SI9600102A - Quinazoline derivatives - Google Patents

Quinazoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
SI9600102A
SI9600102A SI9600102A SI9600102A SI9600102A SI 9600102 A SI9600102 A SI 9600102A SI 9600102 A SI9600102 A SI 9600102A SI 9600102 A SI9600102 A SI 9600102A SI 9600102 A SI9600102 A SI 9600102A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
amine
quinazolin
phenyl
ethynyl
alkyl
Prior art date
Application number
SI9600102A
Other languages
English (en)
Inventor
Caughren Rodney Schnur
Daniel Lee Arnold
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23636708&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI9600102(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SI9600102A publication Critical patent/SI9600102A/sl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94Nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DERIVATI KINAZOLINA Ozadje izuma
Ta izum se nanaša na 4-(substituiranefenilamino) derivate kinazolina, ki se uporabljajo za zdravljenje hiperproliferativnih bolezni, kot je na primer rak, pri sesalcih.
Večina sodobnih oblik zdravljenja raka uporablja spojine, ki zavirajo sintezo DNA. Take spojine so toksične za vse celice, vendar je koristno njihovo delovanje na tumorne celice, ki se hitro razmnožujejo. Raziskani so bili alternativni dostopi do spojin, ki delujejo na rakave celice še na drugačne načine, kot z zaviranjem sinteze DNA, s ciljem, da bi povečali selektivnost pri delovanju na rakave celice.
Znano je, da lahko celica postane rakava z učinkovanjem transformacije dela njene DNA na onkogen (gen, ki vodi do tvorbe malignih tumornih celic). Veliko onkogenov kodira proteine, ki odstopajo od tirozin kinaz sposobnih povzročiti transformacijo celice. Alternativno lahko prevelike količine normalne proto-onkogenetske tirozin kinaze prav tako povzroče motnje pri delitvi, ki se včasih pokažejo kot maligni fenotipi.
Receptor tirozin kinaze so veliki encimi,ki raztezajo celične membrane in vsebuje ekstracelularna področja vezave za rastni faktor, kot je epidermalni rastni faktor, transmembransko področje in intracelularni del, ki deluje kot kinaza, da fosforilizira specifične ostanke tirozina v proteinih in zato vpliva na množenje celic. Znano je, da se takšne kinaze pogosto izražajo pri pogostih oblikah raka, kot je rak na prsih, rak na gastrointestinalnem sistemu, kot je rak debelega črevesja, danke ali želodca, levkemija in rak jajčnikov, bronhijev ali trebušne slinavke. Prav tako je bila dokazana prisotnost povečanih količin receptorjev epidermalnega rastnega faktorja (EGFR), ki vsebujejo tirozin kinazo, s spremenjeno aktivnostjo pri veliko oblikah raka kot so rak na možganih, pljučih, epidermalnih celicah, na mehurju, želodcu, prsih, na glavi in vratu, požiralniku ter ginekološki in ščitnični tumorji.
Prav tako so inhibitorji receptorjev tirozin kinaz uporabni kot selektivni inhibitorji rasti rakavih celic pri sesalcih. Na primer erbstatin, inhibitor tirozin kinaze, selektivno zmanjšuje rast človeških rakavih celic transplantiranih na poskusne gole miši, ki izraža receptorje epidermalnega rastnega faktorja tirozin kinaze (EGFR), vendar je brez učinka na rast drugih vrst raka, ki nima EGF receptorja.
Lastnosti inhibitorjev tirozin kinaz kaže tudi veliko drugih spojin, kot so na primer derivati stirena. Najnovejših pet evropskih patentnih objav s številkami EP 0 566 226 Al, EP 0 602 851 Al, EP 0 635 507 Al, EP 0 635 498 Al in EP 0 520 722 Al, odkriva, da določeni kinazolonski derivati delujejo citostatično, kot inhibitorji tirozin kinaz. Prav tako so v PCT objavi št. W0 92/20642 objavili odkritje delovanja bis-mono in bicikličnih arilnih in heteroarilnih spojin kot inhibitorjev tirozin kinaz.
Zgoraj opisane protirakave spojine dajejo pomemben prispevek k nadaljnim raziskavam na tem področju in k boljšim ter zanesljivejšim zdravilom.
Povzetek izuma
Ta izum se nanaša na 4-(substituiranefenilamino)-derivate kinazolina s formulo I
in farmacevtsko sprejemljive soli ter njihove predhodnice zdravil, značilne po tem, da je m 1, 2 ali 3;
je vsak R1 samostojno izbran med hidrogen, halo, hidroksi, amino, hidroksiamino, karboksi, (Ci-Cu) alkoksikarbonll, nitro, gvanidino, ureido, karbamoil, ciano, trifluorometil, (R6) 2N~karbonil in fenil-W-alkil, značilen po tem, da je W izbran med enojno vezjo, 0, S in NH;
ali, da je vsak R1 samostojno izbran med ciano- (Ci~C4) alkil in R9, kjer je R9 izbran iz skupin, ki jih sestavljajo R5, R50, (R6)2N, R7C(=0), R50NH, A in R5Y; R5 je (Ci-C4) alkil;
R6 je vodik ali R5, kjer so vsi R5 enaki ali pa različni; R7 je R5, R50 ali (R6)2N; A izberemo med piperidino-, morfolino, pirolidino in 4-R6 piperazin-l-il, imidazol-l-il, 4-piridon1-il, karboksi-(C1-C4)-alkil, fenoksi, fenil, fenilsulfanil, (C2-C4) -alkenil, (R6) 2-N-karbonil- (C1-C4)-alkil; in Y izberemo med S, SO, S02; alkilni deleži v (Re)2N so lahko substituirni s halo ali R9, pri čemer je R5 definiran zgoraj in alkilni deleža R5 in R50 sta lahko substitu j. rana s halo, R60 ali R9' kjer sta R6 in R9 definirana kot zgoraj in se dobljene skupine lahko substituirajo s halo ali R9 pod pogojem, da se dušik, kisik, žveplo ali kateri drug heteroatom ne morejo vezati na isti ogljikov atom ter, da lahko R1 vsebuje največ tri R9 enote;
ali vsak R1 je neodvisno izbran med R5-sulfonamino, ftalimido-(C1-C4)-alkilsulfonamino, benzamido, benzensulfonamino, 3-fenilureido, 2-oksopirolidin-l-il,
2,5-dioksopirolidin-l-il in R10-(C2-C4)-alkilamino, kjer je R10 izbran med halo, R60, (C2-C4)-alkanoiloksi, R7C(=O) in (R6)2N; in kjer lahko benzamido, benzensulfonamino, fenil, fenoksi, anilino ali fenilsulfanil substituent v R1 nosi še enega ali dva halogena, (C1-C4)alkil, ciano, metansulfonil ali (Ci~C4)-alkoksi substituente;
ali da katerakoli dva R1 vzeta skupaj, z ogljikovimi atomi, na katere sta vezana vsebujeta 5-8 členi obroč z vsaj enim ali dvema heteroatomoma, ki so lahko kisik, žveplo ali dušik; kjer so alkilne skupine ali alkilni del v alkoksi ali alkilamino skupini v ravni verigi ali, če vsebujejo vsaj tri ogljikove atome, v razvejani ali ciklični obliki;
R2 je vodik ali neobvezno substituiran (Ci-C6) -alkil; n je 1 ali 2 in vsak R3 je neodvisno vodik, neobvezno substituiran (Ci-C6)-alkil, neobvezno substituiran amino, halo, hidroksi, neobvezno substituiran hidroksi;
R4 je azido ali R11-etinil, kjer je R11 hidrogen, neobvezno substituiran (C!-C6)alkil, kjer so substituenti izbrani iz skupine, ki obsega hidrogen, amino, hidroksi, R50, R^H in (R5)2N.
Natančneje se izum nanaša na spojine s formulo I, kjer so m, n, R1 in R3 definirani kot zgoraj. R2 je hidrogen, R4 je Rn-etinil, kjer je R11 hidrogen, neobvezno substituiran (Ci-C6)-alkil, pri čemer so substituenti izbrani izmed hidrogen, amino, hidroksi, R50, R5NH in (R5)2N ali R4 je azido.
Izum se nanaša tudi na spojine s formulo I, pri čemer je m med 1 in 2, n je definiran zgoraj, R1 pa je neodvisno izbran med hidrogen, hidroksi, amino, hidroksiamino, karboksi, nitro, karbamoil, ureido;
R5 lahko substituiramo s halo, R60, HOC(=O), (R6)2NC(=O), A in (R6)2N;
R120, za kjer je R12 = HK, K pa je (C2-C4) alkil, lahko substituiran s halo, R60, (C2-C4)- alkanoiloksi, HOC(=O), A in (R6)2N, R6OKO, R6OKNH, CN in fenil; R5NH je lahko substituiran halo, (C2-C4)-alkanoiloksi, R60, R7C(=O), (R6)2N,
A, R6OKO, R6OKNH, C6H5Y, CN;
(R6)2N(C=O), R5ONH, R5S, (Ci-C4) -alkilsulfonilamino, ftalimido-(Cx-C4)-alkilsulfonilamino, 3-fenilureido, 2oksopirolidin-I-il, 2, 5-dioksopirolidin-l-il, halo-(C2-C4)alkanoilamino, hidroksi-(C2-C4)-alkanoilamino, (C2-C4)alkanoiloksi- (C2-C4) -alkanoilamino, (Ci-C4) -alkoksi- (C2_C4) alkanoilamino, karboksi- (C2-C4) -alkanoilamino, (Ci-C4)alkoksikarbonil- (C2-C4) -alkanoilamino, karbamoil- (C2-C4) alkanoilamino, N- (Ci~C4) -alkilkarbamoil- (C2-C4) alkanoilamino, N, N-di- [ (Ci~C4) -alkil] karbamoil- (C2.C4) alkanoilamino, amino-(C2-C4)-alkanoilamino, (Ci~C4) -alkilamino- (C2-C4) -alkanoilamino, di- (Ci~C4) -alkil-amino- (C2-C4) alkanoilamino, kjer imajo fenil, fenoksi ali anilino substituenti v R1 lahko enega ali dva halogena, (Ci~C4)-alkil ali (Ci~C4)-alkoksi substituente. Katerakoli dva R1 povezana preko ogljika tvorita 5-8 členi obroč, z vsaj enim ali dvema heteroatomoma kisika, žvepla ali dušika; značilne po tem, da so alkilne skupine ali alkilni del alkoksi ali alkilamino skupine v obliki ravne verige ali če vsebuje vsaj tri ogljikove atome v ciklični obliki ali razvejana;
vsak R3 je neodvisno hidrogen, metil, etil, amino, halo in hidroksi;
R4 je R11-etinil, pri čemer je R11 hidrogen.
Zlasti pa se izum nanaša na spojine v formuli I, pri čemer so m, n, R1, R2 in R3 definirani zgoraj in vsak R1 je neodvisno izbran med hidrogen, hidroksi, amino, hidroksiamino, nitro, karbamoil, ureido, R5 lahko substituiran s halo, R60, HOC(=O), H2NC(=O);
R50 je lahko substituiran s halo, R60, (C2-C4)alkanoiloksi, HOC(=O), (R6)2N, A, fenil;
R5NH, (R5)2N, R5NH2, (R5)2NH, R5NHC(=O), (R5)2NC(=O), r5s, fenil-(C2-C4)-alkoksi, kjer je lahko fenil v R1 nosi enega ali dva substituenta halo, R5 ali R50 in kjer katerakoli dva R1 vzeta skupaj z ogljikoma na katera sta vezana, obsegata 5-8 členi obroč, z vsaj enim ali dvema heteroatomoma kisika, žvepla ali dušika; značilne po tem, da so alkilne skupine ali alkilni del alkoksi ali alkilamino skupine v obliki ravne verige ali če vsebuje vsaj tri ogljikove atome v ciklični obliki ali razvejana.
Izum se največkrat nanaša na spojine s formulo I, izbranih iz skupin, ki jih sestavljajo (6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amin);
(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-[3-(3'-hidroksipropin-1il)fenil)-amin;
(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-[(3-(2'-(aminometil)etinil)fenil)-amin;
[ (3-etinilfenil)-(6-nitrokinazolin-4-il)-amin;
(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-(4-etinilfenil)-amin;
(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-(3-etinil-2-metilfenil)amin;
(6-aminokinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amin;
(3-etinilfenil)-(6-metansulfonilaminokinazolin-4-il)amin;
(3-etinilfenil)-(6,7-metilendioksikinazolin-4-il)-amin;
(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-(3-etinil-6-metilfenil)amin;
(3-etinilfenil) -(7-nitrokinazolin-4-il)-amin; (3-etinilfenil) -[6- (4' -toluensulfonilami.no) -kinazolin-4il]-amin;
(3-etinilfenil)-{6-[2'-ftalimido-etan-1'-ilsulfonilamino]kinazolin-4-il}-amin;
(3-etinilfenil)-(6-gvanidinokinazolin-4-il)-amin; (7-aminokinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amin; (3-etinilfenil)-(7-metoksikinazolin-4-il)-amin; (6-karbometoksikinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amin; (7-karbornetoksikinazolin-4-il) - (3-etinilfenil) -amin; [6,7-bis(2-metoksi-etoksi)kinazolin-4-il]-(3-etinilfenil) amin;
(3-azidofenil)-(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)amin; (4-azidofenil)-(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)amin; (3-azido-5-klorofenil)- (6,7-dimetoksikinazolin-4il)amin;
(3-etinilfenil)-(6-metansulfonil-kinazolin-4-il)-amin; (6-etansulfanil-kinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amin;
(6,7-dimetoksi-kinazolin-4-il)-(3-etinil-4-fluoro-fenil) amin;
(6,7-dimetoksi-kinazolin-4-il)-[3-propin-l-il-fenil]amin;
[6,7-bis(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4-il]-(5-etinil-2metil-fenil)-amin;
[6, 7-bis(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4-il]-(3-etinil-4fluoro-fenil)-amin;
[6,7-bis(2-kloro-etoksi)-kinazolin-4-il]-(3-etinilfenil) -amin;
[6,7-bis-(2-acetoksi-etoksi)kinazolin-4-il]-(3-etinilfenil)amin;
[6-(2-kloro-etoksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4-il] (3-etinil-fenil)-amin;
2-(4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-hidroksi-etoksi)kinazolin-6-iloksi]-etanol;
[6-(2-acetoksi-etoksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4 il]-(3-etinil-fenil)-amin;
[7-(2-kloro-etoksi)-6-(2-metoksi-etoksi)kinazolin-4-il] (3-etinil-fenil)-amin;
[7-(2-acetoksi-etoksi)-6-(2-metoksi-etoksi)kinazolin-4il]-(3-etinil-fenil)-amin;
2-[4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-hidroksi-etoksi)kinazolin-7-iloksi]-etanol;
2-[4-(3-et inil-fenilamino)-7-(2-metoksi-etoksi)kinazolin-6-iloksi]-etanol;
2-[4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metoksi-etoksi)kinazolin-7-iloksi]-etanol;
[6-(2-acetoksi-etoksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4 il]-(3-etinil-fenil)-amin;
(3-etinil-fenil)-{6-(2-metoksi-etoksi)-7-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-etoksij-kinazolin-4-il}-amin;
(3-etinil-fenil)-[7-(2-metoksi-etoksi)-6-(2-morfolin-4il)-etoksi)-kinazolin-4-il]-amin;
(6,7-dietoksikinazolin-l-il)-(3-etinilfenil)-amin;
(6,7-dibutoksikinazolin-l-il)-(3-etinilfenil)-amin;
(6,7-diisopropoksikinazolin-l-il)-(3-etinilfenil)-amin;
(6,7-dietoksikinazolin-l-il)-(3-etinil-2-metil-fenil)amin;
[6,7-bis(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-l-il]-(3-etini1-2metil-fenil)-amin;
(3-etinil-fenil)-[6-(2-hidroksi-etoksi)-7-[2-metoksietoksi) kinazolin-l-il]-amin;
[6,7-bis(2-hidroksi-etoksi)-kinazolin-l-il]-(3-etini1-2 metil-fenil) -arnin; in
2-[4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metoksi-etoksi)kinazolin-7-iloksi]-etanol.
Drug cilj tega izuma je zagotoviti proces za pripravo spojine po formuli I
za katero je značilno, da m je 1, 2 ali 3;
je vsak R1 samostojno izbran med hidrogen, halo, hidroksi, amino, hidroksiamino, karboksi, (C^-CJ alkoksikarbonil, nitro, gvanidino, ureido, karbamoil, ciano, trifluorometil, (R6) 2N-karbonil in fenil-W-alkil, značilen po tem, da je W izbran med enojno vezjo, 0, S in NH;
ali, da je vsak R1 samostojno izbran med ciano-(0χ-04) alkil in R9, kjer je R9 izbran iz skupin, ki jih sestavljajo R5, R50, (R6)2N, R7C(=O), R50NH, A in R5Y; R5je (Ci~C4) alkil;
R6 je hidrogen ali R5, kjer so vsi R5 enaki ali pa različni; R7 je R5, R50 ali (R6)2N; A izberemo med piperidino-, morfolino, pirolidino in 4-R6piperazin-l-il, imidazol-l-il, 4-piridon-l-il, karboksi-(Cx—C4)-alkil, fenoksi, fenil, fenilsulfanil, (C2-C4)-alkenil, (R6) 2-N-karbonil-(Ci~C4)alkil; in Y izberemo med S, SO, S02; alkilni deleži v (RS)2N je lahko tudi substituiran s halo ali R9, pri čemer je R9 definiran zgoraj in alkilni deleži v R5 in R50 so lahko substituiraj ni s halo, R60 ali R9 in se dobljene skupine lahko substituirajo s halo ali R9 pod pogojem, da se dušik, kisik, žveplo ali kateri drug heteroatom ne morejo vezati na isti ogljikov atom ter, da lahko R1 vsebuje največ tri R9 enote;
vsak R1 je neodvisno izbran med R5-sulfonamino, ftalimido(C1-C4)-alkilsulfonamino, benzamido, benzensulfonamino, 3fenilureido, 2-oksopirolidin-l-il, 2,5-dioksopirolidin-l-il in R10-(C2-C4)-alkilamino, kjer je R10 izbran med halo,
R60, (C2-C4)-alkanoiloksi, R7C(=O) in (R6)2N; in kjer lahko benzamido, benzensulfonamino, fenil, fenoksi, anilino ali fenilsulfanil substituent v R1 nosi še enega ali dva halogena, (C1-C4) alkil, ciano, metansulfonil ali (C1-C4)alkoksi substituente;
ali katerakoli dva R1 vzeta skupaj z ogljikoma na katera sta vezana vsebujeta 5-8 členi obroč z vsaj enim ali dvema heteroatomoma, ki so lahko kisik, žveplo ali dušik; značilne po tem, da se alkilne skupine ali alkilni del v alkoksi ali alkilamino skupini v ravni verigi ali, če vsebujejo vsaj tri ogljikove atome, razvejane ali v ciklični obliki;
R2 je hidrogen ali neobvezno substituiran (Ci~C6) -alkil; n je 1 ali 2 in vsak R3 je neodvisno hidrogen, neobvezno substituiran(Ci-Ce)-alkil, neobvezno substituiran amino, halo, hidroksi, neobvezno substituiran hidroksi;
R4 je azido ali R11-etinil, značilen po tem, da je R11 hidrogen, lahko alkil substituiran, amino, hidroksi,
R5O, R^H in (R5)2N.
Le-ta vsebuje
a) obdelavo spojine s formulo
kjer sta R1 in m definirana zgoraj, s CC14 in neobvezno substituiranim triarilfosfinom, lahko nanesenim na inertni nosilec, s formulo Ar3P, za katerega je značilno, da je Ar lahko substituiran s (C6-Ci0) arilno skupino in vsak od substituentov je neodvisno izbran med (Ci-Ce) alkil in
b) obdelava produkta iz koraka a), s spojino s formulo
pri čemer so R2, R3 in n definirani zgoraj in J je Y ali R4, kjer je R4 definiran zgoraj, pod pogojem, da kadar je J enak Y, mora biti produkt koraka b) nadalje obdelan še z alkinom.
Del tega izuma je usmerjen na metode zdravljenja hiperproliferativnih bolezni pri sesalcih z določenimi količinami spojin s formulo I.
Ta izum se prav tako nanaša na farmacevtsko zmes spojine s formulo I in farmacevtsko sprejemljivih nosilcev, za zdravljenje hiperproliferativnih bolezni pri sesalcih.
Kot halo je mišljen kloro, bromo, jodo ali fluoro.
Kot alkil je mišljen cikličen, razvejan ali v obliki ravne verige, nasičen ali nenasičen hidrokarbilni delež, pod pogojem, da alkil vsebuje tri ali več ogljikovih atomov, če je cikličen ali razvejan.
Izraz reakcijsko inertno topilo se nanaša na topilo, ki ne reagira z izhodnimi spojinami, reagenti, vmesnimi spojinami ali produkti na način, ki bi kakorkoli vplival na nastanek željenega produkta.
Ostale značilnosti in prednosti bodo očitne iz podrobnih opisov in zahtevkov, ki opisujejo ta izum.
ζι /¼
SHEMA
Podrobnejši opis izuma
Spojine s formulo I, njihove farmacevtsko sprejemljive soli in aktivne komponente v zdravilih lahko pripravimo po kateremkoli postopku, ki je uporabljan za pripravo kemijsko sorodnih spojin.
Na splošno aktivne substance pripravimo iz primerno substituiranega kinazolina in primerno substituiranega amina.
Kot je prikazano na shemi primeren 4-substituiran kinazolin (2), kjer je X primerna zamenljiva izstopajoča skupina kot so halo, ariloksi, alkilsulfinil, alkilsulfonil, kot so trifluorometansuifoniloksi, arilsulfinil, arilsulfonil, siloksi, ciano, pirazolo, triazolo ali tetrazolo, najbolje 4-klorokinazolin, reagiramo z primernim aminom ali aminhidrokloridom (4) ali (5), pri čemer je R4opisan zgoraj in Y ja Br, I ali trifluorometan-sulfoniloksi v topilu kot je (Ci-C6)alkohol, dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidin-2-on, kloroform, acetonitril, terahidrofuran (THF), 1,4-dioksan, piridin ali drugo aprotično topilo. Reakcija lahko poteka v prisotnosti baze, najbolje na alkalijski ali zemljoalkalijski kovinski karbonatni, hidroksidni ali terciarni aminski bazi, kot je piridin, 2,6-lutinid, kolidin, N-metil-morfolin, trietilamin, 4-dimetilamino-piridin ali N,N-dimetilanilin. Te baze so v sledečem besedilu navedene kot primerne baze. Reakcijsko zmes zadržujemo pri sobni temperaturi do temperature refluksa topila, najbolje med 35°C do temperature refluksa, doker ni več prisotnega 4halokinazolina, ponavadi je to od 2 do 24 ur. Najbolje je, če reakcijo izvajamo v inertni atmosferi, kot je npr. dušikova atmosfera.
Reaktanti so na splošno v stehiometričnem razmerju. Ko uporabljamo arninske baze za tiste spojine, kjer uporabljamo sol (ponavadi s HC1) amina (4) ali (5), je priporočljiv presežek aminske baze, ponavadi dodaten ekvivalent aminske baze.(Če ne uporabljamo aminske baze dodamo presežek amina (4) ali (5) .)
Pri spojinah, kjer uporabljamo sterično oviran amin (4) (kot je 2-alkil-3-etinilanilin) ali zelo reaktiven 4halokinazolin je priporočljiva uporaba t-butil alkohola ali polarnega aprotičnega topila, kot je npr. DMF ali Nmetilpirolidin-2-ona.
