JPH07504208A - ビニレン−アザインドール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

ビニレン−アザインドール誘導体及びその製造方法

Info

Publication number
JPH07504208A
JPH07504208A JP6514761A JP51476194A JPH07504208A JP H07504208 A JPH07504208 A JP H07504208A JP 6514761 A JP6514761 A JP 6514761A JP 51476194 A JP51476194 A JP 51476194A JP H07504208 A JPH07504208 A JP H07504208A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
azaindol
formula
compound
cyano
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6514761A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3507497B2 (ja
Inventor
ブツエツテイ，フランコ
クルニヨーラ，アンジエロ
バリナーリ，ダリオ
グレコ，フエリチータ
Original Assignee
フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ filed Critical フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Publication of JPH07504208A publication Critical patent/JPH07504208A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3507497B2 publication Critical patent/JP3507497B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ビニレン−アザインドール誘導体及びその製造方法本発明は新規なビニレン−ア ザインドール誘導体、それらの製造方法、それらを含む薬剤組成物及びそれらの 治療剤としての使用に関する。
本発明は、式（Ｉ） 基Ｘ１〜Ｘ４の１つはＮであり、その他はＣＨである；Ｒは式（ａ）、（ｂ）、 （ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）ｄｌ ｅｌ （式中、ｎは０又は１〜５の整数である）の基である：Ｒ１は水素、ハロゲン、 Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ニトロ又は−ＮＲ４Ｒ’基（式中 、Ｒ４及びＲｓのそれぞれは独立して水素又はＣ３〜Ｃ，アルキルである）であ る； Ｒ１は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル又はＣ３〜Ｃ６アルカノイルである； Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキソ、カルボキシ、ニト ロ又は−ＮＲ４Ｒ６基（式中、Ｒ４及びＲ５は上記定義の通りである）である］ を有する化合物、及びその薬剤上容認できる塩である。
本発明の化合物のうち、置換基Ｒ及びＲ１のそれぞれは独立して、二環式のアザ インドール環のピリジン部分上又はビロール部分上にあり得る。
本発明の範囲には、式（１）の化合物の可能な限りすべての異性体、つまり立体 異性体、特にＺとＥ異性体及びその混合物、並びにその代謝物及び代謝前駆物質 又は生体前駆物質（ｂｉｏ−ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）（別名、プロドラック）が 包含される。
置換基Ｒは好ましくはアザインドール環の２又は３位、特に３位に結合されてい る。
置換基Ｒ１は好ましくはピリジン部分上、特に窒素環原子に隣接する炭素上にあ る。Ｒ１及びＲ３の１つが上記定義の通りニトロ基又は−ＮＲ’Ｒ５基である時 、他方は好ましくは異なる対象を指す。Ｒ３置換基は好ましくはオキシインドー ル環（ｅ）の５位にある。
アルキル基並びにアルコキシ基及びアルカノイル基のアルキル部分は枝分がれ又 は直線のアルキル鎖であってよい。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は好ましくはＣ，−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第ニブチル又は第三ブチル、特にメチル 又はエチルである。
０１〜Ｃ６アルコキシ基は好ましくはＣ０〜ｃ３アルコキシ基、特にメトキシ、 エトキシ又はｎ−プロポキシである。
Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基は好ましくはＣ２〜Ｃ３アルカノイル基、特にアセチ ル又はプロピオニルである。
ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に塩素である。
本発明の化合物の薬剤上容認できる塩は、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸 、過塩素酸及びリン酸といった無機酸、又は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリ コール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、 安息香酸、桂皮酸、マンデル酸及びサリチル酸といった有機酸との酸付加塩、並 びに、例えばアルカリ金属、特にナトリウムもしくはカリウム、又はアルカリ土 類金属、特にカルシウムもしくはマグネシウムといった無機塩基、あるいは、例 えばアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミンといった有機塩基との塩であ る。
上述の通り、本発明の範囲内にはまた、式（Ｉ）の化合物の薬剤上容認できる生 体前駆物質（別名、プロドラック）、つまり、上記の式（１）とは異なる式を有 するがヒトに投与されると直接又は間接的に生体内で式ＣＩ）の化合物に転化さ れる化合物が包含される。
本発明の好ましい化合物は式（Ｉ） （式中、 基Ｘ　ｌ、　Ｘ　４は上記定義の通りである；Ｒは上記定義の通りであり、アザ インドール環の２又は３位に結合されている； ｎはＯである： Ｒ１はピリジン部分で窒素原子に隣接している炭素原子に結合している、水素、 ハロゲン又はＣ１〜Ｃｓアルコキシ基である； Ｒ１は水素又はＣＩ−Ｃ４アルキルである；及び、Ｒが（ｅ）基である時、Ｒｓ はオキシインドール環の５位に結合している水素又はヒドロキシ基である）の化 合物、及びその薬剤上容認できる塩である。
本発明のさらに好ましい化合物は、式（■）（式中、基Ｘ１〜Ｘ４は上記定義の 通りである；Ｒは上記定義の通りであり、アザインドール環の３位に結合されて いる； ｎはＯである； Ｒ１及びＲ１は水素原子である；及び、Ｒが（ｅ）基である時、Ｒ３はオキシイ ンドール環の５位に結合している水素又はヒドロキシ基である）の化合物、本発 明の特定の化合物の例は、ＺもしくはＥのジアステレオマー、又は前記ジアステ レオマーのＺ、Ｅ混合物であり得るような化合物： ２−シアノ−３−（７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド； ２−シアノ−３−（７−アザインドール−３−イル）アクリルアニリド： ２−シアノ−３−（７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド； ２−シアノ−３−（７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル； ３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オ キシインドール； ２−シアノ−３−（６−アザインドール−３−イル）アクリルアミド； ２−シアノ−３−（６−アザインドール−３−イル）アクリルアニリド； ２−ンアノー３−（６−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド： ２−シアノ−３−（６−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル； ３−［（６−アザインドール−３−イル）メチレンコーク−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−［（６−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシ インドール： ２−シアノ−３−（５−アザインドール−３−イル）アクリルアミド； ２−シアノ−３−（５−アザインドール−３−イル）アクリルアニリド； ２−シアノ−３−（５−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド； ２−シアノ−３−（５−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル； ３−［（５−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［５−アザインドール−３−イル］−２−オキシインドー ル； ２−シアノ−３−（４−アザインドール−３−イル）アクリルアミド； ２−シアノ−３−（４−アザインドール−３−イル）アクリルアニリド： ２−シアノ−３−（４−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド； ２−シアノ−３−（４−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル； ３−［（４−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（４−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オ キシインドール； 及び、場合によっては、その薬剤上容認できる塩である。
