CH617651A5

CH617651A5 -

Info

Publication number: CH617651A5
Application number: CH104475A
Authority: CH
Inventors: Werner Dr Hoffmann; Walter Dr Himmele; Joachim Dr Paust; Karl Von Dr Fraunberg; Hardo Dr Siegel; Sigberg Dr Pfohl
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1974-01-30
Filing date: 1975-01-29
Publication date: 1980-06-13
Also published as: DD119573A5; ZA75603B; JPS50131958A; DK665474A; HU170374B; DE2404306C3; DE2404306B2; FR2259087B1; JPS5951227A; JPS5918376B2; JPS616059B2; DK162280B; AU7728975A; SU604479A3; FR2259087A1; BE824827A; NL7501041A; NL180656C; AT337671B; US4081477A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pinanderivaten der Formel I

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in der

X

a) eine Formylgruppe,

b) eine Carboxylgruppe,

c) eine Hydroxymethylgruppe oder d) eine Gruppe der Formel -CH2—N(R1)R2, in der R1 und R2 für Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Phe-nylgruppe stehen und in der R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom zu einem fünf- oder sechsgliedrigen Ring verbunden sein können,

bedeutet, wobei die Kohlenstoffatome in 1-, 3- und 5-Stellung als in der Papierebene, die 1,5-Endobrücke und die 2-Methyl-gruppe über der Papierebene und die Gruppe X als unter der Papierebene befindlich zu denken sind.

Es sei darauf hingewiesen, dass die Formel I die Summenformel für die Formeln Ia, Ib, Ic und Id in den Patentansprüchen darstellt. Dies bedeutet, dass, falls X die unter (a) angegebene Bedeutung hat, eine Verbindung der Formel Ia vorliegt. Die unter (b), (c) und (d) angegebenen Bedeutungen von X entsprechen in analoger Weise den Verbindungen der Formeln Ib, Ic und Id.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form von Gemischen der jeweiligen Enantiomere oder in Form der optisch aktiven Verbindungen hergestellt werden.

Die optischen Isomere (+)-I und (—)-I können durch die folgenden Strukturformeln dargestellt werden:

1

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X

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(+)-I (-)-I.

Es ist bekannt, dass die Antipoden von optisch isomeren Verbindungen oft eine unterschiedliche oder abgestufte physiologische Wirkung zeigen. Manche dieser Isomerenpaare unterscheiden sich z. B. in ihren pharmakologischen Eigenschaften. Dies gilt in gleichem Masse für Naturstoffe wie auch für synthetische Verbindungen. Im Hinblick auf diesen Effekt wichtige Stoffklassen sind z. B. Aminosäuren und die davon abgeleiteten Oligopeptide und Peptidhormone, besonders Steroide, Antibiotika und Prostaglandine. Verbindungen, die eine wirtschaftliche Bedeutung erlangt haben und die vorwiegend in optisch aktiver Form gehandelt werden, sind beispielsweise Lysin, «-Methyldopa, 1-Dopa, Calcium-Pantothenat, Vitamin B2, Menthol, Chloramphenicol oder Ethambutol.

Die bisher bekannteste und in der Technik am häufigsten angewandte Methode, Verbindungen in ihren optisch reinen Formen darzustellen, ist die Racematspaltung. Leider sind die in der Natur vorhandenen chiralen Verbindungen, die hierfür verwendet werden können, nicht in ausreichenden Mengen zugänglich und oft auch, wie die Alkaloide Chinin, Strychnin, Brucin, Cinchonin oder Chinidin, physiologisch nicht unbedenklich. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass die optisch aktiven Naturstoffe, z. B. die Weinsäure, nur in einer natürlichen optisch aktiven Form vorkommen und dass somit mit ihrer Hilfe bei der technisch durchgeführten Racematspaltung nur eines der Enantiomeren gewonnen werden kann.

Es wurde daher bereits vielfach versucht, optisch aktive Naturstoffe chemisch abzuwandeln und diese Derivate für die Racematspaltung zu verwenden. Als Beispiele seien genannt: Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure aus Campher, Pyroglutaminsäure aus Glutaminsäure, Menthoxyessig-säure und Menthylamin aus Menthol und Dehydroabietylamin aus Abietinsäure. Aber auch diese erweiterten Möglichkeiten reichen in vielen Fällen nicht aus, um auf wirtschaftliche Weise eine Racematspaltung durchführen zu können. Dies gilt umso mehr, als auch diese Verbindungen zum Teil nur schwer zugänglich und darüber hinaus in ihrem Anwendungsbereich beschränkt sind.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, der Technik besser zugängliche optisch aktive Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die durch eine leichte Abwandlungsmöglichkeit der funktionellen Gruppen einen weiten Anwendungsbereich in der Racematspaltung haben.

