TW296383B - - Google Patents

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TW296383B TW082110783A TW82110783A TW296383B TW 296383 B TW296383 B TW 296383B TW 082110783 A TW082110783 A TW 082110783A TW 82110783 A TW82110783 A TW 82110783A TW 296383 B TW296383 B TW 296383B
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Description

2Q6383 A6 B6 五、發明説明（1 ) 有接 含 可 : 上 法 藥 製 翳 其 其 , 0 及 物途物 生用合 衍之化 哚劑之 tgl療I) 雜治(I 氮為式 基做通 烯其列 乙及下 伸物有 於合具 關組供 偽藥提 明醫明 ： 發之發鹽 本等本之 彼 受
式中： X至X基之一為N以及其他為CH; R為式（a) , (b) , (c) , (d)或（e)之基： CN CNI -CH=C-CONH, )^/〇) -CH=C-CONH(CH2h- ^^赛 (b) CNI -CH=C-CSNH,
CN
-CH=C-CN .......................................卜............：。.................袭..............................-耵...................^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 禮濟部中央標準局員工消費合泎社印製 (d)
·» C 5 至蓉 1 素 數鹵 整 、 或氳 : 0 i 中為 \ Π f R 其 e
或 基 0 、 基 氣 烷 6 C - X C 基 烷 6 C 本纸張尺度適用中國國家標準（CN’S)甲4規格（210x297公釐）4 經濟部"夬標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明（2 ) -NR、R5基（其中R4及R5各獨自為氫或G-Cs烷基）； R2為氩、Ci-Ce烷基或（^-(^烷睡基； R3為氫、鹵素、羥基、Ci-Ce烷氣基、羧基、硝基或 -NR** R5基（其中R4及R5如前文定義）。 在本發明之化合物中，取代基R及R1可各自獨立在雙環 氣雜吲躲琛之吡啶或吡咯部份上。 本發明在其範圍内包括式（I )化合物之所有可能的異構 物、立體異構物（尤其是Z-及E-異構物及其混合物），以及 代謝物，代謝先質或生物先質（亦稱為原藥）。 取代基R較好連接至氮雜蚓跺環之2位或3位，尤其是3位 。取代基R1較好在吡啶部份上，尤其是在與氮環原子相鄰 之硝上。當R1與R3之一為硝基或如前文定義之-NfR5基時 ,另一較好具有不同之意義。取代基R3較好在氧基吲哚環 (e)之5_位上。 烷基以及烷氣基及烷酵基中之烷基可為直鍵或分支鏈院 基。烷基較好為烷基，例如甲基、乙基、丙基 、異丙基、丁基、第2-丁基或第3-丁基，尤其是甲基或乙 基。 Ci-Cs烷氣基較好為G-C3烷氣基，尤其是甲氣基、乙親 基或正-丙氣基。 (：2-(：6烷0基較好為（：2 -C3烷酵基，尤其是乙醛基或丙酵 基。 鹵素較好為氟、氛或溴，尤其是氛。 本發明化合物之®藥上可接受鹽包括與無機酸（例如硝 ...............................................^...............................裝.....................、玎.................4 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐）$ 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（3 ) 酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、過氛酸及磷酸）或有機酸（例如 i' 乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、順 丁烯二酸、酒石酸、檸樺酸、苄酸、肉桂酸、羥基苯乙酸 及水楊酸）所形成之酸加成鹽，以及與無機驗所形成之鹽 (例如鹼金屬鹽，尤其是納或鉀鹽，或鹸土金羼鹽，尤其 是鈣或鎂鹽），或與無機齡（例如烷胺.較好是三乙胺）所 形成之鹽。 如前述，本發明在其範圔内亦包括式（I)化合物之醫蕖 上可接受之生物先質（亦稱為原藥），亦邸具有與前述式 (I )不同之結構式，但投與人類後在活醱内被直接或間接 轉變成式（I )化合物。 較佳之本發明化合物為式（I )中各取代基具下列定義之 化合物以及其醫藥上可接受之鹽： R如前文定義並連接於氮雜蚓昤環之2位或3位； π為零； R1為氫或連接於吡啶部份中與氰原子相郯之磺原子上之齒 素或C i -C3烷氣基； R2為氫或q -C\烷基；以及當R為（e)基時. R3為氫或連接於氣基矧哚琛之5位上之羥基。 更佳之本發明化合物為式（I )中各取代基具下列定義之 化合物或其》藥上可接受之鹽： X1至X1*基如前文定義： R如前文定義且連接於氮雜吲跺琛之3位上； η為零； 本紙張又度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格丨210x 297公釐Γβ — ~' .....................................…-...........................、................裝..................訂.....................線i ί請先閱讀背面之：;i意事項再填寫本頁) 經濟部4央標準局員工消費合作.吐.印^ 226383 A6 B6 五、發明説明（4 ) R1及R2為氫原子；以及當R為（e)基時， I?3為氩或連接於氣基吲跺環之5位上之羥基。 本發明化合物之待殊例為下列化合物，其可為Z -或E -非 對映異構物或該非對映異構物之Z, E混合物·· 2-银基-3-(7 -氮雜蚓跺-3 -基）丙烯睡胺； 2-氛基-3-(7-氮雜吲睬-3-基）丙烯酵替苯胺； 2 -氛基-3-(7 -氮雜（g|躲-3-基）硫代丙烯酵胺； 2- 気基-3-(7-氮雜蚓哚-3-基）丙烯睛； 3- [(7_氮雜吲0^-3 -基）亞甲基]-2 -氣基吲哚； 5 -羥基-3-[(7 -氮雜®丨哚-3-基）亞甲基]-2 -氣基蚓跺； 2 -氰基-3-(6 -氮雜吲跺-3 -基）丙烯醯胺； 2 -氰基-3-(6 -氮雜吲跺-3 -基）丙烯酵替苯胺； 2 -氰基-3-(6 -氮雜0?丨躲-3-基）硫代丙烯酪胺； 2- 糲基-3-(6-氪雜蚓跺-3-基）丙烯腈； 3- [(6 -氮雜吲跺-3 -基）亞甲基]-2 -氣基吲哞； 5 -羥基-[(6 -氮雜tg|躲-3-基）亞甲基]-2 -氣基吲哚； 5-氰基-3-(5-氮雜®跺-3-基）丙烯醛胺； 2-糲基-3-(5-®雜lg丨跺-3-基）丙烯醯替苯胺； 2-«基-3-(5-氮雜矧跺-3-基）硫代丙烯酵胺； 2- 氣基-3-(5-氮雜明丨晬-3-基）丙烯腈； 3- [(5-氮雜吲跺-3-基）亞甲基]-2-氣基吲哚； 5-羥基-3-(5-氮雜吲哚-3-基]-2-氣基吲哚； 2 -氛基-3-(4 -氮雜Ig丨晬-3 -基）丙烯醯胺； 2 -氛基-3-(4 -氮雜蚓哚-3 -基）丙烯醯替苯胺； 本紙張尺度適用令國國家標翠<CNS)f 4規格（210X297公7 裝：..................-可...................^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（5 ) 2 -氛基-3-(4-氮雜吲跺-3-基）硫代丙烯醯胺； ^ * 2 -氣基-3-(4 -氮雜吲躲-3 -基）丙烯睛； 3-[(4 -氮雜吲哚-3 -基）亞甲基]-2 -氣基吲跺； 5-羥基-3-[(4-氮雜吲跺-3-基）亞甲基]-2-氣基tg丨跺； 以及其豁藥上可接受之鹽。 本發明之化合物及其發藥上可接受鹽可《包含下列步驟 之方法得到： 將式（II )醛：
(II (式中X1至x\ R1及R2基如前文定義）分別與式（a’）， （b’ ,(c'), (d’）或（e’）化合物： nc-ch2-conh2 (aM nc-ch2-csnh2(c，） NC-CH2~CONH (CHj)— ^^f (b') NC-CH广CN(d，） 裝：..................-玎..............................^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製
(式中R及n如前文定義）縮合，以及 本纸朱尺度適用t國國家標準丨CXS) f 4規格（210x297公g 沒濟部4夬櫺準局員工消t合作社印製 A6 B6 五、發明説明（6 ) 若期望•將式（I)化合物轉變成另一式（I)化合物，以及 若期望，將式（I)化合物轉變成其路藥上可接受之鹽，及 /或若期望，將鹽轉變成游離化合物，及/或若期望，將式 (I )化合物之異構物之混合物分離成單一異構物。 在式（Π )化合物中取代基R1及-CHO各自獨立地在氮雜tg| 躲琛之吡啶部份或tft咯部份上。 式（I)化合物與式（a·), (b’）， （c’）， （(Γ)或（e·)化合 物可根據下述已知方法進行；較好於齡性皤媒例如吡啶、 六氫吡啶、二甲胺或適當鹼金屬氫氣化物或烷氣化物存在 下進行。 舉例言之，式（I)化合物輿式（a’）， （b’）， （c’）， (d’）或（ej化合物之反應可於有機反應ϋ, 204(1967)中 Jones所述之knoevenagel反應之條件下進行。適當觴媒為 有機鹸諸如吡啶、六氣吡啶或二乙胺。 编合可在溫度為約0C至約100¾下，在惰性有機溶劑例 如吡啶、乙醇、甲醇、苯或二胯烷中進行。 反應較好於六氫吡啶觸媒存在下，在溫熱乙酵溶液中進 行。 根據已知方法，式（I )化合物可被轉變成另一式（I )化 合物。舉例言之，將式（I)中R1及/或R3為甲籌基之化合 物去»化以得到式（I )中R1及/或R3為羥基之化合物之反 應，可如 J.F.N McObie在 Tetrahedron 2289(1968)中 所述者，用三溴化碾進行。該反應可在溫度為約-78^至 約室溫下，於惰性氛圍例如氮氣下，在惰性有機溶劑諸如 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐）9 ....................................…：ί.................................裝…….............訂……..............線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明（7 ) 二氛甲烷、戊烷或苯中進行。 式（I )中R3為硝基之化合物轉變成式（I )中R3為胺基之 化合物之反應可遵循已知方法進行，例如用各種邇原劑 (諸如硫化銷之醇溶液，金颶鐵與氛化銨）在水溶劑中進行 ，或者例如用耙/磺嫌媒於低氫壓下，在惰性有機溶劑中 進行催化氫化。 將式（I )中R 2為簋之化合物烷化以得到式（I )中R2為G -C6烷基之對應化合物之反應，可藉前者與氫化納及q-Cs 烷基碘在高沸點芳族溶劑諸如二甲苯中反應而進行。 將式（I )中R 2為氫之化合物醒化以得到式（I )中R2為 C2-Cs烷醯基之對應化合物之反應，可藉前者與適當羧酸 酐於鐮存在下，在室溫至回流溫度之溫度下進行。 將式（I )中R1為相鄰於吡啶氮之鹵原子之化合物烷氣化 以得到式（I )中R1為C i - C6烷氣基之對應化合物之反應， 可藉前者輿烷氣化納在回流DM F溶液中反應而進行。 將式（I )中R1為相鄰於吡啶氮之鹵原子之化合物胺化以 得到式（I )中R1為-H R 4 R 5基（其中〆與R 5之一或二者為 -C6烷基）之對應化合物之反應，可藉前者舆式NHR3!^對應 胺於回流溫度下反應而進行。 經濟部中央標準局員工消費合作社印货 (請先閱讀背面之注意事項再塽寫本頁) 式（I )化合物之視情況鹽化以及將鹽轉變成游離化合物 及將異構物混合物分離成單猻異構物之反應可藉習知方法 進行。舉例言之，將幾何異檐物例如順式及反式異構物之 混合物分離可藉自適當溶劑中分段結晶或藉層析（柱式層 析或高壓液相層析）進行。 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格[21〇Χ297公爱^ 1 0 A6 B6 五、發明説明（S ) 式（H )化合物可根據已知方法自式（I )化合物得到 XX2/、 R1 (III ) (式中χ1至x\ R1及R2基如前文定義） 舉例言之，式（I)之3 -甲酪基氮雜吲躲衍生物可根據己 知之 Vilsmeyer-Haack法（見 W.G. Jackson et. a 1 . , J. Am. Chem. Soc. 1JJ , 533, 1981),用 H -甲基-甲醛替苯 胺或DMF及氣氱化磷甲醛化式（Μ )化合物而得到。當3 -位 被占據時，得到2 -甲醯基氮雜吲睬衍生物。 式（B )化合物為已知或可藉已知方法自已知化合物得到 。舉例言之，根據 R.R.Lorenz et al.(J. Org. Chen. 3_0 ,2531, 1965),各種母氮雜吲跺（HA)可遵循下述3 -步驟 方法，自適當胺基甲基吡啶（IV)經由甲醯亞胺酸酯（V)及 甲咏（V I)而得到。 .......................................................................裝....................訂：.................線： (請先免讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