Alternativno lahko 4-substituiran kinazolin (2), kjer je X hidroksil ali okso (in 2-nitrogen je hidrogeniran), reagiramo z ogljikovim tetrakloridom in opcionalno substituiranim triarilfosfinom, lahko nanesenim na inerten nosilec (npr. trifenilfosfin, nanesen na polimer, Aldrich Cat. No. 36, 645-5, ki je 2% divinilbenzen povezan z polistirenom, ki vsebuje 3 mmole fosforja na gram smole) v topilu, kot je ogljikov tetraklorid, kloroform, dikloroetan, tetrahidrofuran, acetonitril ali drugo aprotično topilo ali njihove zmesi. Reakcijsko zmes zadržujemo pri sobni temperaturi pa do refluksa, najbolje od 35° do refluksa, 2 do 24 ur. To zmes reagiramo direktno ali po odstranitvi topila (npr. z vakumsko evaporacijo) s primernim aminom ali amin hidrokloridom (4) ali (5) ob dodatku primernega topila, kot je (Ci-C6) alkohol, DMF, Nmetilpirolidin-2-on, piridin ali 1-4 dioksan. Reakcijsko zmes zadržujemo pri sobni temperaturi pa do refluksa, najbolje od 35° do refluksa, dokler ni dosežena popolna tvorba produkta, najbolje od 2 do 24 ur.
Reakcija je najbolje izvedena v inertni atmosferi suhega dušika.
Ko spojino (4), kjer je Y Br, I ali trifluorometansulfoniloksi, uporabimo kot izhodno spojino pri reakciji z kinazolinom (2) se tvori spojina s formulo (3), R1, R2, R3 in Y pa so opisani zgoraj. Spojino (3) konvertiramo v spojine s formulo (I), kjer je R4 in R11 etinil, in R11 je definiran zgoraj, z reakcijo primernega paladijevega reagenta, kot je tetrakis(trifenilfosfin)paladijev diklorid v prisotnosti primerne Lewisove kisline, kot je bakrov klorid in primeren alkin npr. trimetilsililacetilen, propargil alkohol ali 3(N,N-dimetilamino)-propin v topilu kot je dietilamin ali trietilamin. Spojina (3), kjer je Y NH2, lahko pretvorimo v spojino (1), kjer je R4 azid, z diazotiranjem spojine (3) s kislino in nitritom (npr.ocetna kislina in NaNO2) ter nato še obdelava z azidom (NaN3) .
Za produkcijo spojine s formulo I, kjer je R1 amino ali hidroksilamino skupina, je potrebna redukcija ustrezne spojine, kjer je R1 skupina nitro.
Redukcijo lahko izvedemo z mnogo postopki, npr. z hidrogenacijo nitro skupine v reakcijsko inertnem topilu v prisotnosti primernega kovinskega katalizatorja, kot je paladij, platina ali nikelj. Primeren reducent je tudi aktivirana kovina, kot je npr. aktivirano železo (železo v prahu spiramo z razredčeno raztopino HC1). Prav tako redukcija poteče, če segrevamo zmes nitro spojine in aktiviranega žvepla z koncentrirano HC1 v topilu, kot je npr. zmes vode in metanola ali etanola, do temperature 50150°C , najbolje okrog 70°C. Drug primeren razred reducentov so alkalijski kovinski ditioni, kot je natrijev ditionit, ki se lahko uporablja pri (Cj-CJalkanojskih kislinah, (Ci~C6) alkanolih, vodi in njihovih zmeseh.
Za pripravo spojine s formulo I, kjer R1 ali RJ vključuje primarni ali sekundarni aminski del (drug, kot aminska skupina, ki namerava reagirati s kinazolinom), je najbolje, da zaščitimo prosto aminsko skupino, kot je opisano zgoraj nato pa zgoraj opisani reakciji z 4(substituiranim)kinazolinom (2) sledi deprotekcija te skupine.
Uporabimo lahko kar nekaj dobro znanih skupin za zaščito dušika. Takšne skupine vključujejo (Ci-C6) alkoksikarbonil, opcionalno substituiran benziloksikarbonil, ariloksikarbonil, tritil, viniloksikarbonil, onitrofenilsulfonil, difenilfosfinil, p-toluensulfonil in benzil. Adicijo skupine za zaščito dušika lahko izvedemo v kloriranem hidrokarbonatnem topilu, kot je metilen klorid ali 1,2-dikloroetan ali v eternih topilih, kot so glim, diglim ali THF, v prisotnosti ali odsotnosti terciarne aminske baze kot je trietilamin, diisopropiletilamin ali piridin, najboljši je trietilamin, pri temperaturi med 0°C in 50°C, najbolje pri sobni temperaturi. Zaščitne skupine se prav tako lepo vežejo ob Schotten-Baumannovih pogojih.
Zgoraj opisani reakciji spajanja spojin (2) in (5), sledi odstranitev zaščitne skupine z reakcijo deprotekcije, ki je znana kot obdelava t-butoksikarbonil zaščitenih produktov z trifluorocetno kislino v metilen kloridu.
Za opis zaščitnih skupin in njihovo uporabo glej T.W. Greene in P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis Second Ed., John Wiley&Sons, New York, 1991.
Za pripravo spojine s formulo I, za katero je značilno, da je R1 ali R2 hidroksi je najboljše cepljenje spojine s formulo I, kjer je R1 ali R2 (Cj-CJ alkoksi.
Reakcija cepljenja lahko poteče po mnogih znanih postopkih. Obdelava zaščitenega derivata s formulo I s staljenim piridin hidrokloridom (20-30 ekv.) pri 150-175°C je O-dekalinacija. Alternativno lahko reakcija cepljenja poteče npr. z obdelavo zaščitenega derivata kinazolina z alkalijsko kovino (Ci-CJ alkilsulfidom, kot je natrijev etanetiolat ali z obdelavo z alkalijsko kovino diarilfosfidom, kot je litijev difenilfosfid. Reakcija cepljenja lahko prav tako primerno poteče, če zaščiten derivat kinazolina obdelujemo z borovim ali aluminijevim trihalidom, kot je npr. borov tribromid. Te reakcije najbolje potečejo v prisotnosti reakcijsko inertnega topila in pri primerni temperaturi.
Spojine s formulo I, za katere je značilno, da je R1 ali R2 (Ci-C4) alkilsulfinil ali (C1-C4) alkilsulfonilna skupina, ki so pripravljene z oksidacijo spojine s formulo I, kjer je R1 ali R2 (Ci~C4)alkilsulfanilna skupina. Primerni oksidanti pri oksidaciji sulfanilne skupine do sulfinilne in/ali sulfonilne so npr. vodikov peroksid, peroksi kisline (kot je npr. 3-kloroperoksibenzojska ali peroksiocetna kislina), alkalijsko kovinski peroksisulfati (kot je kalijev peroksimonosulfat), kromov trioksid ali plinast kisik v prisotnosti platine. Oksidacija ponavadi poteka pod milimi pogoji, če je le možno s stehiometričnimi količinami oksidanta, zato da bi zmanjšali možnost prevelike oksidacije in škode na drugih funkcionalnih skupinah. Na splošno reakcija poteka v primernih topilih, kot je metilen klorid, kloroform, aceton, tetrahidrofuran ali t-butil metil eter in pri temperaturi med -25 in 50°C, najbolje pri ali blizu sobni temperaturi, to je v obsegu od 15 do 35°C.
Če skupina nosi sulfinilno skupino so zaželjeni milejši oksidanti, kot so npr. natrijev ali kalijev metaperjodat, v polarnem topilu npr. ocetni kislini ali etanolu. Spojine s formulo I, ki vsebujejo (Ci~C4)alkilsulfonilno skupino lahko dobimo pri oksidaciji tako ustrezne (C1-C4) alkilsulf inilne skupine, kot tudi pri oksidaciji ustrezne (C1-C4) alkilsulfanilne skupine.
Spojine s formulo I, za katere je značilno, da je R1 lahko substituiran (C2-C4)alkanoilamino, ureido, 3-fenilureido, benzamido ali sulfonamido, lahko pripravimo z aciliranjem ali sulfoniliranjem ustrezne spojine, pri kateri je R1 amino. Primerne spojine za aciliranje so vse spojine znane pri aciliranju amino skupine v acilamino, to so acil halidi, npr.(C2-C4)alkanoil kloridi ali bromidi ali benzil kloridi ali bromidi, alkan kislinski anhidridi ali mešani anhidridi (npr. ocetni anhidrid ali mešani anhidrid, ki nastane pri reakciji med alkanojsko kislino in (C1-C4) alkoksikarbonil halidom, npr. (C1-C4)alkoksikarbonil klorid v prisotnosti primerne baze). Za pripravo spojine s formulo I, kjer je R1 ureido ali 3-fenilureido, je primerna spojina za aciliranje cianat, npr. alkalijsko kovinski cianat, kot je natrijev cianat ali isocianat, kot je fenil izocianat. N-sulfonilacijo lahko izvedemo z primernimi sulfonil halidi ali sulfonil anhidridi v prisotnosti terciarne aminske baze. Na splošno potekata aciliranje in sulfoniliranje v reakcijsko inertnem topilu in pri temperaturi v območju med -30 in 120°C, najbolje blizu sobne temperature.
Spojine s formulo I, kjer je R1 (C1-C4) alkoksi ali substituiran (C1-C4) alkoksi ali pa je R1 (C1-C4) alkilamino ali substituirana mono-N- ali di-N,N-(C1-C4)alkilamino, pripravimo z alkiliranjem, najbolje v prisotnosti primerne baze odgovarjajoče substance, kjer je R1 hidroksi ali amino. Primerne spojine za alkiliranje vsebujejo alkil ali substituirane alkil halide, npr. opcionalno substituiran (Ci-C4)alkil klorid, bromid ali jodid v prisotnosti primerne baze pri temperaturi med 10 in 140°C, najbolje blizu sobne temperature.
Za pripravo spojine s formulo I, kjer je R1 amino-, oksiali ciano substituiran (C1-C4)alkil substituent, ki vsebuje še skupino zamenljivo z amino-, oksi- ali ciano skupino, reagiramo s primernim aminom, alkoholom ali cianidom v prisotnosti baze. Reakcija najbolje poteče v reakcijsko inertnem topilu, pri temperaturi med 10 in 100°C, najbolje pri ali blizu sobne temperature.
Spojine s formulo I, za katero je značilno, da je R1 karboksi substituent ali substituent, ki vključuje karboksi skupino. Te pripravimo s hidrolizo ustrezne spojine, kjer je R1 (C1-C4)alkoksikarbonil substituent ali substituent, ki vključuje (C1-C4)alkoksikarbonil skupino. Hidrolizo lahko izvedemo pod bazičnimi pogoji npr. v prisotnosti alkalijskih kovinskih hidroksidov, kot je prikazano v spremljajočih primerih.
Spojine s formulo I, kjer je R1 amino, (Ci~C4) alkilamino, di-[(C1-C4)alkil]amino, pirolidin-l-il, piperidino, morfolino, piperazin-l-il, 4-(C1-C4) alkilpiperazin-l-il ali (C1-C4)alkilsulfanil, lahko pripravimo z reakcijo odgovarjajoče spojine, ki ima amin ali tiol zamenljivo skupino, v prisotnosti primerne baze, s primernim amniom ali tiolom. Reakcija najlepše poteče v reakcijsko inertnem topilu, v temperaturnem razmaku med 10 in 180°C, najbolje med 100 in 150°C.
Spojine s formulo I, kjer je R1 2-oksopirolidin-l-il ali 2-oksopiperidin-l-il, pripravimo s ciklizacijo v prisotnosti primerne baze in ustrezne substance, kjer je R1 halo-(C2-C4)alkilamino skupina. Reakcija najlepše poteče v reakcijsko inertnem topilu, v temperaturnem razmaku med 10 in 100°C, najbolje blizu ali pri sobni temperaturi.
Za pripravo spojine s formulo I, kjer je R1 karbamoil, substituiran karbamoil, alkanoiloksi ali substituiran alkanoiloksi, je primerno karbamoiliranje in aciliranje ustrezne spojine, pri kateri je R1 hidroksi.
Primerne spojine za aciliranje hidroksiarilnih delov do alkanoiloksiarilnih skupin vključujejo npr. (C2-C4) alkanoil halidi, (C2-C4) alkanoil anhidridi, in mešani anhidridi, kot so opisani zgoraj ter njihovi primerno substituirani derivati, seveda v prisotnosti primernih baz.
(C2-C4)alkanojske kisline ali njihovi primerno substituirani derivati lahko reagirajo s spojinami s formulo I, kjer je R1 hidroksi, ob dodatku kondenzatorja, kot je karbodiimid. Za pripravo spojin s formulo I, kjer je R1 karbamoil ali substituiran karbamoil, so primerni reagenti za karbamoiliranje npr. cianati, alkil ali aril izocianati, v prisotnosti primerne baze. Pripravimo lahko tudi ustrezne intermediate (vmesne spojine; Op.prev.),kot je kloroformiat ali karbonilimidazolil derivate spojine s formulo I, kjer je R1 hidroksi, z obdelavo s fosgenom (ali njegovim ekvivalentom) ali karbonildiimidazolom. Te intermediate lahko nato reagiramo s primernim aminom ali substituiranim aminom in tako dobimo željene derivate karbamoila.
Spojine s formulo I, kjer je R1 aminokarbonil ali substituiran aminokarbonil, lahko pripravimo z aminolizo primernega intermediata, kjer je R1 karboksi.
Aktivacijo in spajanje spojine s formulo I, značilne po tem, da je R1 karboksi, lahko izvedemo z mnogo različnimi metodami. Primerne metode vključujejo aktivacijo karboksila kot kislinskega halida, azida, simetričnega ali mešanega anhidrida ali aktivnega estra primerne reaktivnostiza spajanje z željenim aminom. Primere takšnih tipov intermediatov, njihovih produktov in njihove uporabe pri spajanju z amini lahko najdemo v velikem obsegu v literaturi; npr. M. Bodanski in A. Bodanski, The Practice of Peptide Synthesis, Springer, Verlag, New York, 1984. Končne spojine s formulo I izoliramo in prečistimo s standardnimi metodami, kot so odstranjevanje topila in rekristalizacija ali kromatografija.
Izhodne spojine za zgoraj opisano reakcijsko shemo (npr. amini, kinazolini in amino zaščitne skupine) so lahko dostopne in se lahko sintetizirajo z uporabo običajnih metod organske sinteze. Na primer, priprava 2,3-dihidro1,4-benzoksazinskih derivatov je opisana v R.C.
Elderfield, W.H. Todd, S. Gerber, Ch.12 v Heterocyclic Compounds,Vol.6, R.C. Elderfield ed.,John Wiley and Sons, Inc., Ν.Υ., 1957. Substituirani 2,3-dihidro-benzotiazinili so opisani v R.C.Elderfield in E.E.Harris v poglavju 13, volumen 6 v Elderfieldovi knjigi Heterocyclic Compounds.
Določeni kinazolini s formulo I lahko obstajajo tako v raztopljeni, kot v neraztopljeni in hidratirani obliki.
Izum zajema tako raztopljene kot neraztopljene oblike spojine, ki delujejo proti hiperproliferativnim boleznim.
Primerne farmacevtsko sprejemljive spojine s formulo I so npr. z dodatkom kisline nastale soli ustreznih spojine, ki so prvotno bazične, kisline pa so lahko organske ali anorganske, kot je klorovodikova, bromovodikova, žveplena, fosforjeva, metansulfonska, benzensulfonska, trifluorocetna, citronska, mlečna ali maleinska kislina. Primerne farmacevtsko sprejemljive soli nastale z dodatkom baze spojinam s formulo I, ki so kisle, so soli alkalijskih kovin, npr. litijeva, natrijeva ali kalijeva sol; soli zemljoalkalijskih kovin, npr. kalcijeva ali magnezijeva sol; amonijeva sol; ali sol z organsko bazo, ki ima fiziološko sprejemljiv kation, npr. sol z metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom, morfolinom ali tris-(2-hidroksietil)aminom. Te soli so za ta izum zelo pomembne, pripravimo pa jih lahko s povsem običajnimi metodami. Pripravimo jih lahko na primer preprosto s kontaktom kislih in bazičnih delov, ponavadi v stehiometričnem razmerju, v vodnem, nevodnem ali le delno vodnem mediju. Soli dobimo s filtracijo, precipitacijo s topilom v katerem se ne topi, najbolje v eternem ali hidrokarbonatnem topilu, kateremu sledi filtracija in evaporacija topila ali liofilizacija, če je raztopina vodna.
Nekatere spojine s formulo I imajo asimetričen ogljikov atom. Takšne diastereoizomerne zmesi se lahko ločijo na individualne diastereoizomere na osnovi fizikalno kemijskih razlik z znanimi metodami, npr. z frakcionalno kristalizacijo ali/in kromatografijo. Enantiomere lahko ločimo s spremembo enantiomerne zmesi v diastereoizomerno zmes z reakcijo s primerno optično aktivno spojino (npr. alkohol), diastereoizomere ločimo in individualne diastereoizomere spremenimo (npr. s hidrolizo) v ustrezne čiste enantiomere. Vsi taki izomeri, vključujoč zmesi diastereoizomer in čiste enantiomere, so del tega izuma.
Aktivne spojine pri tem izumu so učinkoviti inhibitorji erbB družine onkogenskih in protoonkogenskih protein tirozin kinaz, kot so receptorji epidermalnega rastnega faktorja (EGFR), erbB2, HER3 ali HER4 in tako so vsi prilagojeni na terapevtsko uporabo, kot proliferativno delujoče spojine (npr. protirakavo) pri sesalcih, posebej še pri človeku. Substance dobljene pri tem izumu so profilaktiki ali terapevtiki za zdravljenje mnogih različnih človeških tumorjev (jetrni, ledvični,na mehurju, na prsih, želodčni,na jajčnikih, prostati, zadnjični, pljučni, na trebušni slinavki, ščitnici, ženskem vnanjem splovilu, sarkomi, glioblastomati ter različni tumorji na vratu in glavi) in drugih hiperplastičnih stanj, ki se prično kot hiperplazija kože (npr. psoriaza) ali prostate (npr. BPH). Poleg tega pa kinazolini tega izuma pa delujejo na različne oblike levkemij in limfoidnih malignih tvorb.
Pričakujemo lahko, da bodo aktivne substance učinkovite tudi pri zdravljenju motenj ob abnormalnih interakcijah med ligandom in receptorjem, ki jih aktivirajo ali signalizirajo različni proteini tirozin kinaz, katerih aktivnost zavirajo spojine s formulo I.
Takšne motnje lahko vključujejo živčne, glialne, hipotalamične in druge glandularne, makrofagalne, epitelijske, stromalne in blastokoelične narave, pri katerih se pojavijo odstopanja v funkciji, izražanju, aktivaciji in signaliziranju, verjetno zaradi erbB tirozin kinaz. Spojine s formulo I imajo terapevtske učinke na inflamatorne, angiogenske in imunološke motnje, vključujoč oboje, tako identificirane kot še nedoločene tirozin kinaze.
In vitro delovanje aktivnih spojin na zaviranje receptorjev tirozin kinaz (in posrednim delovanjem na rakava obolenja) lahko določimo po spodaj opisanem postopku.
Delovanje aktivnih spojin in vitro lahko določimo s količino inhibicije fosforilacije eksogenskega substrata (npr. Lys3-Gastrin ali poliGluTyr (4:1) kopolimer (I. Posner et.al., J.Biol.Chem. 267(29), 20638-47 (1992))) na tirozin z EGFR kinazo z testno spojino. Soroden, prečiščen, topen človeški EGFR (96 ng) dobimo po postopku opisanem v G.N. Gill, W.Weber, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) iz A4 31 celic (American Type Culture Collection, Rockville,
MD) in preinkubiran v mikrofugirani tubi z EGF (2pg/ml) v fosfatnem pufru in vanadatu (PBV: 50 mM HEPES, pH 7.4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCl2; 100 μΜ natrijevega ortovanadata), s skupnim volumnom 10 pl, 20-30 min pri sobni temperaturi. Testno spojino, raztopljeno v dimetilsulfoksidu (DMSO), diluiramo v PVB in 10 pl zmešamo z EGFR ter inkubiramo 1030 min pri 30°C. Reakcija fosforilacije steče po dodatku 20 pl 33P-ATP/substratna zmes (120 pM Lys3-Gastrin (zaporedje enočrkovnih kod za amino kisline, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM Hepes pH 7.4, 40 pM ATP, 2 pCi y-[33P]-ATP) k EGFr/EGF zmesi, nato inkubiramo 20 minut pri sobni temperaturi. Reakcijo ustavimo z dodatkom 10 pl zmesi raztopine 0.5 M EDTA, pH 8 in 2 mM ATP ter 6 pl 2N HC1. Epruveto centrifugiramo pri 14,000 obratih na minuto (RPM), 4°C, 10 minut. 35 pl spojine iz vsake epruvete odpipetiramo na 2.5 cm krožni Whatmanov P81 papir, količinsko spiramo štirikrat v 5% ocetni kislini, 1 1 na spiranje in nato posušimo na zraku. To rezultira vezavo substrata na papir z izgubo prostega ATP-ja pri spiranju. Vgrajen [33P] merimo s štetjem scintilacije raztopine. Vgrajevanje, ko ni substrata (lys3gastrin), odštejemo od vseh vrednosti kot ozadje in procent inhibicije izračunamo relativno, brez prisotnosti testne spojine.
Takšne analize, izvedene z vrsto različnih količin testne spojine, dovoljujejo določitev približne IC50 vrednosti za in vitro inhibicijo aktivnosti EGFR kinaze. Čeprav inhibitorske lastnosti spojine s formulo I pričakovano variirajo s spremembami strukture, je aktivnost teh spojin, določena po zgoraj opisani metodi v mejah IC50=0.0001-30 μΜ.
Delovanje aktivnih spojin in vivo pa lahko določimo relativno z inhibicijo testne spojine na rast tumorja. Učinek inhibicije različnih spojin na rast tumorja merimo po metodah opisanih v delu Corbett T.H., et al.Tumor Induction Relationships in Development of Transplatable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure”, Cancer Res., 35,2434-2439 (1975) in Corbett, T.H., et al., A Mouse Colon-tumor Model for Eksperimental Therapy”, Cancer Chemother. Rep. (Part 2), 5, 169-186 (1975), z nekaj spremembami. Tumor uvedemo v levi bok s subkutano injekcijo 1 χ 106 log faze kultiviranih celic tumorja (človeške MDA-MB-468 celice raka prsi ali človeške HN5 celice raka na vratu in glavi), suspendirane v 0.10 ml RPMI 1640. Po določenem času, ko postanejo tumorji otipljivi (23 mrn v premeru), testne živali (miši) zdravijo z aktivno spojino (dobljeno z raztapljanjem v DMSO, običajno v koncentraciji 50 do 100 mg/ml, katermu sledi 1:9 razredčevanje v soline ali 1:9 razredčevanje v 0.1%
Pluronic P105 v 0.9% solini) in sicer intraperitonealno (ip) ali oralno (po) po napotkih dvakrat dnevno (to je vsakih 12 h), 5 zaporednih dni. Da bi določili protitumorno delovanje, tumor merimo v milimetrih z Vernierjevim kaliperjem šez dva premera in velikost tumorja (mg) izračunamo po formuli: teža tumorja= (dolžina x [širina]2)/!, glede na metodo Geran, R.I., et.al.Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Anirnal Tumors and Other Biological Systems, Third Edition,
Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Rezultate izrazimo v odstotkih inhibicije, izračunane po formuli: inhibicija (%) = (TuWkontrolna-TuWtestna)/TuWkor,troina x 100%. Lega tumornega implatanta zagotavlja reproduktivne količine/odgovore učinka različnih kemoterapevtskih spojin, način merjenja (premer tumorja) pa je zanesljiva metoda za ocenjevanje razmerja rasti tumorjev. Porazdelitev aktivnih spojin lahko onemogočijo ali spremenijo metode, ki onemogočijo dostop spojine do mesta delovanja (do rakavih celic). Te metode vključujejo oralne, intraduodenalne poti, parenteralna injiciranja (vključujoč intravenozna, subkutana, intramuskularna, intravaskularna injiciranja ali infuzije)in druge.
