HU228668B1 - Kináz inhibitor kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Kináz inhibitor kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU228668B1
HU228668B1 HU0302615A HUP0302615A HU228668B1 HU 228668 B1 HU228668 B1 HU 228668B1 HU 0302615 A HU0302615 A HU 0302615A HU P0302615 A HUP0302615 A HU P0302615A HU 228668 B1 HU228668 B1 HU 228668B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methoxy
piperazinyl
carboxamide
quinazolin
phenyl
Prior art date
Application number
HU0302615A
Other languages
English (en)
Inventor
Anjali Pandey
Robert M Scarborough
Kenji Matsuno
Michio Ichimura
Yuji Nomoto
Junko Sasaki
Shinichi Ide
Eiji Tsukuda
Shoji Oda
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals
Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharmaceuticals, Kyowa Hakko Kogyo Kk filed Critical Millennium Pharmaceuticals
Publication of HUP0302615A2 publication Critical patent/HUP0302615A2/hu
Publication of HUP0302615A3 publication Critical patent/HUP0302615A3/hu
Publication of HU228668B1 publication Critical patent/HU228668B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány nitrogén tartalmú heterociklusos yegyületekre és ezek farmakolégiaílag alkalmazható sóira vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek gátolják a kinéz enzimek foszforilezését, ami akadályozza az Ilyen kinéz enzimek működését A találmány kiterjed a kinéz enzimek gátlására és betegségek kezelésére a kinéz enzimek foszforilezésének gátlásával
Ismert, hogy a vérlemezke eredetű növekedési faktor (az angol „piateletdenved growth factort alapján rövidítve PDGF) súlyosbítja az olyan sejtproliferácíós betegségeket, mint az artehoszkierózis, perkután koronáhás érplasztika vagy bypass műtét utáni újbóli érelzáródás, rák, glomerulónefritlsz, gtomeruíősZkíerózis, pszoriázis és ízületi reuma (Cell, 46, 155-169 {1986}; Science, 253, 1129-1132 (1991); Níppon Rínsho: Japanese J, of Ciínícaí yedicine, 50, 3038-3045 (1992); Nephrol Diai Transplant, 10, 787-795 (1995); Kidney International, 43 (Suppl 39), 86-89 (1893); Journal of Rheemafoíogy, 21, 1507-1511 (1994); Scandinavían Journal of ímmunology, 27, 285-294 (1988) és hasonlók).
A gyógyszerhatóanyagként alkalmazható kinazoíin-szánnazékok közűi a ZA 67 06512 számú irat (1968) hörgötági'tóként alkalmazható N,N-dimetíí-4-(6,7-dÍmetoxi“4-kínazolíníl)~1-piperazin-karboxamidot ismertet A JP 208 911/93 és WO 96/09294 számú írat az epídermáíis növekedési faktor (EGF) foszforilezését gátló dímetoxlkinazolln-származékokat ismertet. Senzodiazepin receptor agonista hatással rendelkező kínolín-származékek ismertek a Pharmaeolegy Biochemistry and Behaviour 53, 87-97 (0996) és European Journal of Medicina! Chemistry, 31, 417425 (1996) publikációból. Parazita elleni hatással rendelkező kínoíin-származékok ismertek az Indián Journal of Chemistry, 288, 550-555 (1987) publikációból
98485-851 Ö/SL
A PDGF receptor foszfohlezésének gátlására eddig biszmono- és biciklusos aril-vegyüieteket és heteroanl-vegyöleteket (WO 92/20642), kinoxalin-származékokat (Cancer Research, 54, 6106 (1994)), plrlmidin-származékokaf (JP 87834/94) és dimetoxiklnoiin-származékokat (Abstracis of the 18ίΓ! Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan (Kanazawa), 2, 275, 29(C2) 15-2 (1996)) alkalmaztak.
A találmány feladata olyan nitrogén tartalmú heterociklusos vegyületek és ezek farmakolögiailag alkalmazható sói kidolgozása, amelyek gátolják a kinéz enzimek foszfor!lezését, ami akadályozza a kináz enzimek működését. A találmány értelmében a gátlás szempontjából különösen fontos kinézek a receptor tirozin klnázok, így a PDGF receptor, F!t3, CSF-1R, epidermális növekedési faktor receptor (EGRF), fibroblaszf növekedési faktor (FGFk vaszkulárss endotéliáiis növekedési faktor receptor (VEGFR) és hasonlók. A gátolt klnázok másik csoportját képezik a nemreceptor tirozin klnázok, Igy src, abl és hasonlók. A találmány értelmében a gátolt klnázok harmadik csoportját képezik a szenn/treonin kinézek, így MARK, MEK, sejtprollferáciöt közvetítő ciklinfüggő kítnázok (CDK), AKT és DDK, így sejttúlélést közvetítő enzimek, és MIK, amelyek gyulladásos választ szabályoznak. Az ilyen klnázok gátlásával kezelhetők a sejftúlélésre, proíiferáciöra és migrációra kiterjedő betegségek, igy a kardiovaszkoíárls betegségek, például arterioszklerózls és újbóli érelzáródás, valamint rák, glomerulőszklerózis, íibrótikus betegségek és gyulladások, valamint általánosságban a sejtproliferáciös betegségek.
A találmány tárgyát képezik tehát sz olyan vegyületek és ezek farmakológia!tag alkalmazható sói, amelyek legalább egy tirozin kinázon keresztül legalább egy PDGF receptor toszforilezését gátolják. A PDGF receptor kináz gátlása megakadályozza az abnormális sejtnövekedést és sejtvándorlást, ezért az ilyen vegyületek felhasználhatók a sejtprollferáolós betegségek, így arterioszklerózls, újbóli érelzáródás, rák és glomerulőszklerózis megelőzésére vagy kezelésére,
A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű nitrogén tartalmú heterociklusos vegyületek, a képletben
R1 jelentése -CM, -X, -CX3, -RÍJ, -ÜGsRrt -C(Ö)R* vagy -SOsR5 általános képletű csoport, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiloxicsoporf, fenlloxlcsoport naftiloxicsoport, indöliloxícsoport vagy izökinoilnlioxicsopört,
X jelentése halogénatom, ♦ ♦
R” jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkílcsoport,
R2és R4 jelentése egymástól függetlenül -Ö-Chh: -O-CHrCH's, “O-CR2-CH-CH2, -OCHs-OCH, -G~(CHgVSÖ2-Rs, -O-CH2-CH(RS)CH2-R3 vagy -O-(CH2)n-R3 képletü csoport, jelentése -OH, -X vagy 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú n értéke 2 vagy 3,
R3 jelentése -OH, -O-CK3, -O-€H2-CH3, -NH2, -N(CH3)2! ~NH(-CH2~feni!}, -NHííenil), -CN képletü csoport vagy (a)-(t) képletü csoport, és ezek farmakológiaslag alkalmazható izcmegel sói, hidrátjai, szoiváflal és prodrug formái.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyüietek, ahol R1 jelentése cianoosoport, metílcxicsoport, etíloxlcsoport, propiloxicsoport, izoprop'ilox'icsoport, builloxícsoport, terc-bufiloxicsoport, izoamiloxlcsoport, 1-naftüoxícsoport, 2-naftiloxicsoport, 4-índoliloxícsopoíf, 5-indohloxicsoport, 5-lzokíhoilloxicsGport, ezek helyzeti izomerjei vagy homológjai, és ezek farmakológiailag alkalmazható izomerjei, sói, hidrátjai, szolvátjai és prodrug formái.
Különösen előnyösek továbbá azok az (í) általános képletü vegyüietek, ahol R2 és R4 jelentése egymástól eltérő, és az egyik jelentése meioxlcsoport, és ezek farmakológiailag alkalmazható izomerjei, sói, hidrátjai, szolvátjai és prodrug formái.
Az (I) általános képletü vegyüietek farmakológiailag alkalmazható sóira példaként említhetők a farmakológiailag alkalmazható savaddiclós sók, fémsók, ammóniumsók, szerves amin addieios sók, amínosav addiciös sók és hasonlók.
Az (I) általános képletü vegyüietek farmakológiailag alkalmazható savaddiclós sóira példaként említhetők a szervetlen savakkal képzett addieios sók, így hidroklorid, szulfát és foszfát, valamint a szerves savakkal képzett addiclós sók, így acetát, maíeáí, fumarát, tartarát, cifrát és metánszulfonáf.
A farmakológiailag alkalmazható fémsókra példaként említhetek az alkálifémsók, így nátriumsó és kálíumsó, az alkálifőldfémsók, Igy magnéziumsó és kaioiumsó, valamint az aluminiumső és cinksó·. A farmakoiögiaiiag alkalmazható ammóniumsökra példaként említhető az ammóniumső és tetrametllammónlumsö. A farmakológiai4 lag alkalmazható szerves amin addidós sókra példaként említhetők a heterociklusos smirisók, így morföllnsó és piperidinsó, A farmakológlaiiag alkalmazható aminosav addldős sókra példaként említhetők a lizinne!, gíieinnel és fenliaíaninna! képzett sók.