Die Lösung dieser Aufgabe gelingt durch das erfindungs-gemässe Verfahren zur Herstellung von Pinanderivaten der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a-Pinen oder Mischungen beider Enantiomeren mit Kohlenmonoxid und Wasserstoff bei Temperaturen von 65 bis 140° C und unter erhöhtem Druck in Gegenwart von Rhodiumcarbonylkom-plexen zum 3-Formylpinan (la, X = -CHO) umsetzt. Diese Verbindungen können anschliessend nach den in den Patentansprüchen 3, 4 und 5 definierten Verfahren in die Verbindungen der Formeln Ib, Ic und Id übergeführt werden.

Dieses Verfahren ist insofern bemerkenswert, als die formal ähnliche Hydroformylierung von a-Pinen in Gegenwart von Cobaltkatalysatoren nicht zum 3-Formylpinan, sondern zu anderen, zum Teil schwer definierbaren Reaktionsprodukten führt «(Ind. and Eng. Product Research and Development», Band 4, 1965, S. 283ff. und «Chimie et Industrie», Band 63, 1950, No. spécial, S. 468).

Das erfindungsgemässe Verfahren hat den unerwarteten Vorteil, dass das Gerüst des a-Pinens nahezu gänzlich erhalten bleibt. Geht man beispielsweise von reinem (+)-a-Pinen aus, so erhält man, sieht man von sonstigen Nebenprodukten ab, fast ausschliesslich (—)-3-Formylpinan. Das Gleiche gilt für die Umsetzung von reinem (-)-a-Pinen, die zu praktisch reinem (+)-3-Formylpinan führt. Zwar ist es in chemisch-technischer Hinsicht am vorteilhaftesten, die optisch reinen a-Pinene als Ausgangsstoffe zu verwenden, jedoch ist es vielfach wirtschaftlicher, handelsübliches a-Pinen einzusetzen, das je nach Provenienz 80 bis 85 % des einen Antipoden enthält.

Auch bei der Überführung des 3-Formylpinans in die Derivate gemäss Formeln Ib bis Id verändert sich die Pinan-konfiguration wider Erwarten praktisch nicht. Die meisten dieser Derivate, vor allem das 3-Aminomethylpinan und das 3-Carboxypinan, lassen sich dann durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze unschwer weiter reinigen.

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Die Fig. 1 und 2 veranschaulichen die sterischen Verhältnisse bei Ausgangsstoffen und Verfahrensprodukten, und Fig. 3 ist zu entnehmen, dass auch die Derivate der 3-Formylpi-nane ohne Racemisierung oder teilweiser Umlagerung im Pi-nagerüst, erhältlich sind. Die in den Figuren angegebenen systematischen Bezeichnungen, z. B. «lS5S(-)-2-Pinen» entsprechen den Nomenklaturvorschriften von Ernest L. Eliel, «Stereochemie der Kohlenstoffverbindungen»; Verlag Chemie GmbH, 1966.

Für die Hydroformylierung werden Kohlenmonoxid und Wasserstoff in der Regel im Volumenverhältnis 1 :Ö,5 bis 1:2 angewandt. Besonders bewährt hat sich ein Volumenverhältnis von 1:0,8 bis 1:1,25. Wie auch sonst üblich, wird das genannte Gasgemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff mindestens in stöchiometrischen Mengen, bezogen auf a-Pinen, angewandt, vorteilhaft jedoch im Überschuss, z. B. bis zu 200 Molprozent.

Vorteilhaft hält man einen Druck von 50 bis 1200 Atmosphären, insbesondere 100 bis 700 Atmosphären, ein.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 65 bis 140° C durchgeführt. Besonders gute Ergebnisse erhält man bei Temperaturen von 80 bis 120° C, insbesondere 90 bis 110° C.

Obwohl die Natur der katalytisch wirksamen Rhodiumcar-bonyl-Komplexe nicht genau bekannt ist, ist anzunehmen, dass es sich um Rhodiumcarbonyl oder Rhodiumcarbonylhydrid handelt, in denen auch ein oder mehrere Carbonylliganden durch äquivalente Liganden ersetzt sein können. Es ist deshalb möglich, von vorgebildetem Rhodiumcarbonyl auszugehen oder den Katalysator in situ unter Reaktionsbedingungen zu erzeugen, z. B. aus Rhodiumehlorid, Rhodiumoxid, Rhodium-chelaten, Rhodiumsalzen mit Fettsäuren und dimerem Rho-diumcarbonylchlorid. Es können auch Aeylkomplexe des Rhodiums angewandt werden oder Rhodiumcarbonylkomplexe, die mit Aminen oder bevorzugt tertiären organischen Phosphi-nen, vorteilhaft solchen, die Alkylreste mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, die durch Alkyl- oder Alkoxy-gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, als Substituenten haben, modifiziert sind. Besonders bewährt hat es sich, wenn man von Rhodium-Olefin-Komplexen bzw. Rhodium-Diolefin-Komplexen ausgeht. Besonders geeignet sind Komplexe mit Cyclooctadien-1,5 und Hexadien-1,5.

