AT281856B - Verfahren zur Herstellung von neuen N1-Benzolsulfonyl-N2-(1,4-thiazano)-harnstoffen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen N1-Benzolsulfonyl-N2-(1,4-thiazano)-harnstoffenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen N1 -Benzolsulfonyl-N2 - (l, 4-thiazano) -hamstoffen
DieErfindungbetriffteinVerfahrenzurHerstellungvonneuenN1-Benzolsulfonyl-N2- (1,4-thiazano)harnstoffen der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, insbesondere Brom oder Chlor, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, R2 und R, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom und/oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet. Der Ausdruck "-1,4-thiazano-" bedeutet den "-tetrahydro-1,4-thiazin-"Rest.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bewirken bei Versuchstieren nach peroraler Verabreichung eine bemerkenswerte Senkung des Blutzuckerspiegels. Zum Unterschied von andern bekannten Mitteln mit hypoglykämischer Aktivität besitzen einige der neuen Stoffe beträchtlich langzeitige Wirkung und sehr niedrige Toxicität, so dass sie als perorale Antidiabetika anwendbar sind.
Bei dem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss der Erfindung geht man so vor, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R,R und n dasselbe wie in Formel I und Rs ein Wasserstoffatom, eine-COOCH, oder -COOCH-Gruppe bedeutet, kondensiert, wonach man das erhaltene Produkt im Falle, dass n Null bedeutet, gegebenenfalls oxydiert.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I auf verschiedenen Wegen nach dem Charakter der Ausgangskomponenten gelangen :
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einen exothermen Verlauf hat, ist es zweckmässig, sie in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Diäthyläther, Dioxan, Acetonitril u. ähnl., durchzuführen, u. zw. so, dass man in eine Lösung von 4-Amino-1, 4-thiazan unter Kühlen eine Lösung der erforderlichen Benzolsulfonylisocyanats zutropft.
Das entstandene Produkt scheidet sich entweder selbst aus dem Reaktionsgemisch ab oder man isoliert es durch Abdampfen des Lösungsmittels ; b) Durch Reaktion von Benzolsulfonylcarbaminsäuremethyl-oder-äthylester (Formel II, R bedeutet dasselbe wie in Formel I, R4 bedeutet eine-NHCOOCH3- oder- NHCOOC2H5-Gruppe) mit 4-Ami- no-l, 4-thiazan (Formel III, R, R und n bedeutet dasselbe wie in Formel I, Rs bedeutet ein Wasserstoffatom). In diesem Falle verläuft die Kondensierung viel langsamer und in der Regel ist es nötig, ihren Verlauf durch Erwärmen beider Komponenten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol usw., zu beschleunigen.
Das entstandene Produkt scheidet sich gewöhnlich bereits in der Wärme aus dem Reaktionsmedium aus ; c) In gewissen Fällen liegen grosse Vorteile in der Kondensierung von Benzolsulfonamid (Formel II, R1 bedeutet dasselbe wie in Formel I oder einen in die Aminogruppe überführbaren Rest, insbesondere ei-
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Reaktionsgemisches, durchführt. Die Ausscheidung des entstandenen Produktes erfolgt durch Abkühlen des Reaktionsgemisches.
Diese Alternative ist insbesondere zur Synthese von N1 - (p-Aminobenzolsulfo- nyl)-N- (1, 4-thiazano)-harnstoff geeignet, denn man geht dabei von dem leicht zugänglichen p-Acet- amidobenzolsulfonamid aus. Die entstandene p-Acetamidobenzolsulfonylverbindung (Formel I, R1 bedeutet die Acetamidogruppe) verseift man schliesslich in üblicher Weise zum Endprodukt (Formel I, R bedeutet die Aminogruppe).
Verwendet man als Ausgangsmaterial die Nitrobenzolsulfonylverbindung (Formel II, R 1 bedeutet die Nitrogruppe), dann reduziert man den entstandenen N1-(Nitrobenzolsulfonyl)-N2-(1,4-thiazano)harnstoff in an sich bekannter Weise mit üblichen Mitteln, beispielsweise durch katalytische Hydrierung oder mit Eisen in saurem Medium, zum entsprechenden Aminoderivat (Formel I, R. bedeutet die Aminogruppe).
