PL186843B1 - Nowe pochodne chinazoliny - Google Patents
Nowe pochodne chinazolinyInfo
- Publication number
- PL186843B1 PL186843B1 PL96313541A PL31354196A PL186843B1 PL 186843 B1 PL186843 B1 PL 186843B1 PL 96313541 A PL96313541 A PL 96313541A PL 31354196 A PL31354196 A PL 31354196A PL 186843 B1 PL186843 B1 PL 186843B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- amine
- ethynylphenyl
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- -1 4-(substitutedphenylamino)quinazoline Chemical class 0.000 claims abstract description 230
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 80
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 79
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C#C)=C1 NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- IDCPFAYURAQKDZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitroguanidine Chemical compound NC(=N)N[N+]([O-])=O IDCPFAYURAQKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 4
- XOTGKYTUNDYTBS-UHFFFAOYSA-N N-(3-ethynylphenyl)-6,7-dimethoxy-4-quinazolinamine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 XOTGKYTUNDYTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- OVBFNQKSLJYVCB-UHFFFAOYSA-N n-(4-ethynylphenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(C#C)C=C1 OVBFNQKSLJYVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 241000428352 Amma Species 0.000 claims description 2
- WMJUQSKPKWEBOC-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 WMJUQSKPKWEBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- DIPPSATVOCYFSS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethynylanilino)-6-(2-methoxyethoxy)quinazolin-7-yl]oxyethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCCO)C(OCCOC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C#C)=C1 DIPPSATVOCYFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- GRBJPHPMYOUMJV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-ethynylbenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(C#C)=C1 GRBJPHPMYOUMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KOQIAZNBAWFSQM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethynylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-6-yl]oxyethanol Chemical compound C=12C=C(OCCO)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 KOQIAZNBAWFSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBQJODHTQRFZEL-UHFFFAOYSA-N 7-(2-chloroethoxy)-n-(3-ethynylphenyl)-6-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCCCl)C(OCCOC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GBQJODHTQRFZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- VITDPUGQQDQGEF-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-7-methoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C=NC2=CC(OC)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 VITDPUGQQDQGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NPWROGXMBGWEJT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-ethynylanilino)quinazolin-6-yl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C#C)=C1 NPWROGXMBGWEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 239000000047 product Substances 0.000 description 117
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 27
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 10
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 LLLHRNQLGUOJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 8
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 4
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UDSSKXAFALXYCP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(2-trimethylsilylethynyl)aniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1C#C[Si](C)(C)C UDSSKXAFALXYCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 3h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CC=NC=C1 MPOYBFYHRQBZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=N1 ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UACQHSQWXWUFLT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(2-trimethylsilylethynyl)aniline Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC(N)=CC=C1F UACQHSQWXWUFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M caesium acetate Chemical compound [Cs+].CC([O-])=O ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- YCKNNOOOLDLHGY-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-6-nitroquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C#C)=C1 YCKNNOOOLDLHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Br)=C1 FWIROFMBWVMWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUNYDQJCQAWKLK-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC(C#C)=C1 CUNYDQJCQAWKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTUVWWBARHAYLK-UHFFFAOYSA-N 3-prop-1-ynylaniline Chemical compound CC#CC1=CC=CC(N)=C1 KTUVWWBARHAYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRKMCAKKJSZIRN-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-ethynylphenyl)quinazoline-4,6-diamine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C#C)=C1 NRKMCAKKJSZIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical group ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPUBCVJHFXPOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-dihydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 KBPUBCVJHFXPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- ZFTPRYBXJRWOHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloroquinazoline-6-carboxylate Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C21 ZFTPRYBXJRWOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 1,3-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1 WZCQRUWWHSTZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFQFCFYQEIWLKJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(3-ethynylanilino)-6-(2-methoxyethoxy)quinazolin-7-yl]oxyethyl]pyridin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C=C(OCCN3C=CC(=O)C=C3)C(OCCOC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AFQFCFYQEIWLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXCAVRWLJXOQFR-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RXCAVRWLJXOQFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPVYBCAYPMANM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethanesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS(=O)(=O)Cl)C(=O)C2=C1 HCPVYBCAYPMANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWHHCANOAGOCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(3-ethynylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-6-yl]oxyethylsulfanyl]acetic acid Chemical compound C=12C=C(OCCSCC(O)=O)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 SFWHHCANOAGOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLKTHNRZJKPRP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethynylanilino)-6-(2-methoxyethoxy)quinazolin-7-yl]oxyethanol Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCO)C(OCCOC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C#C)=C1 MTLKTHNRZJKPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZHTWWZUWBDHPB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethynylanilino)-6-(2-methoxyethoxy)quinazolin-7-yl]oxyethyl acetate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCOC(C)=O)C(OCCOC)=CC2=C1NC1=CC=CC(C#C)=C1 TZHTWWZUWBDHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWSAEKIQJPQSDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethynylanilino)-7-(2-hydroxyethoxy)quinazolin-6-yl]oxyethanol Chemical compound C=12C=C(OCCO)C(OCCO)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 YWSAEKIQJPQSDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUOXOWNQZVIETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethynylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-6-yl]oxyethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCO)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 BUOXOWNQZVIETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMVZQAPXNUGBP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethynylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-6-yl]oxyethyl acetate Chemical compound C=12C=C(OCCOC(C)=O)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 XSMVZQAPXNUGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical class C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IILVSKMKMOJHMA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1Br IILVSKMKMOJHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJLHSJRIMKQIFP-UHFFFAOYSA-N 3-n-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)benzene-1,3-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(N)=C1 MJLHSJRIMKQIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFFODQAQLNACY-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-6-nitroquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1Cl VHFFODQAQLNACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUSDEYOSFKCTN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethynylanilino)-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-6-ol Chemical compound C=12C=C(O)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 PKUSDEYOSFKCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYAJRBHPPWHSF-UHFFFAOYSA-N 4-azidoaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 SDYAJRBHPPWHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNXALJXBRSMFL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O KZNXALJXBRSMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXAZLCUYDRYLFC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-bis(2-chloroethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCCl)C(OCCCl)=CC2=N1 WXAZLCUYDRYLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGMQPDNSSYTATF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-diethoxyquinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCC)C(OCC)=CC2=N1 HGMQPDNSSYTATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZOSFEDULGODDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-nitroquinazoline Chemical compound N1=CN=C(Cl)C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 LZOSFEDULGODDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGVHQGBDDTDIJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(2-chloroethoxy)-6-(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OCCCl)C(OCCOC)=CC2=C1Cl HFGVHQGBDDTDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQZHZBMDPEBQG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-methoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC(OC)=CC=C21 GUQZHZBMDPEBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCGYXZEVXWXAU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-nitroquinazoline Chemical compound ClC1=NC=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 CCCGYXZEVXWXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=NC2=C1 GVRRXASZZAKBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZNUCJOYPXKLTA-UHFFFAOYSA-N 5-chlorobenzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC(N)=CC(Cl)=C1 VZNUCJOYPXKLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJCPYXGLTWKGT-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-chloroethoxy)-n-(3-ethynylphenyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCCl)C(OCCCl)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 MCJCPYXGLTWKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSLSFNALFKUARJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(2-methoxyethoxy)-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=NC(=O)NC2=C1C=C(OCCOC)C(OCCOC)=C2 XSLSFNALFKUARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWMAPSKEIQTAR-UHFFFAOYSA-N 6,7-dibutoxy-n-(3-ethynylphenyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCCC)C(OCCCC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 HAWMAPSKEIQTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAKNVIMJJNHQLR-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=C(OCC)C(OCC)=C2 CAKNVIMJJNHQLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTPAGRDUZRXKY-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-n-(3-ethynylphenyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 YVTPAGRDUZRXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BACJUPWRBIZKTC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-(2-methoxyethylsulfanyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=C(SCCOC)C(Cl)=C2 BACJUPWRBIZKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLZCTYIBFOKNM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-ethynylphenyl)-7-(2-methoxyethylsulfanyl)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(Cl)C(SCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 MQLZCTYIBFOKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SINFIRJIYNSMON-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(3-ethynylphenyl)-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(Cl)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 SINFIRJIYNSMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMNMIARUPWAQPX-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfonyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C21 NMNMIARUPWAQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDYTQYZXZKBQT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=C2 URDYTQYZXZKBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVSGVNAEZGBBSW-UHFFFAOYSA-N 7-propylsulfanyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C=2C1=CC(SCCC)=CC=2 QVSGVNAEZGBBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazoline Chemical compound C1=C2C(Cl)=NC=NC2=CC2=C1OCO2 RZCJSVRGPHXBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 229910021205 NaH2PO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003140 astrocytic effect Effects 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 201000005200 bronchus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical class ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002944 cyclofenil Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L eosin Y Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 SEACYXSIPDVVMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N erbstatin Chemical compound OC1=CC=C(O)C(\C=C\NC=O)=C1 SIHZWGODIRRSRA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVAXGYHQKOQSDV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CC(OCCOC)=C(OCCOC)C=C1N CVAXGYHQKOQSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFZRAVMWXHEJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OCCOC)C(OCCOC)=C1 VGFZRAVMWXHEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOHOFZNVWZWVMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OCCOC)=C(OCCOC)C=C1[N+]([O-])=O VOHOFZNVWZWVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940018564 m-phenylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDHHMNQZABWRON-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-ethynylanilino)quinazoline-6-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C#C)=C1 IDHHMNQZABWRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CN(C)CC#C ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBVAFFTMUOBGK-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynyl-4-fluorophenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(C#C)=C1 YHBVAFFTMUOBGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKLAZGZLXRYAO-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynyl-4-fluorophenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(C#C)=C1 UEKLAZGZLXRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPMLPRHPSNTHR-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 WLPMLPRHPSNTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMKJWRGRNHPARW-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-6-methoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(OC)=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=CC(C#C)=C1 HMKJWRGRNHPARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFMCIAKKWVZERJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-7-methoxy-6-nitroquinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 DFMCIAKKWVZERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNXPBWBRUTVOIE-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-7-nitroquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 QNXPBWBRUTVOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MANKXCCTWMBZAA-UHFFFAOYSA-N n-(3-ethynylphenyl)-7-propylsulfanylquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C=NC2=CC(SCCC)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 MANKXCCTWMBZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSGPYKWXSSTIGC-UHFFFAOYSA-N n-(4-azidophenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 RSGPYKWXSSTIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAGCRPYHVVDD-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethynyl-2-methylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC(C#C)=CC=C1C MZSAGCRPYHVVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M potassium periodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)(=O)=O FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- XRKUMSQNWPGUTF-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(3-nitrophenyl)ethynyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XRKUMSQNWPGUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne chinazoliny o wzorze 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym m równe jest 1 lub 2; R 1 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmu- jacej atom chlorowca, grupe: hydroksylowa, amino- wa, -(C 1 -C4 )-alkilowa, -(C 1-C4)-alkoksylowa, nitro- wa, guanidynowa, cyjanowa, triflu-orometylowa, morfolinowa, 4-R -piperazyn-1 -ylowa, grupe fenylo- sulfanylowa niepodstawiona albo mono- lub di- podstawiona chlorowcem, grupe -(C 1 -C4 )-alkilosul- fanylowa, grupe -(C 1-C4 )-alkilosulfonylowa, grupe- (C 1 -C4)-alkilosulfonyloaminowa, grupe ftalimido-(C 1 - C4 )-alkilosulfonyloaminowa, grupe fenoksy niepod- staw iona albo mono- lub di-podstawiona chlorow - cem, grupa fenoksy; R 2 oznacza atom wodoru; n równe je st 1; R3 jest niezaleznie wybrany z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe (C1-C4)-alkilowa, atom chlorowca; R4 oznacza grupe azydow a lub R 1 - etynylowa (-C =C R 1 1 ), w której R 1 1 wybrany jest z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe (C 1-C4)- alkilowa, grupe -CH2 N H 2, grupe -CH2 OH; R6 oznacza atom wodoru lub grupe (C 1-C4)- alkilowa. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne 4-(podstawionej-fenyloamino)chinazoliny przydatne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych takich jak nowotwory, u ssaków
W wielu obecnie stosowanych sposobach leczenia nowotworu stosuje się związki inhibitujące syntezę DNA. Związki te są z reguły toksyczne w stosunku do komórek, z tym że ich działanie toksyczne na szybko dzielące się komórki nowotworowe może przynieść pożądany skutek. Opracowano również środki przeciwnowotworowe działające według mechanizmów innych niż inhibitowanie syntezy DNA, tak aby zwiększyć selektywność działania w odniesieniu do komórek rakowych.
Wiadomo, że komórka może stać się komórką rakową w wyniku przekształcenia części jej DNA w onkogen (gen, który po uaktywnieniu prowadzi do powstania złośliwych komórek rakowych). Wiele onkogenów koduje białka będące aber^^c^^yj^^ymi kinazami tyrozynowymi zdolnymi do powodowania transformacji komórek. Również nadekspresja zwykłej protoonkogenowej kinazy tyrozynowej może spowodować zaburzenia rozrostowe, czasami prowadzące do złośliwego fenotypu.
Receptorowe kinazy tyrozynowe są dużymi enzymami, które przechodzą przez błonę komórkową i zawierają pozakomórkową domeną wiążącą czynniki wzrostu takie jak nabłonkowy czynnik wzrostu, domenę transbłonową oraz część wewnątrzkomórkową działającąjako kinaza fosforylująca określone reszty tyrozyny w białkach, a tym samym wpływająca na rozrost komórek. Wiadomo, że nienormalna ekspresja takich kinaz często występuje w zwykłych nowotworach u ludzi, takich jak rak piersi, rak żołądkowo-j elitowy taki jak rak okrężnicy, odbytu lub żołądka, białaczka oraz nowotwór jajników, oskrzeli lub trzustki. Wykazano ponadto, że receptor nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) wykazujący aktywność kinazy tyrozynowej ulega mutacji lub nadekspresji w wielu nowotworach ludzkich takich jak nowotwory mózgu, płuc, komórek łuskowatych, pęcherza, żołądka, piersi, głowy i szyi, a także nowotworów przełykowych, ginekologicznych i tarczycy.
W związku z tym stwierdzono, że inhibitory receptorowych kinaz tyrozynowych są przydatne jako selektywne inhibitory wzrostu komórek rakowych ssaków. Tak np. erbstatyna, inhibitor kinazy tyrozynowej selektywnie osłabia u nagich myszy pozbawionych grasicy wzrost przeszczepionego ludzkiego raka sutka wytwarzającego w wyniku ekspresji kinazę tyrozynową receptora nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), ale nie wywiera wpływu na wzrost innych nowotworów, które nie wytwarzają w wyniku ekspresji receptora EGF.
Stwierdzono, że również inne związki, takie jak pochodne styrenu, wykazują zdolność inhibitowania kinazy tyrozynowej. Ostatnio w 5 publikacjach patentowych europejskich, EP 0 566 226 Al, EP 0 602 851 Al, EP 0 635 507 Al, EP 0 635 498 Al i EP 0 520 722 Al, ujawniono, że pewne pochodne chinazoliny wykazują właściwości przeciwnowotworowe wynikające z ich zdolności do inhibitowania kinazy tyrozynowej. Również w publikacji PCT WO 92/20642 ujawniono bis- mono- i bicykliczne związki arylowe i heteroarylowe jako inhibitory kinazy tyrozynowej.
Jakkolwiek opisane powyżej związki przeciwnowotworowe odgrywają znaczną rolę, ciągle poszukuje się ulepszonych przeciwnowotworowych farmaceutyków.
Przedmiotem wynalazku nowe pochodne chinazoliny o wzorze 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym m równe jest 1 lub 2;
R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, aminową, -(CrC4)-alkilową, (CrC4)-alkoksylową, nitrową, guanidynową, cyjanową, trifluorometylową, morfolinową, 4-R6-piperazyn-l-ylową, grupę fenylosulfanylową niepodstawioną albo mono- lub di- podstawioną chlorowcem, grupę -(CrC4)-alkilosulfanylową, grupę (C1C4)-alkilosulfonylową, grupę -(CrC4)-alkilosulfonyloaminową, grupę ftalimido -(C1-C4)186 843 alkilosulfonyloaminową, grupę fenoksy niepodstawioną albo mono- lub di-podstawioną chlorowcem, grupą fenoksy;
R2 oznacza atom wodoru; n równe jest 1;
R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C4)-alkilową, atom chlorowca;
R4 oznacza grupę azydową lub RH-etynylową (-C=CRU), w której Rn wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C4)-alkilową, grupę -CH2NH2, grupę -CH2OH;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową.
W szczególności przedmiotem wynalazku są związki o wzorze 1, w którym m, n, R1 i r3 mają znaczenie podane wyżej, r2 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupę Rn-etynylową, w której R 11 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru i ewentualnie podstawioną grupę (C1-C6)-alkilową, oraz grupę aminową, hydroksylową, albo też r4 oznacza grupę azydową.
Przedmiotem wynalazku są także nowe pochodne chinazoliny o wzorze 1, w którym n ma znaczenie podane wyżej, m równe jest 1 lub 2, a każdy z R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, nitrową, grupę (C1-C4)-alkilosulfonyloaminową, ftalimido-(C1-C4)-alkilosulfonyloaminową, podstawnik fenoksylowy, który może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki chlorowcowe;
każdy z r3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę metylowa, etylową, atom chlorowca; a
R4 oznacza grupę Rn-etynylową, w której Rn oznacza atom wodoru i grupę (C1-C4)alkilową, grupę aminową, lub hydroksylową, korzystnie atom wodoru; a
R (oznacza atom wodoru.
Korzystnymi związkami są również te, w których R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, nitrową lub grupę fenoksy, przy czym podstawnik fenoksylowy może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki chlorowcowe;
R2 oznacza atom wodoru, a r4 oznacza grupę azydową oraz nowe związki w wzorze 1, w którym m równe jest 1 lub 2, każdy z R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, nitrową (C1-C4)-alkilosulfonyloaminową, ftalimido-(C[-C4)alkilosulfonyloaminową, podstawnik fenoksylowy, który może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki chlorowcowe; a każdy z R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę metylową, etylową, atom chlorowca; oraz związki o wzorze 1, w którym każdy z R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, nitrową;
lub grupę fenoksylową, przy czym podstawnik fenoksylowy może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki chlorowcowe;
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki wybrane z grupy obejmującej:
R3 oznacza atom chlorowca, korzystnie gdy R1 oznacza grupę (C1-C4)-alkilową, a korzystnie grupa alkilowa oznacza grupę metylową.
(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-[3-(3'-hydroksypropyn-l-ylo)fenylo]amina, (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(4-etynylofenylo)amina, (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(3-etynylo-2-metylofenylo)amina, (6-aminochinazolin-4-ylo)-3-(3-etynylofenylo)amina, (3-etynylofenylo)-(6-metanosulfonyloaminochmazolin-4-ylo)amina, (7-amiiK)china7.olin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)amina, (3-azydo-5-chlorofenylo)-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)amina, [6,7-bis(2-acetoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)amina, [7-(2-acetoksyetoksy)-6-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)amina,
6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolm-l-ylo](3-etynylo-2-inetylotenylo)aLmina;
Związki w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wybrane z grupy obejmującej: chlorowodorek (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy, chlorowodorek [(3-(2'-ammometylo)etynylo)fenylo]-(6,7-dimetoksychmazolin-4-ylo)aminy, chlorowodorek [(3 -etynylofenylo)-(6-nitrochinazolin-4-ylo)aminy,
186 843 chlorowodorek (3-etynylofenylo)-[6-(4'-toluenosulfonyloamino)chinazolin-4-ylo]aminy, chlorowodorek (3-etynylofenylo)-{6-[2'-ftalimidoet-1'-ylosulfonyloamino]chinazolin-4ylo} aminy, chlorowodorek (3 -etynylofenylo)-(6-guanidynochinazolin-4-ylo)aminy, chlorowodorek (3-etynylofenylo)-(7-metoksychmazolin-4-ylo)aminy, chlorowodorek (fi-karbometoksychinazoHn-h-yloHty-etynylofenylotyminy, chlorowodorek ^-karbometoksychinaKolin-WyloĄU-etynylofeny^aminy, chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, chlorowodorek (4-azydofenylo)-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)aminy, chlorowodorek (3-etynylofenylo)-(6-metanosulfonylochinazolin-4-ylo)aminy, chlorowodorek (6-etanosulfanylochinazolin-4-ylo) -(3-etynylofenylo)aminy, chlorowodorek (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(3-etynylo-4-fluorofenylo)aminy, chlorowodorek (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-[3-propyn-1 '-ylofenylo] aminy, chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(5-etynylo-2-metylofenylo)-aminy, chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylo-4-fluorofenylo)-aminy, chlorowodorek [6,7-bis(2-chloroetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy, chlorowodorek [6-(2-chloroetoksy)-7-(2-metoksyetoksy)chin^iolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)-aminy, chlorowodorek 2-[4-(3-etynylofenyloamino)-7-(2-hydroksyetoksy)chinazolin-6-yloksy]-etanolu, chlorowodorek [7-(2-chloroetoksy)-6-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)-aminy, chlorowodorek 2-[4-(3-etyny)ofeny)omnino[-7-(2-metokyye)oksy)chmaz«llm-6)-yloksy]-etanolu, chlorowodorek 2-[4-(3-etynylofenyloarmno)-6-(2-metoksyetoksy)chinazo)ln-7-yloksy]-etanolu, chlorowodorek (3-etynylofenylo)-{6-(2-metoksyetoksy)-7-[2-(4-metylo-piperazyn-l-ylo)-etoksy] chinazolin-4-ylo } aminy, chlorowodorek (3-etynylofenylo)-[7-(2-metoksyetoksy)-6-(2-morfolin-4-ylo)etoksy)-chinazolin-4-ylo] aminy, chlorowodorek (6,7-dietoksychinazolin-l-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy, chlorowodorek (6,7-dibutoksychinazolin-l-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy, chlorowodorek (6,7-diizopropoksychinazolin-l-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy, chlorowodorek (6,7-dietoksychinazolin-l-ylo)-(3-etynylo-2-metylofenylo)aminy, chlorowodorek 2-[4-(3-etynylofenyloamino)-6-(2-metoksyetoksy)chinazolin-7-yloksy]-etanolu; oraz związki wybrane z grupy obejmującej (3-etynylofenylo)-(6-metanosulfonyloaminochinazolin-4-ylo)aminę i (6-aminochinazolin-l-ylo)-(3-etynylofenylo)aminę.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania nowych pochodnych chinazoliny o wzorze 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym m równe jest 1 lub 2;
R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, aminową, -(Cj-Cty-alkilową, (Cj-C4)-alkoksylową, nitrową, guanidynową cyjanową, trifluorometylową, morfolinową 4-R6-piperazyn-1-ylową grupę fenylosulfanylową niepodstawioną albo mono- lub di- podstawioną chlorowcem, grupę -(CrC4)-alkilosulfanylową, grupę -(C1C4)-alkilosulfonylową, grupę -(C1-C4)-alkilosulfonyloaminową, grupę ftallmido-(C1-C4)alkilosulfonyloaminową, grupę fenoksy niepodstawioną albo mono- lub di-podstawioną chlorowcem, grupą fenoksy;
R2 oznacza atom wodoru; n równe jest 1;
186 843
R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (Ci-C4)-alkilową, atom chlorowca;
R4 oznacza grupę azydową lub Rn-etynylową (-OCRn), w której Rn wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (Ci-C4)-alkilową grupę -CH2NH2, grupę -CH2OH;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C4)-alkilową polegający na tym, że
a) poddaje się reakcji związek o wzorze 2' lub 3, w którym R*ma znaczenie podane wyżej, a X oznacza atom chlorowca lub grupę hydroksy z tetrachlorkiem węgla CCI4 w aprotycznym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia i ewentualnie z trifenylofosfiną ewentualnie osadzoną na obojętnym polimerze, korzystnie w postaci polistyrenu usieciowanego diwinylobenzenem i następnie
b) produkt z etapu a) poddaje się reakcji z aminą lub jej solą o wzorze 4, w którym R2, R3 oraz n mają znaczenie podane wyżej, korzystnie z 3-etynyloaniłiną.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób hiperproliferacyjnych u ssaków zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i związek aktywny, w której jako aktywny związek jest terapeutycznie skuteczna ilość nowego pochodnych chinazoliny o wzorze 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym m równe jest 1 lub 2;
R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, aminową, -(Ci-C4)-alkilową, (Ci-C4)-alkoksylową nitrową, guanidynową, cyjanową, trifluorometylową, morfolinową, 4-R -piperazyn-1-ylową grupę fenylosulfanylową niepodstawioną albo mono- lub di- podstawioną chlorowcem, grupę -(Ci-C4)-alkilosulfanylową grupę(CiC4)-alkilosulfonylową grupę -(Ci-C4)-alkilosulfonyloaminową grupę ftalimido -(C1-C4)alkilosulfonyloaminową grupę fenoksy niepodstawioną albo mono- lub di-podstawioną chlorowcem, grupą fenoksy;
R2 oznacza atom wodoru; n równe jest 1;
R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (CrC4)-alkilową atom chlorowca;
r4 oznacza grupę azydową lub Ru-etynylową (-CcCRh), w której Rn wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (CrC4)-alkilową grupę -CH2NH2, grupę -CH2OH;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające jako związki aktywne nowe pochodne chinazoliny o wzorze 1 są stosowane do leczenia chorób hiperproliferacyjnych u ssaków polegającego na podawaniu ssakowi cierpiącemu na chorobę hiperproliferacyjną tej kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako związek aktywny nowe pochodne chinazoliny o wzorze 1 oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole wraz z odpowiednim nośnikiem, farmaceutycznie dopuszczalnym, w ilości skutecznej do leczenia choroby hiperproliferacyjnej.
Poniżej podano stosowane w opisie definicje.
Atom chlorowca oznacza atom chloru, bromu, jodu lub fluoru.
Grupa (C-CYj-alkilowa oznacza grupę węglowodorową o prostym łańcuchu lub rozgałęzionym łańcuchu.
Inne cechy i zalety wynalazku staną się oczywiste po zapoznaniu się z opisem i zastrzeżeniami opisującymi wynalazek.
Związki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (poniżej określane jako substancje czynne) wytwarzać można znanym sposobem stosowanym do wytwarzania związków o podobnej budowie chemicznej.
Zazwyczaj substancje czynne wytwarzać można z odpowiednio podstawionej chinazoliny stosując odpowiednio podstawioną aminę.
Jak to pokazano na schemacie, odpowiednią 4-podstawioną chinazolinę o wzorze 5, w którym X oznacza odpowiednią odszczepiąjącą się grupę ulegającą podstawieniu, taką jak atom chlorowca, grupa aryloksylowa, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylowa, na przykład triffuorometanosulfonyloksylowa, arylosulfmylowa, arylosulfonylowa, siloksylowa, cyjanowa, pirazolowa, triazolowa lub tetrazolowa, a korzystnie 4-chlorochinazolinę, poddaje się reakcji z odpowiednią aminą lub chlorowodorkiem aminy o wzorze 6 lub 9, gdzie R ma znaczenie
186 843 podane wyżej, a Y oznacza Br, I lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową, w rozpuszczalniku takim jak (Ci-Cćj-alkohol, dimetyloformamid (DMF), N-metylopirolidyn-2-on, chloroform, acetonitryl, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, pirydyna lub inny rozpuszczalnik aprotyczny. Reakcję można prowadzić w obecności zasady, korzystnie węglanu lub wodorotlenku metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, albo trzeciorzędowej zasady aminowej takiej jak pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, N-metylomorfolina, trietyloaminą, 4-dimetylo-aminopirydyna lub Ν,Ν-dimetyloanilina. Zasady takie określa się poniżej jako odpowiednie zasady. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze w zalaesie od zbliżonej do otoczenia do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie od około 35°C do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia, tak długo, aby praktycznie nie można było wykryć pozostałości 4chlorowcochinazoliny, zazwyczaj przez około 2-24 godziny. Korzystnie reakcję przeprowadza się w atmosferze obojętnej, np. w atmosferze suchego azotu.
Zazwyczaj reagenty łączy się w ilościach stechiometrycznych. Gdy stosuje się zasadę aminową w przypadku związków w postaci soli (zazwyczaj chlorowodorku) aminy o wzorze 6 lub 9, korzystnie stosuje się nadmiar, zazwyczaj dodatkowy równoważnik zasady aminowej. Jeśli nie stosuje się zasady aminowej, zastosować można nadmiar aminy o wzorze 6 lub 9.
W przypadku zastosowania do wytwarzania związków aminy o wzorze 6 z zawadą przestrzenną (takiej jak 2-alkilo-3-etynyloamina) albo bardzo reaktywnej 4-chlorowcochinazoliny, to jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się alkohol tert-butylowy lub polarny rozpuszczalnik aprotyczny taki jak DMF lub N-metylopirolidyn-2-on.
Można także 4-podstawioną chinazolinę o wzorze 5, w którym X oznacza grupę hydroksylową lub okso (a atom azotu w pozycji 2 jest uwodorniony), poddać reakcji z tetrachlorkiem węgla oraz ewentualnie z trifenylofosfmą, która jest ewentualnie osadzona na obojętnym polimerze (np. z trifenylofosfmą osadzoną na polimerze, Aldrich Cat. No. 36,645-5, w postaci polistyrenu usieciowanego 2% diwinylobenzenu, zawierającego 3 mmole fosforu/g żywicy), w rozpuszczalniku takim jak tetrachlorek węgla, chloroform, dichlorometan, tetra-hydrofuran, acetonitryl lub inny aprotyczny rozpuszczalnik, albo ich mieszaniny. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze w zakresie od zbliżonej do otoczenia do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie od około 35°C do temperatury wrzenia, przez około 2-24 godziny. Mieszaninę tą poddaje się reakcji z odpowiednią aminą lub chlorowodorkiem aminy o wzorze 6 lub 9, bezpośrednio lub po usunięciu rozpuszczalnika, np. przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodaniu innego odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak (Ci-Cć)-alkohol, DMF, N-metylo-pirolidyn-2-on, pirydyna lub 1,4-dioksan. Z kolei mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze w zakresie od zbliżo-nej do otoczenia do zbliżonej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie od około 35°C do temperatury zbliżonej do temperatury wrzenia, aż do zasadniczo całkowitego wytworzenia produktu, zazwyczaj przez około 2-24 godziny. Korzystnie reakcję przeprowadza się w atmosferze obojętnej, np. w atmosferze suchego azotu.
Gdy związek o wzorze 6, w którym Y oznacza Br lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową, stosuje się jako materiał wyjściowy w reakcji z chinazoliną o wzorze 5, uzyskuje się związek o wzorze 7, w którym R1, R2, R3 i Y mają znaczenie podane wyżej. Związek o wzorze 7 przekształca się w związek o wzorze 8, w którym R4 oznacza grupę R etynylową, w której Rn ma znaczenie podane wyżej, w reakcji z odpowiednim odczynnikiem palladowym takim jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad lub dichlorek bis(trifenylofosfino)palladu w obecności odpowiedniego kwasu Lewisa takiego jak chlorek miedziawy, oraz z odpowiednim alkinem takim jak trimetylosililoacetylen, alkohol propargilowy lub 3-(N,Ndimetyloamino)propyn, w rozpuszczalniku takim jak dietyloamina lub trietyloaminą. Związki o wzorze 7, w którym Y oznacza grupę NH2, przekształcić można w związki o wzorze 8, w którym R4 oznacza grupę azydową, działając na związek o wzorze 7 środkiem dwuazującym takim jak kwas i azotyn (np. kwas octowy i NaNOj), a następnie poddając uzyskany produkt obróbce azydkiem takim jak NaN3.
186 843
Do wytwarzania tych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę aminową lub hydroksyaminową, przeprowadza się redukcję odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym R‘ oznacza grupę nitrową.
Redukcję możną dogodnie przeprowadzić dowolnym z wielu znanych sposobów tego typu przekształceń. Redukcję można np. przeprowadzić przez uwodornienie nitrozwiązku w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w obecności odpowiedniego katalizatora metalicznego, takiego jak pallad, platyna lub nikiel. Innym odpowiednim środkiem redukującym jest np. aktywowany metal taki jak aktywowane żelazo (otrzymane przez przemywanie proszku żelaza rozcieńczonym roztworem kwasu takiego jak kwas solny). Tak np. redukcję przeprowadzić można ogrzewając mieszaninę nitrozwiązku i aktywowanego metalu ze stężonym kwasem solnym w rozpuszczalniku takim jak mieszanina wody i alkoholu, np. metanolu lub etanolu, do temperatury w zakresie np. od 50 do 150°C, dogodnie do około 70°C. Inną przydatną klasę środków redukujących stanowią ditioniny metali alkalicznych takie jak ditionin sodowy, który można stosować w kwasach (Ci-Cć)-alkanowych, (Ci-Cńj-alkanolach lub wodzie albo w ich mieszaninach.
Przy wytwarzaniu tych związków o wzorze 1, 2 którym R2 lub R3 zawiera pierwszo- lub drugorzędową grupę aminową (inną niż grupa aminowa, która ma przereagować z chinazoliną), taką wolną grupę aminową korzystnie chroni się przed wyżej opisaną reakcją, po czym odblokowuje się ją po wyżej opisanej reakcji z 4-podstawioną chinazoliną o wzorze 5.
Zastosować można szereg znanych grup chroniących atom azotu. Do grup takich należy grupa (Ci-Cój-alkoksykarbonylowa, ewentualnie podstawiona benzyloksykarbonylowa, aryloksykarbonylową, tritylową, winyloksykarbonylową, O-nitrofenylosulfonylową, difenyłofosfinylową, p-toluenosulfonylowa i benzylowa. Grupę chroniącą atom azotu wprowadzić można w chlorowanym rozpuszczalniku węglowodorowym takim jak chlorek metylenu lub 1,2-dichloroetan, albo w rozpuszczalniku eterowym takim jak glim, diglim lub THF, w obecności lub bez stosowania trzeciorzędowej zasady aminowej takiej jak trietyloamina, diisopro-pyloetyloamina lub pirydyna, korzystnie trietyloamina, w temperaturze od około 0 do około 50°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia. Grupy chroniące można również wprowadzać w warunkach reakcji SchottenBaumanna.
Po wyżej opisanej reakcji sprzęgania związków o wzorach 5 i 9 grupę chroniącą można usunąć znanymi sposobami odblokowania takimi jak obróbka kwasem trifluorooctowym w chlorku metylenu w przypadku produktów chronionych grupą tertbutoksykarbonylową.
Opis grup chroniących i ich zastosowanie znaleźć można w pracy T.W. Greene i P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organie Synthesis”, Π wyd., John Wiley & Sons, New York, 1991.
Przy wytwarzaniu związków o wzorze 1, w którym R1 lub R2 oznacza grupę hydroksylową korzystnie przeprowadza się rozszczepianie związku o wzorze 1, w którym R lub R2 oznacza grupę (Ci-C4)-alkoksylową.
Taką reakcję rozszczepiania można dogodnie przeprowadzić dowolnym ze znanych tego typu przekształceń. W celu przeprowadzenia O-odalkilowania można zastosować obróbkę chronionej pochodnej o wzorze 1 stopionym chlorowodorkiem pirydyny (20-30 równoważników) w 150-175°C. Reakcję rozszczepiania można także przeprowadzić np. działając na chronioną pochodną chinazoliny (Ci-C4)-alkilosulfidem metalu alkalicznego takim jak etanotiolan sodowy, albo działając diarylofosforkiem metalu alkalicznego takim jak difenylofosforek litowy. Reakcję rozszczepiania można również dogodnie przeprowadzić działając na chronioną pochodną chinazoliny trihalogenkiem boru lub glinu, takim jak tribromek boru. Reakcje takie korzystnie przeprowadza się w obecności rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji, w odpowiedniej temperaturze.
Związki o wzorze 1, w którym R1 lub R2 oznacza grupę (Ci-C4)-alkilosulfinylową lub (Ci-C4)-alkilosulfonylową, korzystnie wytwarza się przez utlenianie związku o wzorze 1, w którym R1 lub R2 oznacza grupę (Ci-C4)-alkilosulfanylową. Do odpowiednich znanych związków stosowanych do utleniania grupy sulfanylowej do sulfmylowej i/lub sulfonylowej należy np. nadtlenek wodoru, nadkwas (taki jak kwas m-chloronadbenzoesowy lub nadocto12
186 843 wy), nadsiarczan metalu alkalicznego (taki jak nadsiarczan potasowy), tritlenek chromu lub gazowy tlen w obecności platyny. Utlenianie zazwyczaj przeprowadza się w możliwie jak najłagodniejszych warunkach, stosując stechiometryczną ilość środka utleniającego, tak aby ograniczyć niebezpieczeństwo utlenienia lub uszkodzenia innych grup funkcyjnych. Zazwyczaj reakcje przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, chloroform, aceton, tetrahydrofuran lub eter tert-butylo-metylowy, w temperaturze od około -25 do 50°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia, np. od 15 do 35°C. Gdy pożądany jest związek z grupą sulfinylową należy zastosować łagodniejsze środki utleniające takie jak metanadjodan sodowy lub potasowy, dogodnie w polarnym rozpuszczalniku takim jak kwas octowy lub etanol. Związki o wzorze 1 zawierające grupę (Ci-C4)-alkilosulfonylową wytworzyć można przez utlenianie odpowiedniego związku (Ci-C4)-alkilosulfmylowego, a także odpowiedniego związku (Ci-C4)-alkilosulfanylowego.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza ewentualnie podstawioną grupę (C2-C4)alkanoiloaminową ureidową 3-fenylo-ureidową benzamidową lub sulfonamidową, wytworzyć można przez acylowanie lub sulfonylowanie odpowiedniego związku, w którym R1 oznacza grupę aminową. Do odpowiednich znanych środków acylujących stosowanych w acylowaniu grupy aminowej do acyloaminowej należą np. halogenki alkilu, np. chlorek lub bromek (C]-C4)-alkanoilu albo chlorek lub bromek benzylu, bezwodniki lub mieszane bezwodniki kwasów alkanowych (np. bezwodnik octowy lub mieszany bezwodnik uzyskany w reakcji kwasu alkanowego z halogenkiem (Ci-C4)-alkoksykarbonylu, np. chlorkiem (Ci-C4)-alkoksykarbonylu, w obecności odpowiedniej zasady. Przy wytwarzaniu tych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę ureidową lub 30fenyloureidową do odpowiednich środków acylujących należy np. cyjanian taki jak cyjanian metalu alkalicznego, np. cyjanian sodowy, albo izocyjanian taki jak izocyjanian fenylu. N-sulfonylowanie przeprowadzić można stosując odpowiednie halogenki sulfonylu lub bezwodniki sulfonylowe, w obecności trzeciorzędowej aminy jako zasady. Zazwyczaj acylowanie lub sulfoacylowanie przeprowadza się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji w temperaturze od około -30 do 120°C, dogodnie w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę (Ci-C4)-alkoksylową lub podstawioną grupę (Ci-C4)-alkoksylową, albo R1 oznacza grupę (Ci-C4)-alkiloaminową lub podstawioną mono- N- lub di-N,N-(Ci-C4)-alkiloaminową wytwarza się przez alkilowanie, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady, odpowiedniego związku, w którym R1 oznacza odpowiednio grupę hydroksylową lub aminową. Do odpowiednich środków alkilujących należą halogenki alkilu lub podstawionego alkilu, np. ewentualnie podstawiony chlorek, bromek lub jodek (Ci-C4)-alkilu, w obecności odpowiedniej zasady w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w temperaturze od około 10 do 140°C, dogodnie w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia.
W celu wytworzenia tych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza amino-, oksy- lub cyjano-podstawioną grupę (Ci-C4)-alkilową odpowiedni związek, w którym R1 oznacza podstawnik (Ci-C4)-alkilowy zawierający grupę dającą się zastąpić grupą aminową alkoksylową lub cyjanową poddaje się reakcji z odpowiednią aminą alkoholem lub cyjankiem, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady. Reakcję tą korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w temperaturze od około 10 do 100°C, korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza podstawnik karboksylowy lub podstawnik zawierający grupę karboksylową wytwarza się przez hydrolizę odpowiedniego związku, w którym R1 oznacza podstawnik (Ci-C4)-alkoksykarbonylowy lub podstawnik zawierający grupę (Ci-C4)-alkoksykarbonylową Hydrolizę można dogodnie przeprowadzić np. w warunkach zasadowych, np. w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego, w sposób zilustrowany w poniższych przykładach.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę aminową (Ci-C4)-alkiloaminową di-[(Ci-C4)-alkilo]-aminową pirolidyn-l-ylową piperydynową morfolinową piperazyn-1186 843 ylową, 4-(C1-C4)-alkilopiperazyn- 1-ylową lub (C1-C4)-alkilosulfanylową, wytworzyć można w reakcji, w obecności odpowiedniej zasady, odpowiedniego związku, w którym Rl oznacza grupę dającą się podstawić przez amine lub tiol, z odpowiednią aminą lub tiolem. Reakcję korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku obojętnym w warunkach reakcji w temperaturze od około 10 do 180°C, dogodnie od 100 do 150°C.
Związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę 2-oksopirolidyn- 1-ylową lub 2oksopiperydyn-1-ylową, wytwarza się przez cyklizację, w obecności odpowiedniej zasady, odpowiedniego związku, w którym R1 oznacza grupę chlorowco-(C2-C4)-alkanoiloaminową. Reakcję korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku obojętnym w warunkach reakcji w temperaturze od około 10 do 100°C, dogodnie w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia.
Dogodny sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę karbamoilową, podstawioną karbamoilową, alkanoiloksylową lub podstawioną alkanoiloksylową, obejmuje karbamoilowanie lub acylowanie odpowiedniego związku, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową.
Do odpowiednich znanych środków acylujących stosowanych w acylowaniu grup hydroksyaryowych do grup alkanoiloksyarylowych należą np. halogenki (C2-C4)-alkanoilu, bezwodniki i mieszane bezwodniki (C2-C4)-alkanoilowe opisane powyżej, oraz ich odpowiednio podstawione pochodne, zazwyczaj w obecności odpowiedniej zasady. Można również przeprowadzić sprzęganie kwasów (C2-C4)-alkanowych lub ich odpowiednio podstawionych pochodnych ze związkiem o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, z udziałem środka kondensującego takiego jak karbodiimid. W przypadku wytwarzania tych związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę karbamoóiową lub podstawioną karbamoilową, do odpowiednich środków karbamoilujących należą np. cyjaniany albo alkilo- lub aryloizocyjaniany, zazwyczaj stosowane w obecności odpowiedniej zasady. Można także wytworzyć odpowiednie półprodukty takie jak chloromrówczan lub pochodna karbonyloimidazolilowa związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, np. działając na tą pochodną fosgenem (lub odpowiednikiem fosgenu) albo karbc^o^^dl^o^iimidajzolem. Uzyskany półprodukt można następnie poddać reakcji z odpowiednią aminą lub podstawioną aminą, uzyskując pożądane pochodne karbamoilowe.
Związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę aminokarbonylową lub podstawioną aminokarbonylową, wytworzyć można przez aminolizę odpowiedniego półproduktu, w którym R1 oznacza grupę karboksylową.
Aktywowanie i sprzęganie związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę karboksylową przeprowadzić można różnymi znanymi sposobami. Do odpowiednich sposobów należy uaktywnianie grupy karboksylowej do halogenku kwasowego, azydku, symetrycznego lub mieszanego bezwodnika, albo aktywnego estru o odpowiedniej reaktywności w sprzęganiu z pożądaną aminą. Przykłady takich typów półproduktów oraz ich wytwarzanie i zastosowanie w sprzęganiu z aminami są obszernie opisane w literaturze; patrz np. M. Bodansky i A. Bodansky, „The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, New York, 1984. Uzyskane związki o wzorze 1 można wydzielać i oczyszczać znanymi sposobami takimi jak usuwanie rozpuszczalnika i rekrystalizacja lub chromatografia.
Wyjściowe materiały stosowane w wyżej opisanych reakcjach (aminy, chinazoliny i grupy chroniące grupę aminową) są łatwo dostepne lub łatwe do zsyntetyzowania z wykorzystaniem znanych metod syntezy organicznej. Tak np., wytwarzanie pochodnych 2,3-dihydro-1,4benzoksazyny opisane jest w książce R.C. Elderfield, W. H. Tood, S. Gerber, rozdz. 12 w „Heterocyclic Compounds”, Vol. 6, R.C. Elderfield (redakcja), John Wiley and Sons, N.Y., 1957. Podstawione związki 2,3-dihydrobenzotriazynylowe opioane są w rozdziale 13 6 tom książki Elderfielda „Heterocyclic Compounds”.
Pewne chinazoliny o wzorze 1 mogą występować w formach niesolwatowanych oraz solwatowanych, np. w formach uwodnionych.
Odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną solą związku o wzorze 1 jest np. sól addycyjna z kwasem odpowiedniego wystarczającego zasadowego ziązku, taka jak sól addycyjna np. z kwasem nieorganicznym lub organicznym takim jak kwas chlorowodorowy, bromowo14
186 843 dorowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, trifluorooctowy, cytrynowy, mlekowy lub maleinowy. Odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną solą z zasadą związku o wzorze 1, o charakterze kwasowym, jest sól z metalem alkalicznym, np. sól litowa, sodowa lub potasowa; sól z metalem ziem alkalicznych, np. sól wapniowa lub magnezowa; sól amonowa; lub sól z zasadą organiczną tworzącą fizjologicznie tolerowany kation, np. sól z metyloaminą, dimetyloaminą, trietyloaminą, piperydyną, morfoliną lub tris(2-hydroksyetylo)aminą. Wszystkie takie sole objęte są zakresem wynalazku. Sole wytwarza się zwykłymi sposobami. Można je np. wytwarzać po prostu przez kontaktowanie składników kwasowych i zasadowych, zazwyczaj w stosunku stechiometrycznym, w wodnym, niewodnym lub częściowo wodnym środowisku, zależnie od potrzeb. Sól wydziela się przez filtrację, wytrącenie nierozpuszczalnikiem, korzystnie rozpuszczalnikiem eterowym lub węglowodorowym, a następnie filtrację i odparowanie rozpuszczalnika albo, w przypadku roztworów wodnych, przez suszenie sublimacyjne.
Pewne związki o wzorze 1 zawierają asymetryczne atomy węgla. Takie mieszaniny diastereoizomeryczne można rozdzielać na poszczególne diastereoizomery wykorzystując różnice w ich właściwościach fizyko-chemicznych, znanymi sposobami takimi jak chromatografia i/lub krystalizacja frakcjonowana. Enancjomery można rozdzielać przekształcając mieszaniny enancjomeryczne w mieszaninę diastereoizomeryczną w wyniku reakcji z odpowiednim optycznie czynnym związkiem (np. z alkoholem), rozdzielenia diastereoizomerów i przekształcenia (np. na drodze hydrolizy) poszczególnych diastereoizomerów w odpowiednie czyste enancjomery.
Substancje czynne według wynalazku są silnymi inhibitorami onkogenicznych i protoonkogenicznych białek, kinaz tyrozynowych z godziny erbB, takich jak receptor nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR), erbB2, HER3 lub HER4 i w związku z tym wszystkie nadają się do stosowania w terapii jako środki przeciwproliferacyjne (czyli przeciwnowotworowe) w przypadku ssaków, zwłaszcza ludzi. W szczególności związki według wynalazku są lekami lub środkami profilaktycznymi do leczenia różnych nowotworów u ludzi (nowotworów nerki, wątroby, pęcherza, piersi, żołądka, jajników, okrężnicy i odbytnicy, gruczołu krokowego, trzustki, płuc, sromu, przysadki, wątroby, mięsaków, glejaków oraz różnych nowotworów głowy i szyi), a także innych stanów hiperplastycznych takich jak łagodna hiperplazja skóry (np. łuszczyca) lub gruczołu krokowego (np. BPH). Chinazolina według wynalazku może wykazywać aktywność w przypadku szeregu białaczek i złośliwych stanów limfoidalnych.
Substancje czynne będą przydatne w leczeniu dodatkowych zaburzeń, w których odgrywają rolę oddziaływania ligandu powstałego w wyniku nienormalnej ekspresji z receptorem oraz zjawiska uaktywniające lub sygnalizacyjne związane z różnymi białkowymi kinazami tyrozynowymi, których działanie inhibitowane jest przez środki o wzorze 1.
Mogą to być zaburzenia neuronalne, neuroglejowa, astrocytowe, podwzgórzowe i inne gruczołowe, makrofagowa, nabłonkowe, zrębowe i blastoceliczne, w których może odgrywać rolę nienormalne działanie, ekspresja, uaktywnianie lub sygnalizowanie kinaz tyrozynowych erbB. Na dodatek związki o wzorze 1 mogą być przydatne w leczeniu zaburzeń zapalnych, naczyniotwórczych i immunologicznych, w których odgrywają rolę zarówno zidentyfikowane jak i dotychczas niezidentyfikowane kinazy tyrozynowe, które są inhibitowane przez związki o wzorze 1.
Działanie in vitro substancji czynnych w inhibitowaniu receptorowej kinazy tyrozynowej (a w związku z tym i odpowiedzi proliferacyjnej, np. raka) można zbadać w sposób opisany poniżej. ....
Aktywność substancji czynnych in vitro można określić na podstawie stopnia inhibitowania fosforylowania egzogennego substratu (np. Lys3-gastryny lub statystycznego kopolimeru polyGluTyr (4:1) (I. Posner i inni, J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992)) przy tyrozynie z udziałem kinazy receptora nabłonkowego czynnika wzrostu, przez badany związek w stosunku do próby kontrolnej. Oczyszczony z wykorzystaniem powinowactwa, rozpuszczalny ludzki receptor EGF (96 ng) uzyskano zgodnie z procedurą G.N. Gilla i W. Webera, Methods in Enzymology 146, 82-88 (1987) z komórek A43ł (American Type Culture Collection, Rockville, MD), a następnie wstępnie inkubowano w probówce do mikrowirówki z EGF
186 843 (2 pg/ml) w buforze fosforylowania z wanadem (PBV: 50 mM HEPES o pH 7,4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCf; 100 μΜ MgCb; 100 μΜ ortowanadan sodowy), objętość całkowita 10 μΐ, przez 20-30 minut w temperaturze pokojowej. Badany związek rozpuszczony w dimetylosulfotlenku (DMSO) rozcieńcza się w PVB i 10 μΐ mieszaniny miesza się z mieszanką receptor EGF/EGF, po czym przeprowadza się inkubację przez 10-30 minut w 30°C. Reakcję fosforylowania inicjuje się dodając 20 μΐ mieszanki 33P=ATP/substrat (120 μΜ Lys3-gastryna (sekwencja w konwencji jednoliterowych kodów aminokwasów KKKGPWLEEEEEAYGWLDF), 50 mM Hepes o pH 7,4, 40 μΜ ATP, 2 μΟΐ[33Ρ]-ΑΤΡ) do mieszanki EGFr/EGF i całość inkubuje się przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Reakcję przerywa się dodając 10 μΐ roztworu przerywającego (0,5 M EDTA o pH 8, 2 mM ATP) i 6 μΐ 2N HCl. Probówki odwirowuje się przy 14 000 obrotów/minutę w 4°C przez 10 minut. 35 μΐ supematantu z każdej probówki nanosi się pipetą na 2,5 cm krążek bibuły Whatman P81, przemywa się 4 razy porcjami po litr 5% kwasu octowego i suszy na powietrzu. Następuje w ten sposób związanie substratu z bibułą. Wolny ATP zostaje usunięty przy płukaniu. Wbudowany [33P] oznacza się za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego. Wbudowywanie przy nieobecności substratu (Lys3gastryny) odejmuje się od wszystkich wielkości jako tło, po czym wylicza się procent inhibitowania w stosunku do próby kontrolnej nie zawierającej badanego związku.
Testy takie, przeprowadzone dla szeregu dawek badanych związków, umożliwiają wyznaczenie przybliżonej wielkości IC50 dla inhibitowania in vitro aktywności kinazy EGFR. Jakkolwiek zgodnie z oczekiwaniami zmiany strukturalne wywierają wpływ na właściwości inhibitorowe związków o wzorze 1, to wyznaczona w sposób podany powyżej aktywność wykazywana zazwyczaj przez te związki, przypada w zakresie IC50 = 0,0001-30 μΜ.
Aktywność substancji czynnych in vivo można określić na podstawie stopnia inhibitowania wzrostu nowotworu przez badany związek w stosunku do próby kontrolnej. Wpływ różnych związków na inhibitowanie wzrostu nowotworu oznaczano metodami T.H. Corbetta i innych, „Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Notę on Carcinogen Structure”, Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) oraz T.H. Corbetta i innych, „A Mouse Colontumor Model for Experimental Therapy”, Cancer Chemother. Rep. (Part 2), 5, 169-186 (1975), z niewielkimi modyfikacjami. Nowotwory wywołano w lewym boku wstrzykując podskórnie komórek nowotworowych w fazie zastoju (ludzkie komórki nowotworu piersi MDA-MB-468 lub ludzkie komórki nowotworu głowy i szyi HN5), zawieszone w 0,10 ml RPMI 1640. Po odpowiednim czasie, gdy guz stał się wyczuwalny (średnica 2-3 mm) badanym zwierzętom (myszom bez grasicy) podano substancję czynną (przygotowaną przez rozpuszczenie w DMSO, zazwyczaj w stężeniu 50-100 mg/ml, a następnie rozcieńczenie w stosunku 1:9 w roztworze soli lub w stosunku 1:9 w 0,1% roztworze środka Pluronic® w 0,9% roztworze soli) dootrzewnowo lub doustnie, dwa razy dziennie (czyli co 12 godzin) przez 5 kolejnych dni. W celu określenia działania przeciwnowotworowego zmierzono wymiary nowotworu w mm za pomocą cyrkla Yemier, wzdłuż dwóch średnic, po czym wielkość nowotworu (mg) wyliczano ze wzoru
Waga nowotworu (TuW) = (długość x [szerokość]2)/2 zgodnie z metodą R.I. Gerana i innych, „Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems”, III wyd., Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972). Wyniki wyrażano jako procent inhibitowania zgodnie z wzorem
Inhibitowanie (%) = (TuWkontrolna - TuWtest)/TuWkontrolna x 100%.
Wszczepienie nowotworu w bok umożliwia ustalenie zależności reakcji od dawki dla szeregu środków chemioterapeutycznych, a sposób pomiaru (średnica guza) stanowi rzetelny sposób oceny szybkości wzrostu nowotworu.
Substancje czynne podawać można dowolnym sposobem zapewniającym doprowadzenie związku do miejsca działania (np. do komórek nowotworowych). Do sposobów tych należy podawanie doustne, dodwunastnicze, iniekcje pozajelitowe (w tym dożylnie, podskórnie, domięśniowo, wewnątrznaczyniowo lub przez infuzję) miejscowe itp.
Ilość podawanej substancji czynnej będzie oczywiście zależeć od leczonego osobnika, ostrości stanu, sposobu podawania i od oceny lekarza przepisującego lek. Jednakże skuteczna dawka wynosi około 0,001-100 mg/kg, korzystnie 1-35 mg/kg, podawana jednorazowo lub
186 843 w dawkach podzielonych. W przypadku przeciętnego człowieka o wadze 70 kg dawka ta wynosić będzie od 0,05 do 7 g/dzień, korzystnie 0,2 do 2,5 g/dzień.
Kompozycja może być np. w postaci odpowiedniej do podawania doustnego jako tabletka, kapsułka, pigułka, proszek, preparaty o przedłużonym uwalnianiu, roztwór lub zawiesina, do iniekcji pozajelitowej jako sterylny roztwór, zawiesina lub emulsja, do stosowania miejscowego jako maść lub krem lub do podawania doodbytowego jako czopek. Kompozycja farmaceutyczna może być w postaci dawki jednostkowej umożliwiającej jednorazowe podanie dokładnej dawki. Kompozycja farmaceutyczna będzie zawierać zwykły farmaceutyczny nośnik lub zaróbkę oraz związek według wynalazku jako substancję czynną. Na dodatek może ona zawierać inne środki medyczne lub farmaceutyczne, nośniki, środki pomocnicze itp.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać 0,1-95%, korzystnie 170% związku. W każdym przypadku kompozycja lub preparat do podawania będzie zawierać substancję czynną w ilości skutecznie łagodzącej lub osłabiającej objawy u leczonego osobnika, np. chorób hiperproliferacyjnych, podczas prowadzenia kuracji.
Do przykładowych postaci do podawania pozajelitowego należą roztwory lub zawiesiny substancji czynnych w sterylnych roztworach wodnych, np. w wodnych roztworach glikolu propylenowego lub dekstrozy. Takie postaci dawkowania mogą być w razie potrzeby buforowane.
Do odpowiednich nośników farmaceutycznych należą obojętne rozcieńczalniki lub wypełniacze, woda oraz różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne mogą w razie potrzeby dodatkowe składniki takie jak środki smakowo-zapachowe i wiążące, zarobki itp. I tak do podawania doustnego zastosować można tabletki zawierające różne zarobki takie jak kwas cytrynowy oraz różne środki ułatwiające rozpad takie jak skrobia, kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, a także środki wiążące takie jak sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto, aby ułatwić tabletkowanie, dodawać można środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Stale kompozycje podobnego typu można także stosować w wypełnionych miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych. Do korzystnych materiałów w takich zastosowaniach należy laktoza lub cukier mleczny oraz glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Gdy do podawania doustnego pożądane są wodne zawiesiny lub eliksiry, substancję czynną można połączyć z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami oraz, w razie potrzeby, ze środkami emulgującymi lub zawieszającymi, wraz z rozcieńczalnikami takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna lub ich kombinacje.
Sposoby wytwarzania różnych kompozycji farmaceutycznych z określoną zawartością, substancji czynnej są znane lub mogą być oczywiste dla specjalistów. Przykłady podano np. w Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15 wydanie (1975). . . .
Opisane powyżej leczenie choroby hiperproliferacyjnej można zastosować jako jedyną terapię, albo też można wykorzystać oprócz substancji czynnej jedną lub więcej innych substancji przeciwnowotworowych. Taką łączoną terapię można przeprowadzić stosując równoczesne, kolejne, cykliczne lub odrębne podawanie poszczególnych składników.
Wysokociśnieniową chromatografię cieczową (HPLC) wykorzystywaną w poniższych przykładach i syntezach wykonywano w następujący sposób, z ewentualnymi modyfikacjami podanymi w konkretnych przykładach. Stosowano kolumnę Perkin Elmer z wkładem Pecosphere® 3X3C (3 mm x 3 cm, C18), dostępną z Perkin Elmer Corp., Norwalk, CT 06859, z kolumną wstępną Brownlee (znak towarowy) RP-8 Newguard (7μ1, 3,2 x 15 mm) dostępną z Applied Biosystems Inc., San Jose, CA 95134, wstępnie ekwilibrowaną buforem w postaci 200 mM octanu amonowego o pH 4,50. Próbki eluowano z liniowym gradientem 0-100% acetonitryl/200 mM octan amonowy o pH 4,50 przez 10 minut z szybkością przepływu 3,0 ml/minutę. Chromatogramy wywoływano w zakresie 240-400 nm z wykorzystaniem detektora z układem diodowym.
Należy zdawać sobie sprawę, że wynalazek nie ogranicza się do konkretnych przedstawionych i opisanych rozwiązań, tak że dokonać można różnych zmian i modyfikacji bez wychodzenia poza istotę i zakres wynalazku określone w zastrzeżeniach.
186 843
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku (4-azydofenyło)-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)aminy
4-chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (250 mg, 1,12 mmola) i chlorowodorek 4-azydoaniliny (200 mg, 1,11 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 10 ml alkoholu izopropylowego przez 0,5 godziny, schłodzono i przesączono uzyskując stały tytułowy produkt, który przemyto 10 ml alkoholu izopropylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; wydajność 392 mg (98%); temperatura topnienia 200-205°C (rozkład).
Przykład Π. Wytwarzanie chlorowodorku (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy
4-chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (250 mg, 1,12 mmola) i 3-etynyloanilinę (137 mg, 1,17 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 10 ml alkoholu izopropylowego przez 0,5 godziny, schłodzono i przesączono uzyskując stały tytułowy produkt, który przemyto 10 ml alkoholu izopropylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; wydajność 338 mg (99%); temperatura topnienia 269-270°C.
Przykład III. Wytwarzanie (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-[3-(3'-hydroksypropyn1 -ylo)fenylo] aminy
Mieszaninę chlorowodorku (3'-bromofenylo)-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)aminy (250 mg, 0,591 mmola), tetrakis-(trifenylofosfino)palladu (100 mg), alkoholu propargilowego (600 μΐ), 7 ml suchej, przedmuchanej azotem dietyloaminy i jodku miedziawego (10 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, schłodzono i przesączono uzyskując stały tytułowy produkt, który przemyto dwukrotnie porcjami po 2 ml 50% dietyloaminy w metanolu, wydajność 136 mg. Substancję stałą rekrystalizowano z metanolu otrzymując po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C czysty tytułowy produkt, 73 mg (37%); temperatura topnienia 267-268°C.
Przykład IV. Wytwarzanie chlorowodorku [(3-(2'-amino-metyloetynylo)fenylo]-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)aminy
Tytułowy produkt z przykładu ΠΙ (50 mg, 0,149 mmola) trifenylofosfinę (60 mg, 0,225 mmola), ftalimid (165 mg, 1,12 mmola) i azodikarboksylan dietylu (36 μΐ, 0,228 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej w 3 ml tetrahydrofuranu przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono uzyskując substancję stałą, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 15% acetonem w chlorku metylenu otrzymując czystą [3 -(2'- {ftalimidometylo} -etynylo)fenylo]-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)aminę, którą przekształcono w chlorowodorek w wyniku dodania 1 ml bezwodnego IM HCl w metanolu, a następnie 3 ml alkoholu izopropylowego. Sól odsączono, wysuszono i użyto natychmiast w następnym etapie; wydajność 15 mg. Do 15 mg (0,0323 mmola) soli dodano 0,5 ml hydratu hydrazyny i 1 ml metanolu. Po 0,5 godzinie mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10% metanolem w chlorku metylenu. Czysty tytułowy produkt wydzielono po przekształceniu w chlorowodorek w wyniku dodania 1 ml IM HCl w metanolu, wytrącania alkoholem izopropylowym i eterem dietylowym i wysuszenia pod zmniejszonym ciśnieniem; 5,6 mg (47%); temperatura topnienia 275°C, rozkład.
Przykład V. Wytwarzanie chlorowodorku (3-etynylofenylo)-(6-nitrochinazolin-4-ylo)-aminy
4-chloro-6-nitrochinazolinę (1,06 g, 5,00 mmola) i 3-etynyloanilinę (1,00 g, 5,30 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 10 ml alkoholu izopropylowego przez 3 godziny, schłodzono i po 16 godzinach w temperaturze pokojowej przesączono uzyskując stały tytułowy produkt, który przemyto 10 ml alkoholu izopropylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 1,27 g (78%); temperatura topnienia 255-256°C.
Przykład VI. Wytwarzanie (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(4-etynylofenylo)aminy
Tytułowy produkt otrzymano w serii 3 następujących etapów bez oczyszczania związków pośrednich 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (250 mg, 1,113 mmola) i 4-jodoanilinę (268 mg, 1,224 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 10 ml alkoholu izopropylowego przez 3 godziny, schłodzono do temperatury pokojowej przesączono uzyskując stały chlorowodorek (4-jodofenylo)-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)aminy, który przemyto
186 843 ml alkoholu izopropylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 396 mg (76%). Mieszaninę zawierającą chlorowodorek (4'-jodofenylo)-(6,7-dimetoksychinazolin-4ylo)aminy (250 mg, 0,564 mmola), tetrakis(trifenylofosfino)pallad (50 mg), trimetylosililoacetylen (160 μΐ, 1,13 mmola), 4 ml suchej, przedmuchanej azotem dietyloaminy i jodek miedziawy (10 mg) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą wymieszano z chloroformem i IN HCl. Na granicy dwóch faz ciekłych wydzieliła się stała [4-(2'-{trimetylosililo}etynylo)fenylo]-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)amina, którą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem; 170 mg (80%).
[4-(2'- {trimetylosililo} etynylo)fenylo]-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)amine (100 mg, 0,265 mmola) i bezwodny węglan potasowy (125 mg, 0,906 mmola) mieszano w 3 ml metanolu i 1 ml wody w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z 20 ml chloroformu i 20 ml IN kwasu solnego. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy produkt, który ucierano z eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 81 mg (90%); temperatura topnienia 239°C, rozkład.
Przykład VII. Wytwarzanie (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(3-etynylo-2-metyłofenylo)aminy
Tytułowy produkt otrzymano w serii 3 następujących etapów bez oczyszczania związków pośrednich. Mieszaninę zawierającą 3-bromo-2-metyloanilinę (1,00 g, 5,37 mmola), tetrakis (trifenylofosfino)pallad (200 mg), trimetylosililoacetylen (1,053 g, 10,75 mmola), 10 ml suchej, przedmuchanej azotem dietyloaminy i jodek miedziawy (910 mg) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą wymieszano z chloroformem i IN HCl. Warstwę organiczną przemyto solanką wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, 3-[2'-(trimetylosililo)etynylo]2-metyloaniIinę, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 1:1 heksany:chlorek metylenu; 200 mg (18%).
4-chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (104 mg, 0,466 mmola) i 3-[2'-(trimetylosililo)etynylo]-2-metyloanilinę (100 mg, 0,491 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 3 ml alkoholu izopropylowego przez 16 godzin, schłodzono do temperatury pokojowej i przesączono uzyskując jako pozostałość stały chlorowodorek {3-[2'-(trimetylosililo)-etynylo]-2'-metylofenylo}-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)aminy, który przemyto 10 ml alkoholu izopropylowego i ucierano przez 16 godzin z eterem dietylowym. Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 9:1 chloroform:metanol wykazała, że pozostałość stanowi zanieczyszczony produkt. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 9:1 chlorofomrmetanol, otrzymując po zatężeniu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem czysty produkt, 64 mg (33%). Produkt rozpuszczono w 3 ml metanolu i zadano 64 ml bezwodnego węglanu potasowego w temperaturze pokojowej na 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z IN HCl i chloroformem. Stały tytułowy produkt powstały na granicy dwóch ciekłych faz odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem; 40 mg (84%); temperatura topnienia 225°C, rozkład.
Przykład VIII. Wytwarzanie (6-aminochinazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy
Chlorowodorek (3-etynylofenylo)-(6-nitrochinazolin-4-ylo)aminy (500 mg, 1,50 mmola) rozpuszczono w 10 ml kwasu mrówkowego i do roztworu dodano porcjami ditionin sodowy (1,10 g, 6,28 mmola) w temperaturze pokojowej. Po 2 godzinach reakcję przerwano dodając 120 ml wody i mieszaninę przesączono. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w 100 ml mieszaniny 1:1 metanol : chloroform, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując drugą pozostałość. Pozostałość tą ucierano z 200 ml 5% wodorowęglanu sodowego przez 30 minut, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez 16 godzin. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem
186 843 octanem etylu otrzymano czystą (6-aminochinazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)aminę; 140 mg (34%); temperatura topnienia 1ó5°C, rozkład.
Przykład IX. Wytwarzanie (3-etynylofenylo)-(6-netanosulfonyloaminochinazolin-4-ylo)aminy
Tytułowy produkt z przykładu VIII (100 mg, 0,384 mmola), pirydynę (140 μΐ, 1,68 mmola) i chlorek metanosulfonylu (99 μΐ, 1,26 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 10 ml 1,2-dichloroetanu przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą ucierano z 10 ml 1N HC1, przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując (3-etynylo-fenylo)-6metanosulfonyloaminochinazolin-4-ylo)aminę; 102 mg (78%); temperatura topnienia 248°C, rozkład.
Przykład X. Wytwarzanie chlorowodorku (3-etynylofenylo)-(6,7-metylenodioksy-chinazolin-4-ylo)aminy
4-chloro-6,7-metylenodioksychinazolinę (200 mg, 1,03 mmola) i 3-etynyloanilinę (127 mg, 1,09 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 5 ml alkoholu izopropylowego przez 16 godziny, schłodzono i przesączono uzyskując stały tytułowy produkt, który przemyto 10 ml alkoholu izoprop^^dl^-^-ego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 266 mg (79%); temperatura topnienia >350°C.
Przykład XI. Wytwarzanie chlorowodorku ((6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-3-etynylo-6-metylofenylo)aniny
Tytułowy produkt otrzymano w serii 3 następujących etapów bez oczyszczania związków pośrednich. Mieszaninę zawierającą 4-bromo-2-nitrotoluen (1,50 g, 6,94 mmola), tetrakis(trifenylofosfmo)pallad (750 mg), trimetylosililoacetylen (3,00 ml, 21,21 mmola) i jodek miedziawy (20 mg) w 20 ml suchej, przedmuchanej azotem dietyloaminy ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą wymieszano ze 100 ml octanu etylu i 100 ml 1N HC1. Warstwę organiczną przemyto 2 razy porcjami po 50 ml 1N HC1, a następnie solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml octanu etylu i rozcieńczono 200 ml eteru naftowego. Substancję stałą odsączono; olej otrzymany po odparowaniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem zestalił się. Uzyskano 4-[2'-(triInetylosililo)etynylo]-2-nitrotoluen. Produkt ten zredukowano do produktu aminowego stosując proszek żelaza (1,76 g, 98,5 mmola) w 30 ml metanolu i 5 ml stężonego kwasu solnego przez 2 godziny w 80°C. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite®, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z octanem etylu i 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej, 5-[2'-(trii^(^l^;^d<^^ililo) etynylo)-2-metyloanilinę, która z czasem zestaliła się; l,37g. . .
Powyższy produkt (185 mg, 0,909 mmola) i 4-chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (200 mg, 0,890 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w tert-butanolu przez 16 godzin. Po schłodzeniu mieszaninę reakcyjną przesączono uzyskując czysty chlorowodorek [2-metylo-5-(2'-{trimetylosililo}etynylo)fenylo]-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ilo)aminy po przemyciu eterem i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem; 326 mg (85%). Grupę trimetylosililową usunięto rozpuszczając powyższy produkt w 5 ml metanolu i 1 ml wody i stosując obróbkę węglanem potasowym (320 mg). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość wymieszano ze 100 ml chlorku metylenu i 100 ml 1N HC1. Warstwę wodną wyekstrahowano dodatkowymi 100 ml chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w bezwodnym 1N HC1 w metanolu, zatężono i wytrącono eterem. Stały tytułowy produkt odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 236 mg (88%); temperatura topnienia 266-267°C.
186 843
Przykład XII. Wytwarzanie chlorowodorku (3-etynylofenylo)-(7-nitrochinazolin-4ylo)aminy
4-chloro-7-nitrochinazolinę (7,97 g, 38,0 mmola) i 3-etynyloanilinę (4,53 g, 38,8 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 125 ml alkoholu tert-butylowego przez 3 godziny, schłodzono do temperatury pokojowej i przesączono uzyskując tytułowy produkt w postaci substancji stałej, którą przemyto 10 ml alkoholu izopropylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 9,95 g (80%); temperatura topnienia 209-210°C, rozkład.
Przykład XIII. Wytwarzanie chlorowodorku (3-etynylofenylo)-[6-(4'-toluenosulfonyloamino)chinazolin-4-ylo] aminy
Tytułowy produkt z przykładu VIII (0,210 mg, 0,774 mmola) i chlorek 4-toluenosulfonylu (0,441 mg, 2,31 mmola) o-grzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 3 ml 1,2dichlorometanu i 0,5 ml pirydyny przez 5 minut. Mieszaninę reakcyj ną schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 75 ml octanu etylu, po czym przemyto 2 razy porcjami po 75 ml wody, raz 75 ml 3% wodorowęglanu sodowego i raz 75 ml solanki. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą oczyszczano chromatograficznie w kolumnie Chromatotron (znak towarowy) z eluowaniem octanem etylu, otrzymując stały tytułowy produkt; 86,7 mg (27%); temperatura topnienia 220-222°C.
Przykład XIV. Wytwarzanie chlorowodorku (3-etynyloienylo)-{6-[2'-ftalimidoetan-1 '-ylosulfonylo^ino]chin^olin-4-ylo}aminy
Tytułowy produkt z przykładu VIII (0,20 g, 0,768 mmola) i chlorek 2-ftalimido-1etanosulfonylu (0,615 mg, 2,25 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 2 ml 1,2-dichlorometanu i 0,5 ml pirydyny przez 16 godzin, schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 100 ml chloroformu i przemyto 50 ml 3% wodorowęglanu sodowego i 50 ml solanki. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w minimalnej ilości chlorku metylenu i wytrącono eterem naftowym; 188 mg. Osad oczyszczano chromatograficznie w kolumnie Chromatotron® z eluowaniem octanem etylu, otrzymując tytułowy produkt w postaci substancji stałej; 53,4 mg (14%); temperatura topnienia 197-200°C.
Przykład XV. Wytwarzanie chlorowodorku (3-etynyloienylo)-(6-guaLnidynochinazolin-4-ylo)aminy
Tyhiłowy produkt z przykładu VIII (0,302 g, 1,16 mmola) i 3,5-dimetylcpirazolo-1karboksyamidynę (0,328 mg, 2,36 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 10 ml 1,2-dichlorometanu i 0,97 mg kwasu octowego przez 24 godziny, schłodzono do temperatury pokojowej i przesączono uzyskując surowy octan tytułowego produktu. Produkt rozpuszczono w 35 ml metanolu, dodano 15 ml bezwodnego 1N HC1 w metanolu i po 15 minutach produkt wytrącono 75 ml eteru dietylowego. Stały tytułowy produkt odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 91,2 mg (23%); temperatura topnienia >400°C.
Przykład XVI. Wytwarzanie (7-amincchmazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylc)aminy
Tytułowy produkt z przykładu XII (1,039 g, 3,18 mmola) rozpuszczono w 50 ml tetrahydrofhranu, 10 ml metanolu i 5 ml chloroformu w 50°C. Dodano dihydrofosforyn sodowy (NaH2PO2, 3,822 g, 36 mmoli) i 10% pallad na węglu (0,19 g), po czym wkroplono 10 ml wody. Po dodaniu 3 ml wody mieszanina stała się wyraźnie bardziej jednorodna. Po 1 godzinie mieszaninę przesączono przez Celite®. Celite przemyto dokładnie metanolem i chloroformem. Połączone roztwory organiczne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą ucierano z wodą oraz z 3% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, po czym przesączono. Stały tytułowy produkt przemyto wodą, a następnie eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem; 1,054 g (127%, wilgotny). Część powyższego produktu rek]ystahzowanc z minimalnej ilości gorącego etanolu z wodą uzyskując po usunięciu niewielkiej ilości pierwszego rzutu zanieczyszczonego materiału czysty tytułowy produkt (43%); temperatura topnienia 180°C (rozkład).
Przykład XVII. Wytwarzanie chlorowodorku (3-etynylofenylc)-(7-metoksychinazolin-4-ylc)aminy
186 843
4-chloro-7-metoksychinazolinę (274 mg, 3,72 mmola) i 3-etynyloanilinę (436 mg, 3,72 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 15 ml alkoholu tert-butylowego przez 3 godziny, schłodzono i przesączono uzyskując stały tytułowy produkt, który przemyto 10 ml alkoholu izopropylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 977 mg (84%); temperatura topnienia 229-213°C.
Przykład XVIII. Wytwarzanie chlorowodorku (6-karbometoksychinazolin-4-ylo)(3 -etynylofenylo)aminy
4-chloro-6-karbometoksychinazolinę (100 mg, 0,450 mmola) i chlorowodorek 3-etynyloaniliny (53,4 mg, 0,456 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 2 ml alkoholu tert-butylowego przez 2 godziny, schłodzono, rozcieńczono 2 ml alkoholu izopropylowego i przesączono uzyskując stały tytułowy produkt, który przemyto 10 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 122 mg (80%); temperatura topnienia 232-233°C (rozkład).
Przykład XIX. Wytwarzanie chlorowodorku (7-karbometoksychinazolin-4-ylo)-(3etynylofenylo)aminy
4-chloro-6-karbometoksychinazolino (202 mg, 0,907 mmola) i chlorowodorek 3-etynyloaniliny (110 mg, 0,939 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 4 ml alkoholu tert-butylowego przez 2 godziny, schłodzono, rozcieńczono 4 ml alkoholu izopropylowego i przesączono uzyskując stały tytułowy produkt, który przemyto 10 ml eteru dietylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°Ć; 248 mg (80%); temperatura topnienia 219,5-221°C.
Przykład XX. Wytwarzanie chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4ylo] -(3 -etynylofenylo)aminy
3- etynyloanilinę (37 mg, 0,32 mmola) i 4-chloro-6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolinę (90 mg, 0,29 mmola) dodano do izopropanolu (1,5 ml) zawierającego pirydynę (25 μί, 0,32 mmola) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny w atmosferze suchego azotu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 10% metanolem w CHCI3 i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SC>4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 30% acetonem w heksanach uzyskując 81 mg wolnej zasady tytułowego produktu w postaci blado żółtej substancji stałej. Wolną zasadę rozpuszczono w minimalnej ilości CHCI3, rozcieńczono kilkoma objętościami eteru i zmiareczkowano IM HCl w eterze w celu wytrącenia tytułowego produktu w postaci chlorowodorku; 90 mg (71%); temperatura topnienia 228-230°C.
Przykład XXI. Wytwarzanie(3-azydofenylo)-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)aminy
4- chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (5,01 g, 22,3 mmola) dodano porcjami w ciągu 1,5 godziny do m-fenylenodiaminy (2,66 g, 24,6 mmola) we wrzącym izopropanolu (100 ml) w atmosferze suchego azotu. Po dodaniu całości mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę schłodzono do 20°C i wytrącony osad odsączono, przemyto schłodzonym izopropanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 6,97 g (93%) chlorowodorku (3-aminofenylo)-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)aminy (LC-MS: 297 (MH+). Do roztworu tego produktu (50 mg, 0,169 mmola) w 80% kwasie octowym w wodzie (2 ml) w 0°C dodano roztwór NaNC>2 (18,4 mg, 0,186 mmola) w wodzie (100 μί). Po mieszaniu przez 10 minut w 0°C dodano roztwór NaN3 (12 mg, 0,185 mmola) w wodzie 9100 μί). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do 20°C i mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną liofilizowano, a pozostałość wymieszano z octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad Na2SC>4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny CHCh/heksany uzyskano 36 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej; temperatura topnienia 110-113°C.
Przykład XXII. Wytwarzanie (3-azydo-5-chlorofenylo )-(6,7-dimetoksychinazolin4-ylo)aminy
186 843
4-chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (200 mg, 0,89 mmola) i 5-amino-3-chloroanilinę (253 mg, 1,78 mmola) połączono w izopropanolu (3 ml) i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin w atmosferze suchego azotu. Po schłodzeniu do 20°C mieszaninę rozcieńczono metanolem (5 ml) i wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 252 mg (77%) chlorowodorku (3-amino-5-chlorofenylo)-(6,7dimetoksychinazolin-4-ylo)aminy (temperatura topnienia 298-301 °C, LC-MS: 331 (MH+)). Część tego produktu (175 mg, 0,476 mmola) rozpuszczono w 80% kwasie octowym w wodzie (12 ml), schłodzono do 0°C i dodano roztwór NaNO2 (36 mg, 0,516 mmola) w wodzie (300 μΐ). Roztwór mieszano w 0°C przez 10 minut, po czym dodano NaN2 (33 mg, 0,50 mmola) w wodzie (300 μΐ). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do 20°C i mieszano przez 16 godzin. Wytrącony osad odsączono i rozpuszczono w 10% metanolu w CHCI3, po czym roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono nad Na2SC>4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 59 mg (35%) tytułowego produktu w postaci żółtej substancji stałej; temperatura topnienia 205-206°C.
Przykład XXIII. Wytwarzanie chlorowodorku (3-etynylofenylo)-(6-metanosulfonylochinazolin-4-ylo)aminy
6-metanosulfonylochinazolin-4-on (200 mg, 0,89 mmola), trifenylofosfinę (566 mg, 2,15 mmola) i tetrachlorek węgla (815 μΐ, 8,92 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 3 ml chloroformu przez 3,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w 5 ml alkoholu izopropylowego i 3-etynyloaniliny (156 mg, 1,33 mmola), a następnie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono, przemyto minimalną ilością zimnego alkoholu izopropylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C przez 16 godzin uzyskując czysty tytułowy produkt; 63 mg (20%); temperatura topnienia 281-282°C.
Przykład XXIV. Wytwarzanie chlorowodorku (6-etanosulfanylochinazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy
6-etanosulfanylochinazolin-4-on (100 mg, 0,48 mmola), trifenylofosfinę (305 mg, 1,16 mmola) i 3 ml tetrachlorku węgla ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w 5 ml alkoholu izopropylowego i 3-etynyloaniliny (68 mg, 0,58 mmola), a następnie ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono, pprzemyto minimalną ilością zimnego alkoholu izopropylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C przez 16 godzin uzyskując czysty tytułowy produkt; 70 mg (42%); temperatura topnienia 239-240°C.
Przykład XXV. Wytwarzanie chlorowodorku (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(3etynylo-4-fluorofenylo)aminy
4-chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (500 mg, 2,23 mmola) i 3-(2'-trimetylosililoetynylo)-4-fluoroanilinę (507 mg, 2,44 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 5 ml alkoholu tert-butylowego przez 16 godzin, schłodzono i przesączono uzyskując stały chlorowodorek (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(3'-etynylofenylo)aminy, który przemyto 10 ml alkoholu izopropylowego, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°Ć; 832 mg (83%). Dodano 10 ml metanolu i 1 kroplę wody zawierającą 250 mg węglanu potasowego i prowadzono reakcję przez 3 godziny. Mieszaninę przesączono, po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano przez 1 godzinę z IN kwasem solnym, przesączono, przemyto minimalną ilością wody, a następnie metanolu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem; 506 mg (63%); temperatura topnienia 229°C, rozkład.
Zastosowaną powyżej 3-(2'-trimetylosililoetynylo)-4-fluoroanilinę otrzymano z 3-bromo-4-fluoroaniliny (7,0 g, 36,8 mmola), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (1,4 g) trimetylosililoacetylenu (7,2 g, 74 mmole) i jodku miedziawego (40 mg) w 140 ml suchej, przedmuchanej azotem dietyloaminy, we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite, który następnie przemyto eterem. Połączone przesącze odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano metodą
186 843 chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 35% heksanami w chlorku metylenu. Frakcje zawierające czystą 3-(2'-trimetylosililoetynylo)-4-fluoroanilinę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Przykład XXVI. Wytwarzanie chlorowodorku (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(3propyn-1-ylo)fenylo)aminy
4-chloro-6,7-dimetoksychinazolinę (585 mg, 2,60 mmola) i 3-(propyn-1-ylo)anilinę (361 mg, 2,74 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 5 ml alkoholu tertbutylowego przez 16 godzin, schłodzono i przesączono uzyskując stały chlorowodorek (6,7dimetoksychinazolm-4-ylo)-[3-(propyn-1-ylo)fenylo]aminy, który przemyto 5 ml alkoholu izopropylowego i 25 ml eteru, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 869 mg (94%); temperatura topnienia 260-261°C.
Zastosowaną w tej reakcji 3-(propyn-1-ylo)anilinę otrzymano z 3-bromonitrobenzenu w 4 etapach. 3-bromonitrobenzen (5,0 g, 24,7 mmola), tetrOks((rifenylofosfmo)pallad (1,0 g), trimetylosililoacetylen (3,6 g, 37 mmoli) i jodek miedziawy (20 mg) w 20 ml przedmuchanej azotem suchej dietyloaminy ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńczono 50 ml chlorku metylenu i 50 ml 1N kwasu solnego, po czym przesączono. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość. 3-trimetylosililoetynylonitrobenzen oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 2:1 heksany:chlorek metylenu. Frakcje zawierające czysty materiał odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując czysty 3-trimetylosililoetynylonitrobenzen (4,6 g). 4,0 g tej substancji rozpuszczono w 30 ml metanolu z 1 kroplą wody, zawierającym 1,16 g węglanu potasowego. Po 1 godzinie mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i rozcieńczono 100 ml chlorku metylenu. Warstwę organiczną przemyto 100 ml 1N kwasu solnego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość (2,96 g). 790 mg tej pozostałości rozpuszczono w 10 ml benzenu i do roztworu dodano silnie rozdrobniony 81% wodorotlenek potasowy (377 mg, 5,91 mmola), jodek metylu (2 ml) i 10 mg eteru 18-crown-6 (Aldrich, po czym mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Dodano jeszcze 0,5 ml jodku metylu i ogrzewanie we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez 2 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozcieńczono 100 ml chlorku metylenu, przemyto 100 ml 1N kwasu solnego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej. Olej ten oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną 1:1 heksany :chlorek metylenu. Frakcje zawierające czysty 3-(propyn-1-ylo)nitrobenzen odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który zastosowano bez dalszego oczyszczania; 530 mg (61%). 3-(propyn-1-ylo)nitrobenzen (530 mg, 3,3 mmola), proszek żelaza (400 mg, 7,27 mmola), 3 ml stężonego kwasu solnego i 10 ml metanolu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą wymieszano ze 100 ml chlorku metylenu i 100 ml 1N wodorotlenku sodowego. Dwie fazy przesączono, po czym fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który zastosowano bezpośrednio do wytwarzania tytułowego produktu; 321 mg (78%).
Przykład XXVlI. Wytwarzanie chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetok.sr)chinazOl lin-4lrlo]-(3-etynylo-4-fluoroίenylo)aminy
4-chloro-6,7lbis(2-metoksretoksy)chinazolinę (140 mg, 0,446 mmola) i 3-etynrlo-4l -fluoroanilinę (66 mg, 0,452 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w izopropanolu (3 ml) w atmosferze azotu przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z CHC13 i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4,
186 843 przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 40% acetonem w CH2C12, otrzymując 116 mg czystego tytułowego produktu w postaci wolnej zasady. Olej rozpuszczono w minimalnej ilości CHC13, rozcieńczono kilkoma objętościami eteru i zmiareczkowano 1M HC1 w eterze w celu wytrącenia tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej (99 mg, 50%; temperatura topnienia 170-190°C (rozkład); LC-MS 412 (MH+); analityczna RP 18HPLC czas retencji (Rt): 4,33 minuty.
Przykład XXVIII. Wytwarzanie chlorowodorku [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(5-elynylo-2-metylc>fenylo)-aminy
4-chloro-6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolinę (153 mg, 0,49 mmola), pirydynę (40 μΐ) i 3-etynylo-6-metylcanilinę (71 mg, 0,54 mmola) w 3 ml DMF mieszano w 110°C w atmosferze azotu przez 36 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z CHO3 i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 40% acetonem w CH2C12, otrzymując 40 mg (19%) czystego tytułowego produktu w postaci wolnej zasady. Olej rozpuszczono w minimalnej ilości CHO3, rozcieńczono kilkoma objętościami eteru i zmiareczkowano 1M HC1 w eterze w celu wytrącenia tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej (temperatura topnienia 170-185°C (rozkład); LC-MS 408 (MH+); analityczna RP18-HPLC: RT: 3,93 minuty).
Przykład XXIX. Wytwarzanie chlorowodorku [6,7-bis(2-chloroetoksy)chinazolin4-ylo] -(3 -etynylofenylo)aminy
4-chloro-6,7-bis(2-chloroetoksy)chinazolinę (600 mg, 1,87 mmola) i 3-etynyloanilinę (219 mg, 1,87 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w izopropanolu (15 ml) w atmosferze azotu przez 2,5 godziny. Mieszaninę schłodzono do 20°C, po czym wytrącony osad odsączono, przemyto izopropanolem i eterem, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. (707 mg, 86%; temperatura topnienia 230-240°C (rozkład); lC-MS: 402 (MH+); analityczna RP 18-hPlC: Rt: 5,35 minuty).
Przykład XXX. Wytwarzanie chlorowodorku [6-(2-chloroetoksy)-7-(2-metoksyetoksy)chinaz.clin-4-)’lc]-(3-et)nlykcfenylo)aminy
Tytułowy produkt otrzymano z 6-(2-chloroetoksy)-7-(2-metoksyetoksy)chinazoliny (399 mg, 1,26 mmola) i 3-etynylcaniliny (147 mg, 1,26 mmola) w sposób opisany w przykładzie XXIX. (515 mg, 94%; temperatura topnienia : 215-225°C (rozkład); LC-MS: 398 (MH+); analityczna RP18-HPLC: RT: 4,85 minuty).
Przykład XXXI. Wytwarzanie 6,7-bis(2-acctoksyetcksy)-4-(3-ety·nylofenylcamino)-chinazclmy
Do tytułowego produktu z przykładu XXIX (200 mg, 0,456 mmola) dodano octan cezu (1,75 g, 9,12 mmola) i DMF (3 ml), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 120°C w atmosferze azotu przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z solanką i CHO3, po czym ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej (277 mg), który rekiystalizowano z mieszaniny CH2Cl2/heksan. (184 mg, 90%; temperatura topnienia 137-138°C; LC-MS: 450 (MH+); analityczna RP 18-HPLC: RT: 4,64 minuty).
Przykład XXXII. Wytwarzanie chlorowodorku 2-[4-(3-etynylcfenyloaminc)-7-(2hydroksyetoksy)chin:azolm-6-yloksy]etanclu
Do 6,7-bis(2-acetcksyetoksy)-4-(3-etynylofenylcamino)-chinazoliny (199 mg, 0,443 mmola) w metanolu (3 ml) dodano 7M wodny roztwór KOH (0,25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość przemyto wodą w celu usunięcia soli i wysuszono azeotropowo rozpuszczając ją 2 razy w acetonitrylu i zatężając pod zmniejszonym ciśnieniem; otrzymano 116 mg tytułowego produktu w postaci wolnej zasady. Materiał ten preeksztalcono w chlorowodorek sposobem podanym w przykładzie XXVIII. (115 mg, 65%; temperatura topnienia 215-218°C (rozkład); LC-MS: 366 (MH+); analityczna RP18-HPLC: RT: 3,08 minuty).
186 843
Przykład ΧΧΧΙΙΙ. Wytwarzanie 6-(2-acetoksyetoksy)-4-(3-etynylofenyloamino)-7(2-metoksyetoksy)chinazoliny
Do tytułowego produktu z przykładu XXX (160 mg, 0,368 mmola) dodano octan cezu (707 mg, 3,68 mmola) i DMF (3 ml), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 120°C w atmosferze azotu przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z solanką i CHCf, po czym ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono nad Na2S04, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość (285 mg), który rekrystaUzowano z mieszaniny octan etylu/heksan. (134 mg; temperatura topnienia 84-87°C; LC-MS: 422 (MH+); analityczna RP 18-HPLC: RT: 4,38 minuty).
Przykład XXXIV. Wytwarzanie chlorowodorku [7-(2-chloroetoksy)-6-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofeny-lo)ammy
Produkt otrzymano z 4-chloro-7-(2-chloroetoksy)-6-(2-metoksyetoksy)chinazoliny (600 mg, 1,89 mmola) i 3-etynyloaniliny (147 mg, 1,26 mmola) w sposób opisany w przykładzie XXIX. (737 mg, 90%; temperatura topnienia 225-235°C (rozkład); LC-MS: 398 (MH+); analityczna RP 18-HPLC: RT: 4,89 minuty).
Przykład XXXV. Wytwarzanie 7-(2-acetoksyetoksy)-4-(3-etynylofenyloamino)-6(2-metoksyetoksy)chinazoliny
Do tytułowego produktu z przykładu XXXIV (160 mg, 0,368 mmola) dodano octan cezu (707 mg, 3,68 mmola) i DMF (3 ml), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 120°C w atmosferze azotu przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z solanką i CHCh, po czym ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej (288 mg), który rekrystaUzowano z mieszaniny octan etylu/heksany (134 mg; temperatura topnienia 134-135°C; Lc-MS: 422 (MH+); analityczna RP18-HPLC: RT: 4,43 minuty).
Przykład XXXVI. Wytwarzanie chlorowodorku 2-[4-(3-etynylofenyloamino)-6-(2metoksyetoksy)chinazol in-7-yloksy] etanolu
Do tytułowego produktu z przykładu XXXV (149 mg, 0,354 mmola) w metanolu (3 ml) dodano 5M wodny roztwór KOH (0,25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 30 minut, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość przemyto wodą w celu usunięcia soli i wysuszono azeotropowo rozpuszczając ją 2 razy w acetonitrylu i zatężając pod zmniejszonym ciśnieniem; otrzymano 100 mg tytułowego produktu w postaci wolnej zasady. Materiał ten przekształcono w chlorowodorek sposobem podanym w przykładzie XXVIII. (87 mg, 59%; temperatura topnienia 230-235°C (rozkład); LC-MS: 380 (MH+); analityczna RP18-HPLC: RT: 3,42 minuty).
Przykład XXXVII. Wytwarzanie dichlorowodorku (3-etynylofenylo)-{6-(2-metoksyetoksy)-7-[2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)etoksy]chinazolin-4-ylo} aminy
Do tytułowego produktu z przykładu XXXIV (110 mg, 0,253 mmola) w DMF (2 ml) dodano N-metylopiperazynę (281 μΐ, 2,53 mmola) i mieszaninę ogrzewano w 110°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z CHCf i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 15% metanolem w CH2CL, otrzymując 56 mg czystego produktu w postaci wolnej zasady. Białą substancję stałą rozpuszczono w minimalnej ilości CHCl3 i zmiareczkowano 2 równoważnikami 1M HCl w eterze w celu wytrącenia tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. (65 mg, 48%; temperatura topnienia 130-142°C (rozkład); LC-MS: 462 (MH‘); analityczna RP18-HPLC: RT: 3,69 minuty).
Przykład xXxV’]II. Wytwarzanie dichlorowodorku (3-etynylofenylo)-[7-(2-imidazol-l-ilo)etoksy)-6-[2-metoksyetoksy)-chinazolin-4-ylo]aminy
Do tytułowego produktu z przykładu XXXIV (110 mg, 0,253 5 mmola) w DMF (2 ml) dodano imidazol (172 mg, 2,53 mmola) i mieszaninę ogrzewano w 110°C przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z CHCf i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (119 mg) oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10% metanolem w CH2O2, otrzymu26
186 843 jąc 85 mg czystego produktu w postaci wolnej zasady. Białą substancję stałą rozpuszczono w minimalnej ilości CHCL i zmiareczkowano 2 równoważnikami IM HCl w eterze w celu wytrącenia tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. (95 mg, 75%; temperatura topnienia 220-227°C (rozkład); LC-MS: 430 (MH+); analityczna RP18-HPLC: RT: 3,75 minuty).
Przykład XXXIX. Wytwarzanie dichlorowodorku (3-etynylofenylo)-[6-(2imidazol-l-iloetoksy)-7-[2-metoksyetoksy)-chinazolin-4-ylo]aminy
Do tytułowego produktu z przykładu XXX (110 mg, 0,253 mmola) w DMF (2 ml) dodano imidazol (172 mg, 2,53 mmola) i mieszaninę ogrzewano w 110°C przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z CHCl·? i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (125 mg) oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10% metanolem w CH2G2, otrzymując 86 mg czystego produktu w postaci wolnej zasady. Białą substancję stałą rozpuszczono w minimalnej ilości CHG3 i zmiareczkowano 2 równoważnikami IM HCl w eterze w celu wytrącenia tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. (95 mg, 78%; temperatura topnienia 85100°C (rozkład); LC-MS: 430 (MH+); analityczna RP 18-HPLC: RT: 4,13 minuty).
Przykład XL. Wytwarzanie dichlorowodorku (3-etynylofenylo)-[7-(2-metoksyetoksy)-6-(2-morfolin-4-yloetoksy)chinazolm-4-ylo]aminy
Do tyłkowego produktu z przykładu XXX (107 mg, 0,245 mmola) w DMF (2 ml) dodano morfolinę (214 μΐ, 2,45 mmola) i mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z CHCl·? i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Ekstrakt organiczny przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt (168 mg) oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem 7,5% metanolem w CfCCC, otrzymując 65 mg czystego produktu w postaci wolnej zasady. Białą substancję stalą rozpuszczono w minimalnej ilości CHG3 i zmiareczkowano 2 równoważnikami 1M HCl w eterze w celu wytrącenia tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej. (88 mg, 59%; temperatura topnienia 115-130°C (rozkład); LC-MS: 449 (MH+); analityczna RP18-HPLC: RT: 4,00 minuty).
Przykład XLI. Wytwarzanie chlorowodorku 2-[4-(3-etynylofenyloamino)-7-(2metoksyetoksy)chinazolin-6-yloksy]etanolu
Do tytułowego produktu z przykładu XXXIII (149 mg, 0,354 mmola) w metanolu (3 ml) dodano 5M wodny roztwór KOH (0,25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 30 minut, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość przemyto wodą w celu usunięcia soli i wysuszono azeotropowo rozpuszczając ją 2 razy w acetonitrylu i zatężając pod zmniejszonym ciśnieniem; otrzymano 95 mg tytułowego produktu w postaci wolnej zasady. Materiał ten przekształcono w chlorowodorek sposobem podanym w przykładzie XXVIII. (89 mg, 61%; temperatura topnienia 190-215°C (rozkład); LC-MS: 380 (MH+); analityczna Rp 18-hPlC: RT: 3,66 minuty).
Przykład XLn. Wytwarzanie chlorowodorku (6,7-dietoksychinazolin-4-ylo)-(3etynylofenylo)aminy
6,7-dietoksychinazolin-4-on (120 mg, 0,512 mmola), trifenylofosfmę (295 mg, 1,126 mmola) i 3 ml tetrachlorku węgla ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozcieńczono 3 ml alkoholu izopropylowego i 3-etynyloaniliną (66 mg, 0,563 mmola); uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono a stały tytułowy produkt, który przemyto 10 ml alkoholu izopropylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 140 mg (75%); temperatura topnienia 269-270°C.
Przykład XLIII. Wytwarzanie chlorowodorku (6,7-dietoksy-chinazolin-4-ylo)-(3etynylo-2-metylofenylo)aminy
4-chloro-6,7-dietoksychinazolinę (200 mg, 0,792 mmola) i 3-(2'-trimetylosililoetynylo)-2metyloanilinę (168 mg, 0,871 mmola) w 4 ml alkoholu tert-butykowago ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 5 ml
186 843 eteru etylowego i przesączono uzyskując stały chlorowodorek (6,7-dietoksychinaz.olm-4-ylc)-(3(2'-trimetylosililcetynylo)-2-metylofenylc)ammy, który przemyto 10 ml eteru etylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C. Materiał ten odsUnow-ano bezpośrednio prowadząc przez 0,5 godziny obróbkę 2 ml metanolu zawieraj ącego 1 kroplę wody i 100 mg węglanu potasowego. Niejednorodną mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w nadmiarze 1N HCl w metanolu; po wytrąceniu eterem etylowym, przesączeniu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C otrzymano 160 mg (75%); temperatura topnienia 258259,5°C.
Przykład XLIV. Wytwarzanie chlorowodorku (3-etynylo-fenylc)-(6-metylochlnazclin-4-ylo)aminy
6-metylcchinazolin-4-on (350 mg, 2,18 mmola) dodano do zawiesiny trifenylofosfmy osadzonej na polimerze (z Fluka, 3,63 g, około 3 mmole P/g żywicy, 10,9 mmola) w mieszaninie CCI4 (3,35 g, 21,80 mmola) i ^-dichloroetanu (10 ml). Mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 2 godziny, po czym polimer odsączono i przemyto dichlorometanem. Przesącz zebrano w kolbie zawierającej 3-etynyloanilinę (0,644 g, 2,18 mmola) i zatężono do 5 ml przez odparowanie. Po ogrzewaniu we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu, a następnie schłodzeniu do 20°C tytułowy produkt odsączono. (551 mg, 86%; temperatura topnienia 256257°C; LC-MS: 260 (MH+); analityczna RP-HPLC: RT: 4,41 minuty).
Przykład XLV. Wytwarzanie soli amonowej kwasu 2-{2-[4-(3-etynylofenyloamino)-6-(2-metoksyeΐoksy)chinίa.olin-7-ylcksy]eΐylosulfanylo}propionowego
Tytułowy produkt z przykładu XXXIV (150 mg, 0,34 mmola) dodano do roztworu kwasu tiomlekowego (100 μΐ, 1,14 mmola) i KOH (150 mg, 2,7 mmola) w odgazowanej mieszaninie DMF (5 ml)/woda (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C w atmosferze azotu przez 72 godziny, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. pH mieszaniny doprowadzono do około 4,0 kwasem octowym, po czym wymieszano ją z CHO3 i solanką. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodąpreparatywnej RP 18 HPLC stosując eluowanie z gradientem 15-100% CH3CN/5O mM octan amonu o pH 4,5, a następnie odpowiednie czyste frakcje liofilizowano otrzymując tytułowy produkt (28 mg, 18%; temperatura topnienia 95-103°C (rozkład); LC-MS: 468 (MH+); analityczna RP-HPLC: RT: 3,57 minuty).
Przykład XLVI. Wytwarzanie soli amonowej kwasu {2-[4-(3-etynylofenyloammc)6-(2-metcksyetoksy)chinazolin-7-yloksy]-etylcsulfanylo}cctowego
Tytułowy produkt otrzymano z tytułowego produktu z przykładu XXXIV i kwasu merkaptooctowego w sposób opisany w przykładzie XLV. (3%; LC-MS: 454 (MH+); analityczna RP18-HPLC: RT: 3,37 minuty).
Przykład XLVII. Wytwarzanie 4-(3-etynylcfenyloammc)-6-(2-metoksyetoksy)chinazolin-7-olu
Produkt ten wydzielono jako bardziej lipofilowy produkt (metodą preparatywnej RP 18 HPLC) z reakcji prowadzonej przy wytwarzaniu tytułowego produktu z przykładu XLVI. (5%; LC-MS: 336 (MH+); analityczna Rp-HpLC: RT: 3,60 minuty).
Przykład XLVDL Wytwarzanie (3-etynylofenylo)-[7-(2-metoksyetoksy)-6-winyloksychinazclin-4-ylc]aminy i chlorowodorku [6-(2-etoksyetoksy)-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy
Tytułowy produkt z przykładu XXX (107 mg, 0,245 mmola) zadano etanolanem sodu (0,582 mmola) w etanolu (3 ml) i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a produkt wydzielono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10% acetonem w CH2G2 otrzymując 30 mg produktu 6-winyloksylcwego (33%; temperatura topnienia 113114°C; LC-MS: 362 (MH); analityczna RP-HPLC: RT: 4,84 minuty). Pochodną 6-(2etoksyetoksy) wyeluowaną jako bardziej polarny produkt (45 mg) przekształcono w chlorowodorek w sposób opisany w przykładzie XXVIII. (43%; temperatura topnienia 220-225°C (rozkład); LC-MS: 408 (MH+); analityczna RP-HPLC: RT: 4,35 minuty).
186 843
Przykład XLlX. Wytwarzanie chlorowodorku 4-(3-etynylo-fenyloamino)-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-6-olu (3-etynylofenylo)-[7-(2-metoksyetoksy)-6-w'inyloksychinazolin-4-ylo]aminę (20 mg, z przykładu XLVlll) hydrolizowano w 6M HCl w metanolu (30/70; 3 ml) w 50°C przez 5 dni. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z CHCh i solanką przy pH około 7. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy produkt w postaci wolnej zasady (15 mg), którą przekształcono w chlorowodorek w sposób opisany w przykładzie XXVIII, (temperatura topnienia 135-150°C (rozkład); LC-MS: 336 (MH+); analityczna RP-HPLC: RT: 3,77 minuty).
Przykład L. Wytwarzanie chlorowodorku l-{2-[4-(3-etynylofenyloamino)-6-(2-metoksyetoksy)chinazolin-7-yloksy] etyl o} -lH-pirydyn-4-onu
Do bezwodnego DMF (2,0 ml) dodano NaH (30 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym, 0,77 mmola), a następnie piryd-4-on (79 mg, 0,83 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut w 22°C aż do rozpuszczenia się osadu i ustania wydzielania się wodoru. Dodano tytułowy produkt z przykładu XXXIV (120 mg, 0,28 mmola) i jodek tetrabutyloamoniowy (15 mg), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w 22°C przez 7 dni w atmosferze azotu. Dodatkową ilość piryd-4-onu (79 mg) i NaH (30 mg 60% zawiesiny) rozpuszczono w DMF (2 ml) i roztwór dodano do mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu przez kolejne 4 dni mieszaninę wymieszano z CHCh i solanką. Ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10% metanolem w CKCty otrzymując 65 mg tytułowego produktu w postaci wolnej zasady, którą przekształcono w monochlorowodorek w sposób opisany w przykładzie XXVlll (66 mg; temperatura topnienia 240-248°C (rozkład); lC-MS: 457 (Mh+); analityczna RP-HPLC: RT: 3,23 minuty).
Przykład Ll. Wytwarzanie chlorowodorku l-{2-[4-(3-etynylofenyloamino)-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-6-yloksy] etyl^o} -lH-pirydyn-4-onu
Tytułowy produkt w postaci wolnej zasady otrzymano z tytułowego produktu z przykładu XXX i soli sodowej piryd-4-onu, w sposób opisany w przykładzie L. Wolną zasadę wydzielono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 15% metanolem w CH2O2, a następnie przekształcono w tytułowy produkt w sposób opisany w przykładzie XXVlll (32%; temperatura topnienia 155-168°C (rozkład); LC-MS: 457 (MH+); analityczna RP-HPLC: rT: 3,45 minuty).
Przykład Lll. Wytwarzanie chlorowodorku (3-etynylofenylo)-(6-metoksychinazolin-4-ylo)aminy mM roztwór 6-met6ksy-3H-ch3Hazolin-4-onu w 1,2-dichloroetanie dodand do to fenylofosfiny osadzonej na polimerze (z Fluka, około 3 mmole P/g żywicy, 2,5 równoważników molowego) i -etrazhlorku węgla (100 równoważników molowych). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano z wytrząsaniem w 60°C przez 21 godzin, sz0ł3dzone do 22°C i dodan3 30 mM roztwór 3-e-ynyleaniliny (1,5 równoważnika molowego) w tert-bu-an3lu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano z wytrząsaniem w 60°C przez 18 godzin, po czym szhłodzeno ją do 22°C. Polimer odsączono i przemyto dwukrotnie metanolem. Metanol z przemycia połączono z przesączem i roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy produkt (73%; LC-MS: 276 (MH ); analityczna RP18HPLC: RT: 5,82 minuty). W tych przypadkach układ do analitycznej RP 18-HPLC: RT obejmował autopróbnik Waters 717 (znak towarowy), detektor z układem fe-odiodowym Waters 996 (znak towarowy) oraz poczwórny układ dozowania rozpuszczalników Waters 600, z wykorzystaniem oprogramowania Millennium (znak towarowy). Próbki z0romat3grafowano z gradientem liniowym 0-100% acetonitryl/bufor w postaci 0,2M octanu amonu (pH 4,5) w ciągu 10 minut przy szybkości przepływu 3 ml/minutę, stosując kolumnę C18 Perkin-Elmer Pec—phere (znak towarowy) (3 mm x 3 cm).
186 843
Związki z przykładów LIII - XCIV w postaci chlorowodorków otrzymano w taki sam sposób jak w przykładzie LII z odpowiedniego 3H-chinazolin-4-onu i 3-etynyloa.niliny.
Przykład | Produkt w postaci chlorowodorku | % wydajności | LC-MS (MH+) | HPLC RT (min.) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
LIII | (6-chlorochinazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)amina | 60 | 280, 282 | 6,44 |
LIV | [7-chloro-6-(2,5-dichlorofenylosulfanylo)-chinazolin- | 51 | 456, | 8,74 |
-4-ylo]-(3-etynylofenylo)-amina | 458 | |||
LV | 7-chloro-4-(3-etynylofenyloamino)chinazolino-6- | 12 | 305, | 6,51 |
-karbonitryl | 307 | |||
LVI | [6-bromo-7-(4-chlorofenoksy)chinazolin-4-ylo]-(3- | 28 | 450, | |
-etynylofenylo)amina | 452 | |||
LVII | [6-(4-bromobenzenosulfanylo)chinazolin-4-ylo]-(3- | 50 | 446, | 7,99 |
-etynylofenylo)amina | 448 | |||
LVIII | (7-bromo-6-metanosulfanylochinazolin-4-ylo)-(3- | 46 | 370, | 6,99 |
-etynylofenyIo)amina | 372 | |||
LIX | (7-chIoro-6-[4-(44:hloroffnylosulfanylo)fenoksy]chi- | 82 | 514, | 9,45 |
nazolin-4-ylo}-(3-etynylofenylo)amina | 516 | |||
LX | (3-etynylofenylr)-(7[fenylrsulfanylochina2olin[4-ylo)[ -amina | 88 | 354 | 7,40 |
LXI | (3-etynylrfenylrχ6-jodochinazrlin[4-ylo)amina | 64 | 372 | 6,81 |
LXII | (3-etynylofenylo)-(6-trifΊurrometylochinazolin[4[ylo}[ -amina | 53 | 314 | 6,73 |
LXIII | [7-chlrro-6-(4-chlorofenrksy)chinazolin[4[ylr]-(3[ety- | 78 | 406, | 8,06 |
nylofenyl^amina | 408 | |||
LXIV | [7[Chlrrr-6-(4-chlrπrfenylrsulfanylr)chmazolin[4-ylr]-(3- | 68 | 422, | 8,45 |
-etynylofenylojamina | 424 | |||
LXV | [7-chlrro[6-(4-metoksyfenoksy)chinazrlin-4[ylo]-(3- | 88 | 402, | 7,55 |
etynylofenylo)amina | 404 | |||
LXVI | [7-chlrro-6-(4-fluorofenolk5y)chmćαM-lln-4-ylo]-(3-etynylofenylo) amina | 80 | 390 | 7,61 |
LXVII | [6[(4-chlorofenrksy)chinazolin-4-ylo][(3[etynylrfeny[ | 79 | 372, | 7,66 |
lo)amina | 374 | |||
LXVIII | kwas 7[brrmo-4-(3-et;y[lylofenyloamino)chinazolinO[6[ | 61 | 431, | 6,44 |
-sulfonowy | 433 | |||
LXIX | (6[brrmr-7-hhlrrochinazrIin[4-ylr)-(3-etynylrfenylo)- | 80 | 358, | 7,17 |
-amina | 360 | |||
LXX | 4-(3-etynylofenylraminr)-chinazoiino-64αrrłκn'ii1ryl | 72 | 271 | 5,84 |
LXXI | [6[(4[brrmrfenylosulfanylo)-7-chlorochinazolm-4-ylo][ | 70 | 466, | 8,56 |
U-etynylofenylo) amina | 468 |
186 843
c.d. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
LXXII | {6-[2-(4-bromofenoksy)etylosulfanylo]chinazolin-4- | 79 | 476, | 8,11 |
-ylo} -(3 -etynylofenylo)amina | 478 | |||
LXXiH | 4-[7-chloro-4-(3-etynylofenyloamino)chinazolin-6-ylo- | 85 | 427, | 7,56 |
-sulfanylometylo]benzonitryl | 429 | |||
LXXIV | 4-[7-chloro-6-(3-chlorofenoksy)chinazolin-4-ylo]-(3- | 80 | 406, | 8,10 |
-etynylofenylo)amina | 408 | |||
LXXV | [6-(3-bromofenoksy)-7-chlorochinazolin-4-ylo]-(3-ety- | 82 | 450, | 8,22 |
nylofenylo)amina | 452 | |||
LXXVI | (7-chloro-6-fenoksychinazoIin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)- | 83 | 372, | 7,59 |
-amina | 374 | |||
LXXVII | [7-chloro-6-(4-metylosulfanylofenoksy)chm<zx>lin-4- | 86 | 418, | 8,02 |
-ylo)-(3 -etynylofenylo^mina | 420 | |||
LXXVIII | p-chloro^-^-metylosulfonylofenoksyKhinazolin^- | 73 | 450, | 6,73 |
-ylo)-(3 -etynylofeny lo)amina | 452 | |||
LXXIX | (7-chloro-6-p-tollloksychinazolin-4sylo--(3-ey^lylo- | 85 | 386, | 7,95 |
fenylo)amina | 388 | |||
LXXX | ^-etynylofenylo^-H-fenoksyfenoksyichinazolin^- -ylo]amina | 81 | 430 | 8,29 |
LXXXI | (7-chloro-6-fenylosulfanylochinazolin-4-ylo)-(3-etyny- | 80 | 388, | 7,96 |
lofenylo)amina | 390 | |||
LXXXII | [6-(3-chlorofenoksy)chinazolin-4-ylo]-{3-etynylofenylo)- | 77 | 372, | 7,71 |
-amina | 374 | |||
LXXXIII | ^-G^-dichlorofenoksy^hinazolin-ą-ylofU-etynylo- | 61 | 406, | 8,30 |
fenylo)amina | 408 | |||
LXXXIV | [6-(2-chloroffnoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-ftynylofeny- | 70 | 372, | 7,38 |
lo)amina | 374 | |||
LXXXV | (7--chloro-ó-metanosulfonylochinazΏiin-4-yloχ3-ftynylo- | 74 | 358, | 5,74 |
fenylo)amina | 360 | |||
LXXXVI | [6-(3,4-di)hlorofenoksy)-chinεzxlim-4-ykι]-·(3-·etynyloff- | 62 | 406, | 8,14 |
nylo)amina | 408 | |||
LXXXVII | [6-(4-bromofenoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofeny- | 68 | 416, | 7,81 |
lo)amina | 418 | |||
LXXXVIII | [6-(4-)hloro-2-metylofenoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-ftsny- | 73 | 386, | 8,02 |
lofenylo)amina | 388 | |||
LXXXIX | P-chloroM-^-etynylofenyloamincOchinazolin-ó-ylo-sulfanylojacetonitryl * * | 70 | 351 | 6,44 |
XC | (6-allilosulfanylochinazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)- -amina | 72 | 318 | 6,93 |
XCI | (7-)hIoro-6-propylosulfanylo)hinazolin-4-ylo)-(3-ety- | 69 | 354, | 7,79 |
nylofenylo)amina | 356 |
186 843
c.d. tabeli
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
xcn | (7-chloro-6-metylosuifanyIochinazoiin-4-yIo)-(3-ety- nyiofenylo)amina | 72 | 326, 328 | 6,94 |
xcm | [7-chlo ro --6-(2-m etyto s ulfanyIoetylosulfanylo)chinazoiin-4-ylo)-(3-etynylofenyio)amina | 71 | 386, 388 | 7,56 |
XCIV | (6-chloro-7-metoksychinazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)- amina | 87 | 310, 312 | 6,65 |
**[7-chloro-4ą3-et}Tiylofenylomwno)clhniu«)lin-6-ylc>-sulfanylo]acetonitryl otrzymano w podanych warunkach z 2-{7-chloro-4okso-3,+-dihydrochiniaK>lin-6-ylosuIfanylo)acetamidu
Przykład XCV. Wytwarzanie chlorowodorku (6,7-dibutoksychinazolin-4-ylo)-(3etynylofenylo)aminy
6.7- dibutoksychin&zo]in-4-on (105 mg, 0,362 mmola) i trifenylofosfmę (208 mg, 0,796 mmola) w 5 ml tetrachlorku węgla ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozcieńczono 3 ml alkoholu izopropylowego, dodano 3-etynyloanilinę (47 mg, 0,398 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono uzyskując stały chlorowodorek (6,7-dibutoksy-chinazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy, który przemyto 10 ml alkoholu izopropylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 92 mg (60%); temperatura topnienia 247-248°C.
Przykład XCVI. Wytwarzanie chlorow-odorku (6,7-diizopropoksychinazolin-4-ylo)(3 -etynylofenylo)aminy
6.7- diizopropoksychin£azolin-4-on (55 mg, 0,210 mmola) i trifenylofosfmę (121 mg, 0,462 mmola) w 3 ml tetrachlorku węgla ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozcieńczono 3 ml alkoholu izopropylowego, dodano 3-etynyloanilinę (30 mg, 0,257 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną, przesączono uzyskując stały tytułowy produkt, który oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 5% acetonem w chlorku metylenu zawierającym 0,25% trietyloaminy. Frakcje zawierające czysty produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałią którą rozpuszczono w 2 ml 1N HC1 w metanolu, wytrącono eterem etylowym, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C uzyskując tytułowy produkt; 140 mg (75%); temperatura topnienia 241-242°C.
Przykład XCVII. Wytwarzanie chlorowodorku (6-chloro-7-(2-metoksyetylosulfanylo)chinazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy
6-chloro-7-(2-metoksyetylosulfanylo)chinazolin-4-on (200 mg), trifenylofosfmę (427 mg, 1,63 mmola) i 0,7 ml tetrachlorku węgla ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 4 ml 1,2-dichloroetanu przez 4 godziny, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozcieńczono 4 ml alkoholu izopropylowego, dodano 3-etynyloanilinę (129 mg, 1,104 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Gorącą mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia surowego produktu, który oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 5% metanolem w chloroformie. Frakcje zawierające czysty produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy produkt w postaci substancji stałej; 23 mg (8,4%); temperatura topnienia 230-232°C.
Przykład XCVIII. Wytwarzanie (6,7-bis-[2-netoksyetoksy]-chinazolin-4-ylo)-(3etynylo-2-netylofenylo)aminy
6.7- bis-[2-metoksyetoksy]-4-chlorochinazolinę (90 mg, 0,288 mmola) i 3-(2'-trimetylosililoetynylo)-2-netyloanilinę (62 mg, 0,317 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 4 ml alkoholu tert-butyyowego przez 16 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną
186 843 rozcieńczono 1 ml alkoholu izopropylowego i przesączono uzyskując stały chlorowodorek (6,7-bis-[2-metoksyetoksy]chinazolin-4-ylo)-(3-(2'-trimetylosililoetyn-l-ylo)-2-metylofenylo) aminy, który przemyto 10 ml eteru etylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 70 mg. 51 mg tego materiału odsililowano prowadząc przez 0,5 godziny obróbkę 3 ml metanolu zawierającego 1 kroplę wody i 50 mg węglanu potasowego w temperaturze pokojowej. Niejednorodną mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C otrzymując tytułowy produkt w postaci suchej pianki; 38 mg (75%); temperatura topnienia 232°C.
Przykład XCIX. Wytwarzanie (6,7-bis-[2-metoksyetoksy]-chinazolin-4-ylo)-(3etynylo-5'-fluorofenylo)aminy
6,7-bis-[2-metoksyetoksy]-4-chlorochinazolinę (90 mg, 0,288 mmola) i 3-(2'-trimetylosililoetynylo)-5-fluoroanilinę (69 mg, 0,317 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w 3 ml alkoholu tert-butylowego przez 5 godzin. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 2 ml alkoholu izopropylowego i przesączono uzyskując stały chlorowodorek (6,7bis-[2-metoksyetoksy]chinazolin-4-ylo)-(3-(2'-trimetylosililoetyn-l-ylo)-5'-fluorofenylo)aminy, który przemyto 10 ml eteru etylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°Ć; 131 mg. Cały materiał odsililowano prowadząc przez 0,5 godziny obróbkę 3 ml metanolu zawierającego 1 kroplę wody i 35 mg węglanu potasowego w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do pH 2,5 IN kwasem solnym i przesączono. Substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C uzyskując tytułowy produkt; 92 mg (78%); temperatura topnienia 249-250°C.
Przykład C. Wytwarzanie chlorowodorku (7-propylosulfanylochinazolin-4-ylo)-(3etynylofenylo)aminy
7-propylosulfanylochinazolin-4-on (300 mg, 1,36 mmola), trifenylofosfinę (785 mg, 2,99 mmola), 1,31 ml tetrachlorku węgla i 5 ml chloroformu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 16 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą rozcieńczono 5 ml alkoholu izopropylowego, dodano 3-etynyloanilinę (175 mg, 1,49 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono uzyskując stały tytułowy produkt, który oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 10% metanolem w chloroformie. Frakcje zawierające czysty tytułowy produkt w postaci wolnej aminy zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą dodano do 3 ml IN HCl w metanolu. Roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą ucierano z 4 ml gorącego alkoholu izopropylowego, schłodzono i przesączono. Uzyskaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°Ć otrzymując czysty tytułowy produkt; 239 mg (55%); temperatura topnienia 229-230°C.
Przykład CI. Wytwarzanie chlorowodorku [7-(2-metoksyetoksysulfanylo)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy
W taki sam sposób jak w przykładzie XLII chlorowodorek [7-(2-metoksyetoksysulfanylo)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminy otrzymano z 7-(2-metoksyetoksysulfanylo)-chinazolin-4-onu (200 mg, 0,847 mmola), trifenylofosfiny (533 mg, 2,03 mmola) i 3 ml tetrachlorku węgla z wydajnością 74%; 233 mg; temperatura topnienia 208-209°C.
Przykład CII. Wytwarzanie chlorowodorku (7-chloro-6-nitrochinazolin-4-ylo)-(3etynylofenylo)aminy
7-chloro-6-nitrochinazolin-4-on (1,002 g, 4,44 mmola), tlenochlorek fosforu (11,5 g, 7,51 mmola) i pentachlorek fosforu (1,62 g, 7,74 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą ucierano z toluenem, a następnie z chloroformem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surową 4,7-dichloro-6nitrochinazolinę. Rozpuszczono ją w 35 ml alkoholu izopropylowego, dodano 3-etynyloanilinę (639 mg, 5,45 mmola) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono uzyskując tytułowy produkt
186 843 w postaci substancji stałej, którą przemyto 10 ml alkoholu izopropylowego i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C; 1,055 g (66%); temperatura topnienia 230,8-232,6°C.
Przykład CIII. Wytwarzanie chlorowodorku (6-a.mino-7-chloro-2-nitrochinazolin-4ylo)-(3 -ctyn^ylofenylolaminy
Chlorowodorek (7-chloro-6-nitroclhn<aiolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo) aminy (166 mg, 0,295 mmola) i ditionin sodowy (207 mg, 1,19 mmola) mieszano w 1,5 ml kwasu mrówkowego przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. 45 ml metanolu dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą następnie odstawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odsączono, ucierano przez 0,5 godziny z 3% wodorowęglanem sodowym i ponownie odsączono. Substancję stałą rozpuszczono w 20 ml 1N HCl w metanolu, a następnie wytrącono 200 ml eteru etylowego. Osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C uzyskując tytułowy produkt; 72 mg (83%); temperatura topnienia 260-265°C.
Przykład CIV. Wytwarzanie (3-etynylofenylo)-(7-metoksy-6-nitrochinazolin-4ylo)aminy
Chlorowodorek (7-chloro-6-nitIΌchinazolin-4-ylo)-(3-etyny·lcfenylc) aminy (100 mg, 0,306 mmola) i suchy metanolan sodowy (120 mg, 2,22 mmola) mieszano w 2 ml suchego 2metylopirolidyn-1-onu przez 8 godzin w 30°C. Do schłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano 0,93 ml 3N i 1 ml wody. Mieszaninę rozcieńczono 60 ml wody i wyekstrahowano dwoma porcjami po 60 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 3 x 50 ml wody i 50 ml solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy produkt w postaci substancji stałej; 80 mg (82%); temperatura topnienia 213-218°C (rozkład).
Przykład CV. Wytwarzanie soli amonowej kwasu {2-[4-(3-etynylcfenyloamino)-7(2-metoksyetoksy)chinazolin-6-yloksy]etylosulfanylo}cctowegc
Związek ten otrzymano z tytułowego produktu z przykładu XXX i kwasu merkaptooctowego, prowadząc reakcję w 22°C przez 10 dni, w sposób podany w przykładzie XLV. (16%; temperatura topnienia 98-113°C (rozkład); LC-MS 454 (MH+); analityczna RP-HPLC: RT: 3,24 minuty).
Przykład CVI. Wytwarzanie 6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolonu
Do 3,4-dihydroksybenzoesanu etylu (36,4 g, 0,200 mola), K2CO3 (60,8 g, 0,44 mola) i jodku tetrabutyyoamoniowego (750 mg) w odgazowanym acetonie (400 ml) dodano eter 2bromoetylomctylowy (69,5 g, 47 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 64 godziny. Do mieszaniny dodano eter (600 ml) i po mieszaniu przez 30 minut w 20°C wytrącone sole odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ucierano z heksanem (500 ml) przez 30 minut, po czym biały, stały 3,4-bis(2-metoksyetoksy)benzoesan etylu odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (55,5 g, 93%; temperatura topnienia 50-51°C). Do części tego produktu (45,7 g, 0,158 mola) w kwasie octowym (150 ml) wkroplono stężony HNO3 (40 ml) w 5°C i roztwór mieszano przez 24 godziny, po czym wylano go do zimnej wody (1,6 litra). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (1,1 litra), po czym fazę organiczną przemyto 3 x 200 ml wody i solanką wysuszono nad Na2SO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 4,5-bis(2-metoksyetoksy)-2-nitrobenzoesan etylu (54,3 g) w postaci brunatnego oleju. Nitrozwiązek (52,0 g, 0,15 mola) rozpuszczono w etanolu (1000 ml) zawierającym 1 równoważnik HC1 (wytworzony w etanolu w wyniku wcześniejszego dodania 11 ml chlorku acetylu), dodano PtO2 · H2O (1,0 g) i mieszaninę uwodorniano pod nadciśnieniem wodoru 0,315 MPa przez 6 godzin. Katalizator usunięto w wyniku przesączenia przez Celite, po czym przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując gęstą zawiesinę, którą rozcieńczono eterem (400 ml). Stały, biały chlorowodorek 2-amino-4,5-bis(2-metoksyetoksy)benzoesan etylu odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (44,7 g, 88%). Część tego materiału (42 g, 0,12 mola) i mrówczan amonu (7,6 g, 0,12 mola) rozpuszczono w formamidzie (63 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 160-165°C w atmosferze azotu przez 3 godziny. Dodano 200 ml wody i po schłodzeniu wytrącony surowy tytułowy produkt odsączono, przemyto zimną wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Przesącz wyekstrahowano 5 razy CHCh i połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką,
186 843 wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość i surowy wytrącony chinazolon połączono, ucierano z gorącym acetonitrylem (250 ml) przez 30 minut, schłodzono do 20°C i zadano eterem (250 ml). Po schłodzeniu do 4°C białą substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (30,4 g, 86%); GC-MS m/z 294 (M+).
Przykład CVÓ. Wytwarzanie 4-chlcro-6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolmy Do 6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazclonu (500 mg, 1,17 mmola) z przykładu CVI w CHCl3 (10 ml) zawierającym 1 kroplę DMF dodano chlorek oksalilu (490 μΐ 1, 5,6 mmola) w kilku porcjach w ciągu 5 minut. Po ustaniu pienienia się roztwór ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie (20 ml) i przemyto 2 x 80 ml nasyconego wodnego roztworu Na2CO3. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując stały tytułowy produkt (520 mg, 92%; temperatura topnienia 108-109°C).
Wzór 3
HN
J
Wzór 4
186 843
X
Wzór 6
m
Schemat cd
186 843
Schemat cd
Schemat
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.
Claims (26)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne chinazoliny o wzorze 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym m równe jest 1 lub 2;R 1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę: hydroksylową, aminową -(Ci-C4)-alkilową, -(Ci-Cij-alkoksylową, nitrową, guanidynową, cyjanową, trifluorometylową, moifolinową, 4-R6-piperazyn-1-ylową grupę fenylosulfanylową niepodstawioną albo mono- lub di-podstawioną chlorowcem, grupę -(Ci-Cij-alkilosulfanylową, grupę -(C1-C4)alkilosulfonylową. grupę-(C i-C4)-alkilosulfonyloamnową, grupę ftalimido-(C1-C4)-alkilosulfonyloaminową, grupę fenoksy niepodstawioną albo mono- lub di-podstawioną. chlorowcem, grupą fenoksy;R2 oznacza atom wodoru; n równe jest 1;R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C4)-alkilową, atom chlorowca;R4 oznacza grupę azydową lub Rn-etynylową (-C=CRn), w której Rn wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (Ci-C4)-alkilową, grupę -CH2NH2, grupę -CH2OH;R6 oznacza atom wodoru lub grupę (CrC4)-alkilową.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupę Rn-etynylową, w której Rn wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru i grupę (C1-C4)alkilową.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym m równe jest 1 lub 2, każdy z R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydrtd^i^s^dl^^wą aminową, nitrową. (Ci-C4)-alkilosulfonyloaminową, ftalimido-(C1-C4)-alkilosulfonyloaminową podstawnik fenoksylowy. który' może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki chlorowcowe;każdy z r3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę metylową, etylową, atom chlorowca; aR4 oznacza grupę Rn-etynylową, w której Rn oznacza atom wodoru.
- 4. Związek według zastrz. 3, w którym każdy z R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, nitrową.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym r2 oznacza atom wodoru, a r4 oznacza grupę azydową.
- 6. Związek według zastrz. 1, w którym m równe jest 1 lub 2, każdy z R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksytową aminową, nitrową;grupę -(C1-C4)-alkilosulfonyloaminową, ftalimido-(C1-C4)-alkilosulfonyloaminową, podstawnik fenoksylowy, który może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki chlorowcowe; a każdy z R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę metylową, etylową, atom chlorowca.
- 7. Związek według zastrz. 6, w którym każdy z R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, nitrową.
- 8. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza grupę (CrC4)-alkilową.
- 9. Związek według zastrz. 8, w którym grupa -(C1-C4)-alkilowa oznacza grupę metylową.
- 10. Związek według zastrz. 1, którym jest 6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolin-1-ylo]-(3etynylo-2-metylofenylo)amina.
- 11. Związek według zastrz. 1 w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wybrany z grupy obejmującej:chlorowodorek (6, 7-dietoksychinazolin-l-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy,186 843 chlorowodorek ( 6,7-dibutoksychinazolin-1-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy, chlorowodorek (6,7-diizopropoksychinazolin-l-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy, chlorowodorek (6,7-dietoksychmazolin-1-ylo)-(3-etynylo-2-metylofenylo)aminy i chlorowodorek 2-[4-(3-etynylofenyloamino)-6-(2-metoksyetoksy)chinazolin-7-yloksy]etanolu.
- 12. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób hiperproliferacyjnych u ssaków zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i związek aktywny, znamienna tym, że jako aktywny związek zawiera terapeutycznie skuteczną ilość nowego związku o wzorze 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym m równe jest 1 lub 2;R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę: hydroksylową, aminową, -(CrCKalkilową -(ć-CKalkoksylową, nitrową, guanidynową cyjanową, trifluorometylową, morfolinową, 4-R6-piperazyn-1-ylową grupę fenylosulfanylową niepodstawioną albo mono- lub di-podstawioną chlorowcem, grupę -(C i-C^-alkilosulfanylową, grupę -(C1-C4)-alkilosulfonylową, grupę-fCi-CĄalkilosulfonyloaminową, grupę ftalimido-(Ci-C4)-alkilosulfonyloaminową, grupę fenoksy niepodstawioną albo mono- lub di-podstawioną chlorowcem, grupą fenoksy;r2 oznacza atom wodoru; n równe jest 1;R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (Ci-C4)-alkilową, atom chlorowca;R4 oznacza grupę azydową lub Rn-etynylową (-C=CRn), w której Rnwybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (Ci-C4)-alkilową, grupę -CH2NH2, grupę -CH2OH;R6 oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C4)-alkilową.
- 13. Nowe pochodne chinazoliny o wzorze 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym m równe jest 1 lub 2;R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę hydroksylową, aminową, -(CrC4)-alkilową, -(C1-C4)-alkoksylową, nitrową, guanidynową, cyjanową, morfoli-nową, 4-R6-piperazyn-1-ylową grupę -(C1-C4)-alkilosulfanylową, grupę-(CrC4)alkilosulfonylową, grupę -(C1-C4)-alkilosulfonyloaminową, grupę ftalimido-(C1-C4)alkilosulfonyloaminową grupę fenoksy niepodstawioną albo mono- lub di-podstawioną chlorowcem, grupą, fenoksy;R2 oznacza atom wodoru; n równe jest 1;r3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (CrC4)-alkilową, atom chlorowca;R4 oznacza grupę azydową lub Rn-etynylową (-CKCRn), w której R i wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (C1-C4)-alkilową, grupę -CH2NH2, grupę -CH2OH;R6 oznacza atom wodoru lub grupę (C1-C4)-alkilową. 4
- 14. Związek według zastrz. 13, w którym R2 oznacza atom wodoru, a Ri oznacza grupę RH-etynylową, w której Rn wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru i grupę (C1-C4)-alkilową.
- 15. Związek według zastrz. 13, w którym m równe jest 1 lub 2, każdy z R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę: hydroksylową, aminową, nitrową (C1-C4)alkilosulfonyloaminową, ftalimido-(C1-C4)-alkilosulfonyloaminową, podstawnik fenoksylowy, który może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki chlorowcowe;każdy z R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę metylową, etylową, atom chlorowca; aR4 oznacza grupę Rn-etynylową, w której Rn oznacza atom wodoru.
- 16. Związek według zastrz. 15, w którym każdy z R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, nitrową.
- 17. Związek według zastrz. 13, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R oznacza grupę azydową.186 843
- 18. Związek według zastrz. 13, w którym m równe jest 1 lub 2, każdy z R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, nitrową;grupę (CrCUj-alkilosulfonyloaminową, ftalimido-(C1-C4)-alkilosulfonyloaminową, podstawnik fenoksylowy, który może ewentualnie zawierać jeden lub dwa podstawniki chlorowcowe; a każdy z R jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru oraz grupę metylową, etylową, atom chlorowca.
- 19. Związek według zastrz. 18, w którym każdy z R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej grupę hydroksylową, aminową, nitrową.
- 20. Związek według zastrz. 13, w którym R3 oznacza atom chlorowca, a R1 oznacza grupę (C[-C4)-alkilow'ą.
- 21. Związek według zastrz. 20, w którym grupa (C[-C4)-alkilowa oznaczą grupę metylową.
- 22. Związek według zastrz. 13, wybrany z grupy obejmującej:(6,7-dimetoksychinazolm-4-ylo)-[3-(3'-hydroksypropyn-l-ylo)fenylo]aminę, (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(4-etynylofenylo)aminę, (6,7-dimetoksychmazolm-4-ylo)-(3-etynylo-2-metylofenylo)aminę, (6-aminochmazolin-4-ylo)-3-(3-etynylofenylo)aminę, (3-etynylofenylo)-(6-metanosulfonyloaminochinazolin-4-ylo)aminę, (7-ammochinazΌlin-4-ylo)-(3letynyΊofenylo)aminę, (3-azydofenrlo)l(6),7·^dimetoksychinaz.olin-4-ylo)aminę, (3-azydo-5-chlorofenylo)-(6,7-dimetoksychmazolm-4-ylo)aminę, [6,7-bis(2-acetoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminę, [6-(2-acetoksyetoksy)-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylofenylo)aminę, [7-(2-acetoksyetoksr')-6-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-yloj-(3-etr'nylofenylo)ammę.
- 23. Związek według zastrz. 13, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, wybrany z grupy obejmującej:chlorowodorek (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy, chlorowodorek [(3-(2'-aminometylo)etynylo)fenylo]-(6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)imimy, chlorowodorek [(3-etynylofenylo)-(6-mtrochinazolin-4-ylo)aminy, chlorowodorek (3-etynylofenylo)-(6,7-metylenodioksychinazolin-4-ylo)-aminy, chlorowodorek (6,7-dimetoksychinaz.olin-4-y1o)-(3-etynylo-6-metylofenylo)aminy, chlorowodorek (3-etyny’lofenylo)-(7-nitroehinazolin-4-y'lo)aminy, chlorowodorek (3-etynylofcnylo)-[6-(4'-toluenosulfbnyloamino)chinazolin-4-ylo]imiiny, chlorowodorek (3 -etynylofenylo)-{6- [2' -ftalimidoetan-1' -ylosulfonyloamino] chinazolin-4-ylo} aminy, chlorowodorek (3 -etrnylofenrlo)-(6-guanidynochinazolin-4-ylo)aminy, chlorowodorek (3-etynylofenylo)-(7-metoksychinazolin-4-ylo)aminy, chlorowodorek (6-karbometoksychiiIazolin-4-ylo)l(3-etynylof'enrlo)aminr, chlorowodorek (7-karbometoksychinazolin-4-rΊo)l(3-etynylofenrlo)ammy, chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksretoksy)chinazolin-4-ylo]l(3-etynylofenylo)£mlinr, chlorowodorek (4-azydofenylo)-(6,7-dimetoksychinazolm-4-ylo)aminy, chlorowodorek (3-etynylofenylo)-(6-metanosulfonylochinazolin-4-ylo)aminy, chlorowodorek (6-etanosulfanylochinazolin-4-ylo)-(3-etynylofenylo)aminy, chlorowodorek (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-(3-etynylo-4-fluorofenylo)ammy, chlorowodorek (6,7-dimetoksychinazolin-4-ylo)-[3-propyn-r-ylofenylo]aminy, chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chmazolin-4-ylo]-(5-etynylo-2-metylofenylo)-aminy, chlorowodorek [6,7-bis(2-metoksyetoksy)chinazolm-4-ylo]-(3-ety’nylo-4-fluorofenylo)-aminy, chlorowodorek [6,7lbis(2-chloroetoksr)chinazolinl4-ylo]-(3-etynrlofenylo)Σmΰny, chlorowodorek [6- (2-chloroetoksy)-7-(2lmetoksyetoksy)chinazolin-4-rlo]-(3 -etynylofeny-lo)aminy, chlorowodorek 2-[4-(3-etynylofenyloamIno--7((2-yydcokryetokry)chinίzcoim-6-yloksr]l-etanolu,186 843 chlorowodorek [7-(2-chloroetoksy)-6-(2-metoksyetoksy)chinazolin-4-ylo]-(3-etynylo-fenylo)aminy, chlorowodorek 2-[4-(3-etynylofenyloamino)-7-(2-metoksyetoksy)chinazolin-6-yloksy]-etanolu, chlorowodorek 2-[4-(3-etynylofenyloamino)-6-(2-metoksyetoksy)chinazolin-7-yloksy]-etanolu, chlorowodorek (3-etynylofenylo)-{6-(2-metoksyetoksy)-7-[2-(4-metylo-piperazyn-l-ylo)eto-ksy]- chinazolin-4-yło} aminy, chlorowodorek (3-etynylofenylo)-[7-(2-metoksyetoksy)-6-(2-morfolin-4-ylo)etoksy)-chinazolin-4-ylo]aminy,
- 24. Związek według zastrz. 13, wybrany z grupy obejmującej:(3-etynylofenylo)-(6-metanosulfonyloaminochinazolin-4-ylo)aminę i (6-aminochinazolin-l-ylo)-3-(3-etynylofenylo)aminę.
- 25. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób hiperproliferacyjnych u ssaków zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i związek aktywny, znamienna tym, że jako aktywny związek zawiera terapeutycznie skuteczną ilość nowego związku o wzorze 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym m równe jest 1 lub 2;R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę: hydroksylową, aminową, (Ci-Cąj-alkilową, -(Ci-Cąj-alkoksylową, nitrową, guanidyno wą, cyjanową, morfolinową 4-R-piperazyn-l-ylową grupę -(Ci-Cąj-alkilosulfanylową, grupę -(Ci-Cąj-alkilosulfonylową grupę -(Ci-Cąj-alkilosulfonyloaminową, grupę ftalimido-(Ci-Ć4)-alkiłosulfonyloaminową grupę fenoksy niepodstawioną albo mono- lub di-podstawioną chlorowcem, grupą fenoksy:R2 oznacza atom wodoru; n równe jest 1;R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (Ci-Cąj-alkilową atom chlorowca;R4 oznacza grupę azydową lub Rn-etynylową (-OCR11), w której R11 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (Ci-C4)-alkilową grupę -CH2NH2 grupę -CH2OH;R6 oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C4)-alkilową.
- 26. Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym m równe jest 1 lub 2;R1 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę: hydroksylową aminową -(Ci-C4)-alkilową grupę -Ci-C4)-alkoksylową nitrową guanidynową cyjanową trifluorometylową morfolinową 4-R-piperazyn-l-ylową grupę fenylosulfanylową niepodstawioną albo mono- lub di-podstawioną chlorowcem, grupę -(Ci-C4)-ałkilosulfanylową grupę -(C1-C4)alkilosulfonylową grupę -(Ci-C4)-alkilosulfonyloaminową grupę ftalimido-(Ci-C4)-alkilosulfonyloaminową grupę fenoksy niepodstawioną albo mono- lub di-podstawioną chlorowcem, grupą fenoksy·R2 oznacza atom wodoru; n równe jest 1;R3 jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (Ci-C4)-alkilową atom chlorowca;R4 oznacza grupę azydową lub Rn-etynylową (-OCR11), w której R wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę (Cj-C4)-alkilową grupę -CH2NH2, grupę -CH2OH;R6 oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-C4)-alkilową znamienny tym, żea) poddaje się reakcji związek o wzorze 2' lub 3, w którym R1 ma znaczenie podane wyżej, a X oznacza atom chlorowca lub grupę hydroksy z tetrachlorkiem węgla CCI4 w aprotycznym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia i ewentualnie z trifenylofosfiną ewentualnie osadzoną na obojętnym polimerze, korzystnie w postaci polistyrenu usieciowanego diwinylobenzenem i następnie186 843b) produkt z etapu a) poddaje się reakcji z aminą lub jej solą o wzorze 4, w którym R2, R3 oraz n mają znaczenie podane wyżej, korzystnie z 3-etynyloaniliną.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41330095A | 1995-03-30 | 1995-03-30 | |
PCT/IB1995/000436 WO1996030347A1 (en) | 1995-03-30 | 1995-06-06 | Quinazoline derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL313541A1 PL313541A1 (en) | 1996-10-14 |
PL186843B1 true PL186843B1 (pl) | 2004-03-31 |
Family
ID=23636708
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96313541A PL186843B1 (pl) | 1995-03-30 | 1997-09-29 | Nowe pochodne chinazoliny |
Country Status (44)
Families Citing this family (516)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
TW321649B (pl) * | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) * | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE69613367T2 (de) * | 1995-04-27 | 2002-04-18 | Astrazeneca Ab | Chinazolin derivate |
GB9508565D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508535D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508537D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
EP0880508B1 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
GB9603097D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
ATE211134T1 (de) | 1996-03-05 | 2002-01-15 | 4-anilinochinazolin derivate | |
RO121900B1 (ro) | 1996-04-12 | 2008-07-30 | Warner-Lambert Company | Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora |
GB9607729D0 (en) * | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
CA2258548C (en) * | 1996-06-24 | 2005-07-26 | Pfizer Inc. | Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP0837063A1 (en) * | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
US6225318B1 (en) | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
US6002008A (en) * | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
ES2238825T3 (es) * | 1998-04-29 | 2005-09-01 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Mesilato de n-(3-etinilfenilamino)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina anhidro y monohidrato. |
US6384223B1 (en) | 1998-07-30 | 2002-05-07 | American Home Products Corporation | Substituted quinazoline derivatives |
TR200100560T2 (tr) | 1998-08-18 | 2002-05-21 | The Regents Of The University Of California | EGF-R Antagonistlerinin uygulanmasıyla nefes yolunda mukus üretiminin önlenmesi |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
RS49836B (sr) * | 1999-03-31 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
PT1731511E (pt) | 1999-06-21 | 2015-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação |
WO2001004111A1 (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Glaxo Group Limited | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
US6933299B1 (en) | 1999-07-09 | 2005-08-23 | Smithkline Beecham Corporation | Anilinoquinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB9922173D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
PL354923A1 (pl) * | 1999-09-21 | 2004-03-22 | Astrazeneca Ab | Pochodne chinazoliny i zawierające je środki farmaceutyczne |
GB9925958D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Bundred Nigel J | Therapeutic use |
MXPA02004366A (es) | 1999-11-05 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores vegf. |
US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
UA74803C2 (uk) * | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
ES2267748T3 (es) | 2000-04-07 | 2007-03-16 | Astrazeneca Ab | Compuestos de quinazolina. |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
EP1170011A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor |
BR0113358A (pt) | 2000-08-21 | 2003-07-01 | Astrazeneca Ab | Derivado de quinazolina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo para a sua preparação, composição farmacêutica, e, uso do derivado ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável |
ES2282299T3 (es) | 2000-10-20 | 2007-10-16 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. |
US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
ATE502928T1 (de) | 2000-11-01 | 2011-04-15 | Millennium Pharm Inc | Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
CZ307637B6 (cs) | 2001-02-19 | 2019-01-23 | Novartis Ag | 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení |
JP2002293773A (ja) * | 2001-03-30 | 2002-10-09 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | キナゾリン誘導体の製造方法 |
US6995171B2 (en) | 2001-06-21 | 2006-02-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents |
AU2002350105A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
JP2005527511A (ja) | 2002-03-01 | 2005-09-15 | ファイザー インコーポレイテッド | 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法 |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US7078409B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
CA2483594C (en) | 2002-05-16 | 2011-02-15 | Novartis Ag | Use of edg receptor binding agents in cancer |
UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
HUP0600340A3 (en) | 2002-07-15 | 2011-06-28 | Genentech Inc | Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies |
DK2345671T3 (en) | 2002-09-27 | 2016-02-15 | Xencor Inc | Optimized Fc variants and methods for their formation |
US7488823B2 (en) | 2003-11-10 | 2009-02-10 | Array Biopharma, Inc. | Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors |
EP1567506A4 (en) * | 2002-11-20 | 2007-06-20 | Array Biopharma Inc | CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR |
US20060167026A1 (en) * | 2003-01-06 | 2006-07-27 | Hiroyuki Nawa | Antipsychotic molecular-targeting epithelial growth factor receptor |
GB0302882D0 (en) * | 2003-02-07 | 2003-03-12 | Univ Cardiff | Improvements in or relating to agents for the treatment of cardiovascular dysfunction and weight loss |
US7148231B2 (en) * | 2003-02-17 | 2006-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph |
US7223749B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
PA8595001A1 (es) | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
JPWO2004080462A1 (ja) | 2003-03-10 | 2006-06-08 | エーザイ株式会社 | c−Kitキナーゼ阻害剤 |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
AU2004251146A1 (en) | 2003-05-19 | 2005-01-06 | Irm, Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
BRPI0410634A (pt) | 2003-05-30 | 2006-06-13 | Astrazeneca Uk Ltd | processo |
CN101966338A (zh) | 2003-06-09 | 2011-02-09 | 塞缪尔·瓦克萨尔 | 用胞外拮抗物和胞内拮抗物抑制受体酪氨酸激酶的方法 |
AU2004247418B2 (en) | 2003-06-10 | 2009-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1.3.4-triaza-phenalene and 1,3,4,6-tetraazaphenalene derivatives |
US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
DE602004017479D1 (de) | 2003-08-29 | 2008-12-11 | Pfizer | Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon |
SI1667991T1 (sl) | 2003-09-16 | 2008-10-31 | Astrazeneca Ab | Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US9714282B2 (en) | 2003-09-26 | 2017-07-25 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants and methods for their generation |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
BR122018071808B8 (pt) | 2003-11-06 | 2020-06-30 | Seattle Genetics Inc | conjugado |
CN100450998C (zh) | 2003-11-11 | 2009-01-14 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
SG141459A1 (en) | 2003-12-23 | 2008-04-28 | Pfizer | Novel quinoline derivatives |
WO2005075439A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
EP1720841B1 (en) * | 2004-02-19 | 2015-11-04 | Rexahn Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof |
EP1735348B1 (en) | 2004-03-19 | 2012-06-20 | Imclone LLC | Human anti-epidermal growth factor receptor antibody |
ES2741574T3 (es) | 2004-03-31 | 2020-02-11 | Massachusetts Gen Hospital | Método para determinar la respuesta del cáncer a tratamientos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico |
ME02125B (me) | 2004-04-07 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Inhibitori protein apoptoze (iap) |
WO2005107747A2 (en) | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Bioresponse, Llc | Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas |
KR101200133B1 (ko) | 2004-06-01 | 2012-11-13 | 제넨테크, 인크. | 항체 약물 접합체 및 방법 |
WO2006002422A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Compounds for immunopotentiation |
EP1919950A1 (en) | 2004-07-15 | 2008-05-14 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
JP4834553B2 (ja) | 2004-09-17 | 2011-12-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬組成物 |
CA2580141C (en) | 2004-09-23 | 2013-12-10 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
KR101027427B1 (ko) | 2004-11-12 | 2011-04-11 | 젠코어 인코포레이티드 | FcRn에 대하여 증가된 결합력을 갖는 Fc 변이체 |
WO2006064196A1 (en) | 2004-12-14 | 2006-06-22 | Astrazeneca Ab | Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
EP1838303B1 (en) | 2004-12-30 | 2011-02-09 | Bioresponse LLC | Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associates conditions |
CA2592900A1 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
US7625911B2 (en) | 2005-01-12 | 2009-12-01 | Mai De Ltd. | Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion |
AU2006207321B2 (en) | 2005-01-21 | 2012-09-06 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
ZA200706017B (en) | 2005-01-21 | 2008-12-31 | Genentech Inc | Fixed dosing of her antibodies |
GB0501999D0 (en) * | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
PT1854789E (pt) * | 2005-02-23 | 2013-10-23 | Shionogi & Co | Derivado de quinazolina possuindo actividade inibidora de tirosina-cinase |
EP1850874B1 (en) | 2005-02-23 | 2013-10-16 | Genentech, Inc. | Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab |
MX2007010399A (es) | 2005-02-26 | 2007-09-25 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina. |
PT1859793E (pt) | 2005-02-28 | 2011-07-05 | Eisai R&D Man Co Ltd | Uso combinado inovador de um composto de sulfonamida no tratamento oncológico |
JP2008535924A (ja) * | 2005-04-12 | 2008-09-04 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子キナゾリン誘導体製剤 |
CN1854130B (zh) * | 2005-04-15 | 2011-04-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
BRPI0611984A2 (pt) | 2005-06-17 | 2009-07-07 | Imclone Systems Inc | uso de anticorpos igf-ir para fabricação de um medicamento para tratar um tumor ósseo |
JP4989476B2 (ja) | 2005-08-02 | 2012-08-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
ATE520979T1 (de) | 2005-08-24 | 2011-09-15 | Bristol Myers Squibb Co | Biomarker und verfahren zur bestimmung der empfindlichkeit gegenüber modulatoren des egf(epidermal growth factor)-rezeptors |
WO2007034144A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Astrazeneca Ab | 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2007041635A2 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized fc receptor binding properties |
CN101316590B (zh) | 2005-11-07 | 2011-08-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管生成抑制剂和c-kit激酶抑制剂的组合使用 |
CA2629244C (en) | 2005-11-11 | 2014-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
AU2006314444C1 (en) | 2005-11-21 | 2018-01-04 | Novartis Ag | Neuroendocrine tumor treatment using mTOR inhibitors |
US7960545B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-06-14 | Natco Pharma Limited | Process for the prepartion of erlotinib |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
CN101003514A (zh) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途 |
CA2641310C (en) | 2006-02-03 | 2013-08-20 | Imclone Systems Incorporated | Igf-ir antagonists as adjuvants for treatment of prostate cancer |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
KR20140020367A (ko) | 2006-04-05 | 2014-02-18 | 노파르티스 아게 | 암을 치료하기 위한 bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk 억제제를 포함하는 조합물 |
MX2008012715A (es) | 2006-04-05 | 2008-10-14 | Novartis Ag | Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer. |
AR060358A1 (es) | 2006-04-06 | 2008-06-11 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1 |
KR20080110912A (ko) | 2006-04-19 | 2008-12-19 | 노파르티스 아게 | 인다졸 화합물 및 cdc7의 억제 방법 |
MX2008014292A (es) | 2006-05-09 | 2008-11-18 | Novartis Ag | Combinacion que comprende un quelante de hierro y un agente anti-neoplastico, y uso de la misma. |
RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
WO2007138613A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Vittal Mallya Scientific Research Foundation | A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride |
WO2007138612A2 (en) * | 2006-05-25 | 2007-12-06 | Vittal Mallya Scientific Research Foundation | A process for synthesis of [6,7-bis-(2-methoxyethoxy)-quinazolin-4- yl]-(3-ethynylphenyl)amine hydrochloride |
EP2054393A1 (en) * | 2006-07-28 | 2009-05-06 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
PT2059536E (pt) | 2006-08-14 | 2014-04-14 | Xencor Inc | Anticorpos otimizados que visam cd19 |
JP5368096B2 (ja) | 2006-08-28 | 2013-12-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤 |
EP2386655B1 (en) | 2006-09-12 | 2014-11-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT or KDG gene as genetic marker |
WO2008034776A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating cancer harboring egfr mutations |
US20090286779A1 (en) | 2006-09-29 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors |
WO2008041118A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-04-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
WO2008044045A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
JP5528806B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
BRPI0717753B1 (pt) | 2006-10-27 | 2022-04-12 | Bioresponse, Llc | Uso de uma composição compreendendo 50-250 mg de um ou mais indóis relacionados com dim e um ou mais agentes anti-protozoários, e, composição |
US8372856B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-02-12 | Synthon Bv | Hydrates of erlotinib hydrochloride |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
WO2008076949A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Quinazoline derivatives and methods of treatment |
CN101616671A (zh) | 2007-01-19 | 2009-12-30 | 卫材R&D管理有限公司 | 胰腺癌治疗用组合物 |
KR101445892B1 (ko) | 2007-01-29 | 2014-09-29 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암 치료용 조성물 |
JP5377332B2 (ja) | 2007-02-06 | 2013-12-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法 |
CN101245050A (zh) | 2007-02-14 | 2008-08-20 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的盐 |
RU2009134223A (ru) | 2007-02-15 | 2011-03-20 | Новартис АГ (CH) | Комбинация lbh589 с другими терапевтическими средствами, предназначенная для лечения рака |
KR20100014512A (ko) | 2007-02-21 | 2010-02-10 | 낫코 파마 리미티드 | 엘로티닙 하이드로클로라이드의 신규한 다형체 및 제조방법 |
MX2009008981A (es) | 2007-03-02 | 2009-09-02 | Genentech Inc | Prediccion de respuesta a un inhibidor her. |
KR101441930B1 (ko) * | 2007-04-04 | 2014-09-19 | 시플라 리미티드 | 에르로티닙 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법 |
EP2708557A1 (en) | 2007-05-30 | 2014-03-19 | Xencor, Inc. | Method and compositions for inhibiting CD32B expressing cells |
ES2417148T3 (es) | 2007-06-08 | 2013-08-06 | Genentech, Inc. | Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2 |
BRPI0814423B1 (pt) | 2007-07-17 | 2022-04-19 | Plexxikon, Inc | Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
WO2009030224A2 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Schebo Biotech Ag | Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen |
AU2008320342B2 (en) | 2007-10-29 | 2012-07-26 | Natco Pharma Limited | Novel 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti cancer agents |
CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
UY31478A1 (es) | 2007-11-21 | 2009-07-17 | Inhibicion del receptor para la proteina estimulante del macrofago (ron) y métodos para el tratamiento de lo mismo | |
CA2710122A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Novartis Ag | Thiazole derivatives used as pi 3 kinase inhibitors |
SI2235059T1 (sl) | 2007-12-26 | 2015-06-30 | Xencor, Inc. | Fc variante s spremenjeno vezjo na fcrn |
PT2229369T (pt) * | 2008-01-18 | 2016-11-24 | Natco Pharma Ltd | Derivados de 6,7-dialcoxi-quinazolina úteis para tratamento de distúrbios relacionados com o cancro |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
PL2245026T3 (pl) | 2008-02-07 | 2013-01-31 | Boehringer Ingelheim Int | Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji |
WO2009118292A1 (en) | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
CN101544609A (zh) | 2008-03-25 | 2009-09-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式 |
EA019033B1 (ru) | 2008-03-26 | 2013-12-30 | Новартис Аг | Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате |
US20090269354A1 (en) * | 2008-03-28 | 2009-10-29 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives and methods of treatment |
ES2444128T3 (es) | 2008-05-13 | 2014-02-24 | Astrazeneca Ab | Nueva SAL-554 |
NZ589143A (en) | 2008-05-14 | 2012-02-24 | Genomic Health Inc | Colorectal cancer response prediction based on AREG EREG DUSP6 and SLC26A3 expression levels |
CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
DE102008031039A1 (de) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. | Tarceva zur Anwendung in der Organtransplantation. |
CA2733153C (en) | 2008-08-08 | 2016-11-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them |
EP2344161B1 (en) | 2008-10-16 | 2018-12-19 | Celator Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab |
MX2011004824A (es) | 2008-11-07 | 2012-01-12 | Triact Therapeutics Inc | Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer. |
JP2012508240A (ja) | 2008-11-11 | 2012-04-05 | イーライ リリー アンド カンパニー | P70s6キナーゼ阻害剤およびegfr阻害剤の併用療法 |
CN103204794A (zh) | 2008-12-18 | 2013-07-17 | 诺瓦提斯公司 | 新的盐 |
RS53041B (en) | 2008-12-18 | 2014-04-30 | Novartis Ag | 1- [4- [1- (4-CYCLOHEXYL-3-TRIFLUOROMETHYL-BENZYLOXYIMINO) -ETHYL] -2-ETHYL-BENZYL] -AZETIDINE-3-CARBOXYLIC ACID |
US8173634B2 (en) | 2008-12-18 | 2012-05-08 | Novartis Ag | Polymorphic form of 1-(4-{1-[(E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino]-ethyl}-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
US20110281917A1 (en) | 2009-01-29 | 2011-11-17 | Darrin Stuart | Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas |
EP2213281A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-04 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
WO2010099139A2 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-cancer therapy |
WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
WO2010107968A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor |
CN102438995B (zh) | 2009-03-26 | 2014-12-17 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 厄洛替尼或其药学上可接受的盐的制备工艺 |
CA2765983C (en) | 2009-06-26 | 2017-11-14 | Novartis Ag | 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17 |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
ES2731901T3 (es) | 2009-07-06 | 2019-11-19 | Boehringer Ingelheim Int | Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo |
US9050341B2 (en) * | 2009-07-14 | 2015-06-09 | Natco Pharma Limited | Methods of treating drug resistant and other tumors by administering 6,7-dialkoxy quinazoline derivatives |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
GEP201706639B (en) | 2009-08-17 | 2017-03-27 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
IN2012DN01453A (pl) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
WO2011023677A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
EP2494070A2 (en) | 2009-10-30 | 2012-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance |
EA201200651A1 (ru) | 2009-11-04 | 2012-12-28 | Новартис Аг | Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек |
JP2013510564A (ja) | 2009-11-13 | 2013-03-28 | パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ | 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー |
JP6184695B2 (ja) | 2009-12-04 | 2017-08-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 多重特異性抗体、抗体アナログ、組成物、及び方法 |
WO2011070030A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
AU2012265844A1 (en) | 2009-12-08 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
EP2348020A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-07-27 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of erlotinib |
MX2012008049A (es) | 2010-01-12 | 2012-08-01 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,. |
WO2011107664A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Hospital District Of Southwest Finland | Method for selecting patients for treatment with an egfr inhibitor |
WO2011113802A2 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
EP2552957A4 (en) | 2010-03-29 | 2013-11-20 | Zymeworks Inc | ANTIBODIES HAVING ENHANCED OR DELETED EFFECTIVE FUNCTION |
RU2012148699A (ru) | 2010-04-16 | 2014-05-27 | Дженентек, Инк. | Foxo3a как прогностический биомаркер для эффективности ингибитора пути киназы pi3k/акт |
DE202010006543U1 (de) | 2010-05-07 | 2010-09-09 | Ratiopharm Gmbh | Erlotinibresinat |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
JP2013526590A (ja) | 2010-05-21 | 2013-06-24 | シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | 縮環キナゾリン誘導体及びその使用 |
WO2011147102A1 (zh) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | 翔真生物科技股份有限公司 | 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法 |
US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
AU2011298167B2 (en) * | 2010-07-23 | 2015-11-26 | Generics [Uk] Limited | Pure erlotinib |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
WO2012035039A1 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use |
JP2013537210A (ja) | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
IT1402029B1 (it) | 2010-10-14 | 2013-08-28 | Italiana Sint Spa | Procedimento per la preparazione di erlotinib |
WO2012065161A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Scott & White Healthcare | Antibodies to tumor endothelial marker 8 |
CN103313987A (zh) | 2010-11-19 | 2013-09-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途 |
CN103476770B (zh) * | 2010-11-25 | 2017-02-15 | 拉蒂欧制药有限责任公司 | 阿法替尼盐和多晶型物 |
DE102010053124A1 (de) | 2010-12-01 | 2012-06-06 | Volkswagen Ag | Kupplung, insbesondere für ein Getriebe eines Kraftfahrzeuges, vorzugsweise Doppelkupplung für ein automatisches oder automatisiertes Doppelkupplungsgetriebe |
CN103270026A (zh) | 2010-12-21 | 2013-08-28 | 诺瓦提斯公司 | 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物 |
EP2468883A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-27 | Pangaea Biotech S.L. | Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer |
WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
US9134297B2 (en) | 2011-01-11 | 2015-09-15 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method and compositions for treating cancer and related methods |
ES2611885T3 (es) | 2011-01-31 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Derivados heterocíclicos novedosos |
EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
EP2492688A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-29 | Pangaea Biotech, S.A. | Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer |
WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2012122058A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Newgen Therapeutics, Inc. | Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use |
WO2012122513A2 (en) | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Omeros Corporation | Generation of anti-fn14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
CA2828946C (en) | 2011-04-18 | 2016-06-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
GB201106870D0 (en) | 2011-04-26 | 2011-06-01 | Univ Belfast | Marker |
CN103649073B (zh) | 2011-04-28 | 2016-04-13 | 诺瓦提斯公司 | 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂 |
WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
ES2841809T3 (es) | 2011-06-03 | 2021-07-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
US8859586B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
EP2721008B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors |
CN102267952B (zh) * | 2011-06-21 | 2013-12-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途 |
EA201490164A1 (ru) | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина |
US8575339B2 (en) * | 2011-07-05 | 2013-11-05 | Xueheng Cheng | Derivatives of erlotinib |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
EP3392274A1 (en) | 2011-08-12 | 2018-10-24 | Omeros Corporation | Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use |
MX2014001595A (es) | 2011-08-12 | 2014-04-14 | Hoffmann La Roche | Compuestos de imidazol, composiciones y metodos de uso. |
WO2013033380A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic markers |
WO2013038362A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase |
WO2013041539A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use |
AU2012321248A1 (en) | 2011-09-30 | 2014-04-24 | Genentech, Inc. | Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells |
HU230483B1 (hu) | 2011-10-10 | 2016-07-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Erlotinib sók |
EP2766497A1 (en) | 2011-10-13 | 2014-08-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors |
PL2771342T3 (pl) | 2011-10-28 | 2016-11-30 | Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób | |
JP5992054B2 (ja) | 2011-11-29 | 2016-09-14 | ノバルティス アーゲー | ピラゾロピロリジン化合物 |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
US20150148377A1 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Quinoline Derivatives |
CR20200286A (es) | 2011-12-22 | 2020-09-23 | Novartis Ag | DERIVADOS DE DIHIDRO-BENZO-OXAZINA Y DIHIDRO-PIRIDO-OXAZINA (Divisional 2014-0294) |
EA201491264A1 (ru) | 2011-12-23 | 2014-11-28 | Новартис Аг | Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию |
CA2859862A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
AU2012355624A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
KR20140107575A (ko) | 2011-12-23 | 2014-09-04 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
EA201491259A1 (ru) | 2011-12-23 | 2014-11-28 | Новартис Аг | Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания |
UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
CN104379602B (zh) | 2012-03-08 | 2017-05-03 | 哈洛齐梅公司 | 具有条件活性的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法 |
US20130259867A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
ES2894830T3 (es) | 2012-04-03 | 2022-02-16 | Novartis Ag | Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
SG10201608469RA (en) | 2012-05-16 | 2016-11-29 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
CN104321325B (zh) | 2012-05-24 | 2016-11-16 | 诺华股份有限公司 | 吡咯并吡咯烷酮化合物 |
BR112014031421A2 (pt) | 2012-06-15 | 2017-06-27 | Brigham & Womens Hospital Inc | composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas |
WO2013190089A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-12-27 | Pangaea Biotech, S.L. | Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer |
NZ630289A (en) | 2012-09-04 | 2016-08-26 | Shilpa Medicare Ltd | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
MX2015004979A (es) | 2012-12-21 | 2015-07-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion. |
WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
WO2014115080A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
WO2014118112A1 (en) | 2013-01-29 | 2014-08-07 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
JP6255038B2 (ja) | 2013-02-26 | 2017-12-27 | トリアクト セラピューティクス,インク. | 癌治療 |
BR112015022545A2 (pt) | 2013-03-13 | 2017-07-18 | Constellation Pharmaceuticals Inc | compostos de pirazolo e os usos disso |
WO2014151147A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
EP2976085A1 (en) | 2013-03-21 | 2016-01-27 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression |
WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
AU2014266223B2 (en) | 2013-05-14 | 2020-06-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
MX2016002794A (es) | 2013-09-05 | 2016-09-13 | Genentech Inc | Compuestos antiproliferativos. |
EP3044593A4 (en) | 2013-09-09 | 2017-05-17 | Triact Therapeutics, Inc. | Cancer therapy |
EP3044236A2 (en) | 2013-09-12 | 2016-07-20 | Halozyme, Inc. | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
SG11201600028YA (en) | 2013-09-22 | 2016-02-26 | Calitor Sciences Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
AR097894A1 (es) | 2013-10-03 | 2016-04-20 | Hoffmann La Roche | Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
CN105979947A (zh) | 2013-12-06 | 2016-09-28 | 诺华股份有限公司 | α-同工型选择性磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的剂量方案 |
HUE047699T2 (hu) | 2013-12-17 | 2020-05-28 | Hoffmann La Roche | Eljárások rákbetegségek kezelésére PD-1-tengelyhez kötõdõ antagonisták és taxánok alkalmazásával |
EP3083687A2 (en) | 2013-12-17 | 2016-10-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
US9394281B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-07-19 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
CR20160500A (es) | 2014-03-31 | 2016-12-14 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ox40 y métodos de uso |
WO2015153514A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
KR20160132496A (ko) | 2014-04-03 | 2016-11-18 | 인빅터스 온콜로지 피비티. 엘티디. | 초분자 조합 치료제 |
WO2015156674A2 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Method for treating cancer |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
ES2831416T3 (es) | 2014-07-31 | 2021-06-08 | Novartis Ag | Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR |
ES2926687T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-10-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y método para su producción |
CN107074823B (zh) | 2014-09-05 | 2021-05-04 | 基因泰克公司 | 治疗性化合物及其用途 |
EP3193866A1 (en) | 2014-09-19 | 2017-07-26 | Genentech, Inc. | Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer |
JP6783230B2 (ja) | 2014-10-10 | 2020-11-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物 |
EP3206717B1 (en) | 2014-10-17 | 2020-11-25 | Novartis AG | Combination of ceritinib with an egfr inhibitor |
CA2908441A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-04-28 | Cerbios-Pharma Sa | Process for the preparation of erlotinib |
BR112017009151A2 (pt) | 2014-11-03 | 2018-03-06 | Genentech, Inc. | ensaios para detectar subgrupos imunológicos de célula t e métodos de uso dos mesmos |
WO2016073380A1 (en) | 2014-11-03 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment |
WO2016073282A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
WO2016077375A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Genentech, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
US20160166685A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-06-16 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
EP3632915A1 (en) | 2014-11-27 | 2020-04-08 | Genentech, Inc. | 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors |
WO2016082879A1 (en) * | 2014-11-27 | 2016-06-02 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition comprising erlotinib hydrochloride |
JP2018508183A (ja) | 2014-12-23 | 2018-03-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法 |
CA2969830A1 (en) | 2014-12-24 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder |
WO2016109546A2 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers |
CN107406418B (zh) | 2015-01-09 | 2021-10-29 | 基因泰克公司 | 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途 |
EP3242874B1 (en) | 2015-01-09 | 2018-10-31 | Genentech, Inc. | Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer |
EP3242872B1 (en) | 2015-01-09 | 2019-07-03 | Genentech, Inc. | (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer |
EP3250571B1 (en) | 2015-01-29 | 2022-11-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
JP6636031B2 (ja) | 2015-01-30 | 2020-01-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
HUE064614T2 (hu) | 2015-02-25 | 2024-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására |
CN104725327B (zh) * | 2015-03-03 | 2017-08-25 | 山东大学 | 一种盐酸厄洛替尼的环保制备方法 |
KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
CN107709364A (zh) | 2015-04-07 | 2018-02-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法 |
HRP20201900T4 (hr) | 2015-05-12 | 2024-06-07 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka |
IL294138A (en) | 2015-05-29 | 2022-08-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
EP3303397A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
AU2016274585A1 (en) | 2015-06-08 | 2017-12-14 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies |
AU2016279474B2 (en) | 2015-06-16 | 2021-09-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anticancer agent |
KR20180018538A (ko) | 2015-06-17 | 2018-02-21 | 제넨테크, 인크. | Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법 |
CN105017162B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-10-27 | 陕西师范大学 | 4‑对丙烯基苯氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
JP6946270B2 (ja) | 2015-08-26 | 2021-10-06 | ファンダシオン デル セクトル プーブリコ エスタタル セントロ ナショナル デ インベスティゲーショネス オンコロジカス カルロス 3(エフ エス ピー クニオ) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合三環化合物 |
ES2761885T3 (es) | 2015-08-28 | 2020-05-21 | Novartis Ag | Combinaciones farmacéuticas que comprenden (a) el inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 4/6 (CDK4/6) LEE011 (= ribociclib) y (b) el inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) erlotinib, para el tratamiento o la prevención del cáncer |
JP2018532990A (ja) | 2015-09-04 | 2018-11-08 | オービーアイ ファーマ,インコーポレイテッド | グリカンアレイおよび使用の方法 |
EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
JP6764474B2 (ja) | 2015-09-25 | 2020-09-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体及び使用方法 |
EP3370719A1 (en) | 2015-11-02 | 2018-09-12 | Novartis AG | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
DK3389662T3 (da) | 2015-12-16 | 2022-02-28 | Genentech Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af tricykliske PI3K-inhibitorforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse af disse til behandling af cancer |
CA3006529A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
KR20180119632A (ko) | 2016-02-29 | 2018-11-02 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
CN109311995A (zh) | 2016-03-29 | 2019-02-05 | 台湾浩鼎生技股份有限公司 | 抗体、药物组合物和方法 |
US10980894B2 (en) | 2016-03-29 | 2021-04-20 | Obi Pharma, Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
AU2017248766A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
AU2017250296A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
AU2017249229A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-10-04 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
BR112018071683A2 (pt) | 2016-04-22 | 2019-02-19 | Obi Pharma, Inc. | método para tratar um câncer de mama, método para tratamento de um tumor em um paciente, método para tratar um indivíduo sofrendo com câncer por imunoterapia, método para induzir/melhorar uma resposta imune em um indivíduo, método para melhorar a vacina obi-822 induzida pela resposta imune em um indivíduo necessitando da mesma, método para identificar um paciente adequado para terapia do câncer e método para determinar o prognóstico do tratamento do câncer ou resposta do fármaco de um paciente |
WO2017194554A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Combinations therapies for the treatment of cancer |
MA45146A (fr) | 2016-05-24 | 2021-03-24 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer |
JP7160688B2 (ja) | 2016-05-24 | 2022-10-25 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Cbp/ep300の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用 |
CN109312407A (zh) | 2016-06-08 | 2019-02-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
ES2963807T3 (es) | 2016-06-08 | 2024-04-02 | Xencor Inc | Tratamiento de enfermedades relacionadas con la IgG4 con anticuerpos anti-CD19 de reticulación a CD32B |
AU2017302038B2 (en) | 2016-07-27 | 2024-03-21 | Obi Pharma, Inc. | Immunogenic/therapeutic glycan compositions and uses thereof |
WO2018023121A1 (en) | 2016-07-29 | 2018-02-01 | Obi Pharma, Inc. | Human antibodies, pharmaceutical compositions and methods |
CN109963871A (zh) | 2016-08-05 | 2019-07-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法 |
EP3497129A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
AU2017339517B2 (en) | 2016-10-06 | 2024-03-14 | Foundation Medicine, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2018078143A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy |
CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
CA3044274A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Obi Pharma, Inc. | Conjugated biological molecules, pharmaceutical compositions and methods |
LT3558955T (lt) | 2016-12-22 | 2021-11-10 | Amgen Inc. | Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
CN106928069B (zh) * | 2017-03-21 | 2019-03-19 | 上海玉函化工有限公司 | 一种4,5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制备方法 |
KR20190136076A (ko) | 2017-04-13 | 2019-12-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제 |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
CN107200715B (zh) * | 2017-06-22 | 2020-05-29 | 陕西师范大学 | 喹唑啉衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
KR20240006698A (ko) | 2017-07-21 | 2024-01-15 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
MX2020000903A (es) | 2017-08-11 | 2020-07-22 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos. |
TWI731264B (zh) | 2017-09-08 | 2021-06-21 | 美商安進公司 | Kras g12c抑制劑以及其使用方法 |
AU2018329925A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-03-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CA3081548A1 (en) * | 2017-09-26 | 2019-04-04 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating cancer |
WO2019084395A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | University Of Virginia Patent Foundation | COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION |
KR20200075860A (ko) | 2017-11-06 | 2020-06-26 | 제넨테크, 인크. | 암의 진단 및 치료 방법 |
WO2019099311A1 (en) | 2017-11-19 | 2019-05-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
JP7450541B2 (ja) | 2018-01-20 | 2024-03-15 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド | 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法 |
JP7480048B2 (ja) | 2018-01-26 | 2024-05-09 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | キナーゼ依存的障害を処置するための化合物 |
US11708367B2 (en) | 2018-01-26 | 2023-07-25 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
CN111757735B (zh) | 2018-01-26 | 2023-09-22 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗激酶依赖性病症的化合物 |
TWI660728B (zh) * | 2018-02-09 | 2019-06-01 | 國立交通大學 | 胺基喹唑啉衍生物及其醫藥組合物與用途 |
CN111836831A (zh) | 2018-02-26 | 2020-10-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
MX2020011582A (es) | 2018-05-04 | 2020-11-24 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso. |
JP7266043B2 (ja) | 2018-05-04 | 2023-04-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | KRas G12C阻害剤及びそれを使用する方法 |
JP7361720B2 (ja) | 2018-05-10 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんの治療のためのkras g12c阻害剤 |
EP3797173A2 (en) | 2018-05-21 | 2021-03-31 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
EP3802535B1 (en) | 2018-06-01 | 2022-12-14 | Amgen, Inc | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
AU2019284472B2 (en) | 2018-06-11 | 2024-05-30 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors for treating cancer |
AU2019336588B2 (en) | 2018-06-12 | 2022-07-28 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
US20200030443A1 (en) | 2018-06-23 | 2020-01-30 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
CN110642796B (zh) * | 2018-06-27 | 2023-03-17 | 烟台药物研究所 | 一种喹唑啉类衍生物及其应用 |
US11203645B2 (en) | 2018-06-27 | 2021-12-21 | Obi Pharma, Inc. | Glycosynthase variants for glycoprotein engineering and methods of use |
WO2020018789A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
CN112805267B (zh) | 2018-09-03 | 2024-03-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物 |
KR20210063330A (ko) | 2018-09-19 | 2021-06-01 | 제넨테크, 인크. | 방광암에 대한 치료 및 진단 방법 |
JP7475336B2 (ja) | 2018-09-21 | 2024-04-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | トリプルネガティブ乳癌のための診断方法 |
BR112021005513A2 (pt) | 2018-09-25 | 2021-06-22 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | derivados de quinazolina como inibidor de tirosina quinase, composições, métodos de fabricação e uso dos mesmos |
CN113194954A (zh) | 2018-10-04 | 2021-07-30 | 国家医疗保健研究所 | 用于治疗角皮病的egfr抑制剂 |
EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
US20220056015A1 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
WO2020132653A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
US11236069B2 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
ES2953821T3 (es) | 2018-12-20 | 2023-11-16 | Amgen Inc | Inhibidores de KIF18A |
US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
EP3921443A1 (en) | 2019-02-08 | 2021-12-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
EP3931220A1 (en) | 2019-02-27 | 2022-01-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies |
JP2022522185A (ja) | 2019-02-27 | 2022-04-14 | エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド | T細胞機能を評価して治療法に対する応答を予測するための方法および薬剤 |
AU2020232616A1 (en) | 2019-03-01 | 2021-09-09 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
EP3931195A1 (en) | 2019-03-01 | 2022-01-05 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
CN114269376A (zh) | 2019-05-03 | 2022-04-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法 |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
US11236091B2 (en) | 2019-05-21 | 2022-02-01 | Amgen Inc. | Solid state forms |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
WO2021026099A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN114391012A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-22 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
JP2022542394A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
AR119887A1 (es) | 2019-09-04 | 2022-01-19 | Genentech Inc | Agentes de unión a cd8 y sus usos |
AU2020351782A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-04-21 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use in the modulation of a protein kinase |
PE20221110A1 (es) | 2019-09-27 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1 |
WO2021081212A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
WO2021083949A1 (en) | 2019-10-29 | 2021-05-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bifunctional compounds for the treatment of cancer |
CN114867735A (zh) | 2019-11-04 | 2022-08-05 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
EP4054719A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
CN115873020A (zh) | 2019-11-04 | 2023-03-31 | 锐新医药公司 | Ras抑制剂 |
CN115066613A (zh) | 2019-11-06 | 2022-09-16 | 基因泰克公司 | 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法 |
KR20220100903A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-18 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
WO2021094379A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
MX2022005775A (es) | 2019-11-13 | 2022-06-09 | Genentech Inc | Compuestos terapeuticos y metodos de uso. |
AU2020383535A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-05-05 | Amgen Inc. | Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound |
IL292315A (en) | 2019-11-14 | 2022-06-01 | Amgen Inc | Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound |
EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
KR20220113790A (ko) | 2019-12-13 | 2022-08-16 | 제넨테크, 인크. | 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법 |
CA3164995A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
TW202140011A (zh) | 2020-01-07 | 2021-11-01 | 美商銳新醫藥公司 | Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法 |
KR20220130190A (ko) | 2020-01-20 | 2022-09-26 | 아스트라제네카 아베 | 암 치료를 위한 표피성장인자 수용체 티로신 키나제 억제제 |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
IL294800A (en) | 2020-01-27 | 2022-09-01 | Genentech Inc | Methods of treating cancer with an antibody to an anti-ti antagonist |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
CN115885050A (zh) | 2020-04-28 | 2023-03-31 | 基因泰克公司 | 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物 |
CA3181820A1 (en) | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer |
IL299131A (en) | 2020-06-18 | 2023-02-01 | Revolution Medicines Inc | Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors |
BR112022025801A2 (pt) | 2020-06-18 | 2023-10-03 | Hoffmann La Roche | Métodos para tratar um paciente e para tratar um paciente com escc avançado, kit, anticorpo, uso de um anticorpo e uso de um antagonista de ligação |
EP4172621A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-05-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapies |
US20230266322A1 (en) | 2020-06-30 | 2023-08-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a solid cancer after preoperative adjuvant therapy and radical surgery |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
WO2022031749A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CA3193273A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Enosi Therapeutics Corporation | Methods and compositions to treat autoimmune diseases and cancer |
MX2023002248A (es) | 2020-09-03 | 2023-05-16 | Revolution Medicines Inc | Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2. |
PE20231207A1 (es) | 2020-09-15 | 2023-08-17 | Revolution Medicines Inc | Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer |
AU2021347232A1 (en) | 2020-09-23 | 2023-04-27 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
IL301547A (en) | 2020-10-05 | 2023-05-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies |
US20230107642A1 (en) | 2020-12-18 | 2023-04-06 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
CN117396472A (zh) | 2020-12-22 | 2024-01-12 | 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 | Sos1抑制剂及其用途 |
CR20230382A (es) | 2021-02-12 | 2023-09-06 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidroazepina bicíclicos para el tratamiento del cáncer |
WO2022178205A1 (en) | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Exelixis, Inc. | Pyridone compounds and methods of use |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
AU2022268962A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors for the treatment of cancer |
AR125782A1 (es) | 2021-05-05 | 2023-08-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras |
AU2022280025A1 (en) | 2021-05-25 | 2023-12-07 | Erasca, Inc. | Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors |
WO2022266206A1 (en) | 2021-06-16 | 2022-12-22 | Erasca, Inc. | Kras inhibitor conjugates |
CA3226019A1 (en) | 2021-07-20 | 2023-01-26 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
TW202321261A (zh) | 2021-08-10 | 2023-06-01 | 美商伊瑞斯卡公司 | 選擇性kras抑制劑 |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
TW202332429A (zh) | 2021-11-24 | 2023-08-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
TW202340212A (zh) | 2021-11-24 | 2023-10-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023187037A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024002938A1 (en) | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Combinations involving epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
WO2024088808A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU400048A1 (pl) * | 1970-12-14 | 1973-10-03 | ||
SU466233A1 (ru) * | 1973-06-08 | 1975-04-05 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе | Способ получени производных 2-метил-4-диалкиламиноалкиламинохиназолина |
US5710158A (en) * | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
SG64322A1 (en) | 1991-05-10 | 1999-04-27 | Rhone Poulenc Rorer Int | Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US5258518A (en) * | 1992-04-01 | 1993-11-02 | G. D. Searle & Co. | 2-substituted tertiary carbinol derivatives of deoxynojirimycin |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
GB9314893D0 (en) * | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
-
1995
- 1995-06-06 CA CA002216796A patent/CA2216796C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 ES ES01104696T patent/ES2332984T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 ES ES95918713T patent/ES2161290T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 DK DK95918713T patent/DK0817775T3/da active
- 1995-06-06 EP EP16171536.2A patent/EP3103799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 EP EP09174228.8A patent/EP2163546B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 EP EP01104696A patent/EP1110953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 EP EP95918713A patent/EP0817775B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 AT AT95918713T patent/ATE205483T1/de active
- 1995-06-06 JP JP08529113A patent/JP3088018B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 AT AT01104696T patent/ATE446955T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 WO PCT/IB1995/000436 patent/WO1996030347A1/en active IP Right Grant
- 1995-06-06 DE DE200512000053 patent/DE122005000053I2/de active Active
- 1995-06-06 PT PT95918713T patent/PT817775E/pt unknown
- 1995-06-06 DE DE69536015T patent/DE69536015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 EP EP10186213A patent/EP2295415A1/en not_active Ceased
- 1995-06-06 DE DE69522717T patent/DE69522717T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 MX MX9707453A patent/MX9707453A/es active IP Right Grant
-
1996
- 1996-03-05 TW TW085102699A patent/TW454000B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 AP APAP/P/1996/000788A patent/AP735A/en active
- 1996-03-21 IL IL189037A patent/IL189037A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-21 IL IL11759896A patent/IL117598A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-21 IL IL129994A patent/IL129994A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-21 IL IL12999596A patent/IL129995A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 PE PE1996000207A patent/PE43897A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 AR ARP960101903A patent/AR002723A1/es active IP Right Grant
- 1996-03-25 SK SK56-2003A patent/SK283763B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-25 MA MA24190A patent/MA23831A1/fr unknown
- 1996-03-25 SK SK387-96A patent/SK283762B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-27 NZ NZ286263A patent/NZ286263A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 CN CN96102992A patent/CN1066142C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-28 UA UA96031214A patent/UA44254C2/uk unknown
- 1996-03-28 EG EG26996A patent/EG24229A/xx active
- 1996-03-29 NO NO961299A patent/NO308740B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 MY MYPI96001194A patent/MY117896A/en unknown
- 1996-03-29 HU HU9600834A patent/HU229120B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-29 RU RU0096106055A patent/RU2694252C3/ru active IP Right Grant
- 1996-03-29 ZA ZA9602522A patent/ZA962522B/xx unknown
- 1996-03-29 BR BRPI9601200-5A patent/BR9601200B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 AU AU50406/96A patent/AU703638B2/en not_active Expired
- 1996-03-29 HR HR960147A patent/HRP960147B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 RU RU0096106055K patent/RU2694252C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1996-03-29 SG SG1996006639A patent/SG43262A1/en unknown
- 1996-03-29 SI SI9600102A patent/SI9600102A/sl active Search and Examination
- 1996-03-29 OA OA60807A patent/OA10277A/en unknown
- 1996-03-29 CZ CZ1996931A patent/CZ294967B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 TR TR96/00265A patent/TR199600265A1/xx unknown
- 1996-03-29 CZ CZ19972067A patent/CZ295145B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-29 CO CO96015833A patent/CO4410333A1/es unknown
- 1996-03-30 KR KR1019960009659A patent/KR100232335B1/ko active IP Right Grant
- 1996-03-30 SA SA96160707A patent/SA96160707B1/ar unknown
-
1997
- 1997-09-29 PL PL96313541A patent/PL186843B1/pl unknown
- 1997-09-29 FI FI973832A patent/FI120646B/fi not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-17 IL IL12999599A patent/IL129995A0/xx unknown
- 1999-05-17 IL IL12999499A patent/IL129994A0/xx active IP Right Grant
- 1999-05-17 IL IL12999699A patent/IL129996A0/xx unknown
- 1999-06-23 AU AU35854/99A patent/AU3585499A/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-10-30 GR GR20010401942T patent/GR3037070T3/el unknown
- 2001-12-24 HK HK01109050.7A patent/HK1038740A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-14 LU LU91209C patent/LU91209I2/fr unknown
-
2006
- 2006-01-02 NL NL300214C patent/NL300214I2/nl unknown
- 2006-03-06 NO NO2006004C patent/NO2006004I2/no unknown
- 2006-03-15 FR FR06C0010C patent/FR06C0010I2/fr active Active
-
2014
- 2014-01-21 HU HUS1400001C patent/HUS1400001I1/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL186843B1 (pl) | Nowe pochodne chinazoliny | |
USRE41065E1 (en) | Alkynl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines | |
US6225318B1 (en) | 4-aminoquinazolone derivatives | |
JP3457164B2 (ja) | アミノキナゾリン誘導体 | |
EP0831829B1 (en) | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives | |
US6395733B1 (en) | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives | |
TWI280960B (en) | Quinazoline derivatives process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
KR100471953B1 (ko) | 항암제로서 유용한 치환된 이환 유도체 | |
US5089499A (en) | Quinazoline derivatives possessing anti-tumor activity | |
JP2002537391A (ja) | 抗癌化合物 | |
AU778961B2 (en) | Intermediates for the preparation of 4-(substituted phenylamino)quinazoline derivatives |