本発明の化合物及びその薬剤上容認できる塩は式（ＩＩ）（式中、基Ｘ１〜Ｘ４ 、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通りである）のアルデヒドを、式（ａ′）、（ｂ′ ）、（ａ′）、（ｄ′）又は（ａ′） （式中、Ｒ８及びｎは上記定義の通りである）の化合物とそれぞれ縮合させるこ と、及び、所望の場合は、式（１）の化合物を別の式（１）の化合物に転化させ ること、及び／又は、所望の場合には、式（Ｉ）の化合物をその薬剤上容認でき る塩に転化すること、及び／又は、所望の場合は、塩を遊離化合物に転化するこ と、及び／又は、所望の場合は、式（１）の化合物の異性体の混合物を単一の異 性体に分離することを含む方法によって得ることができる。
式（ＩＩ）の化合物の置換基Ｒ１及び−〇ＨＯのそれぞれは独立してアザインド ール環のピリジン又はピロール部分上にあり得る。
式（ｒｌ）の化合物と式（ａ′）、（ｂ′）、（ａ′）、（ｄ′）又は（ｅ′） の化合物との反応は、以下に記載したように、公知の方法によって：好ましくは 、例えばピリジン、ピペリジン、ジメチルアミン又は適切なアルカリ金属ヒドロ キシドもしくはアルコキシドといった塩基触媒の存在下で実施され得る。
例えば、式（ｎ）の化合物と式（ａ′）、（ｂ′）、（ａ′）、（ｄ′）又は（ ｅ′）の化合物との反応は、それぞれ、例えばＯｒｇａｎｊｃ　ｒｅａｃｔｉｏ ｎｓ　１互、２０４　（１９６７）のでＪｏｎｅｓによって記載されたようなり ネーフエナーゲル反応の条件下で実施され得る。
適切な触媒はピリジン、ピペリジン又はジエチルアミンのような有機塩基である 。
縮合は約り℃〜約１００℃の範囲の温度で、不活性有機溶剤、例えばピリジン、 エタノール、メタノール、ベンゼン又はジオキサン中で実施され得る。
好ましくは反応はピペリジン触媒の存在下の温エタノール溶液中で実施される。
式（Ｉ）の化合物は公知の方法に従って、式（１）の別の化合物に転化され得る 。例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ。
ｎ　２４．２２８９　（１９６８）の中でＪ、Ｆ、Ｎ、Ｍｃｏｍｉｅによって記 載されたように三臭化ホウ素を用いて、式（Ｉ）（式中、Ｒ１及び／又はＲ３は メトキシである）の化合物を脱エーテル化して式（Ｉ）（式中、Ｒ１及び／又は Ｒ３はヒドロキシである）の化合物を得ることができる。前記反応は、約−７８ ℃〜約室温の範囲の温度で、例えば窒素のような不活性雰囲気下で、ジクロロメ タン、ペンタン又はベンゼンのような不活性有機溶剤中で実施され得る。
式（Ｉ）（式中、Ｒ３はニトロである）の化合物の対応する式（Ｉ）（式中　Ｒ ３はアミノである）の化合物への転化は、以下の公知の方法、例えばヒドロアル コール溶液中の硫化ナトリウム、水性溶剤中の塩化アンモニウムを有する金属鉄 （ｍｅｔａｌｌｉｃ　１ｒｏｎ）などの種々の還元剤によって、又は例えば不活 性有機溶剤中、低い水素圧力下でのパラジウム木炭触媒などを使用する接触水素 添加によつて実施され得る。
式（■）（式中、Ｒ２は水素である）の化合物をアルキル化し、対応する式（■ ）（式中　Ｒ１はＣ１〜Ｃ，アルキル基である）の化合物を得るのは、例えば、 キシレンのような高沸点の芳香族溶剤中の水素化ナトリウムとＣ１〜Ｃ６ヨウ化 アルキルとの反応によってもよい。
式（Ｉ）（式中、Ｒ２は水素である）の化合物をアシル化し、対応する式（Ｉ） （式中、Ｒ１は０２〜Ｃ６アルカノイルである）の化合物を得るのは、例えば、 室温から還流温度の範囲の温度で、塩基性剤の存在下の適当なカルボン酸無水物 との反応によることができる。
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はピリジンの窒素に隣接するハロゲンである）の化合物を アルコキシル化し、対応する式（Ｉ）（式中　Ｒ１はＣ１〜Ｃ，アルコキシであ る）の化合物を得るのは、例えば、還流ＤＭＦ溶液中でのナトリウムアルコキシ ドとの反応によってもよい。
式（Ｉ）（式中、Ｒ１はピリジンの窒素に隣接するハロゲンである）の化合物を アミノ化し、対応する式（Ｉ）［式中、Ｒ＋は−ＮＲ’Ｒ’基（式中、Ｒ４及び Ｒ６の１つ又は両方は０１〜Ｃ６アルキルである）である］の化合物を得るのは 、例えば、還流温度で式ＮＨＲ３Ｒ４の対応するアミンとの反応によってもよい 。
式（Ｉ）の化合物の任意の塩化、塩の遊離化合物への転化及び異性体混合物の単 一異性体への分離は従来の方法で実施され得る。例えばシス及びトランス異性体 といった幾何異性体の混合物の分離は適当な溶剤からの分別結晶によって、又は カラムクロマトグラフィーもしくは高圧液体クロマドグラフィーの一方のクロマ トグラフィーによって実施され得る。
式（ｎ）の化合物は公知の方法によって式（ＩＩＩ）（式中、基Ｘ　ｌ、　Ｘ　 ４、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通りである）の化合物から得ることができる。
例えば式（ｎ）の３−ホルミルアザインドール誘導体は、よく知られたビルスメ イヤー・ハック（Ｈａａｃｋ）法に従って、Ｎ−メチル−ホルムアニリド又はＤ ＭＦ及びオキシ塩化リンによるホルミル化によって式（ＩＩＩ）の化合物から得 ることができる（Ｗ、Ｇ、Ｊａｃｋｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ 、Ｓｏｃ、１立３，５３３．１９８１参照）。２−ホルミルアザインドール誘導 体は３位が占有されている場合に得られる。
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか又は公知の化合物から公知の方法によって 得ることができる。例えば、Ｒ，Ｒ。
Ｌｏｒｅｎｚ　ｅｔ　ａｌ、（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ。
３０．２５３１．１９６５）によれば、種々の親アザインドール（ＨＡ）を以下 に示した３段法に従って、適当なアミノメチルビリジン（ＩＶ）から出発してホ ルムイミデート（Ｖ）及びホルムアミジン（Ｖｌ）を経て得ることができる。
（工Ｖ）　（Ｖ） ＋ＩＩＩＡ）　（ＶＩＩ このようにして７−アザインドール（Ｉ［Ａ１Ｘ’＝Ｎ。
Ｘ１＝Ｘ”＝Ｘｊ＝ＣＨ）は２−アミノ−３−メチルピリジン（■、Ｘ４＝ＮＳ Ｘｌ＝Ｘ２＝Ｘ’＝ＣＨ）から得られるが、４−アミノ−３−メチルピリジン（ ■、Ｘ４＝ＮＳＸｌ＝Ｘ２＝Ｘ’＝ＣＨ）は５−アザインドール（Ｉ［ＩＡ、Ｘ ”＝Ｎ。
Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝ＣＨ）を生じる。
４−アザインドール（ｍＡ、Ｘ’＝Ｎ、Ｘ”＝Ｘ”＝Ｘ’＝ＣＨ）は３−アミノ −２−メチルピリジン（■、Ｘ１＝Ｎ。
Ｘ２＝Ｘ３＝Ｘ４＝ＣＨ）から得られる。
式（ａ′）、（ｂ′）、（ａ′）、（ｄ′）及び（ａ′）の化合物は公知である か又は公知の化合物から公知の方法によって得ることができる。
本発明の新規な化合物及びそれらを製造するために使用される中間製品中に、上 記に示した反応を受ける前に保護する必要がある基が存在する時、有機化学のよ く知られた方法に従って反応が起こる前にそれらを保護し、反応の最後に保護を 除去してもよい。
薬理学 本発明の化合物は特異なチロシンキナーゼ阻害活性を有する。チロシンキナーゼ 阻害剤は無制御の細胞生殖の制御、つまり、細胞生殖の障害において重要であり 得る。故に本発明による化合物はヒトを含む哺乳類の病理学的増殖障害の治療に 有用であり得る。上記の障害の典型的な例は白血病を含む腫瘍及び乾癖である。
前記化合物はまた、粉層性プラークの成長を阻害する際にも有用である。更に本 発明の化合物は血管形成阻害剤として活性であることが見出された。
血管形成阻害剤は新しい血管の成長を抑制することができる薬剤である。その結 果、本発明の化合物は、例えば慢性的炎症、糖尿病性網膜症、乾癖、関節リュー マチ、腫瘍成長、特に固体腫瘍及び転移の進展において、新しい血管の成長が有 害であるような、ヒトを含む哺乳類のいくつかの病理学的状況を治療するのに有 用である。
更に本発明の化合物は免疫調節活性を有し、組織及び器官の移植に関連する拒絶 反応、対宿主移植片疾患並びに自己免疫疾患の予防と治療のための免疫反応抑制 剤として、ヒトを含む哺乳類において特に有用でありうる。
悪性形質転換の分子ベースでの最近の研究は、異常に発現して腫瘍形成を誘因す る、腫瘍遺伝子と称する遺伝子ファミリーを同定した。
例えば、ＲＮＡ型腫瘍ウィルスは、このような、発現すると感染細胞の悪性形質 転換を決定する腫瘍遺伝子配列を有する。ｐｐ６０“−“パ、ｐ７０１°１−′ °“、ｐｌ　３０　”’−”゛及びｐ７０　”’−”’のような、それらの腫瘍 遺伝子コード化タンパク質のいくつかはタンパク質チロシンキナーゼ活性を示す 、つまりタンパク質基質におけるアデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）からチ ロシン残基へのγ−ホスフェートの伝達を触媒する。正常細胞では成長因子受容 体、例えばＰＤＧＦｌＥＧＦ、α−ＴＧＦ及びインシュリンに対する受容体がチ ロシンキナーゼ活性を示す。
成長因子（ＧＦ）の結合は受容体チロシンキナーゼを活性化し自己リン酸化及び チロシン上に密接する分子をリン酸化させる。その結果、上記のチロシンキナー ゼ受容体のリン酸化がシグナル形質導入で重要な役割を果たすこと、及び、正常 細胞でのチロシンキナーゼの主要な機能は細胞の成長を調節することであると考 えられる。過剰生産される及び／又は変化した基質特異性を示す腫瘍遺伝子性チ ロシンキナーゼによる上記の活性の混乱（ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ）が、成長 調節の喪失及び／又は悪性形質転換を発生させ得る。従ってチロキシンキナーゼ の特異な阻害剤は、発癌、細胞の増殖及び分化の機構を調査する上で有用であり 、癌の予防及び化学療法、並びに、例えば上述の他の病理学的増殖状況において 有効であり得る。
上記の化合物のチロシン特異タンパク質キナーゼ活性は例えば以下に記載の生体 内実験でそれらが活性であるという事実によって示される。
チロシンキナーゼの精製 我々の実験で使用される酵素は、（二−ベルソンマウス白血病ウィルスから単離 された）エーベルソンチロシンキナーゼの触媒領域を示すｐ４５　ｖ−ａｂ＋チ ロシンキナーゼであった。ｐ４５　ｖ−ａｂｌキナーゼはＪ、Ｂｉ。
（１９８９）でＦｅｒｇｕｓｏｎによって記載されたように産生され、単離され た。
外因性基質キナーゼアッセイ （Ｖａ１５）−アンギオテンシン■のリン酸化は、２５ｍＭ、ｐＨ８，０のトリ ス−ＨＣｌ、ｌＱｍＭのＭｇＣｌ２及び０．１ｍＭのジチオトレイトールを含む 緩衝液（キナーゼ緩衝液）の５０μｍにおける、４０ｎｇの精製されたａｂｌ− キナーゼ及び（γ−３”Ｐ）−ＡＴＰによるインキュベーションによって実施さ れた。反応混合物を指示時間の間、３０℃でインキュベーションし、５０μｌの ５％のトリクロロ酢酸を添加することによって反応を終了した。
氷上での短時間のインキュベーション後、管を遠心機にかけた。上澄みをホスホ セルロース紙片（ＷｈａｔｍａｎＰ−８１）上に置き（ｓｐｏｔｔｅｄ）、酢酸 でよく洗浄した。乾燥したホスホセルロース片に結合した放射能活性を液体シン チレーション係数計で測定した。ＩＣＢ。値は、各実験ポイントの３重の測定か ら計算した。各阻害剤を、一定の濃度のペプチド（２ｍＭ）及びＡＴＰ　（５０ μＭ）の存在下で０〜４００μｇの範囲の濃度で実験した。
本発明の２つの代表的な化合物の活性データが表１に示本発明の化合物の高い活 性及び低い毒性を考慮すると、それらは医薬品に安全に使用し得る。例えば、マ ウスにおける本発明の化合物の近似急性毒性（ＬＤｓｏ）は、投与量を増やしな がら単一投与することによって、処理後７日目に測定すると、無視できることが 見出された。
本発明の化合物は種々の投与形態、例えば、経口で、錠剤、カプセル、糖衣もし くはフィルムコーティング錠、液体溶液もしくは懸濁液の形態で；直腸経由で、 生薬の形態で：非経口で、例えば筋肉内に、又は静脈内注射もしくは点滴によっ て、あるいは局所的に投与され得る。
用量は、年齢、体重、患者の状態、及び投与経路次第である：例えば、大人に対 する経口投与のための用量は、１回に約１０から約１５０〜２００ｍｇの範囲で 、１日に１〜５回の範囲でありうる。もちろん、上記の用法は適切な治療上の反 応（ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を提供するように調整され得る。
本発明には、式（１）の化合物又は薬剤上容認できるそれらの塩及び（キャリヤ ー又は希釈剤となりうる）薬剤上容認できる賦形剤を含む薬剤組成物が包含され る。
本発明の化合物を含む薬剤組成物は普通、以下の従来の方法で製造され、薬剤上 適切な形態で投与される。
例えば固体の経口形態は活性化合物とともに、例えば、ラクトース、デキストロ ース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はバレイショデンプ ンとった希釈剤：例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ シウムもしくはカルシウム、及び／又はポリエチレングリコールといった滑沢剤 ；例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシ メチルセルロース、又はポリビニルピロリドンといった結合材；例えば、デンプ ン、アルギン酸、アルギン酸塩、又はグリコール酸ナトリウムデンプン（ｓｏｄ ｉｕｍ　５ｔａｒｃｈ　ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）といった離解剤、飽和剤−色素： 甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのような湿潤剤；並 びに、一般的に、薬剤配合において使用される、無毒性で薬理学的に不活性な物 質を含む。
前記の薬学的製剤は、公知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣又はフ ィルムコーティング工程によって製造され得る。
経口投与のための分散液は、例えばシロップ、乳濁液及び懸濁液であり得る。
前記シロップはキャリヤとして、例えばサッカロース又は、グリセリン及び／も しくはマンニトール及び／もしくはソルビトールを有するサッカロースを含み得 る。
前記懸濁液及び乳濁液はキャリヤとして、例えば天然ゴム、カンテン、アルギン 酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又は ポリビニルアルコールを含み得る。
前記筋肉内注射のための懸濁液又は溶液は活性化合物とともに、薬剤上容認でき るキャリヤ、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコ ール等のグリコール、及び所望の場合、適量の塩酸リドカインを含み得る。
前記静脈内注射もしくは点滴のための溶液はキャリヤとして、例えば滅菌水を含 み得る、又は好ましくはそれらが滅菌、水性、等張の食塩液の形態でありうる。
前記生薬は活性化合物とともに、薬剤上容認できるキャリヤ、例えばココアバタ ー、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界 面活性剤又はレシチンを含み得る。
例えばクリーム、ローション、又はペーストといった局所的適用のための組成物 は、活性成分を従来の油脂性又は乳化性賦形剤に混合することによって製造され 得る。
本発明の更にもう１つの目的は、治療の必要なヒトを含む哺乳類における癌の併 用治療方法の提供であり、前記方法は １）式（Ｉ）の化合物、又は薬剤上容認できるその塩、及び ２）付加的抗癌剤を、薬剤上有効な効果を生むことができる量及び時間的に近い 間隔で投与することを含む方法である。
本発明の目的はまた、抗癌治療での同時、分離又は継続的使用のために、式（１ ）の化合物、又は薬剤上容認できるその塩及び抗癌剤を併用製剤として含む組成 物を提供することである。
Ｆ抗癌剤」という語は、臨床的慣例に従って、単一の抗癌医薬品と「カクテル」 、つまり以上の医薬品の混合物の両方を含む。
本発明の化合物とともに配合され得るか又は併用治療方法で投与され得る抗癌剤 は、例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エビルビシン（ｅｐ　ｉ　ｒｕ ｂ　ｉｃ　ｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、エトポシド（ｅｔ ｏｐｏｓ　１ｄｅ）　、フルオロウラシル、メツアラン（ｍｅｐｈａｌａｎ）、 シクロホスファミド、プレオマイシン、ビンブラスチン及びマイトマイシン、又 はそれらの２つ以上の混合物である。
その結果、本発明の化合物は、癌病理を改善するために治療で使用され得る。前 記化合物は、例えば、上述のドキソルビシン、ダウノマイシン、エビルビシン、 又はイダルビシンのようなアンスラサイクリングリコシドといった抗癌剤で処置 し得る癌を患っている患者に抗癌剤とともに投与され得る。
本発明の化合物及び例えばアンスラサイクリングリコシドのような抗癌剤は、例 えば骨髄芽球白血病のような白血病、リンパ腫、肉腫、神経芽腫、ウィルムス腫 瘍、又は、膀胱、胸、肺、もしくは甲状腺の悪性リンパ腫を患っている患者の状 態を改善するために投与され得る。
以下の実施例は本発明を例示するが制限するものではない： 実施例１ （Ｚ）　−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシイ ンドール （１，Ｘ’＝ＮＳＸ’＝Ｘ”＝Ｘ”＝ＣＨ，Ｒ＝ｅ、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｒ’＝Ｈ） 無水（ａｂｓｏｌｕｔｅ）−１−タノール（５０ｍｌ）中の３−ホルミル−７− アザインドール（１，４６ｇ、０．０１０ｍ０１）、２−オキシインドール（１ ，３３２ｇ、０゜０１０ｍｏｌ）及びピペリジン（０，２５５ｇ１０．００３ｍ ｏ　１）を還流で３時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物をろ過し 、残留物を水冷エタノールで洗浄し真空で乾燥する。はぼ純粋な表題化合物を収 率８１％（２，１２６ｇ）で得る。
エタノールからの結晶化によってより純度の高い化合物を得る。融点〉２８０℃ 。
Ｃ＋ａＨ＋＋ＮｓＯ要求値：Ｃ７３，５５Ｈ４，２４Ｎ１６．０８ 実測値：Ｃ７３，３３Ｈ４，２９ Ｎ１６．０５ Ｍ５ｍ／ｚ：　２６１ ＮＭＲδｐｐｍ　（ＤＭＳＯ）：　６．８４　（ＩＨＳｄ１Ｊ＝７．６Ｈｚ）　 、６．９９　（ＩＨ，ｔＳＪ＝７．６Ｈｚ）、７．１５　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７． ６Ｈｚ）　、７．２７　（ＩＨ。
ｄｄ、Ｊ＝４．７．８．０Ｈｚ）　、７．８７　（ＩＨｌｄ。
Ｊ＝７．６Ｈｚ）　、８．　１３　（ＩＨＳ　Ｓ）　、８．３３　（ＩＨＳ　ｄ ｄ、Ｊ＝１．５．４．７Ｈｚ）　、８．６０　（ＩＨ。
ｄｄＳ　Ｊ＝１．５．８．０Ｈｚ）　、９．５０　（ＩＨ，Ｓ）　、１０．５７ 　（ＩＨ，ｂｓ）　、１２．５　（ＩＨ，ｂｓ）。
上述の方法に従って、式（ＩＩ）並びに式（ａ′）、（ｂ′）、（ｃ’）、（ｄ ′）及び（ｅ′）の適切な化合物から始めると、単一のＥ又は２異性体、及びＥ 、Ｚ混合体として以下の化合物をそれぞれ製造し得る： ２−シアノー３−（７−アザインドール−３−イル）アクリルアミド ＭＳｍ／ｚ：２１２ ＮＭＲδｐｐｍ　（ＤＭＳＯ）：　７．３０　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝４．９．７． ８Ｈｚ）　、７．５５．７．８０　（Ｔｗ。
ｂｓ、２Ｈ）　、８．３５〜８．５０　（４Ｈ，ｍ）　、１２゜９　（ＩＨ，ｂ ｓ）； ２−シアノ−３−（７−アザインドール−３−イル）アクリルアニリド： ２−シアノ−３−（７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド； ２−シアノ−３−（７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル； ５−ヒドロキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オ キシインドール： ２−シアノ−３−（６−アザインドール−３−イル）アクリルアミド； ２−シアノ−３−（６−アザインドール−３−イル）アクリルアニリド； ２−シアノ−３−（６−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド； ２−シアノ−３−（６−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル； ３−［（６−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−［（６−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシ インドール： ２−シアノ−３−（５−アザインドール−３−イル）アクリルアミド： ２−シアノ−３−（５−アザインドール−３−イル）アクリルアニリド； ２−シアノ−３−（５−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド： ２−シアノ−３−（５−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル； ３−［（５−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［５−アザインドール−３−イル］−２−オキシインドー ル； ２−シアノ−３−（４−アザインドール−３−イル）アクリルアミド； ２−シアノ−３−（４−アザインドール−３−イル）アクリルアニリド； ２−シアノ−３−（４−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド； ２−シアノ−３−（４−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル； ３−［（４−アザインドール−３−イル）メチレン〕−２−オキシインドール及 び ５−ヒドロキシ−３−［（４−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オ キシインドール ５−ヒドロキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オ キシインドール （１，Ｘ’＝Ｎ、Ｘ’＝Ｘ”＝Ｘ”＝ＣＨ，Ｒ＝ｅ、Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ，，Ｒ１＝ ５−ＯＨ） 無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の５−メトキシ−３−［（７−アザインド ール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（２，９１ｇ、０．０１０ ｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下の一７８℃で、２０分間かけて、ジクロロメタン （３０ｍ　ｌ、０．０３０ｍｏｌ）中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液を添加する。生 じた混合物を一７８℃でもう１時間撹拌して室温まで加温する。室温で１，５時 間撹拌した後、前記混合物を一１０℃に冷却して１０分間かけて水（１００ｍｌ ）を滴下添加することによってクエンチする。酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加 後に有機層を分離し、水で洗浄、Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥して真空で蒸発乾固する 。エタノールから残留物を結晶化して純粋な表題の化合物を収率７０％（１，９ ４ｇ）で得る。
Ｃ＋ａＨｚＮ　ｓＯｚ　要求値：Ｃ６９，ａｉ　Ｈ４，０ＯＮ１５．１５ 実測値：Ｃ６９，１５Ｈ４，１Ｏ Ｎ１５．　０５ Ｍ５　ｍ／ｚ：２７７ 上記の方法に従い、例えば実施例１に記載の方法に従って得ることができる、式 （１）のフェノールメチルエーテルからはじめると、式（１）の対応するフェノ ール化合物が得られる。
実施例３ ５−アミノ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシ インドール （■、Ｘ’＝Ｎ、Ｘ’＝Ｘ”＝Ｘｓ＝ＣＨ，Ｒ＝ｅＳＲ’＝Ｒ”＝ＨＳＲ３＝５ 　ＮＨり 無水エタノール（２００ｍｌ）中の５−ニトロ−３−［（７−アザインドール− ３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（３，０６ｇ、０．０１０ｍｏｌ ）の溶液に、木炭上のパラジウム（１００ｍｇ）を添加し、３当量の水素が反応 するまで混合物を室温及び大気圧下で水素化する。反応水素量を時間の関数とし て図示する。触媒をろ過し、結晶化が開始するまで溶液を真空下で濃縮する。次 いで混合物を０〜５℃に冷却し、ろ過し、残留物を水冷エタノールで洗浄して真 空下で乾燥する。こうしてほぼ純粋な表題化合物を収率８０％（２，２１ｇ）で 得る。
Ｃ＋ａＨＩｘＮ＊Ｏ要求値：Ｃ６９，５５Ｈ４，３８Ｎ２０．２８ 実測値：Ｃ６９，４７Ｈ４，２５ Ｎ２０．３０ Ｍ５　ｍ／ｚ：２７６ 同様にして、例えば実施例１に記載の方法に従って得ることができる、式（１） のニトロ化合物からはじめると、式（１）の対応するアミノ化合物が得られる。
実施例４ （Ｚ）−３−［（１−メチル−７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２ −オキシインドール（１、Ｘ’＝ＮＳＸ’＝Ｘ”＝Ｘ’＝ＣＨ５Ｒ＝ｅＳＲ’＝ Ｒ”＝　Ｈ、Ｒ２＝　ＣＨｓ） 氷冷ｎ−プロパツール浴で冷却したＤＭＦ　（１００ｍｌ）中の９５％水素化ナ トリウム（０，２８０ｇ、０．０１１ｍ０１）の懸濁液に、１５分かけて撹拌し なからＤＭＦ（５０ｍｌ）中の（Ｚ）−３−［（７−アザインドール−３−イル ）メチレン］−２−オキシインドール（２，６１ｇ１０．０１０ｍｏｌ）溶液を 添加する。水素の発生が停止したら、ＤＭＦ　（５０ｍｌ）中のヨードメタン（ ｉｏｄｏｍｅ　ｔｈａｎｅ）　（１，５６ｇ、０．Ｏｌｌｍｏｌ）溶液を１５分 かけて添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。
大部分のＤＭＦを真空下で蒸留除去し、次いで残留物に水を添加して生成物を酢 酸エチル中に抽出させる。所望の生成物を含む有機溶液を乾燥しく　Ｎ　ａ　２ Ｓ　ＯＪ　、溶剤を蒸発して残留油をエタノールでの摩砕によって結晶化する。
こうして純粋な表題化合物を収率６０％で得る。
Ｃ＋ｔＨ１ｓＮ　ｓｏ　要求値：Ｃ７４，１９Ｈ４，７３Ｎ１５．２７ 実測値：Ｃ７４，０５Ｈ４，５５ Ｎ１５．０５ Ｍ５　ｍ／ｚ：２７５ 以上の方法によって、式中Ｒ２がＣ，−Ｃ，アルキルである式（Ｉ）の化合物を 、式中Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物から製造し得る。
実施例５ （Ｚ）−３−［（１−アセチル−７−アザインドール−３−イル）メチレン］− ２−オキシインドール（１１Ｘ’＝Ｎ、Ｘ’＝Ｘ”＝Ｘ’＝ＣＨ，Ｒ＝ｅ、Ｒ’ ＝Ｒ’＝Ｈ％　Ｒ”＝Ｃ０ＣＨ３） （Ｚ）−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシイン ドール（２，６１ｇ１０．０１０ｍｏ　１）　、酢酸カリウム（０，９８ｇ、０ ．０１０ｍｏｌ）及び無水酢酸（１０ｍｌ）の混合物を還流温度で１５時間加熱 し、次いで真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル及び水で取出し、有機層を分 離、水で洗浄、Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥して真空下で蒸発させる。残留物 をエタノールから結晶化して純粋な表題化合物を６５％の収率で得る。
Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮ　＄０２　要求値：Ｃ７１，２８Ｈ４，３２Ｎ１３．８５ 実測値：Ｃ７１，１５Ｈ４，２５ Ｎ１３．６５ Ｍ５　ｍ／ｚ：３０３ 上記の方法によって式中Ｒ２がアセチルである式（１）の化合物を、式中Ｒ２が 水素である式（Ｉ）の化合物から製造し得る。
実施例６ ３−［（４−ジメチルアミノ−１−メチル−５−アザインドール−３−イル）メ チレンコー２−オキシインドール（１，Ｘ”＝Ｎ１　Ｘ’＝Ｘ’＝Ｘ’＝ＣＨ， Ｒ＝ｅ、Ｒ’＝４−ＮＭｅ、、Ｒ”＝Ｍｅ、Ｒ’＝Ｈ） ３−（（４−クロロ−１−メチル−５−アザインドール−３−イル）メチレン］ −２−オキシインドール（３，０９５ｇ１０．０１０ｍｏｌ）及びジメチルアミ ：／（４，５１ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物を圧力容器内で２０時間約１５０℃ で加熱する。過剰ジメチルアミンを真空下で蒸発させ、水酸化ナトリウム溶液に よるアルカリ化後に酢酸エチル中に残留物を取り出し、有機層を分離、水で洗浄 、乾燥して真空下で蒸発させる。ジクロロメタン−エタノール混合物を溶離剤と して使用するシリカゲルカラム上で残留物をクロマトグラフィーして純粋な表題 化合物を得る。
Ｃ１゜Ｈ＋ａＮ　ａｏ　要求値：Ｃ７１，６８Ｈ５，７ＯＮ１７．６０ 実測値：Ｃ７１，５１Ｈ５，６５ Ｎ１７．５５ Ｍ５　ｍ／ｚ：３１８ 同様にして式中Ｒ１が−ＮＲ４Ｒ’基である式（Ｉ）の化合物を、式中Ｒ１が塩 素である式（１）の化合物から製造し得る。
実施例７ ３−［（４−メトキシ−１−メチル−５−アザインドール−３−イル）メチレン ］−２−オキシインドール（Ｌ　Ｘ”＝Ｎ、Ｘ’＝Ｘ３＝Ｘ’＝ＣＨ，Ｒ＝ｅ１ Ｒ’＝ＯＭｅ、Ｒ’＝Ｍｅ１Ｒ’＝Ｈ） メタノール（５０ｍｌ）中の３−［（４−クロロ−１−メチル−５−アザインド ール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール（３，０９５ｇ、０．０１ ０ｍｏｌ）及びカリウムメトキシド（０，７０ｇ、０．０１０ｍｏ　ｌ）の溶液 を約１２０℃で６時間、封管内で加熱する。溶液を真空下で濃縮し、水で希釈し て生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を洗浄、乾燥して真空下で蒸発させる 。ジクロロメタン−メタノールの混合物を溶離剤として使用するシリカゲル上の カラムクロマトグラフィーに残留物をかける。こうして純粋な表題化合物を収率 的５０％で得る。
Ｃ＋ｓＨ＋５ＮｓＯｚ　要求値：Ｃ７０，８１Ｈ４，９５Ｎ１３．７６ 実測値：Ｃ７０，７５Ｈ４，９Ｏ Ｎ、１３．７２ Ｍ５　ｍ／ｚ：３０５ この方法に従って、式中Ｒ１が塩素である式（Ｉ）の化合物から始め、適当なカ リウム０１〜Ｃ６アルコキシドを使用して、式中Ｒ１が０１〜Ｃ６アルコキシで ある式（１）の化合物を得ることができる。
実施例８ ７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド（■、Ｘ’＝ＮＳＸＩ＝Ｘ”＝ Ｘ３＝ＣＨ１Ｒ’＝Ｒ１＝Ｈ）３３％の酢酸（８４ｇ、１．４ｍｏ　ｌ及びＨ， ０１６８ｍ１）中の７−アザインドール（２３，６ｇ、０．２０ｍｏ１）及びヘ キサメチレンテトラアミン（４２ｇ、０．３９ｍｏｌ）の溶液を６時間還流する 。生じた明るい黄色の溶液を水で希釈し、生成物を一晩冷蔵庫内で結晶化させる 。
粗な生成物の水からの再結晶化によって、はぼ純粋な表題化合物を５０％の収率 （１４，９ｇ）で得た。
融点　２１６〜２１８℃ ＣｓＨ、Ｎ　２０　要求値：Ｃ６５，７４Ｈ４゜１３Ｎ１９．１７ 実測値：Ｃ６５，６５Ｈ４，０５ Ｎ１９．０５ Ｍ５　ｍ／ｚ：１４６ 異性体である４、５又は６−アザインドール−３−カルボキシアルデヒドは、そ れぞれ４．５又は６−アザインドールから始める上述の方法によって得ることが できる。
実施例９ それぞれが０．１５０ｇの重さで２５ｍｇの活性物質を含む錠剤は以下のように 製造し得る： 組成（１０，０００錠分）： ３−［（７−アザインドール −３−イル）メチレン］−２ −オキシインドール　２５０ｇ 乳糖　８００ｇ トウモロコシデンプン　４１５ｇ タルク粉末　３０ｇ ステアリン酸マグネシウム　５ｇ ３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール、 乳糖及び半分のトウモロコシデンプンを混合する：次いで混合物をメツシュの大 きさが０゜５ｍｍの篩にかける。トウモロコシデンプン（１０ｇ）を湯（９０ｍ 　ｌ　）で懸濁し、生じたペーストを使用して粉末を顆粒化する。粒子を乾燥、 メツシュの大きさが１．４ｍｍの篩上で微粉砕して、残りの量のデンプン、タル ク及びステアリン酸マグネシウムを添加、注意深く混合して錠剤に加工する。
実施例１０ それぞれ０．２００ｇの用量で２０ｍｇの活性物質を含むカプセルを製造し得る 。
カプセル５００個分の組成： ２−シアノ−３−（７− アザインドール−３−イ ル）アクリルアミド　１０ｇ 乳糖　８０ｇ トウモロコシデンプン　５ｇ ステアリン酸マグネシウム　５ｇ この配合をツーピースの固いゼラチンのカプセルに詰め、各カプセル０．２００ ｇの用量にする。
フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、　ＡＵ、　−ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ、　ＣＡ、　ＣＺ、ＦＩ、　Ｈ Ｕ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＫＺ、　ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、 　ＮＺ、　ＰＬ、　ＲＯ。
ＲＵ、ＳＫ、ＵＡ、ＶＮ （７２）発明者　バリナーリ、ダリオ イタリー国、ミラノ、２００９７・サン・ドナート・ミラネーゼ、ビア・ジャノ ツイ・８（７２）発明者　グレコ、フエリチータトーロ、ビア・クワトロ・ノベ ンブレ、

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 基Ｘ１〜Ｘ４の１つはＮであり、その他はＣＨである；Ｒは式（ａ）、（ｂ）、 （ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化 学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式 、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）（ 式中、ｎは０又は１〜５の整数である）の基である；Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ １〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ又は−ＮＲ４Ｒ５基（式中、 Ｒ４及びＲ５のそれぞれは独立して水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）である ； Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルカノイルである； Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、カルボキシ、ニト ロ又は−ＮＲ４Ｒ５基（式中、Ｒ４及びＲ５は上記定義の通りである）である］ の化合物、及びその薬剤上容認できる塩。
  2. ２．請求項１に記載の式（Ｉ） （式中、 基Ｘ１〜Ｘ４は請求項１に定義の通りである；Ｒは請求項１に定義の通りであり 、アザインドール環の２又は３位に結合されている； ｎは０である； Ｒ１はピリジン部分の窒素原子に隣接している炭素原子に結合している、水素、 ハロゲン又はＣ１〜Ｃ３アルコキシ基である； Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである；及び、Ｒが（ｅ）基である時、Ｒ３ はオキシインドール環の５位に結合している水素又はヒドロキシ基である）の化 合物、及びその薬剤上容認できる塩。
  3. ３．Ｚ−もしくはＥ−のジアステレオマー、又は前記ジアステレオマーのＺ、Ｅ −混合物であり得る次の化合物：２−シアノ−３−（７−アザインドール−３− イル）アタリルアミド； ２−シアノ−３−（７−アザインドール−３−イル）アクリルアニリド； ２−シアノ−３−（７−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド； ２−シアノ−３−（７−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル； ３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（７−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オ キシインドール； ２−シアノ−３−（６−アザインドール−３−イル）アクリルアミド； ２−シアノ−３−（６−アザインドール−３−イル）アクリノレアニリド； ２−シアノ−３−（６−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド； ２−シアノ−３−（６−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル； ３−［（６−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−［（６−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシ インドール； ２−シアノ−３−（５−アザインドール−３−イル）アクリルアミド： ２−シアノ−３−（５−アザインドール−３−イル）アクリルアニリド； ２−シアノ−３−（５−アザインドール−３−イル）チオアクリルアミド； ２−シアノ−３−（５−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル； ３−［（５−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［５−アザインドール−３−イル］−２−オキシインドー ル； ２−シアノ−３−（４−アザインドール−３−イル）アクリルアミド； ２−シアノ−３−（４−アザインドール−３−イル）アクリルアニリド； ２−シアノ−３−（４−アザインドール−３−イル）チオアクリルァミド； ２−シアノ−３−（４−アザインドール−３−イル）アクリロニトリル； ３−［（４−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オキシインドール； ５−ヒドロキシ−３−［（４−アザインドール−３−イル）メチレン］−２−オ キシインドール； から成る群から選択される化合物及び、場合によっては、その薬剤上容認できる 塩。
  4. ４．請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物又はその薬剤上容認できる塩を製造す るための方法であって、前記方法は、式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、基Ｘ１〜Ｘ４、Ｒ１及びＲ ２は請求項１に記載の通りである）のアルデヒドを、式（ａ′）、（ｂ′）、（ ｃ′）、（ｄ′）又は（ｅ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ′）▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ′）▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ′）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ｄ′）▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ′）（式中、Ｒ３及び ｎは請求項１に記載の通りである）の化合物とそれぞれ縮合させること、及び、 所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に転化させること、及 び／又は、所望の場合には、式（Ｉ）の化合物をその薬剤上容認できる塩に転化 すること、及び／又は、所望の場合は、塩を遊離化合物に転化すること、及び／ 又は、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単−の異性体に分離 することを含む方法。
  5. ５．適切なキャリヤ及び／又は希釈剤並びに、活性成分として、請求項１に記載 の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物又はその薬剤上容認できる塩。
  6. ６．チロシンキナーゼ阻害剤として使用される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化 合物又はその薬剤上容認できる塩。
  7. ７．チロシンキナーゼ阻害剤として使用される薬剤の製造における、請求項１に 記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤上容認できる塩の使用。
  8. ８．抗増殖剤として使用される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬 剤上容認できる塩。
  9. ９．抗増殖剤として使用される薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ） の化合物又はその薬剤上容認できる塩の使用。
  10. １０．抗癌剤として、又は冠状動脈疾患の治療において又は血管形成の制御にお いて使用される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬剤上容認できる 塩。
  11. １１．抗癌剤として、又は冠状動脈疾患の治療において又は血管形成の制御にお いて使用される薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそ の薬剤上容認できる塩の使用。
  12. １２．抗癌治療での同時、分離又は継続的使用のための併用製剤としての、請求 項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤上容認できる塩、及び抗癌剤を含 む組成物。
JP51476194A 1992-12-23 1993-12-15 ビニレン−アザインドール誘導体及びその製造方法 Expired - Fee Related JP3507497B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929226855A GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1992-12-23 Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
GB9226855.6 1992-12-23
PCT/EP1993/003536 WO1994014808A1 (en) 1992-12-23 1993-12-15 Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07504208A true JPH07504208A (ja) 1995-05-11
JP3507497B2 JP3507497B2 (ja) 2004-03-15

Family

ID=10727139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51476194A Expired - Fee Related JP3507497B2 (ja) 1992-12-23 1993-12-15 ビニレン−アザインドール誘導体及びその製造方法

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5397787A (ja)
EP (1) EP0626963B1 (ja)
JP (1) JP3507497B2 (ja)
KR (1) KR950700296A (ja)
CN (1) CN1093707A (ja)
AT (1) ATE181074T1 (ja)
AU (1) AU670488B2 (ja)
CA (1) CA2126228A1 (ja)
DE (1) DE69325262T2 (ja)
DK (1) DK0626963T3 (ja)
ES (1) ES2134926T3 (ja)
FI (1) FI943838A0 (ja)
GB (1) GB9226855D0 (ja)
GR (1) GR3030941T3 (ja)
HU (1) HUT67431A (ja)
IL (1) IL108087A (ja)
MX (1) MX9400206A (ja)
MY (1) MY109695A (ja)
NZ (1) NZ259330A (ja)
PL (1) PL304894A1 (ja)
RU (1) RU94040390A (ja)
TW (1) TW296383B (ja)
WO (1) WO1994014808A1 (ja)
ZA (1) ZA939578B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005532284A (ja) * 2002-04-03 2005-10-27 アラーガン、インコーポレイテッド キナーゼ阻害物質としての（３ｚ）−３−（３−ヒドロ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン類
JP2013510886A (ja) * 2009-11-16 2013-03-28 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア キナーゼ阻害剤

Families Citing this family (163)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5587385A (en) * 1991-12-24 1996-12-24 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
US5792771A (en) * 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5712395A (en) * 1992-11-13 1998-01-27 Yissum Research Development Corp. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5981569A (en) * 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) * 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
GB9326136D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
GB9406137D0 (en) * 1994-03-28 1994-05-18 Erba Carlo Spa N-substituted beta-aryl- and betaheteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
GB9412719D0 (en) * 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
GB9423997D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Erba Carlo Spa Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation
AU5645196A (en) * 1995-04-11 1996-10-30 Lonza A.G. Process for preparing azaindoles with an activated copper ch romite catalyst by catalytic dehydrocyclisation of alkylpyri dylamines (pyridopyridines)
WO1996040629A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell proliferative disorders or cell differentiation disorders
US5650415A (en) * 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
US5763470A (en) * 1995-06-07 1998-06-09 Sugen Inc. Benzopyran compounds and methods for their use
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5710173A (en) * 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
CA2222545A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
US6716575B2 (en) 1995-12-18 2004-04-06 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US7119174B2 (en) 1995-12-18 2006-10-10 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of AUR1 and/or AUR2 related disorders
US6696448B2 (en) 1996-06-05 2004-02-24 Sugen, Inc. 3-(piperazinylbenzylidenyl)-2-indolinone compounds and derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
US6818440B2 (en) 1997-04-28 2004-11-16 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of alk-7 related disorders
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
ATE292623T1 (de) * 1997-05-07 2005-04-15 Sugen Inc 2-indolinonderivate als modulatoren der proteinkinase-ativität
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6228641B1 (en) 1997-05-20 2001-05-08 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP04 related disorders
US6342593B1 (en) 1997-06-11 2002-01-29 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of ALP related disorders
US7115710B2 (en) 1997-06-11 2006-10-03 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of PTP related disorders
US6987113B2 (en) 1997-06-11 2006-01-17 Sugen, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6388063B1 (en) 1997-06-18 2002-05-14 Sugen, Inc. Diagnosis and treatment of SAD related disorders
US6130238A (en) * 1997-06-20 2000-10-10 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6114371A (en) * 1997-06-20 2000-09-05 Sugen, Inc. 3-(cyclohexanoheteroarylidenyl)-2-indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6313158B1 (en) 1997-06-20 2001-11-06 Sugen, Inc. Bioavailability of 3-heteroarylidenyl-2-indolinones active as protein tyrosine kinase inhibitors
US6051593A (en) * 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US6235769B1 (en) 1997-07-03 2001-05-22 Sugen, Inc. Methods of preventing and treating neurological disorders with compounds that modulate the function of the C-RET receptor protein tyrosine kinase
US6329375B1 (en) 1997-08-05 2001-12-11 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
US20040067531A1 (en) * 1997-08-20 2004-04-08 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
US6133305A (en) * 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
IL135109A0 (en) * 1997-09-26 2001-05-20 Asta Medica Ag Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
UA71555C2 (en) * 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
US6225346B1 (en) 1997-10-24 2001-05-01 Sugen, Inc. Tyrphostin like compounds
US5935626A (en) * 1997-11-24 1999-08-10 Moorman Manufacturing Company Weather resistant mineral feeds and methods of making same
AU2237899A (en) 1998-01-21 1999-08-09 Sugen, Inc. Human orthologues of wart
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
AU3363599A (en) * 1998-03-26 1999-10-18 Max-Planck Institut Fur Biochemie Heterocyclic families of compounds for the modulation of tyrosine protein kinase
EP1073723B1 (en) 1998-04-14 2005-08-17 Sugen, Inc. Ste20-related protein kinases
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
CA2314156C (en) 1998-05-29 2010-05-25 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
WO2000012084A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6680335B2 (en) 1998-09-28 2004-01-20 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
BR9916327A (pt) 1998-12-17 2001-09-18 Hoffmann La Roche Oxindóis de 4-alquenila (e alquinila) como inibidores de cinases dependentes de ciclina, em particular, cdk2
US6153634A (en) * 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
AU767138B2 (en) 1998-12-17 2003-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,5-pyrazinoxindoles as protein kinase inhibitors
JP2002532493A (ja) 1998-12-17 2002-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｊｎｋプロテインキナーゼ阻害剤としての４−アリールオキシインドール
EP1630559A3 (en) * 1998-12-30 2006-06-07 Sugen, Inc. PYK2 (RAFTK) and inflammation
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
WO2000056709A1 (en) * 1999-03-24 2000-09-28 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
CN1368970A (zh) * 1999-04-06 2002-09-11 克诺尔股份有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的取代的1,4－二氢茚并[1,2－c]吡唑
US6297238B1 (en) 1999-04-06 2001-10-02 Basf Aktiengesellschaft Therapeutic agents
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
JP2003512838A (ja) 1999-10-22 2003-04-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ショウジョウバエｇタンパク質結合レセプター、核酸、およびそれに関連する方法。
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US20020002169A1 (en) 1999-12-08 2002-01-03 Griffin John H. Protein kinase inhibitors
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
CA2395461C (en) 1999-12-22 2010-05-25 Sugen, Inc. Methods of modulating c-kit tyrosine kinase function with indolinone compounds
JP2003535038A (ja) * 1999-12-30 2003-11-25 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ活性の調節および癌化学療法において用いるための３−ヘテロアリーリデニル−２−インドリノン化合物
EP1254123A1 (en) 2000-02-07 2002-11-06 Abbott GmbH & Co. KG 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AU2001239770B2 (en) 2000-02-15 2006-01-05 Pharmacia & Upjohn Company Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
DE60111358T2 (de) 2000-02-28 2006-05-11 Sugen, Inc., San Diego 3-(pyrolyllacton)-2-indolinon verbindungen zur verwendung als kinase-hemmstoffe
TWI270545B (en) 2000-05-24 2007-01-11 Sugen Inc Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
JP2003535847A (ja) 2000-06-02 2003-12-02 スージェン・インコーポレーテッド 蛋白質キナーゼ／ホスファターゼ阻害剤としてのインドリノン誘導体
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
DE60114229T2 (de) 2000-11-29 2006-07-06 Allergan, Inc., Irvine Verhinderung von transplantatabstossung im auge
US6582919B2 (en) 2001-06-11 2003-06-24 Response Genetics, Inc. Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002096361A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Sugen, Inc. 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
AU2002314495A1 (en) 2001-06-20 2003-01-02 Prochon Biotech Ltd. Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof
AR038957A1 (es) * 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20030225152A1 (en) 2001-09-27 2003-12-04 Andrews Steven W. 3-(Arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors
US7005444B2 (en) 2001-09-27 2006-02-28 Allergan, Inc. 3-(heteroarylamino)methylene-1, 3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
MXPA04003385A (es) 2001-10-10 2005-04-11 Sugen Inc Derivados de 3-?4-substituido con heterociclilo)-pirrol-2-ilmetilidene?-2-indolinona como inhibidores de cinasa.
JP2005534619A (ja) * 2002-03-28 2005-11-17 エーザイ株式会社 Ｃ−ｊｕｎｎ−末端キナーゼ阻害剤としてのアザインドール
US6541504B1 (en) 2002-04-03 2003-04-01 Allergan Sales, Llc (3Z)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-1-ylidene)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
CA2486270C (en) 2002-06-05 2015-07-28 Genentech, Inc. Vegfr modulating agents and methods for liver growth and liver protection
CN100491374C (zh) 2002-08-02 2009-05-27 Ab科学公司 2-(3-氨基芳基)氨基-4-芳基-噻唑及其作为c-kit抑制剂的应用
US8450302B2 (en) 2002-08-02 2013-05-28 Ab Science 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
US6699863B1 (en) 2002-11-27 2004-03-02 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US6747025B1 (en) 2002-11-27 2004-06-08 Allergan, Inc. Kinase inhibitors for the treatment of disease
US20050048099A1 (en) 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
DK2476667T3 (da) 2003-02-26 2014-09-15 Sugen Inc Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
US7157577B2 (en) 2003-03-07 2007-01-02 Sugen Inc. 5-sulfonamido-substituted indolinone compounds as protein kinase inhibitors
JP2007501229A (ja) 2003-08-06 2007-01-25 スゲン，インコーポレイティド 強力なプロテインキナーゼ阻害剤としての幾何学的に束縛された３−シクロペンチリデン−１，３−ジヒドロインドール−２−オン類
BRPI0415395A (pt) 2003-10-15 2006-12-12 Osi Pharm Inc composto, métodos para inibir a atividade da proteìna quinase e para tratar um paciente que tenha uma condição que seja mediada pela atividade da proteìna quinase, e, composição
NZ546645A (en) 2003-10-23 2010-02-26 Ab Science 2-Aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
ES2527118T3 (es) 2003-12-19 2015-01-20 Plexxikon Inc. Compuestos y procedimientos de desarrollo de moduladores de Ret
TW201134828A (en) 2004-04-02 2011-10-16 Osi Pharm Inc 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
WO2005113561A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Sugen, Inc. Cyclicsulfonate pyrrole indolinones as kinase inhibitors
AU2005265017A1 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Plexxikon, Inc. Azaindoles modulating c-kit activity and uses therefor
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
TW200613306A (en) 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
CA2603826C (en) 2005-04-04 2013-03-12 Ab Science Substituted oxazole derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
NZ563444A (en) * 2005-05-17 2011-04-29 Plexxikon Inc Pyrrolo(2,3-b)pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US7566721B2 (en) * 2005-08-08 2009-07-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted thienol[2,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
CN100519524C (zh) * 2005-09-29 2009-07-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 吲哚丙烯酸衍生物及其用于制备免疫抑制剂的用途
US7371862B2 (en) 2005-11-11 2008-05-13 Pfizer Italia S.R.L. Azaindolylidene derivatives as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
JP2009521490A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2007087419A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Allergan, Inc. Substituted 3-(5-membered unsaturated heterocyclyl) -1, 3-dihydro-indol-2-one derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US7977351B2 (en) 2006-03-22 2011-07-12 Allergan, Inc. Heteroaryl dihydroindolones as kinase inhibitors
NZ601278A (en) 2006-09-22 2013-09-27 Pharmacyclics Inc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
EP2099757B1 (en) 2006-11-16 2014-06-25 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
US8558002B2 (en) 2006-11-16 2013-10-15 Allergan, Inc. Sulfoximines as kinase inhibitors
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
SG10202107066WA (en) * 2007-03-28 2021-07-29 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8663915B2 (en) 2007-04-13 2014-03-04 Agency For Science, Technology And Research Methods of controlling tumorigenesis and diagnosing the risk thereof
US8231892B2 (en) 2007-05-24 2012-07-31 Allergan, Inc. Biodegradable drug delivery system
BRPI0814423B1 (pt) 2007-07-17 2022-04-19 Plexxikon, Inc Compostos que modulam quinase e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
SG185942A1 (en) 2007-11-02 2012-12-28 Agency Science Tech & Res Methods and compounds for preventing and treating a tumour
JP2011510018A (ja) * 2008-01-18 2011-03-31 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 癌治療のためのイミダゾピラジノール誘導体
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
US20090301928A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 United Comb & Novelty Corporation Packaging For Lipped Containers
AU2009270856B2 (en) * 2008-07-16 2013-07-25 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors
NZ594398A (en) 2009-04-03 2014-03-28 Plexxikon Inc Propane-1-sulfonic acid (3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrol [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
JP2012524119A (ja) 2009-04-20 2012-10-11 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｃ−ピラジン−メチルアミンの調製
WO2010129740A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Osi Pharmaceuticals, Inc. Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
KR20120047313A (ko) 2009-09-03 2012-05-11 알러간, 인코포레이티드 티로신 키나제 조절인자로서의 화합물
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
US9265739B2 (en) 2010-06-02 2016-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to HER2/neu receptor complex
WO2011153049A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and use of compounds that bind to her2/neu receptor complex
AU2011261185A1 (en) 2010-06-03 2013-01-10 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
ES2685171T3 (es) 2010-06-14 2018-10-05 The Scripps Research Institute Reprogramación de células a un nuevo destino
MY162950A (en) 2011-02-07 2017-07-31 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
WO2013010136A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
US9540382B2 (en) 2012-06-04 2017-01-10 Pharmacyclics Llc Crystalline forms of a Bruton's tyrosine kinase inhibitor
KR20150032340A (ko) 2012-07-24 2015-03-25 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이
US9637523B2 (en) 2012-08-31 2017-05-02 Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster Methods and peptides for preventing and treating a BCR-ABL and a C-ABL associated disease
MA38183A1 (fr) 2012-11-15 2017-03-31 Pharmacyclics Inc Composés pyrrolopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de kinase
US9468681B2 (en) 2013-03-01 2016-10-18 California Institute Of Technology Targeted nanoparticles
WO2015017812A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Pharmacyclics, Inc. Methods for the treatment of solid tumors
JP6429292B2 (ja) 2013-08-12 2018-11-28 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｈｅｒ２増幅性癌の処置のための方法
KR20160062103A (ko) 2013-09-30 2016-06-01 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 키나제의 억제제
CA2942528A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Pharmacyclics Inc. Phospholipase c gamma 2 and resistance associated mutations
WO2016019233A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN106573002A (zh) 2014-08-07 2017-04-19 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂
RS65234B1 (sr) 2015-03-03 2024-03-29 Pharmacyclics Llc Farmaceutske formulacije inhibitora brutonove tirozin kinaze
US10287401B2 (en) 2015-07-01 2019-05-14 California Institute Of Technology Cationic mucic acid polymer-based delivery systems
CA3067746A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for modulating hair growth
EP3806887A4 (en) 2018-06-13 2022-04-06 California Institute of Technology NANOPARTICLES FOR CROSSING THE BLOOD-BRAIN BARRIER AND METHODS OF TREATMENT USING IT

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991009598A1 (en) * 1990-01-05 1991-07-11 Pfizer Inc. Azaoxindole derivatives
GB9000939D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa Improvement in the total synthesis of erbstatin analogs
GB9000950D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa New arylvinylamide derivatives and process for their preparation
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
FR2687402B1 (fr) * 1992-02-14 1995-06-30 Lipha Nouveaux azaindoles, procedes de preparation et medicaments les contenant.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005532284A (ja) * 2002-04-03 2005-10-27 アラーガン、インコーポレイテッド キナーゼ阻害物質としての（３ｚ）−３−（３−ヒドロ−イソベンゾフラン−１−イリデン）−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン類
JP2013510886A (ja) * 2009-11-16 2013-03-28 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア キナーゼ阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
MY109695A (en) 1997-04-30
MX9400206A (es) 1994-07-29
ZA939578B (en) 1994-08-11
AU670488B2 (en) 1996-07-18
CA2126228A1 (en) 1994-07-07
NZ259330A (en) 1995-12-21
HU9401950D0 (en) 1994-09-28
US5397787A (en) 1995-03-14
DE69325262D1 (de) 1999-07-15
ATE181074T1 (de) 1999-06-15
FI943838A (fi) 1994-08-19
DE69325262T2 (de) 2000-01-20
ES2134926T3 (es) 1999-10-16
GB9226855D0 (en) 1993-02-17
IL108087A (en) 1997-09-30
CN1093707A (zh) 1994-10-19
EP0626963A1 (en) 1994-12-07
FI943838A0 (fi) 1994-08-19
PL304894A1 (en) 1995-01-09
GR3030941T3 (en) 1999-11-30
KR950700296A (ko) 1995-01-16
EP0626963B1 (en) 1999-06-09
AU5810594A (en) 1994-07-19
TW296383B (ja) 1997-01-21
JP3507497B2 (ja) 2004-03-15
RU94040390A (ru) 1997-05-27
WO1994014808A1 (en) 1994-07-07
DK0626963T3 (da) 1999-12-13
HUT67431A (en) 1995-04-28
IL108087A0 (en) 1994-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07504208A (ja) ビニレン−アザインドール誘導体及びその製造方法
JP3188701B2 (ja) メチレンオキシインドール誘導体及びその製造法
AU679754B2 (en) Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP0795556A1 (en) 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosin kinase inhibitors
JPH09508924A (ja) 置換３−アリールイデン−７−アザオキシインドール化合物及びその製造方法
JPH10512896A (ja) アリールおよびヘテロアリールプリン化合物
JPH09502457A (ja) 置換アザインドリリデン化合物及びその製造方法
EP0700388B1 (en) Substituted beta-aryl and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2018072742A1 (zh) 一种咪唑并异吲哚类衍生物的游离碱的结晶形式及其制备方法
EP0558950A1 (en) 3-aryl-glycidic ester derivatives and process for their preparation
KR20060092220A (ko) 유도성 ｎｏ-신타아제 저해제로서의 이미다조피리딘 유도체
CA2163115C (en) N-substituted beta-aryl- and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20031219

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071226

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081226

Year of fee payment: 5

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees