BR9601200B1

BR9601200B1 - composto e seus sais farmaceuticamente aceitÁveis e composiÇço farmacÊutica para o tratamento de doenÇas hiperproliferativas compreendendo os mesmos.

Info

Publication number: BR9601200B1
Application number: BRPI9601200-5A
Authority: BR
Inventors: Rodney Caughren; Lee Daniel Arnold
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-29
Publication date: 2010-12-14
Also published as: AU703638B2; HUS1400001I1; EP0817775A1; HU229120B1; TR199600265A1; IL129995A; TW454000B; PT817775E; SK283762B6; CZ295145B6; DE122005000053I1; CZ294967B6; AP735A; RU2694252C3; NO2006004I2; IL129994A; BR9601200A; HK1038740A1; PE43897A1; ES2332984T3

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para"COMPOSTO E SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS ECOMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇASHIPERPROLIFERATIVAS COMPREENDENDO O MESMO".

DESCRIÇÃO

Fundamentos da invenção

A invenção refere-se a derivados de 4-(feni-lamino substituído)quinazolina que são úteis notratamento de doenças hiperproliferativas, tais comocânceres, em mamíferos.

Muitos dos regimes de tratamento correntespara o câncer utilizam compostos que inibem a síntesedo ADN. Esses compostos são tóxicos para as célulasem geral, mas o seu efeito tóxico sobre as célulastumorais que se dividem rapidamente pode ser benéfico.

Abordagens alternativas a agentes anticanscerígenosque atuam por mecanismos diferentes da inibiçãoda síntese do ADN foram exploradas a fim de melhorara seletividade de ação contra as células cansce-rígenas.

É conhecido que uma célula se pode tornar cance-rosa em virtude da transformação de uma porção do seu ADNnum oncogene (isto é, um gene o qual, por ativação, levaà formação de células tumorais malignas). Muitos oncoge-nes codificam proteínas que são tirosina-quinases aber-rantes capazes de causar transformação celular. Alterna-tivamente, a expressão excessiva de uma tirosina-quinaseproto-oncogênica normal pode também dar origem a afecçõesproliferativas, por vezes resultando num fenótipo maligno.

Os receptores das tirosina-quinases são enzimasgrandes que atravessam a membrana celular e possuem umcampo de ação de ligação extracelular para fatores decrescimento tais como fator de crescimento epidérmico, umcampo de ação transmembranar, e uma porção intracelularque funciona como uma quinase para resíduos de tirosinaespecíficos fosforilados nas proteínas e por esta razãoinfluenciam a proliferação celular. É conhecido que essasquinases são freqüentemente expressas de um modo aberran-te em cânceres humanos comuns tais como o câncer de mama,câncer gastrintestinal tal como o câncer do cólon, do re-to ou do estômago, leucemia, e câncer do ovário, dosbrônquios ou pancreático. Verificou-se também que o re-ceptor do fator de crescimento epidérmico (RFCE) que pos-sui atividade tirosina-quinase sofre mutação e/ou é ex-presso em demasia em muitos cânceres humanos tais comotumores do cérebro, do pulmão, de células escamosas, dabexiga, do estômago, da mama, da cabeça e do pescoço, doesôfago, ginecológicos e da tiróide.

Conseqüentemente, foi reconhecido que inibidoresde receptores da tirosina-quinase são úteis como inibido-res seletivos do crescimento de células do câncer demama. Por exemplo, erbstatina, um inibidor da tirosina-quinase atenua seletivamente o crescimento, em camundon-gos atímicos sem pêlo, de um carcinoma mamário humanotransplantado que expressa o receptor do fator de cresci-mento epidérmico tirosina-guinase (RFCE) mas que não temefeito sobre o crescimento de outro carcinoma que não ex-presse o receptor de FCE.

Vários outros compostos, tais como derivadosdo estireno, demonstraram também possuir propriedadesinibidoras da tirosina-quinase. Mais recentemente cin-co publicações de patentes Européias, nomeadamenteEP 0 566 226 Al, EP 0 602 851 Al, EP 0 635 507 Al,EP 0 635 498 Al e EP 0 520 722 Al referiram que certosderivados da quinazolina possuem propriedades anticance-rosas que resultam das suas propriedades inibidoras datirosina-quinase. Também a publicação PCT WO 92/20642 re-fere compostos arila e heteroarila bis-mono e bicíclicoscomo inibidores da tirosina-quinase.

Embora os compostos anticancerígenos acima des-critos dêem uma contribuição significativa para esta téc-nica, continuam a pesquisar neste campo da técnica produ-tos farmacêuticos anticancerígenos aperfeiçoados.

Sumário da invenção

Esta invenção é dirigida a derivados de 4-(feni-lamino substituído)quinazolina da fórmula<formula>formula see original document page 5</formula>

e seus sais e prodrogas farmaceuticamente aceitáveis, emque

m é 1, 2, ou 3;

cada R1 é selecionado independentemente dentrehidrogênio, halo, hidróxi, amino, hidroxiamino, carbóxi,(C1-C4)alcoxicarbonila, nitro, guanidino, ureído, carba-moíla, ciano, trifluormetila, (R6)2N-carbonila, e fenil-W-alquila em que W é selecionado dentre uma ligação sim-ples, O1 S e NH1-

ou cada R e selecionado independentemente den-tre ciano-(C1-C4)-alquila e R9 em que R9 e selecionadodentre o grupo que consiste em R5 , R5 0, (R6 ) 2N, R7 C(=0),

R5ONH, A e R5Y; R5 é (C1-C4) alquila; R6 é hidrogênio ouR5 em que os R5 sao iguais ou diferentes; R7 e R5 , R5 0 ou(R ) 2N; A é selecionado dentre piperidino-, morfolino,pirrolidino e 4-R6 -piperazin-l-ila, imidazol-l-ila, 4-piridon-l-ila, carbóxi-(Ci-C4)-alquila, fenóxi, fenila,fenilsulfanila, (C2-C4)-alquenila, (R6)2-N-carbonil-(C1-C4)-alquila; e Y é selecionado dentre S, SO, SO2; asporções alquila em (R )2N são substituídas facultativa-mente com halo ou R9 em que R9 é definido como anterior-mente,e as porções alquila em R5 e R5 0 sao opcionalmentesubstituídas com halo, R6 0 ou R9 , onde R6 e R9 são defi-nidos acima, e em que os grupos resultantes são substitu-idos facultativamente com halo ou R9 com a condição deque um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e outroheteroátomo não podem estar ligados ao mesmo átomo decarbono, e com a outra condição de que não mais de trêsunidades "R9" possam compreender R1;

ou cada R1 é selecionado independentemente den-tre R5 -sulfonilamino, ftalimido-(C1-C4)alquilsulfoni-lamino, benzamido, benzenossulfonilamino, 3-fenilureído,2-oxopirrolidin-l-ila, 2,5-dioxopirrolidin-l-ila, eR10-(C2-C4)-alcanoilamino em que R10 é selecionado dentrehalo, R60, (C2-C4) -alcanoilóxi, R7C(=0), e (R ) 2N; e emque o referido substituinte benzamido ou benzenossulf oni-lamino ou fenila ou fenóxi ou anilino ou fenilsulfanilaem R1 pode ter facultativamente um ou dois substituinteshalogêneos, (Ci-C4)alquila, ciano, metanossulfonila ou(C1-C4)-alcóxi;

ou quaisquer dois R1 tomados em conjunto com oscarbonos aos quais estão ligados compreendem um anel com5-8 membros compreendendo pelo menos um ou dois heteroá-tomos selecionados dentre oxigênio, enxofre ou nitrogê-nio; e em que os grupos alquila e porções alquila dosgrupos alcóxi ou alquilamino podem ser constituídos porcadeias lineares ou se compostos por pelo menos três car-bonos podem ter cadeias ramificadas ou cíclicas;

R é selecionado dentre hidrogênio e (Ci-Cg) -alquila substituído facultativamente;

η é 1 ou 2 e cada R3 é selecionado independente-mente de entre hidrogênio, (Ci-Cê)-alquila substituídofacultativamente, amino substituída facultativamente,halo, hidróxi, hidróxi substituído facultativamente;

R4 é àzido ou R1:1"-etinila em que R11 é selecio-nado dentre hidrogênio, (Ci-Cg)alquila substituída facul-tativamente em que os substituintes são selecionados den-tre hidrogênio, amino, hidróxi, R5O, R5 NH e (R5 )2N.

Mais particularmente a invenção relaciona-se comcompostos da formula I em que m, n, R1 e R3 são tal comoforam acima definidos e R2 é hidrogênio e R4 é R11etinila em que R11 é selecionado dentre hidrogênio,(C1-C9)-alquila substituída facultativamente em que ossubstituintes são selecionados de entre hidrogênio, ami-no, hidróxi, R5 0, R5 NH e (R5 )2N ou R4 é azido.

A invenção também refere-se a compostos da fór-mula I em que η é como foi acima definido e m é 1 ou 2,cada R1 é selecionado independentemente dentre hidrogê-nio, hidróxi, amino, hidróxiamino, carbóxi, nitro, carba-moíla, ureído;

R5 substituída facultativamente com halo, R6O,HOC(=0), (R6)2NCt=O), Ae (R6)2N;

R12O, em que R12 é HK e K é (C2-C4) alquila,substituída facultativamente com halo, RO; (C2-C4)-alca-noilóxi, HOC(=0), A e (R6)2N, R6OKO, R6OKNH, CN e fenila;

halo substituída facultativamente com R NH, (C2-C4)-alca-noilóxi, R6O, R7C(=0), (R6)2N, A, R6OKO, R6OKNH, CgH5Y,CN;

(R6)2N(C=0), R5ONH, R5S, (Ci-C4)-alguilsulfo-nilamino, ftalimido-(C1-C4)alquilsulfonilamino, 3-fenilu-reído, 2-oxopirrolidin-l-ila, 2,5-dioxopirrolidin-l-ila,halo- (C2-C4) -alcanoilamino, hidróxi (C2-C4) -alcanoilamino,(C2-C4)-alcanoilóxi-(C2-C4)alcanoilamino, (C1-C4)-alcóxi-(C2-C4)-alcanoilamino, carbóxi-(C2-C4)-alcanoilamino,

(C1-C4)-alcoxicarbonil-(C2-C4)-alcanoilamino, carbamoil-(C2-C4)-alcanoilamino, N-(C1-C4)alquilcarbamoil-(C2-C4)-alcanoilamino, N,N-di-[(C1-C4)-alguil]carbamoil-(C2-C4)-alcanoilamino, amino-(C2-C4)-alcanoilamino, (C1-C4)-al-quil-amino-(C2-C4)-alcanoilamino, di-(C1-C4)-alquil-ami-no- (C2-C4) -alcanoilamino, e em que o referido substituin-te fenila ou fenóxi ou anilino em R1 pode facultativamen-te ter um ou dois halogêneos, substituintes (C1-C4) -alquila ou (C1-C4) alcóxi; ou quaisquer dois R1 tomados emconjunto com os carbonos aos quais estão ligados compre-endem um anel com 5-8 membros compreendendo pelo menos umou dois heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxo-fre ou nitrogênio; e em que os grupos alquila e porçõesalquila dos grupos alcóxi ou alquilamino podem ter cadeialinear ou se compreendem pelo menos três carbonos que po-dem ter cadeia ramificada ou cíclica;

cada R3 é independentemente selecionado dentrehidrogênio, metila, etila, amino, halo e hidróxi;

R4 e R11 -etmila em que R é hidrogênio.

Mais particularmente a invenção refere-se a com-postos da formula I em que m, n, R , R e R são tal comoforam anteriormente definidos e cada R e independente-mente selecionado dentre hidrogênio, hidróxi, amino, hi-droxiamino, nitro, carbamoíla, ureído, R5 facultativamen-te substituído com halo, R6O, HOC(=0), H2NC(=0);

R5O facultativamente substituído com halo, R6O,(C2-C4)-alcanoilóxi, H0C(=0), (R6)2N, A, fenila;

R5NH, (R5)2N, R5NH2, (R5)2NH, R5NHC(=0),(R5 ) 2NC (=0) , R5 S, fenil (C2-C4)-ãlcoxi, e em que o referi-do substituinte fenila em R1 pode facultativamente ter umou dois substituintes halo, R5 ou R5 0; ou quaisquer doisR1 tomados em conjunto com os carbonos aos quais estãoligados compreendem um anel com 5-δ membros compreendendopelo menos um ou dois heteroátomos selecionados dentreoxigênio, enxofre ou nitrogênio; e em que os grupos al-quila e as porções alquila dos grupos alcóxi ou alquila-mino podem ter cadeia linear ou se compreenderem pelo me-nos três carbonos podem ter cadeia ramificada ou cíclica.

A invenção refere-se mais particularmente comcompostos da fórmula I selecionados dentre o grupo queconsiste em

(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amina;

(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-[3-(3'-hidroxipro-pin-l-il)fenil]-amina;

(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-[(3-(21 -(aminome-til)-etinil)fenil]-amina;

[(3-etinilfenil)-(6-nitroquinazolin-4-il)-amina;(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-(4-etinilfenil)-amina;

(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-(3-etinil-2-metil-fenil)-amina;

(6-aminoquinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amina;(3-etinilfenil)-(6-metanossulfonilaminoquinazo-lin-4-il)-amina;

(3-etinilfenil)-(6,7-metilenodioxiquinazolin-4-il)-amina;

(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-(3-etinil-6-metil-fenil)-amina;

(3-etinilfenil)-(7-nitroquinazolin-4-il)-amina;(3-etinilfenil)-[6-(41-toluenossulfonilamino)-quinazolin-4-il]-amina;

(3-etinilfenil)-{6-[21-ftalimido-etan-11-il-sul-fonilamino]quinazolin-4-il)-amina;

(3-etinilfenil)-(6-guanidinoquinazolin-4-il)-amina;

(7-aminoquinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amina;(3-etinilfenil)-(7-metoxiquinazolin-4-il)-amina;

(6-carbometoxiquinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amina;

(7-carbometoxiquinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amina;

[6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-il]-(3-eti-nilfenil)-amina;

(3-azidofenil)-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-amina;

(4-azidofenil)-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-amina ;

(3-azido-5-clorofenil)-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il)-amina;

(3-etinilfenil)-(6-metanossulfonil-quinazolin-4-il) -amina,·

(6-etanossulfanil-quinazolin-4-il)- (3-etinilfenil)-amina;

(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-(3-etinil-4-flúor-fenil)-amina;

(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-[3-propin-l-il-fenil]-amina.

[6,7-bis-(2-metoxi-etóxi)-quinazolin-4-il)- (5-etinil-2-metil-fenil)-amina;

[6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-4-il]- (3-etinil-4-flúor-fenil)-amina;

[6,7-bis-(2-cloro-etóxi)-guinazolin-4-il]- (3-etinil-fenil)-amina;

[6- (2-cloro-etóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazo-lin-4-il]-(3-etinil-fenil)-amina;

[6,7-bis-(2-acetóxi-etóxi)-quinazolin-4-il]- (3-etinil-fenil)-amina;

2- [4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-hidróxi-etóxi)-quinazolin-6-ilóxi]-etanol;

[6-(2-acetóxi-etóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazo-lin-4-il]-(3-etinil-fenil)-amina;

[7-(2-cloro-etóxi)-6-(2-metóxi-etóxi)-quinazo-lin-4-il]-(3-etinil-fenil)-amina;

[7-(2-acetóxi-etóxi)-6-(2-metóxi-etóxi)-quinazo-lin-4-il]-(3-etinil-fenil)-amina;

2-[4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-hidróxi-etóxi)-guinazolin-7-ilóxi]-etanol;

2- [4- (3-etinil-fenilamino)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-6-ilóxi]-etanol;

2- [4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-7-ilóxi]-etanol;

(3-etinil-fenil)-{6-(2-metóxi-etóxi)-7-[2-(4-me-til-piperazin-l-il)-etóxi]-quinazolin-4-il}-amina;

(3-etinil-fenil)-[7-(2-metóxi-etóxi)-6-(2-morfo-lin-4-il)-etóxi)-quinazolin-4-il]-amina;

(6,7-dietoxiguinazolin-l-il)-(3-etinilfenil)-amina;

(6,7-dibutoxiquinazolin-l-il)-(3-etinilfenil)-amina ;

(6,7-di-isopropoxiquinazolin-l-il)-(3-etinilfe-nil) -amina;

(6,7-dietoxiquinazolin-l-il)-(3-etinil-2-metil-fenil)-amina;

[6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-l-il]- (3-etinil-2-metil-fenil)-amina;

(3-etinilfenil)-[6-(2-hidróxi-etóxi)-7-(2-metó-xi-etóxi)-quinazolin-l-il]-amina;

[6,7-bis-(2-hidróxi-etóxi)-quinazolin-l-il]- (3-etinil-2-metil-fenil)-amina;e2- [4- (3-etinil-fenilamino)-6-(2-metóxl-eLóxi)quinazolin-7-ilóxi] -etaiiol.

Um outro aspecto da invenção proporciona um pro-cesso para preparar um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que

m é 1, 2, ou 3 ;

cada R1 é selecionado independentemente dentrehidrogênio, halo, hidróxi, amino, hidroxiamino, carbóxi,(C1-C4)alcoxicarbonila, nitro, guanidino, ureído, carba-moíla, ciano, trifluormetila, (R6)2N-carbonila, e fenil-W-alquila em que W é selecionado dentre uma ligação sim-ples, O, S e NH;

ou cada R1 é selecionado independentemente den-tre ciano- (C1-C4) -alquila e R9 em que R9 e selecionadodentre o grupo que consiste em R , R O, (R )2N, R C(=0),R5ONH, A e R5Y; R5 é (C1-C4) alquila; R6 é hidrogênio ouR5 em que o R5 são iguais ou diferentes; R7 é R5, R5O ou(R) 2N; A é selecionado dentre piperidino-, morfolino,pirrolidino e 4-R -piperazin-l-ila, imidazol-l-ila, 4-piridon-l-ila, carbóxi-(Ci-C4)-alquila, fenóxi, fenila,fenilsulfanila, (C2-C4)-alguenila, (R6^2carbonil-(C1-C4)-alguila,- e Y é selecionado deentre S, SO1 SO2; asporções alquila em e (R6)2N são substituídos facultativa-mente com halo ou R em que R é definido como anterior-mente, e as porções alquila em R e R 0 sao opcionalmentesubstituídas com halo, R6O e R9 são como definidos aci-ma, e em que os grupos resultantes são substituídos fa-cultativamente com halo ou R com a condição de que umátomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e outro heteroá-tomo não podem estar ligados ao mesmo átomo de carbono, ecom a outra condição de que não mais de três unidades"R9" possam compreender R1;

ou cada R1 é selecionado independentemente den-tre R -sulfonilamino, ftalimido-(C1-C4)alquilsulfonila-mino, benzamido, benzenossulfonilamino, 3-fenilureído,2-oxopirrolidin-l-ila, 2,5-dioxopirrolidin-l-ila, e R10-(C2-C4)-alcanoilamino em que R10 é selecionado dentrehalo, R 0, (C2-C4)-alcanoilóxi, R C(=0), e (R ) 2N; e emque o referido substituinte benzamido ou benzenossulfoni-lamino ou fenila ou fenóxi ou anilino ou fenilsulfanilaem R1 pode ter facultativamente um ou dois substituinteshalogêneos, (Ci-C4)alquila, ciano, metanossulfonila ou(C1-C4)-alcóxi;

ou quaisquer dois R1 tomados em conjunto com oscarbonos aos quais estão ligados compreendem um anel com5-8 membros compreendendo pelo menos um ou dois heteroá-tomos selecionados dentre oxigênio, enxofre ou nitrogê-nio,· e em que os grupos alquila e porções alquila dosgrupos alcóxi ou alquilamino podem ser constituídos porcadeias lineares ou se compostos por pelo menos três car-bonos podem ter cadeias ramificadas ou cíclicas;

R2 é selecionado dentre hidrogênio e (Ci-Cg)-alquila substituída facultativamente,·

η é 1 ou 2 e cada R3 é selecionado independente-mente dentre hidrogênio, (Ci-Cg)-alquila substituída fa-cultativamente, amino substituído facultativamente, halo,hidróxi, hidróxi substituído facultativamente;

R4 é azido ou R11-etinila em que R11 é selecio-nado dentre hidrogênio, (C1-C6)alquila substituída facul-tativamente em que os substituintes são selecionados den-tre hidrogênio, amino, hidróxi, R5O, R5 NH e (R5 )2Nque compreende:

a) tratamento de um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R em são tal como foram acima definidos,com CCI4 e uma triarilfosfina substituída facultativamen-te, facultativamente suportada num polímero inerte, dafórmula Ar3P em que cada Ar é um grupo (C9-C10) arilasubstituído facultativamente e cada um dos substituintesé independentemente selecionado dentre (C1-C9)alquila; e

b) tratamento do produto da etapa a) com umcomposto da fórmula

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que R2 , R 3e η são tal como foram acima definidos, e Jé Y ou R4, em que R e tal como foi acima definido, com acondição de que quando J é Y então o produto da etapa b)deve ser ainda tratado com um alquino.

Ainda um outro aspecto desta invenção é dirigidoa um método para o tratamento de uma doença hiperprolife-rativa num mamífero por administração a um mamífero so-frendo de uma doença hiperproliferativa, de uma quantida-de de um composto da Fórmula I que trate a doença hiper-proliferativa.

Esta invenção é também dirigida a composiçõesfarmacêuticas para o tratamento de uma doença hiperproli-ferativa em mamíferos que compreende uma quantidade de umcomposto da Fórmula I e um veículo farmaceuticamenteaceitável que trate uma doença hiperproliferativa.

Por halo significa-se cloro, bromo, iodo, ouflúor.

Por alquila significa-se porção hidrocarbila sa-turada ou não-saturada de cadeia linear, cíclica ou rami-ficada com a condição da referida alquila compreendertrês ou mais átomos de carbono se tiver cadeia ramiticadaou cíclica.

Como é aqui usada, a expressão "solvente inerteà reação " refere-se a um solvente que não interatue commateriais de partida, reagentes, intermediários ou produ-tos de um modo que afete adversamente o rendimento doproduto desejado.

Outros aspectos e vantagens tornar-se-ão aparen-tes a partir da especificação e reivindicações descritasna invenção.<formula>formula see original document page 18</formula>ESQUEMA (continuação)

<formula>formula see original document page 19</formula>Descrição Detalhada da invenção

Os compostos da Fórmula I, seus sais e prodrogasfarmaceuticamente aceitáveis (aqui a seguir os compostosativos) podem ser preparados por qualquer processoconhecido como sendo aplicável à preparação de compostosquimicamente afins.

Em geral os compostos ativos podem serproduzidos a partir da quinazolina apropriadamentesubstituída usando a amina substituída apropriadamente.

Tal como é indicado no Esquema a quinazolina 2substituída em 4 apropriado em que X é um adequado grupode saída deslocável tal como halo, arilóxi, alquilsulfi-nila, alquilsulfonila tal como trifluormetanossulfoniló-xi, arilsulfinila, arilsulfonila, silóxi, ciano, pirazol,triazol ou tetrazol, de preferência uma 4-cloroquina-zolina, é feita reagir com a amina apropriada ou clori-drato de amina 4 ou 5., em que R4 é tal como foi acimadescrito e Y é Br, I, ou trifluormetano-sulfonilóxi numsolvente tal como um (C1-C6) álcool, dimetilformamida(DMF), N-metilpirrolidin-2-ona, clorofórmio, acetonitri-la, tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano, piridina ou ou-tro solvente aprótico. A reação pode ser efetuada na pre-sença de uma base, de preferência um carbonato ou hidró-xido de metal alcalino ou alcalino-terroso ou uma baseamina terciária, tal como piridina, 2,6-lutidina, colidi-na, N-metil-morfolina, trietilamina, 4-dimetilamino-piridina ou N,N-dimetilanilina. Estas bases são aqui aseguir referidas como bases apropriadas. A mistura da re-ação é mantida a uma temperatura variando entre a tempe-ratura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente,de preferência entre cerca de 350C e mais ou menos a tem-peratura de refluxo, até substancialmente não se poderdetectar 4-haloquinazolina, tipicamente de cerca de 2 acerca de 24 horas. De preferência, a reação é realizadasob uma atmosfera inerte tal como nitrogênio seco.

Geralmente os reagentes são combinados de ummodo estequiométrico. Quando uma base amina é usada paraos compostos em que um sal (tipicamente o sal de HCl) deuma amina 4 ou 5 é usado, é preferível usar base amina emexcesso, geralmente um equivalente extra de base amina.(Alternativamente, se não se usar uma base amina poderáser usado um excesso da amina 4 ou 5).

Para os compostos em que se usa uma amina 4 es-tericamente posterior (tal como uma 2-alquil-3-etinilani-lina) ou 4-haloquinazolina muito reactiva é preferívelusar álcool t-butílico ou um solvente aprótico polar talcomo DMF ou N-metilpirrolidin-2-ona como o solvente.

Alternativamente, uma quinazolina 2 substituídaem 4 em que X é hidroxila ou oxo (e o 2- nitrogênio é hi-drogenado) é feita reagir com tetracloreto de carbono euma triarilfosfina facultativamente substituída que é fa-cultativamente suportada sobre um polímero inerte (porexemplo trifenilfosfina, polímero suportado, Cat. AldrichN0 36.645-5, que é um poliestireno de ligação cruzada comdivinilbenzeno a 2% contendo 3 mmol de fósforo por gramade resina) num solvente tal como tetracloreto de carbono,clorofórmio, dicloroetano, tetra-hidrofurano, acetonitri-la ou outro solvente aprótico ou suas misturas. A misturada reação é mantida a uma temperatura variando entre maisou menos a temperatura ambiente e a temperatura de reflu-xo, de preferência entre cerca de 35°C e a temperatura derefluxo, durante 2 a 24 horas. Esta mistura é feita rea-gir com a amina ou o cloridrato de amina 4. ou 5. apro-priados quer diretamente quer após a remoção de solvente,por exemplo por evaporação sob vácuo, e adição de um sol-vente alternativo apropriado tal como um (C1-C6) álcool,DMF, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina ou 1,4-dioxano.Então, a mistura da reação é mantida a uma temperaturavariando entre mais ou menos a temperatura ambiente e atemperatura de refluxo do solvente de preferência entrecerca de 35°C e mais ou menos a temperatura de refluxo,até se atingir formação substancialmente completa de pro-duto, tipicamente de cerca de 2 a cerca de 24 horas. Depreferência a reação é realizada sob uma atmosfera inertetal como nitrogênio seco.

Quando o composto 4, em que Y é Br, I ou triflu-ormetanossulfonilóxi, é usado como material de partida nareação com quinazolina 2, é formado um composto da fórmu-la 3. em que R1, R2, R3 e Y são tal como foram acima des-critos. O composto 3. é convertido em compostos da fórmu-la 1 em que R4 é R11 etinila, e R11 é tal como foi acimadefinido, por reação com um reagente paládio apropriadotal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio ou dicloretode bis(trifenilfosfina)paládio na presença de um ácido deLewis apropriado tal como cloreto cuproso e um alqus.noapropriado tal como trimetilsililacetileno, álcool pro-pargílico ou 3-(N,N-dimetilamino)-propine num solventetal como dietilamina ou trietilamina. Compostos 3., em queY é NH2, podem ser convertidos em compostos 1 em que R eazida por tratamento de composto 3. com um agente de dia-zotação, tal como um ácido e um nitrito (por exemplo,ácido acético e NaN02) seguindo-se tratamento do produtoresultante com uma azida, tal como NaN3.

Para a produção dos compostos da Fórmula I emque R1 é um grupo amino ou hidroxiamino é utilizada a re-dução do correspondente composto da Fórmula I em que R1 énitro.

A redução pode ser convenientemente realizadapor meio de muitos processos conhecidos para tais trans-formações. A redução pode ser realizada, por exemplo, porhidrogenação do composto nitro num solvente de reaçãoinerte na presença de um metal catalisador apropriado talcomo paládio, platina ou níquel. Um outro agente de redu-ção apropriado é, por exemplo, um metal ativado tal comoferro ativado (produzido lavando pó de ferro com uma so-lução diluída de um ácido tal como ácido clorídrico). As-sim, por exemplo, a redução pode ser realizada aquecendouma mistura do composto nitro e o metal ativado com ácidoclorídrico concentrado num solvente tal como uma misturade água e de um álcool, por exemplo, metanol ou etanol, auma temperatura variando, por exemplo, entre 50 e 150°C,convenientemente a ou próximo de 70°C. Outra classe apro-priada de agentes de redução é constituída por ditionitosde metal alcalino, tal como ditionito de sódio, que podeser usado em ácidos (C1-C4)alcanóicos, (Ci-Cg)alcanóis,água ou suas misturas.

Para a produção dos compostos da Fórmula I emque R2 ou R3 incorpora uma porção amino primaria ou se-cundária (diferente do grupo amino que se pretende fazerreagir com a quinazolina), esse grupo amino livre é depreferência protegido antes da reação acima descrita se-guindo-se desproteção, subseqüente à reação acima descri-ta com 4-quinazolina(substituída) 2.

Podem ser utilizados vários grupos protetores denitrogênio bem conhecidos. Esses grupos incluem (Ci-Cg)alcoxicarbonila, benzilóxicarbonila substituída faculta-tivamente, ariloxicarbonila, tritila, viniloxicarbonila,o-nitrofenilsulfonila, difenilfosfinila, p-toluenossulfo-nila, e benzila. A adição do grupo protetor nitrogêniopode ser realizada num solvente hidrócarboneto cloradotal como cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano, ou umsolvente etéreo tal como glima, diglima ou THF, na pre-sença ou ausência de uma base amina terciária tal comotrietilamina, di-isopropiletilamina ou piridina, de pre-ferência trietilamina, a uma temperatura variando entrecerca de 0°C e cerca de 50°C, de preferência a mais oumenos a temperatura ambiente. Alternativamente, os gruposprotetores são convenientemente ligados utilizando condi-ções Schotten-Baumann.

Subseqüentemente à reação de acoplamento acimadescrita, de compostos 2 e 5, o grupo protetor pode serremovido por métodos de desproteção conhecidos dos espe-cialistas nesta técnica tais como tratamento com ácidotrifluoracético em cloreto de metileno para os produtosprotegidos com terc-butoxicarbonila.

Para uma descrição de grupos de protetores e suautilização, ver T. W. Greene e P.G.M. Wuts, "ProtectiveGroups in Organic Synthesis" segunda edição, John Wiley &Sons, New York, 1991.

Para a produção de compostos da Fórmula I em que12.

R1 ou R2 e hidroxi, e preferxda a clxvagem de um compostoda Fórmula I em que R ou R e (C1-C4)alcoxi.

A reação de clivagem pode ser convenientementerealizada por qualquer um de muitos processos conhecidospara uma tal transformação. 0 tratamento do derivado dafórmula I protegido com cloreto de piridina fundido (20-30 eq.) a temperatura de 150 a 175°C pode ser utilizadopara desalquilações em 0. Alternativamente, a reação declivagem pode ser realizada, por exemplo, por tratamentodo derivado quinazolina com um (C1-C4)alquilsulfeto demetal alcalino, tal como etanotiolato de sódio ou portratamento com um diarilfosforeto de metal alcalino talcomo difenilfosforeto de lítio. A reação de clivagem podetambém, convenientemente, ser realizada por tratamento doderivado quinazolina protegido com um tri-haleto de boroou alumínio tal como tribrometo de boro. Essas reaçõessão de preferência realizadas na presença de um solventede reação inerte a uma temperatura apropriada.Compostos da formula I, em que R ou R e um(C1-C4)alquilsulfinila ou (C1-C4)alquilsulfonila são depreferência preparados por oxidação de um composto dafórmula I em que R ou R e um grupo (C1-C4)alquil-sulfanila. Agentes de oxidação apropriados são conhecidosna técnica de oxidação de sulfanila em sulfinila e/ousulfonila, por exemplo, peróxido de hidrogênio, um perá-cido (tal como ácido 3-cloroperoxibenzóico ou peroxiacé-tico), um peroxissulfato de metal alcalino (tal como pe-roximonossulfato de potássio), trióxido de crômio ou oxi-gênio gasoso na presença de platina. A oxidação é geral-mente realizada em condições tão suaves quanto possívelusando a quantidade estequiométrica de agente de oxidaçãoa fim de reduzir o risco de oxidação excessiva e prejuízopara outros grupos funcionais. Em geral, a reação é rea-lizada num solvente apropriado tal como cloreto de meti-Ieno, clorofórmio, acetona, tetra-hidrofurano ou éterterc-butil-metílico e a uma temperatura variando entrecerca de -25°C a 50°C, de preferência a ou próximo datemperatura ambiente, isto é, numa variação de 15 a 35°C.

Quando se deseja obter um composto tendo um grupo sulfi-nila deverão ser usados agentes de oxidação mais suavestais como metaperiodato de sódio ou de potássio, conveni-entemente num solvente polar tal como ácido acético ouetanol. Os compostos da fórmula I contendo um grupo(C1-C4)alquilsulfonila podem ser obtidos por oxidação docorrespondente composto (C1-C4)alquilsulfinila assim comodo correspondente composto (C1-C4)alquilsulfanila.Compostos da fórmula I em que R1 é (C2~C4)al-canoilamino substituído facultativamente, ureído, 3-feni-lureído, benzamido ou sulfonamido podem ser preparadospor acilação ou sulfonilação de um composto corresponden-te em que R1 é amino. Agentes de acilação apropriados sãoquaisquer agentes conhecidos na técnica para a acilaçãode amino em acilamino, por exemplo, haletos de acila, porexemplo um cloreto ou brometo de (C2-C4)alcanoíla ou umcloreto ou brometo de benzoíla, anidridos ou anidridosmistos de ácidos alcanóicos (por exemplo, anidrido acéti-co ou o anidrido misto formado pela reação de um ácidoalcanóico e um haleto de (C1-C4)alcoxicarbonila, porexemplo cloreto de (Ci-C4)alcoxicarbonila, na presença deuma base apropriada. Para a produção dos compostos daFórmula I em que R1 é ureído ou 3-fenilureído, um agentede acilação apropriado é, por exemplo, um cianato, porexemplo, um cianato de metal alcalino tal como cianato desódio, ou um isocianato tal como isocianato de fenila. N-sulfonilações podem ser realizadas com haletos de sulfo-nila apropriados ou anidretos de sulfonila na presença deuma base amina terciária. Em geral a acilação ou sulfoni-lação é realizada num solvente de reação inerte e a umatemperatura variando entre cerca de -30 a 120°C, conveni-entemente a ou a mais ou menos a temperatura ambiente.

Compostos da Fórmula I em que R1 é (C1-C4) alcóxiou (C1-C4)alcóxi substituído ou R1 é (C1-C4)alquilaminoou mono-N- ou di-N,N-(C1-C4)alquilamino substituído, sãopreparados pela alquilação, de preferência na presença deuma base apropriada, de um composto correspondente em queR1 é hidróxi ou amino, respectivamente. Agentes de alqui-lação apropriados incluem haletos de alquila ou haletosde alquila substituídos, por exemplo, um cloreto, brometoou iodeto de (C1-C4)alquila substituído facultativamente,na presença de uma base apropriada num solvente de reaçãoinerte e a uma temperatura variando entre cerca de 10 a140°C, convenientemente a ou próximo da temperatura ambi-ente.

Para a produção dos compostos da Fórmula I emque R e um substituinte (C1-C4)alquila substituída comámino, óxi ou ciano, um composto correspondente em que R1é um substituinte (C1-C4)alquila tendo um grupo que édeslocável por um grupo amino, alcóxi ou ciano é feitoreagir com uma amina, álcool ou cianeto, apropriados, depreferência na presença de uma base apropriada. A reaçãoé de preferência realizada num solvente ou diluente dereação inerte a uma temperatura variando entre cerca de10 a 100°C, de preferência a ou próximo da temperaturaambiente.

Compostos da Fórmula I, em que R1 é um substi-tuinte carbóxi ou um substituinte que inclui um grupocarbóxi são preparados por hidrólise de um composto cor-respondente em que R1 é um substituinte (C1-C4)alco-xicarbonila ou um substituinte que inclui um grupo(C1-C4) alcoxicarbonila. A hidrólise pode ser convenien-temente realizada, por exemplo, em condições básicas, porexemplo, na presença de hidróxido de metal alcalino talcomo é ilustrado nos Exemplos acompanhantes.

Compostos da Fórmula I em que R1 é amino,(C1-C4)alquilamino, di-[(C1-C4)alquil]amino, pirrolidin-1-ila, piperidino, morfolino, piperazin-l-ila, 4-(C1-C4)alquilpiperazin-l-ila ou (C1-C4)alquilsulfanila, podemser preparados pela reação, na presença de uma base apro-priada, de um composto correspondente em que R1 é um gru-po amina ou tiol deslocável com uma amina ou tiol apro-priados. A reação é de preferência realizada num solventeou diluente de reação inerte e a uma temperatura variandoentre cerca de 10 a 180°C, convenientemente variando en-tre 100 a 1500C.

Compostos da Formula I em que R e 2-oxopir-rolidin-l-ila ou 2-oxopiperidin-l-ila são preparados pelaciclização, na presença de uma base apropriada, de umcomposto correspondente em que R1 é um grupo halo-(C2~C4)alcanoilamino. A reação é de preferência realizada numsolvente ou diluente de reação inerte e a uma temperaturavariando entre cerca de 10 a 100°C, convenientemente a oupróximo da temperatura ambiente.

Para a produção de compostos da Fórmula I em queR1 é carbamoíla, carbamoíla substituída, alcanoilóxi oualcanoilóxi substituído, a carbamoilação ou acilação deum composto correspondente em que R1 é hidróxi é conveni-ente.

Agentes de acilação apropriados conhecidos natécnica de acilação de porções hidroxiarila em grupos al-canoilóxiarila incluem, por exemplo, haletos de (C2-C4)alcanoíla, anidridos de (C2-C4)alcanoíla e anidridos mis-tos tal como foi acima descrito, e seus derivados substi-tuídos apropriados podem ser utilizados, tipicamente napresença de uma base apropriada. Alternativamente, ácidos(C2-C4)alcanóicos ou seus derivados substituídos apropri-adamente podem ser acoplados com um composto da Fórmula Iem que R1 é hidróxi com o auxílio de um agente de conden-sação tal como uma carbodiimida. Para a produção dos com-postos da Fórmula I em que R1 é carbamoíla ou carbamoílasubstituída, agentes de carbamoilação apropriados são,por exemplo, cianatos ou alquil ou arilisocianatos, tipi-camente na presença de uma base apropriada. Alternativa-mente, intermediários apropriados tais como o cloroforma-to ou derivado carbonilimidazolila de um composto da Fór-mula I em que R1 é hidróxi podem ser produzidos, porexemplo, por tratamento do referido derivado com fosgênio(ou um equivalente de fosgênio) ou carbonildiimidazol. 0intermediário resultante pode então ser feito reagir comuma amina ou amina substituída apropriada a fim de produ-zir os derivados de carbamoíla desejados.

Compostos da fórmula I em que R1 é aminocarboni-la ou uma aminocarboniIa substituída podem ser preparadospela aminólise de um intermediário apropriado em que R1 écarbóxi.

A ativação e acoplamento de compostos da fórmu-la I em que R1 é carbóxi podem ser realizados por uma sé-rie de métodos conhecidos dos especialistas nesta técni-ca. Métodos apropriados incluem ativação da carboxila soba forma de um haleto de ácido, azida, anidrido simétricoou misto, ou éster ativo de reatividade apropriada paraacoplamento com a amina desejada. Exemplos destes tiposde intermediários e a sua produção e utilização em aco-plamentos com aminas podem ser encontrados extensivamentena literatura; por exemplo M. Bodansky and A. Bodansky,"The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, NewYork, 1984. Os compostos da fórmula I resultantes podemser isolados e purificados por métodos padronizados, taiscomo remoção do solvente e recristalização ou cromatografia.

Os materiais de partida para os esquemas de rea-ção acima descritos (por exemplo, aminas, quinazolinas egrupos protetores de amina) encontram-se rapidamente dis-poníveis ou podem ser facilmente sintetizados pelos espe-cialistas na técnica usando métodos convencionais de sín-tese orgânica. Por exemplo, a preparação de derivados de2,3-di-hidro-l,4-benzoxazina é descrita em R. C. Elderfi-eld, W.H. Todd, S. Gerber, Ch. 12 em "Heterocyclic Com-pounds", Vol. 6, R. C. Elderfield ed., John Wiley andSons, Inc., N.Y., 1957. Compostos 2,3-di-hidrobenzo-tiazinila substituídos são descritos por R.C. Elderfielde E.E. Harris em Capítulo 13 do Volume 6 do livro de El-derfield "Hetrocyclic Compounds".

Certas quinazolinas da Fórmula I podem existirem formas solvatadas e também não-solvatadas, tais comoformas hidratadas. Deve ser tomado em consideração que ainvenção abrange todas essas formas solvatadas e tambémas não-solvatadas, que possuem atividade contra as doen-ças hiperproliferativas.

Um sal farmaceuticamente aceitável apropriado deum composto da fórmula I é, por exemplo, um sal de adiçãode ácido de um composto correspondente que seja suficien-temente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido,por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico tal comoácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, meta-nossulfônico, benzenossulfónico, trifluoroacético, cítri-co, láctico ou maléico. Um sal de adição de base farma-ceuticamente aceitável apropriado de um composto da fór-mula I que seja acídico é um sal de metal alcalino, porexemplo, um sal de lítio, sódio ou potássio; um sal demetal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio oumagnésio; um sal de amônio; ou um sal com uma base orgâ-nica que proporciona um cátion fisiologicamente aceitávelpor exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimeti-lamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina. Todos esses sais se situam no âmbito desta inven-ção e podem ser preparados por métodos convencionais. Porexemplo, podem ser preparados simplesmente fazendo con-tactar as entidades acídicas e básicas, usualmente numarelação estequiométrica, num meio quer aquoso, não-aquosoou parcialmente aquoso, como seja apropriado. Os sais sãorecuperados por filtração; por precipitação com um não-solvente, de preferência um solvente etéreo ou hidrocar-boneto, seguindo-se filtração e evaporação de um solven-te, ou, no caso de soluções aquosas, por Iiofilização.Alguns dos compostos da Fórmula I possuem átomosde carbono assimétricos. Estas misturas diastereoméricaspodem ser separadas nos seus diastereômeros individuaistendo como base as suas diferenças físico-químicas pormétodos conhecidos per se. por exemplo, por cromatografiae/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem serseparados por conversão das misturas enantioméricas numamistura diastereomérica por reação com um composto opti-camente ativo apropriado (por exemplo, álcool), separandoos diasetereômeros e convertendo (por exemplo, hidroli-sando) os diasetereômeros individuais nos enantiômerospuros correspondentes. Todos esses isômeros, incluindomisturas de diasetereômeros e enantiômeros puros são con-siderados como fazendo parte da invenção.

Os compostos ativos desta invenção são potentesinibidores da família erbB de proteínas tirosina quinasesoncogênicas e proto-oncogênicas tais como receptores dofator de crescimento epidérmico (RFCE), erbB2. HER3, ouHER4 e assim estão adaptados à utilização terapêuticacomo agentes antiproliferativos (por exemplo, anticance-rígenos) em mamíferos, particularmente humanos. Em parti-cular, os compostos desta invenção são agentes' terapêuti-cos ou profiláticos para o tratamento de uma série de tu-mores humanos (renais, do fígado, do rim, da bexiga, damama, gástrico, de ovário, coloretal, da próstata, pan-creático, do pulmão, da vulva, da tiróide, carcinomas he-páticos, sarcomas, glioblastomas, vários tumores da cabe-ça e do pescoço), e outras condições hiperplásticas taiscomo hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoriase)ou da próstata (por exemplo, HBP). Espera-se, além disso,que a quinazolina da presente invenção possa ter ativida-de contra uma série de leucemias e de doenças malignaslinfóides.

Espera-se também que os compostos ativos sejamativos no tratamento de afecções adicionais em que este-jam envolvidas expressão aberrante de interações ligan-te/receptor, eventos de ativação ou de sinalização rela-cionados com várias proteínas tirosina-quinases, cujaatividade é inibida pelos agentes da Fórmula I.

Essas afecções podem incluir as de natureza neu-ronal, glial, astrocitária, hipotalâmica, e também de na-tureza glandular, macrofágica, epitelial, do estroma, eblastocélica em que pode estar envolvida função, expres-são, ativação ou sinalização aberrantes das erbB tirosi-na-quinases. Além disso, compostos da Fórmula I podem terutilidade terapêutica nas afecções inflamatórias, angio-gênicas e imunológicas envolvendo tirosina-quinases tantoidentificadas como ainda não-identificadas que são inibi-das por compostos da Fórmula I.

A atividade in vitro dos compostos ativos nainibição do receptor tirosina-quinase (e assim da subse-qüente resposta proliferativa, por exemplo, câncer) podeser determinada pelo processo abaixo descrito detalhada-mente .

A atividade dos compostos ativos, in vitro, podeser determinada pela quantidade de inibição da fosforila-ção de um substrato exógeno (por exemplo, Lys3 - Gastrinaou poliGluTir (4:1) copolímero randomizado (I. Posner etal., j. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992)) sobre ti-rosina por receptor quinase de fator de crescimento epi-dérmico por um composto do teste em relação a um contro-le. Purificado por afinidade, o receptor FCE humano solú-vel (96 ng) é obtido de acordo com o processo em G.N.Gill, W. Weber, Methods in Enzymolocry 146. 82-88 (1987) apartir de células A431 (American Type Culture Collection,Rockville, MD) e pré-incubadas num tubo micrófugo com FCE(2 ^g/ml) em tampão de fosforilação + vanadato (PBV: 50mM HEPES, pH 7,4; 125 mM de NaCl; 24 mM de MgCl2; 100 μΜde ortovanadato de sódio) , num volume total de 10 μΐ, du-rante 20-30 minutos à temperatura ambiente. 0 composto doteste, dissolvido em dimetilsulfóxido (DMSO), é diluídoem PBV, e 10 μΐ são misturados com mistura de receptor deFCE/ FCE misto, e incubado durante 10-30 minutos a 30°C.

A reação de fosforilação é iniciada pela adição de 20μΐ de mistura de P-ATP/substrato (120 μΜ de LÍS3-Gastrina (seqüência em código de única letra para aminoá-cidos, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF) , 50 mM de Hepes pH 7,4, 40 μΜde ATP, 2 μCl γ-[ Ρ]-ATP) para a mistura FCEr/FCE e in-cubada durante 20 minutos à temperatura ambiente. A rea-ção é interrompida pela adição de 10 μΐ de solução stop(0,5 M EDTA, pH 8; 2 mM de ATP) e 6 μΐ de HCl 2N. Os tu-bos são centrifugados a 14.000 RPM, 4°C, durante 10 minu-tos. 35 μΐ de sobrenadante de cada tubo são pipetadospara um círculo de 2,5 cm de papel Whatman P81, sendo amassa lavada quatro vezes em ácido acétics a 5%, 1 litropor lavagem, sendo secos ao ar. Isto resulta na ligaçãode substrato ao papel com perda de ATP livre por lavagem.0 [ P] incorporado é medido por contagem de cmtilaçãoliquida. Incorporação na ausência de substrato (por exem-plo, lis3-gastrina) é subtraída de todos os valores comoum fundo e a inibição percentual é calculada em relação acontroles sem composto de teste presente.

Esses ensaios, realizados com uma gama de dosesde compostos do teste, permitem a determinação de um va-lor de CI50 aproximada para a inibição in vitro de ativi-dade de RFCE quinase. Embora as propriedades inibidorasdos compostos da Fórmula I variem com alteração estrutu-ral como é de esperar, a atividade geralmente exibida porestes agentes, determinada do modo acima descrito, situa-se na gama da CIso=O,0001-30 μΜ.

A atividade dos compostos ativos, in vivo, podeser determinada pelo grau de inibição do crescimento dotumor por um composto de teste em relação a um controle.

Os efeitos inibidores do crescimento do tumor de várioscompostos são medidos de acordo com os métodos de CorbettT. H., et al., "Tumor Induction Relationships in Develo-pment of Transplantable Cancers of the Colon in Mice forChemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structu-re", Câncer Res.. 35. 2434-2439 (1975) e Corbett, T. H.,et al., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental The-rapy", Câncer Chemother. Rep. (Part 2)". 5, 169-186(1975), com ligeiras modificações. Os tumores são induzi-dos no flanço esquerdo por injeção s.c. de 1 χ 10 Iog dafase células tumorais em cultura (células de carcinomahumano MDA-MB-468 da mama ou humano HN5 da cabeça e pes-coço) suspensas em 0,10 ml de RPMI 1640. Decorrido um pe-ríodo de tempo suficiente para que os tumores se tornempalpáveis (2-3 mm de diâmetro) os animais do teste(camundongos atímicos) são tratados com composto ativo(formulado por dissolução em DMSO tipicamente a uma con-centração de 50 a 100 mg/ml seguindo-se diluição 1:9 emsolução salina ou, alternativamente, diluição 1:9 em Plu-ronic P105 a 0,1% em solução salina a 0,9%) pelas viasintraperitoneal (i.p.) ou oral (p.o.) de administraçãoduas vezes por dia (ièto é, de 12 em 12 horas) durante 5dias consecutivos. A fim de determinar um efeito antitu-moral, o tumor é medido em milímetros com calibradoresVernier em relação a dois diâmetros e o tamanho do tumor(mg) é calculado usando a fórmula: Peso do tumor =(comprimento χ [largura] )/2, de acordo com os métodos deGeran, R.I., et al. "Protocols for Screening ChemicalAgents and Natural Products Against Animal Tumors andOther Biological Systems", Third Edition, Câncer Chemo-ther. Rep. . 3., 1-104 (1972) . Os resultados são expressoscomo inibição percentual, de acordo com a fórmula: Inibi-ção (%) = (TuWcontrole -TuWteste)/TuWcontrole x 100%. 0sítio do flanco da implantação do tumor proporciona umaporção de efeitos reproduzíveis /resposta para uma sériede agentes quimioterapêuticos, e o método de medição(diâmetro do tumor) constitui um método viável para ava-liar as taxas de crescimento do tumor.

A administração dos compostos ativos pode serefetuada por qualquer método que permita a distribuiçãodos compostos ao sítio de ação (por exemplo, células can-cerosas). Estes métodos incluem vias orais, vias intradu-odenais, injeção parentérica (incluindo intravenosa, sub-cutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), admi-nistração tópica, etc.

A quantidade de composto ativo administrada de-penderá, evidentemente, do indivíduo a ser tratado, dagravidade da afecção, do modo de administração e da opi-nião do médico assistente. Contudo uma dosagem eficaz va-ria aproximadamente entre 0,001 e 100 mg/kg, de preferên-cia entre 1 e 35 mg/kg em doses únicas ou divididas. Paraum ser humano médio com 70 kg, estes valores seriam de0,05 a 7 g/dia, de preferência 0,2 a 2,5 g/dia.

A composição pode, por exemplo, apresentar-sesob uma forma apropriada para administração oral como umcomprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberta-ção sustentada, solução, suspensão, para injeção parenté-rica sob a forma de uma solução, suspensão ou emulsão es-téril, para administração tópica sob a forma de um un-guento ou creme ou para administração retal sob a formade um supositório. A composição farmacêutica pode apre-sentar-se sob formas de unidade de dosagem apropriadaspara administração única de doses precisas. A composiçãofarmacêutica irá incluir um veículo ou excipiente farma-cêutico convencional e um composto de acordo com a inven-ção sob a forma de um ingrediente ativo. Alem disso, podeincluir outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veí-culos, adjuvantes, etc.

Composições farmacêuticas de acordo com a inven-ção podem conter 0,l%-95% do composto, de preferência l%-70%. Em qualquer caso, a composição ou formulação a seradministrada irá conter uma quantidade de composto ativonuma quantidade eficaz para aliviar ou reduzir os sinaisno indivíduo a ser tratado, isto é, doenças hiperprolife-rativas, no decurso do tratamento.

Formas de administração parentérica exemplifica-tivas incluem soluções ou suspensões de compostos ativosem soluções aquosas estéreis, por exemplo propilenoglicolaquoso ou soluções de dextrose. Essas formas de dosagempodem ser tamponadas apropriadamente, se desejado.

Veículos farmacêuticos apropriados incluem dilu-entes ou agentes de enchimento inertes, água e váriossolventes orgânicos. As composições farmacêuticas podem,se desejado, conter ingredientes adicionais tais comoagentes de aromatização, agentes de ligação, excipientes,etc. Assim para administração oral, comprimidos contendovários excipientes, tais como ácido cítricô, podem serutilizados juntamente com vários agentes de desintegraçãotais como amido, ácido algínico e certos complexos sili-catos e com agentes de ligação tais como sacarose, gela-tina e acácia. Adicionalmente, agentes de lubrificaçãotais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio etalco são freqüentemente úteis para a preparação de com-primidos. Composições sólidas de um tipo semelhante podemtambém ser utilizadas em cápsulas de gelatina mole edura. Materiais preferidos, para esse fim, incluem lacto-se ou açúcar do leite e polietilenoglicóis de elevadopeso molecular. Quando suspensões aquosas ou elixires sãodesejados para administração oral o composto ativo nelescontido pode ser combinado com vários agentes edulcoran-tes ou aromatizantes, matérias corantes ou pigmentos e,se desejado, agentes de emulsificação ou agentes de sus-pensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol,propilenoglicol, glicerina, ou suas combinações.

Métodos para preparar várias composições farma-cêuticas com uma quantidade específica de composto ativosão conhecidos, ou tornar-se-ão aparentes, para os espe-cialistas nesta técnica. Para exemplos, ver Remington1SPharmaceutical Sciences., Mack Publishing Company, Eas-ter, Pa., 15th Edition (1975).

O tratamento de doença hiperproliferativa acimadescrito pode ser aplicado como uma única terapia ou podeenvolver, para além do composto ativo, uma ou mais outrassubstancias anticancerigenas. Esse tratamento conjuntopode ser conseguido por meio de dosagem simultânea, se-qüencial, cíclica ou separada de componentes individuaisdo tratamento.

Cromatografia líquida de pressão elevada (HPLC)usada nos exemplos e preparações que se seguem foi efe-tuada de acordo com o método que se segue a não ser quemodificado em exemplos específicos. Coluna com cargaPerkin-Elmer Pecosphere® 3X3C cartridg (3 mm χ 3 cm, C18;fornecida por Perkin Elmer Corp., Norwalk, CT 06859) comuma pré-coluna Brownlee (marca registada) RP-8 Newguard(7 micron, 3,2 mm χ 15 mm, fornecida por AppliedBiosystems Inc. San Jose, CA 95134) que foi previamenteequilibrada em tampão acetato de amônio 200 mM pH 4,50.

As amostras foram eluídas usando um gradiente linear de0-100% acetonitrila/pH 4,50, 200 mM de acetato de NH4durante 10 minutos com uma taxa de fluxo de 3,0 ml/min.

Os cromatogramas foram gerados numa gama de 240-400 nmusando um detector de disposição de diodo.

Deve ser tomado em consideração que a invençãonão se limita a apresentações particulares aqui indicadase descritas, podendo ser feitas várias alterações emodificações sem afastamento do espírito e âmbito dainvenção tal como é definido pelas reivindicações.

EXEMPLO 1

Cloridrato de (4-azidofenil)-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-amina

4-Cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (250 mg,1,12 mmol) e cloridrato de 4-azidoanilina (200 mg, 1,11mmol) foram submetidos a refluxo em 10 ml de álcoolisopropílico durante 0,5 hora, arrefecidos e filtradospara proporcionar produto do título, sólido, que foilavado com 10 ml de álcool isopropílico e seco in vácuo,a 70°C, 392 mg (98%): p.f. 200-205°C (dec).

EXEMPLO 2

Cloridrato de (6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-(3-etinilfe-nil)-amina

4-Cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (250 mg,1,12 mmol) e 3-etinil-anilina (137 mg, 1,17 mmol) foramsubmetidos a refluxo em 10 ml de álcool isopropílico du-rante 0,5 hora, arrefecidos e filtrados para proporcionarproduto do titulo, sólido, que foi lavado com 10 ml deálcool isopropílico e seco in vácuo, a 70°C, 338 mg(99%); p.f. 269-270°C.

EXEMPLO 3

(6.7-Dimetoxiquinazolin-4-il)-Γ3-(3'-hidroxipropin-1-il)fenil1-amina

Uma mistura de cloridrato de (3'-bromofenil)-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-amina (250 mg, 0,591 mmol),tetraquis(trifenilfosfina)paládio (100 mg), álcoolpropargílico (600 μΐ) , 7 ml de dietilamina purificada comnitrogênio, seca, e iodeto cuproso (10 mg) foi submetidaa refluxo durante 5 horas, arrefecida e filtrada paraproporcionar o produto do título sólido que foi lavadoduas vezes com 2 ml de dietilamina a 50%: metanol; 13 6mg. 0 sólido foi recristalizado a partir de metanol paradar origem ao produto do título puro após secagem, invácuo, a 70°C, 73 mg (37%); p.f. 267-268°C.

EXEMPLO 4

Cloridrato de Γ(3-(2'-aminometil-etinil)fenill-(6.7-dime-toxiquinazolin-4-il)-amina

O produto do título do Exemplo 3 (50 mg,0,149 mmol), trifenilfosfina (60 mg, 0,225 mmol), ftali-mida (165 mg, 1,12 mmol) e azodicarboxilato de dietila(36 μΐ, 0,228 mmol) foram agitados à temperatura ambienteem 3 ml de tetra-hidrofurano seco durante 16 horas. Amistura da reação foi concentrada até se obter um sólidoque foi submetido a cromatografia "flash" sobre gel desílica fazendo-se a eluição com acetona a 15%:cloreto demetileno para proporcionar sólido puro [3-(2'-{ftalimido-metil}-etinil)fenil]-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)aminaque foi convertida no seu sal cloridrato por adição de 1ml de HCl a IM anidro em metanol seguindo-se 3 ml deálcool isopropilico. O sal foi recolhido por filtração,seco e usado imediatamente na etapa seguinte; 15 mg.

Estes· 15 mg, 0,0323 mmol foram tratados com 0,5 ml dehidrato de hidrazina e 1 ml de metanol durante 0,5hora. A mistura da reação foi evaporada, in vácuo, e oproduto foi isolado por cromatografia "flash" fazendo-sea eluição com metanol a 10% em cloreto de metileno.Produto do título, puro, foi isolado após conversão noseu sal de cloreto com 1 ml de HCl IM em metanol, comprecipitação com álcool isopropilico e éter dietílico esecagem, in vácuo; 5,6 mg (47%) p.f. 275°C dec.

EXEMPLO 5

Cloridrato de (3-etinilfenil)-(6-nitrocruinazolin-4-il)-amina4-Cloro-6-nitroquinazolina (1,06 g, 5,00 mmol) e3-etinilanilina (1,00 g, 5,30 mmol) foram submetidas arefluxo em 10 ml de álcool isopropilico durante 3 horas,arrefecidas e, após 16 horas à temperatura ambiente,foram filtradas para proporcionar produto do título, só-lido, que foi lavado com 10 ml de álcool isopropilico eseco in vácuo, a 70°C, 1,27 g (78%); p.f. 255-256°C.

EXEMPLO 6

(6,7-Dimetoxiquinazolin-4-il)-(4-etinilfenil)-amina

O produto do título foi preparado na seqüênciaem três etapas que se segue sem purificação dos produtosintermediários. 4-Cloro-6,7-dimetóxiquinazolina (250 mg,1,113 mmol) e 4-iodoanilina (268 mg, 1,224 mmol) foramsubmetidas a refluxo em 10 ml de álcool isopropílico du-rante 3 horas, foram arrefecidas até a temperatura arnbi-ente e filtradas para proporcionar cloridráto sólido de(4-iodofenil)-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)amina que foilavado com 10 ml de álcool isopropílico e seco in vácuo a70°C, 396 mg (76%) . Uma mistura consistindo em clori-dráto de (4'-iodofenil)-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)-amina (250 mg, 0,564 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (50 mg), trimetilsililacetileno (160 μΐ, 1,13mmol), 4 ml de dietilamina purificada com nitrogênio,seca, e iodeto cuproso (10 mg) foi submetida a refluxodurante 2 horas, arrefecida e concentrada in vácuo, paraproporcionar um resíduo que foi partilhado entreclorofórmio e Hcl a IN. [4-(21-{trimetilsilil}etinil)fenil]-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)amina sólida formou-se na interface de duas fases líquidas e foi filtrada eseca in vácuo; 170 mg (80%).

[4-(2'-{Trimetilsilil}etinil)fenil]-(6,7-dimeto-xiquinazolina-4-il)amina (100 mg, 0,265 mmol) e carbonatode potássio anidro (125 mg, 0,906 mmol) foram agitados em3 ml de metanol e 1 ml de água à temperatura ambiente du-rante 2,5 horas. A mistura da reação foi concentrada invácuo, e partilhada entre 20 ml de clorofórmio e 20 ml deácido clorídrico a IN. A camada orgânica foi seca comsulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo paradar origem ao produto do título que foi triturado cométer dietílico e seco in vácuo a 70°C; 81 mg (90%) p.f.239°C dec.

EXEMPLO 7

(6.7-Dimetoxiquinazolin-4-il)-(3-etinil-2-metilfenil)-amina

O produto do título foi preparado na seqüênciaem três etapas que se segue sem purificação dos produtosintermediários. Uma mistura consistindo em 3-bromo-2-metilanilina (1,00 g, 5,37 mmol), tetraquis(trifenilfos-fina)paládio (200 mg), trimetilsililacetileno (1,053 g,10,75 mmol), 10 ml de dietilamina purificada com nitrogê-nio, seca, e iodeto cuproso (910 mg) foi submetida a re-fluxo durante 16 horas, arrefecida e concentrada, in vá-cuo, para proporcionar um resíduo que foi partilhado en-tre clorofórmio e HCl a IN. A camada orgânica foi lavadacom solução salina, seca com sulfato de magnésio e evapo-rada sob vácuo para proporcionar um resíduo, 3-[2'-(tri-metilsilil)etinil]-2-metilanilina que foi purificada porcromatografia "flash" sobre gel de sílica fazendo-se aeluição com hexanos: cloreto de metileno 1:1; 200 mg(18%).

4-Cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (104 mg,

0,466 mmol) e 3-[21 -(trimetilsilil)etinil]-2-metilanilina(100 mg, 0,491 iranol) foram submetidas a refluxo em 3 mlde álcool isopropílico durante 16 horas, arrefecidas atéa temperatura ambiente e filtradas para proporcionar umresíduo de cloridrato sólido de {3-[2'-(trimetilsilil)etinil]-2'-metilfenil]}-(6 , 7-dimetóxi-quinazolina-4-il)amina que foi lavado com 10 ml de álcool isopropílico etriturado durante 16 horas com éter dietílico. Cromato-grafia de camada fina sobre gel de sílica fazendo-se aeluição com clorofórmio:metanol 9:1 indicou que o resíduoconsistia em produto impuro. 0 resíduo foi purificado porcromatografia "flash" sobre gel de sílica fazendo-se aeluição com cloreto de metileno:metanol 9:1 para propor-cionar após concentração e secagem, in vácuo, produtopuro, 64 mg (33%). 0 produto foi dissolvido em 3 ml demetanol e tratado com 64 mg de carbonato de potássioanidro à temperatura ambiente durante 3 horas. A misturada reação foi concentrada in vácuo e partilhada entre HCla 1 N e clorofórmio. Produto do título sólido formou-sena interface de duas fases líquidas e foi filtrado eseco, in vácuo; 40 mg (84%) p.f. 225°C dec.

EXEMPLO 8

(6-Amino-quinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amina

Cloridrato de (3-etinil-fenil)-(6-nitro-quinazo-lin-4-il)amina (500 mg, 1,50 mmol) foi dissolvido em 10 mlde ácido fórmico e tratado fracionadamente com ditionitode sódio (1,10 g, 6,28 mmol) à temperatura ambiente. Após2 horas a mistura foi arrefecida bruscamente com 120 mlde água e filtrada. 0 filtrado foi evaporado in vácuo atése obter um resíduo que foi dissolvido em 100 ml de meta-nol :clorofórmio 1:1, filtrado e evaporado in vácuo até seobter um segundo resíduo. Este foi triturado com 200 mlde bicarbonato de sódio a 5% durante 3 0 minutos, foi fil-trado, lavado com água e seco in vácuo durante 16 horas.Cromatografia "flash" sobre gel de sílica fazendo-se aeluição com acetato de etila proporcionou (6-amino-qui-nazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amina pura; 140 mg (34%);p.f. 165°C dec.

EXEMPLO 9

(3-EtiniIfenil)-(6-metanossulfonilguinazolin-4-il)-amina

O produto do título do Exemplo 8 (100 mg,0,384 mmol) , piridina (140 μΐ, 1,68 mmol) e cloreto demetanossulfonila (99 μΐ, 1,26 mmol) foram submetidos arefluxo em 10 ml de 1,2-dicloroetano durante 7 horas. Amistura da reação foi arrefecida e evaporada num vácuoaté se obter um resíduo que foi triturado em 10 ml de HCla 1 N, filtrado e seco in vácuo a fim de proporcionar (3-etinilfenil)-(6-metanossulfonilaminoquinazolina-4-il)amina; 102 mg (78%) p.f. 248°C dec.

EXEMPLO 10

Cloridrato de (3-etinilfenil) - (6, 7-metilenodioxicruinazo-lin-4-il)-amina

4-Cloro-6,7-metilenodioxiquinazolina (200 mg,1,04 mmol) e 3-etinilanilina (127 mg, 1,09 mmol) foramsubmetidas a refluxo em 5 ml de álcool isopropílico du-rante 16 horas, arrefecidas e filtradas para proporcionarproduto do título sólido que foi lavado com 10 ml deálcool isopropílico e seco in vácuo a 70°C, 266 mg (79%)p.f. > 350°C.

EXEMPLO 11

Cloridrato de (6 , 7-dimetoxicruinazolin-4-il)-3-etinil-6-metilfenil)-amina

O produto do título foi preparado na seqüênciaem três etapas que se segue sem purificação dos produtosintermediários. Uma mistura consistindo em 4-bromo-2-nitrotolueno (1,50 g, 6,94 mmol), tetraquis(trifenilfos-fina)paládio (750 mg), trimetilsililacetileno (3,00 ml,21,21 mmol) e iodeto cuproso (20 mg) em 20 ml de dietila-mina seca, purificada com nitrogênio, foi submetida a re-fluxo durante 2 horas, arrefecida e concentrada, in vá-cuo, para proporcionar um resíduo que foi partilhado en-tre 100 ml de acetato de etila e 100 ml de Hcl a IN. Acamada orgânica foi lavada duas vezes com 50 ml de HCl aIN seguindo-se pela solução salina, foi seca com sulfatode magnésio e evaporada sob vácuo até se obter um resí-duo. 0 resíduo foi dissolvido em 10 ml de acetato de eti-Ia e diluído com 200 ml de éter de petróleo. Os sólidosforam separados por filtração e o óleo, obtido após eva-poração sob vácuo do filtrado, solidificou para dar ori-gem a 4-[2'-(trimetilsilil)etinil]-2-nitrotolueno. Esteproduto foi reduzido dando origem ao produto amino portratamento com pó de ferro (1,76 g, 98,5 mmol) em 30 mlde metanol e 5 ml de ácido clorídrico concentrado a 80°Cdurante 2 horas. A mistura da reação arrefecida foi fil-trada através de Celite® e o filtrado foi evaporado sobvácuo. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etila ebicarbonato de sódio aquoso a 5%. A camada orgânica foilavada com solução salina, seca com sulfato de magnésio,filtrada e evaporada sob vácuo para proporcionar um óleo,5-[2'-(trimetilsilil)etinil)-2-metilanilina que solidifi-cou após repouso: 1,37 g.

O produto acima indicado (185 mg, 0,909 mmol) e4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (200 mg, 0,890 mmol) fo-ram submetidos a refluxo em álcool terc-butíIico durante16 horas. Após arrefecimento a mistura da reação foi fil-trada para proporcionar cloridrato puro de [2-metil-5-(2'-{trimetilsilil}etinil)-fenil]- (6,7-dimetoxiquinazoli-na-4-il)-amina após lavagem com éter e secagem sob vá-cuo; 326 mg (85%) . O grupo trimetilsilila foi removidopor dissolução do produto acima referido em 5 ml demetanol e 1 ml de água e tratamento com carbonato depotássio (320 mg). Após agitação durante 1 hora a misturafoi filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo assimobtido foi partilhado entre 100 ml de cloreto de metilenoe 100 ml de HCl a IN. A camada aquosa foi extraída comuma porção adicional de 100 ml de cloreto de metileno. Ascamadas orgânicas reunidas foram secas com sulfato demagnésio, filtradas e evaporadas sob vácuo até se obterum resíduo que foi dissolvido em HCl a 1 N anidro emmetanol, concentrado e precipitado com éter. O produto dotítulo sólido foi recolhido por filtração e lavado cométer dietílico e em seguida foi seco in vácuo a 70°C; 236mg (88%) p.f. 266-267°C.EXEMPLO 12

Cloridrato de (3-etinilfen.il) - (7-nitroquinazolin-4-il) -amina4-Cloro-7-nitroquinazolina (7,97 g, 38,0 mmol) e3-etinilanilina (4,54 g, 38,8 mmol) foram submetidas arefluxo em 125 ml de álcool terc-butíIico durante 3horas, arrefecidas até à temperatura ambiente e filtradaspara proporcionar o produto do título sob a forma de umsólido que foi lavado com 10 ml de álcool isopropílico eseco in vácuo a 70°C, 9,95 g (80%); p.f. 209-210°C dec.

EXEMPLO 13

Cloridrato de (3-etinilfenil)-Γ6-(4'-toluenossul-fonil-amino)-quinazolin-4-il1-amina

0 produto do título do exemplo 8 (0,201 mg,0,774 mmol) e cloreto de 4-toluenossulfonila (0,441 mg,2,31 mmol) foram submetidos a refluxo em 3 ml de 1,2-dicloroetano e 0,5 ml de piridina durante 5 minutos. Amistura da reação foi arrefecida até a temperaturaambiente, diluída com 75 ml de acetato de etila e lavadaduas vezes com 7 5 ml de água, uma vez com 75 ml debicarbonato de sódio a 3% e uma vez com 75 ml de soluçãosalina. A camada orgânica foi seca com sulfato demagnésio, filtrada e evaporada sob vácuo até se obter umresíduo que foi purificado por cromatografia usando umChromatotron (marca registada) fazendo-se a eluição comacetato de etila, para proporcionar o produto do títulosólido: 86,7 mg (27%) p.f. 220-222°C.

EXEMPLO 14

Cloridrato de (3-etinilfenil)-{6-Γ2'-ftalimido-etan-1'-ilsulfonilaminolguinazolin-4-il}-amina

O produto do título do exemplo 8 (0,20 g,0,768 mmol) e cloreto de 2-ftalimido-l-etanossulfonila(0,615 mg, 2,25 mmol) foram submetidos a refluxo em 2 mlde 1,2-dicloroetano e 0,5 ml de piridina durante 16horas, arrefecidos até a temperatura ambiente, diluídoscom 100 ml de clorofórmio e lavados com 50 ml debicarbonato de sódio a 3% e 50 ml de solução salina. Acamada orgânica foi seca com sulfato de magnésio,filtrada e evaporada sob vácuo até se obter um resíduoque foi dissolvido numa porção mínima de cloreto demetileno e que precipitou com éter de petróleo, 188 mg. Oprecipitado foi purificado por cromatografia usandoChromatotron© fazendo-se a eluição com acetato de etila,para proporcionar o produto do título sob a forma de umsólido; 53,4 mg (14%) p.f. 197 - 200°C.

EXEMPLO 15

Cloridrato de (3-etinilfenil)-(6-guanidinoquinazolin-4-il)-amina

O produto do título do Exemplo 8,(0,302 mg, 1,16 mmol) e 3, 5-dimetilpirazol-l-carbo-xamidina (0,328 mg, 2,36 mmol) foram submetidos a refluxoem 10 ml de 1,2-dicloroetano e 0,97 ml de ácido acéticodurante 24 horas, arrefecidos até a temperatura ambientee filtrados para proporcionar o acetato bruto do produtodo título. O produto foi dissolvido em 3 5 ml de metanol etratado com 15 ml de HCl a IN anidro em metanol durante15 minutos sendo então precipitado com 75 ml de éterdietílico. 0 produto do título sólido foi recolhido porfiltração e seco in vácuo a 70°C; 91,2 mg (23%) p.f. >400°C.

EXEMPLO 16

(7-Aminocruinazolin-4-il) - (3-etinilfenil) -amina

0 produto do título do Exemplo 12 (1,039 g,3,18 mmo1) foi dissolvido em 50 ml de tetra-hidrofurano,10 ml de metanol e 5 ml de clorofórmio a 50°C. Di-hidro-genofosfito de sódio (NaH2PO2, 3,822 g, 36 mmol) e paládiosobre carbono a 10% (0,19 g) foram adicionados seguindo-se adição gota a gota de 10 ml de água. Quando já setinham adicionado 3 ml de água a mistura tornou-se visi-velmente mais homogênea. Após 1 hora a mistura foi fil-trada através de Celite. A Celite foi lavada minuciosa-mente com metanol e clorofórmio. As soluções orgânicascombinadas foram evaporadas sob vácuo até se obter umresíduo que foi triturado com água, bicarbonato de sódioaquoso a 3% e filtrado. 0 produto do título sólido foilavado com água e em seguida com éter dietílico e secosob vácuo, 1,054 g (127 %, úmido). Uma porção do produtoacima referido foi recristalizada a partir de uma porçãomínima de etanol quente e água para dar origem, após re-moção de uma pequena primeira colheita de material impu-ro, ao produto do título puro, (43%), p.f. 180°C (dec).

EXEMPLO 17

Cloridrato de (3-etinilfenil)-(7-metoxiquinazolin-4-il)-amina

4-Cloro-7-metoxiquinazolina (274 mg, 3,72 mmol)e 3-etilanilina (436 mg, 3,72 mmol) foram submetidas arefluxo em 15 ml de álcool terc-butíIico durante 3 horas,arrefecidas e filtradas para proporcionar produto dotítulo sólido que foi lavado com 10 ml de álcoolisopropílico e seco in vácuo a 70°C, 977 mg (84%); p.f.229-231°C.

EXEMPLO 18

Cloridrato de (6-carbometoxiquinazolin-4-il)-(3-etinilfe-nil)-amina

4-Cloro-6-carbometoxiquinazolina (100 mg,0,450 mmol) e cloridrato de 3-etinilanilina (53,4 mg,0,456 mmol) foram submetidos a refluxo em 2 ml de álcoolterc-butíIico durante 2 horas, arrefecidos, diluídos com2 ml de álcool isopropílico e filtrados para proporcionaro produto do título sólido que foi lavado com 10 ml deéter dietílico e seco, in vácuo, a 70°C, 122 mg (80%) ;p.f. 232-2330C (dec).

EXEMPLO 19

Cloridrato de (7-carbometoxiquinazolin-4-il)-(3-etinilfe-nil)-amina

4-Cloro-7-carbometoxiquinazolina (202 mg,0,907 mmol) e 3-etinilanilina (110 mg, 0,939 mmol) foramsubmetidas a refluxo em 4 ml de álcool terc-butílicodurante 2 horas, arrefecidas, diluídas com 4 ml de álcoolisopropílico e filtradas para proporcionar produto dotítulo sólido que foi lavado com 10 ml de éter dietílicoe seco, in vácuo, a 70°C, 248 mg (80%); p.f. 219,5-221°C.

EXEMPLO 20Cloridrato de [6. 7-bis-(2-metoxietóxi) -cruinazolin-4-in -(3-etinilfenil)amina

3-Etinilanilina (37 mg, 0,32 mmol), e 4-cloro-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina (90 mg, 0,29 mmol)foram adicionadas a isopropanol (1,5 ml) contendopiridina (25 μl, 0,32 mmol) e a mistura foi submetida arefluxo durante 4 horas sob uma atmosfera de nitrogênioseco. O solvente foi removido, in vácuo, e o resíduo foipartilhado entre 10% de metanol em CHCl3 e NaHCO3 aquososaturado. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtradae concentrada in vácuo. 0 resíduo foi submetido acromatografia "flash" sobre sílica usando 30% de acetonaem hexanos para proporcionar 81 mg da base livre doproduto do título sob a forma de um sólido amarelo claro.

A base livre foi dissolvida num volume mínimo de CHCl3,diluída com vários volumes de éter, e titulada com HCl IMem éter para precipitar o produto do título sob a formado seu sal de cloridrato; 90 mg; 71%; p.f. 228-230°C.

EXEMPLO 21

(3-Azidof enil) - (6, 7-dimetoxicruinazolin-4-il) amina4-Cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (5,01 g,22,3 mmol) foi adicionada fracionadamente, durante1,5 horas, a m-fenilenodiamina (2,66 g, 24,6 mmol) emisopropanol sob refluxo (100 ml) sob uma atmosfera de ni-trogênio seco. Depois da adição ficar completa a misturafoi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura foiarrefecida até 20°C, e o precipitado foi filtrado, lavadocom isopropanol arrefecido e seco in vácuo para propor-cionar 6,97 g (93%) de cloridrato de (3-aminofenil)-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amina (LC-MS: 297 (MH+). A umasolução do produto acima referido (50 mg, 0,169 mmol) em80% de ácido acetico/H20 (2 ml) a O0C, foi adicionada umasolução de NaNO2 (18,4 mg, 0,186 mmol) em H2O (100 μΐ).

Após a agitação durante 10 minutos a 0°C foi adicionadauma solução de NaN3 (12 mg, 0,185 mmol) em H2O (100 μΐ).Deixou-se a mistura aquecer até 20°C e a agitar durante1,5 horas. A mistura da reação foi liofilizada e oresíduo foi partilhado entre acetato de etila e NaHCO3aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada ainda comsolução salina, seca -sobre Na2SO4, filtrada, econcentrada, in vácuo. A recristalização a partir deCHCl3/hexanos proporcionou 3 6 mg do produto do título soba forma de um sólido branco; p.f. 110-113°C.

EXEMPLO 22

(3-Azido-5-clorofeni1)-(6 , 7-dimetoxiquinazolin-4-il)amina:4-Cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (200 mg,

0,89 mmol) e 5-amino-3-cloroanilina (253 mg, 1,78 mmol)foram combinadas em isopropanol (3 ml) e aquecidas atérefluxo durante 16 horas sob uma atmosfera de nitrogênioseco. Após arrefecimento até 20°C a mistura foi diluídacom metanol (5 ml) e o precipitado resultante foi filtra-do e seco, in vácuo, para proporcionar 252 mg (77%) decloridrato de (3-amino-5-clorofenil)-(6,7-dimetoxiquina-zolin-4-il)amina (p.f. 298-301°C; LC-MS: 331 (MH+)). Umaporção deste produto (175 mg, 0,476 mmol) foi dissolvidaem 80% de ácido acético/H20 (12 ml) , arrefecida até 0°C,e foi adicionada uma solução de NaNO2 (36 mg, 0,516 mmol)em H2O (3 00 μΐ). A solução foi agitada durante 10 minutosa O0C e foi adicionado NaN3 (33 mg, 0,50 mmol) em H2O (300μΐ). A mistura da reação foi deixada aquecer até 20°C eagitada durante 16 horas. 0 precipitado resultante foifiltrado e dissolvido em 10% de metanol em CHCl3 e asolução foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, e soluçãosalina, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vácuopara proporcionar 59 mg (35%) do produto do título sob aforma de um sólido amarelo; p.f. 205-206°C.

EXEMPLO 23

Cloridrato de (3-etinilfenil)-(6-metanossulfonil-quinazo-lin-4-il)-amina

6-Metanossulfonil-quinazolin-4-ona (200 mg,0,89 mmol), trifenilfosfina (566 mg, 2,15 mmol) e tetra-cloreto de carbono (815 μΐ, 8,92 mmol) foram submetidosao refluxo em 3 ml de clorofórmio durante 3,5 horas. 0.solvente foi evaporado sob vácuo para proporcionar umresíduo. Este foi dissolvido em 5 ml de álcool isopro-pílico e 3-etinilanilina (156 mg, 1,33 mmol) e aquecidosob refluxo durante 16 horas. A mistura da reaçãoarrefecida foi filtrada, lavada com uma porção mínima deálcool isopropílico frio e seca in vácuo a 70°C durante16 horas para proporcionar produto do título puro; 63 mg(20%) p.f. 281-282°C.

EXEMPLO 24

Cloridrato de_(6-etanossulfanil-cruinazolin-4-il) - (3-etinilfenil)-amina6-Etanossulfanil-guinazolin-4-ona (100 mg,0,48 mmol), trifenilfosfina (305 mg, 1,16 mmol) e 3 ml detetracloreto de carbono foram submetidos ao refluxodurante 16 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo paraproporcionar um resíduo. Este foi dissolvido em 5 ml deálcool isopropílico e 3-etinilanilina (68 mg, 0,58 mmol)e aquecido sob refluxo durante 1 hora. A mistura dareação arrefecida foi filtrada, lavada com uma porçãomínima de álcool isopropílico frio e seca in vácuo a 70°Cdurante 16 horas para proporcionar produto do títulopuro; 70 mg (42%) p.f. 239-40°C.

EXEMPLO 2 5

Cloridrato de ( 6 , 7-dimetóxi-cruinazolin-4-il) - (3-etinil-4-flúor-fenil)-amina

4-Cloro-6,7-dimetoxiguinazolina (500 mg,2,23 mmol) e 3-(2'-trimetilsililetinil)-4-fluoranilina(507 mg, 2,44 mmol) foram submetidas ao refluxo em 5 mlde álcool terc-butílico durante 16 horas, arrefecidas efiltradas para proporcionar cloridrato sólido de (6,7-di-metóxi-quinazolin-4-il)-(3'-etinil-fenil)-amina que foilavado com 10 ml de álcool isopropílico e seco in vácuo a70°C, 832 mg (83%) . Este foi feito reagir em 10 ml demetanol e 1 gota de água contendo 250 mg de carbonato depotássio durante 3 horas. A mistura foi filtrada e o fil-trado foi evaporado sob vácuo. Este resíduo foi trituradodurante 1 hora com ácido clorídrico 1 N, filtrado elavado com uma quantidade mínima de água e em seguida demetanol e seco in vácuo; 506 mg (63%) p.f. 229°C dec.3-(2'-Trimetilsilil-etinil)-4-fluoranilina, usa-da anteriormente, foi preparada a partir de 3-bromo-4-fluoranilina (7,0 g, 36,8 mmol) tetraquis(trifenilfos-fina) paládio (1,4 g) , trimetilsilil-acetileno (7,2 g,74 mmol) e iodeto cuproso (40 mg) em 140 ml dedietilamina seca purificada com nitrogênio sob refluxodurante 16 horas. A mistura da reação arrefecida foifiltrada através de Celite e a Celite foi lavada cométer. Os filtrados combinados foram evaporados sob vácuoaté se obter um resíduo que foi purificado porcromatografia "flash" sobre gel de sílica, fazendo-se aeluição com hexanos a 35% em cloreto de metileno. Fraçõescontendo a 3-(2'-trimetilsilil-etinil)-4-fluoranilinapura foram evaporadas sob vácuo até se obter um resíduoque foi utilizado sem posterior purificação.

EXEMPLO 26

Cloridrato de (6 ,7-dimetóxi-cruinazolin-4-il) - (3-propin-1-il) fenil)-amina

4-Cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (585 mg,2,60 mmol) e 3-(propin-l-il) anilina (361 mg, 2,74 mmol)foram submetidas a refluxo em 5 ml de álcool terc-butíli-co durante 16 horas, arrefecidas e filtradas para propor-cionar cloridrato sólido de (6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-[3-(propin-l-il)fenil]-amina que foi lavado com 5ml de álcool isopropílico e 25 ml de éter e em seguidaseco in vácuo a 70°C, 869 mg (94%); p.f. 260-261°C.

3-(Propin-l-il)anilina, usada anteriormente, foipreparada a partir de 3-bromo-nitrobenzeno em quatro eta-pas. 3-Bromo-nitrobenzeno (5,0 g, 24,7 tnmol) f tetraquis(trifenilfosfina)paládio (1,0 g) , trimetilsilil-acetileno(3,6 g, 37 tnmol) e iodeto cuproso (20 mg) em 20 ml de di-etilamina seca, purificada com nitrogênio, sob refluxodurante 16 horas. A mistura da reação arrefecida foi eva-porada sob vácuo , diluída com 50 ml de cloreto de meti-Ieno e 50 ml de ácido clorídrico INe filtrada. A camadaorgânica foi recolhida e seca com sulfato de magnésio,filtrada e evaporada sob vácuo até se obter um resíduo. 03-trimetilsililetinilnitrobenzeno foi purificado por cro-matografia "flash" sobre gel de sílica, fazendo-se aeluição com hexanos:cloreto de metileno 2:1. Frações con-tendo o material puro foram evaporadas sob vácuo paraproporcionar 3-trimetilsililetinil nitrobenzeno puro(4,6 g) . 4,0 g deste foram dissolvidos em 30 ml de meta-nol e 1,16 g de carbonato de potássio contendo 1 gota deágua. Após uma hora, a mistura foi evaporada sob vácuo ediluída com 100 ml de cloreto de metileno. A camada orgâ-nica foi lavada com 100 ml de ácido clorídrico IN, secacom sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuoaté se obter um resíduo (2,96 g) . 790 g deste resíduo fo-ram dissolvidos em 10 ml de benzeno e tratados com hidró-xido de potássio a 87% finamente pulverizado (377 mg,5,91 mmol) , iodeto de metila (2 ml) e 10 mg de 18-coroa-6(Aldrich) sob refluxo durante 16 horas. 0,5 ml adicionalde iodeto de metila foi adicionado e o refluxo foi conti-nuado durante 2 horas adicionais. A mistura da reação ar-refecida foi evaporada sob vácuo até se obter um resíduoque foi diluído com 100 ml de cloreto de metileno e lava-do com 100 ml de ácido clorídrico 1 N, seco com sulfatode magnésio, filtrado e evaporado sob vácuo até se obterum óleo. Este foi purificado por cromatografia "flash"sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com hexanos:cloreto de metileno 1:1. Frações contendo 3-(propin-l-il)-nitrobenzeno puro foram evaporadas sob vácuo até seobter um óleo que foi usado sem posterior pflurificação;530 mg (61%). 3-(propin-l-il)-nitrobenzeno (530 mg,3,3 mmol), pó de ferro (400 mg, 7,27 mmol), 3 ml de ácidoclorídrico concentrado e 10 ml de metanol foram submeti-dos ao refluxo durante 1 hora. A mistura da reação foifiltrada e evaporada sob vácuo até se obter um sólido quefoi partilhado entre 100 ml de cloreto de metileno e100 ml de hidróxido de sódio 1 N. As duas fases foramfiltradas e em seguida a fase orgânica foi separada, secacom sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuoaté se obter um óleo que foi usado diretamente na prepa-ração do produto do título; 321 mg (78%).

EXEMPLO 2 7

Cloridrato de Γ6 , 7-bis-(2-metóxi-etóxi) -cruinazolin-4-in -(3-etinil-4-flúor-fenil)-amina

4-Cloro-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina(140 mg, 0,446 mmol) e 3-etinil-4-fluoranilina (66 mg,0,452 mmol) foram feitas reagir em isopropanol sob reflu-xo (3 ml) sob uma atmosfera de N2 durante 16 horas. Osolvente foi removido in vácuo e o resíduo foi partilhadoentre CHCl3 e NaHCO3 aquoso saturado. Os extratos orgâni-cos foram lavados com solução salina, secos sobre Na2SO4,filtrados e concentrados in vácuo. 0 produto bruto foicromatografado sobre silica usando 40% de acetona/CH2Cl2para proporcionar 116 mg de produto do título puro sob aforma da sua base livre. Este óleo foi dissolvido numvolume mínimo de CHCl3, diluído com vários volumes deéter e titulado com HCl IM em éter para precipitar oproduto do título sob a forma de um sólido branco (99 mg;50%; p.f. 170-190°C (dec); LC-MS: 412 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,33 min).

EXEMPLO 28

Cloridrato de Γ6.7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-4-il1 —(5-etinil-2-metil-fenil)-amina

4-Cloro-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina(153 mg, 0,49 mmol), piridina (40 μΐ) e 3-etinil-6-metilanilina (71 mg, 0,54 mmol) foram feitas reagir emDMF (3 ml) a IlO0C sob uma atmosfera de N2 durante 36horas. 0 solvente foi removido in vácuo e o resíduo foipartilhado entre CHCl3 e NaHCO3 aquoso saturado. Osextratos orgânicos foram lavados com solução salina,secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vácuo. 0produto bruto foi cromatografado sobre sílica usando 40%de acetona/CH2Cl2 para proporcionar 40 mg (19%) de produtopuro sob a forma da sua base livre. Este óleo foi dissol-vido num volume mínimo de CHCl3, diluído com vários volu-mes de éter, e triturado com HCl IM em éter para preci-pitar o produto do título sob a forma de um sólido branco(p.f. 170-185°C (dec); LC-MS: 408 (MH+); anal. RP18-HPLCRT: 3,93 min).

EXEMPLO 29

Cloridrato de [6,7-bis-(2-cloro-etóxi)-quinazolin-4-il1 -(3-etinil-fenil)-amina

4-Cloro-6,7-bis-(2-cloro-etóxi)-quinazolina(600 mg, 1,87 mmol) e 3-etinil-anilina (219 mg,1,87 mmol) foram feitas reagir em isopropanol sob refluxo(15 ml) sob uma atmosfera de N2 durante 2,5 horas. Amistura foi arrefecida até 20°C e o produto precipitadofoi jfiltrado, lavado com isopropanol e éter e seco invácuo. (707 mg; 86%; p.f. 230-240°C (dec) ; LC-MS: 402(MH+); anal. RPl8-HPLC RT: 5,35 min).

EXEMPLO 3 0

Cloridrato de_Γ6-(2-cloro-etóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-4-il1 -(3-etinil-fenil)-amina

0 produto do título foi preparado a partir de 4-cloro-6-(2-cloro-etóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina(399 mg, 1,26 mmol) e 3-etinil-anilina (147 mg,1,2 6 mmol) tal como foi descrito para o Exemplo 29(515 mg; 94%; p.f. 215-225°C (dec); LC-MS: 398 (MH+);anal. RPl8-HPLC RT: 4,85 min).

EXEMPLO 31

6,7-Bis(2-acetóxi-etóxi)-4-(3-etinil-fenilamino)-quinazo-lina

0 produto do título do Exemplo 29 (2 00 mg,0,456 mmol) foi tratado com acetato de césio (1,75 g,9,12 mmol) em DMF (3 ml) a 12O0C sob uma atmosfera de N2durante 16 horas. A mistura da reação foi partilhadaentre solução salina e CHCl3, e o extrato orgânico foilavado com solução salina, seco sobre Na2SO4, filtrado econcentrado in vácuo para proporcionar um óleo (277 mg)que foi recristalizado a partir de CH2Cl2 / hexano. (184mg; 90%; p.f. 137-138°C; LC-MS: 450 (MH+); anal. RP18-

HPLC RT: 4,64 min).

EXEMPLO 32

Cloridrato de 2-Γ4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-hidróxi-etóxi)-quinazolin-6-ilóxi1-etanol

6,7-Bis-(2-acetóxi-etóxi)-4-(3-etinil-fenil-ami-no)-quinazolina (199 mg, 0,443 mmol) em metanol (3 ml)foi tratada com KOH aquoso 7M (0,25 ml). A mistura foiagitada a 2 O0C durante 2 horas, antes de remover osolvente in vácuo. 0 resíduo sólido foi lavado com água afim de remover sais, e foi seco azeotropicamente pordissolução duas vezes em acetonitrila e concentração invácuo para proporcionar 116 mg de produto do título sob aforma da sua base livre. Este material foi convertido noseu sal de HCl de acordo com o método usado no Exemplo 28(115 mg; 65%; p.f. 215-218°C (dec) ; LC-MS: 366 (MH+);anal. RPl8-HPLC RT: 3,08 min).

EXEMPLO 33

6-(2-Acetóxi-etóxi)-4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina

O produto do título do Exemplo 30 (160 mg,0,368 mmol), foi tratado com acetato de césio (707 mg,3,68 mmol) em DMF (3 ml) a 120°C sob uma atmosfera de N2durante 16 horas. A mistura da reação foi partilhadaentre solução salina e CHCl3, e o extrato orgânico foilavado com solução salina, seco sobre Na2SO4, filtrado econcentrado in vácuo para proporcionar um resíduo (2 85mg) que foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano (134 mg; p.f. 84-87°C; LC-MS: 422 (MH+); anal.RP18-HPLC RT: 4,38 min).

EXEMPLO 34

Cloridrato de_[7-(2-cloro-etóxi)-6-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-4-il1 -(3-etinil-fenil)-amina

Este produto foi preparado a partir de 4-cloro-7-(2-cloro-etóxi)-6-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina (600 mg,1,89 mmol) e 3-etinil-anilina (147 mg, 1,26 mmol) talcomo foi descrito no Exemplo 2 9 (737 mg; 90%; p.f.225-235°C (dec) ; LC-MS: 398 (MH+); anal. RP18-HPLC RT:4, 89 min).

EXEMPLO 35

7-(2-Acetóxi-etóxi)-4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metóxi-etóxi )-quinazolina

0 produto do título do Exemplo 34 (160 mg,0,368 mmol); foi tratado com acetato de césio (707 mg,3,68 mmol) em DMF (3 ml) a 12O0C sob uma atmosfera de N2durante 16 horas. A mistura da reação foi partilhadaentre solução salina e CHCl3, e o extrato orgânico foilavado com solução salina, seco sobre Na2SO4, filtrado econcentrado in vácuo para proporcionar um resíduo (288mg) que foi recristalizado a partir de acetato deetila/hexanos. (134 mg; p.f. 134-135°C; LC-MS: 422 (MH+);anal. RP18-HPLC RT: 4,43 min).EXEMPLO 36

Cloridrato de 2-Γ4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metóxi-etó-xi)-quinazolin-7-il-oxi1-etanol

O produto do título do Exemplo 35 (149 mg,0,354 mmol) em metanol (3 ml) foi tratado com KOH aquoso5M (0,25 ml). A mistura foi agitada a 20°C durante 30 mi-nutos antes da remoção do solvente in vácuo. 0 resíduosólido foi lavado com água a fim de remover sais, e foiseco azeotropicamente por dissolução duas vezes em aceto-nitrila e concentração in vácuo para proporcionar 100 mgde produto do título sob a forma da sua base livre. Estematerial foi convertido no seu sal de HCl de acordo com ométodo usado no Exemplo 28 (87 mg; 59%; p.f. 230-235°C(dec) ; LC-MS: 380 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 3,42 min).

EXEMPLO 37

Di-cloridrato de (3-etinil-fenil){6-(2-metóxi-etóxi)-7-Γ2- (4-metil-piperazin-l-il)-etóxi-quinazolin-4-il)-amina0 produto do título do Exemplo 34 (110 mg,0,253 mmol) em DMF (2 ml) foi- tratado com N-metil-piper-azina (281 μΐ, 2,53 mmol) a IlO0C durante 16 horas. Amistura da reação foi partilhada entre CHCl3 e NaHCO3aquoso saturado. Os extratos orgânicos foram lavados comsolução salina, secos sobre Na2SO4, filtrados e concen-trados in vácuo. 0 produto bruto foi cromatografado sobresílica usando 15% de metanol/CH2Cl2 para proporcionar 56mg de produto bruto sob a forma da sua base livre. Estesólido branco foi dissolvido num volume mínimo de CHCl3,e titulado com 2 equivalentes de HCl IM em éter a fim deprecipitar o produto do titulo sob a forma de um sólidobranco (65 mg; 48%; p.f. 130-142°C (dec) ; LC-MS: 462(MH+) ; anal. RPl 8-HPLC RT: 3,69 min).

EXEMPLO 38

Di-cloridrato de (3-etinil-fenil)-Γ7-(2-imidazol-l-il-etóxi)-6-(2-metóxi-etóxi)quinazolin-4-ill-amina

0 produto do titulo do Exemplo 34 (110 mg,0,253 mmol) em DMF (2 ml) foi tratado com imidazol(172 mg, 2,53 mmol) a IlO0C durante 48 horas. A misturada reação foi partilhada entre CHCl3 e NaHCO3 aquososaturado. Os extratos orgânicos foram lavados com soluçãosalina, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados invácuo. O produto bruto (119 mg) foi cromatografado sobresílica, usando 10% de metanol/CH2Cl2 para proporcionar 85mg de produto do título puro sob a forma da sua baselivre. Este sólido branco foi dissolvido num volumemínimo de CHCl3, e titulado com 2 equivalentes de HCl IMem éter para precipitar o produto do título sob a formade um sólido branco (95 mg; 75%; p.f. 220-227°C (dec);LC-MS: 430 (MH+); anal. RPl8-HPLC RT: 3,75 min).

EXEMPLO 39

Di-cloridrato de (3-etinil-fenil)-Γ6-(2-imidazol-l-il-etóxi) -7- (2-metóxi-etóxi) -cruinazolin-4-il 1 -amina

0 produto do título do Exemplo 3 0 (110 mg,0,2 53 mmol) em DMF (2 ml) foi tratado com imidazol(172 mg, 2,53 mmol) a IlO0C durante 48 horas. A misturada reação foi partilhada entre CHCl3 e NaHCO3 aquososaturado. Os extratos orgânicos foram lavados com soluçãosalina, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados invácuo. O produto bruto (125 mg) foi cromatografado sobresílica, usando 10% de metanol/CH2Cl2 a fim de proporcionar86 mg de produto do título puro sob a forma da sua baselivre. Este sólido branco foi dissolvido num volumemínimo de CHCl3, e titulado com 2 equivalentes de HCl IMem éter para precipitar o produto do título sob a formade um sólido branco sal di-cloreto (95 mg; 78%; p.f.85-100°C (dec); LC-MS: 430 (MH+); anal. RP18-HPLC RT:4,13 min).

EXEMPLO 40

Di-cloridrato de (3-etinil-fenil)-[7-(2-metóxi-etóxi)-6-(2-morfolin-4-il-etóxi)-quinazolin-4-il]-amina

O produto do título do Exemplo 30 (107 mg,0,245 mmol) em DMF (2 ml) foi tratado com morfolina(214 μl, 2,45 mmol) a 80°C durante 24 horas. A mistura dareação foi partilhada entre CHCl3 e NaHCO3 aquososaturado. Os extratos orgânicos foram lavados com soluçãosalina, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados invácuo. O produto bruto (168 mg) foi cromatografado sobresílica, usando 7,5% de metanol/CH2Cl2 para proporcionar 65mg de produto do título puro sob a forma da sua baselivre. Este sólido branco foi dissolvido num volumemínimo de CHCl3, e titulado com 2 equivalentes de HCl IMem éter para precipitar o produto do título sob a formade um sólido branco (88 mg; 59%; p.f. 115-130°C (dec);LC-MS: 449 (MH+); anal. RP18-HPLC RT: 4,00 min).

EXEMPLO 41Cloridrato de 2-Γ4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-6-ilóxi1-etanol

O produto do título do Exemplo 33 (149 mg,0,354 mmol) em metanol (3 ml) foi tratado com KOH aquoso5M (0,25 ml). A mistura foi agitada a 20°C durante 30minutos antes da remoção do solvente in vácuo. 0 resíduosólido foi lavado com água para remover sais, e foi secoazeotropicamente por dissolução duas vezes em acetoni-trila e concentração in vácuo para proporcionar 95 mg deproduto do título sob a forma da sua base livre. Estematerial foi convertido no seu sal de HCl de acordo com ométodo usado no Exemplo 28 (89 mg; 61%; p.f. 190-215°C(dec) ; LC-MS: 380 (MH+); anal. RPl 8-HPLC RT: 3,66 min).

EXEMPLO 42

Cloridrato de (6,7-dietóxi-quinazolin-4-il)-(3-etinil-fe-nil)-amina

6,7-Dietoxiquinazolin-4-ona (120 mg,0,512 mmol), trifenilfosfina (295 mg, 1,126 mmol) e 3 mlde tetracloreto de carbono foram submetidos a refluxodurante 16 horas. A mistura da reação foi concentrada invácuo até se obter um resíduo que foi diluído com 3 ml deálcool isopropílico e 3-etinilanilina (66 mg, 0,563 mmol)e submetido ao refluxo durante 3 horas. A mistura dareação arrefecida foi filtrada para proporcionar oproduto do título sólido que foi lavado com 10 ml deálcool isopropílico e seco in vácuo a 70°C, 140 mg (75%);p.f. 269-270°C.

EXEMPLO 43Cloridrato de (6, 7-dietóxi-cruinazolin-4-il) - (3-etinil-2-metil-fenil)-amina

4-Cloro-6,7-dietoxiguinazolina (200 mg,0,792 mmol) e 3-(2'-trimetilsililetinil-2-metil-anilina(168 mg, 0,871 mmol) em 4 ml de álcool terc-butí Iicoforam submetidas ao refluxo durante 16 horas. A misturada reação arrefecida foi diluída com 5 ml de éter etílicoe filtrada para proporcionar cloridrato sólido de (6,7-dietóxi-quinazolin-4-il)-(3-(2'-trimetilsilil-etinil)-2-metil-fenil)-amina que foi lavado com 10 ml de éteretílico e seco in vácuo a 70°C. Este material foi dessi-lilado diretamente por tratamento com 2 ml de metanol,contendo 1 gota de água e 100 mg de carbonato de potássiodurante 0,5 hora. A mistura da reação heterogênea foifiltrada através de Celite e evaporada sob vácuo até seobter um resíduo que foi dissolvido num excesso de HCl 1N em metanol, precipitado com éter etílico, filtrado eseco in vácuo a 7 O0C para proporcionar o produto dotítulo; 160 mg (75%); p.f. 258-259,5 C.

EXEMPLO 44

Cloridrato de (3-etinil-fenil)-(6-metil-quinazolin-4-il)-amina

6-Metil-quinazolin-4-ona (350 mg, 2,18 mmol) foiadicionada a uma suspensão de trifenilfosfina suportadaem polímero (de Fluka, 3,63 g de cerca de 3 mmol deresina P/g; 10,9 mmol) numa mistura de CCl4 (3,35 g,21,80 mmol) e 1,2-dicloroetano (10 ml). A mistura foiaquecida até 60°C durante 2 horas sendo então o polímeroremovido por filtração e foi lavada com diclorcetano. 0filtrado foi recolhido num frasco contendo 3-etinil-anilina (0,644 g, 2,18 mmol) e concentrado até 5 ml porevaporação. Após 4 horas de refluxo sob N2, seguindo-searrefecimento até 20°C, o produto do título foi recolhidopor filtração (551 mg; 86%; p.f. 256-257°C; LC-MS: 260(MH+); anal. RP-HPLC RT: 4,41 min).

EXEMPLO 45

Sal de amônio de ácido 2-(2-Γ4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-7-ilóxil -etilsulfanil)-pro-piônico

0 produto do título do Exemplo 34 (150 mg,0,34 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido tiolác-tico (100 μΐ, 1,14 mmol) e KOH (150 mg, 2,7 mmol) em DMFdesgaseifiçada (5 ml)/H20 (0,5 ml). A mistura da reaçãofoi agitada a 500C sob uma atmosfera de N2 durante 72 ho-ras sendo então arrefecida até a temperatura ambiente. 0pH da mistura foi ajustado para cerca de 4,0 com ácidoacético sendo então a mistura partilhada entre CHCI3 esolução salina. Os extratos orgânicos foram lavados comsolução salina, secos sobre Na2S04, filtrados e concen-trados in vácuo. 0 produto bruto foi purificado por HPLCpreparativa RP18 utilizando um gradiente de 15% a 100% deCH3CN/PH 4,5, acetato de amônio 50 mM seguindo-se liofi-lização das frações puras apropriadas para proporcionar oproduto do título (28 mg; 18%; p.f. 95-103°C (dec) ; LC-MS: 468 (MH+); anal. RP-HPLC RT: 3,57 min).

EXEMPLO 46Sal de amônio de ácido {2-Γ4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metóxi-etóxi) -cruinazolin-7-ilóxi 1 - etilsulfanil) -acético

O produto do título foi preparado a partir doproduto do título do Exemplo 34 e ácido mercaptoacéticode acordo com o método do Exemplo 45. (3%; LC-MS: 454(MH+); anal. RP-HPLC RT: 3,37 min).

EXEMPLO 47

4-(3-Etinil-fenilamino)-6-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-7-ol

Este produto foi isolado sob a forma de umproduto mais lipofílico (por HPLC preparativa RPl8) apartir da reação usada para produzir o produto do títulodo Exemplo 46 (5%; LC-MS: 336 (MH+); anal. RP-HPLC RT:3,60 min).

EXEMPLO 48

Cloridrato de (3-etinil-fenil)-Γ 7-(2-metóxi-etóxi)-6-vi-nilóxi-quinazolin-4-in-amina e de Γ6-(2-etóxi-etóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-4-in-(3-etinil-fenil)-amina

0 produto do título do Exemplo 30 (107 mg,0,245 mmol) foi tratado com etóxido de sódio (0,582 mmol)em etanol sob refluxo (3 ml) durante 24 horas. 0 solventefoi removido in vácuo e o produto foi isolado por croma-tografia "flash" sobre sílica usando 10% de acetona/CH2Cl2para proporcionar 3 0 mg do produto 6-vinilóxi (33%; p.f.113-114°C; LC-MS: 362 (MH+); anal. RP-HPLC RT: 4,84 min).0 derivado 6-(2-etóxi-etóxi) foi eluído como um produtomais polar (45 mg) e foi convertido no seu sal de HCl deacordo com o processo descrito para o Exemplo 28 (43%;P.F. 220-225°C (dec); LC-MS: 408 (MH+); anal. RP-HPLC RT:4,35 min).

EXEMPLO 49

Cloridrato de 4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-6-ol

(3-etinil-fenil)-[7-(2-metóxi-etóxi)-6-viniló-xi-quinazolin-4-il]-amina (20 mg; a partir do Exemplo 48)foi hidrolisada por tratamento com HCl 6M/metanol (30:70;3 ml) a 50°C durante 5 dias. A solução foi concentrada invácuo, e o resíduo foi partilhado entre CHCl3 e soluçãosalina a um pH de cerca de 7. Os extratos orgânicos foramlavados com solução salina, secos sobre Na2SO4, filtradose concentrados in vácuo para proporcionar o produto dotítulo sob a forma da sua base livre (15 mg) , que foiconvertida no seu sal HCl de acordo com o processodescrito para o Exemplo 28 (p.f. 135-150°C (dec); LC-MS:336 (MH+); anal. RP-HPLC RT: 3,77 min).

EXEMPLO 50

Cloridrato de 1-(2-[4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metóxi-etóxi)-guinazolin-7-ilóxil-etil)-lH-piridin-4-ona

NaH (30 mg de 60% em óleo mineral, 0,77 mmol)foi adicionado ao DMF anidro (2,0 ml) seguindo-se pirid-4-ona (79 mg, 0,83 mmol). A mistura foi agitada durante40 minutos a 220C até todos os produtos sólidos se dis-solverem e cessar a libertação de H2. 0 produto do títulodo Exemplo 34 (120 mg, 0,28 mmol) e iodeto de tetrabutil-amônio (15 mg) foram adicionados sendo a mistura dareação agitada a 220C durante 7 dias sob N2. Pirid-4-ona(79 mg) e NaH (30 mg de 60%) adicionais foram dissolvidosem DMF (2 ml) e a solução foi adicionada à mistura da re-ação. Após mais 4 dias de agitação a mistura foi parti-lhada entre CHCl3 e solução salina. Os extratos orgânicosforam secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados invácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia"flash" sobre sílica utilizando 10% de metanol/CH2Cl2 paraproporcionar 65 mg da base livre do produto do titulo quefoi convertido no sal mono-cloridrato de acordo com oprocesso descrito para o Exemplo 28 (66 mg; p.f. 240-248 0C (dec); LC-MS: 457 (MH+); anal. RP-HPLC RT: 3,23 min).

EXEMPLO 51

Cloridrato de l-{2-Γ4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-6-ilóxi1-etil)-lH-piridin-4-ona

A base livre deste produto foi preparada apartir do produto do titulo do Exemplo 3 0 e o sal desódio de pirid-4-ona tal como foi descrito para o Exemplo50. A base livre foi isolada por cromatografia "flash"com 15% de metanol/CHCl3 e convertida no produto dotitulo de acordo com o processo descrito para o Exemplo28 (32%; p.f. 155-168°C (dec); LC-MS: 457 (MH+); anal.RP-HPLC RT: 3,45 min).

EXEMPLO 52

Cloridrato de (3-etinil-fenil) - (6-metóxi-cruinazolin-4-il)-amina

Uma solução 25 mM de 6-metóxi-3H-quinazolin-4-ona em 1,2-dicloroetano foi adicionada à trifenilfosfinasuportada por polímero (de Fluka, cerca de 3 mmol depolímero P/g; equiv. 2,5 mol) e tetracloreto de carbono(equiv. 100 mol). A mistura da reação foi aquecida, comagitação, a 60°C durante 21 horas, arrefecida até 22°C, efoi adicionada uma solução de 3-etinilanilina (equiv.1,5 mol) em t-butanol. A mistura resultante foi entãoaquecida, com agitação, a 60°C durante 18 horas seguindo-se arrefecimento até 22°C. O polímero foi separado porfiltração e lavado duas vezes com metanol. Os produtos dalavagem com metanol foram adicionados ao filtrado e asolução foi concentrada in vácuo para proporcionar oproduto do título (73%; LC-MS: 276 (MH+); anal. RP18-HPLCRT: 5,82 min). Para estes casos, o sistema analíticoRP18-HPLC consistiu num mecanismo automático para retiraramostras Waters 717 (marca registada), Detector deDisposição de Fotodíodo Waters 99 6 (marca registada), esistema de fornecimento de solvente quaternário Waters600, e foi controlado por software Millenium (marcaregistada). As porções alíquotas de amostras foramcromatografadas usando um gradiente linear de 0% a 100%de acetonitrila/tampão acetato de amônio 0,2 M (pH4,5) durante dez minutos com uma taxa de fluxo de 3ml/min. usando uma coluna C18 Perkin-Elmer Pecosphere(marca registada) (3 mm χ 3 cm).

Os compostos dos Exemplos 53-94, sob a forma dosseus sais de cloridrato, foram preparados de um modoanálogo ao do Exemplo 52 a partir de derivado de 3H-quinazolin-4-ona e 3-etinil-anilina:<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>EXEMPLO 95

Cloridrato de (6,7-dibutoxi-quinazolin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina

6,7-Dibutoxiquinazolin-4-ona (105 mg,0,362 mmol), trifenilfosfina (208 mg, 0,796 mmol) e 5 mlde tetracloreto de carbono foram submetidos ao refluxodurante 16 horas e a mistura da reação foi concentrada invácuo até se obter um resíduo que foi diluído com 3 ml deálcool isopropílico e 3-etinilanilina (47 mg, 0,398 mmol)e que foi submetido ao refluxo durante 3 horas. A misturada reação arrefecida foi separada por filtração paraproporcionar sólido (cloridrato de (6,7-dibutóxi-quinazolin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina) que foi lavadocom 10 ml de álcool isopropílico e seco in vácuo a 70°C,92 mg (60%); p.f. 247-248°C.

EXEMPLO 96

Cloridrato de (6,7-di-isopropóxi-quinazolin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina

6,7-Di-isopropoxiquinazolin-4-ona (55 mg,0,210 mmol), trifenilfosfina (121 mg, 0,462 mmol) e 3 mlde tetracloreto de carbono foram submetidos a refluxodurante 16 horas e a mistura da reação foi concentrada invácuo até se obter um resíduo que foi diluído com 3 ml deálcool isopropílico e 3-etinilanilina (30 mg, 0,257 mmol)e submetido ao refluxo durante 3 horas. A mistura dareação arrefecida foi evaporada sob vácuo paraproporcionar o produto do título sólido que foi submetidoà cromatografia de coluna sobre gel de sílica, fazendo-sea eluição com 5% de acetona em cloreto de metilenocontendo 0,25% de trietilamina. Frações contendo oproduto puro foram concentradas in vácuo até se obter umsólido que foi dissolvido em 2 ml de HCl 1 N em metanol,precipitado com éter etílico, filtrado e seco in vácuo a70°C para proporcionar o produto do título; 140 mg (75%);p.f. 241-2420C.

EXEMPLO 97

Cloridrato_de_(6-cloro-7- (2-metoxietilsulfanil) -quinazolin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina

6-Cloro-7-(2-metoxietilsulfanil)-quinazolin-4-ona (200 mg, 0,739 mmol), trifenilfosfina (427 mg, 1,63mmol) e 0,7 ml de tetracloreto de carbono foram subme-tidos ao refluxo em 4 ml de 1,2-dicloroetano durante 4horas, concentrados in vácuo até se obter um resíduo,diluído com 4 ml de álcool isopropílico e 3-etinilanilina(12 9 mg, 1,104 mmol) e submetido ao refluxo durante16 horas. A mistura da reação quente foi filtrada a fimde isolar o produto bruto que foi croma:tografado sobregel de sílica eluído com 5% de metanol em clorofórmio.

Frações contendo o produto bruto foram concentradas invácuo para proporcionar o produto do título sob a formade um sólido; 23 mg (8,4%); p.f. 230-232°C.

EXEMPLO 98

(6,7-Bis-r2-metoxietóxi1-quinazolin-4-il)-(3-etinil-2-metil-fenil)-amina

6,7-Bis-[2-metóxietoxi]-4-cloro-quinazolina(90 mg, 0,288 mmol) e 3-(2'-trimetilsililetinil-2-metil-anilina (62 mg, 0,317 mmol) foram submetidas ao refluxoem 4 ml de álcool terc-butílico durante 16 horas. A mis-tura da reação arrefecida foi diluída com 1 ml de álcoolisopropílico e filtrada para proporcionar cloridratosólido de (6,7-bis-(metoxietóxi)-quinazolin-4-il)-(3-(2'-trimetilsilil-etin-l-il-2)-metil-fenil)-amina que foilavado com 10 ml de éter etílico e seco in vácuo a 70°C;70 mg. Deste material 51 mg foram dessililados por trata-mento com 3 ml de metanol contendo 1 gota de água e 50 mgde carbonato de potássio durante 0,5 hora à temperaturaambiente. A mistura da reação heterogênea foi filtradaatravés de celite e evaporada sob vácuo até se obter umresíduo que foi seco in vácuo a 70°C para proporcionar oproduto do título sob a forma de uma espuma seca; 38 mg(75%); p.f. 232°C.

EXEMPLO 99

Cloridrato de (6,7-bis-Γ2-metoxietóxi1-quinazolin-4-il)-(3-etinil-5'-flúor-fenil)-amina

6,7-Bis-[2-metoxietóxi]-4-cloro-quinazolina (90mg, 0,288 mmol) e 3-(2'-trimetilsililetinil-5-flúor-ani-lina (69 mg, 0,317 mmol) foram submetidos ao refluxo em 3ml de álcool terc-butílico durante 5 horas. A mistura dareação arrefecida foi diluída com 2 ml de álcool isopro-pílico e filtrada para proporcionar cloridrato sólido de(6,7-bis-metoxietóxi-quinazolin-4-il)-(3-(2'-trimetil-silil-etinil)-5'-flúor-fenil)-amina que foi lavado com 10ml de éter etílico e seco in vácuo a 70°C; 131 mg. Todoeste material foi dessililado por dissolução em 3 ml demetanol contendo 1 gota de água e 35 mg de carbonato depotássio durante 0,5 horas à temperatura ambiente. Amistura da reação foi ajustada para pH 2,5 com ácidoclorídrico 1 N aquoso e filtrada. O sólido foi seco invácuo a 70°C para proporcionar o produto do título; 92 mg(78%); p.f. 249-250°C.

EXEMPLO 100

Cloridrato de_(7-propilsulfanil-guinazolin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina

7-Propilsulfanil-quinazolin-4-ona (300 mg,1,36 mmol), trifenilfosfina (785 mg, 2,99 mmol), 1,31 mlde tetracloreto de carbono e 5 ml de clorofórmio foramsubmetidos ao refluxo durante 16 horas e a mistura dareação foi concentrada in vácuo até se obter um resíduoque foi diluído com 5 ml de álcool isopropílico e 3-etinilanilina (175 mg, 1,49 mmol) e submetido ao refluxodurante 3 horas. A mistura da reação arrefecida foiconcentrada in vácuo e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna sobre gel de sílica fazendo-se aeluição com 10% de metanol em clorofórmio. Fraçõescontendo o produto do título puro, sob a forma de aminalivre, foram concentradas in vácuo para proporcionarsólido que foi adicionado a 3 ml de HCl 1 N em metanol.

Esta solução foi evaporada in vácuo até se obter umresíduo que foi triturado com 4 ml de álcool isopropílicoquente, arrefecido e filtrado. O sólido assim obtido foiseco in vácuo a 70°C para proporcionar produto do títulopuro; 239 mg (55%); p.f. 229-230°C.EXEMPLO 101

Cloridrato de Γ7-(2-metoxietilsulfanil)-quinazolin-4-il1 -(3-etinil-fenil)-amina

Do mesmo modo que no Exemplo 42 cloridrato de[7-(2-metoxietilsulfanil)-quinazolin-4-il]-(3-etinil-fe-nil)-amina foi preparado a partir de 7-(2-metoxietilsul-fanil ) -quinazolin-4-ona (200 mg, 0,847 mmol), trifenil-fosfina (533 mg, 2,03 mmol) e 3 ml de tetracloreto decarbono com um rendimento de 74%; 233 mg; p.f. 208-209°C.

EXEMPLO 102

Cloridrato de (7-cloro-6-nitro-quinazolin-4-il)-(3-eti-nil-fenil)-amina

7-Cloro-6-nitro-quinazolin-4-ona (1,002 g,4.44 mmol), oxicloreto de fósforo (11,5 g, 7,51 mmol) epentacloreto de fósforo (1,62 g, 7,74 mmol) foramsubmetidos ao refluxo durante 2 horas e a mistura dareação foi concentrada in vácuo até se obter um resíduoque foi triturado com tolueno e em seguida de novo comclorofórmio e foi seco in vácuo para proporcionar 4,7-dicloro-6-nitro-quinazolina bruta. Esta foi dissolvida em35 ml de álcool isopropílico e 3-etinilanilina (639 mg,5.45 mmol) e submetida ao refluxo durante 3 horas. Amistura da reação arrefecida foi filtrada paraproporcionar o produto do título sob a forma de umsólido que foi lavado com 10 ml de álcool isopropílico eseco in vácuo a 70°C, 1,055 g (66%); p.f. 230,8-232,6°C.

EXEMPLO 103

Cloridrato de (6-amino-7-cloro-quinazolin-4-il)-(3-eti-nil-fenil)-amina

Cloridrato de (7-cloro-6-nitro-quinazolin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina (166 mg, 0,295 mmol) e ditionitode sódio (207 mg, 1,19 mmol) foram agitados em 1,5 ml deácido fórmico durante 4 horas à temperatura ambiente.45 ml de metanol foram adicionados à mistura da reaçãoque foi posta de lado durante 16 horas à temperaturaambiente. 0 precipitado assim obtido foi filtrado, tri-turado com 3% de bicarbonato de sódio durante 0,5 horas erefiltrado. 0 sólido foi dissolvido em 20 ml de HCl 1 Nem metanol e precipitado com 200 ml de éter etílico. Estefoi filtrado e seco in vácuo a 70°C para proporcionar oproduto do título, 72 mg (83%); p.f. 260-265°C.

EXEMPLO 104

(3-Etinil-fenil)-(7-metóxi-6-nitro-quinazolin-4-il)-aminaCloridrato de (7-cloro-6-nitro-quinazolin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amina (100 mg, 0,306 mmol) e metóxido desódio seco (120 mg, 2,22 mmol) foram agitados em 2 ml de2-metilpirrolidin-l-ona seca durante 8 horas a 30°C. Àmistura da reação arrefecida foram adicionados 0,93 ml de3 N e 1 ml de água. A mistura foi diluída com 60 ml deágua e extraída com duas vezes 60 ml de acetato de etila.

As camadas orgânicas reunidas foram lavadas com trêsvezes 50 ml de água e 50 ml de solução salina, secas comsulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob vácuopara proporcionar o produto do título sob a forma de umsólido; 80 mg (82%); p.f. 213-218°C dec.

EXEMPLO 105Sal de amônio de ácido (2-Γ4-(3-etinil-fenilamino)-7 -(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-6-ilóxil -etilsulfanil)-acético

Este produto foi preparado a partir do produtodo título do Exemplo 30 e ácido mercaptoacético a 220Cdurante 10 dias de acordo com o método indicado no Exem-plo 45. (16%; p.f. 98-113 0C (dec) ; LC-MS 454 (MH+); anal.RP-HPLC 3,24 min.)

PREPARAÇÃO 1

6.7-Bis(2-metóxi-etóxi)-quinazolona

A 3,4-di-hidroxibenzoato de etila (36,4 g,0,200 mol), K2CO3 (60,8 g, 0,44 mol) e iodeto de tetrabu-tilamônio (750 mg) em acetona desgaseifiçada (400 ml) foiadicionado éter de 2-bromoetil-metílico (69,5 g, 47 ml).A mistura foi agitada sob N2 sob refluxo durante 64 ho-ras. Éter (600 ml) foi adicionado à mistura e após agita-ção durante 30 minutos a 200C os sais precipitados foramremovidos por filtração. 0 filtrado foi concentrado invácuo e o resíduo foi triturado com hexano (500 ml) du-rante 30 minutos e o 3,4-bis(2-metóxi-etóxi)benzoato deetila sólido foi filtrado e seco in vácuo (55,5 g; 93%;p.f. 50-51°C). Uma porção deste produto (45,7 g, 0,158mol) em ácido acético (150 ml) foi tratada gota a gotacom HNO3 conc. (40 ml) a5°Ce a solução foi agitadadurante 24 horas antes de ser vertida para H2O fria(1,6 1). A mistura foi extraída com acetato de etila(1,1 1) , e a fase orgânica foi lavada três vezes com200 ml de H2O e solução salina, seca sobre Na2S04, fil-trada e concentrada in vácuo para proporcionar 4,5-bis-(2-metóxi-etóxi)-2-nitro-benzoato de etila (54,3 g) sob aforma de um óleo castanho. 0 produto nitro (52,0 g,0,15 mol) foi dissolvido em etanol (1 000 ml) contendo 1equivalente de HCl (produzido no etanol por adiçãoanterior de 11 ml de cloreto de acetila), PtO2-H2O (1,0 g)foi adicionado, e a mistura foi hidrogenada sob H2 a3,16 kg/cm (45 psi) durante 6 horas. O catalisador foiremovido por filtração através de Celite, e o filtradofoi concentrado in vácuo até se obter uma pasta espes-sa que foi diluída com éter (400 ml). O sólido branco salde cloridrato de 2-amino-4,5-bis-(2-metóxi-etóxi)benzoatode etila foi filtrado e seco in vácuo (44,7 g; 88%). Umaporção deste material (42 g, 0,12 mol) e formiato deamônio (7,6 g, 0,12 mol) foram dissolvidos em formamida(63 ml) e a mistura agitada foi aquecida até 160-165°Csob uma atmosfera de N2 durante 3 horas. H2O (2 00 ml) foiadicionada e após arrefecimento o precipitado do produtodo título bruto foi recuperado por filtração, lavado comH2O fria, e seco in vácuo. O filtrado foi extraído cincovezes com CHCl3, e os extratos orgânicos reunidos foramlavados com solução salina, secos sobre Na2SO4, e concen-trados in vácuo. 0 resíduo e precipitado de quinazolonaforam combinados, triturados em acetonitrila quente(250 ml) durante 30 minutos, arrefecidos até 20°C etratados com éter (250 ml). Após arrefecimento até 4°C osólido branco foi filtrado e seco in vácuo (30,4 g, 86%;GC-MS m/z 294 (M+) ).

PREPARAÇÃO 24-Cloro-6. 7-bis- (2-metóxi-etóxi) -cruinazolina

A 6,7-bis(2-metóxi-etóxi)-quinazolona (500 mg,1,7 nimol) , a partir da Preparação 1, em CHCl3 (10 ml)contendo uma gota de DMF foi adicionado cloreto de oxali-Ia (490 μΐ, 5,6 itimol) em várias porções durante 5 minu-tos . Uma vez cessada a formação de espuma a solução foisubmetida ao refluxo durante 1,5 horas. 0 solvente foiremovido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (20 ml) e lavado duas vezes com 80 ml deNa2C03 aquoso saturado. A fase orgânica foi seca sobreNa2SC>4, e concentrada in vácuo para proporcionar produtodo título sólido (520 mg, 92%; p.f. 108-109°C).

PREPARAÇÃO 3

4-Cloro-6.7-bis-(2-cloro-etóxi)-quinazolina. 4-cloro-6-(2-cloro-etóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-cruinazolina e 4-cloro-6. 7-bis- (2-metóxi-etóxi) -quinazolina e 4-cloro'-7-(2-clo-ro-etóxi)-6-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina

6,7-Bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolona (5,4 g,18,3 mmol), a partir da Preparação 1, e piridina (3,0 ml,37 mmol) foram aquecidas em POCI3 sob refluxo (22 ml) sobuma atmosfera de nitrogênio seco durante 2,5 horas. A se-guir a concentração da mistura in vácuo a 60°C o resíduofoi dissolvido em CHCl3 (150 ml) e cuidadosamente adicio-nado fraccionadamente com agitação a NaHC03 aquoso satu-rado (100 ml) . A mistura foi agitada durante 10 minutosdepois da adição ficar completa e a fase orgânica foi se-parada, lavada com solução salina, seca sobre Na2S04, econcentrada in vácuo. 0 resíduo foi submetido à cromato-grafia "flash" sobre sílica, usando um gradiente de 20% a60% de acetato de etila/hexanos para proporcionar 3,41 gde 4-cloro-6,7-bis-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 234 mgde 4-cloro-6-(2-cloro-etóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazo-lina, 532 mg de 4-cloro-7-(2-cloro-etóxi)-6-(2-metóxi-etóxi) -quinazolina, e 330 mg de 4-cloro-6,7-bis-(2-cloro-etóxi) -quinazolina.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser[6,7-bis-(2-metoxietóxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinilfe-nil)-amina.

2. Composto, caracterizado pelo fato de ser umsal farmaceuticamente aceitável do composto [6,7-bis-(2-metoxietóxi)-quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina.

3. Composto, caracterizado pelo fato de ser umsal cloridrato do composto [6,7-bis-(2-metoxietóxi)-qui-nazolin-4-il]-(3-etinilfenil)-amina.

4. Composição farmacêutica para o tratamento dedoenças hiperproliferativas em um mamífero, caracterizadapelo fato de que compreende uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto, como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 3, e um veículo farmaceutica-mente aceitável.