A találmány értelmében előnyösek az (la) vagy (fb) általános képletű vegyűletek, a képletekben
R3 jelentése cienocsoport, metíloxiosoport, etiloxicsopöft, prcpiloxicsoport, izoproplloxicsoport, buiiloxicsoport, íerc-butlloxicscport, Izoamiloxicsoport, 1-naftlloxicsoport, 2-naftiloxicsoport, 4-indölíloxicsoport, 5~índolíloxicsoport, 5-izoke noliíöxicsoport, ezek helyzeti izomerjei vagy homológjai, és ezek farmakológíailag: alkalmazható izomerjei, sói, hidrátjal· szoívátjai és prodrug formái.
A találmány értelmében előnyösek továbbá az (les vagy (Id) általános képletű vegyületek, a képletekben
R5 jelentése cíanocsoport, metiloxlcsoport, etiloxlcsoport, prcpiloxicsoport,. izoproplloxiosoport, bufiioxiesoport, íere-butiioxiesopoft izoamiloxicsoport, 1-naftíloxh csoport, 2-nafiiiöxlesoport, 4-indoliloxicsoport, 5-indoliloxicsoport, Sázokinoíiloxl· csoport, ezek helyzeti izomerjei vagy homológjai, és ezek farmakológlaiiag alkalmazható izomerjei, sói, hidrátjal, szétváljál és prodrug formál.
A találmány értelmében előnyösek továbbá az (le) vagy (if) általános képletű vegyületek, a képietekben
R1 jelentése danecsoport, metiloxlcsoport, etiloxlcsoport, propiloxicsoport, izopropiloxícsoport, butiioxlcsoport, terc-butíloxiesoporf, izoamiloxicsoport, 1-naftiloxicsoport, 2~naftilöxicsoport, 4-indoliloxiesoport, 5-indolHoxiosoport, o-izoklnoíiioxicsoport, ezek helyzeti izomegei vagy homológjai, és ezek farmakológíailsg alkalmazható izomerjei, sói, bidrátjas, szolváijai és prodrug formál.
A találmány értelmében előnyösek továbbá az (lg) vagy (Ih)· általános képletű n értéke 2 vagy 3,
R1 jelentése oianoosoport, metiloxlcsoport, etlloxlcsoport, propiloxicsoport, izopropiioxiesoport, buiiloxicsoport, terc-butlloxiosoport, izoamiloxicsoport, 1naftiloxicsoport, 2-naftiloxlesoport, 4-lndoliioxícsoport, S-Indöllloxicsoport, 5izokinoliloxicsopört, ezek helyzeti izomerjei vagy homológjai, φ»
R· jelentése -OH vagy -CN és ezek farmakolé formái.
: -O-CH3, -O-CH2~CH3, -NH2i -N(CH3)2i -NH(~CH2-fenií), -NHífend tü csoport, vagy (0)-(1), (n)-(t) képlete csoport, tallsg alkalmazható áomerjel. sót hidrátjaí, szolváfjai és prodrog
Az (I) általános képletű vegyületek farmakolégiaiiag alkalmazható sóira példaként említhetők a farmakológíailag alkalmazható savaddiclós sók, fémsók, ammóniumsók, szerves amin addiciós .sók, aminosav addioiós sók és hasonlók.
A találmány nem korlátozódik a fent felsorolt vegyüietekre, hanem kiterjed a blcíklosos vegyületek analógjaira.
A találmány értelmében különösen előnyösek a következő vegyületek: N-(4-;ndoi-5-iloxltenH)44-.[6-metoxi~7~(2-metöX:letoxi)~klna20lin-4-il)-piperazinil}-karboxamid (1)
N-(4-indol~4-iioxifenil)-(4-{6~metoxi-7-(2-metoxiefoxl)-kinazolin~4-in-plperazinil)-karboxamid (2) (4-[D”metoxi-7-(2-metoxietoxl)-kinazolin~4-il]~piperazinil}-N-(4~naftiioxifenil)-karboxamid (3) {4-{6~metoxi-7 -(2-metoxietoxi )-klnazolin-4-il)-piperazinll)-N~(4-(2-naftlloxi )-fen II )-karboxamid (4)
N-(4-(5-izokinollloxí)-fenil)~{4~(6-metoxi-7-(2-metoxíefoxi)-kinazoiln-4-ilPplperazir'íii}~' karboxamid (5) {4-(6~mefoxi-7-(2-metoxlefoxi)~kinazolin-4-in-piperazinil)-M-(4~fenoxifenil)~karl: íS) {4-T6-mefoxi-7-(2-metoxiefoxi)-kinazoiln-44l)-plperazinil}-N-(4~(metiletoxl)-fenin-karboxamid (7)
N~(4~clanofenii )~{4~(6-metoxi -7-(2-metöxietoxi Ykinazol ín-4~i ll-pi pered n i l)-karb oxa m id (3) {4-íó-metoxi~7-(2-píperidiietQxl)~kinazolin-4~iil-piperazinll}~N-r4-(metiletoxi)-fenllj-karN-(4-cianofenil)“{4-(6~metoxi-7-{2-piperidjletoxi)-kinazolln~4-il}-plperazlnil}-karpoxamld (10) {448-metoxi-743~plperidilpropoxi>kinazolln-4-iO'-plperazlnii}“H-(4-{mefiietox|)-fenllikarboxamid (11) {4-(6-metoxi-7-(3-morfoÍin-4-ilpropoxi)-kinazolln-4~ll)-piperazinll)-N-(4~(metíletoxi)-f8 nilpkarhöxamid (12)
-6N-(4-cianofenil')-{4-(6-metoxi-7~(3-morfo'kn-44lpropoxi>-kfhazoJin-44í}-piperazinii)-karPoxamld (13) {4-{6-motox;-7-(3-pirFOüdinílpropoxl)“kinazolln-4-sl1-piperazini)}-N-(4-{metnetoxi)4:enll}·· karboxamid (14)
M-{4-oianofaníl)-(4~{8-mstoxi~7-(2~i1,2,3t4-tetrazol-2-il)-etoxi)~kinazokn-4-il)-piperazinllj-karPoxamid (15)
N-(4-cianofen4H4-{6~metoxi-7~(2-(1;2,3,4-tefrazol8)-etoxí>tónazo1m-4-il]-p'íperazinil> karboxamid (16) (4-|6-fnetoxi~7-C2-{ 1,2,3,44etrazofil)-etoxi)4drfazoln-440-piperazi ni i }-N -(4-( maii íetoxi }íeniij-karboxarrad (179 {445-metoxi~7-(2~(1!2,3,4-tetra2Ol-24l)-etoxi)-kinazölln-4-il)-pipera2inil}-N-{4-(metíl· etoxi Heniij-karboxarnid (IS) (4-{7-{3-(4t4-dlduorpíperidil)-propoxi]-6-matoxikinazoiin-4-it)-pipsrazínli)-N-(4-(met!letoxi)-íenit}-karboxamid (19) {4-(6-metoxi-7-(3-piparazln4propoxí)~kinazoíin-440-piperazinil}-N-í4-(metiletoxl)-fenil}karboxamid^ (20)
H-{4-danofeníi)-(4-{6-metoxl-7~(3-(44neti!pi;peíaz!nil)=-.prq5oxi|-kinazolfn-4~ií)5)fperazb nü (-karboxamid (21)
N-(4-cíanöfenil){446-rnetoxí~7-(3~(1,4”tiazaperhidroin~4-ii)-propoxí)~kínazokn~4-ll1-plparazlniil-karboxamid (22) (4-(7-(3-(1, í-dioxo-(1,4-tíazaperhidroin-4-il))propoxí]-6-matoxikinazolln~4~fl}~piperazinil )-N~(4-oianofenil )-karboxamid (23)
H~(4-ciaRofenií)-{4-{7-etoxi-6-metoxlkinazoíin-4-li)-píperazínill-karboxamíd (24) [4-(7-e1oxí~6-metoxlkinazohn-4~i;)-piperazinil)-N-HdmatlletoxjHen:ii)~karboxam:id (25) [4-(7-etoxl-6-nietoxikinazökrí-4-it)-piperazinii]~N~(4-naftíidxifanii)-karboxarnid (26) (4~(7-etoxi-6-meíoxikínazöiin~4-il)-piperazinü}-N-(4-indoi-4~íloxifeníi)-karboxamid (27) (4~(7-etoxi~6-matoxikinazollR^-il)-piperazinit)-H-{4~fenoxifanil)-karboxani1d (23) H~(4-danofenth44-(6-metoxi~7-prop-2~enitoxtkinazotin-44h-piperazinil)-karboxamid [4-(S-meíöxi-7-prop-2-eniloxikinazolin~4-ii)-piperazinil)-N-{4~{nistilatoxi)-fanií]-karboxamid (30) í4-(6-metoxi-7-prop-2-eni1oxll4nazoHn-4-!Í)-piperazinll]~N-(4~nafliloxifen4)-karboxam;d
1314
N-<4“i'ndol-4-íilox!fen!l)-[4-(6-fnetoxi-7-prop-2-enttoxikin.azolfn-4-li>p'!perazínf:0~karfoox~ amid (32) (4”(6-metoxl-7-prop-2-eniloxikínazolin-4“ii)-piperazínil)-'N'(4-fenoxifenii)-karboxamid (33)
N~(4-cianofeni1)--(4--(6-metoxi-7~prop-2-íniloxlkinazclin4-ll)-píperazínii]~karfcoxamid (34) {4~(6~metoxi“7 -prop-2»i nil oxi klnazolin-4-il)-piperazinillH~(44 meti í etoxi)~fen ί 1 l-kar box~ amid (35) f4-(6-metoxl-7-prop~2~iníloxlkínazoiin~4-il)-pipefazinilI-N-(4-naftiloxifenil)“karboxamid (36)
Ν-(4·-ίηΡοΙ~4-ΙΙοχΐΓ©ηΙΙ)-Η-(θ“6ΐβΐοχί7-ρΓορ-2~ίπί1ο.χίΚίη8ζοΗπ~4-ίΙ)-ρ1ρβΓ8ζίηΙίρΚ3Γ5οχamid (37) (4-(6-metoxí-7-prop-2-iniloxíkinazolín4-ll)-piperazlnil]-IM44-fenoxlfani;)~karboxamid (38) (4-{6-metoxí-7-(3-(2-mstiipíperidll)-propoxí)-kinazolin-44|~plperazíníl)-N44“(me^k efoxi)-fmO|-kartx)xamid (39) (4”{δ4ηβΙοχΐ:-7-(3~(4~Γηβ<ΙΙρίρ«πόϋ)-ρΓθροχΙ}-ίΚίηδΖθ1Ιπ~4-ΐί}’Ρφ©Γ8ζίη!ΐ)~Ν-{4-(ίη«ί:ΐΙ©~ toxí)4eníl)~karboxamld (40)
N~(4~danofeníi)~(4-{6-metoxi-7-{3-(2-metiipipendil)~pFopöxi]-kínazoHn-4-il}-piperazlnli)karboxamid (41)
H-(4-danofenil)-(4-{6-metC!xb7~(3~(4~metílpipeddil)-propc!xi)-kína20lín“4-il}-piparazinil)karboxamid (42) {4-[7-(2-hidroxi-3-pípefsdilpropoxi)-6~metoxikinazolíri--4-il]-plp6razíníI}''H~r4-(metÍletoxi)'íenllj-karboxamíd (43) {447-(24Íuor-3-piperidllpropoxl)-8-metox!kinazolin-4~lil-piparaz!nil}-N-[4-(mefiietoxi)fenkRkafbcxamid (44)
H-(6-metoxi-7-{34(2-metllpropil)-szulfonii)—propöxí}~klnazolín~4-li)~piperazinii)-N-[4~ (matllatoxi)-fenil)-karboxamld (45) (4“{6-mefoxí“7-i3~(pFOp)lszuifdnil)-propoxs]~kínazoiin-4~ii)-piperazinil)-N-(4--(metíletöxí)feniij-karboxamid (46) metil-4>({4-[6~metoxi-7~(3-pifTo!idini:ipropox!)“kinazofin--4-il|-piperazinil}~ka.rboní-lamfno)-benzoál (47)
H~(4-acetilfeol)-{4-[6-Tnetoxi-7-<3-pífroííclolpropoM)4dna2oOn-4-íl|-pfp.erazin!l)~kafbox~ amid (48) “r
N-(4-brómfen?l)-(4-{6-metoxí-?43i>irrohdinsipropoxi)-kÉnaz.olin-4~tlj~p!:perazini.l}~karbox~ amid (49) {4-|6-metoxí-7-(3-pfimolídolpropoxí)-klnazoltn-4rtl]-pi3a'azin(i}-N-í[4-(trifluormetin-fe~ nill-karboxamid (50) {446-metoxi-7-(3~pírrolidinilpropoxi)-kínazolin-4~llj-píperazinÍÍ)-M-(4-metilfenih-karboxamid (51) n-44g-plperazfnii}~N-[4-(meWs2ulfon:ií)-fe(4~t6“metoxí~7-(3-plrroiídínilpropoxi)niO-karboxamid (52)
N~(44íuGrfenil)44-[8~metoxi-7~(3~pírrölidinlipropoxh~kinazoíin-4-ilj-piperazíniS}-karbox-amid (53)
4-({4-(8-metoxi~7~(3-pírralidlnílpropoxi)~kinazolin-4-ilj-piperazi:nil}-karbonilamirio)-benzoesav (541 és ezek farmakoSógíaiiag alkalmazható· izomerjei,. sói, hidrátjai, ivatjaí es proorug formái.
A találmány szerinti vegyüietek eloáitíthatók a WO 98/14431 számú Iratban (publikálva 1998. szeptember 12.) általánosan ismertetett eljárásokkal, ezért az Iratra teljes terjedelmében hivatkozunk. A kiindulási anyagok előállíthatok az idézett iratban Ismertetett eljárásokkal. A reakcióban részt nem vevő csoportok megvédésére lábasadé csoport, igy halogénatom, révldszénlánoú aíkoxicsoport, fövidszéniáncú alkilflocsoport, rövidszénláncű alkílszulfoniioxlesoport, arilszulfoniloxicsoport és hasonló csoportok alkalmazhatók, amiket a reakció után eltávolítunk. Előnyösen alkalmazható amino védőcsoportokat Ismertet például T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1981), Példaként említhető az etoxíkarbonílcsoport, terc-bufoxikarbonílcsoport, acetilcsoport és benzilcsoport. A védőcsoportok eltávolítását a szerves szintetikus kémia általánosan ismert módszereivel végezzük (például T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons Inc. (1981)).
Az ilyen eljárásokban abban az esetben, ha a meghatározott csoportok az alkalmazott reakciókörülmények között megváltoznak vagy nem alkalmasak az eljárás megvalósítására, a kívánt vegyület előállítható védőcsoportok bevitelére és eltávolítására alkalmas módszerek alkalmazásával, amit a szerves kémia általánosan ismert eljárásaival végzünk (például T.W. Greene: Protective Groups ín Organic Synthesis, John Wiley and Sons Inc. (1981)). A szubsztituensként jelenlévő funkciós csoportok átalakítása megvalósítható ismert módszerekkel (például R.C. Larock: Comprehen> <
·· s síve örganic Transformations (1989)), és így egyes (1). általános képletű vegyületek intermedierként alkalmazhatok további szintézissel új (I) általános képletű származékok előállítására.
Az eljárásban alkalmazott intermedierek és végtermékek izolálhatok és tisztíthatok, amit a szerves szintetikus kémia általánosan Ismert módszereivel végzünk. Példaként említhető' a semlegesítés, szűrés, exirahálás, mosás, szárítás, bepárlás, átkristáíyositás és kromatografálás, Az intermedierek a következő reakciókban adott esetben tisztítás nélkül felhasználhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes esetekben taotomer formákban fordulhatnak elő, és a találmány kiterjed az összes lehetséges izomerre, így fautomerre és ezek elegyelre. Kírális szénatomok jelenléte esetében: különböző enantlomerek fordulhatnak elő, ahol a találmány kiterjed az összes lehetséges enantlomerre, és ezek elválasztására szolgáló eljárásokra.
Az (I) általános képletű vegyületek sóinak előállítása során a kívánt só formájában kapott végtermék önmagában tisztítható. A szabad formában előállított (1) általános képletű vegyületet a só előállításához megfelelő szerves oldószerben oldjuk vagy szuszpendáijuk, és hozzáadjuk a só kialakításához szükséges savat vagy bázist.
A találmány szerinti vegyületek előállítására előnyös példaként említhetők az 1. és II. reakclóváziatokban bemutatott eljárások, A I, reakoóvázlat szerint terc-butil-4í8-metoxi-7-(ferMlmetexi)-kinazolín-4~ilj-plperazin~karboxiiátot állítunk elő, amely intermedierként alkalmazható különböző (I) általános képletű vegyületek előállítására (az eljárás bicíklusos helyzeti izomerek előállítására adaptálható). Az eljárás során vaníllnsavat benzilezünk, majd füstölgő salétromsavval mintegy 100 °C hőmérsékleten nífráljuk. A nitroesoportot megfelelő redukálószerrel, így önkteriddai vagy hasonló reagenssel redukáljuk, majd bázissal, így formamlddal megemelt hőmérsékleten, előnyösen 100-200 °C hőmérsékleten kinazollnonná ciklízáljuk. Ebből 4~klörkinazoiint állítunk elő halogénezőszer, így tíonilklodd, oxalílkíorid vagy foszforoxikioríd alkalmazásával oldószer, például tóból vagy szénteiraklorid jelenlétében. A 4-klórkinazollnt B'oc-piperazihnal kezeljük megfelelő oldószerben, így izopropanoibarx acete-nítniben vagy fetrahidrofuránban szobahőmérséklet és reflex hőmérséklet között 1-6 órán keresztül bázis, így trietilamin vagy pirléln jelenlétében. így a kívánt intermediert kapjuk.
