CZ295145B6 - Derivát chinazolinu - Google Patents
Derivát chinazolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295145B6 CZ295145B6 CZ19972067A CZ206797A CZ295145B6 CZ 295145 B6 CZ295145 B6 CZ 295145B6 CZ 19972067 A CZ19972067 A CZ 19972067A CZ 206797 A CZ206797 A CZ 206797A CZ 295145 B6 CZ295145 B6 CZ 295145B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrocarbyl
- carbon atoms
- group
- methoxyethoxy
- halogen
- Prior art date
Links
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract 3
- -1 4-(substituted phenylamino)quinazoline compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=N1 ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- PMQWTUWLIGJTQD-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(OCCOC)C(OCCOC)=C2 PMQWTUWLIGJTQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 9
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 6
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- KBPUBCVJHFXPOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-dihydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 KBPUBCVJHFXPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RORJMEOQKVOQBC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(2-chloroethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCCl)C(OCCOC)=CC2=N1 RORJMEOQKVOQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFGVHQGBDDTDIJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(2-chloroethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCl)C(OCCOC)=CC2=C1Cl HFGVHQGBDDTDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSLSFNALFKUARJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=NC(=O)NC2=C1C=C(OCCOC)C(OCCOC)=C2 XSLSFNALFKUARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXAZLCUYDRYLFC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-bis(2-chloroethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCCl)C(OCCCl)=CC2=N1 WXAZLCUYDRYLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- VGFZRAVMWXHEJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OCCOC)C(OCCOC)=C1 VGFZRAVMWXHEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQQRNBROXUGYPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCOC)=NC=C21 FQQRNBROXUGYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 2-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C#C)=C1 NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAKIOQBEKUXJNJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)-1H-quinazolin-2-one Chemical compound COCCOC1=NC(NC2=CC=CC=C12)=O UAKIOQBEKUXJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UASVPQOWYLTXIE-UHFFFAOYSA-N 5-ethynyl-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C#C)C=C1N UASVPQOWYLTXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- YZOWMIHUDJVXBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OCCOC)=C(OCCOC)C=C1N YZOWMIHUDJVXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVAXGYHQKOQSDV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)benzoate;hydrochloride Chemical class Cl.CCOC(=O)C1=CC(OCCOC)=C(OCCOC)C=C1N CVAXGYHQKOQSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOHOFZNVWZWVMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OCCOC)=C(OCCOC)C=C1[N+]([O-])=O VOHOFZNVWZWVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- DEPCDHDAWBLYFX-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynyl-5-fluorophenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(F)=CC(C#C)=C1 DEPCDHDAWBLYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKZXHATNZVSPZ-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethynyl-2-methylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(C#C)=CC=C1C VIKZXHATNZVSPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNAVKULVOETAD-UHFFFAOYSA-N n-phenoxyaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1NOC1=CC=CC=C1 GYNAVKULVOETAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000025440 neoplasm of neck Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Derivát chinazolinu vzorce A nebo B, kde X je halogen nebo OH; m je 1, 2 nebo 3; a jeho farmaceuticky vhodné soli. Výše uvedený derivát chinazolinu je použitelný jako meziprodukt pro výrobu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinových sloučenin, které jsou využitelné pro léčení hyperproliferativních chorob.ŕ
Description
Derivát chinazolinu
Oblast techniky
Vynález se týká určitého derivátu chinazolinu. Tento derivát je použitelný jako meziprodukt pro výrobu 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinových derivátů, které se hodí pro léčení hyperproliferativních chorob.
Dosavadní stav techniky
Mnohé ze současných léčebných režimů vyvinutých pro léčení rakoviny zahrnují používání sloučenin inhibujících syntézu DNA. Takové sloučeniny jsou obecně toxické vůči buňkám, ale jejich toxický účinek na rychle se dělící nádorové buňky může být prospěšný. Pro zlepšení selektivity účinku vůči rakovinným buňkám byly zkoušeny alternativní přístupy za použití protirakovinných činidel působících jiným mechanizmem než inhibici syntézy DNA.
Je známo, že buňka se může stát rakovinnou v důsledku transformace části své DNA na onkogen (tj. gen, který při aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk). Mnoho onkogenů kóduje proteiny, kterými jsou aberantní tyrosinkinázy schopné vyvolávat transformaci buněk. K proliferativním poruchám může alternativně vést nadexprese normální proto-onkogenní tyrosinkinázy, což má někdy za následek vznik maligního fenotypu.
Receptorové tyrosinkinázy jsou velké enzymy umístěné v buněčné membráně, které obsahují extracelulární vazebnou doménu pro růstové faktory, jako je epidermální růstový faktor, transmembránovou doménu a intracelulární část, která funguje jako kináza pro fosforylaci specifických tyrosinových zbytků v proteinech, a tedy pro ovlivnění proliferace buněk. Je známo, že takové kinázy se často aberantně exprimují při běžných humánních rakovinách, jako je rakovina prsu, gastrointestinální rakovina, jako je rakovina tlustého střeva, rekta nebo žaludku, leukémie, rakovina vaječníků a bronchiální nebo pankreatická rakovina. Také bylo ukázáno, že receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), který vykazuje aktivitu tyrosinkinázy, je při mnoha humánních rakovinách, jako jsou nádory mozku, plic, šupinatých epitelových buněk, močového měchýře, gastrointestinálního systému, prsu, hlavy a krku, jícnu a gynekologické athyroidní nádory, mutován a/nebo nadexprimován.
V důsledku toho byl učiněn závěr, že inhibitory receptorových tyrosinkináz budou užitečné jako selektivní inhibitory růstu rakovinných buněk savců. Tak například erbstatin, což je inhibitor tyrosinkinázy, selektivně atenuuje růst transplantovaného humánního mammámího karcinomu u athymické lysé myši (přičemž tento karcinom exprimuje receptorovou tyrosinkinázu s epidermálního růstového faktoru (EGFR)), ale nemá žádný účinek na růst jiných karcinomů, které neexprimují receptor EGF.
Inhibiční vlastnosti na tyrosinkinázu byly dále zjištěny i u různých jiných sloučenin, jako u derivátu styrenu. Nedávno bylo publikováno v pěti evropských patentových publikacích, totiž EP 0 566 226 Al, EP 0 602 851 Al, EP 0 635 507 Al, EP 0 635 498 Al a EP 0 520 722 Al, že určité deriváty chinazolinu vykazují protirakovinové vlastnosti, které jsou důsledkem jejích inhibičních vlastností na tyrosinkinázu. Také v PCT publikaci WO 92/20642 jsou popsány určité bis— mono- a bicyklické arylové a heteroarylové sloučeniny, jako inhibitory tyrosinkinázy.
Přestože protirakovinové sloučeniny popsané výše představují významný příspěvek k tomuto oboru, stále pokračuje snaha vyvinout zlepšená farmaceutická činidla proti rakovině.
Podstata vynálezu
| Předmětem vynálezu je derivát chinazolinu obecného vzorce A nebo B | ||||
| X | 0 | |||
| nebo | ||||
| (A) | (B) |
kde
X představuje halogen nebo hydroxyskupinu;
m představuje číslo 1,2 nebo 3;
R1 při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, hydrokarbyloxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu vzorce (R6)2N-karbonyl nebo fenyl-W-hydrokarbyl, kde W představuje přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu a hydrokarbylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje kyanohydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo R9, kde R9 představuje skupinu vzorce R5, R5O, (R6)2N, R7C(=O), R5ONH, A nebo R5Y;
R5 představuje hydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R6 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R5, přičemž skupiny R5 mohou být stejné nebo různé;
R7 představuje skupinu vzorce R5, R5O nebo (R6)2N;
A představuje piperidino, morfolino, pyrrolidinoskupinu a 4-R6-piperazin-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridon-l-yl, karboxyhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku a (R6)2-N-karbonylhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části; a Y představuje atom síry, sulfínylskupinu nebo sulfonylskupinu; hydrokarbylové části skupin vzorce (R6)2N jsou popřípadě substituovány atomem halogenu nebo R9, kde R9 má výše uvedený význam a hydrokarbylové části skupin R5 a R5O jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, R6O nebo R9, kde R9 a R6 mají výše uvedený význam, a kde výsledné skupiny jsou popřípadě substituovány halogenem nebo R9, přičemž atom dusíku, kyslíku nebo síry a jiný heteroatom nemohou být vázány ke stejnému atomu uhlíku a přičemž dále R1 nemůže zahrnovat více než tři jednotky „R9“; nebo
R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje R5-sulfonylamino, ftalimidohydrokarbylsulfonylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, benzamido, benzensulfonylamino, 3-fenylureido, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yí a Rl0-alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, kde R10 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího halogen, R6O, alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, R7C(=O) a (R6)2N; přičemž benzamido-, benzensulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilino- nebo fenylsulfanylsubstituent v R1 může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze
-2CZ 295145 B6 souboru zahrnujícího halogeny, hydrokarbylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, methansulfonylskupinu a hydrokarbyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytky
R1 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde hydrokarbylskupiny a hydrokarbylové části hydrokarbyloxyskupin nebo hydrokarbylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvený nebo cyklický řetězec;
přičemž pod pojmem „hydrokarbyl“ se rozumí jednomocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem, a pokud takový zbytek obsahuje alespoň dva atomy uhlíku může se jednak i o zbytek nenasycený a pokud takový zbytek obsahuje alespoň 3 atomy uhlíku, může se jednat i o zbytek cyklický nebo rozvětvený;
a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Ve výhodném provedení je předmětem vynálezu derivát chinazolinu definovaný výše, který je zvolen ze souboru sestávajícího z
4-hydroxy-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolinu, 4-chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolinu a
6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-onu.
Předmětem vynálezu je dále také derivát chinazolinu obecného vzorce A nebo B
(B)
X představuje halogen nebo hydroxyskupinu;
m představuje číslo 1, 2 nebo 3; a
R1 představuje 2-methoxyethoxyskupinu.
Deriváty chinazolinu podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodné soli je možno připravovat jakýmkoliv způsobem, který je znám nebo používán pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Konkrétní postupy jsou podrobně popsány v příkladech provedení.
Tak například při výrobě 6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolonu se může postupovat takto:
Ethyl-3,4-dihydroxybenzoát se nechá reagovat za přítomnosti báze a tetrabutylamoniumjodidu s 2-bromethylmethyletherem. Vzniklý ethyl-3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoát se nitruje za vzniku ethyl-4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoátu, který se katalyticky hydrogenuje za vzniku ethyl-2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)benzoátu. Získaná aminosloučenina se nechá reagovat s mravenčanem amonným ve formamidu za vzniku požadovaného chinazolonu.
Další chinazolinové deriváty je například možno získat následnými reakcemi z takto vyrobeného
6.7- bis(2-methoxyethoxy)chinazolinu. Reakcí s oxalylchloridem se může získat 4-chlor-6,7bis(2-methoxyethoxy)chinazolin. Reakcí s oxychloridem fosforečným se může získat 4-chlor-
6.7- bis(2-chlorethoxy)chinazolin, 4-chlor-6-(2-chlorethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin a 4-chlor-7-(2-chlorethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)chinazolin.
Výše uvedené deriváty chinazolinu jsou užitečné jako meziprodukty pro výrobu terapeuticky užitečných 4-(substituovaný fenylamino)chinazolinových derivátů obecného vzorce I
kde m představuje číslo 1, 2 nebo 3;
R1 při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, hydrokarbyloxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu vzorce (R6)2N-karbonyl nebo fenyl-W-hydrokarbyl, kde W představuje přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu a hydrokarbylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje kyanohydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo R9, kde R9 představuje skupinu vzorce R5, R5O, (R6)2N, R7C(=O), R5ONH, A nebo R5Y;
R5 představuje hydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
R6 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R5, přičemž skupiny R5 mohou být stejné nebo různé;
R7 představuje skupinu vzorce R5, R5O nebo (R6)2N;
A představuje piperidino, morfolino, pyrrolidino a 4-R6-piperazin-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridon-l-yl, karboxyhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku a (R6)2-N-karbonylhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části; a Y představuje atom síry, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu; hydrokarbylové části skupin vzorce (R6)2N jsou popřípadě substituovány atomem halogenu nebo R9, kde R9 má výše uvedený význam a hydrokarbylové části skupin R5 a R5O jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, R6O nebo R9, kde R9 a R6 mají výše uvedený význam, a kde výsledné skupiny jsou popřípadě substituovány halogenem nebo R9, přičemž atom dusíku, kyslíku nebo síry a jiný heteroatom nemohou být vázány ke stejnému atomu uhlíku a přičemž dále R1 nemůže zahrnovat více než tři jednotky „R9“; nebo
R1 při každém svém výskytu nezávisle představuje R5-sulfonylamino, ftalimidohydrokarbylsulfonylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, benzamido, benzensulfonylamino, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl a R10-alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, kde R10 představuje skupinu
-4CZ 295145 B6 zvolenou ze souboru zahrnujícího halogen, R6O, alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, R7C(=O) a (R6)2N; přičemž benzamido-, benzensulfonylamino-, fenyl-, fenoxy- anilinonebo fenylsulfanylsubstituent v R1 může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydrokarbylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, methansulfonylskupinu a hydrokarbyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytky
R1 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde hydrokarbylskupiny a hydrokarbylové části hydrokarbyloxyskupin nebo hydrokarbylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvený nebo cyklický řetězec;
R2 představuje atom vodíku nebo hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R9;
n představuje číslo 1 nebo 2;
R3 při každém svém výskytu nezávisle představuje atom vodíku, hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty R9, skupinu -NH2, -NHR9 nebo -N(R9)2, atom halogenu nebo skupinu -OH nebo -OR9;
R4 představuje azidoskupinu nebo R1'-ethynylskupinu, kde R11 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou hydrokarbylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kde substituenty jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího vodík, amino, hydroxy, R5O, R5NH a (R5)2N;
přičemž pod pojmem „hydrokarbyl“ se rozumí jednomocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem, a pokud takový zbytek obsahuje alespoň dva atomy uhlíku může se jednak i o zbytek nenasycený a pokud takový zbytek obsahuje alespoň 3 atomy uhlíku, může se jednat i o zbytek cyklický nebo rozvětvený;
a jejich farmaceuticky vhodných solí a proléčiv.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou silnými inhibitory onkogenních a protoonkogenních proteinových tyrosinkináz z třídy erbB, jako je receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), erbB2, HER3 nebo HER4 a dobře se proto hodí pro terapeutické použití jako antiproliferativní činidla (například protirakovinová činidla) u savců, zejména člověka. Sloučeniny podle vynálezu se hodí zejména pro léčení a profylaxi různých humánních nádorů (jako jsou nádory ledvin, jater, močového měchýře, prsu, žaludku, vaječníků, kolorekta, prostaty, pankreatu, plic, vulvy, thyroidní a hepatické karcinomy, sarkomy, glioblastomy a různé nádory hlavy a krku) a jiných hyperplastických stavů, jako je benigní hyperplasie kůže (například psoriasis) nebo prostaty (například BPH). Kromě toho se také očekává, že chinazoliny podle tohoto vynálezu budou také účinné proti různým leukémiím a lymfoidním malignitám.
Očekává se, budou také užitečné při léčení dalších poruch, při nichž dochází k aberantní expresi interakcí ligand/receptor, aktivačním nebo signálním jevům spojeným s různými proteinovými tyrosinkinázami, jejichž aktivita je inhibována činidly obecného vzorce I.
Takové poruchy mohou zahrnovat poruchy neuronální, gliální, astrocytální, hypothalamické a jiné glandulární, makrofágové, epithelové, stromální a blastokélické povahy, na nichž se může podílet aberantní funkce, exprese, aktivace nebo signalizace tyrosinkináz erbB. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být kromě toho terapeuticky užitečné při léčení zánětlivých, angiogenních a imunologických poruch, na nichž se podílejí jak již identifikované, tak dosud neidentifikované tyrosinkinázy, které jsou inhibovány sloučeninami obecného vzorce I.
-5 CZ 295145 B6
4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty obecného vzorce I charakterizované výše se připravují tak, že se
a) sloučenina obecného vzorce A nebo B definovaná výše nechá reagovat s tetrachlormethanem a popřípadě substituovaným triarylfosfinem, popřípadě naneseným na inertním polymeru, kde triarylfosfin má strukturu odpovídající obecnému vzorci Ar3P, kde Ar představuje popřípadě substituovanou arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a každý ze substituentů je nezávisle zvolen ze souboru alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku; a potom se
kde R2, R3 a n mají výše uvedený význam a J představuje Y nebo R4, kde R4 má výše uvedený význam, přičemž pokud J představuje Y, musí se na produkt ze stupně b) dále působit alkynem.
Pod označením „halogen“ se v tomto popisu rozumí chlor, brom, jod nebo fluor.
Pod označením „rozpouštědlo, které je inertní vůči reakci“ se rozumí rozpouštědlo, které nereaguje s výchozími látkami, reakčními činidly, meziprodukty, ani výslednými produkty způsobem, který by mohl nepříznivě ovlivnit výtěžky požadovaných produktů.
Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin podle vynálezu je například možno uvést adiční soli dostatečně bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami, například adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová, kyselina mléčná nebo kyselina maleinová. Jako farmaceuticky vhodné soli sloučenin podle vynálezu je dále například možno uvést soli dostatečně kyselých sloučenin podle vynálezu s bázemi, jako s alkalickými kovy, například soli lithné, sodné nebo draselné, s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté; amonné soli; nebo soli s organickými bázemi poskytujícími fyziologicky vhodný kation, například soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris(2— hydroxyethyl)aminem. Všechny tyto soli spadají do rozsahu vynálezu a je možno je připravovat konvenčními postupy. Tak například je možno je jednoduše získat tak, že se kyselá složka uvede do styku s bazickou složkou (obvykle ve stechiometrickém poměru) ve vodném, nevodném nebo zčásti vodném prostředí, podle toho, jak je to nejvhodnější. Vzniklé soli se izolují filtrací, srážením nerozpouštědlem, přednostně etherovým nebo uhlovodíkovým nerozpouštědlem a následující filtrací, dále též odpařením rozpouštědla, nebo v případě vodných roztoků, také lyofílizací.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Vynález je možno různými způsoby obměňovat a všechny takové modifikace spadají do rozsahu jeho ochrany, pokud se neodchylují z rozsahu připojených nároků, které je třeba interpretovat na podkladě ekvivalentů.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC), které se používá v následujících příkladech a preparativních postupech, se provádí následujícím způsobem, pokud není v konkrétních příkladech uvedeno jinak. Používá se patronové kolony Perkin-Elmer Pecosphere®3X3C (3 mm x 3 cm, C18; Perkin Elmer Corp., Norwalk, CT, 06859) spředkolonou Brownlee® RP-8,
-6CZ 295145 B6
Newguard (7 μιη x 3,2 mm x 15 mm; Applied Biosystems lne. San Jose, CA 95134 USA) předběžně ekvilibrované ve 200mM octanu amonném, jako pufru, o pH 4,50. Eluce vzorků se provádí za použití lineárního gradientu od 0 do 100 % acetonitrilu/pH 4,50, v 200mM octanu amonném (10 minut, průtok 3,0 ml/min). Chromatogramy se generují při 240 až 400 nm za použití detektoru se soustavou diod.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6,7-Bi s(2-methoxyethoxy)chinazolon
K ethyl-3,4-dihydroxybenzoátu (36,4 g, 0,200 mol), uhličitanu draselnému (60,8 g, 0,44 mol) a tetrabutylamoniumjodidu (750 mg) v odplyněném acetonu (400 ml) se přidá 2-bromethylmethylether (69,5 g, 47 mol). Vzniklá směs se pod atmosférou dusíku 64 hodin vaří pod zpětným chladičem, načež se k ní přidá ether (600 ml). Výsledná směs se míchá 30 minut při 20 °C, načež se z ní odfiltruje vyloučená sraženina. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se 30 minut trituruje s hexanem (500 ml). Bílá pevná látka se odfiltruje a vysuší za vakua, čímž se získá ethyl-3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoát (55,5 g, 93 %) o teplotě tání 50 až 51 °C. Část tohoto produktu (45,7 g, 0,158 mol) v kyselině octové (150 ml) se po kapkách při 5 °C nechá reagovat s koncentrovanou kyselinou dusičnou (40 ml). Vzniklý roztok se míchá 24 hodin a poté nalije do chladné vody (1,6 litru). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (1,1 litru). Organická fáze se promyje třikrát 200 ml vody a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se ethyl-4,5-bis(2-methoxyethoxy)-
2-nitrobenzoát (54,3 g) ve formě hnědého oleje. Tato nitrosloučenina (52,0 g, 0,15 mol) se rozpustí v ethanolu (1000 ml), který obsahuje 1 ekvivalent chlorovodíku (vyvinutý v ethanolu přídavkem 11 ml acetylchloridu). K roztoku se přidá oxid platičitý (PtO2.H2O, 1,0 g) a vzniklá směs se 6 hodin hydrogenuje za tlaku vodíku 309 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Hustá suspenze se zředí etherem (400 ml) a ze zředěné směsi se filtrací oddělí hydrochloridová sůl ethyl-2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)benzoátu (44,7 g, 88 %) ve formě bílé pevné látky. Část této látky (42 g, 0,12 mol) a mravenčan amonný (7,6 g, 0,12 mol) se rozpustí ve formamidu (63 ml). Vzniklá směs se 3 hodiny za míchání pod atmosférou dusíku zahřívá na 160 až 165 °C, načež se k ní přidá voda (200 ml). Vodná směs se ochladí a vysrážený surový produkt se oddělí filtrací, promyje chladnou vodou avysuší za vakua. Filtrát se extrahuje pětkrát chloroformem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek a vysrážený surový chinazolon se spojí a 30 minut triturují s horkým acetonitrilem (250 ml). Výsledná směs se ochladí na 20 °C a smísí s etherem (250 ml). Etherová směs se ochladí na 4 °C, načež se z ní odfiltruje bílá pevná látka, která se vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (30,4 g, 86 %).
GC-MS m/z 294 (M+).
Příklad 2
4-Chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin
K 6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolonu (500 mg, 1,7 mmol, z příkladu 1 v chloroformu (10 ml) obsahujícímu jednu kapku dimethylformamidu se v několika dávkách během 5 minut přidá oxalylchlorid (490 μΐ, 5,6 mmol). Když ustane pěnění, roztok se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (20 ml). Výsledný roztok se promyje dvakrát 80 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu
-7 CZ 295145 B6 sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (520 mg, 92 %) ve formě pevné látky o teplotě tání 108 až 109 °C.
Příklad 3
4-Chlor-6,7-bis(2-chlorethoxy)chinazolin, 4-chlor-6-(2-chlorethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolin, 4-chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin a 4-chlor-7-(2-chlorethoxy)-6-(2methoxyethoxy)chinazolin
6,7-bis(2-Methoxyethoxy)chinazolon (5,4 g, 18,3 mmol, z příkladu 1 a pyridin (3,0 ml, 37 mmol) se 2,5 hodiny pod atmosférou suchého dusíku zahřívají v refluxujícím oxychloridu fosforečném (22 ml). Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku při 60 °C a zbytek se rozpustí v chloroformu (150 ml). Chloroformový roztok se po částech za míchání opatrně přidá k chladnému nasycenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Po dokončení přídavku se reakční směs 10 minut míchá. Oddělená organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití gradientu 20% až 60% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 3,41 g 4-chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolinu, 234 mg 4-chlor-6(2-chlorethoxy)-7-(2-methoxyethoxy)chinazolinu, 532 mg 4-chlor-7-(2-chlorethoxy)-6-(2methoxyethoxy)chinazolinu a 330 mg 4-chlor-6,7-bis(2-chlorethoxy)chinazolinu.
Příklad 4
Hydrochlorid [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynylfenyl)aminu
3- Ethynylanilin (37 mg, 0,32 mmol) a 4-chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (90 mg, 0,29 mmol) se přidají k izopropylalkoholu (1,5 ml), který obsahuje pyridin (25 μΐ, 0,32 mmol). Výsledná směs se pod atmosférou suchého dusíku 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Za sníženého tlaku se ze směsi odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi 10% methanol v chloroformu a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 30% acetonu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 81 mg volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky, která se rozpustí v minimálním objemu chloroformu. Výsledný roztok se zředí několikanásobným objemem etheru a trituruje s 1M chlorovodíkem v etheru, čímž se vysráží hydrochloridová sůl uvedená v nadpisu (90 mg, 71 %) o teplotě tání 228 až 230 °C.
Příklad 5
Hydrochlorid [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(5-ethynyl-2-methylfenyl)aminu
4- Chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin (153 mg, 0,49 mmol), pyridin (40 μΐ) a 3-ethynyl-6-methylanilin (71 mg, 0,54 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se nechají reagovat 36 hodin při 110 °C pod atmosférou dusíku. Za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi chloroform a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 40% acetonu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 40 mg (19 %) čistého produktu, volné báze sloučeniny uvedené v nadpisu. Tento olejovitý produkt se rozpustí v minimálním objemu chloroformu, zředí několikanásobným objemem etheru a výsledná směs se titruje 1M roztokem chlorovodíku v etheru, čímž se vysráží sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 170 až 185 °C (za rozkladu).
-8CZ 295145 B6
LC-MS: 408 (MH+), anal. RP18-HPLC RT: 3,93 min.
Příklad 6 [6,7-bis(2-Methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-2-methylfenyl)amin
6,7-bis(2-Methoxyethoxy)-4-chlorchinazolin (90 mg, 0,288 mmol) a 3-(2'-trimethylsilylethynyl-2-methylanilin (62 mg, 0,317 mmol) ve 4 ml fórc-butylalkoholu se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí a zředí 1 ml izopropylalkoholu. Výsledná směs se přefiltruje, čímž se získá hydrochlorid [6,7-bis(methoxyethoxy)chinazolin-4-yl)-[3-(2'-trimethylsilylethyn-l-yl)-2-methylfenyl)aminu ve formě pevné látky, která se promyje 10 ml ethyletheru a vysuší za vakua při 70 °C (výtěžek 70 mg). 51 mg této látky se desilyluje tak, že se 0,5 hodiny při teplotě místnosti podrobí působení 3 ml methanolu obsahujícího 1 kapku vody a 50 mg uhličitanu draselného. Heterogenní reakční směs se přefiltruje přes celit a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vysuší za vakua při 70 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě suché pěny (38 mg, 75 %) o teplotě tání 232 °C.
Příklad 7
Hydrochlorid [6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-5'-fluorfenyl)aminu
6,7-bis(2-Methoxyethoxy)-4-chlorchinazolin (90 mg, 0,288 mmol) a 3-(2'-trimethylsilylethynyl-5-fluoranílin) (69 mg, 0,317 mmol) ve 3 ml Zerc-butylalkoholu se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zředí 2 ml izopropylalkoholu. Zředěná směs se přefiltruje, čímž se získá hydrochlorid (6,7-bismethoxyethoxychinazolin-4-yl)-(3-(2'-trimethylsilylethynyl)-5'-fluorfenyl)aminu ve formě pevné látky, která se promyje 10 ml ethyletheru a vysuší za vakua při 70 °C (výtěžek 131 mg). Celá dávka této sloučeniny se desilyluje tak, že se 0,5 hodiny při teplotě místnosti podrobí působení 3 ml methanolu, který obsahuje 1 kapku vody a 35 mg uhličitanu draselného. Hodnota pH reakční směsi se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2,5 a výsledná směs se přefiltruje. Oddělená pevná látka se vysuší za vakua při 70 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (92 mg, 78 %) o teplotě tání 249 až 250 °C.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát chinazolinu obecného vzorce A nebo B (A) neboNH (B) kdeX představuje halogen nebo hydroxyskupinu;-9CZ 295145 B6 m představuje číslo 1, 2 nebo 3;R1 při každém svém výskytu představuje nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, hydroxyaminoskupinu, karboxyskupinu, hydrokarbyloxykarbonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, nitroskupinu, guanidinoskupinu, ureidoskupinu, karbamoylskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu nebo skupinu vzorce (R6)2N-karbonyl nebo fenyl-W-hydrokarbyl, kde W představuje přímou vazbu, atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu a hydrokarbylová část obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku; neboR1 při každém svém výskytu nezávisle představuje kyanohydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části nebo R9, kde R9 představuje skupinu vzorce R5, RSO, (R6)2N, R7C(=O), R5ONH, A nebo R5Y;R5 představuje hydrokarbylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R6 představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce R5, přičemž skupiny R5 mohou být stejné nebo různé;R7 představuje skupinu vzorce R5, R5O nebo (R6)2N;A představuje piperidino, morfolino, pyrrolidinoskupinu a 4-R6-piperazin-l-yl, imidazol-l-yl, 4-pyridon-l-yl, karboxyhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, fenoxy, fenyl, fenylsulfanyl, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku a (R6)2-N-karbonylhydrokarbyl s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části; a Y představuje atom síry, sulfínylskupinu nebo sulfonylskupinu; hydrokarbylové části skupin vzorce (R6)2N jsou popřípadě substituovány atomem halogenu nebo R9, kde R9 má výše uvedený význam a hydrokarbylové části skupin R5 a R5O jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, R6O nebo R9, kde R9 a R6 mají výše uvedený význam, a kde výsledné skupiny jsou popřípadě substituovány halogenem nebo R9, přičemž atom dusíku, kyslíku nebo síry a jiný heteroatom nemohou být vázány ke stejnému atomu uhlíku a přičemž dále R1 nemůže zahrnovat více než tři jednotky „R9“; neboR1 při každém svém výskytu nezávisle představuje R5-sulfonylamino, ftalimidohydrokarbylsulfonylamino s 1 až 4 atomy uhlíku v hydrokarbylové části, benzamido, benzensulfonylamino, 3-fenylureidoskupinu, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl a R10-alkanoylaminoskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, kde R10 představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího halogen, R6O, alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, R7C(=O) a (R6)2N; přičemž benzamido-, benzensulfonylamino-, fenyl-, fenoxy-, anilinonebo fenylsulfanylsubstituent v R1 může popřípadě nést jeden nebo dva substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydrokarbylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, methansulfonylskupinu a hydrokarbyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo jakékoliv dva zbytkyR1 dohromady s atomy uhlíku, k nimž jsou připojeny zahrnují pěti- až osmičlenný kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího kyslík, síru a dusík; a kde hydrokarbylskupiny a hydrokarbylové části hydrokarbyloxyskupin nebo hydrokarbylaminoskupin mohou mít přímý řetězec nebo, pokud obsahují alespoň 3 atomy uhlíku, mohou mít také rozvětvený nebo cyklický řetězec;přičemž pod pojmem „hydrokarbyl“ se rozumí jednomocný nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým řetězcem, a pokud takový zbytek obsahuje alespoň dva atomy uhlíku může se jednak i o zbytek nenasycený a pokud takový zbytek obsahuje alespoň 3 atomy uhlíku, může se jednat i o zbytek cyklický nebo rozvětvený;-10CZ 295145 B6 a jeho farmaceuticky vhodné soli.
- 2. Derivát chinazolinu podle nároku 1 zvolený ze souboru sestávajícího z4-hydroxy-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolinu,4-chlor-6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolinu a6,7-bis(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-onu.
- 3. Derivát chinazolinu obecného vzorce A nebo B (A) nebo (B) kdeX představuje halogen nebo hydroxyskupinu;představuje číslo I, 2 nebo 3; aR1 představuje 2-methoxyethoxyskupinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41330095A | 1995-03-30 | 1995-03-30 | |
| PCT/IB1995/000436 WO1996030347A1 (en) | 1995-03-30 | 1995-06-06 | Quinazoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ295145B6 true CZ295145B6 (cs) | 2005-06-15 |
Family
ID=23636708
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972067A CZ295145B6 (cs) | 1995-03-30 | 1996-03-29 | Derivát chinazolinu |
| CZ1996931A CZ294967B6 (cs) | 1995-03-30 | 1996-03-29 | 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996931A CZ294967B6 (cs) | 1995-03-30 | 1996-03-29 | 4-(Substituovaný fenylamino)chinazolinové deriváty, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
Country Status (43)
Families Citing this family (563)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
| TW321649B (cs) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
| GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
| GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
| EP0824525B1 (en) * | 1995-04-27 | 2001-06-13 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
| GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| JP4471404B2 (ja) | 1996-02-13 | 2010-06-02 | アストラゼネカ ユーケイ リミテッド | Ｖｅｇｆインヒビターとしてのキナゾリン誘導体 |
| GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
| ATE211134T1 (de) | 1996-03-05 | 2002-01-15 | 4-anilinochinazolin derivate | |
| HU228446B1 (en) | 1996-04-12 | 2013-03-28 | Warner Lambert Co | Kinazoline derivatives as irreversible inhibitors of protein-kinase, pharmaceutical compositions containing these compounds and use thereof |
| GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| DE69734513T2 (de) * | 1996-06-24 | 2006-07-27 | Pfizer Inc. | Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| EP0837063A1 (en) * | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
| US6225318B1 (en) | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
| US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
| US6090096A (en) | 1997-04-23 | 2000-07-18 | Heartport, Inc. | Antegrade cardioplegia catheter and method |
| DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
| TR200003166T2 (tr) * | 1998-04-29 | 2001-02-21 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-etinilfenilamino)-6, 7-bis(2-metoksietoksi)-4-kuinozolamin mesilat anhidrat ve monohidrat. |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US6384223B1 (en) | 1998-07-30 | 2002-05-07 | American Home Products Corporation | Substituted quinazoline derivatives |
| CZ2001584A3 (cs) | 1998-08-18 | 2002-06-12 | The Regents Of The University Of California | Prevence tvorby hlenu v dýchacích cestách podáváním antagonistů EGF-R |
| JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
| UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
| RS49836B (sr) * | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
| CA2375259C (en) | 1999-06-21 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
| JP2003504363A (ja) | 1999-07-09 | 2003-02-04 | グラクソ グループ リミテッド | プロテインチロシンキナーゼ阻害剤としてのアニリノキナゾリン類 |
| CZ20021010A3 (cs) * | 1999-09-21 | 2002-06-12 | Astrazeneca Ab | Nové sloučeniny chinazolinu a farmaceutické kompozice, které je obsahují |
| GB9922173D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9925958D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Bundred Nigel J | Therapeutic use |
| PL203782B1 (pl) | 1999-11-05 | 2009-11-30 | Astrazeneca Ab | Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
| UA74803C2 (uk) * | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| AU779695B2 (en) | 2000-04-07 | 2005-02-10 | Astrazeneca Ab | Quinazoline compounds |
| UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
| EP1170011A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor |
| AU2001278609B2 (en) | 2000-08-21 | 2005-04-14 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| ATE419239T1 (de) | 2000-10-20 | 2009-01-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten |
| US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| DE60144284D1 (de) | 2000-11-01 | 2011-05-05 | Millennium Pharm Inc | Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| EP3342411B1 (en) | 2001-02-19 | 2019-08-21 | Novartis Pharma AG | Rapamycin derivative for treating pancreas cancer |
| JP2002293773A (ja) * | 2001-03-30 | 2002-10-09 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | キナゾリン誘導体の製造方法 |
| RU2332415C2 (ru) * | 2001-04-27 | 2008-08-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы |
| US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
| EP1408980A4 (en) | 2001-06-21 | 2004-10-20 | Ariad Pharma Inc | NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE |
| US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| BR0308162A (pt) | 2002-03-01 | 2004-12-07 | Pfizer | Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso |
| US7078409B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| US20050276812A1 (en) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Antibody-drug conjugates and methods |
| DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| NZ560662A (en) | 2002-05-16 | 2009-09-25 | Novartis Ag | Use of EDG receptor binding agents in cancer |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| EP2263691B1 (en) | 2002-07-15 | 2012-08-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Treatment of cancer with the recombinant humanized monoclonal anti-erbb2 antibody 2C4 (rhuMAb 2C4) |
| WO2004029207A2 (en) | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Xencor Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
| EP1567506A4 (en) * | 2002-11-20 | 2007-06-20 | Array Biopharma Inc | CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR |
| US7488823B2 (en) | 2003-11-10 | 2009-02-10 | Array Biopharma, Inc. | Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors |
| JPWO2004060400A1 (ja) * | 2003-01-06 | 2006-05-11 | 那波 宏之 | 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬 |
| GB0302882D0 (en) * | 2003-02-07 | 2003-03-12 | Univ Cardiff | Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss |
| US7148231B2 (en) | 2003-02-17 | 2006-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph |
| US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
| PA8595001A1 (es) | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
| JPWO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤 |
| CA2522522A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-10-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinazoline compounds |
| GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| WO2005000833A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-01-06 | Irm, Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| MXPA05012939A (es) | 2003-05-30 | 2006-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Procedimiento. |
| CN1972712A (zh) | 2003-06-09 | 2007-05-30 | 塞缪尔·瓦克萨尔 | 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法 |
| CA2527832A1 (en) | 2003-06-10 | 2004-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1.3.4-triaza-phenalene and 1,3,4,6-tetraazaphenalene derivatives |
| CN1984660B (zh) | 2003-07-03 | 2010-12-15 | 美瑞德生物工程公司 | 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉 |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| KR101028952B1 (ko) * | 2003-08-14 | 2011-04-12 | 어레이 바이오파마 인크. | 수용체 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유사체 |
| CA2536140A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-02-24 | Pfizer Products Inc. | Dosing schedule for erbb2 anticancer agents |
| EP1660504B1 (en) | 2003-08-29 | 2008-10-29 | Pfizer Inc. | Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents |
| MXPA06002964A (es) | 2003-09-16 | 2006-06-14 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina. |
| GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| CN107213469A (zh) | 2003-11-06 | 2017-09-29 | 西雅图基因公司 | 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物 |
| CN101337930B (zh) | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
| GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| KR100807920B1 (ko) | 2003-12-23 | 2008-02-27 | 화이자 인코포레이티드 | 신규한 퀴놀린 유도체 |
| DE602005010824D1 (de) | 2004-02-03 | 2008-12-18 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate |
| ES2554330T3 (es) * | 2004-02-19 | 2015-12-18 | Rexahn Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de quinazolina y uso terapéutico de los mismos |
| PT1735348E (pt) | 2004-03-19 | 2012-07-24 | Imclone Llc | Anticorpo anti-receptor do factor de crescimento humano |
| PT1733056E (pt) | 2004-03-31 | 2013-08-29 | Gen Hospital Corp | Método para determinar a responsividade do cancro a tratamentos visando o receptor do factor de crescimento epidérmico |
| RS52545B (sr) | 2004-04-07 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Inhibitori protein apoptoze (iap) |
| CA2565721C (en) | 2004-05-06 | 2015-10-06 | Bioresponse, L.L.C. | Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas |
| WO2006002422A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Compounds for immunopotentiation |
| CN103172731A (zh) | 2004-07-15 | 2013-06-26 | 赞科股份有限公司 | 优化的Fc变体 |
| US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
| JP4834553B2 (ja) | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
| KR101270829B1 (ko) | 2004-09-23 | 2013-06-07 | 제넨테크, 인크. | 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체 |
| JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
| DK1817340T3 (da) | 2004-11-12 | 2012-08-13 | Xencor Inc | Fc-varianter med ændret binding til fcrn |
| US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
| WO2006064196A1 (en) | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| DE602005026328D1 (de) | 2004-12-30 | 2011-03-24 | Bioresponse Llc | Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus |
| EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| US7625911B2 (en) | 2005-01-12 | 2009-12-01 | Mai De Ltd. | Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion |
| AU2006207321B2 (en) | 2005-01-21 | 2012-09-06 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| UA94899C2 (ru) | 2005-01-21 | 2011-06-25 | Дженентек, Инк. | Фиксированное дозирование антител к her |
| GB0501999D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DK1854789T3 (da) * | 2005-02-23 | 2013-10-21 | Shionogi & Co | Quinazolinderivat med tyrosin-kinase inhibitorisk aktivitet |
| DK1850874T3 (da) | 2005-02-23 | 2013-11-11 | Genentech Inc | Forlængelse af tid til sygdomsprogression eller overlevelse for ovariecancer ved anvendelse af pertuzumab |
| ATE521603T1 (de) | 2005-02-26 | 2011-09-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren |
| US20090047278A1 (en) | 2005-02-28 | 2009-02-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel Combinational Use of Sulfonamide Compound |
| BRPI0607537A2 (pt) * | 2005-04-12 | 2009-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | formulações de derivado de quinazolina nanoparticulado |
| CN1854130B (zh) * | 2005-04-15 | 2011-04-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT2100618E (pt) | 2005-06-17 | 2014-04-07 | Philadelphia Health & Educatio | Um anticorpo anti-pdgfr-alfa para o tratamento de cancro ósseo metastático |
| US7557190B2 (en) | 2005-07-08 | 2009-07-07 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target Ep-CAM |
| EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
| JP2009505658A (ja) | 2005-08-24 | 2009-02-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 上皮増殖因子受容体モデュレーターに対する感受性を決定するためのバイオマーカーおよび方法 |
| US7820683B2 (en) | 2005-09-20 | 2010-10-26 | Astrazeneca Ab | 4-(1H-indazol-5-yl-amino)-quinazoline compounds as erbB receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| AU2006299429B2 (en) | 2005-10-03 | 2012-02-23 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized Fc receptor binding properties |
| JPWO2007052849A1 (ja) | 2005-11-07 | 2009-04-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用 |
| JP5688877B2 (ja) | 2005-11-11 | 2015-03-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体 |
| NO20220050A1 (no) | 2005-11-21 | 2008-08-12 | Novartis Ag | Neuroendokrin tumorbehandling |
| WO2007060691A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Natco Pharma Limited | A novel process for the preparation of erlotinib |
| DK1959955T3 (da) * | 2005-12-05 | 2011-02-07 | Pfizer Prod Inc | Fremgangsmåde til behandling af abnorm cellevækst |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| CN101003514A (zh) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
| AU2007212447B2 (en) | 2006-02-03 | 2013-02-21 | Imclone Llc | IGF-IR antagonists as adjuvants for treatment of prostate cancer |
| GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| CN102861338A (zh) | 2006-04-05 | 2013-01-09 | 诺瓦提斯公司 | 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合 |
| WO2007124252A2 (en) | 2006-04-05 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
| AR060358A1 (es) | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
| EP2010521A1 (en) | 2006-04-19 | 2009-01-07 | Novartis Ag | Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7 |
| KR20090007635A (ko) | 2006-05-09 | 2009-01-19 | 노파르티스 아게 | 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도 |
| RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
| WO2007138612A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Vittal Mallya Scientific Research Foundation | A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4- yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride |
| WO2007138613A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Vittal Mallya Scientific Research Foundation | A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride |
| EP2054393A1 (en) * | 2006-07-28 | 2009-05-06 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
| JP5825756B2 (ja) | 2006-08-14 | 2015-12-02 | ゼンコー・インコーポレイテッドＸｅｎｃｏｒ、 Ｉｎｃ． | Ｃｄ１９を標的とする最適化抗体 |
| US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
| WO2008033782A2 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using pdgfra, kit or kdr gene as genetic marker |
| DK2068880T3 (da) | 2006-09-18 | 2012-07-23 | Boehringer Ingelheim Int | Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer |
| RU2009115954A (ru) | 2006-09-29 | 2010-11-10 | Новартис АГ (CH) | Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к |
| JP2010505811A (ja) | 2006-10-04 | 2010-02-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | カルシウム受容体アンタゴニストとしてのピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体 |
| JP5528807B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
| JP5528806B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
| US8372856B2 (en) * | 2006-10-27 | 2013-02-12 | Synthon Bv | Hydrates of erlotinib hydrochloride |
| US8586621B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-11-19 | Michael A. Zeligs | Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| WO2008076949A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Quinazoline derivatives and methods of treatment |
| CN101616671A (zh) | 2007-01-19 | 2009-12-30 | 卫材R&D管理有限公司 | 胰腺癌治疗用组合物 |
| WO2008093855A1 (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
| EA200901041A1 (ru) | 2007-02-06 | 2010-02-26 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
| CN101245050A (zh) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐 |
| US20100069458A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-03-18 | Peter Wisdom Atadja | Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer |
| ES2573931T3 (es) | 2007-02-21 | 2016-06-13 | Natco Pharma Limited | Nuevos polimorfismos de clorhidrato de erlotinib y método de preparación |
| BRPI0808418A2 (pt) | 2007-03-02 | 2014-07-22 | Genentech, Inc | Predição de resposta a um inibidor de her |
| JP5524041B2 (ja) * | 2007-04-04 | 2014-06-18 | シプラ・リミテッド | エルロチニブおよびその薬学的に許容可能な塩の製造方法 |
| DK2176298T3 (en) | 2007-05-30 | 2018-02-12 | Xencor Inc | Methods and compositions for inhibiting CD32B-expressing cells |
| ES2583377T3 (es) | 2007-06-08 | 2016-09-20 | Genentech, Inc. | Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2 |
| MX2010000617A (es) | 2007-07-17 | 2010-05-17 | Plexxikon Inc | Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos. |
| WO2009030224A2 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Schebo Biotech Ag | Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen |
| KR20100087185A (ko) | 2007-10-29 | 2010-08-03 | 낫코 파마 리미티드 | 항암제로서의 신규한 4-(테트라졸-5-일)-퀴나졸린 유도체 |
| KR101513326B1 (ko) | 2007-11-09 | 2015-04-17 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 혈관 신생 저해 물질과 항종양성 백금 착물의 병용 |
| UY31478A1 (es) | 2007-11-21 | 2009-07-17 | Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo | |
| BRPI0820722A2 (pt) | 2007-12-20 | 2015-06-16 | Novartis Ag | Derivados de tiazol usados como inibidores de pi 3 cinases |
| PL2808343T3 (pl) | 2007-12-26 | 2019-11-29 | Xencor Inc | Warianty Fc ze zmienionym wiązaniem do FcRn |
| KR101762306B1 (ko) | 2008-01-18 | 2017-07-27 | 낫코 파마 리미티드 | 암과 관련된 질환의 치료에 유용한 6,7-디알콕시 퀴나졸린 유도체 |
| TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
| JP5336516B2 (ja) | 2008-02-07 | 2013-11-06 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | スピロ環式複素環化合物、該化合物を含む医薬品、その使用及びその製造方法 |
| US12492253B1 (en) | 2008-02-25 | 2025-12-09 | Xencor, Inc. | Anti-human C5 antibodies |
| KR101673621B1 (ko) | 2008-03-24 | 2016-11-07 | 노파르티스 아게 | 아릴술폰아미드-계 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제 |
| CN101544609A (zh) | 2008-03-25 | 2009-09-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式 |
| PT2260020E (pt) | 2008-03-26 | 2014-10-28 | Novartis Ag | Inibidores das desacetilases b baseados no hidroxamato |
| WO2009121042A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives and methods of treatment |
| BRPI0912170A2 (pt) | 2008-05-13 | 2015-10-13 | Astrazeneca Ab | composto, forma a, processo para a preparação da mesma, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar um câncer em um animal de sangue quente |
| EP2288727B1 (en) | 2008-05-14 | 2013-07-10 | Genomic Health, Inc. | Predictors of patient response to treatment with egf receptor inhibitors |
| CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
| DE102008031039A1 (de) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. | Tarceva zur Anwendung in der Organtransplantation. |
| CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
| US20110223241A1 (en) | 2008-10-16 | 2011-09-15 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combination methods and compositions |
| MX2011004824A (es) | 2008-11-07 | 2012-01-12 | Triact Therapeutics Inc | Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer. |
| KR20110075015A (ko) | 2008-11-11 | 2011-07-05 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | Ｐ70 ｓ6 키나제 억제제 및 ｅｇｆｒ 억제제 조합 요법 |
| KR20160064245A (ko) | 2008-12-18 | 2016-06-07 | 노파르티스 아게 | 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염 |
| ES2478842T3 (es) | 2008-12-18 | 2014-07-23 | Novartis Ag | Sal clorhidrato del ácido 1-(4-(1-((E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benziloxiimino)-etil)-2-etil-benzil)-azetidina-3-carboxílico |
| MX2011006610A (es) | 2008-12-18 | 2011-06-30 | Novartis Ag | Nueva forma polimorfica de acido 1-(4-{l-[(e)-4-ciclohexil-3 -trifluorometil-benciloxi-imino]-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3 carboxilico. |
| WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| HRP20121006T1 (hr) | 2009-01-29 | 2013-01-31 | Novartis Ag | Supstituirani benzimidazoli za lijeäśenje astrocitoma |
| EP2213281A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-04 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
| JP2012519170A (ja) | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法 |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
| EP2401614A1 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2408479A1 (en) | 2009-03-18 | 2012-01-25 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor |
| US8440823B2 (en) * | 2009-03-26 | 2013-05-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| UY32730A (es) | 2009-06-26 | 2011-01-31 | Novartis Ag | Inhibidores de cyp17 |
| US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
| HUE044629T2 (hu) | 2009-07-06 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására |
| US9050341B2 (en) * | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
| US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| CA2770873A1 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
| GEP201706639B (en) | 2009-08-17 | 2017-03-27 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| TH121482A (th) | 2009-08-19 | 2013-02-28 | นางสาวปัณณพัฒน์ เหลืองธาตุทอง | องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยอนุพันธ์ของควิโนลีน |
| CA2771432A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| IN2012DN01693A (cs) | 2009-08-26 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
| US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
| WO2011053779A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance |
| EA201200651A1 (ru) | 2009-11-04 | 2012-12-28 | Новартис Аг | Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек |
| JP2013510564A (ja) | 2009-11-13 | 2013-03-28 | パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ | 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー |
| MX2012006406A (es) | 2009-12-04 | 2012-07-25 | Genentech Inc | Anticuerpos multiespecificos, analogos de anticuerpo, composiciones y metodos. |
| ES2484171T3 (es) | 2009-12-08 | 2014-08-11 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamidas heterocíclicas |
| US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
| CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
| EP2348020A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-07-27 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of erlotinib |
| US8461328B2 (en) | 2010-01-12 | 2013-06-11 | Genentech, Inc. | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof |
| WO2011107664A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Hospital District Of Southwest Finland | Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor |
| US20130096104A1 (en) | 2010-03-17 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
| MX341925B (es) | 2010-03-29 | 2016-09-07 | Zymeworks Inc | Anticuerpos con funcion efectora suprimida o mejorada. |
| CN103038643A (zh) | 2010-04-16 | 2013-04-10 | 基因泰克公司 | 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a |
| DE202010006543U1 (de) | 2010-05-07 | 2010-09-09 | Ratiopharm Gmbh | Erlotinibresinat |
| WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
| EP2592083A4 (en) | 2010-05-21 | 2014-01-22 | Shenzhen Salubris Pharm Co Ltd | CONDENSED CHINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR USES |
| WO2011147102A1 (zh) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | 翔真生物科技股份有限公司 | 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法 |
| AU2011270165B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-12-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
| UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
| CA2806273A1 (en) * | 2010-07-23 | 2012-03-08 | Generics (Uk) Limited | Pure erlotinib |
| AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
| RU2013114352A (ru) | 2010-09-15 | 2014-10-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Азабензотиазолы, композиции и способы применения |
| EP2627648A1 (en) | 2010-09-16 | 2013-08-21 | Novartis AG | 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
| IT1402029B1 (it) | 2010-10-14 | 2013-08-28 | Italiana Sint Spa | Procedimento per la preparazione di erlotinib |
| EP2637692A4 (en) | 2010-11-12 | 2014-09-10 | Scott & White Healthcare | ANTIBODIES TO THE ENDOTHELIAL TUMOR MARKER 8 |
| CA2817785A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Toby Blench | Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors |
| EA024026B1 (ru) * | 2010-11-25 | 2016-08-31 | Рациофарм Гмбх | Новые соли и полиморфные формы афатиниба |
| DE102010053124A1 (de) | 2010-12-01 | 2012-06-06 | Volkswagen Ag | Kupplung, insbesondere für ein Getriebe eines Kraftfahrzeuges, vorzugsweise Doppelkupplung für ein automatisches oder automatisiertes Doppelkupplungsgetriebe |
| WO2012085815A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Novartis Ag | Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors |
| EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
| WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
| US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
| MX343706B (es) | 2011-01-31 | 2016-11-18 | Novartis Ag | Derivados heterocíclicos novedosos. |
| JP2014505088A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | ノバルティス アーゲー | Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物 |
