TWI399378B

TWI399378B - 作為激酶調節劑之三唑并嗒類

Info

Publication number: TWI399378B
Application number: TW095147762A
Authority: TW
Inventors: Richard Alexander; Richard W Connors; Maxwell D Cummings; Robert A Galemmo; Heather Rae Hufnagel; Dana L Johnson; Ehab Khalil; Kristi A Leonard; Tianbao Lu; Anna C Maroney; Jan L Sechler; Jeremy M Travins; Robert W Tuman; Thomas P Markotan
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2013-06-21
Also published as: BRPI0620292B1; CA2634721C; EA015754B1; NI200800179A; HN2008000931A; US20090098181A1; EA200870085A1; HUE030390T2; TNSN08278A1; UA98297C2; JP5292102B2; AU2006331912A1; KR20080085154A; PL1966214T3; MX2008008277A; NZ568807A; LT1966214T; KR101412675B1; US8173654B2; ECSP088573A

Description

作為激酶調節劑之三唑并嗒類

相關申請案之前後參照

本案主張2005年12月21日申請之專利編號60/752,634美國臨時申請案的優先權，茲認定該案之整體揭示完全併入本文。

本發明係有關作為蛋白質酪胺酸激酶調節劑之新穎化合物。本發明尤其有關作為c－Met之抑制劑的新穎化合物。

發明背景

本發明有關作為酪胺酸激酶(包括c－Met)之抑制劑的三唑并嗒類。三唑并嗒類已經記載具有有效之治療性質：US 5278161及US 2003181455記載作為腎素抑制劑之三唑并嗒類；US 6355798記載分別作為GABA抑制劑及GABAA受體配體之三唑并嗒類；WO 2005002590及US 2005096322記載介導增加骨質之三唑并嗒類；US 2004192696記載可用以治療或減輕疾病或病況之嚴重性的三唑并嗒類。學術研究室已於以下刊物記載三唑并嗒類之實驗：Science of Synthesis(2002),12,15－225,Heterocycles(2003),61,105－112,Heterocycles(2002),57(11),2045－2064,Journal of Heterocyclic Chemistry(1998),35(6),1281－1284及Tetrahedron(1999),55(1),271－278。

亦記載的有US 4810705；DE 2222834(等同US 3823137)；DE 2147013(等同US 3919200)；DE 2113438；DE 2030581(等同US 3823137)；DE 1670160(US 3506656)；DE 1545598(等同US 3483193)；WO 2003074525；WO 2003032916；日本專利申請案編號62－147775；US 4260755；WO 2002012236；EP 464572；EP 156734；WO 2005002590；WO 2003074525；JP 63310891及El Massry,Abdel Moneim；Amer,Adel,“Synthesis of new s－triazolo[4,3－b]pyridazines,”Heterocycles(1989),29(10),1907－14；Amer,Adel；El Massry,Abdel Moneim；Badawi,Mohamed；Abdel－Rahman,Mohamed,M.；El Sayed,Safaa A.F.,“Synthetic reactions and structural studies of heterocycles containing nitrogen.Part 14.Dehydration of 2－(2－arylethyl)－2－hydroxy－4－oxopentanoic acids and their hydrazones to form heterocycles,”Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker－Zeitung(1997),339(1),20－25；Legraverend,Michel；Bisagni,Emile；Lhoste,Jean Marc,“Synthesis of s－triazolo[4,3－b]pyridazine C－nucleosides(1),”Journal of Heterocyclic Chemistry(1981),18(5),893－8；Albright,J.D.；Moran,D.B.；Wright,W.B.,Jr.；Collins,J.B.；Beer,B.；Lippa,A.S.；Greenblatt,E.N.,“Synthesis and anxiolytic activity of 6－(substituted－phenyl)－1,2,4－triazolo[4,3－b]pyridazines,”Journal of Medicinal Chemistry(1981),24(5),592－600；How,Pow－Yui；Parrick,John,“Thermal cyclization of pyridazinylhydrazones to give s－triazolo[4,3－b]pyridazines and pyridazino[2,3－a]benzimidazole,”Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1：Organic and Bio－Organic Chemistry(1972－1999)(1976),(13),1363－6；Lundina,I.B.；Frolova,N.N.；Postovskii,I.Ya.；Bedrin,A.V.；Vereshchagina,N.N.,“Synthesis and study of the antitubercular activity of 2－(5－nitro－2－furyl)vinyl derivatives of pyridazine and s－triazolo[4,3－b]pyridazine,”Khimiko－Farmatsevticheskii Zhurnal(1972),6(4),13－17；Sircar,Ila,“Synthesis of new 1,2,4－triazolo[4,3－b]pyridazines and related compounds,”Journal of Heterocyclic Chemistry(1985),22(4),1045－8.

蛋白質激酶係為訊息傳導途徑之酶組份，催化末端磷酸酯自ATP轉移至蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及/或蘇胺酸殘基的羥基。因此，抑制蛋白質激酶功能之化合物係為用以評估蛋白質激酶活化之生理影響的有效工具。哺乳類之正常或突變蛋白質激酶的過度表現或不當表現已為廣泛研究的主題，且已證實在許多疾病的發展中扮演著重要角色，包括糖尿病、血管生成、牛皮癬、再狹窄、眼部疾病、精神分裂症、類風濕性關節炎、動脈硬化、心血管疾病及癌症。亦已對激酶抑制之強心效果進行研究。總而言之，蛋白質激酶之抑制劑在治療人類及動物疾病上具有特別之用途。

肝細胞生長因子(HGF)(亦稱為散射因子)受體c－Met係為受體酪胺酸激酶，調節細胞增殖、形態發育及活動力。該c－Met基因係轉譯成170 kD蛋白質，經處理成為由140kD β跨膜次單元及50 kD糖化胞外α次單元所構成之細胞表面受體。

C－Met之突變、c－Met及/或HGF/SF之過度表現、相同細胞對c－Met及HGF/SF之表現及過度表現及/或迷亂c－Met訊息傳遞係存在於各種人類實體腫瘤中，且相信參與血管生成、腫瘤發展、侵襲及轉移。

具有非控制內c－Met活化之細胞系係例如兼具有高侵襲性及轉移性。表現c－Met受體之正常及經轉形細胞的明顯差異在於腫瘤細胞中酪胺酸激酶功能部位之磷酸化經常與配體之存在無關。

已於許多人類疾病中鑑定出C－Met突變/改變，包括腫瘤及癌症－例如，遺傳性且散發性人類乳頭狀腎癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神經膠瘤、卵巢癌、肝細胞癌、頭部及頸部鱗狀細胞癌、睪丸癌、基底細胞癌、肝癌、肉瘤、惡性胸膜間皮瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、滑膜肉瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌、膀胱之移行細胞癌、睪丸癌、基底細胞癌、肝癌－及白血病、淋巴瘤及骨髓瘤－－例如，急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜中性細胞白血病(CNL)、急性未分化細胞白血病(AUL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、原淋巴細胞白血病(PML)、幼年型骨髓單核細胞白血病(JMML)、成人型T－細胞ALL、伴有三系病態造血之AML(AML/TMDS)、混合譜系白血病(MLL)、骨髓發育不良症候群(MDSs)、骨髓增生性病症(MPD)，多發性骨髓瘤(MM)、骨髓細胞樣肉瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤及Hodgkin氏疾病(亦稱為Hodgkin氏淋巴瘤)。

參見 Maulik G,Shrikhande A,Kijima T,Ma PC,Morrison PT,Salgia R.,Role of hepatocyte growth factor receptor,c－Met,in oncogenesis and potential for therapeutic inhibition.Cytokine Growth Factor Rev. 2002 Feb；13(1)：41－59及其中所列：Bieche,M.H.Champeme and R.Lidereau,Infrequent mutations of the MET gene in sporadic breast tumours(letter).Int.J.Cancer 82(1999),pp.908－910；R.L.Camp,E.B.Rimm and D.L.Rimm,Met expression is associated with poor outcome in patients with axillary lymph node negative breast carcinoma.Cancer 86(1999),pp.2259－2265；L.Nakopoulou,H.Gakiopoulou,A.Keramopoulos等人，c－Met tyrosine kinase receptor expression is associated with abnormal beta－catenin expression and favourable prognostic factors in invasive breast carcinoma.Histopathology 36(2000),pp.313－325；C.Liu,M.Park and M.S.Tsao,Over－expression of c－Met proto－oncogene but not epidermal growth factor receptor or c－erbB－2 in primary human colorectal carcinomas.Oncogene. 7(1992),pp.181－185；K.Umeki,G.Shiota and H.Kawasaki,Clinical 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with poor prognosis in synovial sarcoma.Hum.Pathol. 31(2000),pp.185－192；M.F.Di Renzo,M.Olivero,G.Serini等人，Over－expression of the c－Met/HGF receptor in human thyroid carcinomas derived from the follicular epithelium.J.Endocrinol.Invest 18(1995),pp.134－139；K.Gohji,M.Nomi,Y.Niitani等人，Independent prognostic value of serum hepatocyte growth factor in bladder cancer.J.Clin.Oncol. 18(2000),pp.2963－2971。

因為迷亂HGF/SF－Met訊息傳遞於各種人類癌症之發病原理中的角色，c－Met受體酪胺酸激酶之抑制劑在其中Met活性助長侵襲性/轉移性表現型之癌症的治療中具有廣泛之應用，包括其中c－Met未過度表現或改變者。c－Met之抑制劑亦抑制血管生成，因此相信可應用於治療與新血管系統形成有關之疾病，諸如類風濕性、關節炎、視網膜病變。參見Michieli P,Mazzone M,Basilico C,Cavassa S,Sottile A,Naldini L,Comoglio PM.Targeting the tumor and its microenvironment by a dual－function decoy Met receptor.Cancer Cell.2004 Jul；6(1)：61－73。

相信C－Met之過度表現對於特定疾病之預後係為潛在有效之預測物，該疾病係諸如例如乳癌、非小細胞肺癌、胰腺內分泌腫瘤、前列腺癌、食道腺癌、結腸直腸癌、唾腺癌、瀰漫性大型B－細胞淋巴瘤及子宮內膜癌。

參見Herrera LJ,El－Hefnawy T,Queiroz de Oliveira PE,Raja S,Finkelstein S,Gooding W, Luketich JD,Godfrey TE,Hughes SJ.,The HGF Receptor c－Met Is Overexpressed in Esophageal Adenocarcinoma. Neoplasia.2005Jan；7(1)：75－84；Zeng Z,Weiser MR,D'Alessio M,Grace A,Shia J,Paty PB.,Immunoblot analysis of c－Met expression in human colorectal cancer：overexpression is associated with advanced stage cancer. Clin Exp Metastasis.2004；21(5)：409－17；He Y,Peng Z,Pan X,Wang H,Ouyang Y.[Expression and correlation of c－Met and estrogen receptor in endometrial carcinomas] Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.2003 Jan；34(1)：78－9,88(English Abstract Only)；Tsukinoki K,Yasuda M,Mori Y,Asano S,Naito H,Ota Y,Osamura RY,Watanabe Y.hepatocyte growth factor and c－Met immunoreactivity are associated with轉移in high grade salivary gland carcinoma. Oncol Rep.2004Nov；12(5)：1017－21；Kawano R,Ohshima K,Karube K,Yamaguchi T,Kohno S,Suzumiya J,Kikuchi M,Tamura K.Prognostic significance of hepatocyte growth factor and c－Met expression in patients with diffuse large B－cell lymphoma. Br J Haematol.2004 Nov；127(3)：305－7；Lengyel E,Prechtel D,Resau JH,Gauger K,Welk A,Lindemann K,Salanti G,Richter T,Knudsen B,Vande Woude GF,Harbeck N.C－Met overexpression in node－positive breast cancer identifies patients with poor clinical outcome independent of Her 2/neu.Int J Cancer.2005 Feb 10；113(4)：678－82；Hansel DE,Rahman A,House M,Ashfaq R,Berg K,Yeo CJ,Maitra A.Met proto－oncogene and insulin－like growth factor binding protein 3 overexpression correlates with metastatic ability in well－differentiated pancreatic endocrine neoplasms. Clin Cancer Res.2004 Sep 15；10(18 Pt 1)：6152－8；Knudsen BS,Edlund M.Prostate cancer and the met hepatocyte growth factor receptor. Adv Cancer Res.2004；91：31－67；D Masuya,C Huang,D Liu,T Nakashima,等人，The tumour－stromal interaction between intratumoral c－Met and stromal hepatocyte growth factor associated with tumour growth and prognosis in non－small－cell lung cancer patients. British Journal of Cancer.2004；90：1552－1562；Ernst Lengyel,Dieter Prechtel,James H.Resau,Katja Gauger,et al.C－Met overexpression in node－positive breast cancer identifies patients with poor clinical outcome independent of Her 2/neu.Int.J.Cancer 2005；113：678－682。

已想出許多策略以減低人類腫瘤中之迷亂Met訊息傳遞。此等策略中有些係包括使用HGF拮抗劑及小分子抑制劑。例如，目前有許多HGF/SF拮抗劑或抑制劑係處於臨床發展階段，諸如Abbott(ABT－510)、EntreMed(血管生長抑素)、Kosan Biosciences(17－AAG)、Amgen(AMG－102)、Exelixis(XL－880及XL－184)、Pfizer(PNU－145156E)及ArQule(ARQ 197)。

發明說明

本發明提供作為蛋白質酪胺酸激酶調節劑(尤其是Met之抑制劑)之新穎三唑并嗒類(式I化合物)，及該等化合物用以降低或抑制c－Met於細胞或個體中之活性的用途及該等化合物用以預防或治療個體與c－Met有關之細胞增殖性病症及/或病症等的用途。

本發明之例證係為一種包含式I化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組成物。本發明另一例證係為一種藉由混合任一種式I化合物及醫藥上可接受之載劑所製備之醫藥組成物。

由以下發明詳述及申請專利範圍可明瞭本發明之其他特色及優點。

發明詳述 定義

本發明所使用之以下術語係具有以下意義(在說明書中視需要提供附加定義)：術語「烯基」不論是單獨使用或作為取代基之一部分，例如「C_1－4 烯基(芳基)」，皆係表示具有至少一個碳－碳雙鍵之部分不飽和分支鏈或直鏈單價烴基，該雙鍵係自親代烷基分子之兩相鄰碳原子各移除一個氫原子而衍生，該基團係藉著自單一碳原子移除一個氫原子而衍生。原子可環繞該雙鍵定向成順(Z) 或反 (E)構型。典型烯基係包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、烯丙基(2－丙烯基)、丁烯基及諸如此類者。實例係包括C_2－8 烯基或C_2－4 烯基。

術語「C _a－b 」(其中a及b係為表示指定之碳原子數的整數)係表示含有a至b個(含a及b個)碳原子之烷基、烯基、炔基、烷氧基或環烴基或表示以烷基作為字首之基團的烷基部分，例如，C_1－4 係表示含1、2、3或4個碳原子之基團。

術語「烷基」不論是單獨使用或作為取代基之一部分，皆係表示飽和分支鏈或直鏈單價烴基，其中該基團係藉著自單一碳原子移除一個氫原子所衍生。除非明確指示(例如使用限制術語諸如「末端碳原子」)，否則取代基變數可位於任一碳鏈原子上。典型烷基係包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基及諸如此類者。實例係包括C_1－8 烷基、C_1－6 烷基及C_1－4 烷基。

術語「烷基胺基 」係表示藉著自烷基胺(諸如丁基胺)之氮移除一個氫原子所形成之基團，術語「二烷基胺基」係表示自二級胺(諸如二丁基胺)之氮移除一個氫原子所形成之基團。兩情況下皆預期其與分子之其餘部分的連接點係為氮原子。

術語「炔基」不論是單獨使用或作為取代基之一部分皆係表示具有至少一個碳－碳參鍵之部分不飽和分支鏈或直鏈單價烴基，而該參鍵係藉著親代烷基分子之兩相鄰碳原子各移除兩個氫原子而衍生，且該基團係藉著自單一碳原子移除一個氫原子所衍生。典型炔基係包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及諸如此類者。實例係包括C_2－8 炔基或C_2－4 炔基。

術語「烷氧基 」係表示飽和或部分不飽和分支鏈或直鏈單價烴醇基團，藉著自親代烷、烯或炔上之羥基氧取代基移除氫原子所衍生。當期待特定飽和程度時，使用之專有名詞「烷氧基」、「烯基氧基」及「炔基氧基」係符合烷基、烯基及炔基之定義。實例係包括C_1－8 烷氧基或C_1－4 烷氧基。

術語「芳族」係表示具有不飽和、共軛π電子系統之環狀烴環系統。

術語「苯并－稠合雜環基 」係表示雙環稠合環系統基團，其中一環係為苯且另一環係為雜環基環。典型苯并－稠合雜環基係包括1,3－苯并間二氧雜環戊烯基(亦稱為1,3－甲二氧基苯基)、2,3－二氫－1,4－苯并二氧己環基(亦稱為1,4－伸乙二氧基苯基)、苯并－二氫－呋喃基、苯并－四氫－哌喃基、苯并－二氫－噻吩基及諸如此類者。

術語「環烴基 」係表示藉由自單一個環碳原子移除一個氫原子所衍生的飽和或部分不飽和單環或雙環烴環基團。典型環烴基係包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。其他實例係包括C_3－8 環烴基、C_5－8 環烴基、C_3－12 環烴基、C_3－20 環烴基、十氫萘基及2,3,4,5,6,7－六氫－1H－茚基。

術語「稠合環系統 」係表示其中兩相鄰原子係位於兩環狀部分之個別環上的雙環分子。可視情況存有雜原子。實例係包括苯并噻唑、1,3－苯并間二氧雜環戊烯及十氫萘。

作為環系統之字首的術語「雜」係表示以一或多個獨立選自N、S、O或P之原子置換至少一個環碳原子。實例係包括其中1、2、3或4個環員係為氮原子；或0、1、2或3個環員係為氮原子且1員係為氧或硫原子的環。

術語「雜芳基 」係表示藉自雜芳族環系統之環碳原子移除一個氫原子所衍生之基團。典型雜芳基係包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲哚基、吲哚基、異吲哚基、苯并[b ]呋喃基、苯并[b ]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H －喹基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞基、喹唑啉基、喹啉基、1,8－萘啶基、喋啶基及諸如此類者。

術語「雜環基 」係表示藉著自單一碳或氮環原子移除一個氫原子所衍生之飽和或部分不飽和單環性環基團。典型雜環基係包括2H －吡咯、2－吡咯啉基或3－吡咯啉基)、吡咯啶基、1,3－二氧戊環基、2－咪唑啉基(亦稱為4,5－二氫－1H －咪唑基)、咪唑啶基、2－吡唑啉基、吡唑啶基、四唑基、六氫吡啶基、1,4－二烷基、嗎褔啉基、1,4－二噻己環基、硫代嗎褔啉基、六氫吡基、氮基、六氫－1,4－二氮呯基及諸如此類者。

術語「經取代 」係表示核心分子上一或多個氫原子被一或多個官能基部分所置換。取代不限於核心分子，亦可發生於取代基基團，使該取代基基團變成鍵合基。

術語「獨立選擇 」係表示一或多個取代基係選自取代基群，其中該等取代基可相同或相異。

本發明揭示內容中所使用之取代基專有名詞係藉著以下方式產生：先指出具有連接點之原子，之後由左向右為朝向末端鏈原子的鏈合基，實質上如：(C_1－6 )烷基C(O)NH(C_1－6 )烷基(Ph)或選指出末端鏈原子，之後為朝向具有連接點之原子的鍵合基，實質上如：Ph(C_1－6 )烷基醯胺基(C_1－6 )烷基其中任一式皆係表示下式之基團：自取代基繪入環系統之線係表示該鍵可連接於任一適當之環原子。

當任一變數(例如R₄ )於式I之任一具體實施態樣中出現一次以上時，每次之定義皆係獨立。

術語「包含」、「包括」及「含有」在本發明係使用其開收、非限制意義。

命名

除非另有陳述，否則化合物名稱係使用熟習此技術者所熟知之命名原則藉標準IUPAC命名參考資料產生，諸如Nomenclature of Organic Chemistry,Sections A,B,C,D,E,F and H, (Pergamon Press,Oxford,1979,Copyright 1979 IUPAC)及A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds(Recommendations 1993) ,(Blackwell Scientific Publications,1993,Copyright 1993 IUPAC)或市售套裝軟體，諸如Autonom(CambridgeSoft.com販售之ChemDraw Ultra辦公套裝軟體中所提供之命名軟體商標)及ACD/Index Name^TM (Advanced Chemistry Development,Inc.,Toronto,Ontario所售之市售命名軟體的商標)。技術界已知特定雜環(諸如吡啶及喹啉)之基團形式可根據不同習慣命名，而非表示不同基團。例如：吡啶基(pyridyl)或吡啶基(pyridinyl)皆係表示吡啶之基團，而喹啉基(quinolyl)或喹啉基(quinolyl)皆係表示喹啉之基團。

縮寫

本發明所使用之以下縮寫係具有以下意義(說明書中視需要提供其他縮寫：¹ H NMR 質子核磁共振光譜AcoH 乙酸aq 水溶液CD₃ OD 氘化甲醇CDCl₃ 氘化氯仿CH₂ Cl₂ 二氯甲烷CH₃ CN 乙腈Cs₂ CO₃ 碳酸銫DAST 三氟化(二甲基胺基)硫DCM 二氯甲烷DIEA 二異丙基乙基胺DMAP 4－二甲基胺基吡啶DMSO 二甲基亞碸EDC N－(3－二甲基胺基丙基)－N'－乙基－碳化二醯亞胺ESI－MS 電噴霧游離化質譜Et₂ O 二乙醚Et₃ N 三乙基胺EtOAc 乙酸乙酯tOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇g 克h 小時H₂ O 水HATU 六氟磷酸O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基脲鎓HBTU O－苯并三唑－1－基－N,N,N’,N’－四甲基脲鎓HCl 鹽酸Hex 己烷六氟磷酸鹽HOBT 1－羥基苯并三唑水合物HPLC 高壓液相層析K₂ CO₃ 碳酸鉀KOtBu 第三丁醇鉀LCMS 液體層析質譜MeOH 甲醇mg 毫克MgSO₄ 硫酸鎂min 分鐘mL 毫升mmol 毫莫耳mol 莫耳MW 分子量Na₂ CO₃ 碳酸鈉Na₂ SO₄ 硫酸鈉NaHCO₃ 碳酸氫鈉NaOH 氫氧化鈉NaOH 氫氧化鈉NaOH 氫氧化鈉NBS n－溴琥珀醯亞胺NH₄ Cl 氯化銨Pd(PPh₃ )₄ 四(三苯膦)鈀(0)Peppsi－iPr 吡啶增進之預觸媒製備安定化及起始化(Sig ma－Aldrich之商標)ppt 沉澱物RP－HPLC 逆相高壓液相層析rt 室溫SiO₂ 二氧化矽TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TLC 薄層層析μL 微升

式I

本發明係包含式I 之化合物：及其N－氧化物、前藥、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物及立體化學異構物，其中：R ¹ 係為單或雙環雜芳基(較佳為吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、唑基、吡咯基、吲哚基、異噻唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、喹啉基、苯并呋喃基、喹唑啉基或喹啉基)或吡啶－2－酮－基(較佳為吡啶－2－酮－5－基)，其中該雜芳基係視情況經一、二或三個R _a 取代基所取代；其中R _a 係為－NH₂ 、鹵素(較佳為F、Cl或Br)、烷氧基(較佳為C_1－6 烷氧基)、烷基醚(較佳為－C_(1－6) 烷基－O－C_(1－6) 烷基)、烷基硫基(較佳為C_1－6 烷基硫基)、烷基磺醯基(較佳為C_1－6 烷基磺醯基)、苯基磺醯基、雜芳基磺醯基(其中該雜芳基磺醯基之雜芳基部分較佳係為吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、唑基、吡咯基、吲哚基、異噻唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、喹啉基、苯并呋喃基、喹唑啉基或喹啉基)、雜環基磺醯基(其中該雜環基磺醯基之雜環基部分較佳係為吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、噻唑烷基、唑啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、硫代嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基1,1－二氧化物、嗎褔啉基或六氫吡基)、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺(較佳為C_1－6 烷基磺醯胺)、烷基(較佳為C_1－6 烷基)、胺基烷基(較佳為甲基胺)、烷基胺基(較佳為C_1－6 烷基胺基)、苯基、雜芳基(較佳為吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、唑基、吡咯基、吲哚基、異噻唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、喹啉基、苯并呋喃基、喹唑啉基或喹啉基)、氰基、烯基(較佳為C_1－6 烯基)、炔基(較佳為C_1－6 炔基)、環烴基(較佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)、雜環基(較佳為吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、噻唑烷基、唑啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、硫代嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基1,1－二氧化物、嗎褔啉基或六氫吡基)、－CO₂ －烷基(較佳為－CO₂ －CH₂ CH₃ )、－C(O)－R_b ,－C_(1－4) 烷基－嗎褔啉基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡啶基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－N’－甲基六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－R_b 、－C(O)NH－C_(1－4) 烷基－R_b 或－C(O)NR_c R_d ；其中R _b 係為雜環基(較佳為吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、噻唑烷基、唑啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、硫代嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基1,1－二氧化物、嗎褔啉基或六氫吡基)、烷基磺醯基(較佳為C_1－6 烷基磺醯基)、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺(較佳為C_1－6 烷基磺醯胺)、－OH,－O烷基(較佳為－OC_1－6 烷基)、－NH₂ ,－NH烷基(較佳為－NHC_1－6 烷基)或－N(烷基)₂ (較佳為－N(C_1－6 烷基)₂ )；R _c 及R _d 係獨立選自：H,苯基、雜芳基或C_1－6 烷基，其中該C_1－6 烷基可視情況經一個選自以下之取代基所取代：－N(CH₃ )₂ 、嗎褔啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、N－甲基六氫吡基、烷基磺醯基(較佳為C_1－6 烷基磺醯基)、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺(較佳為C_1－6 烷基磺醯胺)、羥基及烷氧基；或R _c 及R _d 可一起形成5至7員雜環性環，其視情況含有選自以下之第二雜原子部分：O、NH、N(烷基)、SO、SO₂ 或S，(該R _c －R _d 雜環性環較佳係選自由以下組成之群：其中該R _c －R _d 雜環性環係視情況經以下基團所取代：烷基(較佳為－C_(1－6) 烷基)、－SO₂ 烷基(較佳為－SO₂ C_(1－6) 烷基)或－C(O)烷基(較佳為－C(O)C_(1－6) 烷基)；A 係為選自由以下組成之群的環：苯基、單或雙環雜芳基(較佳為吡啶基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹啉－6－基－N－氧化物、喹唑啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或[1,2,4]三唑并[1,5－α]吡啶基)、喹唑啉－4－酮－基(較佳為喹唑啉－4－酮－6－基或3－(4－甲氧－苄基)－3H－喹唑啉－4－酮－6－基)及苯并－稠合雜環基(較佳為苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基或2,3－二氫－苯并呋喃基)；其中該苯基、雜芳基或苯并－稠合雜環基係視情況經一、二或三個獨立選自由以下組成之群的取代基所取代：－OH、烷基、苯基、雜芳基、烷氧基、－CN、鹵素、硝基、－NH₂ 、－N(CH₃ )₂ 、－NHC(O)NHC_1－6 烷基及－NHC(O)C_1－6 烷基；R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H、F、C_1－6 烷基、－OH,－OC_1－6 烷基、－NHC_1－6 烷基或－N(C_1－6 烷基)₂ ；或R ⁵ 及R ⁶ 可一起形成C_3－5 環烴基環、氮基環或環氧基環；且R ⁷ 及R ⁸ 係為H、鹵素或C_1－6 烷基。

下文所使用之術語「式I化合物」及「式I化合物等」係亦包括其醫藥上可接受之鹽、N－氧化物、溶劑合物及立體化學異構物。

式I之具體實施態樣

本發明較佳具體實施態樣係為其中存在一或多項以下限制之式I化合物：R ¹ 係為單或雙環雜芳基或吡啶－2－酮－5－基，其中該雜芳基係視情況經一、二或三個R _a 取代基所取代；其中R _a 係為－NH₂ 、鹵素、烷氧基、烷基醚、烷基硫基、烷基磺醯基、苯基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、烷基、胺基烷基、烷基胺基、苯基、雜芳基、氰基、烯基、炔基、環烴基、雜環基、－CO₂ －烷基、－C(O)－R_b 、－C_(1－4) 烷基－嗎褔啉基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡啶基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－N’－甲基六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－R_b 、－C(O)NH－C_(1－4) 烷基－R_b 或－C(O)NR_c R_d ；其中R _b 係為雜環基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、－OH、－O烷基、－NH₂ 、－NH烷基或－N(烷基)₂ ；R _c 及R _d 係獨立選自：H、苯基、雜芳基或C_1－6 烷基，其中該C_1－6 烷基可視情況經一個選自以下之取代基所取代：－N(CH₃ )₂ 、嗎褔啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、N－甲基六氫吡基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、羥基及烷氧基；或R _c 及R _d 可一起形成5至7員雜環性環，其視情況含有選自以下之第二雜原子部分：O、NH、N(烷基)、SO、SO₂ 或S，其中該R _c －R _d 雜環性環係視情況經烷基、－SO₂ 烷基或－C(O)烷基所取代；A 係為選自由以下組成之群的環：苯基、單或雙環雜芳基、3－(4－甲氧－苄基)－3H－喹唑啉－4－酮－6－基、喹唑啉－4－酮－6－基及苯并－稠合雜環基；其中該苯基、雜芳基或苯并－稠合雜環基係視情況經一至三個獨立選自由以下組成之群三取代基所取代：－OH、烷基、苯基、雜芳基、烷氧基、－CN、鹵素、硝基、－NH₂ 、－N(CH₃ )₂ 、－NHC(O)NHC_1－6 烷基及－NHC(O)C_1－6 烷基；R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H、F、C_1－6 烷基、－OH、－OC_1－6 烷基、－NHC_1－6 烷基或－N(C_1－6 烷基)₂ ；或R ⁵ 及R ⁶ 可一起形成C_3－5 環烴基環、氮基環或環氧基環；且R ⁷ 及R ⁸ 係為H。

本發明其他較佳具體實施態樣係為其中存在一或多項以下限制之式I化合物：R ¹ 係為單或雙環雜芳基或吡啶－2－酮－5－基，其中該雜芳基係視情況經一、二或三個R _a 取代基所取代；其中R _a 係為－NH₂ 、鹵素、烷氧基、烷基醚、烷基硫基、烷基磺醯基、苯基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、烷基、胺基烷基、烷基胺基、苯基、雜芳基、氰基、烯基、炔基、環烴基、雜環基、－CO₂ －烷基、－C(O)－R_b 、－C_(1－4) 烷基－嗎褔啉基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡啶基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－N’－甲基六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－R_b 、－C(O)NH－C_(1－4) 烷基－R_b 或－C(O)NR_c R_d ；其中R _b 係為雜環基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、－OH、－O烷基、－NH₂ 、－NH烷基或－N(烷基)₂ ；R _c 及R _d 係獨立選自：H、苯基、雜芳基或C_1－6 烷基，其中該C_1－6 烷基可視情況經一個選自以下之取代基所取代：－N(CH₃ )₂ 、嗎褔啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、N－甲基六氫吡基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、羥基及烷氧基；或R _c 及R _d 可一起形成選自由以下組成之群之5至7員雜環性環：六氫吡啶基、嗎褔啉基及六氫吡基，其中該六氫吡基係視情況經烷基、－SO₂ 烷基或－C(O)烷基所取代；A 係為選自由以下組成之群的環：苯基、單或雙環雜芳基、3－(4－甲氧－苄基)－3H－喹唑啉－4－酮－6－基、喹唑啉－4－酮－6－基及苯并－稠合雜環基；其中該苯基、雜芳基或苯并－稠合雜環基係視情況經一至三個獨立選自由以下組成之群三取代基所取代：－OH、烷基、苯基、雜芳基、烷氧基、－CN、鹵素、硝基、－NH₂ 、－N(CH₃ )₂ 、－NHC(O)NHC_1－6 烷基及－NHC(O)C_1－6 烷基；R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H、F、C_1－6 烷基、－OH、－OC_1－6 烷基、－NHC_1－6 烷基或－N(C_1－6 烷基)₂ ；或R ⁵ 及R ⁶ 可一起形成C_3－5 環烴基環、氮基環或環氧基環；且R ⁷ 及R ⁸ 係為H。

本發明其他較佳具體實施態樣係為其中存在一或多項以下限制之式I化合物：R ¹ 係為單或雙環雜芳基或吡啶－2－酮－5－基，其中該雜芳基係視情況經一、二或三個R _a 取代基所取代；其中R _a 係為－NH₂ 、鹵素、烷氧基、烷基醚、烷基硫基、烷基磺醯基、苯基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、烷基、胺基烷基、烷基胺基、苯基、雜芳基、氰基、烯基、炔基、環烴基、雜環基、－CO₂ －烷基、－C(O)－R_b 、－C_(1－4) 烷基－嗎褔啉基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡啶基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－N’－甲基六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－R_b 、－C(O)NH－C_(1－4) 烷基－R_b 或－C(O)NR_c R_d ；其中R _b 係為雜環基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、－OH、－O烷基、－NH₂ 、－NH烷基或－N(烷基)₂ ；R _c 及R _d 係獨立選自：H、苯基、雜芳基或C_1－6 烷基，其中該C_1－6 烷基可視情況經一個選自以下之取代基所取代：－N(CH₃ )₂ 、嗎褔啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、N－甲基六氫吡基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、羥基及烷氧基；或R _c 及R _d 可一起形成選自由以下組成之群之5至7員雜環性環：六氫吡啶基、嗎褔啉基及六氫吡基，其中該六氫吡基係視情況經烷基、－SO₂ 烷基或－C(O)烷基所取代；A 係為選自由以下組成之群的環：苯基、單或雙環雜芳基、3－(4－甲氧－苄基)－3H－喹唑啉－4－酮－6－基、喹唑啉－4－酮－6－基及苯并－稠合雜環基；其中該苯基、雜芳基或苯并－稠合雜環基係視情況經一至三個獨立選自由以下組成之群三取代基所取代：－OH、烷基、苯基、雜芳基、烷氧基、－CN、鹵素、硝基、－NH₂ 、－N(CH₃ )₂ 、－NHC(O)NHC_1－6 烷基及－NHC(O)C_1－6 烷基；R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H、F或－CH₃ ；或R ⁵ 及R ⁶ 可一起形成環丙基環；且R ⁷ 及R ⁸ 係為H。