Falls man ein solches Derivat der allgemeinen Formel I, worin n 1 oder 2 bedeutet, gewinnen will, oxydiert man Verbindungen der Formel I, worin n gleich Null ist, mit geeigneten Oxydationsmitteln, beispielsweise mit Wasserstoffperoxyd, Persäuren u. ähnl.; man kann auch bereits bei den Reaktionen nach der Methode a) oder b) derartige Verbindungen der Formel III verwenden, worin n 1 oder 2 bedeutet.
Beispiel 1: Zu einer Lösung von 11,8 g 4-Amino-1,4-thiazan in 150 ml wasserfreien Äther tropft man innerhalb 1/2 h unter Rühren und äusserem Kühlen, so dass die Temperatur 00 C nicht
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rührt man noch 1 h, dampft Äther ab und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Der erhaltene N1-Benzolsulfonyl-N2-(1,4-thiazano)-harnstoff schmilzt bei 206 bis 2090C.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 13, 2 g 4-Amino-2-methyl-1, 4-thiazan in 150 ml wasserfreien Äther tropft man eine Lösung von 20, 5 g Benzolsulfonylisocyanat in 150 ml wasserfreien Äther zu. Durch
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äusseres Kühlen hält man die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 00 C. Danach rührt man noch 1 h bei derselben Temperatur. Durch Abdampfen von Äther und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man N1-Benzolsulfonyl-N2-(2-methyl-1,4-thiazano)-harnstoff mit F. 182 bis 185 C.
Beispiel 3 : Ein Gemisch von 24, 3g p-Toluolsulfonylcarbaminsäureäthylesterund23, 5 g 4-Ami-
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4-thiazanBeispiel 4 : Eine Lösung von 26, 3g p-Chlorbenzolsulfonylcarbaminsäureäthylesterund23, 5g 4-Amino-1, 4-thiazan in 100 ml Äthanol erhitzt man 4 h zum Sieden unter Rückfluss. Durch Abkühlen scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch der rohe. N1-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N2-(1,4-thiazano)-harnstoff aus, den man durch Umkristallisieren aus Äthanol reinigt. Er schmilzt dann bei 222 bis 2240C.
Beispiel 5 : Ein Gemisch von 2*7, 4 g p-Nitrobenzolsulfonylcarbaminsäureäthylester, 26, 4g 4-Amino-2-methyl-1, 4-thiazan in 150 ml Äthanol erhitzt man 2 h zum Sieden unter Rückfluss. Den durch Abkühlen des Reaktionsgemisches ausgeschiedenen N1-(p-Nitrobenzolsulfonyl)-N2-(2-methyl- 1, 4-thiazano)-harnstoff saugt man ab und wäscht ihn mit Äthanol. 10. 1 g dieses Produktes reduziert man dann katalytisch in Gegenwart eines Pd-C-Katalysators zum N1-(p-Aminobenzolsulfonyl)-N2-(2-me- thyl-1, 4-thiazano) -harnstoff, der bei 215 bis 2160C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 6: Ein Gemisch von 21,4 g p-Acetamidobenzolsulfonamid und 10, 0 g (I, 4-Thiazano- carbaminsäureäthylester in 200 ml Äthanol erhitzt man 3 h zum Sieden unter Rückfluss. Den durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhaltenen N1-(p-Acetamidobenzolsulfonyl)-N2-(1,4-thiazano)-harnstoff mit F. 227 bis 2280C desacetyliert man durch saure Hydrolyse. 23, 5 g dieses Stoffes erhitzt man
EMI3.2
Claims (1)
- N HCl.PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N1-Benzolsulfonyl-N2-(1,4-thizano)-harnstoffen der allgemeinen Formel EMI3.3 worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, insbesondere Brom oder Chlor, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminogruppe, R2 und R, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom und/oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R1 dasselbe wie in Formel I oder einen in die Aminogruppe überführbaren Rest, insbesondere eine <Desc/Clms Page number 4> Acetamido-oderNitrogruppeundR4eine-NH2-, -NCO-,-NHCOOCH3-oder-NHCOOC2H5-Gruppe bedeutet,mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R2''\ und n dasselbe wie in Formel I und R5 ein Wasserstoffatom, eine - COOCH3- oder -COOC2H5-Gruppe bedeutet, kondensiert, wonach man das erhaltene Produkt im Falle, dass n Null bedeutet, gegebenenfalls oxydiert.
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