Vorteilhaft wendet man die Rhodiumcarbonylkomplexe in Mengen von 5 bis 5000 ppm, insbesondere von 15 bis 400 ppm, berechnet als Metall, bezogen auf 2-Pinen, an. Die Menge der angewandten Rhodiumkomplexe richtet sich nach der Reaktionsgeschwindigkeit, mit der die Reaktion verlaufen soll, wie durch einige Versuche ermittelt werden kann. Es versteht sich von selbst, dass man nicht mehr des teuren Rhodiums verwendet, als zur Erzielung eines guten Verfahrenserfolges notwendig ist.

Die Umsetzung kann ohne Mitverwendung von Lösungsmitteln durchgeführt werden. In diesem Falle dienen die Erzeugnisse als Lösungsmittel. Vorteilhaft wendet man jedoch Lösungsmittel an, wie gesättigte Kohlenwasserstoffe mit einem Siedepunkt von z. B. 40 bis 160° C, z. B. Pentan, Isohexan, n-Heptan, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol oder Xylo-le. Weiterhin kommen auch Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, ferner Alkanole, wie Äthanol, Methanol, oder Diole, wie Glykol oder Propylenglykol, in Betracht. Bevorzugt wählt man als Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe oder Äther, insbesondere gesättigte Kohlenwasserstoffe. Die Menge der Lösungsmittel beträgt vorzugsweise 50 bis 200 Gew.% des Pinens.

Das 3-Formylpinan erhält man aus dem Reaktionsgemisch vorteilhaft, indem man den destillierbaren Anteil über eine Kurzwegdestillation vom katalysatorhaltigen Rückstand abtrennt, der seinerseits wieder für die Hydroformylierung verwendet werden kann. Das Destillat wird vorteilhaft fraktioniert destilliert, z. B. in Kolonnen mit 10 bis 30 Böden unter einem Rückflussverhältnis von 1:3 bis 1:5. Hierbei wird vorteilhaft unter vermindertem Druck, z. B. 10 bis 100 Torr, gearbeitet.

5 Die definitionsgemässen Verbindungen der Formeln Ib bis Id sind aus dem 3-Formylpinan (Ia) in an sich bekannter Weise erhältlich.

So entsteht 3-Carboxypinan (Ib) beispielsweise durch Oxydation von 3-Formylpinan mit molekularem Sauerstoff oder io Luft bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei Temperaturen von 20 bis 100° C, insbesondere von 25 bis 60° C. Die Oxydation kann ohne Mitverwendung von Katalysatoren durchgeführt werden. Es ist jedoch auch möglich, katalytische Verbindungen, die die Oxydation beschleunigen, wie Schwermetall-15 salze, z. B. Salze von Kupfer, Mangan oder Kobalt, mitzuver-wenden.

Nach einer anderen Arbeitsweise erhält man 3-Carboxy-pinan durch Oxydation von 3-Formylpinan mit Salpetersäure, vorteilhaft konzentrierter Salpetersäure, in Gegenwart von ka-20 talytisch wirkenden Verbindungen, wie Vanadinpentoxid, und Kupferverbindungen, wie Kupfersulfat. Hierbei hält man vorteilhaft Temperaturen von 10 bis 40° C, insbesondere 20 bis 30° C, ein. Daneben ist es auch möglich, 3-Formylpinan mit anderen Oxydationsmitteln, wie Kaliumpermanganat oder Per-25 oxiden, und Persäuren in 3-Carboxypinan zu überführen.

Aus 3-Carboxypinan (Ib) kann man gewünschtenfalls durch Chlorierung, Amidierung oder Veresterung in an sich bekannter Weise die entsprechenden Säurechloride, -amide oder -ester erhalten.

30 3-Hydroxymethylpinane (Ic) erhält man durch Reduktion von 3-Formylpinan, beispielsweise durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von üblichen Hydrierkatalysatoren, insbesondere von Metallen der VIII. Gruppe des Periodensystems, beispielsweise Cobalt- oder Nickelkatalysa-35 toren, die mit aktivierenden Zusätzen, 'wie Kupfer, Chrom oder Mangan, versehen sein können. Solche Katalysatoren können als Voll- oder Trägerkatalysatoren auf Aluminiumoxid, Bimsstein oder Kieselgel angewandt werden und haben z. B. einen Gehalt an aktiven katalytischen Metallen von 5 bis 40 40 Gew. %. Geeignete Katalysatoren sind auch sogenannte Adkins-Katalysatoren, d. h. Kupfer-Chromoxid-Katalysatoren. Weiterhin sind als Katalysatoren auch Edelmetall-Katalysato-ren, insbesondere solche auf Trägern, wie Aluminiumoxid und Kohle, gut geeignet. Besonders bevorzugt werden Platin-, Pal-45 ladium- oder Ruthenium-Katalysatoren, darunter vor allem Palladium-Katalysatoren. Die Hydrierung gelingt unter nur schwach erhöhtem Druck, z. B. bis zu 20 Atmosphären, insbesondere bei der Verwendung von Edelmetall-Katalysatoren. Vor allem bei der Verwendung von Cobalt- und Nickel-Kata-50 lysatoren empfiehlt sich ein erhöhter Druck zwischen 50 und 200 Atmosphären. Vorteilhaft hält man bei der Hydrierung Temperaturen von 30 bis 200° C ein. Falls man Edelmetall-Katalysatoren verwendet, reichen Temperaturen von 10 bis 40° C aus, während bei der Verwendung von Cobalt- und 55 Nickel-Katalysatoren höhere Temperaturen, z. B. von 90 bis 180° C, vorteilhaft sind.

Neben der katalytischen Hydrierung ist es auch möglich, andere Reduktionsmittel anzuwenden, z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid.

60 3-Aminomethylpinane (Id) erhält man aus 3-Formylpinan vorteilhaft durch aminierende Hydrierung, wobei man 3-For-mylpinan mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen, die als Substituenten Alkylgruppen mit 1 bis 12, insbesondere 1 bis 6, Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 65 5 bis 8, insbesondere 6 bis 8, Kohlenstoffatomen, Aralkyl-gruppen mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ben-zylreste oder Phenylgruppen tragen, umsetzt. Geeignete Amine sind auch fünf- bis sechsgliedrige heterocyclische Amine, wie

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Pyrrolidin oder Piperidin. Die Umsetzung wird in der Regel in Gegenwart von Wasserstoff bei Temperaturen von 100 bis 200° C und unter einem Druck von 50 bis 200 Atmosphären durchgeführt. Als Katalysatoren verwendet man bekannte Hydrierkatalysatoren, insbesondere Metalle der VIII. Gruppe des Periodensystems, z. B. Cobalt- oder Nickel-Katalysatoren, die aktivierende Zusätze, wie Kupfer, Chrom, Mangan oder Zink bis zu 30 Gew.%, enthalten können. Solche Katalysatoren werden entweder als Vollkatalysatoren, z. B. Raney-Nickel oder Raney-Cobalt, oder auf Trägern, wie Aluminiumoxid, Bimsstein, Kohle oder Kieselgel, niedergeschlagen verwendet. Vorteilhaft enthalten solche Trägerkatalysatoren die kataly-tisch aktiven Metalle in Mengen von 5 bis 40 Gew.%.

3-Aminomethylpinan kann auch durch Umsetzung von 3-Formylpinan mit Aminen zu Schiff sehen Basen und nachfolgende Hydrierung hergestellt werden. Ferner sind geeignete Methoden die aminierende Hydrierung nach Leuckart-Wal-lach, bei der Aldehyde in Gegenwart von Ameisensäure mit Aminen umgesetzt werden. Diese Methode wird vor allem bei sekundären Aminen angewandt.

Die besonders für die Racemattrennung vorteilhaften optisch aktiven 3-Carboxypinane und 3-Aminomethylpinane lassen sich durch Kristallisation leicht in optisch reiner Form darstellen. Vorteilhaft führt man 3-Carboxypinane in ihre Salze mit Aminen über, z. B. Alkylaminen oder Aralkylaminen wie Benzylamin, und kristallisiert um. Aus den Ammoniumsalzen können die freien 3-Carboxypinane in bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalilaugen, Abtrennen der Amine und nachfolgendes Ansäuern mit Mineralsäuren, gewonnen werden.

3-Aminomethylpinane führt man zur Reinigung vorteilhaft in Salze mit starken Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure, über. Bevorzugt verwendet man zur Reinigung Salze mit Chlorwasserstoff, die umkristallisiert werden. Aus den gereinigten Salzen erhält man Aminomethylpinane mit bekannten Methoden, z. B. durch Behandeln mit Alkalilaugen und Abtrennen des so freigesetzten Amins.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Zerlegung von Racematen in deren Enantiomere. Besonders geeignet sind hierfür optisch aktive 3-Carboxy-, 3-Hydroxymethyl- und 3-Aminomethylpinane. Die optisch aktiven Pinane, die in 3-Stellung eine funktionelle Gruppe haben, werden mit den zu trennenden Racematen umgesetzt und die Enantiomeren auf übliche Weise, z. B. fraktionierte Kristallisation, erhalten. Die Verbindungen der Formel I bereichern die Palette der zur Racematspaltung verfügbaren optisch aktiven Verbindungen, da sie auf einfache Weise in technischem Ausmass zur Verfügung gestellt werden können. Dies stellt eine nicht unwesentliche Bereicherung der Technik dar.

bis 104° C und 18 Torr 285 g (+)-3-Formylpinan ßD2'' = + 19,17° (pur). Die Ausbeute an (+)-3-Formylpinan beträgt 52%, bezogen auf (—)-«-Pinen.

