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Verfahren zur Herstellung von neuen B enz olsulf onylharnstoff-Derivaten
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften auf- weisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind. Insbesondere der N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N' -n-butyl-harnstoff hat auf Grund seiner guten Wirksamkeit und Verträglichkeit in der Diabe- tes-Therapie grosse Bedeutung erlangt. Für die Herstellung der in Frage stehenden Benzolsulfonylharn- stoff-Derivate ist eine Reihe von Verfahren bekannt.
Abgesehen beispielsweise von der Verseifung ent- sprechender Benzolsulfonylisoharnstoffäther oder der Entschwefelung entsprechender Benzolsulfbnylthio- harnstoffe laufen die wichtigsten Herstellungsverfahren im Prinzip darauf hinaus, Benzolsulfonylisocyana- te oder Derivate solcher Verbindungen, wie Benzolsulfonylurethane, mit Alkylaminen umzusetzen oder umgekehrt Alkylisocyanate bzw. entsprechende Derivate, wie Alkylharnstoffe usw., mit Benzolsulfonamiden zur Reaktion zu bringen.
Es ist bis jetzt noch nicht beschrieben worden, N-Benzolsulfonyl-N'-alkyl-hamstoffe durch Umset- zung von unsubstituierten N-Benzolsulfonyl-harnstoffen mit Alkylhalogeniden herzustellen. Ebenso wenig sind auf diese Weise analoge N-Benzolsulfonyl-N'-aryl-harnstoffe zugänglich. Eine direkte Acylierung von unsubstituierten Benzolsulfonyl-harnstoffen an dem dem Benzolsulfonylrest abgewandten Stickstoffi atom ist bekannt, doch erfolgt diese Acylierung nur unter besonderen Bedingungen in Gegenwart von
Lewis-Säuren als Katalysator.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoff-Deri- vaten der allgemeinen Formel :
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worin 1\ und P, Wasserstoff, Halogen oder Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen und H, falls R für Wasserstoff steht, auch die Trifluormethylgruppe oder einen Acylrest R-CO- bedeuten kann, in dem R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Tolylrest steht, die mit guten Ausbeuten erhalten werden, wenn man Benzolsulfonylharnstoffe der Formel :
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worin R, und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit wasserlöslichen Tropyliumsalzen umsetzt und die erhaltenen N-Benzolsulfonyl-N'-cycloheptatrienyl-harnstoff-Derivate der allgemeinen Formel :
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salze der Benzolsulfonylcyclo-heptatrienyl-harnstoffe direkt hydrieren. Als Katalysatoren können allgemein solche verwendet werden, die für die Hydrierung von olefinischen Doppelbindungen in Betracht kommen, beispielsweise Palladium oder Platin.
. Auf Grund des Standes derTechnik war der glatte und eindeutige Reaktionsverlauf nicht zu erwarten.
Ferner war mit der Möglichkeit zu rechnen, dass durch das Arbeiten in wässeriger Lösung und in Gegenwart von Alkali Nebenreaktionen in grösserem Ausmass stattfinden, beispielsweise die Bildung von Ditropyläther. Ebenso war die Möglichkeit des Eintritts eines zweiten Cycloheptatrienylrestes nicht auszuschliessen.
Demgegenüber erhält man nach dem Verfahren gemäss der Erfindung die gewünschten N-Benzolsul- ) fonyl-N'-cycloheptatrienyl-harnstoff-Derivate mit Hilfe von Tropyliumhalogeniden in bemerkenswert reiner, kristalliner Form und mit guten Ausbeuten.
Es gelingt beispielsweise, durch einfaches Zutropfen einer wässerigen N, 4-Methyl-benzolsulfonyl) - -hamstoff-natrium-Lösung zu einer wässerigenTropyliumbromidlösung bei Zimmertemperatur in vorzüg-
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fort in kristalliner Form aus.
Das Verfahren gemäss der Erfindung führt also zu entsprechenden N-Benzolsulfonyl-N'-cycloheptyl- - harnstoffen mit bekannt guter blutzuckersenkender Wirksamkeit. Beispielsweise besitzt der N- (4-Me- ) thyl-benzolsulfonyl)-N' -cycloheptyl-hamstoff bei guter Verträglichkeit eine ausgezeichnete, dem be- kannten N, 4-Methyl-benzolsulfonyl) -N' "n-butyl-harnstoff noch überlegene blutzuckersenkende Wirk- samkeit. Das Verfahren gemäss der Erfindung gestattet in einfacher und technisch fortschrittlicher Weise die Herstellung auch solcher N-Benzolsulfonyl-N'-cycloheptyl-harnstoff-Derivate, die gegen katalyti- sche Hydrierung empfindliche Substituenten enthalten.
Die unvorteilhafte Herstellung des nach den bekannten Verfahren als Ausgangsstoff erforderlichen und technisch schwer zugänglichen Cycloheptylamins wird vermieden. Das Verfahren ermöglicht die Herstellung der gewünschten Benzolsulfonylharnstoff-De- rivate aus einfachen, technisch leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien auf einem direkten Weg.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Darstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert wer- den. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali-oder
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oder-bicarbonate.al) Zu einer Lösung von 4,28 g p-Toluolsulfonylharnstoff in 20 ml Dimethylformamid gibt man eine i filtrierte Lösung von 3, 42 g Tropyliumbromid in 4 ml Wasser. Unter Rühren lässt man zu diesem Lösungs- gemisch 2, 86 g in 2 ml Wasser aufgenommenes Natriumcarbonat (NaCO. 10 HO) zutropfen.
Man er- hält einen kristallinen Niederschlag, den man nach 1/2stündigem Nachrühren und Verdünnen mit-40 ml
Wasser absaugt, mit Wasser wäscht und aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an N- (4-Methyl- - benzolsulfonyl)-N*-cycloheptatrienyl-hamstoff beträgt 3, 4 g (66% der Theorie), der Zersetzungspunkt liegt bei 139-141 C. a.) 12 g p-Toluolsulfonylharnstoff werden in 56 ml Dimethylformamid aufgenommen und mit einer
Lösung von 6,44 g Tropyliumchlorid in 10,2 ml Wasser versetzt. Zu der Lösung lässt man unter Rühren
7,3 g in 5, 1 ml Wasser aufgenommenes Natriumcarbonat (Na CO. 10 HO) zutropfen, die Lösung re- agiert nach beendeter Umsetzung neutral.
Man erhält einen kristallinen Niederschlag von N- {4-Methyl- .-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptatrienyl-harnstoff, den man absaugt, auf Ton trocknet und aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an Rohprodukt beträgt 15,8 g (91% der Theorie), das Zersetzungsprodukt der reinen Substanz liegt bei 139-141 C. a) Zu einer Lösung von 3,76 g Tropyliumbromid in 220 ml Wasser lässt man eine Lösung von 4, 28 g p-Toluolsulfonyl-harnstoff in 200 ml Wasser und 10 ml 2n-Natronlauge zutropfen. Man erhält einen kri- stallinen Niederschlag, den man nach 30 min langem Nachrühren absaugt, auswäscht und auf Ton trock- net. Die Ausbeute an trockenem N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptatrienyl-harnstoff beträgt
4, 8 g.
Die Substanz wird zur weiteren Reinigung gemäss Beispiel 1 al) aus Methanol umkristallisiert. a) Man löst 4, 28 g p-Toluolsulfonylharnstoff in 30 ml Dimethylformamid sowie 3, 76 g Tropylium-
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2n-Natronlauge.trienyl-harnstoff wird gemäss Beispiel 1 al) aus Methanol umkristallisiert. b) Hydrierung.
1, 85 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptatrienyl-harnstoff werden in 200 ml absolutem
Methanol und 30 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von Palladium-Moor schüttelt man bei
Raumtemperatur und Normaldruck in einer Ente mit Wasserstoff. Nach 10 min hat die Reaktionslösung
455 ml Wasserstoff aufgenommen (der berechnete Wasserstoffverbrauch beträgt zirka 440 ml). Man fil- triert vom Katalysator ab, engt im Vakuum bei 30 - 350C ein und fällt durch vorsichtige Zugabe von
Wasser aus der konzentrierten Lösung den erhaltenen N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N' "cycloheptól-harn- stoff aus. Die Verbindung wird abgesaugt und getrocknet.
Der Schmelzpunkt beträgt 154 - 156 Ci Aus- boute ; 1, 55 g (84% der Theorie). Nach dem Umkristallisieren aus Methanol liegt der Schmelzpunkt bei
155-1570C.
Beispiel2 :N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff. a) Zu einer Lösung von 3,76 g Tropyliumbromid in 200 ml Wasser lässt man eine Lösung von 4,6 g
4-Methoxy-benzolsulfonyl-harnstoff in 200 ml Wasser und 10 ml 2n-Natronlauge zutropfen. Der während des Zutropfens ausfallende Niederschlag wird nach 30 min langem Nachrühren abgesaugt und auf Ton ge- trocknet. Die Ausbeute beträgt 5, 9 g. Der erhaltene N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptatrienyl- - harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 144--1450C (Zersetzung). b) 3, 2 g des nach der unter a) angegebenen Vorschrift erhaltenen Rohproduktes werden in 300 ml Me- thanol gelöst und nach Zugabe von Palladium-Moor in der Schüttelente bei Raumtemperatur und Normal- druck mit Wasserstoff geschüttelt.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man und engt das Filtrat auf 1/4 des Volumens ein. Durch vorsichtigen Zusatz von Wasser erhält man Kristalle von N - (4-Methoxy- -benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff in einer Ausbeute von 2, 4 g ('74'% der Theorie). Die Verbin- dung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 160-1620C.
