-Ile-Gluve smési 40 mM Hepesova pufru 1 0 % glycerolu.
sloučeniny a epidermálního rústoroztoku testovacího enzýmu (1O^ul) teplote 0 až 4 °C po dobu 30 mipeptidu (10/Ul) a smés 10 minút. Fosforylační trichloroctové (40/Ul) 5,ul) .
z o se inkureakce a bovinního ponechá
Roztok smesi testovane vého faktoru (5/Ul) se pridá k a získaná smés se inkubuje pri nut. Potom se pridá smés ATP a buje pri teplote 25 °C po dobu se ukončí pŕidáním 5% kyseliny sérového albumínu (BSA, 1 mg/ml, 5,ul). Smés se potom , x, xz ' O SZ stat po dobu 30 minút pri teplote. 4 C, nacez se odstredí. Alikvot (40/Ul) supernatantu se nanese na proužek fosfocelulózového papíru Whatman p 81. Tento proužek se potom promyje 75 mM kyselinou fosforečnou (4 x 10 ml) a vysaje do sucha. Rádioaktivita prítomná na filtračním papíru se méŕí za použití kapalinového scintilačního čítače (sekvence A). Reakční sekvence se potom opakuje v neprítomnosti epidermálního rustového ce B) a potom ješté jednou v neprítomnosti (sekvence C).
faktoru (EGF) (sekventestované sloučeniny
Inhibice receptorové tyrosin-kinázy se potom výpočte z následujícího vztahu:
100 - (A - B)
Inhibice tyrosin-kinázy (%) = ----------------- x 100 .
C - B
Mira uvedené inhibice se potom stanoví v určitém rozsahu koncentrací testované sloučeniny za účelem získání hodnoty
Test in vitro, který stanoví schopnost testované slouinhibovat rust lidské nasofaryngeální bunečné rady KB.
Bunky KB se naočkují do jamek inkubační plotny v hustote
b) čeniny x 10^ - 1,5 x 1()4 bunék na jednu jamku a inkubují po dobu hodín v DMEM, obohaceném 5 % fetálního telecího séra (pŕečišténého aktivním dŕevéným uhlím). Po 3 denní inkubaci se stanoví bunéčný nárúst mírou metabolismu MTT tetrazoliového barviva k dosažení namodralého zabarvení. Bunéčný nárúst se potom stanoví v prítomnosti epidermálního rústového faktoru (10 ng/ml) nebo v prítomnosti epidermálního rústového faktoru (10 ng/ml) a testované sloučeniny v určitém rozsahu koncentrací. Potom múze byt vypočítána hodnota IC^g.
I když se farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I méní podie očekávání v závislosti na jejic’n chemické štruktúre, múže být obecné účinnost sloučenin obecného vzorce I prokázána pri jednom nebo obou z uvedených testú a) a b) v následujících koncentračních rozmezích:
test a):
test b):
IC5Q v rozmezí napríklad 0,01 až 10
IC5θ v rozmezí napríklad 0,1 až 100 /UM;
/UM.
Tak napríklad sloučenina 4—(3 methylanilino)chinazolin má IC50 pri testu a) rovnou 0,18/UM, zatímco pri testu b) má rovnou približné 5zuM. Sloučenina 4-(3 '-chloranilino)chipŕi tesSloučenirovnou rovnou
IC5Q Lw.lUU UL1JJ.XÓUC J / nazolin má pri testu a) IC^g rovnou 0,04/UM, zatímco tu b) má tato sloučenina rovnou približné 5/UM.
na 4—(3 -bromani1ino)chinazolin má pri testu a) IC^g 0,02/M, zatímco pri testu b) má tato sloučenina IC^g 0,78/UM. Sloučenina 7-chlor-4-(3 -chloranilino)chinazolin má ICf-θ pri testu a) rovnou 0,02/UM, zatímco pri testu b) má tato sloučenina hodnotu rovnou 1,0/UM.
V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomoci konkrétních pŕíkladú jeho provedení, pŕičemž tyto príklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačné definován formulací patentových nárokú. V téchto pŕíkladech, pokud není výslovné uvedeno jinak:
i) odpaŕování se provádí v rotační odparce za vakua a zpracování reakčních smesí se provádí až po odstránení zbylých pevných podílú, jakými jsou napríklad sušiči činidla, filtrací;
iijvýtéžky jsou uvedený pouze pro ilustraci a nepredstavujú maximálne dosažitelné výtéžky, kterých by se dosáhlo optimalizací jednotlivých reakčních stupňu;
iii) teploty tání nejsou korigované a byly stanovený za použití zaŕízení pro automatické stanovení teploty tání typu Mettler SP62, zaŕízení s olejovou lázní nebo Kofflerova bloku.
Príklady provedení vynálezu
Príklad 1
Ke smési 4-chlorc’nunazolinu (9 g), triethylaminu (6,2 ml) a methylenchloridu (90 ml) se pridá 3-chloranilin. Tato smés se míchá pri okolní teplote po dobu 30 minút, načež se odparí. Zbytek po odparení se rozpustí v ethanolu (250 ml) a získaný roztok se potom zahŕívá na teplotu varu pod zpétným chladičem po dobu 30 minút. Reakční smés se ponechá vychladnout na okolní teplotu, načež se ponechá v klidu po dobu 4 hodín. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje chladným ethanolem. Tímto zpusobem se získá 4-(3 -chloranilino)chinazolinhydrochlorid. Výtéžek: 11 g (68 %), teplota tání: 218-225 °C, elementárni analýza:
C14H11CI2N3
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 57,6 3,8 14,4
nalezeno 57,4 3,8 14,1.
