HUT67431A - Vinylen-or methylen-azaindol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production - Google Patents

Vinylen-or methylen-azaindol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production Download PDF

Info

Publication number
HUT67431A
HUT67431A HU9401950A HU9401950A HUT67431A HU T67431 A HUT67431 A HU T67431A HU 9401950 A HU9401950 A HU 9401950A HU 9401950 A HU9401950 A HU 9401950A HU T67431 A HUT67431 A HU T67431A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
azaindol
formula
compound
cyano
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU9401950A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401950D0 (en
Inventor
Angelo Crugnola
Franco Buzetti
Dario Ballinari
Felicita Greco
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU9401950D0 publication Critical patent/HU9401950D0/hu
Publication of HUT67431A publication Critical patent/HUT67431A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

A találmány tárgya új vinilén-azaindol-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek terápiás ágensként történő alkalmazása.
A találmány szerinti új vinilén-azaindol-származékok olyan (I) általános képlettel jellemezhetők, amely általános képletben
X1, X2, X3 és X4 egyikének jelentése nitrogénatom (N) és a másik három jelentése metincsoport (CH) ;
R jelentése (a), (c) vagy (d) képletű csoport, illetve (b) vagy (e) általános képletű csoport, ahol az utóbbi képletekben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, karboxicsoport, nitrocsoport vagy egy -NR4R3 általános képletű csoport, amelyben
R4 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
Rl jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport vagy egy -NR4R3 általános képletű csoport, amelyben
R4 és R3 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal; és
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport;
valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületekben az R és az R1 szubsztituensek mindegyike egymástól függetlenül egyaránt elhelyezkedhet a biciklusos azaindolgyűrű piridin- vagy pirrolrészén.
A találmány oltalmi körébe tartozik valamennyi lehetséges izomer, sztereoizomer, különös tekintettel a Z- és az E-izomerekre, valamint ezek keverékei, továbbá ugyancsak az oltalmi kör részét képezik az (I) általános képletű vegyületek metabolitjai és metabolikus prekurzorai vagy bioprekurzorai (más néven prodrugjai).
Az R helyettesítő előnyösen az azaindolgyűrű 2-es vagy 3-as helyzetében kapcsolódik, különösen előnyösen a 3as pozícióban.
Az R1 szubsztituens előnyösen a piridinrészen kötődik, különösen előnyösen a gyűrű nitrogénatomjával szomszédos helyzetű szénatomhoz. Amennyiben az R^ és az R3 helyettesítők egyike nitrocsoport vagy egy a fentiekben meghatározott jelentésű -NR4R5 általános képletű csoport, akkor másiknak a jelentése előnyösen ettől eltérő. Az R3 szubsztituens előnyösen az (e) általános képletű oxindolgyűrű 5-ös helyzetében van.
Az alkilcsoportok és az alkoxicsoportokban, valamint az alkanoilcsoportokban lévő alkilrészek egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek.
- 4 Az 1-6 szénatomos alkilcsoportok előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportok, amilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy a terc-butil-csoport, különösen előnyösen pedig a metilcsoport vagy az etilcsoport.
Az 1-6 szénatomos alkoxicsoportok előnyösen 1-3 szénatomos alkoxicsoportok, s ezek különösen előnyös példái közé tartozik a metoxicsoport, az etoxicsoport és a n-propoxi-csoport.
A 2-6 szénatomos alkanoilcsoportok előnyösen 2-3 szénatomos alkanoilcsoportok, amelyek különösen előnyös példái közé tartozik az acetilcsoport, valamint a propionilcsoport.
A halogénatom előnyösen fluoratom, klóratom vagy brómatom, különösen előnyösen klóratom.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói magukban foglalják a szervetlen savakkal, például salétromsavval, hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval, valamint a szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tej savval, oxálsavval, malonsavval, almasavval, maleinsavval, borostyánkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéj savval, mandulasavval és szalicilsavval képzett savaddíciós sókat, továbbá a szervetlen bázisokkal, például az alkálifém-hidroxidokkal, különösen a nátrium- és kálium-hidroxiddal, vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, különösen a kalcium- és magnézium-hidroxiddal, továbbá a szerves
• * * ··· bázisokkal, például alkil-aminokkal, előnyösen a trietil-aminnal képzett sókat.
Amint azt a fentiekben már említettük, a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható prekurzorai, azaz az olyan vegyületek, amelyek az (I) általános képlettől eltérő általános képlettel rendelkeznek, azonban egy humán szervezetbe történő beadásukat követően közvetlenül vagy közvetett úton in vivő egy (I) általános képletű vegyületté alakulnak át.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői közé tartoznak azok a vegyületek, amelyek esetén a képletben
X1, X2, X3 és X4 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal;
R jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, és a szubsztituens az azaindolgyűrű 2-es vagy 3-as pozíciójában helyezkedik el;
n értéke 0;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és a szubsztituens a piridinrészben lévő nitrogénatommal szomszédos helyzetű szénatomhoz kapcsolódik;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
és amennyiben
R jelentése (e) általános képletű csoport, ·· ··«· • · · • · · · · · 1 ( •«· • · · • 4♦ • ·· ·· • · · · · akkor
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, és a szubsztituens az oxoindolgyűrű 5-ös pozíciójában helyezkedik el;
valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületek még előnyösebb képviselői azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X1, X2, X3 és X4 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal;
R jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, és a szubsztituens az azaindolgyűrű 3-as pozíciójában helyezkedik el;
n értéke 0;
RÍ jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom;
és amennyiben
R jelentése (e) általános képletű csoport, akkor
R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, és a szubsztituens az oxoindolgyűrű 5-ös pozíciójában helyezkedik el;
valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületek egyedi példái közé tartoznak a következő vegyületek, amelyek Z-, illetve L-diasztereomerek vagy a diasztereomerek Z^E-keverékei is lehet nek:
• · · · ······ * ♦··· · · · « • · · · · · * ·· ···
- 7 2-ciano-3-(7-azaindol-3-il)-akrilamid;
2-ciano-3-(7-azaindol-3-il)-akrilanilid;
2-ciano-3-(7-azaindol-3-il)-tioakrilamid;
2- ciano-3-(7-azaindol-3-il)-akrilnitril;
3- [(7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
2-ciano-3-(6-azaindol-3-il)-akrilamid;
2-ciano-3- (6-azaindol-3-il) -akrilanilid.;
2-ciano-3-(6-azaindol-3-il)-tioakrilamid;
2- ciano-3-(6-azaindol-3-il)-akrilnitril;
3- [(6-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi- [ (6-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
2-ciano-3- (5-azaindol-3-il)-akrilamid;
2-ciano-3- (5-azaindol-3-il)-akrilanilid;
2-ciano-3-(5-azaindol-3-il)-tioakrilamid;
2- ciano-3- (5-azaindol-3-il)-akrilnitril;
3- [(5-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[5-azaindol-3-il]-2-oxindol;
2-ciano-3- (4-azaindol~3-il)-akrilamid;
2-ciano-3-(4-azaindol-3-il)-akrilanilid;
2-ciano~3-(4-azaindol-3-il)-tioakrilamid;
2-ciano-3- (4-azaindol-3-il)-akrilnitril;
3-[(4~azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[(4-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
és — ha erre lehetőség van — ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületeknek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóinak az előállítását egy olyan eljárás segítségével végezhetjük, amely eljárás során egy (II) általános képletű aldehidet — amelynek képletében
X1, X2, X3 és X4 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal; valamint
R3 és R2 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal — egy (a'), (c’) vagy (d') képletű, illetve (b’) vagy (e') általános képletű vegyülettel — ahol a megfelelő általános képletekben
R3 jelentése jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal; valamint n értéke azonos a fentiekben meghatározottakkal —kondenzáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk *a vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójává és/vagy kívánt esetben egy sót átalakítunk egy szabad vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
τ • · ♦ • · · • · ·· « • ♦ « « · «·4« « · *·« ···
A (II) általános képletű vegyületekben az R1 és a -CHO szubsztituensek mindegyike egymástól függetlenül egyaránt elhelyezkedhet a biciklusos azaindolgyűrű piridinvagy pirrolrészén.
A (II) általános képletű vegyületek és az (a'), (c’) vagy (d’) képletű, illetve (b') vagy (e') általános képletű vegyületek közötti reakciót — az alábbiakban részletezendő — ismert módszerek szerint hajthatjuk végre. Az említett reakciót előnyösen egy bázikus katalizátor, például piridin, piperidin, dimetil-amin vagy egy alkalmas alkálifém-hidroxid, illetve alkálifém-alkoxid jelenlétében végezzük.
Például a (II) általános képletű vegyületek és az (a’), (c’) vagy (d') képletű, illetve (b’) vagy (e') általános képletű vegyületek közötti reakciót végrehajthatjuk a jól ismert
Knoevenagel-reakciók körülményei között, annak megfelelően, ahogyan az például a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: Jones,
Organic Reactions,
15, 204
Alkalmas katalizátorok a szerves bázisok, amilyen például a piridin, a piperidin és a dietil-amin.
kondenzációt elvégezhetjük egy inért, szerves oldószerben, például piridinben, etanolban, metanolban, benzolban vagy dioxánban, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban.
Előnyösen a reakciót meleg etanolos oldatban és piperidin katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.
·**· ··*« • 99 · ** « · • · · * ··· 14« • *··« · · · « ·♦·· * « · ·· 4 · 4
- 10 Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerek segítségével átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké. Például azokat átalakításokat, amelyek során egy olyan, (I) általános képletű vegyületet dezéterezünk, amelyben R1 és/vagy R3 jelentése metoxicsoport, s így olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R1 és/vagy R3 jelentése hidroxicsoport, elvégezhetjük például bór-tribromiddal, annak megfelelően, ahogyan az a következő szakirodalmi helyen ismertetésre került: J. F. N. McOmie, Tetrahedron, 24, 2289 (1968). A reakciót inért, szerves oldószerben, például metilén-kloridban, pentánban vagy benzolban, inért gázatmoszféra, például nitrogénatmoszféra alatt és körülbelül - 78 °C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése nitrocsoport, átalakíthatjuk olyan, (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben R3 jelentése aminocsoport. A konverziót sokféle ismert módszerrel végrehajthatjuk, például különféle redukálószerekkel, így vizes-alkoholos-oldatban lévő nátrium-szulfiddal, vizes oldatban lévő ammónium-klorid és fémvas keverékével, illetve például katalitikus hidrogénezés alkalmazásával, amilyen a palládium/csontszén (Pd/C) katalizátorral alacsony hidrogéntúlnyomás mellett inért, szerves oldószerben végzett redukciós reakció .
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, az ··«« olyan (I) általános képletű vegyületek alkilezésével állíthatjuk elő, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom; az alkilezési reakciót például nátrium-hidriddel és 1-6 szénatomos alkil-jodiddal egy magas forráspontú aromás oldószerben, igy xilolban hajtjatjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében R2 jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, az olyan (I) általános képletű vegyületekből kiindulva végezhetjük, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom; a reakció során az említett kiindulási anyagot egy megfelelő karbonsavanhidriddel reagáltatjuk egy bázikus ágens jelenlétében, továbbá a szobahőmérséklet és a refluxhőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése a piridingyűrű nitrogénatomjával szomszédos helyzetű 1-6 szénatomos alkoxicsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése a piridingyűrű nitrogénatomjával szomszédos helyzetű halogénatom, refluxáló N, N-dimetil-formamid-oldatban egy megfelelő nátrium-alkoxiddal reagálhatunk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, amelyek képletében R4 jelentése egy olyan, a piridingyűrű nitrogénatomjával szomszédos helyzetű -NR4R3 általános képletű csoport, amelyben R4 és R3 egyikének vagy mindegyikének jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyület aminálásával végezhetjük, amelyV • ·· · ··«··· • ····· · · · ···· · ·· · · · · ·
- 12 nek képletében R1 jelentése a piridingyűrű nitrogénatomjával szomszédos helyzetű halogénatom; az aminálási reakciót úgy végezhetjük, hogy az említett kiindulási anyagot refluxhőmérsékleten egy megfelelő NHR^R4 általános képletű aminnal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek adott esetben végzett elszappanositását, valamint egy sónak a szabad vegyületté történő átalakítását és az izomerek keverékének az egyedi izomerekké történő szétválasztását hagyományos módszerek segítségével hajthatjuk végre. Például a geometriai izomerek, igy a cisz- és transz-izomerek keverékének a szétválasztását elvégezhetjük egy megfelelő oldószerből végzett frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton, például oszlopkromatográfia vagy nagynyomású folyadékkromatográfia felhasználásával.
A (II) általános képletű vegyületeket ismert módszerek segítségével olyan (III) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, amelyek képletében χΐ, X2, χ3 £s χ4, valamint R3 és R2 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal .
Például a (II) általános képletű 3-formil-azaindol-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületeket a jól ismert Vilsmeyer-Haack-eljárás [lásd a következő áttekintő összefoglalót: W. G. Jackson et al., J. Am. Chem. Soc., 103, 533 (1981)] szerint N-metil-formaniliddel vagy Ν, N-dimetil-formamiddal és foszfor-oxi-kloriddal formilezzük. A 2-formil-azaindol-szár• · · • · · • · mazékokat akkor nyerhetjük, ha a reakció során a 3-as pozíció megfelelőképpen blokkolt.
A (III) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert vegyületekből ugyancsak ismert módszerekkel előállíthatók. Például Lorenz és munkatársai [R. R. Lorenz et al., J. Org. Chem., 30, 2531 (1965)] különféle (IIIA) általános képletű elővegyületeket állítottak elő az 1. reakcióvázlaton feltüntetett háromlépéses eljárás segítségével, amelynek során a megfelelő (IV) általános képletű amino-metil-piridin-származékból kiindulva, az (V) általános képletű formimidát és a (VI) általános képletű formamidin köztitermékeken keresztül jutottak el a kívánt (IIIA) általános képletű azaindol-származékokhoz.
így a 7-azaindolt [(IIIA); X4 jelentése nitrogénatom; X1, X2 és X3 jelentése metincsoport] a 2-amino-3-metil-piridinből [(IV); X4 jelentése nitrogénatom; X1, X2 és X3 jelentése metincsoport] nyerhetjük, míg a 4-amino-3-metil-piridin [(IV); X2 jelentése nitrogénatom; X4, X3 és X4 jelentése metincsoport] reakciója a megfelelő 5-azaindolhoz [(IIIA); X2 jelentése nitrogénatom; X1, X3 és X4 jelentése metincsoport] vezet.
A 4-azaindol [(IIIA); X1 jelentése nitrogénatom; X2, X3 és X4 jelentése metincsoport] a 3-amino-2-metil-piridinből [(IV); X4 jelentése nitrogénatom; X2, X3 és X4 jelentése metincsoport] állítható elő.
Az (a'), (c’) vagy (d1) képletű, illetve <b*) vagy (e’) általános képletű vegyületek ismertek vagy pedig ismert • · » ···· 4 4 *·*· • 4 4 · · •β · ······
4 4 4 4 · 4 · ·· 4 4 444 vegyületekből ugyancsak ismert módszerek segítségével előállíthatok.
Amennyiben a találmány szerinti új vegyületekben és az ezek előállítására alkalmazott intermedier vegyületekben olyan csoportok vannak jelen, amelyek esetében a fentiekben említett reakciókban történő részvétel előtt a csoport védésére van szükség, a megfelelő védőcsoportoknak a reakció előtti felvitelét, illetve a védőcsoportoknak a reakció befejeződése utáni eltávolítását a szerves kémiában jól ismert módszerek szerint végezhetjük.
Farmakológia
A találmány szerinti vegyületek specifikus tirozin-kináz-gátló aktivitással rendelkeznek. Általános vélemény szerint a tirozin-kináz inhibitoroknak nagy jelentőségük lehet a kontrollált vagy kontrollálatlan celluláris reprodukcióban, illetve a celluláris reprodukciós rendellenességekben. A találmány szerinti vegyületek ezért jól alkalmazhatók az emlősökben, köztük a humán szervezetekben előforduló patológiás proliierációs rendellenességek kezelésében. Az ilyen rendellenességek jellegzetes példái közé tartoznak egyebek mellett a rákok, köztük a leukémia, valamint a psoriasis.