A il. reakcióvázlat különböző szubsztituált karbamid intermedierek előállítását mutatja a I reakcióvázlat szerint vagy más eljárással előállított intermedierből. A 1.
tt * «
reakcíóvázlal intermedierjét (vagy ennek bíclklusos helyzeti ízome-rjét) hidrogénező körülmények között debenzílezzük, majd különböző szubszfltuált alkllhalogenldekkel alkilezzük. A Boc védőcsoportot írifiuorecetsavwai eltávolítjuk, majd különböző izocianát-származékokkal kialakítjuk a kívánt karbamid-vegyületet. Ha az alkalmazott izocíanái kereskedelmi forgalomban nem szerezhető be, akkor a piperazln intermedier foszgénnel kezelve karbamoilkloríd intermedierré alakítható, amit különböző szubsztitüált aniün-szarmazékokkal kezelünk.. A piperazln intermedier ezenkívül pnifrofeníl-klortormlátfal nitrofenilkarbamát Intermedierré alakítható, ami különböző anilln-származékokkal a kívánt karbamld-származékká alakítható. Ha a karbamidvegyölet terminális amlnocsoportot (amelyen egy vagy két hidrogénatom különböző szubsztituensekkei helyettesíthető) tartalmaz, akkor a vegyüiet terminális -NH~fenllR1 csoportot tartalmazó karbamid vegyüiet előállítására alkalmazható. Alternatív módon. a fenil csoporton különböző R* csoportokat tartalmazó vegyületek előállítására a kapcsolás után a fenilcsoport para-helyzetében könnyen lecserélhető lehasadó csoportot az (1) általános képlet értelmezésében megadott kívánt R1 csoportra cseréljük.
Az igényeit vegyületekre ismertetett fenti eljárások a találmány szerinti megoldás előnyös megvalósítási módját jelentik. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a megadott reakcíövázlatok és a találmány szerinti vegyületek szerkezete alapján további eljárások és módosítások lehetségesek. Az ilyen típusú eljárások az oltalmi körhöz tartoznak.
Az (!) általános képletü vegyületek és ezek farmakoioglailag alkalmazható sói előfordulhatnak vízzel alkotott adduktum (hidrát) vagy kölönbözö oldószerekkel alkotott adduktum formájában, amelyek szintén az oltalmi körhöz tartoznak.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa tarc-Butíl-é-fe-metoxI-ZAS-pIperidilefoxh-kinazolin-é-Hj-pIperazlnkarboxIlátot ((55) képlet) állítunk elő a I. és II. reakcióvázlatban bemutatott eljárással az alábbi módon:
A lépés: 25 g (149 mmól) vanilinsav 300 mi DMF oldószerben felvett oldatához 102,7 g (744 mmöl) K2CO3 és 44,2 g (372 mmól) BnRr reagenst adagolunk, és a kapott szüszpenzíöt egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakoióelegyet ezután leszűrjük, etilaeetáttal hígítjuk, és az oldatot sőoidattal mossuk, szárítjuk
- 11 és bepároljuk. Szillkagélen kromatográfiásan tisztítva 55 g (96 %) intermedier vegyületet kapunk, MS(ES) 349 (M*Hf.
B lépés: 20 g (57,4 mmól) A lépés szerinti benzitezett termék 100 ml CH2CÍ2 oldószerben felvett oldatához -10 °C hőmérsékleten lassan 100 ml ecetsavat adagolunk. A hideg oldathoz lassan 25,8 mi (574,4 mmól} koncentrált salétromsavat adagolunk, szobahőmérsékletre melegítjük, majd egy éjszakán keresztül 100 cC hőmérsékleten refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, etílaeetáttal extraháljuk, majd só-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 21,8 g (98,5 %) intermedier vegyüietet kapunk sárga szilárd anyag formájában. MS (ES) 416 ílvHNa}.
€ lépés: 10,9 g (27,7 mmól) 8 lépés szerinti nitro-vegyület 100 ml etllaoetátban felvett oldatához 18,7 g (83,1 mmól) SnC'fe x H2O reagenst adagolunk, és egy éjszakán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, Celítrétegen szűrjük, és a szürletet 10 % nátríumhidrogénkarbönát oldattal mossuk, majd etílaeetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. így 9,5 g (95 %) intermedier amlno-vegyüietef kapunk barna szilárd anyag formájában. M-S (ES) 364 (M+H).
D lépés: 3 g (8,3 mmól) C lépés szerinti: ambo-vegyület 20 ml fermamidban felvett oldatához 781 mg (12,4 mmőij ammóníumformiátot adagolunk, és 4 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A kiindulási anyag fogyását HPLC eljárással követjük. A reakcióelegyet ezután: lehűtjük, vízre öntjük, és a kapott krémes csapadékot szűrjük. így 1,9 g (81 %) ciklízáií 7toenziíoxí~6-mefoxí-4-kinazoHnont kapunk. MS (ES) 283 (M-i-H).
E lépés: 1 g (3,5 mmól) D lépés szerinti 7-henzilox;~6-metoxí~4-kinazoíin:on, 5 ml tlonllklond és 5 csepp DMF elegyét 4 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a iionílkiond feleslegét eltávolítjuk. A maradékot toluoilal azeotrop módon tisztítva 652 mg (62 %-) 4~kíór-6~metöxi-7~benzi!oxikinazolínt kapunk sárga szilárd anyag formájában, MS (ES) 301 (WH).
F lépés: 1,8 g (6 mmól) 4-kiór-6~metoxí-7-benzlloxikinazolín 20 ml THE oldószerben felvett oldatához 2,2 g (12 mmól) Boc-píperazin, majd 4,2 ml (24 mmól) ÖIEÁ reagenst adagolunk, és egy éjszakán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a maradékot vízben: oldjuk, és etílaeetáttal: extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 2,2 g (85 %) terc~bufíl~4~[S-metoxi~ ► ♦ « ♦ * ♦♦ * <φ *Χ φφ* ♦ β
127~f©nilmetoxí)-XinazGOn-4~iO-p'iperazí-n-katooxílátoi kapunk fehér szilárd anyag formájában, MS (ES) 451 (M-rH).
G lépés; 500 mg (1,1 mmói) F lépés szerinti benziloxi-származék 5 ml etanolban felvett oldatához 50 mg Fd(OH)^C katalizátort adunk, és Parr-berendezésben egy éjszakén keresztül 3,45 x l ö' Pa (50 psi) hidrogénnyomáson hidrogénezzük A reak~ eiőeiegyet ezótán Ceilt-rétegen szűrjük, ©fenollal mossuk,, és az oldószert eltávolítjuk, így 400 mg (98 %) debenzilezett intermediert kapunk, MS (ES) 361
H lépés: 1,8 g (5 mmói) terc-butll-4-(7-hidroxi-6-metöxiklnazolin~4-ll)-piperazinkarboxüáf TG ml DMF oldószerben felvett oldatához 3,3 g (W mmói) CssCÖs és 1,8 mt (10 mmói) 1-kióretiitozilát reagenst adagolunk, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a maradékot RPHPLC eljárással tisztítjuk, Igy 850 mg (40 %). terc~butll-4-(5-metoxl-7~(2-klóretoxi)klnazoiin-4-il]-piperazin~karboxilátot kapunk, MS- (ES) 423 (fVP-H).
I lépés: 450 mg (1,2 mmói) H lépés szerinti vegyület 10 ml DMF oldószerben felvett oldatához 1,2 ml (12 mmói) pipendint adagolunk, és egv éjszakán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a maradékot RPHPLC eljárással tisztítjuk, Igy 310 mg (55 %) terc~butil-4~(6-metoxl-7~(2-piperidilefoxi)~kinezoiin-4-il]-piperazin-karboxilátof kapunk, MS (ES) 472 (M+H).
2. példa
H~(4-ClanofeníO-{4~(8-matoxi~7-i(2-piperidlletoxi)-kinazohn~4-Íij-plperazinil}-karboxamidot ((10) képlet) állítunk elő az. 1. példa szerinti Intermedierből a II. reakcióvázlat szerint.
111 mg (0,3 mmói) terc-butll-4~(6-metoxi-7~(2-pipendiletoxi)-kinazoiin-4-H)plperazin-karboxilát (1. példa I lépés) 1 ml 4n koncentrációjú, dioxánban felvett hldrogénklondhan felvett elegyét 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a maradékot pentánnal azeotrop módon tisztítjuk. Igy eltávolítjuk a Boc védőesoportot, A maradékot 2 ml DMF oldószerben felvesszük, 75 mg (0,45 mmói) 4~cianofenil~izoclanátoí adagolunk hozzá, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk és a maradékot RP-HPLC eljárással tisztítjuk, így 89 mg (59 %) H-(4~cianofenli)-(4-{6-metoxi-7~ (2-p!pehdlletoxi;-klnazolÍn-4-ill-piperazlnll}-karboxamldot kapunk fehér szilárd anyag formájában, MS (ES) 516 (IVH-H).