Príklad 2
Opakuje se postup popsaný v príkladu 1 s výjimkou spo čívající v tom, že se na místo 3-chloranilinu použije príslušný anilín. Tímto zpúsobem se získají ve forme hydrochloridových solí sloučeniny uvedené v následující tabulce, pŕičemž chemické štruktúry téchto sloučenin byly potvrzeny výsledky elementárnych analýz.
Tabulka I
Príklad 2 Sloučenina č. R2 Teplota tání (°C)
1 3 -methyl 198-205
2 4 -chlór 210-212
3 4 '-bróm 219-221
4 3 -methoxy 216-218
Príklad 3 e
Smés 4-chlorchinazolinu (1,65 g) a 2,5-dimethylanilinu (2,42 g) se zahŕívá na teplotu 100 °C po dobu 3 dnu. Reakční smés se potom ochladí na okolní teplotu a zbytek se rozdelí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se vysuší nad sí ranem hoŕečnatým a potom odparí. Zbytek po odparení se prečistí sloupcovou chromatografií, pŕičemž se jako eluční soustava použijí postupné stále polárnéjši smesi methylenchloridu a metha nolu. Z odpovídající frakce eluátu thylanilino)chinazolin.
Výtežek: 2,2 g , teplota tání: 112-1Ί3 °C, elementárni analýza:
se potom získá 4-(2 ,5 -dime-
C16H15N3 C ( %)
vypočteno 77,1
nalezeno 76,9
Príklad 4
H ( % ) N ( % )
6,0 16,9
6,1 16,7.
Smés 4,7-dichlorchinazolinu (1,89 g) a anilínu (1,40 g) se zahŕívá na teplotu 100 °C
4-chlór -2-met ’nylpo dobu 5 minút.
Smés nejdŕíve roztaje a potom opet ztuhne. Pridá se ethanol (5 ml) a smés se zahŕívá na teplotu 100 °C po dobu 30 minút. Reakční smes se potom ochladí na okolní teplotu, načež se izoluje pevný podíl. Tímto zpusobem se získá 7-chlor-4-(4'-chlor2 -methylanilino)chinazolinhydrochlorid.
Výtežek: 1,5 g, teplota tání: 275-280 (po rekrystalizaci z ethanolu), elementárni analýza:
c15h,2 cin3
C (%) H(%) N(% )
vypočteno 52,9 3,5 12,3
nalezeno 52,5 3,7 12,2.
4,7-Dichlorchinazolin, který byl použit jako výchozí materiál, se získá následujícím zpusobem.
Smés kyseliny 4-chlorantranilové (17,2 g) a formamidu (10 ml) se míchá a zahŕívá na teplotu 130 °C po dobu 45 minút a potom ješté na teplotu 175 °C po dobu 75 minút, reakční smés se potom ponechá vychladnout na teplotu približne 100 °C, načež se k e sm-ž-si to získanú rezrok zpúsohem
Výtéžek:
s e získa
15,3 g míchar.é pridá 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol (50 ml). Takdo smesi (250 ml) ledu a vody. Vyše izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto 7-chl orch i na zo 11 n- 4-on.
smesi 7-chlorcninazolin-4-onu (8,09 g), N,Ng) a toluénu (140 ml) se po kapkách (8,35 ml), načež se takto získaná smšs (9,77 dimethylanilinu oŕidá fosforvlchlorid z a h ŕ í v á na t e o1o t u cl varu pod zpetným c’nladičem po dobu 4 hodín.
Srr.es se potom odparí a zbytek po odparení, se prečistí sloupcovou chromátografi í, pŕičemž se jako eluční soustava použijí postupne stále polárnejsí smesi methylenchloridu a ethylacetátu. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný výchozí proPríklad
Opakuje se postup popsaný v príkladu 1 s výjimkou spočívající v tom, že se namísto 3-chloranilinu použije príslušný anilín a v prípade, kde je to vhodné, se namísto 4-chlorchinazolinu použije substituovaný 4-chlorchinazolin. Tímto zpusobem se získají ve forme ’nydroc’nloridových solí sloučeniny uvedené v následující tabulce, pŕičemž chemické štruktúry téchto sloučenin byly potvrzeny výsledky elementárni analýzy.
Tabulka II
Príklad 5 Sloučenina č. R1 R2 Teplota tání (°C)
1 H 3'-fluor 258-260
2a 6-chlor 3'-chlór 215-217
3b 6-chlor 3'-methyl 213-214
4 7-chlor 3'-chlór 274-275
5C 7-chlor 3'-methyl 221-222
6d 5-chlor 3 '-chlór 229-233
7d 5-chlor 3'-methyl 227-230
8e 8-chlor 3'-chlór 237-239
9 8-chlor 3' -methyl 222
iof H 3'-(N,N-dimethylamino) 176-178
Legenda k tabulce II
a) 4,6-Dichlorchinazolin, který byl použit jako výchozí produkt, se pripraví následujícím zpúsobem.
Smés kyseliny 5-chlorantranilové (17,2 g) a formamidu (10 ml) se míchá a zahŕívá na teplotu 130 °C po dobu 45 minút a potom ješté na teplotu 175 °C po dobu 75 minút. Smés se potom ponechá, vychladnout na teplotu približné 100 °C, načež se k ní pridá 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol (50 ml). Takto získaný roztok se potom nalije do smesi (250 ml) ledu a vody. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto zpúsobem se získá 6-chlorchinazolin-4-on.
Výtéžek: 17,45 g (96 %).
K míchané suspenzi 6-chlorchinazolin-4-onu (6,63 g), N,N-dimethylanilinu (8,01 g) a toluénu (100 ml) se po kapkách pridá fos forylchlorid (6,84 ml), načež se získaná smes míchá a zahŕívá na teplotu varu pod zpétným chladičem po dobu 5 hodín. Smés se potom ochladí na okolní teplotu a nalije do nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem hoŕečnatým a odparí, zbytek po odparení se prečistí sloupcovou chromatografií, pŕičemž se jako eluční soustava použije nejdríve pouze methylenchlorid a potom postupne stále polárnéjší smesi methylenchloridu a ethylacetátu. Tímto zpúsobem se získá požadovaný výchozí produkt.
Výtéžek: 5,34 g (75 %).
b) Produkt obsahoval pouze 0,55 elvivalentu chlorovodíku .
c) Produkt obsahoval pouze 0,05 ekvivalentu chlorovodíku.
d) Pŕídavek diethyletheru k ethanolickému roztoku vede k vysrážení produktu.
4,5-Dichlorchinazolin, který byl použit jako výchozí produkt, byl získán z kyseliny 6-chlorantranilové za použití postupu, které jsou analogické s postupy, popsanými ve vyše uvedeném odstavci a).
e) 4,8-Dichlorchinazolin, který byl použit jako výchozí produkt, byl získán z kyseliny 3-chlorantranilové za použití postupu, které jsou analogické s postupy, popsanými ve vyše uvedeném odstavci a).
f) Z ethanolického roztoku se nevyloučila žádná sraženina. Roztok byl odpaŕen a produkt byl pŕečištén sloupcovou chromatografií za použití postupné stále polárnéjších smésí methylenchloridu a ethylacetátu ve funkci eluční soustavy. Tímto zpúsobem byl získán 4-|3N,N-dimethylamino)anilino|chinazolin ve výtéžku 60 %.
Príklad 6
Smes 4-chlorchinazoiinu (0,5 g) a 2-chloranilinu (1 ml) se míchá a zahŕívá na teplotu 80 °C po dobu 10 minút. Pevná smés se ochladí na okolní teplotu a rekrystalizuje z isopropanolu. Tímto zpusobem se získá 4—(2 -chloranilino)chinazolin.
Výtežek: 0,57 g, teplota tání: 225-227,5 °C, elementárni analýza:
c14h,oc1n3.· 1 ,2 HC1. 0,5(CH ) CHOH
C ( % ) H(%) N ( % )
vypočteno 57,3 4,7 12,9
nalezeno 57,5 4,5 13,0
Príklad 7
K míchanému roztoku 4-chlorchinazolinu (0,5 g) v isopropanolu (10 ml), zahŕátému na teplotu 80 °C, se pridá 3-bromanilin (0,52 g) a získaná smés se míchá pri teplote 80 °C po dobu 30 minút. Reakční smés se potom ochladí na okolní teplotu a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje chladným isopropanolem. Tímto zpusobem se získá 4-(3'-bromanilino)chinazolinhydrochlorid.
Výtežek: 0,61 g (61 %), teplota tání: 252-256 °C, elementárni analýza:
C14H10BrN3’HC1
C(%) H(%) N(%)
vypočteno 49,9 3,3 12,5
nalezeno 49,9 3/2 12,4.
Príklad 8
Opakuje se postup popsaný v príkladu 7 avšak s výjimkou spočívající v tom, že se namísto 3-bromani1inu použije príslušný anilín a tam, kde to bude vhodné, se namísto 4-chlorchinazolinu použije substituovaný 4-chlorchinazolin. Tímto zpusobem se získají ve forme hydrochloridových solí sloučeniny uvedené v následující tabulce, pričemž chemické štruktúry téchto sloučenin byly potvrzeny výsledky elementárních analýz.
Tabulka III
Príklad 8
R Teplota tání
Sloučenina č.
(°C)
1 H 3'- jod 243-246
2 H 3'-ethyl 210-212
3a 7-nitro 3 '-chlór 234-236
4b 7-nitro 3'-methyl >200(za rozkl.)
5 H 3 '-trifluoromethyl 211-212
6C H 3' -nitro >280
7d H 3'-methylthio 207-210
Legenda k tabulce III
a) Produkt obsahoval 1,0 ekvivalent chlorovodíku a 0,9 ekvivalentu isopropanolu.
4-Chlor-7-nitrochinazolin, který byl použit jako výchozí produkt, byl získán z kyseliny 4-nitroantranilové za použití postupu, které jsou analogické s postupy popsanými v odstavci
a) legendy k tabulce II v príkladu 5 s výjimkou spočívající v tom, že se 7-nitrochinazoLin-4-onový meziprodukt pŕevede na 4-chlor-7-nitrochinazolin púsobením thionylchloridu, obsahujícího jednu kapku dimethylformamidu, realizovanýn zahŕíváním na teplotu varu pod zpétným chladičem po dobu 2 hodín a odparením zbylého roztoku.
b) Reakční složky nebyly zahŕívány na teplotu 80 °C, nýbrž byly pouze míchány pri okolní teplote po dobu 20 minút. Vysrážený produkt byl izolován a promyt isopropanolem a potom diethyletherem. Získaný produkt ná následující výsledky elementárni analýzy:
C15H12N4°2'HC1 ‘ 0,3 (CH3)2CHOH
C(% ) H (%) N(%)
vypočteno 55,5 3,6 18,5
nalezeno 55,5 3,6 18,3
d) Za účelem vysrážení produktu byl k isopropanolovému roztoku pŕidán diethylether.
Príklad 9
Smés 6-brom-4-chlorchinazolinu (2 g), 3-methylanilinu (0,88 g) a isopropanolu (30 ml) se míchá a zahŕívá na teplotu varu pod zpetným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční smes se potom ochladí na okolní teplotu. Sraženina se odfiltruje a promyje chladným isopropanolem a diethyletherem. Tímto zpusobem se získá 6-brom-4-(3'-methylanilino)chinazolinhydrochlorid.