Količina porazdeljene aktivne substance bo seveda odvisna od vsake zdravljene osebe posebej, glede na resnost obolenja in glede na presojo osebnega zdravnika. Kakorkoli, učinkovita količina zdravila je v obsegu med 0.001 do 100 mg/kg, najbolje med 1 in 35 mg/kg v enkratni ali razdeljeni količini. Za povprečnega 70 kg človeka to pomeni 0.05 do 7 g na dan, najbolje 0.2 do 2.5 g na dan.
Zmes je v obliki primerni za oralno aplikacijo kot tablete, kapsule, pilule, prašek, suspenzije, emulzije ali v počasi se sproščujoči obliki, za parenteralne injekcije kot sterilne raztopine, suspenzije ali emulzije, za zunanjo aplikacijo kot mazila ali kreme ali za rektalno aplikacijo kot svečke. Farmacevtske zmesi so lahko v obliki enkratne doze za enkratno aplikacijo natančnih količin. Farmacevtske zmesi vključujejo farmacevtsko primeren nosilec ali ekscipient in glede na izum tudi spojino kot aktivno učinkovino. Vključuje lahko tudi druge farmacevtske učinkovine, nosilce, dodatke in drugo.
Glede na ta izum, lahko farmacevtske zmesi vsebujejo od 0.1% do 95% učinkovine, najbolje med 1 in 70%. Aplicirana zmes bo vsebovala aktivno spojino v odmerku, ki bo vplival na razvoj ali zaviranje znakov prek celega poteka zdravljenja, pri osebi zdravljeni zaradi hiperproliferativne bolezni.
Primer parenteralne oblike aplikacije zdravilne učinkovine so raztopine ali suspenzije učinkovine v sterilni vodni raztopini, na primer vodni propilen glikol ali raztopina dekstroze. Takšne raztopine so lahko po želji tudi pufrne.
Farmacevtsko primerni nosilci so inertna redčila ali mašila, voda in različna organska topila. Farmacevtske zmesi lahko po želji vsebujejo dodatne primesi, kot so arome, vezalci, ekscipienti in drugo. Za oralno aplikacijo tablete vsebujejo različne ekscipiense, kot je citronska kislina in lahko se vgradijo z različnimi dezintegranti, kot je škrob, alginska kislina in določeni kompleksni silikati, z vezalci, kot je sukroza, želatina in akacija. Poleg tega za tablete velikokrat uporabljajo lubrikatorje, kot so magnezijev stearat, natrijev lauril sulfat in smukec. Podobne trdne zmesi lahko prav tako polnimo v mehke in trdno polnjene želatinaste kapsule. Priporočljive spojine za to so laktoza ali mlečni sladkor in polietilenglikoli z visoko molekulsko maso. Ko vodne suspenzije ali eliksirje apliciramo oralno, so lahko aktivne spojine kombinirane z aromatičnimi spojinami, sladkorji, barvili in emulgatorji in suspendiranje, skupaj z diluenti oz. razredčili, kot so voda, etanol, propilenglikol, glicerin in njihove kombinacije.
Znane so metode za pripravo različnih farmacevtskih zmesi s točno določeno količino aktivne spojine. Opisane so npr. v Remington's Pharmaceutical Sciences., Mačk Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Zdravljenje hiperproliferativnih bolezni z aktivnimi spojinami opisano zgoraj lahko poteka samostojno ali v kombinaciji z eno ali več drugimi antitumornimi spojinami.
Takšno zdravljenje lahko dosežemo z različnimi načini simultanega, zaporednega, cikličnega ali ločenega doziranja individualnih komponent.
Visokotlačna tekočinska kromatografija (HPLC) uporabljana v sledečih primerih in pripravah poteka po naslednji metodi razen, če je spremenjena pri posameznih primerih. PerkinElmer Pecosphere 3X3C kolona (3mm X 3cm, C18; proizvajalec Perkin Elmer Corp., Norwalk, CT 06859) z Brownlee™ RP-8 Newguard kolono (7 mikronov, 3.2mm x 15 mm, proizvajalec Applied Biosystems Inc. San Jose, CA 95134), ki je bil prej uravnotežen na pH 4.50, 200 mM amonij acetatnega pufra. Vzorce eluiramo z metodo linearnega gradienta z 0-100% acetonitrilom/pH 4.50, 200 mM amonijevega acetata, 10 minut, s pretokom 3.0 mL/min. Kromatograme razvijemo v območju 200-400 nm z uporabo diodnega detektorja.
Potrebno je poudariti, da izum ni omejen le na določene spojine in uporabnost prikazano in opisano tu, možne so številne spremembe in modifikacije, ne da bi pri tem odstopali od smisla in cilja izuma, kot je opisano v zahtevkih.
PRIMER 1 (4-azidofenil)-(6,7-dimetoksikinazolin4-il)amin hidroklorid
4-kloro-6,7-dimetoksikinazolin (250 mg, 1.12 mmol) in 4azidoanilin hidroklorid (200 mg, 1.11 mmol) refluktiramo v 10 mL izopropilnega alkohola, 0.5 ure. To ohladimo in filtriramo, da dobimo trden glavni produkt, ki ga spiramo z 10 mL izopropilnega alkohola in posušimo pri 70°C, 392 g (98%); temperatura tališča 200-205°C.
PRIMER 2 (6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)amin hidroklorid
4-kloro-6,7-dimetoksikinazolin (250 mg, 1.12 mmol) in 3etinil-anilin (137 mg, 1.17 mmol) refluktiramo v 10 mL izopropilnega alkohola 0.5 ure, ohladimo in filtriramo, da dobimo trden glavni produkt, ki ga spiramo z 10 mL izopropilnega alkohola in sušimo pri 70°C, 338 mg (99%); Ttal=269-270°C.
PRIMER 3 (6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-[3-(3' hidroksi propin-l-il)fenil]-amin
Zmes (3'-bromofenil)-(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-amin hidroklorida (250 mg, 0.591 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladija (100 mg), propargil alkohola (600 pL), 7 mL s suhim dušikom očiščenega dietilamina in bakrov jodid (10 mg) refluktiramo 5 ur, ohladimo in filtriramo. Trden glavni produkt speremo dvakrat z 2 mL 50% dietilamina: metanol; 136 mg. Trdnega prekristaliziramo iz metanola in čist glavni produkt sušimo pri 70°C,dobimo ga 73 mg (37%); Ttal= 267-268°C.
PRIMER 4 [ (3- (2'-aminometil-etinil)fenil]-(6, 7dimetoksikinazolin-4-il)amin hidroklorid
Naslovni produkt Primera 3 (50 mg, 0.149 mmol), trifenilfosfin (60 mg, 0.225 mmol), ftalimid (165 mg, 1.12 mmol) in dietil azodikarboksilat (36 pL, 0.228 mmol) mešamo pri sobni temperaturi, v 3 mL suhega tetrahidrofurana, 16 ur. Reakcijsko zmes koncentriramo do trdnega, kromatografiramo na silikagelu in eluiramo z 15% acetonom: metilen klorid, da dobimo [3-(2'-{ftaloimidometil}etinil)fenil]-(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)amin, ki ga pretvorimo v hidrokloridno sol z dodatkom 1 mL brezvodnega IM HCl v metanolu, kateremu sledi dodatek 3 mL izopropilnega alkohola. Sol zberemo s filtracijo ter takoj osušimo, dobimo 15 mg produkta. Teh 15 mg, 0.0323 mmol obdelujemo z 0.5 ml hidrazin hidrata in 1 mL metanola 0.5 ure. Reakcijsko zmes evaporiramo, produkt izoliramo s kolonsko hitro kromatografijo ter eluiramo z 10% alkoholom v metilen kloridu.Čist glavni produkt izoliramo po pretvorbi v hidrokloridno sol z 1 mL IM HC1 v metanolu, obarjanju z izopropilnim alkoholom in dietiletrom in sušenju. Dobimo 5.6 mg (47%) produkta, Ttal= 275°C.
PRIMER 5 (3-etinilfenil)-(6-nitrokinazolin-4-il)amin hidroklorid
4-kloro-6-nitrokinazolin (1.06 g, 5.00 mmol) in 3etinilanilin (1.00 g, 5.30 mmol)refluktiramo v 10 mL izopropil alkohola 3 ure, ohladimo in po 16 urah pri sobni temperaturi filtriramo. Trden glavni produkt speremo z 10 mL izopropilnega alkohola in osušimo pri 70°C, 1.27 g (78%); Ttal= 255-256°C.
PRIMER 6 (6,7-dimetoksi kinazolin-4-il)(4-etinilfenil)-amin
Glavni produkt pripravimo v naslednjih treh stopnjah, brez čiščenja intermediatov. 4-kloro-6,7-dimetoksikinazolin (250 mg, 1.113 mmol) in 4-jodoanilin(268 mg, 1.224 mmol) refluktiramo v 10 mL izopropilnega alkohola 3 ure, ohladimo na sobno temperaturo in filtriramo, da dobimo trdni (4jodofenil)-(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)amin hidroklorid, ki ga speremo z 10 mL izopropilnega alkohola in sušimo pri 70°C. Dobimo 396 mg (76%) produkta. Zmes (4-jodofenil)(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)amin hidroklorida (250 mg, 0.564 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladij (50 mg), trimetilsililacetilen (160 pL, 1.13 mmol), 4 mL s suhim dušikom očiščenega dietilamina in bakrovega jodida (10 mg) refluktiramo 2 uri, ohladimo ter koncentriramo in dobimo ostanek, ki je razdeljen med kloroform in IN HC1. Trden [4(2'-{trimetilsilil}-etinil)fenil]-(6,7-dimetoksikinazolin4-il)amin nastane med obema tekočima fazama, po filtriranju ga posušimo in dobimo 170 mg (80%) produkta.
[4-(2'-{trimetilsilil}-etinil)fenil]-(6,7— dimetoksikinazolin-4-il)amin (100 mg, 0.265 mmol) in brezvoden kalijev karbonat (125 mg, 0.906 mmol) mešamo v 3 mL metanola in 1 mL vode, pri sobni temperaturi, 2.5 uri. Reakcijsko zmes koncentriramo ter porazdelimo med 20 mL kloroforma in 20 mL IN HC1. Organsko plast sušimo z magnezijevim sulfatom, filtriramo in vakumsko evaporiramo. Tako dobimo glavni produkt, ki ga sušimo pri 70°C, 81 mg (90%); Ttal= 239°C.
PRIMER 7 (6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-(3-etinil2-metilfenil)-amin
Glavni produkt pripravimo v sledečih treh stopnjah, brez vmesnega čiščenja intermediatov. Zmes, ki jo sestavljajo 3bromo-2-metilanilin (1.00 g, 5.37 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladij (200 mg), trimetilsililacetilen (1.053 g, 10.75 mmol), 10 mL s suhim dušikom očiščenega dietilamina in bakrovega jodida (910 mg) refluktiramo 16 ur, ohladimo ter koncentriramo in dobimo ostanek, ki je razdeljen med kloroform in IN Hcl. Organski ostanek speremo s slano vodo, sušimo z magnezijevim sulfatom , vakumsko evaporiramo do ostanka in dobimo 3-[2'(trimetilsilil)etinil]-2-metilanilin, ki ga očistimo s kolonsko hitro kromatografijo na silikagelu, eluiranim z 1:1 heksan:metilenklorid; 200 mg (18%).
4-kloro-6,7-dimetoksikinazolin (104 mg, 0.466 mmol) in 3[2'-(trimetilsilil)etinil]-2-metilanilin (100 mg, 0.491 mmol) refluktiramo v 3 mL izopropanola 16 ur, ohladimo na sobno temperaturo in filtriramo, da dobimo trden {3—[2'— (trimetilsilil)etinil]-2'-metilfenil]}-(6,7dimetoksikinazolin-4-il)amin hidroklorid. Tega speremo z 10 mL izopropilnega alkohola in trituriramo 16 ur z dietiletrom. Tankoplastna kromatografija na silikagelu, eluirano z 9:1 kloroform:metanol kaže, da je dobljen produkt nečist, zato ga očistimo s tenkoplastno kromatografijo na silikagelu z 9:1 metilen klorid: metanol. Po kromatografiji koncentriramo in osušimo ter tako dobimo 64 mg (33%) čistega produkta. Produkt raztopimo v 3 mL metanola in obdelujemo z 64 mg brezvodnega kalijevega karbonata, pri sobni temperaturi, 3 ure. Reakcijsko zmes koncentriramo in porazdelimo med IN HC1 in kloroform. Trden glavni produkt se formira ned obema tekočima fazama, nato ga odfiltriramo in osušimo ter tako dobimo 40 mg (84%) spojine z Ttal= 225°C.
PRIMER 8 (6-amino-kinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amin (3-etinil-fenil)-(6-nitro-kinazolin-4-il)-amin hidroklorid (500 mg, 1.50 mmol) raztopimo v 10 mL mravljične kisline in obdelamo po delih z natrijevim ditionitom (1.10 g, 6.28 mmol) pri sobni temperaturi. Po dveh urah mešanja zmesi dodamo 120 mL vode in filtriramo. Filtrat evaporiramo do trdnega ostanka, ki ga nato raztopimo v 100 mL 1:1 metanol:kloroform, filtriramo in evaporiramo do drugega ostanka. To trituriramo z 200 mL 5% natrijevega bikarbonata 30 minut, filtriramo, speremo z vodo in sušimo 16 ur. Tenkoplastna kromatografija na silikagelu z etil acetatom da 140 mg (34%) čistega (6-amino-kinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amina s Ttal= 165°C.
PRIMER 9 (3-etinilfenil)-(6-metansulfonilaminokinazolin-4-il)-amin
Glavni produkt primera 8 (100 mg, 0.384 mmol), piridin (140pL, 1.68 mmol) in metansulfonil klorid (99pL, 1.26 mmol) refluktiramo 7 ur v 10 mL 1,2-dikloroetana.
Reakcijsko zmes ohladimo in evaporiramo do trdnega ostanka, ki ga trituriramo v 10 mL IN HC1, filtriramo in osušimo. Tako dobimo 102 mg (78%) (3-etinilfenil)-(6-metansulfonilamino-kinazolin-4-il)-amina, s Ttal= 248°C.
PRIMER 10 (3-etinilfenil)-(6,7-metilendioksikinazolin4-il)-amin hidroklorid
4-kloro-6,7-metilendioksikinazolin (200 mg, 1.04 mmol) in
3-etinilanilin (127 mg, 1.09 mmol) refluktiramo v 5 mL izopropil alkohola, ohladimo, filtriramo, speremo z 10 mL izopropanola, osušimo pri 70°C ter tako dobimo 266 mg (79%) produkta, s Ttal= >350°C.
PRIMER 11 ( (6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-3-etinil6-metilfenil)-amin hidroklorid
Glavni produkt pripravimo v naslednjih treh stopnjah brez čiščenja intermediatov. Zmes 4-bromo-2-nitrotoluena (1.50 g, 6.94 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladij (750 mg), trimetilsililacetilen (3.00 mL, 21.21 mmol), 20 mL s suhim dušikom očiščenega dietilamina in bakrovega jodida (20 mg) refluktiramo 2 uri, ohladimo ter koncentriramo in dobimo ostanek, ki je razdeljen med 100 mL etilacetata in 100 mL IN HC1. Organski ostanek speremo dvakrat s 50 mL IN Hcl, nato še s solno raztopino, osušimo z magnezijevim sulfatom in vakumsko evaporiramo do ostanka. Ostanek raztopimo v 10 mL etilacetata in razredčimo z 200 mL petroletra. Trdne spojine odfiltriramo, olje, dobljeno po vakumski evaporaciji filtrata, pa da 4-[2'-(trimetilsilil) etinil]2-nitrotoluen. Le tega reduciramo v amino produkt z železom v prahu (1.76 g, 98.5 mmol) v 30 mL metanola in 5 mL koncentrirane HC1 pri 80°C 2 uri. Ohlajeno reakcijsko zmes filtriramo skozi Celite in filtrat evaporiramo v vakuumu. Ostanek porazdelimo med etil acetat in 5% vodno raztopino natrijevega bikarbonata. Organski ostanek speremo s solno raztopino, osušimo z magnezijevim sulfatom, filtriramo, vakumsko evaporiramo do oljnatega ostanka, ki je 5-[2'(trimetilsilil)etinil]-2-metilanilin, ki ga je v trdni obliki 1.37 g.
Zgornji produkt (185 mg, 0.909 mmol) in 4-kloro-6,7dimetoksi-kinazolin (200 mg, 0.890 mmol) refluktiramo v tbutil alkoholu 16 ur. Ko reakcijsko zmes ohladimo, jo filtriramo in dobimo čist [2-metil-5-(2'-{trimetilsilil}etinil)-fenil]-(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)amin hidroklorid, po spiranju z etrom in sušenju v vakuumu, količinsko ga je 326 nig (85%) . Trimetilsililno skupino odstranimo z raztapljanjem zgornjega produkta v 5 mL metanola in 1 mL vode in obdelamo z 320 mg kalijevega karbonata. Po enournem mešanju filtriramo in koncentriramo. Ostanek se porazdeli med 100 mL metilen klorida in 100 mL IN HC1. Vodni del ekstrahiramo z dodatkom 100 mL metilen klorida. Združen organski del sušimo z magnezijevim sulfatom, filtriramo in vakumsko evaporiramo do ostanka, ki ga raztopimo v brezvodni IN HC1 in metanolu, koncetriran in oborjen z etrom. Trden glavni produkt filtriramo, speremo v dietiletru, sušimo pri 70°C in dobimo 236 mg (88%), s Ttal= 266-267°C.
PRIMER 12 (3-etinilfenil)-(7-nitrokinazolin-4-il) amin hidroklorid
4-kloro-7-nitrokinazolin (7.97 g, 38.0 mmol) in (3etinilanilin (4.54 g, 38.8 mmol) refluktiramo v 125 mL tbutil alkohola 3 ure, ohladimo na sobno temperaturo, filtriramo, trden produkt spiramo z 10 mL izopropil alkohola in sušimo pri 70°C ter tako dobimo 9.95 g (80%) produkta s Ttal= 209-210°C.
PRIMER 13 (3-etinilfenil)-[6-(4'-toluensulfonilamino) -kinazolin-4-il]-amin hidroklorid
Glavni produkt primera 8 (0.201 mg, 0.774 mmol) in 4toluensulfonil klorid (0.441 mg, 2.31 mmol) refluktiramo v 3 mL 1,2-dikloroetan in 0.5 mL piridina 5 minut. Reakcijsko zmes ohladimo do sobne temperature, razredčimo s 75 mL etilacetata in speremo dvakrat s 75 mL vode, enkrat s 75 mL 3% natrijevega karbonata in enkrat s 75 mL solne raztopine. Organski del sušimo z magnezijevim sulfatom, filtriramo in vakumsko vaporiramo do ostanka, ki ga očistimo s kromatografijo. Pri kromatografiji uporabljamo Cromatotron™ in eluiramo z etilacetatom. Dobimo 86.7 mg (27%) produkta s Ttal= 220-222°C.
PRIMER 14 (3-etinilfenil)-{6-[2'-ftalimido-etan1'-ilsulfonilamino]kinazolin-4-il}-amin hidroklorid
Glavni produkt primera 8 (0.20 mg, 0.768 mmol) in 2ftalimido-l-etansulfonil klorid (0.615 mg, 2.25 mmol) refluktiramo 16 ur v 2 mL 1,2-dikloroetana in 0,5 mL piridina, ohladimo na sobno temperaturo, diluiramo s 100 mL kloroforma in spiramo z 50 mL 3% natrijevega bikarbonata ter 50 mL solne raztopine. Organski del sušimo z magnezijevim sulfatom, filtriramo iin vakumsko evaporiramo do trdnega ostanka, ki ga raztopimo v minimalni količini metilen klorida in oborimo s 188 mg petroletra. Očistimo ga s kromatografijo z uporabo Chromatotrona@, eluiramo z etil acetatom in dobimo 53.4 mg (14%) produkta s Ttal= 197200°C.
PRIMER 15 (3-etinilfenil)-(6-gvanidinokinazolin4-il)-amin hidroklorid
Glavni produkt primera 8 (0.302 mg, 1.16 mmol) in 3,5dimetilpirazol-l-karboksamidin (0.328 mg, 2.36 mmol)refluktiramo v 10 mL 1,2-dikloroetana in 0.97 mL ocetne kisline 24 ur, ohladimo na sobno temperaturo in filtriramo, da ločimo surov acetat od glavnega produkta. Produkt raztopimo v 35 mL metanola in obdelamo z 75 mL dietiletra. Trden glavni produkt filtriramo, osušimo pri 70°C in dobimo 91.2 mg (23%), Ttal= >400°C.
PRIMER 16 (7-aminokinazolin-4-il)-(3-etinilfenil )-amin
Glavni produkt primera 12 (1.039 g, 3.18 mmol) raztopimo v 50 mL THF, 10 mL metanola in 5 mL kloroforma pri 50°C. Dodamo natrijev dihidrogen fosfit (NaH2PO2, 3.822 g, 36 mmol) in 10% paladij na ogljiku (0.19 g) z dodajanjem 10 mL vode po kapljicah. Ko zmesi dodamo 3 mL vode, le-ta postane znatno homogenejša. Po 1 uri zmes prefiltriramo skozi Celite. Dobro speremo z metanolom in kloroformom. Kombinirano organsko raztopino vakumsko odparimo do trdnega ostanka, ki ga trituriramo z vodo, 3% vodnim natrijevim bikarbonatom in filtriramo. Trden produkt speremo z vodo, dietiletrom, osušimo in dobimo 1.054 mg (127%, mokrega).Del zgornjega produkta rekristaliziramo iz minimalne količine vročega etanola in vode, da dobimo, po odstranitvi prvih, majhnih delov nečistoč, čist glavni produkt (43%), Ttal= 180°C.
PRIMER 17 (3-etinilfenil)-(7-metoksikinazolin-4-il) amin hidroklorid
4-kloro-7-metoksikinazolin (274 mg, 3.72 mmol) in 3etinilanilin (436 mg, 3.72 mmol) refluktiramo v 15 mL tbutil alkohola 3 ure, da dobimo trden glavni produkt, ki ga spiramo z 10 mL izopropil alkohola in osušimo pri 70°C. Dobimo 977 mg (84%) produkta s Ttal= 229-231°C.
PRIMER 18 (6-karbometoksikinazolin-4-il)-(3-etinilfenil) -amin hidroklorid
4-kloro-6-karbometoksikinazolin (100 mg, 0.450 mmol) in
3-etinilanilin hidroklorid (53.4 mg, 0.456 mmol) refluktiramo v 2 mL t-butil alkohola 2 uri, ohladimo, redčimo z 2 mL izopropil alkohola in filtriramo. Trden glavni produkt spiramo z 10 mL dietiletra, sušimo pri 70°C in dobimo 122 mg (80%) produkta s Ttal= 232-233°C.
PRIMER 19 (7-karbometoksikinazolin-4-il)-(3-etinilfenil) -amin hidroklorid
4-kloro-7-karbometoksikinazolin (202 mg, 0.907 mmol) in 3-etinilanilin (110 mg, 0.939 mmol) refluktiramo 2 uri v 4 mL t-butil alkohola, filtriramo in glavni produkt spiramo z 10 mL dietiletra in sušimo pri 70°C. Dobimo 248 mg (80%) s Ttal= 219.5-221°C.
PRIMER 20 [6,7-bis-(metoksietoksi)-kinazolin-4-il]37 (3-etinilfenil)amin hidroklorid 3-etinilanilin (37 mg, 0.32 mmol) in 4-kloro-6,7-bis-(2metoksi-etoksi)-kinazolin (90 mg, 0.29 mmol) dodamo izopropanolu (1.5 mL), ki vsebuje piridin (25 pL, 0.32 mmol) in zmes refluktiramo 4 ure v dušikovi atmosferi. Topilo odstranimo in ostanek porazdelimo med 10% metanol v CHC13 in nasičeni vodni raztopini NaHCO3. Organsko fazo osušimo v Na2SO4, filtriramo in koncentriramo. Ostanek kromatografiramo s tenkoplastno kromatografijo na silikagelu z uporabo 30% acetona v heksanu in tako dobimo 81 mg glavnega produkta v obliki trdne, bledo rumene proste baze. To raztopimo v minimalni količini CHC13, razredčimo z etrom, titriramo z IM HC1 v etru in glavni produkt oborimo kot hidrokloridno sol. Dobimo jo 90 mg (71%) s Ttal= 228230°C.
PRIMER 21 (3-azidofenil)-(6, 7-dimetoksikinazolin4-il) amin