本發明其他較佳具體實施態樣係為其中存在一或多項以下限制之式I化合物：R ¹ 係為單或雙環雜芳基或吡啶－2－酮－5－基，其中該雜芳基係視情況經一、二或三個R _a 取代基所取代；其中R _a 係為－NH₂ 、鹵素、烷氧基、烷基醚、烷基硫基、烷基磺醯基、苯基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、烷基、胺基烷基、烷基胺基、苯基、雜芳基、氰基、烯基、炔基、環烴基、雜環基、－CO₂ －烷基、－C(O)－R_b 、－C_(1－4) 烷基－嗎褔啉基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡啶基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－N’－甲基六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－R_b 、－C(O)NH－C_(1－4) 烷基－R_b 或－C(O)NR_c R_d ；其中R _b 係為雜環基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、－OH、－O烷基、－NH₂ 、－NH烷基或－N(烷基)₂ ；R _c 及R _d 係獨立選自：H、苯基、雜芳基或C_1－6 烷基，其中該C_1－6 烷基可視情況經一個選自以下之取代基所取代：－N(CH₃ )₂ 、嗎褔啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、N－甲基六氫吡基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、羥基及烷氧基；或R _c 及R _d 可一起形成選自由以下組成之群之5至7員雜環性環：六氫吡啶基、嗎褔啉基及六氫吡基，其中該六氫吡基係視情況經烷基、－SO₂ 烷基或－C(O)烷基所取代；A 係為選自由以下組成之群的環：苯基、單或雙環雜芳基、3－(4－甲氧－苄基)－3H－喹唑啉－4－酮－6－基、喹唑啉－4－酮－6－基及苯并－稠合雜環基；其中該苯基、雜芳基或苯并－稠合雜環基係視情況經一個獨立選自由以下組成之群的取代基所取代：－OH、烷基、苯基、雜芳基、烷氧基、－CN、鹵素、硝基、－NH₂ 、－N(CH₃ )₂ 、－NHC(O)NHC_1－6 烷基及－NHC(O)C_1－6 烷基；R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H、F或－CH₃ ；或R ⁵ 及R ⁶ 可一起形成環丙基環；且R ⁷ 及R ⁸ 係為H。

本發明其他較佳具體實施態樣係為其中存在一或多項以下限制之式I化合物：R ¹ 係為單或雙環雜芳基或吡啶－2－酮－5－基，其中該雜芳基係視情況經一、二或三個R _a 取代基所取代；其中R _a 係為－NH₂ 、鹵素、烷氧基、烷基醚、烷基硫基、烷基磺醯基、苯基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、烷基、胺基烷基、烷基胺基、苯基、雜芳基、氰基、烯基、炔基、環烴基、雜環基、－CO₂ －烷基、－C(O)－R_b 、－C_(1－4) 烷基－嗎褔啉基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡啶基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－N’－甲基六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－R_b 、－C(O)NH－C_(1－4) 烷基－R_b 或－C(O)NR_c R_d ；其中R _b 係為雜環基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、－OH、－O烷基、－NH₂ 、－NH烷基或－N(烷基)₂ ；R _c 及R _d 係獨立選自：H、苯基、雜芳基或C_1－6 烷基，其中該C_1－6 烷基可視情況經一個選自以下之取代基所取代：－N(CH₃ )₂ 、嗎褔啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、N－甲基六氫吡基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、羥基及烷氧基；或R _c 及R _d 可一起形成選自由以下組成之群之5至7員雜環性環：六氫吡啶基、嗎褔啉基及六氫吡基，其中該六氫吡基係視情況經烷基、－SO₂ 烷基或－C(O)烷基所取代；A 係為選自由以下組成之群的環：2,3二氫苯并呋喃－5－基、喹啉－6－基、喹啉－6－基－N－氧化物、2－胺基苯并噻唑－6－基、4－甲氧苯基、3－(4－甲氧－苄基)－3H－喹唑啉－4－酮－6－基、喹唑啉－4－酮－6－基、2－二甲基－胺基苯并噻唑－6－基及4－羥基苯基；R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H、F或－CH₃ ；或R ⁵ 及R ⁶ 可一起形成環丙基環；且R ⁷ 及R ⁸ 係為H。

本發明其他較佳具體實施態樣係為其中存在一或多項以下限制之式I化合物：R ¹ 係為單或雙環雜芳基或吡啶－2－酮－5－基，其中該雜芳基係視情況經一R _a 取代基所取代；其中R _a 係為－NH₂ 、鹵素、烷氧基、烷基醚、烷基硫基、烷基磺醯基、苯基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、烷基、胺基烷基、烷基胺基、苯基、雜芳基、氰基、烯基、炔基、環烴基、雜環基、－CO₂ －烷基、－C(O)－R_b 、－C_(1－4) 烷基－嗎褔啉基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡啶基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－N’－甲基六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－R_b 、－C(O)NH－C_(1－4) 烷基－R_b 或－C(O)NR_c R_d ；其中R _b 係為雜環基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、－OH、－O烷基、－NH₂ 、－NH烷基或－N(烷基)₂ ；R _c 及R _d 係獨立選自：H、苯基、雜芳基或C_1－6 烷基，其中該C_1－6 烷基可視情況經一個選自以下之取代基所取代：－N(CH₃ )₂ 、嗎褔啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、N－甲基六氫吡基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、羥基及烷氧基；或R _c 及R _d 可一起形成選自由以下組成之群之5至7員雜環性環：六氫吡啶基、嗎褔啉基及六氫吡基，其中該六氫吡基係視情況經烷基、－SO₂ 烷基或－C(O)烷基所取代；A 係為選自由以下組成之群的環：2,3二氫苯并呋喃－5－基、喹啉－6－基、喹啉－6－基－N－氧化物、2－胺基苯并噻唑－6－基、4－甲氧苯基、3－(4－甲氧－苄基)－3H－喹唑啉－4－酮－6－基、喹唑啉－4－酮－6－基、2－二甲基－胺基苯并噻唑－6－基及4－羥基苯基；R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H、F或－CH₃ ；或R ⁵ 及R ⁶ 可一起形成環丙基環；且R ⁷ 及R ⁸ 係為H。

本發明其他較佳具體實施態樣係為其中存在一或多項以下限制之式I化合物：R ¹ 係為噻吩－2－基、噻唑－2－基、吡唑基、咪唑基、吡啶－2－酮－5－基或吡啶基，其中該噻吩－2－基、噻唑－2－基、吡唑基、咪唑基及吡啶基可視情況經一個R _a 取代基所取代；其中R _a 係為－NH₂ 、鹵素、烷氧基、烷基醚、烷基硫基、烷基磺醯基、苯基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、烷基、胺基烷基、烷基胺基、苯基、雜芳基、氰基、烯基、炔基、環烴基、雜環基、－CO₂ －烷基、－C(O)－R_b 、－C_(1－4) 烷基－嗎褔啉基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡啶基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－N’－甲基六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－R_b 、－C(O)NH－C_(1－4) 烷基－R_b 或－C(O)NR_c R_d ；其中R _b 係為雜環基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、－OH、－O烷基、－NH₂ 、－NH烷基或－N(烷基)₂ ；R _c 及R _d 係獨立選自：H、苯基、雜芳基或C_1－6 烷基，其中該C_1－6 烷基可視情況經一個選自以下之取代基所取代：－N(CH₃ )₂ 、嗎褔啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、N－甲基六氫吡基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、羥基及烷氧基；或R _c 及R _d 可一起形成選自由以下組成之群之5至7員雜環性環：六氫吡啶基、嗎褔啉基及六氫吡基，其中該六氫吡基係視情況經烷基、－SO₂ 烷基或－C(O)烷基所取代；A 係為選自由以下組成之群的環：2,3二氫苯并呋喃－5－基、喹啉－6－基、喹啉－6－基－N－氧化物、2－胺基苯并噻唑－6－基、4－甲氧苯基、3－(4－甲氧－苄基)－3H－喹唑啉－4－酮－6－基、喹唑啉－4－酮－6－基、2－二甲基－胺基苯并噻唑－6－基及4－羥基苯基；R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H、F或－CH₃ ；或R ⁵ 及R ⁶ 可一起形成環丙基環；且R ⁷ 及R ⁸ 係為H。

本發明其他較佳具體實施態樣係為其中存在一或多項以下限制之式I化合物：R ¹ 係為噻吩－2－基、噻唑－2－基、吡唑基、咪唑基、吡啶－2－酮－5－基或吡啶基，其中該噻吩－2－基、噻唑－2－基、吡唑基、咪唑基及吡啶基可視情況經一個R _a 取代基所取代；其中R _a 係為－NH₂ 、鹵素、烷氧基、烷基醚、烷基硫基、烷基磺醯基、苯基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、烷基、胺基烷基、烷基胺基、苯基、雜芳基、氰基、烯基、炔基、環烴基、雜環基、－CO₂ －烷基、－C(O)－R_b 、－C_(1－4) 烷基－嗎褔啉基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡啶基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－N’－甲基六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－R_b 、－C(O)NH－C_(1－4) 烷基－R_b 或－C(O)NR_c R_d ；其中R _b 係為雜環基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、－OH、－O烷基、－NH₂ 、－NH烷基或－N(烷基)₂ ；R _c 及R _d 係獨立選自：H、苯基、雜芳基或C_1－6 烷基，其中該C_1－6 烷基可視情況經一個選自以下之取代基所取代：－N(CH₃ )₂ 、嗎褔啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、N－甲基六氫吡基、烷基磺醯基、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、羥基及烷氧基；或R _c 及R _d 可一起形成選自由以下組成之群之5至7員雜環性環：六氫吡啶基、嗎褔啉基及六氫吡基，其中該六氫吡基係視情況經烷基、－SO₂ 烷基或－C(O)烷基所取代；A 係為選自由以下組成之群的環：2,3二氫苯并呋喃－5－基、喹啉－6－基、喹啉－6－基－N－氧化物、2－胺基苯并噻唑－6－基、4－甲氧苯基、3－(4－甲氧－苄基)－3H－喹唑啉－4－酮－6－基、喹唑啉－4－酮－6－基、2－二甲基－胺基苯并噻唑－6－基及4－羥基苯基；R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H或F；且R ⁷ 及R ⁸ 係為H。

本發明其他具體實施態樣係為其中存在一或多項以下限制之式I化合物：R ¹ 係為單或雙環雜芳基(較佳為吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、唑基、吡咯基、吲哚基、異噻唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、喹啉基、苯并呋喃基、喹唑啉基或喹啉基)，其中該雜芳基係視情況經一、二或三個R _a 取代基所取代；其中R _a 係為鹵素(較佳為F、Cl或Br)、烷氧基(較佳為C_1－6 烷氧基)、烷基醚(較佳為－C_(1－6) 烷基－O－C_(1－6) 烷基)、烷基硫基(較佳為C_1－6 烷基硫基)、烷基磺醯基(較佳為C_1－6 烷基磺醯基)、苯基磺醯基、雜芳基磺醯基(其中該雜芳基磺醯基之雜芳基部分較佳係為吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、唑基、吡咯基、吲哚基、異噻唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、喹啉基、苯并呋喃基、喹唑啉基或喹啉基)、雜環基磺醯基(其中該雜環基磺醯基之雜環基部分較佳係為吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、噻唑烷基、唑啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、硫代嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基1,1－二氧化物、嗎褔啉基或六氫吡基)、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺(較佳為C_1－6 烷基磺醯胺)、烷基(較佳為C_1－6 烷基)、胺基烷基(較佳為甲基胺)、烷基胺基(較佳為C_1－6 烷基胺基)、苯基、雜芳基(較佳為吡啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、呋喃基、咪唑基、唑基、吡咯基、吲哚基、異噻唑基、三唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、喹啉基、苯并呋喃基、喹唑啉基或喹啉基)、氰基、烯基(較佳為C_1－6 烯基)、炔基(較佳為C_1－6 炔基)、環烴基(較佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基)、雜環基(較佳為吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、噻唑烷基、唑啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、硫代嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基1,1－二氧化物、嗎褔啉基或六氫吡基)、－CO₂ －烷基(較佳為－CO₂ －CH₂ CH₃ )、－C(O)－R_b 、－C_(1－4) 烷基－嗎褔啉基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡啶基、－C_(1－4) 烷基－六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－N’－甲基六氫吡基、－C_(1－4) 烷基－R_b 、－C(O)NH－C_(1－4) 烷基－R_b 或－C(O)NR_c R_d ；其中R _b 係為雜環基(較佳為吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、咪唑啶基、噻唑烷基、唑啶基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、硫代嗎褔啉基、硫代嗎褔啉基1,1－二氧化物、嗎褔啉基或六氫吡基)、烷基磺醯基(較佳為C_1－6 烷基磺醯基)、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺(較佳為C_1－6 烷基磺醯胺)、－OH、－O烷基(較佳為－OC_1－6 烷基)、－NH₂ 、－NH烷基(較佳為－NHC_1－6 烷基)或－N(烷基)₂ (較佳為－N(C_1－6 烷基)₂ )；R _c 及R _d 係獨立選自：H、苯基、雜芳基或C_1－6 烷基，其中該C_1－6 烷基可視情況經一個選自以下之取代基所取代：－N(CH₃ )₂ 、嗎褔啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、N－甲基六氫吡基、烷基磺醯基(較佳為C_1－6 烷基磺醯基)、－SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺(較佳為C_1－6 烷基磺醯胺)、羥基及烷氧基；或R _c 及R _d 可一起形成5至7員雜環性環，其視情況含有選自以下之第二雜原子部分：O、NH、N(烷基)、SO、SO₂ 或S，(該R _c －R _d 雜環性環較佳係選自由以下組成之群：其中該R _c －R _d 雜環性環係視情況經以下基團所取代：烷基(較佳為－C_(1－6) 烷基)、－SO₂ 烷基(較佳為－SO₂ C_(1－6) 烷基)或－C(O)烷基(較佳為－C(O)C_(1－6) 烷基)；A 係為選自由以下組成之群的環：苯基、單或雙環雜芳基(較佳為吡啶基,苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基或[1,2,4]三唑并[1,5－α]吡啶基)及苯并－稠合雜環基(較佳為苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基或2,3－二氫－苯并呋喃基)；其中該苯基、雜芳基或苯并－稠合雜環基係視情況經一、二或三個獨立選自由以下組成之群的取代基所取代：－OH、烷基、苯基、雜芳基、烷氧基、－CN、鹵素、硝基、－NH₂ 、－NHC(O)NHC_1－6 烷基及－NHC(O)C_1－6 烷基；R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H、F、C_1－6 烷基、－OH、－OC_1－6 烷基、－NHC_1－6 烷基或－N(C_1－6 烷基)₂ ；或R ⁵ 及R ⁶ 可一起形成C_3－5 環烴基環、氮基環或環氧基環；且R ⁷ 及R ⁸ 係為H、鹵素或C_1－6 烷基。

本發明另一具體實施態樣係包括：

醫藥上可接受之鹽

本發明化合物亦可為醫藥上可接受之鹽的形式。

使用於醫藥中時，本發明化合物之鹽係表示無毒性「醫藥上可接受之鹽」。FDA核準之醫藥上可接受之鹽形式(Ref.International J.Pharm. 1986,33,201－217；J.Pharm.Sci. ,1977 ,Jan,66(1),p1)係包括醫藥上可接受之酸性/陰離子性或鹼性/陽離子性鹽。

醫藥上可接受之酸性/陰離子性鹽包括且不限於乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴鹽、伊地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、伊地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽、伊斯托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葛來特酸鹽(glyceptate)、葡糖酸鹽、穀胺酸鹽、乙醇醯阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶綠酸鹽、甲苯磺酸鹽及三乙基碘鹽。有機或無機酸亦包括且不限於氫碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、草酸、2－萘磺酸、對－甲苯磺酸、環己烷胺基磺酸、糖二酸或三氟乙酸。

醫藥上可接受之鹼性/陽離子性鹽係包括且不限於鋁、2－胺基－2－羥基甲基－丙烷－1,3－二醇(亦稱為三(羥基甲基)胺基甲烷、托美滇(tromethane)或「TRIS」)、苄星、第三丁基胺 、鈣、葡糖酸鈣、氫氧化鈣、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、膽鹼碳酸氫鹽、氯化膽鹼、環己基胺、二乙基胺、伸乙基二胺、鋰、LiOMe、L－離胺酸、鎂、葡甲胺、NH₃ 、NH₄ OH、N－甲基－D－葡糖胺、六氫吡啶、鉀、第三丁醇鈉、氫氧化鉀(水溶液)、普魯卡因、奎寧、鈉、碳酸鈉、2－乙基己酸鈉(SEH)、氫氧化鈉、三乙基胺(TEA)或鋅。

前藥

本發明範圍內包括本發明化合物之前藥。通常，該等前藥係為化合物之官能性衍生物，可在體內立即轉化成活性化合物。因此，在本發明治療方法中，術語「投藥」應涵蓋使用所明確揭示之化合物或雖未明確揭示為特定化合物化合物卻顯然包括於本發明範圍內之化合物或其前藥治療、舒緩或預防本發明所述之症候、病症或疾病。習用以選擇及製備適當之前藥衍生物的方法係描述於例如，“Design of Prodrugs ”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。

立體化學異構形式

熟習此技術者明瞭式I化合物之結構中可具有一或多個不對稱碳原子。本發明範圍內包括化合物之單一鏡像異構物形式、消旋混合物及其中存有鏡像異構過量之鏡像異構物的混合物。

本發明所使用之術語「單一鏡像異構物」係定義為式I化合物及其N－氧化物、加成鹽、四級胺或生理官能性衍生物可具有之所有可能單一對掌性形式。

立體化學純異構形式可藉由應用技術界已知原理而得到。非鏡像異構物可藉物理分離方法分離，諸如分步結晶及層析技術，鏡像異構物可藉使其與旋光性酸或鹼之非鏡像異構鹽進行選擇性結晶或藉對掌性層析而彼此分離。純立體異構物亦可自適當之立體化學純起始物質開始或使用立體選擇性反應而合成製備。

術語「異構物」係表示具有相同組成及分子量但物理及/或化學性質相異之化合物。該等物質具有相同數目及種類之原子，但結構相異。該結構相異可為構造(幾何異構物)或為旋轉偏光平面之能力(鏡像異構物)。

術語「立體異構物」係表示具有相同構造，但其原子之空間排列相異的異構物。鏡像異構物及非鏡像異構物係為以經不對稱取代之碳原子作為對掌性中心的立體異構物。

術語「對掌性」係表示分子之結構特性使其無法重疊於其鏡像上。

術語「鏡像異構物」係表示一對彼此為鏡像且無法重疊之分子中之一。

術語「非鏡像異構物」係表示非鏡像之立體異構物。

符號「R 」及「S 」係表示環繞在對掌性碳原子(等)周圍之取代基的組態。

術語「消旋物」或「消旋混合物」係表示由等莫耳量之兩種鏡像異構種類所構成之組成物，其中該組成物不具有旋光性。

術語「單一對掌性」係表示鏡像異構純度之狀態。

術語「旋光性」係表示單一對掌性分子或對掌性分子與非消旋混合物旋轉偏光平面的程度。

術語「幾何異構物」係表示取代基原子相對於碳－碳雙鍵、環烷基環或橋連雙環系統之取向相異的異構物。位於碳－碳雙鍵之每一側的取代基原子(H除外)可為E或Z組態。在「E」(不同側)組態下，取代基係相對於碳－碳雙鍵位於反側；在「Z」(同側)組態中，取代基係相對於碳－碳雙鍵定向於同一側。連接於碳環性環之取代基原子(H除外)可為順式或反式組態。在「順式」組態中，取代基相對於環平面係位於同一側；在「反式」組態中，取代基相對於環平面係位於相反側。具有「順式」及「反式」種類之混合物的化合物係稱為「順式/反式」。

應瞭解用以製備本發明化合物之各種取代基立體異構物、幾何異構物及其混合物或為市售品、可自市售物質起始物質製備或可製備成異構混合物且隨之使用一般技術者熟知之技術得到經離析之異構物。

異構述詞「R」」、「S」、「E」、「Z」、「順式」及「反式」係如本發明所描述般用以表示相對於核心分子之原子構型，且係如文獻所定義般使用(IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry(Section E),Pure Appl.Chem., 1976,45：13－30)。

本發明化合物可藉異構物－專一性合成或自異構混合物離析而製備為個別異構物。習用離析技術係包括使用旋光性鹽形成異構對之每一異構物的游離鹼(之後分步結晶及再生游離鹼)、形成異構對之每一異構物的酯或醯胺(之後層析分離且移除該對掌性輔劑)或使用製備用TLC(薄層層析)或對掌性HPLC管柱離析起始物質或最終產物之異構混合物。

多晶形物及溶劑合物

此外，本發明化合物可具有一或多種多晶形物或非晶形結晶，其係包括於本發明範圍內。另外，化合物可例如與水(即水合物)或一般有機溶劑形成溶劑合物。本發明所使用之術語「溶劑合物」係表示本發明化合物與一或多個溶劑分子物理性締合。該物理性締合係包括不同程度之離子性及共價性鍵結，包括氫鍵。特定情況下，溶劑合物可加以單離，例如當一或多個溶劑分子摻入結晶固體之晶格中時。術語「溶劑合物」係同時涵蓋溶液相及可單離之溶劑合物。適當之溶劑合物的非限制實例係包括乙醇合物、甲醇合物及諸如此類者。

本發明範圍內將包括本發明化合物之溶劑合物。因此，本發明治療方法中，術語「投藥」應涵蓋使用雖未明確揭示但顯見包括於本發明範圍內之本發明化合物或其溶劑合物治療、改善或預防本發明所述之症候、病症或疾病的方式。

互變異構形式

某些式I化合物亦可以其互變異構形式存在。該等形式雖未明確描述於本發明中，但係包括於本發明範圍內。

本發明化合物之製備

用以製備本發明化合物之任一方法期間，可能需要及/或期望保護基任一相關分子上的敏感性或反應性基團。此可藉由習用保護基來達成，諸如Protecting Groups ,P.Kocienski,Thieme Medical Publishers,2000；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis ,3^rd ed.Wiley Interscience,1999所述。該等保護基可於適當之後續階段使用技術界已知方法移除。

GENERAL REACTION SCHEME

式I之化合物可藉由熟習此技術者已知之方法製備。以下反應流程圖僅代表本發明之實例且絕非本發明之限制。

流程圖1 說明產生式I之化合物之雙重合成路徑，其中A、R¹ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 係如式I所定義。以二鹵基嗒 II 開始且依循右邊之路徑，可使用適當之經取代酸、酸酯或錫烷於Suzuki(Miyaura,N.,Suzuki,A.,Chem.Rev. 95：2457(1995)),Negishi(Negishi,E.等人，J.Org.Chem. 42：1821(1977))或Stille條件(Stille,J.K.,Agnew.Chem.,Int.Ed.Engl.,25：508(1986)及其中參考資料)下進行過渡金屬催化之相互偶合反應。形成之嗒 VI 可藉由3－鹵基嗒與各種醯基肼III 於回流之1－丁醇中反應而轉化成三唑并嗒 I (Albright,J.D.等人，J.Med.Chem. ,1981,24,592－600)。

或者，依循下方路徑，使3,6－二鹵基嗒 II 與各種醯基肼III 反應，之後與IV 進行過渡金屬相互偶合反應，生成三唑并嗒 I 。此路徑本身經由與經鹵化之主要結構的相互偶合反應自三唑并嗒核心主要結構生成一群化合物。

芳基鹵化物與芳基酸、芳基鋅酸酯或芳基錫烷之前述相互偶合反應通常係於惰性環境中藉觸媒諸如鈀四(三苯膦)－三苯基膦介導進行。此等反應可於60℃至150℃範圍內之溫度在極性非質子溶劑或雙相溶液中進行。在芳基酸、芳基鋅酸酯或芳基錫烷非市售品之大部分情況下，其可自對應之芳基鹵化物或直接金屬化/金屬轉移方法合成。或可使用Peppsi－iPr觸媒取代Pd(PPh₃ )₄ ，參見M.G.Organ等人，Chemistry－A European Journal,Volume 12,Issue 18,June 14,2006,pp：4743－4748及其中參考資料。

芳基及雜芳基乙酸可藉技術界已知之方法製得(Journal of Medicinal Chemistry,1986,29(11),2326－2329；Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2004,14(14),3799－3802；EP 1229034 A1 20020807；四hedron Letters,2003,44(35),6745－6747；Synthetic Communications,1997,27(22),3839－3846)。芳基乙酸合成之數個實例係說明於流程圖2 。苯并稠合雜環性化合物VII (Journal of Medicinal Chemistry,1996,29(11),2362－2369；Journal of Medicinal Chemistry,1997,40(7),1049－1062)於四氯化碳以N－溴琥珀醯亞胺處理產生化合物VIII 。硝基苯基乙酸IX (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,1998,8(1),17－22；Organic Letters,2002,4(16),2675－2678；WO 00/06566,Helvitica Chemica Acta,1976,59(3),855－866)於以下條件下還原：諸如於活性碳上鈀存在下在溶劑諸如甲醇中氫化產生化合物X ，之隨之於甲苯中以原甲酸三乙酯處理產生XI 。化合物XII 可使用適當之胺處理產生化合物XIII 。

以下化合物可藉技術界已知方法合成：

參見例如Journal of Medicinal Chemistry,1997,40(7),1049－1058及其中參考資料；及WO 2002085888.

芳基及雜芳基乙醯氯及芳基及雜芳基乙醯肼之合成亦可藉技術界已知方法達成(參見Bulletin de la Societe Chimique de France,1964,2,245－247；及Helvitica Chemica Acta,1928,11,609－656)。化合物XIV ，其中A係如式I 所定義，係於DCM中以草醯氯處理，產生化合物XV ，其於DCM中以無水肼處理，產生醯肼XVI 。或者，化合物XIV 可使用乙酸酐處理、之後於水中以肼處理，產生化合物XVI 。乙酸甲基酯XVII 可於乙醇中使用肼水溶液處理，產生化合物XVI 。

流程圖4a 說明用以製得式III 之化合物(其中R⁵ 及R⁶ 皆為F或H，且A係如式I 所定義)之路徑。生成醯基肼之第一路徑係包括適當之芳基鹵化物XVIII 與有機金屬如正丁基鋰之金屬－鹵素交換，之後以草酸二烷基酯乙醯化。所形成之烷基酯XIX 隨後於溶劑如二氯甲烷中以DAST(三氟化(二甲基胺基)硫)氟化，形成二氟烷基酯XXI ，之後以肼處理，以形成二氟醯基肼III 。第二路徑包括芳基鹵化物XVIII 與經鹵化二氟酯之以銅介導之相互偶合，生成二氟烷基酯XXI 中間物，之後以肼處理以形成二氟醯基肼III 。第三路徑包括芳基－乙酸酯XX 氧化成芳基酮酯XIX ，之後以DAST氟化，生成二氟烷基酯XXI 中間物且隨之以肼處理，形成二氟醯基肼III 。第四路徑包括芳基鹵化物XVIII 與丙二酸二酯之以銅介導的相互偶合，形成烷基二酯XXII 。皂化且隨之於醇中以亞磺醯氯處理或於酸存在下與醇回流，產生烷基酯XXI 。以肼處理產生醯基肼III ，其中R⁵ 及R⁶ 兩者皆為H。

流程圖4b 說明用以製得式III 化合物之路徑，其中R⁵ 及R⁶ 係為H、F、烷基、OH,O烷基、NH烷基或N(烷基)₂ 且A係如式I 所定義。此路徑包括芳基酯XX 氧化成乙醯基烷基酯XIX ，之後還原成醇XXIII ，之後以DAST氟化，生成單氟烷基酯XXI 中間物且隨之以肼處理，形成III 。或化合物XXIII 可於溶劑諸如甲醇中以肼處理而直接轉化成III 或使XXIII 與烷基鹵化物於強鹼諸如氫化鈉存在下反應，之後於溶劑諸如甲醇中以肼處理產生III 。化合物XX 可藉著於鹼諸如氫化鈉存在下以烷基鹵化物處理，之後於溶劑諸如甲醇中以肼處理轉化成III 。化合物XIX 轉化成III 可藉由還原胺化，之後於溶劑諸如甲醇中以肼處理而達成。

式III 之化合物(其中R⁵ 及R⁶ 結合形成環且A係如式I 所定義)之合成可藉技術界已知方法達成(Chemische Berichte,119(12),3694－703；1986,Australian Journal of Chemistry,39(2)271－80；1986,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 13(14),2291－2295；2003)。流程圖4c 說明兩種製得醯基肼III 之備擇路徑。使用市售丙烯酸酯XXIV 開始，之後以三鹵基甲烷處理，形成二鹵基環基XXV ，其隨之以有機錫處理，之後以肼處理，形成III 。第二種路徑包括直接將二鹵基烷基加成於市售起始物質XXI ，之後形成肼，產生醯基肼III 。

式III 之化合物(其中R⁵ 及R⁶ 結合形成氮或環氧化物且A係如式I 所定義)之合成亦可藉技術界已知方法達成。流程圖4d 說明自市售丙烯酸酯XXIV 開始，隨之以肼處理而形成雜環性醯基肼III 之路徑。

流程圖5a至5e 係說明將式I之化合物上之雜芳基諸如噻吩、吡唑及呋喃官能化之路徑。R₁ 之組成不限於以下所含之內容，而亦包括包括市售經取代單或雙環雜芳基起始物質。此等物質亦可藉先前技術所述方法製得，參見(Miyaura,N.,Suzuki,A.,Chem.Rev. 95：2457(1995))，(Negishi,E.等人，J.Org.Chem. 42：1821(1977))，(Stille,J.K.,Agnew.Chem.,Int.Ed.Engl.,25：508(1986)。

流程圖5a 係說明使用還原胺化將胺導入該三唑并嗒系統之用途。此化學係自式I之化合物(其中R¹ 係為2,5經取代－噻吩或2,5經取代－呋喃，且R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及A係如式I所定義)開始。於酸性甲醇中以三乙醯氧基硼氫化鈉及二級胺處理，產生對應之經胺取代之呋喃或噻吩。

流程圖5b 係說明使用皂化，之後與二級胺偶合，將醯胺導至三唑并嗒系統。此二階反應係以式I之化合物(其中R¹ 係為單或雙環雜芳基且R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及A係如式I所定義)開始。於甲醇及四氫呋喃中以氫氧化鈉(NaOH)及六氟磷酸2－(1H－苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基脲鎓(HBTU)處理，之後以1－羥基苯并三唑(HOBT)、Hunig氏鹼(DIEA)及所需之二級胺處理，產生式I之化合物，其中R¹ 係為經醯胺取代之噻吩。式I之化合物(其中R _a 係為－C(O)NH－C_(l－4) 烷基－R_b )係依類似方式製得。

流程圖5c 係說明使用乙醯化以將醯基導至R¹ ，其中R¹ 係為含氮之雜芳基(例如吡唑)，且R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及A係如式I所定義。此化學係於含有掃除劑鹼如DIEA之溶劑如DCM中採用適當地經脫離基(較佳為鹵素)所取代之醯基，產生R¹ 之乙醯化。

流程圖5d 係說明使用次磺醯化以將次磺醯基導至R¹ ，其中R¹ 係為含氮之雜芳基(例如吡唑)且R _a 係為磺醯基或磺醯胺，且R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及A係如式I所定義。此化學係於含有掃除劑鹼如DIEA之溶劑如DCM中採用適當地經脫離基(較佳為鹵素)所取代之次磺醯基，產生R¹ 之次磺醯化。

流程圖5e 係說明使用R_a 取代R¹ ，其中R¹ 係為含氮之雜芳基(例如吡唑)，R _a 係為烷基、胺基烷基或C_(1－4) 烷基－R_b ，且R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 、R⁸ 及A係如式I所定義。該化學係於溶劑如乙醇及鹼如碳酸鉀中採用適當地經脫離基(較佳為鹵素)所取代之烷基，產生R¹ 之烷基化。

代表性化合物

以下顯示藉前述方法合成之本發明代表性化合物。以下列示特定化合物之合成實例。較佳化合物係為編號17、20、22、38、39、47、51、54、55、57、59、60、61、65、66、72、73、74、77、86、87、97、98、99、100、100b、101、102、103及104；更佳化合物係為編號39、47、55、60、61、65、72、73、74、77、97及98。更佳化合物係為編號60、61、97及98。

下文顯示個別化合物合成之實施例。

實施例1

6－[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

實施例1：步驟a 3－氯－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－嗒

燒瓶置入3,6－二氯嗒(Aldrich，297 mg，2.0 mmol)、1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－1H－吡唑(499 mg，2.4 mmol)、2 M Na₂ Co₃ (4 mL)及二烷(4 mL)。氬氣冒泡通經該反應歷經60秒，之後添加四(三苯膦)鈀(0)(231 mg，0.2 mmol)。反應加熱至80℃隔夜，之後水溶液使用EtOAc及鹽水處理。將有機層乾燥(MgSO₄ )且於真空中濃縮，之後管柱層析純化(於己烷中20%乙酸乙酯)產生標題化合物之白色固體(183 mg，47%)。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.8.23(1H,s),8.08(1H,s),7.84(1H,br s),7.34(1H,br s),4.00(3H,s)。

實施例1：步驟b 6－[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

喹啉－6－基－乙醯肼(188 mg，0.93 mmol)及3－氯－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－嗒(202 mg，0.93 mmol，實施例1：步驟a)溶解於丁醇(120 mL)中。反應混合物在裝置水冷卻回流冷凝器及氬管下加熱至120℃隔夜。反應於真空中濃縮，之後HPLC純化(40分鐘5至65% CH₃ CN)產生標題化合物之黃褐色固體(201.6 mg，65%)。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.9.08－9.04(2H,m),8.30－8.29(2H,m),8.21－8.06(4H,m),7.99－7.95(1H,q,J ＝5.3,3.0 Hz),7.68－7.65(1H,d,J ＝9.8),4.85(2H,s),3.89(3H,s),4.96(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₅ N₇ ：341.37；實驗值：342.3(M＋H)。