13V* ·τ
3-4. példa
N-(4-CíanofenlÍ)~(4-[6-metoxi-7-(2-(metoxí)-etoxi)-kinazolin-4-ll)-plperazlnll}~ kárboxamidot ((8) képlet) álltok elő az 1 és 2. példában leírt módon azzal az eltéréssel· hogy 1-brómettimetiiétert alkalmazunk alkilezöszerként az 1-klóretíltozilét helyett. Igy cím szerinti vegyüietet kapunk az 1. és 2. példában leírttal összehasonlítható kitermelésben.
A találmány szerinti vegyületek farmakológlai hatékonyságát a következő biológiai példák igazolják.
1. biológia; példa
Vérfemezke eredetű nö
A HR5 sejtvonát egy CHÖ sejtekből származó seitvonal, amely géntechnológiai beavatkozás következtében túlzott mékíökben expresszálja a humán O-PDGFR faktort A seitvonal az ATCC gyűjteményből beszerezhető. A S-PDGFR expressziójának szintié a HR5 sejtekben kereken 5 x 1Ö4 receptor/selt. A találmány szenntí foszforiiezési vizsgálathoz HR5 sejteket összefolyásig 96-méröhelyes mikrotítráló lemezeken növesztünk standard szővettenyésztésí körülmények között, majd 18 órán keresztül szérummentes körülmények között. A nyugalmi állapotban lévő sejteket 37 °C hőmérsékleten Inkuteáijuk vizsgált hatóanyag nélkül vagy növekvő koncentrációjú vizsgált hatóanyaggal (0,01-30 pmóí/l) 30 percen keresztül, majd 8 nmól/i PDGF BB komponenst adunk hozzá, és 10 percen keresztül reagálfatjuk. A sejteket ezután 100 mmól/l Trisz (pH ~ 7,5), 750 mmóf/í NaCI, 0,5 % Triton X-100, W mmól/l náthumpsrofoszfát, 50 mmól/l NaF, 10 p.g/ml aprotinin, 1.0 pg/ml leupepfín, 1 mmól/l feniimetil-szolíönfifluorid és 1 mmól/l nátriumvanadát elegyben roncsoljuk, és a lizátumot 5 percen keresztül 15.000 g értéken centrifugáljuk. A tisztított llzálumot egy második mikrotitráió lemezre visszük, amelyben a mérőhelyeket előzetesen egyenként 500 no 185811 antl-S-PDGFR mAb antitesttel vontuk be. A lemezeket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten inkufeáljuk, majd háromszor kötőpufferrel (0,3 % zselatin, 25 mmól/l Hepes [pH - 7,5), 10 mmól/l NaCI, 0,01 % Tween-20) mossuk. Ezután 250 ng/ml nyúl pollklonális antlíoszfotirozin antitestet (Transduction Laboratory) adunk hozzá, és a lemezeket 80 percen keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A lemezeket háromszor kötőpufferrel mossuk, és 1 ug/mí tormaφ φ
.. 14 * Φ * φ«Φ peroxtdázzal konjugált anti-nyúl antitesttel (Boehhnger Mannheim) 80 percen keresztül 37 *C hőmérsékleten inkubáíjuk. A mérőhelyeket mossuk, majd ABTS (Sígma) reagenst adunk hozzá, és a szubsztrátum képződés sebességét 650 nm hullámhosszon ménük, A mérési eredményeket ICso érték (a PÖGF receptor foszforílezés 50 %-os gátlásához szükséges koncentráció} formájában felezzük ki találmány szerinti vegyülettel nem kezelt kontroll sejtekhez viszonyítva.
Egyes találmány szerinti vegyületek HR5 vizsgálatban kapott ICso értékét az. 1. táblázatban adjuk meg .
(2I MG63 foszfohlezésl vizsgálat
Az MG63 sejtvonal egy humán oszteoszarkóma tumor sejtvonal.. amely beszerezhető az ATCC gyűjteményből. A vizsgálatban az endogén 8-PDGFR foszforilezést vizsgáljuk az MG83 sejtekben. A vizsgálat körülményei azonosak a HR5 sejtek vizsgálatánál Ismertetett körülményekkel azzal az eltéréssel, hogy a PDGF-BB stimuiálást 45 % humán plazma jelenlétében vagy távoliétében végezzük. A vizsgálati eredményeket ICso. érték (a POGF receptor foszforílezés 50 %-os gátlásához szükséges koncentráció) formájában fejezzük ki találmány szerinti vegyülettel nem kezelt kontroll sejtekhez viszonyítva.
Egyes találmány szerinti vegyületek ICso értékét az MG63 vizsgálatban az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Hatóanyag , MGS3 w/humán plazma j ICga (pmól/l)
HR5
ICss (pmól/l)
2. példa I. példa
0,080 λ JÓL·
Π 7ΛΑ U, í W
1,5
2, biológiai példa
Növekedés gátlása slmaizomsejteknél A vizsgálathoz sertés aortából ér slmaizomsejteket izolálunk. A sejteket 96mérőhelyes lemezre (8ÖÖ8 seji/mérohely} visszük, és 4 napon keresztül 10 % magzati boguszéfummal (FBS, Hyclone) kiegészített Dulbecco-féle módosított Eagieközegben (DMEM, Nlssui Pharmaceutica! Co., Ltd.) tenyésztjük. A sejteket ezután 3 napon keresztül 0,1 % FBS kiegészítésű DMEM közegben tenyésztjük és a sejtnövekedés stacionárius fázisában szinkronizáljuk.
» X **r
Minden mérőhelyhez 0,1 % FBS kiegészítésű DMEM közeget adunk, és különböző koncentrációban^ vizsgálati mintát adunk hozzá., majd a sejtnövekedést PDGF-BB (Sigma, végső koncentráció 20 ng/ml) hozzáadásával kiváltjuk. A sejteket 3 napon keresztül tenyésztjük, majd a sejtnövekedést XTT módszerrel (J. Immunoi. Methods, 142, 257-265 (1991)} mérjük sejtnövekedésmérö készlet (Boehringer Mannheim) alkalmazásával, és a növekedés mértékét az alábbi eqvenlettel számoljuk:
Sejtnövekedés mértéke - 1ÖÖ x {1~{M«PÖ)/(P1GÖ~PGB ahol P100 az XTT reagens abszorpciója PDGF-BB stimulálás esetén, PO az XTT reagens abszorpciója PDGF-BB stimulálás nélkül, M az XTT reagens abszorpciója a minta hozzáadása után PDGF-BB stimulálás esetén.
A mérési eredményeket ICso érték (a sejtnövekedés 50 %-os gátlásához szűkséges koncentráció) ki.
3» biológiai példa
Érbeíhártya hipertrófía gátlásának vizsgálata
Him SD patkányokat (testtömeg: 375-445 g, Charles Rlver, goidén standard) 50 mg/kg l.p, nátriumpentobarbítállal elaltatunk, az állatok nyakán középső bemetszést végzünk, és a bal külső nyald verőéibe hátrafelé egy ballonos katétert (2F, Edwards Laboratories) vezetünk. A kezelést hétszer megismételjük, majd a katétert lehúzzuk, és a bal külső nyéki verőeret ligáljuk, és a sebet bevarrjuk. A vizsgált hatóanyagot 0,5 % Tween 86 komponenst tartalmazó vizes nátrlumkiorld oldatban szuszpenóáijok 20 mg/ml koncentrációban az Intrspsnfoneáhs adagoláshoz, és Ö,5 % metilceliuioz 400 oldatban szuszpendáljuk 6 mg/ml koncentrációban az orális adagoláshoz. A szuszpenziót naponta egyszer adagoljuk infrapentoneáiis adagolással, és egyszer vagy kétszer adagoljuk orális adagolással 15 napon keresztül a ballonos beavatkozást megelőző naptól kezdve. 14 nappal a ballonos beavatkozás után az állatok megöljük, és a bal nyaki veröeret eltávolítjuk. A szöveteket formaiinban fixáljuk, paraffinnal lefedjük, felszeleteljük, és Elastioa Wangeeson festékkel színezzük. Az érszövetek (érbelhártya és középső réteg) keresztmetszetének területet leképezése® analizátorral (Luzex F, NíRECO) mérjük, és az érbeihártya/kozépső réteg területi arányt tekintjük az érbelhártya bipertrcfiája mértékének.
A kapott eredményekből látható, hogy az érbelhártya hl portréé ája szignifikánsan gátolható a találmány szerinti vegyületek adagolásával.
- 16 4. biológiai példa
Patkány adjuváns izületi gyulladás modsO vizsgálata
Elhalt mikobaklénum sejteket (Difco Laboratories Inc.) achát mozsárban eidörzselünk, és folyékony paraffinban szuszpendálunk 6,6 mg/ml végső koncentrációban Ezután nagynyomású gézzel sterilizáljuk. 100 ml szuszpenziót 8 hetes nőstény Lewis patkányok (Charles River, Japán) jobba hátsó talpába fecskendezünk szubkután injekció formájában (csoportonként 6 állat) adjuváns izületi gyulladás kiváltása érdekében. A vizsgált hatóanyagot 0,5 % metilcellulóz oldatban szuszpenáljuk 3 mg/ml végsó koncentrációban, és az izületi gyulladás kiváltása előtt elkezdve orálisan 100 ml/100 g testtömeg mennyiségben adagoljuk naponta egyszer és hetente 5 napon keresztül. A kontroli csoportnak 0,6 % metilcellulóz oldatot adagolunk, A normál csoportnál adjuváns kezelést vagy vizsgált hatóanyagot nem alkalmazunk. A vizsgáit hatóanyag adagolását az adjuváns kezelés után 18 napon keresztül végezzük. A 17. napon a perifériás vérben megszámoljuk a leukociták számát, és a 18. napon boncolás után a teljes vért összegyűjtjük.
Folyamatosan mérjük és értékeljük a testtömeg változását, a hátsó lábban kialakult ödéma változását, a lép és csecsemömingy tömegét, a leukociták számát a perifériás vérben, a hidroxlprolin mennyiséget a vizeletben, a glükózaminogllkán mennyiségét a vizeletben, az SH koncentrációt a szérumban, a nitrogénmonoxid koncentrációját a szérumban, és a mükoprotein koncentrációját a szérumban. A két hátsó láb térfogatát patkány hátsó láb ödémamérő eszközzel (TK-161, Unicom) mérjük. A leukociták számát a perifériás vérben automata többcsatornás vérsejtszámlálóvsl (Sysmex K-2Ü00, Tea lyo öenshi Co.; Ltd.) számoljuk. A hidroxlprolin tartalmat a vizeletben ikeda és munkatársai: Annust Report of Tokyo Metropolitan Research Laboratories P.H., 36, 277 (1985) szerint, és a glűkózamlnogllkán tartalmat Morlyama és munkatársai; Hinyo Kiyo, 40, 565 (1994) és Kiompmakers és munkatársai: Analytical Bloohemlstry, 153, 80 (1986) szerint mérjük. Az SH koncentrációt a szérumban M i e sel és munkatársai:
matton, 17, 595 (19931 szerint és nitrogénmonoxid koncentrációt Tracey és munkatársai: Journal of Rharmacology & íl Therapeutics, 272, W11 (1995) szerint mérjük. Ά mükoprotein koncentfáeiöját Aspro GR Kit késztet (ötsuka Pharmaceutioal Co., Ltd.) alkalmazásával mérjük. Az egyes paraméterek százalékos gátlását az alábbi egyenlettel számoljuk: Gátlás (%} ~ {(Kontroll csoport - Hatóanyaggal kezelt csoport) / (Kontrolt csoport - Normál csoport)} x 106,
- 17 A mérési eredményekből következik, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják az adjuváns izületi- gyulladás- kialakulását.
ezangiáfís olomemlonefrifisz modell vizsgálata
Hím Wister-Kyoto patkányoknak (Charles River, Japán, 160 g, 6 állat csoportonként) antl-patkány Thy-11 monokionális antitest OX-7 hatóanyagot (Sedaren) adagolunk 1,0 mg/kg dózisban intravénás úton a farokvénába. A vizsgált hatóanyagot 0,5 % metílcehuióz oldatban szuszpendáljuk, é-s a szuszpenziót 7 napon keresztül naponta kétszer adagoljuk az OX-7 adagolásét megelőző naptól kezdődően, 7 nappal az OX-7 adagolása után, amikor a mezangiáíis sejtnövekedés és az extracelluiáris mátrixé ipertróíia határozottan észlelhető, a patkányok bal veséjét eltávolítjuk,. 6 órán keresztül 20 % pufféról! formaimban fixáljuk, parafinnai lefedjük, és felszeleteljük, A kapott szeleteken immunszövet megfestést végzünk a proliferatív sejtek intranukleárís antigénjével szemben kifejlesztett -P-C-10- antitest ÍDAKÖ) alkalmazásával, Metílzöld színezék, és a szín ^fejlesztéséhez diaminobenzldln alkalmazásával összehasonlító megfestést végzünk, -és a paraffinmetszeteket lezárjuk. A vesemetszetben megfigyeljük a giomeruluszok felét, és meghatározzuk az egy gíemeruluszban jelenlévő, és a proliferatív sejtek intranukleárís antigénjére pozitív sejtek számát. A szignifikáns eltérést Wilooxon teszt segítségévei határozzuk meg.
A mérési^ eredményekből következik, hogy a találmány szerinti vegyületek csökkentik a mezangiáíis: proliferatlv glomerulonefrifisz hatékonyságát.
Az (I) általános képletö vegyületek és ezek farmakoiógiailag alkalmazható sói adagolhatok önmagukban vagy humán és állat betegeknél alkalmazható gyógyszerkészítmény formájában.
Az adagolást előnyösen a kezelés szempontjából leghatékonyabb módon végezzük, Az adagolás végezhető például orálisan vagy intrarekiélísao, infraorállsen, szubkután, inlramuszkulárisan vagy intravénásán.
Az adagolási formákra példaként említhető a kapszula, tabletta, granulátum, por, szirup, emulzió, szuppozltőhum és injekció.
Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmény, így emulzió és szirup előállítható viz, cukor, így szacharóz, szóróitól és fruktóz, glikol, így polletiléngíikol és propilénglikol, olaj, így szezámolaj, olívaolaj és szójaolaj, tartósítószer, így benzoát, izesítőanyag, így eperíz vagy borsmenta alkalmazásával.
- 1:8A kapszula, tabletta, por és granulátum előállítható hordozóanyag, így iaktöz, glükóz, szacharóz és manóitól, szétesést elősegítő szer, így keményítő és náífiumaiginát, csúsztatószer, így magnézlumsztearáí és talkum, kötőanyag, így polívíniiaikohoi, hldroxipropiicelíuiéz és zselatin, felületaktív anyag, így zsírsavészter, plasztiíikátor, így glicerin és hasonló komponensek alkalmazásával;
A nem-orális- adagolásra szánt készítmény előnyösen sterilizált vizes készítmény, amely a hatóanyagot a kezelt beteg vére vonatkozáséban ízotöniás formában tartalmazza. Az Injekció előállítható például hordozóként sóoldat, glükózoldat vagy ezek elegye alkalmazásával
Topíkáíis adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hatóanyagot egy vagy több oldószerben vagy topíkáíis adagolásra alkalmas alakban- oldjuk vagy szuszpendáljuk. Ennek során oldószerként alkalmazható például ásványi olaj, petróleum vagy poh hídroxí alkohol.
Intesztinálís adagolásra alkalmas készítmény előállításához a szokásos hordozóanyagot, így kakaőzsírt, hidrogénezett zsírt vagy hidrogénezett zsírsavat alkalmazunk, és a készítményt szuppozitóríum formájában- kiszereljük
A nem-orális adagolásra alkalmas készítményben további adalékanyagként alkalmazhatók gíikolok, olajok, ízesítőanyagok, tartósítószerek, igy antíoxidánsok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, csúsztatószerek, felületaktív anyagok és plaszfifikátorok, amelyek alkalmazhatók az orális készítmény előállítására Is.
Az (í) általános képletü vegyületek és ezek farmaköíógísiíag alkalmazható sói hatékony dózisa és adagolási előírása függ az adagolás módjától, a kezeit beteg korától és testtömegétől, valamint a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától, Az (I) általános képletü vegyületek és ezek farmakoiogíailag alkalmazható sói dózisa általában 0,01-1000 mg, előnyösen 5-500: mg naponta, amit egy vagy több részletben adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek kinéz inhibitorként alkalmazhatok emlősök klnázfüggő betegségei, előnyösen a tírozín kinázzal összefüggő betegségei kezelésére. Előnyösen alkalmazhatók a 10 nmói/l és 10 pmól/l közötti, különösen előnyösen 10 nmól/l és 1 pmól/l közötti, elsősorban a legfeljebb 1 u.mól/i ICső értéket mutató vegyületek,
A találmány szerinti vegyületek közül könnyen kiválaszthatók azok a vegyületek, amelyek specifikus gáílóhaíást gyakorolnak a protelnklnázok három típusának valamelyikére (például a tirezint foszforiiezö kioázra, a tirozlní és treonlnt foszforiiezö
- 19kínázra vagy a treonint foszforilező kinázra), A tirozin kináz függő betegségek közé tartoznak az olyan hlperprolifaratív hiánybetegségek, amiket az abnormális tirozin kináz aktivitás vált ki vagy fart fenn. Az ilyen betegségekre példaként említhető a pszoriázls, puimonáns fibrózis, gfomerulonetritlsz, rák, áleroszkierózis és anti-anglopoiézis (például tumoros növekedés és diabetikus· retinopátia). Jelenleg nem rendelkezünk kielégítő ismeretekkel a klnázok többi csoportja és meghatározott betegségek közötti összefüggésről. A specifikus PTK inhibitor hatással rendelkező vegyületek azonban a kezelésben előnyösen alkalmazhatók. Ugyanilyen módon felismerhető a klnázok többi típusai, A PTK Inhibitor hatású kverceiin, .geníszteín és és staurosporin a tirozin kinéz mellett más típusú protein kinázokai is gátolnak. A specifikusság hiánya miatt azonban a citotoxidtás nagy. Ezért a szelektivitás hiánya miatt nem-kívánt mellékhatásokat okozd PTK inhibitor (vagy más típusú kináz inhibitora) a citotoxícitás mérésére alkalmas szokásos vizsgálattal azonosítható.
A fenti ismertetés alapján a területen jártas szakember képes a találmány megvalósítására. A megadott példák nem korlátozó jellegűek és a területen jártas szakember képes további módosítások és változatok megvalósítására anélkül, hogy eltérne a találmány lényegétől. Az ilyen módosítások és változtatások ezért az oltalmi körhöz tartoznak.
A találmány szerinti megoldást meghatározott részletességgel Ismertettük a bemutatás kedvéért, de a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy további módosítások és ekvivalensek valósíthatók meg a találmány lényegétől való eltérés nélkül. A leírásban és a példákban megadott feltárás egyes előnyös megvalósítási módok részletes ismertetése. Az idézett iratok, publikációk és más dokumentumok a hivatkozás alapján a feltárás részét képezik.
* * ♦.<·* ♦ ·.·’'
-20Szabadalmi igénypontok

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1, (lg) általános képletű vagy (lh) általános képletű vegyületek, a képletben n értéke 2 vagy 3,
    R1 jelentése cianocsoport, metiloxicsoport, etíloxicsoport, propiloxicsoport, ízopropiloxiesoport, batiloxiosopört, terc-betiloxicsoport, izoamíloxicsoport 1-naföloxicsoport, 2-naÍiloxicsöport, 4-indoliioxíosoport, S-indölifoxícsoport, 5-ízokinofitoxicsoport,
    R3 jelentése -OH, ~O~CH3, -Ö~OH2-CH3, -MH2) -N(CH3}2, ~NR{~CH2~fenií)( -NH(íeníí) vagy -CM képletű csoport, vagy (a)~ (t) képletű csoport, és ezek farmakelógiailag alkalmazható sói, Moráljai és szolvátjai.
  2. 2. .Az 1. igénypont szerinti vegyületek szőkébb korét képező következő vegyületek:
    N~{44ndol~5-lloxiíenílH4~(6~metoxÍ-7~(2-meioxiefox})~kinazQlin-44l]~piperazinil}-kar~ boxamld (1)
    M~(4~indoi-4-iloxífenit}-{4-|6»metoxi-7-(2~metoxietoxr)-kinazonn-4-ilj-piperaziníl}-kar“ boxamld (2) {4-(8-metoxí-7~(2-metoxietoxi)-kinazolín-4-il]-piperazínil}-M-(4-naftíloxifeníl)-karboxamid (3) {4-(6-metoxi-7-(2-metoxiefoxi)-kínazolin~4dl]-pipeíaziníl}~IM-(4~(2-naftiloxi)-fenll)~karboxamld (4)
    M-(4~(5-izokinohlöxl)”fenflHF~{8-metoxi-7~(2-metoxíetoxt)-kinazoiin~4-il]-piperazinil}“ karhoxamiö (5) {4-{6~metoxl-7-(2-metoxiefoxi)~kínazolin-4-ii]-piperazinil}-IM~[4-(metiletoxi)-fenil]-karboxamld (7)
    N-(4-danofenÍI)-{4-j6~metoxi-7“(2-metoxietoxi)-kinazolin-4-il}”piperazinií}-karboxamid (8) {4-[6-metoxi~7»(2-pipehdiletoxÍ)-kinazolin-4~iO-piperazinil}~M-{4~(metiletoxí)“fenil]“karboxamld (9)
    M~(4-cianofénll)-{4-(6-metoxl-7-(2-plpendíletoxi)-kínazolin~4-il]~piperazmil}-karbaxamid (10) {4~(6~metoxi~7~(3~pipeddiÍpropoxi)~kÍnazolín~4-ilj-piperazinil)-M-(4-(metÍletoxí)~feniÍ]karböxamíd (11) {4~[8-metoxi“7-(3-mortolín~4-ilpropoxi)~kínazolin-4-llj-piperazínil)-N-[4-(metiletoxi)-tenil]~ karhoxamid (12)
    -21 N-(4~cianofenií)44-[8“metoxl-7~(3-morfolin~44Ipropoxí)~kinazolín~4-iO-piperaziníl}“kar~ boxamid (13) {4-[6-rnetoxk7~(3~plrmödoípmpoxí)-kÍnazohn-440-píperazínH}~N44-(metííetox!>-feníí]karboxamid (14)
    N44-oianofenii)~{4-[8~metoxi-7“(2-(1,2,3,4“tetrazol-2“il)“etoxi>-klnazöhn-4~llj-plperazinil}karboxamid (15)
    N-(4~cianofenil)44~(6-metoxi~7~(2-(1,2,3,4“tetrazQlíl)~etoxi)~klnazolin“44l]-piperazinil}karboxamid (16) {446-rnetoxí-7-(2“(1,253,4~tetezölfi)-etoxí)~kínazölÍn>-4-H]-pjperaz!níi}-N~[4-(metfletoxi)“ fertilj-karboxamíd (17) {4-(6-metöxí-7~(2-(1 !2,3!4-tefrazol-2-il>-eto>í0~^n^olín-4-iQ-pÍperazinH}-N-[4-(metiletoxí)feniíj-kartsoxamtd (18) (4-(7-(3-(4,4-diftuorpipertdil)~propoxi]-0-mefoxíkinazolin~4-íl}-piperazini1)-N44-(metiletoxlbfeníll-karboxamid (19) {4-[6-metoxí-7-(3~piperaztnilproipoxi)-kinazolin-4~í|-piperazinil}-N~[4-(mefiletoxí)-fenil}karboxamid (20)
    N-(4-cianofeníl)-(4~{6“metoxi-743-(4~metilpiperazinil)~propoxil-klnazoHn~4-il)-piperazíníi)~ karboxamid (21)
    N~(4-cianofenil)-{448~metoxi-7-(341,4~tiazaperhídroin-4~il)~propoxí)-kir5azolln-4~in~piperaziniQ-karboxamid (22) (4-(7-(3-(1 ,1-dioxO“(1,4~tiazaperhídroin-4-il))~propoxi]~6-metoxikinazolin-4~il)“piperazinil)~ N-(4~cIanofenil)-karboxamíd (23) (4-{8~metoxi-7-(3-(2~metiipipenóil)-propöxi^kinazolin-4~íl}-piperazinil)-N-[4-(metiletoxÍ)fenlíj-karboxamid (39) (446-metoxí~7-{3~(4-metilpiperidíi)~propoxíj~kinazolin-4-ll}-piperazínil)-IM44-(metíletoxi)~ fenil}-karboxamíd (40)
    N-(4-cianofenil)~(4-{6-metoxí-7”[3“(2»metifpipendii)-propoxi}-kinazonn-44l}-piperazinil)karboxamid (41)
    N~(4-cíanoténil)-(4-{6~metoxi-7“(3»(4~metilpipertdil)»propoxí]-kinazolín-4-il)-píperazíníí)~ karboxamid (42) ás ezek farmakolőgiaiíag alkalmazható sói. hldrátjai és szolvátjah
  3. 3. Gyógyszerkészítmény, amely hatékony mennyiségben 1. vagy 2. igénypont szerinti nitrogén tartalmú heterociklusos vegyületet vagy ennek farmakoiogíaííag alkalmazható sóját tartalmazza gyógyszerészeti higitóanyag vagy hordozóanyag mellett.
    224, Az 1, vagy 2, igénypont szerinti vegyületek alkalmazása PDGF receptor foszforllezésének gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  4. 5- Az 1, vagy 2. Igénypont szerinti vegyületek alkalmazása abnormális sejtnövekedés és sejtvándorlás gátlására, és Igy sejtprolíferatív betegség megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  5. 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a sejtprolíferatív betegség arterioszklerózls, újbóli érelzáródás, resztenózis, rák és glomeroloszklerózis közül megválasztott.