4-kloro-6,7-dimetoksikinazolin (5.01 g, 22.3 mmol) dodamo v delih v roku 1.5 ure k m-fenilendiaminu (2.66 g, 24.6 mmol) in refluktiramo v izopropanolu (100 mL) v dušikovi atmosferi. Ko je dodajanje končano, segrevamo pod refluksom 4 ure. Zmes ohladimo na 20°C, oborino filtriramo, speremo z ohlajenim izopropanolom in osušimo. Tako dobimo 6.97 g (93%) (3-aminofenil)-(6,7-dimetoksikinazolin-4-il amin hidroklorida (LC-MS: 2 97 (MH+) . Raztopini zgornjega produkta (50 mg, 0.169 mmol) v 80% ocetni kislini/H2O (2 mL) pri 0°C, dodamo raztopino NaNO2 (18.4 mg, 0.186 mmol) v vodi (100 pL). Po 10 minutnem mešanju pri 0’C dodamo raztopino NaN3 (12 mg, 0.185 mmol) v vodi (100 pL). Raztopino segrejemo na 20°C in mešamo 1.5 ure. Reakcijsko zmes liofiliziramo in ostanek porazdelimo med etil acetat in nasičeno raztopino NaHCO3. Organsko fazo še nadalje spiramo s solno raztopino, osušimo z Na2SO4, filtriramo in koncetriramo. Z rekristalizacijo iz CHCl3/heksan dobimo 36 mg belega trdnega produkta s Ttal= 110-113°C.
PRIMER 22 (3-azido-5-klorofenil)-(6,7-dimetoksikinazolin-4-il) amin
4-kloro-6,7-dimetoksikinazolin (200 mg, 0.89 mmol) in 5amino-3-kloroanilin (253 mg, 1.78 mmol) kombiniramo z izopropanolom (3 mL) in segrevamo na refluksu v dušikovi atmosferi 16 ur. Po ohladitvi na 20°C zmes razredčimo v metanolu (5 mL) in dobljeno oborino filtriramo in osušimo in tako dobimo 252 mg (77%) (3-azido-5-klorofenil)-(6,7dimetoks kinazolin-4-il)-amin hidroklorida (Ttal= 298301°C, LC-MS:331 (MH+)). Del tega produkta (175 mg, 0.476 mmol) raztopimo v 80% ocetni kislini/H2O (12 mL) , ohladimo na 0°C in dodamo raztopino NaN02 (36 mg, 0.516 mmol) v vodi (300 pL). Raztopino mešamo 10 minut pri 0°C, nato dodamo NaN3 (33 mg, 0.50 mmol) v 300 pL vode.Reakcijsko zmes segrejemo do 20°C in mešamo 16 ur. Oborino filtriramo in raztopimo v 10% metanolu v CHC13 in raztopino spiramo z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 in solno raztopino, sušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo. Tako dobimo 59 mg (35%) rumenega, trdnega glavnega produkta s Ttal= 205206°C.
PRIMER 23 (3-etinilfenil)-(6-metansulfonilkinazolin-4-il)-amin hidroklorid
6-metansulfonil-kinazolin-4-on (200 mg, 0.89 mmol), trifenilfosfin (566 mg, 2.15 mmol) in ogljikov tetraklorid (815 pL, 8.92 mmol) refluktiramo v 3 mL kloroforma 3.5 ure Topilo vakurnsko odparimo in ostanek raztopimo v 5 mL izopropanola in 3-etinilanilinu (156 mg, 1.33 mmol) in segrevamo na refluksu 16 ur. Ohlajeno reakcijsko zmes filtriramo, speremo z minimalno količino izopropanola in sušimo pri 70°C 16 ur. Dobimo 63 mg (20%) čistega trdnega produkta sTtal= 281-282°C.
PRIMER 24 (6-etansulfanil-kinazolin-4-il)-(3etinilfenil)-amin hidroklorid
6-etansulfanil-kinazolin-4-on (100 mg, 0.48 mmol), trifenilfosfin (305 mg, 1.16 mmol) in 3 mL ogljikovega tetraklorida refluktiramo 16 ur. Topilo vakumsko odparimo in ostanek raztopimo v 5 mL izopropanola in 3-etinilanilinu (68 mg, 0.58 mmol) in segrevamo na refluksu 1 uro. Ohlajeno reakcijsko zmes filtriramo, speremo z minimalno količino izopropanola in sušimo pri 70°C 16 ur. Dobimo 70 mg (42%) čistega trdnega produkta sTtal= 293-240°C.
PRIMER 25 (6,7-dimetoksi-kinazoiin-4-il)-(3-etinil 4-fluoro-fenil)-amin hidroklorid 4-kloro-6,7-dimetoksikinazolin (500 mg, 2.23mmol) in 3(2'-trimetilsilil-etinil)-4-fluoroanilin (507 mg, 2.44 mmol) refluktiramo v 5 mL t-butil alkohola 16 ur, ohladimo in filtriramo ter tako dobimo trden (6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-(3'-etinil-fenil)-amin hidroklorid, ki ga spiramo z 10 mL izopropil alkohola in sušimo pri 70°C. Tako dobimo 832 mg produkta (83%). To damo v 10 mL metanola in kapljico vode z 250 mg kalijevega karbonata ter pustimo 3 ure. Zmes filtriramo in filtrat vakumsko evaporiramo. Ostanek trituriramo 1 uro z IN HC1, filtriramo in speremo z minimalno količino metanola ter sušimo. Dobimo 506 mg (63%) produkta s Ttal= 229°C.
3-(2'-trimetilsilil-etinil)-4-fluoroanilin, uporabljan zgoraj, pripravimo iz 3-bromo-4-fluoroanilina (7.0 mg, 36.8 mmol), tetrakis (trifenilfosfin) paladij (1.4 mg), trimetilsilil-acetilena (7.2 mg, 74mmol) in ogljikov tetraklorid (40 mg) refluktiramo v 140 mL z dušikom očiščenega suhega dietilamina 16 ur. Ohlajeno reakcijsko zmes filtriramo skozi Celite, ki ga nato spiramo z etrom. Filtrate vakumsko odparimo do ostanka, ki ga očistimo z tenkoplastno kromatografijo na silikagelu, eluirano z 35% heksanom v metilen kloridu. Frakcije, ki vsebujejo čist 3(2'-trimetilsilil-etinil)-4-fluoroanilin vakumsko odparimo do ostanka in uporabimo brez nadaljnega čiščenja.
PRIMER 26 (6,7-dimetoksi-kinazolin-4-il)-(3-propin1-il)fenil)-amin hidroklorid
4-kloro-6,7-dimetoksikinazolin (585 mg, 2.60 mmol) in 3(propin-l-il)anilin (361 mg, 2.74 mmol) refluktiramo v 5 mL t-butil alkohola 16 ur, ohladimo in filtriramo, da dobimo trden (6,7-dimetoksi-kinazolin-4-il)-[3-(propin-lil) fenil) ] amin hidroklorid, ki ga spiramo s 5 mL izopropanola in 25 mL etra ter nato sušimo pri 70°C. Dobimo 869 mg (94%) produkta s Ttal= 260-261°C.
3-(propin-l-il)anilin, uporabljan zgoraj, pripravimo iz 3-bromo-nitrobenzena v štirih korakih. 3-bromo-nitrobenzen (5.0 mg, 24.7 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladij (1.0), trimetilsililacetilen (3.6 mg, 37 mmol), 20 mL s suhim dušikom očiščenega dietilamina in bakrovega jodida (20 mg) refluktiramo 16 ur. Ohlajeno reakcijsko zmes vakumsko evaporiramo ter spiramo s 50 mL metilen klorida in 50 mL IN HCl ter filtriramo. Organski ostanek osušimo z magnezijevim sulfatom, filtriramo in vakumsko evaporiramo do ostanka. 3trimetilsililetinilnitrobenzen očistimo s tenkoplastno kromatografijo na silikagelu, elurarno z heksan:metilen klorid 2:1. Frakcije, ki vsebujejo čisto spojino vakumsko odparimo in dobimo čist 3-trimetilsilil-etinil nitrobenzen (4.6 mg). 4.0 mg ga raztopimo v 30 mL metanola in kapljici vode z 1.16 mg kalijevega karbonata. Po eni uri zmes vakumsko evaporiramo in speremo s 100 mL metilen klorida. Organski ostanek speremo s 100 mL IN HC1, osušimo z magnezijevim sulfatom, filtriramo in vakumsko evaporiramo do ostanka (2.96 gm). 790 mg tega raztopimo v 10 mL benzena in obdelamo z uprašenim 87% kalijevim hidroksidom (377 mg, 5.91 mmol), metil jodidom (2 mL) in 10 mg 18-Crown-6 (Aldrich) in refluktiramo 16 ur. Po dodatku 0.5 mL metil jodida refluktiramo še 2 uri. Ohlajeno reakcijsko zmes vakumsko evaporiramo do ostanka, ki ga razredčimo s 100 mL metilen klorida, speremo s 100 mL IN HCl, osušimo z magnezijevim sulfatom, filtriramo in vakumsko evaporiramo do olja. Tega očistimo s tenkoplastno hitro kromatografijo na silikagelu in spiramo z heksan:metilen klorid 1:1. Frakcije, ki vsebujejo čist 3-(propin-l-il)-nitrobenzen, vakumsko evaporiramo do olja, ki ga uporabimo brez nadaljnega čiščenja. Dobimo 530 mg (61%) produkta. 3(propin-l-il)-nitrobenzen (530 mg, 3.3 mmol), železo v prahu (400 mg, 7.27 mmol), 3 mL koncentrirane HCl in 10 mL metanola refluktiramo 1 uro. Reakcijsko zmes filtriramo in vakumsko evaporiramo do trdnega ostanka, ki ga porazdelimo med 100 mL metilen klorida in 100 mL IN natrijevega hidroksida. Obe fazi filtriramo, nato odločimo organsko fazo, jo osušimo z magnezijevim sulfatom, filtriramo in vakumsko evaporiramo do olja, ki ga uporabimo brez predhodnega čiščenja za pripravo glavnega produkta. Tega dobimo 321 mg, kar je 78%.
PRIMER 27 [6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4-il](3-etinil-4-fluoro-fenil)-amin hidroklorid
4-kloro-6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin (140 mg, 0.446 mmol) in 3-etinil-4-fluoroanilin (66 mg, 0.452 mmol) reagiramo pod refluksom v dušikovi atmosferi s 5 mL izopropanola 16 ur. Topilo odstranimo vakuumsko in ostanek porazdelimo med CHC13 in nasičeno vodno raztopino NaHCO3. Organske ekstrakte speremo s solno raztopino, osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Surov produkt kromatografiramo na silikagelu z 40% acetonom/CH2Cl2, da dobimo 116 mg čistega glavnega produkta v obliki proste baze. To olje raztopimo v minimalni količini CHC13, nekajkrat speremo z etrom in titriramo s IM Hcl v etru, da glavni produkt oborimo v obliki bele oborine (99 mg, 50%; ttal 170-190°C; LC-MS:412 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 4.33 min.).
PRIMER 28 [6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4-il](5-etinil-2-metil-fenil)-amin hidroklorid
4-kloro-6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin (153 mg,
0.49 mmol), piridin(40 pL) in 3-etinil-6-metilanilin (71 mg, 0.54 mmol) reagiramo pri 110°C v dušikovi atmosferi v 3 mL DMF 36 ur. Topilo odstranimo vakuumsko in ostanek porazdelimo med CHC13 in nasičeno vodno raztopino NaHC03. Organske ekstrakte speremo s solno raztopino, osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Surov produkt kromatografiramo na silikagelu z 40% acetonom/CH2Cl2, da dobimo 40 mg (19%) čistega glavnega produkta v obliki proste baze. To olje raztopimo v minimalni količini CHC13, nekajkrat speremo z etrom in titriramo s IM HC1 v etru, da glavni produkt oborimo v obliki bele oborine (ttal 170-185°C; LC-MS:408 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 3.93 min.).
PRIMER 29 [6,7-bis-(2-kloro-etoksi)-kinazolin-4-il](3-etinil-fenil)-amin hidroklorid
4-kloro-6, 7-bis-(2-kloro-etoksi)-kinazolin (600 mg, 1.87 mmol) in 3-etinil-anilin (219 mg, 1.87 mmol) reagiramo pod refluksom v dušikovi atmosferi s 15 mL izopropanola 2.5 ure. Zmes ohladimo na 20°C, filtriramo, speremo z izopropanolom in etrom in sušimo v vakuumu. (707 mg, 86%; TTAL 230-240°C; LC-MS:402 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 5.35 min.).
PRIMER 30 [6-(2-kloro-etoksi)-7-(2-metoksi-etoksi)kinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)-amin hidroklorid Glavni produkt pripravimo iz 4-kloro-6-(2-kloro-etoksi)7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolina (399 mg, 1.26 mmol) in 3etinil-anilin (147 mg, 1.26 mmol) kot je opisano pod primerom 29.(515 mg, 94%; ttAL 215-225°C; LC-MS:398 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 4.85 min.).
PRIMER 31 [6,7-bis-(2-acetoksi-etoksi)-4-(3-etinilfenilamino)-kinazolin
Glavni produkt primera 29 (200 mg, 0.456 mmol) obdelujemo s cezijevim acetatom (1.75 g, 9.12 mmol) v DMF (3 mL) pri 120°C v dušikovi atmosferi 16 ur. Reakcijsko zmes porazdelimo med CHC13 in solno raztopino NaHCO3. Organski ekstrakt speremo s solno raztopino, osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo olje (277 mg), ki ga rekristaliziramo iz CH2Cl2/heksan. (184 mg, 90%; ttal 137-138°C; LC-MS.-450 (MH+) ; anal. RP18-HPLC RT: 4.64 min.).
PRIMER 32
2-[4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-hidroksietoksi-kinazolin-6-iloksi)-etanol hidroklorid
6,7-bis-(2-acetoksi-etoksi)-4-(3-etinil-fenilamino)kinazolin (199 mg, 0.443 mmol) v 3 mL metanola obdelamo s
7Μ vodno raztopino KOH (0.25 ml). Pred vakumsko odstranitvijo topila zmes mešamo 2 uri pri 20°C. Trden ostanek speremo z vodo, da odstranimo soli in azetropsko osušimo z dvakratnim raztapljanjem v acetonitrilu in po vakumski koncentraciji dobimo 116 mg glavnega produkta v obliki proste baze. Po metodi uporabljani v primeru 28, to spojino pretvorimo v klorid (115 mg, 65%; TTal 215-218°C; LCMS:366 (MH+); anal.RP18-HPLC RT: 3.08 min.).
PRIMER 33
6-(2-acetoksi-etoksi)-4- (3-etinilfenilamino)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin
Glavni produkt primera 30 (160 mg, 0.368 mmol) obdelamo s cezijevim acetatom (707 mg, 3.68 mmol) v DMF (3 ml) pri 120°C v dušikovi atmosferi 16 ur. Reakcijsko zmes porazdelimo med solno raztopino in CHC13, organski ekstrakt speremo s solno raztopino, osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Tako dobimo trden ostanek (285 mg), ki ga rekristaliziramo iz zmesi etilacetat/heksan.
(134 mg; TTAL 84-87°C; LC-MS:422 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 4.38 min.).
PRIMER 34 [7-(2-kloro-etoksi) -6-(2-metoksi-etoksi)kinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)-amin hidroklorid
Ta produkt pripravimo iz 4-kloro-7-(2-kloro-et.oksi)-6-(2metoksi-etoksi)-kinazolin (600 mg, 1.89 mmol) in 3-etinil anilina (147 mg, 1.26 mmol), kot je opisano v primeru 29.
(7 37 mg, 90%; TTAL 225-235°C; LC-MS:398 (MH+) ; anal. RP18-HPLC RT: 4.89 min.).
PRIMER 35
7-(2-acetoksi-etoksi)-4- (3-etinilfenilamino)-6-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin
Glavni produkt primera 34 (160 mg, 0.368 mmol) obdelamo s cezijevim acetatom (707 mg, 3.68 mmol) v DMF (3 ml) pri 120°C v dušikovi atmosferi 16 ur. Reakcijsko zmes porazdelimo med solno raztopino in CHC13, organski ekstrakt speremo s solno raztopino, osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Tako dobimo trden ostanek (288 mg), ki ga rekristaliziramo iz zmesi etilacetat/heksan.
(134 mg; TTAL134-135°C; LC-MS:422 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 4.43 min.).
PRIMER 36
2-[4- (3-etinil-fenilamino)-6-(2-metoksietoksi) -kinazolin-7-il-oksi]-etanol hidroklorid
Glavni produkt primera 35 (149 mg, 0.354 mmol) v metanolu (3 mL) obdelamo z 5M vodno raztopino KOH (0.25 mL). Zmes mešamo pri 20°C 30 min, nato vakuumsko odstranimo topilo. Trden ostanek speremo z vodo, da odstranimo soli in azeotropsko osušimo z dvakratnim raztapljanjem v acetonitrilu in vakuumski koncentraciji. Tako dobimo 100 mg glavnega produkta v obliki proste baze. Pretvorimo ga v klorid, po metodi uporabljeni v primeru 28. (87 mg; TTAL230235°C; LC-MS:380 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 3.42 min.).
PRIMER 37 (3-etinil-fenil)- j 6-(2-metoksi-etoksi)7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-etoksi]
-kinazolin-4-il}-amin hidroklorid
Glavni produkt primera 34 (110 mg, 0.253 mmol) v 2 mL DMF obdelujemo z N-metil-piperazinom (281 pL, 2.53 mmol) pri 110°C 16 ur.Reakcijsko zmes porazdelimo med CHC13 in nasičeno vodno raztopino NaHCO3. Organske ekstrakte speremo s solno raztopino, osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Surov produkt kromatografiramo na silikagelu z 15% metanol/CH2Cl2, da dobimo 56 mg čistega produkta v obliki proste baze. Belo trdno snov raztopimo v minimalnem volumnu CHC13, titriramo z 2 ekvivalentoma IM HC1 v etru, da oborimo bel, trden glavni produkt. (65 mg, 48%; „AL130-142°C; LC-MS:462 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 3.69 min.).
PRIMER 38 (3-etinil-fenil)-[7-(2-imidazol-l-il -etoksi]-6-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4-il]-amin dihidroklorid Glavni produkt primera 34 (110 mg, 0.253 mmol) v 2 mL DMF obdelujemo z imidazolom (172 mg, 2.53 mmol) pri 110°C 48 ur.Reakcijsko zmes porazdelimo med CHC13 in nasičeno vodno raztopino NaHC03. Organske ekstrakte speremo s solno raztopino, osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Surov produkt (119 mg) kromatografiramo na silikagelu z 10% metanol/CH2Cl2, da dobimo 85 mg čistega produkta v obliki proste baze. Belo trdno snov raztopimo v minimalnem volumnu CHC13, titriramo z 2 ekvivalentoma IM HC1 v etru, da oborimo bel, trden glavni produkt. (95 mg, 75%; ttAIi220-227 °C; LC-MS:43O (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 3.75 min.).
PRIMER 39 (3-etinil-fenil)-[6-(2-imidazol-l-il -etoksi]-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4-il]-amin dihidroklorid Glavni produkt primera 30 (110 mg, 0.253 mmol) v 2 mL DMF obdelujemo z imidazolom (172 mg, 2.53 mmol) pri 110°C 48 ur.Reakcijsko zmes porazdelimo med CHC13 in nasičeno vodno raztopino NaHCO3. Organske ekstrakte speremo s solno raztopino, osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Surov produkt (125 mg) kromatografiramo na silikagelu z 10% metanol/CH2Cl2, da dobimo 86 mg čistega produkta v obliki proste baze. Belo trdno snov raztopimo v minimalnem volumnu CHC13, titriramo z 2 ekvivalentoma IM HCl v etru, da oborimo bel, trden glavni produkt. (95 mg, 78%; ttal85-100°C; LC-MS:430 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 4.13 min.).
PRIMER 40 (3-etinil-fenil)-[7-(2-metoksi-etoksi)
-6-(2-morfolin-4-il-etoksi)
-kinazolin-4-il]-amin dihidroklorid Glavni produkt primera 30 (107 mg, 0.245 mmol) v 2 mL DMF obdelujemo z morfolinom (214 pL, 2.45 mmol) pri 80°C 24 ur.Reakcijsko zmes porazdelimo med CHC13 in nasičeno vodno raztopino NaHCO3. Organske ekstrakte speremo s solno raztopino, osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Surov produkt (168 mg) kromatografiramo na silikagelu z 7.5% metanol/CH2Cl2, da dobimo 65 mg čistega produkta v obliki proste baze. Belo trdno snov raztopimo v minimalnem volumnu CHC13, titriramo z 2 ekvivalentoma IM HCl v etru, da oborimo bel, trden glavni produkt. (88 mg, 59%; ttal115-130°C; LC-MS:449 (MH+) ; anal. RP18-HPLC RT: 4.00 min.).
PRIMER 41
2-[4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-metoksietoksi) -kinazolin-6-iloksi]-etanol hidroklorid
Glavni produkt primera 33 (149 mg, 0.354 mmol) v metanolu (3 mL) obdelamo z 5M vodno raztopino KOH (0.25 mL). Zmes mešamo pri 20°C 30 min, nato vakuumsko odstranimo topilo. Trden ostanek speremo z vodo, da odstranimo soli in azeotropsko osušimo z dvakratnim raztapljanjem v acetonitrilu in vakuumski koncentraciji. Tako dobimo 95 mg glavnega produkta v obliki proste baze. Pretvorimo ga v klorid, po metodi uporabljeni v primeru 28.(89 mg, 61%;
ttal190-215°C; LC-MS:380 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 3.66 min.).
PRIMER 42 (6,7-dietoksi-kinazolin-4-il)-(3etinilfenil)-amin hidroklorid
6,7-dietoksikinazolin-4-on (120 mg, 0.512 mmol), trifenilfosfin (295 mg, 1.126 mmol) in 3 mL ogljikovega tetraklorida refluktiramo 16 ur. Topilo vakumsko odparimo in ostanek raztopimo v 3 mL izopropanola in 3-etinilanilinu (66 mg, 0.563 mmol) in segrevamo na refluksu 3 ure.
Ohlajeno reakcijsko zmes filtriramo, speremo z 10 mL izopropanola in sušimo pri 70°C . Dobimo 140 mg (75%) čistega trdnega produkta s Ttal= 269-270°C.
PRIMER 43 (6,7-dietoksi-kinazolin-4-il) -(3etinil-2-metil-fenil)-amin hidroklorid
4-kloro-6,7-dietoksikinazolin (200 mg, 0.792 mmol) in 3(2'-trimetilsililetinil-2-metil-anilin (168 mg, 0.871 mmol) refluktiramo 16 ur v 4 mL t-butil alkohola. Ohlajeno reakcijsko zmes razredčimo s 5 mL etil etra in filtriramo, da dobimo trdno snov (6,7-dietoksi-kinazolin-4-il)-(3-(2'trimetilsilil-etinil)-2-metil-fenil)-amin hidroklorid, ki ga speremo z 10 mL etil etra in osušimo pri 70°C. To reagiramo z 2 mL metanola, ki vsebuje kapljico vode in 100 mg kalijevega karbonata 0.5 ure. Heterogeno reakcijsko zmes filtriramo skozi Celite in vakumsko uparimo do ostanka, ki ga raztopimo v prebitku IN HC1 v metanolu, oborimo z etil etrom, filtriramo in osušimo pri 70°C. Dobimo 160 mg (75%) produkta s Ttal= 258-259.5°C.
PRIMER 44 (3-etinil-fenil)-(6-metil-kinazolin-4-il) amin hidroklorid
6-metil-kinazolin-4-on (350 mg, 2.18 mmol) dodamo suspenziji polimerno nanesenega trifenilfosfina (Fluka,
3.63 g 3 mmol P/g smole; 10.9 mmol) v zmesi Ccl4 (3.35 g, 21.80 mmol) in 1,2 dikloroetan (10 mL). Zmes segrevamo pri 60°C 2 uri, polimer odstranimo s filtracijo in speremo z dikloroetanom. Filtrate zberemo v epruveti z 3-etinilanilinom (0.644 g, 2.18 mmol) in koncentriramo do 5 mL z evaporacijo. Po 4 urah refluktiranja v dušikovi atmosferi, ki mu sledi ohlajanje na 20°C, glavni produkt zberemo s filtracijo (551 mg, 86%; Ttal256-257 °C; LC-MS:260 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 4.41 min.).
PRIMER 45
2-{2-[4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metoksietoksi)kinazolin-7-iloksi]-etilsulfanil}propionske kisline amonijeva sol
Glavni produkt primera 34(150 mg, 0.34 mmol)dodamo raztopini tiomlečne kisline (100 pL, 1.14 mmol) in KOH (150 mg, 2.7 mmol) v razplinjeni DMF (5 mL)/H20 (0.5 mL) . Reakcijsko zmes mešamo pri 50°C v dušikovi atmosferi 72 ur in ohladimo na sobno temperaturo. Z ocetno kislino prilagodimo pH raztopine na približno 4.0 in nato porazdelimo med CHC13 in nasičeno vodno raztopino NaHCO3. Organske ekstrakte speremo s solno raztopino, osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Surov produkt očistimo s preparativno RP18 HPLC z gradient.no elucijo od 15 do 100% CH3CN/pH 4.5, 50 mM amonijevega acetata, ki mu sledi liofilizacija primerne čiste frakcije, da dobimo glavni produkt. (28 mg, 18%; TTAL95-103oC; LC-MS:468 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 3.57 min.).