實施例2

6－[6－(1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.9.08－9.05(2H,m),8.30(1H,s),8.26(1H,m),8.21－8.19(2H,m),8.15－8.12(2H,m),7.99－7.90(1H,m),7.75－7.65(1H,m),4.86(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₃ N₇ ：327.12；實驗值：328.2(M＋H)。

實施例3

4－[6－(1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－苯酚

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.9.33(1H,s),8.67(1H,s),8.38－8.35(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.26(1H,s),7.79－7.76(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.28－7.26(1H,d,J ＝8.6 Hz),6.75－6.73(1H,d,J ＝8.5 Hz),4.45(2H,s),3.24－3.22(2H,d,J ＝5.3)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₅ H₁₂ N₆ O：292.11；實驗值：293.2(M＋H)。

實施例4

4－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯酚

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.9.41(1H,s),8.93－8.91(2H,d,J ＝9.34 Hz),8.42－8.40(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.07－8.04(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.01－7.98(1H,t,J ＝7.57 Hz),7.27－7.25(2H,d,J ＝8.8 Hz),6.75－6.73(2H,d,J ＝8.5 Hz),4.59(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₇ H₁₃ N₅ O：303.11；實驗值：304.2(M＋H)。

實施例5

4－[6－(2H－吡唑－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－苯酚

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD/CDCl₃ )：δ.8.56－8.53(1H,d,J ＝2.2 Hz),8.32－8.29(1H,d,J ＝10.1 Hz),8.17－8.19(1H,d,J ＝10.1 Hz),7.87(1H,m),7.26－7.24(2H,d,J ＝8.5 Hz),6.75－6.72(2H,d,J ＝8.5 Hz),6.67－6.65(1H,m),4.49(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₅ H₁₂ N₆ O：292.11；實驗值：293.2(M＋H)。

實施例6

6－(6－吡啶－4－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.9.20－9.18(1H,d,J ＝5.3 Hz),9.15－9.13(1H,d,J ＝8.3 Hz),9.00－8.99(2H,d,J ＝6.5 Hz),8.58－8.56(2H,d,J ＝6.5 Hz),8.52－8.49(1H,d,J ＝9.8 Hz),8.42(1H,s),8.32－8.26(2H,d,J ＝8.8,10.3 Hz),8.16－8.14(1H,d,J ＝8.9 Hz),8.09－8.06(1H,m),5.07(2H,br s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₀ H₁₄ N₆ ：338.37；實驗值：339.3(M＋H)。

實施例7

3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－6－吡啶－4－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.8.91－8.88(2H,d,J ＝6.5 Hz),8.48－8.47(2H,d,J ＝6.8 Hz),8.34－8.31(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.00－7.89(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.15(1H,s),7.07－7.04(1H,d,J ＝8.0 Hz),6.55－6.53(1H,d,J ＝8.3 Hz),4.49(2H,s),4.38－4.34(2H,t,J ＝8.8 Hz),3.04－3.00(2H,d,J ＝8.5 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₅ N₅ O：329.13；實驗值：330.2(M＋H)。

實施例8

3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－6－(6－嗎褔啉－4－基－吡啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.8.52－8.51(1H,d,J ＝2.5 Hz),8.26－8.23(1H,dd,J ＝2.2,9.3 Hz),8.06－8.03(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.74－7.72(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.05－7.01(2H,m),6.94－6.92(1H,d,J ＝9.3 Hz),6.45－6.42(1H,d,J ＝8.0 Hz),4.33(2H,s),4.28－4.24(2H,t,J ＝8.5 Hz),3.64－6.32(4H,m),3.52－3.50(4H,m),2.93－2.89(2H,t,J ＝8.8 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₃ H₂₂ N₆ O₂ ：414.18；實驗值：415.3(M＋H)。

實施例9

6－[6－(1－丙基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.9.18－9.16(1H,dd,J ＝1.5,5.5 Hz),9.14－9.12(1H,d,J ＝7.5 Hz),8.46(1H,s),8.39(1H,s),8.30－8.19(4H,m),8.07－8.04(1H,q,J ＝3.0,5.3 Hz),7.78－7.76(1H,d,J ＝9.6 Hz),4.96(2H,s),4.24－4.20(2H,t,J ＝6.8 Hz),1.99－1.90(2H,m),0.91－0.93(3H,t,J ＝7.3 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₁ H₁₉ N₇ ：369.17；實驗值：370.3(M＋H)。

實施例10

嗎褔啉－4－基－[5－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基)－吡啶－3－基]－甲酮

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.9.22－9.20(1H,d,J ＝2.2 Hz),8.72－8.70(2H,m),8.41－8.40(1H,t,J ＝2.2 Hz),8.28－8.23(2H,m),7.91－7.89(2H,m),7.77－7.74(1H,dd,J ＝2.0,8.8 Hz),7.44－7.41(1H,q,J ＝4.2),4.55(2H,s),3.73(4H,br s),3.51(2H,br s),3.38(2H,br s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₅ H₂₁ N₇ O₂ ：451.18；實驗值：452.4(M＋H)。

實施例11

6－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

實施例11：步驟a 3－氯－6－吡啶－3－基－嗒

標題化合物係如實施例1：步驟a所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ 9.21(1H,dd,J ＝1.0,2.5 Hz),8.77(1H,dd,J ＝1.8,4.8 Hz),8.46(1H,ddd,J ＝1.8,2.5,8.1 Hz),7.89(1H,d,J ＝8.8 Hz),7.64(1H,d,J ＝8.8 Hz),(1H,ddd,J ＝1.0,4.8,8.1 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₉ H₆ ClN₃ ：191.0/192.0實驗值：192.2/194.4(M＋H/M＋2＋H)。

實施例11：步驟b 6－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

標題化合物係如實施例1：步驟b所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ 9.81(1H,m),9.50(1H,m),9.27(1H,m),9.25(1H,dd,J ＝1.5,5.3 Hz),9.16(1H,m),8.86(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.71(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.58(1H,m),8.42(1H,m),8.40(1H,m),8.36(1H,m),8.14(1H,dd,J ＝5.3,8.3 Hz),5.22(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₀ H₁₆ N₆ ：338.1；實驗值：339.3(M＋H)。

實施例12

6－吡啶－3－基－3－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

實施例12：步驟a 2－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶－6－基－丙二酸二乙基酯

丙二酸二乙酯(400 μL)添加於6－碘－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶(245 mg，1 mmol)、碘化銅(19 mg，0.1 mmol)、聯苯基－2－酚(34 mg，0.2 mmol)及Cs₂ CO₃ 於THF(5 mL)中之混合物中。不均相溶液於70℃攪拌16h。冷卻後，混合物分溶於氯仿(40 mL)與aq NH₄ Cl(20 mL)之間。有機層以NH₄ Cl(3 x 15 mL)、NaHCO₃ (20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，之後以Na₂ SO₄ 乾燥。濃縮溶液，之後SiO₂ 快速層析純化產生產物(170 mg，61%)之無色玻璃狀物。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ 8.77(1H,m),8.37(1H,s),7.78(1H,dd,J ＝0.9,9.1 Hz),7.69(1H,dd,J ＝1.8,9.3 Hz),4.76(1H,s),4.27(4H,m),1.30(6H,t,J ＝7.3 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₃ H₁₅ N₃ O₄ ：277.1；實驗值：278.2(M＋H)。

實施例12：步驟b[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶－6－基－乙醯肼

如實施例12：步驟a般製備之2－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶－6－基－丙二酸二乙基酯(170 mg，0.6 mmol)於二烷(4 mL)及MeOH(6 mL)中之溶液中添加2N NaOH(1.2 mL,2.4 mmol)。反應於室溫攪拌4 h，之後溶液以0.5N HCl調整至pH~2。溶液攪拌1 h(發生脫羧基化)且於真空中移除揮發物。殘留物溶解於無水MeOH(15 mL)中，於冰浴上冷卻，且逐滴添加亞磺醯氯(500 μL,6.8 mmol)。溶液於室溫攪拌4 h，過濾，於真空中移除揮發性組份。¹ H－NMR(CD₃ OD/CDCl₃ )：δ 9.23(1H,s),9.15(1H,s),8.26(1H,d,J ＝8.6 Hz),8.15(1H,d,J ＝8.6 Hz),4.02(2H,s),3.77(3H,s)。殘留物溶解於EtOH(10 mL)且添加肼(50 μL)。溶液於70℃加熱14 h且於真空中移除揮發物。殘留物三次再溶解於EtOH中且於真空中濃縮移除過量之肼。該物質不進一步純化而直接使用。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )：δ 9.34(1H,br s),8.81(1H,s),8.46(1H,s),7.79(1H,d,J ＝9.0 Hz),7.56(1H,dd,J ＝1.5,9.0 Hz),3.45(2H,s,被H₂ O波峰掩蓋)。

實施例12：步驟c 6－吡啶－3－基－3－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例1：步驟b所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ 9.48(1H,s),9.09(1H,s),8.96(1H,ddd,J ＝1.5,2.0,8.1 Hz),8.94(1H,d,J ＝5.0 Hz),8.57(1H,s),8.46(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.06(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.03(1H,m,J ＝5.3,8.1 Hz),7.85(1H,d,J ＝9.4 Hz),4.89(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₇ H₁₂ N₈ ：328.1；實驗值：329.3(M＋H)。

實施例13

6－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯并噻唑－2－基胺

標題化合物係如實施例1所述般自(2－胺基－苯并噻唑－6－基)－乙醯肼(0.65 mmol)及3－氯－6－吡啶－3－基－嗒(0.34 mmol)製備，產生黃色固體。¹ H NMR(DMSO－d₆ )δ 9.30(1H,d,J ＝1.6 Hz),8.78(1H,dd,J ＝4.8 Hz,1.7 Hz),8.50(1H,m),8.49(1H,d,J ＝9.5 Hz),8.01(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.69(1H,s),7.64(1H,ddd,J ＝8.1 Hz,4.8 Hz,1.0 Hz),7.42(2H,s),7.26(2H,s),4.61(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₃ N₇ S：359.1；實驗值360.3(M＋H)。

實施例14

3－(2－氯－吡啶－4－基甲基)－6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

實施例14：步驟a 2－(2－氯－吡啶－4－基)－丙二酸二乙基酯

標題化合物係藉Hennessy及Buchwald之方法(Org.Lett. 2002 ,4 ,269)自2－氯－4－碘吡啶(4.18 mmol)製備為無色油。^l H NMR(CDCl₃ )δ 8.37(1H,dd,J ＝21 Hz,5.2 Hz),7.35(1H,dd,J ＝49 Hz,1.4 Hz),7.24(1H,ddd,J ＝55 Hz,5.2 Hz,1.5 Hz),4.23(4H,m),3.61(1H,s),1.28(6H,m)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₂ H₁₄ NO₄ Cl：271.1；實驗值272.1(M＋H)。

實施例14：步驟b(2－氯－吡啶－4－基)－乙酸

先前步驟之產物(2.43 mmol)溶解於甲醇(20 mL)中，以2N NaOH水溶液(4.0 mL)處理，於環境溫度攪拌5 h。反應以2N HCl水溶液(4.0 mL)處理，於真空中濃縮至乾，溶解於甲醇且過濾。濾液於真空中濃縮產生標題化合物之吸濕性黃色固體。¹ H NMR(DMSO－d₆ )δ 8.32(1H,d,J ＝5.1 Hz),7.43(1H,s),7.32(1H,dd,J ＝5.1 Hz,1.5 Hz),3.64(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₇ H₆ NO₂ Cl：171.0；實驗值172.1(M＋H)。

實施例14：步驟c(2－氯－吡啶－4－基)－乙醯肼

標題化合物係藉實施例17：步驟b之方法自先前步驟之產物(2.43 mmol)製備為淡黃色固體。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ /CD₃ OD)δ 8.30(d,J ＝5.0 Hz,1H),7.34(m,1H),7.22(dd,J ＝5.1 Hz,1.5 Hz,1H),3.48(s,2H)。

實施例14：步驟d 3－(2－氯－吡啶－4－基甲基)－6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例1所述般自(2－氯－吡啶－4－基)－乙醯肼(0.61 mmol)及3－氯－6－吡啶－3－基－嗒(0.33 mmol)製備為淡橘色固體。¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 9.17(1H,d,J ＝2.6 Hz),8.79(1H,dd,J ＝4.9 Hz,1.6 Hz),8.32(1H,d,J ＝4.6 Hz),8.30(1H,d,J ＝9.5 Hz),8.28(1H,ddd,J ＝8.0 Hz,2.4 Hz,1.6 Hz),7.70(1H,d,J＝9.6 Hz),7.58(1H,m),7.47(1H,s),7.34(1H,m),4.67(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₆ H₁₁ N₆ Cl：322.1；實驗值323.3(M＋H)。

實施例15

6－[6－(1－甲烷磺醯基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

To a solution of如實施例3製備之6－[6－(1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基甲基]－喹啉(10 mg，0.03 mmol)及DIEA(9 μL,0.05 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(4 μL,0.05 mmol)。反應於室溫攪拌隔夜。反應於真空中濃縮，之後藉HPLC純化(經35 min自5至65% CH₃ CN)產生標題化合物(3.1 mg，31%)之白色固體。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.9.06－9.00(2H,q,J ＝5.3,7.0 Hz),8.89(1H,s),8.44(1H,s),8.29－8.10(4H,m),7.96－7.92(1H,q,J ＝5.3,3.0),7.75－7.73(1H,d,J ＝9.8 Hz),4.87(2H,s),3.42(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₅ N₇ O₂ S：405.10；實驗值：406.1(M＋H)。

實施例16

6－{6－[1－(2－甲氧－乙基)－1H－吡唑－4－基]－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基}－喹啉

如實施例3製備之6－[6－(1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基甲基]－喹啉(19 mg，0.06 mmol)及K₂ CO₃ (12 mg，0.09 mmol)於EtOH(2 mL)中之溶液中添加2－溴乙基甲基醚(8 μL,0.09 mmol)。反應於室溫攪拌隔夜。反應於真空中濃縮，之後藉HPLC純化(經35 min自5至65% CH₃ CN)產生標題化合物(2.8 mg，15%)之澄清玻璃狀物。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.9.05－9.03(1H,dd,J ＝3.7,5.3 Hz),9.02－8.99(1H,d,J ＝7.8 Hz),8.32(1H,s),8.27(1H,s),8.18－8.08(4H,m),7.95－7.91(1H,q,J ＝3.0,5.5 Hz),7.66－7.63(1H,d,J ＝9.8 Hz),4.84(2H,s),4.30－4.28(2H,t,4.8 Hz),3.70－3.76(2H,t,J ＝5.3 Hz),3.23(2H,br s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₁ H₁₉ N₇ O：385.17；實驗值：386.2(M＋H)。

實施例17

4－(6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯酚

實施例17：步驟a 3－氯－6－噻吩－2－基－嗒

3,6－二氯吡氐(pyridizine)(149.9 mg，1 mmol)及2－溴化鋅－噻吩(Aldrich，0.5M，1 mL，0.5 mmol)與THF結合(2 mL)且通以氬氣泡歷經60秒。於反應混合物中添加四(三苯膦)鈀(0)(12 mg，0.01 mmol)。反應加熱至65℃隔夜。反應於真空中濃縮，吸附於二氧化矽上，之後管柱層析純化(於己烷中20%乙酸乙酯)產生標題化合物之白色固體。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.7.75－7.73(1H,d,J ＝9.0 Hz),7.67－7.66(1H,dd,J ＝1.2,3.7 Hz),7.53－7.52(1H,d,J ＝5.0 Hz),7.50－7.48(1H,d,J ＝8.5 Hz),7.18－7.16(1H,t,J ＝5.3 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₈ H₅ ClN₂ S：195.98；實驗值：197.2(M＋H)。

實施例17：步驟b(4－羥基－苯基)－乙醯肼

(4－羥基－苯基)－乙酸甲基酯(5 g，30.08 mmol)於MeOH(20mL，無水)中之溶液中添加肼(3.77 mL，120.35 mmol)且隨之加熱至55℃歷經1小時。在加熱期間形成白色沉澱物。反應隨之冷卻至室溫且攪拌另外一小時以幫助固體沉澱。將反應過濾，固體以MeOH洗滌並乾燥產生所需產物(4.3 g，86%)之白色固體。¹ H－NMR(DMSO)：δ.9.20(1H,s),9.10(1H,s),7.04－7.02(2H,d,J ＝8.6 Hz),6.67－6.65(2H,d,J ＝8.6 Hz),4.17－4.16(2H,s),4.11－4.09(1H,q,J ＝5.0,5.5 Hz)。

實施例17：步驟c 4－(6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯酚

於丁醇(5 mL)中含有實施例17：步驟a之3－氯－6－噻吩－2－基－嗒(58 mg，0.29 mmol)及(4－羥基－苯基)－乙醯肼(120mg，0.58 mmol)之溶液加熱至回流隔夜。反應冷卻至室溫，濾出固體且以MeOH洗滌。固體自MeOH再結晶產生標題化合物之黃褐色固體。¹ H－NMR(CD₃ OD/CDCl₃ )：δ.8.12－8.10(1H,d,J ＝9.34 Hz),7.83－7.82(1H,d,J ＝3.7 Hz),7.78－7.76(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.67－7.65(1H,d,J ＝5.0 Hz),7.34－7.32(2H,d,J ＝6.5 Hz),7.22－7.21(1H,m),6.77－6.75(2H,d,J ＝8.3 Hz),4.49(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₆ H₁₂ N₄ OS：308.07；實驗值：309.2(M＋H)。

實施例18

4－(6－噻唑－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯酚

實施例18：步驟a 3－氯－6－噻唑－2－基－嗒

3,6－二氯吡氐(pyridizine)(149.9 mg，1 mmol)及2－溴化鋅－噻唑(0.5 M Aldrich，2.4 mL，1.2 mmol)溶解於THF(2 mL)內且通以氬氣泡歷經60秒。於反應混合物中添加四(三苯膦)鈀(0)(57 mg，0.05 mmol)。反應加熱至65℃隔夜。藉LCMS分析顯示產物轉化率為60%－ESI－MS(m/z)：計算值C₇ H₄ ClN₃ S：196.98；實驗值：198.2。因此添加另一份2－溴化鋅－噻唑(0.5 M Aldrich，2.4 mL，1.2 mmol)及四(三苯膦)鈀(0)(57 mg，0.05 mmol)且持續加熱4小時直至反應完全。反應於真空中濃縮，吸附於二氧化矽上，之後管柱層析純化(於己烷中20%乙酸乙酯)產生標題化合物之白色固體。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.8.32－8.30(1H,d,J ＝9.0 Hz),7.95－7.94(1H,d,J ＝3.0 Hz),7.84－7.81(1H,d,J ＝9.09 Hz),7.73－7.72(1H,d,J ＝3.2 Hz)。

實施例18：步驟b 4－(6－噻唑－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯酚

3－氯－6－噻唑－2－基－嗒(20 mg，0.10 mmol)及(4－羥基－苯基)－乙醯肼(20 mg，0.12 mmol)結合於丁醇(5 mL)中，裝置充水式冷凝器且加熱至120℃隔夜。反應於真空中濃縮，之後藉HPLC純化(於25分鐘內自10至80% CH₃ CN)產生標題化合物(11.5 mg，37%)之白色固體。¹ H－NMR(CD₃ OD/CDCl₃ )：δ.8.26－8.24(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.17－8.15(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.05－8.04(1H,d,J ＝3.2 Hz),7.82－7.81(1H,d,J ＝3.0 Hz),7.32－7.30(2H,t,J ＝8.6 Hz),6.77－6.74(2H,d,J ＝8.3 Hz),4.53(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₅ H₁₁ N₅ OS：309.07；實驗值：310.2(M＋H)。

實施例19

3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－6－吡啶－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例17所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD/CDCl₃ )：δ.8.78－8.77(1H,d,J ＝7.5 Hz),8.43－8.41(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.38－8.36(1H,d,J ＝7.8 Hz),8.24－8.21(1H,d,J ＝9.8 Hz),8.09－8.05(1H,t,J ＝9.6 Hz),7.62－7.58(1H,m),7.26(1H,s),7.16－7.14(1H,d,J ＝6.3 Hz),6.69－6.67(1H,d,J ＝8.0 Hz),4.51(2H,s),4.47－4.43(2H,t,J ＝8.8 Hz),3.13－3.08(2H,t,J ＝8.6 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₅ N₅ O：329.13；實驗值：330.3(M＋H)。

實施例20

6－[6－(2－丙基－噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

實施例20：步驟a 3－氯－6－(2－丙基－噻唑－5－基)－嗒

N－丁基鋰(於己烷中2.5M，1.3 mL，3.3 mmol)以2分鐘逐滴添加於2－丙基噻唑(380 mg，3 mmol)於THF(8 mL)中之－78℃溶液中。於－78℃攪拌45 min後，添加氯化鋅之溶液(於THF中0.5M，7 mL，3.5 mmol)。溶液攪拌1 h，期間溫至室溫。添加四(三苯膦)－三苯基膦(172 mg，0.15 mmol)及3,6－二氯嗒且反應加熱至68℃歷經16 h。冷卻至室溫之後，添加甲醇(3 mL)及2N HCl(2 mL)。PH以Na₂ CO₃ 調整至~8且混合物分溶於EtOAc(50 mL)與水(30 mL)之間。有機層以水(2 x 10 mL)及鹽水(20 mL)洗滌且以Na₂ SO₄ 乾燥。於真空中濃縮溶液，之後SiO₂ 快速層析產生產物之蒼白色固體(200 mg，28%)。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ 8.16(1H,s),7.77(1H,d,J ＝8.8 Hz),7.53(1H,d,J ＝8.8 Hz),3.04(2H,t,J ＝7.6 Hz),1.89(2H,sextet,J ＝7.6 Hz),1.06(2H,t,J ＝7.6 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₀ H₁₀ ClN₃ S：239.0/241.0；實驗值：240.2/242.2(M＋H；M＋2＋H)。

實施例20：步驟b 6－[6－(2－丙基－噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例17：步驟b所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ 9.29(1H,d,J ＝8.3),9.26(1H,d,J ＝4.8 Hz),8.97(1H,s),8.72(d,1H,J ＝9.9 Hz),8.60(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.55(1H,s),8.37(2H,s),8.15(1H,dd,J ＝5.6,8.3 Hz),5.11(2H,s),7.98(d,1H,J ＝9.9 Hz),3.26(1H,t,J ＝7.6 Hz),1.94(2H,sextet,J ＝7.3 Hz),1.06(2H,t,J ＝7.3 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₁ H₁₈ N₆ S：386.1；實驗值：387.3(M＋H)。

實施例21

6－(6－噻吩－2－基－[1,2,41三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯并唑－2－基胺

標題化合物係如實施例17所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.8.05－8.03(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.66－7.65(1H,ddJ ＝1.2,3.6 Hz),7.46－7.44(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.23－7.15(2H,m),4.64(2H,s),3.49(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₇ H₁₂ N₆ OS：348.08；實驗值：349.3(M＋H)。

實施例22

3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例17所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.8.05－8.03(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.67－7.66(1H,dd,J ＝1.0,3.7 Hz),7.56－7.55(1H,d,J ＝1.0,5.0 Hz),7.47－7.44(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.35(1H,s),7.29－7.27(1H,m),7.19－7.16(1H,q,J ＝3.7 Hz),6.72－6.70(1H,d,J ＝8.0 Hz),4.53－4.49(4H,m),3.18－3.13(2H,t,J ＝8.8 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₄ N₄ OS：334.09；實驗值：335.2(M＋H)。

實施例23

3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－6－(3－甲基－噻吩－2－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例17所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.8.06－8.04(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.42－7.41(1H,d,J ＝5.0 Hz),7.40－7.37(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.28(1H,s),7.20－7.18(1H,d,J ＝6.82 Hz),7.02－7.00(1H,d,J ＝5.0 Hz),6.71－6.69(1H,d,J ＝8.0 Hz),4.56－4.49(4H,m),3.17－3.12(2H,d,J ＝8.5 Hz),2.55(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₆ N₄ OS：348.10；實驗值：349.2(M＋H)。

實施例24

3－苄基－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例17所述般自苯基乙醯肼(0.67 mmol)及3－氯－6－噻吩－2－基－嗒(0.21 mmol)製備。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 8.05(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.66(1H,dd,J ＝3.8 Hz,1.3 Hz),7.55(1H,dd,J ＝5.0 Hz,1.0 Hz),7.53(2H,m),7.46(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.31(2H,m),7.24(1H,t,J ＝7.5 Hz),7.17(1H,dd,J ＝5.0 Hz,3.8 Hz),4.60(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₆ H₁₂ N₄ S：292.1；實驗值293.2(M＋H)。

實施例25

3－(4－甲氧－苄基)－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例17所述般自4－甲氧－苯基乙醯肼(1.39 mmol)及3－氯－6－噻吩－2－基－嗒(0.32 mmol)製備為淡橘色固體。¹ H NMR(CD₃ OD)δ 8.17(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.92(1H,dd,J ＝3.8 Hz,1.2 Hz),7.88(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.74(1H,dd,J ＝5.0 Hz,1.0 Hz),7.40(2H,d,J ＝8.8 Hz),7.23(1H,dd,J ＝5.0 Hz,3.8 Hz),6.88(2H,d,J ＝8.9 Hz,),4.51(s,2H),3.75(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₇ H₁₄ N₄ OS：322.1；實驗值323.2(M＋H)。

實施例26

3－(4－氟－苄基)－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例17所述般自4－氟苯基乙醯肼(1.04 mmol)及3－氯－6－噻吩－2－基－嗒(0.52 mmol)製備為淡黃褐色固體。¹ H NMR(CD₃ OD)δ 8.19(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.93(1H,dd,J ＝3.8 Hz,0.9 Hz),7.90(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.75(1H,dd,J ＝5.0 Hz,1.0 Hz),7.50(2H,dd,J ＝9.0 Hz,5.3 Hz),7.24(1H,dd,J ＝5.3 Hz,3.8 Hz),7.06(2H,t,J ＝8.8 Hz),4.59(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₆ H₁₁ FN₄ S：310.1；實驗值311.2(M＋H)。

實施例27

3－(4－硝基－苄基)－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

實施例27：步驟a 4－硝基苯基乙醯肼

4－硝基苯基乙酸(2.81 mmol)於無水二氯甲烷(10 mL)中之溶液經由注射筒以2N草醯氯溶液(3.0 mL)及DMF(0.02 mL)處理，且反應於環境溫度攪拌1h。反應於真空中濃縮至乾且粗產物溶解於無水二氯甲烷(20 mL)中，經注射筒以無水肼(11.1 mmol)處理，於環境溫度攪拌18 h。將形成之懸浮液過濾，固體以二氯甲烷潤洗，溶解於MeOH/CH₂ Cl₂ 中，過濾，且濾液於真空中濃縮產生標題化合物之橘色固體。¹ H NMR(DMSO－d₆ )δ 8.17(2H,d,J ＝8.8 Hz,),7.54(2H,d,J ＝8.8 Hz),3.54(2H,s)。

實施例27：步驟b 3－(4－硝基－苄基)－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係藉實施例16：步驟b之方法自先前步驟之產物(0.52 mmol)及3－氯－6－噻吩－2－基－嗒(0.27 mmol)(如實施例17：步驟a所製備)製備為淡黃褐色固體。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 8.18(2H,d,J ＝8.8 Hz,),8.09(1H,d,J ＝9.7 Hz,),7.67(3H,m),7.58(1H,dd,J ＝5.0 Hz,1.0 Hz),7.51(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.19(1H,dd,J ＝5.1 Hz,3.7Hz),4.70(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₆ H₁₁ N₅ O₂ S：337.1；實驗值338.2(M＋H)。

實施例28

4－(6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯基胺

先前實施例之產物(0.20 mmol)於環境溫度及壓力下於2：1 EtOH/THF(12 mL)中以10重量%碳上鈀(0)(9 mg)氫化2日，以鈣礦石521過濾，濃縮並藉製備用TLC純化兩次(於二氧化矽上10% MeOH/CH₂ Cl₂ )產生標題化合物之淡黃色固體。¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 8.08(1H,d,J ＝10.0 Hz),7.78(1H,dd,J ＝3.8 Hz,1.0 Hz),7.67(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.63(1H,dd,J ＝5.0 Hz,1.0 Hz),7.29(2H,d,J ＝8.6 Hz),7.21(1H,dd,J ＝5.0 Hz,3.8 Hz),6.69(2H,d,J ＝8.6 Hz),4.03(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₆ H₁₃ N₅ S：307.1；實驗值308.2(M＋H)。

實施例29

N－[4－(6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯基]－乙醯胺

先前實施例之產物(0.09 mmol)在環境溫度下於無水CH₂ Cl₂ (5 mL)中以乙醯氯(0.14 mmol)及三乙基胺(1.43 mmol)處理24 h，濃縮並藉製備用TLC純化(於二氧化矽上10% MeOH/CH₂ Cl₂ )產生標題化合物之淡黃色固體。¹ H NMR(CD₃ OD)δ 8.18(1H,d,J ＝9.7 Hz),7.93(1H,m),7.90(1H,d,J ＝9.7 Hz),7.75(1H,dd,J ＝5.1 Hz,1.1 Hz),7.52(2H,m),7.42(2H,m),7.24(1H,dd,J ＝5.1 Hz,3.8 Hz),4.56(2H,s),2.10(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₅ N₅ OS：349.1；實驗值350.3(M＋H)。

實施例30

1－乙基－3－[4－(6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯基]－脲

實施例2之產物(0.12 mmol)於環境溫度於無水CH₂ Cl₂ (5 mL)中以異氰酸乙酯(0.19 mmol)及三乙基胺(0.72 mmol)處理18 h，濃縮並藉製備用TLC純化兩次(於二氧化矽上10% MeOH/CH₂ Cl₂ 之後7.5% MeOH/CH₂ Cl₂ )產生標題化合物之黃色固體。¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 8.05(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.70(1H,dd,J ＝3.8 Hz,1.2 Hz),7.59(1H,dd,J ＝5.0 Hz,1.0 Hz),7.55(1H,d,J ＝9.7 Hz),7.40(2H,d,J ＝8.5 Hz),7.28(2H,d,J ＝8.7 Hz),7.18(1H dd,J ＝5.0 Hz,3.8 Hz),4.51(2H s,),3.21(2H,q,J ＝7.3 Hz),1.11(3H,t,J ＝7.3 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₈ N₆ OS：378.1；實驗值379.2(M＋H)。

實施例31

3－(6－甲氧－吡啶－3－基甲基)－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

實施例31：步驟a(6－甲氧－吡啶－3－基)－甲醇

6－甲氧－菸酸甲酯(50 mmol)於無水甲醇(60 mL)中之溶液於0℃以硼氫化鈉(122 mmol)處理，溫至環境溫度歷經18 h，之後加熱至回流6 h。不完全反應產物於真空中濃縮至乾，溶解於無水1,4－二烷(70 mL)中，以更多硼氫化鈉(122 mmol)處理，且加熱至回流18 h。冷卻至環境溫度後，反應以甲醇中止，以粗玻璃料過濾，固體以甲醇洗滌，且濃縮濾液。殘留物重複溶解於甲醇，過濾，且於真空中濃縮直至無固體殘留，之後以10% MeOH/CH₂ Cl₂ 濕磨，過濾並濃縮。不純之產物隨之吸附於矽膠上，倒於9.5 x 5.5 cm矽膠柱塞上，以0至15% MeOH/CHCl₃ 梯度溶離，且純溶離份於真空中濃縮產生標題化合物之淡黃色油。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 8.08(1H,d,J ＝2.5 Hz),7.61(1H,dd,J ＝8.5 Hz,2.4 Hz),6.74(1H,d,J ＝8.5 Hz),4.60(2H,s),3.92(3H,s)。

實施例31：步驟b硫酸6－甲氧－吡啶－3－基甲基酯甲基酯

先前步驟之產物(31.3 mmol)溶解於無水二氯甲烷(30 mL)及三乙基胺(6.5 mL)中，於環境溫度下以甲磺醯氯(38.7 mmol)逐滴處理且反應攪拌2 d。反應以水洗滌，水層以CH₂ Cl₂ 萃取三次，結合之有機層以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濾液於真空中濃縮產生標題化合物之黃色油。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 8.09(1H,d,J ＝2.3 Hz),7.65(1H,dd,J ＝8.5 Hz,2.4 Hz),6.77(1H d,J ＝8.5 Hz),4.57(2H,s),3.93(3H,s),3.41(3H,s)。

實施例31：步驟c(6－甲氧－吡啶－3－基)－乙腈

先前步驟之產物(17.0 mmol)溶解於無水乙腈(35 mL)中，以氰化鈉(41.6 mmol)處理且加熱至回流2 d。反應於真空中濃縮至乾，粗產物藉矽膠上管柱層析純化(梯度溶離，0至30% EtoAc/CHCl₃ )，純管柱溶離份於真空中濃縮產生標題化合物之白色固體。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 8.10(1H,d,J ＝1.6 Hz),7.56(1H,dd,J ＝8.5 Hz,2.3 Hz),6.78(1H,d,J ＝8.6 Hz),3.94(3H,s),3.67(2H,s)。

實施例31：步驟d(6－甲氧－吡啶－3－基)－乙酸

先前步驟之產物(14.2 mmol)溶解於試劑乙醇(35 mL)中，以氫氧化鉀(56.7 mmol)於水(35 mL)中之溶液處理且加熱至回流20 h。反應於真空中濃縮至乾，殘留物溶解於水，以10% v/v HCl水溶液酸化至pH 5，再次於真空中濃縮至乾。粗產物以10% MeOH/CHCl₃ 濕磨，過濾並濃縮濾液，於真空中乾燥隔夜產生標題化合物之極吸濕性淡黃色固體。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )δ 7.91(1H,s),7.57(1H,dd,J ＝8.5 Hz,1.8 Hz),6.65(1H,d,J ＝8.6 Hz),3.79(3H,s),3.51(1H,bs),3.13(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₈ H₉ NO₃ ：167.1；實驗值168.2(M＋H)。

實施例31：步驟e(6－甲氧－吡啶－3－基)－乙酸甲基酯

先前步驟之產物(7.88 mmol)於氬下溶解於無水甲醇中，冷卻至－10℃且經由注射筒以亞磺醯氯(20.5 mmol)處理。溫至環境溫度且攪拌隔夜之後，反應於真空中濃縮且殘留物溶解於CH₂ Cl₂ 。溶液以飽和NaHCO₃ 水溶液及鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濾液於真空中濃縮產生標題化合物之淡黃色油。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 8.04(1H,d,J ＝2.4 Hz),7.53(1H,dd,J ＝8.5 Hz,2.5 Hz),6.73(1H,d,J ＝8.6 Hz),3.92(3H,s),3.70(3H,s),3.55(2H,s)。

實施例31：步驟f(6－甲氧－吡啶－3－基)－乙醯肼

標題化合物係自先前步驟之產物(5.34 mmol)藉實施例17：步驟b之方法製備為白色固體。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )δ 9.20(bs,1H),8.00(d,J ＝2.6 Hz,1H),7.58(dd,J ＝8.4 Hz,2.5 Hz,1H),6.75(d,J ＝8.3 Hz,1H),4.21(bs,2H),3.81(s,3H),3.29(s,2H)。ESI－MS(m/z)：計算值C₈ H₁₁ N₃ O₂ ：181.1；實驗值182.1(M＋H)。

實施例31：步驟g 3－(6－甲氧－吡啶－3－基甲基)－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例17所述般自先前步驟之產物(1.40 mmol)及3－氯－6－噻吩－2－基－嗒(0.58 mmol)製備為淡黃色固體。¹ H NMR(CD₃ OD)δ 8.29(1H,d,J ＝2.5 Hz),8.19(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.93(1H,dd,J ＝3.8 Hz,1.3 Hz),7.90(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.78(1H,dd,J ＝8.6 Hz,2.5 Hz),7.75(1H,dd,J ＝5.1 Hz,1.1 Hz),7.24(1H,dd,J ＝5.1 Hz,3.8 Hz),6.78(1H,d,J ＝8.6 Hz),4.54(2H,s),3.88(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₆ H₁₃ N₅ OS：323.1；實驗值324.2(M＋H)。

實施例32

5－(6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－1H－吡啶－2－酮

先前實施例之產物(0.23 mmol)溶解於無水二氯甲烷(10 mL)中，以三溴化硼(4.0 mL)於CH₂ Cl₂ 中之1N溶液處理，且加熱至回流2 d。反應於真空中濃縮至乾，溶解於EtOAc，以NaHCO₃ 及NaCl水溶液萃取。結合之水層於真空中濃縮至乾且以10% MeOH/CH₂ Cl₂ 濕磨，過濾，經蒸發之濾液藉製備用TLC純化(於二氧化矽上15% MeOH/CH₂ Cl₂ )產生標題化合物之淡黃色固體。¹ H NMR(CD₃ OD)δ 8.21(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.96(1H,m),7.93(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.76(1H,m),7.73(1H,dd,J ＝9.4 Hz,2.5 Hz),7.62(1H,m),7.26(1H,dd,J ＝5.3 Hz,3.8 Hz),6.54(1H,d,J ＝9.6 Hz),4.42(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₅ H₁₁ N₅ OS：309.1；實驗值310.3(M＋H)。

實施例33

3－吡啶－4－基甲基－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例17所述般自4－吡啶乙醯肼(1.81 mmol)及3－氯－6－噻吩－2－基－嗒(0.58 mmol)製備為淡黃色固體。¹ H NMR(CD₃ OD)δ 8.50(2H dd,J ＝4.6 Hz,1.4 Hz),8.22(1H d,J ＝9.6 Hz),7.94(1H,dd,J ＝3.8 Hz,1.2 Hz),7.93(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.74(1H,dd,J ＝5.0 Hz,1.0 Hz),7.52(2H,m),7.23(1H,dd,J ＝5.3 Hz,3.8 Hz),4.69(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₅ H₁₁ N₅ S：293.1；實驗值294.2(M＋H)。

實施例34

3－(1－氧基－吡啶－4－基甲基)－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

先前實施例之產物(0.20 mmol)係於0℃在CHCl₃ 中以3－氯過苯甲酸(0.26 mmol)處理，以5h溫至環境溫度，以NaHCO₃ 水溶液、水及鹽水洗滌，結合之水層以CH₂ Cl₂ 萃取。結合之有機層以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，經蒸發之濾液藉製備用TLC純化(於二氧化矽上10% MeOH/CH₂ Cl₂ )產生標題化合物之淡黃色固體。¹ H NMR(CD₃ OD)δ 8.32(2H,m),8.24(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.95(1H,dd,J ＝3.8 Hz,1.1 Hz),7.94(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.75(1H,dd,J ＝5.1 Hz,1.1 Hz),7.65(2H,d,J ＝7.1 Hz),7.24(1H,dd,J ＝5.1 Hz,3.8Hz),4.72(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₅ H₁₁ N₅ OS：309.1；實驗值310.3(M＋H)。

實施例35

3－苯并呋喃－5－基甲基－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

實施例35：步驟a 5－溴甲基－苯并呋喃

N－溴琥珀醯亞胺(5.0 mmol)添加於2,3－二氫苯并呋喃－5－基乙酸(5.0 mmol)及苄醯化過氧(10mg)於四氯化碳(100 mL)中之溶液中且回流3 h。混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。產物自乙酸乙酯：己烷(2：1)再結晶產生標題化合物之白色固體。¹ H NMR(CD₃ OD)δ 7.62(1H,d,J ＝2.4 Hz),7.52(1H,d,J ＝0.8 Hz),7.46(1H,d,J ＝8.4 Hz),7.21(1H,dd,J ＝1.6,8.4 Hz),6.74(1H,d,J ＝3.2 Hz),3.74(2H,s)。

實施例35：步驟b苯并呋喃－5－基－乙酸

N－溴琥珀醯亞胺(0.89 g，5.0 mmol)添加於2,3－二氫苯并呋喃－5－基乙酸(0.89 g，5.0 mmol)及苄醯化過氧(10 mg)於四氯化碳(100 mL)中之溶液中且回流3小時。混合物冷卻至室溫，過濾並濃縮。產物自乙酸乙酯：己烷(2：1)再結晶產生0.39 g(44%)之白色固體。¹ H NMR(CD₃ OD)δ 7.62(1H,d,J ＝2.4 Hz),7.52(1H,d,J ＝0.8 Hz),7.46(1H,d,J ＝8.4 Hz),7.21(1H,dd,J ＝1.6,8.4 Hz),6.74(1H,d,J ＝3.2 Hz),3.74(2H,s)。

實施例35：步驟c苯并呋喃－5－基－乙醯肼

標題化合物係藉實施例17：步驟b之方法自先前步驟之產物(1.15 mmol)製備為黃色固體。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )δ 9.22(1H,bs),7.96(1H,d,J ＝2.2 Hz),7.53(1H,d,J ＝1.5 Hz),7.50(1H d,J ＝8.6 Hz),7.20(1H,dd,J ＝8.4 Hz,2.0 Hz),6.93(1H,dd,J ＝2.2 Hz,1.0 Hz),4.24(2H,bs),3.43(2H,s)。

實施例35：步驟d 3－苯并呋喃－5－基甲基－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例17所述般自先前步驟之產物(0.63 mmol)及3－氯－6－噻吩－2－基－嗒(0.34 mmol)製備為淡黃色固體。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 8.04(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.75(1H,d,J ＝1.3 Hz),7.66(1H,dd,J ＝3.8 Hz,1.1 Hz),7.58(1H,d,J ＝2.3 Hz),7.56(1H,dd,J ＝5.2 Hz,1.1 Hz),7.46(3H,m),7.17(1H,dd,J ＝5.0 Hz,3.8 Hz),6.72(1H,m),4.69(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₂ N₄ OS：332.1；實驗值333.3(M＋H)。

實施例36

3－苯并[b]噻吩－5－基甲基－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

實施例36：步驟a苯并[b]噻吩－5－基－乙酸

標題化合物係藉著於四氯化碳中以NBS處理5－甲基苯并噻吩，之後於DMF中以氰化鈉處理且隨之於乙醇中與氫氧化鈉水溶液回流而製得。¹ H NMR(CD₃ OD)δ 8.02－8.00(1H,d,J ＝8.2 Hz),7.84－7.83(1H,m),7.82(1H,s),7.51－7.50(1H,d,J ＝5.0 Hz),7.35－7.33(1H,d,J ＝9.7 Hz),3.76(2H,s)。

實施例36：步驟b苯并[b]噻吩－5－基－乙醯肼

標題化合物係藉實施例17：步驟b之方法自先前步驟之產物(1.08 mmol)製備為黃色固體。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )δ 9.24(1H,bs),7.91(1H,d,J ＝8.3 Hz),7.75(1H,d,J ＝1.0 Hz),7.73(1H,d,J ＝5.8 Hz),7.42(1H,d,J ＝5.3 Hz),7.26(1H,dd,J ＝8.3 Hz,1.8 Hz),4.21(2H,bs),3.46(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₀ H₁₀ N₂ OS：206.1；實驗值207.1(M＋H)。

實施例36：步驟c 3－苯并[b]噻吩－5－基甲基－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例17所述般自先前步驟之產物(0.53 mmol)及3－氯－6－噻吩－2－基－嗒(0.26 mmol)製備為淡黃色固體。¹ H NMR(CD₃ OD)δ 8.17(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.98(1H,m),7.90(1H,dd,J ＝3.8 Hz,1.0 Hz),7.86(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.85(1H,d,J ＝8.4 Hz),7.74(1H,dd,J ＝5.0 Hz,1.3 Hz),7.55(1H,d,J ＝5.5 Hz),7.46(1H,dd,J ＝8.3 Hz,1.7 Hz),7.34(1H,d,J ＝5.6 Hz),7.22(1H,dd,J ＝5.0 Hz,3.8 Hz),4.71(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₂ N₄ S₂ ：348.1；實驗值349.2(M＋H)。

實施例37

3－苯并[1,3]間二氧雜環戊烯－5－基甲基－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

實施例37：步驟a苯并[1,3]間二氧雜環戊烯－5－基－乙醯肼

標題化合物係藉實施例17：步驟b之方法自3,4－(甲二氧基)－苯基乙酸(1.74 mmol)製備為淡粉色固體。¹ H NMR(DMSO－d₆ )δ 9.13(1H,bs),6.82(1H,d,J ＝5.3 Hz),6.81(1H,d,J ＝4.4 Hz),6.69(1H,dd,J ＝7.9 Hz,1.6 Hz),5.96(2H,s),4.18(1H,d,J ＝4.3 Hz),3.24(2H,s)。

實施例37：步驟b 3－苯并[1,3]間二氧雜環戊烯－5－基甲基－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例17所述般自先前步驟之產物(0.39 mmol)及3－氯－6－噻吩－2－基－嗒(0.21 mmol)製備為白色固體。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 8.05(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.67(1H,dd,J ＝3.8 Hz,1.2 Hz),7.56(1H,dd,J ＝5.1 Hz,1.1 Hz),7.46(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.18(1H,dd,J ＝5.0 Hz,3.8 Hz),7.00(m,2H),6.75(1H,d,J ＝7.8 Hz),5.90(2H,s),4.51(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₂ N₄ OS：336.1；實驗值337.2(M＋H)。

實施例38

6－(6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯并噻唑－2－基胺

實施例38：步驟a(2－胺基－苯并噻唑－6－基)－乙酸乙基酯

(2－胺基－苯并噻唑－6－基)－乙酸(0.61 mmol，如Meyer等人於J.Med.Chem. 1997 ,40 ,1060中般製備)於無水乙醇(10 mL)中之溶液以3滴濃H₂ SO₄ 及約1 g無水4A分子篩處理且加熱至回流3 d。反應於真空中濃縮至乾，分溶於CH₂ Cl₂ 及飽和NaHCO₃ 水溶液之間，過濾且分相。水層以CH₂ Cl₂ 萃取且結合之有機層以水及鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濾液於真空中濃縮產生標題化合物之黃色固體。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 7.50(1H,m),7.41(1H,d,J ＝8.3 Hz),7.20(1H,dd,J ＝8.2 Hz,1.9 Hz),4.15(2H,q,J ＝7.2 Hz),3.65(2H,s),3.42(4H,s[NH₂ ＋H₂ O]),1.26(3H,t,J ＝7.1 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₁ H₁₂ N₂ O₂ S：236.1；實驗值237.1(M＋H)。

實施例38：步驟b(2－胺基－苯并噻唑－6－基)－乙醯肼

標題化合物係藉實施例17：步驟b之方法自先前步驟之產物(0.40 mmol)製備為黃色固體。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )δ 9.18(bs,1H),7.51(d,J ＝1.5 Hz,1H),7.40(bs,2H),7.24(d,J ＝8.1 Hz,1H),7.08(dd,J ＝8.1 Hz,1.8 Hz,1H),4.25(bs,2H)。質譜(LCMS,ESI pos.)：計算值C₉ H₁₀ N₄ OS：222.1；實驗值223.1(M＋H)。

實施例38：步驟c 6－(6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯并噻唑－2－基胺

標題化合物係如實施例17所述般自先前步驟之產物(0.36 mmol)及3－氯－6－噻吩－2－基－嗒(0.22 mmol)製備為黃色固體。¹ H NMR(DMSO－d₆ )δ 8.36(1H,d,J ＝9.8 Hz),8.08(1H,dd,J ＝3.8 Hz,1.2 Hz),7.94(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.87(1H dd,J ＝5.1 Hz,1.4 Hz),7.68(1H,s),7.41(2H,m),7.26(3H,m),4.51(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₇ H₁₂ N₆ S₂ ：364.1；實驗值365.3(M＋H)。

實施例39

6－(6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

標題化合物係如實施例17所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.8.13－8.11(1H,d,J ＝8.5 Hz),8.08－8.05(2H,m),7.96－7.95(1H,d,J ＝1.7 Hz),7.90－7.87(1H,dd,J ＝2.0,2.0 Hz),7.66－7.65(1H,dd,J ＝1.0,1.0 Hz),7.57－7.56(1H,dd,J ＝1.3,1.3 Hz),7.48－7.46(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.38－7.35(1H,q,J ＝4.2 Hz),7.18－7.16(1H,dd,J ＝3.7 Hz),4.79(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₃ N₅ S：343.04；實驗值：344.3(M＋H)。

實施例40

3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－6－(5－嗎褔啉－4－基甲基－呋喃－2－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

實施例40：步驟a 6－氯－3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

結合(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基)－乙醯肼(633 mg，3.3 mmol)及3,6－二氯吡氐(pyridizine)(Aldrich，447 mg，3.0 mmol)且溶解於丁醇(120 mL)中。反應混合物加熱至120℃隔夜。反應混合物變黃且混濁。冷卻至室溫之後將反應過濾且以MeOH洗滌，產生所需產物(816 mg，95%)之黃褐色固體。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.8.06－8.03(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.27(1H,s),7.08－7.06(1H,d,J ＝9.6 Hz),6.72－6.70(1H,d,J ＝8.6 Hz),4.55－4.50(2H,t,J ＝8.8 Hz),4.46(2H,s),3.18－3.14(2H,t,J ＝8.58 Hz)。

實施例40：步驟b 5－[3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－呋喃－2－甲醛

依循實施例1所述之用於Suzuki相互偶合的一般方法，使用2－甲醛－呋喃－5－酸(24 mg，0.7 mmol)及6－氯－3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒(41 mg，0.14 mmol)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₄ N₄ O₃ ：347.2；實驗值：346.11(M＋H)。

實施例40：步驟c 3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－6－(5－嗎福啉－4－基甲基－呋喃－2－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

5－[3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基]－呋喃－2－甲醛(21.6 mg，0.06 mmol)、嗎褔啉(6.5 μL,0.07 mmol)及AcOH(2滴)結合於DCM(1mL)中。於其中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(19 mg，0.09 mmol)且反應於室溫攪拌2小時。反應於真空中濃縮，之後藉HPLC純化(經35 min自5至65% CH₃ CN)產生標題化合物(5.9 mg，27%)之固體。¹ H－NMR(CD₃ OD/CDCl₃ )：δ 8.23－8.21(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.81－7.78(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.42－7.41(1H,d,J ＝3.5 Hz),7.22(1H,s),7.17－7.15(1H,d,J ＝9.6 Hz),6.99－6.98(1H,d,J ＝3.5 Hz),6.67－6.65(1H,d,J ＝8.3 Hz),4.57(2H,s),4.45－4.38(4H,m),3.94(4H,br s),3.40－3.33(4H,m),3.17－3.13(2H,t,J ＝8.8 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₃ H₂₃ N₅ O₃ ：417.18；實驗值：418.3(M＋H)。

實施例41

3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－6－(3－甲氧－吡啶－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例40所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.8.63(1H,s),8.44－8.43(1H,d,J ＝5.3 Hz),8.20－8.17(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.88－7.87(1H,d,J ＝5.3 Hz),7.80－7.77(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.12(1H,s),7.02－7.00(1H,d,J ＝8.0 Hz),6.56－6.54(1H,d,J ＝8.3 Hz),4.44(2H,s),4.41－4.37(2H,t,J ＝8.3 Hz),4.00(3H,s),3.06－3.01(2H,t,J ＝8.3 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₀ H₁₇ N₅ O₂ ：359.14；實驗值：360.3(M＋H)。

實施例42

3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－6－(5－嗎褔啉－4－基甲基－噻吩－2－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例40所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.8.14－8.12(1H,d,9.8 Hz),7.85－7.84(1H,d,J ＝3.7 Hz),7.81－7.79(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.35－7.34(1H,d,J ＝3.7 Hz),7.13(1H,s),7.08－7.06(1H,d,J ＝8.8 Hz),6.56－6.54(1H,d,J ＝8.0 Hz),4.60(2H,s),4.40－4.36(4H,m),3.84(2H,br s),3.29(2H,br s),3.21(2H,m),3.05－3.01(2H,t,J ＝8.8 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₃ H₂₃ N₅ O₂ S：433.16；實驗值：434.3(M＋H)。

實施例43

6－(6－咪唑－1－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

6－(6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基甲基)－喹啉、咪唑及碳酸鉀之混合物於100℃在DMF(3 mL)中攪拌8 h。添加HCl水溶液(0.5 N)且於真空中移除揮發物。藉HPLC純化(以45分鐘自5至35% B)產生產物之TFA鹽。殘留物溶解於aq 1N HCl(5 mL)中且於真空中移除揮發物。重複兩次後，產物－二鹽酸鹽於高度真空下乾燥產生玻璃狀固體(53 mg，44%產率)。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ 9.60(1H,s),9.17(1H,dd,J ＝1.5,5.3 Hz),9.10(1H,m),8.58(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.38(1H,m),8.36(1H,m),8.27(1H,m),8.23(1H,m),8.05(1H,dd,J ＝5.3,8.3 Hz),7.98(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.72(1H,s),5.12(2H,s),4.98(2H,m)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₃ N₇ ：327.1；實驗值：328.3(M＋H)。

實施例44

6－[6－(4－溴－咪唑－1－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例43所述般地製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ 9.21(2H,m),8.72(1H,d,J ＝1.5 Hz),8.59(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.45(1H,m),8.32(1H,dd,J ＝1.8,8.8 Hz),8.27(1H,br d,J ＝8.8),8.17(1H,d,J ＝1.5 Hz),8.11(1H,dd,J ＝5.7,8.3 Hz),8.10(1H,d,J ＝9.9 Hz),5.01(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₂ BrN₇ ：405.0/406.0；實驗值：406.3/408.3(M＋H/M＋H＋2)。

實施例45

4－(6－咪唑－1－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯酚

實施例45：步驟a 4－(6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯酚

(4－羥基－苯基)－乙醯肼(10g，0.06 mol)及3,6－二氯吡氐(pyridizine)(Aldrich，8.96g，0.06 mol)結合且溶解於丁醇(120 mL)。反應混合物加熱至100℃隔夜。反應混合物變黃且混濁。冷卻至室溫之後將反應過濾且以MeOH洗滌，產生所需產物(11.5 g，36%)之黃棕色固體。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ.9.3(1H,br s),8.44－8.42(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.48－7.45(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.12－7.09(2H,d,J ＝8.6 Hz),6.70－6.68(2H,d,J ＝8.6 Hz),4.35(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₂ H₉ ClN₄ O：260.05；實驗值：261.2(M＋H)。

實施例45：步驟b 4－(6－咪唑－1－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯酚

標題化合物係如實施例43所述般自4－(6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基甲基)－苯酚(實施例45：步驟a)及咪唑製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ 9.78(1H,t,J ＝1.3 Hz),8.54(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.38(1H,t,J ＝1.8 Hz),7.97(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.83(1H,dd,J ＝1.3,1.8 Hz),7.23(2H,d,J ＝8.6 Hz),6.72(2H,d,J ＝8.6 Hz),4.53(s,2H)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₅ H₁₂ N₆ O：292.1；實驗值：293.2(M＋H)。

實施例46

4－(6－吡唑－1－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－苯酚

標題化合物係如實施例43所述般地製備。¹ H－NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)：δ 8.48(1H,dd,J ＝0.5,2.8 Hz),8.24(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.13(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.86(1H,dd,J ＝1.3,1.8 Hz),7.26(2H,d,J ＝8.6 Hz),6.78(2H,d,J ＝8.6 Hz),6.65(1H,dd,J ＝1.8,2.8 Hz),4.50(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₅ H₁₂ N₆ O：292.1；實驗值：293.2(M＋H)。

實施例47

(4－甲基－六氫吡 －1－基)－[5－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基)－噻吩－基]－甲酮

實施例47：步驟a 6－(6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

標題化合物係如實施例45所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.9.17－9.16(1H,d,J ＝6.5 Hz),8.91－8.88(1H,d,J ＝9.0 Hz),8.50－8.48(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.28－8.25(1H,d,J ＝8.5 Hz),8.14(1H,s),8.06－8.03(1H,dd,J ＝2.0,8.8 Hz),7.93－7.90(1H,d,J ＝9.8 Hz),6.72－6.70(1H,d,J ＝8.0 Hz),4.80(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₅ H₁₀ ClN₅ ：295.06；實驗值：296.3(M＋H)。

實施例47：步驟b 5－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基)－噻吩－2－甲酸乙基酯

含有6－(6－氯－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基甲基)－喹啉(如實施例47：步驟a所製備)(625 mg，2.11 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (120 mg，0.10 mmol)之燒瓶於氬下添加溴化5－乙氧羰基噻吩基－2－鋅(於THF中0.5M，12.7 mL，6.35 mmol)。溶液加熱至68℃歷經3h，期間以LC－MS檢測起始物質消耗。反應冷卻至室溫，藉添加甲醇(5 mL)，之後3N HCl(6 mL)而中止反應。於攪拌下添加額外之甲醇(5 mL)及異丙醇(5 mL)，之後以2N NaOH調整pH~8。攪拌經1h之後，收集ppt，產生被鋅鹽污染之標題化合物(480 mg，54%)。該物質不進一步純化而直接使用。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )：δ 8.84(1H,dd,J ＝1.5,4.0 Hz),8.42(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.30(1H,m),8.07(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.97(3H,m),7.84(1H,d,J ＝8.1 Hz),7.77(1H,dd,J ＝2.0,8.8 Hz),7.49(1H,dd,J ＝4.3,8.3 Hz),4.75(2H,s),4.33(2H,q,J ＝7.1 Hz),1.33(2H,t,J ＝7.1 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₂ H₁₇ N₅ O₂ S：415.1實驗值：416.2(M＋H)。

實施例47：步驟c(4－甲基－六氫吡 －1－基)－[5－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基)－噻吩－基]－甲酮

5－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－6－基)－噻吩－2－甲酸乙基酯(如實施例47：步驟a所製備)(100 mg，0.24 mmol)於THF(4 mL)及MeOH(2 mL)中之懸浮液中添加2N NaOH(0.25 mL，0.5 mmol)，使混合物變暗但更均勻。攪拌經2h之後，添加1N HCl使pH~2。於真空中移除溶劑且殘留物於高度真空下乾燥。於殘留物中添加HBTU(114 mg，0.3 mmol)及HOBt(70 mg，0.5 mmol)，之後DMF(3 mL)。DIEA(265 uL,1.5 mmol)添加於攪拌之懸浮液中，改善均勻性。攪拌經30 min之後，添加1－甲基六氫吡(110 μL,1 mmol)且反應攪拌1h。添加水(1 mL)添加，於真空中移除揮發性組份。殘留物藉RP－HPLC純化(45 min自5至35% B)。產物－TFA鹽三次溶解於1：1 MeOH/2N HCl(15 mL)並濃縮產生產物－鹽酸鹽(41 mg，36%)之淡黃色固體。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ 9.28(1H,dd,J＝1.3,8.3 Hz),9.25(1H,dd,J＝1.5,5.6 Hz),8.68(1H,d,J＝9.9 Hz),8.59(1H,d,J＝9.9 Hz),8.55(1H,m),8.37(2H,m),8.16(1H,dd,J＝5.3,8.3 Hz),8.12(1H,d,J＝4.0 Hz),7.60(1H,d,J＝4.0 Hz),5.10(2H,s),4.57(2H,m),3.62(4H,m),3.30(2H,m),2.99(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₅ H₂₃ N₇ OS：469.2；實驗值：470.2(M＋H)。

實施例48

5－[3－(4－羥基－苄基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－甲酸乙基酯

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)：δ 8.18(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.84(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.82(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.79(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.33(2H,d,J ＝8.6 Hz),6.78(2H,d,J ＝8.6 Hz),4.51(2H,s),4.40(1H,q,J ＝7.7 Hz),1.46(1H,t,J ＝7.7 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H_l6 N₄ O₃ S：380.1；實驗值：381.2(M＋H)。

實施例49

5－[3－(4－羥基－苄基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－甲酸(3－二甲基胺基－丙基)－醯胺

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ 8.59(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.52(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.12(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.90(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.36(2H,d,J ＝8.6 Hz),6.80(2H,d,J ＝8.6 Hz),4.63(2H,s),3.54(2H t,J ＝6.6 Hz),3.27(2H,m),2.95(s,6H),2.12(2H,m)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₂ H₂₄ N₆ O₂ S：436.2；實驗值：437.2(M＋H)。

實施例50

{5－[3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－基}－(4－甲基－六氫吡 －1－基)－甲酮

實施例50：步驟a 5－[3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－甲酸乙基酯

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ 8.12(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.81(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.62(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.46(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.37(1H,m),7.25(1H,m),6.72(1H,d,J ＝8.0 Hz),4.52(m,4H),4.43(2H,q,J ＝7.1 Hz),3.17(2H,m),1.44(3H,t,J ＝7.1 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₁ H₁₈ N₄ O₃ S：406.1；實驗值：407.2(M＋H)。

實施例50：步驟b{5－[3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－基}－(4－甲基－六氫吡 －1－基)－甲酮

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ 8.07(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.57(1H,d,J ＝3.8 Hz),7.45(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.34(1H,m),7.29(1H,d,J ＝3.8 Hz),7.25(1H,dd,J ＝1.8,8.1 Hz),6.71(1H,d,J ＝8.1 Hz),4.51(2H,t,J ＝8.6 Hz),4.50(2H,s),3.80(4H,t,J ＝4.9 Hz),3.17(2H,t,J ＝8.6 Hz),2.50(4H,t,J ＝4.9 Hz),2.36(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₄ H₂₄ N₆ O₂ S：460.2；實驗值：461.2(M＋H)。

實施例51

5－[3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－甲酸雙－(2－甲氧－乙基)－醯胺

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CHCl₃ /CD₃ OD)：δ 8.13(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.69(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.66(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.56(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.33(1H,m),7.24(1H,dd,J ＝1.8,8.1 Hz),6.71(1H,d,J ＝8.3 Hz),4.53(2H,t,J ＝8.8 Hz),4.51(2H,s),3.83(4H,m),3.68(4H,m),3.41(6H,s),3.19(2H,t,J ＝8.8 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₅ H₂₇ N₅ O₄ S：493.2；實驗值：494.3(M＋H)。

實施例52

5－[3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－甲酸(2－嗎褔啉－4－基－乙基)－醯胺

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)：δ 8.24(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.89(1H,d,J ＝3.8 Hz),7.85(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.76(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.34(1H,m),7.21(1H,dd,J ＝1.8,8.1 Hz),6.70(1H,d,J ＝8.4 Hz),4.52(2H,t,J ＝8.6 Hz),4.51(2H,s),4.12(2H,m),3.91(2H m),3.84(2H,t,J ＝6.0 Hz),3.70(2H,m),3.48(2H,t,J ＝6.0 Hz),3.27(2H,m),3.20(2H,t,J ＝8.6 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₅ H₂₆ N₆ O₃ S：490.2；實驗值：491.3(M＋H)。

實施例53

5－[3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－甲酸(3－甲基－丁基)－醯胺

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)：δ 8.58(1H,d,J ＝8.8 Hz),8.28(1H,d,J ＝8.8 Hz),7.94(1H,d,J ＝2.8 Hz),7.76(1H,d,J ＝2.8 Hz),7.36(1H,m),7.22(1H,br d,J ＝8.1 Hz),6.70(1H,d,J ＝8.1 Hz),4.59(2H,s),4.54(2H,t,J ＝8.8 Hz),4.55(2H,m),3.22(2H,t,J ＝8.6 Hz),1.71(1H,septet,J ＝6.6 Hz),1.56(2H,m),0.98(6H,d,J ＝6.6 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₄ H₂₅ N₅ O₂ S：447.2；實驗值：448.3(M＋H)。

實施例54

(1,1－二酮基－1λ6－硫代嗎褔啉－4－基)－[5－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基)－噻吩－2－基]－甲酮

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ 9.24(2H,m),8.62(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.53(2H,m),8.34(2H,m),8.16(1H,dd,J ＝5.3,8.3 Hz),8.09(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.58(1H,d,J ＝4.0 Hz),5.08(2H,s),4.19(4H,m),3.29(4H,m)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₄ H₂₀ N₆ O₃ S₂ ：504.1；實驗值：505.2(M＋H)。

實施例55

(4－異丙基－六氫吡 －1－基)－[5－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基)－噻吩－2－基]－甲酮

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ 9.28(2H,m),8.67(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.59(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.57(1H,m),8.38(2H,m),8.18(1H,dd,J ＝5.4,8.4 Hz),8.11(1H,d,J ＝4.0 Hz),7.58(1H,d,J ＝4.0 Hz),5.12(2H,s),4.64(2H,m),3.65(5H,m),3.33(2H,m),1.47(6H,d,J ＝6.3 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₇ H₂₇ N₇ OS：497.2；實驗值：498.3(M＋H)。

實施例56

(4－甲烷磺醯基－六氫吡 －1－基)－[5－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基)－噻吩－2－基]－甲酮

標題化合物如47所述般製備。¹ H－NMR(CD₃ OD)：δ 9.26(2H,m),8.53(2H,m),8.37(1H,m),8.32(2H,m),8.13(1H,m),8.05(2H,s),7.53(1H,m),5.05(2H,s),3.91(4H,m),3.37(4H,m),2.92(2H,m)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₅ H₂₃ N₇ O₃ S₂ ：533.1；實驗值：534.2(M＋H)。

實施例57

6－[二氟－(6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基)－甲基]－喹啉

實施例57：步驟a酮基－喹啉－6－基－乙酸甲基酯

6－喹啉乙酸甲酯(1.2 g，6 mmmol)於二烷(30 mL)中之溶液中添加二氧化硒(1.65 g，15 mmol)。混合物加熱至回流3日，冷卻至室溫，經鈣礦石過濾並濃縮。殘留物藉層析純化(二氯甲烷至二氯甲烷中5%乙酸乙酯)成白色固體(0.75 g，58%)。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.9.07－9.06(1H,q,J ＝1.7,2.5 Hz),8.62－8.61(1H,d,J ＝1.7 Hz),8.32－8.31(2H,m),8.22－8.20(1H,d,J ＝8.8 Hz),7.54－7.51(1H,q,J ＝8.8 Hz),4.05(3H,s)。

實施例57：步驟b二氟－喹啉－6－基－乙酸甲基酯

氧雜－喹啉－6－基－乙酸甲基酯(0.72 g，3.3 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液於0℃添加三氟化(二甲基胺基)硫(mL,41 mmol)。混合物於室溫攪拌2日，倒入冰內，以二氯甲烷萃取(50 mL x 3)。該二氯甲烷溶液以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並濃縮。殘留物藉層析純化(於二氯甲烷中0至10%乙酸乙酯)產生白色固體(0.68 g，87%)。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.9.02－9.01(1H,dd,J ＝1.7,2.5 Hz),8.26－8.23(1H,d,J ＝8.0 Hz),8.21－8.19(1H,d,J ＝8.8 Hz),8.13－8.12(1H,s),7.91－7.89(1H,dd,J ＝2.0,2.0 Hz),7.51－7.48(1H,q,J ＝4.0 Hz),3.8(3H,s)。

實施例57：步驟c二氟－喹啉－6－基－乙醯肼

二氟－喹啉－6－乙酸甲基酯乙酸鹽(670 mg，2.83 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加無水肼(2 mL)。混合物加熱至回流2h，冷卻至室溫，濃縮並於高度真空中乾燥產生淡橘色固體(680 mg，100%)。¹ H－NMR(DMSO)：δ.9.02－9.01(1H,dd,J ＝1.7 Hz),8.56－8.54(1H,d,J ＝9.3 Hz),8.28(1H,s),8.17－8.15(1H,d,J ＝8.8 Hz),7.91－7.88(1H,dd,J ＝2.0,2.0 Hz),7.66－7.63(1H,q,J ＝4.0 Hz)。

實施例57：步驟d 6－[二氟－(6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基)－甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例1：步驟b所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.9.00－8.98(1H,dd,J ＝1.7,4.0 Hz),8.36(1H,s),8.29－8.22(2H,m),8.15－8.10(2H,m),7.68－7.67(1H,dd,J ＝3.7,1.2 Hz),7.59－7.57(2H,m),7.50－7.46(1H,q,J＝4.2 Hz),7.18－7.16(1H,t,J ＝3.7 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₁ F₂ N₅ S：397.07；實驗值：380.3(M＋H)。

實施例58

3－[二氟－(4－甲氧－苯基)－甲基]－6－噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例57所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.8.14－8.12(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.75－7.73(2H,d,J ＝9.0 Hz),7.69－7.86(1H,dd,J ＝3.5,1.0 Hz),7.59－7.56(2H,t),7.19－7.17(1H,d,J ＝3.7 Hz),7.00－6.97(2H,d,J ＝9.0 Hz),3.83(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₇ H₁₂ F₂ N₄ OS：358.07；實驗值：359.2(M＋H)。

實施例59

6－[二氟－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基)－甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例57所述般製備。¹ H－NMR(DMSO)：δ.9.17(1H,s),8.97(1H,d,J ＝4.3 Hz),8.77(1H,m),8.32－8.39(4H,m),8.23(1H,d,J ＝8.9 Hz),8.08(1H,dd,8.9,2.0 Hz),7.85(1H,J ＝9.8 Hz),7.58(1H,m)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₀ H₁₁ F₂ N₆ ：374.11；實驗值：375.3(M＋H)。

實施例60

6－[二氟－(6－吡啶－4－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基)－甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例57所述般製備。¹ H－NMR(DMSO)：δ.9.27(1H,d,J＝3.7 Hz),9.03(2H,d,J ＝5.7 Hz),8.00(1H,d,J＝5.8 Hz),8.84(1H,d,J＝9.8 Hz),8.76(1H,s),8.46(1H,d,J＝9.2 Hz),8.38(3H,m),8.28(1H,d,J ＝9.1 Hz),7.96(1H,dd,8.2,4.7 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₀ H₁₁ F₂ N₆ ：374.11；實驗值：375.3(M＋H)。

實施例61

6－{二氟－[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基]－甲基}－喹啉

實施例61：步驟a 6－碘喹啉

碘化鈉(4.32 g，28.8 mmol)、碘化銅(I)(137 mg，0.72 mmol)及N,N’－二甲基－環己烷－1,2－二胺(0.227 mL，1.44 mmol)及6－溴喹啉(3g，14.4 mmol)於二烷(15 mL)中置入25 mL微波試管中。該試管以氮沖洗且以鐵弗龍隔板密封，氮冒泡送入溶液歷經10分鐘，使氣體經由針頭逸出。移除針頭之後，反應混合物於110℃攪拌15小時。之後，使綠色懸浮液達到室溫，倒入冰－水內且以二氯甲烷萃取。收集有機層，乾燥(MgSO₄ )，過濾並於真空中濃縮。粗製混合物於矽膠上，使用CH₂ Cl₂ 100%及CH₂ Cl₂ /MeOH：95/5層析，產生3.56 g(97%)之6－碘喹啉的淡黃色固體。

¹ H－NMR(DMSO)：δ 8.93(1H,dd,J ＝1.5,4.1 Hz),8.47(1H,d,J ＝2.0 Hz),8.33(1H,d,J ＝8.6 Hz),8.02(1H,dd,J＝2.0,8.6 Hz),7.80(1H,d,J ＝8.6 Hz),7.56(1H,dd,J ＝4.1,8.6 Hz)。

實施例61：步驟b二氟－喹啉－6－基－酸乙基酯

6－碘喹啉(10.2 g，40 mmol)及銅(0)(奈米粉末，5.59 g，88 mmol)於無水DMSO(97 mL)中之懸浮液中添加8.93g(44 mmol)之溴二氟乙酸乙酯。反應混合物於氮下在55℃攪拌15小時。使反應達到室溫，混合物倒於氯化銨溶液上。添加乙酸乙酯，形成之混合物以鈣礦石過濾。收集有機層，乾燥(MgSO₄ )，過濾並於真空中濃縮。粗製混合物於矽膠上，使用CH₂ Cl₂ 100%及CH₂ Cl₂ /MeOH：95/5層析，產生5.07g之二氟－喹啉－6－基－乙酸乙基酯的淡黃色油(50%)。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ 9.1(1H,m),8.27(1H,m),8.20(2H,m),8.15(1H,m),7.91(1H,m),7.52(1H,m),4.33(2H,q,J ＝7.1 Hz),1.31(3H,t,J＝7.1 Hz)。

實施例61：步驟c二氟－喹啉－6－基－乙醯肼

二氟－喹啉－6－基－乙酸乙基酯(5.5 g，21.9 mmol)於甲醇(85 mL)中之溶液中添加水合肼(5.3 mL，109.5 mmol)。混合物加熱至45℃歷經10 min.，冷卻至室溫，濃縮並溶入二氯甲烷中。有機層以MgSO₄ 乾燥，過濾且於真空中濃縮產生淡橘色固體(4.4 g，85%)。

實施例61：步驟d 3－氯－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－嗒

燒瓶置入3,6－二氯嗒(Aldrich，23.91 g，160.5 mmol)、1－甲基－4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼腖－2－基)－1H－吡唑(20 g，96 mmol)、2.0 M Na₂ CO₃ (96 mL)及二烷(65 mL)。氮冒泡通經反應歷經60秒，之後添加二氯雙(三苯基膦)鈀(0)(6.75 g，9.6 mmol)。反應加熱至80℃隔夜，之後水溶液使用AcOEt及K₂ CO₃ 溶液操作。以鈣礦石過濾後，將有機層乾燥(MgSO₄ )且於真空中濃縮。第一份化合物(10.2g)係藉著於溶劑(二氯甲烷)中結晶而製得。濾液藉管柱層析純化(CH₂ Cl₂ 100%及CH₂ Cl₂ /MeOH：95/5)。結合該兩份且以二異丙基醚洗滌，產生標題化合物之黃色固體(12.7 g，68%)。

實施例61：步驟e 6－(二氟－[6－(1甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基]－甲基)－喹啉

3－氯－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－嗒(步驟d)(4.57g，23.6mmol)及二氟－喹啉－6－基－乙醯肼(步驟c)(5.60 g，23.6 mmol)於正丁醇(125 mL)中之混合物加熱至130℃隔夜。混合物冷卻至室溫，之後水溶液使用AcOEt及K₂ CO₃ 溶液操作。將有機層乾燥(MgSO₄ )且於真空中濃縮。殘留物藉快速管柱層析純化(第一層析：CH₂ Cl₂ 100%及CH₂ Cl₂ /MeOH：88/12，之後另一管柱使用甲苯/iPrOH/NH₄ OH：85/15/2)產生標題化合物(5.5g，62%)。M.p＝199.7℃

實施例61：鹽酸鹽之合成 1g(2.65 mmol)6－(二氟－[6－(1甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]－甲基)－喹啉於MeOH(5 mL)中逐滴添加2 mLHCl之異丙醇溶液(5至6N)。濾出沉澱物並於真空下乾燥，產生1.01g之鹽酸鹽(C₁₉ H₁₃ F₂ N₇ ,1.30 HCl,0.60 H₂ O)。

¹ H NMR(DMSO)：δ 9.26(1H,d,J ＝4.5 Hz),9.16(1H,d,J ＝8.0 Hz),8.70(1H,s),8.58－8.48(2H,m),8.27(1H,d,J ＝9.1 Hz),8.09(1H,s),7.97(1H,dd,J ＝8.3 Hz,4.8 Hz),7.85(1H,d,J ＝10 Hz)3.93(3H,s)。分析值(C₁₉ H₁₃ F₂ N₇ ,1.30 HCl,0.60 H₂ O)計算值C,52.41；H,3.59；N,22.52.實驗值C,52.19；H,3.72；N,22.53。

或者，標題化合物可如實施例57所述般地製備。¹ H－NMR(DMSO)：δ 9.30(1H,d,J＝4.1 Hz),9.16(1H,d,J＝8.4 Hz),8.80(1H,s),8.51(3H,m),8.33(1H,d,J＝8.6 Hz),8.09(1H,s),8.04(1H,m),7.86(1H,d,J＝9.7 Hz),3.93(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₃ F₂ N₇ ：377.36；實驗值：378.4(M＋H)。

實施例62

3－(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基甲基)－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(DMSO)：δ.8.78(1H,s),8.33(1H,d,J＝8.6 Hz),8.09(1H,s),7.86(1H,d,J＝9.7 Hz),7.08(1H,d,J ＝9.6 Hz),6.87(1H,m),6.64(1H,d,J ＝8.3 Hz),5.11(2H,s),4.53(2H,t,J ＝8.8 Hz),3.92(3H,s),3.20(2H,t,J ＝8.6 Hz),ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₆ N₆ O：332.14；實驗值：333.3(M＋H)。

實施例63

6－[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉1－氧化物

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.8.71(1H,d,J ＝8.8 Hz),8.48(1H,d,J ＝6.0 Hz),8.06(1H,d,J ＝9.5 Hz),7.98(1H,s),7.90(3H,m),7.66(1H,d,J ＝8.5 Hz),7.30(2H,m),4.78(2H,s),4.01(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₅ N₇ O：357.13；實驗值：358.20(M＋H)。

實施例64

6－(6－嘧啶－5－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(DMSO)：δ.9.50(1H,s),9.38(1H,s),8.86(1H,dd,J ＝5.6,1.8 Hz),8.57(1H,d,J ＝9.5 Hz),8.33(1H,d,J ＝8.6 Hz),8.07(1H,d,J ＝9.7 Hz),8.00(2H,m),7.84(1H,dd,J ＝8.9,2.0 Hz),7.71(1H,q,J ＝4.4 Hz),4.86(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₃ N₇ ：339.12；實驗值：340.30(M＋H)。

實施例65

6－(6－喹啉－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(DMSO)：δ.9.60(1H,d,J ＝2.2 Hz),9.13(1H,d,J ＝2.3 Hz),8.86(1H,d,J ＝4.1 Hz),8.56(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.35(1H,d,J ＝8.6 Hz),8.12(3H,m),8.04(2H,m),7.91(2H,m),7.74(1H,t,J ＝8.1 Hz),7.51(1H,q,J ＝4.2 Hz),4.89(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₄ H₁₆ N₆ ：388.14；實驗值：389.30(M＋H)。

實施例66

6－[二氟－(6－喹啉－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基)－甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例57所述般製備。¹ H－NMR(DMSO)：δ.9.52(1H,d,J ＝2.2 Hz),9.01(1H,d,J ＝4.2 Hz),8.64(1H,d,J ＝2.1 Hz),8.36(2H,d,J ＝8.6 Hz),8.30(2H,m),8.23(1H,m),8.11(1H,m),7.95(1H,d,J ＝7.6 Hz),7.85(2H,m),7.69(1H,m),7.50(1H,q,J ＝4.1 Hz)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₄ H₁₄ F₂ N₆ ：424.12；實驗值：425.30(M＋H)。

實施例67

2－氯－6－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

實施例67：步驟a(1－羥基－喹啉－6－基)－乙酸甲基酯

間－全氯苯甲酸(6.85g，39.8mmol)於室溫添加於市售喹啉－6－基－乙酸甲基酯(5.00g，24.8mmol)於1,2－二甲氧乙烷中之溶液中且攪拌2小時。添加水且溶液以飽和碳酸鉀鹼化至pH 9至10，產物以乙酸乙酯萃取，產生最大產量之(1－羥基－喹啉－6－基)－乙酸甲基酯。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 7.99(d,1H,J＝8.4 Hz),7.93(d,1H,J＝8.4 Hz),7.65(m,1H),7.60(m,1H),7.32(d,1H,J＝8.8 Hz),7.19(s,1H),3.74(s,2H),3.65(s,3H)。

實施例67：步驟b(2－氯－喹啉－6－基)－乙酸甲基酯

(1－羥基－喹啉－6－基)－乙酸甲基酯(1.0g，4.61mmol)於磷醯氯(30mL)中回流25分鐘。蒸發過量之磷醯氯，添加飽和碳酸氫鈉，粗製混合物以乙酸乙酯萃取數次。產物於己烷：乙酸乙酯(1：1)中經由矽膠管柱層析純化，產生0.219g(20%)of(2－氯－喹啉－6－基)－乙酸甲基酯。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 7.99(d,1H,J＝8.4 Hz),7.93(d,1H,J＝8.8 Hz),7.63(m,1H),7.60(dd,1H,J＝2.0,8.4 Hz),7.30(d,1H,J＝8.8 Hz),3.73(s,2H),3.64(s,3H)。

實施例67：步驟c(2－氯－喹啉－6－基)－乙醯肼

(2－氯－喹啉－6－基)－乙酸甲基酯(0.160g，0.679mmol)、肼(0.218g，6.79 mmol)及甲醇(3mL)於室溫下攪拌。反應蒸發產生(2－氯－喹啉－6－基)－乙醯肼。此化合物不加以純化且係直接使用於後續步驟中。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 9.39(m,1H),8.43(d,1H,J＝9.2Hz),7.91(m,2H),7.75(m,1H),7.58(m,1H),4.30(bs,2H),3.57(s,2H)。

實施例67：步驟d 2－氯－6－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

(2－氯－喹啉－6－基)－乙醯肼(0.030 g，0.127 mmol)及3－氯－6－吡啶－3－基－嗒(0.024 g，0.127 mmol)係於丁醇(0.5 mL)加熱至回流歷經數小時。反應冷卻至室溫且過濾。濾液於C18管柱上經由逆相HPLC純化，以於水中之乙腈(0.1% TFA)溶離，產生0.017g(35%)之2－氯－6－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基甲基)－喹啉。¹ H NMR(400 MHz,CD₃ OD)δ 9.38(m,1H),8.88(d,1H,J＝5.2Hz),8.85(m,1H),8.42(d,1H,J＝9.6Hz),8.31(d,1H,J＝8.8Hz),8.06(s,1H),8.03(m,1H),7.92(m,3H),7.50(d,1H,J＝8.8Hz),4.93(s,2H)。質譜(LCMS,ESI pos.)：計算值C₂₀ H₁₃ ClN₆ ；實驗值：373.3,375.3(M＋H)。

實施例68

3－(4－甲氧－苄基)－6－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－3H喹唑啉－4－酮

實施例68：步驟a 6－碘－3H－喹唑啉－4－酮

2－胺基－5－碘－苯甲酸(5.00g，19.0mmol)及甲醯胺(3.43g，76.0mmol)之溶液加熱至150℃歷經4小時且隨之冷卻至室溫。添加水且過濾溶液，以水洗滌數次，產生3.6g(70%)之6－碘－1H－喹唑啉－4－酮。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 12.39(s,1H),8.37(s,1H),8.11(s,1H),8.09(dd,1H,J＝2.0,8.8Hz),7.45(d,1H,J＝8.8Hz)。

實施例68：步驟b 6－碘－3－(4－甲氧－苄基)－3H－喹唑啉－4－酮

6－碘－1H－喹唑啉－4－酮(0.50g，1.84mmol)添加於氫化鈉(0.110g，2.76mmol)在THF(10mL)中之溶液中且於室溫攪拌一小時。添加1－氯甲基－4－甲氧－苯(0.345g，2.21mmol)且反應攪拌數小時。添加水，粗產物自乙酸乙酯萃取，並於真空中蒸發。產物經由矽膠管柱層析於己烷：乙酸乙酯(4：1)中，產生0.69g(96%)之6－碘－3－(4－甲氧－苄基)－3H－喹唑啉－4－酮。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 8.57(d,1H,J＝2.0Hz),8.01(s,1H),7.90(dd,1H,J＝2.0,8.8Hz),7.33(d,1H,J＝8.8Hz),7.22(d,2H,J＝8.0Hz),6.80(d,2H,J＝8.8Hz),5.03(s,2H),3.70(s,3H)。

實施例68：步驟c 2－[3－(4－甲氧－苄基)－4－酮基－3,4－二氫－喹唑啉－6－基]－丙二酸二乙基酯

6－碘－3－(4－甲氧－苄基)－3H－喹唑啉－4－酮(0.69g，1.75mmol)、丙二酸二乙基酯(0.56g，3.49mmol)、碘化銅(0.016g，0.090mmol)、聯苯基－2－酚(0.029g，0.175mmol)及碳酸銫(0.86g，2.63mmol)於THF(10mL)中之溶液在密封試管中加熱至70℃歷經24小時。溶液隨之冷卻至室溫，添加飽和碳酸氫鈉且粗產物自乙酸乙酯萃取。產物於己烷：乙酸乙酯(1：1)中經由矽膠管柱層析純化，產生0.51g(69%)之2－[3－(4－甲氧－苄基)－4－酮基－3,4－二氫－喹唑啉－6－基]－丙二酸二乙基酯。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 8.21(m,1H),8.05(s,1H),7.80(dd,1H,J＝2.0,8.4Hz),7.62(d,1H,J＝8.4Hz),7.22(d,2H,J＝8.8Hz),6.78(d,2H,J＝8.8Hz),5.05(s,2H),4.69(s,1H),4.15(m,4H),3.70(s,3H),1.19(m,6H)。

實施例68：步驟d[3－(4－甲氧－苄基)－4－酮基－3,4－二氫－喹唑啉－6－基]－乙酸甲基酯

氫氧化鈉[2N](0.59mL)添加於2－[3－(4－甲氧－苄基)－4－酮基－3,4－二氫－喹唑啉－6－基]－丙二酸二乙基酯(0.250g，0.590mmol)於甲醇(5mL)中之溶液且於室溫攪拌數小時。粗反應之後於真空中蒸發，添加1N HCl且產物以乙酸乙酯萃取，產生0.141g之[3－(4－甲氧－苄基)－4－酮基－3,4－二氫－喹唑啉－6－基]－乙酸甲基酯。此溶解於甲苯/甲醇[8/1](3mL)之混合物中，於室溫添加三甲基甲矽烷基重氮基甲烷[2.0M](0.22mL)且攪拌至停止冒泡。反應隨之於真空中蒸發且於己烷：乙酸乙酯(1：1)中經由矽膠管柱層析純化，產生0.119g(60%)之[3－(4－甲氧－苄基)－4－酮基－3,4－二氫－喹唑啉－6－基]－乙酸甲基酯。質譜(LCMS,ESI pos.)：計算值C₁₉ H₁₈ N₂ O₄ ；實驗值：339.1,340.1(M＋H)。

實施例68：步驟e[3－(4－甲氧－苄基)－4－酮基－3,4－二氫－喹唑啉－6－基]－乙醯肼

[3－(4－甲氧－苄基)－4－酮基－3,4－二氫－喹唑啉－6－基]－乙酸甲基酯(0.050g，0.148mmol)及肼(0.047g，0.148mmol)於50℃於甲醇(5mL)中攪拌數小時。反應隨之冷卻至室溫且過濾，產生0.030g(60%)之[3－(4－甲氧－苄基)－4－酮基－3,4－二氫－喹唑啉－6－基]－乙醯肼。¹ H NMR(400 MHz,CD₃ OD)δ 10.09(s,1H),9.33(s,1H),8.85(m,1H),8.53(d,1H,J＝2.0,8.4Hz),8.42(d,1H,J＝8.4Hz),8.14(d,2H,J＝8.4Hz),7.70(d,2H,J＝8.4Hz),5.93(s,2H),5.04(bs,2H),4.52(s,3H),4.31(s,2H)。

實施例68：步驟f 3－(4－甲氧－苄基)－6－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－3H喹唑啉－4－酮

[3－(4－甲氧－苄基)－4－酮基－3,4－二氫－喹唑啉－6－基]－乙醯肼(0.024g，0.071mmol)及3－氯－6－吡啶－3－基－嗒(0.012 g，0.063 mmol)於丁醇(0.5mL)加熱至130℃歷經數小、時。The化合物於C18管柱上經由逆相HPLC純化，以於水中之乙腈(0.1% TFA)溶離，產生0.016g(53%)之3－(4－甲氧－苄基)－6－(6－吡啶－3－基[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基甲基)－3H喹唑啉－4－酮。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 9.08(m,1H),8.71(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),8.39(m,1H),8.25(m,1H,8.13(d,1H,J＝9.6Hz),7.99(s,1H),7.77(dd,1H,J＝8.4,2.0Hz),7.58(d,1H,J＝8.4Hz),7.48(d,1H,J＝9.6Hz),7.41(m,1H),7.21(d,2H,J＝8.4Hz),6.77(d,2H,J＝8.8Hz),5.05(s,2H),5.05(s,2H),4.71(s,2H),3.70(s,3H)。質譜(LCMS,ESI pos.)：計算值C₂₇ H₂₁ N₇ O₂ ；實驗值：476.1,477.2(M＋H)。

實施例69

6－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－3H－喹唑啉－4－酮

3－(4－甲氧－苄基)－6－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基甲基)－3H喹唑啉－4－酮(0.010 mg，0.021 mmol)以三氟乙酸(1 mL)及苯甲醚(0.1 mL)處理且加熱至90℃歷經18小時。該化合物於C18管柱上經由逆相HPLC純化，以於水中之乙腈(0.1% TFA)溶離，產生0.0026 g(35%)之6－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基甲基)－3H－喹唑啉－4－酮。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 9.32(m,1H),8.79(m,1H),8.53(m,2H),8.20(m,1H),8.10(s,1H),8.03(d,1H,J＝10.0Hz),7.89(d,1H,J＝8.4Hz),7.66(m,2H),4.80(s,2H)。質譜(LCMS,ESI pos.)：計算值C₁₉ H₁₃ N₇ O；實驗值：356.3,357.3(M＋H)。

實施例70

6－[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹唑啉

實施例70：步驟a 2－喹唑啉－6－基－丙二酸二乙基酯

6－碘－喹唑啉(0.500g，1.95mmol)、丙二酸二乙基酯(0.93g，5.81mmol)、碘化銅(0.019g，0.097mmol)、聯苯基－2－酚(0.033g，0.195mmol)及碳酸銫(0.953g，2.93mmol)於THF(5mL)中之溶液於密封試管中加熱至70℃歷經24小時。溶液隨之冷卻至室溫，添加飽和氯化銨且粗產物自乙酸乙酯萃取。產物於己烷：乙酸乙酯(1：1)中經由矽膠管柱層析純化，產生0.39g(80%)之2－喹唑啉－6－基－丙二酸二乙基酯。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 9.37(bs,2H),7.96(m,3H),4.78(s,1H),4.18(m,4H),1.19(m,6H)。

實施例70：步驟b喹唑啉－6－基－乙酸

氫氧化鈉[2M](0.77mL)添加於2－喹唑啉－6－基－丙二酸二乙基酯(0.20g，0.77mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中且於室溫攪拌數小時。蒸發反應，添加乙酸乙酯且隨之逐滴添加1N HCl直至該化合物進入有機層。蒸發有機層，產生0.123g(85%)之喹唑啉－6－基－乙酸。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 9.56(s,1H),9.26(s,1H),7.95(m,3H),3.85(s,2H)。

實施例70：步驟c喹唑啉－6－基－乙醯肼

喹唑啉－6－基－乙酸(0.025g，0.133mmol)、亞磺醯氯(0.1mL)及甲醇(2mL)之溶液加熱至60℃歷經6小時。反應冷卻至室溫且以二氯甲烷蒸發數次，產生喹唑啉－6－基－乙酸甲基酯。此溶解於甲醇(2mL)及肼(0.061mL)之溶液中且於室溫攪拌數小時。反應於真空中蒸發，產生喹唑啉－6－基－乙醯肼。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 9.56(s,1H),9.33(bs,1H),9.26(s,1H),7.96(m,3H),4.25(bs,2H),3.84(s,2H)。

實施例70：步驟d 6－[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹唑啉

喹唑啉－6－基－乙醯肼(0.032 g，0.158 mmol)及3－氯－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－嗒(0.031 g，0.158 mmol)於丁醇(2 mL)中加熱至165℃歷經五小時。反應冷卻至室溫，於真空中蒸發且經由矽膠管柱層析純化，以在二氯甲烷中之5%甲醇溶離，產生0.0031 g(7%)之6－[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基甲基]－喹唑啉_。 ¹ H NMR(400 MHz,CD₃ OD)δ 8.45(s,1H),8.29(s,1H),8.06(d,2H,J＝9.6Hz),7.60(d,2H,J＝9.6Hz),7.55(m,1H),7.17(d,1H,J＝8.0Hz),6.08(s,1H),4.58(m,2H),3.89(s,3H)。質譜(LCMS,ESI pos.)：計算值C₁₈ H₁₄ N₈ ；實驗值：343.3(M＋H)。

實施例71

6－[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹 啉

實施例71：步驟a 6－碘－喹 啉

4－碘－苯－1,2－二胺(0.46g，1.96mmol)、乙烷二醛[於水中40%](2.25mL)、乙酸(1mL)及乙醇(20mL)之溶液加熱至100℃歷經數小時且隨之冷卻至室溫。添加水且粗產物以乙酸乙酯萃取。產物經由矽膠管柱層析純化，以己烷：乙酸乙酯(1：1)溶離，產生0.323g(64%)之6－碘－喹啉。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 8.77(dd,2H,J＝2.0,8.8Hz),8.46(d,1H,2.0Hz),7.96(dd,lH,J＝2.0,8.8Hz),7.75(d,1H,J＝8.8Hz)。

實施例71：步驟b喹 啉－6－基－乙酸

6－碘－喹啉(0.323g，1.26mmol)、丙二酸二乙基酯(0.404g，2.52mmol)、碘化銅(0.012g，0.063mmol)、聯苯基－2－酚(0.021g，0.126mmol)及碳酸銫(0.616g，1.89mmol)於THF(5mL)中之溶液於密封試管中加熱至70℃歷經24小時。溶液隨之冷卻至室溫，添加水且粗產物自乙酸乙酯萃取。產物於己烷：乙酸乙酯(1：1)中經由矽膠管柱層析純化，產生2－喹啉－6－基－丙二酸二乙基酯。2－喹啉－6－基－丙二酸二乙基酯(0.066g，0.229mmol)添加於氫氧化鈉於甲醇(2mL)中之溶液[2N](0.229mL)且於室溫攪拌數小時。反應隨之於真空中蒸發，添加1N HCl且產物以乙酸乙酯萃取，產生0.030g(70%)之喹啉－6－基－乙酸。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 12.6(bs,1H),8.93(dd,2H,J＝2.0,6.0Hz),8.05(d,1H,8.8Hz),7.99(m,1H),7.79(dd,1H,J＝2.0,8.8Hz),3.89(s,2H)。

實施例71：步驟c喹 啉－6－基－乙醯肼

三甲基甲矽烷基重氮基甲烷[於己烷中2.0M](0.08mL)逐滴添加於喹啉－6－基－乙酸(0.030g，0.159mmol)於甲苯/甲醇[8/1](0.5mL)中之溶液，攪拌至停止冒泡。反應隨之蒸發且粗產物於己烷：乙酸乙酯(1：1)中經由矽膠管柱層析純化，產生0.013g之喹啉－6－基－乙酸甲基酯。此添加於肼(0.10mL)於甲醇中之溶液且於室溫攪拌隔夜。反應混合物於真空中蒸發，產生0.019 g之喹啉－6－基－乙醯肼。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 9.77(bs,1H),9.35(m,2H),8.46(d,1H,J＝8.8Hz),8.39(m,1H),8.19(dd,1H,J＝2.0,8.8Hz),4.68(bs,2H),4.07(s,2H)。

實施例71：步驟d 6－[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹 啉

喹啉－6－基－乙醯肼(0.019 g，0.094 mmol)及3－氯－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－嗒(0.018 g，0.094 mmol)於丁醇(2 mL)中加熱至125℃歷經四小時。反應冷卻至室溫，於真空中蒸發且經由矽膠管柱層析純化，以在二氯甲烷中之5%甲醇溶離，產生0.0029g(15%)之6－[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3b]嗒－3－基甲基]－喹啉。¹ H NMR(400 MHz,CD₃ OD)δ 8.77(m,2H),8.16(s,1H),8.09(m,1H),8.07(d,1H,J＝10.0Hz),8.00(m,2H),7.85(dd,1H,J＝8.8,2.0Hz),7.56(d,1H,J＝9.6Hz),4.79(s,2H),3.94(s,3H)。質譜(LCMS,ESI pos.)：計算值C₁₈ H₁₄ N₈ ；實驗值：343.3,344.3(M＋H)。

實施例72

6－(6－苯并[b]噻吩－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.9.20－9.13(1H,dd),8.69－8.67(1H,d,J＝8.6 Hz),8.50－8.48(1H,d,J＝8.5 Hz),8.26－8.23(2H,m),8.17－8.15(1H,d,J＝9.8 Hz),7.95－7.93(1H,d,J＝7.3 Hz),7.80－7.77(1H,q,J＝5.0 Hz),7.69－7.67(1H,d,J＝9.6 Hz),7.51－7.42(2H,m),4.90(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₃ H₁₅ N₅ S：393.47；實驗值：394.3。

實施例73

6－[6－(1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉－1－醇

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.8.92－8.90(1H,dd),8.54－8.53(1H,d,J＝7.4 Hz),8.16－8.14(1H,d,J＝8.8 Hz),8.06(1H,m),8.02－7.97(2H,m),7.66－7.60(2H,m),7.53－7.48(2H,m),7.08－7.05(1H,m),7.51－7.42(2H,m),4.72(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₃ N₇ O：343.34；實驗值：345.2。

實施例74

6－[6－(5－甲基－4,5－二氫－噻吩－2－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.9.07－8.98(2H,m),8.27(1H,s),8.16－7.98(3H,m),7.75－7.73(1H,d,J＝8.8 Hz),7.60－7.59(1H,d,J＝3.8 Hz),6.79－6.77(1H,m),4.06－4.02(1H,t,J＝6.5 Hz),3.91(1H,s),3.21－3.20(3H,m),2.45(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₀ H₁₇ N₅ S：359.12；實驗值：358.2。

實施例75

3－[4－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基)－吡唑－1－基]－丙烷－1－醇

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.8.94－8.92(1H,d,J＝6.3 Hz),8.61－8.59(1H,d,J＝8.9 Hz),8.20－8.17(1H,d,J＝8.3Hz),8.05－7.93(5H,m),7.71－7.67(1H,m),7.36－7.33(1H,d,J＝9.6 Hz),4.72(2H,s),4.22－4.20(2H,m),3.45－3.42(2H,m),1.95－1.95(2H,m)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₁ H₁₉ N₇ O：385.17；實驗值：386.31。

實施例76

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.9.05－9.02(1H,d,J＝6.3 Hz),8.60－8.57(1H,d,J＝7.5 Hz),8.27－8.06(4H,m),7.75－7.73(1H,d,J＝9.0 Hz),7.59－7.56(1H,d,J＝9.8 Hz),7.50－7.48(1H,d,J＝9.8 Hz),4.85(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₃ N₇ ：327.12；實驗值：328.32。

實施例77

6－[6－(5－氯－4,5－二氫－噻吩－2－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.9.18－9.11(2H,m),8.38(1H,s),8.28－8.22(3H,m),8.06－8.04(1H,q,J＝5.3 Hz),7.91－7.89(1H,d,J＝9.0 Hz),7.80－7.79(1H,d,J＝4.2 Hz),7.14－7.13(1H,d,J＝4.0 Hz),4.94(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₄ ClN₅ S：377.05；實驗值：378.3。

實施例78

6－[6－(3H－苯并三唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.9.02(1H,s),8.61－8.60(1H,d,J＝3.7 Hz),8.22－8.19(1H,d,J＝8.0 Hz),8.13－8.11(1H,d,J＝9.6 Hz),7.78(1H,s),7.70－7.68(1H,d,J＝8.5 Hz),7.55－7.57(1H,d,J＝9.6 Hz),7.47－7.44(1H,q,J＝4.5 Hz),7.40－7.37(1H,d,J＝10.4 Hz),4.67(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₁ H₁₄ N₈ ：378.13；實驗值：379.3。

實施例79

6－[6－(2－甲基－3H－苯并咪唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例47所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ.9.15(1H,s),8.76－75(1H,d,J＝3.7 Hz),8.45－8.42(1H,d,J＝8.0 Hz),8.30－8.27(1H,d,J＝9.6 Hz),7.84－7.81(1H,d,J＝9.6 Hz),7.69(1H,s),7.54－7.52(1H,d,J＝9.6 Hz),7.43－7.40(1H,d,J＝8.3 Hz),4.78(2H,s),2.66(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₃ H₁₇ N₇ ：391.15；實驗值：392.3。

實施例80

6－[6－(1H－吲哚－2－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )：δ 11.94(1H,s),9.21(1H,m),9.04(1H,d,J ＝8.9 Hz),8.43(1H,s),8.40(1H,d,J ＝9.8 Hz),8.32(1H,d,J ＝8.5 Hz),8.26(1H,m),8.04(1H,d,J ＝9.7 Hz),8.00(1H,dd,J ＝8.4 Hz,5.0 Hz),7.67(1H,d,J ＝7.8 Hz),7.59(1H,d,J ＝8.1 Hz),7.53(1H,d,J ＝1.2 Hz),7.27(1H,t,J ＝7.6 Hz),7.09(1H,t,J ＝7.7 Hz),4.97(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₃ H₁₆ N₆ ：376.1；實驗值：377.3(M＋H)。

實施例81

6－(6－苯并呋喃－2－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )：δ 9.07(1H,m),8.75(1H,m),8.49(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.17(2H,m),8.06(2H,m),8.00(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.80(3H,m),7.51(1H,m),7.38(1H,t,J ＝7.1 Hz),4.88(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₃ H₁₅ N₅ O：377.1；實驗值：378.3(M＋H)。

實施例82

3－(2－甲基－苯并噻型－6－基甲基)－6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 8.07(1H,d,J ＝9.8 Hz),8.03(2H,m),7.90(1H,m),7.86(1H,d,J ＝8.3 Hz),7.55(1H,dd,J ＝8.3 Hz,1.8 Hz),7.39(1H,d,J ＝9.7 Hz),4.70(2H,s),4.02(3H,s),2.81(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₈ H₁₅ N₇ S：361.1；實驗值：362.3(M＋H)。