A találmány szerinti vegyület hasonlóképpen jól felhasználhatók az atheromatikus plakk kifejlődésének gátlására is.
• · * · · · · • ·· · ······ • ····« · · ···· · ·· ·· ···
Az előbbieken túlmenően azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek angiogenesis inhibitorokként is aktívak.
Az angiogenesis inhibitorok olyan ágensek, amelyek képesek az új véredények növekedésének szuppresszálására. Ennek eredményeképpen a találmány szerinti vegyületek jól alkalmazhatók számos olyan, emlősökben, köztük a humán szervezetekben fellépő veszélyes patológiás állapot kezelésére, amelyekben az új véredények növekedése eltér az egészséges növekedéstől; ilyen eltérések fordulnak elő például a krónikus gyulladások, a rethinopathia diabetica, a psoriasis, a rheumatoid arthritis, a tumornövekedés, különösen a szolid tumorok és a metasztázis kifejlődése esetén.
Emellett a találmány szerinti vegyületek immunmodulátor aktivitással is rendelkeznek, s immunszuppresszív ágensekként különösen jól alkalmazhatók az emlősök, köztük a humán szervezetek esetén a szövet- és szervtranszplantációkkal kapcsolatban fellépő kilökődési jelenségek, a beültetett szerv/befogadószervezet között fellépő megbetegségek (graft-versus-host diseases), valamint az autoimmun megbetegedések megelőzésére és kezelésére.
A neoplasztikus transzformáció molekuláris alapjait kutató legújabb vizsgálatok segítségével sikerült azonosítani egy olyan, onkogén jellegű géncsaládot, amelynek aberráns expressziója tumorgenezist okoz.
Például az RNS tumorvirusok olyan onkogén szekvenciával rendelkeznek, amelynek expressziója az infektált sejt » f * · · · • ·· · ······ • ····« · · · • · · · · ·· ·· ···
- 16 tek neoplasztikus konverzióját determinálja. Ezek onkogénkódolt proteinjei közül több, amilyen például a pp60v_src, a p709ag~yes, a pl30gag-fPs és a p7ogag-fgr protein tirozinkináz aktivitást mutat, azaz katalizálja az adenozin-trifoszfátból (ATP) származó γ-foszfátnak a protein szubsztrátban lévő tirozincsoportba történő transzferálását. A normális sejtekben számos növekedési faktor receptor, például a PDGF, az EGF, az α-TGF és az inzulin számára szolgáló receptor tirozin-kináz aktivitást mutat.
A növekedési faktor (growth factor; GF) kötődése aktiválja a receptor tirozin-kináz autofoszforilációját, valamint a tirozinon lévő, közvetlenül szomszédos helyzetű molekulák foszforilációját. Úgy véljük, hogy ezeknek a tirozin-kináz receptoroknak a foszforilációja fontos szerepet játszik a szignál transzdukcióban, továbbá véleményünk szerint a normális sejtekben lévő tirozin-kináz aktivitás alapvető funkciója az, hogy megfelelőképpen szabályozza a sejtnövekedést. Ennek az aktivitásnak az onkogén tirozin-kinázok általi perturbációja — amely a szubsztrát specifitás túltermelésével és/vagy megváltozásával jár — növekedésikontroll-vesztést és/vagy neoplasztikus transzformációt okozhat. Ezzel összhangban, egy specifikus tirozin-kináz inhibitor jól alkalmazható a carcinogenesis, a sejtproliferáció és a sejtdifferenciálódás mechanizmusának vizsgálata során, továbbá az ilyen specifikus tirozin-kináz inhibitor hatékonyan felhasználható a rák és más patológiás proliferációs állapo• *
• · · · · ♦ • · · • · t · · · • · • · · · · tok, például a fentiekben említett állapotok megelőzésében és kemoterápiájában.
A találmány szerinti vegyületeknek a specifikus tirozin-kináz aktivitását mutatja például az a tény, hogy a vegyületek aktívak az alábbiakban ismertetendő in vitro tesztek során.
A tirozin-kináz tisztítása
A kísérleteink során alkalmazott enzim a p45 v-abl tirozin-kináz volt, amely az Abelson tirozin-kináz katalitikus dóménjét reprezentálja (Abelson murin leukémia vírusból izolálva). A p45 v-abl tirozin-kináz előállítását és izolá-
lását a következő szakirodalmi helyeken ismertetett mód-
szerek szerint végeztük: Wang et al., J. Bioi. Chem., 260,
64 (1985); Ferguson et al., J. Bioi. Chem., 260, 3652
(1985); valamint Ferguson et al ., Biochem. J. , 257, 321
(1989).
Exogén szubsztrát kináz viszgálat
A (Val3)-Angiotensin II foszforilálását úgy végeztük, hogy a (Val3) -Angiotensin ΙΙ-t Tris-HCl-t (25 mM, pH 8,0), MgC12~ot (10 mM) és ditiotreitet (0,1 mM) tartalmazó puffer (kináz-puffér) 50 μΐ-ében tisztított abl-kináz 40 ng-jával és (γ-32Ρ)-ATP-vel inkubáltuk. A reakciókeveréket megadott ideig 30 °C hőmérsékleten inkubáltuk, majd a reak18 ·♦ · ···· »· »··* < · « · · · · • · · « ······ • *···· · · · ···· · ·· ·· ··· ció leállítása érdekében 5 %-os triklór-ecetsav-oldat 50 μΐ-ét adtuk hozzá.
Jégen végzett rövid inkubációt követően a csöveket lecentrifugáltuk. A felülúszókat foszfocellulóz papírnégyzetekre csepentettük és ecetsavval intenziven mostuk. A megszárított foszfocellulóz papírnégyzetekhez kötött radioaktivitást egy folyadékszcintillációs számlálóban mértük. Az IC50 értékeket az egyes kísérleti pontok háromszoros meghatározása alapján számítottuk. Valamennyi inhibitort 0 és 400 gg közötti koncentrációtartományban, peptid (2 mM) és ATP (50 μΜ) rögzített koncentrációjának jelenlétében teszteltük .
Két, találmány szerinti vegyület aktivitási adatait az 1. Táblázatban foglaljuk össze.
1. Táblázat
p45 v-abl kinéz gátlás IC50 (μΜ)
3-[(7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol 0, 05
2-ciano-3-(7-azaindol-3-il)-akrilamid 4,7
A nagy aktivitás és az alacsony toxicitás ismeretében a találmány szerinti vegyületek biztonságosan alkalmazhatók gyógyszerkészítményekben. Például a találmány szerinti vegyületek egérben mért akut toxicitása (LD5Q) elhanyagolhatónak bizonyult (egerek alkalmazásával az akut toxi·« » • · • · · · «
··
citás meghatározása során növekvő dózisok egyszeri beadását végeztük, és a mérést a kezelést követő hetedik napon hajtottuk végre).
A találmány szerinti vegyületek beadását különféle dózisformák felhasználásával végezhetjük el: például orálisan, tabletták, kapszulák, cukor- vagy filmbevonatos tabletták, folyékony oldatok és szuszpenziók formájában; rektálisan, kúpok formájában; parenterálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán, injekció vagy infúzió formájában; vagy topikálisan (helyileg).
A dózis nagysága egyebek mellett függ a beteg életkorától, testtömegétől és állapotától, valamint a beadási módtól; például egy felnőtt humán szervezet esetében az orális beadáshoz igazított dózis napi egy-öt esetben felhasznált adagok esetében az egyes adagokra vonatkoztatva a körülbelül 10 mg-tól körülbelül 150-200 mg-ig terjedő tartományban van. Magától értetődően a dozirozásra vonatkozó előírásokat úgy kell meghatározni, hogy az adott konkrét esetben az optimális terápiás hatást érhessük el.
A találmány magában foglalja az olyan gyógyszerkészítményeket is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak vagy ennek a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazzák egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható töltőanyaggal (amely lehet egy hordozóanyag vagy egy hígitószer) együttesen.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket általában a következőkben említendő, •!
ia * ·· · ··«« ·· ···· • · · · · · · • · · · ·♦»··· • ····· · · · ···· · ·· · · ··· szokásos módszerekkel állítjuk elő, s a készítmények beadását egy gyógyszerészeti szempontból megfelelő formában végezzük el.
Például a szilárd, orális badásra szánt formák a hatóanyag mellett a következő komponenseket tartalmazhatják: hígítószerek, például laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő vagy burgonyakeményítő; lubrikánsok (kenőanyagok) , például szilícium-dioxid, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagok, például keményítők, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon); szétesést elősegítő szerek (dezaggregáló ágensek), például keményítő, alginsav, alginátok vagy nátrium-kemény! tő-glikolát; pezsgőkeverékek; színezőanyagok; édesítőszerek; nedvesítőszerek, például lecitin, poliszorbátok, lauril-szulfátok; és általában a gyógyszerészeti készítményekben szokásosan alkalmazott további nemtoxikus és gyógyszerészeti szempontból inaktív anyagok. Az említett gyógyszerkészítményeket ismert eljárások segítségével állíthatjuk elő, például keverés, granulálás, tablettázás, cukorbevonó vagy filmbevonó eljárások útján.
Az orális beadásra szolgáló folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók formájában lehetnek.
A szirupok hordozóanyagként például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal tartalmazhatnak.
‘Τ ♦
- 21 A szuszpenziók például egy természetes pektint, metil-cellulózt, és az emulziók hordozóanyagként gumit, agart, nátrium-alginátot, karboxi-metil-cellulózt vagy poli (vinil-alkohol)-t tartalmazhatnak.
Az intramuszkuláris injekciók számára szolgáló szuszpenziók és oldatok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, igy propilénglikolt, valamint kívánt esetben megfelelő menynyiségben lidokain-hidrokloridot.
Az intravénás injekciók és infúziók számára szolgáló oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak, illetve előnyösen steril, vizes, izototóniás sóoldat formájában vannak.
A kúpok a hatóanyaggal együttesen egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmazhatnak, például kakaóvajat, polietilénglikolt, egy poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint.
A helyileg alkalmazható (topikális) készítményeket, például krémeket, folyadékokat (lotion) vagy pasztákat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot összekeverjük egy hagyományos, olaj tartalmú vagy emulgeáló töltőanyaggal.
A találmány további tárgya egy kombinált eljárás emlősökben, köztük humán szervezetekben előforduló rák kezelésére, amely eljárás magában foglalja ···· • · « · · · · • ·· · ···«·· • ···«· · · · ·*·· · ·· · · ···
1) egy (I) általános képletű vegyületnek vagy az (I) általános képletű vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának, és
2) egy további, tumorellenes ágensnek a beadását, olyan mennyiségben és időben egymáshoz olyan közel, ami elegendő egy terápiás szempontból hasznos effektus kiváltásához.
A találmány kiterjed az olyan termékre is, amely egy (I) általános képletű vegyületet vagy az (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, valamint egy további, tumorellenes ágenst tartalmaz, s amely termékek kombinált készítményként a komponensek egyidejű, elkülönített vagy egymást követő alkalmazásával felhasználhatók a rákellenes terápia során.
A tumorellenes ágens kifejezés a klinikai gyakorlatnak megfelelően magában foglalja az egyedi tumorellenes hatóanyagot, továbbá a koktélokat is, azaz az ilyen hatóanyagok keverékét.
A találmány szerinti vegyületekkel együttesen formálható, illetve alternatív módon egy kombinált kezelési eljárás során alkalmazható tumorellenes ágensek közé tartozik például a doxorubicin, a daunomycin, az epirubicin, az idarubicin, az etoposide, a fluor-uracil, a mephalan, a cyclophosphamide, a bleomycin, a vinblastin és a mitomycin, vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keveréke.
A találmány szerinti vegyület tehát felhasználhatók a rákos állapot enyhítésére szolgáló kezelések során. A • · ·· · · «
- 23 találmány szerinti vegyületeket az olyan rákban szenvedő betegeknek, amely rák egy tumorellenes ágenssel, például egy antraciklin-glikoziddal, igy doxorubicinnel, daunomycinnel, epirubicinnel vagy idarubicinnel kezelhető, beadhatjuk a tumorellenes ágenssel együtt.
A találmány szerinti vegyületek és a tumorellenes ágensek, például antraciklin-glikozidok beadhatók az olyan betegek állapotának javítása céljából, amely betegek például valamilyen leukémiában, így myeloblastos leukémiában, lymphomában, sarcoméban, neuroblastomában, Wilms-féle tumorban vagy a húgyhólyag, a mell, a tüdő vagy a pajzsmirigy rosszindulatú neoplazmájában szenvednek.
A következő példák a találmány illusztrálását hivatottak szolgálni, anélkül, hogy azok a találmány oltalmi körét bármilyen szempontból korlátoznák.
• · (Z)-3-[(7-Azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol
1. Példa [(I) általános képlet:
jelentése nitrogénatom;
X1, X2 és X3 jelentése metincsoport;
R jelentése (e) általános képletű csoport;
r1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom]
3-Formil-7-azaindol (1,46 g; 0,010 mól), 2-oxindol (1,332 g; 0,010 mól) és piperidin (0,255 g; 0,003 mól) abszolút etanollal (50 ml) készült oldatát 3 órán keresztül visszafolyatási (reflux) hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a precipitátumot kiszűrjük, a maradékot jéghideg etanollal mossuk és vákuum alatt szárítjuk. Ily módon a csaknem tiszta címvegyületet 2,126 g mennyiségben, ennek megfelelően 81 %-os kitermeléssel állítjuk elő.
A nagyobb tisztaságú vegyületeket etanolból végzett kristályosítással nyerjük.
Olvadáspont: >280 °C.
Elementáranalízis c16h11n3° összegképletre:
számított: C 73, 55 %; H 4,24 %; N 16,08 %;
talált: C 73,33 %; H 4,29 %; N 16,05 %.
MS m/z : 261.
•» *
NMR δ ppm (DM SO) : 6, 84 (1H, d, J = 7,6 Hz) , 6, 99 (1H, t,
J = 7, 6 Hz) , 7, 15 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,27 (1H, dd,
J = 4,7, 8, 0 Hz) , 7, 87 (1H, d, J = 7, 6 Hz) , 8,13 (1H,
s) , 8,33 (1H, dd, J = 1,5, 4,7 Hz), 8, 60 (1 H, dd,
J = 1,5, 8,0 Hz) , 9, 50 (1H, s) , 10,57 (1H, széles s),
12,5 (1Η, széles s).
Az előbbiekben ismertetett eljárás segítségével és a megfelelő (II) általános képletű vegyületek, valamint az (a'), (c’) vagy (d’) képletű, illetve (b') vagy (e') általános képletű vegyületek egyikének alkalmazásával állíthatjuk elő egyedi E- vagy Z-izomerek, illetve E,Z-izomerelegyek formájában a következő vegyületeket:
2-ciano-3-(7-azaindol-3-il)-akrilamid
MS m/z : 212.
NMR δ ppm (DMSO) : 7,3 0 (1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz), 7,55, 7,80 (két széles s, 2H), 8,35-8,50 (4H, m), 12,9 (1H, széles
s) .
2-ciano-3-(7-azaindol-3-il)-akrilanilid;
2-ciano-3-(7-azaindol-3-il)-tioakrilamid;
2-ciano-3-(7-azaindol-3-il)-akrilnitril;
5-hidroxi-3-[(7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
2-ciano-3-(6-azaindol-3-il)-akrilamid;
tf* * •t • * · · » · · • tf · « ··· ··· ····« · · · ·♦ · · 4 · · 4 4 ···
- 26 2-ciano-3-(6-azaindol-3-il)-akrilanilid;
2-ciano-3-(6-azaindol-3-il)-tioakrilamid;
2- ciano-3-(6-azaindol-3-il)-akrilnitril;
3- [(6-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-[(6-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
2-ciano-3-(5-azaindol-3-il)-akrilamid;
2-ciano-3-(5-azaindol-3-il)-akrilanilid;
2-ciano-3-(5-azaindol-3-il)-tioakrilamid;
2- ciano-3-(5-azaindol-3-il)-akrilnitril;
3- [(5-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
5-hidroxi-3-[5-azaindol-3-il]-2-oxindol;
2-ciano-3-(4-azaindol-3-il)-akrilamid;
2-ciano-3-(4-azaindol-3-il)-akrilanilid;
2-ciano-3-(4-azaindol-3-il)-tioakrilamid;
2- ciano-3-(4-azaindol-3-il)-akrilnitril;
3- [(4-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol; és
5-hidroxi-3-[(4-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol.
99 9 4»*» ··9999 • · · · <· · · • 9 · 9 ·99 ··· • 9999 9 · *« ···· 9 ·· ···♦·
2. Példa
5-Hidroxi-3-[(7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet:
jelentése nitrogénatom;
χΐ, X2 és X^ jelentése metincsoport;
R jelentése (e) általános képletű csoport;
és R^ jelentése hidrogénatom;
jelentése 5-hidroxi-csoport]
5-Metoxi-3-[(7-azaindol-3-il) -metilén]-2-oxindol (2,91 g; 0,010 mól) vízmentes metílén-kloriddal (100 ml) készült oldatához nitrogénatmoszféra alatt és - 78 °C hőmérsékleten körülbelül 20 perc alatt hozzáadjuk bór-tribomid metilén-kloridos 1 M oldatát (30 ml, 0, 030 mól) . A kapott keveréket további egy órán keresztül - 78 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Másfél órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után a keveréket - 10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd ezt követően víz (100 ml) cseppenkénti, körülbelül 10 percen át tartó hozzáadásával kvencseljük. Etil-acetátot (100 ml) adunk az így nyert keverékhez, majd a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett száratjuk és vákuum alatt szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk, s ily módon a tiszta címvegyületet 1,94 g mennyiségben, ennek megfelelően 70 %-os kitermeléssel nyerjük.
•t •t
9 9
9999
9·9 · « ·»··
Elementáranalízis C15H11N3O2 összegképletre:
számított:
talált:
C 69,31 %; H 4,00 %; N 15,15
C 69,15 %; H 4,10 %; N 15,15
MS m/z : 277.
Az előbbiekben ismertetett eljárás segítségével és egy, például az 1. Példában ismertetett eljárás szerint nyerhető (I) általános képletű fenolos metil-éterből kiindulva a megfelelő (I) általános képletű fenolszármazékot állíthatjuk elő.
3. Példa
5-Amino-3-[(7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet:
X4 jelentése nitrogénatom;
X<, X2 és Χ3 jelentése metincsoport;
R jelentése (e) általános képletű csoport;
RÍ és R2 jelentése hidrogénatom;
r3 jelentése 5-amino-csoport]
5-Nitro-3-[ (7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol (3,06 g; 0,010 mól) vízmentes etanollal (200 ml) készült oldatához palládium/szén-katalizátort (Pd/C) (100 mg) adunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 3 ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A hid«· · ···· «· ··*· • · « · * * · • · 4 * Η* ·♦· • ·»·« t « · « ···· · ·· »· ··· rogénfelvételt az idő függvényeként ábrázoljuk. A katalizátort kiszűrjük, majd az oldatot vákuum alatt kezdődő kristályosodásig betöményitjük. Ezt követően a keveréket 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, szűrjük, a kiszűrt anyagot jéghideg etanollal mossuk és vákuum alatt szárítjuk.
Ily módon a csaknem tiszta címvegyületet 2,21 g mennyiségben, 80 %-os kitermeléssel állítjuk elő.
Elementáranalízis C16H12N4O összegképletre:
számított: C 69,55 %; H 4,38 %; N 20,28 %;
talált: C 69, 47 %; H 4,25 %; N 20, 30 %.
MS m/z : 276.
Az előbbiekben ismertetett eljárás segítségével és egy·/ például az 1. Példában ismertetett eljárás szerint nyerhető (I) általános képletű nitrovegyületből kiindulva a megfelelő (I) általános képletű aminszármazékot állíthatjuk elő.
• ·
4. Példa (Z)-3-[(l-Metil-7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet:
X4 jelentése nitrogénatom;
X1, X2 és X3 jelentése metincsoport;
R jelentése (e) általános képletű csoport;
R1 és R3 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése metilcsoport]
Nátrium-hidrid (95 tömeg%; 0,280 g; 0,011 mól)
N, N-dimetil-formamiddal (100 ml) készült és jég/n-propanol fürdővel hűtött szuszpenziójához kevertetés közben körülbelül 15 perc alatt hozzáadjuk (2)-3-[(7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol (2,61 g; 0,010 mól) N, N-dimetil-formamiddal (50 ml) készült oldatát. Amikor a hidrogénfejlődés befejeződik, a szuszpenzióhoz körülbelül 15 perc alatt metil-jodid (1,56 g; 0,011 mól) N, N-dimetil-formamiddal (50 ml) készült oldatát adjuk, majd a reakciókeveréket három órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az N, N-dimetil-formamid legnagyobb részét vákuum alatt kidesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A kívánt terméket tartalmazó szerves oldatot nátrium-szulfát felett szárírjuk, az oldatot lepároljuk és a visszamaradó olajat etanollal végzett eldörzsöléssel kristályosítjuk. Ily módon a tiszta címvegyületet 60 %-os hozammal állítjuk elő.
• · · ·
Elementáranalízis C17H13N3O összegképletre:
számított: C 74,19 %; H 4,73 %; N 15,27 %;
talált: C 74,05 %; H 4,55 %; N 15,05 %.
MS m/z : 275.
Ezzel az eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületekből kiindulva, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
5. Példa (Z)-3-[(l-Acetil-7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet:
X4 jelentése nitrogénatom;
χΐ, X2 és X3 jelentése metincsoport;
R jelentése (e) általános képletű csoport;
R3 és R3 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése acetilcsoport (COCH3)] (Z)-3-[(7-Azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol (2,61 g; 0,010 mól), kálium-acetát (0,98 g; 0,010 mól) és ecetsavanhidrid (10 ml) keverékét 15 órán keresztül visszafolyatási (reflux) hőmérsékleten melegítjük, majd vákuum ‘ !
• · · · · · * • ·· · ······ • ····· · · * ···· · ·· ·· · · ·
- 32 alatt betöményitjük. A maradékot etil-acetát/viz keverékben felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett száratjuk és vákuum alatt bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 65 %-os kitermeléssel nyerjük a tiszta címvegyületet.
Elementáranalízis <3ΐ8Η13Ν3θ2 összegképletre:
számított: C 71,28 %; H 4,32 %; N 13,85 %;
talált: C 71,15 %; H 4,25 %; N 13,65 %.
MS m/z : 303.
Ezzel az eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületekből kiindulva, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom, előállíthatjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése acetilcsoport.
6. Példa
3-[(4-Dimetil-amino-l-metil-5-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet:
X2 jelentése nitrogénatom;
χΐ, X2 és X^ jelentése metincsoport;
R jelentése (e) általános képletű csoport;
r! jelentése 4-(dimetil-amino)-csoport (4-NMe2);
R2 jelentése metilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom] ‘t • «· · ·*·*·· • ····« · · · ·«·· · ·· ·· ···
- 33 3-[(4-Klór-l-metil-5-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol (3,095 g; 0,010 mól) és dimetil-amin (4,51 g; 0,1 mól) keverékét nyomásálló edényben 20 órán keresztül körülbelül 150 °C hőmérsékleten melegítjük. A dimetil-amin feleslegét vákuum alatt kidesztilláljuk, nátrium-hidroxid-oldattal végzett meglúgositás után a maradékot etil-acetáttal felveszszük, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd ezt követően vákuum alatt bepároljuk. Az igy nyert maradékot eluensként metilén-klorid/etanol oldószerelegyet alkalmazva szilikagéloszlopon kromatográfáljuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet tiszta formában kapjuk.
Elementáranalizis C^H^g^O összegképletre:
számított: C 71,68 %; H 5,70 %; N 17,60 %;
talált: C 71,51 %; H 5,65 %; N 17,55 %.
MS m/z : 318.
Ezzel az eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületekből kiindulva, amelyek képletében Rl jelentése klóratom, előállíthatjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében jelentése egy -NR^R^ általános képletű csoport.
<
• · · · 4
7. Példa
3-[(4-Metoxi-l-metil-5-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol [(I) általános képlet:
X2 jelentése nitrogénatom;
X1, X3 és X4 jelentése metincsoport;
R jelentése (e) általános képletű csoport;
Rl jelentése metoxicsoport;
R2 jelentése metilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom]
3-[8(4-Klór-l-metil-5-azaindol-3-il)-metilén]-2oxindol (3,095 g; 0,010 mól) és kálium-metanolát (0,70 g; 0,010 mól) metanollal (50 ml) készült oldatát egy lezárt csőben 6 órán keresztül körülbelül 120 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldatot vákuum alatt betöményítjük, vízzel meghigitjuk és a terméket etil-acetáttal kiextraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuum alatt bepároljuk. Az így nyert maradékot ezt követően eluensként metilén-klorid/metanol oldószerelegyet alkalmazva szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Ennek eredményeképpen a cimvegyületet 50 %-os kitermeléssel tiszta formában kapjuk.
• · • ·· · ··«··· • ····« · · * ···· · · · · · · · ·
- 35 Elementáranalízis C18H15N3O2 összegképletre:
számított: C 70,81 %; H 4,95 %; N 13,76 %;
talált: C 70,75 %; H 4,90 %; N 13,72 %.
MS m/z : 305.
Ezzel az eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületekből kiindulva, amelyek képletében R3 jelentése klóratom, továbbá a megfelelő, kálium-(1-6 szénatomos alkanolát)-ot alkalmazva előállíthatjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében r! jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport.
8. Példa
7-Azaindol-3-karboxaldehid [(II) általános képlet:
jelentése nitrogénatom;
X1, X2 és X3 jelentése metincsoport;
R1 és R2 jelentése hidrogénatom]
7-Azaindol (23,6 g; 0,20 mól) és hexametilén-tetramin (42 g; 0,30 mól) 33 tömeg/térfogat%-os ecetsavval (84 g ecetsav; 1,4 mól és 168 ml víz) készült oldatát 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk. Az így nyert tiszta, sárga oldatot vízzel meghígítjuk, és a terméket egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben hagyjuk kristályosodni. A t
• · ··*· »· ··*· • · · · • ·· « ······ • ·«··« · · · ···· · ·· · · ··· nyersterméket vízből átkristályosítva 14,9 g mennyiségben, ennek megfelelően 50 %-os kitermeléssel és csaknem tiszta állapotban nyerjük a címvegyületet.
Olvadáspont: 216-218 °C.
Elementáranalízis CgHg^O összegképletre:
számított: C 65,74 %; H 4,13 %; N 19,17 %;
talált: C 65,65 %; H 4,05 %; N 19,05 %.
MS m/z : 146.
A 4-, 5- vagy 6-azaindol-3-karboxaldehid izomerek előállítását a fenti eljárás segítségével, a megfelelő 4-, 5- vagy 6-azaindolokból kiindulva végezhetjük.
9. Példa
Az egyenként 0,150 g tömegű és a hatóanyag 25 mgnyi mennyiségét tartalmazó tablettákat a következők szerint állíthatjuk elő:
Összetétel (10 000 tablettára):
3-[(7-azaindol-3-il)-metilén]-
-2-oxindol 250
laktóz 800
kukoricakeményítő 415
talkumpor 30
magnézium-sztearát 5
···· ·· · · • 44444 « · · •444 · ·· ·· ···
- 37 A 3-[(7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindolt, a laktózt és a kukoricakeményítő mennyiségének felét összekeverjük. A keveréket átszitáljuk egy 0,5 mm méretű szitán. A kukoricakeményítő 10 grammos részletét meleg vízben (90 ml) szuszpendáljuk, s az így kapott pasztát alkalmazzuk a por granulálására. A granulátumot megszáritjuk, 1,4 mm méretű szitán átrostáljuk, és hozzáadjuk a kukoricakeményítő maradék mennyiségét, a talkumport és a magnézium-sztearátot. Az anyagot óvatosan összekeverjük és feldolgozzuk a kívánt tablettákká .
10. Példa
Az egyenként 0,200 g készítményt és a hatóanyag 20 mg-nyi mennyiségét tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatjuk elő:
Összetétel (500 kapszulára):
2-ciano-3-(7-azaindol-3-il)-akrilamid 10 g laktóz 80 g kukoricakeményítő 5 g magnézium-sztearát 5 g
A készítményt kétrészes keményzselatin kapszulákba zárjuk, minden egyes kapszulába a készítmény 0,200 grammnyi mennyiségét mérve.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    X1, X2, X3 és X4 egyikének jelentése nitrogénatom és a másik három jelentése metincsoport;
    R jelentése (a), (c) vagy (d) képletű csoport, illetve (b) vagy (e) általános képletű csoport, ahol az utóbbi képletekben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, karboxicsoport, nitrocsoport vagy egy -NR4R^ általános képletű csoport, amelyben R4 és R^ jelentése egymástól íüggetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport vagy egy -NR4R^ általános képletű csoport, amelyben
    R4 és r5 jelentése azonos a lentiekben meghatározottakkal; és
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport;
    valamint a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elíogadható sói.
    • ····· * · · ···· · ·· ·· ♦ · ·
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében χΐ, X2, X2 és X3 4 jelentése azonos az 1. igénypontban meghatározottakkal;
    R jelentése azonos az 1. igénypontban meghatározottakkal, és a szubsztituens az azaindolgyűrű 2-es vagy 3-as pozíciójában helyezkedik el;
    n értéke 0;
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoport, és a szubsztituens a piridinrészben lévő nitrogénatommal szomszédos helyzetű szénatomhoz kapcsolódik;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    és amennyiben
    R jelentése (e) általános képletű csoport, akkor
    R2 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, és a szubsztituens az oxoindolgyűrű 5-ös pozíciójában helyezkedik el;
    valamint ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
  3. 3. A következő vegyületek csoportjából kiválasztott valamely vegyület, amely vegyületek 2-, illetve E-diasztereomerek vagy a diasztereomerek ZrE-keverékei is lehetnek:
    • t
    1’ • · • «4>· ·· ··· • · · · • · · · ······ • ····· · · * ···· · ·· * · ···
    - 40 ciano-3- (7-azaindol-3-il) -akrilarnid;
    ciano-3-(7-azaindol-3-il)-akrilanilid;
    ciano-3-(7-azaindol-3-il)-tioakrilamid;
    ciano-3-(7-azaindol-3-il)-akrilnitril;
    [(7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
    hidroxi-3-[(7-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
    ciano-3-(6-azaindol-3-il)-akrilarnid;
    ciano-3-(6-azaindol-3-il)-akrilanilid;
    ciano-3-(6-azaindol-3-il)-tioakrilamid;
    ciano-3-(6-azaindol-3-il)-akrilnitril;
    [(6-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
    hidroxi-[(6-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
    ciano-3-(5-azaindol-3-il)-akrilarnid;
    ciano-3-(5-azaindol-3-il)-akrilanilid;
    ciano-3-(5-azaindol-3-il)-tioakrilamid;
    ciano-3-(5-azaindol-3-il)-akrilnitril;
    [(5-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
    hidroxi-3-[5-azaindol-3-il]-2-oxindol;
    ciano-3-(4-azaindol-3-il)-akrilarnid;
    ciano-3-(4-azaindol-3-il)-akrilanilid;
    ciano-3-(4-azaindol-3-il)-tioakrilamid;
    ciano-3-(4-azaindol-3-il)-akrilnitril;
    • · • · · · *
    - 41 3-[(4-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
    5-hidroxi-3-[(4-azaindol-3-il)-metilén]-2-oxindol;
    és — ha erre lehetőség van — ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói.
  4. 4. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek — a képletben
    X1, X2, X3 és X4 egyikének jelentése nitrogénatom és a másik három jelentése metincsoport;
    R jelentése (a), (c) vagy (d) képletű csoport, illetve (b) vagy (e) általános képletű csoport, ahol az utóbbi képletekben n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
    R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxicsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, karboxicsoport, nitrocsoport vagy egy -NR4R3 általános képletű csoport, amelyben R4 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport vagy egy -NR4R3 általános képletű csoport, amelyben
    R4 és R3 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal; és
    -»-u ··· · il ♦* · ♦ ···««· • · · · «·«««« • ♦»··»· « « • ·· · · ·· ·· «··
    - 42 R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoport — vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás során egy (II) általános képletű aldehidet — amelynek képletében
    X1, X2, X3 és X4 jelentése azonos a tárgyi körben meghatározottakkal; valamint
    RÍ és R2 jelentése azonos a tárgyi körben meghatározottakkal — egy (a'), (c') vagy (d') képletű, illetve (b') vagy (e*) általános képletű vegyülettel — ahol a megfelelő általános képletekben
    R3 jelentése jelentése azonos a tárgyi körben meghatározottakkal; valamint n értéke azonos a tárgyi körben meghatározottakkal — kondenzáltatunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk a vegyület gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójává és/vagy kívánt esetben egy sót átala···· • · · » ··· • ·*«« · · « « ···· · ·· ·· «··
    - 43 - .
    kitunk egy szabad vegyületté és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyület izomereinek keverékét az egyedi izomerekre választjuk szét.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyűletet tartalmaz vagy ennek a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyaggal és/vagy hígítószerrel együttesen.