5 Beispiel 2

(+) -3 -Formy lp inan In einem Rollautoklav von 3 Liter Inhalt legt man 710 g (—)-a-Pinen und 500 mg dimeres Rhodiumcyclooctadienyl-1,5-chlorid vor. Man führt die Hydroformylierung mit einem io äquimolekularen Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff durch, wobei man zunächst 90° C und 270 Atmosphären für 14 Stunden einhält und danach weitere sechs Stunden bei 100° C und 290 Atmosphären hydroformyliert. Nach dem Erkalten und Entspannen enthält das Reaktionsgemisch laut gas-15 chromatographischer Analyse 6 Gew. % nichtumgesetztes a-Pinen, 64 Gew.% (+)-3-Formylpinan und etwa 30 Gew.% höhersiedende Nebenprodukte. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Kurzwegdestillation vom katalysatorhaltigen Rückstand abgetrennt. Man erhält 735 g Destillat, das in einer 20 20bödigen Kolonne wie in Beispiel 1 beschrieben fraktioniert destilliert wird. Man erhält 503 g (+)-3-Formylpinan vom Siedepunkt 110 bis 112° C bei 19 Torr.

Beispiel 3 (+)-3-Formylpinan In einem Schüttelautoklav von 220 ml Inhalt werden 50 g (—)-a-Pinen und 50 ml Toluol und 100 mg dimeres Rhodium-cyclooctadienyl-l,5-chlorid vorgelegt und mit einem äquimolekularen Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff hydroformyliert. Bei 70° C und 250 atü werden innerhalb von 10 Stunden 10 Atmosphären Gas, bei 90° C und 270 atü werden innerhalb von weiteren 20 Stunden 20 Atmosphären Gas und bei 100° C und 300 atü werden innerhalb von abermals 14 Stunden 65 Atmosphären Gas aufgenommen. Nach dem Abkühlen und Entspannen erhält man 89 g Reaktionsgemisch, das nach gaschromatographischer Analyse 59 Gew.% nichtumgesetztes Pinen, 31 Gew.% (+)-3-Formylpinan und 27 Gew. % höhersiedende Isomere enthält.

Beispiel 4 (+)-3-Formylpinan Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben und hydroformyliert 500 ml (-)-a-Pinen unter Zusatz von 125 mg Cyclooc-tadienyl-l,5-rhodium-chIorid mit einem äquimolekularen Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff unter einem Druck von 650 Atmosphären. Unter Anwendung verschiedener Temperaturen erhält man bei jeweils 6 Stunden Reaktionsdauer die aus nachfolgender Tabelle ersichtlichen Ergebnisse:

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Beispiel 1 (+)-3-Formylpinan In einem Hochdruckgefäss mit einem Liter Inhalt werden 500 ml (428 g) (—)-a-Pinen mit einer Drehung von a d20 = —35,8° (pur 1 dm) sowie 250 mg dimeres Rhodiumcy-clooctadienyl-l,5-chlorid vorgelegt. Nach Verdrängen der Luft mit einem äquimolaren Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff wird der Druck auf 100 Atmosphären erhöht und dann das Reaktionsgemisch auf 100° C erhitzt, wobei man mit dem genannten Gasgemisch einen Druck von 650 Atmosphären über 6 Stunden durch Nachpressen aufrechterhält. Nach dem Abkühlen und Entspannen erhält man ein Reaktionsgemisch, das nach gaschromatographischer Analyse aus 11 Gew.% (-)-«-Pinen, 61 Gew.% optisch aktivem 3-Formylpinan und 26 Gew.% Nebenprodukten besteht. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator durch eine Kurzwegdestillation unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Destillat wird in einer Kolonne mit 20 praktischen Siebböden und einem Rücklaufverhältnis von 1:5 fraktioniert destilliert. Man erhält bei 103

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Temperatur nicht umgesetztes

(-)-a-Pinen [%]

(+)-3-Formylpinan [%1

80°C

54,4

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90°C

27,4

63,3

100°C

14,3

73,8

110°C

9,7

70,9

Beispiel 5 (+)-3-Formylpinan 100 g (—)-« -Pinen und 100 mg Bis-triphenylphosphinrho-diumcarbonylchlorid werden mit einem äquimolekularen Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff 12 Stunden bei 80° C und 250 Atmosphären, 12 Stunden bei 90° C und 260 Atmosphären, 12 Stunden bei 100° C und 270 Atmosphären und 12 Stunden bei 110° C und 280 Atmosphären hydroformyliert. Nach Abkühlung und Entspannung erhält man 100 g

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Reaktionsgemisch, welches nach gaschromatographischer Analyse zu 21,4% umgesetzt ist. Das entstandene Gemisch besteht zu 7(Kv- aus (+)-3-Formylpinan und zu 30% aus sonstigen Reaktionsprodukten.

Beispiel 6 (—)-3-Formylpinan In einem Hochdruckgefäss von 1 Liter Inhalt werden 250 ml (+)-a-Pinen und 250 ml Benzol und 125 mg dimeres Cy-clooctadienyl-l,5-rhodiumchlorid vorgelegt und mit einem äquimolekularen Gemisch aus Kohlenmonoxid und Wasserstoff unter einem Druck von 600 Atmosphären und bei einer Temperatur von 100° C 6 Stunden behandelt. Hierbei hält man durch Nachpressen des genannten Gasgemisches den Druck von 600 atü aufrecht. Durch analoge Aufarbeitungsweise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man 123 g (—)-3-Formylpinan vom Siedepunkt 111° C bei 18 Torr,

aD22 = 17,6° (pur).

Beispiel 7 (+)-3-Aminomethylpinan In einem Hochdruckgefäss von 2,5 Liter Inhalt legt man 300 g Äthanol und 50 g Raney-Cobalt vor und entfernt die Luft durch Spülen mit Stickstoff. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf 80° C erhitzt und ein Druck mit Wasserstoff auf 150 Atmosphären eingestellt. Im Verlauf von 6 Stunden dosiert man 200 g (+)-3-Formylpinan zu. Nach weiteren 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und entspannt. Man erhält 650 g eines Gemisches, aus dem man durch fraktionierte Destillation 106 g (+)-3-Aminomethylpinan vom Siedepunkt 110 bis 111°C bei 20 Torr erhält. 120 g so hergestelltes 3-Aminomethylpinan werden in 1,3 1 Pentan gelöst und bei einer Temperatur von 0 bis 5° C trockener Chlorwasserstoff unter Rühren eingeleitet. Sobald kein freies Amin mehr feststellbar ist, werden die entstandenen Kristalle abgesaugt und getrocknet. Man erhält 142 g (+)-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid mit einem Drehwert von [cc]d23 = + 35,4° (c = 1, Methanol).

118 g (+-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid, das einen Drehwert von [a]D23 = +35,4° hat, werden aus Butylace-tat/Äthanol umkristallisiert. Man erhält 85 g (+)-3-Aminome-thylpinan-hydrochlorid vom Drehwert [a]D23 = +40,5°. Aus der Mutterlauge werden weitere 29 g mit einem spezifischen Drehwert von [a]D23 = 17,3° erhalten. Das Salz mit dem Drehwert [a]D23 = +40,5° wird nochmals aus Butylace-tat/Äthanol umkristallisiert. Man erhält 70 g (+)-3-Aminome-thylpinan-hydrochlorid vom spezifischen Drehwert [«In,23 = +44,3°.

Kristallisiert man 30 g (+)-3-Aminomethylpinan-hydro-chlorid vom Drehwert [alD23 = + 35,4° dreimal aus einem Gemisch von Essigester, Methanol um, so erhält man ein (+)-3-AminomethyIpinan-hydrochIorid mit einem spezifischen Drehwert von [a]D23 = +44,7°.

Beispiel 8 (—)-3-Aminomethylpinan Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben, verwendet jedoch (-)-3-Formylpinan. Man erhält nach analoger Arbeitsweise (—)-3-AminomethyIpinan. Davon werden 30 g durch Umsetzen mit Chlorwasserstoff analog Beispiel 7 in (-)-3-Aminomethylpinan-hydrochlorid übergeführt. Man erhält 34 g Aminomethylpinan-hydrochlorid mit einem spezifischen Drehwert von [a]D23 = 33,8° (c = 1, CH3OH).

Beispiel 9 (+)-3-MethylaminomethyIpinan Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben, verwendet jedoch anstelle von Ammoniak Methylamin. Das so erhaltene

(+)-3-Methylaminomethylpinan hat einen Siedepunkt von 118 bis 120° C bei 18 Torr. Analog Beispiel 7 stellt man durch Behandeln mit Chlorwasserstoff (+)-3-Methylaminomethylpi-nan-hydrochlorid mit einem Drehwert von [a]D23 = + 30,8° 5 her. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch Essigester/Methanol erhält man (+)-3-Methylaminomethyl-pinan-hydrochlorid vom Drehwert [a]D23 = +44,% und einem Schmelzpunkt von 240° C.

io Beispiel 10

(+) -3 -Pyrrolidinomethy lpinan 33 g (+)-3-Formylpinan, 14 g Pyrrolidin und 70 g Ameisensäure werden zusammen 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird überschüssige Ameisensäure abdestilliert, 15 und der Rückstand wird mit 150 g 25%iger wässriger Kalilauge gekocht. Das Amin scheidet sich als obere Phase ab,

wird abgetrennt und durch fraktionierte Destillation gereinigt. Man erhält 31,8 g (+)-3-Pyrrolidinomethylpinan vom Siedepunkt 125 bis 127° C bei 5 Torr.

20 Analog Beispiel 7 führt man (+-3-Pyrrolidinomethylpinan durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in (+)-3-Pyrrolidino-methylpinan-hydrochlorid über, das einen Drehwert von [cc]D23 = 41,3° (c = 1 Methanol) hat. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Essigester und Methanol 25 erhält man (+)-3-Pyrrolidinomethylpinan-hydrochlorid mit einem spezifischen Drehwert von [a]D23 = +49,4°.

Beispiel 11 (+) -3-Pip eri dinomethy lpinan 30 Man verfährt wie in Beispiel 10 beschrieben, verwendet jedoch anstelle von Pyrrolidin Piperidin. Man erhält (+)-3-Pipe-ridino-methylpinan vom Siedepunkt 138 bis 140° C bei 5 Torr. Das analog hergestellte Hydrochlorid hat einen Drehwert von [«Id22 = +36,4°. Nach dreimaliger Umkristallisation aus ei-35 nem Gemisch aus Essigester und Methanol erhält man (+)-3-Piperidinomethylpinan-hydrochlorid mit einem spezifischen Drehwert von [alo23 = +47,8° und einem Schmelzpunkt von 256° C.

40 Beispiel 12

(+ )-3 -Dimethylaminomethylpinan Man verfährt wie in Beispiel 7 beschrieben, verwendet jedoch anstatt Ammoniak Dimethylamin. Das nach analoger Arbeitsweise und Aufarbeitung erhaltene 3-Dimethylamino-45 methylpinan hat einen Siedepunkt von 93 bis 95° C bei 5 Torr. Das in analoger Arbeitsweise mit Chlorwasserstoff erhaltene Hydrochlorid hat einen spezifischen Drehwert von [«Id22 = +42,6° (c = 1, Methanol), Nach dreimaliger Umkristallisation aus Essigester/Methanol erhält man (+)-so Dimethylaminopinan-hydrochlorid mit einem spezifischen Drehwert von [a]D23 = 51,5° und einem Schmelzpunkt von 239° C.

Beispiel 13

55 (+)-3-Carboxypinan

50 g (+)-3-Formylpinan werden in einem offenen Gefäss mit Luft oxydiert. Nach 6 Tagen scheiden sich Kristalle ab; diese werden abgesaugt und aus Ameisensäure umkristallisiert. Man erhält 25 g 3-Carboxypinan mit einem Drehwert von 6° [alo25 = +21,8° (c = 1, Methanol) und einem Schemlzpunkt von 50° C.

24 g des (+ )-3-Carboxypinans werden, in Petroläther gelöst, mit der stöchiometrischen Menge Benzylamin umgesetzt. Das ausgefallene Benzylammoniumsalz des 3-Carboxypinans wird 65 abgesaugt. Es hat einen Schmelzpunkt von 128° C und einen Drehwert von [«|d22 = + 13,1°. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Essigester hat es einen spezifischen Drehwert von [a |D23 = + 17,4°. Das so erhaltene Salz wird anschliessend mit

7

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wässriger Salzsäure behandelt, und die salzsaure Lösung wird mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird getrocknet und anschliessend das Benzol abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird destilliert. Bei 120 bis 121° C und 0,6 Torr erhält man (+)-3-Carboxypinan mit einem Schmelzpunkt von 54° C und einem spezifischen Drehwert von [«]D24 = + 23,5° (c = 1, CH3OH).

Beispiel 14 (—) -3 -carboxypinan 300 g 65gewichtsprozentige Salpetersäure, 350 mg Vana-dinpentoxid und 350 mg Kupfersulfat werden in einem Rührkolben vorgelegt und auf 20° C eingestellt. Dann lässt man unter intensiver Kühlung im Verlauf von 7 Stunden unter Einhaltung einer Temperatur von 20 bis 24° C 140 g (—)-3-Formyl-pinan zulaufen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Eis versetzt. (—)-3-Carboxypinan scheidet sich als zähflüssiges Öl ab. Nach Zugabe von 200 ml Toluol wird die wässrige Phase abgetrennt und aus der organischen Phase Toluol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mehrere Tage bei

0° C aufbewahrt. Man erhält 79 g Kristalle, die aus Ameisensäure umkristallisiert werden. Man erhält so (-)-3-Carboxy-formylpinan vom Schmelzpunkt 48 bis 50° C und einem spezifischen Drehwert von [a]o25 = +16,2°.

5

Beispiel 15 (+ )-3-Hydroxymethylpinan In einem Hochdruckgefäss von 1 Liter Inhalt legt man 158 g (+)-3-Formylpinan, 500 ml Dioxan und 10 g Raney-Co-10 balt vor. Das Gemisch wird bei 40° C unter einem Wasserstoffdruck von 100 atü 4 Stunden und bei 60° C unter einem Druck von 120 Atmosphären 4 Stunden hydriert. Nach dem Abkühlen und Entspannen wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat fraktioniert destilliert. Man erhält 101 g (+)-3-Hy-15 droxymethylpinan vom Siedepunkt 125° C bei 10 Torr und vom Drehwert [alD22 = +29,4° (pur).

Zur Reinigung wird das erhaltene (+)-3-Hydroxymethyl-pinan mit 4-Nitrobenzoesäure verestert und umkristallisiert Der gereinigte Ester wird verseift. Man erhält (+)-3-Hydro-20 xymethylpinan vom Drehwert [0. ]D23 = +34,1° (pur).

s

Claims

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1

2. Verfahren zur Herstellung der Acetale bzw. Hemiacetale von 3-Formylpinan der Formel Ia, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Pinen der Formel II bzw. IIa nach dem Verfahren • gemäss Patentanspruch 1 in 3-Formylpinan der Formel Ia überführt und dieses mit Alkanolen oder Alkandiolen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in das entsprechende Acetal bzw. Hemiacetal überführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines Pinanderivates der Formel Ia

3. Verfahren zur Herstellung eines Pinanderivates der Formel Ib

■C00H

4. Verfahren zur Herstellung eines Pinanderivates der Formel Ic

5

worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6glie-drigen Ring bilden und wobei die Kohlenstoffatome in 1-, 3-und 5-Stellung als in der Papierebene, die 1,5-Endobrücke und die 2-Methylgruppe über der Papierebene und die Gruppe -CH2N(R1)R2 als unter der Papierebene befindlich zu denken sind, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Pinen der Formel II bzw. IIa nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 in 3-Formylpinan der Formel Ia überführt und dieses einer ami-nierenden Hydrierung unterwirft.

5. Verfahren zur Herstellung eines Pinanderivates der

Formel ld

5

wobei die Kohlenstoffatome in 1-, 3- und 5-Stellung als in der Papierebene, die 1,5-Endobrücke und die 2-Methylgruppe über der Papierebene und die Hydroxymethylgruppe als unter der Papierebene befindlich zu denken sind, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Pinen der Formel II bzw. IIa nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 in 3-Formylpinan der Formel Ia überführt und dieses reduziert.

5

wobei die Kohlenstoffatome in 1-, 3- und 5-Stellung als in der Papierebene, die 1,5-Endobrücke und die 2-Methylgruppe über der Papierebene und die Gruppe —COOH als unter der Papierebene befindlich zu denken sind, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Pinen der Formel II bzw. IIa nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 in 3-Formylpinan der Formel Ia überführt und dieses durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel oxydiert.

5

wobei die Kohlenstoffatome in 1-, 3- und 5-Stellung als in der Papierebene, die 1,5-Endobrücke und die 2-Methylgruppe über der Papierebene und die Gruppe -CHO als unter der Papierebene befindlich zu denken sind, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Pinen der Formel II bzw. IIa

(II) (IIa)

oder Mischungen der beiden Enantiomere mit Kohlenmonoxid und Wasserstoff bei Temperaturen von 65 bis 140° C und unter erhöhtem Druck in Gegenwart von Rhodiumcarbonylkom-plexen umsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von optisch aktiven Pinan-derivaten der Formel Ia ein erhaltenes Gemisch der beiden jeweiligen Enantiomere in die optischen Antipoden auftrennt.

6

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von optisch aktiven Pinan-derivaten der Formel Ia von optisch reinem a-Pinen ausgeht.

8. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von optisch aktiven Pinan-derivaten der Formel Ib ein erhaltenes Gemisch der beiden jeweiligen Enantiomere in die optischen Antipoden auftrennt.

9. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von optisch aktiven Pinan-derivaten der Formel Ib von optisch reinem a-Pinen ausgeht.

10. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von optisch aktiven Pinan-derivaten der Formel Ic ein erhaltenes Gemisch der beiden jeweiligen Enantiomere in die optischen Antipoden auftrennt.

11. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von optisch aktiven Pinan-derivaten der Formel Ic von optisch reinem a-Pinen ausgeht.

12. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von optisch aktiven Pinan-derivaten der Formel Id ein erhaltenes Gemisch der beiden jeweiligen Enantiomere in die optischen Antipoden auftrennt.

13. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von optisch aktiven Pinan-derivaten der Formel Id von optisch reinem a-Pinen ausgeht.