實施例83

5－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基)－菸腈

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 9.39(1H,d,J ＝2.2 Hz),9.05(1H,d,J ＝1.8 Hz),8.83(1H,dd,J ＝4.3 Hz,1.5 Hz),8.58(1H,t,J ＝2.0 Hz),8.34(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.21(1H,m),8.05(1H,d,J ＝8.8 Hz),7.93(1H,d,J ＝1.7 Hz),7.80(1H,dd,J ＝8.9 Hz,2.0 Hz),7.71(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.47(1H,dd,J ＝8.3 Hz,4.5 Hz),4.88(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₁ H₁₃ N₇ ：363.1；實驗值：364.3(M＋H)。

實施例84

6－[6－(1H－吲哚－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )：δ 11.50(1H,s),9.25(1H,d,J ＝4.0 Hz),9.12(1H,d,J ＝8.3 Hz),8.39(4H,m),8.23(1H,dd,J ＝8.8 Hz,1.9 Hz),8.08(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.04(1H,dd,J ＝8.3 Hz,5.2 Hz),7.87(1H,dd,J ＝8.6 Hz,1.5 Hz),7.55(1H,d,J ＝8.6 Hz),7.47(1H,t,J ＝2.7 Hz),6.58(1H,s),4.94(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₃ H₁₆ N₆ ：376.1；實驗值：377.3(M＋H)。

實施例85

6－[6－(1－甲基－1H－吲哚－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

先前實施例之產物(0.074 g，0.197 mmol)於氬下溶解於無水N,N－二甲基甲醯胺(10 mL)中，以在礦油中之60%氫化鈉(0.014 g，0.350 mmol)處理，於環境溫度攪拌20 mins。反應經由注射筒以碘甲烷(0.020 mL，0.320 mmol)處理，攪拌另外18 h，以水稀釋，以二氯甲烷萃取三次且以乙酸乙酯萃取兩次。結合之有機層以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濾液於真空中蒸發，產生琥珀色固體。此溶解於熱無水乙腈(10 mL)中，於搖盪下逐滴以0.53 N HCl/MeCN(0.75 mL，0.40 mmol)處理，冷卻至0℃。懸浮液以細玻璃料過濾，固體以乙醚洗滌兩次，並於高度真空下乾燥產生標題化合物之橘色固體。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )：δ 9.24(1H,d,J ＝4.1 Hz),9.10(1H,d,J ＝8.3 Hz),8.38(4H,m),8.22(1H,d,J ＝8.6 Hz),8.09(1H,d,J ＝10.1 Hz),8.04(1H,m),7.93(1H,d,J ＝8.5 Hz),7.61(1H,d,J ＝8.8 Hz),7.45(1H,s),6.58(1H,s),4.94(2H,s),3.85(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₄ H₁₈ N₆ ：390.1；實驗值：391.3(M＋H)。

實施例86

6－{二氟－[6－(2－甲基－吡啶－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基]－甲基}－喹啉

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )：δ 9.15(1H,bs),8.86(2H,m),8.80(1H,d,J ＝10.6 Hz),8.67(1H,s),8.33(1H,d,J ＝7.9 Hz),8.28(1H,d,J ＝10.1 Hz),8.20(3H,m),7.83(1H,m),2.75(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₁ H₁₄ N₆ F₂ ：388.4；實驗值：389.3(M＋H)。或者,可使用Peppsi－iPr觸媒與KOtBu及異丙醇以取代於二烷中之Pd(PPh₃ )₄ 與Na₂ CO₃ 。

實施例87

6－[6－(2－甲基－吡啶－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(CDCl₃ )：δ 8.88(1H,dd,J ＝4.3 Hz,1.8 Hz),8.70(1H,d,J ＝4.6 Hz),8.21(1H,d,J ＝9.5 Hz),8.11(1H,m),8.08(1H,d,J ＝8.5 Hz),7.89(1H,d,J ＝1.8 Hz),7.84(1H,dd,J ＝8.6 Hz,2.0 Hz),7.61(1H,s),7.58(1H,m),7.52(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.39(1H,dd,J ＝8.3 Hz,4.3 Hz),4.86(2H,s),2.68(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₁ H₁₆ N₆ ：352.1；實驗值：353.3(M＋H)。

實施例88

5－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基)－吡啶－2－基胺

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )：δ 8.85(1H,dd,J ＝4.4 Hz,1.8 Hz),8.68(1H,d,J ＝2.0 Hz),8.32(1H,m),8.30(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.09(1H,dd,J ＝8.8 Hz,2.6 Hz),7.97(2H,m),7.86(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.80(1H,dd,J ＝8.6 Hz,2.1 Hz),7.50(1H,dd,J ＝8.3 Hz,4.1 Hz),6.64(2H,bs),6.57(1H,d,J ＝8.6 Hz),4.77(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₀ H₁₅ N₇ ：353.1；實驗值：354.3(M＋H)。

實施例89

6－[6－(6－甲氧－吡啶－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 8.87(1H,dd,J ＝4.0 Hz,1.8 Hz),8.74(1H,d,J ＝2.0 Hz),8.15(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.14(1H,dd,J ＝8.8 Hz,2.5 Hz),8.10(1H,m),8.06(1H,d,J ＝8.9 Hz),7.87(1H,m),7.84(1H,m),7.49(1H,d,J ＝9.8 Hz),7.37(1H,dd,J ＝8.2 Hz,4.1 Hz),6.90(1H,d,J ＝8.8 Hz),4.82(2H,s),4.03(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₁ H₁₆ N₆ O：368.1；實驗值：369.3(M＋H)。

實施例90

5－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基)－1H－吡啶－2－酮

先前實施例之產物(0.063 g，0.171 mmol)於氬下溶解於無水二氯甲烷(5 mL)，以1N三溴化硼之二氯甲烷溶液(1.25 mL，1.25 mmol)處理，於環境溫度攪拌18 h。藉TLC檢定反應未完全，故於回流冷凝器下加熱至50℃歷經20 h，冷卻至環境溫度且以飽和NaHCO₃ 水溶液中止反應。水層以二氯甲烷及乙酸乙酯萃取多次且結合之有機層以水及鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 乾燥且過濾。經蒸發之濾液隨之於矽膠上藉製備用TLC純化(20% MeOH/CH₂ Cl₂ )產生標題化合物的淡黃色固體。¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 8.82(1H,dd,J ＝4.3 Hz,2.6 Hz),8.19(1H,d,J ＝8.3 Hz),8.15(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.14(1H,dd,J ＝9.6 Hz,2.7 Hz),8.05(1H,d,J ＝8.6 Hz),8.01(1H,d,J ＝2.7 Hz),7.88(1H,s),7.83(1H,dd,J ＝8.6 Hz,1.8 Hz),7.51(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.45(1H,dd,J ＝8.3 Hz,4.3 Hz),6.71(1H,d,J ＝9.9 Hz),4.81(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₀ H₁₄ N₆ O：354.1；實驗值：355.4(M＋H)。

實施例91

5－(6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基)－喹啉

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 9.16(1H,d,J ＝1.6 Hz),8.92(2H,m),8.80(1H,dd,J ＝4.8 Hz,1.6 Hz),8.18(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.16(1H,m),8.05(1H,d,J ＝8.3 Hz),7.76(1H,m),7.69(1H,dd,J ＝8.3 Hz,7.0 Hz),7.51(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.49(2H,m),5.09(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₀ H₁₄ N₆ ：338.1；實驗值：339.3(M＋H)。

實施例92

3－(2－甲基－苯并噻唑－6－基甲基)－6－吡啶－3－基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 9.17(1H,d,J ＝1.7 Hz),8.77(1H,dd,J ＝4.9 Hz,1.3 Hz),8.30(1H,dd,J ＝6 Hz,2 Hz),8.25(1H,d,J ＝9.5 Hz),7.92(1H,d,J ＝1.3 Hz),7.87(1H,d,J ＝8.3 Hz),7.67(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.57(2H,m),4.77(2H,s),2.81(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₄ N₆ S：358.1；實驗值：359.2(M＋H)。

實施例93

6－[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－苯并噻唑－2－基胺

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )：δ 8.67(2H,bs),8.54(1H,s),8.31(1H,d,J ＝9.9 Hz),8.18(1H,s),7.82(1H,d,J ＝1.1 Hz),7.67(1H,d,J ＝9.9 Hz),7.37(2H,m),4.55(2H,s),3.94(3H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₇ H₁₄ N₈ S：362.1；實驗值：363.2(M＋H)。

實施例94

二甲基－{6－[6－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－苯并噻唑－2－基}－胺

先前實施例之產物(0.046 g，0.127 mmol)於氬下溶解於無水N,N－二甲基甲醯胺(5 mL)中以礦油中之60%氫化鈉(0.013 g，0.325 mmol)及碘甲烷(0.040 mL，0.642 mmol)處理，於環境溫度攪拌4 h。反應於真空中濃縮至乾，溶解於10% MeOH/CH₂ Cl₂ ，過濾，濾液於矽膠上藉製備用TLC純化兩次(先使用10%，之後5% MeOH/CH₂ Cl₂ )產生標題化合物之黃色固體。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 8.02(1H,d,J ＝9.6 Hz),7.98(1H,m),7.91(1H,s),7.67(1H,d,J ＝1.8 Hz),7.48(1H,d,J ＝8.4 Hz),7.38(1H,m),7.23(1H,d,J ＝9.6 Hz),4.61(2H,s),4.01(3H,s),3.17(6H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₁₉ H₁₈ N₈ S：390.1；實驗值：391.3(M＋H)。

實施例95

6－[6－(2－氯－吡啶－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基甲基]－喹啉

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H－NMR(DMSO－d₆ )：δ 8.44(1H,dd,J ＝4.3 Hz,1.5 Hz),8.59(1H,d,J ＝4.6 Hz),8.30(1H,d,J ＝9.8 Hz),8.20(1H,m),8.06(1H,d,J ＝8.5 Hz),7.93(1H,m),7.88(1H,m),7.82(1H,dd,J ＝8.8 Hz,2.0 Hz),7.77(1H,dd,J ＝5.3 Hz,1.5 Hz),7.63(1H,d,J ＝9.5 Hz),7.45(1H,dd,J ＝8.4 Hz,4.3 Hz),4.87(2H,s)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₀ H₁₃ N₆ Cl：372.1；實驗值：373.4(M＋H)。

實施例96

5－(3－喹啉－6－基甲基－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基)－吡啶－2－腈

標題化合物係如實施例1所述般製備。¹ H NMR(CDCl₃ /CD₃ OD)δ 9.31(1H,d,J ＝2.3 Hz),8.83(1H,dd,J ＝4.5 Hz,1.6 Hz),8.42(1H,dd,J ＝8.2 Hz,4.2 Hz),8.33(1H,d,J ＝9.6 Hz),8.19(1H,m),8.05(1H,d,J ＝8.7 Hz),7.94(1H,d,J ＝8.1 Hz),7.89(1H,d,J ＝1.6 Hz),7.81(1H,dd,J ＝8.7 Hz,1.9 Hz),7.69(1H,d,J ＝9.7 Hz),7.45(1H,dd,J ＝8.4 Hz,4.3 Hz),4.87(s,2H)。ESI－MS(m/z)：計算值C₂₁ H₁₃ N₇ ：363.1；實驗值：364.3(M＋H)。

實施例97

{5－[3－(二氟－喹啉－6－基－甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]噻吩－2－基}－(4－甲基－六氫吡 －1－基)－甲酮

實施例97：步驟a 5－(6－氯－嗒 －3－基)－噻吩－2－甲酸乙基酯

在含有於100 mL無水二烷中之3,6－二氯－嗒(2.8 g，18.8 mmol)及溴化5－乙氧羰基噻吩基－2－鋅(於THF中0.5M，16 ml，8 mmol)之乾燥燒瓶中添加Pd(PPh₃ )₄ (450 mg，0.39 mmol)。形成之溶液於N₂ 下加熱至60℃歷經隔夜，使之冷卻至20℃。反應藉添加15 mL甲醇而中止，之後添加3NHCl(10 mL)。混合物保持於20℃攪拌歷經另1小時。添加飽和NaHCO₃ 以中和混合物。水性操作後，混合物以CH₂ Cl₂ 萃取，以Na₂ SO₄ 乾燥且於真空中濃縮。殘留物藉管柱純化產生5－(6－氯－嗒－3yl)－噻吩－2－甲酸乙基酯(1.4 g，65%)。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 7.81(d,J ＝3.9 Hz,1H),7.77(d,J ＝9.1 Hz,1H),7.63(d,J ＝3.9 Hz,1H),7.55(d,J ＝9.1 Hz,1H),4.38(q,2H),1.40(t,3H)；MS(ES)m/z 269(M＋H^＋ )。

實施例97：步驟b 5－[3－(二氟－喹啉－6－基－甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－甲酸

步驟a所製備之5－(6－氯－嗒－3－基)－噻吩－2－甲酸乙基酯(54 mg，0.20 mmol)、二氟－喹啉－6－基－乙醯肼(實施例57：步驟c)(71 mg，0.30 mmol)及正丁醇(3 mL)之混合物結合於密封試管中於130℃油浴中加熱4.5小時。混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷(30 mL)稀釋且以飽和NaHCO₃ (1 x)洗滌。水層以二氯甲烷萃取(2 x)。結合之有機層以MgSO₄ 乾燥，過濾，於真空中蒸發且粗產物層析產生中間物乙基酯(62.4 mg)，68%產率。該乙基酯溶解於2：1四氫呋喃/甲醇(3 mL)混合物中且以2N NaOH(0.14 mL)處理。混合物於20℃攪拌3小時，於真空中蒸發，以水(10 mL)稀釋且以6N HCl酸化至pH 2。收集固體沉澱物並乾燥產生產物97a(60 mg，100%)。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 9.03(m,1H)；8.64(d,J ＝9.8 Hz,1H),8.59(d,J ＝9.0 Hz,1H),8.49(s,1H),8.20－8.17(m,2H),8.12(d,J ＝4.0 Hz,1H),8.03(dd,J ＝9.2,2.1 Hz,1H),7.79(d,J ＝4.3 Hz,1H),7.65(dd,J ＝8.3,4.2 Hz,1H)；MS(m/z)：424(MH^＋ )

實施例97：步驟c[5－[3－(二氟－喹啉－6－基－甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－基}－(4－甲基－六氫吡 －1－基)－甲酮

步驟b製備之化合物(50 mg，0.12 mmol)於無水DMF 5 mL中之溶液中個別添加HATU(0.112 g，0.29 mmol)、HOBt(0.023 g，0.17 mmol)及DIEA(0.1 mL，0.57 mmol)。形成之混合物於室溫攪拌30分鐘且添加N－甲基六氫吡。持續攪拌另一小時且添加水(20 mL)。添加二氯甲烷(20 mL)且分層。CH₂ Cl₂ 層以MgSO₄ 乾燥，於真空中蒸發並層析(CH₂ Cl₂ /MeOH with 0.1% Et₃ N)產生該化合物之黃褐色固體。¹ H NMR(400 MHz,CD₃ OD)δ 8.97(m,1H),8.57(d,J＝7.9 Hz,1H),8.49(s,1H),8.35(d,J＝9.8 Hz,1H),8.19(d,J＝9.2 Hz,1H),8.07(dd,J＝9.1,1.9 Hz,1H),8.01(d,J＝9.6 Hz,1H),7.88(d,J＝3.7 Hz,1H),7.66(dd,J＝4.4,4.3 Hz,1H),7.44(d,J＝3.8 Hz,1H),3.86(m,4H),2.82(m,4H),2.57(s,3H)；MS(m/z)：506(MH^＋ )。

實施例98

{5－[3－(二氟－喹啉－6－基－甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－基}－(4－甲烷磺醯基－六氫吡 －1－基)－甲酮

實施例97b所製備之化合物(1.0 g，2.3 mmol)於無水CH₂ Cl₂ (100 ml)中之溶液中個別添加1－甲烷磺醯基－六氫吡(460 mg，2.8 mmol)、EDC(560 mg，2.8 mmol)、DMAP(340 mg，2.8 mmol)。形成之混合物於20℃攪拌隔夜。水性操作後，分離有機層，以鹽水洗滌，以Na₂ SO₄ 乾燥。於真空中移除溶劑。殘留物藉管柱純化產生所需產物之白色固體(680 mg，51%)。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 9.03(s,1H),8.31(d,J ＝11.2 Hz 1H),8.11(m,4H)7.61(d,J ＝3.8Hz,1H),7.57(d,J ＝9.8 Hz,1H)7.49(m,1H),7.31(d,J ＝3.8 Hz,1H)3.90(m,4H),3.34(m,4H),2.86(s,3H)；MS(ES)m/z 570.2(M＋H^＋ )。

實施例99

6－{二氟－[6－(1－甲烷磺醯基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基]－甲基}－喹啉

實施例99：步驟a 4－(6－氯－嗒 －3－基)－吡唑－1－甲酸第三丁基酯

3,6－二氯－嗒(1.06 g，6.98 mmol)及4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧雜硼腖－2－基)－吡唑－1－甲酸第三丁基酯(1.47 g，5.0 mmol)於2.0 M碳酸鉀(10 mL，20 mmol)及1,4－二烷(40 mL)中之混合物藉室內吸塵系統(house vacuum)脫氣15 min，之後通以氬氣泡歷經~10 min，之後添加Peppsi－ipr(340 mg，0.5 mmol)。以氬沖洗另外~10 min後，混合物於70℃加熱歷經4 h且使之冷卻至室溫。經鈣礦石濾除固體，分離濾液。水性溶液以CH₂ Cl₂ 萃取且結合之有機相以Na₂ SO₄ 乾燥，濃縮並藉管柱純化產生0.65 g所需產物(46%)。¹ H NMR(DMSO)δ 9.08(s,1H),8.47(s,1H),8.31(d,J ＝9.0 Hz,1H),8.01(d,J ＝9.0 Hz,1H),1.59(s,3H)；MS(ES)m/z 280.8(M＋H^＋ )。

實施例99：步驟b 6－{二氟－[6－(1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基]－甲基}－喹啉

含有3－氯－6－(吡唑－1－甲酸第三丁基酯)－嗒(140 mg，0.5 mmol)、二氟－喹啉－6－基－乙醯肼(130 mg，0.55 mmol)及催化量之3N HCl於40 mL異丙醇中之混合物的100ml燒瓶加熱至80℃隔夜。反應混合物藉NaHCO₃ 中和且以CH₂ Cl₂ 萃取。於真空中移除溶劑且殘留物以管柱層析純化產生110 mg(61%)所需產物。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 10.2(bs,1H),8.83(d,J ＝9.23Hz,1H),8.42(m,1H),8.19－8.31(m,4H),7.77(d,J ＝9.0 Hz,1H),7.60(d,J ＝9.0 Hz,1H),7.45－7.57(m,2H)；MS(ES)m/z 364.0(M＋H^＋ )。

實施例99：步驟c 6－{二氟－[6－(1－甲烷磺醯基－1H－吡唑－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基]－甲基}－喹啉

含有於CH₂ Cl₂ (6 mL)中之6－{二氟－[6－(1H－吡唑－3－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]－甲基}－喹啉(110 mg，0.303 mmol)、三乙基胺(120 mg，1.2 mmol)的50mL乾燥燒瓶中添加甲磺醯氯(138 mg，1.21 mmol)。反應混合物於0℃攪拌歷經90 min，直至TLC顯示反應完全。混合物隨之以飽和NaHCO₃ 中和，以CH₂ Cl₂ 萃取，以Na₂ SO₄ 乾燥，藉真空濃縮且藉管柱純化產生113 mg(85%)之標的化合物。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 9.02(dd,J ＝4.3,1.3 Hz,1H)8.44(d,J ＝9.4 Hz,1H),8.23－8.30(m,5H),8.03(d,J ＝6.4 Hz,1H),7.51(dd,J＝9.7,4.0 Hz,1H),7.43(d,J ＝9.8 Hz,1H),3.45(s,3H)；MS(ES)m/z 442.1(M＋H^＋ )。

實施例100

6－{[6－(2－乙炔基－吡啶－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基]－二氟－甲基}－喹啉

實施例100：步驟a 3－氯－6－(2－氯－吡啶－4－基)－嗒

3,6－二氯－嗒(1.04 g，6.98 mmol)及2－氯吡啶酸(1.00 g，6.37 mmol)於2.0 M碳酸鉀(10 mL，20 mmol)及1,4－二烷(20 mL)中之混合物通以氬氣泡歷經~10 min，隨之添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(236 mg，0.336 mmol)。以氬沖洗另外~10 min後，混合物於80℃加熱18 h且使之冷卻至室溫。經鈣礦石濾除固體，分離濾液。水性溶液以CH₂ Cl₂ 萃取且將結合之有機相乾燥，濃縮並藉管柱純化產生296 mg(21%)之100a的固體：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 8.58(d,J ＝5.1 Hz,1 H),8.00(m,1 H),7.90(dd,J ＝5.5,1.6 Hz,1 H),7.89(d,J ＝9.0 Hz,1 H),7.68(d,J ＝9.0 Hz,1 H)；MS(ES)m/z：226/228(M＋H^＋ )。

實施例100：步驟b 6－{[6－(2－氯－吡啶－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基]－二氟－甲基}－喹啉

含有3－氯－6－(2－氯－吡啶－4－基)－嗒(200 mg，0.884 mmol)及二氟－喹啉－6－基－乙醯肼(314 mg，1.32 mmol)在丁醇(7 mL)中之混合物的壓力管以氬沖洗，且隨之密封。於102℃加熱64 h之後，於真空中移除溶劑且殘留物以管柱層析純化產生134 mg(37%)之100b：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 9.04(m,1 H),8.62(d,J ＝5.1 Hz,1 H),8.37－8.33(m,4 H),8.07(dd,J ＝9.0,2.0 Hz,1 H),7.83(m,1 H),7.75(dd,J ＝5.1,1.6 Hz,1 H),7.67(d,J ＝9.8 Hz,1 H),7.58(m,1 H)；MS(ES)m/z：409/411(M＋H^＋ )。

實施例100：步驟c 6－{[6－(2－乙炔基－吡啶－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基]－二氟－甲基}－喹啉 100b(60 mg，0.15 mmol)於DMF(0.7 mL)及Et₂ NH(0.45 mL)中之混合物以氬脫氣~5 min，隨之添加三苯基膦(8 mg，0.031mmol)、CuI(3 mg，0.016 mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(10 mg，0.014 mmol)。該脫氣係持續約5 min且添加三甲基甲矽烷基乙炔。混合物於120℃微波50 min且於真空中濃縮。殘留物藉層析純化，產生10 mg(14%)之6－{二氟－[6－(2－三甲基ilanyl乙炔基－吡啶－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]－甲基}－喹啉。

前述產物(10 mg，0.021 mmol)於THF(1.2 mL)中以0.1 M NaOH(0.2 mL，0.02 mmol)處理1 h並濃縮。殘留物分溶於CH₂ Cl₂ 及水之間，將有機層乾燥，濃縮並層析產生8 mg(94%)之100：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 8.96(d,J ＝4.3 Hz,1 H),8.74(d,J ＝5.1 Hz,1 H),8.29－8.19(m,4H),8.00－7.98(m,1 H),7.92(s,1 H),7.72(dd,J ＝5.1,1.6 Hz,1 H),7.62(d,J ＝9.8 Hz,1 H),7.45(dd,J ＝8.2,4.3 Hz,1 H),3.26(s,1 H)；MS(ES)m/z：399(M＋H^＋ )。

實施例101

4－[3－(二氟－喹啉－6－基－甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－吡啶－2－腈

6－{[6－(2－氯－吡啶－4－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒－3－基]－二氟－甲基}－喹啉(參見實施例100b)(50 mg，0.122 mmol)於DMF(4 mL)及Zn(CN)₂ (43 mg，0.367 mmol)中之混合物藉室內吸塵系統(house vacuum)脫氣~5 min，隨之添加四(三苯膦)鈀(13.4 mg，0.012 mmol)。混合物於190℃微波20 min。經水性操作後，藉真空移除溶劑。藉管柱純化得到標的化合物，21mg(41%)。¹ H NMR(CDCl₃ )δ 9.04(dd,J ＝4.2,1.6 Hz,1H),8.95(d,J ＝5.12 Hz,1H),8.41(d,J ＝9.8 Hz,1H),8.22－8.35(m,4H),8.00－8.05(m,2H),7.70(d,J ＝9.8 Hz,1H),7.54(dd,J ＝8.2,3.8 Hz,1H)；MS(ES)m/z 400.3(M＋H^＋ )。

實施例102

{5－[3－(苯并呋喃－5－基－二氟－甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－基}－(4－甲基－六氫吡 －1－基)－甲酮

實施例102：步驟a(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基)－酮基－乙酸乙基酯

固體AlCl₃ (5.55 g，0.042 M)分批添加於二氫苯并呋喃(5.0 g，0.042 M)及乙基草醯氯(4.5 mL，0.042 M)於無水二氯甲烷(80 mL)中之冷(0℃)溶液。完成添加之後，將暗色溶液溫至RT且攪拌2 hr。形成之反應混合物緩緩倒入濃HCl/冰水溶液(5 mL/200 mL)中。該水性混合物攪拌20分鐘且添加二氯甲烷(150 mL)。分層。水層以二氯甲烷萃取(1 x)。結合之CH₂ Cl₂ 萃取液以MgSO₄ 乾燥，過濾，於真空中蒸發粗製油藉層析純化(己烷/EtOAc)產生所需產物之油(4.8 g)54%。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 7.88(s,1H),7.86(d,J＝8.3 Hz,1H),6.85(d,J＝8.8 Hz,1H),4.72(t,J＝9 Hz,2H),4.45(q,J＝7.2 Hz,2H),3.28(t,J＝9.2 Hz,2H),1.42(t,J＝7.2 Hz,3H)。MS(m/z)：221(MH^＋ )。

實施例102：步驟b苯并呋喃－5－基－酮基－乙酸乙基酯

N－溴琥珀醯亞胺(3.88 g，0.022 M)緩緩添加於步驟a所製備之化合物(4.8 g，0.022 M)及苄醯化過氧(0.030 g，0.12 mmol)於四氯化碳(80 mL)中之溶液中。混合物於回流下攪拌3小時，冷卻至RT蒸乾並層析(Heptane/EtOAc)產生產物之油(3.8 g)100%。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 8.32(s,1H)8.02(dd,J＝8.7,1.8 Hz,1H),7.73(d,J＝2.1 Hz,1H),7.61(d,J＝8.8 Hz,1H),6.88(s,1H),4.48(q,J＝7.3 Hz,2H),1.46(t,J＝7.1 Hz,3H)。MS(m/z)：219(MH^＋ )。

實施例102：步驟c苯并呋喃－5－基－二氟－乙酸乙基酯

步驟b製備之化合物(0.895 g，4.1 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之冷溶液(0℃)中緩緩添加三氟(二乙基胺基)硫(DAST)(5 g，31.0 mmol)。混合物溫至RT且持續攪拌24 hr。反應混合物隨之倒入冰水內(100 mL)且以CH₂ Cl₂ 萃取(2 x 100 mL)。結合之CH₂ Cl₂ 萃取液以MgSO₄ 乾燥，過濾，於真空中蒸發且層析(己烷/CH₂ Cl₂ )產生所需產物(0.8 g，79%)。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 7.88(s,1H),7.70(d,J＝1.8 Hz,1H),7.56(m,2H),6.83(d,J＝1.7 Hz,1H),4.32(q,J＝6.8 Hz,2H),1.31(t,J＝6.8 Hz,3H)；MS(m/z)：241(MH^＋ )。

實施例102：步驟d苯并呋喃－5－基－二氟－乙醯肼

步驟c所製備之化合物(127 mg，0.53 mmol)及肼(0.28 mL，8.9 mmol)於無水甲醇(3 mL)中之混合物於回流下攪拌3 hr，冷卻至RT，並於真空中蒸發產生半固體產物(0.12 g)99%。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝9.1 Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,1.5 Hz,1H),7.09(d,J＝1.3 Hz,1H)。

實施例102：步驟e 5－[3－(苯并呋喃－5－基－二氟－甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－甲酸乙基酯

步驟d所製備之化合物(0.115 g，0.51 mmol)及實施例97a所製備之化合物(165 mg 0.61 mmol)於正丁醇(3 mL)中之混合物添加一滴3N HCl。混合物於130℃油浴中加熱3小時，冷卻至RT，以二氯甲烷(20 mL)稀釋且以飽和NaHCO₃ (1 x)洗滌。該CH₂ Cl₂ 萃取液以MgSO₄ 乾燥，過濾，並於真空中蒸發。粗製殘留物半固體藉層析純化產生所需產物(35 mg)16%。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 8.20(d,J＝9.8 Hz,1H),8.19(m,4H),7.88(d,J＝3.8 Hz,1H),7.78(d,J＝9.0 Hz,1H),7.63(J＝9.1 Hz,1H),7.09(s,1H),4.38(q,J＝7.6 Hz,2H),1.37(t,J＝6.9 Hz,3H)。MS(m/z)：441(MH^＋ )。

實施例102：步驟f{5－[3－(苯并呋喃－5－基－二氟－甲基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基]－噻吩－2－基}－(4－甲基－六氫吡 －1－基)－甲酮

步驟e所製備之化合物溶解於2：1 THF/甲醇(3 mL)混合物中且以2N NaOH(0.15 mL)處理。混合物於RT攪拌3小時，於真空中蒸發，以水(10 mL)稀釋，且以6N HCl酸化至pH 2。收集白色固體沉澱物，於減壓下乾燥，溶解於DMF(2 mL)且個別以HATU(0.0.62 g，0.16 mmol)、HOBt(0.013 g，0.09 mmol)及DIEA(0.06 mL，0.32 mmol)處理。形成之混合物於室溫攪拌30分鐘並添加N－甲基六氫吡(0.014 mL，0.14 mmol)。持續攪拌另一小時且添加水(20 mL)。添加二氯甲烷(20 mL)添加且分層。該CH₂ Cl₂ 層以MgSO₄ 乾燥，於真空中蒸發且層析(CH₂ Cl₂ /0－10%MeOH)產生固體產物。EtOAc再結晶產生標題化合物之蒼白色固體。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 8.60(d,J＝9.8,1H),8.17－8.07(m,4H),7.79(d,J＝9.1 Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,2.1 Hz,1H),7.50(d,J＝3.9 Hz,1H),7.08(s,1H),3.67(m,4H),3.34(m,4H),2.32(s,3H)；MS(m/z)：495(MH^＋ )。

實施例103

(5－{3－[(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基)－二氟－甲基]－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基}－噻吩－2－基)－(4－甲基－六氫吡 －1－基)－甲酮

實施例103：步驟a(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基)－二氟－乙酸乙基酯

實施例102步驟a所製備之化合物(1.0 g，4.54 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之冷溶液(0℃)中緩緩添加三氟(二乙基胺基)硫(DAST)(5 g，31.0 mmol)。混合物溫至RT且持續攪拌24 hr。反應混合物隨之倒入冰水內(80 mL)且以CH₂ Cl₂ 萃取(2 x 100 mL)。結合之CH₂ Cl₂ 萃取液以MgSO₄ 乾燥，過濾，於真空中蒸發且層析(己烷/EtOAc)產生所需產物。¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 7.42(s,1H),7.36(dd,J＝8.5,1.9 Hz,1H),6.81(d,J＝8.9 Hz,1H),4.62(t,J＝8.3 Hz,2H),4.30(t,J＝7.4 Hz,2H),3.24(t,J＝8.9 Hz,1H),1.31(t,J＝7.1 Hz,1H)。

實施例103：步驟b 5－{3－[(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基)－二氟－甲基]－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基}－噻吩－2－甲酸乙基酯

步驟a所製備之化合物(0.30 g，1.24 mmol)於CH₃ OH(10 mL)中之溶液以肼(0.58 mL，18.6 mmol)處理。形成之混合物於回流下攪拌2.5 hr，冷卻至RT且蒸乾。殘留物(0.28 g，1.22 mmol)與實施例97步驟a所製備之化合物(0.66 g，2.4 mmol)結合於正丁醇(5 mL)中，在130℃油浴中加熱3小時，冷卻至RT，以二氯甲烷(20 mL)稀釋且以飽和NaHCO₃ (1 x)洗滌。CH₂ Cl₂ 萃取液以MgSO₄ 乾燥，過濾，於真空中蒸發且層析(CH₂ Cl₂ /0－10% MeOH)產生所需產物(78 mg)14%。¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 8.62(d,J＝9.74 Hz,1H),8.19(dd,J＝9.8,3.7 Hz,2H),7.90(d,J＝3.8 Hz,1H),7.64(s,1H),7.37(d,J＝9.9 Hz,1H),6.88(d,J＝8.5 Hz,1H),4.61(t,J＝8.7 Hz,2H),4.36(q,J＝7.2 Hz,2H),3.28(t,J＝8.3 Hz,2H),1.34(t,J＝7.2 Hz)。MS(m/z)：443(MH^＋ )。

實施例103：步驟c(5－{3－[(2,3－二氫－苯并呋喃－5－基)－二氟－甲基]－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －6－基}－噻吩－2－基)－(4－甲基－六氫吡 －1－基)－甲酮

步驟b製備之化合物溶解於2：1 THF/甲醇(3 mL)混合物中且以2N NaOH(0.15 mL)處理。混合物於RT攪拌3小時，於真空中蒸發，以水(10 mL)稀釋，且以6N HCl酸化至pH 2。收集白色固體沉澱物，於減壓下乾燥，溶解於DMF(3 mL)中且個別以HATU(0.12 g，0.31 mmol)、HOBt(24 mg，0.18 mmol)及DIEA(0.1 mL，1.04 mmol)處理。形成之混合物於室溫攪拌30分鐘且添加N－甲基六氫吡(0.027 mL，0.24 mmol)。持續攪拌另一小時並添加水(20 mL)。添加二氯甲烷(20 mL)且分層。該CH₂ Cl₂ 層以MgSO₄ 乾燥，並於真空中蒸發。殘留物藉逆相HPLC純化(Varian Prostar HPLC,Pursuit prep管柱，含有0.1% TFA之CH₃ CN/H₂ O)。最終化合物經HCO₃ 柱匣過濾並於減壓下乾燥，產生標題化合物。

