AT360505B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-methoxy- -benzolsulfonylchloriden - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Methoxy-benzolsulfonylchloriden der allgemeinen Formel 
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 worin R, Chlor und   R2   die Nitrogruppe oder R, die Sulfamoylgruppe und   R2   Wasserstoff bedeuten. 



   Erfindungsgemäss wird-nach einer prinzipiell aus der DE-PS   Nr. 859461   bereits an sich bekannten Art der Verfahrensführung - ein 2-Methoxyanilin der allgemeinen Formel 
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 worin   R 1   und Ru obige Bedeutung haben, mit einem Alkalinitrit und einer Mineralsäure, insbesondere Salzsäure, diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz wird mit Schwefeldioxyd, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, umgesetzt. 



   Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens löst man zur Diazotierung das Ani- 
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 eine Alkalimetallnitritlösung zu. 



   Zweckmässigerweise führt man die Umsetzung des Diazoniumsalzes mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Essigsäure und Kupfer D-chlorid als Katalysator durch. 



   Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens :
Beispiel 1 : Herstellung von   4-Chlor-2-nitro-phenol.   



   Man beschickt einen 125 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührsystem und einem Thermometer ausgerüstet ist, mit 0, 125 Mol (16g) 4-Chlor-phenol, 25 ml Wasser und 35 ml Essigsäure. Dann erhitzt man die Mischung auf   40 C   und gibt tropfenweise 14, 2 ml Salpetersäure (d =   1, 38 g/cm3)   zu und lässt während 5 h stehen. Man filtriert das Produkt ab und kristallisiert es aus minimalen Mengen absoluten Alkohols um. Ausbeute = 98% der Theorie, Schmelzpunkt =   85. C.   



   Herstellung von 4-Chlor-2-nitro-anisol :
Man beschickt einen 250 ml-Dreihalskolben, der mit einem Rührsystem, einem Thermometer und einem Kühler versehen ist, mit   0, 072 Mol (12, 6   g)   4-Chlor-2-nitro-phenol,   40 ml Aceton und 9, 72 g Kaliumcarbonat. Man erhitzt die Mischung auf   40 C   und gibt dann tropfenweise 9, 72 g Dimethylsulfat zu. Man erhitzt die Mischung während 5 h zum Sieden am Rückfluss, trennt das Kaliumsulfat ab und engt die Acetonlösung unter vermindertem Druck ein, wobei das 4-Chlor-2-nitro-anisol ausfällt. Man trennt es ab und kristallisiert es aus einer Wasser/Aceton-Mischung um. Ausbeu- 
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C.Raney-Nickel zu. Man hydriert die Lösung bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur unter Rühren. Dann trennt man den Katalysator ab und wäscht ihn zweimal mit 20 ml siedendem Äthanol. 



  Man engt die alkoholische Lösung unter vermindertem Druck ein, wobei 2-Amino-4-chlor-anisol auskristallisiert. Ausbeute = 80% der Theorie, Schmelzpunkt =   84 C.   

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   Herstellung von   2-Acetamido-4-chlor-anisol :  
Man beschickt einen 150 ml Kolben mit 0, 2 Mol (31, 5 g)   2-Amino-4-chlor-anisol,   40 ml abso- lutem Alkohol, 20 ml Essigsäureanhydrid und einer Prise Zinkstaub. Man erhitzt die Lösung wäh- rend 30 min zum Sieden am Rückfluss. Die flüssige Reaktionsmischung wird auf zerstossenes Eis gegossen, wobei sich das erhaltene Produkt abscheidet, das man aus einer Methanol/Wasser-Mischung (20/80) umkristallisiert. Ausbeute = 93% der Theorie, Schmelzpunkt =   102. C.   Diese Ausbeute kann noch dadurch verbessert werden, dass man in einem reduzierenden Medium arbeitet. 