X2， I〇 (V) 'N=CHOEt χΐ χ2' I〇χΆ Η ο- (ΙΙΙΑ)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公¢1 1 1 206383 A6 B6 經濟.部中夬標準局員工消費合作社印我 五、發明説明（9 ) 因此，7 -氮雜吲躲（頂A, X4 = N ， X1=X2 = X3=CH)自 <' 2-胺基-3-甲基吡啶（17,父4=^,父1 = )(2=¥3=(：1〇得到. 而自 4-胺基-3-甲基 ftc^UV, X2=N. =/ = {：Η)生 成 5 -氮雜 ISI 跺（HA, Χ2=Ν, )^=)(3 = )^=(:11)0 4 -氮雜 tgl 1 2 3 + 跺（ΙΑ, X =H, X =X =X =CH)自3-胺基.-2-甲基吡啶 (ιν, 乂之：乂3:〆1":“）得到。 式U’）， （b’）， （c’）， （d’）及（e·)化合物為已知或可藉 已知方法自已知化合物得到。 當在本發明之新穎化合物中及在用於製備其之中間體中 存在進行上述反應前需要被保護之基時，此等基可在反應 發生之前，根據有機化學中之已知方法被保護，然後於反 應终結時去保護。 _理學 本發明之化合物具有持殊的酪胺酸激痗抑制活性。咸信 酪胺酸激痗抑制劑在控制無法控制之細胞增殖，即細胞增 殯疾病上具有重要性。所以根據本發明之化合物在治療晡 乳動物（包括人類）病理性增生疾病上有用。此等疾病之典 型例包括白血病及乾癣。彼等在抑制粥瘤斑塊之發育上亦 有用。再者，本發明之化合物曾被發現在做為血管生成抑 制薄上具有活性。 血管生成抑制劑為能抑制新穎血管生長之作用劑。所以 本發明之化合物在治療哺乳動物（包括人類）龌内，新血管 之生長為有害之數種病理狀況上有用.此等病理狀況例如 有慢性發炎、糖尿病性視網膜病變、乾廯、類風濕性朗節 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t a國家樓準（CNS)甲4規格（210x297公釐）12 A6 B6 垣濟部中夬標準局員工消費合作杜印繁 五、發明説明（l〇 ) 炎、腫廇生長（尤其是固體腫瘤及移轉進行）。 '(' 此外，本發明之化合物具有免疫諝節活性，尤其可被用 於哺乳動物（包括人類）做為預防及治療與組鏃及器官移植 相關之排斥現象，植片對宿主疾病及自體免疫疾病之免疫 抑制劑。 新近對惡性轉化之分子基礎之研究鑑別出一族基因.稱 之為腫廇基因，其之錯亂表現造成腫瘤生成。 舉例言之，RNA病毒腫瘤具有睡廇基因序列，其之表現 決定受犯細胞之惡性轉換。數饀腫瘤基因编碼之蛋白質諸 如 p p 6 0 v_src p70gag-yes , p130gag-fps 及 p70gag-fgr 顯 示蛋白質酪胺酸激痗活性，亦即其可催化7-磷酸鹽自三 磷酸腺苷酸（ATP)移轉至蛋白質受質之酪胺酸殘基上。在 正常細胞中，數個生長因子受器，例如PDGF、EGP、 α -TGP及胰島素之受器顯示酪胺基激痗活性。 生長因子（GF)之結合活化受器酪胺酸激_，以進行自龌 磷醯化及磷匿化輿酪胺酸緊鄰之分子。所以，咸認為此等 酪胺酸激_受器之磷酵化在訊號傳還上扮演重要角色以及 在正常細胞中酪胺酸激痗活性之主要功能為調節細胞生長 。由於致腫瘤性酪胺酸激誨被過度生産及/或其之受質待 異性改變，該調節活性變得混亂，以致生長控制喪失及 /或惡性轉化。所以，酪胺酸激_之特異性抑制劑在研究 致癌、細胞增殖及分化之機制上有用，以及其在預防及化 學治療癌症及其他病理性增殖疾病（如上述者）上有效。 此等化合物之酩胺酸待異性蛋白質激誨活性箱在下述試 本€張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐1 13 裝…：：..............訂.......................線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 峻濟部命央標準局員工消費合作社印51 A6 B6 五、發明説明（11 ) 管試驗中具活性而被證明。 4 酩胺酸激豳之純化 試驗中所用的誨為p45-V-abl酪胺酸激痗，其代表 Abelson酩胺酸激_ (自Abelson鼠白血症病毒中分離出）之 催化區。如 Wans 等人在 J. Biol. Chen. 2_60 , 6 4 ( 1 9 8 5 )中 所述者及 Ferguson 等人在 J. ΒίοΙ. Chen. 2 6 8 , 365 2 ( 1 985 )及在 Biochen . J. 257, 32 1 ( 1 989 )中所述者製 造及分離P45 v-ab 1激痗。 外源受質激9S測定 (Val5) -血管升壓素I磷酵化藉在50u JL含Tris-HCil 25bM, PH8.0, MgCJl2 10πΜ 及二硫蘇醇 0.1bM 之缓衝液（激 _缓衝液）中培育40ng純化ab卜激痗及- 32p)-ATP而進 行。將反應混合物於30亡下培.育指定時間並藉加入50« JL 5«三氛乙酸终止反鼴。 在冰上短暫培育後，將試管離心。將上層液點在磷整繼 維素方紙（Whatman P-81)上並在乙酸中廣泛洗滌。以液體 閃爍計數器測量輿乾燥磷醯基纖維素方紙結合之放射性活 性。自各實驗點之三次重覆測定值計算IC5()值。各抑制劑 於存在固定濃度肽（2nM)及ATP(50u M)下被試驗，且濃度 為 0-400U 本發明之二代表性化合物之活性數據被列於表1中。 (請先閱讀背面之注意事項再墦寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家搮準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 五、發明説明（1 2 ) A6 B6 表 1 P-45 V-abl激痗抑制度 IC5〇 ( u M) 3-[(7 -氮雜吲睬-3-基）亞甲基]-2 -氣基吲哚 2-氰基-3- (7-氮雜吲哚-3-基）丙烯16胺 0.05 4.7 經濟部"央標準局員工消費合作社印雙 本發明化合物由於具高活性及低毒性，可被安全地用於 路療方面。舉例言之，在鼠體内，本發明化合物之急性毒 性（LDS[))(藉單次投與漸增之劑量並於治療7日後測量而決 定）被發現可以忽略。 本發明之化合物可以各種劑型服用，例如，以錠劑、醪 囊、糖衣或膜衣錠劑、水溶液或憨浮液之形式口服；以栓 劑之形式經直腸給予；經腸道外，例如肌内注射、靜脈注 射或输注給予；或局部給予。 劑量視病人之年龄、髏重及狀況以及投舆途徑而定；例 如，成人口服劑量為每劑約1Θ至約150-200呢，每日1至 5次。當然，此等劑量服法可被諏整，以提供最佳之治療 反應。 本發明包括轚_组成物，其包含輿醫藥上可接受之賦形 劑（其可為一載髖或稀釋劑）組合之式（I )化合物或其酱藥 上可接受之鹽。 包含本發明化合物之醫藥組成物通常以下列傳統方法製 成，並以翳藥上適合之形式被服用。 例如，固體口服形式可包含與活性化合物混合之稀釋劑 ,例如，乳糖、右旋糖、Μ耱、鐵維素、玉米澱粉或馬鈴 笔澱粉；潤滑劑，例如，矽石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂 ...............................................................................-裝....................，-ST............. :::^ (請先閉讀背面之注意事項再璘寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210X297公釐）15 經濟.部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明（1 3 ) 或鈣、及/或聚乙二醇；粘合薄（，例如，澱粉、阿拉伯樹 膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基繼維素或聚乙烯吡咯烷酮 ;崩散劑，例如，澱粉、海藻酸、海藻酸鹽或澱粉羥乙酸 銷；起泡混合物；染料；甜味劑；潤濕劑如卵磷脂、聚山 梨酸鹽、月桂碕酸鹽；及一般藥學配方所用之無毒及蕖理 學上惰性物質。該_學製劑可播已知方式，例如，葙混合 、製粒、製錠、加糖衣、或加膜衣方法而被製成。 口服用之液龌分散液可為例如耱漿、乳液及懸浮液。耱 漿可包含，例如，Μ糖或Μ糖與甘油及/或甘露糖醇及/或 花楸醇作為載體。 懸浮液劑及乳液劑例如可含有天然膠，瓊脂、海藻酸納 、果驂、甲基纖維素、羧基甲基繼維素、聚乙烯醇做載劑。 肌肉注射用之懸浮液劑或溶液劑可含有活性化合物連同 蕖物可接受性載劑例如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇 類例如丙二醇，以及若有所霈可含適量利多卡因鹽酸鹽。 供靜脈注射或输注用之溶液劑可含有例如無菌水做載劑 ，或較好溶液劑可呈無菌等張鹽水溶液劑型式。 栓劑可含活性化合物連同路藥可接受性載劑，例如可可 脂，聚乙二醇，聚氣伸乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯界面活性 劑或卵碟脂。 本發明之另一目的為一種哺乳動物（包括人體）之癌症組 合治療法，該方法包括投與： 1) 式（1)化合物，或其Κ蕖上可接受性鹽，及 2) 抗腫瘤劑，其量及投藥時間需足以與1)産生有用的治療 本纸張尺度適用中國國家標準丨CNS)甲4規格（210X297公釐} 10 """"一 .............................................................................裝....................訂................4 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局貧工消費合作社印货 A6 B6_ 五、發明説明（14 ) 作用。 4 ' 本發明之目的亦為提供一種包含式（1)化合物，或其發 藥上可接受性及抗腫瘤劑之産品，以作為一種可供同 時、分離或連缠使用於抗癌治療之組合製劑。 術語「抗腫瘤劑J ,根據臨床實務，意包括單獨之抗腫 籟_物及「雜尾酒（cocktails)」式組合，即此類藥物之 混合法。可與本發明化合物配製在一起，或可於組合療法 中與本發明化合物一起投藥之抗睡廇劑為，例如刀尚茹必 辛（doxorubicin)、道諾徽素（daunomycin)、（JYtbiS 必辛 (epirubicin)、伊達 56 必辛（idarubicin)、W 多波賽德 (etoposide)、氣尿味淀（fluorouracil)、梅哈蘭 (nephalan)、環碟酵胺（cyclophosphais 丨 de)、博萊嫌素 (bleoaycin)、長春喊（vinblastin)及綠裂徽素 (M〖tonyc〖n)或其二或更多者乏混合物。 因此本發明之化合物可被使用於缓解癌症之治療。其可 與抗腫瘤劑一起被投蕖於患有一種可使用抗腫廇劑（例如 Μ環素醣苷如上述之刀尚茹必辛、道諾徽素、BY必茹必辛 或伊達茹必辛）治療之癌症病人。 本發明之化合物及如Μ環素醏苷之抗腫瘤劑可被投蕖以 改善患有白血症如成«細胞白血症、淋巴瘤、肉廇、神經 母細胞瘤、維耳姆斯氏（WilB)瘤或膀胱、乳房、肺或甲狀 腺之惡性腫瘤之病人之病情。 下列實施例像說明但非限定本發明之範圔。 實施例1 衣纸張尺;1適用中画國家標準丨CNS)甲4規格（210 X 297公釐ϊ 1 7 ~ ...................................................：：：…-……....................…裝-................訂.................線： ί請先閱讀背面之注意事項再磚寫本頁)
A7 B7 6383 五、發明説明（15) (Z ) - 3 - [( 7 -氮雜吲哚-3 -基）亞甲基]-2 -氧基吲哚 (Ι,Χ4 = N> X1 = X2 = X3 = 011^=0^1 = R2 = R3 =H) 將3 -甲醯基-7 -氮雜吲哚（1 . 4 6克，0 . 0 1 0莫耳），2 -氧基 吲哚（1.332克，0.010莫耳）及六氫q啶（0.255克， 〇.〇〇3舆耳）溶於無水乙醇（50毫升）之溶液於回流下加熱 3小時。將反應混合物驟冷至室溫，將沉溅過濾•然後將 殘餘物Μ冰冷之乙酵洗滌及於真空下乾燥。如此得到幾乎 為純之標題化合物，產率：8 1 ( 2 . 1 2 6克）。 自乙醇中結晶得到較高純度之化合物，m . Ρ .> 2 8 0 C。 C.JIuNjO II S«1 II : C 7 3.5 5 11 -1.24 Ν Ιϋ.08 t ® 则值 :C 73.33 Η 4.29 Ν 16.05 MS m/z ： 261. ' NMR δ ppra (DMSO): 6.84 (lK,d,J = 7.6 Hz), 6.99 (lll,t,J = 7.6 Hz), 7.15 (lH，t,J = 7.6 Hz), 7.27 (.lH,dd,J = 4.7, 8.0 Hz), 7.87 (lH,d,J = 7.6 Hz), 8.13 (1H,S), 8.33 ( 1H , dd,J = 1.5, '4.7 Hz), 8.60 ( 1H ,dd , J = L , 5 , 8.0 Hz), 9.50 (lil.S), 10.57 (1H,ba) , 12.5 (1H,bs ). 根據上述方法M及始自適當的式（E )化合物及式（e ')化 合物，分別可製備下列化合物（其為單獨的E -或Z -異構物· Μ及其E、Z混合物）： 5-經基- 3- [(7 -氣雜n3l -3-基）亞甲基]-2_氧基叫I咕 C!β Η, !N 30 z 理論值： C 69.31 Η 4.00 Η 15.15 賁測值： C 69.15 Η 4.10 Ν 15.05 27 7 . 3500-3100 (NH, OH)； 1680 (C-O) ； 1610, 1570, 1510 (C=C, C=N) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---.--^-----私衣------IT------- ^ (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局工消f合作社印^ MS m/ z IR οιιΓ;: 18 修正霣 五、發明説明（16 A7 B7 3-[(6-氣雜吲哚-3_基）亞甲基]_2_氧基吲哚 ClBl11 lN3° 理綸值：C 73.55 H 4.24 N 16.08 實測值：C 73.40 H 4.10 N 15.95 MS m/z ： 261. IK cm'1 : 3300 (Nil) ; 1G95 (C二O); 1600, 158b (C=N, C=C) 5-經基-[(6-氮雜吲哚―3_基）亞甲基卜2氧 基吲哚 C 1 B H 1 3 0 2 理論值： C 6 9 . 3 1 實測值： C 69.25 MS m/z : 277. IR cm'1: 3400-3100 (ΝΗ,ΟΗ)； 1685 (C-O) ; 1605, 1580, 1540 (C=C, C^N). 3 - [ ( 5 -氮雜吲哚-3 -基）亞甲埜]-2 -氧基吲哚 MS 111/2 ； 261. IR cm'1: 3300-3100 (Nil) ; 1675 (0:0); 1610, 1590, 1540 (C=C, ON) 4.00 Η 15.15 3.86 Ν 15.01 5 -羥基-3-[(5-氮雜吲哚-3-基）亞甲基]-2 -氧基叫 MS ΪΆ/Z : 277 I---„---Γ I----土衣--II--訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局負工消費合作社印製 IR cm"1 ： 3500-3000 (ΝΗ,ΟΗ) ； 1660 (C=0) ; 1600, 1580, 1530 (C=C, C=N) 3-[(4 -氮雜吲哚-3-基）亞甲基]-2-氧基吲哚 MS m/z : 261. IR cm.1: 3300-3100 (NH) ； 1670 (C=0) ； 1620, 1600, 1580 (C=C, C=N) 5-羥基-3-[(4-氮雜吲哚-3-基）亞甲基]-2 -氧|吲哚 本紙張尺度適用中國國家揉準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 19 修正頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 84· 8. 10 A7 B7 五、發明説明（17) MS m/z ： 277· IR cm'1: 3500-3000 (ΝΗ,ΟΗ)； 1665 (C-O) ； 1610, 1590, 1560 (C=C, C=N) 實施例2 2 -氰基- 3- (7 -氮雜吲哚-3 -基）丙烯醯胺 (I, X4=N, XI=X2=X3=CII/ R=b, 二 R3=l_i) 將3 -甲醻基-7 -氮雜吲哚（1.46克，0,010莫耳），ot-氰基 乙醯苯肢（1.62克，0.010莫耳）及=乙胺（0.219克，0.003 Μ耳）溶於乙醉（4 0奄升）之溶液於約5 0〜6 0 Ό下加熱5小時 。然後將該反應混合物急冷至約5〜1 0 °C，聦出沈澱*將 殘餘物用冰冷却之乙醇洗條及於真空下乾燥“如此得到幾 乎純的標題化合物，產率為70U2.016克） C ! ?H 1 2N 4〇 理論值： C 70.82 Η 4.20 Ν 19.43 實测值： C 70.75 H 4.15 Ν 19.35 MS m/Z ： 288. NMR 5 ppm (DMSO): 7.09 (m, 1H), 7.30 (1H, dd, J-4.9 and 7.8 Hz), 7.34 (m, 211), 7.67 (m, 211), 8.35-8.50 (m, 4H), 10.1 (bs, HI) , 12.9 (bs, 111). 根據上述方法以及始自適當的式（H )化合物及式U ’）（ b ') 化合物，分別可製備下列化合物（其為簞獨的E -或Z -異構 物，以及其E、Z混合物）： 2 -氰基-3-(7 -氮雜吲哚-3-基）丙烯豳胺 C,,ΗβΝ4〇 理論值： C 62.26 Η 3.80 Ν 26.40 實測值： C 62.15 Η 3.65 Η 26.35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 20 修正霣 84 δ. ί Ο Α7 __Β7 __ 五、發明説明（18 ) MS m/z : 212. NMR S ppm (DMSO) : 7.30 (1H, dd, J=4.9 and 7.8 Hz), 7/55, 7.80 (two bs, 2H), 8.35-8.50 (m, 4H), 12.9 (bs, 1H). 2 -氰基-3-(6-氮雜吲哚-3 -基）丙烯釀胺 ^11 Η B N,0 理論值： C 62.26 Η 3.80 Ν 26.40 寊测值： C 62.30 Η 3.50 Ν 26.91 MS m/z : 212. IR cm·1: 3400, 3200 (NH)； 2210 (CN) ； 1690 (CON)； 1600, 1580 (芳香族） 2-氰基-3-(6-氮雜吲哚-3-基）丙烯醢苯胺 Cί7 H ί 2 N 4 0 理論值： C 70 , 82 Η 4.20 Ν 19.43 實測值： C 70.65 H 4.09 Ν 19.25 MS m/z : 288. IR cm'1 ： 3390, 3190 (NH) ； 2200 (CN) ； 1700 (CON<) ； 1610, 1590, 1500 (C=C) 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 naae ^—^1 —^ϋ I ^^^1 ^^^1 I In n^i 1^1 In (an * · -¾ 、\s_ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 2-氰基-3-(5-氮雜吲哚-3-基）丙烯醸胺 c, 1 Η aH 4 0 理論值： C 62.26 Η 3.80 Ν 26.40 實測值： C 61.90 H 3.65 Ν 26.25 MS m/z 212. IR cm'1 ： 3400, 3180 (NH) ； 2210 (CN) ； 1680 (CON<) ； 1610, 1585, 1570 (C=C) 2 -氰基-3-(4 -氮雜吲哚-3 -基）丙烯釀胺 C , , H b N 4 〇 理論值： C 6 2 . 2 6 II 3.80 Ν 26.40 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) 一 修正頁 21 A7 B7 五、發明説明（19 ) 貫測值： C 62.03 Η 3.79 Ν 26.25 MS m/z IR cm'1 ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3400, 3200 (Nil)； 2205 (CN)； 16B5 (CON<)； 1610, 1580 (C=C) 簧施例 2 -氰基-3 - ( 7 -氮雜吲哚-3 -基）硫代丙烯釀胺 (I, X4=N, X1=X2=X3-C1I, R-C, r'-R^R^H) 將3-甲酿基-7-氮雜吲°S (1.46克，0.010莫耳）· 2-氰基硫代 乙醯胺（1.10克，0.011莫耳）及》比啶（0.158克，0.002莫耳） 溶於乙酵（30奄升）中之溶液回流加熱0.5小時。將混合物 急冷至5〜10 °C ，波、出沈澱物，然後將殘餘物用冷却之乙 醇洗滌及真空乾燥。如此得到幾乎純的標題化合，產率為 75¾ (1 . 71 克） C! !Η β N 4 0 理論值：C 57.88 Η 3.53 Ν 24.54 S 14.04 實測值：C 57.75 Η 3.45 Η 24.35 S 13.95 MS m/z : 22ί3· IR cm"1 : 3300 (NH)； 2020 (CN); 1640 (C-N, N-H) ; 1600, 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1560 (C=C) 根據上述方法M及始自適當的式（fl )化合物及式（C ’）化合 物，分別可製備下列化合物（其為單獨的E -或Z -異構物， K及其E、Z混合物）： 2 -氰基-3 - ( 6 -氮雜吲- 3 -基）碲代丙烯醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22修正買 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20 ) MS m/z : 228· IR cm'1 : 3400-3100 (NH) ； 2200 (CN); 1620 (C-N, N-H)； 1620, 1570, 1560 (C二C) 2 -氟基-3-(5 -氮雜吲哚-3-基）硫代丙烯_胺 MS m/Z ： 228. IR cm'1 ： 3350 (NH) ； 2100 (CN) ； 1620, 157 0 實施例4 2-氰^-3-(7 -氤雜吲嗞-3-某）丙-腊 (I, Χ4=ν7 X 1-X2=X：,=CH , R=d , r·-R2=rr-H) 將3 -甲醯基-7 -氮雜吲哚（1.46克，Ο.ΟΙΟΜ耳），丙二腈 (0.727克，0.011莫耳）及六氫吡啶（0.170克，0.002莫耳）溶 於乙醇（3 0奄升）之溶液回流加熱0 . 5小時。將反應混合 物急冷，盹出沈澱，將殘餘物用冰冷却之乙酵洗滌及真空 乾燥。 以該方式得到幾乎純的標題化合物，產率約為7 0 U 1 . 3 5 9 克）。 C, !H B N 4 理論值：C 68.03 Η 3.12 Ν 28.85 實測值：C 67.95 Η 3.05 Ν 28.65 MS m/z : 194. IR cm-1: 3060 (芨族）；2220 (CN) ; 1640, 1600, 1580, 1560 (C=C) 根據上述方法M及始自適當的式（II)化合物以及式（e’Mb 合物，分別可製備下列化合物（其為單獨的E -或Z -異構物， Μ及其E、Z混仓物）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 23 修正賣 --：--^-----^------1Τ------二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21) 2-氰基-3- (6-氮雜吲哚-3-基）丙烯腈 MS m/z : 194. IR era-1： 3100 (NH) ； 2 2 00 (CN)； 1630, 1590, 1570 (C=C) 實施例5 5 -羥基-3 - [ ( 7 -氮雜吲哚-3 -基）亞甲基]-2 -氧基吲哚 (1 1 X4 = N · X 1 = X2 = X3 = C Η ' R = e > R 1 = R2 = Η * R 3 = 5-OH) 在5 -甲氧基-3-[(7 -氮雜吲哚-3-基）亞甲基]-2 -氧基《引 哚（2.91克，0.010莫耳）溶於無水二氯甲烷（100毫升）之攬 伴溶液中*於-7 8 υ及氮氣下，經2 0分鐘加入三溴化硼溶 於二氯甲烷（30毫升，0.030莫耳）之1Μ溶液中。將生成之 混合物於-7 8 TC下再搅拌1小時*然後讓其溫熱至室溫。於 室溫下攪拌1 . 5小時後，將該混合物冷卻至-I 0 t ，然後經 1 0分鐘逐滴加入水（1 0 0毫升）以停止反應。加入乙酸乙酯 (1 0 0毫升）後•將有機層分離出•用水洗滌，經N a 2 S 0 «乾 燥並於真空下蒸發至乾。將殘餘物自乙醇中結晶*如此得 到純標題化合物•產率：7 0 % ( 1 . 9 4克）。 C!6 H i i N 3 0 2 理論值：C 6 9 . 3 1 H 4.00 N 15.15 實側值：C 6 9 . 15 II 4.10 N 15.05 MS m/s ： 277 IRcm - 1 3500-3100(NH,0H)；1680(C = 0) :1610, 1570, 1510(C = C) 遒循上述方法且自式（I )苯基·甲基醚（可根據，例如 •實施例1所述之方法得到）開始，可得到對應之式（I )酚 系化合物。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24修正頁 ------；-----装------、訂------Ά (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 84. 8. 10 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（ 22 ) 1 1 寊 施 例6 1 5- 胺 基-3 - [ (7 -M雜吲 -3-基 )亞甲基 ]-2- 氧 基 吲哚 1 (I X4= N X 1= x2= X3 '=CH R = e， R】 R2 Η · R 3 = ✓—^ 請 1 1 閲 5- N Η 讀 背 1 1 I 在 5-硝基 -3 -[(7-氮 雜 吲哚- 3-基）亞 甲 基 ]- 2- 氧基 吲 之 注 1 (3 .06克，0 .0 10莫耳）溶 於無水乙醇（200 毫 升 )之溶液中· 1 項 1 I 加 人 ίΐϋ/碳（ίο。 奄克）並 將 該混合物於室 溫 及 大 氣 壓下 氫 化 再 填 1 1 > 直 至3當量之氳被消 耗 為止i 氫攝取 虽 為 時 間 之函 數 〇 寫 本 頁 ά 1 將 觸 媒過濾 並 將溶液真空濃縮 直至结晶開始t 然後將該混 1 1 合 物 冷卻至 0- 5¾，過 m ，用冰冷卻之 乙 醇 洗 滌 殘餘 物 及 1 | 於 真 空下乾 燥 〇 1 訂 如 此得到 幾 乎純之標題化合 物*產率80¾ (2 .2 1克） 〇 1 C 1 理 論值： C 69.55 Η 4.38 N 20 . 28 1 1 實 測值： C 69.47 Η 4.25 N 20 . 30 1 I MS m/z : 276 泉 IR c m _ X ； 3400-3200 (NH) ； 1 6 8 5 (C = 0) ；1 620 , 1 5 8 0 ( C =c ) 1 遵 循 上述方 法 且自式（ I )硝基 化合物（可 根 據 > 例如 • 質 1 1 胞 例 1所述之方法得幻)開 始，可得到對 臞 之 式 ( )胺 基 化 . 1 1 合 物 〇 1 I 實 施 例7 1 1 (Z)- 3- [ (1- 甲 基-7-氮 雜 吲哚- 3 -基）亞 甲 基 ]- 2- 氧基 吲 | (I » X4 = Ν 9 X 1 = X2 = =X3 = :C Η，R = =e » R 1 - =R3 == Η， 1 1 R2 =ch3) 1 1 在 以冰-正- 丙酵浴冷谷 3下， 在9 5¾:氫 化 納 (0 .280 克 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 25 修正頁 96383 84 P. 10 A7 B7 經濟部中央梯準局：貝工消費合作社印奴 五、發明説明（23) 0 . 0 11莫耳）懸浮於D M F (1 0 0奄升）之懸浮液中，經1 5分鐘加 入（Ζ)-3-[(7 -氮雑吲哚-3-基）亞甲基]-2 -氣_吲哚 (2 . 6 1克，0 · 0 1 0莫耳）溶於D M F ( 5 0毫升）之溶液，同時搜拌 。當氫氣停止放出時•經15分鐘加人碘甲烷（1.56克， 0 . 0 1 1莫耳）溶於D M F之溶液並將該混合物於室溫下攢拌3小 時。大部份的D M F在真空中被蒸_出，然後將水加到殘餘 物中並用乙酸乙酯萃取產物。