CN103910718B - 双环取代的吡唑酮偶氮类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

双环取代的吡唑酮偶氮类化合物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及一类新的双环取代的吡唑酮偶氮类化合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，L、R1－R6的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明还涉及式I化合物的制备方法，其药物组合物以及它们的医药用途。本发明的式I化合物是有效的TPO受体激动剂，是良好的治疗血小板减少症药物。

Description

双环取代的吡唑酮偶氮类化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一类新的双环取代的吡唑酮偶氮类化合物、其制备方法和用途。
背景技术
血小板生成素（TPO）是跨膜信号蛋白庞大家族（总称细胞因子）中的一员，在血小板生成过程中扮演着重要角色，是巨核细胞增殖、分化、成熟以及血小板产生的最基本的调控因子（Kuter et al.Proc.Nat Acad Sci USA.1994,91:11104）。
巨核细胞生成是指血小板释放进入血液循环以前的巨核细胞系细胞增殖、分化和成熟的过程。目前已发现至少有8种细胞因子参与巨核细胞的发育和成熟，其中TPO作用于巨核细胞发育和成熟的全过程（Kaushansky K．N EngJ Med.1998，10：74）。TPO被认为主要通过以下几个途径影响巨核细胞生成：1）引起巨核细胞大小和数量的增加；2）增加DNA内含物；3）增加巨核细胞的有丝分裂；4）导致巨核细胞成熟的增加；5）在骨髓中以乙酰胆碱酯酶阳性细胞形式导致细胞前体百分比增加。
研究发现，TPO在血小板减少的情况下是主要的体液调节器。多项动物实验显示其能够增加血小板数量、血小板大小并能够增强同位素结合到血小板中的作用（Metcalf.Nature.1994,369:519）。由于血小板具有凝血止血作用，并且当其数量非常低时，患者会有大量出血而死亡的风险，所以具有增加血小板数量和大小作用的TPO成为诊断和治疗各种血液疾病以及癌症或淋巴瘤治疗中骨髓移植、放化疗导致的血小板减少的治疗中为最为有效的基本手段（Harker，Curr Opin Hematol.1999，6:127）。
此外，TPO还可作用于原始造血干细胞，广泛扩增干细胞的数量，并加速干细胞进入细胞周期。当TPO结合到其受体c-MPL，TPO启动下游的信号传导并引发巨核细胞的成活、增殖和分化，相似的信号也传递到无核的血小板，虽然这种信号不能诱导血小板的成活、增殖和分化，但是却能加强血小板的止血功能（Oda A，Miyakawa Y，Drakev BJ，et at．Thrombosis and Haemostasis.1999，82：377）。
为解决患者体内血小板减少等严重问题，科研工作者长期以来一直在不断寻找能够治疗血小板减少症的活性TPO类似物。WO964018、WO9825965等首先公开了具有增加血小板功能的多肽类似物。2008年8月，安进公司开发的用于治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的促血小板生成药物罗米司亭(Romiplostim，Nplate)在美国上市，该药物是FDA批准的第一个血小板生成素拟肽药物，也是第一个用于治疗慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)的促血小板生成药物，同样能升高并维持血小板数量。2009年初该药物也在欧洲获得批准。然而，临床研究发现，该药物具有严重的相关不良反应，主要有骨髓网硬蛋白沉积、停用后血小板减少症恶化。其它用药风险包括由于血小板过度升高而引起血凝块。另外，如果患者骨髓发育不良而服用本品，可能引起急性白血病。
此后，一些小分子TPO类似物相继被发现和公开报道（WO0028987、WO0153267、WO0035446、WO2006064957等）。GSK公司开发的艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素（TPO）受体激动剂，结合于骨髓巨核细胞上TPO受体的跨膜区，引起细胞质的酪氨酸激酶JAK2和Tyk2的活化，随后引起信号转导，促使STAT5、MAPK、PI3K激酶磷酸化，诱导巨核细胞从骨髓祖细胞的增殖和分化，刺激血小板的生成（TerryGernsheimer.Chronic Idiopathic Thrombocytopenic Purpura:Mechanisms ofPathogenesis.The Oncologist,2009,14:14-21）。
虽然目前已经发现的一些小分子TPO类似物对血小板减少症的治疗做出了很大的贡献，但仍需要开发出其它的疗效良更好或者副作用更低的TPO类似物，为血小板减少症的治疗提供更多更广的TPO受体激动剂的选择。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一系列新的双环取代吡唑酮偶氮类化合物，并且惊奇地发现，本发明的化合物具有良好的TPO受体激动剂的活性，能够显著地促进巨核细胞增殖或分化或成熟、或者促进血小板产生，能够作为有效的TPO模拟物，具有用于制备治疗和/或预防和/或辅助治疗血小板减少或者与血小板减少相关的疾病或病症的药物的潜力。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，
式Ｉ
其中，
Ｌ为
R1为氢，且R2、R3与直接相连的苯环上的C原子一起形成未被取代的4元或5元饱和碳环；或者R3为氢，且R1、R2与直接相连的苯环上的C原子一起形成未被取代的4元或5元饱和碳环；
R4为氢，且R5、R6与直接相连的苯环上的C原子一起形成未被取代的4元或5元饱和碳环；或者R6为氢，且R4、R5与直接相连的苯环上的C原子一起形成未被取代的4元或5元饱和碳环。
根据本发明任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其中，所述的式I化合物选自下面的表1中的化合物：
表1：本发明的部分化合物
本发明化合物可以与其它药物活性成分组合使用，只要它不产生其它不利作用，例如过敏反应。