Výtéžek: 1,36 g (47 %), teplota tání: 245-251 °C, elementárni analýza:
C]5H]2BrN3. 1,18 HC1
C(%) H (% ) N(%)
vypočteno 50,4 3,7 11,8
nalezeno 50,4 3,6 12,0.
6-Brom-4-chlorchinazolin, který byl použit jako výchozí produkt, byl pripraven následujícím zpúsobem.
Smés kyseliny 5-bromantranilové (15,2 g) a formamidu (20 ml) se zahrívá na teplotu 140 °C po dobu 2 hodín a potom ješté na teplotu 190 °C po dobu 2 hodín. Reakční smes se potom ochladí na okolní teplotu, načež se k ní pridá methanol (20 ml) a smés se potom zahrívá na teplotu varu pod zpetným chladičem po dobu 5 minút. Pridá se voda (150 ml) a smes se ochladí na okolní teplotu. Vyloučená sraženina se promyje vodou a vysuší. Tímto zpúsobem se získá 6-bromchinazolin-4-on (14,1 g).
K míchané smési 6-bromchinazolin-4-onu (8 g) a toluénu (80 ml) se pridá Ν,Ν-dimethylanilin (7,77 g) a fosforylchlorid (10,9 g) a získaná smés se zahrívá na teplotu varu pod zpetným chladičem po dobu 30 minút. Reakční smes se potom ochladí na okolní teplotu a ponechá se v klidu po dobu 16 hodín. Vyloučená sraženina se izoluje a tímto zpúsobem se získá požadovaný výchozí produkt.
Výtéžek: 5,7 g.
Príklad 10
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v príkladu 9, se 4-chlorchinazolin uvede v reakci s 3kyanoanilinem,
4-(3 -kyanoani1ino)chinazolin hydrochlorid.
Výtéžek: 88%, teplota tání: vyšší než 280 °C, elementárni analýza:
15 10 4' C( % ) H ( % ) N(%)
vypočteno 63,6 3,9 19,8
nalezeno 64,0 3,9 19,9.
Príklad 11
K míchané smesi 4-chlorchinazolinu (0,358 g) a isopro panolu (10 ml) se pridá 3,5-dichloranilin a tato smés se potom míchá pri okolní teplote po dobu 5 minút. Vyloučená sraženina se izoluje a promyje postupné isopropanolem a diethyletherem. Tímto zpúsobem se získá 4-(3 ,5 -dichloranilino)chinazolinhydrochlorid.
Výtežek: 0,556 g (78 %), teplota tání: vyšší než 290 °C, hmotové spektrum: P m/e 290, elementárni analýza:
C,.HOC1_N, .1HC1
4 9 2 3
C(%) H(%) N ( % )
vypočteno 51,5 3,1 12,8
nalezeno 51,3 3,1 12,9.
Príklad 12
Za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v príkladu 11, se 4-chlorchinazolin uvede v reakci s 3,5-dimethylanilinem za vzniku 4-(3', 5'-dimethylanilino)chinazol in’nydrochloridu.
Výtežek: 49 %, teplota tání: 285-288 °C, hmotové spektrum: (P+1) m/e 250, elementárni analýza:
c,6h15n3 . 1HC1
C(%) H ( % ) N ( %)
vypočteno 67,2 5,6 14,7
nalezeno 66,8 5,8 14,4.
Príklad 13
Ke smesi 4-chlor-6-nitrochinazolinu (0,25 g) a isopropanolu (5 ml) se pridá 3-methylanilin (0,139 g) a získaná smés se míchá a zahŕívá na teplotu varu pod zpetným chladičem po dobu 2 hodín. Smés se potom ochladí na okolní teplotu a odparí. Zbytek po odpoŕení se prečistí sloupcovou chromatografií za použití eluční soustavy tvorené postupne stále polárnéjšími smésmi hexánu a ethylacetátu. Získá se olej, který po rozetrení se smésí diethyletheru a isopropanolu ztuhne. Tímto zpúsobem se získá 4-(3 -methylanilino)-6-nitrochinazolin.
Výtéžek: 0,09 g (26 %), teplota tání: 248-249 °C, hmotové spektrum: (P+l) m/e 281, elementárni analýza:
C15H12N4°2 ’ 0,25 ÍCH3>2CHOH
C(%) H(%)
vypočteno 64 , 1 4,8
nalezeno 64,0 4,5
N ( % )
18,9
18,6 .
4-Chlor-6-nitrochinazolin, který byl použit jako výchozí produkt, byl pŕipraven následujícím zpúsobem.
Kyselina 5-nitroantranilová se uvede v reakci s formamidem za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v odstavci a) legendy k tabulce II v príkladu 5 pro odpovídající reakci kyseliny 5-chlorantranilové. Tímtc zpúsobem se získá 6-nitrochinazolin-4-on.
Výtéžek: 82 %, teplota tání: 268-271 °C.
Smes e-nitrochinazolin-4-onu (10 g), chloridu fosforečného (16,4 g) a fosforylchloridu (20 ml) se zahŕívá na teplotu varu pod zpetným chladičem po dobu 2 hodín. Smés se ochladí na okolní teplotu, načež se k ní pridá hexan (700 ml). Tato smés se potom skladuje pri teplote 0 °C po dobu 16 hodín. Vyloučená sraženina se izoluje a rozdelí mezi chloroform (700 ml) a vodu (500 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje pŕidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem (2 x 200 ml). Sloučené organické frakce se potom vysuší nad síranem horečnatým a odparí. Tímto zpúsobem se získá požadovaný výc’nozí produkt, který se použije v dalším reakčním stupni bez dalšího čistení.