PRIMER 46 {2-[4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metoksietoksi)-kinazolin-7-iloksi]-etilsulfanil }ocetne kisline amonijeva sol
Glavni produkt pripravimo iz glavnega produkta primera 34 in merkaptoocetne kisline po metodi opisani v primeru 45.(3%; LC-MS:454 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 3.37 min.).
PRIMER 47
4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metoksietoksi)-kinazolin-7-ol
Ta produkt izoliramo kot bolj lipofilni produkt (z preparativno RP18 HPLC) pri reakciji, ki jo uporabljamo za pridobitev glavnega produkta primera 46 (5%; LC-MS:336 (MH+); anal.RP18-HPLC RT: 3.60 min.).
PRIMER 48 (3-etinil-fenil)-[7-(2-metoksi-etoksi) -6-viniloksi-kinazolin-4-il] in [6-(2-etoksi-etoksi)-7-(2-metoksi-etoksi) kinazolin-4-il]-(3-etinil-fenil)-amin hidroklorid
Glavni produkt primera 30 (107 mg, 0.254 mmol) reagiramo z natrijevim etoksidom (0.582 mmol) v etanolu (3 mL) pod refluksom 24 ur. Topilo vakuumsko odstranimo in produkt izoliramo s tenkoplastno hitro kromatografijo na silikagelu z 10% acetonom/CH2Cl2, da dobimo 30 mg 6-viniloksi produkta (33%; TTAL113-114 °C; LC-MS:362 (MH+) ; anal. RP18-HPLC RT: 4.35 min.). 6-(2-etoksi-etoksi) derivat eluiramo kot bolj polarni produkt (45 mg) in ga pretvorimo v klorid po postopku opisanem v primeru 28 (43%; TTAL220-225°C; LC-MS:408 (MH+); anal.RP18-HPLC RT: 4.35 min.).
PRIMER 49
4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-metoksietoksi) -kinazolin-6-ol hidroklorid (3-etinil-fenil)-[7-(2-metoksi-etoksi)-6-viniloksikinazolin-4-il]-amin (20 mg; iz primera 48) hidroliziramo z 6M Hcl/metanolu (30:70; 3 mL) pri 50°C 5 dni. Raztopino koncentriramo v vakuumu in ostanek porazdelimo med CHC13 in nasičeno vodno raztopino NaHC03 pri pH približno 7. Organske ekstrakte speremo s solno raztopino, osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu ter tako dobimo glavni produkt v obliki proste baze (15 mg). Pretvorimo jo v kloridno sol po postopku opisanem v primeru 28 (ttal135150°C; LC-MS:336 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 3.77 min.).
PRIMER 50
1-{2- [4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metoksietoksi) -kinazolin-7-iloksi]-etil}lH-piridin-4-on hidroklorid
NaH (30 mg 60% mineralnega olja, 0.77 mmol) dodamo brezvodnemu DMF (2.0 mL) in pirid-4-οη (97 mg, 0.83 mmol). Zmes mešamo 40 minut pri 22°C, dokler se ne raztopijo vse trdne spojine in preneha izhajati H2.Glavni produkt primera 34 (120 mg, 0.28 mmol) in t-butilamonijev jodid (15 mg) dodamo reakcijski zmesi in mešamo 7 dni pri 22°C v dušikovi atmosferi.Dodatni pirid-4-οη (79 mg) in NaH (30 mg 60%) raztopimo v DMF (2mL) in to raztopino dodamo reakcijski zmesi. Po nadaljnih 4 dnevih mešanja zmes porazdelimo med CHC13 in solno raztopino. Organske ekstrakte osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu. Tako dobimo glavni produkt, ki ga očistimo z tenkoplastno kromatografijo na silikagelu z 10% metanolom/CH2Cl2, da dobimo 65 mg proste baze, ki jo po postopku opisanem v primeru 28 pretvorimo v mono-hidrokloridno sol (66 mg, ttal240-248°C; LC-MS:457 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 3.23 min.).
PRIMER 51
1-{2-[4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-metoksietoksi) -kinazolin-6-iloksi]-etil}lH-piridin-4-on hidroklorid
Produkt v obliki proste baze pripravimo iz glavnega produkta primera 30 kot natrijevo sol piridin-4-ona, kot je opisano v primeru 50. Prosto bazo izoliramo z tenkoplastno kromatografijo z 15% metanolom/CHCl3 in jo pretvorimo v naslovni produkt po postopku opisanem v primeru 28 (32%,tol155-168°C; LC-MS:457 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 3.45 min.).
PRIMER 52 (3-etinil-fenil)-(6-metoksi-kinazolin4-il)-amin hidroklorid mM raztopina 6-metoksi-3H-kinazolin-4-ona in 1,2dikloroetan dodamo polimerno nanesenemu trifenilfosfinu (Fluka, okrog 3 mmol P/g smole; 2.5 mmol ekv.) in Ccl4 ( 100 rnol ekv.). Zmes segrevamo s stresanjem pri 60°C 21 ur, ohladimo na 22°C in dodamo 30 mM raztopine 3-etinilanilina (1.5 mla ekv.) v t-butanolu. Dobljeno zmes segrevamo med stresanjem pri 60°C 18 ur in nato ohladimo na 22°C. Polimer odfiltriramo in dvakrat speremo z metanolom. Ta metanol dodamo filtratom in raztopino koncentriramo v vakuumu ter tako dobimo glavni produkt (73%; LC-MS:276 (MH+) ; anal.RP18HPLC RT: 5,82 min.). Za te primere je analitični RP18-HPLC sistem sestavljen iz Waters 717™ autosampler, Waters 996 Photodiode Array Detector™, Waters 600™ sistem za dotok štirih topil, nadzira pa ga Millennium™ programska oprema. Alikvote vzorcev kromatografiramo z uporabo linearnega gradienta od 0 do 100% acetonitrila v 0.2 M acetatnem pufru (ρΗ 4.5) v 10 minutah, s pretokom 3 mL/min z uporabo Perkin-Elmer Pecosphere™ (3 mm X 3 cm) C18 kolono.
Spojine primerov 53-94 in njihove hidrokloride pripravimo po podobnem postopku kot tega v primeru 52, iz primernega 3H-kinazolin-4-on derivata in 3-et.inil-anilina:
PRIMER PRODUKT % DONOSA LC-MS (MH+) HPLC RT (mins
53 (6-kloro-kinazolin-4- il)-(3-etinil-fenil)- amin 60 280,282 6.44
54 [7-kloro-6-(2,5-dikloro- fenilsulfanil)- kinazolin-4-il]-(3- etinil-fenil)-amin 51 456, 458 8.74
55 7-kloro-4-(3-etinil- fenil-amino)kinazolin-6- karbonitril 12 305,307 6.51
56 (6-bromo-7-(4-kloro- fenoksi)-kinazolin-4- i1]- (3-etinil-fenil)- amin 28 450,452 8.05
57 [6-(4-bromo- benzilsultanil)- kinazolin-4-il]-{3- etinil-fenil)-amin 50 446, 448 7.99
58 (7-bromo-6- metilsulfanil-kinazolin- 4-il)-(3-etinil-fenil)- amin 46 370,372 6.99
59 {7-kloro-6-[4-(4-kloro- 82 514,516 9.4 5
fenilsulfanil)-fenoksi]kinazolin-4-il}—(3— etinil-fenil)-amin (3-etinil-fenil)-(7fenil-sulfanilkinazolin-4-il)-amin (3-etinil-fenil)-(6jodo-kinazolin-4-il)amin (3-etinil-fenil)-(6trifluorometilkinazolin-4-il)-amin [7-kloro-6-(4-klorofenoksi)-kinazolin-4il]- (3-etinil-fenil)amin [7-kloro-6-(4-klorofenilsulfanil)kinazolin-4-il]-(3etinil-fenil)-amin [7-kloro-6-(4-metoksifenoksi)-kinazolin-4il]-(3-etinil-fenil)amin [7-kloro-6-(4-fluorofenoksi)-kinazolin-4il]-(3-et.inil-fenil)~ amin [ 6-(4-kloro-fenoksi)kinazolin-4-il]-(3etinil-fenil)-amin 7-bromo-4-fluoro-(3etinil-fenilamino)kinazolin-6-sulfonska kislina (6-bromo-7-kloro88 354
372
314
406,408
422,424
402,404
390
372,374
431,433
358,360
7.40
6.81
6.73
8.06
8.45
7.55
7.61
6.44 kinazolin-4-il)-(3etinil-fenil)-amin 4- (3-etinil-fenilamino)kinazolin-6-karbonitril [6-(4-bromofenilsulfanil)-7-klorokinazolin-4-il)- (3etinil-fenil)-amin {6-[2-(4-bromo-fenoksi)etilsulfanil]-kinazolin4-il}-(3-etinil-fenil)amin
4- [7-kloro-4-(3-etinilfenilamino)-kinazolin-6ilsulfanil-metil)benzonitril [7-kloro-6-(3-klorofenoksi)-kinazolin-4-il(3-etinil-fenil)-amin [ 6-(3-bromo-fenoksi)-7kloro-kinazolin-4-il](3-etinii-fenil)-amin (7-kloro-6-fenoksikinazolin-i-ilJ-iSetinil-fenil)-amin (7-kloro-6-(4metilsulfanil-fenoksi)kinazolin-4-il]-(3etinil-fenil)-amin [7-kloro-6-(4metansulfonil-fenoksi)kinazolin-4-il]-(3etinil-fenil)-amin (7-kloro-6-p-toliloksikinazolin-4-il)-(3etinil-fenil)-amin
271
466, 468
476,478
427,429
406,408
450,452
372,374
418,420
450,452
386,388
5.84
8.56
8.11
7.56
8,10
8.22
7.59
8.02
6.73
7.95 (3-etinil-fenil) -[6-(4fenoksi-fenoksi)kinazolin-4-ϋ]-amin (7-kloro-6fenilsulfanil-kinazolin4-il) -(3-etinil-fenil)amin [6-(3-kloro-fenoksi)kinazolin-4-ilj-(3etinil-fenil)-amin [6-(3,5-diklorofenoksi)-kinazolin-4il]-(3-etinil-fenil)amin [6-(2-kloro-fenoksi)kinazolin-4-il]-(3etinil-fenil)-amin (7-kloro-6metansulfonil-kinazolin4-il)-(3-etinil-fenil)amin [ 6-(3,4-diklorofenoksi)-kinazolin-4i1]-(3-etinil-fenil)amin [6-(4-bromo-fenoksi)kinazolin-4-il]-(3etinil-fenil)-amin [6-(4-kloro-2-metilfenoksi)-kinazolin-4il]-(3-etinil-fenil)arnin [7-kloro-4-(3-etinilfenilamino)-kinazolin-6ilsulfanil]-acetonitril
430
388,390
372,374
406,408
372,374
358,360
406,408
416,418
386,388
351
8.29
7.96
7.71
8.30
7.38
5.74
8.14
7.81
8.02
6.44 [6-alilsulfanilkinazolin-4-il]-(3etini 1-fenil)-amin (7-kloro-6propilsulfanilkinazolin-4-il)-(3etinil-fenil)-amin (7-kloro-6metilsulfanil-kinazolin4-il]-(3-etinil-fenil)amin [7-kloro-6-(2-metilsulfanil-etilsulfanil)kinazolin-4-il]-(3etinil-fenil)-amin (6-kloro-7-metoksikinazolin-4-il)- (3etinil-fenil)-amin
318 6.93
354,356 7.79
326,328 6.94
386,388 7.56
310,312 6.65 ** [7-kloro-4-(3-etinil-fenilamino)-kinazolin-6ilsulfanil]-acetonitril dobimo iz 2-(7-kloro-4-okso-3,4dihidro-kinazolin-6-ilsulfanil)-acetamid pod temi pogoji.
PRIMER 95 (6,7-dibutoksi-kinazolin-4-il)-(3-etinil -fenil)-amin hidroklorid
6,7-dibutoksikinazolin-4-on (105 mg, 0.362 mmol), trifenilfosfin (208 mg, 0.796 mmol) in 5 mL ogljikovega tetraklorida refluktiramo 16 ur. Topilo vakurnsko odparimo in ostanek raztopimo v 3 mL izopropanola in 3-etinilanilinu (47 mg, 0.398 mmol) in segrevamo na refluksu 3 ure.
Ohlajeno reakcijsko zmes filtriramo, da dobimo glavni produkt, ki ga speremo z 10 mL izopropanola in sušimo pri 70°C. Dobimo 92 mg (60%) čistega trdnega produkta s Ttal= 247-248°C.
PRIMER 96 (6,7-diisopropoksi-kinazolin-4-il)- (3-etinil -fenil)-amin hidroklorid
6,7-diizopropoksikinazolin-4-on (55 mg, 0.210 mmol), trifenilfosfin (121 mg, 0.462 mmol) in 3 mL ogljikovega tetraklorida refluktiramo 16 ur. Topilo vakumsko odparimo in ostanek raztopimo v 3 mL izopropanola in 3-etinilanilinu (30 mg, 0.257 mmol) in segrevamo na refluksu 3 ure.
Ohlajeno reakcijsko zmes vakumsko evaporiramo, da dobimo glavni produkt, ki ga kolonsko kromatografijo na silikagelu spirano z 5% acetonom v metilen kloridu, ki vsebuje 0.25% trietilamina. Frakcije, ki vsebujejo čisti produkt koncentriramo v vakuumu do trdnega in nato raztopimo v 2 mL IN HC1 v metanolu, oborimo z etiletrom, filtriramo in osušimo v vakuumu pri 70°C. Dobimo 140 mg (75%) čistega trdnega produkta s Ttal= 241-242°C.
PRIMER 97 (6-kloro-7-(2-metoksietilsulfanil)-kinazolin -4-il) - (3-etinil-fenil) -arnin hidroklorid
6-kloro-7-(2-metoksietilsulfanil)-kinazolin-4-on (200 mg, 0.739 mmol), trifenilfosfin (427 mg, 1.63 mmol) in 0.7 mL ogljikovega tetraklorida refluktiramo 4 ure v 4 mL 1,2dikloroetana. Topilo vakumsko odparimo in ostanek raztopimo v 4 mL izopropanola in 3-etinilanilinu (129 mg, 1.104 mmol) in segrevamo na refluksu 16 ur. Vročo reakcijsko zmes filtriramo, da izoliramo glavni produkt, ki ga kolonsko kromatografiramo na silikagelu, spiramo z 5% metanolom v kloroformu. Produkt koncentriramo v vakuumu do trdnega. Dobimo 23 mg (8.4%) čistega trdnega produkta s Ttal= 230232°C.
PRIMER 98 (6,7-bis-[2-metoksietoksi]-kinazolin4-il)-(3-etinil-2-metil-fenil)-amin
6,7-bis-[2-metoksietoksi]-4-kloro-kinazolin (90 mg, 0.288 mmol) in 3-(2'-trimetilsililetinil-2-metil-anilin (62 mg, 0.317 mmol) refluktiramo 16 ur v 4 mL t-butil alkohola. Ohlajeno reakcijsko zmes razredčimo z 1 mL izopropanola in filtriramo, da dobimo trden (6,7-bis-(metoksietoksi)kinazolin-4-il)-(3-(2'-trimetilsilil-etin-l-il)-2-metilfenil)-amin hidroklorid, ki ga speremo z 10 mL etra in osušimo pri 70 °C dobimo 70 mg produkta.
mg tega produkta reagiramo z 3 mL metanola, ki vsebuje kapljico vode in 50 mg kalijevega karbonata 0.5 ure. Heterogeno reakcijsko zmes filtriramo skozi Celite in vakumsko uparimo do ostanka, ki ga osušimo pri 70°C. Dobimo 38 mg (75%) produkta s Ttal= 232°C.
PRIMER 99 (6,7-bis-[2-metoksietoksi]-kinazolin4-il)-(3-etinil-5'-fluoro-fenil)-amin hidroklorid
6,7-bis-[2-metoksietoksi]-4-kloro-kinazolin (90 mg, 0.288 mmol) in 3-(2'-trimetilsililetinil-5-fluoro-anilin (69 mg, 0.317 mmol) refluktiramo 5 ur v 3 mL t-butil alkohola. Ohlajeno reakcijsko zmes razredčimo z 2 mL izopropanola in filtriramo, da dobimo trden (6,7-bis-(metoksietoksi)kinazolin-4-il)-(3-(2'-trimetilsilil-etin-l-il)-2-metilfenil)-amin hidroklorid, ki ga speremo z 10 mL etra in osušimo pri 70 °C dobimo 131 mg produkta.
Produkt reagiramo z 3 mL metanola, ki vsebuje kapljico vode in 35 mg kalijevega karbonata 0.5 ure pri sobni temperaturi. Reakcijski zmesi pred filtriranjem prilagodimo pH na 2.5 z IN HCl in osušimo pri 70°C. Dobimo 92 mg (78%) produkta s Ttal= 249-250°C.
PRIMER 100 (7-propilsulfanil-kinazolin-4-il)(3-etinil-fenil)-amin hidroklorid
7-propilsulfanil-kinazolin-4-on (300 mg, 1.36 mmol), trifenilfosfin (785 mg, 2.99 mmol), 5 mL kloroforma in 1.31 mL ogljikovega tetraklorida refluktiramo 16 ur. Topilo vakumsko odparimo in ostanek raztopimo v 5 mL izopropanola in 3-etinilanilinu (175 mg, 1.49 mmol) in segrevamo na refluksu 3 ure. Ohlajeno reakcijsko zmes vakumsko evaporiramo, da dobimo glavni produkt, ki ga očistimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu spirano z 10% metanolom v kloroformu. Frakcije, ki vsebujejo čisti produkt, kot prosti amin, koncentriramo v vakuumu do trdnega in nato raztopimo v 3 mL IN HCl v metanolu. Raztopino evaporiramo do ostanka, ki ga trituriramo z 4 mL vročega izopropanola, ohladimo in filtriramo ter osušimo v vakuumu pri 70°C. Dobimo 293 mg (55%) čistega trdnega produkta s Ttal= 229-230°C.
PRIMER 101 [7-(2-metoksietilsulfanil-kinazolin-4-il)(3-etinil-fenil)-amin hidroklorid
Enako kot v primeru 42 pripravimo glavni produkt iz [7(2-metoksietoksisulfanil-kinazolin-4-on (200 mg, 2.03 mmol), trifenilfosfin (533 mg, 2.03 mmol) in 3 mL ogljikovega tetraklorida. Dobimo 233 mg (74%) produkta s Ttal= 208-2 09 °C.
PRIMER 102 (7-kloro-6-nitro-kinazolin-4-il)(3-etinil-fenil)-amin hidroklorid
7-kloro-6-nitro-kinazolin-4-on (1.002 g, 4.44 mmol), fosforjev oksiklorid (11.5 g, 7.51 mmol) in fosforjev pentaklorid (1.62 g, 7.74 mmol) refluktiramo 2 uri in reakcijsko zmes koncentriramo do ostanka, ki ga trituriramo s toluenom in nato še s kloroformom. Po sušenju dobimo surov 4,7-dikloro-6-nitro-kinazolin, ki ga raztopimo v 35 mL izopropanola in 3-etinilanilina (639 mg, 5.45 mmol) in refluktiramo 3 ure. Ohlajeno reakcijsko zmes filtriramo, da dobimo trden glavni produkt, ki ga speremo z 10 mL izopropanola in osušimo pri 70°C. Produkta je 1.055 g (66%) s Ttai= 230.8-232.6°C.
PRIMER 103 (6-amino-7-kloro-kinazolin-4-il)(3-etinil-fenil)-amin hidroklorid (7-kloro-6-nitro-kinazolin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amin hidroklorid (166 mg, 0.295 mmol) in natrijev ditionit (207 mg, 1.19 mmol) mešamo z 1.5 mL mravljične kisline 4 ure pri sobni temperaturi. Reakcijski zmesi dodamo 45 mL metanola in pustimo stati 16 ur pri sobni temperaturi. Nastalo oborino prefiltriramo in trituriramo z 3% natrijevim bikarbonatom 0.5 ure in refiltriramo. Oborino raztopimo v 20 mL IN HC1 v metanolu in oborimo z 200 mL etiletra. To filtriramo, osušimo in dobimo 72 mg (83%) produkta s Ttai= 260-265°C.
PRIMER 104 (3-etinil-fenil) - (7-metoksi-6-nit.rokinazolin-4-il)-amin (7-kloro-6-nitro-kinazolin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amin hidroklorid (100 mg, 0.306 mmol) in suh natrijev metoksid (120 mg, 2.22 mmol) mešamo v 2 mL suhega 2-metilpirolidin1-ona 8 ur pri 30°C. Ohlajeni reakcijski zmesi dodamo 0.93 mL 3N in 1 mL vode. zmes razredčimo z 60 mL vode in dvakrat ekstrahiramo z 60 mL etil acetata. Združene organske dele speremo trikrat s 50 mL vode in 50 mL solne raztopine, osušimo z magnezijevim sulfatom, filtriramo in vakuumsko evaporiramo do ostanka. Dobimo 80 mg (82%) produkta s Ttai= 213-218°C.
PRIMER 105 {2—[4—(3-etinil-fenilamino)-7-(2-metoksietoksi) -kinazolin-6-iloksi]-etilsulfanil}ocetne kisline amonijeva sol
Glavni produkt pripravimo iz glavnega produkta primera 30 in merkaptoocetne kisline pri 22°C v 10 dneh, po metodi opisani v primeru 45.(16%; Ttai= 98-113°C; LC-MS:454 (MH+) ; anal.RP18-HPLC RT: 3.24 min).
PRIPRAVA 1
6,7-bis(2-metoksi-etoksi)-kinazolon
Zmesi etil 3,4-dihidroksibenzoata (36.4 g, 0.200 mol), K2CO3 (60.8 g, 0.44 mol) in t-butilamonijevega jodida (750 mg) v razplinjenem acetonu (400 mL) dodamo 2-bromoetil metil eter (69.5 g, 47 mL). Zmes mešamo v dušikovi atmosferi pod refluksom 64 ur. Zmesi dodamo po 0.5 ure 600 mL etra pri 20°C in nastalo oborino odstranimo s filtracijo. Filtrate koncentriramo v vakuumu da trdnega ostanka, ki ga trituriramo 30 min z heksanom (500 mL). Belo oborino etil 3,4-bis(2-metoksi-etoksi)benzoata pa filtriramo in sušimo ter tako dobimo 55.5 g (93%) produkta s Ttai= 50-51°C. Del tega produkta (45.7 g, 0.158 mol) v ocetni kislini (150 mL) reagiramo z dodajanjem po kapljicah 40 mL cone. HNO3 pri 5°C in raztopino mešamo 24 ur ter jo nato zlijemo v 1.6 L mrzle H20. Zmes ekstrahiramo z etil acetatom (1.1 L) in organsko fazo speremo trikrat z 200 mL vode in solne raztopine, osušimo nad Na2SO4, filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo etil 4,5-bis-(2-metoksi63 etoksi)-2-nitro-benzoat (54.3 g) v obliki rjavega olja. Ta nitro produkt (52.0 g. 0.15 mol) raztopimo v etanolu (1000 mL), ki vsebuje 1 ekvivalent HC1 (naredimo v etanolu ob predhodnem dodatku 11 mL acetil klorida), dodamo še PtO2*H2O (1.0 g) in zmes hidrogeniramo pod 310.5 kPa 6 ur. Katalizator odstranimo s filtracijo skozi Celite in filtrat koncentriramo v vakumu do trdnega ostanka, ki ga raztopimo v 400 mL etra. Trdno, belo hidrokloridno sol etil-2-amino4,5-bis-(2-rnetoksi-etoksi) benzoata filtriramo in sušimo v vakuumu ter dobimo 44.7 g (88%) produkta. Del (42 g, 0.12 mola) in amonijev formiat (7.6g, 0.12 mol) raztopimo v formamidu (63 mL) in raztopino med mešanjem segrevamo pri 160-165°C v dušikovi atmosferi 3 ure. Dodamo 200 mL vode in po ohladitvi s filtracijo odstranimo surov produkt, ga speremo z vodo in vakumsko osušimo. Filtrat ekstrahiramo petkrat z CHC13 in združene organske ekstrakte speremo s solno raztopino, osušimo nad Na2SO4 in vakuumsko koncentriramo. Ostanek zmešamo s surovim kinazolonom, trituriramo v vročem acetonitrilu (250 mL) 30 minut, ohladimo na 20°C in obdelamo z etrom (250 mL). Po ohladitvi na 4°C belo trdno snov odfiltriramo in vakumsko osušimo. Dobimo 30.4 g (86%) produkta (GC-MS m/z 294(M+)).
PRIPRAVA 2
4-kloro-6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin
6,7-bis(2-metoksi-etoksi)-kinazolonu (priprava 1, 500 mg,
1.7 mmol) v CHC13 (10 mL) , ki vsebuje kapljico DMF dodamo oksalilklorid (490 pL, 5.6 mmol) v nekaj delih v petminutnem intervalu. Ko se pojavi penjenje raztopino refluktiramo 1.5 ure. Topilo vakumsko odstranimo in ostanek raztopimo v 1,2-dikloroetanu (20 rnL) in dvakrat speremo z 80 mL nasičene vodne raztopine Na2CO3. Organske faze osušimo nad Na2SO4, vakumsko koncentriramo, da dobimo trden glavni produkt (520 mg, 92%; Ttai^ 108-109°C.
PRIPRAVA 3
4-kloro-6,7-bis-(2-kloro-etoksi)-kinazolin, 4kloro-6-(2-kloro-etoksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin, 4kloro-6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin in 4-kloro-7-(2kloro-etoksi)-6-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin
6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-kinazolon (5.4 g, 18.3 mmol, priprava 1) in piridin (3.0 mL, 37 mmol)segrevame pod refluksom v 22 mL POC13 v dušikovi atmosferi 2.5 ure. Sledi vakumska koncentracija zmesi pri 60 °C do ostanka, ki ga raztopimo v CHC13 (150 mL) in raztopino previdno, med mešanjem dodamo k mrzli nasičeni raztopini NaHCO3 (100 mL) . Ko dodamo vse mešamo še 10 minut, nato ločimo organsko fazo, speremo z solno raztopino, osušimo nad Na2SO4 in vakumsko koncentriramo. Ostanek tenkoplastno kromatografiramo na silikagelu z gradientno elucijo od 20 do 60% etil acetat/heksan, da dobimo 3.41 g 4-kloro-6,7bis-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin, 234 mg 4-kloro-6-(2kloro-etoksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin, 330 mg 4kloro-6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin in 532 mg 4kloro-7-(2-kloro-etoksi)-6-(2-metoksi-etoksi)-kinazolina.