   Herstellung von   2-Acetamido-4-chlor-5-nitro-anisol :  
Man beschickt einen 1000 ml-Dreihalskolben mit 168 ml rauchender Schwefelsäure (Oleum), die 20% Schwefeltrioxyd enthält, kühlt die Säure auf etwa   +5 C   ab und gibt dann in Form von kleinen Portionen 0, 42 Mol (84 g) 2-Acetamido-4-chlor-anisol zu. Dann gibt man tropfenweise eine
Mischung aus 44, 4 ml Salpetersäure und 37, 2 ml rauchender Schwefelsäure zu. Man bringt die Mi- schung auf Raumtemperatur und lässt sie unter Rühren während 6 h stehen, worauf man sie auf zerstossenes Eis giesst. Man trennt das ausgefällte Produkt ab und wäscht es gut mit eisgekühltem Wasser. Ausbeute = 68% der Theorie, Schmelzpunkt =   185 C.   



   Im Verlauf dieser Reaktion bilden sich Nebenprodukte. Durch Waschen des erhaltenen Niederschlages mit verdünntem Alkohol kann man ein Produkt isolieren, das nach der Behandlung mit Kaliumhydroxyd in wässerigem Medium als 2-Amino-4-chlor-anisol identifiziert werden kann. 



   Herstellung von   2-Amino-4-chlor-5-nitro-anisol :  
Man beschickt einen 500   ml-Kolben   mit 0, 5 Mol   (99, 5   g) 2-Acetamido-4-chlor-5-nitro-anisol und 125 ml einer   Kaliumhydroxydlösung   (die 140 g KOH/100 ml Wasser enthält), erhitzt die Mischung während 1 3/4 h auf eine Temperatur zwischen 100 und   110 C,   saugt das Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Ausbeute = 81% der Theorie, Schmelzpunkt =   131 C.   



   Herstellung von   5-Chlor-2-methoxy-4-nitro-benzolsulfonylchlorid :  
Man löst 0, 1 Mol (20, 2 g)   2-Amino-4-chlor-5-nitro-anisol   in 60 ml Chlorwasserstoffsäure (d =   1, 18 g/cm").   Man diazotiert das Amin bei einer Temperatur zwischen 0 und   +SOC   durch Zugabe einer Lösung von 10 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser. 



   Anderseits gibt man zu 100 ml reiner Essigsäure 7 g Kupfer (II)-chlorid, das in der minimalen Wassermenge gelöst ist, und sättigt die Lösung in der Kälte mit Schwefeldioxyd. Dann giesst man das frisch bereitete Diazoniumsalz langsam unter Rühren zu der Essigsäurelösung. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung verdünnt man das Reaktionsmedium mit eisgekühltem Wasser, wobei das Sulfonylchlorid ausfällt, das man abtrennt und trocknet. Ausbeute = 66% der Theorie, Schmelzpunkt = 100 C. 



   Beispiel 2 : Herstellung von   4-Methoxy-5-nitro-benzolsulfonylchlorid :  
Man beschickt einen 1   1-Kolben,   der mit einem Rührsystem, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, mit 2, 5 Mol (165 ml) Chlorsulfonsäure, die man mit einer Eis/SalzMischung auf etwa   0 C   abkühlt. Dann gibt man tropfenweise 0, 8 Mol (100 ml) 2-Nitro-anisol zu, lässt die Temperatur der Lösung auf Raumtemperatur ansteigen und giesst die Reaktionsmischung dann nach einer Reaktionszeit von 30 min auf zerstossenes Eis, das man in einer Menge einsetzt, die einem Fünftel des Volumens der Reaktionsmischung entspricht. Das Sulfonylchlorid fällt in Form eines Öls aus, das man mit Chloroform extrahiert. Nach dem Verdampfen der organischen Phase kristallisiert man das Produkt aus einer Benzol/Petroläther-Mischung um.

   Ausbeute = 40% der Theorie, Schmelzpunkt =   62 C.   



   Herstellung von   4-Methoxy-5-nitro-benzolsulfonamid :  
Man löst 0, 4 Mol (63 g) 4-Methoxy-5-nitro-benzolsulfonylchlorid in 250 ml Chloroform, kühlt die Lösung auf   etwa-5 C   ab und leitet während 15 min einen Ammoniakstrom ein. Das erhaltene Sulfonamid fällt aus, worauf man das gebildete Ammoniumchlorid durch Waschen mit eisgekühltem Wasser abtrennt. Man kristallisiert das Sulfonamid aus einer Alkohol/Äther-Mischung um. Ausbeu- 
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Man löst 0, 1 Mol (23, 2 g)   4-Methoxy-5-nitro-benzolsulfonamid   in 300 ml absolutem Alkohol und gibt dann 10 g Raney-Nickel zu. Man hydriert die Lösung bei Atmosphärendruck und bei Raumtemperatur unter Rühren.

   Man trennt den Katalysator ab und wäscht ihn dann zweimal mit 

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50 ml Alkohol, worauf man die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck einengt, wobei das
3-Amino-4-methoxybenzol-sulfonamid auskristallisiert. Ausbeute = 85% der Theorie, Schmelz- punkt =   142 C.   



   Herstellung von 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzolsulfonylchlorid :
Man löst 0, 05 Mol (10, 1 g) 3-Amino-4-methoxy-benzolsulfonamid in 10 ml Chlorwasserstoff- säure (d =   1, 18 g/cm3)   und 20 ml Wasser. Man diazotiert das Amin bei einer Temperatur zwischen
0 und   +5 C   durch Zugabe einer Lösung von 4 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser. 



   Unabhängig davon versetzt man 40 ml reine Essigsäure mit 3 g Kupfer (II)-chlorid, das in der minimalen Wassermenge gelöst ist, und sättigt die erhaltene Lösung in der Kälte mit Schwefel- dioxyd. 



   Das frisch bereitete Diazoniumsalz wird nach kurzem Erhitzen in die Essigsäurelösung gegossen, worauf man das Material während 10 min bis etwa   35 C   stehen lässt. Dann verdünnt man das Reaktionsmedium mit eisgekühltem Wasser, worauf man das Sulfonylchlorid im Eisschrank während 1 1/2 h auskristallisieren lässt. Man trennt das Material ab, wäscht es mit eisgekühltem Wasser und kristallisiert es aus einer Dioxan/Petroläther-Mischung um. Ausbeute = 36% der Theorie, Schmelzpunkt =   178 C.   



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen eignen sich mit besonderem Vorteil für die Herstellung pharmazeutisch wirksamer Benzolsulfonamide mit mannigfaltigem therapeutischem Einsatzgebiet. Insbesondere lassen sich diese Pharmazeutika als Antiemetika zur Bekämpfung pathologischer Verdauungszustände, wie Übelkeit, Erbrechen, Schmerzsyndromen, Migränen, ferner als Lokalanästhetika und als antikonvulsive Depressoren für das zentrale Nervensystem einsetzen, vor allem für pathologische Nervenzustände im Fall von psychomotorischen Reizzuständen. 



   In solchen Arzneimitteln lassen sich diese Verbindungen mit andern Wirkstoffen beliebig kombinieren. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE ; 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Methoxybenzolsulfonylchloriden der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R 1 Chlor und R ; die Nitrogruppe oder R 1 die Sulfamoylgruppe und Rj Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Methoxyanilin der allgemeinen Formel EMI3.2 worin R, 1 und R 2 obige Bedeutung haben, mit einem Alkalinitrit und einer Mineralsäure, insbesondere Salzsäure, diazotiert und das so erhaltene Diazoniumsalz mit Schwefeldioxyd, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, umsetzt. <Desc/Clms Page number 4>

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Diazotierung das Anilin II in Chlorwasserstoffsäure löst und bei Aufrechterhaltung einer Temperatur unterhalb 10. C eine Alkalimetallnitritlösung zusetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Diazoniumsalzes mit Schwefeldioxyd in Gegenwart von Essigsäure und Kupfer (II)-chlorid als Katalysator durchführt.