  6. 6. Egy tirozin-kináz inhibitorként történő alkalmazásra szolgáló, 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyület vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója.
  7. 7. Egy 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának alkalmazása tirozin-kináz inhibitorként történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  8. 8. Egy antiproliferatív ágensként történő alkalmazásra szolgáló, 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyület vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója.
  9. 9. Egy 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempont- ból elfogadható sójának alkalmazása antiproliferatív ágensként történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  10. 10. Egy rákellenes ágensként vagy coronaria-arté- riás megbetegedések kezelésében vagy angiogenesis kontrolljában történő alkalmazásra szolgáló, 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyület vagy ennek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója.
  11. 11. Egy 1. igénypont szerinti, (I) általános kép- letű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának alkalmazása rákellenes ágensként vagy coronaria-artériás megbetegedések kezelésében vagy angiogenesis kontrolljában történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  12. 12. Termékek, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy az (I) általános képletű vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját, valamint egy további, tumorellenes ágenst tartalmaznak, s amely termékek kombinált készítményként a komponensek egyidejű, elkülönített vagy egymást követő alkalmazásával felhasználhatók rákellenes terápia során.
HU9401950A 1992-12-23 1993-12-15 Vinylen-or methylen-azaindol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production HUT67431A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929226855A GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1992-12-23 Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401950D0 HU9401950D0 (en) 1994-09-28
HUT67431A true HUT67431A (en) 1995-04-28

Family

ID=10727139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401950A HUT67431A (en) 1992-12-23 1993-12-15 Vinylen-or methylen-azaindol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5397787A (hu)
EP (1) EP0626963B1 (hu)
JP (1) JP3507497B2 (hu)
KR (1) KR950700296A (hu)
CN (1) CN1093707A (hu)
AT (1) ATE181074T1 (hu)
AU (1) AU670488B2 (hu)
CA (1) CA2126228A1 (hu)
DE (1) DE69325262T2 (hu)
DK (1) DK0626963T3 (hu)
ES (1) ES2134926T3 (hu)
FI (1) FI943838A0 (hu)
GB (1) GB9226855D0 (hu)
GR (1) GR3030941T3 (hu)
HU (1) HUT67431A (hu)
IL (1) IL108087A (hu)
MX (1) MX9400206A (hu)
MY (1) MY109695A (hu)
NZ (1) NZ259330A (hu)
PL (1) PL304894A1 (hu)
RU (1) RU94040390A (hu)
TW (1) TW296383B (hu)
WO (1) WO1994014808A1 (hu)
ZA (1) ZA939578B (hu)

Families Citing this family (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5587385A (en) * 1991-12-24 1996-12-24 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5712395A (en) * 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
GB9326136D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
GB9406137D0 (en) * 1994-03-28 1994-05-18 Erba Carlo Spa N-substituted beta-aryl- and betaheteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
GB9412719D0 (en) * 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
GB9423997D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Erba Carlo Spa Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation
AU5645196A (en) * 1995-04-11 1996-10-30 Lonza A.G. Process for preparing azaindoles with an activated copper ch romite catalyst by catalytic dehydrocyclisation of alkylpyri dylamines (pyridopyridines)
WO1996040629A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell proliferative disorders or cell differentiation disorders
US5650415A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5710173A (en) * 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
CA2222545A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
ATE292623T1 (de) * 1997-05-07 2005-04-15 Sugen Inc 2-indolinonderivate als modulatoren der proteinkinase-ativität
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US7115710B2 (en) 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6130238A (en) * 1997-06-20 2000-10-10 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6114371A (en) * 1997-06-20 2000-09-05 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6313158B1 (en) 1997-06-20 2001-11-06 Sugen, Inc. Bioavailability of 3-heteroarylidenyl-2-indolinones active as protein tyrosine kinase inhibitors
US6051593A (en) * 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6329375B1 (en) 1997-08-05 2001-12-11 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US20040067531A1 (en) * 1997-08-20 2004-04-08 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
US6133305A (en) * 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
IL135109A0 (en) * 1997-09-26 2001-05-20 Asta Medica Ag Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
UA71555C2 (en) * 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
US6225346B1 (en) 1997-10-24 2001-05-01 Sugen, Inc. Tyrphostin like compounds
US5935626A (en) * 1997-11-24 1999-08-10 Moorman Manufacturing Company Weather resistant mineral feeds and methods of making same
AU2237899A (en) 1998-01-21 1999-08-09 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
AU3363599A (en) * 1998-03-26 1999-10-18 Max-Planck Institut Fur Biochemie Heterocyclic families of compounds for the modulation of tyrosine protein kinase
EP1073723B1 (en) 1998-04-14 2005-08-17 Sugen, Inc. Ste20-related protein kinases
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
CA2314156C (en) 1998-05-29 2010-05-25 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2000012084A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6680335B2 (en) 1998-09-28 2004-01-20 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
BR9916327A (pt) 1998-12-17 2001-09-18 Hoffmann La Roche Oxindóis de 4-alquenila (e alquinila) como inibidores de cinases dependentes de ciclina, em particular, cdk2
US6153634A (en) * 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
AU767138B2 (en) 1998-12-17 2003-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,5-pyrazinoxindoles as protein kinase inhibitors
JP2002532493A (ja) 1998-12-17 2002-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｊｎｋプロテインキナーゼ阻害剤としての４−アリールオキシインドール
EP1630559A3 (en) * 1998-12-30 2006-06-07 Sugen, Inc. PYK2 (RAFTK) and inflammation
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
WO2000056709A1 (en) * 1999-03-24 2000-09-28 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
CN1368970A (zh) * 1999-04-06 2002-09-11 克诺尔股份有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代的1,4－二氢茚并[1,2－c]吡唑
US6297238B1 (en) 1999-04-06 2001-10-02 Basf Aktiengesellschaft Therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
JP2003512838A (ja) 1999-10-22 2003-04-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ショウジョウバエｇタンパク質結合レセプター、核酸、およびそれに関連する方法。
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
CA2395461C (en) 1999-12-22 2010-05-25 Sugen, Inc. Methods of modulating c-kit tyrosine kinase function with indolinone compounds
JP2003535038A (ja) * 1999-12-30 2003-11-25 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ活性の調節および癌化学療法において用いるための３−ヘテロアリーリデニル−２−インドリノン化合物
EP1254123A1 (en) 2000-02-07 2002-11-06 Abbott GmbH & Co. KG 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2001239770B2 (en) 2000-02-15 2006-01-05 Pharmacia & Upjohn Company Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
DE60111358T2 (de) 2000-02-28 2006-05-11 Sugen, Inc., San Diego 3-(pyrolyllacton)-2-indolinon verbindungen zur verwendung als kinase-hemmstoffe
TWI270545B (en) 2000-05-24 2007-01-11 Sugen Inc Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
JP2003535847A (ja) 2000-06-02 2003-12-02 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ／ホスファターゼ阻害剤としてのインドリノン誘導体
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
DE60114229T2 (de) 2000-11-29 2006-07-06 Allergan, Inc., Irvine Verhinderung von transplantatabstossung im auge
US6582919B2 (en) 2001-06-11 2003-06-24 Response Genetics, Inc. Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002096361A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Sugen, Inc. 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
AU2002314495A1 (en) 2001-06-20 2003-01-02 Prochon Biotech Ltd. Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof
AR038957A1 (es) * 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20030225152A1 (en) 2001-09-27 2003-12-04 Andrews Steven W. 3-(Arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US7005444B2 (en) 2001-09-27 2006-02-28 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1, 3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
MXPA04003385A (es) 2001-10-10 2005-04-11 Sugen Inc Derivados de 3-?4-substituido con heterociclilo)-pirrol-2-ilmetilidene?-2-indolinona como inhibidores de cinasa.