  6. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szőkébb körét képező (9) képietü {4-[8metoxé7-(2-piperidiietoxi)-kÍnazoiín~4-il]-piperazinii}-N”[4-(mefiletoxi}-fénll)-karboxamid és ennek farmakológlailag alkalmazható sói, hidrátjai és szoívátjak
  7. 8. Az 1 igénypont szerinti vegyületek szőkébb körét képező (12) képietü {4-(6mefoXi-7-<3-morfolin-4”Hpropoxi)-kinazolin-4-ílj-piperazinil}-N“(4~(mefíletoxi)-fenÍI]karboxamid és ennek farmakológlailag alkalmazható sói, hidrátjai és szolvátjai.
  8. 9. Az 1. Igénypont szenntí vegyületek szőkébb körét képező (14) képietü {4-[6mefoxi-7~(3-pírrolidinilpropoxi)~kínazoíin-4-il>piperaziníl)-N~f4-(metiletox8)-fenilJkarboxamid és ennek farmakológlailag alkalmazható sói, hidrátjai és szolvátjai.
  9. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szőkébb körét képező (40) képietü (4(8-metoxi“7-[3-<4~metilpíperidil)-propöXÍl-kinazoiin-44l}-piperazinil)-N-(4~(metiletoxf)fenllj-karboxamid és ennek farmakológlailag alkalmazható sói, hidrátjai és szolvátjai.
HU0302615A 2000-08-18 2001-08-17 Kináz inhibitor kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU228668B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22612200P 2000-08-18 2000-08-18
PCT/US2001/041752 WO2002016351A1 (en) 2000-08-18 2001-08-17 Quinazoline derivatives as kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302615A2 HUP0302615A2 (hu) 2003-12-29
HUP0302615A3 HUP0302615A3 (en) 2008-03-28
HU228668B1 true HU228668B1 (hu) 2013-05-28

Family

ID=22847639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302615A HU228668B1 (hu) 2000-08-18 2001-08-17 Kináz inhibitor kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (25)

Country Link
US (5) US6982266B2 (hu)
EP (3) EP1964839A3 (hu)
JP (1) JP5073147B2 (hu)
KR (1) KR100831116B1 (hu)
CN (1) CN100358890C (hu)
AT (1) ATE402169T1 (hu)
AU (1) AU8544901A (hu)
BR (1) BR0113356A (hu)
CA (1) CA2426440C (hu)
CY (1) CY1110460T1 (hu)
CZ (1) CZ304061B6 (hu)
DE (1) DE60134990D1 (hu)
DK (1) DK1315715T3 (hu)
EA (1) EA005809B1 (hu)
ES (1) ES2311023T3 (hu)
HK (1) HK1057206A1 (hu)
HU (1) HU228668B1 (hu)
IL (2) IL154514A0 (hu)
MX (1) MXPA03001359A (hu)
NO (1) NO323782B1 (hu)
NZ (1) NZ524461A (hu)
PT (1) PT1315715E (hu)
SI (1) SI1315715T1 (hu)
WO (1) WO2002016351A1 (hu)
ZA (1) ZA200301510B (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2426440C (en) * 2000-08-18 2011-03-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
WO2002016361A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Cor Therapeutics, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds
DE60143204D1 (de) 2000-08-18 2010-11-18 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd N-aryl-ä4-Ä7-(alkoxy)Chinazolin-4-ylÜPiperazinylüCarboxamid-Verbindungen als PDGF-Rezeptoren Hemmer
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
WO2002072578A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
KR100965519B1 (ko) 2001-12-27 2010-06-23 세라밴스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 인돌리논 유도체
AU2003256922A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted heterocyclic compounds as modulators of the ccr5 receptor
JP4588447B2 (ja) 2002-08-09 2010-12-01 セラヴァンス， インコーポレーテッド 過剰増殖および関連疾患に関連するオンコキナーゼ融合ポリペプチド、これをコードする核酸、ならびにこれを検出する方法および同定する方法
EP2277595A3 (en) 2004-06-24 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compounds for immunopotentiation
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CN101189239A (zh) * 2005-04-28 2008-05-28 休普基因公司 蛋白激酶抑制剂
JP2009502804A (ja) * 2005-07-20 2009-01-29 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの新規な結晶形
AU2007221049A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
UA95641C2 (en) * 2006-07-06 2011-08-25 Эррей Биофарма Инк. Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8198266B2 (en) 2006-10-31 2012-06-12 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Use of an EGFR antagonist for the treatment of glomerolonephritis
JP5250901B2 (ja) * 2007-02-23 2013-07-31 学校法人慶應義塾 アニリノキナゾリン系化合物及びその用途
JP2010523712A (ja) * 2007-04-13 2010-07-15 スーパージェン， インコーポレイテッド 癌または過剰増殖の治療に有用なａｘｌキナーゼ阻害剤
US20100273808A1 (en) * 2008-11-21 2010-10-28 Millennium Pharmaceticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
EP3409278B8 (en) 2011-07-21 2020-11-04 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
CN102942529B (zh) * 2012-11-09 2015-06-24 贵州大学 4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CN103288760B (zh) * 2013-05-16 2015-02-18 苏州明锐医药科技有限公司 卡奈替尼的制备方法
WO2015009889A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
ES2826443T3 (es) 2014-09-25 2021-05-18 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CN106083715A (zh) * 2016-06-01 2016-11-09 谢阳 一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
CA3096984A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
CN108570039B (zh) * 2018-04-25 2022-09-23 上海美迪西生物医药股份有限公司 一类具有抑制抗凋亡蛋白活性的化合物及其制备和应用
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN115108999B (zh) * 2019-07-26 2023-11-03 暨南大学 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
CN111773440A (zh) * 2020-05-22 2020-10-16 南京大学 一种基于类酶催化反应的抗凝血材料
IL312506A (en) 2021-11-08 2024-07-01 Progentos Therapeutics Inc Platelet-based alpha inhibitors and their uses

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU658646B2 (en) 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
TW225528B (hu) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
ATE480521T1 (de) 1996-10-01 2010-09-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Stickstoff enthaltende heterocyclische verbindungen
US6423716B1 (en) * 1998-03-31 2002-07-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds
AU2001293207A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Cor Therapeutics, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds
WO2002016361A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Cor Therapeutics, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds
CA2426440C (en) * 2000-08-18 2011-03-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
DE60143204D1 (de) 2000-08-18 2010-11-18 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd N-aryl-ä4-Ä7-(alkoxy)Chinazolin-4-ylÜPiperazinylüCarboxamid-Verbindungen als PDGF-Rezeptoren Hemmer
WO2002072578A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
AU2002350105A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030082537A (ko) 2003-10-22
EP1964839A3 (en) 2008-11-05
NO20030747D0 (no) 2003-02-17
CA2426440A1 (en) 2002-02-28
IL154514A0 (en) 2003-09-17
HUP0302615A3 (en) 2008-03-28
EA200300265A1 (ru) 2003-12-25
US6982266B2 (en) 2006-01-03
US20050101609A1 (en) 2005-05-12
ZA200301510B (en) 2004-06-22
CZ304061B6 (cs) 2013-09-11
US7560461B2 (en) 2009-07-14
EP1315715B1 (en) 2008-07-23
US8324205B2 (en) 2012-12-04
CA2426440C (en) 2011-03-15
KR100831116B1 (ko) 2008-05-20
DE60134990D1 (de) 2008-09-04
CZ2003765A3 (cs) 2004-08-18
PT1315715E (pt) 2008-10-30
CY1110460T1 (el) 2015-04-29
SI1315715T1 (sl) 2008-12-31
US20050288297A1 (en) 2005-12-29
US20100113468A1 (en) 2010-05-06
EP1964839A2 (en) 2008-09-03
AU8544901A (en) 2002-03-04
EA005809B1 (ru) 2005-06-30
NO323782B1 (no) 2007-07-02
US20130274252A1 (en) 2013-10-17
MXPA03001359A (es) 2004-12-13
JP2005501796A (ja) 2005-01-20
HK1057206A1 (en) 2004-03-19
BR0113356A (pt) 2004-04-20
EP1315715A1 (en) 2003-06-04
NZ524461A (en) 2004-12-24
ATE402169T1 (de) 2008-08-15
CN100358890C (zh) 2008-01-02
HUP0302615A2 (hu) 2003-12-29
JP5073147B2 (ja) 2012-11-14
US20150133439A1 (en) 2015-05-14
DK1315715T3 (da) 2008-11-17
WO2002016351A1 (en) 2002-02-28
AU2001285449B2 (en) 2007-04-05
CN1633431A (zh) 2005-06-29
IL154514A (en) 2011-03-31
NO20030747L (no) 2003-04-14
EP2277877A1 (en) 2011-01-26
ES2311023T3 (es) 2009-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228668B1 (hu) Kináz inhibitor kinazolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP3329918B1 (en) C-met modulators and methods of use
US20060063770A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds
WO2002016360A2 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds
ES2361582T3 (es) Compuestos [(quinazolin-4-il)piperazin-4-il]tiocarboxamida como inhibidores de la fosforilación de un receptor de pdgf.
US20040259881A1 (en) Nitrogenous heterocyclic compounds
AU2001285449B8 (en) Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
AU2001285449A1 (en) Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees