JPH10506560A - 薬品を放出する被覆されたステント - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、患者の生体における所定の位置の管腔中に埋込みされるステントに関するものであり、概略、開放端部と、薄い開放された多孔性の側壁構造と、管状本体上の比較的薄い被覆層とを有するフレキシブルで弾性的な管状本体（１０）を含んでいる。管状本体は、そこから、所定の期間に放出される、所定量の生物学的に活性な物質を含むバイオステーブルなエラストマー材料を含んでいる。

Description

【発明の詳細な説明】 薬品を放出する被覆されたステント 発明の背景 １．発明の技術分野 本発明は、概略、例えば、血管のような管腔や埋込み臓器用の、弾性的、かつ 、自己伸張性があるステントの人工器官に関する。より詳細には、本発明は、そ のようなステント上に、バイオステーブルなエラストマー被覆物をコーティング することに関する。ステントは、薬品を制御して放出するために、溶出または拡 散可能な生物学的に活性な種（ｓｐｅｃｉｅｓ）を、被覆構造の中に、直接、混 合するようにしたものである。 ２．関連技術 外科的な、或いは、他の関連する侵襲性の医療処置において、再狭窄を防止し たり、血管或いは管腔の壁の支持・強化を行うため、或いは、他の治療上の、又 は、回復推進の機能のために、血管、尿路、又は、他のアクセス困難な場所にス テント装置を挿入したり、展開させたりすることが、長期間の治療における一般 的な形態になってきている。典型的には、前記人工器官は、血管のカテーテル、 又は、類似の管腔間を移送する装置を利用して、関心のある場所まで前記ステン トを運ぶのに用いられれ、その後に、その場で、緩められて展延する。これらの 装置は、第１に、埋込臓器を埋込む時に、これと接触する血管或いは他の組織に 組み込まれて、耐久性のある埋込み臓器となるように設計されている。 管腔を通して埋込みするための自己展延する管状のステント装置は、一般に知 られている。前記装置のうちの１つの型としては、フレキシブルな管状本体を有 しており、この本体は、何本かの別個のフレキシブルな糸状部材で構成されてお り、各糸状部材は、共通軸線として設けられた本体の中心軸に対してらせん状の 配置として伸びている。同じ方向に巻かれているが、軸線方向に相対移動させら れている複数の糸状部材は、交差の下で、軸線方向に移動されている同数の部材 と合っているが、巻きの方向は、逆になっている。この構造は、一種の編まれた 管状の構造をなしている。この構造が緩められてた際には、安定した一定の直径 を有しているが、挿入の際には、軸方向の引っ張り力が加えられ、次いで、本体 が、縮径を伴って展延する。これにより、ステントは、狭い伸ばされた装置とし て血管系を通って案内され、その後は、めざす位置において緩められて拡径が許 容される。編み構造のフレキシブルな管状本体を含む種類の人工器官は、Wallst enに与えられた米国特許第４，６５５，７１１号明細書と、米国特第４，９５４ ，１２６号明細書と、Wallstenらに与えられた米国特許第５，０６１，２７５号 明細書とに開示されている。 例えば血栓溶解剤などの医療用薬品を支持するのに、埋込みステントを用いると いう包括的なアイディアもまた、発明されている。Froixらに与えられた米国特 許第５，１６３，９５２号明細書は、不活性な高分子の薬品の支持体として、ス テントそれ自身の材料を用いることによって、医薬を支持するようにした熱記憶 性の展延性プラスチックステント装置を開示している。Pinchukは、米国特許第 ５，０９２，８７７号明細書において、薬品の放出に関連する被覆物に用いられ る高分子材料のステントを開示している。生分解性あるいは生体吸収性の高分子 を用いる種類の装置に関する他の特許には、Tangらの米国特許第４，９１６，１ ９３号とMacGregorの米国特許第４，９９４，０７１号とが含まれる。特許番号 第５，３０４，１２１号のSahatjianへの特許は、ヒドロゲル高分子と、前もっ て選ばれた薬品とからなるステントに塗られる被覆物が開示されている。前記の 薬品としては、細胞の成長抑制剤とヘパリンとが含まれる。治療薬を支持する管 と管との間の、被覆されたステントを製造する別の方法としては、高分子の被覆 物が溶媒中に溶解され、次に、治療薬材料が、前記溶媒中に分散され、その後に 、溶媒を蒸発させるような方法が、１９９４年１１月０９日に公開された欧州特 許出願第０ ６２３ ３５４ Ａ１号に開示されている。 Michael N．Helmus（本発明の共同発明者）の論文 "Medical Device Design--A Systems Approach: Central Venous Catheters"，22nd International Society for the Advancement of Material and Process Engineering Technical Confer ence(1990)は、ヘパリンの被覆物を制御して放出するのに用いられる界面活性剤 −ヘパリン錯体を開示している。前記高分子／薬品／膜の系は、２つの別個の機 能を発揮する層を必要とする。 例えば、長期間用カテーテル又は埋込みされたステントの設置と同時に、薬品の 放出を行うようにする多くの試みがなされてきたけれども、放出時間は、一般的 に、比較的短く、時間、又は、日の単位で測定される程度であり、成功は限られ たものだった。例えば、週単位、又は、月単位の長期間にわたって薬品を放出す るように、前記制御された放出装置に組み込むような包括的なアプローチの必要 性が、依然として残っていた。加えて、金属ステント上に薬品を放出する被覆物 を組み込むことに関して、さらなる必要性が存在していた。高分子のステントは 、効果的であるが、同じくらいの厚さの金属ステントと比べると、機械的な特性 は同じではない。例えば、血管を開いたままにしておくという点では、金属ステ ントが、より優れている。なぜならば、比較的細い金属で編まれたステントは、 周囲の圧力に抗することができるかなりの強度を有しているからである。高分子 材料で同じような強度を得ようとすれば、はるかに厚い壁構造、あるいは、はる かに重い、密なフィラメントの織り構造が必要になる。従って、ステントを通過 して流れるのに利用できる断面積が減少し、および／または、ステントにおいて 利用することができる間隙率が減少する。加えて、実際に応用する場合に、必要 な位置まで患者の血管系を通して運搬するためのカテーテルの伝達装置に、前記 ステントを搭載するのが、より困難になる。 従って、本発明の第１の目的は、生物学的に活性な材料を長期間放出することが 可能なような、展開したステントの人工器官における被覆物を提供することであ る。 本発明の他の目的は、生物学的に活性な治療物質を長期間放出できるように、最 小の表面積で最適な機械的特性を有する展開するステントの人工器官への被覆物 を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、その中に、生物学的に活性な種を被覆物に混合する ような、バイオステーブルな疎水性のエラストマーを用いた展開するステントの 人工器官上への被覆物を提供することである。 本発明のさらに別の目的は、相互に連絡する粒子の隙間を通して溶解するための ヘパリンの結晶を含有する、シロキサンの高分子の、展開するステントの人工器 官を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、一定量の、溶解した、および／または、細かく粉砕 されたデキサメタゾンを含有するシロキサンの高分子材料の被覆物を有する、編 み構造の金属製の展開するステントの人工器官を提供することにある。 従来技術に習熟した当業者であれば、明細書および添付したクレームを熟読すれ ば、本発明の他の目的および利点は、明らかになるであろう。 本発明の概要 展開するステントの人工器官に関連する、従来技術における埋込みされた長期用 薬品の放出装置における多くの限界は、ステントの表面上の被覆物として、一定 量の生物学的に活性な物質をその中に分散したバイオステーブルエラストマー材 料の比較的薄い覆いを設けることにより克服される。好ましいステントは、薄い 多孔性の、フレキシブル、かつ、弾性的な側壁を有する自己展延する開放された 端部を有する管状のステントの人工器官である。ステントの材料としては、高分 子材料を含めて他の材料を用いることも可能であるけれども、好ましい実施の形 態においては、管状本体が、単一の或いは多数のフィラメントのワイヤーを用い た隙間のある編み構造で形成されている。前記本体は、カテーテル或いは他の同 様な装置を用いて挿入する際に、つぶれることなく曲げることができ、かつ、軸 方向に変形可能である。しかしながら、前記本体は、それが緩められた際には、 所定の安定した直径と長さとを保持する。 被覆層は、好ましくは、高分子の前駆体と、細かく粉砕された生物学的に活性な 種との混合物、或いは、高分子の溶媒または賦形薬中の、そのような種の溶液ま たは部分溶液として塗られ、その後に、その場で硬化される。被覆は、所望の粘 度と被覆厚さとを作り出すために、比較的高い蒸気圧を有する蒸発性の溶媒材料 を用いたディップ（ｄｉｐｐｉｎｇ）又はスプレーによって塗られるかもしれな い。さらに、被覆層は、ステントの開放構造のフィラメントの表面に付着するよ うに形成されている。従って、編み構造、又は、他のパターン構造の開放された 格子の特徴は、被覆された装置においても保持されている。 ステントの被覆物の成分のうちの大部分をしめるエラストマー材料は、所定の特 性を有している。前記エラストマー材料は、好ましくは、適した疎水性のバイオ ステーブルなエラストマー材料である。このエラストマー材料は、劣化せず、組 織の拒絶反応と組織の炎症とを最小限にし、ステントを埋込みした場所に隣接す る組織によって保護されるようにされている。そのような被覆物に適した高分子 としては、シリコーン類（例えば、ポロシロキサン類、又は、置換されたポリシ キロサン類）、ポリウレタン類、熱可塑性エラストマー類一般、エチレン・ビニ ル・アセテートの共重合体類、ポリオレフィンのエラストマー類、またはＥＰＤ Ｍゴム類を含んでいる。前記材料は、本発明において意図している状況に対して は、疎水性であると考えられる。 一緒に混合するのに適した薬品としては、抗血栓薬、抗凝血薬、抗血小板薬、血 栓崩壊薬、抗増殖薬、抗炎症薬、肥厚、特に再狭窄の抑制薬、平滑筋の細胞抑制 薬、増殖因子、増殖因子抑制薬、細胞癒着抑制薬、細胞癒着助触媒（プロモータ ）、および、内皮細胞の再生成を含む健康な新しい内膜組織の形成を促進する薬 が含 まれる。上記薬品の積極的な作用としては、異なる細胞の移動（例えば、内皮） や組織形成（例えば、新維性筋性の組織）を促進するのに対して、特定の細胞（ 例えば、平滑筋細胞）や組織形成（例えば、線維性筋性の組織）を抑制するもの である。 編み構造のステントを形成するのに好ましい材料は、ステンレススチールと、 タンタルと、ニテノール（ニッケル−チタン熱記憶性合金材料）を含むチタン合 金と、商標名Ｅｌｇｉｌｏｙまたは商標名Ｐｈｙｎｏｘのようなコバルト−クロ ム−ニッケル合金を含む所定のコバルト合金とを含有している。ステントそれ自 体の製造やその他の点についてのさらに詳細については、前記で参照したＷａｌ ｌｓｔｅｎに与えられた米国特許第４，６５５，７７１号明細書および同第４， ９５４，１２６号明細書と、Ｗａｌｌｓｔｅｎらに与えられた米国特許第５，０ ６１，２７５号明細書とから得られるであろう。前記参照した特許明細書に含ま れる追加情報までは本発明の理解に必要であり、これらの明細書の内容は、本願 明細書中に組み込まれるものとみなされる。 本発明に従って埋込まれたステント上に被覆された時に望ましい効果が得られる ように、高分子被覆材料の様々なバリエーションが、好ましい生物学的に活性な 種と一緒に調合される。治療薬の充填量は、変化するかもしれない。表面の被覆 物中へ生物学的に活性な種を混合するメカニズムと、種が外へ出るメカニズムと は、表面の被覆物高分子と、それと混合される材料との両方の性質に依存する。 放出のメカニズムは、混合方法にも依存する。前記材料は、微粒子間のパスを通 しての溶解によってか、又は、被覆された材料それ自身を通しての、輸送又は拡 散によって与えられる。 所望の放出速度プロファイルは、被覆厚さと、バイオアクティヴな材料の半径方 向の分布と、混合方法と、バイオアクティヴな材料の量と、高分子材料の架橋密 度とによって変更可能である。架橋密度は、生じる架橋の量に対応するとともに 、用いられる個々の架橋薬によって形成される基質の相対的な気密さにも対応し て いる。これにより、硬化プロセスの後には、架橋量が決定され、従って、高分子 材料の架橋密度が決定される。ヘパリンのような架橋された基質から放出するバ イオアクティヴな材料に対しては、より密度の高い架橋構造が、より長い放出時 間と小さなバースト効果とをもたらすであろう。 図面の簡単な説明 図面において、同じ番号は、同じ部材を表す。 図１および図１Ａは、本発明の被覆物を用いた医療用ステントの部分の拡大図で ある。 図２Ａおよび図２Ｂは、図１および図１Ａを、挿入するために伸ばされた、すな わち、長くされた際の、ステントの部分断面図を示している。 図３は、典型的な被覆されていないステント構造の光顕微鏡写真であり、倍率は ２０倍である。 図４Ａは、本発明による、ヘパリンを含有するポリシロキサンがコーティングさ れているステントの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真（倍率２０倍）であり、緩 衝液中に４９日間、ヘパリンを放出させた後の状態を示すものである。 図４Ｂは、図４Ａの被覆物の、高倍率の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真であり 、倍率は６００倍である。 図５Ａは、ポリシロキサン中に混合されたヘパリンを用いて製造された被覆物に より被覆された別のステントの、もう一枚の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真で あり、倍率は２０倍である。 図５Ｂは、図５Ａの被覆物の拡大した走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真であり、 倍率は６００倍である。 図６Ａは、１７．５倍に拡大された光顕微鏡写真であり、ブタの冠状動脈に１日 間埋込みされた、シリコーン／ヘパリンが被覆されたステントの組織構造の断面 を示すものである。 図６Ｂは、図６Ａのステントの一対の被覆されたフィラメントを示す拡大図を示 すものであり、シリコーンの広がった多孔性の構造を示すものであり、倍率は１ ４０倍である。 図７Ａは、５％のデキサメタゾンを含むポリシロキサンの被覆物を示す走査型電 子顕微鏡（ＳＥＭ）写真であり、倍率は６００倍である。 図７Ｂは、図７Ａの被覆物を示すもので、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０ ０／Ｈ₂Ｏ）中で３ヶ月間の間、デキサメタゾンを放出させた後の被覆物を示す 走査型顕微鏡（ＳＥＭ）写真であり、倍率は、６００倍である。 図８は、被覆されたステントから９０日間にわたって放出したヘパリンの総量の パーセントを示すプロットであり、被覆層は、シリコーンの高分子の基質中にお いて、被覆層の総重量を基準にして５０％がヘパリンであり、リン酸緩衝液（ｐ Ｈ＝７．４）中、温度３７°Ｃで放出を起こさせるためのものである。 図９は、シリコーンが被覆されたステント中における２つの異なるデキサメタゾ ンの含有量に対して、１００日間にわたって放出したデキサメタゾンの総重量の プロットであり、放出は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ），ＭＷ＝４００（ ＰＥＧ ４００／Ｈ₂Ｏ，４０／６０，ｖｏｌ／ｖｏｌ）中において、３７°Ｃ で行った。 詳細な説明 本発明の被覆物と一緒に用いられるように設計された１つのタイプのステント装 置が、図１Ａと図１Ｂとに、側面と背面を示す図として図示されている。図１Ａ は、ほぼシリンダ状の管状本体１０の断面を示している。この管状本体１０は、 多数の別個の糸状部材１２・１４および１３・１５等によって形成される覆われ た表面を有している。糸状部材１２・１４等は、お互いに軸方向に移動するラセ ン状の配置をしているが、概略、本体１０の中心線１６を共通の軸として有する ように伸びている。他方の糸状部材１３・１５も、同様に軸方向に移動している が、反対方向に、ラセン状の配置をして伸びている。前記２種類の糸状部材は、 図１Ａに示されるように、お互いに交差するように２つの方向に伸びている。前 記のような関係にあり、かつ、前記のように構成された管状部材は、所望の直径 になるように設計することが可能であるが、所望の直径が大きければ大きいほど 、共通の成分を有する所定のワイヤーの直径（ゲージ）のフィラメントの本数と 、半径方向の許容量を生み出すのに必要な前処理の数とが多くなるということは 覚えておくべきである。 中心線１６に沿ってお互いに、軸方向に変位するように、かつ、これに対応して 装置の直径が減少するように端部に張力を加えることにより、前記編み構造は、 さらに特徴的に、かつ、容易に長く伸びる。これは図２Ａと図２Ｂとに示されて おり、図１Ａと図１Ｂに一部分が示された装置１０は、端部１８と端部２０とを お互いに矢印の方向に移動させることによって、長く伸びる。前記端部への張力 を緩める、すなわち、拘束を解くと、構造物は、他の制限がなければ、再び、図 １Ａ・図１Ｂに示すような緩められた、すなわち、負荷がかけられていない状態 になる。 ステント装置の伸張／回復の、特徴的なフレキシビリティーにより、支持装置上 を、滑るように、或いは、糸を通すようにすることができる一方で、患者の血管 あるいは他の関連する内部の管腔（ｌｕｍｉｎａｌ）系を通して、所望の場所に 移送するためにステントは伸ばされる。その所望の場所において、ステントは、 軸方向に縮み、そこで、通常は血管カテーテル装置である支持メカニズムから開 放される。ステント装置は、前記所望の位置において、前記ステントが管腔の壁 に対して伸びるのに対して、ステントと管腔の壁との間における機械的／摩擦の 圧力によって、その場で伸ばされた状態を保つものと考えられる。 前記ステントの伸張と、装着と、移送と、展開とは、良く知られており、ここで は、さらに詳細については述べる必要がない。しかしながら、本発明の方法によ りそのようなステントに被覆しようとする場合には、被覆物が覆っているステン トにおける弾性変形する特性と両立する弾性的な性質を有する被覆材料を用いる 必要があるという考え方が重要である。ステントの材料は、剛性があり、かつ、 弾性的である必要があるが、使用に際して、塑性変形すべきではない。前記のよ うに、金属的な、編み構造のステントを製造するための材料は、好ましくは、ス テンレススチール、タンタル、ニテノールを含むチタン合金、ある種のコバルト −クロム合金である。フィラメントの直径は変化してもよいが、血管装置として は、誤差範囲として、０．０１から０．０５ｍｍの範囲で、直径約１０ｍｍまで が好ましい。 本発明の、薬品を放出するステント上の表面被覆は、数日から数ヶ月の間の期間 にわたって薬品を放出することができ、例えば、血栓の形成と、平滑筋細胞の移 動および増殖と、肥厚および再狭窄とを抑制するのに用いることができるととも に、内皮細胞の再形成を含む健康な新しい血管内膜の組織の形成を促進するのに 用いることができる。それ自体、前記の表面被覆は、血管を再形成したあと、あ るいは、ステントを設置した後の血管を長期間開通させるのに用いることができ る。さらに、これにより、繰り返しの処置が別に必要であったであろう患者のう ちのかなりの割合の患者は、第２の血管再形成の処置が不要になることが予想さ れる。もちろん、前記ステントの埋込みを成功させる際の大きな障害としては、 例えば、冠状動脈をステントするような、ある動脈への適用における血栓症の発 生がある。もちろん、抗増殖への応用としては、心臓の血管への適用だけでなく 、 泌尿器と、肺関連と、胃腸の血管を含む、ステントが設置できるあらゆる管状の 血管に適用できる。 高分子の被覆材料の様々な組み合わせは、編み構造のステントと生物学的に活性 な薬品との組み合わせが可能である。これにより、埋込みする位置において適合 する組み合わせを生成し、かつ、所望の期間にわたって生物学的に活性な種の放 出を制御する。好ましい被覆高分子は、シリコーン類（ポリシロキサン類）と、 ポリウレタン類と、熱可塑性エラストマー類一般と、エチレンビニールアセテー ト共重合体類と、ポリオレフィンゴム類と、ＥＰＤＭゴム類と、前記物質の組み 合わせとを含んでいる。 本発明の実施の形態には、数週間、あるいは、数ヶ月にわたって血栓症を防止す るヘパリンを溶出するように設計されたものも含まれ、同様の時間にわたって、 線維性筋性の肥厚（増殖）を抑制するデキサメタゾンの拡散または輸送を許すも のも含まれる。もちろん、他の治療薬やその組み合わせもまた考慮される。本発 明のステントは、例えば人体のような、ほ乳動物の組織に埋込まれる。 ヘパリンの溶出方式は、好ましくは、ヘパリンの結晶を細かく粉砕することによ って製造されるものである。前記ヘパリンの結晶は、好ましくは、平均粒径１０ ミクロン以下に粉砕され、液状の、硬化していないポリシロキサン／溶媒物質中 に混合される。前記混合物（ポリシロキサンとヘパリン）は、重量として、物質 の全重量に対して１０％以下から８０％程度までの重量のヘパリンを含有してお り、典型的には、（被覆）層は、１０％から４５％までのヘパリンを含有してい る。 前記物質は、溶媒で希釈され、金属の編み構造のステントを被覆するのに用いら れる。このステントは、編み構造のコバルト−クロム合金のワイヤーであり、ス テントの表面に、ヘパリン／高分子の混合物である、薄い、均一な被覆層（典型 的には、厚さ２０から２００ミクロン）を塗られる。前記高分子は、次に、熱で 硬化されるか、あるいは、低温熱重合開始剤（１００°Ｃ以下）を用いて室温硫 化（ＲＴＶ）プロセスで、溶媒を蒸発させたステント上においてその場で硬化さ れる。前記溶媒は、典型的には、ヘパリンを含むテトラハイドロフラン（ＴＨＦ ）である。ヘパリンは、シリコーン中に、十分に相互連絡された粒子間の通路を 形成する。さらに、ゆっくりではあるが、実質的に、完全な、後に続く溶出を許 容することになる。非常に細かい粒径の粒子を用いると、微小孔の平均サイズも 非常に小さくなり、従って、溶出は、数週間あるいは数ヶ月にわたって生じる。 デキサメタゾンを含有する被覆物は、いくぶんか異なる方法で製造される。ポリ シロキサン材料もまた、好ましい高分子材料である。通常、デキサメタゾンの層 の総重量の０．４％から約４５％までの量が用いられる。 デキサメタゾンの薬品が、先ず、例えばＴＨＦのような溶媒中に溶解する。次に 、この溶液が、液状の硬化されていないポリシロキサン／溶媒（キシレン、ＴＨ Ｆなど）の賦形薬の前駆体中に混合される。デキサメタゾンもまた、ポリシロキ サンのための溶媒中に溶解可能であるので、デキサメタゾンは、前記混合物中に 溶解する。次いで、前記被覆物が、ステントに塗られ、かつ、塗り、硬化、溶媒 の蒸発を含む乾燥工程において、デキサメタゾンは、前記被覆層中に分散したま まになる。前記被覆は、いくぶんか、シリコーンゴム中のデキサメタゾンの再結 晶粒子の固溶液というような性質をしていると思われる。しかしながら、デキサ メタゾンは、かなり小さい分子であり、溶出するために粗い孔を必要としないし 、その抗炎症性の医薬効果を発揮している期間中、シリコーン材料を通して、外 方に輸送または拡散される。 被覆物は、ディップ・コーティング或いはスプレー・コーティング、或いは、あ る場合には両方を用いて塗られ、粉体の形態そのままでの溶融によってか、又は 、特殊な高分子／生物学的に活性な薬品の組み合わせがよく適合する他の技術に よって塗られる。 本発明の特に重要なポイントは、薬品の非常に細かい微粒子又は薬品のコロイド 状の懸濁液を、高分子の基体中に混合するという方向を指向しているということ が理解されるであろう。ヘパリンのような結晶状の薬品の場合には、薬品の放出 は、高分子の基体中で薬品が構成するネットワークと、多孔度を制御する平均粒 径と、最終的な溶出速度とによって制御される。 図４Ａは、ステントの全表面上に、薄く、かつ、均一な被覆を形成するように一 定量のヘパリン結晶を含有する硬化されたポリシリコーン材料を含む溶媒によっ てスプレーコーティングされたステントを示している。被覆されたステントは、 １５０°Ｃで１８分間硬化された。前記試料は、ＰＢＳ中に、４９日の間、３７ °Ｃで溶出させられ、前記ステントは、図４Ａの走査型電子顕微鏡写真を撮る前 に、エタノール中でリンスされた。図４Ｂは、図４Ａにおける被覆部分の拡大走 査型電子顕微鏡写真（倍率６００倍）であり、微細孔が明らかになっている。被 覆厚さは、変化してもよいが、典型的には、約７５ミクロンから約２００ミクロ ンの間である。 図５Ａと図５Ｂとは、ヘパリンを含むポリシロキサンのステントの走査型電子顕 微鏡写真である。前記の図は、ヘパリンを溶出させる前の被覆物を示している。 被覆物は、１５０°Ｃで１８分間硬化された。図５Ｂは、図５Ａの、被覆された 表面の一部分を拡大したＳＥＭ写真である。図５Ａは、溶出させる前の、実質的 に孔のない表面を示している。 図６Ａと図６Ｂとは、ブタの冠状血管に埋込まれた本発明のステントの状態を示 すものである。図６Ａに示されている傷は、原因不明の組織学的なアーチファク ト（ａｒｔｉｆａｃｔ）を示している。図６Ｂに示されているように、ヘパリン が被覆されているシリコーン材料の概略構造は、多数の粗い孔を有する比較的広 がった基体のように見られる。 図７Ａのような実質的に孔の無い表面は、典型的には、デキサメタゾンのような 一定量の非粒子状物質を混ぜ合わせることにより生じる。このデキサメタゾンは 、被覆と硬化との前に、ポリシロキサンに対する溶媒中に、一部、または、完全 に溶解する。高分子の硬化と溶媒の蒸発とに際して、デキサメタゾンの充填量に 依存して、デキサメタゾンは、約５ミクロンのサイズの、樹状の、すなわち、幾 分か伸びた、六方晶系の結晶を有する疎水性の結晶質の形態として再沈殿する。 図７Ｂに示されているように、結合された物質が放出した後、すなわち３ヶ月後 においても、被覆物の表面は、実質的に孔の無い表面を維持している。このこと は、シリコーン材料を通って薬品が外側へ輸送あるいは拡散するためには、粗い 孔を必要とすることもないし、粗い孔を生成したりすることもないということを 示している。デキサメタゾンは、例えばリン酸塩のような、より親水性の塩の形 態ではなく、むしろ、より疎水性の形態で混ぜ合わされている。 図８と図９とは、長期間にわたって薬品を放出するステントの被覆層に対して、 放出された薬品のすべての割合をプロットしたものを示している。図８は、シリ コーン中に５０％のヘパリンが充填されている、そのヘパリンの放出を示してい る。シリコーンは、９０°Ｃで１６時間硬化された。ヘパリンの放出は、リン酸 系の緩衝液（ｐＨ＝７．４）中において、３７°Ｃにおいて９０日間生じた。リ ン酸系の緩衝液中におけるヘパリンの濃度は、アズール Ａ分析（Ａｚｕｒｅ Ａ ａｓｓａｙ）によって分析された。 図９は、図８においてヘパリンに対して示されたものと同様に、シリコーン高分 子中での２つの異なる濃度、すなわち、５％と１０％の濃度におけるデキサメタ ゾンの放出に対するグラフ解析を示したものである。被覆されたステントは、１ ５０°Ｃで２０分間硬化され、かつ、放出は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ），ＭＷ＝４００／水溶液の中で、３７°Ｃで行われた（（ＰＥＧ ４００／Ｈ₂ Ｏ）（４０／６０、ｖｏｌ／ｖｏｌ））。デキサメタゾンの濃度は、２４１ミ クロンでの光度測定により分析された。 図８と図９とは、長期間にわたって放出することが可能なステントの層の高分子 ／バイオアクティヴな種の結合を示している。上述のように、放出速度のプロフ ァイルは、活性物質の量と、被覆厚さと、バイオアクティヴな材料の放射状方向 の分布と、混合方法と、高分子基体の架橋密度とを変化させることにより変更が 可能である。ほとんどいかなる適度な望ましいプロファイルをも得ることが可能 なように、十分に変化が可能である。 前記のように、シリコーン材料の場合には、ヘパリンを有するエラストマー材料 の許容される充填量は変化してもよいし、ヘパリンは、全重量の６０％を超えて もよい。しかしながら、一般的にいって最も有利に用いられる充填量は、層の全 重量のうちの約１０％から４５％の範囲である。デキサメタゾンの場合には、層 の総重量のうちの５０％か、または、それ以上の場合もあるが、好ましくは、約 ０．４％から４５％までの範囲である。 金属ステントに適用可能な薄い表面被覆構造中に、生物学的に活性な種を混合す るメカニズムは、本発明の重要な点であると認められる。生物学的に活性な種を 支持する、生分解性の或いは再吸着が可能な賦形薬を用いる必要が無くなったの と同様に、比較的厚い壁の高分子溶出ステントや、従来の、多くの薬品が溶出す る装置に関連するいかなる薄い被覆膜を用いる必要も無くなった。この技術によ れば、長期間の放出を明らかに可能とするとともに、ステント自身の機械的な利 点と治療上の利点という別個の利点同士の干渉を最小限にすることをも、明らか に可能とする。 被覆材料は、特別な被覆技術と、被覆物／薬品の組み合わせと、薬品の注入メカ ニズムとを考慮に入れて設計される。被覆物中の生物学的に活性な種を放出する 特殊な形態と放出メカニズムとが、この技術に、優れた結果を生み出させている 。このように、被覆構造からの生物学的に活性な種の放出は、様々な応用に適合 可能である。 被覆物の高分子は、薄い層としてステント材料に付着させることが可能な、あら ゆるバイオステーブルなエラストマー材料と互換性があるけれども、疎水性の材 料が好ましい。なぜならば、生物学的に活性な種の放出は、一般的に、そのよう な疎水性の材料と一緒になったときに、より良く制御できるからである。好まし い材料は、特に、シリコーンゴムのエラストマー類と、バイオステーブルなポリ ウレタン類である。 特許形態に適合させるとともに、この新規な原理を当業者が適用するのに必要な 情報を提供し、かつ、必要な実施の形態を構成し使用することができるように、 ここでは、本発明について、詳細に説明した。しかしながら、本発明に関しては 、本発明の範囲から逸脱しない範囲内において、異なる装置によって実行された り、また、様々な変形が可能であるということは、理解しておくべきである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年２月２４日 【補正内容】 請求の範囲 １．開放端部と、その中に複数の開口を有する側壁構造を具備する管状の金属製 の本体（１０）と、前記側壁構造の表面上の被覆とを具備する生体中に埋込みす るための展延可能なステントであって、前記被覆は、そこから一定期間、生物学 的に活性な材料を放出するための一定量の生物学的に活性な材料を混合した疎水 性のバイオステーブルなエラストマー材料をその中に有しており、前記被覆は、 前記ステントが伸ばされた時に、前記開口を保持するように前記構造に持続的に 適合するようにされていることを特徴とするステント。 ２．前記管状本体（１０）は、細い金属製のワイヤーのフィラメント（１２，１ ３，１４，１５）の自己展延する開放された編み構造により形成されており、挿 入の際に軸方向に変形可能であるが、解放されると、所定の広がった直径に再び 戻されることを特徴とする請求項１に記載のステント。 ３．前記被覆は、硬化されていない疎水性のバイオステーブルエラストマー材料 と、細かく粉砕された生物学的に活性な種との溶媒混合物として塗られ、次に、 昇温された温度で硬化されることを特徴とする請求項１に記載のステント。 ４．前記被覆は、前記ステントがいっぱいに伸ばされた際に塗られることを特徴 とする請求項１に記載のステント。 ５．前記被覆は、前記ステントがいっぱいに伸ばされた際に塗られることを特徴 とする請求項２に記載のステント。 ６．前記被覆は、生体内において、前記生物学的に活性な材料を長期間にわたっ て放出するのに適していることを特徴とする請求項１に記載のステント。 ７．前記金属は、ステンレススチールと、チタン合金と、タンタルと、コバルト −クロム合金とからなるグループの中から選択されることを特徴とする請求項１ に記載のステント。 ８．前記バイオステーブルなエラストマー材料は、シリコーン類と、ポリウレタ ン類と、熱可塑性エラストマー類と、エチレン・ビニル・アセテート共重合体類 と、ポリオレフィンのエラストマー類と、ＥＰＤＭゴム類と、これらの組み合わ せとからなるグループの中から選択されることを特徴とする請求項１に記載のス テント。 ９．前記バイオステーブルなエラストマー材料は、ポリシロキサンであり、前記 生物学的に活性な物質は、ヘパリンとデキサメタゾンとからなるグループから選 択されることを特徴とする請求項１に記載のステント。 １０．一定量のヘパリンは、被覆物の全重量のうち、約１０％から約４５％まで の量であることを特徴とする請求項１に記載のステント。 １１．前記被覆物は、約２０ミクロンから約２００ミクロンまでの厚さであるこ とを特徴とする請求項１０に記載のステント。 １２．前記被覆物は、約３０ミクロンから約１５０ミクロンまでの厚さであるこ とを特徴とする請求項１１に記載のステント。 １３．前記生物学的に活性な物質は、キャアされていないバイオステーブルなエ ラストマー材料の溶媒混合物中に、少なくとも一部は可溶であることを特徴とす る請求項３に記載のステント。 １４．前記生物学的に活性な物質は、デキサメタゾンであり、かつ、被覆物の全 重量のうち０．４％から４５％までの重量を有していることを特徴とする請求項 １３に記載のステント。 １５．前記生物学的に活性な物質は、肥厚を抑制する薬品であることを特徴とす る請求項１に記載のステント。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．開放端部と、開放された格子状の側壁構造と、前記側壁構造の表面層とを有 する管状の金属本体（１０）を備え、かつ、生体に埋込むためのステントであっ て、 前記表面層は、そこから、ある時間の間に放出される一定量の生物学的に活性 な材料を混合した疎水性のエラストマー材料を有していることを特徴とするステ ント。 ２．前記管状本体（１０）は、挿入に際して軸方向に変形可能であるが、解放さ れると所定の直径と長さとに再び戻るようにされた、細い金属製のワイヤーのフ ィラメント（１２，１３，１４，１５）の開放された編み構造を形成しているこ とを特徴とする請求項１に記載のステント装置。 ３．前記金属は、ステンレススチールと、ニテノールを含むチタン合金と、タン タルと、コバルト−クロム合金とからなるグループの中から選択されることを特 徴とする請求項２に記載のステント装置。 ４．前記表面層は、硬化されていない高分子材料と細かく粉砕された生物学的に 活性な種との溶媒の混合物として塗られ、次に、昇温された温度で硬化されるこ とを特徴とする請求項１に記載のステント装置。 ５．前記バイオステーブルエラストマー材料は、シリコーン類と、ポリウレタン 類と、エチレンビニルアセテート共重合体類と、ポリオレフィンのエラストマー 類と、ＥＰＤＭゴム類と、これらの材料の組み合わせとのグループの中から選択 されることを特徴とする請求項４に記載のステント装置。 ６．前記エラストマー材料は、ポリシロキサンであり、かつ、前記生物学的に活 性な種は、ヘパリンとデキサメタゾンとからなるグループから選択されることを 特徴とする請求項１に記載のステント装置。 ７．前記生物学的に活性な材料は、平均粒径１０ミクロンのヘパリンであること を特徴とする請求項６に記載のステント装置。 ８．ヘパリンの量は、層の総重量の約１０％から約４５％までであることを特徴 とする請求項７に記載のステント装置。 ９．前記表面層は、約３０から１５０ミクロンまでの厚さであることを特徴とす る請求項７に記載のステント装置。 １０．前記生物学的に活性な種は、硬化されていない高分子材料の前記溶媒混合 液中に、少なくとも一部は可溶であることを特徴とする請求項４に記載のステン ト装置。 １１．前記生物学的に活性な種は、デキサメタゾンであり、かつ、前記表面層の 総重量のうち約０．４％から約４５％までのデキサメタゾンを含んでいることを 特徴とする請求項１０に記載のステント装置。 １２．前記被覆は、前記開放された編み構造を維持するように、細い金属製のワ イヤーのフィラメント（１２，１３，１４，１５）に付着することを特徴とする 請求項２に記載のステント装置。 １３．前記被覆は、前記開放編み構造を保持するように、細い金属製のワイヤー のフィラメント（１２，１３，１４，１５）に付着することを特徴とする請求項 ６に記載のステント装置。 １４．比較的細い金属製のワイヤーのフレキシブルで、弾性的、かつ、開放され た編み構造の管状本体（１０）を有している生体の管腔内の所要の位置に埋込み するための管状のステントであって、 前記本体は、シリコーン類と、ポリウレタン類と、熱可塑性エラストマー類と 、エチレンビニルアセテート共重合体類と、ＥＰＤＭゴム類とからなるグループ の中から選択されるバイオステーブルな疎水性の生物学的に不活性なエラストマ ー材料で被覆されており、前記エラストマー材料は、ステントの埋込んだ場合に 、ステントからの前記生物学的に活性な種の制御された放出を行うように、分散 された一定量の細かく粉砕された生物学的に活性な材料を含んでおり、前記被覆 は、前記開放された編み構造を保持するように前記編み構造のそれぞれ別個のフ ィラメント（１２，１３，１４，１５）に付着していることを特徴とする管状の ステント。 １５．管状の金属性の本体（１０）を備えている生体中に埋込みされるステント であって、開放された端部と開放された格子状の側壁構造と、該側壁構造の表面 上の層とを有しており、前記層は、生物学的に活性な材料をその中に含む疎水性 のエラストマー材料を有しており、前記層は、生体中に、前記生物学的に活性な 材料を、長期間放出するのに適していることを特徴とするステント。 １６．前記疎水性のエラストマー材料は、シリコーン類と、ポリウレタン類と、 エチレンビニルアセテートの共重合体類と、ポリオレフィンのエラストマー類と 、ＥＰＤＭゴム類と、これらの組み合わせとのグループから選択されることを特 徴とする請求項１５に記載のステント装置。 １７．前記エラストマー材料は、ポリシロキサンであり、かつ、前記生物学的に 活性な材料は、ヘパリンとデキサメタゾンとからなるグループの中から選択され ることを特徴とする請求項１５に記載のステント装置。 １８．前記生物学的に活性な材料は、平均粒径１０ミクロンのヘパリンであるこ とを特徴とする請求項１５の装置。 １９．前記生物学的に活性な種は、デキサメタゾンであり、かつ、前記被覆の重 量のうち、前記生物学的に活性な種の重量が約０．５％から約１０％までの間で あることを特徴とする請求項１５に記載の装置。 ２０．前記管状本体（１０）は、細い金属製のワイヤーのフィラメント（１２， １３，１４，１５）の開放された編み構造を形成しており、かつ、前記被覆は、 前記開放された編み構造を保持するように細い金属性のワイヤーのフィラメント （１２，１３，１４，１５）に付着していることを特徴とする請求項１５の装置 。