將含所希望產物之有機溶液 乾燥（N a 2 S 0幻，將溶劑蒸發並將剩餘的油與乙醇一起研磨 K使之結晶。如此得到純標題化合物，產率為6 0 χ。 C i 7丨1 i 3 Ν 3 0 理論值：C 7 4 . 1 9 II 4.73 N 15.27 實測值：C 74.05 Η 4.55 Ν 15.05 MS m/z ： 275 IRcm ~ 1 ： 3300(NH) ；1690(C = 0) ；1620, 1600, 1580(C = C) 式（I )中R 2為C t - C e烷基之化合物藉該法自式（I.)中R s 為Μ之化合物製備。 實施例8 (Z)-3-[U-乙醯基-7-氮雜吲哚-3-基）亞甲基]-2 -氧基吲 (1 > X4 = N > X 1 = X2 = X3 = C Η > R = e > R 1 = R 3 =1.1， R2 = COCHa) 將（Z ) - 3 - [ ( 7 -氮雜吲哚—3 —基）亞甲基]-2 ~氧基吲哚 (2.61克，0.010莫耳），乙酸鉀（0.98克，0.010莫耳）與乙 酐（1 0毫升）之混合物於回流溫度下加热1 5小時*然後於輿 空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酿及水溶液·然後分離出有 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 26 修正頁 ---.--^-----_^------1T------A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（24) 機相，用水洗滌，經S04乾燥及於真空下蒸發。將殘餘 物自乙醇中結晶，得到純標題化合物，產率為6 5太。 C ! a Η!3 N 3 0 2 理論值：C 71.2 8 Η 4.32 Ν 13.85 實測值：C 71.15 H 4.25 Ν 13.65 MS m/z ： 303 IRcm - 1 ： 3350(NH)；1690(C = 0)；1650(C = 0) :1610,1590, 1 570 (C = C) 式（I )中R 2為乙醯基之化合物可藉該法自式（I )中R 2為 之化合物製備。 實施例9 3-[(4-二甲胺基-1-甲基-’5 -氮雜吲哚-3 -基）亞甲基]-2 -氧 基吲哚 (1，X 2 = Ν ' X 1 = X 3 = X 4 = C II · R = e * R 1 = 4 - Ν M e > R 2 = M e * R 3 = H ) 經濟部中央梯準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3-[(4 -氯-1-甲基-5-氮雑吲哚-3-基）亞甲基]-2-氧基 吲哚（3 . 0 9 5克，0 . 0 1 0莫耳）與二甲胺（4 . 5 1克，0 . 1奠耳） 之混合物在壓力槽中於約1 5 0 t：下加熱2 0小時。將過多的 二甲胺於真空下蒸除，以氫氧化納溶液鹼化後，將殘餘物 溶混在乙酸乙酿中，然後將有機層分離出，用水洗滌，乾 燥及於真空下蒸發。將殘餘物在矽膠柱上層析，用二氯甲 烷-乙醇混合物做溶離劑，如此得到純標題化合物。 CiaHluN4〇 理論值：C 71.68 H 5.70 N 17.60 實測值：C 71.51 H 5.65 Η 17.55 MS m/z ： 3 1 8 本紙悵尺度適用_國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 修正頁 A7 B7 五、發明説明（25) IRcm - 1 ： 3300(NH) ；1695(C = 0) :1600, 1 580(C = C) 式（I )中R 1為-NR4 R5基之化合物可以類似方法自式（I )中R 1為氯之化合物得到。 實施例1 0 3 - [(4 -甲氧基-卜甲基-5-氮雜吲哚-3-基）亞中基1-2-氣基 吲喵 (1 - X2 = Ν · X 1 = X3 = X4 = C Η · R = e - R 1 = OHe - R2 =M e，R 3 = H ) 將3-[(4 -氯-卜甲基-5 -氮雜吲哚-3-基）亞甲基]-2 -氧基 吲哚（3.095克，0.010莫耳）及甲氧化鉀（0.70克，0.010莫 耳）溶於甲醇（5 0毫升）之溶液在密封管中•於約1 2 0 t：下加 熱6小時。將溶液於真空下濃縮，用水稀釋及用乙酸乙酯 萃取產物。將有櫬層洗滌，乾燥及於真空下蒸發。將殘餘 物在矽膠柱上層析，用二氯甲烷-甲醇混合物做溶離劑， 如此得到純標題化合物•產率為妁50¾。 經濟部中央標準局員t消費合作社印聚 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C 1B 11 15 N3 理論值：C 70 . 8 1 H 4.95 N 13.76 貨測值：C 70.75 Η 4.90 Ν 13.72 MS m/z ： 305 IRcm - 1 ： 3300(NII)；1690(C = 0) :16 1 0, 1590(C = C ) 根據該方法及自式（I )中R 1為氯之化合物開始· M及使 用適當CrCB烷氧化鉀，可得到式（I )中R1為（^-CB烷氧基 之化合物。 寊施例1 1 7 - Μ雑吲哚-3 -甲醛 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 28 修正頁 經濟郎中央標準局員工消費合作社印奴 A7 B7 五、發明説明（26 ) (I , χ4 = Ν , χι = χ2 = χ3 = C Η · R 1 = R2 = Η) 將7 -氮雜叫1°¾ (23.6克’ 0.20莫耳）及1,1，6,(3-己四胺溶 於3 3 S；乙酸（8 4克，1 · 4莫耳及1 6 8毫升Η 2 0 )之溶液回流6小 Β寺。將生成之清澈黃色溶液用水稀釋，並讓產物在冰箱中 堅汝以結晶。將粗製產物自水中再結晶，得到幾乎純之標 題化合物，產率5 0 U 1 4 · 9克）。 m . ρ . 21 6-2 18 υ C u IU Ν 2 ϋ 理論值：C 6 5 . 7 4 Η 4.13 Ν 19.17 實測值：C 65.65 Η 4.05 Ν 19.05 MS ιη/ζ ： 14 6 異構物4 -，5 -或6 -氮雜喵哚-3 -甲醛可藉上述方法，分 別自4 -，5-或6-Μ雑吲哚得到。 實施例1 2 各重0 . 1 5 0克且含2 5毫克活性物質之錠劑可如下製造： 組成（1 0 , 0 〇 0錠）： 3-[(7 -氮雜吲哚-3-基）亞甲]-2 -氧吲0S 250克 乳糖 800克 玉米澱粉 4 1 5克 滑石粉 30克 硬脂酸鎂 5克 將3 - [( 7 -氮雜吲嘌-3 -基）亞甲基]-2 -氧吲哚，乳糖及半 量玉米澱粉混合；將該混合物強迫通過〇 · 5 mni篩孔之篩。 將玉米澱粉（1 0克）懋浮於溫水（9 〇毫升）中並用生成之糊劑 將上述粉末製粒。將顆粒乾煉，通過1 · 4臟篩孔之篩，然 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29修正頁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 乳糖 玉米澱粉 硬脂酸鎂 將該調配物包膠在 為0.200克。 五、發明説明（27 後加入剩餘量之澱粉、滑石粉及硬脂酸鎂，小心混合及壓 製成錠。 實施例1 3 各劑為0.200克且含20毫克活性物質之膠囊可被製備 50 0粒膠囊之組成： 2 -氰基-3 - ( 7 -氮雜吲哚-3 -基）丙烯醯胺 1 0克 80克 5克 5克 片式硬明膠膠囊中且各膠曩之劑fi 11：---^-----^------ir------& (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印聚 本紙悵尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 30 修正頁

Claims (1)

  1. A8 B8 丨C8 -一；D8 85.12. 1 〇修正本 々、申請專利範圍 1. 一種如通式（I )之化合物及其睜槩上可接受之鹽：
    式中 X 1至X 4基之 為NK及其他為CH ; R 為式（a)，（b)，（C)· (d)或（e)之基： CN CN -CH=C-CONHj (a) CN I -ch«c-cshh2 (C) -CH=C-CONH(CH2) (b) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 CN I -CH=C-CN (d)
    (e) (其中： n為0或整數〗至5 ; R1為氫、鹵素、Cj-Ce烷基、C丨-CB烷氧基、硝基或 -HR4 R5 S (其中R4及1^各獨向為氫或（^-(：Β烷基 R 2為氫、C t - C B烷基或C 2 - C 6烷醯基； ) 本紙張尺度過;f]中國阀家捃拏（CNS ) Λ4規格（2丨οκπ7公鏟） 1 經濟部中央棣準局員工消費合作社印裝 … A8 68 C8 D8六、申請專利範圍 R3為氫、鹵素、羥基、C^-Cs烷氧基、羧基、硝基或 -NR4 R5基（其中R4及R5如前文定義）。 2.如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其B槩上可 接受之鹽，其中： X Ιχ4基如申誚專利範圃第1項所定義； R為如牢請專利範圃第1項所定義，且連接於氮雜吲哚環之 2位或3位； π為零； R1為氫或連接於咁啶部份中與氮原子相鄹之碳原子上之S 素或C ! -C 3烷氧基； R2為氫或Crh烷基；Κ及當R為、e)基時， R3為氫或連接於氧基吲嘌環之5位上之羥基。 3 .如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其K藥上可 接受之鹽，其選自下列化合物所組成族群中之化合物，（當 逋當時，其可為Z-或E-非對映異構物或該非對映異構物之 Z，E-混合物）： 2 -氰基-3-(7 -氮雜吲《*-3-基）丙烯醯胺； 2 -氰基- 3- (7 -氮雜吲《S-3 -基）丙烯醢苯胺； 2 -氰基-3 - ( 7 -氮雜吲哚-3 -基）硫代丙烯醯胺； 2_氰基-3-(7 -氮雜吲哚-3-基）丙烯腈； ^ - [( 7 -氮雜吲哚-3 -基）亞甲基]-2 -氣基吲哚； 5 -羥基-3 - [( 7 -氮雜吲哚-3 - S )亞甲基]-2 -氧基吲嘌； 2 -氰基-3-(6 -氮雜吲哚-3 -基）丙烯釀胺； f -氰基-3-(6 -氮雜吲哚-3-基）丙烯醯苯胺； (請先聞讀背面之注ί項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度遍用中阐罔家橾率（CNS ) Λ4現格（210Χ297公釐） 2 296383 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 2 -氰基-3-(6-氮雜吲哚-3-基）碲代丙烯酿胺； 2 -氰基- 3- (6-氮雜吲垛-3-基）丙烯腈； 3 - [( 6 -氮雜11引哚-3 -基）亞甲基]-2 -氣基吲哚； 5 -羥基-3 - [( 6 _氮雜吲哚-3 -基）亞甲基]-2 -氧基吲嗦； 2- 氰基- 3- (5-氮雜吲哚-3-基）丙烯酿胺； 2 -氰基-3 - ( 5 -氮雜吲哚-3 -基）硫代丙烯酿胺·· 3- [(5-氮雜吲嗦-3-基）亞甲基]-2-氧基吲哚； 5 -羥基-3 - ( 5 -氮雜吲哚-3 -基]-2 -氧基吲哚； 2- 氰基- 3- U-氮雜吲°S-3-基）丙烯醢胺； 3 - [ ( 4 -氮雜吲哚-.V -祺）Ψ耦]-2 -氣：难叫丨β ; 5-羥基-3-[(4 -氮雜吲嘌-3-基）亞甲基]-2 -氧基吲哚； 5 -肫基-3 - [( 7 -氮雜吲哚-3 -基）亞甲基]-2 -氧基吲哚； (Ζ)-3-[(〗-甲基-7-氮雑吲嶸-3-基）亞甲基]-2-氧基吲哚； (Ζ)-3-[(1-乙醯基-7-氮雜吲哚-3-基）亞甲基]-2 -氧基吲 哚； 3- [(4_二甲胺基-1-甲基-5-氮雜吲哚-3-基）亞甲基]-2 -氧 基吲哚； 4- [(4 -甲氧基-1-甲基-5-氮雜吲嗦-3-基）亞甲基]-2 -氧基 吲哚； Μ及其»藥上可接受之鹽。 4 . 一種製備如申請專利範圍第1項之式（I )化合物或其 Β藥上可接受鹽之方法，該法包含： 將式（H )醛： (請先閱讀背而之注意^項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中阀國家懔f ( CNS ) Μ規格（210Χ 297公釐） 申請專利範圍
    ABCD II) (式中X 1至X 4 > R 1及R 2基如市請專利範圍第〗項所定義 )分別與式（a ’），（ b ’），（ c ' )，（ d ’）或（e ’）化合物： nc-ch2-conh (cn2) ιΓ NC-CH0~CONII- nc-cii2-csmi[3 (c') nc-cii2-cn(d，） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4
    訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (式中R 3及n如申請專利範圍第1項所定義）締合· M及 若期望，將式（I ) ib合物轉變成其殺藥上可接受之鹽，及 /或若期望，將鹽轉變成游離ib合物。 5 . —種做為酪胺酸激酶抑制劑之豁藥組合物，其含有適 當載劑及/或稀釋劑，Μ及做為活性成份之如申請專利範 圍第1項之式（I )化合物或其豳藥上可接受之鹽。 6.如申請專利範圃第1項之式（I )ib合物或其Κ藥上可 本紙张尺度適爪中阀阀家標吃-(CNS ) Λ4规格（2IOX297公筇） 4 296383 A8 B8 C8 . D8 六、申請專利範圍 接受之鹽，其做為胳胺酸激酶抑制劑。 7 .如申請專利範圍第6項之式（I )化合物或其K藥上可 接受之鹽，其係做為抗m殖劑。 8.如申請專利範圍第6項之式（I )ib合物或其81藥上可 接受之鹽，其係做為抗癌劑或用於治療冠吠動脈疾病或控 制血管生成。 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-> 經濟邹中央棣率局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中阈阈家標中-(CNS ) Λ4現格（2IOX297公鰲） -5 -
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