KR20060092220A

KR20060092220A - 유도성 ｎｏ-신타아제 저해제로서의 이미다조피리딘 유도체

Info

Publication number: KR20060092220A
Application number: KR1020067005873A
Authority: KR
Inventors: 울프-뤼디게르 울리히; 토마스 푸크쓰; 토마스 마르틴; 라이너 보에르; 안드레아스 스트러브; 만프리드 엘체; 마르틴 레흐너
Original assignee: 알타나 파마 아게
Priority date: 2003-10-01
Filing date: 2004-09-30
Publication date: 2006-08-22
Also published as: EP1675854B1; US20090036482A1; EP1675854A1; NZ546437A; AU2004276015A1; NO20061344L; CA2540083A1; US20070043073A1; ES2309567T3; ATE399169T1; IL173895A0; RS20060196A; BRPI0414972A; CN100415745C; JP2007507467A; MXPA06003349A; CN1856491A; DE602004014630D1; EA200600608A1; EA010261B1

Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 신규하고 유효한 iNOS 저해제이다:

[화학식 I]

[식 중,

R1, R2, R3, R4, R5 및 A는 상세한 설명에 주어진 바와 같은 의미를 가짐].

Description

유도성 ＮＯ-신타아제 저해제로서의 이미다조피리딘 유도체 {IMIDAZOPYRIDINE-DERIVATIVES AS INDUCTIBLE NO-SYNTHASE INHIBITORS}

본 발명은 약학 조성물의 제조를 위해 약학 공업에서 사용되는 신규한 이미다조피리딘 유도체에 관한 것이다.

독일 특허 출원 DE 2504252 및 유럽 특허 출원 EP 0125756에서는, 항궤양 활성을 갖는 3H-이미다조[4,5-b]피리딘 유도체가 기재되어 있다.

국제 출원 WO 0049015는 질소 산화물의 제조에 대해 저해 활성을 갖는 피리딘 화합물을 기재한다.

국제 출원 WO 0380607 은 iNOS 저해 활성을 갖는 알콕시피리딘 유도체를 기재한다.

현재, 하기에 상세히 기재되는 특정의 신규하고도 의도적으로 선택된 아미노술포닐페닐 치환된 이미다조피리딘 유도체가 앞서 특기한 화합물과는 현저히 상이하고, 놀랍고 특히 유리하며 바람직한 성질을 갖는다는 것이 발견되었다.

이에, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염에 관한 것이다:

[식 중,

R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R3은 수소 또는 할로겐이고,

R4는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,

R5는 1-4C-알킬이고,

A는 1-4C-알킬렌이다].

1-4C-알킬은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예를 들어, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필이 있고, 특별히는 에틸 및 메틸 라디칼이다.

1-4C-알콕시는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 산소 원자와 함께 포함하는 라디칼이다. 본 명세서에서 언급될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알콕시 라디칼의 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시가 있고, 특별히는 에톡시 및 메톡시 라디칼이다.

1-4C-알킬렌은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬렌 라디칼이다. 본 명세서에서 언급될 수 있는 예로는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂-CH₂-), 트리메틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-) 및 테트라메틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) 라디칼이 있다.

할로겐은 염소 또는 불소를 나타낸다.

N-산화물은 -O-R5 라디칼에 의해 치환된 피리딘에 대한 N-산화물을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물에 적합한 염은 (치환에 따라) 모든 산 부가 염 또는 모든 염기와의 염이다. 특히, 약학에서 통상 사용되는 약리학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기를 언급할 수 있다. 한편, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 술포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과 같은 산을 사용한 수불용성, 특히 수용성인 산 부가 염이 적합하고, 상기 산은 1가 또는 다가 염기성 산인지 여부에 따라서 및 어떤 염을 목적하는가에 따라서 동일몰량의 정량적 비 또는 상이한 비로 염 제조에 이용된다.

다른 한편으로는, (치환에 따라서) 염기와의 염도 또한 적합하다. 염기와의 염의 예로는 또한, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티탄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염이 있고, 상기 염기는 동일몰량의 정량적 비 또는 상이한 비로 염의 제조에 이용된다.

공업적 규모로 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 동안에 예를 들어 공정 산물로서 얻어질 수 있는 약리학적으로 허용불가한 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환한다.

기술자적 지식에 따르면, 본 발명의 화합물 및 그의 염은, 예를 들어 결정질 형태로 단리될 경우, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물 뿐만 아니라 본 발명에 따른 화합물의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물이 본 발명의 범주내에 포함된다.

당업자는 그의 기술적 지식에 기초하여, 본 발명에 따른 화합물이 화학식 I 에 나타나 있는, 이미다조피리딘 체계의 융합된 이미다조 고리에 대하여, 예를 들어 1-H 형태 또는 바람직하게는 3-H 형태와 같은 상이한 토토머 형태로 존재할 수 있음을 안다. 본 발명은 모든 인식가능한 토토머를 순수 형태로 포함할 뿐만 아니라 임의의 혼합 비로 포함한다. 특히, 본 발명은 순수 1-H 및 바람직하게는 3-H 토토머 뿐만 아니라 그의 임의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 구현예는 R5가 메틸인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 다른 구현예는 A가 에틸렌인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 다른 구현예는 R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 다른 구현예는 R5가 메틸이고 A가 에틸렌인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 다른 구현예는 R4가 수소이고 R5가 메틸이고 A가 에틸렌인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 다른 구현예는 아미노술포닐 치환된 페닐 부분이 이미다조피리딘 고리의 6-위치에 결합되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물의 치환기 R3 및 아미노술포닐 라디칼은 페닐 고리가 이미다조피리딘 고리 체계에 결합되어 있는 결합 위치에 대하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에 부착될 수 있고, 본 발명의 구현예에서 아미노술포닐 라디칼은 파라 위치에 부착되어 있다.

본 명세서에서, 본 발명의 화합물의 다른 구현예는 페닐 고리가 이미다조피리딘 고리 체계에 결합되어 있는 결합 위치에 대하여 R3이 메타 위치에 부착되고 아미노술포닐 라디칼이 파라 위치에 부착되어 있는 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물의 다른 특별한 구현예는 하기 나타나 있는 바와 같은 화학식 Ia, Ib 또는 Ic 중 하나의 화학식을 갖는 화합물을 포함한다.

R1이 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R2가 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R3가 수소 또는 할로겐이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 언 급할 만한 본 발명에 따른 화합물이다.

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R3이 수소, 염소 또는 불소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 더욱 언급할 만한 본 발명에 따른 화합물이다.

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R3이 수소 또는 불소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A이 에틸렌인,

화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 특히 언급할 만한 본 발명에 따른 화합물이다.

R1이 메틸이고,

R2가 메틸이고, 및

R3이 불소이거나,

또는

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고, 및

R3이 수소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 더욱 특히 언급할 만한 본 발명에 따른 화합물이다.

본 발명의 언급할 만한 구현예로는 하기 화학식 Ia의 화합물 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 포함된다 (구현예 a):

[식 중,

R1이 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R2가 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R3이 수소 또는 할로겐이고,

R4가 수소이고,

R5가 1-4C-알킬이고,

A가 1-4C-알킬렌이다].

R1이 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R2가 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R3이 수소 또는 할로겐이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 Ia의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 언급할 만한 구현예 a에 따른 화합물이다.

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R3이 수소, 염소 또는 불소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 Ia의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 더욱 언급할 만한 구현예 a에 따른 화합물이다.

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R3가 수소 또는 불소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 Ia의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 특히 언급할 만한 구현예 a에 따른 화합물이다.

R1이 메틸이고,

R2가 메틸이고, 및

R3이 불소이거나,

또는

R1가 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고, 및

R3이 수소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 Ia의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 더욱 특히 언급할 만한 구현예 a에 따른 화합물이다.

본 발명의 바람직한 구현예로는 하기 화학식 Ib의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 포함된다 (구현예 b):

[식 중,

R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R3은 수소 또는 할로겐이고,

R4는 수소이고,

R5는 메틸이고,

A는 에틸렌이다].

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R3가 수소, 염소 또는 불소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 Ib의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 더욱 언급할 만한 구현예 b에 따른 화합물이다.

R1가 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R3이 수소 또는 불소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 Ib의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 특히 언급할 만한 구현예 b에 따른 화합물이다.

R1이 메틸이고,

R2가 메틸이고, 및

R3이 불소이거나,

또는

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고, 및

R3이 수소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 Ib의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 더욱 특히 언급할 만한 구현예 b에 따른 화합물이다.

본 발명의 더욱 바람직한 구현예로는 하기 화학식 Ic의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 포함된다 (구현예 c):

[식 중,

R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R3는 수소 또는 할로겐이고,

R4는 수소이고,

R5는 메틸이고,

A는 에틸렌이다].

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R3이 수소, 염소 또는 불소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 Ic의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 더욱 언급할 만한 구현예 c에 따른 화합물이다.

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R3가 수소 또는 불소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 Ic의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 특히 언급할 만한 구현예 c에 따른 화합물이다.

R1이 메틸이고,

R2가 메틸이고, 및

R3이 불소이거나,

또는

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고, 및

R3이 수소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 Ic의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이 더욱 특히 언급할 만한 구현예 c에 따른 화합물이다.

본 발명에 따른 예시적 화합물로서, 하기 화학식 Id의 화합물, 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염이, 하기 표 1에 있는 R1, R2 및 R3에 대한 치환기 의미를 이용하여 언급될 수 있다:

R1	R2	R3
H	H	H
H	CH₃	H
H	CH₂CH₃	H
H	H	F
H	CH₃	F
H	CH₂CH₃	F

R1	R2	R3
CH₂CH₃	CH₂CH₃	H
CH₃	CH₃	H
CH₃	CH₂CH₃	H
CH₂CH₃	CH₂CH₃	F
CH₃	CH₃	F
CH₃	CH₂CH₃	F

본 발명에 따른 화합물은 하기에 기재하고 하기의 반응식에 나타낸 바와 같이 또는 예를 들어 하기 실시예에 명기한 바에 따라 또는 그와 유사하게 얻어질 수 있다.

이에, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, R4, R5 및 A가 상기에 주어진 의미를 갖고 X가 적합한 이탈기, 바람직하게는 브롬 또는, 특히 요오드인 화학식 II의 화합물을 스즈키(Suzuki) 반응에 적당한 조건 하에, R1, R2 및 R3가 상기 주어진 의미를 갖고 Y가 보론산기이거나, 특히 보론산 에스테르기, 적합하게는 예를 들어 보론산 피나콜 에스테르기와 같은 시클릭 보론산 에스테르기인 화학식 IIa의 보론산 또는 특히 보론산 에스테르 (예를 들어, 피나콜 에스테르)와 반응시켜, R1, R2, R3, R4, R5 및 A가 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 얻는다.

적합하게는, 스즈키 반응은 당업자에게 공지된 바와 같이 및/또는 하기에 기재되고 예를 들어 하기 실시예에 명기된 바와 같은 또는 그에 유사한 방식으로 수행된다.

더욱 구체적으로는, 상기 언급된 스즈키 반응은 유기 용매 단독 중에, 예를 들어, 톨루엔, 벤젠, 디메틸포름아미드 중에서 또는 에테르성 물질 (예를 들어, 디메톡시에탄 또는, 특히 디옥산) 또는 알콜 용매 중에서 또는 이들의 혼합물 중에서, 바람직하게는 유기 용매(특히 디옥산)와 물을 함유하는 혼합물 중에서, 유기 (예를 들어, 트리에틸아민) 또는 바람직하게는 무기 염기 (예를 들어, 수산화칼륨, 수산화탈륨, 중탄산나트륨, 탄산세슘, 플루오르화 세슘, 또는 특히 탄산칼륨)과 함께 전이 금속 촉매, 예를 들어, 니켈 또는, 특히 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd(OAc)₂, PdCl₂(PPh₃)₂ 또는, 특히 Pd(PPh₃)₄), 및 임의로 염화리튬의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 20∼160℃, 일반적으로는 60∼130℃ 범위의 온도에서 10분∼5일, 일반적으로는 30분∼24시간 동안 수행된다. 유리하게는, 사용되는 용매를 탈기시키고, 반응을 보호 가스 하에 수행한다.

스즈키 반응은 예를 들어, [Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4467], [J. Org. Chem., 1999, 64, 1372] 또는 [Heterocycles, 1992, 34, 1395]에 기재되어 있다. 보론산과 아릴 할라이드 사이의 스즈키 가교-커플링에 대한 일반적 고찰은 [Miyaura, N; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457]에서 찾을 수 있다.

R1, R2, R3 및 Y가 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 IIa의 보론산 또는 보론산 에스테르 (예를 들어, 피나콜 에스테르)는 공지되어 있고, 또는 공지된 화합물에 대해 당업계에 공지된 방식으로 또는 그와 유사하게 얻을 수 있다. 화학식 IIa의 보론산 에스테르 (예를 들어, 피나콜 에스테르)는, 전이 금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매의 존재 하에, 예를 들어, 비스-(피나콜라토)-디보론을 사용하여, 예를 들어 페닐 트리플레이트 또는, 특히 페닐 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드에서 출발하여 하기의 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 임의로는, 수득된 보론산 에스테르를 단리시킬 수 있고, 또는 바람직하게는, 이를 제 자리에서 생성시켜서 단리하지 않고 후속하는 스즈키 반응에 사용한다.

R4, R5, X 및 A가 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 II의 화합물은 하기의 실시예에 예시적으로 기재된 바와 같이 또는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 또는 그에 유사하게 얻어진다.

하기 반응식 2에서는, R4, R5 및 X가 상기 주어진 의미를 갖고 A가 에틸렌인 화학식 II의 화합물의 합성이 예시적으로 기재되어 있다.

화학식 VII의 화합물의 2-위치에 있는 탄소 사슬은, 예를 들어 축합(말론산 유도체를 사용한) 및 후속하는 수소화 반응에 의하여 연장된다. 대안적으로는, 탄소 사슬은 비티그(Wittig) 반응, 및 뒤이은 수소화 반응을 사용하여 연장될 수 있다.

당업계에 공지된 방식으로 얻어질 수 있는, 메틸 3-(4-(1-4C)-알콕시피리딘-2-일)프로피오네이트 (화학식 V의 화합물) 또는 대응하는 산 (화학식 IV의 화합물)을 2,3-디아미노피리딘 유도체 (화학식 III의 화합물)을 사용하여 전환시켜, 화학식 II의 목적하는 화합물을 얻는다.

4-메톡시-피리딘-2-카르브알데히드 (화학식 VII의 화합물)의 합성은 예를 들어, [Ashimori et al, Chem Pharm Bull 38, 2446-2458 (1990)]에 기재되어 있다.

또한, 화학식 VII의 화합물도 시판되는 4-니트로-2-피콜린-N-산화물로 출발하여 니트로기를 1-4C-알콕시기로 교환시킴으로써 제조될 수 있다. 그 후, 생성된 4-(1-4C)-알콕시-2-피콜린-N-산화물을 재배열과 산화 단계를 통하여, 4-(1-4C)-알콕시-피리딘-2-카르브알데히드 (화학식 VII의 화합물)로 전환시킨다.

3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산 (화학식 IV의 화합물)의 합성은 출발 물질의 단락에 기재되어 있다.

R4 및 X가 상기 나타낸 의미를 갖는 화학식 III의 화합물은 공지되어 있고 또는 당업계에 공지된 화합물에 대한 공지된 방식으로 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다.

임의로는, 본 발명에 따른 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있고, 또는, 임의로는 본 발명에 따른 화합물의 염을 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 상응하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명에 따른 화합물을, 임의로는, 예를 들어 메탄올 중 과산화수소의 보조 하에 또는 디클로로메탄 중 m-클로로퍼옥시벤조산의 보조 하에 그의 N-산화물로 전환시킬 수 있다. 당업자는 그의 기술적 지식에 기초하여 N-산화를 수행하는데 구체적으로 필요한 반응 조건에 친숙하다.

출발 또는 중간 화합물에서의 반응 중심이 다수일 경우, 반응이 목적하는 반응 중심에서 특이적으로 진행되게 하기 위하여 임시적으로 보호기에 의해 하나 이상의 반응 중심을 차단시키는 것이 필요할 수 있음은 당업자에게 공지된 것이다. 다수의 증명된 보호기의 사용에 대한 상세한 설명은, 예를 들어, [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed], 또는 [P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000]에 있다.

본 발명에 따른 물질을 공지된 방식 그대로, 예를 들어 진공 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 적합한 용매로부터 재결정화시킴으로써 또는 통상의 정제 방법 중 하나, 예컨대 적합한 지지 재료에서의 칼럼 크로마토그래피에 적용시킴으로써 단리 및 정제할 수 있다.

염은, 목적하는 산을 함유하는 또는 목적하는 산이 그 후에 첨가되는 적합한 용매 (예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤, 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 염소화된 탄화수소, 또는 에탄올, 이소프로판올과 같은 저분자량 지방족 알콜)에 유리 화합물을 용해시킴으로써 얻어진다. 염은, 부가 염에 대한 비(非)용매를 사용한 여과, 재침전, 침전에 의해 또는 용매를 증발시킴으로써 얻어진다. 얻어진 염을 염기화시킴으로써 유리 화합물로 전환시킬 수 있고, 상기 유리 화합물은 다시 염으로 전환될 수 있다. 본 방식으로, 약리학적으로 허용불가한 염을 약리학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.

적합하게는, 본 발명에 언급된 전환은 당업자에게 그 자체로 친숙한 방법과 유사하게, 예를 들어 하기의 실시예에서 예를 들어 기재한 방식으로 수행될 수 있다.

당업자는, 그의 지식 및 본 발명의 상세한 설명에 나타내고 기재한 합성 경로에 기초하여, 본 발명에 따른 화합물의 기타의 가능한 합성 경로를 찾는 방법을 안다. 이들 기타의 가능한 합성 경로 모두가 또한 본 발명의 일부이다.

본 발명을 상세히 기재하였지만, 본 발명의 범주는 기재된 특징 또는 구현예에만 한정되는 것은 아니다. 당업자에게 명백할 바와 같이, 기재된 발명에 대해 개질시킨 것, 유사화시킨 것, 변경시킨 것, 유도시킨 것, 상응하는 것 및 개조시킨 것이, 첨부된 청구범위의 범주에 의해 정의되는 본 발명의 사상 및 범주를 벗어남이 없이, 당업계에 공지된 지식에 기초하여 및/또는, 특히, 본 발명의 개시내용 ( 예를 들어, 명시되어 있거나, 내재되어 있거나, 또는 본래적인 개시내용)에 기초하여 있을 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하나, 이를 제한하지는 않는다. 또한, 그의 제조가 명백히 기재되지 않았을지라도 본 발명에 따른 추가의 화합물이 통상적 제조 방법 및 방법 기술을 사용하여 당업자에게 공지된 방식 또는 유사 방식으로 제조될 수 있다.

실시예에 언급된 화합물 뿐만 아니라 그의 염은 본 발명의 바람직한 주제이다.

실시예에서, m.p.는 융점을 나타내고, h는 시간을, d는 일을, min은 분을, TLC는 박층 크로마토그래피를, Rf는 체류 인자, MS는 질량 스펙트럼, M은 분자 이온을 나타내며, 다른 약칭은 당업자에게 통상적인 그 자체의 의미를 갖는다.

최종 생성물

1. 4-{2-[2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)에틸]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일}-N,N-디메틸- 벤젠술폰아미드

탈기된 디옥산 50 ml 중 N,N-디메틸-4-브로모벤젠술폰아미드 1.984 g, 비스- (피나콜라토)-디보론 2.1 g, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 0.125 g, [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]팔라듐-디클로라이드 (CH₂Cl₂와의 착체) 0.165 g, 칼륨 아세테이트 2.21 g의 혼합물을 16 시간동안 N₂ 하에 가열 환류하였다. 탈기된 디 옥산의 상기 생성된 혼합물 40 ml 에, 탈기된 물 40 ml 중 탄산칼륨 1.56 g과 염화리튬 0.48 g의 용액, 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (출발 물질 A1) 2.14 g, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 0.65 g을 N₂ 하에 첨가하였다. 혼합물을 7 시간 동안 N₂ 하에 가열 환류하고, 냉각하고, 수 첨가하고 pH를 7로 조절한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하였다 (디클로로메탄/메탄올 30-15:1). 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고, 메탄올에서 결정화하고, 에틸아세테이트에서 재결정화하여, m.p. 217-218℃인 고체로서의 표제 화합물 2.01 g 을 얻었다. 질량 스펙트럼은 분자 피이크 MH⁺를 438.3 Da에서 나타내었다.

2. N,N-디에틸-4-{2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-3H-이미다조-[4,5-b]피 리딘 -6-일} 벤젠술폰아미드

탈기된 디옥산 6 ml 중 N,N-디에틸-4-브로모벤젠술폰아미드 0.438 g, 비스-(피나콜라토)-디보론 0.42 g, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 0.025 g, [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센]팔라듐-디클로라이드 (CH₂Cl₂와의 착체) 0.033 g, 칼륨 아세테이트 0.442 g 의 혼합물을 7 시간 동안 N₂ 하에 밀봉 튜브 내에서 90℃로 가열하였다. 탈기된 디옥산의 상기 생성된 혼합물 10 ml에, 탈기된 물 10 ml 중 탄산칼륨 0.27 g과 염화리튬 0.083 g의 용액, 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (출발 물질 A1) 0.371 g, 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)-팔라듐(0) 0.113 g을 N₂ 하에 첨가하였다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 N₂ 하에 가열 환류하고, 냉각하고, 수 첨가하고 pH를 7로 조절한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하였다 (디클로로메탄/메탄올 30-25:1). 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고, 에틸아세테이트에서 결정화하여, m.p. 127-129℃인 고체로서의 표제 화합물 0.155 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 분자 피이크 MH⁺를 466.3 Da 에서 나타내었다.

3. 4-{2-[2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)에틸]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일}- N- 메틸 - 벤젠술폰아미드

탈기된 디옥산 6 ml 중 N-메틸-4-브로모벤젠술폰아미드 0.375 g, 비스-(피나콜라토)-디보론 0.42 g, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 0.025 g, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐-디클로라이드 (CH₂Cl₂와의 착체) 0.033 g, 칼륨 아세테이트 0.442 g의 혼합물을 16 시간 동안 N₂ 하에 밀봉 튜브 내에서 90℃로 가열하였다. 탈기된 디옥산의 상기 생성된 혼합물 5 ml에, 탈기된 물 5 ml 중 탄산칼륨 0.27 g과 염화리튬 0.083 g의 용액, 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (출발 물질 A1) 0.371 g, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 0.113 g을 N₂ 하에 첨가하였다. 튜브를 다시 밀봉하고, 상기 혼합물을 8 시간 동안 N₂ 하에 90℃로 가열하고, 냉각하고, 수 첨가하고 pH를 7로 조절한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하였다 (디클로로메탄/메탄올 20-15:1). 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고, 에틸아세테이트에서 결정화하여, m.p. 225-227℃인 고체로서의 표제 화합물 0.219 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 분자 피이크 MH⁺를 424.3 Da 에서 나타내었다.

4. 4-{2-[2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)에틸]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일}- 벤젠술폰아미드

탈기된 디옥산 6 ml 중 4-브로모벤젠술폰아미드 0.354 g, 비스-(피나콜라토)-디보론 0.42 g, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 0.025 g, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐-디클로라이드 (CH₂Cl₂와의 착체) 0.033 g, 칼륨 아세테이트 0.442 g의 혼합물을 16 시간 동안 N₂ 하에 밀봉 튜브 내에서 125℃로 가열하였다. 탈기된 디옥산의 상기 생성된 혼합물 5 ml에, 탈기된 물 5 ml 중 탄산칼륨 0.27 g과 염화리튬 0.083 g의 용액, 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (출발 물질 A1) 0.371 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 0.113 g을 N₂ 하에 첨가하였다. 튜브를 다시 밀봉하고, 상기 혼합물을 7 시간 동안 N₂ 하에 115℃로 가열하고, 냉각하고, 수 첨가하고 pH를 7로 조절한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하였다 (디클로로메탄/메탄 올 12:1 + 1% NH₄OH). 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하여, m.p. 216-218℃인 갈색 고체로서의 표제 화합물 0.08 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 분자 피이크 MH⁺를 410.2 Da 에서 나타내었다.

5. N-에틸-4-{2-[2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)에틸]-3H- 이미다조 -[4,5-b]피리딘-6-일} 벤젠술폰아미드

탈기된 디옥산 6 ml 중 N-에틸-4-브로모벤젠술폰아미드 0.348 g, 비스-(피나콜라토)-디보론 0.42 g, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 0.025 g, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐-디클로라이드 (CH₂Cl₂와의 착체) 0.033 g, 칼륨 아세테이트 0.442 g의 혼합물을 17 시간 동안 N₂ 하에 밀봉 튜브 내에서 90℃로 가열하였다. 탈기된 디옥산의 상기 생성된 혼합물 5 ml에, 탈기된 물 5 ml 중 탄산칼륨 0.27 g과 염화리튬 0.083 g의 용액, 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (출발 물질 A1) 0.371 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 0.113 g을 N₂ 하에 첨가하였다. 튜브를 다시 밀봉하고, 상기 혼합물을 7 시간 동안 N₂ 하에 115℃로 가열하고, 냉각하고, 수 첨가하고 pH를 7로 조절한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하였다 (디클로로메탄/메탄올 25-15:1). 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고, 에틸아세테이트에서 결정화하여, m.p. 214-216℃인 고체로서의 표제 화합물 0.248 g을 얻었다. 질량 스 펙트럼은 분자 피이크 MH⁺를 438.4 Da 에서 나타내었다.

6. 2- 플루오로 -4-{2-[2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)에틸]-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -6-일}-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드

탈기된 디옥산 6 ml 중 N,N-디메틸-4-브로모-2-플루오로벤젠술폰아미드 0.423 g, 비스-(피나콜라토)-디보론 0.42 g, 1,1'-비스-(디페닐포스피노)-페로센 0.025 g, [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐-디클로라이드 (CH₂Cl₂와의 착체) 0.033 g, 칼륨 아세테이트 0.442 g의 혼합물을 17 시간 동안 N₂ 하에 밀봉 튜브 내에서 90℃로 가열하였다. 탈기된 디옥산의 상기 생성된 혼합물 5 ml에, 탈기된 물 5 ml 중 탄산칼륨 0.27 g과 염화리튬 0.083 g의 용액, 2-[2-(4-메톡시피리딘-2-일)에틸]-6-요오도-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 (출발 물질 A1) 0.371 g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 0.113 g을 N₂ 하에 첨가하였다. 튜브를 다시 밀봉하고, 상기 혼합물을 7 시간 동안 N₂ 하에 115℃로 가열하고, 냉각하고, 수 첨가하고 pH를 7로 조절한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 조합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하였다 (디클로로메탄/메탄올 25-22:1). 크로마토그래피적으로 순수한 분획을 농축하고, 에틸아세테이트에서 결정화하여, m.p. 211-212℃인 고체로서의 표제 화합물 0.27 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 분자 피이크 MH⁺를 456.3 Da 에서 나타내었다.

출발 물질:

A1. 2-[2-(4- 메톡시피리딘 -2-일)에틸]-6- 요오도 -3H- 이미다조[4,5-b]피리딘

교반을 하면서, 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피온산 (출발 물질 B1) 8.06 g, 2,3-디아미노-5-요오도피리딘 9.5 g(Cugola et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 2749-2754 (1996)) 및 폴리인산 (PPA) 150 g의 혼합물을 22 시간 동안 140℃에서 가열하였다. 냉각한 후, 상기 혼합물을 약 1000 ml의 빙수에 붓고, 6N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 중화시켰다 (pH 7∼8). 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 조합한 유기 상을 증발 건조시켰다. 잔류물을 먼저 에틸 아세테이트에서 결정화하고, 다음으로 메탄올에서 결정화하여, m.p. 207-208℃인 엷은 베이지색 분말로서의 표제 화합물 9.4 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 분자 피이크 MH⁺를 381.2 Da 에서 나타내었다.

B1. 3-(4- 메톡시피리딘 -2-일)프로피온산

메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)프로피오네이트 (출발 물질 C1) 41.95 g을 테트라히드로푸란 700 ml에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액 217 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을, 출발 물질이 더이상 검출되지 않을 때까지 (TLC), 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 1N 염산 용액 217 ml를 사용하여 중화하고, 증발 건조하고, 고진공 하에 건조하였다. 무색 잔류물을 미분화하고, 디클로로메탄/메탄올 (9:1)으로 4회 추출하였다. 조합한 추출액을 증발 건조시켰다. m.p. 131-132℃의 무색 분말로서의 표제 화합물 33.2 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 분자 피이크 MH⁺를 182 Da 에서 나타내었다.

C1. 메틸 3-(4- 메톡시피리딘 -2-일) 프로피오네이트

메탄올 600 ml 중 메틸 3-(4-메톡시피리딘-2-일)아크릴레이트 (출발 물질 D1) 43.1 g을 출발 물질이 사라질 때까지 (TLC), Pd/C (10% 강도) 3.0 g에서 수소화하였다. 촉매를 여과 제거한 다음, 혼합물을 고진공 하에서 농축 건조하였다. 옅은 황색 오일로서의 표제 화합물 41.95 g을 얻었다. 질량 스펙트럼은 분자 피이크 MH⁺를 196 Da 에서 나타내었다.

D1. 메틸 3-(4- 메톡시피리딘 -2-일) 아크릴레이트

피리딘 700 ml 중 4-메톡시피리딘-2-카르브알데히드 (Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 2446-2458 (1990)) 45 g, 피리딘 히드로클로라이드 75.80 g, 모노메틸 말로네이트 칼륨 염 102.45 g 및 피페리딘 4.1 ml의 혼합물을 교반하면서 천천히 120℃로 가열하였다. 가스 발생이 시작할 때, 가열원을 임시로 제거하여 반응이 너무 격렬해지는 것을 막았다. 일단 반응이 진정되면, 혼합물을 추가의 2.5 시간 동안 120℃에서 교반한 다음, 피리딘을 감압 하에 증류 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물 사이에 분획하고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조하였다. 농축 후에 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 2:1 을 사용하여 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하였다. 처음에 황색 오일로서의 표제 화합물 43.2 g을 얻었고, 이를 방치하여 결정화한 후, m.p. 80-82℃를 나타내었다. 질량 스펙트럼은 분자 피이크 MH⁺를 194 Da 에서 나타내었다.

상업적 적용성

본 발명에 따른 화합물은 유용하고 바람직하며 중요한 가치가 있는 약리학적 성질을 가지며, 상기 성질은 상기 화합물을 상업적으로 이용가능성있게 하여준다. 이는 효소 유도성 질소 산화물 신타아제의 선택적 저해제이다. 질소 산화물 신타아제 (NO-신타아제, NOS)은 아미노산 아르기닌으로부터 시트룰린 및 NO를 발생시키는 효소이다. 아르기닌 결실 또는 테트라히드로비오프테린 결핍과 같은 특정의 병리생리학적 상황에서, NO-신타아제로부터 O₂ ^-가 NO 대신으로 또는 NO와 함께 발생한다는 것이 보고되어 있다. NO는 포유동물 및 인간을 포함하는 대부분의 살아있는 유기체에서 시그널링 분자로서 오랫동안 공지되어 있다. NO의 가장 현저한 작용은 평활근 완화 활성이며, 이는 가용성 구아닐레이트 사이클라아제의 활성에 의해 분자적 수준으로 야기된다. 최근, 많은 다른 효소들이 NO 또는 NO의 반응 산물에 의해 조절되는 것으로 밝혀졌다.

생리적 기능 및 분자적 성질이 상이하고 2개의 부류내에 들어가는 3가지 NO-신타아제 이성체가 존재한다. 구조성(constitutive) NO-신타아제로 공지되어 있는 첫번째 부류는 내피 NO-신타아제 및 신경 NO-신타아제를 포함한다. 상기 두 동종효소는 다양한 유형의 세포에서 구조적으로 발현되지만, 혈관벽의 내피 세포에서 (따라서 내피 NO-신타아제, eNOS 또는 NOS-III로 불림) 및 신경 세포에서 (따라서, 신경 NO-신타아제, nNOS 또는 NOS-I로 불림) 가장 현저하다. 이들 두 효소의 활성화는, 세포내의 유리 Ca² ⁺ 농도가 일시적으로 증가함으로써 발생되는 Ca² ⁺/칼모둘린에 의존한다. 구조성 이성체의 활성화는, 나노몰량의 세포 또는 조직 NO 농도를 발생 시키는 질소 산화물의 일시적인 폭발을 일으킨다. 내피 이성체는 혈압의 생리적 조절에 관련되어 있다. 신경 이성체에 의해 발생되는 NO는 신경전달물질 기능을 가진 듯하고, 신경 이성체는 기억 기능에 관련된 다른 조절 과정 중의 하나이다(장기간의 상승작용).

구조성 이성체와는 대조적으로, 두번째 부류의 단독 구성원인 유도성 NO-신타아제 (iNOS, NOS-II)의 활성화는 iNOS 프로모터의 전사 활성화에 의해 수행된다. 전염증성(proinflammatory) 자극은 유도성 NO-신타아제를 위한 유전자의 전사를 일으키며, 이는 세포내 Ca² ⁺ 농도를 증가시키지 않고도 촉매적 활성이 있다. 유도성 NO-신타아제의 반감기가 길고 효소의 활성이 조절되지 않기 때문에, 높은 마이크로몰량 농도의 NO가 장기간에 걸쳐 발생한다. 고농도의 NO는 단독적으로 또는 O₂ ^-와 같은 다른 반응성 라디칼과 함께, 세포독성이 있다. 따라서, 미생물 감염인 상황에서, iNOS는 초기의 비특이적 면역 반응 동안에 대식구 및 기타 면역 세포에 의한 세포 사멸에 관련한다.

무엇보다도 유도성 NO-신타아제의 높은 발현 및 부수적인 높은 NO 또는 O₂ ^- 농도를 특징으로 하는 병리생리학적 상황이 다수이다. 높은 농도의 NO는 단독으로 또는 다른 라디칼 종과 조합되어 조직 및 장기를 손상시키며, 이것이 원인이 되어 병리생리에 관련되게 된다는 것이 알려져 있다. 염증은 유도성 NO-신타아제를 포함하는 전염증성 효소의 발현을 특징으로 하기 때문에, 급성 및 만성 염증 과정은 유 도성 NO-신타아제의 선택적 저해제의 치료적 적용에 대한 전도유망한 질환이다. 유도성 NO-신타아제로부터의 높은 NO 생성이 있는 다른 병리생리는 몇가지 형태의 쇼크 (패혈성, 출혈성 및 사이토킨 유도성)이다. 비(非)선택적인 NO-신타아제 저해제는 구조성 NO-신타아제 이성체의 부수적 저해로 인하여, 심혈관성 및 신경세포성 부작용을 일으킬 것임이 명백하다.

NO-스캐빈저(scavenger)에 의해 순환 혈장에서의 NO 수준을 감소시키는 것 또는 유도성 NO-신타아제를 저해하는 것이 전신 혈압을 회복시키고, 장기 손상을 감소하고, 생존율을 증가시킨다는 것이 패혈성 쇼크의 생체내 동물 모델에서 나타났다 (deAngelo Exp. Opin. Pharmacother. 19-29, 1999; Redl et al. Shock 8, Suppl.51, 1997; Strand et al. Crit. Care Med. 26, 1490-1499, 1998). 또한, 패혈성 쇼크 동안에 NO 생성의 증가는 심억제 및 심근기능부전에 기여한다는 것도 나타났다 (Sun et al. J. Mol. Cell Cardiol. 30, 989-997, 1998). 또한, NO-신타아제 저해제의 존재 하에 좌전방 관상 동맥을 폐색시킨 후 경색 크기가 감소됨을 보여주는 보고서가 있다 (Wang et al. Am. J. Hyperttens. 12, 174-182, 1999). 상당한 유도성 NO-신타아제 활성이 인간 심근병증 및 심근염에서 발견되며, 이는 NO가 이들 병리생리에서 확장 및 손상된 수축에 적어도 부분적으로 원인이 된다는 가정을 뒷받침한다 (de Belder et al. Br. Heart. J. 4, 426-430, 1995).

급성 또는 만성 염증의 동물 모델에서, 이성체 선택적 또는 비선택적 저해제 또는 유전자적 녹아웃(knock out)에 의한 유도성 NO-신타아제의 차단은 치료적 결과를 개선시킨다. 실험 관절염 (Connor et al. Eur. J. Pharmacol. 273, 15-24, 1995) 및 골관절염 (Pelletier et al. Arthritis & Rheum. 41, 1275-1286, 1998), 위장관의 실험 염증 (Zingarelli et al. Gut 45, 199-209, 1999), 실험 사구체신염 (Narita et al. Lab. Invest. 72, 17-24, 1995), 실험 당뇨병 (Corbett et al. PNAS 90, 8992-8995, 1993), LPS 유도성 실험 폐 손상이 유도성 NO-신타아제의 저해에 의해 또는 iNOS 녹아웃 마우스에서 감소된다는 것이 보고된다 (Kristof et al. Am. J. Crit. Care. Med. 158, 1883-1889, 1998). 유도성 NO-신타아제 유래의 NO 또는 0₂ ^- 의 병리생리학 역할이 또한 천식, 기관지염 및 COPD와 같은 만성 염증성 질환에서 논의되고 있다.

또한, CNS의 퇴행성 신경 질환, 예컨대 MPTP 유도성 파킨슨병, 아밀로이드 펩티드 유도성 알쯔하이머병 (Ishii et al., FASEB J. 14, 1485-1489, 2000), 말로네이트 유도성 헌팅턴병 (Connop et al. Neuropharmacol. 35, 459-465, 1996), 실험 수막염 (Korytko & Boje Neuropharmacol. 35, 231-237, 1996) 및 실험 뇌염 (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997)의 모델에서, NO 및 유도성 NO-신타아제의 원인성 관여가 나타났다.

iNOS의 증가된 발현이 AIDS 희생자들의 뇌에서 발견되었으며, AIDS 관련성 치매에서 iNOS가 역할을 한다고 가정하는 것이 합당하다 (Bagasra et al. J. Neurovirol. 3 153-167, 1997).

다른 연구들은 질소 산화물이 다발성 경화증의 특징인 미세아교세포 의존성 일차적 탈수초화의 유력한 매개체라는 것을 함축하고 있다 (Parkinson et al. J. Mol. Med. 75, 174-186, 1997).

유도성 NO-신타아제의 부수적 발현이 있는 염증성 반응이 또한 뇌허혈증 및 재관류 동안에 일어난다 (Iadecola et al. Stroke 27, 1373-1380, 1996). 호중구 침윤으로 인해 생성되는 0₂ ^-와 NO가 세포 및 장기 손상에 책임이 있다고 생각된다.

또한, 외상성 뇌 손상 (Mesenge et al. J. Neurotrauma 13, 209-214, 1996; Wada et al. Neurosurgery 43, 1427-1436, 1998)의 모델에서, NO-신타아제 저해제가 보호성을 갖는다는 것이 나타났다. 유도성 NO-신타아제에 대한 조절적 역할이 다양한 종양 세포주에서 보고되었다 (Tozer & Everett Clin Oncol. 9. 357-264, 1997).

그들의 유도성 NO-신타아제 저해성 덕분으로, 본 발명에 따른 화합물은 유도성 NO-신타아제의 활성 증가로 인한 과도한 NO 또는 O₂ ^-가 관련되어 있는 인간 및 수의학적 약 및 치료에 이용될 수 있다. 이들은 하기의 질환을 치료 및 예방하기 위하여 제한없이 사용될 수 있다:

급성 염증성 질환: 패혈성 쇼크, 패혈증, SIRS, 출혈성 쇼크, 사이토킨 요법에 의해 유도된 쇼크 상태 (IL-2, TNF), 장기 이식 및 이식 거부, 두부 외상, 급성 폐 손상, ARDS, 일광화상과 같은 염증성 피부 상태, 포도막염, 녹내장 및 결막염과 같은 염증성 안 상태.

주변 장기 및 CNS의 만성 염증성 질환: 크론병과 같은 위장관 염증성 질환, 염증성 장 질환, 궤양성 직장염, 천식 및 COPD와 같은 염증성 폐 질환, 류마티스양 관절염, 골관절염 및 통풍 관절염과 같은 관절염성 장애, 심근병증 및 심근염과 같은 심장 장애, 동맥 경화증, 신경 염증, 건선, 피부염 및 습진과 같은 피부 질환, 당뇨병, 사구체신염; AIDS-, 파킨슨병, 헌팅턴 유도성 치매, ALS, 다발성 경화증과 같은 일반적 의학 상태로 인한 치매, 알쯔하이머형 치매, 혈관성 치매와 같은 치매; 결절다발동맥염, 혈청병, 베게너 육아종증, 가와사키 증후군과 같은 괴사성 혈관염; 편두통, 만성 긴장 두통, 군집성 및 혈관성 두통, 외상후 스트레스성 장애와 같은 두통; 신경병증성 통증과 같은 통증 장애; 심근 및 뇌 허혈/재관류 손상.

또한, 본 화합물은 질소 산화물 신타아제를 발현하는 암의 치료에 유용할 수 있다.

또한, 본 발명은 전술한 질병 중 하나를 겪고 있는 인간을 포함하는 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 치료 활성적 및 약리학적으로 유효하고 허용가능한 양으로 병든 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 질병, 특히 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방에 이용되는 약학적 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 iNOS 저해 활성이 있는 약학적 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는, 상기 언급된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 iNOS 저해 활성이 있는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.

약학 조성물은 당업자에게 그 자체로 공지되어 있고 친숙한 방법에 의해 제조된다. 약학적 조성물로서, 본 발명에 따른 화합물 (=활성 화합물)은, 있는 그대로 또는 바람직하게는 적합한 약학적 보조제 및/또는 부형제와 조합하여, 예를 들어 정제, 코팅정, 캡슐제, 캐플릿, 좌제, 패치 (예를 들어, TTS로서), 에멀션, 현탁액, 겔 또는 용액의 형태로 이용되며, 여기서, 활성 화합물의 함량은 유리하게는 0.1 내지 95% 이고, 적당한 보조제 및/또는 부형제의 선택에 의하여, 활성 화합물 및/또는 목적하는 작용 개시에 정확하게 적합하는 약학적 투여 형태 (예를 들어, 지연 방출형 또는 장용형)를 달성할 수 있다.

당업자는 그의 기술적 지식 덕분에, 목적하는 약학적 제형물에 적합한 보조제 또는 부형제에 친숙하다. 용매, 겔 형성제, 연고 기재 및 기타 활성 화합물 부형제에 부가하여, 예를 들어, 산화방지제, 분산제, 에멀션화제, 보존제, 가용화제, 착색제, 착화제 또는 침투 촉진제가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여는 당업계에서 이용가능한 일반적으로 용인된 투여 양식 중 어느 것으로 실시될 수 있다. 적합한 투여 양식의 예증적 예로는 정맥내, 경구, 코, 비경구, 국소, 경피 및 직장 전달이 포함된다. 경구 및 정맥내 전달이 바람직하다.

또한, 기도 장애의 치료를 위하여는, 본 발명에 따른 화합물을 바람직하게는 에어로졸 형태로 흡입하여 투여하는데, 여기서, 고체, 액체 또는 혼합 조성물 중의 에어로졸 입자는 직경이 바람직하게는 0.5 내지 10 ㎛, 유리하게는 2 내지 6 ㎛ 이다.

에어로졸 발생은, 예를 들어, 압력 구동 제트 아토마이저(atomizer) 또는 초음파 아토마이저에 의하여, 그러나, 유리하게는 추진제 구동 정량식 에어로졸 또는 흡입 캡슐로부터의 미소화된 활성 화합물의 무(無)추진제 투여에 의해 수행될 수 있다.

사용되는 흡입기 체계에 따라서, 활성 화합물에 부가적으로, 투여 형태는 또한, 예를 들어 추진제 (예를 들어, 정량식 에어로졸의 경우에는 프리겐(Frigen)), 표면활성 물질, 에멀션화제, 안정화제, 보존제, 풍미제, 충진제 (예를 들어, 분말 흡입기의 경우에는 락토오스)와 같은 필요한 부형제, 또는 적당한 경우, 추가의 활성 화합물을 함유한다.

흡입 목적을 위해, 가능한한 환자에게 알맞은 흡입 기술을 사용하여, 최적 입자 크기의 에어로졸이 발생 및 투여될 수 있는 다수의 장치가 이용가능하다. 정량식 에어로졸을 위한, 특히 분말 흡입기의 경우, 퍼퍼(puffer) 스프레이를 방출하는 자동 장치 (Autohaler

), 및 어댑터(adaptor) (스페이서(spacer), 익스팬더(expander))와 배(pear)모양 용기 (예를 들어, Nebulator

, Volumatic

)의 사용에 부가적으로, 다수의 기술적 해결책이 이용가능하고 (예를 들어, Diskhaler

, Rotadisk

, Turbohaler

또는 유럽 특허 출원 EP 0 505 321에 기재된 흡입기), 이를 사용하여 활성 화합물의 최적의 투여가 달성될 수 있다.

피부병을 치료하기 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 특히 국부적 적용에 적합한 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 약학적 조성물의 제조를 위해, 본 발명에 따른 화합물 (=활성 화합물)을 바람직하게는 적합한 약학적 보조제와 혼합하고, 추가 가공하여, 적합한 약학적 제형물을 얻는다. 적합한 약학적 제형물은, 예를 들어, 분제, 에멀션, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액이다.

본 발명에 따른 약학적 조성물은 공지된 그 자체로의 방법에 의하여 제조된다. 활성 화합물의 투여량은 iNOS 저해제에 대해 대략 통상적인 크기로 수행된다. 이에, 피부병의 치료를 위한 국부 적용 형태 (예컨대, 연고)는 예를 들어, 0.1∼99% 농도로 활성 화합물을 함유한다. 흡입 투여를 위한 용량은 통상적으로 1일당 0.1 내지 10 mg 이다. 전신 요법(p.o.)의 경우에 통상적 용량은 1일당 0.3 내지 30 mg/kg 이고, 정맥내 투여의 경우, 0.3 내지 30 mg/kg/h 이다.

생물학적 연구

유도성 NO-신타아제 활성의 측정

본 분석법은 100 nM 칼모둘린, 226 μM CaCl₂, 477 μM MgCl₂, 5 μM 플라빈-아데닌-디뉴클레오타이드 (FAD), 5 μM 플라빈 모노뉴클레오타이드 (FMN), 0.1 mM NADPH, 7 mM 글루타티온, 10 μM BH4 및 100 mM HEPES pH 7.2의 존재 하에 총부피 100 ㎕로 96웰 미량적정 F-플레이트 (Greiner, Frickenhausen, FRG)에서 실시하였다. 아르기닌 농도는 효소 저해 실험에 대하여 0.1 μM 이었다. 150000 dpm의 [³H] 아르기닌을 분석 혼합물에 첨가하였다. 효소 반응은 인간 유도성 NO-신타아제를 함유하는 미정제(crude) 시토졸 분획 4 ㎍을 첨가하여 개시시켰고, 반응 혼합물을 37℃에서 45 내지 60 분 동안 항온배양하였다. 10 ㎕의 2M MES 완충제 (pH 5.0)를 첨가하여 효소 반응을 중단시켰다. 50 ㎕의 AG-50W-X8 양이온 교환 수지 (Biorad, Munchen, FRG)를 이미 함유하고 있는 MADP N65 여과 미량적정 플레이트(Millipore, Eschborn, FRG)에 항온배양 혼합물 50 ㎕를 옮겼다. Na이 로딩된 형태의 수지를 수 중에서 예비평형화시키고, 70 ㎕ (50 ㎕의 건조 비이드에 대응함)를 격렬히 교반하면서 8 채널 피펫을 사용하여 여과 플레이트에 피펫팅(pipetting)하였다. 50 ㎕의 효소 반응 혼합물을 여과 플레이트에 피펫팅한 후, 플레이트를 여과 매니폴드(manifold) (Porvair, Shepperton, UK)에 위치시키고, 그를 통한 유동물을 피코(Pico) 신틸레이션 플레이트 (Packard, Meriden, CT)에서 수집하였다. 여과 플레이트 내의 수지를 75 ㎕의 물 (1×50 ㎕ 및 1×25 ㎕)로 세척하고, 역시 시료로서 동일 플레이트에 수집하였다. 125 ㎕의 전체 유동물을 175 ㎕의 Microscint-40 신틸레이션 칵테일(cocktail) (Packard)과 혼합하고, 신틸레이션 플레이트를 TopSealP-호일 (Packard)로 밀봉하였다. 신틸레이션 플레이트를 신틸레이션 계수기에서 계수하였다.

화합물의 유도성 NO-신타아제 저해 역가의 측정을 위해 증가하는 농도의 저 해제를 항온배양 혼합물 중에 포함시켰다. IC₅₀ 값은, 비선형 최소 자승 적합(fitting)에 의해 소정 농도에서의 저해율로부터 계산하였다.

본 발명에 따른 화합물에 대하여 결정된 저해 값은 하기의 표 A에 있으며, 여기서, 화합물 번호는 실시예 번호에 대응한다.

iNOS 활성의 저해 [-logIC₅₀ (mol/ℓ)로서 측정]

화합물	-logIC₅₀
1	7.83
2	7.45
3	7.86
4	7.83
5	7.62
6	7.67

Claims

하기 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염:

[화학식 I]

[식 중,

R1은 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R2는 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R3은 수소 또는 할로겐이고,

R4는 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,

R5는 1-4C-알킬이고,

A는 1-4C-알킬렌이다].
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia, Ib 또는 Ic 중 하나의 화학식을 갖는 화합물 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염:

[화학식 Ia]

[화학식 Ib]

[화학식 Ic]
제1항에 있어서,

R1이 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R2가 수소 또는 1-4C-알킬이고,

R3이 수소 또는 할로겐이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 중 하나의 화학식을 갖는 화합물 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
제1항에 있어서,

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R3이 수소 또는 불소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 중 하나의 화학식을 갖는 화합물 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
제1항에 있어서,

R1이 메틸이고,

R2가 메틸이고, 및

R3이 불소이거나,

또는

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고, 및

R3이 수소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic 중 하나의 화학식을 갖는 화합물 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
제1항에 있어서,

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R3이 수소 또는 불소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 Ib 또는 Ic 중 하나의 화학식을 갖는 화합물 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.
제1항에 있어서,

R1이 메틸이고,

R2가 메틸이고, 및

R3이 불소이거나,

또는

R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고,

R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고, 및

R3이 수소이고,

R4가 수소이고,

R5가 메틸이고,

A가 에틸렌인,

화학식 Ic를 갖는 화합물 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염.

제1항에 있어서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 및 상기 화합물의 염, N-산화물 및 N-산화물의 염:

[화학식 Id]

[식 중, R1, R2 및 R3은 하기 1 내지 12의 의미 중 임의 하나를 가짐]

R1 R2 R3 1 H H H 2 H CH₃ H 3 H CH₂CH₃ H 4 H H F 5 H CH₃ F 6 H CH₂CH₃ F 7 CH₂CH₃ CH₂CH₃ H 8 CH₃ CH₃ H 9 CH₃ CH₂CH₃ H 10 CH₂CH₃ CH₂CH₃ F 11 CH₃ CH₃ F 12 CH₃ CH₂CH₃ F

제1항에 있어서, 질환 치료용인 화학식 I의 화합물.
제1항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상을 일반적인 약학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 함유하는 약학적 조성물.
급성 염증성 질환의 치료용 약학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
주변 장기 및 CNS의 만성 염증성 질환의 치료용 약학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 급성 염증성 질환을 치료하는 방법.
치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 주변 장기 및 CNS의 만성 염증성 질환을 치료하는 방법.