CZ182792A3

CZ182792A3 - Quinazoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives

Info

Publication number: CZ182792A3
Application number: CS921827A
Authority: CZ
Inventors: Andrew John Barker; David Huw Davies
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1991-06-28
Filing date: 1992-06-15
Publication date: 1993-01-13
Also published as: DE69216158D1; EP0520722A1; NZ243082A; IL102204A; GB9213181D0; KR930000490A; CA2071087A1; HU9201964D0; TW202436B; HUT61290A; FI922785A0; DK0520722T3; AU651215B2; ATE146781T1; NO180105B; GR3022167T3; FI922785A; JPH05208911A; IE921799A1; DE69216158T2

Description

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické___2'-— kompozice tyto deriváty obsahující J θ qyd

1^λΑ óvyn

Oblast techniky | z 6 ^{5 1}

Vynález se týká terapeutických přípravků a zejména farmaceutických kompozic obsahujících chinazolinové deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, které mají protirakovinovou _ťltuC-řnríOa Vy náíez^se^íO'vn ě z'*'t ýk á^Tfék t e r ý chánovy c fičeni ná z ol í*n p vých derivátů a způsobů jejich přípravy i Kromě toho se vynálezy týká použití bud těchto nových chinazolinových derivátů nebtT*' některých známých chinazolinových derivátů při výrobě léčiv pro použití při vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevných živočichů, zejména u lidí.

Dosavadní stav techniky

Mnoho léčebných režimů rakoviny používá sloučeniny, které inhibují syntézu DNA. Takové sloúčeniny jsou obecně pro buňky toxické, avšak jejich účinek na rychle se dělící nádorové buňky může být blahodárný. Alternativní výzkum protinádorovýčh činidel působících mechanismy, které jsou odlišné od mechanismu inhibice syntézy DNA,slibuje zlepšenou selektivitu účinku proti rakovinným buňkám.

V průběhu posledních let bylo zjištěno, že se buňka může stát kancerogenní v důsledku transformace části její DNA na _ť onkogen, tj. gen, který po aktivaci vede k tvorbě maligních nádorových buněk (Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1 91). Některé z těchto onkogenů stimulují produkci peptidů, které jsou receptory pro růstové faktory. Komplex receptorů růstových faktorů následně indukuje zvýšení buněčné proliferace. Je například známo, že některé onkogeny kódují tyrosin-kinázové enzymy a že některé receptory růstových faktorů jsou rovněž tyrosin-kinázovými enzymy (Yarden a kol., Ann. Rev. Biochem.,. 1988, 57, 443; Larsen a kol., Ann. Reports in Med. Chem 1989, kap.13).

Receptorové tyrosin-kinázy jsou důležité pro přenos biona chemických signálů, které iniciují buněčnou replikaci. Jedná se o velké enzymy, které překrývají buněčnou membránu a mají extracelulární vazebnou doménu pro růstové faktory, jakým je epidermální růstový faktor, a intracelulární část, která působí jako kináza při fosforylaci tyrosinových aminokyselin v proteinech a která tudíž ovlivňuje buněčnou proliferaci. Je známo, že takové kinázy se často vyskytují při obvyklých rakovinách u člověka, jakými jsou například rakovina prsu (Sainsbury a kol,,

Cange^,,^L9.gLfl.,^S8.,^4.S8^,s»Guerl-R«-aw-koí-.-,.w.QRsege-Re^Rs-s:i,Trw··

J -H'¹?

1988,3,21), rakovina gastrointestinálního traktu, jako je rakovina tračníku, rekta nebo žaludku (Bolen a kol., Oncogene Res., 1987, 1, 149), leukémie (Konaka a kol., Cell, 1984, 37, 1035) a rakovina vaječníků, průdušek nebo slinivky břišní (evropský patent 0400586). V případě, že budou na receptorovou tyrosin-kinázovou aktivitu testovány i další lidské nádorové tkáně, očekává se, že výskyt uvedené aktivity bude zjištěn i u dalších,· ί

druhů rakovin, mezi které patří zejména rakovina štítné žlázy a dělohy.. Je rovněž známo,, že tyrosin-kinázová aktivita je jen velmi zřídka detekována u normálních buněk, rzatímco je mnohem častěji detekovatelná u maligních buněk {Hunter, Cell, 1987,'50,· 823). Nedávno bylo zjištěno (W.J. Gullick, Brit.Med.Bull.,199Γ, 47, 87), že dochází k přenesené expresi receptoru epidermální•v . .- S

Ϊ’·* . * ¹»

7A X 'h'o~TŮS'ťSVého faktoru, který^má tyrosin-kinázovou účinnost, v mnoha druzích lidské rakoviny, me2i které patří mozkové nádory, nádory močového měchýře, žalůdeční nádory, nádory prsu, hlavy a hrdla a esofageální, gynekologické a thyroidní nádory.

V souladu s výše uvedeným se ukázalo, že inhibitor receptorové tyrosin-kinázy by mohl být rovněž použitelný jako selektivní inhibitor růstu rakovinných buněk u savců (Yaish a kol., Science, 1988, 242, 933). Tento předpoklad byl podpořen zjištěním, še erbstatin, který je inhibitorem receptorové tyrosin-kinázy, specificky redukuje růst lidského karcinomu prsu, u kterého dochází k expresi tyrosin-kinázy receptoru epidermálního růstového faktoru, avšak nemá žádný účinek na růst ostatních karcinomů, u kterých nedochází k expresi epidermálního růstového faktoru

- 3 (Toi a kol., Eur.J.Cancer Clin. Oncol1990,26,722). Bylo rov-’ něž zjištěno, že inhibiční účinek na tyrosin-kinázu mají některé deriváty styrenu {evropská patentová přihláška 0211363, 0304493 a 0322738) a že tyto deriváty mohou být takto použity jako protinádorová činidla. Různé známé inhibitory tyrosin-kinázy jsou rovněž popsány T.R. Burke-m Jr {Drugs of the Future, 1992, 17,

119).

Nyní bylo nově zjištěno, že některé známé chinazolinové deriváty a rovněž nově připravené nové chinazolinové deriváty mají protirakovinové vlastnosti, o kterých se předpokládá, že jsou založeny na inhibičním účinku uvedených chinazolinových derivátů vůči receptorové tyrosin-kináze.

Podstata vynálezu '

Předmětem.vynálezu je farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I

ve kterém znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo nitro skupinu, n znamená 1 a

R znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíko4 vými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, N-alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

N,N-dialkylaminovou skupinu, ve které každá alkylová. sku pina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, aikyisulfinyiovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo „1 n

R² ^znamená^S^.chlor^sk.unínu.^ezch-loEs-skup-lnu-.rwrS-bgsm^sk-upi-nu» nebo 8-chlor-skupinu, znamená 1 a znamená 3 -chlor-skupinu nebo 3 -methylovou skupinu, s výjimkou spočívající v tom, že do této skupiny nejsou zahrnuty 5-chlor-4-(3'-chloranilinojchinazolin, 6-chlor-4-(3‘-methylanilino)chinazolin a 8-chlor-4-{3 -chloranilino)chinazolin, nebo '

R znamená atom vodíku, atom halogenu, trif luormethylovou;, skupinu nebo nitro-skupinu, n znamená 2 a.

každý R , které mohou být stejné nebo odlišné , znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,

S~vý jímkou spočívající’ v tom, že do této skupiny není zahrnut

6-fluor-4-(2' ,4'-dimethylanilino)chinazolin, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Předmětem vynálezu je zejména farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená atom vodíku, n znamená 1 a , · '

R znamena atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo • í5 r¹ znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, n znamená 2 a každý R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamena atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výjimkou spočívající v tom, že do této skupiny není zč$irnut

6-fluor-4-(2,4'-dimethylanilino)chinazolin, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Výraz alkylová skupina zde zahrnuje alkylové skupiny s přímým i rozvětveným uhlíkovým řetězcem, přičemž však konkrétní odkaz na individuální alkylovou skupinu, například na propylovou skupinu, zahrnuje pouze verzi takové skupiny s přímým řetězcem. Analogická zásada platí i pro všechny ostatní generické pojmy.

Chinazoliny obecného vzorce I jsou nesubstituované v poloze 2. V obecném vzorci I je tato skutečnost zdůrazněna tím,.· že v poloze 2 je připojen atom vodíku.. Je-třeba také uvést, že skupina R? se nachází pouze v benzenové části chinazolinového kruhu.

Dále je třeba v rámci vynálezu uvést, že chinazolin obecného vzorce I může vykazovat jev označovaný jako tautomerie a že zde zobrazené obecné vzorce mohou znamenat pouze jednu z možných tautomerních forem. Je tedy samozřejmé, že vynález zahrnuje libovolnou takovou tautomerní formu, která má protinádorovou účinnost, a není tedy omezen pouze na jednu z tautomerních forem zobrazenou zde uvedenými obecnými vzorci.

Rovněž je třeba uvést, že některé chinazoliny obecného vzorce I mohou existovat v nesolvatované, jakož i solvatované formě, jakou je například hydraťovaná forma. Je tedy samozřejmé,

Že vynález zahrnuje i všechny takové solvatované formy, které mají protizánětovou účinnost.

Výše uvedené generické skupiny mají následující vhodné významy.

2

Vhodným významem obecného substituentu R nebo R v případě, že tento substituent znamená atom halogenu, je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu. Vhodným významem obecného substituentu R v případě, že tento substituent znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina nebo butylová skupina. Vhodným významem ____ ^{R V}f tp_Msu.bst.itue.n.t_:.z.na^_₇___Tr, mená alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, je například methoxylová skupina, ethoxylová skupina, propoxylová skupina nebo isopropoxylová skupina. Vhodným významem obecného ' 2 w V w substituentu R v případě, že tento substituent znamená N-alkylaminovou. skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, je například N-me- . thylaminová skupina, Ν-ethylaminová skupina nebo N-propylami- · nová skupina. Vhodným substituentem obecného substituentu R^zv případě, že tento substituent znamená Ν,Ν-dialkylaminovou skupinu, ve které .každá alkylová skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, je například Ν',Ν-dimethylaminová skupina, N-ethyl-.. N-me thyl ami nová skupina, Ν,Ν-diethylaminová skupina, N-methyl- 2, N-propylaminová skupina nebo. Ν,Ν-dipropylaminová skupina. Vhod-:; nym významem obecného substituentu R v případě, že tento sub-stdrtueRt-zaamená-maidcytthŤoth^o^ků^ňsa-^T-a^^níKrílwvyini atomy, je například methylthio-skupina, ethyl/thio-skupina nebo propylthio-skupina. Vhodným významem obecného substituentu

R v .případě, že tento substituent znamená alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, je například methylsulfinylová skupina, ethylsulfinylova skupina nebo propylsulfinylová skupina. Konečně vhodným významem obecného substituentu R v , případě, že tento substituent znamená alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, je například methylsulfonylová skupina, ethylsulfonylová skupina nebo propylsulfonylová skupina.

Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí chinazolinu podle vynálezu, který je dostatečně bázický, je například adiční sůl s kyselinou, například s anorganickou nebo organickou

Ί kyselinou, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou-fosforečnou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou citrónovou, kyselinou maleinovou, kyselinou oxalovou, kyselinou fumarovou nebo kyselinou, vinnou.

Farmaceutická kompozice může mít formu vhodnou pro perorální podání, například formu tablety nebo kapsle, formu vhodnou pro parenterální injekci (včetně intravenózni, subkutánní, intramuskulární nebo intravaskulární injekce nebo infuze), na= příklad formu sterilního roztoku nebo sterilní suspenze nebo emulze, formu vhodnou pro topické podání, například formu masti nebo krému, nebo formu vhodnou pro rektální podání, například formu čípku.

Obecně se uvedené farmaceutické kompozice připraví konvenčním způsobem za použití konvenčních pomocných farmaceutických látek.

Uvedený chinazolin bude normálně teplokrevným živočichům podáván, v jednotkové dávce 5 až 5000 mg na čtvereční metr'tělesné plochy živočicha, tj. přibližně v jednotkové .dávce 0,1 až ÍOO mg/kg tělesné hmotnostipřičemž toto množství normálně představuje terapeuticky účinnou dávku. Jednotková dávková forma, jakou je například tableta nebo kapsle, bude obvykle obsahovat například 1 až 250 mg účinné látky. Výhodně se použije denní dávka l.až 50 mg/kg. Tato demí dávka však bude nezbytně měněna v závislosti na stavu léčeného pacienta, na specifické formě podání a na závažnosti léčeného onemocnění. V souladu s tím bude optimální dávkování stanoveno ošetřujícím lékařem pro každého konkrétního pacienta.

Je již známo mnoho chinazolinových derivátů a o některých chinazolinových derivátech je již rovněž známo, že mají farmakologické vlastnosti. Předpokládá se však, že zde definované farmaceutické kompozice nezahrnují žádný takový farmakologie- . ky aktivní chinazolinový derivát.

britské patentové přihlášky 2033894 je známo, že ně- 8 které chinazolinové deriváty mají analgetické a protizánětové vlastnosti. Tyto sloučeniny, jakož i farmaceutické kompozice, které tyto sloučeniny obsahují, jsou v uvedené přihlášce definovány generickým obecným vzorcem II

ve kterem R znamena atom vodíku, atom halogenu, trifluormethy— 2 lovou skupinu nebo nitro-skupinu, R znamená atom vodíku, atom . halogenu, alkylovou skupinu nebo alkoxylovou skupinu a R znamená atom. vodíku nebo alkylovou skupinu. ..

S jedinou výjimkou mají všechny příklady nebo jmenované sloučeniny v případě obecného substituentu R¹ jiný význam než ^;-a-tom-voďí-kuv-Tuto-výjxmku-tvoří^l^TIčeirina^^fN-metíiyraňrrinoj chinazolin., tj. sloučenina obecného vzorce II, ve kterém oba obecné substituenty R a R znamenají atom vodíku a R^J znamená methylovou skupinu. Předpokládá se, že farmaceutické kompozice, které obsahují výše definované chinazolinové deriváty podle vynálezu, nezahrnují farmaceutické kompozice obsahující některou ze specificky definovaných sloučenin z uvedené britské patentové přihlášky 2033894.

Další známé chinazolinové deriváty zmíněné v britské patentové přihlášce 2033894 zahrnují sloučeniny 4-anilinochinazolin a 4-anilino-6-chlorChinazolin |J.Org.Chem.,1976,41 ,2646 a patent US 3985749|, o kterých je známo, že se používají při léčení kokcidiosy.

Z japonského patentového spisu 57144266 jchemical Abstracts, sv.98, abstract č. 89384x a přidružená hesla Registry Filej je známo, že některé 4-anilino-6-fluorchinazoliny mají analgetické a protizánětové vlastnosti. Jediným zde popsaným disubstituovaným anilinovým derivátem je pravděpodobně 6-fluor-4-(2 ‘,4 '-dimethylanilino)chinazolin.

Z Chemical Abstract (sv.96, abstract č.122727v a přidružená hesla Registry Filé) je dále známo, že některé 4-(3'-aminomethyl-4'-hydroxyanilino)chinazoliny mají antiarytmické vlastnosti. Sloučeniny, které jsou zde zmíněné jako meziprodukty zahrnují 4-(2'-chloranilino)chinazolin, 4-(2',4'-dichloranilino)chinazolin a 4-(4'-bromanilinojchinazolin. Z Chemical Abstract (sv.100, abstract č. 34492k a přidružená hesla Registry Filé) je rovněž známo, že některé 4-substituované chinazoliny byly testované na herbicidní,. insekticidní, akaricidní a fungicidní. účinnost. Pouze ú 4-chlorchinazolinu bylo zjištěno, že vykazuje, určitou účinnost.. Popsané sloučeniny zahrnují. 4-(.3 '-chloranilino)chinazolin a 4-( 3', 4 '-dimethylanilinojchinazolin., Dalšími známými chinazoliňovými ..deriváty, u kterých bylo zjištěno, še nemají farmakologickou účinnost, jsou .4-(4'-chloranilino)chinazolin a 4-(2 ',6 '-dimethylanilino)chinazolin |Chem.Abs.,107,19823u| a 4-( 4 '-ethylanilino)chinazolin a 4-(4'-methoxyanilino)chinazolin |Chem.Abs.,76,34199fJ .

Předmětem vynálezu je rovněž chinazolinový derivát obecného vzorce I, jehož obecné substituenty mají výše uvedený význam, pro použití při způsobu terapeutického léčení lidského nebo živočišného těla.

Některé z chinazolinových derivátů obecného vzorce I jsou novými sloučeninami a jako takové tvoří další předmět vynálezu. Předmětem vynálezu je takto chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená vodík, n znamená 1 a R* znamená 2'-methoxy-skupinu, 3'-methoxy-skupinu, 3'-fluorskupinu, 3'-brom-skupinu, 3 jod-skupinu, 3'-ethylovou skupinu,

3'-nitro-skupinu, 3'-kyano-skupinu, 3 '-methylthio-skupinu nebo 3'-(Ν,N-dimethylamino)-skupinu, nebo R* znamená 5-chlor10 skupinu, 6-chlor-skupinu, 8-chlor-skupinu, 6-brom-skupinu nebo 7-rnitro-skupinu, n znamená 1 a R znamená 3 -chlor-skupinu nebo 3'-methylovou skupinu s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatří 5-chlor-4-{3'-chloranilinojchinazolin, 6-chlor-4{3 '-methylanilino)chinazolin a 8-chlor-4-C3 -chloranilinojchinazolin, nebo R znamená atom vodíku nebo atom chloru, n znamená 2 a oba r\ které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu s výjimkou, že sem nepatří 4—(2',4'-dichloranilinojchinazolin, 4ΎΓ 7Γ -d imě ť hýl ani' ΓΪΊΐο) c Kinazo Γ i n 'a 4 -( 3 ' T*4'' -d i me th y 1 a ni lino) chinazolin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Předmětem vynálezu je zejména chinazolinový derivát obecného vzorce I, ve kterém R¹' znamená 5-chlor-skupinu, 6-chlorskupinu, 8-chlor-skupinu,. 6-brom-skupinu, 6-nitro-skupinu nebo ' ..

7-nitro-skupinu, n znamená 1 a R znamená 3'-chlor-skupinu nebo 3'-methylovou skupinu s výjimkou spočívající v tom, že ·-. · rg sem nepatří 5-chlor-4-(3'-chloranilinojchinazolin, 6-chlor-4- ( 3 '-methylanilino)chinazolin. a 8-chlor-4-( 3 '-chloranilinojchi— nazolin, a jeho farmaceuticky přijatelná' sůl. '

Předmětem vynálezu jé dále chinazolinový derivát obecné1 “ Xss ho vzorce I,· ve kterem R znamená atom vodíku, n znamená 1 a

-R“znamená—2-meťhOxy⁼'skupl'nu~ⁱtíé’5S3 '-meťhóxy-skupinu, nebo R¹ znamená atom vodíku nebo atom chloru, n znamená 2 a oba R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxy-skupinu s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatří 4-(2',4'-dichloranilinojchinazolin, 4(2 ',6'-dimethylanilino)chinazolin a 4-(34'-dimethylanilino)chinazolin, a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

. Specifickou novou sloučeninou podle vynálezu je: 4-(3methoxyanilino)chinazolin nebo 7-chlor-4-(4'-chlor-2'-methylanilino)chinazolin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Dalšími specifickými novými sloučeninami podle vynálezu jsou:

4-(3 -bromanilino)chinazolin,

1

4-C3jodanilino)chinazolin,

6-chlor-4-(3'-chloranilino)chinazolin,

6-brom-4-(3'-methylani1ino)china2olin a

4-{3'-nitroanilinojchinazolin, nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.

Nyní bylo nově zjištěno, že mnohé z těchto známých sloučenin a nové sloučeniny podle vynálezu mají protirakovinové vlastnosti, přičemž se předpokládá, že tyto vlastnosti vyplývají z jejich inhibičního účinku vůči receptorové tyrosin-kináze.

Předmětem vynálezu je tudíž dále použití chinazolinových derivátů obecného vzorce X, ve. kterém R^znamená atom vodíku,atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, n zna-.. mená 1 nebo 2 a každý R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamená, atom vodíku, atom.halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, alkylovou skupinu, s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, N-alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými, atomy, N,N-di-(alkyl)aminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkových atomů, alky.lthio-skupinu s 1 . až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léku pro použití při vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevných živočichů, včetně lidí.

Předmětem vynálezu je zejména použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné 'soli, kde R¹ znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, n znamená 1 nebo 2 a každý R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, při výrobě léku pro použití při vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevných živočichů, včetně lidí.

Vhodné významy jednotlivých generických substituentů již byly uvedeny výše.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob vyvolání protirakovinnového účinku u teplokrevných živočichů, včetně lidí, kteří takové léčení potřebují, jehož podstata spočívá v tom, Že se uvedenému živočichovi podá účinné množství chinazolinového derivátu, který byl definován v bezprostředně předcházejících odstavcích.

Specifické skupiny sloučenin podle vynálezu pro použití ; · r _ _________ h ii pfi*v/řob’ě^wréč’iv“nebo'’pro^upoúžiti^p řITýšeciěf'i novaněm^ způsobu“’¹¹ ¹¹¹¹ léčení například zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých:

a) . znamená atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru, n znamená 1 nebo 2 a každý R ,, které mohou být stejné nebo odlišné, znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylovou skupinu, ethylovou _i;, skupinu, methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu, ř* . ' i A'JStÍ x > ^c’ 2 ^-

b) R znamená atom vodíku n znamená 1' nebo 2 a každý R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamená atom _chlorů, atom bromu, methylovou skupinu nebo methox-yr_ lovou skupinu,

c) R znamená atom vodíku, n znamená 1 a R znamená atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxylovou

H· skupinu,

d) r1 znamená atom vodíku nebo atom chloru, n zriamená 2 a každý R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamená atom chloru nebo methylovou skupinu,

e) 4-(3*-methylanilino)chinazolin nebo 4-{3'-chloranilino)chinazolin,

f) R^{* 1} znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo nitro-skupinu, n znamená 1 nebo 2, a každý R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, methylthio-skupinu nebo Ν,Ν-dimethylaminovou skupinu, i

g) R' znamena atom vodiKu, atom cnioru neoo atom oromu, n znamená 1 a R znamená atom chloru, atom bromu, atom jodu, nitro-skupinu, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu,

h) znamená atom vodíku, 6-chlor-substituent nebo 6brom-substituent, n znamená. 1 a R · znamená 3'-chlorsubstituent,-. 3'-brom-substituent,....3'-jod-substituent,3'-nitro-skupinu,.3'-methylovou.skupinu nebo 3'-methoxylovou skupinu, a

i) 4-(3'-bromanilino)chinazolin, 4-(3'-jodanilinojchinazolin, -^:6-brom-4-(3'-methylanilino)chinazolin nebo 7chlor-4-(3'-chloranilino)chinazolin,.

a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Výše definované léčení rakoviny může být provedeno ve formě samostatné terapie nebo ve formě kombinované terapie, při které se vedle chinazolinového derivátu podle vynálezu podává ještě jedna nebo více dalších protinádorových látek, například zvolených z množiny zahrnující mitotické inhibitory, například vinblastine, alkylační činidla, například cis-platinu, karboplatinu a cyklofosfamid, antimetabolity, například 5-fluoruracil, cytosinarabinosid a hydroxymočovinu nebo například jeden z výhodných metabolitů uvedených v evropské patentové přihlášce 239362, jakým je N-j5-/N-{3,4-dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6-ylmethyl)-N-methylamino/-2-thenoyl|-L-glutamová kyselina, vložená antibiotika, například adriamycin a bleomycin, enzymy, například asparaginázu,topoisomerázové inhibitory, například etoposid, modifikátory biologické odezvy, například interferon, antihormony, například antiestrogeny, zejména Nolvadex (tamoxifen), nebo například antiandrogeny, zejména Casodex {4 -kyano-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl3 -(trifluormethyl)propionanilid). Takovéto kombinované léčení může být realizováno současným, následným nebo separátním podáním individuálních složek terapeutického režimu. Vzhledem k tomu je předmětem vynálezu také farmaceutický příprayek^oUsahuj.íc.í výše definovaný chinazolinový derivát obecného vzorce I a dodatkovou výše definovanou protinádorovou látku, který je určen pro kombinované léčení rakoviny.

Jak již bylo výše uvedeno, jsou výše definované chinazolinové deriváty účinným protirakovinovým činidlem., jehož účinek je pravděpodobně založen na inhibičních vlastnostech uvedených chinazolinových derivátů vůči receptorové kináze. U takových chinazolinových derivátů se očekává široké spektrum protirako- : vínového účinku, vzhledem ke skutečnosti, že receptorové tyrosin-kinázy hrají účinnou úlohu u mnoha druhů lidské rakoviny, mezi. které zejména patří leukémie, jakož i rakovina prsu, plic, tračníku, rekta, žaludku, prostaty, močového měchýře, slinivky břišní a vajeČníků. Proto se očekává, že chinazolinové deri'Vá'ťypoďle vynálezu budou vykazovat protirakovinovou účinnost při uvedených druzích rakoviny. Navíc se očekává, že chinazolínové deriváty podle vynálezu budou účinné i proti souboru leukémií, lymfoidním malignitám a tuhým nádorům, zejména kar- « cinomům a sarkomům, například ve tkáni jater, ledvin, prostaty a slinivky břišní.

5·»-.

Nové chinazolinové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být připraveny libovolným známým způsobem, který je používán pro přípravu chemicky podobných sloučenin. Takový vhodný způsob je například popsán v britské patentové přihlášce 2033894. Takový způsob v případě, že je použit pro přípravu nových chinazolových derivátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, představuje další předmět vynálezu a je ilustrován ná sledujícím representativním příkladem, ve kterém, pokud není výslovně uvedeno jinak, R , n a R mají výše uvedené významy pro nové chinazolinové deriváty obecného vzorce I.

Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, při čemž se uvede do styku chinazolin obecného vzorce III

Z

ve kterém Z znamená odštěpitelnou. skupinu, s anilinem obecného vzorce IV

(IV)

Vhodnou odštěpitelnou skupinou Z je například atom halogenu nebo sulfonyloxy-skupina, například atom chloru, atom bromu, methansulfonyloxy-skupina nebo toluen-p-sulfonyloxyskupina.

Vhodnou bází je například organická aminová báze, na16 příklad pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo|5.4.0jundec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Uvedená reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodného inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkanolu s 1 až ^^uhJ^kQy-ými^tgmyjr^z.etjménaTmeteh&nelrjár/we-t-hra-no-l-u-w-rieboe-řsopropepw, nolu, halogenovaného rozpouštědla, zejména methylenchloridu, chloroformu nebo tetrachlormethanu, etheru, zejména tetrahydrofuranu nebo 1,4-dioxanu, aromatického rozpouštědla, zejména toluenu, nebo dipolárního aprotického rozpouštědla, zejména N,Ndimethylformamidu, Ν,N-dimethylacetamidu, N-methylpyrrolidin-2onu nebo dimethylsulfoxidu. Reakce se vhodně provádí při teplotě například 10 až 150 °C, výhodně při teplotě 20 až 80 °C.

Chinazolinový derivát obecného vzorce I může být .při tomto způsobu získán ve formě volné báze nebo může být alternativně získán ve formě solí s kyselinou obecného vzorce H-Z, ve kterém Z má' výše uvedený význam. V případě, že je žádoucí získat volnou bázi z odpovídající soli, potom může být tato sůl uvedena—v—reakci—s—výše-def-i-novanou—vhOdnou”bází'~z'a~pOTrž'itrí konvenčního postupu.

V případě, že je žádoucí získat farmaceuticky přijatelnou sůl nového chinazolinového derivátu obecného vzorce I, potom může být tato sůl získána například reakcí uvedené sloučeniny například s vhodnou kyselinou za použití konvenčního postupu.

Jak již bylo uvedeno výše, mají chinazolinové deriváty protirakovinovou účinnost, o které se předpokládá, že je založena na inhibiční účinnosti vůči receptorové tyrosin-kináze chinazolinových derivátů. Tato účinnost může být demonstrována a vyhodnocena například použitím některého z dále uvedených testů.

a)

Test in vitro, který stanovuje schopnost testované slou17 ceniny inhibovat enzym tvořený receptorovou tyrosin-kinázou. Receptorová tyrosin-kináza se získá v částečně vyčištěné formě z buněk A-431 (odvozených z karcinomu zevního ženského pohlavního ústrojí) postupy, které jsou analogické s postupy, popsanými Carpenter-em a kol. v J. Biol. Chem.,1979, 254,4884, Cohen-em a kol. v J.Biol.Chem.,1982, 257, 1523 a Braun-em a kol. v J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051,

Buňky A-431 jsou kultivovány až do slití za použití Dulbecco-modifikovaného Eagle-ova kultivačního média (DMEM) obsahujícího 5 % fetálního telecího séra (FCS). Získané buňky se homogenizují v hypotonické směsi borítanu a EDTA-pufru s pH 10,1. Získaný homogenizát se potom odstřeluje při 400 g po .dobu 10 minut při teplotě z teplotního rozmezí 0 až 4 °C. Supernatant se potom odstřeluje při 25000 g po dobu 30 minut při teplotě 0 aŽ. 4 °C. Získaná peleta se potom suspenduje ve 30 mM Hepesova pufru při pH 7,4, obsahujícího 5 % glycerolu, 4 mM benzamidinu a 1 % Tritonu X-100, míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 až 4 °C a opětovně odstředí při 100000 g po dobu 1 hodiny při teplotě 0 až 4°C.. Supernatant obsahující solubilizovanou receptorovou tyrosin-kinázu se potom skladuje v kapalném dusíku. '···.

Za účelem provedení tohoto testu se 40/Ul takto získaného roztoku uvedeného enzymu přidá ke směsi 400^1 směsi 150 mM Hepesova pufru s pH 7,4, SOO^ul orthovanadičnanu sodného, 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu, 200/Ul vody, 80^ul 25 mM DTT a 80/Ul směsi 12,5 mM chloridu manganatého, 125 mM chloridu hořečnatého a destilované vody. Tímto způsobem se 2Íská testovací roztok enzymu.

Každá testovací sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu za vzniku 50 mM roztoku, který se zředí 40 mM Hepesova pufru obsahujícího 0,1 % Tritonu X-100, 10 % glycerolu a 10 % dimethylsulfoxidu za vzniku SOO^uM roztoku. Potom se smísí stejné objemy tohoto roztoku a roztoku epidermálního růstového faktoru (EGF, 20 ^ug/ml).

J^.-³²P|ATP (300 Ci/mM, 250/UCi) se zředí na objem 2 ml přidáním roztoku ATP (100^uM) v destilované vodě. Potom se přidá stejný objem 4 mg/ml roztoku peptidů Arg-Arg-Leu-Ile-GluAsp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly ve směsi 40 mM Hepesova pufru s pH 7,4, 0,1 % Tritonu X-100 a 10 % glycerolu.

Roztok směsi testované sloučeniny a epidermálního růstového faktoru (5/Ul) se přidá k roztoku testovacího enzymu (1O^ul) a získaná směs se inkubuje při teplotě 0 až 4 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá směs ATP a peptidů (10,ul) a směs se inkuW . * w O ' « X

-buje^p^i-wt-ep-l-st- SwS-SwrGwpowd ob u*l3»rmin uS'řor-yla'č •ní*’ r^;'e'a‘k'e'ě'· se ukončí přidáním 5% kyseliny trichloroctové (40/ul) a bovinního sérového albuminu (BSA, 1 mg/ml, 5,ul). Směs se potom ponechá stát po dobu 30 minut při teplotě 4 °C, načež se odstředí. Alikvot (40yUl) supernatantu se nanese na proužek fosfocelulózovéhp papíru Whatman p 81. Tento proužek se potom promyje 75 mM kyselinou fosforečnou (4 x 10 ml) a vysaje do sucha. Radioaktivita pří“ tomná na filtračním papíru se měří za použití kapalinového scintilačního čítače (sekvence A). Reakční .sekvence se potom opakuje v nepřítomnosti epidermálního růstového faktoru (EGF) (sekvence B) a potom ještě-jednou v nepřítomnosti testované sloučeniny (sekvence C). ' '

Inhibice receptorové tyrosin-kinázy z následujícího vztahu;

se potom vypočte

100 - (A - B)

Inhibice tyrosin-kinázy (%) = -:- x 100 .

C - B

Míra uvedené inhibice se potom stanoví v určitém rozsahu koncentrací testované sloučeniny za účelem získání hodnoty ^IC50- .

b) Test in vitro, který stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat růst lidské nasofaryngeální buněčné řady KB.

Buňky KB se naočkují do jamek inkubační plotny v hustotě

41 χ 10 - 1,5 χ 10 buněk na jednu jamku a inkubují po dobu, hodin v DMEM, obohaceném 5 % fetálního telecího séra (přečištěného aktivním dřevěným uhlím). Po 3 denní inkubaci se stanoví buněčný nárůst mírou metabolismu MTT tetrazoliového barviva k dosažení namodralého zabarvení. Buněčný nárůst se potom stanoví v přítomnosti epidermálního růstového faktoru (10 ng/ml) nebo v přítomnosti epidermálního růstového faktoru (10 ng/ml) a testované sloučeniny v určitém rozsahu koncentrací. Potom může být vypočítána hodnota ΙΟ^θ.

I když se farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I mění podle očekávání v závislosti na jejich chemické struktuře, může být obecně účinnost sloučenin obecného vzorce I prokázána při jednom nebo obou z uvedených testů a) a b) v následujících koncentračních rozmezích:

test. a): ^v rozmezí například 0,01 až 10 ^uM;

test b): IC5Q ^v rozmezí například 0,1 až 100 yUM.

Tak například sloučenina. 4-(3 'methylanilino jchinazolin má ICg_Q při testu a) rovnou 0, ί 8/UM,„ zatímco „při testu b) má IC_5Q-rovnou přibližně 5/UM.„. Sloučenina 4-(3-chloranilino)chinazolin má při testu a) IC^q rovnou 0,04/uM, zatímco při testu b) má„tato.sloučenina rovnou přibližně 5/UM. Sloučenina 4-(3’-bromanilino)chinazolin má při testu a) rovnou

0,02/M, zatímco při testu b) má tato sloučenina rovnou

0,78/UM. Sloučenina 7-chlor-4-(3'-chloranilinojchinazolin má ICj-θ při testu a) rovnou 0,02/UM, zatímco při testu b) má tato sloučenina hodnotu rovnou 1,0yUM.

V následující části popisu bude vynález blíže popsán pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků. V těchto příkladech, pokud není výslovně uvedena jinak:

i) odpařování se provádí v rotační odparce za vakua a zpracování reakčních směsí se provádí až po odstranění zbylých pevných podílů, jakými jsou například sušící činidla, filtrací;

ii)výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nepředstavují maximálně dosažitelné výtěžky, kterých by se dosáhlo optimalizací jednotlivých reakčních stupňů;

iii) teploty tání nejsou korigované a byly stanoveny za ^_l«ppu.2.-i-ti-j_rza-r-i~z£n-i-wprc*autOmat-i-cké*a:taňůVé'n-í^lcťe'p^:l'o‘ťy·'*** tání typu Mettler' SP62, zařízení s olejovou lázní nebo Kofflerova bloku.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ke směsi 4-chlorchunazolinu (9 g), triethylaminu (6,2 ml) a methylenchloridu (90 ml) se přidá 3-chloranilin.. Tato směs se míchá pří okolní teplotě po dobu 30 minut, načež se odpaří. Zbytek po odpaření se rozpustí v ethanolu (250 ml) a získaný roztok se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Reakční směs se ponechá vychladnout na okolní teplotu,- načež Se ponechá v klidu po dobu 4 hodin. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje chladným ethanolem. Tímto způsobem se získá 4-(3'-chloranilino)chinazolinhydrochlorid. Výtěžek: li g (68 %), teplota tání: 218-225 °C, elementární analýza:

^C14^H11^C12^N3

	C(%)	H( %)	N(%)
vypočteno	57,6	3,8	14,4
nalezeno	57,4	3,8	14,1.

Příklad 2

Opakuje sé postup popsaný v příkladu 1 s výjimkou spo21 čívající v tom, že se na místo 3-chloranilinu použije příslušný anilin. Tímto způsobem se získají ve formě hydrochloridových solí sloučeniny uvedené v následující tabulce, přičemž chemické struktury těchto sloučenin byly potvrzeny výsledky elementárních analýz.

Tabulka I

Příklad 2 Sloučenina č..	R²	Teplota tání (°C)
1	3'-methyl	198-205
2	• 4'-chlor	210-212
3	4'-brom	219-221
4	3'-methoxy	216-218

Příklad 3

Směs 4-chlorchinazolinu (1,65 g) a 2,5-dimethylanilinu (2,42 g) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 3 dnů. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická vrstva se vysuší nad sí22 raném hořečnatým a potom odpaří. Zbytek po odpaření se přečistí sloupcovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použijí postupně stále polárnější směsi methylenchloridu a methanolu. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá 4-(2',5'-dimethylanilinojchinazolini

Výtěžek: 2,2 g , teplota tání: 112-113 °C, elementární analýza:

	Cí %)	H(%)	N(%)
vypočteno	77,1	6,0	16,9
nalezeno	76,9	6,1	16,7.

Příklad 4

Směs 4,7-dichlorchinazolinu (1/89 g) a 4-chlor-2-methylanilinu (1,40 g) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 5 minut. Směs nejdříve roztaje a potom opět ztuhne. Přidá se ethanol (5 ml) a směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 30 minut.. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu,, načež se izoluje pevný podíl. Tímto způsobem se získá 7-chlor-4-(4'-chlor2 -methylanilino)chinazolinhydrochlorid.

Výtěžek: 1,5 g, teplota tání: 275-280 (po rekrystalizaci z ethanolu), elementární analýza:

^C15^H12^CIN3	C( %}	H(S)	N(%)
vypočteno	52,9	3,5	12,3
nalezeno	52,5	3,7	12,2.

4,7-Dichlorchínazolin, který byl použit jako výchozí materiál, se získá následujícím způsobem.

Směs kyseliny 4-chlorantranilové (17,2 g) a formamidu (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 45 minut a potom ještě na teplotu 175 °C po dobu 75 minut, reakční směs se potom ponechá vychladnout na teplotu přibližně 100 °C, načež se ke směsi přidá 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol (50 ml). Takto získaný roztok se nalije do směsi (250 ml) ledu a vody..Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 7-chlorchinazolin~4-on.

Výtěžek: 15,3 g (85 %).

K míchané směsi 7-chlorchinazolin-4-onu (8,09 g), N,Ndimethylanilinu (9,77 g) a toluenu (140 ml) se po kapkách přidá fosforylchlorid (8,35 ml), načež se takto získaná směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Směs se potom odpaří a zbytek po odpaření se přečistí sloupcovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použijí postupně stále polárnější směsi methylenchloridu a ethylacetátu. Z odpovídající frakce eluátu se potom získá požadovaný výchozí produkt. ·

Výtěžek:. 4,72 g (53 %). ...

Příklad 5

Opakuje se.postup popsaný v příkladu 1 s výjimkou spočívající v tom, že se namísto 3-chloranilinu použije příslušný anilin a v případě, kde je to vhodné, se namísto4-chlorchinazolinu použije substituovaný 4-chlorchinazolin. Tímto způsobem se získají ve formě hydřochloridových solí sloučeniny uvedené v následující tabulce, přičemž chemické struktury těchto sloučenin byly potvrzeny výsledky elementární analýzy.

Tabulka II

Příklad 5 Sloučenina č.	R¹	R²	Teplota tání (»C)
1	H	3'-fluor	258-260
2^a .	6-chlor	3'-chlor.	215-217
3^b	6-chlor	3' -methyl	213-214 „. >
--—4-	7-ch'l^r	3'-chlor	274-275
5^C	7-chlor	3'-methyl	221-222
6^d	5-chlor	3'-chlor	229-233
7^d	5-chlor	3'-methyl	227-230
8^e	8-chlor	3'-chlor	237-239
9	8-chIor	3'-methyl	222
10^f	H	3'-(N,N-dimethylamino) 176-178

Legenda k tabulce II

a) 4,6-Dichlorchinazolin, který byl použit jako výchozí produkt, se připraví následujícím způsobem.

Směs kyseliny 5-chlorantranilové (17,2 g) a formamidu (10 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 45 minut a potom ještě na teplotu 175 °C po dobu 75 minut. Směs se potom ponechá vychladnout na teplotu přibližně 100 °C, načež se k ní přidá 2-(2-ethoxyethoxy)ethanol.(50 ml). Takto získaný roztok se potom nalije do směsi (250 ml) ledu a vody. Vyloučená sraženina se izoluje, promyje vodou a vysuší. Tímto způsobem se získá 6-chlorchinazolin-4-on.

Výtěžek: 17,45 g (96 %).

K míchané suspenzi 6-chlorchinazolin-4-onu (6,63 g), N,N-dimethylanilinu (8,01. g) a toluenu (100 ml) se po kapkách přidá fosforylchlorid (6,84 ml), načež se získaná směs míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin.

Směs se potom ochladí na okolní teplotu a nalije do nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného. Organická vrstva.se promyje vodou, vysuší nad síranem- hořečnatým á odpaří., zbytek po odpaření se přečistí sloupcovou chromatografií, přičemž se jako eluční soustava použije nejdříve pouze.methylenchlorid a potom postupně stále polárnější směsi methylenchloridu a ethylacetátu.

Tímto způsobem se získá požadovaný výchozí produkt.

Výtěžek: 5,34 g (75 %).

b) Produkt obsahoval pouze 0,55 elvivalentu chlorovodíku.

c) Produkt obsahoval pouze 0,05 ekvivalentu chlorovodíku.

d) Přídavek diethyletheru k ethanolickému roztoku vede k vysrážení produktu.

4,5-Dichlorchinazolin, který byl použit jako výchozí produkt, byl získán z kyseliny 6-chlorantranilové za použití postupů, které jsou analogické s postupy, popsanými ve výše uvedeném odstavci a).

e) 4,8-Dichlorchinazolin, který byl použit jako výchozí produkt, byl získán z kyseliny 3-chlorantranilové za použití postupů, které jsou analogické s postupy, popsanými ve výše uvedeném odstavci a).

f) Z ethanolického roztoku se nevyloučila žádná sraženina. Roztok byl odpařen a produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití postupně stále polárnějších směsí methylenchloridu a ethylacetátu ve funkci eluční soustavy. Tímto způso*bem»byl.*z^Tí·skáTí^i'-' j’3⁵^' nT N^cTimě tHylamíTco j^ani¹!' ino | ^Κίη a z όϊιη “' ve^ výtěžku 60 %.

Příklad 6

Směs 4-chlorchinazolinu (0,5 g) a 2-chloranilinu (1 ml) se míchá a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 10 minut.... Pevná/směs ¹ se ochladí na okolní teplotu a rekrystalizuje z isopropanolu. . ¹ Tímto způsobem se získá 4—(2 '-chloranilino)chinazolin. 3

Výtěžek: 0,57 g, - ··.

teplota tání: 225-227,5 °c; >. ‘4 elementární analýza:. ··'/ ·.-··' ? Ή

C₁₄H_1QC1N₃.1,2 HCl. 0,5(CH₃)₂CHOH S _____. C( % )_H(%)_N.C%)_;____ vypočteno .57,3 4,7 .12,9 nalezeno 57,5 4,5 .13,0.

Příklad 7

K míchanému roztoku 4-chlorchinazolinu (0,5 g) v isopropanolu (10 ml), zahřátému na teplotu 80 °C, se přidá 3-bromanilin (0,52 g) a získaná směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje chladným isopropanolem. Tímto způsobem se. získá 4-( 3 '-bromanilino) chinazolinhydrochlorid.

Výtěžek: 0,61 g (61 %), teplota tání: 252-256 °C, elementární analýza:

^C14^H10^BrN3'^HCl

	C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno	49,9	3,3	12,5
nalezeno	49,9	3,2	12,4.

Příklad 8

Opakuje se postup popsaný v příkladu 7 avšak s výjimkou spočívající v tom, že se namísto 3-bromanilinu použije přísluš ný anilin a tam, kde to bude vhodné, se namísto 4-chlorchinazo linu použije substituovaný 4-chlorchinazolin. Tímto způsobem se získají ve formě hydrochloridových solí sloučeniny uvedené v následující tabulce, přičemž chemické struktury těchto sloučenin byly potvrzeny výsledky elementárních analýz.

Tabulka III

Příklad 8 Sloučenina č.	R¹	E²	Teplota tání (“C)
1	H	3'-jod	243-246
2	H	3'-ethyl	210-212
3^a	7-nitro	3'-chlor	234-236 .
4» .	7-nitro	3 '-methyl	>200{za rozkl.)

5	H	3'-trifluoromethyl	211-212
6^C	H	3'-nitro	>280
7^d	H	3'-methylthio	207-210

Legenda k tabulce III

a) Produkt obsahoval 1,0 ekvivalent chlorovodíku a 0,9 ekvivalentu isopropanolu.

4-Chlor-7-nitrochinazolin, který byl použit jako výchozí produkt, byl získán z kyseliny 4-nitroantranilové za použití postupů, které jsou analogické s postupy popsanými v odstavci aj legendy k tabulce II v příkladu 5 s výjimkou spočívající v tom, že se 7-nitrochinazolin-4-onový meziprodukt převede na 4-chlor-7-nitrochinazolin působením thionylchloridu, obsahujícího jednu kapku dimethylformamidu, realizovanýn zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin a odpařením zbylého roztoku.

b) Reakční složky nebyly zahřívány na teplotu 80 °C, nýbrž byly pouze míchány při okolní teplotě po dobu 20 minut. Vysráže ný produkt byl izolován a promyt isopropanolem a potom diethyletherem. Získaný produkt ná následující výsledky elementární analýzy:

^C15^H12^N4°2^,HC1· °'³- (^CH3>₂ ^ch0H ....

	·. C(%)	H(%)	N(%)
vypočteno	. 55,5	3,6	18,5.
nalezeno	55,5	3,6	18,3.

d) Za účelem.vysrážení produktu byl k isopropanolovému roztoku, přidán diethylether. ·,

Příklad 9

Směs 6-brom-4-chlorchinazolinu (2 g), 3-methylanilinu (0,88 g) a isopropanolu (30 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu. Sraženina se odfiltruje a promyje chladným isopropanolem a diethyletherem. Tímto způsobem se získá 6-brom-4-(3'-methylanilino)chinazolinhydrochlorid.

Výtěžek: 1,36 g (47 %), teplota tání: 245-251 °C, elementární analýza:

C₁₅H₁₂Br-N_r 1,18 HCl	C (%)	H(%)	N(%)
vypočteno	50,4	3,7	11,8
nalezeno	50,4	3,6	12,0.

6-Brom-4-chlorchinazolin, který byl použit jako výchozí produkt, byl připraven následujícím způsobem.

Směs kyseliny 5-bromantranilové (15,2 g) a formamidu (20 ml) se zahřívá na teplotu 140 °C po dobu 2 hodin a potom ještě na teplotu 190 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu, načež se k ní přidá methanol (20 ml) a směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 minut. Přidá se voda (150 ml) a směs se ochladí na ^^P^-h-jwrhe.plo-tu.^^V-y-l oučen Tímto způsobem se získá a-^s-ra-z^e-n-irnawSSwp-r.Ouiy-geT· vOdou^cfKV-ysřiísrj? 6-bromchinazolin-4-on (14,1 g).

K míchané směsi 6-bromchinazolin-4-onu (8 g) a toluenu (80 ml) se přidá N,N-dimethylanilin (7,77 g) a fosforylchlorid (10,9 g) a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut.. Reakční směs se potom ochladí na okolní teplotu a ponechá se v klidu po dobu 16 hodin. Vyloučená sraženina se izoluje a tímto způsobem se získá požadovaný výchozí produkt. · '··.

Výtěžek: 5,7 g. ...

Přiklad 10 _Za použití postupu, který je analogický,_s._po.s.t.upem-po^— psaným v příkladu 9, se 4-chlorchinazolin uvede v reakci s 3kyanoanilinem, přičemž se získá 4-(3'-kyanoanilino)chinazolinhydrochlorid.

Výtěžek: 88%, teplota tání: vyšší než 280 °C, elementární analýza:

^C15^H10^N4* ^HC1

	C{%)	H{%)	N( %)
vypočteno	63,6	3,9	19,8
nalezeno	64,0	3,9	19,9.

Příklad 11

K míchané směsi 4-chlorchinazolinu (0,358 g) a isopro31 panolu (10 ml) se přidá 3,5-dichloranilin a tato směs se potom mícha při okolní teplotě po dobu 5 minut. Vyloučená sraženina se izoluje a promyje postupně isopropanolem a diethyletherem.

Tímto způsobem se získá 4-(3',5'-dichloranilino)chinazolinhydrochlorid.

Výtěžek: 0,556 g (78 %), teplota tání: vyšší než 290 °C, hmotové spektrum: P m/e 290, elementární analýza:

C₁₄H_gCl₂N₃ .1HC1

	C(%)		N(%)
vypočteno	51,5	3,1	12,8
nalezeno	51,3	3,1	12,9.

Příklad 12

Za použití postupu, který je analogický s postupem po-, psaným v příkladu 11, se 4-chlorchinazolin uvede v reakci s

3,5-dimethylanilinem za vzniku 4-(3',5'-dimethylanilino)chinazolinhydrochloridu.,

Výtěžek: 49 %, teplota taní: 285-288 °C, hmotové spektrum: (P+1) m/e 250, elementární analýza:

. 1HC1

15 3

	C(%)	H(%) z	N( %)
vypočteno	67,2	5,6	14,7
nalezeno	66,8	5,8	14,4.

Příklad 13

Ke směsi 4-chlor-6-nitrochinazolinu (0,25 g) a isopropanolu (5 ml) se přidá 3-methylanilin (0,139 g) a získaná směs se míchá a zahřívá na teplotu, varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se potom ochladí na okolní teplotu a odpaří. Zbytek po odpoření se přečistí sloupcovou chromatografi za použití eluční soustavy tvořené postupně stále polárnějšími směsmi hexanu a ethylacetátu. Získá se olej, který po rozetření se směsí diethyletheru a isopropanolu ztuhne. Tímto způsobem se získá 4-(3 -methylanilino)-6-nitrochinazolin.

Výtěžek: 0,09 g (26 %), teplota tání: 248-249 °C, hmotové spektrum: (P+l) m/e 281, elementární analýza:

C₁₅H₁₂N₄O₂ . 0,25 (CH₃>₂CHOH

-C.(.%.)__ __H/JU ......... ... ..

vypočteno 64,1 - 4,8 18,9 nalezeno 64,0 4,5 18,6.

4-Chlor-6-nitrochinazolin, který byl použit jako výchozí produkt, byl připraven následujícím způsobem.

Kyselina 5-nitroaňtraniLová se uvede v reakci s form—. amidem za použití postupu, který je analogický s postupem popsaným v odstavci a) legendy k tabulce II v příkladu 5 pro odpovídající reakci kyseliny 5-chlorantraniIové. Tímto způsobem se získá 6-nitrochinazolin-4-on.

Výtěžek: 82 %, teplota tání: 268-271 °C. Směs 6-nitrochinazolin-4-onu (10 g), chloridu fosforeč-_ ňeho (16,4 g).a fosforylchloridu (20 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na okolní teplotu, načež se k ní přidá hexan (700 ml). Tato směs se potom skladuje při teplotě 0 °C po dobu 16 hodin. Vyloučená sraženina se izoluje a rozdělí mezi chloroform (700 ml) a vodu (500 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje přidáním 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem (2 x 200 ml).

Sloučené organické frakce se potom vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Tímto způsobem se získá požadovaný výchozí produkt, který se použije v dalším reakčním stupni bez dalšího \ , čistem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I ve kterém *1

R znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, n znamená 1a

R znamená atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, N-alkylaminovou skupinu s. 1 až 4 uhlíkovými atomy, N,N-di-(alkylJaminovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo ve kterém znamená 5-chlor-substituent, 6-chlor-substituent, 6brom-substituent nebo 8-chlor-substituent, n znamená 1 a
2 '

R znamená 3'-chlor-substituent nebo 3'-methylovou skupinu, s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatří 5-chlor-4-{3'chloranilino)chinazolin, 6-chlor-4-(3'methylanilino)chinazolín a 8-chlor-4-(3'-chloranilinoíchinazolin, nebo ve kterém r1 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou n znamená 2a

R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatří 6-fluor-4-(2 ',4 dimethylanilinoíchinazolin, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

2. Farmaceutická kompozicev y z n a č e n á tím,·'; že obsahuje chinazolinový derivát obecného vzorce I definovaného v nároku 1, ve kterém znamená atom vodíku, _ n znamená 1a

R znamená atom halogenu, alkylovou skupinu s 1. až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo r1 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, n znamená 2 a

R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají atom- halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatří 6-fluor-4-(2',4'dimethylanilinoíchinazolin, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
3. Chinazolinový derivát obecného vzorce I ve.kterém znamená atom vodíku, .n znamená 1 a

R^z znamená 2-methoxylovou skupinu, 3 -methoxylovou skupinu, 3-fluorový substituent, 3 -bromový substituent, .

3-jodový' substituent, 3-ethylovou skupinu, 3 -nitroskupinu, 3 -kyano-skupinu,. 3 methylthio-skupinu nebo 3-(Ν,Ν-dimethylamino)-skupinu, nebo ve kterém 1

R znamená 5-chlorový substituent, 6-chlorový substituent,

8-chlorový substituent, 6-bromový substituent nebo 7-nitroskupinu, n znamená 1 a

R^z znamená 3-chlorový substituent nebo 3-methylovou skupinu, s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatří 5-chlor-4-(3chloranilino)chinazolin, 6-chlor-4-(3 ’-methylanilino)chinazolin a 8-chlor-4-(3-chloranilinojchinazolin, nebo ve kterém ’

R¹ znamená atom vodíku nebo atom chloru, n 'znamená 2 a

R , které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatří 4-(2, 4 -dichlor36 anilinojchinazolin, 4-(2',6'-dimethylanilinoJchinazolin a 4(3,4'-dimethylanilinoJchinazolin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Chinazolový derivát podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená 5-chlorový substituent, 6-chlorový substituent, 8-chlorový substituent, 6-bromový substituent, 6-nitroskupinu nebo 7-nitro-skupinu, n znamena 1 a R znamená 3 -chlorový substiti^ntnebo3^-giethylovou _škug4.riu,_ s_i|_|vý.limko.u^s.po.čjc;₍.......

vajicí v tom, že sem nepatří 5-chlor-4-(3 -chloranilinojchina2olin, 6-chlor-4-(3 -methylanil.ino)chinazolin a 8-chlor-4-{ 3 chloranilinojchinazolin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Chínazolinový derivát podle nároku 3 obecného vzorce X, ve kterém R znamená atom vodíku, n znamená 1 a R znamená 2'methoxylovou skupinu nebo 3 -methoxylovou skupinu, nebo R^ známe > o ná atom vodíku nebo atom chloru, n znamená 2 a R^z , které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají atom chloru, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu, s výjimkou spočívající v tom, že sem nepatří 4-( 2 ', 4 '-dichloranilinojchinazolin, 4-(2.',6' dimethylanilinoJchinazolin a 4-(3 , 4'-dimeth.ylaniLino.lc.hí.nazo^— lin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Chínazolinový derivát podle nároku 3 obecného vzorce I zvolený z množiny zahrnující 4-(3 -methoxyanilinoJchinazolin a 7-chlor-4-(4 -chlor-2 -methylanilinojchinazolin a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli.s kyselinou.
7. Chínazolinový derivát podle nároku 3 obecného vzorce I zvolený z množiny zahrnující

4-(3 -bromanilinoJchinazolin, ^/

4-(3jodanilinojchinazolin,

6-chlor-4-(3 -chloranilinojchinazolin,

6-brom-4-(3 -methylanilinojchinazolin a

4-(3'-nitroanilino)chinazolin a

- 37 jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. i
8. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I ne- , bo jeho farmaceuticky přijatelné soli, definovaných v nároku

1 nebo 2, nárokovaných v některém z nároků 3 až 7 nebo ve kterých znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou , 2 skupinu nebo nitro-skupinu, n znamena 1 nebo 2 a R , ktere mohou být stejné .nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitro-skupinu, kyano-skupinu, amino-skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, N-alkylaminovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, N,N-di(alkyl)aminovou _f skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,' alkylthio-skupinu's 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylsulf inylovou skupinu.s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkylsulfonylovou skupinu s T až 4 uhlíkovými atomy, při výrobě léčiva -i pro použití při vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevných živočichů, zejména u lidí.
9. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho. farmaceuticky přijatelné soli,' definovaných v nároku

2, nárokovaných v nároku 5 nebo 6 nebo ve'kterých R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu nebo nitro-skupinu, n znamená 1 nebo 2 a R^, které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, atom' halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s

1 až 4 uhlíkovými atomy, při výrobě léčiva pro použití při vyvolání protirakovinového účinku u teplokrevhých živočichů, * zejména u lidí.
10. Způsob přípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, definovaných v nároku 3, vyznačený tím, že se uvede v reakci chinazolin obecného vzorce III ve. kterém Z znamená odštěpitelnou skupinu, s anilinem obecného vzorce IV přičemž v případě, kdy je žádoucí připravit farmaceuticky přijatelnou sul nového chinazolinoveho derivátu obecného vzorce I, potom se tato příprava provede za použití konvenčního postupu.