Claims (10)

1. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterém
R1 znamená atóm vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, n znamená 1 a
R znamená atóm halogénu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, N-alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, N,N-di-(alkyl)aminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylthio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, nebo ve kterém
R^ znamená 5-chlor-substituent, 6-chlor-substituent, 6brom-substituent nebo 8-chlor-substituent, n znamená 1 a n z
Rz znamená 3'-chlor-substituent nebo 3 -methylovou skupinu , s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatrí 5~chlor-4-(3 chloranilino)chinazolin, 6-chlor-4-(3 methy lanil ino) c'ninazolin a 8-chlor-4-(3'-chloranilino)chinazolin , nebo ve kterém
R1 znamená atóm nebo vodíku, atóm halogénu, nitro-skupinu, tri fluormethylovou n
R2, znamenají atóm halogenu, alkylovou skupinu bo alkoxylovou skupinu s výjimkou spočívající v tom, s 1 až ze sem skupinu znamená které mohou byt stejné nebo odlišné, až 4 uhlíkovými atómy 4 uhlíkovými atómy, nepatrí 6-fluor-4-(2 nedimethylanilino)chinazolin, nebo jeho farmaceutický prijateľnou súl společné s farmaceutický prijateľným nosičem nebo ŕedidlem..
2. Farmaceutická kompozice, v y z že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce ného v nároku
R1 , ve t i m , definovan
R2 atóm atóm n
R2, kterém vodíku, halogénu, alkylovou skupinu s nebo alkoxylovou skupinu s 1 nebo nitro-skupinu,
2 a až až 4 uhlí4 uhlíkotrifluormethylovou znamená znamená znamená kovými atómy vými atómy, nebo znamená atóm vodíku, atóm halogénu, skupinu znamená které mohou byt stejné nebo odlišné, znamenají atóm logenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, že sem nepatrí 6-fluor-4-(2' hanebo s výjimkou spočívající v tom, dimethylanilino)chinazolin, nebo jeho farmaceutický pŕijatelnou súl společné s farmaceutický prijateľným ŕedidlem nebo nosičem.
3.
Chinazolinový derivát obecného vzorce I ( I) ve kterém znamená atóm vodíku, n znamená 1 a
R znamená 2 -methoxylovou skupinu, 3 -methoxylovou skupinu, 3'-fluórový substituent, 3 -bromový substituent,
3 -jodový substituent, 3-ethylovou skupinu, 3-nitroskupinu, 3'-kyano-skupinu, 3'methylthio-skupinu nebo 3' -(N,N-dimethylamino)-skupinu, nebo ve kterém r1 znamená 5-chlorový substituent, 6-chlorový substituent,
8-chlorový substituent, 6-bromový substituent nebo 7-nitroskupinu, n znamená 1 a
2 z
R znamena 3 -chlorovy substituent nebo 3 -methylovou skupinu , s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatrí 5-chlor-4-(3'chloranilino)chinazolin, 6-chlór-4-(3 '-methylanilino)chinazolin a 8-chlor-4-(3'-chloranilino)chinazolin, nebo ve kterém
R1 znamená atóm vodíku nebo atóm chlóru, n znamená 2 a
2 , . . „ ,
R , ktere mohou byt stejne nebo odlišne, znamenaji atóm chlóru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatrí 4-(2 ', 4 ' -dichlor36 anilino)chinazolin, 4-(2 ,6 -dimethylani 1ino)chinazolin a 4(3’,4-dimethylanilino)chinazolin, nebo jeho farmaceutický pŕijatelná sul.
4. Chinazolový derivát podie nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená 5-chlorový substituent, 6-chlorový substituent, 8-chlorový substituent, 6-bromový substituent, 6-nitro2 skupinu nebo 7-nitro-skupinu, n znamena 1 a R znamena 3 -chlorový substituent nebo 3 -methylovou skupinu, s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatrí 5-chlor-4-(3 -chloranilino)chinazolin, 6-cnlor-4-(3 -methylanilino)chinazolin a 8-chlor-4-(3 chloranilino)chinazolin, nebo jeho farmaceutický pŕijatelná sul.
5. Chinazolinový derivát podie nároku 3 obecného vzorce , \ , 2 ve kterem R znamena atóm vodíku, n znamena 1 a R znamena methoxylovou skupinu nebo 3 -methoxylovou skupinu, nebo R^ 2 na atóm vodíku nebo atóm chlóru, n znamena 2 a R
I, zname, které mohou být stejné nebo odlišné, znamena j í atóm chlóru, methylovou skupinu nebo methoxylovou tom, že sem nepatrí 4~(2 skupinu, s výjimkou spočívající v
4 -dichlorani1ino)chinazolin, 4-(2 ,6'dimethylanilino)chinazolin a
4-( 3
4 -dimethylanilino)chinazonebo jeho farmaceutický pŕijatelná sul.
6. Chinazolinový derivát zvolený z množiny zahrnující podie nároku 3 obecného vzorce I
4-(3 -methoxyanilino)chinazolin a 7-chlor-4-(4 -chlor-2 -methylani 1ino)chinazolin a jejich farmaceutický pŕijatelné adiční soli s kyselinou.
7. Chinazolinový derivát podie nároku 3 obecného vzorce I zvolený z množiny zahrnující
4-(3-bromanilino)chinazolin,
4-(3jodanilino)chinazolin,
6-chlor-4-(3 -chloranilino)chinazolin,
6-brom-4~(3 -methylanilino)chinazolin a
4-(3 -nitroanilino)chinazolin a jejich farmaceutický prijateľné adiční soli s kyselinou.
8. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceutický prijateľné soli, definovaných v nároku
1 nebo 2, nárokovaných v nékterém z nárokú 3 až 7 nebo ve kterých znamená atóm vodíku, atóm halogénu, tri fluormethylovou , 2 skupinu nebo nitro-skupinu, n znamena 1 nebo 2 a R , ktere mohou být stejné .nebo odlišné, znamenají atóm vodíku, atóm halogénu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, N-alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, N,N-di(alkyl)aminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylthio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, pri výrobe léčiva pro použití pri vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevných živočic’nú, zejména u lidí.
9. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceutický prijateľné soli, definovaných v nároku 2, nárokovaných v nároku 5 nebo 6 nebo ve kterých R^ znamená atóm vodíku, atóm halogénu, trifluormethylovou skupinu nebo
2 , nitro-skupinu, n znamena 1 nebo 2 a R , ktere mohou být stejne nebo odlišné, znamenají atóm vodíku, atóm halogénu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómy, pri výrobe léčiva pro použití pri vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevných živočichú, zejména u lidí.
10. Zpusob prípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceutický prijateľné soli, definovaných v nároku 3,vyznačený t í m , že se uvede v reakci chinazolin obecného vzorce III (III) ve kterém Z znamená odštepitelnou skupinu, s anilinem obecného vzorce IV (IV) pŕičemž v prípade, kdy je žádoucí pripraviť farmaceutický pŕijatelnou súl nového chinazolinového derivátu obecného vzorce I, potom se tato príprava provede za použití konvenčního postupu.
SK1827-92A 1991-06-28 1992-06-15 Quinazoline derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents contains these derivatives SK182792A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919113970A GB9113970D0 (en) 1991-06-28 1991-06-28 Therapeutic preparations
GB929201133A GB9201133D0 (en) 1992-01-20 1992-01-20 Therapeutic preparations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK182792A3 true SK182792A3 (en) 1995-08-09

Family

ID=26299148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1827-92A SK182792A3 (en) 1991-06-28 1992-06-15 Quinazoline derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents contains these derivatives

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0520722B1 (sk)
JP (1) JPH05208911A (sk)
KR (1) KR930000490A (sk)
AT (1) ATE146781T1 (sk)
AU (1) AU651215B2 (sk)
CA (1) CA2071087A1 (sk)
CZ (1) CZ182792A3 (sk)
DE (1) DE69216158T2 (sk)
DK (1) DK0520722T3 (sk)
FI (1) FI922785A (sk)
GB (1) GB9213181D0 (sk)
GR (1) GR3022167T3 (sk)
HU (1) HUT61290A (sk)
IE (1) IE921799A1 (sk)
IL (1) IL102204A (sk)
NO (1) NO180105C (sk)
NZ (1) NZ243082A (sk)
SK (1) SK182792A3 (sk)
TW (1) TW202436B (sk)

Families Citing this family (326)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5714493A (en) * 1991-05-10 1998-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2049659B1 (es) * 1992-10-08 1994-10-16 Ici Plc Una composicion farmaceutica a base de derivados de quinazolina con actividad anti-cancerigena.
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5712395A (en) * 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU739382B2 (en) * 1993-12-10 2001-10-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
CZ288955B6 (cs) * 1994-02-23 2001-10-17 Pfizer Inc. Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
US5804396A (en) * 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
TW321649B (sk) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5837524A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polynucleotide products
US5837815A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
EP3103799B1 (en) * 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
EP0832073B1 (en) * 1995-06-07 2002-01-16 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
KR19990082463A (ko) * 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CN1116286C (zh) 1996-03-05 2003-07-30 曾尼卡有限公司 4－苯胺基喹唑啉衍生物
IL126351A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2009007364A (ja) * 1996-10-15 2009-01-15 Astrazeneca Uk Ltd キナゾリン誘導体
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US7115710B2 (en) 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6495353B1 (en) 1998-01-21 2002-12-17 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
DE69943144D1 (de) 1998-03-31 2011-03-03 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Stickstoffenthaltende heterocyclische verbindungen
JP2002522009A (ja) 1998-04-14 2002-07-23 スージェン・インコーポレーテッド Ｓｔｅ−２０関連蛋白質キナーゼ
ATE295839T1 (de) * 1998-04-29 2005-06-15 Osi Pharm Inc N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethox )-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
BR9914164A (pt) 1998-09-29 2001-06-26 American Cyanamid Co Composto, método para o tratamento, inibição do crescimento de, ou erradiacação de um neoplasma, e de doença de rim policìstico, em um mamìfero em necessidade do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6861442B1 (en) 1998-12-30 2005-03-01 Sugen, Inc. PYK2 and inflammation
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
KR100838617B1 (ko) 1999-02-10 2008-06-16 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US6126917A (en) * 1999-06-01 2000-10-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
EP1222273A2 (en) 1999-10-22 2002-07-17 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Drosophila g protein coupled receptors, nucleic acids, and methods related to the same
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
UA75055C2 (uk) * 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
EP1274692B1 (en) 2000-04-07 2006-08-02 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
US6919338B2 (en) * 2000-06-28 2005-07-19 Astrazeneca Ab Substituted quinazoline derivatives and their use as inhibitors of aurora-2 kinase
ES2311023T3 (es) 2000-08-18 2009-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa.
SK2142003A3 (en) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition comprising same and their use
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
US6582919B2 (en) 2001-06-11 2003-06-24 Response Genetics, Inc. Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates
EP2269603B1 (en) 2001-02-19 2015-05-20 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with exemestane
PL392652A1 (pl) 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
KR100397792B1 (ko) 2001-06-28 2003-09-13 한국과학기술연구원 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-ｇ]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법
CN101607958A (zh) 2002-02-01 2009-12-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
AU2003207291A1 (en) 2002-02-06 2003-09-02 Ube Industries, Ltd. Process for producing 4-aminoquinazoline compound
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
TW200813014A (en) 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
CN1652757B (zh) 2002-05-16 2012-02-08 诺瓦提斯公司 Edg受体结合剂在癌症中的应用
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
PT1525200E (pt) 2002-08-02 2008-01-10 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazóis para o tratamento de doenças
RS20060097A (en) 2002-12-20 2008-11-28 Pfizer Products Inc., Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
PE20050158A1 (es) 2003-05-19 2005-05-12 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DK1667992T3 (da) 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN104774931B (zh) 2004-03-31 2017-11-10 综合医院公司 测定癌症对表皮生长因子受体靶向性治疗反应性的方法
KR20080083220A (ko) 2004-04-07 2008-09-16 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
PT1854789E (pt) 2005-02-23 2013-10-23 Shionogi & Co Derivado de quinazolina possuindo actividade inibidora de tirosina-cinase
US8735410B2 (en) 2005-02-26 2014-05-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CN101217954B (zh) 2005-04-04 2013-07-10 Ab科学公司 经取代的噁唑衍生物及其作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1928861B1 (en) 2005-09-20 2010-11-17 AstraZeneca AB 4- (ih-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
NO20220050A1 (no) 2005-11-21 2008-08-12 Novartis Ag Neuroendokrin tumorbehandling
CN101003514A (zh) 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
EP2591775A1 (en) 2006-04-05 2013-05-15 Novartis AG Combinations comprising mtor inhibitors for treating cancer
KR20080109068A (ko) 2006-04-05 2008-12-16 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
CA2651629A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
BRPI0711385A2 (pt) 2006-05-09 2011-11-08 Novartis Ag combinação compreendendo um quelante de ferro e um agente anti-neoplástico e seu uso
CN101100466B (zh) 2006-07-05 2013-12-25 天津和美生物技术有限公司 不可逆蛋白质酪氨酸磷酰化酶抑制剂及其制备和应用
US8246966B2 (en) 2006-08-07 2012-08-21 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Trypanosome microsome system and uses thereof
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
EP2088863A2 (en) 2006-11-22 2009-08-19 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
BRPI0807812A2 (pt) 2007-02-15 2020-06-23 Novartis Ag Combinações de lbh589 com outros agentes terapêuticos para tratar câncer
CN103951658B (zh) 2007-04-18 2017-10-13 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
CN101878203A (zh) 2007-10-29 2010-11-03 纳科法尔马有限公司 作为抗癌剂的新的4-(四唑-5-基)喹唑啉衍生物
ES2642159T3 (es) 2008-01-18 2017-11-15 Natco Pharma Limited Proceso para la preparación de derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina
DE102008009609A1 (de) 2008-02-18 2009-08-20 Freie Universität Berlin Substituierte 4-(Indol-3-yl)chinazoline und deren Verwendung und Herstellung
ES2524259T3 (es) 2008-03-24 2014-12-04 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida
ES2519474T3 (es) 2008-03-26 2014-11-07 Novartis Ag Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
US8486930B2 (en) 2008-12-18 2013-07-16 Novartis Ag Salts
ES2531831T3 (es) 2008-12-18 2015-03-20 Novartis Ag Forma polimórfica del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidin-3-carboxilico
MX2011006609A (es) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag Sal de hemi-fumarato del acido 1-[4-[1-(4-ciclohexil-3-trifluoro-m etil-benciloxi-imino)-etil]-2-etil-bencil]-azetidin-3-carboxilico .
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
JO2892B1 (en) 2009-06-26 2015-09-15 نوفارتيس ايه جي CYP inhibitors 17
US9050341B2 (en) 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (sk) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
BR112012008075A2 (pt) 2009-08-26 2016-03-01 Novartis Ag compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
JP2013504543A (ja) 2009-09-10 2013-02-07 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体
PE20121471A1 (es) 2009-11-04 2012-11-01 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
EA201200617A1 (ru) 2009-11-23 2012-11-30 Серулин Фарма Инк. Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
WO2011070030A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012085815A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Novartis Ag Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012149413A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
EP2718276A1 (en) 2011-06-09 2014-04-16 Novartis AG Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
SG195067A1 (en) 2011-06-27 2013-12-30 Novartis Ag Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
RU2614254C2 (ru) 2011-08-31 2017-03-24 Дженентек, Инк. Диагностические маркеры
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
EP2758402B9 (en) 2011-09-22 2016-09-14 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
EP2761025A1 (en) 2011-09-30 2014-08-06 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to egfr kinase inhibitor in tumours or tumour cells
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
IN2014CN04174A (sk) 2011-12-22 2015-09-04 Novartis Ag
MX2014007725A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
KR20140107573A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
US20140357633A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
BR112014015308A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação
BR112014015322A8 (pt) 2011-12-23 2017-06-13 Novartis Ag compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
CN102633812B (zh) * 2012-04-06 2014-11-12 中国药科大学 噁唑酮并喹唑啉衍生物、制备方法及用途
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP6171003B2 (ja) 2012-05-24 2017-07-26 ノバルティス アーゲー ピロロピロリジノン化合物
CN104582732A (zh) 2012-06-15 2015-04-29 布里格姆及妇女医院股份有限公司 治疗癌症的组合物及其制造方法
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
WO2014025395A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
US9950047B2 (en) 2012-11-05 2018-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
CN104968200B (zh) * 2013-02-01 2018-03-06 维尔斯达医疗公司 具有抗炎、抗真菌、抗寄生物和抗癌活性的胺化合物
RU2708032C2 (ru) 2013-02-20 2019-12-03 Новартис Аг ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
JP6255038B2 (ja) 2013-02-26 2017-12-27 トリアクト セラピューティクス，インク． 癌治療
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014147246A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
CN104230826B (zh) * 2013-06-08 2017-03-29 复旦大学 2‑氟代喹唑啉环类化合物及其制备方法和药用用途
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
EP3044593A4 (en) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9399637B2 (en) 2014-03-28 2016-07-26 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CA2944401A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
AP2016009530A0 (en) 2014-04-30 2016-10-31 Pfizer Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
CN103980209B (zh) * 2014-05-21 2016-03-09 贵州大学 一种4-n-取代-5-氯喹唑啉类化合物及制备方法及应用
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
CA2969830A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
WO2017122205A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Radiolabeled erlotinib analogs and uses thereof
US11261187B2 (en) 2016-04-22 2022-03-01 Duke University Compounds and methods for targeting HSP90
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
CA3034666A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
JP2019536471A (ja) 2016-09-27 2019-12-19 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣＥＲＯ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． キメラエンガルフメント受容体分子
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
HUE056777T2 (hu) 2016-12-22 2022-03-28 Amgen Inc Benzizotiazol-, izotiazolo[3,4-b]piridin-, kinazolin-, ftálazin-, pirido[2,3-d]piridazin- és pirido[2,3-d]pirimidin-származékok mint KRAS G12C inhibitorok tüdõ-, hasnyálmirigy- vagy vastagbélrák kezelésére
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2018341244A1 (en) 2017-09-26 2020-03-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
AU2018353984A1 (en) 2017-10-24 2020-05-07 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
US10683297B2 (en) 2017-11-19 2020-06-16 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CN112218886A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体的表达载体、基因修饰的宿主细胞及其用途
EP3774906A1 (en) 2018-03-28 2021-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CN112218887A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 细胞免疫疗法组合物及其用途
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
MX2021005700A (es) 2018-11-19 2021-07-07 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos de uso de los mismos.
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021007156A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020128981A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 University Of Notre Dame Du Lac Discovery of bd oxidase inhibitors for the treatment of mycobacterial diseases
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022522778A (ja) 2019-03-01 2022-04-20 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CN114269731A (zh) 2019-08-02 2022-04-01 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
WO2021091967A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2022553859A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CA3159561A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20210139517A1 (en) 2019-11-08 2021-05-13 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
MX2022005726A (es) 2019-11-14 2022-06-09 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
BR112022025550A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-07 Revolution Medicines Inc Métodos para retardar, prevenir e tratar resistência adquirida aos inibidores de ras
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
US11999964B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 California Institute Of Technology Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202241885A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4376874A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985749A (en) 1975-12-22 1976-10-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of 4-aminoquinazoline
JPS5538325A (en) 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
AU543008B2 (en) * 1980-07-01 1985-03-28 Ici Australia Limited Quinazolines with herbicidal properties
JPH078851B2 (ja) 1985-07-29 1995-02-01 鐘淵化学工業株式会社 ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
US4971996A (en) 1987-03-11 1990-11-20 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene compounds which are useful as tyrosine kinase inhibitors
AU632992B2 (en) 1987-12-24 1993-01-21 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation
DE3917982A1 (de) 1989-06-02 1990-12-06 Behringwerke Ag Verwendung von xylanpolyhydrogensulfaten zur therapie von zellproliferations-bedingten erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
ATE146781T1 (de) 1997-01-15
FI922785A0 (fi) 1992-06-16
EP0520722A1 (en) 1992-12-30
NO922517D0 (no) 1992-06-25
DE69216158D1 (de) 1997-02-06
GB9213181D0 (en) 1992-08-05
NZ243082A (en) 1995-02-24
CA2071087A1 (en) 1992-12-29
NO180105B (no) 1996-11-11
FI922785A (fi) 1992-12-29
IE921799A1 (en) 1992-12-30
NO180105C (no) 1997-02-19
CZ182792A3 (en) 1993-01-13
HU9201964D0 (en) 1992-09-28
TW202436B (sk) 1993-03-21
AU1842292A (en) 1993-01-07
GR3022167T3 (en) 1997-03-31
IL102204A (en) 1997-03-18
HUT61290A (en) 1992-12-28
AU651215B2 (en) 1994-07-14
NO922517L (no) 1992-12-29
EP0520722B1 (en) 1996-12-27
IL102204A0 (en) 1993-01-14
DK0520722T3 (da) 1997-06-23
DE69216158T2 (de) 1997-04-10
JPH05208911A (ja) 1993-08-20
KR930000490A (ko) 1993-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK182792A3 (en) Quinazoline derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents contains these derivatives
JP3457737B2 (ja) 三環式誘導体、その製造方法及び温血動物において抗癌作用を発生させるために使用する薬剤学的組成物
EP0635498B1 (en) Quinazoline derivatives and their use as anti-cancer agents
KR100226114B1 (ko) 항증식 작용을 가진 퀴나졸린 화합물
AU664496B2 (en) Quinazoline derivatives
US6015814A (en) Quinazoline derivative
CA2086968C (en) Quinazoline derivatives
EP0823901B1 (en) Quinazoline derivative
KR100668412B1 (ko) 엔-(3-에틴일페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 메실레이트 앤하이드레이트와 모노하이드레이트
TW200808732A (en) Chemical compounds
SK145497A3 (en) Quinazoline derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
BR9601200B1 (pt) composto e seus sais farmaceuticamente aceitÁveis e composiÇço farmacÊutica para o tratamento de doenÇas hiperproliferativas compreendendo os mesmos.
JP2994165B2 (ja) キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
JP2019517567A (ja) 縮合ピリミジノピペリジン誘導体、ならびにその製造方法および適用
MXPA94005452A (en) Tricyclic derivatives
MXPA94005451A (en) Quinazoline derivatives