¹ H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ 8.58(d,J＝9.7 Hz,1H),8.16(d,J＝9.6 Hz,1H),8.08(d,J＝3.7 Hz,1H)7.58(s,1H),7.49(d,J＝3.9 Hz,1H),7.41(d,J＝8.6 Hz,1H),6.88(d,J＝7.8 Hz,1H),4.59(t,J＝8.5 Hz,2H)3.65(m,4H),3.25(t,J＝8.9 Hz,2H),2.36(m,4H),2.22(s,3H)；MS(m/z)：497(MH^＋ )

實施例104

6－{二氟－[6－(2－丙基－噻唑－5－基)－[1,2,4]三唑并[4,3－b]嗒 －3－基]－甲基}－喹啉

含有3－氯－6－(2－丙基－噻唑－5－基)－嗒(實施例20,步驟a)(36 mg，0.15 mmol)及二氟－喹啉－6－基－乙醯肼(71 mg，0.30 mmol)於丁醇(2 mL)中之混合物的壓力管以氬沖洗，且隨之密封。於95℃加熱64 h後，於真空中移除溶劑且殘留物以管柱層析純化產生60 mg(95%)之8之淡棕色固體：¹ H NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ 9.03(dd,J ＝4.3,1.6 Hz,1 H),8.36(m,3 H),8.18(d,J ＝9.4 Hz,2 H),8.16－8.14(m,1 H),7.58(d,J ＝9.4 Hz,2 H),3.06(t,J ＝7.6 Hz,2 H),1.93－1.88(m,2 H),1.08(t,J ＝7.4 Hz,3 H)；MS(ES)m/z：423(M＋H^＋ )。

生物活性

進行以下代表性檢測以決定本發明範圍內之化合物的生物活性。其係以非限制方式說明本發明。

實施例A

重組c－Met蛋白質之選殖、表現及純化 此實施例係描述c－Met具有c－Met受體酪胺酸激酶活性之胞漿功能部位的選殖、表現及純化。該胞漿功能部位具有435胺基酸且顯示與SRC家族酪胺酸激酶之高度同源性(Park等人，1987,Proc Natl Acad Sci U S A.84(18)：6379－83)。

Met受體含有酪胺酸激酶功能部位之胞漿功能部位的cDNA係由PCR擴大。寡聚核苷酸習慣上係由Gibco－BRL(Carlsbad,CA)合成。正向寡聚核苷酸metkinF2與NM_000245所列之核苷酸序列之核苷酸3068－3097相同，不同處係介於3073及3078之間之核苷酸已改變來產生用於選殖之BamHI部位。逆向寡聚核苷酸metkinR2a係與NM_000245所列之互補序列的核苷酸4378－4348相同，不同處係介於4372－4367間之核苷酸已改變來產生用於選殖之XhoI部位(標以底線)。該寡聚核苷酸係作為PCR引子以自Quick Clone胎盤cDNA(Clontech；Palo Alto,CA)擴大Met受體胞漿功能部位cDNA。擴大係使用Taq DNA聚合酶(Gibco－BRL；Carlsbad,CA)，1.25 mM各dNTP、200 nM各寡聚物於50 μL體積中進行。熱循環概況係於Perkin Elmer 9600熱循環器上之30個循環，各含有94℃歷經30秒、60℃歷經30秒及72℃歷經1分鐘。

Met受體之胞漿功能部位經擴大之cDNA選殖於表現載體上。該PCR產物係以BamHI(New England Biolabs；Beverly,MA)及XhoI(New England Biolabs)水解。使用Gene Clean(Qbiogene；Irvine,CA)自1%瓊脂膠單離及純化經水解之1.3 kb產物。載體pFastBacHTa(Gibco－BRL)係以BamHI及XhoI(New England Biolabs)水解，且4.7 kb直鏈片段係使用Gene Clean(Bio101)自1%瓊脂膠單離及純化。該1.3 kb Met cDNA片段係於4℃於最終體積10 μ L中以T4 DNA連接酶(New England Biolabs)連接於pFastBacHTa載體。將Met胞漿功能部位cDNA細胞集落選殖於pFastBacHTa之BamHI部位內使該cDNA與載體之His－6標籤序列相符，而表現N－端經His標記之蛋白質。使用一半連接混合物(5 μL)以轉形50 μL DH5α勝任大腸桿菌細胞(Gibco－BRL)。轉形混合物接種於含有100μg/ml胺苄青黴素之LB瓊脂板上且於37℃培育16小時。自此等板取得細胞集落且於含有100μg/ml胺苄青黴素之LB培養液中培養16小時。質體DNA係使用Qiagen質體DNA純化試劑(Qiagen；Valencia,CA)單髓且細胞集落藉BamHI/XhoI水解篩選。自水解釋出之具有適當尺寸片段的三個細胞集落送至ACGT,Inc以進行DNA序列分析。

一細胞集落pFastBacHTmetkin－15不含所選殖c－Met胞漿功能部位中之突變且用以生成用以表現之重組桿狀病毒。重組桿狀病毒係使用Gibco BRL Bac－To－Bac系統依製造商所述之方法生成。簡言之，DH10Bac細胞係使用pFastBacHTmetkin－15轉形，選擇細胞集落，單離病毒DNA且藉PCR篩選Met cDNA嵌入物。Sf9嵌入細胞係轉染以重組桿狀病毒DNA。收集含有P0病毒儲液之培養基且使用於2個後續病毒擴大循環。

使用多種濃度之經擴大病毒儲液感染Sf9細胞。在轉染後24、48及72小時收取細胞。經感染之Sf9細胞於50mM TRIS－HCl pH 8.0、150 mM NaCl、150 mM咪唑、1.0 mM PMSF、0.5% NP40、3.5μg/ml亮抑蛋白酵肽、3.5μg/ml抑胰肽酶中溶解且總蛋白質濃度於BCA檢測中決定(Pierce；Rockford,IL)。細胞溶解物於4－15% SDS－PAGE上分離，之後轉移至硝基纖維素膜以進行免疫轉漬分析。硝基纖維素轉漬係以抗－His6抗體探測，以確定經His標記之met激酶蛋白質的表現。最佳病毒濃度對Sf9細胞比例係藉由檢測自不同感染條件收集之溶胞物決定。最大蛋白質回收率係在感染後48小時。

進行Met受體之經His標記胞漿功能部位的小型表現/純化。以表現Met受體之經His標記胞漿功能部位的重組桿狀病毒轉染之Sf9嵌入細胞係於含有50 mM TRIS－HCl pH 8.0、150 mM NaCl、150 mM咪唑、1.0 mM PMSF、0.5% NP40、3.5μg/ml亮抑蛋白酵肽、3.5μg/ml抑胰肽酶之緩衝劑中溶解。溶胞物以5 ml Ni－瓊脂珠粒(Qiagen)於PBS中之50%溶液在4℃下旋轉培育2小時，以捕集經His標記之蛋白質。含有結合於Ni－瓊脂珠粒之經His標記蛋白質的溶胞物置於10 ml管柱上。充填Ni－瓊脂珠粒且使上清液流經其中。經充填之管柱隨之以60 ml洗滌緩衝劑(如同溶解緩衝劑)洗滌。將5 ml溶離緩衝劑(50 mM TRIS－HCl pH 8、150mM NaCl、150 mM咪唑、1.0 mM PMSF)添加於該管柱且收集10個溶離份(每一份0.5 ml體積)。小份量之每一溶離份藉4－15% SDS－PAGE分離且轉移至硝基纖維素以進行免疫轉漬分析或經處理以進行Coomassie染色(Bio－Safe Safe Coomassie,Bio－Rad)。Coomassie染色膠上之主要蛋白質譜帶具有適於His6－MetKin之尺寸(52 kD)，對應於由免疫轉漬所偵測之經His標記之蛋白質。由Coomassie染色膠估計之蛋白質濃度約為2 mg/ml。

重組病毒儲液轉移至合作實驗室Pan Vera(Madison,WI)以於足以進行高通量篩選之量下進行His6－MetKin的大型表現及純化。60 L放大規模及4步驟純化流程產生98.4 mg之蛋白質，其純度高於95%。

實施例B

c－Met之Delfia自體磷酸化激酶檢測 發展DELFIA時差式螢光檢測以篩檢降低自體磷酸化且因此降低c－Met之激酶活性的化合物。該DELFIA檢測非放射性。C－Met之自體磷酸化係藉偶合於銪標籤之抗－磷酸化酪胺酸抗體測量。

此種型式之主要優點是可發展使用Ni－鉗合劑板(將六－his標籤結合於重組Met激酶上)的自體磷酸化檢測。該自體磷酸化檢測容許使用己知之受質，Met激酶本身，進行磷酸化。該DELFIA Met自體磷酸化檢測極為靈敏，信號對雜訊比例超過50：1。

用於篩榔之檢測方法如下。經純化經His6標記之c－Met胞漿功能部位於酶稀釋緩衝劑(50 mM TRIS－HCl，pH8.0，0.1% BSA)中稀釋至500 ng/ml之濃度且於50 μL/孔之體積下分配至檢測板。選擇使用黑色不透明HisGrab塗鎳96孔板(Pierce,Rockford,Il)。之後，將2.5 μL在40% DMSO中之化合物添加於試驗孔，陰性對照孔僅添加2.5 μL之40% DMSO。該自體磷酸化反應係於添加50 μL反應緩衝劑(50 mM TRIS－HCl，pH 8.0，10 mM MgCl₂ ，0.1 mM Na₃ VO₄ ，1 mM DTT，1 μM ATP)時起始。該板於室溫培育1小時，之後以200 μL/孔之PBS洗滌兩次。來自Perkin Elmer之銪共軛抗－磷酸化酪胺酸抗體，Eu－PY20係於Delfia AB緩衝劑(Perkin Elmer,Boston,MA)中稀釋至50 ng/ml，於100μL/孔之體積下添加於96孔檢測板並於室溫培育2小時。檢測板隨之各以200 μL/孔之Delfia洗滌緩衝劑(Perkin Elmer)洗滌四次。最終以150 μL之Delfia增進溶液(Perkin Elmer)洗滌後，添加於檢測板之各井洞，且於室溫下培育1小時。該板於LJL Analyst儀器(Molecular Devices；Sunnyvale,CA)上讀取，濾鏡設定為360激發，620發光及410二色性。IC₅₀ 值係使用Graphpad Prism軟體計算(Graphpad Software；San Diego,CA)。

實施例C

c－Met磷酸化之以細胞為主的ELISA檢測 以細胞為主之ELISA檢測係用以評估化合物於細胞中抑制HGF刺激之c－Met磷酸化的能力。

S114細胞於5 X 10⁴ /孔之濃度下接種於96孔經組織培養物處理之皿。培育16－20小時之後，移除培養基且換上補充有0.5% BSA之不含血清培養基。隨之添加試驗化合物且以該細胞培育60分鐘，之後添加1 μL 2.5μg/μL之HGF歷經15分鐘。細胞隨之添加25 μL冰冷3x RIPA緩衝劑(50 mM TRIS HCl，pH 7.5，1% Triton，1% IGEPAL，0.25%脫氧膽酸，150 mM NaCl，1mM原釩酸鈉，1 mM氟化鈉及1錠蛋白酶混合抑制劑(Boheringer Mannheim,cat.#1697498)而溶解。細胞溶胞物隨之轉移至塗覆有抗－c－Met受體之抗體AF276(R&D Systems)的NUNC Maxisorp板上。溶胞物於室溫以塗覆抗體之板培育1小時。該板以Delfia洗滌緩衝劑(Perkin Elmer,Boston,MA)及100 μL之0.25 ug/ml銪共軛之PT66抗－磷酸化酪胺酸抗體(Perkin Elmer,Boston,MA)洗滌。在室溫培育另1小時之後，該板以Delfia洗滌緩衝劑(Perkin Elmer)洗滌三次。最終洗滌之後，添加150 ml Delfia增進劑溶液(Perkin Elmer)且使之培育60分鐘。該板於LJL Analyst儀器(Molecular Devices；Sunnyvale,CA)上讀取，濾鏡設定為360激發，620發光及410二色性。IC₅₀ 值係使用Graphpad Prism軟體計算(Graphpad Software；San Diego,CA)。

實施例D

HepG2細胞散射檢測導論 人類生長因子(HGF)及其受體(c－Met)涉及細胞活動力。實際上，基於其對特定細胞類型之有效活動力影響，HGF亦認定為散射因子(SF)。細胞活動力對於腫瘤性疾病之病理過程極為重要，最重要的是建立遠離原發性腫瘤之轉移性損傷且形成新血管(血管生成)。有一種治療假設是此種細胞類型之移動可使用c－Met激酶抑制劑來減弱或消除(參見：Jiang,W.C,Martin,T.A.,Parr,C.,Davies,G.,Matsumoto,K.and Nakamura,T.Critical Reviews in Oncology/Hematology 53(2005)35－69.及其中所列參考資料)。亦應注意細胞活動力，尤其是對於血管生成者，在其他疾病狀態中極為重要。

方法細胞散射係使用購自ACEA Biosciences Inc.(San Diego,CA)之即時細胞電子感測系統(RT－CES)測量。該RT－CES系統使用特異RT－ACE微滴定板(cat：RCD96,ACEA Biosciences Inc.)以即時非侵襲性地定量細胞狀態。細胞與該板表面(與微電子感測器陣列合併)之相互作用導致產生細胞－電極阻抗反應。較高阻抗值顯示較多細胞附著且因此較少細胞散射。

50 μl檢測培養基(MEM補充以10% FBS、2 mM L－穀胺醯胺、1.5 g/L碳酸氫鈉、1 mM丙酮酸鈉及0.1 mM非必要胺基酸)添加於96－孔RT－ACE板中且於RT－CES上記錄30 min。將50 μl HepG2細胞(cat：HB－8065,ATCC)添加於各孔內(50μl @ 104細胞/ml＝5000細胞/孔)。該板於RT－CES中讀取並培育20至24小時。在20－24小時培育之後,將50 μl含有不同濃度試驗化合物之檢測培養基添加於各孔且培育1小時。最後，將50 μ1含有160 ng/ml HGF之檢測培養基添加於各孔(在200μl中40ng/ml)。該板培育且於RT－CES讀取20至24小時，記錄時間為每15分鐘一次。陽性對照組係為不含化合物之HGF，而陰性對照組係不含化合物無HGF。所有測定皆於雙份孔中進行，且IC₅₀ 值係使用Graphpad Prism軟體計算(GraphPad Software；San Diego,CA)。

實施例E

U87MG神經膠母細胞瘤異種移植模型導論 U87MG神經膠母細胞瘤細胞系(Piedmont Research Center LLC)表現c－Met受體且反應人類生長因子(HGF)。此項研究探討以c－Met之抑制劑治療是否可有效對抗U87MG神經膠母細胞瘤異種移植模型。此項研究採用腫瘤生長抑制(TGI)檢測以於十五隻裸鼠組別中經口測試(p.o.)化合物單一療法。對照組係以佐藥20%羥基丙基β－環糊精(HPBCD)治療。帶有公認皮下(s.c.)U87MG腫瘤之小鼠中，所有治療皆於第1日(D1)開始。

方法及材料小鼠 無胸腺雌裸鼠(Harlan)在研究之D1係為10至11日大且BW範圍為18.1至25.0 g。動物係任意給水(逆滲透，1 ppm Cl)及NIH 31經修飾且經照射之Lab Diet，其係由18.0%粗蛋白質、5.0%粗脂肪及5.0%粗纖維所組成。該小鼠飼於在靜態微隔離器中之經照射ALPHA－dribed－o－cobsLaboratory Animal Bedding中，12－小時於21－22℃(70－72℉)及40－60%濕度之亮循環。所有動物皆飼養於實驗室動物醫學設備中，完全由American Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)所認可。所有涉及動物之方法皆依NIHGuide for the Care and Use of Laboratory Animals 進行且所有草案皆由Internal Animal Care and Use Committee(IACUC)所核准。

腫瘤植入 異種移植係自藉無胸腺裸鼠之連續移植來保持之U87MG人類神經膠母細胞瘤片段起始。每隻試驗小鼠皆接受植入右肋腹皮下之U87MG腫瘤片段(1 mm³ )，且偵測腫瘤生長之平均尺寸達200 mm³ 。十二日後，在研究日1，將動物分成四組(n＝12至15隻小鼠/組)，個別腫瘤體積為172至352 mm³ 且組平均腫瘤體積216 mm³ 。腫瘤體積係使用下式計算：其中w ＝腫瘤寬度且l ＝長度，以mm計。腫瘤重量可假設1 mg等於1 mm³ 腫瘤體積來計算。

藥物治療 本發明化合物投藥溶液係每週新鮮製備於佐藥中，該佐藥係由在水中之20%羥基丙基β－環糊精(HPBCD)組成。在所有組別中，投藥體積0.2 mL/20－g小鼠係依每隻動物體重來調整。劑量可使用化合物之HCl鹽形式給予。

腫瘤生長抑制(TGI)分析 TGI係自經佐藥治療及經藥物治療之小鼠的中間腫瘤體積的差異計算，以經佐藥治療之對照組的中間腫瘤體積之百分比表示成下式：該MTV(n)係定義為在研究日所殘留之動物數目n之中間腫瘤體積(MTV)。

毒性研究之前五日動物每日稱重，之後則每週兩次。經常檢測小鼠之任何負面與藥物有關之副作用的外顯跡象，且在觀察到毒性之臨床跡象時加以記錄。可接受之毒性係定義為在研究期間低於20%之組平均重量(BW)損失，且十隻動物中與治療有關(TR)之死亡不多於一隻。當臨床跡象及/或驗屍顯示係因治療副作用或在投藥期間或最後一次劑量10日內因不明原因死亡，則死亡視為TR。若無證據顯示死亡與藥物副作用有關，則視為非治療相關性(NTR)。若死亡原因不明，則視為非治療相關性不明(NTRu)。

統計及圖解分析 使用分析中間值之Mann－Whitney U－測試來決定MTV之間差值的統計顯著性。使用Windows所用之Prism 3.03(GraphPad)進行統計分析及圖形表示。腫瘤生長係針對於研究之各組以中間腫瘤體積相對於時間繪圖。另外，最終腫瘤體積及最終腫瘤生長抑制百分比(%TGI)亦表示於圖上或於個別長條圖上。(^＊＝p0.05,^＊＊＝p0.01,^＊＊＊＝p0.001)。U87MG腫瘤生長研究之結果係顯示於圖1、圖2及圖3 中。

圖1： 實施例1於30及50 mg/kg劑量下經口投藥(p.o.)每日兩次(b.i.d)連續21日。兩劑量皆對在無胸腺裸鼠皮下生長之U87MG腫瘤產生統計顯著性、劑量相依性抑制。在最後治療日(第21日)，該30及50 mg/kg劑量與經佐藥治療組之平均腫瘤體積比較下個別使平均腫瘤體積減少66%(p<0.001)及97%(p<0.001)。在50 mg/kg劑量發現腫瘤緩解。

圖2： 實施例61係於25、50及75 mg/kg劑量下p.o.投藥。所有劑量皆於無胸腺裸鼠之U87MG皮下腫瘤生長產生統計顯著性、腫瘤生長抑制(p<0.01)。亦於所有三劑量觀察到腫瘤緩解。該25 mg/kg劑量可在第1日每日投藥一次(q.d.)且b.i.d.至第12日。該50 mg/kg劑量係b.i.d.投藥7日，中斷24－hr，之後q.d.至第12日。如同該50 mg/kg劑量，75 mg/kg劑量係b.i.d.投藥7日，中斷24－hr，之後q.d.至第12日。

圖3： 實施例61係於劑量25、50及75 mg/kg下p.o.投藥。在最後治療日(Day 12)，平均腫瘤體積於劑量25、50及75 mg/kg下個別減少94%(p<0.01)，96%(p<0.01)及97%(p<0.01)。該25 mg/kg劑量係於第1日每日投藥一次(q.d.)且b.i.d.至第12日。該50 mg/kg劑量係b.i.d.投藥7日，中斷24－hr，之後q.d.至第12日。如同50 mg/kg劑量，75 mg/kg劑量係b.i.d.投藥7日，中斷24－hr，之後q.d.至第12日。

實施例F

S114腫瘤模型方法小鼠 無胸腺雌裸鼠(CD－1，nu/nu，9至10週大)係得自Charles River Laboratories(Wilmington,MA)且根據NIH標準飼養。所有小鼠皆於清潔室條件下於無菌微隔離籠中在保持21至22℃及40至50%濕度於12－小時亮/暗週期下分組飼養(5小鼠/籠)。小鼠於照射下無限量飼以標準嚙齒類飲食及水。所有動物皆關在完全由American Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)認可之實驗動物醫學設施中。所有涉及動物之方法皆依NIHGuide for the Care and Use of Laboratory Animals 進行且所有草案皆由Internal Animal Care and Use Committee(IACUC)所核准。

S114腫瘤 鼠NIH 3T3衍生細胞系S114(經工程處理以同時過度表現人類生長因子(HGF)及人類c－Met受體兩者)係於DMEM培養基(Life Technologies,Bethesda,MD)中繁殖。注射之前，細胞即時洗滌、計數並再懸浮於PBS中。重量不少於20至21克之無胸腺雌裸鼠於大腿之左腹股溝皮下以0.1 mL輸送體積植入5 x 10⁶ 細胞。使腫瘤生長五日。

藥物治療 小鼠經口投予100 mg/kg在20% HPBCD中之化合物或佐藥(20% HPBCD，對照組)。投藥係連續進行4日。本發明化合物係每日新鮮製備為在20% HPCD中之澄清溶液且如前述般投藥。於研究結束時測量體重，>10%之體重損失作為缺乏化合物耐受性之指標。不可接受之毒性定義為在研究期間體重損失>20%。每日仔細檢測各劑量之小鼠的負面、藥物相關副作用的外顯跡象。研究中未發現體重或行為明顯改變。

分析在研究終止日，於各動物得到最終腫瘤體積及最終體重。小鼠使用100% CO₂ 安樂死，立即保持原樣地切除腫瘤並稱重，最終腫瘤濕重(克)係作為初級效用終點。使用Windows所用之Prism 3.03(GraphPad)進行統計分析及圖形表示。S114腫瘤研究之結果顯示於圖4 。

圖4： 實施例61係於100 mg/kg q.d劑量下p.o.投藥連續四日。實施例61中經治療之所有五隻小鼠之S114腫瘤皆緩解。此外，五隻小鼠中有三隻之腫瘤在研究結束時緩解成無法觸知、無法偵測之腫瘤。

生物數據

本發明代表性化合物之活性係列於下表。所有活性皆以μM表示，若由Graphpad prism所計算之信賴區間95%係介於IC₅₀ 之兩倍內，則數據視為有效。

治療/預防之方法

本發明另一態樣中，本發明化合物可用以抑制酪胺酸激酶活性或表現，包括c－Met活性，降低激酶活性或表現，包括c－Met活性且調節細胞或個體之c－Met表現，或用以治療個體與c－Met激酶活性或表現有關之病症。相信c－Met活性之抑制係間接調節c－Met表現。

此態樣之一具體實施態樣中，本發明提供一種降低或抑制細胞之c－Met之激酶活性且調節c－Met表現的方法，包含使該細胞與式I化合物接觸之步驟。本發明亦提供一種降低或抑制個體之c－Met激酶活性且調節c－Met表現之方法，包含將式I化合物投藥於該個體之步驟。本發明另外提供一種抑制細胞之細胞增殖的方法，其包含使該細胞與式I化合物接觸之步驟。

細胞或個體之激酶活性或c－Met表現可由技術界熟知之方法決定，諸如本發明所述之c－Met激酶檢測。細胞中之c－Met激酶活性抑制亦可藉使用ELISA檢測模式諸如本文所述者或藉Western轉漬法決定c－Met磷酸化之程度而測定。

本發明所使用之術語「個體」係表示接受治療、觀察或實驗之動物，較佳為哺乳類，最佳為人類。

本發明所使用之術語「接觸」係表示將化合物添加於細胞，使得化合物被細胞所攝取。

此態樣之其他具體實施態樣中，本發明提供用以治療處於(可易於)發展細胞增殖性病症或與c－Met有關之病症之風險的個別之預防及治療方法。該等病症係包括預先存在之與c－Met表現(或過度表現)及/或c－Met突變有關之病況。

於一實例中，本發明提供用以預防個體之細胞增殖性病症或與c－Met有關之病症的方法，包含於該個體投予預防有效量之一種醫藥組成物，該組成物係包含式I化合物及醫藥上可接受之載劑。該預防劑之投藥可在細胞增殖性病症或與c－Met有關之病症的微狀特徵顯現之前進行，以預防疾病或病症或延遲其進行。

另一實例中，本發明有關治療個體之細胞增殖性病症或與c－Met有關之病症的方法，包含於該個體投予治療有效量之一種醫藥組成物，其包含式I化合物及醫藥上可接受之載劑。該療劑之投藥可在顯現該病症之症狀特徵之同時進行，使該療劑用以治療補償該細胞增殖性病症或與c－Met有關之病症。

另一實例中，本發明有關方法調節個體之細胞增殖性病症或與c－Met有關之病症的方法，使得c－Met表現或c－Met活性之水平的調節可用以改善該細胞增殖性病症或與c－Met有關之病症，其包含於該個體投予治療有效量之一種醫藥組成物，該組成物包含式I化合物及醫藥上可接受之載劑。

術語「預防有效量」係表示研究人員、獸醫、醫生或其他臨床人員所尋求之活性化合物或藥劑抑制或延遲個體病症開始發生的量。

本發明所使用之術語「治療有效量」係表示活性化合物或藥劑於個體產生研究人員、獸醫、醫生或其他臨床人員所尋求之生物或醫學反應的量，其包括舒緩待治療之疾病或病症的症候群。

決定本發明醫藥組成物之治療及預防有效劑量之方法係技術界已知。

本發明所使用之術語「組成物」係涵蓋包含特定量之特定成份的產物，及直接或間接自特定量之特定成份組合產生的任一產物。

本發明所使用之術語「與c－Met有關之病症」或「與c－Met受體酪胺酸激酶有關之病症」應係包括與c－Met活性有關或涉及該活性之疾病，例如，c－Met之過度活化，及此等疾病所伴生之病況。術語"c－Met之過度活化 "係表示或1)正常不表現c－Met之細胞中之c－Met表現；2)正常不具有活性c－Met之細胞中之c－Met活性；3)導致不需要之細胞增殖的增高c－Met表現；或4)導致c－Met之構造活化的突變。「與c－Met有關之病症」之實例係包括因異常高量之c－Met或c－Met突變所致之c－Met過度刺激而產生的病症或因異常高量之c－Met或c－Met突變所致之病症。

已知c－Met之過度活化與許多疾病之發病原理有關，諸如細胞增殖性病症、贅瘤性病症及癌症。

術語「細胞增殖性病症」係表示多細胞有機體中一或多個亞群之細胞對該多細胞有機體產生傷害(即不適或較短期望壽命)的不需要之細胞增殖。細胞增殖性病症可發生於不同類型之動物及人類。細胞增殖性病症係包括贅瘤性病症(本發明所使用之「贅瘤性病症」係表示由異常或不受控制之細胞生長所致之腫瘤)及其他細胞增殖性病症。

與c－Met有關之細胞增殖性病症係包括腫瘤及癌症－例如遺傳性且散發性人類乳頭狀腎癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、神經膠瘤、卵巢癌、肝細胞癌、頭部及頸部鱗狀細胞癌、睪丸癌、基底細胞癌、肝癌、肉瘤、惡性胸膜間皮瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、骨肉瘤、胰腺癌、前列腺癌、滑膜肉瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌、膀胱之移行細胞癌、睪丸癌、基底細胞癌、肝癌－包括白血病、淋巴瘤及骨髓瘤－－例如急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜中性細胞白血病(CNL)、急性未分化細胞白血病(AUL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、原淋巴細胞白血病(PML)、幼年型骨髓單核細胞白血病(JMML)、成人型T－細胞ALL、伴有三系病態造血之AML(AML/TMDS)、混合譜系白血病(MLL)、骨髓發育不良症候群(MDSs)、骨髓增生性病症(MPD),多發性骨髓瘤(MM)、骨髓細胞樣肉瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤及Hodgkin氏疾病(亦稱為Hodgkin氏淋巴瘤)－及與新血管系統形成有關之疾病，諸如類風濕性、關節炎及視網膜病變。

其他其中發病原理涉及c－Met之過度活化的細胞增殖性病症係包括其中c－Met活性助長侵襲性/轉移性表現型之癌症，包括其中c－Met未過度表現或改變之癌症。

此態樣之另一具體實施態樣中，本發明涵蓋用以治療或抑制個體之細胞增殖性病症或與c－Met有關之病症開始的組合療法。該組合療法係包含於該個體投予治療或預防有效量之式I化合物及一或多種其他抗－細胞增殖療法包括化療、放射療法、基因療法及免疫療法。

本發明之一具體實施態樣中，本發明化合物可與化療組合投藥。本發明所使用之化療係表示涉及化療藥劑之療法。有各種化療藥劑可使用於本發明揭示之組合治療方法中。作為實例之化療藥劑係包括(但不限於)：鉑化合物(例如順鉑、碳鉑、澳沙利鉑(oxaliplatin))；紫杉烷化合物(例如帕克里塔色(paclitaxel)、朵西塔色(docetaxol))；喜樹鹼(campotothecin)化合物(伊諾特坎(irinotecan)、拓樸特坎(topotecan))；長春花生物鹼(例如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine))；抗腫瘤核苷衍生物(例如5－氟尿嘧啶、白臥仁(leucovorin)、金西塔賓(gemcitabine)、截瘤達(capecitabine))；烷基化劑(例如環磷醯胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、噻替派(thiotepa))；表鬼臼毒/鬼臼毒素類(例如鬼臼乙叉苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))；芳香酶抑制劑(例如安那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、依西美坦(exemestane))；抗雌激素化合物(例如塔莫西芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant))、抗葉酸劑(例如培美曲唑(premetrexed)二鈉)；降甲基化劑(例如阿札胞苷)；生物製劑(例如吉妥珠單抗(gemtuzamab)、西妥昔單抗(cetuximab)、利妥昔單抗(rituximab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、埃羅替尼(erlotinib))；抗生素/蒽環類(例如伊達比星(idarubicin)、放射菌素D、博萊黴素(bleomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、絲裂黴素(mitomycin)C、更生黴素(dactinomycin)、洋紅黴素(carminomycin)、柔紅黴素(daunomycin))；抗代謝劑(例如氯法拉濱(clofarabine)、胺基喋呤、胞嘧啶阿糖苷、胺基甲基葉酸(methotrexate))；微管結合劑(例如康布瑞塔斯汀(combretastatin)、秋水仙素(colchicine)、諾考達唑(nocodazole))；拓樸異構酶抑制劑(例如喜樹鹼(camptothecin))；分化劑(例如類視色素、維生素D及視黃酸)；視黃酸代謝阻斷劑(RAMBA)(例如阿克烷(accutane))；激酶抑制劑(例如弗維哌瑞醇(flavoperidol)、伊馬替尼(imatinib)甲磺酸鹽、吉非替尼(Gefitinib))；法呢基轉移酶抑制劑(例如提法呢(tipifarnib))；組蛋白脫乙醯酶抑制劑；泛素－蛋白酶體路徑之抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib)、優得里斯(Yondelis))。

其他可用之藥劑係包括維拉帕米(verapamil)，一種已發現可與抗贅瘤劑組合使用之鈣拮抗劑，在對抗已接受之化療藥劑的腫瘤細胞中建立化療敏感性且加強該等化合物於藥物敏感性惡疾中之功效。參見Simpson WG,The calcium channel blocker verapamil and cancer chemotherapy Cell Calcium.1985 Dec；6(6)：449－67。此外，尚有可與本發明化合物組合使用之化療藥劑。

本發明另一具體實施態樣中，本發明化合物可與放射療法組合投藥。本發明所使用之「放射療法」係表示包含使有需要之個體暴露於放射線之療法。該種療法係熟習此技術者已知。放射療法之適當之流程是類似已使用於臨床療法者，其中放射療法係單獨使用或與其他化療劑組合使用。

本發明另一具體實施態樣中，本發明化合物可與基因療法組合投藥。本發明所使用之「基因療法」係表示針對涉及腫瘤發展之特定基因的療法。可能之基因療法係包括恢復缺陷之癌症抑制因基、細胞轉導或轉染以對應於編碼生長因子及其受體之基因的反義、以RNA為主之策略，諸如核酶、RNA抗基因、反義信使RNAs及小型干擾RNA(siRNA)分子及所謂之「自殺基因」。

本發明其他具體實施態樣中，本發明化合物可與免疫療法組合投藥。本發明所使用之「免疫療法」係表示經由針對於該蛋白質之抗體而定靶涉及於腫瘤發展之特定蛋白質的療法。例如，對抗血管內皮生長因子之單株抗體已使用於治療癌症。

除本發明化合物另使用第二種藥劑時，該兩藥劑可依任一順序連續地、約略同時地或在不同之投藥時間表下同時投藥(例如個別或單一組成物)。在後一種情況下，該兩化合物係於在足以確定達到較佳或協合效果之一段時間內及用量與方式下投藥。應明瞭該組合之各組份的較佳投藥方法及順序及個別劑量及投藥計劃係視將與本發明化合物結合之特定化療劑、其投藥路徑、待治療之特定腫瘤及待治療之特定宿主而定。

如熟習此技術者已知，化療藥劑之適當劑量通常類似或低於已使用於臨床療法中者，其中該化療劑係單獨投藥或與其他化療劑組合。

熟習此技術者可使用習用方法且就本發明所列之資料輕易決定最佳投藥方法及順序及劑量與計劃。

在僅供作實施例之情況下，鉑化合物較佳係於1至500 mg/米² (mg/m² )之體表面積，例如50至400 mg/m² ，尤其是順鉑劑量約75 mg/m² 且碳鉑約300mg/m² /次治療。順鉑無法經口吸收，因此須經由靜脈內、皮下、肌內或腹膜內注射輸送。

僅供作實例下，紫杉烷化合物較佳係於50至400 mg/米² (mg/m² )之體表面積的劑量下投藥，例如75至250 mg/m² ，尤其是帕克里塔色(paclitaxel)劑量約175至250 mg/m² 且朵西塔色(docetaxel)約75至150 mg/m² /次治療。

僅供作實例下，喜樹鹼(camptothecin)化合物較佳投藥劑量為0.1至400 mg/米² (mg/m² )之體表面積，例如1至300 mg/m² ，尤其是伊諾特坎(irinotecan)劑量約100至350 mg/m² 且拓樸特坎(topotecan)約1至2 mg/m² /次治療。

僅供作實例下，長春花生物鹼較佳投藥劑量可為2至30 mg/米² (mg/m² )之體表面積，尤其是長春花鹼(vinblastine)劑量約3至12 mg/m² ，長春新鹼(vincristine)劑量約1至2 mg/m² ，且長春瑞賓(vinorelbine)劑量約10至30 mg/m² /次治療。

僅供作實例下，抗腫瘤核苷衍生物較佳投藥劑量可為200至2500 mg/米² (mg/m² )之體表面積，例如700至1500 mg/m² 。5－氟尿嘧啶(5－FU)一般經由靜脈內投藥使用，劑量範圍係200至500mg/m² (較佳為係為3至15 mg/kg/日)。金西塔賓(gemcitabine)較佳投藥劑量約800至1200 mg/m² 且截瘤達(capecitabine)較佳投藥約1000至2500 mg/m² /次治療。

在僅供作實例下，烷基化劑較佳投藥劑量可為100至500 mg/米² (mg/m² )之體表面積，例如120至200 mg/m² ，尤其環磷醯胺劑量約100至500 mg/m² ，氯布西(chlorambucil)劑量約0.1至0.2 mg/kg體重，卡莫司汀(carmustine)劑量約150至200 mg/m² 而洛莫司汀(lomustine)劑量約100至150 mg/m² /次治療。

僅供作實例下，鬼臼毒素衍生物較佳投藥劑量可為30至300 mg/米² (mg/m2)之體表面積，例如50至250 mg/m² ，尤其是鬼臼乙叉苷(etoposide)劑量約35至100 mg/m² 且替尼泊苷(teniposide)約50至250 mg/m² /次治療。

僅供作實例下，蒽環衍生物較佳投藥劑量可為10至75 mg/米² (mg/m² )之體表面積，例如15至60 mg/m² ，尤其是阿黴素(doxorubicin)劑量約40至75 mg/m² ，柔紅黴素(daunorubicin)劑量約25至45mg/m² ，且伊達比星(idarubicin)劑量約10至15 mg/m² /次治療。

僅供作實例下，抗雌激素化合物較佳投藥劑量可約1至100mg/日，視特定療劑及待治療之病況而定。塔莫西芬(tamoxifen)較佳經口投藥劑量為5至50 mg，較佳為10至20 mg每日兩次，該療法持續足以達成且保持療效之時間。妥瑞米吩(Toremifene)較佳經口投藥劑量約60 mg每日一次，該療法持續足以達成且保持療效之時間。安那曲唑(anastrozole)較佳經口投藥劑量約1mg每日一次。多洛西吩(Droloxifene)較佳經口投藥劑量約20－100mg每日一次。瑞洛西吩(Raloxifene)較佳經口投藥劑量約60mg每日一次。依西美坦(exemestane)較佳經口投藥劑量約25mg每日一次。

僅供作實例下，生物製劑較佳投藥劑量可約1至5 mg/米² (mg/m² )之體表面積，或若不同，則如技術界已知。例如，曲妥珠單抗(trastuzumab)較佳投藥劑量為1至5 mg/m² ，尤其是2至4mg/m² /次治療。

劑量可例如投藥一次、二次或多次/次治療，其可例如每7、14、21或28日重複一次。

本發明化合物可全身性投藥於個體，例如，靜脈內、經口、皮下、肌內、皮內或非經腸。本發明化合物亦可局部投藥於個體。局部輸送系統之非限制實例係包括使用管腔內醫藥裝置，其包括靜脈內藥物輸送導管、管線、醫藥支架及腔內敷膜。

本發明化合物可進一步與靶向劑組合投藥於個體，以於目標部位達而局部高濃度之該化合物。另外，本發明化合物可調配成速釋型或緩釋型，使該藥物或藥劑與目標組織接觸數小時至數週之時間。

本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含式I化合物與醫藥上可接受之載劑。該醫藥組成物可含有介於約0.1 mg及1000 mg之間，較佳為約100至500 mg，的化合物，且可構成任何適於所選擇之投藥模式的任何形式。

辭句「醫藥上可接受」係表示在適當地投藥於動物或人類時，不產生負面、過敏或其他不需要之反應的分子本體及組成物。獸醫用途亦包括於本發明且「醫藥上可接受之」配方係包括臨床及/或獸醫兩者使用之配方。

載劑係包括必需且惰性之醫藥賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、懸浮劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料及塗料。適於經口投藥之組成物係包括固體形式，諸如丸劑、錠劑、膜衣片、膠囊(各包括即釋型、分時釋放型及長釋型配方)、顆粒及粉末，及液體形式，諸如溶液、糖漿、酏劑、乳液及懸浮液。可用於非經腸投藥之形式係包括無菌溶液、乳液及懸浮液。

本發明醫藥組成物亦包括用以緩緩釋出本發明化合物之醫藥組成物。該組成物係包括緩釋型載劑(一般為聚合物載劑)及本發明化合物。

緩釋型生物可降解載劑係技術界所熟知。此等材料可形成粒子，在其中捕集活性化合物(等)且在適當之環境(例如水溶液、酸性、鹼性等)下緩緩降解/溶解，且因此在體液中降解/溶解並釋出其中之活性化合物(等)。該等粒子較佳為奈米粒子(即直徑約1至500 nm範圍，較佳為直徑約50－200 nm，最佳為直徑約100 nm)。

本發明亦提供用以製備本發明醫藥組成物之方法。作為活性成份之式I化合物係根據習用醫藥調配技術嶼醫藥載劑密切摻合，該載劑可採用各種形式，視投藥所需之製劑形式而定，例如經口或非經腸諸如肌內。製備經口劑型之組成物時，可採用任何一般醫藥介質。因此，就液體經口製劑諸如例如懸浮液、酏劑及溶液而言，適當之載劑及添加劑係包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及諸如此類者；就固體經口製劑諸如例如粉末、膠囊、膜衣片、軟膠囊及錠劑而言，適當之載劑及添加劑係包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類者。因為投藥簡易，故錠劑及膠囊係顧最佳經口劑量單元劑型，此情況下顯然採用固體醫藥載劑。若需要，則錠劑可藉標準技術塗糖或腸塗層。就非經腸劑而言，該載劑通常係包含無菌水，唯可包括其他成份，例如，用以諸如增進溶解度或幫助防腐。亦可製備注射用懸浮液，此情況下，可採用適當之液體載劑、懸浮劑及諸如此類者。製備緩釋型時，緩釋型載劑(一般為聚合物載劑)及本發明化合物先溶解或分散於有機溶劑中。所得之有機溶液隨之添加於水性溶液，以製得水包油型乳液。較佳為水性溶液包括界面活性劑(等)。之後自該水包油型乳液蒸發有機溶劑，以製得含有緩釋型載劑及本發明化合物之粒子的膠態懸浮液。

本發明醫藥組成物每個劑量單元(例如錠劑、膠囊、粉末、注射、茶匙及諸如此類者)含有輸送前述有效劑量所需之量的活性成份。本發明醫藥組成物每單元劑量單元(例如錠劑、膠囊、粉末、注射、栓劑、茶匙及諸如此類者)含有約0.01 mg至200 mg/kg體重/日。較佳範圍為約0.03至約100 mg/kg體重/日，最佳為約0.05至約10 mg/kg體重/日。該等化合物可於1至5次/日時間表下投藥。然而，劑量可視患者需求、待治療之病況的嚴重性及所採用之化合物而改變。可使用每日投藥或後定期投藥。

較佳為此等組成物係為單元劑型，諸如錠劑、丸劑、膠囊、粉末、顆粒、無菌非經腸溶液或懸浮液、經計量之氣溶膠或液體噴劑、滴劑、安瓿、自動注射裝置或栓劑；用於經口非經腸、鼻內、舌下或直腸投藥或用於藉吸入或吹入投藥。或者，該組成物可為適於每週一次或每月一次投藥之形式；例如，活性化合物之不可溶鹽，諸如癸酸鹽，可用以產生肌內注射之儲存製劑。製備固體組成物(諸如錠劑)時，主要活性成份摻以醫藥載劑，例如習用造錠成份，諸如玉米粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈉或樹膠，及其他醫藥稀釋劑，例如水，形成固體預調配組成物，其含有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽的均勻混合物。當指稱此等預調配組成物係均勻時，其係表示活性成份均勻分散於整體組成物中，故組成物可輕易再分為等效之劑量形式，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配組成物隨之再分成前述類型之單元劑型，含有0.1至約500 mg之本發明活性成份。該新穎組成物之錠劑或丸劑可經塗覆或調配產生具有較佳長期作用之劑量形式。例如，該錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組份，後者為包覆於前者上之外皮形式。該兩組份可藉腸塗層來分隔，該腸塗層用以阻止於胃中崩解且使內部組份原封不動地進入十二指腸或延遲釋放。該腸塗層或塗料可使用各種材料，該等材料包括多種聚合酸，諸如蟲膠、乙醯基醇及乙酸纖維素之材料。

可摻入式I化合物以供經口投藥或注射之液體形式係包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及經調味之乳液，其使用食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油及酏劑與類似之醫藥佐藥。適用於水性懸浮液之分散或懸浮劑係包括合成及天然樹膠諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯基－吡咯啶酮或明膠。在適當調味之懸浮或分散劑中之液體形式亦可包括合成及天然樹膠，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基－纖維素及諸如此類者。就非經腸投藥而言，期望無菌懸浮液及溶液。當期望靜脈內投藥時，採用通常含有適當之防腐劑的等張製劑。

式I之化合物較佳可以單一日劑量投藥，或總日劑量可以分次劑量每日投藥二、三或四次。此外，本發明化合物可經由局部使用適當之鼻內佐藥以鼻內形式或經由一般技術者所熟知之經皮敷劑投藥。以經皮輸送系統形式投藥時，該劑量投藥當然係連續，而非在整個投藥計劃中斷續地投藥。

例如，就錠劑或膠囊形式之經口投藥而言，該活性藥物組份可與經口、無毒性醫藥上可接受之惰性載劑諸如乙醇、甘油、水及諸如此類者結合。而且，當期望或需要時，適當之黏合劑；潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可摻合成混合物。適當之黏合劑係包括(不限於)澱粉、明膠、天然糖諸如葡萄糖或β－乳糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類者。崩解劑係包括(不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、漢生膠及諸如此類者。

本發明產物之日劑量可自1至5000 mg/成人/日大幅變化。就經口投藥而言，該組成物較佳為錠劑形式，含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250及500毫克之活性成份，以針對於待治療患者對症地調整劑量。有效量之藥物一般係以約0.01 mg/kg至約200 mg/kg體重/日之劑量水平提供。該範圍尤其是約0.03至約15 mg/kg體重/日，更特別是約0.05至約10 mg/kg體重/日。本發明化合物可於高達四次或更多次/日之計劃下投藥，較佳為1至2次/日。

最佳投藥劑量可由熟習此技術者輕易決定，視所使用之特定化合物、投藥模式、製劑強度、投藥模式及疾病狀況之進展而定。此外，與待治療之患者有關之因素，包括患者年齡、重量、飲食及投藥時間，會產生調整劑量之需要。

本發明化合物亦可於脂質體輸送系統形式下投藥，諸如小型單層單層微脂粒、大型單層微脂粒及多層微脂粒。脂質體可自各種脂質形成，包括(但不限於)兩性脂質諸如磷醯基膽鹼、神經鞘髓磷脂、磷醯基乙醇胺、磷醯基膽鹼、心肌磷脂、磷醯基絲胺酸、磷醯基甘油、磷脂酸、磷醯基肌醇、二醯基三甲基銨丙烷、二醯基二甲基銨丙烷及硬脂醯基胺、中性脂質諸如三酸甘油酯及其組合物。其可含有膽固醇或可不含膽固醇。

本發明化合物亦可局部投藥。可採用任何輸送裝置，諸如靜脈內藥物輸送導管、管線、醫藥支架及腔內敷膜。用於該裝置之輸送系統可包含局部輸液導管，以由投藥者控制之速率輸送該化合物。

本發明提供一種藥物輸送裝置，其包含管腔內醫藥裝置，較佳為支架及治療劑量之本發明化合物。

術語「支架」係表示可藉導管輸送之任何裝置。支架習慣上用以防止血管因為生理異常而閉合，諸如血管組織因為手術創傷而有不需要之向內生長。經常具有管狀、展開之格狀結構，適於留置於管腔內部，以舒緩阻塞。支架具有腔壁接觸表面及管腔暴露表面。該腔壁接觸表面係為該管之外表面且管腔暴露表面係為該管之內表面。支架可為聚合物、金屬或聚合物與金屬，且可視情況為生物可降解。

一般，支架係以未展開之形式嵌入腔中，之後自發性地或借助於原位之第二裝置展開。典型之展開方法係使用裝置有導管之血管成形術氣球進行，該氣球在狹窄血管或身體通道內膨脹，以剪切並破壞伴隨血管壁組件之阻塞並得到放大之管腔。亦可採用U.S.6,776,796(Falotico等人)所述之自身膨脹型支架。支架與防止發炎及增殖之藥物、藥劑或化合物的組合可針對血管造形術後再狹窄提供最有效之治療。

本發明化合物可依許多方式且採用任何數目之生物相容性材料摻入或固定於該支架。於一例示具體實施態樣中，該化合物係直接摻入聚合物基質，諸如聚合物聚吡咯，之後塗覆於該支架之外表面上。該化合物藉著擴散通經該聚合物而自基質溶離出來。支架及將藥物塗覆於支架之方法於技術界有詳細討論。另一例示具體實施態樣中，支架先塗覆包含化合物、乙烯－共聚－乙酸乙烯酯及聚甲基丙烯酸丁酯之溶液以作為基層。之後，該支架再塗覆僅包含聚甲基丙烯酸丁酯之外層。該外層係作為擴散障壁，以防止化合物太快溶離而進入周圍組織內。該外層或頂塗層之厚度決定化合物自基質溶離之速率。支架及用以塗覆之方法係詳細討論於WIPO公告WO9632907、U.S.公告編號2002/0016625及其中所揭示之參考資料。

本發明化合物及生物相容性材料/聚合物之溶液可依數種方式摻入支架內或上。例如，溶液噴灑於支架上或支架可浸入溶液內。較佳具體實施態樣中，溶液噴灑於支架上且隨之使之乾燥。另一例示具體實施態樣中，溶液可充電成一極性，而支架充電成相反極性。如此，溶液及支架彼此吸引。使用此種噴灑方法，可減少廢棄物，更可控制塗層之厚度。化合物較佳為僅固定於該支架與一組織接觸之外表面上。然而，對某些化合物而言，可塗覆整體支架。施加於支架上之化合物劑量及控制藥物釋出之聚合物塗層的組合對於藥物功效極為重要。該化合物較佳係於該支架上保留至少三日至約六個月及更久，較佳係介於七日及三十日之間。

任何數目之不腐蝕生物相容性聚合物皆可與本發明化合物結合使用。重要的是注意不同支架可採用不同聚合物。例如，前述乙烯－共聚－乙酸乙烯酯及聚甲基丙烯酸丁酯基質與不銹鋼支架有極佳之配合。由其他材料形成之支架可更有效地採用其他聚合物，包括具有超彈性之材料，諸如鎳與鈦之合金。

再狹窄係為冠狀血管成形術後之主要發病及死亡原因。再狹窄係由四個過程組合而發生，包括彈性回縮、血栓形成、內膜過度增生及胞外基質重建。目前已確認有數項生長因子在此等過程中扮演了某一角色，導致再狹窄。參見Schiele TM等人，2004,"Vascular restenosis－striving for therapy".Expert Opin Pharmacother.5(11)：2221－32。血管平滑肌細胞(VSMC)表現c－Met受體。暴露於肝細胞生長因子，c－Met之配體刺激此等細胞而展現移行表現型。參見 Taher等人，Hepatocyte growth factor triggers signaling cascades mediating vascular smooth muscle cell migration.Biochem Biophys Res Commun. (2002)298(1)：80－6；Morishita R,Aoki M,Yo Y,Ogihara T.Hepatocyte growth factor as cardiovascular hormone：role of HGF in the pathogenesis of cardiovascular disease.Endocr J.(2002)Jun；49(3)：273－84。因為VSMC自介質移行至動脈內膜於動脈硬化及再狹窄之發展中扮演著某一角色，故相信c－Met激酶活性之拮抗劑係為治療此等疾病之有效治療策略。

是故，本發明提供一種治療與c－Met有關之血管壁病症(包括再狹窄、內膜過度增生或發炎)的方法，其包含藉由自管腔內醫藥裝置(諸如支架)釋出控制輸送治療有效量之本發明化合物。

用以將支架導入體腔內之方法係眾所周知，本發明塗覆有化合物之支架較佳係使用導管導入。如一般技術者已知，方法將視支架植入位置而稍有改變。就冠狀支架植入而言，帶有支架之氣球導管插入冠狀動脈內，將支架定位於所需部位。將氣球吹氣，展開支架。當支架展開時，支架與腔壁接觸。一旦支架就定位，將氣球消氣並移除。支架保持於原位，帶有化合物之管腔接觸表面直接與該腔壁表面接觸。支架植入物可視需要伴隨抗凝血療法。

輸送本發明支架所使用之化合物的最佳條件可隨所使用之不同部位輸送系統、及所使用之化合物的性質及濃度而變。可最佳化之條件包括例如化合物濃度、輸送體積、輸送速率、體積壁滲透深度、基部膨脹壓力、孔隙之數量及尺寸及藥物輸送導管氣球之裝置。可將條件最佳化以用於抑制受傷部位之平滑肌細胞增殖，而不會因為再狹窄而發生明顯之動脈阻塞，此係藉例如平滑肌細胞之增殖能力或藉著血管再狹窄或腔徑之改變而測量。最佳條件可基於動物模型研究使用慣用計算方法決定。

投予本發明化合物之另一備擇方法可係將該化合物共軛於靶向劑，其將共軛物指向所期望之作用部位，即指向血管內皮細胞或指向腫瘤細胞。抗體及非抗體靶向劑皆可使用。因為靶向劑與其對應之結合配合物之間的專一性相互作用，本發明化合物可於高度局部濃度下投藥於目標部位或附近，因此更有效地於目標部位治療該病症。

該抗體靶向劑係包括抗體或其抗原結合片段，其係結合於腫瘤細胞、腫瘤血管或腫瘤基質之可定靶或可到達組份。該腫瘤細胞、腫瘤血管或腫瘤基質之「可定靶或可到達組份」較佳係為表面表現、表面－可到達或表面－定位之組份。該抗體靶向劑亦包括抗體或其抗原結合片段，其結合於自壞死腫瘤細胞釋出之胞內組份。較佳為該抗體係為單株抗體，或其抗原結合片段，結合於(存在於被誘發成可滲透之細胞中或在實質上所有贅瘤及正常細胞之血影中，但不存在於哺乳類正常活細胞外部或不可到達)的不可溶胞內抗原。本發明中，可定靶或可到達之組份可為c－Met受體，因其可到達且表現於目標組織上或附近。

本發明所使用之術語「抗體」係廣義表示任何免疫結合劑，諸如IgG、IgM、IgA、IgE、F(ab’)2、單價片段諸如Fab’、Fab、Dab及經工程處理之抗體諸如重組抗體、人化抗體、雙功能性抗體及諸如此類者。抗體可為多株或單株，唯單株較佳。技術界已知對於實質上任何實體腫瘤類型之細胞表面具有免疫專一性的極廣泛抗體(參見Thorpe等人之US專利編號5,855,866中實體腫瘤之單株抗體的總表)。熟習此技術者已知製造及單離對抗腫瘤之抗體的方法(Thorpe等人之US專利編號5,855,866及Thorpe等人之US專利編號6,34,2219)。

用以將治療部分共軛於抗體之技術係眾所周知，參見例如Amon等人，"Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy"，Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy,Reisfeld等人(eds.),pp.243－56(Alan R.Liss,Inc.1985)；Hellstrom等人，"Antibodies For Drug Delivery",Controlled Drug Delivery(2nd Ed.),Robinson等人(eds.),pp.623－53(Marcel Dekker,Inc.1987)；Thorpe,"Antibody Carrier Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy：A Review",in Monoclonal Antibodies '84：Biological And Clinical Applications,Pinchera等人(eds.),pp.475－506(1985)。亦可應用類似技術以將本發明化合物附著於非抗體靶向劑。熟習此技術者已知或可決定與非抗體靶向劑(諸如小分子、寡聚核苷酸、多醣或其他聚合陰離子性化合物)形成共軛物之方法。

雖然在血液中合理安定之任何鍵合部分皆可用於將本發明化合物鍵合於靶向劑，但生物可釋放之鍵結及/或可選擇性裂解之間隔基或鍵合基較佳。「生物可釋放之鍵結」及「可選擇性裂解之複合物基或鍵合基」在循環中仍具有合理之安定性，但僅在或優先在特定條件下釋放、裂解或水解，即在特定環境中或與特定藥劑接觸。該鍵結包括例如二硫及三硫鍵及酸不安定性鍵結，如U.S.Pat.Nos.5,474,765及5,762,918所述，及酶敏感性鍵結，包括肽鍵、酯、醯胺、磷酸二酯及糖苷，如U.S.Pat.Nos.5,474,765及5,762,918所述。該種選擇性釋放設計之特徵為有助於在所期望之目標部位長時間自共軛物釋出化合物。

本發明提供一種醫藥組成物，其包含有效量之共軛於靶向劑的本發明化合物及醫藥上可接受之載劑。

本發明另外提供一種治療與c－Met有關之病症(尤其是腫瘤)的方法，其包含於個體投予治療有效量之共軛於靶向劑的式I化合物。

當使用蛋白質諸如抗體或生長因子或多醣作為靶向劑時，其較佳係以注射組成物之形式投藥。該注射抗體溶液係以2分鐘至約45分鐘，較佳為10至20分鐘之時間投藥於靜脈、動脈或脊髓液中。特定情況下，皮內及腔內投藥較有利於侷限於接近特定皮膚區域及/或特定體腔之區域的腫瘤。此外，位於腦中之腫瘤可使用鞘內投藥。

共軛於靶向劑之本發明化合物的治療有效劑量係視個體、疾病類型、疾病狀態、投藥方法及其他臨床變數而定。有效劑量可使用來自動物模型之數據輕易決定。帶有實體腫瘤之實驗動物經常用以在轉移至臨床環境之前先將適當之治療劑量最佳化。已知該等模型對於預測有效抗癌策略極為可信。例如，帶有實體腫瘤之小鼠廣泛使用於臨床前試驗，以決定療劑在最低毒性下產生有益之抗腫瘤效果的操作範圍。

雖然前文以供作說明之實施例教示本發明原理，但應明瞭本發明之施行涵蓋在以下申請專利範圍及其同等物之範圍內的所有一般變化、改變及/或修飾。

圖式描述

圖1為實施例1之U87MG腫瘤生長抑制圖，數值係為平均值±sem，n=12至15隻小鼠/組。圖1 顯示經口投予本發明化合物(實施例化合物編號1)對於裸鼠U87MG神經膠母細胞瘤腫瘤之腫瘤生長抑制(TGI)的效果。所有治療皆於第1日以帶有確立皮下U87MG腫瘤之小鼠開始。研究中之各組的腫瘤生長係以中間腫瘤體積(mm³ )相對於時間(日數)繪圖。在第21日研究結束時，自經佐藥治療及經藥物治療小鼠之中間腫瘤體積差值計算最終TGI%，以經佐藥治療對照組之中間腫瘤體積的百分比表示。(*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001)

圖2為實施例61之U87MG腫瘤生長抑制圖，數值係為平均值±sem，n=12至15隻小鼠/組。其中「投藥」為佐藥p.o.b.i.d.x12日，第1日p.o.q.d.；「25mg/kg」為第1日p.o.q.d.，p.o.b.i.d.至第12日；「50mg/kg」為p.o.b.i.d.x7，中斷24小時，p.o.q.d.至第12日；「75mg/kg」為p.o.b.i.d.x7，中斷24小時，p.o.q.d.至第12日。圖2 顯示經口投予本發明化合物(實施例化合物編號61)對於裸鼠U87MG神經膠母細胞瘤腫瘤之腫瘤生長抑制(TGI)的效果。所有治療皆於第1日以帶有確立皮下U87MG腫瘤之小鼠開始。研究中之各組的腫瘤生長係以中間腫瘤體積(mm³ )相對於時間(日數)繪圖。在第12日研究結束時，自經佐藥治療及經藥物治療小鼠之中間腫瘤體積差值計算最終TGI%，以經佐藥治療對照組之中間腫瘤體積的百分比表示。(*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001)

圖3為為實施例61之U87MG腫瘤生長抑制圖，數值係為平均值±sem，n=12至15隻小鼠/組。其中「投藥」為佐藥p.o.b.i.d.x12日，第1日p.o.q.d.；「25mg/kg」為第1日p.o.q.d.，p.o.b.i.d.至第12日；「50mg/kg」為p.o. b.i.d.x7，中斷24小時，p.o.q.d.至第12日；「75mg/kg」為p.o.b.i.d.x7，中斷24小時，p.o.q.d.至第12日。圖3 顯示經口投予本發明化合物(實施例化合物編號61)對於裸鼠U87MG神經膠母細胞瘤腫瘤之腫瘤生長抑制(TGI)的效果。所有治療皆於第1日以帶有確立皮下U87MG腫瘤之小鼠開始。在第12日研究結束時，自經佐藥治療及經藥物治療小鼠之中間腫瘤體積差值計算最終TGI%，以經佐藥治療對照組之中間腫瘤體積的百分比表示。(*=p<0.05，**=p<0.01，***=p<0.001)

圖4為實施例61之平均S411腫瘤重量於100mg/kg q.d.下p.o.投藥4日，數值係為平均值±sem，n=5隻小鼠/組。圖4 顯示經口投予本發明化合物(實施例化合物編號61)對於S114腫瘤生長的效果。無胸腺雌裸鼠於大腿之左腹股溝皮下以0.1 mL輸送體積植入5 x 10⁶ S114細胞。使腫瘤生長五日。小鼠經口投予在20% HPBCD中之100 mg/kg化合物或佐藥(20% HPBCD，對照組)。投藥係連續進行4日。在研究終止日，立即保持原樣地切除腫瘤並稱重，最終腫瘤濕重(克)係作為初級效用終點。

Claims

一種式I之化合物：及其醫藥上可接受之鹽及立體化學異構物，其中：R ¹ 係為單或雙環雜芳基或吡啶-2-酮-基，其中該雜芳基係視情況經一、二或三個R _a 取代基所取代；其中R _a 係為-NH₂ 、鹵素、烷氧基、烷基醚、烷基硫基、烷基磺醯基、苯基磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環基磺醯基、-SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、烷基、胺基烷基、烷基胺基、苯基、雜芳基、氰基、烯基、炔基、環烴基、雜環基、-CO₂ -烷基、-C(O)-R_b 、-C(_1-4 )烷基-嗎褔啉基、-C(_1-4 )烷基-六氫吡啶基、-C(_1-4 )烷基-六氫吡基、-C(_1-4 )烷基-N’-甲基六氫吡基、-C(_1-4 )烷基-R_b 、-C(O)NH-C(_1-4 )烷基-R_b 或-C(O)NR_c R_d ；其中R _b 係為雜環基、烷基磺醯基、-SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、-OH、-O烷基、-NH₂ 、-NH烷基或-N(烷基)₂ ；R _c 及R _d 係獨立選自：H、苯基、雜芳基或C_1-6 烷基，其中該C_1-6 烷基可視情況經一個選自以下之取代基所取代：-N(CH₃ )₂ 、嗎褔啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、N-甲基六氫吡基、烷基磺醯基、-SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、羥基及烷氧基；或R _c 及R _d 可一起形成5至7員雜環性環，其視情況含有選自以下之第二雜原子部分：O、NH、N(烷基)、SO、SO₂ 或S；其中該R _c -R _d 雜環性環係視情況經烷基、-SO₂ 烷基或-C(O)烷基所取代；A 係為選自由以下組成之群的環：苯基、單或雙環雜芳基、3-(4-甲氧-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮-6-基、喹唑啉-4-酮-6-基及苯并-稠合雜環基；其中該苯基、雜芳基或苯并-稠合雜環基係視情況經一至三個獨立選自由以下組成之群的取代基所取代：-OH、烷基、苯基、雜芳基、烷氧基、-CN、鹵素、硝基、-NH₂ 、-N(CH₃ )₂ 、-NHC(O)NHC_1-6 烷基及-NHC(O)C_1-6 烷基；R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H、F、C_1-6 烷基、-OH、-OC_1-6 烷基、-NHC_1-6 烷基或-N(C_1-6 烷基)₂ ；且R ⁷ 及R ⁸ 係為H、鹵素或C_1-6 烷基。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中R ¹ 係為單或雙環雜芳基或吡啶-2-酮-5-基，其中該雜芳基係視情況經一、二或三個R _a 取代基所取代；R ⁷ 及R ⁸ 係為H。
如申請專利範圍第2項之化合物，其中R _c 及R _d 係獨立選自：H、苯基、雜芳基或C_1-6 烷基，其中該C_1-6 烷基可視情況經一個選自以下之取代基所取代：-N(CH₃ )₂ 、嗎褔啉基、六氫吡啶基、六氫吡基、N-甲基六氫吡基、烷基磺醯基、-SO₂ NH₂ 、烷基磺醯胺、羥基及烷氧基；或R _c 及R _d 可一起形成選自由以下組成之群之5至7員雜環性環：六氫吡啶基、嗎褔啉基及六氫吡基，其中該六氫吡基係視情況經烷基、-SO₂ 烷基或-C(O)烷基所取代。
如申請專利範圍第3項之化合物，其中R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H、F或-CH₃ 。
如申請專利範圍第4項之化合物，其中A係為選自由以下組成之群的環：2,3二氫苯并呋喃-5-基、喹啉-6-基、喹啉-6-基-N-氧化物、2-胺基苯并噻唑-6-基、4-甲氧苯基、3-(4-甲氧-苄基)-3H-喹唑啉-4-酮-6-基、喹唑啉-4-酮-6-基及4-羥基苯基。
如申請專利範圍第5項之化合物，其中R ¹ 係為單或雙環雜芳基或吡啶-2-酮-5-基，其中該雜芳基係視情況經一R _a 取代基所取代。
如申請專利範圍第6項之化合物，其中R ¹ 係為噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡唑基、咪唑基、吡啶-2-酮-5-基或吡啶基，其中該噻吩-2-基、噻唑-2-基、吡唑基、咪唑基及吡啶基可視情況經一個R _a 取代基所取代。
如申請專利範圍第7項之化合物，其中R ⁵ 及R ⁶ 係獨立選自：H或F。
一種選自由以下組成之群的化合物：及其醫藥上可接受之鹽及立體化學異構物。
一種選自由以下組成之群的化合物：及其醫藥上可接受之鹽及立體化學異構物。
一種化合物，其係為及其醫藥上可接受之鹽及立體化學異構物。
一種化合物，其係為及其、醫藥上可接受之鹽及立體化學異構物。
一種化合物，其係為及其醫藥上可接受之鹽及立體化學異構物。
一種化合物，其係為及其醫藥上可接受之鹽及立體化學異構物。
一種化合物，其係為及其醫藥上可接受之鹽及立體化學異構物。
一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至15項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
如申請專利範圍第1至15項之化合物，其係作為藥劑。
一種如申請專利範圍第1至15項之化合物的用途，其係用以製造供治療細胞增殖性病症使用的藥劑。
一種如申請專利範圍第1至15項之化合物的用途，係用於製備降低個體之c-Met激酶活性的藥物。
一種如申請專利範圍第1至15項之化合物的用途，係用於製備抑制個體之c-Met激酶活性的藥物。
一種如申請專利範圍第1至15項之化合物的用途，係用於製備調節個體之c-Met表現的藥物。
一種用以治療個體與c-Met有關之病症的醫藥組成物，其包含治療有效量之醫藥組成物，此組成物係包含如申請專利範圍第1至15項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其進一步包含化療藥劑。
如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其係與基因療法組合使用。
如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其係與免疫療法組合使用。
如申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其係與放射療法組合使用。
一種用於治療與c-Met有關之病症的醫藥組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1至15項之化合物，其中該醫藥組成物係藉著自管腔內醫藥裝置釋出而控制輸送。
一種用以治療細胞增殖性病症之醫藥組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1至15項之化合物，其中該醫藥組成物係藉著自管腔內醫藥裝置釋出而控制輸送。
如申請專利範圍第27項之醫藥組成物，其中該管腔內醫藥裝置係包含支架。
如申請專利範圍第28項之醫藥組成物，其中該管腔內醫藥裝置係包含支架。
一種醫藥組成物，其包含有效量之共軛於靶向劑的如申請專利範圍第1至15項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
一種治療與c-Met有關之病症的醫藥組成物，其包含於個體投予治療有效量之共軛於靶向劑的如申請專利範圍第1至15項之化合物。
一種用於治療與c-Met有關之病症的組合物，係包含一化療藥劑與如申請專利範圍第1至15項任一項之化合物。
一種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，該方法係包含式IV化合物：與式V之化合物反應：其中X係為Cl或I或Br，且Y係為鋅酸酯、酸、酸酯或錫烷，以及其中A、R¹ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 係如申請專利範圍第1項所定義。
一種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，該方法係包含式III化合物：與式VI化合物：反應，其中X係為Cl或I或Br，以及其中A、R¹ 、R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 以及R⁸ 係如申請專利範圍第1項所定義。
一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第35項之方法所製得之產物。
一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第34項之方法所製得之產物。