Claims (19)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina s formulo in njene farmacevtsko sprejemljive soli ter predhodnice zdravil, značilna po tem, da je m je 1, 2 ali 3 vsak R1 je neodvisni hidrogen, halo, hidroksi, amino, hidroksiamino, karboksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, nitro, gvanidino, ureido, karbamoil, ciano, trifluorometil, (R6)2Nkarbonil in fenil-W-alkil, kjer je W enojna vez, 0, S ali NH;
    ali, da je vsak R1 samostojno izbran med ciano- (C1-C4) alkil in R9, kjer je R9 izbran iz skupin, ki jih sestavljajo R5, R50, (R6)2N, R7C(=0), R5ONH, A in R5Y; R5 je (C1-C4) alkil; R6 je hidrogen ali R5, kjer so vsi R5 enaki ali pa različni; R7 je R5, R50 ali (R6)2N; A izberemo med piperidino-, morfolino, pirolidino in 4-R6 piperazin-l-il, imidazol-l-il, 4-piridon-l-il, karboksi-(C1-C4)-alkil, fenoksi, fenil, fenilsulfanil, (C2-C4)-alkenil, (R6) 2-N-karbonil-(C1-C4)alkil; in Y izberemo med S, SO, S02; alkilni deleži v (R°)2N so lanko subsrituirni s halo ali R9, pri čemer je R9 definiran zgoraj in alkilna deleža R5 in R50 sta lahko substituirana s halo, R60 ali R9' kjer sta R6 in R9 definirana kot zgoraj, in kjer so dobljene skupine lahko substituirane s halo ali R9 pod pogojem, da se dušikov, kisikov, žveplov ali kateri drug heteroatom ne morejo vezati na isti ogljikov atom ter, da lahko R1 vsebuje največ tri R9 enote;
    ali, da je vsak R1 je neodvisno izbran med R5-sulfonamino, ftalimido-(Ci~C4)-alkilsulfonamino, benzamido, benzensulfonamino, 3-fenilureido, 2-oksopirolidin-l-il,
  2. 2, 5-dioksopirolidin-l-il in R10- (C2-C4) -alkilamino, kjer je R10 izbran med halo, R60, (C2-C4)-alkanoiloksi, R7C(=O) in (R6)2N; in kjer lahko benzamido, benzensulfonamino, fenil, fenoksi, anilino ali fenilsulfanil substituent v R1 nosi še enega ali dva halogena, (C1-C4)alkil, ciano, metansulfonil ali (Ci-C4)-alkoksi substituente;
    ali da katerakoli dva R1 vzeta skupaj z ogljikoma, na katera sta vezana, vsebujeta 5-8 členi obroč z vsaj enim ali dvema heteroatomoma, ki so lahko kisik, žveplo ali dušik, kjer so alkilne skupine ali alkilni del v alkoksi ali alkilamino skupini ravne verige ali, če vsebujejo vsaj tri ogljikove atome, razvejane ali ciklične;
    R2 je izbran izmed H in neobvezno substituiranim(Ci-C6) alkilom;
    n je 1 ali 2 in vsak R3 je neodvisno izbran izmed H, neobvezno substituiranim (Ci~C6)-alkilom, neobvezno substituiranim amino, halo, hidroksi, neobvezno substituirani hidroksi;
    R4 je azido ali Ru-etinil, kjer je R11 hidrogen, neobvezno substituiran (Ci-Ce)alkil, kjer so substituenti izbrani iz skupine, ki obsega hidrogen, amino, hidroksi, Rs0, R^H in (R5)2N.
    2. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je R2 vodik in R4 je Ru-etinil, kjer je R11 izbran med hidrogen, neobvezno substituiranim (Ci-C4)alkilom in so substituenti izbrani med vodikom, amino, hidroksi, R50, R5NH in (R5)2N.
  3. 3. Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je m 1 ali 2, R1 pa je neodvisno izbran med hidrogen, hidroksi, amino, hidroksiamino, karboksi, nitro, karbamoil, ureido,R5 pa lahko substituiramo z halo, R60, HOC(=O), (R6)2NC(=O), A in (R6)2N;
    R50 je lahko substituiran z halo, R60, (C2-C4)alkanoiloksi, HOC(=O), (R6) 2N, A, fenil;
    R*NH, (R5)2N, R5NH2, (R5)2NH, R^HCt-O), (R5)2NC(=O), R5S, fenil-(C2-C4)-alkoksi, R120, kjer je R12 HK, K pa je (C2-C4) alkil, lahko substituiran z halo, R60, (C2-C4)- alkanoiloksi, HOC(=O), A in (R6)2N, R6OKO, R6OKNH, CN in fenil; R5NH je lahko substituiran halo, (C2-C4) -alkanoiloksi, R60, R7C(=O), (R6)2N, A, R6OKO, R6OKNH, C6H5Y, CN;
    (R6)2N(C=O), R5ONH, R5S, (Ci-C4) -alkilsulfonilamino, ftalimido-(Ci~C4)-alkilsulfonilamino, 3-fenilureido, 2oksopirolidin-l-il, 2,5-dioksopirolidin-l-il, halo-(C2-C4)alkanoilamino, hidroksi-(C2-C4)-alkanoilamino, (C2-C4)alkanoiloksi- (C2-C4) -alkanoilamino, (Ci-C4) -alkoksi- (C2_C4) alkanoilamino, karboksi-(C2-C4)-alkanoilamino, (Ci-C4)alkoksikarbonil- (C2-C4) -alkanoilamino, karbamoil- (C2-C4) alkanoilamino, N- (Ci~C4) -alkilkarbamoil- (C2-C4) alkanoilamino, N,N-di-[ (Ci~C4) -alkil] karbamoil- (C2_C4) alkanoilamino, amino-(C2-C4)-alkanoilamino, (Ci~C4)-alkilamino- (C2-C4) -alkanoilamino, di- (Ci~C4) -alkil-amino- (C2-C4) alkanoilamino, kjer imajo fenilni, fenoksi ali anilino substituenti v R1 lahko enega ali dva halogena, (Ci-C4)-alkil ali (Ci~C4)-alkoksi substituente, katerakoli dva R1 povezana preko ogljika tvorita 5-8 členi obroč, z vsaj enim ali dvema heteroatomoma kisika, žvepla ali dušika in kjer so alkilne skupine ali alkilni del alkoksi ali alkilamino skupine v obliki ravne verige ali, če vsebuje vsaj tri ogljikove atome ciklične ali razvejane;
    vsak R3 je neodvisno izbran med hidrogen, metil, etil, amino, halo in hidroksi;
    R4 je Ru-etinil, pri čemer je R11 vodik.
  4. 4. Spojina po zahtevku 3, značilna po tem, da je R1 neodvisno izbran med hidrogen, hidroksi, amino, hidroksiamino, nitro, karbamoil, ureido; R5 je lahko substituiran s halo, R60,
    HOC(=O), H2NC (=0) ;
    R50 je lahko substituiran s halo, R60, (C2-C4) -alkanoiloksi, HOC(=0), (R6)2N, A, fenil;
    R5NH, (R5)2N, RsNH2, (R5)2NH, R5NHC(=O), (R5)2NC(=O), R5S, fenil(C2-C4)-alkoksi in kjer lahko omenjeni fenilni substituent v R1 nosi enega ali dva halogena, R5 ali R50 substituenta; ali katerakoli dva R1 vzeta skupaj z ogljiki na katere sta vezana obsegata 5-8 členi obroč, z vsaj enim ali dvema heteroatomoma kisika, žvepla ali dušika; in kjer so lahko alkilne skupine in alkilni del alkoksi ali alkilamino skupin, v obliki ravne verige ali pa so lahko, če vsebujejo vsaj tri ogljikove atome ciklične ali razvejane.
  5. 5. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je R2 vodik in da je R4 azido.
  6. 6. Spojina po zahtevku 5, značilna po tem, da je m 1 ali 2, R1 pa je neodvisno izbran med H, hidroksi, amino, hidroksiamino karboksi, nitro, karbamoil, ureido, R5 lahko substituiran s halo, R60, HOC(=O), (R6)2NC(=O), A in (R6)2N;
    R120, kjer je R12 HK, K pa je (C2-C4) alkil, lahko substituiran s halo, R60, (C2-C4)-alkanoiloksi, HOC(=O), A in (R6)2N, R6OKO,
    R6OKNH, CN in fenil; R5NH je lahko substituiran halo, (C2—C4)— alkanoiloksi, R60, R7C(=O), (R6)2N, A, R6OKO, R6OKNH, C6H5Y, CN;
    (R6)2NC=O), R5ONH, RsS, (C1-C4)-alkilsulfonilamino, ftalimido(C1-C4)-alkilsulfonilamino, 3-fenilureido, 2-oksopirolidin-l-il, 2,5-dioksopirolidin-l-il, halo-(C2-C4)-alkanoilamino, hidroksi(C2-C4) -alkanoilamino, (C2-C4) -alkanoiloksi- (C2-C4) -alkanoilamino (C1-C4) -alkoksi- (C2_C4) -alkanoilamino, karboksi- (C2-C4) alkanoilamino, (C1-C4) -alkoksikarbonil- (C2-C4) -alkanoilamino, karbamoil- (C2-C4) -alkanoilamino, N- (C1-C4) -alkilkarbamoil- (C2-C4) alkanoilamino, N, N-di- [ (C1-C4) -alkil] karbamoil- (C2-C4) alkanoilamino, amino-(C2-C4)-alkanoilamino, (C1-C4)-alkilamino- (C2-C4) -alkanoilamino, di- (C1-C4) -alkil-amino- (C2-C4) alkanoilamino, ki imajo fenil, fenoksi ali anilino substituenti v R1 lahko enega ali dva halogena, (C4-C4) -alkil ali (Ci-C4)-alkoksi substituente, katerakoli dva R1 vzeta skupaj z ogljikoma na katera sta vezana obsegata 5-8 členi obroč, z vsaj enim ali dvema heteroatomoma kisika, žvepla ali dušika; kjer so alkilne skupine ali alkilni del alkoksi ali alkilamino skupine v obliki ravne verige ali če vsebuje vsaj tri ogljikove atome v ciklični obliki ali razvejana;
    vsak R3 je neodvisno izbran med H, metil, etil, amino, halo in hidroksi.
  7. 7. Spojina po zahtevku 6, značilna po tem, da je vsak R1 neodvisno izbran med H, hidroksi, amino, hidroksiamino, nitro, karbamoil, ureido, R5 lahko substituirane s halo,
    R60, HOC(=O), H2NC(=O);
    R50 je lahko substituiran z halo, R60, (C2-C4)alkanoiloksi, HOC(=0), (R6)2N, A, fenil;
    R®NH, (R5)2N, R^Hz, (R5)2NH, R^HCf^O), (R5)2NC(=O), R5S, fenil-(C2-C4)-alkoksi in kjer lahko omenjeni fenilni substituent v R1 nosi enega ali dva halo, R5 ali R50 ali katerakoli dva R1 vzeta skupaj z ogljikovima atomoma na katera sta vezana obsegata 5-8 členi obroč, z vsaj enim ali dvema heteroatomoma kisika, žvepla ali dušika, alkilne skupine ali alkilni del pa je alkoksi ali alkilamino skupina v obliki ravne verige ali če vsebuje vsaj tri ogljikove atome ciklična ali razvejana.
  8. 8. Spojina po zahtevku 7 značilna po tem, da je R3halo in R1 hidrogen ali R50.
  9. 9. Spojina po zahtevku 8 značilna po tem, da je R5 metil.
  10. 10. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki obsega:
    (6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amin);
    (6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-[3-(3'-hidroksipropin-1il)fenil]-amin;
    (6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-[(3-(2'-(aminometil)etinil)fenil]-amin;
    [(3-etinilfenil)-(6-nitrokinazolin-4-il)-amin;
    (6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-(4-etinilfenil)-amin;
    (6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-(3-etinil-2-metilfenil)amin;
    (6-aminokinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amin; (3-etinilfenil)-(6-metansulfonilaminokinazolin-4-il)amin;
    (3-etinilfenil)-(6,7-metilendioksikinazolin-4-il)-amin; (6,7-dimetoksikinazolin-4-il)-(3-etinil-6-metilfenil)amin;
    (3-etinilfenil)-(7-nitrokinazolin-4-il)-amin; (3-etinilfenil)-[6-(4'-toluensulfonilamino)-kinazolin-4il]-amin;
    (3-etinilfenil)-{6-[2'-ftalimido-etan-1'-ilsulfonilamino]kinazolin-4-il}-amin;
    (3-etinilfenil)-(6-gvanidinokinazolin-4-il)-amin; (7-aminokinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amin; (3-etinilfenil)-(7-metoksikinazolin-4-il)-amin;
    (6-karbometoksikinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amin; (7-karbometoksikinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amin;
    [ 6,7-bis(2-metoksi-etoksi)kinazolin-4-il]-(3-etinilfenil )amin;
    (3-azidofenil)-(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)amin; (4-azidofenil)-(6,7-dimetoksikinazolin-4-il)amin; (3-azido-5-klorofenil)- (6,7-dimetoksikinazolin-4il)amin;
    (3-etinilfenil)-(6-metansulfonil-kinazolin-4-il)-amin;
    (6-etansulfanil-kinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)-amin;
    (6,7-dimetoksi-kinazolin-4-il)-(3-etinil-4-fluoro-fenil) amin;
    (6,7-dimetoksi-kinazolin-4-il)-[3-propin-l-il-fenil]amin;
    [6,7-bis(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4-il]-(5-etinil-2metil-fenil)-amin;
    [6,7-bis(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4-il]-(3-etinil-4fluoro-fenil)-amin;
    [6,7-bis(2-kloro-etoksi)-kinazolin-4-il]-(3-etinilfenil) -amin;
    [6,7-bis-(2-acetoksi-etoksi)kinazolin-4-il]-(3-etinilfenil )amin;
    [6-(2-kloro-etoksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4-il] (3-etinil-fenil)-amin;
    2-[4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-hidroksi-etoksi)kinazolin-6-iloksi]-etanol;
    [6-(2-acetoksi-etoksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4il]- (3-etinil-fenil)-amin;
    [7-(2-kloro-etoksi)-6-(2-metoksi-etoksi)kinazolin-4-il](3-etinil-fenil)-amin;
    [7- (2-acetoksi-etoksi)-6-(2-metoksi-etoksi)kinazolin-4il]- (3-etinil-fenil)-amin;
    2-[4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-hidroksi-etoksi)kinazolin-7-iloksi]-etanol;
    2-[4-(3-etinil-fenilamino)-7-(2-metoksi-etoksi)kinazolin-6-iloksi]-etanol ;
    2-[4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metoksi-etoksi)kinazolin-7-iloksi]-etanol;
    [6-(2-acetoksi-etoksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-4il]- (3-etinil-fenil)-amin;
    (3-etinil-fenil)-{6-(2-metoksi-etoksi)-7-(2-(4-metilpiperazin-l-il)-etoksi]-kinazolin-4-il}-amin;
    (3-etinil-fenil)-[7-(2-metoksi-etoksi)-6-(2-morfolin-4il) -etoksi) -kinazolin-4-il] -arnin;
    (6,7-dietoksikinazolin-l-il)-(3-etinilfenil)-amin;
    (6,7-dibutoksikinazolin-l-il)- (3-etinilfenil)-amin;
    (6, 7-diisopropoksikinazolin-l-il)-(3-etinilfenil)-amin;
    (6,7-dietoksikinazolin-l-il)-(3-etinil-2-metil-fenil)amin;
    [6, 7-bis (2-metoksi-etoksi) -kinazolin-1-ϋ] - (3-etinil-2metil-fenil)-amin;
    (3-etinil-fenil)-[6-(2-hidroksi-etoksi)-7-[2-metoksietoksi) kinazolin-l-il]-amin;
    [6, 7-bis(2-hidroksi-etoksi)-kinazolin-l-il]- (3-etini1-2metil-fenil)-amin; in
    2-[4-(3-etinil-fenilamino)-6-(2-metoksi-etoksi)kinazolin-7-iloksi]-etanol.
  11. 11. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki obsega (6,7-(dipropoksi-kinazolin-4-il)-(3-etinil-fenil)-amin; (6,7-(dietoksi-kinazolin-4-il)-(3-etinil-5-fluoro-fenil) amin;
    (6,7-(dietoksi-kinazolin-4-il)-(3-etinil-4-fluoro-fenil) amin;
    (6,7-(dietoksi-kinazolin-4-il)-(5-etinil-2-metil-fenil)amin;
    (6,7-(dietoksi-kinazolin-4-il)-(3-etinil-4-metil-fenil)amin;
    (6-aminometil-7-metoksi-kinazolin-4-il)-(3-etinil-fenil)amin;
    (6-aminometil-7-metoksi-kinazolin-4-il)-(3-etinilfenil)amin;
    (6-aminokarbonilmetil-7-metoksi-kinazolin-4-il)- (3etinilfenil)-amin;
    (6-aminokarboniletil-7-metoksi-kinazolin-4-il)-(3etinilfenil)-amin;
    (6-aminokarbonilmetil-7-etoksi-kinazolin-4-il)-(3etinilfenil)-amin;
    (6-aminokarboniletil-7-etoksi-kinazolin-4-il)-(3etinilfenil)-amin;
    (6-aminokarbonilmetil-7-izopropoksi-kinazolin-4-il)-(3etinilfenil)-amin;
    (6-aminokarbonilmetil-7-propoksi-kinazolin-4-il)-(3etinilfenil)-amin;
    (6-aminokarbonilmetil-7-metoksi-kinazolin-4-il)-(3etinilfenil)-amin;
    (6-aminokarboniletil-7-izopropoksi-kinazolin-4-il)-(3etinilfenil)-amin; in (6-aminokarboniletil-7-propoksi-kinazolin-4-il)-(3etinilfenil)-amin;
  12. 12. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki obsega:
    (6,7-dietoksikinazolin-l-il)-(3-etinilfenil)-amin;
    (3-etinilfenil)-[6-[2-hidroksi-etoksi)-7-(2-metoksietoksi )-kinazolin-l-il]-amin;
    [6,7-bis-(2-hidroksi-etoksi)-kinazolin-l-il]-(3etinilfenil)-amin;
    [6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-kinazolin-l-il]-(3etinilfenil)-amin;
    (6,7-dimetoksikinazolin-l-il)-(3-etinilfenil)-amin; (3-etinilfenil)-(β-metansulfonamino-kinazolin-l-il)-amin;
  13. 13. Postopek priprave spojine s formulo I
    I kjer je: m 1, 2 ali 3;
    vsak R1 je neodvisno hidrogen, halo, hidroksi, amino, hidroksiamino, karboksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, nitro, gvanidino, ureido, karbamoil, ciano, trifluorometil, (R6)2Nkarbonil in fenil-W-alkil, kjer je W izbran med enojno vezjo, 0, S in NH ali, pa je vsak R1 neodvisno ciano-(C1-C4) alkil in R9, kjer je R9 enak R5, R50, (R6)2N, R7C(=O), R50NH,
    A in R^; R5 je (C1-C4) alkil; R6 je hidrogen ali R5, kjer so vsi R5 enaki ali pa različni; R7 je R5, R50 ali (R6)2N; A izberemo med piperidino-, morfolino, pirolidino in 4-R6 piperazin-l-il, imidazol-l-il, 4-piridon-l-il, karboksi-(CiC4)-alkil, fenoksi, fenil, fenilsulfanil, (C2-C4)-alkenil, (R6) 2-N-karbonil-(C1-C4)-alkil; in Y izberemo med S, SO, S02; alkilni deleži v (R6)2N je lahko tudi substituiran s halo ali R9, pri čemer je R9 definiran zgoraj in alkilni deleži v R5 in R50 so lahko substituirajni s halo, R60 ali R9, pod pogojem, da se dušik, kisik, žveplo ali kateri drug heteroatom ne morejo vezati na isti ogljikov atom ter, da lahko R2 vsebuje največ tri R9 enote;
    vsak R1 je neodvisno izbran med R5-sulfonamino, ftalimido(C1-C4)-alkilsulfonamino, benzamido, benzensulfonamino, 3fenilureido, 2-oksopirolidin-l-il, 2,5-dioksopirolidin-l-il in R10- (C2--C4) -alkilamino, kjer je R10 izbran med halo,
    R60, (C2-C4)-alkanoiloksi, R7C(=O) in (R6)2N; in kjer lahko benzamido, benzensulfonamino, fenil, fenoksi, anilino ali fenilsulfanil substituent v R1 nosi še enega ali dva halogena, (Ci-C4) alkil, ciano, metansulfonil ali (C1-C4)alkoksi substituente;
    katerakoli dva R1 vzeta skupaj z ogljikoma na katera sta vezana obsegata 5-8 členi obroč z vsaj enim ali dvema heteroatomoma, ki so lahko kisik, žveplo ali dušik; in kjer so alkilne skupine ali alkilni del v alkoksi ali alkilamino skupini v ravni verigi ali, če vsebujejo vsaj 3 ogljikove atome, razvejane ali v ciklični obliki;
    R2 je hidrogen ali neobvezno substituiran (Ci~C6) alkil; n je 1 ali 2 in vsak R3 je neodvisno izbran med H, neobvezno substituiranim (Ci-C6) alkilom, neobvezno substituiranim amino, halo, hidroksi neobvezno substituiran hidroksi;
    R4 je azido ali Ru-etinil, kjer je R11 izbran med H, neobvezno substituiranim (Ci~C6)alkilom in so substituenti izbrani med H, amino, hidroksi, R50, R5NH in (R5)2N, značilen po tem, da obsega:
    a) obdelavo spojine s formulo kjer sta R1 in m definirana kot zgoraj, s CC14 in neobvezno substituiranim triarilfosfinom, lahko nanesenim na inertni polimer, s formulo Ar3P, kjer je vsak Ar lahko substituiran z (C6~Cio) arilno skupino in vsak izmed substituentov pa je neodvisno (Ci-C6) alkil in
    b) obdelavo produkta, iz koraka a) s spojino s formulo kjer so Rz, R3 in n definirani kot zgoraj in J je Y ali R4, kjer je R4 definiran zgoraj, pod pogojem, da moramo produkt b), kadar je J = Y še nadalje obdelati z alkini.
  14. 14. Postopek po zahtevku 13, značilen po tem, da je vsaka arilna skupina izbrana med fenil, naft-l-il in naft-2-il.
  15. 15. Postopek po zahtevku 14, značilen po tem, da je vsaka arilna skupina neodvisno substituirana z od 0 do maksimalnega števila (Ci-C6) alkilnih skupin.
  16. 16. Postopek po zahtevku 14, značilen po tem, da je vsak Ar fenil.
  17. 17. Postopek po zahtevku 13, značilen po tem, da je triarilfosfin nanesen na inerten polimer.
  18. 18. Postopek po zahtevku 17, značilen po tem, da je omenjeni polimer divinilbenzen križno povezan polimer stirena.
  19. 19. Farmacevtski sestavek za zdravljenje hiperproliferativnih bolezni pri sesalcih, značilen po tem, da vsebuje terapevtsko učinkovito količino spojine po zahtevku I in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
SI9600102A 1995-03-30 1996-03-29 Quinazoline derivatives SI9600102A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41330095A 1995-03-30 1995-03-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9600102A true SI9600102A (en) 1997-02-28

