WO1996032391A1

WO1996032391A1 - Verfahren zur herstellung von azaindolen mit aktiviertem kupferchromit katalysator durch katalytische dehydrocyclisierung von alkyl-pyridylaminen (pyridopyridinen)

Info

Publication number: WO1996032391A1
Application number: PCT/EP1996/001469
Authority: WO
Inventors: Jean-Paul Roduit; Alain Wellig; Erich Armbruster
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1995-04-11
Filing date: 1996-04-03
Publication date: 1996-10-17
Also published as: AU5645196A

Abstract

Beschrieben wird ein neues Verfahren zur Herstellung von Azaindolen der allgmeinen Formel (I), (II), (III), (IV), worin R?1 bis R4¿ Wasserstoff, Methyl, C¿1?-C4-Alkoxy, Aryl oder Aryloxy, Z?1 bis Z3¿ Wasserstoff oder Methyl bedeuten. Das Verfahren wird ausgehend von ortho-Alkylpyridylaminen der allgemeinen Formeln (V), (VI), (VII), (VIII), worin R?1 bis R4 und Z1 bis Z3¿ die genannte Bedeutung haben und X und Y Wasserstoff, C¿1?-C4-Alkyl oder Aryl bedeuten, durchgeführt. Dabei werden die ortho-Alkylpyridylamine durch katalytische Dehydrocyclisierung mit einem aktivierten Kupferchromit-Katalysator in das Produkt gemäss den Formeln (I) bis (IV) überführt.

Description

Verfahren zur Herstellung von Azaiπdolen mit aktivierten Kupferchronit Kataly -sator durch Katalytische Dehydrocyclisierung von Alkyl-Pyridylaminen (Pyrido- pyπdinen) ^J

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-, 5-, 6- und 7-Azaindolen 5 ausgehend von Alkylpyridylaminen durch Dehydrocyclisierung mittels eines aktivierten Kupferchromit-Katalysators .

Azaindole wie z. B. 5-Azaindol-Derivate sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Anti-Malaria- oder Anti-Tumor- Wirkstoffen (Helissey P. et al., Anti-cancer Drug Des. 9, 0 S. 51, 1994; Werbel L. M. et al.; Eur. J. Med. Chem. 28 (11), S. 837, 1993). 7-Azaindol ist z. B. ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von Dopamin-Antagonisten (PCT- WO 94/20459) und Tyrosinkinase-Inhibitoren (PCT-WO 94/14808).

Aus der Literatur sind mehrereVerfahren zur Herstellung von Azaindolen bekannt. 5

Yakhontov L.N. et al. (Tetrahedron Letters, 1969, S. 1909) beschreiben die dreistufige Reissert-Synthese zur Herstellung von 4-Azaindolen. Dabei wird ausgehend von Nitro- Methyl-pyridin-Derivaten zunächst ein 4-Azaindolcarboxylat erhalten, welches dann zum entsprechenden Azaindol decarboxyliert wird. 0 Nachteil dieses Verfahrens ist, dass für die Decarboxylierung in der dritten Stufe drastische Bedingungen notwendig sind.

Brenz et al., (J. Org. Chem., 30, 1965 , S. 2531) beschreiben die zweistufige Madelung- Synthese zur Herstellung von Azaindolen. Dabei wird Natrium-N-methylanilid zunächst mit 5 Orthoameisensäureethylester umgesetzt und dann das dabei entstandene Zwischenprodukt in Gegenwart einer Base zum 7-Azaindol cyclisiert.

Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass es ausschliesslich zur Herstellung von 5- und 7- Azaindolen geeignet ist. 4-Azaindole werden gemäss diesem Verfahren nur in geringer Ausbeute erhalten. 0

Willette R. E. (Advances in Heterocylic Chemistry, Vol. 9, A.R. Katritzky und A.J. Boulton eds., Academic Press, New York, 1968, Kapitel 2, S. 44) beschreibt ein zweistufiges Verfahren zur Herstellung von Azaindolen ausgehend von z. B. o-Chlor-(ß-chlorethyl)- pyridinen über Azaindolin-Zwischenprodukte. 5 Ein grosser Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass die Edukte schwer zugänglich sind und die Umsetzung nur bei hohem Druck und hoher Temperatur stattfindet. Desweiteren können Azaindole in Analogie zur Fischer-Indol-Synthese ausgehend von Pyridinylhydrazon-Derivaten erhalten werden. Dabei wird Pyridinylhydrazon unter dem Einfluss von Säuren oder Metall-Halogeniden unter Abspaltung von Ammoniak cyclisiert. Dieses Verfahren ist jedoch ausschliesslich zur Herstellung von 5- oder 7- Azaindolen geeignet.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, ein generelles Verfahren zur Herstellung von Azaindolen bereit zu stellen, mit dem 4-, 5-, 6- oder 7-Azaindole auf einfache Weise in guter Ausbeute erhalten werden.

Diese Aufgabe wird mit dem Verfahren gemäss Anspruch 1 gelöst.

Erfindungsgemäss wird das Verfahren derart durchgeführt, dass man ortho-Alkylpyridylamine der allgemeinen Formeln

worin R¹, R², R³ und R⁴ Wasserstoff, Methyl , Cι -C4-Alkoxy , Aryl oder Aryloxy, Z¹, Z², und 7? Wasserstoff oder Methyl , X und Y Wasserstoff, C\ -C4-Alkyl oder Aryl bedeuten, durch katalytische Dehydrocyclisierung mit einem aktivierten Kupferchromit-Katalysator in die Azaindole der allgemeinen Formeln

II

III IV

worin Rl bis R⁴ und 2\ bis Z³ die genannte Bedeutung haben, überführt.

Die als Edukte eingesetzten ortho-Alkylpyridylamine (allgemeine Formeln V bis VIII) können, neben weiteren Methoden, durch Hoffinann-Umlagerung vom entsprechenden Amid auf bekannte Weise erhalten werden. Ortho-Alkylpyridylamine der allgemeinen Formel V können auch ausgehend vom entsprechenden Alkylpyridin durch Amidierung erhalten werden. Beispielsweise wird 3-Amino-4-ethylpyridin ausgehend von 4-Ethylpyridin durch Umsetzung mit Natriumamid gemäss Todd. J. et al. (J. Org. Chem. 23, S. 1924, 1958) hergestellt.

Als C]-C4-Alkyl- wird im folgenden geradkettiges Cj-C4-Alkyl verstanden wie Methyl-, n- Propyl oder n-Butyl. Als Cι-C4-Alkoxy- wird Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- oder n- Butoxy- verstanden. Aryl- wird im folgenden als Phenyl- oder Heteroaryl- wie Pyridyl-, Pyrazinyl- oder Thienyl- verstanden. Als Aryloxy- wird demzufolge Phenyloxy- oder Heteroaryloxy- verstanden.

Zweckmässige Vertreter der Alkylpyridylamine sind: 2-Amino-3-ethyl-6-methylpyridin, 2- Amino-3-ethylpyridin, 4-Amino-3-ethyl-6-methylpyridin, 3-Amino-4-ethylpyridin und

3-Amino-2-ethyl-pyridin. Die bevorzugten Vertreter sind: 2-Amino-3-ethylpyridin, 2-Amino- 3-ethyl-6-methylpyridin und 4-Amino-3-ethyl-6-methylpyridin.

Erfindungsgemäss wird das Verfahren mit einem aktivierten Kupferchromit-Katalysator durchgeführt. Denkbar sind jedoch auch andere aktivierte Katalysatoren aus der Reihe

Kupfer- oder Zinkchromit, Zirkonium-, Eisen-, Aluminium-, Chrom-, Vanadium-, Cobalt- oder Kupferoxid. Diese aktivierten Katalysatoren sind zweckmässig mit einem Alkali- oder Erdalkalioxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid behandelt worden. Vorzugsweise werden diese Katalysatoren mit einem Erdalkalioxid wie Calciumoxid, Magnesiumoxid oder Bariumoxid, insbesondere mit Bariumoxid, behandelt.

Der Katalysator kann sowohl in einem Festbett- als auch in einem sich bewegenden oder in einem Wirbelbett-Reaktor verwendet werden.

Zweckmässig wird das Verfahren bei einer Temperatur von 500 bis 700 °C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 600 bis 700 °C durchgeführt.

Der Reaktionsdruck kann innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden. Vorzugsweise wird das Verfahren bei Atmosphärendruck von 1 - 3 bar durchgeführt.

Zweckmässig wird die Umsetzung in Gegenwart von Wasserdampf ohne Zusatz von Sauerstoff oder einem Sauerstoff enthaltenden Gas durchgeführt, wobei das Molverhältnis von Wasserdampf zum Edukt innerhalb des Bereiches von 1 zu 1 bis 10 zu 1, vorzugsweise von 4 zu 1 bis 8 zu 1 variieren kann.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren in Gegenwart von Ammoniak durchgeführt, wodurch der Katalysator besser reaktiviert wird. Das Molverhältnis von Ammoniak zum Edukt liegt zweckmässig in einem Bereich von 0,5 zu 1 bis 2 zu 1.

Als Lösungsmittel sind für das Verfahren inerte Lösungsmittel geeignet. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Pyridin, Methylpyridin wie ß-Picolin, oder Benzol. Vorzugsweise wird Pyridin oder Wasser verwendet. Das Verfahren kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.

Zusätzlich kann noch ein inertes Verdünnungsmittel verwendet werden, das aus der Gruppe Stickstoff, Argon oder gesättigter Kohlenwasserstoffe wie n-Pentan, Isopentan, n-Hexan oder n-Heptan ausgewählt werden kann. Die flüssigen Verdünnungsmittel können auch als Lösungsmittel verwendet werden.

Die scheinbare Kontaktzeit zwischen den Reaktionsteilnehmer und den Katalysatoren (Verhältnis zwischen dem Volumen des Katalysatorbettes und dem Strom der Reaktions¬ teilnehmer als das Gas bei den Reaktionsbedingungen) liegt innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 10 Sekunden, vorzugsweise von 0,5 bis 5 Sekunden. Beispiel 1

Herstellung von 7-Azaindol fPvrrolo[2.3-b]pvridin)

In einem Reaktor wurden 250 g Kupferchromit-Katalysator (erhältlich von Firma Süd-Chemie AG), aktiviert mit Bariumoxid, bei konstantem Wasserfluss auf 680°C erhitzt. Dann wurde innerhalb von 30 Minuten 25%ig wässriges Ammoniak (7 ml/h) zugeführt. Anschliessend wurde gleichzeitig eine 50% wässrige Lösung von 2-Amino-3-ethylpyridin (13,5 ml/h) und 25%iges Ammoniak (7 ml/h) hinzugegeben. Der ausströmende Dampf wurde kondensiert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Prod^*uktmischιιng wurde mit Methylenchlorid extrahiert und eingeengt.

Ausgehend von 50 g 2-Amino-3-ethylpyridin wurden 35 g Rohprodukt als braunes Öl erhalten.

Das organische Rohprodukt hatte folgende Zusammensetzung:

3-Cyanpyridin 17,5%

2-Isocyan-3-methylpyridin 3,5%

2-Amino-3-methylpyridin 3,9%

2-Amino-3-ethylpyridin 8,5%

2-Amino-3-vinylpyridin 2,2%

Pyrrolo[2,3-b]pyridin 55,0%

Die Umsetzungsrate betrug 85 - 95 % wobei die Selektivität bei 60 - 70% lag. Nach dem Entfernen von niedrigsiedenden Verunreinigungen durch Vakuumdestillation und Umkristallisieren aus Diisopropylether wurde reines 7- Azaindol 22 g entsprechend einer Ausbeute von 45,5% erhalten.

Schmp.: 103,8 - 104,5 °C

¹ H-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ: 6,49 (d, J = 3,4 Hz, H(3));

7,08 (dd, J = 4,7 und 7,6 Hz, H(5)); 7,39 (d, J = 3,4 Hz, H(2));

7,96 (dd, J = 1,6 und 7,6 Hz, H(4)); 8,35 (dd, J = 1,6 und 4,7 Hz, H(6)); 12,14 (bs. NH). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 100,48 (C(3))

115,67 (C(5))

120,71 (C(9))

125,47 (C(2)> 129,07 (C(4)>

142,17 (C(6)) 149,03 (C(8)).

Beispi l 2 Herstellung von 6-Methyl-7-azaindol (6- -.ethvl-pvrrolor2.3 blpvridin^')

Innerhalb von 26 h wurde in einen Reaktor eine Lösung von 232 g 2-Amino-3-ethyl-6- methylpyridin in 450 ml Benzol und gleichzeitig Wasser (9 ml h) hinzugefügt. Das kondensierte Rohprodukt wurde zur Trockne eingeengt, um 145 g als grünliches Öl entsprechend einer Ausbeute von 63% zu erhalten. Das Rohprodukt hatte folgende Zusammensetzung:

2-Arnino-6-methylpyridin 2,9%

3 ,6-Dimethyl-2-isocy anpyridin 4,4%

3-Cyan-6-methylpyridin 7,8%

2- Amino-3 -ethyl-6- 29,0% methylpyridin

2-Amino-3-vinyl-6- 7,5% methylpyridin

Pyrrolo[2,3-b]pyridin 2,1%

6-Methyl-pyrrolo[2,3-b]pyridin 41,2%

Dann wurde das Rohprodukt in Methylenchlorid gelöst, mit Aktivkohle behandelt und schliesslich aus Petrolether kristallisiert. Es wurden 42 g reines 6-Methyl-7- a zaindol, entsprechend einer Ausbeute von 20% erhalten.

¹ H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2,71 (s, 3H);

6,45 (d, J = 2,9 Hz, H(3)); 6,95 (d, J = 8,1 Hz, H(5));

7,32 (d, J = 2,9 Hz, H(2)); 7,85 (d, J = 8,1 Hz, H(4)); 12,39 (bs, NH). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 24,05 (CH3);

100,29 (C(3));

1 15,69 (C(5));

1 18,25 (C(9)); 124,10 (C(2));

129,37 (C(4)); 148,87 (C(8)); 150,94 (C(6)).

Beispiel 3

Herstellung von 6-Methyl-5-azaindol f6-Met__yl-pyrrolo[3.2-c]pvridin_

Entsprechend zu Beispiel 1 wurde ausgehend von 4-Amino-3-ethyl-6-methylpyridin 6- Methyl-5-azaindol (50 g) in Gegenwart von 25%ig wässrigem Ammoniak bei einer Temperatur zwischen 660 und 665 °C hergestellt.

Das organische Rohprodukt hatte folgende Zusammensetzung:

4-Amino-3-ethyl-6- 24,3% methylpyridin

4- Amino-3 - viny 1-6- 5,1% methylpyridin

6- Me thyl-pyrrolo [3 ,2-c]pyridin 57 ,4%

Nach Umkristallisieren aus Toluol/Diisopropylether wurden 23 g Produkt, entsprechend einer Ausbeute von 47%, als weisse Kristalle erhalten.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2,65 (s, 3H);

6,60 (m, H(3));

7,16 (s, H(7));

7,20 (dd, J = 2,1 und 3,2 Hz, H(2));

8,86 (s, H(4)); 9,45 (bs, NH). C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 24,31 (CH3);

101,62(C(3)) 105,19(C(7)) 123,11 (C(9)) 124,91 (C(2)) 141,06(C(8)) 142,75 (C(4)> 149,41 (C(6)>

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Azaindolen der allgemeinen Formeln

II

III IV

worin Rl, R², R³ und R⁴ Wasserstoff, Methyl-, Cι-C4-Alkoxy-, Aryl- oder Aryloxy-, Z*, Z², und Z³ Wasserstoff oder Methyl- bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ortho-Alkylpyridylamine der allgemeinen Formeln

VII VIII

worin l\} bis R⁴ und Z\ bis Z³ die genannte Bedeutung haben und X und Y Wasserstoff, C_j-C4-Alkyl- oder Aryl- bedeuten, durch katalytische Dehydrocyclisierung mit einem aktivierten Kupferchromit-Katalysator in das Produkt gemäss den Formeln I bis IV überfuhrt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man einen mit einem Erdalkalioxid aktivierten Kupferchromit-Katalysator verwendet.

3. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 500 bis 700 °C und bei

Atmosphärendruck von 1 bis 3 bar durchführt.

4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Wasserdampf durchführt.

5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Ammoniak durchführt.