DE1945007A1

DE1945007A1 - N-Arylsulfonyl-N'-2-tetrahydrodicyclopentadienylharnstoffe

Info

Publication number: DE1945007A1
Application number: DE19691945007
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Kiefer; Josef Prof Dr Med Dr Ph Kimmig; Horst Dr Kummer; Eike Mayrhofer; Albrecht Dr Zschocke
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1969-09-05
Filing date: 1969-09-05
Publication date: 1971-03-11
Also published as: ZA705933B; US3773802A

Description

Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG '

Unser Zeichen: O.Z. 26 347 Ze/Be

6700 Ludwigshafen, 3.Sept.1969 N-Arylsulfonyl-N·-2-tetrahydrodicyclopentadienylharnstoffe

Die vorliegende Erfindung betrifft neue wertvolle N-Arylsulfonyl-N'^-tetrahydrodicyclopentadieny!harnstoffe und Antidiabetika, die diese Wirkstoffe enthalten, sowie die Herstellung der Wirkstoffe.

Es ist bekannt, daß Arylsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind. Insbesondere der N-(A-Amino-benzolsulfonyl)-N^l-n-butyl-harnstoff und der F-(4-Methylbenzolsulfonyl)-F-i-n-butylharnstoff haben aufgrund ihrer guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und ihrer Terträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.

Es-wurde nun gefunden, daß Arylsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

in der X eine Methyl-, Acetyl-, Methylmercapto- oder Aminogruppe oder ein Chloratom bedeutet, sich durch eine starke. Senkung des Blutzuckerspiegels, die die des N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoffs (Tolbutamid) übertrifft, auszeichnen.

Die blutzuckersenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Yerbindunge-n ist überraschend, weil der nur stellungsisomere N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-l-tetrahydrodicyclopentadienylharnstoff vom Schmelzpunkt 169⁰C praktisch keine Wirkung mehr zeigt.

Die Wirkstoffe können durch Umsetzung von

a) Arylsulfonylderivaten der Formeln

538/69 109811/2203 - 2 -

O. Z. 26 347

SO₂-NHCOY

oder X

SO₂-N=C=O

mit Ietrahydrodicyclopentadienyl-2-amin

oder durch. Umsetzung von Tetrahydrodicyclopentadienylderivaten der, Formeln

UH-COY oder

U=C=O

mit einem-Arylsulfonylamin der Formel

X¹

Td) durch. Oxydation von Arylsulfonyl thioharnstoff en der Formel

J- SO₂-NH-C-NH-

c) durch alkalische Hydrolyse von Arylsulfonylguanidinen der Formel ■

J.¹-L A-SO₂-NH-C-NH-

oder

d) durch Säurebehandlung von Arylsulfonylisoharnstoffderivat en der Formel

OCH

hergestellt werden,

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-.■-...-.· _.· - 3 - ; O.ζ. 26 547

wobei X¹ eine Methyl-, AcetylT oder Methylmercaptogruppe oder ein Chloratom,; eine. ■Jiiti?o-\oder Acylaminogruppe. und-₄Y eine; Hydroxyl-, Alkoxyl-, Amino-, Alkylamino-, Arylamino- ader Arylsulfonylaminogruppe oder ein Chloratom bedeuten kann, mit der Maßgabe, daß im Falle der-Fitfö-^: oder■.Acyläminogr.üppe'diese· nach der Umsetzung in die freien Aminogruppen überführt werden. Die 'Acylgruppen 'können sieh .-von allen' Sättrereäten -äble'iten,^: die normalerweise zum Schütz von Aminogruppen vor'unerwünschter Umsetzung verwendet werden.

Zur Herstellung der p-Amiiio-benzolsuliOnyiharnstpffe" käi|n man z.B. von einem acylTerteh p-Amino-benzolsulfonyirso'c^vyaiiät^ ausgehen, dieses mit dem Tetrahydrodicyclopentadienyl-2-amin umsetzen und anschließend ,di,e Acyl-Schutzgruppe wipder, hydrolytisch entfernen. ·

Das Tetrahydrodicyclopentadienyl-Z-amin läßt"sich durch Umsetzung von 1 Mol Dihydrodicyclopentadien mit 5'bis 10 Mol Blausäure in Gegenwart von 2 bis 5 Mol 88- bis 96-prozentiger Schwefelsäure und mindestens 1 Mol Wasser, anschließender Terseifung der entstandenen isomeren Formamide und abschließender destillativer Auftrennung des Gemisches der beiden stellungsisomeren Tetrahydrodicyclopentadienyl-l- und -2-amine herstellen,