| JP5808826B2 (ja) | 2011-02-23 | 2015-11-10 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環化合物およびその使用 |
| EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
| AU2012225693A1 (en) | 2011-03-04 | 2013-09-19 | Newgen Therapeutics, Inc. | Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use |
| EP2683740B1 (en) | 2011-03-10 | 2018-07-04 | Omeros Corporation | Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
| WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
| WO2012144463A1 (ja) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
| US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| GB201106870D0 (en) | 2011-04-26 | 2011-06-01 | Univ Belfast | Marker |
| MX359399B (es) | 2011-04-28 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa. |
| WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| EP3444363B1 (en) | 2011-06-03 | 2020-11-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for prediciting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| KR20140034898A (ko) | 2011-06-09 | 2014-03-20 | 노파르티스 아게 | 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체 |
| WO2012175487A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
| US8859535B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
| CN102267952B (zh) * | 2011-06-21 | 2013-12-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途 |
| AU2012277391A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-12-19 | Novartis Ag | Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives |
| US8575339B2 (en) * | 2011-07-05 | 2013-11-05 | Xueheng Cheng | Derivatives of erlotinib |
| WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
| WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
| AU2012295394B2 (en) | 2011-08-12 | 2016-04-14 | Omeros Corporation | Anti-FZD10 monoclonal antibodies and methods for their use |
| WO2013024011A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indazole compounds, compositions and methods of use |
| WO2014081405A2 (en) | 2011-08-17 | 2014-05-30 | Dennis Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol |
| WO2013033380A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic markers |
| AU2012310168B2 (en) | 2011-09-15 | 2015-07-16 | Novartis Ag | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase |
| MX2014002949A (es) | 2011-09-20 | 2014-04-30 | Hoffmann La Roche | Compuesto de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso. |
| US20130084287A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Genentech, Inc. | Diagnostic markers |
| HU230483B1 (hu) | 2011-10-10 | 2016-07-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Erlotinib sók |
| US20140309229A1 (en) | 2011-10-13 | 2014-10-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors |
| BR112014009890A2 (pt) | 2011-10-28 | 2020-10-27 | Novartis Ag | derivados de purina e seu uso no tratamento de doença |
| WO2013080141A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine compounds |
| US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
| US20150148377A1 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Quinoline Derivatives |
| IN2014CN04174A (cs) | 2011-12-22 | 2015-09-04 | Novartis Ag | |
| CA2859873A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| MX2014007731A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace. |
| CN104125955A (zh) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制bcl2与结合配偶体相互作用的化合物 |
| BR112014015322A8 (pt) | 2011-12-23 | 2017-06-13 | Novartis Ag | compostos e composições para inibir a interação de bcl2 com parceiros de ligação |
| WO2013096055A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| US8815926B2 (en) | 2012-01-26 | 2014-08-26 | Novartis Ag | Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases |
| CN104379602B (zh) | 2012-03-08 | 2017-05-03 | 哈洛齐梅公司 | 具有条件活性的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法 |
| WO2013148315A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
| EP3964513A1 (en) | 2012-04-03 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| BR112014028420A2 (pt) | 2012-05-16 | 2017-09-19 | Novartis Ag | regime de dosagem para um inibidor de quinase pi-3 |
| CN104321325B (zh) | 2012-05-24 | 2016-11-16 | 诺华股份有限公司 | 吡咯并吡咯烷酮化合物 |
| BR112014031421A2 (pt) | 2012-06-15 | 2017-06-27 | Brigham & Womens Hospital Inc | composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas |
| WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
| NZ630289A (en) | 2012-09-04 | 2016-08-26 | Shilpa Medicare Ltd | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
| TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式 |
| RU2015115397A (ru) | 2012-12-21 | 2017-01-25 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Аморфная форма производного хинолина и способ его получения |
| WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
| WO2014115080A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
| WO2014118112A1 (en) | 2013-01-29 | 2014-08-07 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride |
| WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
| US9834575B2 (en) | 2013-02-26 | 2017-12-05 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
| EP2970307B1 (en) | 2013-03-13 | 2020-03-11 | Genentech, Inc. | Pyrazolo compounds and uses thereof |
| WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2014147246A1 (en) | 2013-03-21 | 2014-09-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
| WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
| ES2687968T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-10-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib |
| US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
| UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
| WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
| WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| US9505767B2 (en) | 2013-09-05 | 2016-11-29 | Genentech, Inc. | Pyrazolo[1,5-A]pyrimidin-7(4H)-onehistone demethylase inhibitors |
| CA2923667A1 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
| SG11201601770YA (en) | 2013-09-12 | 2016-04-28 | Halozyme Inc | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
| SG11201510740YA (en) | 2013-09-17 | 2016-01-28 | Obi Pharma Inc | Compositions of a carbohydrate vaccine for inducing immune responses and uses thereof in cancer treatment |
| KR20160060100A (ko) | 2013-09-22 | 2016-05-27 | 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 |
| TW201605857A (zh) | 2013-10-03 | 2016-02-16 | 赫孚孟拉羅股份公司 | Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途 |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| PL3076969T3 (pl) | 2013-12-06 | 2022-01-17 | Novartis Ag | Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy |
| NZ760065A (en) | 2013-12-17 | 2022-12-23 | Genentech Inc | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
| CA2934028A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
| WO2015148868A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| HRP20192285T1 (hr) | 2014-03-31 | 2020-03-06 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Anti-ox40 protutijela i postupci uporabe |
| RU2016142476A (ru) | 2014-03-31 | 2018-05-07 | Дженентек, Инк. | Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40 |
| MX2016012893A (es) | 2014-04-03 | 2017-05-12 | Invictus Oncology Pvt Ltd | Sustancias terapéuticas combinadas supramoleculares. |
| WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| BR112017001695A2 (pt) | 2014-07-31 | 2017-11-21 | Novartis Ag | terapia de combinação |
| KR20230043234A (ko) | 2014-08-28 | 2023-03-30 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 |
| JP6814730B2 (ja) | 2014-09-05 | 2021-01-20 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
| CN107073125A (zh) | 2014-09-19 | 2017-08-18 | 基因泰克公司 | Cbp/ep300和bet抑制剂用于治疗癌症的用途 |
| CN107912040B (zh) | 2014-10-10 | 2021-04-06 | 基因泰克公司 | 作为组蛋白脱甲基酶抑制剂的吡咯烷酰胺化合物 |
| US20170252335A1 (en) | 2014-10-17 | 2017-09-07 | Novartis Ag | Combination of Ceritinib with an EGFR Inhibitor |
| CA2908441A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-04-28 | Cerbios-Pharma Sa | Process for the preparation of erlotinib |
| AU2015343337A1 (en) | 2014-11-03 | 2017-06-15 | Genentech, Inc. | Assays for detecting T cell immune subsets and methods of use thereof |
| CN107109484B (zh) | 2014-11-03 | 2021-12-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于ox40激动剂治疗的功效预测和评估的方法和生物标志物 |
| KR20170072343A (ko) | 2014-11-06 | 2017-06-26 | 제넨테크, 인크. | Ox40 결합 효능제 및 tigit 억제제를 포함하는 병용 요법 |
| MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
| MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
| WO2016077375A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| MX2017006320A (es) | 2014-11-17 | 2017-08-10 | Genentech Inc | Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1. |
| CN107531690B (zh) | 2014-11-27 | 2020-11-06 | 基因泰克公司 | 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物 |
| WO2016082879A1 (en) * | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride |
| MX2017006864A (es) | 2014-12-23 | 2017-08-28 | Genentech Inc | Composiciones y métodos para tratar y diagnosticar cánceres resistentes a la quimioterapia. |
| EP3237638B1 (en) | 2014-12-24 | 2020-01-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder |
| EP3240908A2 (en) | 2014-12-30 | 2017-11-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
| EP3242874B1 (en) | 2015-01-09 | 2018-10-31 | Genentech, Inc. | Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer |
| CN107406414B (zh) | 2015-01-09 | 2022-04-19 | 基因泰克公司 | 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物 |
| JP6889661B2 (ja) | 2015-01-09 | 2021-06-18 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用 |
| CN107531692B (zh) | 2015-01-29 | 2020-12-25 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其用途 |
| CN107438593B (zh) | 2015-01-30 | 2020-10-30 | 基因泰克公司 | 治疗化合物及其用途 |
| MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
| LT3263106T (lt) | 2015-02-25 | 2024-01-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas |
| CN104725327B (zh) * | 2015-03-03 | 2017-08-25 | 山东大学 | 一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法 |
| KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| MX2017012805A (es) | 2015-04-07 | 2018-04-11 | Genentech Inc | Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso. |
| EP3294770B2 (en) | 2015-05-12 | 2024-03-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| KR20250151554A (ko) | 2015-05-29 | 2025-10-21 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
| US20170000885A1 (en) | 2015-06-08 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
| EP3303399A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
| MX373231B (es) | 2015-06-16 | 2020-05-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente anticancerigeno. |
| IL256080B2 (en) | 2015-06-17 | 2025-06-01 | Genentech Inc | Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
| CN105017162B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-10-27 | 陕西师范大学 | 4‑对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CA2994925C (en) | 2015-08-20 | 2023-08-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor therapeutic agent |
| WO2017033019A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii (Cnio) | Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors |
| WO2017037576A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations comprising (a) the cyclin dependent kinase 4/6 (cdk4/6) inhibitor lee011 (=ribociclib), and (b) the epidermal growth factor receptor (egfr) inhibitor erlotinib, for the treatment or prevention of cancer |
| JP2018532990A (ja) | 2015-09-04 | 2018-11-08 | オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド | グリカンアレイおよび使用の方法 |
| US9938257B2 (en) | 2015-09-11 | 2018-04-10 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| KR20250021613A (ko) | 2015-09-25 | 2025-02-13 | 제넨테크, 인크. | 항-tigit 항체 및 이의 이용 방법 |
| MX2018005298A (es) | 2015-11-02 | 2018-06-22 | Novartis Ag | Regimen de dosificacion para un inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa. |
| DK3389662T3 (da) | 2015-12-16 | 2022-02-28 | Genentech Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af tricykliske PI3K-inhibitorforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse af disse til behandling af cancer |
| AR107303A1 (es) | 2016-01-08 | 2018-04-18 | Hoffmann La Roche | Métodos de tratamiento de cánceres positivos para ace utilizando antagonistas de unión a eje pd-1 y anticuerpos biespecíficos anti-ace / anti-cd3, uso, composición, kit |
| KR102500659B1 (ko) | 2016-02-29 | 2023-02-16 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
| US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
| TWI780045B (zh) | 2016-03-29 | 2022-10-11 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 抗體、醫藥組合物及方法 |
| CN109072311A (zh) | 2016-04-15 | 2018-12-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
| CA3019921A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
| EP3443120A2 (en) | 2016-04-15 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods for monitoring and treating cancer |
| AU2017252128B2 (en) | 2016-04-22 | 2024-06-06 | Obi Pharma, Inc. | Cancer immunotherapy by immune activation or immune modulation via Globo series antigens |
| US20190151346A1 (en) | 2016-05-10 | 2019-05-23 | INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
| CN109476663B (zh) | 2016-05-24 | 2021-11-09 | 基因泰克公司 | 用于治疗癌症的吡唑并吡啶衍生物 |
| JP7160688B2 (ja) | 2016-05-24 | 2022-10-25 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用 |
| CA3026880A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells in igg4-related diseases |
| CN109312407A (zh) | 2016-06-08 | 2019-02-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
| KR20230117482A (ko) | 2016-07-27 | 2023-08-08 | 오비아이 파머 인코퍼레이티드 | 면역원성/치료 글리칸 조성물 및 그의 용도 |
| JP7121724B2 (ja) | 2016-07-29 | 2022-08-18 | オービーアイ ファーマ，インコーポレイテッド | ヒト抗体、医薬組成物及び方法 |
| EP3494139B1 (en) | 2016-08-05 | 2022-01-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use |
| CN109476748B (zh) | 2016-08-08 | 2023-05-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
| WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
| IL265759B2 (en) | 2016-10-06 | 2025-10-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| WO2018078143A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy |
| JP2019535250A (ja) | 2016-10-29 | 2019-12-12 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法 |
| WO2018094414A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Obi Pharma, Inc. | Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods |
| NZ754994A (en) | 2016-12-22 | 2022-12-23 | Amgen Inc | Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer |
| US12303505B2 (en) | 2017-02-08 | 2025-05-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor-treating pharmaceutical composition |
| PL3589754T3 (pl) | 2017-03-01 | 2023-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby diagnostyczne i terapeutyczne w chorobach nowotworowych |
| CN106928069B (zh) * | 2017-03-21 | 2019-03-19 | 上海玉函化工有限公司 | 一种4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制备方法 |
| JP2020516638A (ja) | 2017-04-13 | 2020-06-11 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんを処置する方法における使用のための、インターロイキン２イムノコンジュゲート、ｃｄ４０アゴニスト、および任意選択のｐｄ−１軸結合アンタゴニスト |
| BR112019023064A2 (pt) | 2017-05-16 | 2020-06-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | tratamento de carcinoma hepatocelular |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| CN107200715B (zh) * | 2017-06-22 | 2020-05-29 | 陕西师范大学 | 喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN111492245A (zh) | 2017-07-21 | 2020-08-04 | 基因泰克公司 | 癌症的治疗和诊断方法 |
| CN111295394B (zh) | 2017-08-11 | 2024-06-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗cd8抗体及其用途 |
| KR102811888B1 (ko) | 2017-09-08 | 2025-05-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 진단 및 치료 방법 |
| ES2928576T3 (es) | 2017-09-08 | 2022-11-21 | Amgen Inc | Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos |
| JP2020536855A (ja) * | 2017-09-26 | 2020-12-17 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | がんを治療するための組成物及び方法 |
| WO2019084395A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | University Of Virginia Patent Foundation | COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION |
| WO2019090263A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| EP3740756A4 (en) | 2018-01-15 | 2021-10-27 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | MEANS AND METHOD OF PREDICTING RESPONSE TO THERAPY |
| CA3083040A1 (en) | 2018-01-20 | 2019-07-25 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
| MA51679A (fr) | 2018-01-26 | 2020-12-02 | Exelixis Inc | Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase |
| MY210421A (en) | 2018-01-26 | 2025-09-22 | Exelixis Inc | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
| IL302626B2 (en) | 2018-01-26 | 2025-12-01 | Exelixis Inc | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
| TWI660728B (zh) * | 2018-02-09 | 2019-06-01 | 國立交通大學 | 胺基喹唑啉衍生物及其醫藥組合物與用途 |
| MX2020008882A (es) | 2018-02-26 | 2021-01-08 | Genentech Inc | Dosificación para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1. |
| CA3099118A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| MA52501A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| EP3790886B1 (en) | 2018-05-10 | 2024-06-26 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| US20210363590A1 (en) | 2018-05-21 | 2021-11-25 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
| EP3802535B1 (en) | 2018-06-01 | 2022-12-14 | Amgen, Inc | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| CA3099799A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
| MA51848A (fr) | 2018-06-12 | 2021-04-21 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| AU2019288728A1 (en) | 2018-06-23 | 2021-01-14 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
| TWI853822B (zh) | 2018-06-27 | 2024-09-01 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 用於糖蛋白工程的糖苷合成酶變體及其使用方法 |
| CN110642796B (zh) * | 2018-06-27 | 2023-03-17 | 烟台药物研究所 | 一种喹唑啉类衍生物及其应用 |
| BR112021000673A2 (pt) | 2018-07-18 | 2021-04-20 | Genentech, Inc. | métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições |
| TW202024023A (zh) | 2018-09-03 | 2020-07-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| CN112955747A (zh) | 2018-09-19 | 2021-06-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 膀胱癌的治疗和诊断方法 |
| MX2021003213A (es) | 2018-09-21 | 2021-05-12 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico para cancer de mama triple negativo. |
| WO2020068867A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use |
| AU2019352741A1 (en) | 2018-10-04 | 2021-05-06 | Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) | EGFR inhibitors for treating keratodermas |
| US12404540B2 (en) | 2018-10-17 | 2025-09-02 | The University Of Queensland | Epigenetic biomarker and uses therefor |
| EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
| JP7516029B2 (ja) | 2018-11-16 | 2024-07-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| US11053226B2 (en) | 2018-11-19 | 2021-07-06 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| EA202191730A1 (ru) | 2018-12-20 | 2021-08-24 | Эмджен Инк. | Ингибиторы kif18a |
| AU2019401495B2 (en) | 2018-12-20 | 2025-06-26 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors |
| MA54550A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kif18a |
| MA54546A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a |
| US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
| EP3921443A1 (en) | 2019-02-08 | 2021-12-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| WO2020172712A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
| BR112021016923A2 (pt) | 2019-02-27 | 2021-11-03 | Genentech Inc | Métodos para tratar um paciente com câncer hematológico, métodos para tratar um paciente com mm recidivante ou refratário, métodos para tratar um paciente tendo um lnh recidivante ou refratário e kits |
| KR20210146287A (ko) | 2019-03-01 | 2021-12-03 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
| CN113727758A (zh) | 2019-03-01 | 2021-11-30 | 锐新医药公司 | 双环杂环基化合物及其用途 |
| WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
| TWI879768B (zh) | 2019-05-03 | 2025-04-11 | 美商建南德克公司 | 用抗pd-l1抗體治療癌症之方法 |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| EP3972973A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Amgen Inc. | Solid state forms |
| CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
| JP7640521B2 (ja) | 2019-08-02 | 2025-03-05 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
| CN114391012B (zh) | 2019-08-02 | 2025-10-31 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
| WO2021026098A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| ES3051918T3 (en) | 2019-08-02 | 2025-12-30 | Amgen Inc | Kif18a inhibitors |
| WO2021030711A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Alkynyl quinazoline compounds |
| KR20220057563A (ko) | 2019-09-04 | 2022-05-09 | 제넨테크, 인크. | Cd8 결합제 및 이의 용도 |
| US12371428B2 (en) | 2019-09-26 | 2025-07-29 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
| TW202126690A (zh) | 2019-09-27 | 2021-07-16 | 美商建南德克公司 | 用抗ｔｉｇｉｔ和抗ｐｄ－ｌ１拮抗劑抗體給藥治療 |
| EP4048671B1 (en) | 2019-10-24 | 2026-03-18 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
| JP2023511472A (ja) | 2019-10-29 | 2023-03-20 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療のための二官能性化合物 |
| KR20220109407A (ko) | 2019-11-04 | 2022-08-04 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Ras 억제제 |
| JP7823816B2 (ja) | 2019-11-04 | 2026-03-04 | レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド | Ｒａｓ阻害剤 |
| EP4054719B1 (en) | 2019-11-04 | 2026-02-11 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| CN115066613A (zh) | 2019-11-06 | 2022-09-16 | 基因泰克公司 | 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法 |
| BR112022008858A2 (pt) | 2019-11-08 | 2022-09-06 | Revolution Medicines Inc | Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer |
| WO2021094379A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| EP4058435A1 (en) | 2019-11-13 | 2022-09-21 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| WO2021097207A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| JP2023501528A (ja) | 2019-11-14 | 2023-01-18 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成 |
| WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| PE20221511A1 (es) | 2019-12-13 | 2022-10-04 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso |
| AU2020408562A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| CN114929279A (zh) | 2020-01-07 | 2022-08-19 | 锐新医药公司 | Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法 |
| CA3166980A1 (en) | 2020-01-20 | 2021-07-29 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
| JP2023511595A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-20 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 抗ｔｉｇｉｔアンタゴニスト抗体を用いたがんを処置するための方法 |
| WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
| EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
| JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
| CA3181820A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer |
| CA3183032A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Mallika Singh | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors |
| IL298946A (en) | 2020-06-18 | 2023-02-01 | Genentech Inc | Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
| JP7741831B2 (ja) | 2020-06-30 | 2025-09-18 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法 |
| CN115997123A (zh) | 2020-06-30 | 2023-04-21 | 国家医疗保健研究所 | 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法 |
| US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| JP2023536602A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-28 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | リンパ腫のための診断及び治療方法 |
| EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| WO2022047243A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Enosi Life Sciences Corp. | Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer |
| MX2023002248A (es) | 2020-09-03 | 2023-05-16 | Revolution Medicines Inc | Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2. |
| CR20230165A (es) | 2020-09-15 | 2023-06-02 | Revolution Medicines Inc | Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer |
| US12162893B2 (en) | 2020-09-23 | 2024-12-10 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| IL301547A (en) | 2020-10-05 | 2023-05-01 | Genentech Inc | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2022133345A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
| CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
| PE20231505A1 (es) | 2021-02-12 | 2023-09-26 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer |
| EP4294804A1 (en) | 2021-02-19 | 2023-12-27 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
| IL308193A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors |
| CR20230558A (es) | 2021-05-05 | 2024-01-24 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer |
| WO2022235866A1 (en) | 2021-05-05 | 2022-11-10 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| EP4347603A1 (en) | 2021-05-25 | 2024-04-10 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
| WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
| JP2024528697A (ja) | 2021-07-20 | 2024-07-30 | エイジーエス・セラピューティクス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ | 微細藻類由来の細胞外小胞、その調製および使用 |
| WO2023018699A1 (en) | 2021-08-10 | 2023-02-16 | Erasca, Inc. | Selective kras inhibitors |
| KR20250005041A (ko) | 2021-09-23 | 2025-01-09 | 에라스카, 아이엔씨. | Egfr 억제제 다형체 형태 |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| US12275745B2 (en) | 2021-11-24 | 2025-04-15 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| JP2024541508A (ja) | 2021-11-24 | 2024-11-08 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 治療用インダゾール化合物およびがんの治療における使用方法 |
| JP2025500878A (ja) | 2021-12-17 | 2025-01-15 | ジェンザイム・コーポレーション | Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物 |
| WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| IL314883A (en) | 2022-03-07 | 2024-10-01 | Amgen Inc | A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile |
| CN119136806A (zh) | 2022-03-08 | 2024-12-13 | 锐新医药公司 | 用于治疗免疫难治性肺癌的方法 |
| CN119278041A (zh) | 2022-03-31 | 2025-01-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗癌症的与akt抑制剂组合的表皮生长因子受体（egfr）酪氨酸激酶抑制剂 |
| KR20240169042A (ko) | 2022-04-01 | 2024-12-02 | 제넨테크, 인크. | 항-fcrh5/항-cd3 이중특이성 항체로 치료하기 위한 투약법 |
| AU2022458320A1 (en) | 2022-05-11 | 2024-11-28 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| IL317449A (en) | 2022-06-07 | 2025-02-01 | Genentech Inc | Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-PD-L1 antagonist and an anti-TIGIT antibody-antagonist |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| MA71241A (fr) | 2022-06-27 | 2025-04-30 | Astrazeneca Ab | Combinaisons impliquant des inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique pour traiter le cancer |
| EP4554978A1 (en) | 2022-07-13 | 2025-05-21 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| IL318252A (en) | 2022-07-19 | 2025-03-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies |
| JP2025526683A (ja) | 2022-08-11 | 2025-08-15 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 二環式テトラヒドロチアゼピン誘導体 |
| PE20251399A1 (es) | 2022-08-11 | 2025-05-22 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidrotiazepina biciclicos |
| CN119677732A (zh) | 2022-08-11 | 2025-03-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双环四氢氮杂䓬衍生物 |
| CR20250043A (es) | 2022-08-11 | 2025-03-25 | Hoffmann La Roche | Derivados bicíclicos de tetrahidrotiazepina |
| PE20251879A1 (es) | 2022-10-14 | 2025-07-22 | Black Diamond Therapeutics Inc | Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina |
| JP2025538859A (ja) | 2022-10-21 | 2025-12-02 | 公益財団法人川崎市産業振興財団 | 非吸着性またはスーパーステルス小胞 |
| WO2024088808A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
| TW202426505A (zh) | 2022-10-25 | 2024-07-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
| TW202434206A (zh) | 2023-02-17 | 2024-09-01 | 美商伊瑞斯卡公司 | Ｋｒａｓ抑制劑 |
| AU2024241633A1 (en) | 2023-03-30 | 2025-11-06 | Revolution Medicines, Inc. | Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof |
| PE20260039A1 (es) | 2023-04-07 | 2026-01-09 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores macrociclicos de ras |
| WO2024211663A1 (en) | 2023-04-07 | 2024-10-10 | Revolution Medicines, Inc. | Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors |
| CN121100123A (zh) | 2023-04-14 | 2025-12-09 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂的结晶形式 |
| TW202448897A (zh) | 2023-04-14 | 2024-12-16 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法 |
| WO2024229406A1 (en) | 2023-05-04 | 2024-11-07 | Revolution Medicines, Inc. | Combination therapy for a ras related disease or disorder |
| TW202448949A (zh) | 2023-05-05 | 2024-12-16 | 美商建南德克公司 | 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥 |
| WO2024254455A1 (en) | 2023-06-08 | 2024-12-12 | Genentech, Inc. | Macrophage signatures for diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
| WO2025024257A1 (en) | 2023-07-21 | 2025-01-30 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| US20250049810A1 (en) | 2023-08-07 | 2025-02-13 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras protein-related disease or disorder |
| WO2025049277A1 (en) | 2023-08-25 | 2025-03-06 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist |
| TW202530228A (zh) | 2023-10-12 | 2025-08-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| TW202542151A (zh) | 2023-12-22 | 2025-11-01 | 美商銳格醫藥有限公司 | Ｓｏｓ１抑制劑及其用途 |
| WO2025171296A1 (en) | 2024-02-09 | 2025-08-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2025176847A1 (en) | 2024-02-21 | 2025-08-28 | Ags Therapeutics Sas | Ocular delivery of active agents via microalgae extracellular vesicles |
| TW202547461A (zh) | 2024-05-17 | 2025-12-16 | 美商銳新醫藥公司 | Ｒａｓ抑制劑 |
| WO2025255438A1 (en) | 2024-06-07 | 2025-12-11 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras protein-related disease or disorder |
| WO2025265060A1 (en) | 2024-06-21 | 2025-12-26 | Revolution Medicines, Inc. | Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects |
| WO2026006747A1 (en) | 2024-06-28 | 2026-01-02 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| WO2026015801A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras related disease or disorder |
| WO2026015790A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras related disease or disorder |
| WO2026015796A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating a ras related disease or disorder |
| WO2026015825A1 (en) | 2024-07-12 | 2026-01-15 | Revolution Medicines, Inc. | Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer |
| WO2026030464A1 (en) | 2024-07-30 | 2026-02-05 | Genentech, Inc. | Dosage regimen for reducing cytokine release syndrome (crs) with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies in multiple myeloma therapy |
| WO2026030476A1 (en) | 2024-07-30 | 2026-02-05 | Genentech, Inc. | Precision medicine for optimal dosage of combined therapies systems and methods of use thereof |
| WO2026050446A1 (en) | 2024-08-29 | 2026-03-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU400048A1 (cs) * | 1970-12-14 | 1973-10-03 | ||
| SU466233A1 (ru) * | 1973-06-08 | 1975-04-05 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе | Способ получени производных 2-метил-4-диалкиламиноалкиламинохиназолина |
| AU658646B2 (en) | 1991-05-10 | 1995-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US5258518A (en) * | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
| GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
| GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
-
1995
- 1995-06-06 DE DE69522717T patent/DE69522717T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 WO PCT/IB1995/000436 patent/WO1996030347A1/en not_active Ceased
- 1995-06-06 PT PT95918713T patent/PT817775E/pt unknown
- 1995-06-06 EP EP95918713A patent/EP0817775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 CA CA002216796A patent/CA2216796C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 EP EP09174228.8A patent/EP2163546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 EP EP10186213A patent/EP2295415A1/en not_active Ceased
- 1995-06-06 MX MX9707453A patent/MX9707453A/es active IP Right Grant
- 1995-06-06 EP EP01104696A patent/EP1110953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 JP JP08529113A patent/JP3088018B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 EP EP16171536.2A patent/EP3103799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 AT AT95918713T patent/ATE205483T1/de active
- 1995-06-06 DE DE200512000053 patent/DE122005000053I2/de active Active
- 1995-06-06 AT AT01104696T patent/ATE446955T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 DE DE69536015T patent/DE69536015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 ES ES95918713T patent/ES2161290T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 DK DK95918713T patent/DK0817775T3/da active
- 1995-06-06 ES ES01104696T patent/ES2332984T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-05 TW TW085102699A patent/TW454000B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 AP APAP/P/1996/000788A patent/AP735A/en active
- 1996-03-21 IL IL129994A patent/IL129994A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-21 IL IL11759896A patent/IL117598A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-21 IL IL12999596A patent/IL129995A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-21 IL IL189037A patent/IL189037A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 MA MA24190A patent/MA23831A1/fr unknown
- 1996-03-25 SK SK56-2003A patent/SK283763B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 SK SK387-96A patent/SK283762B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 PE PE1996000207A patent/PE43897A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 AR ARP960101903A patent/AR002723A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-27 NZ NZ286263A patent/NZ286263A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 CN CN96102992A patent/CN1066142C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 EG EG26996A patent/EG24229A/xx active
- 1996-03-28 UA UA96031214A patent/UA44254C2/uk unknown
- 1996-03-29 TR TR96/00265A patent/TR199600265A1/xx unknown
- 1996-03-29 OA OA60807A patent/OA10277A/en unknown
- 1996-03-29 SI SI9600102A patent/SI9600102A/sl active Search and Examination
- 1996-03-29 CZ CZ19972067A patent/CZ295145B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 BR BRPI9601200-5A patent/BR9601200B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 ZA ZA9602522A patent/ZA962522B/xx unknown
- 1996-03-29 CO CO96015833A patent/CO4410333A1/es unknown
- 1996-03-29 MY MYPI96001194A patent/MY117896A/en unknown
- 1996-03-29 NO NO961299A patent/NO308740B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 RU RU0096106055A patent/RU2694252C3/ru active IP Right Grant
- 1996-03-29 AU AU50406/96A patent/AU703638B2/en not_active Expired
- 1996-03-29 HU HU9600834A patent/HU229120B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-29 SG SG1996006639A patent/SG43262A1/en unknown
- 1996-03-29 HR HR960147A patent/HRP960147B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 CZ CZ1996931A patent/CZ294967B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 RU RU0096106055K patent/RU2694252C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-30 SA SA96160707A patent/SA96160707B1/ar unknown
- 1996-03-30 KR KR1019960009659A patent/KR100232335B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-29 FI FI973832A patent/FI120646B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-09-29 PL PL96313541A patent/PL186843B1/pl unknown
-
1999
- 1999-05-17 IL IL12999499A patent/IL129994A0/xx active IP Right Grant
- 1999-05-17 IL IL12999699A patent/IL129996A0/xx unknown
- 1999-05-17 IL IL12999599A patent/IL129995A0/xx unknown
- 1999-06-23 AU AU35854/99A patent/AU3585499A/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401942T patent/GR3037070T3/el unknown
-
2005
- 2005-12-14 LU LU91209C patent/LU91209I2/fr unknown
-
2006
- 2006-01-02 NL NL300214C patent/NL300214I2/nl unknown
- 2006-03-06 NO NO2006004C patent/NO2006004I2/no unknown
- 2006-03-15 FR FR06C0010C patent/FR06C0010I2/fr active Active
-
2014
- 2014-01-21 HU HUS1400001C patent/HUS1400001I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295145B6 (cs) | Derivát chinazolinu | |
| USRE41065E1 (en) | Alkynl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines | |
| US6384223B1 (en) | Substituted quinazoline derivatives | |
| CZ182792A3 (en) | Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| JP2011502141A (ja) | 抗癌剤としての４‐（テトラゾール‐５‐イル）‐キナゾリン誘導体 | |
| AU778961B2 (en) | Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives | |
| HK1231045A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| HK1231045A (en) | Quinazoline derivatives | |
| HK1231045B (en) | Quinazoline derivatives | |
| HK1042083A (en) | Quinazoline derivatives | |
| HK1141804A (en) | Quinazoline derivatives | |
| HK1038740B (en) | Quinazoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160329 |