Beispiel3 :N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff. a) Zu einer Lösung von 3, 76 g Tropyliumbromid in 200ml Wasser lässt man unter Umrühren eine Lö- sung von 4,5 g 3,5-Dimethyl-benzolsulfonyl-harnstoff in 200 ml Wasser und 10 ml 2n-Natronlauge zu- tropfen. Der erhaltene kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und auf Ton ge- trocknet. Man erhält 5, 3g (83% der Theorie) N-(3,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptatrienyl- -harnstoff.
Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 136-137 C (Zerset- zung). b) 3, 18 g des nach der unter a) angegebenen Vorschrift erhaltenen Rohproduktes werden in 200 ml
Methanol gelöst und nach Zusatz von Palladium-Katalysator in der Schüttelente bei Normaldruck und 'Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird filtriert, das Filtrat auf 1/4 des Volumens eingeengt und vorsichtig mit Wasser versetzt. Die erhaltenen Kristalle von N- (3, 4- -Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 166-1680C. Die Ausbeute an Rohprodukt vom Schmelzpunkt 165 " 1670C beträgt 2,7 g (83% der
Theorie).
Beispiel4 :N-Benzolsulfonyl-N'-cycloheptyl-harnstoff. a) 4 g Benzolsulfonylharnstoff werden in 200 ml Wasser und 10 ml 2n-Natronlauge gelöst. Die erhal- tene Lösung wird unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 3, 7 g Tropyliumbromid in 200 ml Wasser gegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und auf Ton getrocknet. Man erhält 3, 8 g N-Benzol- sulfonyl-N'-cycloheptatrienyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 139 - 1400C unter Zersetzung schmilzt. b) 2,78 g des nach der unter a) angegebenen Vorschrift erhaltenen Rohproduktes werden in 200 ml
Methanol gelöst. Man hydriert wie oben beschrieben, engt nach beendeter Wasserstoffaufnahme im Va- kuum ein und versetzt vorsichtig mit Wasser. Man erhält 2,5 g N-Benzolsulfonyl-N'-cycloheptyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 172-1740C (88% der Theorie).
Nach Umkristallisieren aus Äthanol liegt der
Schmelzpunkt bei 174-1750C.
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gelöst. Diese Lösung lässt man unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 3,76 g Tropyliumbromid in 200 ml Wasser tropfen. Schon nach kurzer Zeit beginnen sich Kristalle auszuscheiden. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet auf Ton. Die Ausbeute an rohem N- (4-Chlor-benzolsulfo- nyl)-N'-cycloheptatrienyl-harnstoff beträgt 5, 6 g (86% der Theorie). Zur Reinigung nimmt man das Pro-
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(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptatrienyl-harnstoff23, 5g 3-Trifluormethyl-benzolsulfonyl-harnstoff werden mittels 4, 15 g Natriumhydroxyd und 100 ml Wasser in Lösung gebracht ; die Lösung wird auf 900 ml Gesamtvolumen verdünnt. Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung von 16, 4 g Tropyliumbromid in 600 ml Wasser, wobei man die Reaktionsmischung stets bei zirka PH 8 hält. Man rührt 1 h nach, säuert das Reaktionsgemisch mit verdünnter Essigsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Alkohol/Wasser um. Man erhält N- (3-Trifluormethyl-
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10 g N-(3-Trifluormethyl-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptatrienyl-harnstoff werden in 200 ml Methanol unter Zusatz von 200 ml Dimethylformamid mit Palladium hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird wie gewöhnlich aufgearbeitet.
Man erhält den N3-Trifluormethyl-benzolsulfonyl) -N' -cy- cloheptyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1060C (nach Umkristallisieren aus Alkohol/Wasser).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoff-Derivaten der allgemeinen Formel :
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worin R und R Wasserstoff, Halogen oder Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R, falls R für Wasserstoff steht, auch die Trifluormethylgruppe oder einen Acylrest R-CO- bedeuten kann, in dem R für eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Tolylrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel :
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mit wasserlöslichen Tropyliumsalzen umsetzt und die erhaltenen N-Benzolsulfonyl-N'-cycloheptatrienyl- -harnstoff-Derivate im Cycloheptatrienylrest hydriert.