本发明活性化合物可以单独作为治疗药物使用，或者可以与一种或多种其它具有同类或协同作用机制的小分子或肽类药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。所述盐可通过使本发明化合物的酸性官能团与合适的有机碱或无机碱反应。在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。所述的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、有机伯胺、仲胺或叔胺等。
药学上可接受的盐还包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。
本发明化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物和酯，本发明化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
本发明的另一方面涉及本发明任一项所述的式I化合物的制备方法，包括下述步骤：
（i）将卤化苄与反应物SM1在碱存在下反应制备得到中间体I；
SM1 中间体I
（ii）在氮气保护下，中间体I与5-甲醛基-呋喃-2-硼酸在[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯（Pd(dppf)Cl2）和碱存在下制备得到中间体II；
中间体I 中间体II
（iii）中间体II在经AgNO3氧化得到中间体III；
中间体II 中间体III
（iv）中间体III经Pd/C催化氢化得到中间体IV；
中间体III 中间体IV（1）
或者
中间体III 中间体IV（2）
（v）取代苯胺（SM2）与亚硝酸钠进行重氮化反应，然后再与SnCl2反应，得到中间体V；
SM2 中间体V
（vi）中间体V与乙酰乙酸酯CH3COCH2COOR7反应得到中间体VI；
中间体V 中间体VI
（vii）将中间体IV在酸性溶液中进行重氮化反应，然后与中间体VI反应，得到式I化合物；
中间体IV 中间体VI 式I
其中，Ｌ、R1－R6具有上面任一项所述的含义；
R7选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基，优选为甲基或乙基；
X1、X2独立地选自氟、氯、溴和碘，优选为氯或溴；更优选地，X1为氯，X2为溴；
具体地，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；所述酸性溶液选自乙酸、硫酸和盐酸中的一种或多种所配制的溶液。酸性溶液的浓度为重氮化反应中的常用量浓度。
本发明中，所述中间体IV包括中间体IV（1）和中间体IV（2）。
本发明的再一方面涉及下式SM1所示的化合物：
其中，
R3为氢，且R1、R2与直接相连的苯环上的C原子一起形成未被取代的4元或5元饱和碳环；
X2选自氟、氯、溴、碘，优选为氯或溴；更优选为溴。
具体地，所述SM1化合物选自如下的化合物：
4-溴-6-硝基-2，3-二氢-1氢-茚-5-醇；
3-溴-4-羟基-5-硝基-苯并环丁烷；和
3-硝基-4-羟基-5-溴-苯并环丁烷。
本发明的再一方面涉及制备SM1化合物的方法，包括如下步骤：
（i）SM3与卤化试剂反应，反应产物经分子蒸馏分别得到中间体VII和中间体VIII；
SM3 中间体VII 中间体VIII
（ii）中间体VII经硝化反应得到SM1-1，中间体VIII经硝化反应得到SM1-2；
中间体VII SM1-1
中间体VIII SM1-2
其中，R1、R2与直接相连的苯环上的C原子一起形成未被取代的4元或5元饱和碳环；
X2选自氟、氯、溴、碘，优选氯、溴；更优选溴；
所述卤化试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）、Cl2/FeCl3和Br2/FeBr2中的任一种或多种；优选为N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）。
本发明中，SM1化合物包括但不限于SM1-1和SM1-2。
SM1化合物也可以参考下面制备例1-6的方法得到。
SM2可以根据现有文献（J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1，1975,519-523）或其相似的方法制备得到；5-甲醛基-呋喃-2-硼酸为本领域常规反应试剂，可以通过商业购买得到，如购自南京哈柏医药科技有限公司。
SM3包括5-茚醇和4-羟基-苯并环丁烷，其中，5-茚醇可以通过购买得到，如购自成都艾科达化学试剂有限公司；4-羟基-苯并环丁烷可以根据现有文献（ChemischeBerichte,1960,vol.93,p1774–1781）通过常规的实验方法制备得到。
本发明的再一方面涉及如下的（1）－（8）中任一项所示的化合物：
（1）中间体I （2）中间体II： （3）中间体III
（4）中间体IV （5）中间体V （6）中间体VI；
（7）中间体VII （8）中间体VIII
其中，R1－R6、X2、L具有前述的含义。
本发明中，所述“卤化”具有与“卤代”相同的含义，是指被卤素取代；术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。
本发明任一方面或该方面的任一实施方案所具有的特征同样适用于其它方面或该其它方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
在本发明合成化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明的制备方法方法合成本发明未具体列举的其它化合物。
本发明的再一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物；可选地，其还包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂；其还包含有效量的细胞因子和/或细胞因子受体激动剂，其中，所述细胞因子包括但不限于：集落刺激因子、趋化因子、生长因子和白介素中的任意一种或多种，例如，罗米司亭、重组人TPO，重组人白介素-11,艾曲波帕、聚乙二醇化重组人巨核细胞生长发育因子、TPO/白介素-3融合蛋白等。
本文所用的术语“组合物”意指包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射水可立即使用)。所述的药物组合物中载体包括：口服制剂使用的粘合剂(如淀粉，通常是玉米、小麦或米淀粉，明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)，稀释剂(如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素，和/或甘油)，润滑剂(如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇)，以及如果需要，还含有崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是藻酸钠，和/或泡腾混合物，助溶剂、稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等，可注射的制剂使用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可以将其配制成肠衣片剂。
更具体地说，本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、阴道内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其它哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其它生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类和聚酐类。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质。
本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药形式可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明化合物一般含量为0.1－1000mg，优选的单元剂型含有1－100mg，更优选的单元剂型含有5－20mg。具体地说，本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其它衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。
供口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类（特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其它脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱（卵磷脂），它们可单独或者混合使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。
本发明的再一方面涉及本发明任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者本发明的药物组合物在作为或制备TPO受体激动剂中的用途。
本发明的再一方面涉及本发明任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者本发明的药物组合物在制备治疗和/或预防和/或辅助治疗哺乳动物的血小板减少或者与血小板减少相关的疾病或病症的药物中的用途；具体地，所述血小板减少或者与血小板减少相关的疾病或病症为如下的一种或多种因素所致：化疗、放疗、器官移植、骨髓移植、肝移植、干细胞移植、骨髓异常增生综合征、再生障碍性贫血以及白血病；具体地，所述与血小板减少相关的疾病或病症为特发性血小板减少性紫癜、丙肝并发或治疗引起的血小板减少症。
本发明的再一方面涉及本发明任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者本发明的药物组合物在制备促进巨核细胞增殖或分化或成熟、或者调节巨核细胞水平、或者促进血小板产生、或者调节血小板的水平、或者促进干细胞增殖或加速干细胞进入细胞周期、或者提高血小板的止血能力的药物或者试剂中的用途。
本发明的再一方面涉及一种在体内或体外调节TPO受体水平、促进巨核细胞增殖或分化或成熟、或者调节巨核细胞水平、或者促进血小板产生、或者调节血小板的水平、或者促进干细胞增殖或加速干细胞进入细胞周期、或者提高血小板的止血能力的方法，包括使用有效量的本发明任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者本发明的药物组合物的步骤。
本发明的再一方面涉及一种治疗和/或预防和/或辅助治疗哺乳动物的血小板减少或者与血小板减少相关的疾病或病症的方法，包括使用有效量的本发明中任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或者本发明的药物组合物的步骤；具体地，所述血小板减少或者与血小板减少相关的疾病或病症为如下的一种或多种因素所致：化疗、放疗、器官移植、骨髓移植、肝移植、干细胞移植、骨髓异常增生综合征、再生障碍性贫血以及白血病；具体地，所述与血小板减少相关的疾病或病症为特发性血小板减少性紫癜、丙肝并发或治疗引起的血小板减少症。
当用于上述治疗和/或预防和/或辅助治疗或其它治疗和/或预防和/或辅助治疗时，治疗和/或预防和/或辅助治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学上可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目标化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防和/或辅助治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防和/或辅助治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001－1000mg/kg体重/天，例如介于0.01－100mg/kg体重/天，例如介于0.01－10mg/kg体重/天。
发明的有益效果
本发明提供了一类可用作TPO模拟物的小分子化合物及其制备方法。生物活性试验表明该类双环取代的吡唑酮偶氮类化合物是更为有效的TPO模拟物和TPO受体激动剂，并且具有良好的体内药物动力学行为。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温环境下进行；所述室温具有本技术领域公知的含义，具体地，是指10－35℃，优选15－30℃，最优选20－25℃；(ii)有机溶剂用无水硫酸钠干燥，溶剂的蒸除通过旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于60℃；(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪；(iv)所得固体中间体或终产物均进行真空干燥，干燥温度不高于60℃；(v)终产物具有满意的质子核磁共振光谱(1H-NMR)和质谱(MS)数据。
中间体SM1的制备例：
制备例1：6-溴-2,3-二氢萘-1H-茚-5-醇和4-溴-2,3-二氢萘-1H-茚-5-醇的制备：
将5-茚醇（268g，2mol）溶于400ml N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，降温至0℃，分批缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）（2.1mol），维持反应温度在2℃左右反应6h，TLC监测反应完成后，将反应液倒入3L水中，乙酸乙酯萃取（500ml×4），有机相用1N的盐酸溶液反萃（500ml×2）、再用饱和食盐水反萃（500ml×2），无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到褐色油状物。将该油状物进行分子蒸馏（条件：70℃,100pa）得轻组分为4-溴-2,3-二氢萘-1H-茚-5-醇（103.8g）。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：7.49(d,1H，J=7.2Hz),7.41(d,1H，J=7.2Hz),5.07(s,1H),3.05（t，2H）,2.98（t，2H）,2.12（m，2H）；ESI-MS(m/z):[M+H]+214.0。
重组份经再次分子蒸馏后（条件：75℃,100pa）得到6-溴-2,3-二氢萘-1H-茚-5-醇（84.5g）：1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：7.28(s,1H),6.88(s,1H),5.34(s,1H),3.12（m，4H）,2.20（m，2H）。ESI-MS(m/z):[M+H]+214.0。
制备例2：4-溴-6-硝基-2，3-二氢-1氢-茚-5-醇的制备：
将4-溴-2,3-二氢萘-1H-茚-5-醇（53g,0.25mol）溶于100ml乙酸酐中，降温至-5℃，缓慢滴加发烟硝酸（1.05eq）的乙酸酐溶液（体积比1:1，配制方法：将乙酸酐（Ac2O）降温至-20℃，搅拌下向其中滴加等体积的发烟硝酸，混合均匀后自然升至室温。），滴加完毕，控温至5℃并反应8h，TLC监测反应完成后，搅拌下将反应液缓慢倒入1.5L冰水中，析出大量固体。过滤，乙醇洗涤滤饼，干燥后得4-溴-6-硝基-2，3-二氢-1氢-茚-5-醇（55.3g，86%产率）：1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：10.89(s,1H),7.86(s,1H),2.98（t，2H）,2.94（t，2H）,2.08（m，2H）；ESI-MS(m/z):[M+H]+259.0。
制备例3：6-溴-4-硝基-2,3-二氢-1氢-茚-5-醇的制备
与制备例2类似的方法以6-溴-2,3-二氢萘-1H-茚-5-醇为原料，制备得到6-溴-4-硝基-2,3-二氢-1氢-茚-5-醇;1H-NMR(600MHz,CDCl3,δppm)：10.98(s,1H),7.63(s,1H),3.31（t，2H）,2.88（t，2H）,2.14（m，2H）；ESI-MS(m/z):[M+H]+259.0。
制备例4：3-溴-4-羟基-苯并环丁烷和5-溴-4-羟基-苯并环丁烷的制备
与制备例1相似的方法以4-羟基-苯并环丁烷为原料制备得到5-溴-4-羟基-苯并环丁烷。
制备例5：3-溴-4-羟基-5-硝基-苯并环丁烷的制备
与制备例2相似的方法以3-溴-4-羟基-苯并环丁烷为原料制备得到3-溴-4-羟基-苯并环丁烷；ESI-MS(m/z):[M+H]+245.0。
制备例6：3-硝基-4-羟基-5-溴-苯并环丁烷的制备
与制备例2相似的方法以5-溴-4-羟基-苯并环丁烷为原料制备得到3-硝基-4-羟基-5-溴-苯并环丁烷；ESI-MS(m/z):[M+H]+245.0。
实施例1：(Z)-5-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡 唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸的合成（化合物1）
化合物1
a.5-(6-苄氧基-7-硝基-2,3-二氢萘-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲醛的制备:
将6-溴-4-硝基-2，3-二氢-1氢-茚-5-醇（33g，128.6m mol）在500ml乙腈和20mlN,N-二甲基甲酰胺（DMF）中混合均匀，加入K2CO3（44.4g，321.6m mol），N2置换空气3次，再向反应液中加入氯苄（18g，141.5m mol），N2保护下，83℃下搅拌反应。TLC跟踪检测至原料6-溴-4-硝基-2，3-二氢-1氢茚-5-醇反应完全，减压蒸出乙腈，加入饱和NH4Cl水溶液1000ml，搅拌均匀后过滤，水洗涤滤饼（100ml×4），干燥得5-苄氧基-6-溴-4-硝基-2,3-二氢茚（38g，83%产率）。
b．5-(6-苄氧基-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲醛的制备
在氮气保护下，将5-苄氧基-6-溴-4-硝基-2,3-二氢茚(1.1g，3.12mmol)和5-醛基呋喃-2-硼酸（8.73g，62.4m mol），Na2CO3(9.92g，91.6m mol)加入到甲苯（150ml）、无水乙醇（150ml）和水（150ml）的混合溶液中搅拌均匀，加入[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯（Pd(dppf)Cl2，1.84g，2.5mmol），80℃下搅拌反应；TLC跟踪检测至原料5-苄氧基-6-溴-4-硝基-2,3-二氢茚反应完全，加入乙酸乙酯萃取（500ml×3），无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩后柱层析分离得到5-(6-苄氧基-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲醛（8.27g，73.0%产率）；ESI-MS(m/z):[M+H]+364.5；
c.5-(6-羟基-7-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸的合成:
将5-(6-苄氧基-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲醛(7.6g，21m mol)溶于100ml质量分数10%的NaOH水溶液中，加入AgNO3（3.58g，21m mol），升温至60℃，搅拌反应4h，液相色谱-质谱（LC-MS）检测原料反应完全，过滤，滤液用3mol/L盐酸调至pH值至2左右，加入乙酸乙酯萃取（150ml×3），合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得5-(6-苄氧基-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸（6.2g，78%产率）。
d.5-(6-羟基-7-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸的制备
将5-(6-苄氧基-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸（1.83g，4.83mmol）溶解于300ml乙酸乙酯和100ml甲醇的混合溶剂中，加入10%的Pd/C，氢气置换3次，0.2Mpa的压力下，进行室温催化加氢，反应6h后，液相色谱-质谱（LC-MS）检测原料反应完全，过滤，滤液减压蒸干得5-(6-羟基-7-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸（1.0g，80%产率）；ESI-MS(m/z):[M-H]-258.1。
e.1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-1氢-吡唑-5（4氢）酮的合成
将2,3-二氢-1H-茚-5胺（13.3g，0.1mol）加入到50ml浓盐酸和20ml水的混合溶剂中,降温至0℃，机械搅拌下滴加亚硝酸钠（7.6g，0.11mol）的20ml水溶液，0℃下继续搅拌0.5h，再加入氯化亚锡（56.5g，0.25mol）的20ml浓盐酸溶液，自然升至室温，TLC检测原料反应完全。抽滤，滤饼干燥得2,3-二氢-1H-茚-5-肼盐酸盐（13.0g）。
f.1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-1氢-吡唑-5（4氢）酮的合成
将2,3-二氢-1H-茚-5-肼盐酸盐（9.2g，50m mol）溶解于100ml冰乙酸中，加入乙酰乙酸乙酯（6.5g，50m mol）和醋酸钠（4.1g，50m mol），120℃回流反应7h，TLC检测原料反应完全，减压蒸出冰乙酸，加入100ml水，乙酸乙酯萃取（100ml×4），乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-1氢-吡唑-5（4氢）酮（8.6g，产率80%）。ESI-MS(m/z):[M-H]-213.3
g.(Z)-5-(7-(2-(1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡唑-4- 亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸（化合物1）的合成:
化合物1
将5-(6-羟基-7-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸（570mg，2.20mmol）溶于40ml盐酸（1mol/L）溶液中，降温至0℃以下，向其中缓慢滴加NaNO2(182mg,2.63m mol)的40ml水溶液，滴毕，保温反应30min，TLC检测原料反应完全，再向反应液中加入1-（2,3-二氢-1H-茚-5-基）-3-甲基-1氢吡咯-5-（4氢）酮（563mg,2.63m mol），15min后用饱和的碳酸氢钠溶液调节反应液pH值至8左右，加入40ml无水乙醇，自然升至室温。继续搅拌反应24h，液相色谱-质谱（LC-MS）检测原料反应完全，过滤；将滤饼加入到50ml水中搅拌，用10M盐酸调节PH值至5左右，过滤，滤饼依次用5ml甲醇、5ml乙腈打浆，抽滤，滤饼干燥后得目标产物化合物1（319mg）。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.84(s,1H),13.06(s,1H),9.82(s,1H),7.78(s,1H),7.68(d,1H，J=7.8Hz),7.44(s,1H),7.34(d,1H，J=3.0Hz),7.28(d，1H，J=8.4Hz),7.08(d，1H，J=2.4Hz),3.27(t,2H),2.88(m,6H),2.29(s,3H),2.08(m,2H),2.04(m,2H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+485.2，[M-H]-483.1。
实施例2：(Z)-5-(6-(2-(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡 唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-呋喃-2-甲酸的合成（化合物2）
化合物2
与实施例1类似的方法，以4-溴-6-硝基-2,3-二氢-1氢-茚-5-醇为原料，可以得到(Z)-5-(6-(2-(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-呋喃-2-甲酸（化合物2）
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.79(s,1H),7.71(s,1H),7.68(d,1H，J=6.6Hz),7.04(s,1H),7.26(d,1H，J=7.8Hz),7.28(d，1H，J=8.4Hz),7.08(d，1H，J=2.4Hz),3.36(m,2H),2.95(m,6H),2.29(s,3H),2.08(m,2H),2.03(m,2H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+485.2，[M-H]-483.1。
实施例3：(Z)-5-(7-(2-(1-(1,2-苯并环丁烷-4-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡 唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸的合成（化合物3）
化合物3
a.1,2-二氢苯并环丁烷-4-肼盐酸盐的合成
将1,2-二氢苯并环丁烷-4-氨（11.9g，0.1mol）加入到50ml浓盐酸和20ml水的混合溶剂中,降温至0℃，机械搅拌下滴加亚硝酸钠（7.6g，0.11mol）的20ml水溶液，0℃下继续搅拌1.5h；滴加氯化亚锡（56.5g，0.25mol）的20ml浓盐酸溶液，自然升至室温（25℃），TLC检测原料反应完全；抽滤，滤饼干燥得1,2-二氢苯并环丁烷-4-肼盐酸盐（9.2g）。
b.1-(1,2-苯并环丁烷-4-基)-3-甲基-1氢-吡唑-5（4氢）酮的合成
将1,2-二氢苯并环丁烷-4-肼盐酸盐（8.5g，50m mol）溶解于100ml冰乙酸中，加入乙酰乙酸乙酯（6.5g，50m mol）和醋酸钠（4.1g，50m mol），120℃回流反应7h；TLC检测原料反应完全，减压蒸出冰乙酸，加入100ml水，乙酸乙酯萃取（100ml×4），乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得1-(1,2-苯并环丁烷-4-基)-3-甲基-1氢-吡唑-5（4氢）酮（4.9g，产率49%）。
（c）(Z)-5-(7-(2-(1-(1,2-二氢苯并环丁烷-4-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡 唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸的（化合物3）的制备
化合物3
与实施例1步骤（g）类似的方法，以1-(1,2-苯并环丁烷-4-基)-3-甲基-1氢-吡唑-5（4氢）酮和5-(6-羟基-7-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸为原料，制备得到(Z)-5-(7-(2-(1-(1,2-二氢苯并环丁烷-4-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸（化合物3）。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.06(s,1H),7.81(s,1H),7.72(d,1H，J=7.8Hz),7.41(s,1H),7.32(d,1H，J=3.0Hz),7.14(d，1H，J=8.4Hz),7.08(d，1H，J=2.4Hz),3.24(broad s,2H),3.14(m,4H),2.26(s,3H),2.87(t,2H),2.07(m,2H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+471.2，[M-H]-469.1。
实施例4：(Z)-5-(6-(2-(1-(1,2-苯并环丁烷-4-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡 唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-呋喃-2-甲酸的合成（化合物4）
化合物4
与实施例1类似的方法，以4-溴-6-硝基-2,3-二氢-1氢-茚-5-醇和1,2-二氢苯并环丁烷-4-氨为原料，制备得到(Z)-5-(6-(2-(1-(1,2-苯并环丁烷-4-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-5-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-呋喃-2-甲酸化合物
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.81(s,1H),13.06(s,1H),9.70(s,1H),7.60(d,2H),7.71(d,1H，J=1.2Hz),7.35(s,1H),7.14(d,1H，J=7.8Hz),6.99(s,1H),3.14(broad s,4H),3.04(m,2H),2.30(s,3H),2.90(t,2H),2.03(m,2H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+471.2，[M-H]-469.1。
实施例5：(Z)-5-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡 唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-四氢呋喃-2-甲酸的合成（化合物5）
化合物5
a.5-(6-羟基-7-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-四氢呋喃-2-甲酸的合成:
将5-(6-苄氧基-7-硝基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-呋喃-2-甲酸（3.8g，10m mol，制备方法如实施例1中所述）溶解于200ml乙酸乙酯中和200ml甲醇的混合溶剂中，加入10%的Pd/C，氢气置换3次，1.2Mpa的压力下，40℃催化加氢，反应10h，液相色谱-质谱（LC-MS）检测反应完全，过滤，滤液减压浓缩后，乙醇重结晶得5-(6-羟基-7-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)四氢呋喃-2-甲酸（2.05g，78%产率）。ESI-MS(m/z):[M-H]-262.4。
b.(Z)-5-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡唑-4- 亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-四氢呋喃-2-甲酸的合成：
化合物5
5-(6-羟基-7-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-四氢呋喃-2-甲酸（578mg，2.20mmol）溶于40ml1mol/L盐酸溶液中，降温至0℃，缓慢滴加NaNO2(182mg,2.63m mol)的40ml水溶液，滴加完毕，0℃下反应30min，TLC检测原料反应完全，再向反应液中加入1-（2,3-二氢-1H-茚-5-基）-3-甲基-1氢吡咯-5-（4氢）酮（563mg,2.63m mol），搅拌15min，用饱和的碳酸氢钠溶液调节反应液pH值至8左右，加入40ml无水乙醇，自然升至室温反应，搅拌反应24h，液相色谱-质谱（LC-MS）检测原料反应完全。过滤，滤饼分散至50ml水中形成混悬液，调PH5左右，再过滤，滤饼先后分别用5ml甲醇、5ml乙腈打浆，抽滤，滤饼干燥后得目标产物（243mg）。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.79(s,1H),7.78(s,1H),7.68(d,1H，J=6.6Hz),7.26(d,1H，J=7.8Hz),7.04(s,1H),5.02(t,1H),4.52(t，1H),3.23(t,2H),2.90(t,2H),2.85(t,2H),2.78(t,2H),2.38(m,1H),2.26(s,3H),2.19(m,1H),2.08(m,2H),2.04(m,4H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+489.2，[M-H]-487.3。
实施例6：(Z)-5-(7-(2-(1-(1,2-二氢苯并环丁烷-4-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二 氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-四氢呋喃-2-甲酸的合成（化合物 6）
化合物6
与实施例5类似的方法，以1,2-二氢苯并环丁烷-4-氨和5-(6-羟基-7-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-四氢呋喃-2-甲酸为原料，制备得到(Z)-5-(7-(2-(1-(1,2-二氢苯并环丁烷-4-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-四氢呋喃-2-甲酸。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：13.76(s,1H),13.30(s,1H),9.62(s,1H),7.72(m,1H),7.62(s,1H),7.14(d,1H，J=8.4Hz),7.10(s,1H),5.07(t,1H),4.57(t，1H),3.24(t,2H),3.15(m,4H),2.80(t,2H),2.39(m,2H),2.27(s,3H),2.30(m,1H),2.11(m,1H),2.04(m,2H)。ESI-MS(m/z):[M+H]+475.1，[M-H]-473.3。
实验例1：生物学活性实验
可以通过以下实验来测定本发明所述化合物促血小板生成的有效性，包括体外对稳转TPO受体的鼠骨髓32D-MPL细胞的促增殖实验，以及体内对裸鼠中空纤维管模型中32D-MPL细胞的促增殖实验。
稳转TPO受体的32D-MPL细胞，是特异性依赖TPO才能增殖的，当没有TPO维持时，32D-MPL细胞会发生凋亡，从生物学角度来说，一个化合物如果能够替代TPO维持细胞的增殖，该化合物即为TPO受体的激动剂。例如参见Kim M-J,Park SH,Opella SJ et al.NMRstructural studies of interactions of a small,nonpeptidyl Tpo mimic with thethrombopoietin receptor extracellular juxtamembrane and transmembranedomains.J Biol Chem2007;282:14253 14261。
实验样品：实施例1－6合成的化合物1－6。
阳性对照药物：已上市药物3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸（可以参照例如WO0189457的实施例3进行制备），亦如下式所示：
阳性对照药物
1.药物体外对稳转TPO受体的32D-MPL细胞的促增殖实验
该实验参考Takanori Nakamura等描述的方法进行（Takanori Nakamura,Yoshitaka Miyakawa,et al.A novel non peptidyl human c-Mpl activatorstimulates human megakaryopoiesis and thrombopoiesis.BLOOD2006,107(11):4300-4307）。
在表达TPO受体（c-MPL）序列的两端插入酶切位点XhoI-MluI（由上海生工生物工程公司合成），将合成序列和空白真核表达载体PCIneo（购自Invitrogen公司）分别以XhoI和MluI进行双酶切，连接，转化，获得c-MPL与表达载体pCIneo的重组质粒，命名为pCIneo/mpl质粒。
空白细胞32D是鼠骨髓细胞（鼠源白介素3,mIL-3缺陷型细胞株，购自Invitrogen公司，购自ATCC，ATCC的保藏号为CRL-11346），在添加10ng/ml mIL-3的RPMI1640培养基（含10%胎牛血清，培养基和血清均购自Invitrogen公司）中培养。
通过电穿孔将上面构建的pCIneo/mpl质粒稳定转染培养好的鼠骨髓32D细胞株得到32D-MPL细胞库1，具体步骤是：收集处于对数生长期的细胞，调整细胞密度107cell/ml；将40μg质粒与400μl细胞悬液中，充分混合；将细胞混合液加到电转杯（4mm）中；电转杯在常温（或冰浴）10min；在电转仪上设置相关参数：电压400V，脉冲强度17ms，将电转杯放入电转池中，启动电穿孔装置；电击后，将电转杯在常温放置10min；电击后，向电转杯中加入5ml预热的完全培养基（购自Invitrogen公司），将细胞悬液以6e5cell/ml的密度在T25培养瓶中，放入37度培养箱中；48小时后，得到32D-MPL细胞库1。
细胞库1经过抗生素G418（浓度200ng/ml）筛选得到的细胞库2，细胞库2再采用筛选培养基（RPMI1640培养基，并添加10%胎牛血清、200ng/ml G418和100ng/mlTPO）进行亚克隆：将细胞库2的细胞接种到96孔板上，每块96孔板上接种60个孔，每孔1个细胞；1－2周后标记孔内只有一个细胞的孔，待细胞长满后逐步扩培到24孔板、6孔板以及T25瓶内，获得重组单克隆细胞株32D-MPL。
由上得到的重组单克隆细胞株32D-MPL的培养条件是：RPMI-1640培养基（含1.5g/L碳酸氢钠，2mM L-谷氨酰胺，4.5g/L葡萄糖，10mM HEPES，1.0mM丙酮酸钠，2.5ng/mL重组鼠IL-3），添加10%（v/v）胎牛血清，在37℃含5%（v/v）二氧化碳的饱和湿度培养箱中培养。
在体外细胞增殖活性分析中，将重组单克隆32D-MPL细胞接种96孔板，然后用不同浓度的阳性对照药物和各化合物作用72h。随后用MTT方法检测细胞增殖情况，用GraghPadPrism软件的4-参数回归方程计算EC50。结果见表2。
表2：化合物体内和体外生物活性数据
化合物编号 体外EC50nM 体内促增殖倍数
阳性对照 50 0.55（80mg/kg）
化合物1 0.74 1.19（100mg/kg）
化合物2 25.3 ND
化合物3 13.5 1.20（100mg/kg）
化合物4 12 ND
化合物5 50 ND
化合物6 53 ND
注：ND=Not Determined,代表未进行该化合物的体内药效实验。
结果显示，本发明化合物具有较好的体外生物学活性，特别是化合物1、化合物2、化合物3和化合物4，在10nM左右就能有效激活TPO受体，表现出比阳性对照药物更优的活性。
2.药物体内对裸鼠32D-MPL细胞促增殖实验
从中国科学院上海实验动物中心购买5-6周龄的BALB/C nu/nu雌性裸鼠；聚偏氟乙烯中空纤维管购自美国Spectrumlabs公司，中空管参数为外部直径1.2mm，内部直径1.0mm，阻隔分子量为大于500kDa。将32D-MPL细胞悬液（1*107个/ml细胞密度）注入中空纤维管中，然后再通过热融封的方法将中空纤维管封成2cm长的短管。这些短管再接种到裸鼠皮下，接种好的裸鼠随机分组，每组6只，对照组给予溶剂，实验组给予阳性对照药物或各受试化合物，口服，每天1次，连续3天。第3天实验结束时将裸鼠处死，将纤维管内的细胞收集起来，在96孔板中用培养液重悬，随后用MTT方法检测细胞增殖情况。结果亦见上面的表2。
体内实验结果显示，本发明部分化合物在体内或体外具有较好的促32D-MPL细胞增殖效果，特别是化合物1和化合物3，表现出的体内活性大约为阳性对照药物的两倍。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (17)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
L为
R1为氢，且R2、R3与直接相连的苯环上的C原子一起形成未被取代的4元或5元饱和碳环；或者R3为氢，且R1、R2与直接相连的苯环上的C原子一起形成未被取代的4元或5元饱和碳环；
R4为氢，且R5、R6与直接相连的苯环上的C原子一起形成未被取代的4元或5元饱和碳环；或者R6为氢，且R4、R5与直接相连的苯环上的C原子一起形成未被取代的4元或5元饱和碳环。
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的式I化合物选自下列化合物：
(Z)-5-(7-(2-(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-四氢呋喃-2-甲酸；和
(Z)-5-(7-(2-(1-(1,2-二氢苯并环丁烷-4-基)-3-甲基-5-氧代-1,5二氢-吡唑-4-亚基)肼基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-四氢呋喃-2-甲酸。
3.权利要求1或2所述的式I化合物的制备方法，包括下述步骤：
(i)将卤化苄与反应物SM1在碱存在下反应制备得到中间体I；
(ii)在氮气保护下，中间体I与5-甲醛基-呋喃-2-硼酸在[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯和碱存在下制备得到中间体II；
(iii)中间体II在经AgNO3氧化得到中间体III；
(iv)中间体III经Pd/C催化氢化得到中间体IV；
或者
(v)取代苯胺SM2与亚硝酸钠进行重氮化反应，然后再与SnCl2反应，得到中间体V；
(vi)中间体V与乙酰乙酸酯CH3COCH2COOR7反应得到中间体VI；
(vii)将中间体IV在酸性溶液中进行重氮化反应，然后与中间体VI反应得到式I化合物；
其中，L、R1－R6具有权利要求1或2所述的含义；
R7选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基；
X1、X2独立地选自氟、氯、溴和碘。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，R7为甲基或乙基。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其中，X1、X2独立地为氯或溴。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其中，X1为氯，X2为溴。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；所述酸性溶液选自乙酸、硫酸和盐酸中的一种或多种所配制的溶液。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其还包含有效量的细胞因子和/或细胞因子受体激动剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述细胞因子选自集落刺激因子、细胞因子、趋化因子和白介素中的任意一种或多种。
11.权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求8至10中任一项所述的药物组合物在制备TPO受体激动剂中的用途。
12.权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求8至10中任一项所述的药物组合物在制备治疗和/或预防哺乳动物的血小板减少或者与血小板减少相关的疾病或病症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述治疗为辅助治疗。
14.根据权利要求12或13所述的用途，其中，所述血小板减少或者与血小板减少相关的疾病或病症为如下的一种或多种因素所致：化疗、放疗、器官移植、骨髓移植、肝移植、干细胞移植、骨髓异常增生综合征、再生障碍性贫血以及白血病。
15.根据权利要求12或13所述的用途，其中，所述与血小板减少相关的疾病或病症为特发性血小板减少性紫癜、丙肝并发或治疗引起的血小板减少症。
16.权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求8至10中任一项所述的药物组合物在制备促进巨核细胞增殖或分化或成熟、或者调节巨核细胞水平、或者促进血小板产生、或者调节血小板的水平、或者促进干细胞增殖或加速干细胞进入细胞周期、或者提高血小板的止血能力的药物或者试剂中的用途。
17.一种在体外调节TPO受体水平、促进巨核细胞增殖或分化或成熟、或者调节巨核细胞水平、或者促进血小板产生、或者调节血小板的水平、或者促进干细胞增殖或加速干细胞进入细胞周期、或者提高血小板的止血能力的方法，包括使用有效量的权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求8至10中任一项所述的药物组合物的步骤。
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