Die folgenden Yersuchsangaben erläutern die Herstellung der neuen Arylsulfony!harnstoffe. Die genannten Teile sind Gewichtsteile. . -"-..-*-

Beispiel

Ή-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-Έ'-2-tetrahydrodicyclopentadienylharnstoff . ,,

151 Teile Tetrahydrodicyclopentadienyl-2-amin werden in 300 Teilen trockenem Benzol gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur portionsweise mit 197 Teilen 4-Methylbenzolsulfonyliso-•cyanat versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden und saugt nach 12-stündigem Stehen die abgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält nach zweimaligem Umkristallisieren aus Toluol

103811/2203 - 4 -

• ' - 4 - ■ ' O.Z. 26'.347

270 Seile F-(4-Meth.yl-benzolsulfonyl)-W^I-2--tetrahydrodicyclopentadienylharnstoff vomSchmelzpunkt 172 bis 174°C (Ausbeute: -J8.fi der Theorie). ; ^;

In gleicher Weise wird das Chlorderivat aus 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat und Tetrahydrodieyclopentadienyl-2-amin hergestellt, Schmelzpunkt 160⁰O bis 162⁰C.

Zur Prüfung auf blutzuckersenkende Wirkung wurden die'Sulfonylharnstoffe weiblichen, 150 bis 150 g schweren stoffwechselnormalen, nüchternen.Wistarratten in der angegebenen Dosierung als Carboxymethylcellulose-Suspension mittels Schlundsonde verabreicht. Die Blutentnahme nach der Orbitalmethode erfolgte un-"' mittelbar vor der oralen Gabe bzw. 2 Stunden danach. Der GIucosegehalt wurde nach der enzymatischen Methode (Parb-Test Blutzucker, CI. Boehringer GmbH, Mannheim) bestimmt. In der Tabelle wurde die BlutzuckerSenkung in Prozent des Ausgangswertes angegeben und zum Vergleich die unter gleichen Tersuchsbedingungen mit Tolbutamid und dem isomeren 'lf-(4'-Methyl-benzolsul-fonyl)-ir^t-l-tetrahydrodicyclopentadienylharnstoff erhaltenen Senkungen mit aufgeführt.

Das in der Tabelle aufgeführte Tolbutamid ist unter den angegebenen Bedingungen nicht mehr wirksam (Grenzdosis: 25 mg/kg).

109811/2203 " ⁵ "

Q.Z. 26

Tierzahl

Verabreichtes Präparat

Gr ale
Dosis
mg/kg

Nüch
tern
wert

^-Senkung nach 2 Stdn.

5
1,5

62
61

38 20

5
1,5

52
61

0 0

5
1,5'

62
54

3 0

Wirkung von Sulfonylharnstoffen auf den Blutzuckerspiegel von Wisterratten (JParb-Test Blutzucker, CF. Boehringer GmbH, Mannheim).

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Claims

Patentansprüche

Arylsulfonylharnstoffe der Formel

O. Z. 2β

in der X eine Methyl-, Acetyl-, Methylmercapto- oder Aminogruppe oder ein Chloratom bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Arylsulfönylharnstoffengemäß. Anspruch 1, djLdjirch_gekejmz£ichnLe_t, daß man

a) Arylsulfonylderivate der Formeln X^!

SO₂-ITH-COY oder

mit Tetrahydrodicyclopentadienyl-2-amin oder Tetrahydrodicyclopentadienylderivaten der Formeln

NH-COY

oder

N=C=O

mit einem Arylsulfonylamin der Formel X¹

umsetzt,
b) Arylsulfony1thioharnstoffe der Formel

oxydiert,

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- 7 -" O.Z. 26

c) Arylsulfonylguani-dine der Formel

₂_NH-C-NH

alkalisch hydrolysiert oder
d) Arylsulfonylisoharnstoffderivate der Formel'

mit Säure behandelt,

wobei X¹ eine Methyl-, Acetyl- oder Methylmercaptogruppe oder ein Chloratom, eine Nitro- oder Acylaminogruppe, die sich von allen normalerweise zum Schutz von Aminogruppen vor unerwünschter Umsetzung verwendeten Säureresten ableiten kann, und Y -eine Hydroxyl-, Alkoxy!-, Amino-, Alkylamino-, Arylamino-.oder Arylsulfonylaminogruppe oder ein Chloratom bedeuten, mit der Maßgabe, daß im Falle der Fitro- oder Acylaminogruppe diese nach der Umsetzung in die freien Aminogruppen überführt werden»
3. Antidiabetikum, enthaltend einen Arylsulfonylharnstoff gemäß Anspruch 1.

Badische Anilin- & Soda-Fabrik AG

M-O

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