Family

ID=23636708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9600102A SI9600102A (en) 1995-03-30 1996-03-29 Quinazoline derivatives

Country Status (44)

Country Link
EP (5) EP3103799B1 (sl)
JP (1) JP3088018B2 (sl)
KR (1) KR100232335B1 (sl)
CN (1) CN1066142C (sl)
AP (1) AP735A (sl)
AR (1) AR002723A1 (sl)
AT (2) ATE205483T1 (sl)
AU (2) AU703638B2 (sl)
BR (1) BR9601200B1 (sl)
CA (1) CA2216796C (sl)
CO (1) CO4410333A1 (sl)
CZ (2) CZ294967B6 (sl)
DE (3) DE122005000053I2 (sl)
DK (1) DK0817775T3 (sl)
EG (1) EG24229A (sl)
ES (2) ES2332984T3 (sl)
FI (1) FI120646B (sl)
FR (1) FR06C0010I2 (sl)
GR (1) GR3037070T3 (sl)
HK (1) HK1038740A1 (sl)
HR (1) HRP960147B1 (sl)
HU (2) HU229120B1 (sl)
IL (7) IL189037A (sl)
LU (1) LU91209I2 (sl)
MA (1) MA23831A1 (sl)
MX (1) MX9707453A (sl)
MY (1) MY117896A (sl)
NL (1) NL300214I2 (sl)
NO (2) NO308740B1 (sl)
NZ (1) NZ286263A (sl)
OA (1) OA10277A (sl)
PE (1) PE43897A1 (sl)
PL (1) PL186843B1 (sl)
PT (1) PT817775E (sl)
RU (2) RU2694252C3 (sl)
SA (1) SA96160707B1 (sl)
SG (1) SG43262A1 (sl)
SI (1) SI9600102A (sl)
SK (2) SK283763B6 (sl)
TR (1) TR199600265A1 (sl)
TW (1) TW454000B (sl)
UA (1) UA44254C2 (sl)
WO (1) WO1996030347A1 (sl)
ZA (1) ZA962522B (sl)

Families Citing this family (516)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
TW321649B (sl) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
RO121900B1 (ro) 1996-04-12 2008-07-30 Warner-Lambert Company Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2258548C (en) * 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
ES2238825T3 (es) * 1998-04-29 2005-09-01 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mesilato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina anhidro y monohidrato.
US6384223B1 (en) 1998-07-30 2002-05-07 American Home Products Corporation Substituted quinazoline derivatives
TR200100560T2 (tr) 1998-08-18 2002-05-21 The Regents Of The University Of California EGF-R Antagonistlerinin uygulanmasıyla nefes yolunda mukus üretiminin önlenmesi
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
RS49836B (sr) * 1999-03-31 2008-08-07 Pfizer Products Inc., Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
PT1731511E (pt) 1999-06-21 2015-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação
WO2001004111A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Glaxo Group Limited Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
US6933299B1 (en) 1999-07-09 2005-08-23 Smithkline Beecham Corporation Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9922173D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
PL354923A1 (en) * 1999-09-21 2004-03-22 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
MXPA02004366A (es) 1999-11-05 2002-11-07 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores vegf.
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) * 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
ES2267748T3 (es) 2000-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
BR0113358A (pt) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo para a sua preparação, composição farmacêutica, e, uso do derivado ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável
ES2282299T3 (es) 2000-10-20 2007-10-16 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos.
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
ATE502928T1 (de) 2000-11-01 2011-04-15 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CZ307637B6 (cs) 2001-02-19 2019-01-23 Novartis Ag 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení
JP2002293773A (ja) * 2001-03-30 2002-10-09 Sumika Fine Chemicals Co Ltd キナゾリン誘導体の製造方法
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
CA2483594C (en) 2002-05-16 2011-02-15 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
HUP0600340A3 (en) 2002-07-15 2011-06-28 Genentech Inc Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies
DK2345671T3 (en) 2002-09-27 2016-02-15 Xencor Inc Optimized Fc variants and methods for their formation
US7488823B2 (en) 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
EP1567506A4 (en) * 2002-11-20 2007-06-20 Array Biopharma Inc CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR
US20060167026A1 (en) * 2003-01-06 2006-07-27 Hiroyuki Nawa Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor
GB0302882D0 (en) * 2003-02-07 2003-03-12 Univ Cardiff Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss
US7148231B2 (en) * 2003-02-17 2006-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
JPWO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 c−Kitキナーゼ阻害剤
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2004251146A1 (en) 2003-05-19 2005-01-06 Irm, Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0410634A (pt) 2003-05-30 2006-06-13 Astrazeneca Uk Ltd processo
CN101966338A (zh) 2003-06-09 2011-02-09 塞缪尔·瓦克萨尔 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法
AU2004247418B2 (en) 2003-06-10 2009-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 1.3.4-triaza-phenalene and 1,3,4,6-tetraazaphenalene derivatives
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
DE602004017479D1 (de) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
SI1667991T1 (sl) 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
GB0322409D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US9714282B2 (en) 2003-09-26 2017-07-25 Xencor, Inc. Optimized Fc variants and methods for their generation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SG141459A1 (en) 2003-12-23 2008-04-28 Pfizer Novel quinoline derivatives
WO2005075439A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1720841B1 (en) * 2004-02-19 2015-11-04 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
EP1735348B1 (en) 2004-03-19 2012-06-20 Imclone LLC Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
ES2741574T3 (es) 2004-03-31 2020-02-11 Massachusetts Gen Hospital Método para determinar la respuesta del cáncer a tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico
ME02125B (me) 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag Inhibitori protein apoptoze (iap)
WO2005107747A2 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Bioresponse, Llc Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas
KR101200133B1 (ko) 2004-06-01 2012-11-13 제넨테크, 인크. 항체 약물 접합체 및 방법
WO2006002422A2 (en) 2004-06-24 2006-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Compounds for immunopotentiation
EP1919950A1 (en) 2004-07-15 2008-05-14 Xencor, Inc. Optimized fc variants
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
JP4834553B2 (ja) 2004-09-17 2011-12-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 医薬組成物
CA2580141C (en) 2004-09-23 2013-12-10 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8367805B2 (en) 2004-11-12 2013-02-05 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to FcRn
KR101027427B1 (ko) 2004-11-12 2011-04-11 젠코어 인코포레이티드 FcRn에 대하여 증가된 결합력을 갖는 Fc 변이체
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1838303B1 (en) 2004-12-30 2011-02-09 Bioresponse LLC Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associates conditions
CA2592900A1 (en) 2005-01-03 2006-07-13 Myriad Genetics Inc. Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US7625911B2 (en) 2005-01-12 2009-12-01 Mai De Ltd. Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion
AU2006207321B2 (en) 2005-01-21 2012-09-06 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
ZA200706017B (en) 2005-01-21 2008-12-31 Genentech Inc Fixed dosing of her antibodies
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
PT1854789E (pt) * 2005-02-23 2013-10-23 Shionogi & Co Derivado de quinazolina possuindo actividade inibidora de tirosina-cinase
EP1850874B1 (en) 2005-02-23 2013-10-16 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab
MX2007010399A (es) 2005-02-26 2007-09-25 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina.
PT1859793E (pt) 2005-02-28 2011-07-05 Eisai R&D Man Co Ltd Uso combinado inovador de um composto de sulfonamida no tratamento oncológico
JP2008535924A (ja) * 2005-04-12 2008-09-04 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子キナゾリン誘導体製剤
CN1854130B (zh) * 2005-04-15 2011-04-20 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0611984A2 (pt) 2005-06-17 2009-07-07 Imclone Systems Inc uso de anticorpos igf-ir para fabricação de um medicamento para tratar um tumor ósseo
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
ATE520979T1 (de) 2005-08-24 2011-09-15 Bristol Myers Squibb Co Biomarker und verfahren zur bestimmung der empfindlichkeit gegenüber modulatoren des egf(epidermal growth factor)-rezeptors
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2007041635A2 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Xencor, Inc. Fc variants with optimized fc receptor binding properties
CN101316590B (zh) 2005-11-07 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用
CA2629244C (en) 2005-11-11 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
AU2006314444C1 (en) 2005-11-21 2018-01-04 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment using mTOR inhibitors
US7960545B2 (en) 2005-11-23 2011-06-14 Natco Pharma Limited Process for the prepartion of erlotinib
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途
CA2641310C (en) 2006-02-03 2013-08-20 Imclone Systems Incorporated Igf-ir antagonists as adjuvants for treatment of prostate cancer
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
KR20140020367A (ko) 2006-04-05 2014-02-18 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk 억제제를 포함하는 조합물
MX2008012715A (es) 2006-04-05 2008-10-14 Novartis Ag Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.
AR060358A1 (es) 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
KR20080110912A (ko) 2006-04-19 2008-12-19 노파르티스 아게 인다졸 화합물 및 cdc7의 억제 방법
MX2008014292A (es) 2006-05-09 2008-11-18 Novartis Ag Combinacion que comprende un quelante de hierro y un agente anti-neoplastico, y uso de la misma.
RU2448708C3 (ru) 2006-05-18 2017-09-28 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы
WO2007138613A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
WO2007138612A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Vittal Mallya Scientific Research Foundation A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4- yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride
EP2054393A1 (en) * 2006-07-28 2009-05-06 Synthon B.V. Crystalline erlotinib
PT2059536E (pt) 2006-08-14 2014-04-14 Xencor Inc Anticorpos otimizados que visam cd19
JP5368096B2 (ja) 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
EP2386655B1 (en) 2006-09-12 2014-11-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT or KDG gene as genetic marker
WO2008034776A1 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
WO2008041118A2 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
BRPI0717753B1 (pt) 2006-10-27 2022-04-12 Bioresponse, Llc Uso de uma composição compreendendo 50-250 mg de um ou mais indóis relacionados com dim e um ou mais agentes anti-protozoários, e, composição
US8372856B2 (en) 2006-10-27 2013-02-12 Synthon Bv Hydrates of erlotinib hydrochloride
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
WO2008076949A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Concert Pharmaceuticals Inc. Quinazoline derivatives and methods of treatment
CN101616671A (zh) 2007-01-19 2009-12-30 卫材R&D管理有限公司 胰腺癌治疗用组合物
KR101445892B1 (ko) 2007-01-29 2014-09-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암 치료용 조성물
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
CN101245050A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐
RU2009134223A (ru) 2007-02-15 2011-03-20 Новартис АГ (CH) Комбинация lbh589 с другими терапевтическими средствами, предназначенная для лечения рака
KR20100014512A (ko) 2007-02-21 2010-02-10 낫코 파마 리미티드 엘로티닙 하이드로클로라이드의 신규한 다형체 및 제조방법
MX2009008981A (es) 2007-03-02 2009-09-02 Genentech Inc Prediccion de respuesta a un inhibidor her.
KR101441930B1 (ko) * 2007-04-04 2014-09-19 시플라 리미티드 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법
EP2708557A1 (en) 2007-05-30 2014-03-19 Xencor, Inc. Method and compositions for inhibiting CD32B expressing cells
ES2417148T3 (es) 2007-06-08 2013-08-06 Genentech, Inc. Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2009030224A2 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Schebo Biotech Ag Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen
AU2008320342B2 (en) 2007-10-29 2012-07-26 Natco Pharma Limited Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
UY31478A1 (es) 2007-11-21 2009-07-17 Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo
CA2710122A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Novartis Ag Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors
SI2235059T1 (sl) 2007-12-26 2015-06-30 Xencor, Inc. Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn
PT2229369T (pt) * 2008-01-18 2016-11-24 Natco Pharma Ltd Derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina úteis para tratamento de distúrbios relacionados com o cancro
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
PL2245026T3 (pl) 2008-02-07 2013-01-31 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji
WO2009118292A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
CN101544609A (zh) 2008-03-25 2009-09-30 上海艾力斯医药科技有限公司 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式
EA019033B1 (ru) 2008-03-26 2013-12-30 Новартис Аг Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате
US20090269354A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives and methods of treatment
ES2444128T3 (es) 2008-05-13 2014-02-24 Astrazeneca Ab Nueva SAL-554
NZ589143A (en) 2008-05-14 2012-02-24 Genomic Health Inc Colorectal cancer response prediction based on AREG EREG DUSP6 and SLC26A3 expression levels
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
DE102008031039A1 (de) 2008-06-30 2009-12-31 Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. Tarceva zur Anwendung in der Organtransplantation.
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
JP2012508240A (ja) 2008-11-11 2012-04-05 イーライ リリー アンド カンパニー P70s6キナーゼ阻害剤およびegfr阻害剤の併用療法
CN103204794A (zh) 2008-12-18 2013-07-17 诺瓦提斯公司 新的盐
RS53041B (en) 2008-12-18 2014-04-30 Novartis Ag 1- [4- [1- (4-CYCLOHEXYL-3-TRIFLUOROMETHYL-BENZYLOXYIMINO) -ETHYL] -2-ETHYL-BENZYL] -AZETIDINE-3-CARBOXYLIC ACID
US8173634B2 (en) 2008-12-18 2012-05-08 Novartis Ag Polymorphic form of 1-(4-{1-[(E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
EP2213281A1 (en) 2009-02-02 2010-08-04 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010107968A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
CN102438995B (zh) 2009-03-26 2014-12-17 兰贝克赛实验室有限公司 厄洛替尼或其药学上可接受的盐的制备工艺
CA2765983C (en) 2009-06-26 2017-11-14 Novartis Ag 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
ES2731901T3 (es) 2009-07-06 2019-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo
US9050341B2 (en) * 2009-07-14 2015-06-09 Natco Pharma Limited Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (sl) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
WO2011023677A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
EP2494070A2 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance
EA201200651A1 (ru) 2009-11-04 2012-12-28 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
JP6184695B2 (ja) 2009-12-04 2017-08-23 ジェネンテック, インコーポレイテッド 多重特異性抗体、抗体アナログ、組成物、及び方法
WO2011070030A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
AU2012265844A1 (en) 2009-12-08 2013-05-02 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
EP2348020A1 (en) 2009-12-23 2011-07-27 Esteve Química, S.A. Preparation process of erlotinib
MX2012008049A (es) 2010-01-12 2012-08-01 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,.
WO2011107664A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Hospital District Of Southwest Finland Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor
WO2011113802A2 (en) 2010-03-17 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
EP2552957A4 (en) 2010-03-29 2013-11-20 Zymeworks Inc ANTIBODIES HAVING ENHANCED OR DELETED EFFECTIVE FUNCTION
RU2012148699A (ru) 2010-04-16 2014-05-27 Дженентек, Инк. Foxo3a как прогностический биомаркер для эффективности ингибитора пути киназы pi3k/акт
DE202010006543U1 (de) 2010-05-07 2010-09-09 Ratiopharm Gmbh Erlotinibresinat
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
JP2013526590A (ja) 2010-05-21 2013-06-24 シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 縮環キナゾリン誘導体及びその使用
WO2011147102A1 (zh) * 2010-05-28 2011-12-01 翔真生物科技股份有限公司 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
AU2011298167B2 (en) * 2010-07-23 2015-11-26 Generics [Uk] Limited Pure erlotinib
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤
IT1402029B1 (it) 2010-10-14 2013-08-28 Italiana Sint Spa Procedimento per la preparazione di erlotinib
WO2012065161A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Scott & White Healthcare Antibodies to tumor endothelial marker 8
CN103313987A (zh) 2010-11-19 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途
CN103476770B (zh) * 2010-11-25 2017-02-15 拉蒂欧制药有限责任公司 阿法替尼盐和多晶型物
DE102010053124A1 (de) 2010-12-01 2012-06-06 Volkswagen Ag Kupplung, insbesondere für ein Getriebe eines Kraftfahrzeuges, vorzugsweise Doppelkupplung für ein automatisches oder automatisiertes Doppelkupplungsgetriebe
CN103270026A (zh) 2010-12-21 2013-08-28 诺瓦提斯公司 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
ES2611885T3 (es) 2011-01-31 2017-05-11 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novedosos
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012122058A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Newgen Therapeutics, Inc. Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use
WO2012122513A2 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Omeros Corporation Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
GB201106870D0 (en) 2011-04-26 2011-06-01 Univ Belfast Marker
CN103649073B (zh) 2011-04-28 2016-04-13 诺瓦提斯公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
CN102267952B (zh) * 2011-06-21 2013-12-11 天津市汉康医药生物技术有限公司 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途
EA201490164A1 (ru) 2011-06-27 2014-04-30 Новартис Аг Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина
US8575339B2 (en) * 2011-07-05 2013-11-05 Xueheng Cheng Derivatives of erlotinib
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
EP3392274A1 (en) 2011-08-12 2018-10-24 Omeros Corporation Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use
MX2014001595A (es) 2011-08-12 2014-04-14 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazol, composiciones y metodos de uso.
WO2013033380A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013041539A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
AU2012321248A1 (en) 2011-09-30 2014-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells
HU230483B1 (hu) 2011-10-10 2016-07-28 Egis Gyógyszergyár Nyrt. Erlotinib sók
EP2766497A1 (en) 2011-10-13 2014-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors
PL2771342T3 (pl) 2011-10-28 2016-11-30 Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
CR20200286A (es) 2011-12-22 2020-09-23 Novartis Ag DERIVADOS DE DIHIDRO-BENZO-OXAZINA Y DIHIDRO-PIRIDO-OXAZINA (Divisional 2014-0294)
EA201491264A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
KR20140107575A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
EA201491259A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
CN104379602B (zh) 2012-03-08 2017-05-03 哈洛齐梅公司 具有条件活性的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法
US20130259867A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
SG10201608469RA (en) 2012-05-16 2016-11-29 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
BR112014031421A2 (pt) 2012-06-15 2017-06-27 Brigham & Womens Hospital Inc composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
NZ630289A (en) 2012-09-04 2016-08-26 Shilpa Medicare Ltd Crystalline erlotinib hydrochloride process
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014118112A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
JP6255038B2 (ja) 2013-02-26 2017-12-27 トリアクト セラピューティクス,インク. 癌治療
BR112015022545A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Constellation Pharmaceuticals Inc compostos de pirazolo e os usos disso
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
MX2016002794A (es) 2013-09-05 2016-09-13 Genentech Inc Compuestos antiproliferativos.
EP3044593A4 (en) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
EP3044236A2 (en) 2013-09-12 2016-07-20 Halozyme, Inc. Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
AR097894A1 (es) 2013-10-03 2016-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN105979947A (zh) 2013-12-06 2016-09-28 诺华股份有限公司 α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案
HUE047699T2 (hu) 2013-12-17 2020-05-28 Hoffmann La Roche Eljárások rákbetegségek kezelésére PD-1-tengelyhez kötõdõ antagonisták és taxánok alkalmazásával
EP3083687A2 (en) 2013-12-17 2016-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
CR20160500A (es) 2014-03-31 2016-12-14 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y métodos de uso
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
KR20160132496A (ko) 2014-04-03 2016-11-18 인빅터스 온콜로지 피비티. 엘티디. 초분자 조합 치료제
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
CN107074823B (zh) 2014-09-05 2021-05-04 基因泰克公司 治疗性化合物及其用途
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック, インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
EP3206717B1 (en) 2014-10-17 2020-11-25 Novartis AG Combination of ceritinib with an egfr inhibitor
CA2908441A1 (en) 2014-10-28 2016-04-28 Cerbios-Pharma Sa Process for the preparation of erlotinib
BR112017009151A2 (pt) 2014-11-03 2018-03-06 Genentech, Inc. ensaios para detectar subgrupos imunológicos de célula t e métodos de uso dos mesmos
WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
WO2016073282A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
US20160166685A1 (en) 2014-11-17 2016-06-16 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
EP3632915A1 (en) 2014-11-27 2020-04-08 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
WO2016082879A1 (en) * 2014-11-27 2016-06-02 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride
JP2018508183A (ja) 2014-12-23 2018-03-29 ジェネンテック, インコーポレイテッド 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法
CA2969830A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
CN107406418B (zh) 2015-01-09 2021-10-29 基因泰克公司 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途
EP3242874B1 (en) 2015-01-09 2018-10-31 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
EP3242872B1 (en) 2015-01-09 2019-07-03 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
EP3250571B1 (en) 2015-01-29 2022-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP6636031B2 (ja) 2015-01-30 2020-01-29 ジェネンテック, インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
CN104725327B (zh) * 2015-03-03 2017-08-25 山东大学 一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CN107709364A (zh) 2015-04-07 2018-02-16 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
HRP20201900T4 (hr) 2015-05-12 2024-06-07 F. Hoffmann - La Roche Ag Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka
IL294138A (en) 2015-05-29 2022-08-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
KR20180018538A (ko) 2015-06-17 2018-02-21 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법
CN105017162B (zh) * 2015-06-26 2017-10-27 陕西师范大学 4‑对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
JP6946270B2 (ja) 2015-08-26 2021-10-06 ファンダシオン デル セクトル プーブリコ エスタタル セントロ ナショナル デ インベスティゲーショネス オンコロジカス カルロス 3(エフ エス ピー クニオ) タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合三環化合物
ES2761885T3 (es) 2015-08-28 2020-05-21 Novartis Ag Combinaciones farmacéuticas que comprenden (a) el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) LEE011 (= ribociclib) y (b) el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) erlotinib, para el tratamiento o la prevención del cáncer
JP2018532990A (ja) 2015-09-04 2018-11-08 オービーアイ ファーマ,インコーポレイテッド グリカンアレイおよび使用の方法
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
JP6764474B2 (ja) 2015-09-25 2020-09-30 ジェネンテック, インコーポレイテッド 抗tigit抗体及び使用方法
EP3370719A1 (en) 2015-11-02 2018-09-12 Novartis AG Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
DK3389662T3 (da) 2015-12-16 2022-02-28 Genentech Inc Fremgangsmåde til fremstilling af tricykliske PI3K-inhibitorforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse af disse til behandling af cancer
CA3006529A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20180119632A (ko) 2016-02-29 2018-11-02 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
CN109311995A (zh) 2016-03-29 2019-02-05 台湾浩鼎生技股份有限公司 抗体、药物组合物和方法
US10980894B2 (en) 2016-03-29 2021-04-20 Obi Pharma, Inc. Antibodies, pharmaceutical compositions and methods
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
AU2017250296A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
AU2017249229A1 (en) 2016-04-15 2018-10-04 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
BR112018071683A2 (pt) 2016-04-22 2019-02-19 Obi Pharma, Inc. método para tratar um câncer de mama, método para tratamento de um tumor em um paciente, método para tratar um indivíduo sofrendo com câncer por imunoterapia, método para induzir/melhorar uma resposta imune em um indivíduo, método para melhorar a vacina obi-822 induzida pela resposta imune em um indivíduo necessitando da mesma, método para identificar um paciente adequado para terapia do câncer e método para determinar o prognóstico do tratamento do câncer ou resposta do fármaco de um paciente
WO2017194554A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combinations therapies for the treatment of cancer
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
JP7160688B2 (ja) 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック, インコーポレイテッド Cbp/ep300の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
ES2963807T3 (es) 2016-06-08 2024-04-02 Xencor Inc Tratamiento de enfermedades relacionadas con la IgG4 con anticuerpos anti-CD19 de reticulación a CD32B
AU2017302038B2 (en) 2016-07-27 2024-03-21 Obi Pharma, Inc. Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof
WO2018023121A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Obi Pharma, Inc. Human antibodies, pharmaceutical compositions and methods
CN109963871A (zh) 2016-08-05 2019-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法
EP3497129A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018078143A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
CA3044274A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Obi Pharma, Inc. Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods
LT3558955T (lt) 2016-12-22 2021-11-10 Amgen Inc. Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui
ES2953595T3 (es) 2017-03-01 2023-11-14 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
CN106928069B (zh) * 2017-03-21 2019-03-19 上海玉函化工有限公司 一种4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制备方法
KR20190136076A (ko) 2017-04-13 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN107200715B (zh) * 2017-06-22 2020-05-29 陕西师范大学 喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
KR20240006698A (ko) 2017-07-21 2024-01-15 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
TWI731264B (zh) 2017-09-08 2021-06-21 美商安進公司 Kras g12c抑制劑以及其使用方法
AU2018329925A1 (en) 2017-09-08 2020-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3081548A1 (en) * 2017-09-26 2019-04-04 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
WO2019084395A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 University Of Virginia Patent Foundation COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION
KR20200075860A (ko) 2017-11-06 2020-06-26 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7450541B2 (ja) 2018-01-20 2024-03-15 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法
JP7480048B2 (ja) 2018-01-26 2024-05-09 エグゼリクシス, インコーポレイテッド キナーゼ依存的障害を処置するための化合物
US11708367B2 (en) 2018-01-26 2023-07-25 Exelixis, Inc. Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders
CN111757735B (zh) 2018-01-26 2023-09-22 埃克塞里艾克西斯公司 用于治疗激酶依赖性病症的化合物
TWI660728B (zh) * 2018-02-09 2019-06-01 國立交通大學 胺基喹唑啉衍生物及其醫藥組合物與用途
CN111836831A (zh) 2018-02-26 2020-10-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのkras g12c阻害剤
EP3797173A2 (en) 2018-05-21 2021-03-31 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
US20200030443A1 (en) 2018-06-23 2020-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
CN110642796B (zh) * 2018-06-27 2023-03-17 烟台药物研究所 一种喹唑啉类衍生物及其应用
US11203645B2 (en) 2018-06-27 2021-12-21 Obi Pharma, Inc. Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use
WO2020018789A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
KR20210063330A (ko) 2018-09-19 2021-06-01 제넨테크, 인크. 방광암에 대한 치료 및 진단 방법
JP7475336B2 (ja) 2018-09-21 2024-04-26 ジェネンテック, インコーポレイテッド トリプルネガティブ乳癌のための診断方法
BR112021005513A2 (pt) 2018-09-25 2021-06-22 Black Diamond Therapeutics, Inc. derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US11236069B2 (en) 2018-12-20 2022-02-01 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3931220A1 (en) 2019-02-27 2022-01-05 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
JP2022522185A (ja) 2019-02-27 2022-04-14 エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド T細胞機能を評価して治療法に対する応答を予測するための方法および薬剤
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
CN114269376A (zh) 2019-05-03 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AR119887A1 (es) 2019-09-04 2022-01-19 Genentech Inc Agentes de unión a cd8 y sus usos
AU2020351782A1 (en) 2019-09-26 2022-04-21 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase
PE20221110A1 (es) 2019-09-27 2022-07-11 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
WO2021083949A1 (en) 2019-10-29 2021-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifunctional compounds for the treatment of cancer
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
WO2021094379A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
MX2022005775A (es) 2019-11-13 2022-06-09 Genentech Inc Compuestos terapeuticos y metodos de uso.
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
IL292315A (en) 2019-11-14 2022-06-01 Amgen Inc Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
KR20220113790A (ko) 2019-12-13 2022-08-16 제넨테크, 인크. 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
KR20220130190A (ko) 2020-01-20 2022-09-26 아스트라제네카 아베 암 치료를 위한 표피성장인자 수용체 티로신 키나제 억제제
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2022050954A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
IL294800A (en) 2020-01-27 2022-09-01 Genentech Inc Methods of treating cancer with an antibody to an anti-ti antagonist
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN115885050A (zh) 2020-04-28 2023-03-31 基因泰克公司 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物
CA3181820A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
BR112022025801A2 (pt) 2020-06-18 2023-10-03 Hoffmann La Roche Métodos para tratar um paciente e para tratar um paciente com escc avançado, kit, anticorpo, uso de um anticorpo e uso de um antagonista de ligação
EP4172621A1 (en) 2020-06-30 2023-05-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies
US20230266322A1 (en) 2020-06-30 2023-08-24 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3193273A1 (en) 2020-08-27 2022-03-03 Enosi Therapeutics Corporation Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
AU2021347232A1 (en) 2020-09-23 2023-04-27 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
IL301547A (en) 2020-10-05 2023-05-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
CR20230382A (es) 2021-02-12 2023-09-06 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina bicíclicos para el tratamiento del cáncer
WO2022178205A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Exelixis, Inc. Pyridone compounds and methods of use
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AU2022280025A1 (en) 2021-05-25 2023-12-07 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CA3226019A1 (en) 2021-07-20 2023-01-26 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性kras抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023144127A1 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023187037A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024002938A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Astrazeneca Ab Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024088808A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Ags Therapeutics Sas Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU400048A1 (sl) * 1970-12-14 1973-10-03
SU466233A1 (ru) * 1973-06-08 1975-04-05 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе Способ получени производных 2-метил-4-диалкиламиноалкиламинохиназолина
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5258518A (en) * 1992-04-01 1993-11-02 G. D. Searle & Co. 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK283763B6 (sk) 2004-01-08
EP0817775B1 (en) 2001-09-12
CN1066142C (zh) 2001-05-23
PE43897A1 (es) 1997-10-10
LU91209I2 (fr) 2006-10-05
PL186843B1 (pl) 2004-03-31
AU3585499A (en) 1999-08-19
FR06C0010I1 (sl) 2006-05-19
CO4410333A1 (es) 1997-01-09
JP3088018B2 (ja) 2000-09-18
SG43262A1 (en) 1997-10-17
NL300214I2 (nl) 2006-07-03
PT817775E (pt) 2002-01-30
KR960034184A (ko) 1996-10-22
EP3103799B1 (en) 2018-06-06
RU2694252C3 (ru) 2019-08-20
EP1110953A1 (en) 2001-06-27
EP2295415A1 (en) 2011-03-16
AU5040696A (en) 1996-10-10
DE69522717D1 (de) 2001-10-18
MX9707453A (es) 1997-12-31
BR9601200B1 (pt) 2010-12-14
BR9601200A (pt) 1998-01-06
FI120646B (fi) 2010-01-15
EG24229A (sl) 2008-11-10
NL300214I1 (nl) 2006-03-01
TR199600265A1 (tr) 1997-03-21
ATE446955T1 (de) 2009-11-15
CA2216796A1 (en) 1996-10-03
FI973832A0 (fi) 1997-09-29
NZ286263A (en) 1997-11-24
HUP9600834A3 (en) 1997-08-28
AP9600788A0 (en) 1996-04-30
DE69522717T2 (de) 2002-02-14
IL189037A (en) 2011-03-31
ATE205483T1 (de) 2001-09-15
SK38796A3 (en) 1997-08-06
AU703638B2 (en) 1999-03-25
HUS1400001I1 (hu) 2016-02-29
ES2332984T3 (es) 2010-02-16
NO961299D0 (no) 1996-03-29
FR06C0010I2 (sl) 2006-12-29
CZ93196A3 (en) 1997-02-12
IL189037A0 (en) 2008-06-05
SA96160707B1 (ar) 2006-03-25
EP3103799A1 (en) 2016-12-14
IL117598A (en) 2005-11-20
HRP960147B1 (en) 2002-04-30
IL129995A0 (en) 2000-02-29
EP1110953B1 (en) 2009-10-28
HRP960147A2 (en) 1997-08-31
DE122005000053I2 (de) 2008-01-17
DE69536015D1 (de) 2009-12-10
IL129995A (en) 2005-11-20
CZ294967B6 (cs) 2005-04-13
IL129994A (en) 2008-04-13
UA44254C2 (uk) 2002-02-15
CZ295145B6 (cs) 2005-06-15
DE122005000053I1 (de) 2006-03-16
CN1137037A (zh) 1996-12-04
DK0817775T3 (da) 2001-11-19
SK283762B6 (sk) 2004-01-08
HUP9600834A1 (en) 1997-05-28
HU9600834D0 (en) 1996-05-28
NO2006004I2 (no) 2011-07-25
RU2174977C2 (ru) 2001-10-20
ES2161290T3 (es) 2001-12-01
TW454000B (en) 2001-09-11
FI973832A (fi) 1997-09-29
GR3037070T3 (en) 2002-01-31
JPH10506633A (ja) 1998-06-30
IL129996A0 (en) 2000-02-29
AR002723A1 (es) 1998-04-29
WO1996030347A1 (en) 1996-10-03
RU2694252C2 (ru) 2019-07-10
KR100232335B1 (ko) 1999-12-01
CA2216796C (en) 2003-09-02
EP2163546B1 (en) 2016-06-01
PL313541A1 (en) 1996-10-14
EP2163546A1 (en) 2010-03-17
ZA962522B (en) 1997-09-29
AP735A (en) 1999-02-25
NO308740B1 (no) 2000-10-23
NO961299L (no) 1996-10-01
NO2006004I1 (no) 2006-03-20
OA10277A (en) 1997-10-07
EP0817775A1 (en) 1998-01-14
HU229120B1 (en) 2013-08-28
MY117896A (en) 2004-08-30
MA23831A1 (fr) 1996-10-01
IL117598A0 (en) 1996-07-23
IL129994A0 (en) 2000-02-29
HK1038740A1 (en) 2002-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9600102A (en) Quinazoline derivatives
USRE41065E1 (en) Alkynl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6395733B1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
EP0831829B1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
JP4012245B2 (ja) キナゾリン誘導体
CZ182792A3 (en) Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives
AU778961B2 (en) Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU01 Decison according to article 73(1) ipa 1992, publication of decision on fulfilment of conditions on patentability

Effective date: 20050304

SP73 Change of data on owner

Owner name: PFIZER PRODUCTS INC.; US

Effective date: 20060314

LIQB Entry of data on licence or sublicence in the register

Effective date: 20090817

SP73 Change of data on owner

Owner name: OSI PHARMACEUTICALS, INC.; US

Effective date: 20091223

SP73 Change of data on owner

Owner name: OSI PHARMACEUTICALS, LLC; US

Effective date: 20160209