JP2005534619A (ja) * 2002-03-28 2005-11-17 エーザイ株式会社 Ｃ−ｊｕｎｎ−末端キナーゼ阻害剤としてのアザインドール
US6541504B1 (en) 2002-04-03 2003-04-01 Allergan Sales, Llc (3Z)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
NZ534842A (en) * 2002-04-03 2007-02-23 Allergan Inc (3Z)-3-(3-hydro-isobenzofuran-1-ylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
CA2486270C (en) 2002-06-05 2015-07-28 Genentech, Inc. Vegfr modulating agents and methods for liver growth and liver protection
CN100491374C (zh) 2002-08-02 2009-05-27 Ab科学公司 2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑及其作为c-kit抑制剂的应用
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
US6699863B1 (en) 2002-11-27 2004-03-02 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US6747025B1 (en) 2002-11-27 2004-06-08 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
DK2476667T3 (da) 2003-02-26 2014-09-15 Sugen Inc Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
US7157577B2 (en) 2003-03-07 2007-01-02 Sugen Inc. 5-sulfonamido-substituted indolinone compounds as protein kinase inhibitors
JP2007501229A (ja) 2003-08-06 2007-01-25 スゲン，インコーポレイティド 強力なプロテインキナーゼ阻害剤としての幾何学的に束縛された３−シクロペンチリデン−１，３−ジヒドロインドール−２−オン類
BRPI0415395A (pt) 2003-10-15 2006-12-12 Osi Pharm Inc composto, métodos para inibir a atividade da proteìna quinase e para tratar um paciente que tenha uma condição que seja mediada pela atividade da proteìna quinase, e, composição
NZ546645A (en) 2003-10-23 2010-02-26 Ab Science 2-Aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
ES2527118T3 (es) 2003-12-19 2015-01-20 Plexxikon Inc. Compuestos y procedimientos de desarrollo de moduladores de Ret
TW201134828A (en) 2004-04-02 2011-10-16 Osi Pharm Inc 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
WO2005113561A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Sugen, Inc. Cyclicsulfonate pyrrole indolinones as kinase inhibitors
AU2005265017A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
TW200613306A (en) 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
CA2603826C (en) 2005-04-04 2013-03-12 Ab Science Substituted oxazole derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
NZ563444A (en) * 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US7566721B2 (en) * 2005-08-08 2009-07-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted thienol[2,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
CN100519524C (zh) * 2005-09-29 2009-07-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 吲哚丙烯酸衍生物及其用于制备免疫抑制剂的用途
US7371862B2 (en) 2005-11-11 2008-05-13 Pfizer Italia S.R.L. Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
JP2009521490A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2007087419A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Allergan, Inc. Substituted 3-(5-membered unsaturated heterocyclyl) -1, 3-dihydro-indol-2-one derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US7977351B2 (en) 2006-03-22 2011-07-12 Allergan, Inc. Heteroaryl dihydroindolones as kinase inhibitors
NZ601278A (en) 2006-09-22 2013-09-27 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2099757B1 (en) 2006-11-16 2014-06-25 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
US8558002B2 (en) 2006-11-16 2013-10-15 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
SG10202107066WA (en) * 2007-03-28 2021-07-29 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8663915B2 (en) 2007-04-13 2014-03-04 Agency For Science, Technology And Research Methods of controlling tumorigenesis and diagnosing the risk thereof
US8231892B2 (en) 2007-05-24 2012-07-31 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery system
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
SG185942A1 (en) 2007-11-02 2012-12-28 Agency Science Tech & Res Methods and compounds for preventing and treating a tumour
JP2011510018A (ja) * 2008-01-18 2011-03-31 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 癌治療のためのイミダゾピラジノール誘導体
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
US20090301928A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 United Comb & Novelty Corporation Packaging For Lipped Containers
AU2009270856B2 (en) * 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
NZ594398A (en) 2009-04-03 2014-03-28 Plexxikon Inc Propane-1-sulfonic acid (3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrol [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
JP2012524119A (ja) 2009-04-20 2012-10-11 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｃ−ピラジン−メチルアミンの調製
WO2010129740A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Osi Pharmaceuticals, Inc. Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
KR20120047313A (ko) 2009-09-03 2012-05-11 알러간, 인코포레이티드 티로신 키나제 조절인자로서의 화합물
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
WO2011060440A2 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
US9265739B2 (en) 2010-06-02 2016-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to HER2/neu receptor complex
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
AU2011261185A1 (en) 2010-06-03 2013-01-10 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
ES2685171T3 (es) 2010-06-14 2018-10-05 The Scripps Research Institute Reprogramación de células a un nuevo destino
MY162950A (en) 2011-02-07 2017-07-31 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2013010136A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US9540382B2 (en) 2012-06-04 2017-01-10 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
KR20150032340A (ko) 2012-07-24 2015-03-25 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
US9637523B2 (en) 2012-08-31 2017-05-02 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Methods and peptides for preventing and treating a BCR-ABL and a C-ABL associated disease
MA38183A1 (fr) 2012-11-15 2017-03-31 Pharmacyclics Inc Composés pyrrolopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de kinase
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
WO2015017812A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Pharmacyclics, Inc. Methods for the treatment of solid tumors
JP6429292B2 (ja) 2013-08-12 2018-11-28 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｈｅｒ２増幅性癌の処置のための方法
KR20160062103A (ko) 2013-09-30 2016-06-01 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제의 억제제
CA2942528A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
WO2016019233A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN106573002A (zh) 2014-08-07 2017-04-19 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂
RS65234B1 (sr) 2015-03-03 2024-03-29 Pharmacyclics Llc Farmaceutske formulacije inhibitora brutonove tirozin kinaze
US10287401B2 (en) 2015-07-01 2019-05-14 California Institute Of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
CA3067746A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating hair growth
EP3806887A4 (en) 2018-06-13 2022-04-06 California Institute of Technology NANOPARTICLES FOR CROSSING THE BLOOD-BRAIN BARRIER AND METHODS OF TREATMENT USING IT

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991009598A1 (en) * 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
GB9000939D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa Improvement in the total synthesis of erbstatin analogs
GB9000950D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa New arylvinylamide derivatives and process for their preparation
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
MY109695A (en) 1997-04-30
MX9400206A (es) 1994-07-29
ZA939578B (en) 1994-08-11
AU670488B2 (en) 1996-07-18
CA2126228A1 (en) 1994-07-07
NZ259330A (en) 1995-12-21
HU9401950D0 (en) 1994-09-28
US5397787A (en) 1995-03-14
DE69325262D1 (de) 1999-07-15
ATE181074T1 (de) 1999-06-15
FI943838A (fi) 1994-08-19
DE69325262T2 (de) 2000-01-20
ES2134926T3 (es) 1999-10-16
GB9226855D0 (en) 1993-02-17
IL108087A (en) 1997-09-30
CN1093707A (zh) 1994-10-19
EP0626963A1 (en) 1994-12-07
FI943838A0 (fi) 1994-08-19
PL304894A1 (en) 1995-01-09
GR3030941T3 (en) 1999-11-30
KR950700296A (ko) 1995-01-16
EP0626963B1 (en) 1999-06-09
AU5810594A (en) 1994-07-19
TW296383B (hu) 1997-01-21
JP3507497B2 (ja) 2004-03-15
RU94040390A (ru) 1997-05-27
WO1994014808A1 (en) 1994-07-07
DK0626963T3 (da) 1999-12-13
IL108087A0 (en) 1994-04-12
JPH07504208A (ja) 1995-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67431A (en) Vinylen-or methylen-azaindol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production
EP0752985B1 (en) Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AU679754B2 (en) Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US5409949A (en) Methylen-oxindole derivatives compositions and tyrosine kinase inhibition therewith
US5719135A (en) Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation
US5663346A (en) Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
JPH09323995A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としての４−置換ピロロピリミジン化合物
EP0700388B1 (en) Substituted beta-aryl and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US6147073A (en) Substituted tetralymethylen-Oxindoles analogues as tyrosine kinase inhibitors
US5905149A (en) Substituted quinolymethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
US5436235A (en) 3-aryl-glycidic ester derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal