DE2404306B2 - Optisch aktive Pinanderivate - Google Patents
Optisch aktive PinanderivateInfo
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- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/49—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with carbon monoxide
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Description
bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-FormyIpinan der Formel
CHO
Peptidhormoiie, besonders Steroide, Antibiotika und
Prostaglandine. Verbindungen, die eine wirtschaftliche
Bedeatung erlangt haben und die vorwiegend in optisch aktiver Form gehandelt werden, sind beispielsweise
auch Lysin, a-Methyldopa, I-Dopa, Calcium-Pantothenat,
Vitamin B2, Menthol Chloramphenicol oder Ethambutol.
Die bisher bekannteste und in der Technik am häufigsten angewandte Methode, Verbindungen in ihre
optisch akiiven Formen zu überführen, ist die Racematspaltung. Leider sind die in der Natur
vorhandenen chiralen Verbindungen, die hierfür verwendet werden können, nicht in ausreichenden Mengen
zugänglich und oft auch physiologisch nicht unbedenk-5 Hch, z. B. Alkaloide, Chinin, Strychnin, Brucin, Cinchonin,
Chinidin u. a. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß
die optisch aktiven Naturstoffe, wie Weinsäure, nur in einer natürlichen optisch aktiven Form vorkommen und
somit bei der technisch durchgeführten Racematspaltung nur ein Enantiomeres gewonnen werden kar.n.
Es wurde daher bereits vielfach versucht, optisch aktive Naturstoffe chemisch abzuwandeln und diese
Derivate für die Racematspaltung zu verwenden. Als Beispiele seien genannt: Dibenzoylweinsäure oder
Diacetylweinsäure aus Weinsäure, Camphersulfonsäure
oder Bromcamphersulfonsäure aus Campher, Pyroglutaminsäure aus Glutaminsäure, Menthoxyessigsäure
und Menthvlamin aus Menthol, Dehydroahietyiamin aus Abietinsäure. Aber au.rh diese erweiterten Möglichkeiten
reichen in vielen Fällen nicht aus, um auf wirtschaftliche Weise eine Racematspaltung durchzuführen
zu können. Dies gilt umso mehr, als auch diese Verbindungen zum Teil nur in beschränktem Maße
zugänglich sind und darüber hinaus ihr Anwendungsbereich beschränkt ist
Es war deshalb die technische Aufgabe gestellt, leichter zugängliche optisch aktive Verbindungen zur
Verfügung zu stellen, die durch eine leichte Abwandlungsmöglichkeit
der funktioneilen Gruppen einen weiten Anwendungsbereich in der Racematspaltung haDen.
Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive Pinanderivate der Formel
45
in der die Kohlenstoffatome 1,2,3 und 5 in chiraler
Form vorliegen, durch Umsetzen von «-Pinen mit Kohlenmonoxid und Wasserstoff bei erhöhter
Temperatur unter erhöhtem Druck in Gegenwart von Carbonylkomplexen von Metallen der VIII.
Gruppe des Periodischen Systems als Katalysatoren, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe
( —)- oder (+)-«-Pinen und als Katalysatoren
Rhodiumcarbonylkomplexe verwendet sowie Temperaturen von 65 bis 140° C einhält.
60
Es ist bekannt, daß Enantiomere von Verbindungen, die in chiraler Form vorkommen, oft eine unterschiedliche
oder abgestufte biologische Wirkung zeigen. Manche unterscheiden sich auch in ihren toxikologischen
Eigenschaften. Dies gilt in gleichem Maße für b5
Naturstoffe wie auch für synthetische Verbindungen. Wirtschaftlich interessante Stoffklassen sind z. B.
Aminosäuren und davon abgeleitet Oligopsptide und
in der die Kohlenstofiatome 1,23 und 5 in chiraler Form
vorliegen und X
aj eine Formylgruppe oder deren Acetale oder Hemiacetale mit Alkanolen oder Alkandiolen mit
bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
c) eine Gruppe der Formel -COY, in der Y ein Chloratom, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen oder die Gruppe — NH2 bedeutet
d) eine Hydroxymethylgruppe oder
e) eine Gruppe der Formel -CH2-NRiR2, in der Ri
und R2 für Wasserstoffatome oder gleiche oder verschiedene Alkyleste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen
oder Phenyireste stehen und Ri und R2 zusammen
mit dem Stickstoffatom, das sie substituieren, auch einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen
Ring bedeuten können,
bezeichnet
Aus Ind. and Eng. Product Research and Development 4 (1965), S. 283 ff. und Chemie et Industrie 63
(1950), No. specials, S. 468, ist '.war schon bekannt, daß
man «-Pinen unter Verwendung von Cobaltcarbonyl bei einer Tempe-atur von 1500C hydroformyliert Hierbei
erhält man sehr komplexe Reaktionsprodukte aus einer größeren Anzahl von gesättigten und ungesättigten
Alkoholen und Aldehyden undefinierter Konfiguration.
Es würde nun gefunden, daß ma,, optisch aktive
3-Formylpinane der Formel
CH
CHO
(II)
in der die Kohlenstoffatome 1,2 3 und 5 in chira' :r Form vorliegen, durch Umsetzen von «· Pinen mit Kohlenmonoxid
und Wasserstoff bei erhöhter Temperatur unter erhöhtem Druck in Gegenwart von Carbonylkomplexen
von Metallen der VIII. Gruppe des Periodischen Systems als Katalysatoren vorteilhaft
erhält, wenn man als Ausgangsstoffe (—)- oder (+)-«-Pinen und als Katalysatoren Rhodiumcarbonylkomplexe
verwendet sowie Temperaturen von 65 bis 1400C einhält
Das neue Verfahren hat den Vorteil, daß man von leicht zugänglichen (—)- oder (+)-«-Pinen ausgeht;
ferner hat das neue Verfahren den Vorteil, daß man optisch aktive 3-Formylpinane in guten Ausbeuten
erhält, aus denen ohne Racemisierung weitere optisch aktive funktionelie Folgeprodukte, wie Carbonsäuren,
Alkohole, oder Amine, hergestellt werden können.
Bei der herstellung von Verbindungen mit chiralen Zentren, insbesondere unter Verwendung von Katalysatoren,
erhält man in der Regel Racemate, selbst wenn man ursprünglich von optisch aktiven Verbindungen
ausgeht Das neue Verfahren ist deshalb insofern Ναηω^βηηιταΓ^ <ilc hoi Aas- Irotaluticrtlion l-IfaretAllt^ntv
von 3-Formylpinan optisch aktive Verbindungen in
hohen Ausbauten erhalten werden, ,ibwohl aufgruna
der Verwendung einer katalytischen Reaktion zu erwarten war, daß Racemate anfallen. Obwohl im
3-FonnyIpinan in «-Stellung zur Formylgruppe noch ein
Wasserstoffatom vorhanden ist, tritt sowohl bei thermischer aJs auch bei saurer oder alkalischer
Behandlung keine Racemisierung ein. Darüber hinaus gelingt es ohne Verlust an optischer Ausbeute die
Aldehydgruppe in andere funktionelie Gruppen zu lil-VAf(i'tUfan (xttA P i Λ "2\
t-o~- ■ O* — r
Als Ausgangsstoffe verwendet man ( + )- oder (-)-<%-Pinen; vorteilhaft geilt man von optisch reinem
( + )- oder (-)-«-Pinen aus. Wie anhand der Reaktionsschemata F i g. 1 und 2 gezeigt wird, erhält man aus
(-)-«-Pinen (+)-3-FormyJpinan und aus (+J-a-Pinen
(—)-3-FormyIpinan.
Kohlenmonoxid und Wasserstoff werden in der Regel
im Volumenvurhältnis 2 :1 bis 1 :2 angewandt Besonders
bewährt hat sich ein VoJumenverhältnis von 1 :0,8
bis 0,8 :1. In der Regel wird das genannte Gasgemisch
aus Kohlenmonoxid rnd Wasserstoff mindestens in stöchiometrischen Mengen bezogen auf «-Pinen,
angewandt vorteilhaft jedoch im Oberschuß, z. B. bis zu
200 Molprozent
Bei der Hydroformylierung hält man vorteilhaft Drücke von 50 bis 1200 bar insbesondere 100 bis 700 bar,
ein. Der Druck richtet sich nach der Menge der verwendeten Rhodiumkatalysatoren- Bei niedriger
Katalysatorkonzentration ist es erforderlich, höhere Drücke anzuwenden, während bei hohen Katalysatorkonzentrationen
niedrige Drücke des angegebenen Bereiches ausreichen.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 65 bis 1400C durchgeführt Besonders gute Ergebnisse erhält
man bei Temperaturen von 80 bis 1200C insbesondere
90 bis 1100C.
Für die Hydroformylierung verwendet man Rhodiumcarbonylkomplexe. Obwohl die exakte Natur der
katalytisch wirksamen Komplexe nicht bekannt ist geht man davon aus, daß es sich um Rhodiumcarbonyl oder
Rhodiumcarbonylhydrid handelt, in denen auch ein oder
mehrere Carbonylliganden durch äquivalente Liganden ersetzt sein können. Es ist deshalb möglich, von
vorgebildetem Rhodiumcarbonyl auszugehen oder den Katalysator in situ unter Reaktionsbedingungen zu
erzeugen, z. B. aus Rhodiumchlorid, Rhodiumoxid,
Rhodiumchelaten, Rhodiumsalzen mit Fettsäuren, dimerem Rhodiumcarbonylchlorid. Es können auch Acylkomplexe
des Rhodiums angewandt werden oder Rhodiumcarbonylkomplexe, die mit Aminen oder bevorzugt tertiären organischen Phosphinen, vorteilhaft
solchen, die Alkylreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, die durch Alkyl- oder Alkoxygruppen
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, als Substituenten haben, modifiziert sind. Besonders
bewährt hat es sich, wenn man von Rhodium-Olefin-Komplexen bzw. Rhodium-Diolefin-Komplexen ausgeht
Besonders geeignet sind Komplexe mit Cyclooctadien-1,5
und Hexadien-1,5.
Vorteilhaft wendet man die Rhodiumoarbonylkomplexe in Mengen von 5 bis 5000 ppm, insbesondere von 15 bis 400 ppm, berechnet als Metall, bezogen auf 2-Pinen, an. Die Menge der angewandten Rhodiumkom plexe richtet sich nach der Reaktionsgeschwindigkeit, die mit der möglichst geringen Menge an wertvollem Rhodium erreicht werden kann.
Vorteilhaft wendet man die Rhodiumoarbonylkomplexe in Mengen von 5 bis 5000 ppm, insbesondere von 15 bis 400 ppm, berechnet als Metall, bezogen auf 2-Pinen, an. Die Menge der angewandten Rhodiumkom plexe richtet sich nach der Reaktionsgeschwindigkeit, die mit der möglichst geringen Menge an wertvollem Rhodium erreicht werden kann.
D'is Umsetzung kann ohne M:tVi:rwcndung von
Lösungsmitteln durchgeführt werden. In diesem Falle dienen die Erzeugnisse als Lösungsmittel. Vorteilhaft
wendet man jedoch Lösungsmittel an, wie gesättigte Kohlenwasserstoffe mit einem Siedepunkt von z. B. 40
bis 1600C, z. B. Pentan, Isohexan, n-Heptan, Cyclohexan,
Cyclooctan, Benzol, Toluol oder Xylole. Weitere Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, ferner Alkanole, wie
Äthanol, Methanol oder Diole, wie Glykol oder Propylenglykol. Bevorzugt wählt man als Lösungsmittel
Kohlenwasserstoffe oder Äther, insbesondere gesättig-
Optisch aktive 3-Formylpinane erhält man aus dem Reaktionsgemisch vorteilhaft, indem man den destillierbaren
Anteil ü'.er eine Kurzwegdestillation vom katalysatorhaltigen Rückstand abtrennt, der seinerseits
wieder für die Hydroformylierung verwendet werden kann. Das Destilllat wird vorteilhaft fraktioniert
destilliert, z. B. in Kolonnen mit 10 bis 30 Pöden unter einem Rückflußverhältnis von 1 :3 bis 1 :5. Hierbei wird
vorteilhaft unter /ermindertem Druck, z. B. 13 bis 130 mbar abs. gearbeitet.
Neben optisch aktiven 3-FormyIpinanen sind insbe-
Neben optisch aktiven 3-FormyIpinanen sind insbe-
sondere bevorzugte Gegenstände der Erfindung Verbindungen der Formel I, in denen X eine Carboxylgruppe,
eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2NRiRz, in der R1 und R2 für Wasserstoffatome
oder gleiche oder verschiedene AIfcylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylresten mit 6 bis 8
Kohlenstoffatomen im Ring, Benzylreste oder Phenylreste
stehen und Rt und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, das sie substituieren, einen fünf- oder
sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, insbesondere Ri und R2 Wasserstof/atome oder Alkyireste
mit 1 bis6 Kohlenstoffatomen, Ri auch Cycloalkylreste
mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring, einen Benzyl-
oder Phenylrest bezeichnen und R, und R2 gemeinsam
mit dem Stickstoffatom, das sie substituieren, einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bilden
können, bedeuten.
Optisch aktive 3-Carboxypinane erhält man beispielsweise durch Oxidation von optisch aktiven 3 Formylpinanen
mit molekularen Sauerstoff oder solchen enthaltenden Gasen, wie Luft, bei erhöhter Temperatur,
vorteilhaft bei Temperaturen von 20 bis 100°C. insbesondere von 25 bis 60° C. Die Oxidation kann ohne
Mitverwendung von Katalysatoren durchgeführt werden. Es ist jedoch auch möglich, katalytische Verbindungen,
die die Oxidation beschleunigen, wie Schwermetallsalze, z. B. Sähe von Kupfer. Mangan oder Kobalt,
mitzuverwenden.
Nach einer anderen Arbeitsweise erhält man optisch aktive 3-Carboxypinane durch Oxidation von optisch
aktiven 3-FormyIpinanen mit Salpetersäure, vorteilhaft konzentrierter Salpetersäure, in Gegenwart von katalytisch
wirkenden Verbindungen, wie Vanadinpentoxid und Kupferverbindungen, wie Kupfersulfat Hierbei hält
man vorteilhaft Temperaturen von 10 bis 400C, insbesondere 20 bis 300C, ein. Daneben ist es auch
möglich, optisch aktive 3-Formylpinane mit anderen
Oxidationsmitteln, wie Kaliumpermanganat oder Peroxiden und Persäuren in optisch aktive 3-Carboxypinane
zu überführen.
Optisch aktive 3-Hydroxymethylpinane erhält man durch Reduktion von optisch aktiven 3-FormyIpinanen,
beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von üblichen Hydrierkatalysatoren, insbesondere von Metallen der VIII. Gruppe des
Periodischen Systems, beispielsweise Kobalt- oder Nickel-Katalysatoren, die mit aktivierenden Zusätzen,
wie Kupfer, Chrom, Mangan, versehen sein können.
Solche Katalysatoren können als Voll- oder als Trägerkatalysatoren auf Aluminiumoxid, Bimstein oder
Kieselgel angewandt werden. Geeignete Trägerkatalysatoren haben z.B. einen Gehalt an aktiven katalytischen
Metallen von 5 bis 40 Gewichtsprozent Geeignete Katalysatoren sind auch sogenannte Adkins-Katalysatoren,
d.h. Kupfer-Chromoxid-Katalysatoren.
Geeignete Katalysatoren sind auch Edelmetall-Katalysatoren, insbesondere auf Trägern, wie Aluminiumoxid
und Kohle. Besonders bevorzugt werden Platin-, Palladium- oder Ruthenium-Katalysatoren, insbesondere
Palladium-Katalysatoren. Die Hydrierung gelingt to
unter schwach erhöhtem Druck, z.B. bis zu 20 bar, insbesondere bei der Verwendung von Edelmetall-Katalysatoren.
Insbesondere bei der Verwendung von Kobalt- tind Nickel-Katalysatoren wendet man erhöhte
Drücke von 50 bis 200 bar an. Vorteilhaft hält man be: (,5
der Hydrierung Temperaturen von 30 bis 2000C ein.
Falls man Edelmetall-Katalysatoren verwendet reichen Temperaturen von lö bis 400C aus, während bei der
Verwendung von Kobalt- und Nickel-Katalysatoren höhere Temperaturen, z. B. von 90 bis 18O0C, vorteilhaft
sind.
Neben der katalytischen Hydrierung ist es auch möglich, andere Reduktionsmittel anzuwenden, z. B.
Natriumborhydrid oder Lithium-Aluminiumhydrid.
Optisch aktive 3-AminomethyIpinane erhält man aus
optisch' aktiven 3-Formylpinanen vorteilhaft durch aminierende Hydrierung, wobei man 3-Formylpinart mit
Ammoniak, primären oder sekundären, die als Substituenten
Alkylgruppen mit 1 bis 12, insbesondere 1 bis 6,
Kohlenstoffatomen. Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8. insbesondere 6 bis 8 Kohlenstoffatomen. Aralkylgruppen
mit 7 bis 10, insbesondere einen Benzylrest oder Phenylgruppen haben, umsetzt. Geeignete Amine sind
auch für fünf- bis sechsgliedrige heterocyclische Amine, wie Pyrrolidine oder Piperidine. Die Umsetzung wird in
der Regel in Gegenwart von Wasserstoff bei Temperaturen von JOO bis 2000C und unter Drücken von 50 bis
200 bar durchgeführt Als Katalysatoren verwendet man bekannte Hydrierkatalysatoren, insbesondere
Metalle der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, z. B.
Kobalt- oder Nickel-Katalysatoren, die aktivierende Zusätze, wie Kupfer. Chrom, Mangan, Zink bis zu 30
Gewichtsprozent enthalten können. Solche Katalysatoren werden entweder als Vollkatalysatoren, z. B.
Raney-Nickei oder Raney-Kobalt oder auf Trägern, wie
Aluminiumoxid, Bimstein, Kohle oder Kieselgel niedergeschlagen
verwendet Vorteilhaft enthalten solche Trägerkatalysatoren die katalytisch aktiven Metalle in
Mengen von 5 bis 40 Gewichtsprozent
Optisch aktive 3-Artiinomethylpin&ne können aus den
entsprechenden Formylpinanen aucii gewonnen werden durch Umsetzen der letzteren mit Aminen zu Scniffschen
Basen und nachfolgende Hydrierung. Ferner sind geeignete Methoden die aminierende Hydrierung nach
Leuckart-Wallach, bei der Aldehyde in Gegenwart von Ameisensäure mit Aminen umgesetzt werden. Diese
Methode wird vor allem bei sekundärem Aminen angewandt
Die besonders für die Racemattrennung vorteilhaften optisch aktiven 3-Carboxypinane und 3-AminomethyI-pinane
werden vor ihrer Verwendung vorzugsweise gereinigt Vorteilhaft führt man 3-Carboxypinane in ihre
Salze mit Aminen über, z. B. Alkylaminen oder
Aralkylamine^ wie Benzylamin, und kristallisiert um.
Aus den Ammoniumsalzen können die freien 3-Carboxypinane in bekannter Weise, z. B. durch Behandeln
mit Alkalilaugen, Abtrennen der Amine und nachfolgendes Ansäuern mit Mineralsäuren gewonnen werden.
3-Aminomethylpinane führt man zur Reinigung
vorteilhaft in Salze mit starken Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, über. Bevorzugt
verwendet man zur Reinigung Salze mit Chlorwasserstoff, die umkristallisiert werden. Aus den gereinigten
Salzen erhält man Aminomethylpinane mit bekannten
Methoden, z. B. durch Behandeln mit Alkalilaugen und Abtrennen des so freigesetzten Amins.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Trennung von Raeematen und deren Enantiomeren.
Besonders geeignet sind hierfür optisch aktive 3-Carboxy-, 3-Hydroxymethyl- und 3-Aminomethylpinane. Die
optisch aktiven Pinane, die in 3-StelIung chiral sind und
eine funktioneile Gruppe haben, werden mit den zu trennenden Raeematen umgesetzt und die Enantiomeren
auf übliche Weise, z. B. fraktionierte Kristallisation, erhalten. Die Verbindungen der Formel I bereichern die
Palette der zur Racematspaltung verfügbaren optisch
aktiven Verbindungen, da die Verbindungen der Formel
I auf einfache Weise in technischem Ausmaß zur Verfügung gestellt werden können. Dies stellt eine nicht
unwesentliche Bereicherung der Technik dan
Das Verfahren nzch der Erfindung sei an folgenden
Beispielen veranschaulicht:
In einem Hochdruckgefäß mit einem Liter Inhalt
werden 30QmI (428 g) (—)-2-Pinen mit einer Drehung io;
von [«]'" = -35,8° (pur I dm) sowie 250irig dimeres
Rhödtumcycfboctadienyi-t,5-cniorid vorgelebt. Nach
Verdrängen der Luft mit einem Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff in äquimolarem Verhältnis
wird der Druck auf 100 bar erhöht und dann das Reaktionsgemisch auf 1100C erhitzt, wobei man mit
dem genannten Gasgemisch einen Druck von 650 bar über 6 Stunden durch Nachpressen aufrechterhält. Nach
dem Abkühlen und Entspannen erhält man ein Reaktionsgemisch, das nach gaschromatographischer
Analyse aus 11 Gewichtsprozent ( —)-2-Pinen, &i Gewichtsprozent optisch aktivem 3-Formylpinan und
26 Gewichtsprozent strukturisomeren Aldehyden besteht Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator
durch eine Kurzwegdestillation unter vermindertem Druck abdestilliert Das Destillat v/ird in einer Kolonne
mit 20 praktischen Siebböden und einem Rücklaufverhältnis von 1 :5 fraktioniert destilliert. Man erhält bei
103 bis 1040C und 24mbar 285g ( + )-3-Formylpinan
[«] " = +19,17° (pur). Die Ausbeute an ( + )-3-FormyI-pinan
beträgt 52% der Theorie, bezogen auf ( —)-2-Pi-
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und hydrofoitnyliert 500 ml {-)-2-Pinen unter Zusatz von
125 mg Cyclooctadienyl-l.S-rhodfom-chlorid mit einem
äquimolekularem Gemisch aus Kohlenmnoxid und Wasserstoff Unter einem Druck von 650 bar, Unter
Anwendung verschiedener Temperaturen erhält man bei jeweils 6 Stunden Reaktionsdauer die aus nachfolgender
Tabelle ersichtlichen Ergebnisse:
Temperatur | Nichtumge | (+)-3-FormyI- | Isomere |
setztes | pinan | Aldehyde | |
(-)-2-P=nen l%] |
I%l | [%1 | |
8OC | 54,4 | 39,2 | 6,4 |
9OC | 27,4 | 63,3 | 9,2 |
100 C | 14,3 | 73,8 | Π.9 |
HOC | 9,7 | 70,9 | 19,4 |
Beispiel | 5 |
In einem Rollautoklaven von 3 Liter Inhalt legt man 710 g (-)-2-Pinen und 500 mg dimeres Rhodiumcyclooctadienyl
1,5-chIorid vor. Man führt die Hydroformylierung
mit einem äquimolekularem Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff durch, wobei man
zunächst 900C und 270 bar für 14 Stunden einhält und
danach weitere sechs Stunden bei 1000C und 290 bar hydroformyfiert Nach dem Erkalten und Entspannen
enthält das Reaktionsgemisch laut gaschromatographischer Analyse 6 Gewichtsprozent nichtumgesetztes
2-Pinen, 64 Gewichtsprozent (+)-3-Formylpinan und etwa 30 Gewichtsprozent höhersiedende strukturisomere
Aldehyde. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Kurwegdestillation vom katalysatorhaltigen Rückstand
abgetrennt Man erhält 735 g Destillat das in einer 20-bödigen Kolonne wie in Beispiel 1 beschrieben
fraktioniert destilliert wird. Man erhält 504 g (+) 3-Formylpinan
vom Siedepunkt 110 bis 112° C bei 25 mbar.
In einem Schüttelautoklaven von 220 ml Inhalt werden 50g (-)-2-Pinen und 50 mi Toluol und 100mg
dimeres Rhodiumcydooctadienyl-l,5-chlorid vorgelegt
und mit einem äquimolekularen Gemisch aus Kohlenmonoxid
und Wasserstoff hydroformyliert Bei 700C und 250 bar werden innerhalb von 10 Stunden 10 bar
Gas, bei 90°C und 270 bar werden innerhalb von 20 Stunden 20 bar Gas und bei 1000C und 300 bar werden
innerhalb von 14 Stunden 65 bar Gas aufgenommen. Nach dem Abkühlen und Entspannen erhält man 89 g
Reaktionsgemisch, das nach gaschromatographischer Analyse 59 Gewichtsprozent nichtumgesetztes Pinen,
31 Gewichtsprozent (+)-3-FormyIpinan und 27 Gewichtsprozent
höhersiedende Isomere enthält
100 g (- )-2-Pinen und 100 mg Bis-triphenylphosphinrhodiumcarbonylchlorid
werden mit einem äquimolekularen Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff 12
Stunden bei 8O0C und 250 bar 12 Stunden bei 900C und
260 bar 12 Stunden bei 1000C und 270 bar und 12 Stunden bei 1100C und 280 bar hydrofromyliert. Nach
Abkühlung und Entspannung erhält man 100 g Reaktbnsgemisch,
welches nach gaschromatographischer Analyse zu 21,4% umgesetzt ist Das entstandene
Aldehydgemisch besteht zu 70% aus (+V3-Formylpinan und zu 30% aus strukturisomeren Aldehyden.
In einem Hochdruckgefäß von 1 Liter Inhalt werden 250 ml (+)-2-Pinen und 25OmI Benzol und 125 mg
dimeres Cyclooctadienyl-l,5-rhodiumchlorid vorgelegt
und mit einem äquimolekularen Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff unter einem Druck von
600 bar und bei einer Temperatur von 1100C 6 Stunden
behandelt Hierbei hält man durch Nachpressen des genannten Gasgemisches den Druck von 600 bar
aufrecht Durch analoge Aufarbeitungsweise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man 123 g (—)-3-Formylpinan
vom Siedepunkt 111°C bei 24 mbar [α] f = 17,6°
(pur).
Beispiel 7
(+)-3-AminomethyIpinan
(+)-3-AminomethyIpinan
In einem Hochdruckgefäß von 2$ Liter Inhalt legt
man 300 g Äthanol und 50 g Raney-Kobalt vor und entfernt die Luft durch Spülen mit Stickstoff. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch auf 8O0C erhitzt und
ein Druck mit Wasserstoff auf 150 bar eingestellt Im Verlauf von 6 Stunden dosiert man 200 g (+)-3-Formylpinan
zu. Nach weiteren 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und entspannt Man erhält
650 g eines Gemisches, aus dem man durch fraktionierte Destillation 106 g (+)-3-Aminomethylpinan vom Siedepunkt
110 bis 111°C bei 27 mbar erhält 120 g so hergestelltes 3-Aminomethylpinan werden in 131
Pentan gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis 5° C
030109/211
trockener Chlorwasserstoff unter Rühren eingeleitet Sobald kein freies Amin mehr feststellbar ist, werden die
entstandenen Kristalle abgesaugt und getrocknet Man erhält 142 g (+ys-Aminomethylpinan-hydrochlorid mit
einem Dreh wert von [«] 'J = +35,4° (c=l, Methanol).
118 g (+^S-Aminomethylpinan-hydrochlorid, das
einen Drehwert von [«] 'J = +35,4° hat, werden aus
Butylacetat/Äthanol umkristallisiert Man erhält 85 g (+J-B-Aminomethylpinan-hydrcchlorid vom Drehwert
[«] 'J =40,5°. Aus der Mutterlauge werden weitere 29 g
mir einem spezifischen Drellwert von [«]" = 17<3σ
erhalten. Das Salz mit dem Drehwert [λ] Ό' = +40,5°
v/ird nochmals aus Butylacetat/Äthanol umkristallisiert
Man erhält 70 g ( + )-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid
vom spezifischen Drehwert [«] 1S = +443°.
Kristallisiert man 30 g ( + )-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid
vom Drehwert [«] 'ö = + 35,4° dreimal aus einem Gemisch von Essigester, Methanol um, so erhält
man ein ( + )-3-Aminomethylpinanhydrochlorid mit einem spezifischen Drehwert von [«] j' = +44,7°.
Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben, verwendet jedoch (- )-3-Formylpinan. Man erhält nach
analoger Arbeitsweise (- )-3-Aminomethylpinan. Davon
werden 30 g durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff (analog Beispiel 7) in ( — )-3-Aminomethylpinanhydrochlorid
übergeführt Man erhält 34 g (— )-3-Aminomethylpinan-hydrorhlorid
mit einem spezifischen Drehwert von [cc] >i = 33,8° (c = 1, CH 3OH).
Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben, verwendet jedoch anstelle von Ammoniak Methylamin.
Das so erhaltene (+)-3-MethyIaminomethylpinan hat einen Siedepunkt von 118 bis 120"C bei 24 mbar. Analog
Beispiel 7 stellt man durch Behandeln mit Chlorwasserstoff (+J-3-Methylaminomethylpinan-hydrochlorid mit
einem Drehwert von [«]? = +303° her. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch
Essigester/Methanol erhält man (+)-3-MethyIaminomethylpinan-hydrochlorid
vom Drehwert
[«] 2o = +44,0° und einem Schmelzpunkt von 240°C.
33 g (+J-3-FormyIpinan, 14 g Pyrrolidin und 70 g
Ameisensäure werden zusammen 12 Stunden am Rückfluß erhitzt Anschließend wird überschüssige
Ameisensäure abdestillieri, und der Rückstand wird mit
150 g 25%iger wäßriger Kalilauge gekocht Das Amin
scheidet sich als obere Phase ab, wird abgetrennt und durch fraktionierte Destillation gereinigt Man erhält
31,8 g (+)-3-PvrrolidinomethyIpina.n vom Siedepunkt
125bisl27°Cbei7mbar.
Analog Beispiel 7 fuhrt man (+)-3-Pyrrolidinoaniinomethylpinan
durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in (+J-S-Pyrrolidinomethylpinan-hydrochlorid über, das
einen Drehwert von [«] F = 413° (c = 1, Methanol)
hat Nach dreimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Essigester und Methanol erhält man
C+)-3-PyrroIidinomethylpinan-hydrochlorid mit einem
spezifischen Drehwert von [α] f? = +49,4°.
Man verfährt wie in Beispiel 10 beschrieben, verwendet jedoch anstelle von Pyrrolidin Piperidin.
Man erhält (+)-3-Piperidinomethylpinan vom Siedepunkt 138 bis 140°C bei 7 mbar. Das analog heigestellte
Hydrochlorid hat einen Drehwert von [«] % = +36,4°.
Nach dreimaliger Umkristallisation aus einem Gemisch
aus Essigester und Methanol erhält man (+)-3-Piperidinomethylpirianhydrochlorid
mit einem spezifischen Drehwert von [«}£"= +47,8° und einem Schmelzpunkt
von 256"C.
Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben, to verwendet jedoch anstatt Ammoniak Dimethylamin.
Das nach analoger Arbeitsweise und Aufarbeitung erhaltene 3-DimethyIaminomethylpinan hat einen Siedepunkt
von 93 bis 95° C bei 7 mbar. Das in analoger Arbeitsweise mit Chlorwasserstoff erhaltene Hydrochlorid
hat einen spezifischen Drehwert von [«]? = +42,6° (c = 1, Methanol). Nach dreimaliger
Umkristallisation aus Essigester/Methanol erhält man ( + )-Dimethylaminopinan-hydrochIorid mit einem spezifischen
Drehwert von [a] 1J =513° und einem Schmelzpunkt von 239° C.
Beispiel !3
50 g ( + )-3-FormyIpinan v/erden in einem offenen Gefäß (Schale) mit Luft-Sauerstoff oxidiert. Nach 6
Tagen scheiden sich Kristalle ab; diese werden abgesaugt und aus Ameisensäure umkristallisiert. Man
erhält 25 g 3-Carboxypinan mit einem Drehwert von [λ] , = 21,8° (c = 1, Methanol) und einem Schmelzpunkt
von 50° C.
24 g des ( + )-3-Carboxypinan werden in Petroläther gelöst und die stöchiometrische Menge Benzylamin
zugegeben. Das ausgefallene Benzylammoniumsalz des 3-Carboxypinan wird abgesaugt Es hat einen Schmelzpunkt
von 128° C und einen Drehwert von [«]"= +13,1°. Nach zweimaliger Umkristallisation
aus Essigester hat es einen spezifischen Drehwert von [«]£ = +17,4°. Das so erhaltene Salz wird anschließend
mit wäßriger Salzsäure behandelt, und die salzsaure Lösung wird mit Benzol extrahiert Die
benzolische Lösung wird getrocknet und anschließend das Benzol abdestilliert Der erhaltene Rückstand wird
destilliert Bei 120 bis 121 °C und 0,6 Torr erhält man (+)-3-Carboxypinan mit einem Schmelzpunkt von 54° C
und einem spezifischen Drehwert von [«]£' = +23,5° (c= 1,CH3OH).
300 g 65-gewichtsprozentige Salpetersäure, 350 mg Vanadinpentoxid und 350 mg Kupfersulfat werden in
einem Rührkolben vorgelegt und auf 20° C eingestellt Dann läßt man unter intensiver Kühlung im Verlauf von
7 Stunden unter Einhaltung einer Temperatur von 20 bis 24°C 140 g{—)-3-FormyIpinan zulaufen. Anschließend
wird das Reaktionsgemisch mit Eis versetzt
(—)-3-Carboxypinan scheidet sich als zähflüssiges öl ab.
Nach Zugabe von 200 ml Toluol wird die wäßrige Phase abgetrennt und aus der organischen Phase Toluol im
Vakuum abdestilliert Der Rückstand wird mehrere Tage bei 0° aufbewahrt Man erhält 79 g Kristalle, die
aus Ameisensäure umkristallisiert werden. Man erhält so (—J-3-CarboxyformyIpinan vom Schmelzpunkt 48 bis
50°C und einem spezifischen Drehwert von [«]£■ = +16,2°.
Beispiel 15
(+J-3-Hydroxymethyipinan
In einem Hochdnickgefäß von 1 Liter Inhalt legt man
158 g (+)-3-Formylpinan, 500 ml Dioxan und 10 g
Raney-iCobalt vor. Das Gemisch wird bei 400C unter
einem Wasserstoffdruck von 100 bar 4 Stunden und bei 60° C unter einem Druck von 120 bar 4 Stunden hydriert.
Nach dem Abkühlen und Entspannen wird der katalysator abfiltriert und das Filtrat fraktioniert
destilliert Man erhält 101 g (+)-3-Hydroxymethy:pinan
vom Siedepunkt 125° C bei 13 mbar und vom Drehwert [Oi]O' = +29,4° (pur).
Zur Reinigung wird das erhaltene (+)-3-Hydroxymeihylpinan
mit 4-Nitrobenzoesäure Verestert und umkristaliisiert. Der gereinigte Ester wird verseift. Man
erhält (+)-3-Hydroxymethylpinan vom Drehwert Mff = +34,1° (pur).
Beispiel 16
(+)-Pinan-3-carbonsäurechlorid
(+)-Pinan-3-carbonsäurechlorid
IO
15 g (+)-3-Carboxypinan [«],: =+20,2° (c = 1, CH3OH) wird mit überschüssigem Thionylchlorid unter
Feuchtigkeitrausschluß am Rückfluß gekocht, bis die Gasentwicklung beendet ist. Danach destilliert man
zuerst das überschüssige Thionylchlorid ab; anschließend
erhält man das Säurechlorid vom Siedepunkt 62 bis 64° C bei 0,11 mbar und vom Drehwert
[α] ',' = +28,1° (pur).
Beispiel 17
(+ )-Pinan-3-carbonsäureamid
(+ )-Pinan-3-carbonsäureamid
2 g (+)-Pinan-3-carbonsäurechIorid werden mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Das
entsprechende Carbonsäureamid fällt aus und wird abgesaugt. Nach dem Trocknen hat es einen Schmelzpunkt
von 131°C und einen Drehwert von [«] Ό4 = +22,4° (c = !,Methanol).
15 Beispiel 18
(+ )-Pinan-3-carbonsäuremethylester
(+ )-Pinan-3-carbonsäuremethylester
4 g (+)-Pinan-3-carbonsäurech!orid werden mit Methanol versetzt und in Gegenwart von Pyridin am
Rückfluß gekocht. Danach wird die Lösung stark eingeengt, mit Wasser versetzt und anschließend mit
Äther extrahiert Aus der getrockneten Ätheriösüng erhält man durch fraktionierte Destillation Pinan-3-carbonsäuremethytester
vom Siedepunkt 55 bis 56" C bei 03 mbar und vom Dreh wert [«] i4 = +18,9" (pur).
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. Optisch aktive Pinanderivate der Formel
CK3
CK3
in der die Kohlenstoffatome 1,2,3 und 5 in chiraler
Form vorliegen und X
a) eine Formylgnippe oder deren Acetale oder
Hemiacetale mit Alkanolen oder Alkandiolen
mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
b) eine Carboxylgruppe,
c) eine Gruppe der Formel -COY, in der Y ein
Chlcratom, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlen^ iffatomen oder die Gruppe —NH2
bedeutet,
d) eine Hydroxymethylgruppe oder
ε) eine Gruppe der Formel —CH2NHR1R2, in der
Ri und R2 für Wasserstoffatome oder gleiche
oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylreste mit 5 bis 8
Kohlenstoffatomen, Aralkylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste stehen
und Ri und R? zusammen mit dem Stickstoffatom,
das sie substituieren, auch einen fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring bezeichnen
können,
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