EP2393790A1 - Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met - Google Patents

Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met

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Publication number
EP2393790A1
EP2393790A1 EP10708277A EP10708277A EP2393790A1 EP 2393790 A1 EP2393790 A1 EP 2393790A1 EP 10708277 A EP10708277 A EP 10708277A EP 10708277 A EP10708277 A EP 10708277A EP 2393790 A1 EP2393790 A1 EP 2393790A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
benzothiazol
sulfanyl
triazolo
pyridazin
radical
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10708277A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Eric Bacque
Conception Nemecek
Antonio Ugolini
Sylvie Wentzler
Baptiste Ronan
Dominique Damour
Gilles BARBALAT
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel 6-O-cycloalkyl or -6-NH-cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole and benzimidazole derivatives, process for their preparation, novel intermediates obtained, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions containing them. and the novel use of such 6-triazolopyridazin-sulfanyl benzothiazole and benzimidazole derivatives.
  • the present invention relates more particularly to novel 6-O-cycloalkyl or 6-NH-cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole and benzimidazole derivatives, exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases.
  • protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, proliferation cell adhesion and motility, cell differentiation or cell survival, with some protein kinases playing a central role in the initiation, development and completion of cell cycle events.
  • the present invention relates to novel derivatives with inhibitory effects vis-à-vis protein kinases.
  • the products according to the present invention can thus notably be used for the prevention or the treatment of diseases that can be modulated by the inhibition of protein kinases.
  • the products according to the present invention exhibit in particular an anticancer activity, via the modulation of the activity of kinases.
  • kinases for which modulation of activity is desired MET as well as MET protein mutants are preferred.
  • the present invention also relates to the use of said derivatives for the preparation of a medicament for the treatment of humans.
  • one of the objects of the present invention is to provide compositions having anticancer activity, acting in particular vis-à-vis kinases.
  • MET is preferred.
  • MET or Hepatocyte Growth Factor Receptor
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • MET is a receptor with tyrosine kinase activity expressed in particular by epithelial and endothelial cells.
  • HGF Hepatocyte Growth Factor
  • HGF is described as the specific ligand of MET.
  • HGF is secreted by the mesenchymal cells and activates the MET receptor that moderates. As a consequence, the receptor autophosphorylates on tyrosines of catalytic domain Y1230, Y1234 and Y1235.
  • MET stimulation by HGF induces proliferation, scattering (or dispersion), cell motility, resistance to apoptosis, invasion and angiogenesis.
  • MET like HGF, are found to be overexpressed in many human tumors and a wide variety of cancers. MET is also found amplified in gastric tumors and glioblastomas. Numerous point mutations of the MET gene have also been described in tumors, in particular in the kinase domain, but also in the juxtamembrane domain and the SEMA domain. Overexpression, amplification or mutations cause constitutive activation of the receptor and deregulation of its functions.
  • the present invention thus relates in particular to novel inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for an anti-proliferative and anti-metastatic treatment, especially in oncology.
  • the present invention also relates to novel inhibitors of the MET protein kinase and its mutants, which can be used for anti-angiogenic treatment, in particular in oncology.
  • Ra represents a radical -O-cycloalkyl, or a radical -NH-cycloalkyl all optionally substituted
  • X represents S, SO or SO2;
  • A represents NH or S;
  • W represents a hydrogen atom; an alkyl radical optionally substituted with alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4; or the radical COR in which R represents:
  • a cycloalkyl radical or an alkyl radical, optionally substituted by a halogen atom or a cycloalkyl, NR3R4, alkoxy, hydroxy, phenyl, heteroaryl or heterocycloalkyl radical, themselves optionally substituted;
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical, a heterocycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, optionally substituted phenyl radicals or R1 and R2 radicals form with the atom; nitrogen to which they are attached a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the optional S possibly being in SO or SO2 form; this radical including the possible NH it contains being optionally substituted; with R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical,
  • R5 and R5 ' which may be identical or different, represent an alkyl or cycloalkyl radical containing at most 6 carbon atoms; alk represents an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms; it being understood that W does not represent H when A represents S, X represents S, Ra represents the O-cyclohexyl radical or the unsubstituted NH-cyclohexyl radical and represents a double bond, said products of formula (I) being in all forms racemic isomers, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • Ra represents an optionally substituted -O-cycloalkyl radical or -NH-cycloalkyl radical
  • X is S, SO or SO 2
  • A is NH or S
  • W represents a hydrogen atom, an alkyl radical optionally substituted with alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4; or the radical COR in which R represents:
  • a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted by a halogen atom or a cycloalkyl radical, NR3R4, alkoxy, hydroxy, phenyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl themselves optionally substituted;
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical, a heterocycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, optionally substituted phenyl radicals or R1 and R2 radicals form with the atom; nitrogen to which they are attached a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with the optional S possibly being in SO or SO2 form, this radical including any NH that it contains being optionally substituted; with R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical,
  • R5 represents an alkyl or cycloalkyl radical containing at most 6 carbon atoms; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below in which zzz , Ra and X have the values defined in any of the other claims and:
  • A represents NH or S
  • W represents a hydrogen atom; an alkyl radical optionally substituted with alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4; or the radical COR in which R represents:
  • R 1 and R 2 are such that one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl radical; a heterocycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with an alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical; or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted;
  • R 3 and R 4 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or a heterocycloalkyl radical, all optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from alkoxy, heterocycloalkyl or NH 2, NHAIk radicals; or N (Alk) 2; or R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; all the cycloalkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals as well as the cyclic radicals that can be formed by R1 and R2 or R3 and R4 with the nitrogen atom to which they are bonded, defined above, being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, NH2, NHaIk,
  • these radicals optionally containing one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, with 1 any possible S possibly being in SO or SO2 form; these radicals, including any NH they contain, may therefore be optionally substituted, in particular with a radical chosen from alkyl, alkoxy, cycloalkyl or heterocycloalkyl, themselves optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms and radicals; alkyl, alkoxy, NH 2, NHAIk or N (Alk) 2;
  • Ra represents a radical -O-cycloalkyl, or a radical -NH-cycloalkyl all optionally substituted
  • X represents S, SO or SO2;
  • A represents NH or S;
  • W represents a hydrogen atom; an alkyl radical optionally substituted with alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4; or the radical COR in which R represents:
  • a cycloalkyl radical or an alkyl radical, optionally substituted by a radical NR3R4, alkoxy, hydroxy, phenyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, themselves optionally substituted;
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical, or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, optionally substituted phenyl radicals or else R1 and R2 form with the nitrogen atom to which they are attached a cyclic radical containing from 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the possible NH that it contains being optionally substituted; with R3 and R4, identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, a heteroaryl radical or a phenyl radical, all optionally substituted or else R3 and R
  • R5 and R5 ' which may be identical or different, represent an alkyl or cycloalkyl radical containing at most 6 carbon atoms; alk represents an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms; it being understood that W does not represent H when A represents S, X represents S, Ra represents the O-cyclohexyl radical or the unsubstituted NH-cyclohexyl radical and represents a double bond, said products of formula (I) being in all forms racemic isomers, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • Ra represents an optionally substituted -O-cycloalkyl radical or -NH-cycloalkyl radical
  • X is S, SO or SO 2
  • A is NH or S
  • W represents a hydrogen atom, an alkyl radical optionally substituted with alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4; or the radical COR in which R represents:
  • a cycloalkyl radical or an alkyl radical, optionally substituted by a radical NR3R4, alkoxy, hydroxy, phenyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, themselves optionally substituted;
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical optionally substituted with one or more identical or different radicals chosen from hydroxyl, alkoxy, heteroaryl, heterocycloalkyl, NR3R4, optionally substituted phenyl radicals or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing from 3 to 10 members; and optionally one or more other heteroatoms selected from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; with R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, an alkyl radical, a cycloalkyl radical, a heteroaryl radical or an optionally substituted phenyl radical or else R3 and R4
  • R5 represents an alkyl or cycloalkyl radical containing at most 6 carbon atoms; said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with the inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • A represents NH or S
  • W represents a hydrogen atom; an alkyl radical optionally substituted with alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4; or the radical COR in which R represents:
  • R 1 and R 2 are such that one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and the other of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom or a cycloalkyl radical; or an alkyl radical optionally substituted with an alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4 radical; or R1 and R2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a cyclic radical containing 3 to 10 members and optionally one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; with NR3R4, such that R3 and R4, which are identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical containing from 3 to 10 members and, if appropriate, one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH
  • A represents NH or S
  • W represents a hydrogen atom; an alkyl radical optionally substituted by a heterocycloalkyl radical or NR3R4; or the radical COR in which R represents:
  • R 1 and R 2 are such that one of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical and the other of R 1 and R 2 represents a hydrogen atom; , an alkyl radical optionally substituted with a heterocyclic radical or NR3R4, or else R1 and R2 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one or more other heteroatoms chosen from O, S, N and NH, this radical including the optional NH it contains being optionally substituted; with NR3R4, such that R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical or else R3 and R4 form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic radical optionally containing one
  • the subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below, in which A represents NH, the substituents zzz , Ra, X and W being chosen from all the values defined for these radicals at any of the other claims, said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of said products. of formula (I).
  • the subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below, in which A represents S, the substituents zzz , Ra, X and W being chosen from among all the values defined for these radicals. any of the other claims, said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of said products. of formula (I).
  • Ra and W are selected from the meaning indicated in any one of the other claims, said products of formula (Ia) and (Ib) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as salts addition with the mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (Ia) and (Ib).
  • the subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below, in which represents a single bond corresponding to the products of formula (I 1 ):
  • the subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or below, in which represents a single bond corresponding to the products of formula (Ia '):
  • Ra and W are selected from the meaning indicated in any one of the other claims, said products of formula (a) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (a).
  • Ra and W are selected from the meaning indicated in any one of the other claims, said products of formula (I “a) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I "a).
  • the subject of the present invention is the products of formula (I) as defined above or hereinafter in which zzz represents a single bond corresponding to the products of formula (b):
  • Ra and W are selected from the meaning indicated in any one of the other claims, said products of formula (b) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with the inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (b).
  • Ra and W are selected from the meaning indicated in any one of the other claims, said products of formula (I “b) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I "b).
  • alkyl radical denotes the radicals, linear and, if appropriate, branched, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl, nonyl and decyl and their linear or branched positional isomers: alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms and more particularly radicals are preferred alkyl containing 1 to 4 carbon atoms from the above list;
  • alkoxy radical denotes the linear and, if appropriate, branched, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear butoxy, secondary or tertiary, pentoxy or hexoxy radicals, as well as their linear or branched positional isomers: the alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms from the above list;
  • halogen atom denotes the chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms and preferably the chlorine, bromine or fluorine atom.
  • cycloalkyl radical denotes a saturated carbocyclic radical containing 3 to 10 carbon atoms and thus particularly denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals and especially the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radicals;
  • heterocycloalkyl radical thus denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms; for example, morpholinyl, thiomorpholinyl, aziridyl, azetidyl, piperazinyl, piperidyl, homopiperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, oxodihydropyridazinyl radicals, or alternatively oxetanyl or thietanyl radicals, these radicals being optionally substituted; it may be noted that these heterocycloalkyl radicals may comprise a bridge formed from two links to form, for example, morpholin
  • aryl and heteroaryl denote unsaturated or partially unsaturated, respectively carbocyclic and heterocyclic, monocyclic or bicyclic radicals, containing at most 12 members, which may optionally contain a -C (O) - chain, heterocyclic radicals containing one or more identical heteroatoms or different selected from O, N, or S with N, if appropriate, optionally substituted;
  • aryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 6 to 12 members, such as, for example, the phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, fluorenyl and anthracenyl radicals, more particularly the phenyl and naphthyl radicals and even more particularly the phenyl radical.
  • a carbocyclic radical containing a -C (O) - linkage is, for example, the tetralone radical;
  • heteroaryl radical thus denotes monocyclic or bicyclic radicals containing 5 to 12 ring members: monocyclic heteroaryl radicals such as, for example, thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl, furyl such as 2-furyl, 3-furyl, pyrannyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl such as 2-pyhdyl, 3-pyridyl and 4-pyhdyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, diazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl as 3- or 4-isoxazolyl, furazannyl, free or salt tetrazolyl,
  • heteroaryl or bicyclic radicals there may be mentioned more particularly the pyrimidinyl, pyridyl, pyrrolyl, azaindolyl, indazolyl or pyrazolyl radicals, optionally substituted by one or more identical or different substituents as indicated above.
  • the carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified with the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, for example:
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine,
  • the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, these alkyl radicals being able to be substituted by radicals chosen, for example, from the atoms of halogen, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals such as in groups chloromethyl, hydroxypropyl, methoxynethyl, propionyloxymethyl, methylthionethyl, dimethylanninoethyl, benzyl or phenethyl.
  • the addition salts with the mineral or organic acids of the products of formula (I) can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic, trifluoroacetic, formic acids, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulphonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulphonic acid, propanesulphonic acid, alkylsulphonic acids such as, for example, methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • hydrochloric hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic,
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • the cyclic radicals that R 1 and R 2 can form on the one hand with the nitrogen atom to which they are bonded and on the other hand R 3 and R 4 with the nitrogen atom to which they are bonded, are optionally substituted with one or several radicals chosen from those indicated above for the possible substituents of heterocycloalkyl radicals, ie one or more radicals selected from halogen atoms, hydroxyl, oxo, alkoxy, NH 2 radicals; NHaIk, N (alk) 2, and the radicals alkyl, heterocycloalkyl, CH2-heterocycloalkyl, phenyl, CH2-phenyl, heteroaryl, and CO-phenyl, such that in these latter radicals the alkyl, heterocycloalkyl and phenyl radicals are themselves optionally substituted with one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, oxo, alkyl and alkoxy radicals having 1 to 4 carbon atoms, NH
  • the cyclic radicals that can be formed on the one hand R 1 and R 2 with the nitrogen atom to which they are bonded and on the other hand R 3 and R 4 with the nitrogen atom to which they are bonded, are in particular optionally substituted by a or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, CH 2 -pyrrolidinyl, CH 2 -phenyl, heteroaryl and phenyl radicals, in which the alkyl, pyrrolidinyl and phenyl radicals are themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, oxo and alkoxy radicals.
  • heterocycloalkyl radicals as defined above represent, in particular, the azepanyl, morpholinyl and pyrrolidinyl, piperidyl and piperazinyl radicals themselves optionally substituted, as defined above or hereinafter.
  • NR1 R2 or NR3R4 forms a ring as defined above
  • such an amine ring may be chosen in particular from pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, azepinyl, morpholinyl or piperazinyl radicals, these radicals themselves being optionally substituted as indicated.
  • radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, phenyl and CH 2 -phenyl radicals for example by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl, alkoxy, phenyl and CH 2 -phenyl radicals, the alkyl or phenyl radicals being themselves optionally substituted by one or several identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
  • the NR 1 R 2 or NR 3 R 4 ring may more particularly be chosen from pyrrolidinyl and morpholinyl radicals, optionally substituted by one or two alkyl or piperazinyl radicals, optionally substituted on the second nitrogen atom by an alkyl, phenyl or CH 2 -phenyl radical, themselves optionally substituted by one or more identical or different radicals chosen from halogen atoms and alkyl, hydroxyl and alkoxy radicals.
  • Ra represents a -O-cycloalkyl radical, or a -NH-cycloalkyl radical optionally substituted with a hydroxyl, alkoxy or -O-CO-R5 radical;
  • X is S; A represents S;
  • W represents a hydrogen atom or an alkyl radical optionally substituted with heterocycloalkyl or the COR radical in which R represents:
  • a cycloalkyl radical or an alkyl radical, optionally substituted with an NR 3 R 4 radical, or alkoxy radical; an O-phenyl radical;
  • R1 and R2 are such that one represents a hydrogen atom and the other represents an alkyl radical optionally substituted with a heterocycloalkyl radical; with NR3R4 such that R3 and R4, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical; R5 represents an alkyl or cycloalkyl radical containing at most 6 carbon atoms; said products of formula (I) being in all possible isomeric racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the cycloalkyl radicals may represent a cycloheptyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclobutyl or cyclopropyl radical;
  • heterocycloalkyl radicals may represent a morpholinyl or pyrrolidinyl radical.
  • the subject of the present invention is also any process for the preparation of the products of formula (I) as defined above
  • the subject of the present invention is thus any process for the preparation of the products of formula (I) as defined above in which A represents NH.
  • the subject of the present invention is thus any process for the preparation of the products of formula (I) as defined above in which A represents S.
  • the products according to the invention can be prepared from conventional methods of organic chemistry.
  • Schemes 1, 2, 3, 4, 5 and 6 below are illustrative of the methods used for the preparation of the products of formula (I). As such, it can not constitute a limitation of the scope of the invention, as regards the methods of preparation of the claimed compounds.
  • the products of formula (I) as defined above according to the present invention can thus be prepared in particular according to the processes described in Schemes 1, 2, 2bis, 3, 4, 5 and 6 below.
  • the present invention thus also relates to the process for the preparation of products of formula (I) according to Scheme 1 as defined below.
  • the present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 2 as defined below.
  • the present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 2bis as defined below.
  • the present invention thus also relates to the process for the preparation of products of formula (I) according to Scheme 3 as defined below
  • the present invention thus also relates to the process for preparing products of formula (I) according to Scheme 4 as defined below
  • the present invention thus also relates to the process for the preparation of products of formula (I) according to Scheme 5 as defined below
  • the present invention thus also relates to the process for the preparation of products of formula (I) according to Scheme 6 as defined below
  • the products of formula (V) which represent the products of formula (I) in which represents a bond are defined simple and the products of formula (I ") which represent the products of formula (I) in which zzz ⁇ represents a double bond, likewise for synthetic intermediates as defined below of formulas (a), (b) (c), (d), (e) and (f) wherein represents a single or double bond, the compounds of formulas (a 1 ), (b 1 ), (c 1 ), (d 1 ) are defined , (e 1 ) and (f) in which zzz ⁇ represents a single bond, and the compounds of formulas (a "), (b"), (c “), (d"), (e ") and (f) in which represents a double bond.
  • the substituent Ra can take the meanings indicated above for the products of formula (I 1 ) and (I "), the substituent R 5, in the compounds of formulas (J), (1a). 1 ) and (1 a ") represents an alkyl radical and the substituent R 6 in the compounds of formulas (O), (1d ') and (1d") represents an alkyl radical optionally substituted with NR 3 R 4 (a radical - ( CH2) n-NR3R4), alkoxy, hydroxy, heterocycloalkyl, phenyl, - (CH2) n- phenyl, with optionally substituted phenyl and n represents an integer of 1 to 4.
  • the substituent R 7 in the compounds of formulas (P) and (1 e ') / (1 e ") represents a cycloalkyl or alkyl radical optionally substituted with a radical NR3R4, alkoxy, hydroxy phenyl, heteroaryl, or heterocycloalkyl, themselves optionally substituted.
  • the benzimidazoles of the general formula (1a “), (1b"), (1c “), (1d") and (1e ") and their reduced analogues of the general formula ( 1 to 1 ), (1 b 1 ), (1c '), (1cT) and (1 e 1 ) can be prepared from 3,6-dichloro [1,2,4] triazolo [4,3 commercial pyridazine of formula (S).
  • the compounds (E) can be obtained, for example, by reacting alcohols or amines in the presence or absence of a base on the compound (S). The reaction is carried out, for example, at a temperature in the region of 20 ° C. to 80 ° C.
  • Compounds (G) can be obtained, for example, by reaction of 3-amino-4-nitro-benzenethiol of formula (F) with compounds of formula (E).
  • the compounds of formula (F) are obtained by in situ reduction of 3-amino-4-nitrophenyl thiocyanate (Q) (commercial compound), by for example, in the presence of sodium borohydride in a solvent such as N, N-dimethylformamide, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the compounds (H ") as represented by a double bond can be obtained, for example, by reduction with iron (O) on the compounds of formula (G), in a solvent such as methanol, in the presence of acetic acid, at a temperature in the region of 70 ° C.
  • the compounds (H ') such that zz 1 are a single bond can be obtained, for example, by reduction with zinc (O) on the compounds of formula (G), in the presence of acetic acid, at a temperature close to 20 ° C.
  • the carbamates of general formula (1 a ') and (1 a ") can be prepared in particular as described in patent WO03028721A2, from a 3,4-diamino phenyl sulfide of formula (H') and (H ") and a pseudothiourea of formula (J), in the presence of acetic acid and in a protic solvent such as methanol, at a temperature of 80 0 C.
  • the benzimidazoles of general formula (1b ') and (1b ") can be prepared respectively by reaction of an amine NHR1 R2 of formula (R) (with R1 and R2 as defined above) on a carbamate of formula (1 a ') and (1 a "), for example in the presence of an aprotic solvent such as 1-methyl-2-pyrrolidinone.
  • the reaction is carried out, for example, a temperature close to 120 ° C., in a tube sealed under microwaves.
  • the 2-amino benzimidazoles of general formula (1c ') and (1c ") can be prepared, for example, by reaction of cyanogen bromide with a compound of formula (H') and (H") respectively, in presence of a protic solvent such as ethanol. The reaction is carried out at a temperature in the region of 80 ° C.
  • carboxamides (1 ') and (1e ") can be obtained respectively from the amines of general formula (1c') and (1c")
  • the benzothiazoles of the general formula (2a "), (2b"), (2c ") and (2d") as well as their reduced analogues of the general formula (2a 1 ), (2b 1 ), (2c 1 ) and (2cT) can be prepared from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl (K) thiocyanate (commercial compound).
  • the carboxamides (L3) can be obtained by acylation of the amine (K)
  • the glycidic acids (P ') can be prepared from bromoacetic acid and amines HNR3R4 under conditions similar to those described by D. T. Witiak et.al .; J. Med. Chem. 1985, 28, 1228.
  • the amines (2d ') and (2d ") can be treated with chloroacetyl chloride in the presence of a base such as pyridine, triethylamine or N-methylmorpholine, in a solvent such as dichloromethane at a temperature in the region of 0 ° C. to 20 ° C.
  • a base such as pyridine, triethylamine or N-methylmorpholine
  • dichloromethane a temperature in the region of 0 ° C. to 20 ° C.
  • the alpha-chloroacetamides (2e72e) thus formed can react with amines of the HNR3R4 type, as defined above, in a solvent such as pyridine at a temperature of 20 0 C, to give the derivatives (2c72c ") as defined in Scheme 2a above.
  • the compounds of general formula (M1), (M2) and (M3) can be obtained, for example, by reduction of compounds of general formula (L1), (L2), (L3) with DL-dithiotreitol, in the presence of sodium dihydrogen carbonate in a solvent such as ethanol and at a temperature in the region of 80 ° C.
  • the compound of general formula (N) can be prepared in situ by reduction of the compound of formula (K), for example with sodium borohydride in a solvent such as N, N-dimethylformamide, in the presence of a base such as triethylamine and at a temperature in the region of 95 ° C. or between 20 ° C. and 95 ° C.
  • a chlorocarbonate of formula (O) (X Cl)
  • the benzothiazoles of general formula (2a "), (2b"), (2c ") and (2d") as well as their reduced analogues of general formula (2a '), (2b 1 ), (2c 1 ) and (2d ') can be prepared for example: 1) or by coupling a compound of formula (E) with derivatives (M1), (M2) and (M3) and (N) generated in situ by reduction of derivatives (L1), (L2), (L3) and (K) with sodium borohydride, in a solvent such as N, N-dimethylformamide and in the presence of a base such as thylamine, at a temperature in the region of 95 ° C or between 50 ° C and 95 ° C .
  • the substituent R8 represents a cycloalkyl radical as defined above for the products of formula (I)
  • the compounds of formula (E) can be obtained, for example, as shown in scheme 3 above, from commercially available 3,6-dichloro [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyridazine of formula (S).
  • the compounds of formula (E) in which Ra represents an OR8 radical can be obtained by treatment of 3,6-dichloro [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyridazine (S) at a temperature of a temperature of about 20 0 C to 80 0 C and in a solvent such as tetrahydrofuran with an alkoxide of formula (U), itself obtained by treatment of an alcohol (HOR8) with, for example, sodium hydride in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature in the region of 0 ° C. to 20 ° C.,
  • the compounds of formula (E) wherein Ra represents an R8NH radical can be obtained by treatment of 3,6-dichloro [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyhdazine (S) with a amine of formula (R8NH2), at a temperature in the region of 20 ° C to 50 ° C and in a solvent such as N, N-dimethylformamide.
  • the benzothiazoles of general formula (2e 1 ) and (2e ") can be prepared respectively from the compounds of formulas (2a 1 ) and (2a").
  • the substituent OR6 is preferably O-t-butyl.
  • the substituent R 9 represents an alkyl or cycloalkyl radical optionally substituted with an alkoxy, heterocycloalkyl or NR 3 R 4 radical (R 3 and R 4 as defined above).
  • the compounds of general formula (2e 1 ) and (2e ") can be obtained respectively by treatment of the compounds (T) and (T ") isolated, for example, with trifluoroacetic acid, in a solvent such as dichloromethane, at a temperature in the region of 20 ° C.,
  • the compounds of general formula (2e ") can be obtained directly by reaction of the compounds of formula (L4) and (E), via the compound (T") formed in situ, for example, in the presence of DL-dithiotreitol and of sodium dihydrogen carbonate, in a solvent such as ethanol and at a temperature of about 80 ° C., optionally followed by an in situ treatment with trifluoroacetic acid at 20 ° C. if necessary.
  • the carbamates of general formula (L4) can be obtained by reaction of carbamates of general formula (L1), for example with alkyl halides of formula (W), in a solvent such as N, N-dimethylformamide, in the presence sodium hydride, at a temperature of between 20 and 90 ° C.
  • the benzothiazoles of general formula (2e ") can be prepared from the compounds of formulas (L6) and (E), for example, in the presence of DL-dithiotreitol and sodium dihydrogen carbonate in a solvent such as ethanol and at a temperature in the region of 80 ° C.
  • the benzothiazoles of general formula (2e 1 ) can be prepared from compounds of formula (2e "), according to the methods described below for the preparation of compounds (I 1 ) from compounds (I").
  • the compounds of formulas (L6) can be prepared from the 2-bromo benzothiazole derivative (L5) by treatment with an NH 2 R 9 derivative, for example, in a solvent such as tetrahydrofuran, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the substituent R 9 represents an alkyl or cycloalkyl radical optionally substituted with an alkoxy, heterocycloalkyl or NR 3 R 4 radical (R 3 and R 4 as defined above).
  • the compounds of formulas (L5) can be prepared from 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl (K) thiocyanate (commercial compound), for example by treatment with an alkyl nitrite and bromide. cuprous in a solvent such as acetonitrile, at a temperature of 0-20 ° C, according to the method described by Jagabandhu Das et. al. in J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832.
  • the benzothiazoles of general formula (T) may also be prepared, starting from the compounds of formula (I "), by reduction, for example, with sodium borohydride, in a solvent such as ethanol, at a temperature of about 80 0 C or by reduction with zinc (0) in the presence of acetic acid, at a temperature of 20 ° C.
  • the compounds (I 1 ) can also be prepared from compounds of formula (E ') by coupling with compounds of type M1, M2, M3 or N, obtained as intermediates by reduction of compounds L1, L2. , L3 or K in situ, as described above in Scheme 2.
  • the M1, M2 or M3 type compounds can also be isolated and used for coupling with (E ').
  • the compounds (E ') can be obtained from the compounds of formula (E) by reduction, for example, by reduction with zinc (O) in the presence of acetic acid, at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the compounds (I ') may also be prepared from other compounds (T) by transformation of the group W into a group W of the same nature as defined above for W and according to the type of reactions defined in scheme 2: transformations of 2d '/ 2d "into 2a' / 2a" and into 2c '/ 2c ", the transformations of 2a' / 2a" into 2d '/ 2d "and into 2b' / 2b".
  • sulfur S can be oxidized to sulfoxide SO or sulfone SO 2 according to the methods known to those skilled in the art and, if necessary, protecting the optionally reactive groups by appropriate protective groups.
  • the hydroxyl groups may be protected, for example, by alkyl radicals such as tert-butyl, thmethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, benzyl or acetyl,
  • amino groups may be protected for example by the acetyl, trityl, benzyl, tert-butoxycarbonyl, BOC, benzyloxycarbonyl, phthalimido or other radicals known in peptide chemistry,
  • esters formed with easily cleavable esters such as benzyl or tert-butyl esters or esters known in peptide chemistry.
  • intermediate products or products of formula (I) thus obtained can be subjected, if desired and if necessary, to the processes described above, to obtain other intermediates or other products of formula (I), one or more reactions of transformations known to those skilled in the art such as for example: a) an esterification reaction of acid function, b) a saponification reaction of ester function in acid function, c) a reduction reaction of the free or esterified carboxy function as a function of alcohol, d) an alkoxy function-to-hydroxyl function conversion reaction, or also an alkoxy-functional hydroxyl function, e) an elimination reaction of the protective groups that the protected reactive functions, f) a salification reaction with a mineral or organic acid or a base to obtain the corresponding salt, g) a resolving reaction of the racemic forms into split products, said products of formula (I) thus obtained being in any isomeric possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric forms.
  • the saponification reaction can be carried out according to the usual methods known to those skilled in the art, such as, for example, in a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane, in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • a solvent such as methanol or ethanol, dioxane or dimethoxyethane
  • the optional free or esterified carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in alcohol function by the methods known to those skilled in the art: the optional esterified carboxy functions may, if desired, be reduced depending on the alcohol by the methods known to those skilled in the art and in particular by lithium hydride and aluminum in a solvent such as for example tetrahydrofuran or dioxane or ethyl ether.
  • the optional free carboxy functions of the products described above may, if desired, be reduced in particular alcohol function by boron hydride.
  • the optional alkoxy functions, such as methoxy in particular, of the products described above may, if desired, be converted into hydroxyl function under the usual conditions known to those skilled in the art, for example by boron tribromide in a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux.
  • a solvent such as For example, methylene chloride, with hydrobromide or pyridine hydrochloride or with hydrobromic or hydrochloric acid in water or trifluoroacetic acid under reflux.
  • the phthalimido group can be removed by hydrazine.
  • the products described above may, if desired, be the subject of salification reactions, for example by a mineral or organic acid or by a mineral or organic base according to the usual methods known to those skilled in the art: such salification reaction can be carried out for example in the presence of hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol.
  • hydrochloric acid for example or tartaric acid, citric or methanesulfonic acid in an alcohol such as for example ethanol or methanol.
  • the products of the present invention are especially useful for tumor therapy.
  • the products of the invention can also increase the therapeutic effects of commonly used anti-tumor agents.
  • the subject of the invention is, as medicaments, the products corresponding to the following formulas:
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the products of formula (I) as defined above or a pharmaceutically acceptable salt of this product or a prodrug of this product and, where appropriate, optionally, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention thus extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the drugs as defined above.
  • compositions of the present invention may also, where appropriate, contain active ingredients of other antimitotic drugs such as in particular those based on taxol, cisplatin, intercalating DNA agents and others.
  • compositions may be administered orally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes or by intravenous or intramuscular injection.
  • compositions may be solid or liquid and may be in any of the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, pills, lozenges, capsules, drops, granules, injectable preparations, ointments, creams or gels; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dosage, variable according to the product used, the subject treated and the condition in question, may be, for example, from 0.05 to 5 g per day in the adult, or preferably from 0.1 to 2 g. per day.
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of these products for the preparation of a medicament intended for inhibiting the activity of a protein kinase.
  • the subject of the present invention is also the use of products of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of a disease characterized by the dysregulation of a protein kinase.
  • a medicament may especially be intended for the treatment or prevention of a disease in a mammal.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is a protein tyrosine kinase.
  • the subject of the present invention is also the use defined above in which the protein tyrosine kinase is MET or its mutant forms.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a cell culture.
  • the present invention also relates to the use defined above in which the protein kinase is in a mammal.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of diseases related to uncontrolled proliferation.
  • the present invention particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease selected from the following group: disorders proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • a disease selected from the following group: disorders proliferation of blood vessels, fibrotic disorders, mesangial cell proliferation disorders, metabolic disorders, allergies, asthma, thrombosis, nervous system diseases, retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, diabetes, muscle degeneration and cancers.
  • the present invention thus particularly relates to the use of a product of formula (I) as defined above for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in oncology and in particular for treatment of cancers.
  • the products of the present invention cited can in particular be used for the treatment of primary tumors and / or metastases, in particular in gastric, hepatic, renal, ovarian, colon, prostate, lung (NSCLC and SCLC) cancers, glioblastomas, thyroid, bladder, breast, melanoma, lymphoid or myeloid hematopoietic tumors, sarcomas, brain, larynx, lymphatic system, bone and pancreas.
  • NSCLC and SCLC lung
  • the subject of the present invention is also the use of the products of formula (I) as defined above for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers.
  • Such drugs for cancer chemotherapy may be used alone or in combination.
  • the products of the present application can in particular be administered alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or in combination with other therapeutic agents, for example.
  • Such therapeutic agents may be commonly used anti-tumor agents.
  • kinase inhibitors there may be mentioned butyrolactone, flavopiridol and 2 (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine called olomucine.
  • the subject of the present invention is also, as new industrial products, the synthetic intermediates of formulas E ', M1, M2, M3 and N as defined above and recalled hereinafter:
  • the N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] tetrazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide may be prepared in the following manner: at 2 cm 3 of pyridine at 20 0 C are added 75 mg of 6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-Benzothiazol-2-amine and 20 ⁇ l of
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) acetamide may be prepared in the following manner: at 2 cm 3 of pyridine at 20 ° C. are added 0.276 cm 3 of acetic anhydride and 160 mg of 6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] thazolo [4,3-b] ] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-amine (1b).
  • Phenyl (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] tertzolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate may be prepared as follows: to 200mg of 6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-amine (1b) in 5cm 3 of pyridine is added at 20 0 C, 0.13 cm 3 of phenyl chlorocarbonate.
  • the reaction medium is stirred for 18 h at 20 ° C. and then the suspension is concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the oily brown residue obtained is taken up in 20 cm 3 of ethanol.
  • the mixture is degassed by bubbling argon for 5 min at 20 ° C., then 5 mg of potassium dihydrogenphosphate are added in 0.2 cm 3 of water followed by 617 mg of DL-Dithiothreitol and 253 mg of 3-chloro-6- (cyclohexyloxy).
  • [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyhdazine (1c) After 23 hours under reflux, the red suspension is concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is purified by dry deposition on Biotage Quad 25M (KP-SIL, 60, 32-63 ⁇ M) eluting with a gradient of 95: 5 to 85:15 of dichloromethane / (dichloromethane: 38 / methanol: 17 / aqueous ammonia: 2).
  • the yellow solid obtained is washed with ether and with pentane. 218 mg of 6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -N- [2- (pyrrolidin-1-yl) are thus obtained.
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- methoxyacetamide can be prepared in a manner similar to Example 1a but from 200 mg of 6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-amine (1b) in 5cm 3 of pyridine with 0.165 cm 3 of methoxyacetyl chloride after 23h of reaction at 20 ° C.
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -N 2 N 2 -dimethylglycinamide can be prepared in a manner similar to Example 1a, but from 100 mg of 6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] tetrazolo [4,3-b] pyridazin).
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- methylbutanannide can be prepared in a manner similar to Example 1a but from 102 mg of 6 - ⁇ [6-
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- methoxypropanamide can be prepared in a manner similar to Example 1a but from 146 mg of 6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-amine (1b) in 5cm 3 of pyridine with 0.191 cm 3 of 3-methoxypropanoyl chloride after 23h of reaction at 20 ° C.
  • 6 - ⁇ [6- (cyclopentyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-amine a)
  • the 6 - ⁇ [6 (cyclopentyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared in a manner similar to Example 1b but from 889 mg of 3-chloro-6-
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclopentyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide may be prepared in a manner similar to Example 1a but from 300 mg of 6 - ⁇ [6- (cyclopentyloxy) [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ - 1, 3-benzothiazol-2-amine (11a) in 5 cm 3 of pyridine with 0.140 cm 3 of cyclopropane carboxylic acid chloride after 3 hours of reaction at 20 ° C.
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclopentyloxy) [1,2,4] tetrazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) acetamide may be prepared in a manner similar to Example 1a but from 250 mg of 6 - ⁇ [6- (cyclopentyloxy) [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ - 1, 3-benzothiazol-2-amine 11a in 5 cm 3 of pyridine with 2.5 cm 3 of acetic anhydride after 48h of reaction at 20 0 C.
  • 6 - ⁇ [6- (cycloheptyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared in a manner similar to Example 1b but starting from 249 mg of 3-chloro-6- (cycloheptyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine (15b) in 5 cm 3 of degassed ethanol, 5 mg of potassium dihydrogenphosphate in 0.1 cm 3 of water, 432 mg of DL-dithiothreitol and 193 mg of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate after 24 hours at 80 ° C. 260 mg is thus obtained from 6 - ⁇ [6-
  • N- (6 - ⁇ [6- (cycloheptyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) acetamide may be prepared in a manner similar to Example 1a but from 85 mg of 6 - ⁇ [6- (cycloheptyloxy) [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ - 1,3-benzothiazol-2-amine (16a) in 5 cm 3 of pyridine with 0.160 cm 3 of acetic anhydride after 24 hours of reaction at 20
  • the N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexylamino) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) acetamide may be prepared in a manner similar to Example 1a but from 150 mg of 3 - [(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] -N-cyclohexyl [1,2,4] thazolo [4] , 3-b] pyridazin-6-amine in 1 cm 3 of pyridine with 0.5 cm 3 of acetic anhydride after 18h
  • the resulting mixture is then stirred at 20 ° C. for 20 h and then extracted with 2x150 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and then washed with 3X50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate.
  • the organic phase obtained is dried over magnesium sulphate and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 50 cm 3 of water and then filtered off and dried under vacuum at 20 ° C.
  • pyrimidazin-6-yl] amino ⁇ cyclohexyl may be prepared in a manner similar to Example 1a but from 300 mg of trans-4 - ( ⁇ 3 - [(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] [1,2,4] tetrazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl ⁇ amino ) cyclohexanol in 2.1 cm 3 of pyridine with 0,133cm 3 of the chloride of cyclopropanecarboxylic acid after 18 hours of reaction at 20 0 C.
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexylamino) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide may be prepared in a manner similar to Example 1a but from 300 mg of 3 - [(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] -N-cyclohexyl [1,2,4] thazolo [ 4,3-b] pyridazin-6-amine (18b) in 2.1 cm 3 of pyridine with 3 0,14cm chloride of cyclopropanecarboxylic acid, after 18h of reaction at 20 0 C.
  • N- [6 - ( ⁇ 6 - [(trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl ⁇ sulfanyl) 1,3-Benzothiazol-2-yl] acetamide can be prepared as follows: to a solution of 114 mg of trans-4 - ( ⁇ 3 - [(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl) ] [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl ⁇ amino) cyclohexanol (20b) in 2 cm 3
  • N- [6 - ( ⁇ 6 - [(trans-4-hydroxycyclohexyl) amino] [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl ⁇ sulfanyl) -1,3-benzothiazole 2-yl] cyclopropanecarboxamide can be prepared in a manner similar to Example 1a but from 300 mg of trans-4 - ( ⁇ 3 - [(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-6-yl) amino) cyclohexanol (20b) in 3cm 3 of pyridine with 0.235cm 3 of cyclopropane carboxylic acid chloride, after 16h of reaction at 20 0 C.
  • Example 25 N- (6 - ⁇ [6- (Cyclopropylamino) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) acetamide
  • the N- (6 - ⁇ [6- (cyclopropylamino) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) acetamide may be prepared in a manner similar to Example 1a but from 300 mg of 3 - [(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] -N-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4] , 3-b] pyridazin-6-amine (24a) in 2.1 cm 3 of pyridine with 1. 04 cm 3 of acetic anhydr
  • 1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide a) N- (6 - ⁇ [6- (Cyclopropylamino) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ - 1,3-Benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide may be prepared in a manner similar to Example 1a but from 300 mg of 3 - [(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] N-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4,3-b] py ⁇ dazin-6-amine (24a) in 3 cm 3 of pyridine with 0.16 cm 3 of cyclopropane carboxylic acid chloride, after 18 hours of reaction at 20 ° C.
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclopropylamino) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -3-methoxypropanamide may be prepared in a manner similar to Example 1a but from 220 mg of 3 - [(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl) sulfanyl] -N-cyclopropyl [1,2,4] triazolo [4] , 3-b] py ⁇ dazin-6-amine (24a) in 7cm 3 of pyridine with 0.2 cm 3 of 3-methoxypropanoyl chloride after 18h of reaction at 20 ° C.
  • Ethyl (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate can be prepared in the following way:
  • MASS SPECTRUM Waters UPLC-SQD:
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -N 2 -cyclopropylglycinamide can be prepared in the following manner: at 280mg of 2-chloro-N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3 - yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-y
  • 6 - ⁇ [6- (cyclobutyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-amine a)
  • the 6 - ⁇ [6 - (Cyclobutyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-amine can be prepared in a manner similar to Example 1b but starting from 1.07 g of 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl thiocyanate, 15 cm 3 of degassed ethanol, 20 mg of potassium dihydrogenphosphate in 0.1 cm 3 of water, 1 g.
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclobutyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1, 3-Benzothiazol-2-yl) -2- (4-ethylpiperazin-1-yl) acetamide can be prepared in the following manner: a mixture of 273 mg of (4-ethylpiperazin-1-yl) acetic acid (commercial), 0.28cm 3 of diisopropyl ethylamine and 411 mg of O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N,
  • N 2 -dialylglycinamide can be prepared in the following manner: a mixture of 827 mg of sodium (diethylamino) acetate (commercial) in 5.5 cm 3 of a 2N solution of hydrogen chloride in the The ether is stirred for 1 h at 20 ° C.
  • the residue is taken up in water and the mixture is extracted with ethyl acetate and then evaporated to dryness.
  • the residue is purified by dry deposition on silica and chromatographed on Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 6OA, 32-63 ⁇ M), eluting with a dichloromethane / methanol gradient of 100/0 to 98/2.
  • MASS SPECTRUM Waters UPLC-SQD:
  • racemic pyhdazine can be prepared in a manner similar to that described in Example 1c but from 0.628 g of a 1/1 mixture of racemic cis- and trans-3-methylcyclohexanol in solution in 6 cm 3 tetrahydrofuran under an argon stream to which is added at a temperature of 0 0 C, 0.220 g of 60% sodium hydride in the oil.
  • the reaction medium is maintained at a temperature in the region of 0 ° C. for 15 minutes and then 0.650 g of 3,6-dichloro [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyridazine is added.
  • 10 cm 3 of a saturated aqueous ammonium chloride solution and 20 cm 3 of ethyl acetate are added.
  • the organic phase is washed successively with 2 times 10 cm 3 of distilled water and 15 cm 3 of a saturated solution of sodium chloride and is then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • N- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide can be prepared in a manner similar to that described in Example 2b but from 14.0 g of 2 - [(cyclopropylcarbonyl) thiocyanate ) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl, 22.44 g of DL-dithiothreitol, a solution of 0.235 g of potassium dihydrogenphosphate in 60 cm 3 of distilled water and 450 cm 3 of ethanol.
  • the solid formed is filtered on a VF3 filter and then washed with 5 times 70 cm 3 of ice water before drying in an oven under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. for 10 h to give 19 g of 2 - [( cyclopropylcarbonyl) amino] -1,3-benzothiazol-6-yl as a pink solid whose characteristics are as follows:
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- (Piperidin-1-yl) azetidine-1-carboxamide can be prepared in a manner similar to Example 5 but from 185 mg of (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] thazolo [ Phenyl 4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate (4) in 10cm 3 of THF and 10cm 3 of DMF with 75mg of 1 - (azetidin) dihydrochloride.
  • MASS SPECTRUM Electron emission on WATERS UPLC - SQD: [M + H] +: m / z 565; [M-H] -: m / z 563.
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -2- oxa-6-azaspiro [3.3] heptane-6-carboxamide can be prepared in a manner similar to that described in Example 5 but from 150 mg of (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1, 2, 4] thazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) phenyl carbamate (4), 65 mg of mono oxalate of 2-oxa-6-aza-spiro [3.3] heptane, 0.144 cm 3 of triethylamine and 10 cm 3 of tetrahydrofuran. After stirring for 15 hours at a temperature in the
  • oxalate monooxalate of 2-oxa-6-aza-spiro [3.3] heptane can be prepared as described by Georg Wunschik, Mark Rogers-Evans, Andreas Buckl, Maurizio
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- (morpholin-4-yl) azetidine-1-carboxamide can be prepared in a manner similar to Example 5 but from 182 mg of (6- ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [ Phenyl 4,3-b] pyridazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate (4) in 10cm 3 THF, 106mg 4- (azetidin-3-yl) dihydrochloride ) morpholine and 0.167 cm 3 of triethylamine, after 22 hours of reaction at 20 ° C.
  • N- (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyhdazin-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) -3- methoxyazetidine-1-carboxamide can be prepared in a manner similar to Example 5 but from 192 mg of (6 - ⁇ [6- (cyclohexyloxy) [1,2,4] thazolo [4,3-b] pyridazine Phenyl-3-yl] sulfanyl ⁇ -1,3-benzothiazol-2-yl) carbamate (4) in 5 cm 3 of dimethylformamide, 69 mg of 3-methoxyazetidine hydrochloride and 0.078 cm 3 of the methylamine after 20 hours of reaction with 20 0 C.
  • MASS SPECTRUM Electron-ray on WATERS UPLC - SQD: [M + H] +: m / z 498; [M-H] -: m / z 496.
  • Example 78 Pharmaceutical composition Tablets having the following formula were prepared:
  • Examples 1 and 4 are taken as examples of a pharmaceutical preparation, this preparation can be carried out if desired with other products as examples in the present application.
  • Recombinant His-Tev-MET (956-1390) DNA in pFastBac (Invitrogen) is transfected into insect cells and after several viral amplification steps, the final baculovirus stock is tested for protein expression. interest.
  • the SF21 cell cultures are harvested by centrifugation and the cell pellets are stored at -80 ° C. Purification:
  • the cell pellets are resuspended in lysis buffer (buffer A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10% glycerol, 1 mM TECP] + Roche Diagnostics protease inhibitor cocktail without EDTA, ref. 1873580), stirred at 4 ° C. until homogeneous, then mechanically lysed using a "Dounce" type apparatus.
  • buffer A 50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCl, 10% glycerol, 1 mM TECP] + Roche Diagnostics protease inhibitor cocktail without EDTA, ref. 1873580
  • the lysing supernatant is incubated for 2 hours at 4 ° C with Nickel Chelate resin (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare). After washing with 20 volumes of Tp A, the suspension is packaged in a column, and the proteins are eluted by a gradient of buffer B (TpA + 290 mM imidazole).
  • the fractions containing the protein of interest in view of the electrophoretic analysis are pooled, concentrated by Ultrafiltration (cut-off 1 OkDa) and injected on an exclusion chromatography column (Superdex TM 200, GE HealthCare). balanced in buffer A. After enzymatic cleavage of the Histidine tag, the protein is reinjected onto a new IMAC Nickel Chelate chromatography column (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare) equilibrated in Buffer A. The fractions eluted by a buffer B gradient and containing the protein after electrophoresis (SDS PAGE), are finally collected and stored at -80 ° C.
  • the preceding fractions are incubated for 1 h at room temperature after addition of 2 mM ATP, 2 mM MgCl 2, and Na 3 VO 4. 4 mM.
  • the reaction mixture is injected onto a HiPrep desalting column (GE HealthCare) previously equilibrated with 4mM A + Na3VO4 buffer, the fractions containing the protein of interest (SDS PAGE analysis) are pooled. and stored at -80 ° C.
  • the phosphorylation level is verified by mass spectrometry (LC-MS), and by peptide mapping.
  • Test A HTRF MET assay in 96-well format
  • final 5 nM MET is incubated in the presence of the test molecule (for a final concentration range of 0.17 nM to 10 ⁇ M, final DMSO 3%) in MOPS 1 OmM buffer pH 7.4, DTT 1 mM, Tween 20 0.01%.
  • the reaction is initiated by the substrate solution to obtain the final concentrations of poly- (GAT) 1 ⁇ g / ml, 10 ⁇ M ATP and 5mM MgCl 2.
  • the reaction is stopped by a 30 ⁇ l mix to obtain a final solution of 50 mM Hepes pH 7.5, 50 mM potassium fluoride, 0.1% BSA and 133 mM EDTA in the presence of 80 ng Streptavidin. 61 SAXLB Cis-Bio Int. and 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate per well. After 2 hours incubation at room temperature, the reading is made at 2 wavelengths 620 nm and 665 nm on a reader for the TRACE / HTRF technique and the% inhibition is calculated according to the 665/620 ratios.
  • Test B Inhibition of MET autophosphorylation; ELISA technique (pppY1230,1234,1235) a) Cell lysates: Inoculate MKN45 cells in 96-well plate (CeII coat BD polylysine) at 20,000 cells / well under 200 ⁇ l in RPMI medium + 10% FCS + 1% L-glutamine. Allow 24 hours to adhere to the incubator.
  • the cells are treated the day after seeding with the products at 6 concentrations in duplicate for 1 h. At least 3 control wells are treated with the same amount of final DMSO.
  • Lysis buffer 1 OmM Tris, pH 7.4 HCl, 10 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X- 100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 20mM NaF, 2mM Na3VO4, 1mM PMSF and anti protease cocktail.
  • kit plate In each well of the kit plate, add 70 ⁇ l of kit dilution buffer + 30 ⁇ l of cell lysate or 30 ⁇ l of lysis buffer for the blanks. Incubate for 2h with gentle shaking at room temperature.
  • kit wash buffer Incubate with 10 ⁇ l of anti-phospho MET antibody for 1h at room temperature.
  • kit wash buffer Put 100 ⁇ L of chromogen and incubate 30minutes in the dark at room temperature.
  • Test C Measurement of Cell Proliferation Using 14C-Thymidine
  • the cells are seeded in 96-well Cytostar plates at 180 ⁇ l for 4 hours at 37 ° C. and 5% CO 2: HCT116 cells at a rate of 2500 cells per well in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 1% L Glutamine and MKN45 cells at the rate of 7500 cells per well in RPMI medium + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine.
  • HCT116 cells at a rate of 2500 cells per well in DMEM medium + 10% fetal calf serum + 1% L Glutamine
  • MKN45 cells at the rate of 7500 cells per well in RPMI medium + 10% fetal calf serum + 1% L-Glutamine.
  • the products are added under 10 ⁇ l in 20-fold concentrated solution according to the dilution method mentioned for the ELISA.
  • the products are tested at 10 concentrations in duplicate from 1000OnM to 0.3nM with a pitch of 3.
  • results obtained by this test B for the products of formula (I) as examples in the experimental part are such that IC50 less than 10 microM and in particular to i microM.
  • results obtained for the exemplary products in the experimental part are given in the table of pharmacological results below, as follows: for test A, the sign + corresponds to less than 50 nm and the sign ++ corresponds to less than 100 nm. . for test B the sign + corresponds to less than 50OnM and the sign ++ corresponds to less than 10OnM. for the C test the + sign corresponds to less than 10 microM and the sign ++ corresponds to less than I microM.
  • Ra represents a radical -O-cycloalkyl, or a radical -NH-cycloalkyl all optionally substituted
  • X represents S, SO or SO2;
  • A represents NH or S;
  • W represents a hydrogen atom; an alkyl radical optionally substituted with alkoxy, heterocycloalkyl or NR3R4; or the radical COR in which R represents:
  • a cycloalkyl radical or an alkyl radical, optionally substituted by a halogen atom or a cycloalkyl, NR3R4, alkoxy, hydroxy, phenyl, heteroaryl or heterocycloalkyl radical, themselves optionally substituted;
  • R1 and R2 are such that one of R1 and R2 represents a hydrogen atom, a cycloalkyl radical or an alkyl radical and the other of R1 and R2 represents a hydrogen atom,

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) dans laquelle - - - - représente une liaison simple ou double; Ra représente -O-cycloalkyle ou -NH-cycloalkyle; X représente S, SO ou SO2, A représente NH ou S; W représente H, alkyle ou COR avec R représente cycloalkyle; alkyle; alcoxy; O-phényle; -O-(CH2)n-phényle avec n= 1 à 4; ou NR1 R2 avec R1 représente H ou alk et R2 représente H, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, ou alkyle; ou bien R1, R2 forment avec N un cycle renfermant éventuellement O, S, N et/ou NH; tous ces radicaux étant éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de MET.

Description

DERIVES DE 6-(6-O-CYCLOALKYL OU 6-NH-CYCLOALKYL-TRIAZOLOPYRIDAZINE-
SULFANYL) BENZOTHIAZOLES ET BENZIMIDAZOLES : PREPARATION, APPLICATION COMME MEDICAMENTS ET UTILISATION COMME INHIBITEURS DE
MET
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6-O-cycloalkyle ou - 6-NH-cycloalkyle -triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 6-triazolopyridazine- sulfanyl benzothiazole et benzimidazole.
La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de 6-O-cycloalkyle ou 6-NH-cycloalkyle -triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole, présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des événements du cycle cellulaire.
Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.
Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que des mutants de la protéine MET sont préférées.
La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET est préférée.
Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes.
MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235.
La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.
MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions. La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prol itératif et anti-métastatique notamment en oncologie.
La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
dans laquelle
zzz^ représente une liaison simple ou double ;
Ra représente un radical -O-cycloalkyle, ou un radical -NH-cycloalkyle tous éventuellement substitués ;
X représente S, SO ou SO2; A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical cycloalkyle, NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2; ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk, N(Alk)2 ou phényle éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2; ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3; tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle et hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitués sur l'un des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spirohétérocycloalkyle ou éventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné;
R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone; alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ; étant entendu que W ne représente pas H quand A représente S, X représente S , Ra représente le radical O-cyclohexyle ou le radical NH- cyclohexyle non substitués et représente une liaison double, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple ou double ;
Ra représente un radical -O-cycloalkyle ou un radical -NH-cycloalkyle éventuellement substitués ;
X représente S, SO ou SO2, A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical cycloalkyle, NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués par par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk, N(Alk)2 ou phényle éventuellement substitué ; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle , oxo, alcoxy, -O-CO- R5, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO- phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle zzz^ , Ra et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et :
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical cycloalkyle, NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n- phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
- avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou un radical hétérocycloalkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle ou NH2, NHAIk ou N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Concernant les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2; ces radicaux y compris l'éventuel NH qu'ils contiennent peuvent donc être éventuellement substitués notamment par un radical choisi parmi alkyle, alcoxy, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement susbtitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, NH2, NHAIk ou N(Alk)2;
La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
dans laquelle
représente une liaison simple ou double ;
Ra représente un radical -O-cycloalkyle, ou un radical -NH-cycloalkyle tous éventuellement substitués ;
X représente S, SO ou SO2; A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3;
R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone; alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ; étant entendu que W ne représente pas H quand A représente S, X représente S , Ra représente le radical O-cyclohexyle ou le radical NH- cyclohexyle non substitués et représente une liaison double, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle
représente une liaison simple ou double ;
Ra représente un radical -O-cycloalkyle ou un radical -NH-cycloalkyle éventuellement substitués ;
X représente S, SO ou SO2, A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle , oxo, alcoxy, -O-CO-R5, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2- hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S- hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et :
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle ou hétérocycloalkyle eux- mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n- phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et :
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitués par un radical NR3R4, ou alcoxy ;
- un radical O-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2 ; - ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocyclique ou NR3R4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux cycloalkyle, hétérocyclique et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle A représente NH , les substituants zzz^ , Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle A représente S, les substituants zzz^ , Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (la) ou (Ib) :
dans lesquelles , Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (la) et (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) et (Ib).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (I1) :
les substituants Ra, X, A et W ayant les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle zzz^ représente une liaison double répondant aux produits de formule (I") :
dans laquelle les substituants Ra, X, A et W ont les significations indiquées à l'une quelconque des autre revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (Ia') :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (l'a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l'a).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle zzz^ représente une liaison double répondant aux produits de formule (l"a) :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (l"a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l"a). La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle zzz^ représente une liaison simple répondant aux produits de formule (l'b) :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (l'b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l'b).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle zzz^ représente une liaison double répondant aux produits de formule (l"b) :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (l"b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l"b).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme radical alkyle (ou AIk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle;
- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétannyle ou thiétannyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut noter que ces radicaux hétérocycloalkyles peuvent comporter un pont formé à partir de deux chainons pour former par exemple un radical oxa-5- azabicyclo[2.2.1]heptane ou encore azaspiro[3.3]heptane ou d'autres cycles azabicyclo-alcanes ou azaspiro-alcanes.
- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;
- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;
- le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyhdyle, 3-pyridyle et 4-pyhdyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, thiénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués ;
Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxynnéthyle, propionyloxyméthyle, méthylthionnéthyle, diméthylanninoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatohale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis- trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi ceux indiqués ci-dessus pour les éventuels substituants des radicaux hétérocycloalkyle càd un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHaIk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2- hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle, et CO-phényle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHaIk et N(alk)2,
Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont notamment éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, CH2-pyrrolidinyle, CH2- phényle, hétéroaryle, et phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, pyrrolidinyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo et alcoxy .
Les radicaux hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus représentent notamment les radicaux azépanyle, morpholinyle et pyrrolidinyle, pipéridyle, et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués, tels que définis ci- dessus ou ci-après.
Lorsque NR1 R2 ou NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle© ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après : par exemple par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, phényle et CH2-phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy .
Le cycle NR1 R2 ou NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinyle© éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, ou et CH2-phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle
représente une liaison simple ou double
Ra représente un radical -O-cycloalkyle, ou un radical -NH-cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy ou -O-CO-R5;
X représente S; A représente S;
W représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par hétérocycloalkyle ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical NR3R4, ou alcoxy ; un radical O-phényle ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ; avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Notamment dans les produits de formule (I), les radicaux cycloalkyle peuvent représenter un radical cycloheptyle, cyclohexyle, cyclopentyle, cyclobutyle ou cyclopropyle;
Notamment dans les produits de formule (I), les radicaux hétérocycloalkyle peuvent représenter un radical morpholinyle ou pyrrolidinyle.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous répondant aux formules suivantes :
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1 ,2,4]tπazolo[4,3-b]pyπdazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée
6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-N-[2- (pyrrolidin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-méthoxyacétannide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinannide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthylbutanannide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanannide
6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine
N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
- cyclopropanecarboxylate de trans-4-{[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]- 1 ,3-benzothiazol-6-yl}sulfanyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-6- yl]amino}cyclohexyle
- N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1 ,2,4]tπazolo[4,3-b]pyπdazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-6-annine
- N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
- N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanannide
- N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinannide
3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl-7,8- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-annine
(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate d'éthyle
- 2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)acétamide N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2-cyclopropylglycinamide
6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diéthylglycinamide
N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-{6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy} [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-cyclopropylacétamide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- rac-cis/trans N-{4-[(3-{[2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbannoyl}annino)-1 ,3- benzothiazol-6-yl]sulfanyl}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-6- yl)oxy]cyclohexyl}acétamide
- N-{6-[(6-{[4-(tπfluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide 1 -[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
- 6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-amine
3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclobutyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-6-annine
N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclobutanecarboxamide rac-6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine
- rac-N-{6-[(6-{[(trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide
N-(6-{[6-(cyclobutylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- rac-N2,N2-diéthyl-N-[6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]glycinannide rac-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1 ,2,4] triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide
- rac-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétannide rac-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy} [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(1 ,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(1 ,4-oxazépan-4-yl)acétamide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(3,3-difluoropipéridin-1 -yl)acétannide
- rac-cis/trans-1 -{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxannide
- rac-cis/trans-1 -[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(pipéridin-1 -yl)azétidine-1 -carboxamide rac-cis/trans-N-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxannide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxamide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl)azétidine-1 -carboxamide
- rac-N-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - rac-1 -{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxyazétidine-1 -carboxannide
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-oxétan-3-ylurée rac-cis/trans-1 -{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4- yl)éthyl]urée rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxannide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus
La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente NH.
La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente S .
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Les schémas 1 , 2, 3, 4, 5 et 6 ci- dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1 , 2, 2bis, 3, 4, 5 et 6 ci-dessous.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2bis tel que défini ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 3 tel que défini ci-après
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 4 tel que défini ci-après
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 5 tel que défini ci-après
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 6 tel que défini ci-après
De même que, parmi les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle représente une liaison simple ou double, on définit les produits de formule (V) qui représentent les produits de formule (I) dans laquelle représente une liaison simple et les produits de formule (I") qui représentent les produits de formule (I) dans laquelle zzz^ représente une liaison double, de même pour les intermédiaires de synthèse tels que définis ci-après de formules (a), (b), (c), (d), (e) et (f) dans laquelle représente une liaison simple ou double, on définit les composés de formules (a1), (b1), (c1), (d1), (e1) et (f) dans laquelle zzz^ représente une liaison simple, et les composés de formules (a"), (b"), (c"), (d"), (e") et (f) dans laquelle représente une liaison double.
Schéma 1 : synthèses de dérivés benzimidazoles de formules (1 a"), (1 b"), (1 "c), (1d"), (1e"), (1 a1), (1 b'), (1 C)1(Id') et (1 e1)
-S> ,,NH2 réduction HS> ^NH,
NC
"NO, "NO,
Dans le schéma 1 ci-dessus, le substituant Ra peut prendre les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I1) et (I"), le substituant R5, dans les composés de formules (J), (1 a1) et (1 a"), représente un radical alkyle et le substituant R6, dans les composés de formules (O), (1d') et (1d"), représente un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4 (un radical -(CH2)n-NR3R4), alcoxy, hydroxy, hétérocycloalkyle, phényle, -(CH2)n- phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4. Le substituant R7 dans les composés de formules (P) et (1 e')/(1 e") représente un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4 , alcoxy, hydroxy phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle, eux-mêmes éventuellement substitués.
Dans le schéma 1 ci-dessus, les groups CONR1 R2, CO2R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I1) et (I"), quand W≠H
Dans le schéma ci-dessus 1 , les benzimidazoles de formule générale (1 a"), (1 b"), (1 c"), (1d") et (1 e") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (1 a1), (1 b1), (1 c'),(1cT) et (1 e1) peuvent être préparés à partir de la 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale de formule (S).
Les composés (E) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'alcohols ou aminés en présence ou non d'une base sur le composé (S). La réaction est effectuée, par exemple, à une température voisine de 200C à 800C.
Les composés (G) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction de 3- amino-4-nitro-benzènethiol de formule (F) sur les composés de formule (E). Les composés de formule (F) sont obtenus par réduction in situ du thiocyanate de 3-amino-4-nitrophényle (Q) (composé commercial), par exemple, en présence de borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N- diméthylformamide, à une température voisine de 200C.
Les composés (H") tels que représentent une liaison double peuvent être obtenus, par exemple, par réduction avec du fer (0) sur les composés de formule (G), dans un solvant tel le méthanol, en présence d'acide acétique, à une température voisine de 700C.
Les composés (H') tels que zzz^ représentent une liaison simple peuvent être obtenus, par exemple, par réduction avec du zinc (0) sur les composés de formule (G), en présence d'acide acétique, à une température voisine de 20°C.
Plus particulièrement, les carbamates de formule générale (1 a') et (1 a") peuvent être préparés notamment comme décrit dans le brevet WO03028721A2, à partir respectivement d'un 3,4-diamino phényl sulfure de formule (H') et (H") et d'une pseudo thio-urée de formule (J), en présence d'acide acétique et dans un solvant protique tel le méthanol, à une température voisine de 800C.
Plus particulièrement, les benzimidazoles de formule générale (1 b') et (1 b") peuvent être préparés respectivement par réaction d'une aminé NHR1 R2 de formule (R) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus) sur un carbamate de formule (1 a') et (1 a"), par exemple en présence d'un solvant aprotique tel la 1 -méthyl-2-pyrrolidinone. La réaction est effectuée, par exemple, une température voisine de 120°C, dans un tube scellé sous microondes.
Plus particulièrement, les 2-amino benzimidazoles de formule générale (1 c') et (1c") peuvent être préparés par exemple, par réaction du bromure de cyanogène sur un composé de formule respectivement (H') et (H"), en présence d'un solvant protique tel l'éthanol. La réaction est effectuée une température voisine de 800C.
Plus particulièrement, les carbamates générale de formule (1d') et (1d") peuvent être obtenus par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=CI) sur un composé de formule générale respectivement (1 c1) et (1 c"), par exemple dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 200C.
Plus particulièrement, les carboxamides (1 e') et (1e") peuvent être obtenus respectivement à partir des aminés de formule générale (1 c') et (1 c")
- par réaction des aminés (1 c') et (1 c") avec un chlorure d'acide de formule (P) (X = Cl), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine, à une température voisine de 20°C.
-par réaction des aminés (1 c') et (1 c") avec un anhydride d'acide de formule (P) (X= OCOR7), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 200C.
- par couplage des aminés (1 c1) et (1 c") avec un acide de formule (P) (X=OH) dans les conditions, par exemple, décrites par D. D . DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9), 1052), en présence de 1- hydroxybenzotriazole et de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 40°C.
Schéma 2 : Synthèse de dérivés benzothiazoles de formules (2a'), (2b'), (2C), (2d'), (2a)', (2b'), (2c'), (2cT)
Dans le schéma 2 ci-dessus, le substituant Ra peut prendre les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I1) et (I").
Dans le schéma 2 ci-dessus, les groups CONR1 R2, CO2R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I1) et (I"), quand W≠H
Dans le schéma ci-dessus 2, les benzothiazoles de formule générale (2a"), (2b"), (2c") et (2d") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (2a1), (2b1), (2c1) et (2cT) peuvent être préparés à partir du thiocyanate de 2- amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (K) (composé commercial).
Les carbamates de formule générale (L1 ) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=CI) sur le thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (K), dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 200C.
Les composés de formule générale (L2) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates de formule (L1 ) où R6=phényl, avec des aminés NHR1 R2 de formule (R) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus), en présence d'un solvant aprotique tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 200C.
Les urées (2b') et (2b") peuvent être obtenues, par exemple, respectivement à partir des carbamates (2a') et (2a") où R6=phényl, de la même manière que les urées (L2) sont obtenues par réaction d'aminés sur les carbamates de type (L1 ).
Les composés de formule générale (L3) peuvent être obtenus par exemple :
- par réaction d'un chlorure d'acide de formule (P) (X = Cl) sur le thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (K), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine, à une température voisine de 20°C.
-par réaction d'un anhydride d'acide de formule (P) (X= OCOR7) sur le thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (K), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 200C.
- par couplage du thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (K) avec un acide de formule (P) (X=OH) dans les conditions, par exemple, décrites par D. D . DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9),1052), en présence de 1 -hydroxybenzothazole et de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 400C.
De la même manière que les carboxamides (L3) peuvent être obtenues par acylation de l'aminé (K), les carboxamides (2c') et (2c") peuvent être obtenus respectivement à partir des aminés (2d') et (2d") par couplage avec un acide de formule (P) (X=OH) dans les conditions, par exemple, décrites par N. Xi et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 5211-5217, en présence de O-(7- azabenzothazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide, en présence d'une base telle la di-isopropyle éthylamine, à une température voisine de 200C.
Schéma 2bis : Voies de synthèse des dérivés glycinamide (2c') et (2c")
Dans le schéma 2bis ci-dessus le substituant R7 peut prendre la signification d'un groupe aminométhyl. Ces glycinamides (2c'/2c") peuvent être obtenus par couplage des aminés (2d') et (2d") avec un acide glycidique (P') en utilisant les méthodes décrites ci-dessus pour les acides (P) (X=OH).
Les acides glycidiques (P') peuvent être préparés à partir de l'acide bromoacétique et des aminés HNR3R4 selon des conditions similaires à celles décrites par D. T. Witiak et.al.; J. Med. Chem. 1985,28, 1228.
Alternativement, les aminés (2d') et (2d") peuvent être traitées avec le chlorure de chloroacétyle en présence d'une base telle la pyridine, triéthylamine ou N-méthylmorpholine, dans un solvant tel le dichlorométhane à une température voisine de 00C à 200C. Les alpha-chloroacétamides (2e72e") ainsi formés peuvent reagir avec des aminés de type HNR3R4, tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel la pyridine à une température vosine de 200C, pour donner les dérivés (2c72c") tels que défini dans le schéma 2bis ci-dessus.
Les composés de formule générale (M1 ), (M2) et (M3) peuvent être obtenus, par exemple, par réduction de composés de formule générale (L1 ), (L2), (L3) avec du DL-dithiotréitol, en présence de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80°C.
Le composé de formule générale (N) peut être préparé in situ par réduction du composé de formule (K), par exemple avec du borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide, en présence d'une base telle la triéthylamine et à une température voisine de 95°C ou comprise entre 200C et 95°C.
Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (2d') et (2d") peuvent être également préparés respectivement à partir de carbamates de formule (2a1) et (2a1) où R6 = t-butyl par réaction, par exemple, avec de l'acide trifluoro acétique dans un solvant tel le dichlorométhane, à une température voisine de 200C.
Réciproquement, les benzothiazoles de formule générale (2a1) et (2a") peuvent être également préparés à partir de benzothiazoles de formule respectivement (2d') et (2d"), par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=CI), dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20°C.
Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (2a"), (2b"), (2c") et (2d") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (2a'), (2b1), (2c1) et (2d') peuvent être préparés par exemple : 1 ) soit par couplage d'un composé de formule (E) avec des dérivés (M1 ), (M2) et (M3) et (N) engendré in situ par réduction des dérivés (L1 ), (L2), (L3) et (K) par le borohydrure de sodium, dans un solvant tel la N, N- diméthylformamide et en présence d'une base telle la théthylamine, à une température voisine de 95°C ou bien comprise entre 500C et 95°C.
2) soit par couplage des dérivés (M1 ), (M2) et (M3) isolés et d'un composé de formule (E), en présence de borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 95°C.
3) soit par couplage des dérivés isolés (M1 ), (M2) et (M3) et d'un composé de formule (E) dans les conditions, par exemple, décrites par U. Schopfer et coll (Tetrahedron, 2001 , 57, 3069) en présence de n-tributyl phosphine, de tert- butylate de potassium, de tπs(dibenzylideneacetone)dipalladium (O) et de bis(2-diphénylphosphinophényl)ether dans un solvant tel le toluène à une température voisine de 1100C
4) soit par couplage d'un composé de formule (E) avec des dérivés (M1 ), (M2) et (M3) et (N) engendré in situ par réduction des dérivés (L1 ), (L2), (L3) et (K) en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 800C.
Les conditions réductrices 1 ) et 2) peuvent donner des produits de formule
(2a), (2b), (2c) et (2d) tels que zzz^ représentent une liaison simple ou double alors que les conditions 3) et 4) donnent des produits de formule (2a),
(2b), (2c) et (2d) tels que zzz^ représentent une liaison double..
Schéma 3 : Voies de synthèse des dérivés triazolopyridazine de formule (E)
Dans le schéma 3 ci-dessus, le substituant Ra a les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I1) et (I").
Le substituant R8 représente un radical cycloalkyle tel que défini ci-dessus pour les produits de formule (I)
Les composés de formule (E) peuvent être obtenus, par exemple, comme indiqué dans le schéma 3 ci-dessus, à partir de la 3,6- dichloro[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine commerciale de formule (S).
Plus particulièrement, les composés de formule (E) où Ra représente un radical OR8 peuvent être obtenus par le traitement de la 3,6- dichloro[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine (S) à une température voisine de 200C à 800C et dans un solvant tel le tétrahydrofurane avec un alcoolate de formule (U), lui-même obtenu par traitement d'un alcool (HOR8) avec, par exemple, de l'hydrure de sodium dans un solvant tel le tétrahydrofurane à une température voisine de 0°C à 200C,
Plus particulièrement, les composés de formule (E) où Ra représente un radical R8NH peuvent être obtenus par le traitement de la 3,6- dichloro[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyhdazine (S) avec une aminé de formule (R8NH2), à une température voisine de 20°C à 50°C et dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide .
Schéma 4 : Synthèse des dérivés benzothiazoles de formule (2e1) et (2e")
Selon le schéma 4 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2e1) et (2e") peuvent être préparés respectivement à partir des composés de formule (2a1) et (2a").
Dans le schéma 4 ci-dessus, le substituant OR6 représente préférentiellement O-t-Butyl. Le substituant R9 représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 (R3 et R4 tels que définis ci-dessus).
Les carbamates de formule générale (T) et (T") peuvent être obtenus respectivement par réaction de carbamates de formule générale (2a1) et (2a") avec R6=tBu préférentiellement, par exemple, avec des halogénures d'alkyle de formule (W), dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 et 900C.
Les benzothiazoles de formule générale (2e1) et (2e") peuvent également être préparés à partir des composés de formule (L1 ), avec de préférence R6=tBu, via les composés de formule (T) et (T").
Plus particulièrement, les composés de formule générale (2e1) et (2e") peuvent être obtenus respectivement par traitement des composés (T) et (T") isolés, par exemple, avec de l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel le dichlorométhane, à une température voisine de 200C,
Alternativement, les composés de formule générale (2e") peuvent être obtenus directement par réaction des composés de formule (L4) et (E), via le composé (T") formé in situ, par exemple, en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 800C, suivi éventuellement d'un traitement in situ à l'acide trifluoroacétique à 20°C si nécessaire.
L4
Les carbamates de formule générale (L4) peuvent être obtenus par réaction de carbamates de formule générale (L1 ), par exemple, avec des halogénures d'alkyle de formule (W), dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 et 900C.
Schéma 5 : Synthèse des dérivés benzothiazoles de formule (2e') et (2e")
Alternativement, selon le schéma 5 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2e") peuvent être préparés à partir des composés de formules (L6) et (E), par exemple, en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 800C.
Les benzothiazoles de formule générale (2e1) peuvent être préparés à partir des composés de formule (2e"), selon les méthodes décrites ci-dessous pour la préparation des composés (I1) à partir des composés (I").
Les composés de formules (L6) peuvent être préparés à partir du dérivé 2- bromo benzothiazole (L5) par traitement avec un dérivé NH2R9, par exemple, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 200C.
Le substituant R9 représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 (R3 et R4 tels que définis ci-dessus).
Les composés de formules (L5) peuvent être préparés à partir du thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (K) (composé commercial), par exemple, par traitement avec un nitrite d'alkyle et du bromure cuivreux dans un solvant tel l'acétonitrile, à une température voisine de 0-20°C, selon la méthode décrite par Jagabandhu Das et. al. dans J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832.
Schéma 6 Autres voies de synthèses de dérivés réduits de formules (V)
réduction
<v réduction
Selon le schéma 6 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (T) peuvent également être préparés, à partir des composés de formule (I"), par réduction, par exemple, avec du borohydrure de sodium, dans un solvant tel l'éthanol, à une température voisine de 800C ou bien par réduction avec du zinc (0) en présence d'acide acétique, à une température voisine de 20°C. Alternativement les composés (I1) peuvent également être préparés, à partir des composés de formule (E') par couplage avec les composés de type M1 , M2, M3 ou N, obtenus en tant qu'intermédiaires par réduction des composés L1 , L2, L3 ou K in situ, comme décrit ci-dessus au schéma 2. Les composés de type M1 , M2 ou M3 peuvent aussi être isolés et utilisés pour le couplage avec (E'). Les composés (E') peuvent être obtenus à partir des composés de formule (E) par réduction, par exemple, par réduction avec du zinc (0) en présence d'acide acétique, à une température voisine de 200C.
Alternativement les composé (I') peuvent également être préparés à partir d'autres composés (T) par transformation du groupement W en groupement W de même nature que défini ci-dessus pour W et selon le type de réactions défini au schéma 2 : les transformations de 2d'/2d " en 2a'/2a" et en 2c'/2c", les transformations de 2a'/2a" en 2d'/2d" et en 2b'/2b".
Dans les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus, on peut oxyder le soufre S en sulfoxyde SO ou sulfone SO2 selon les méthodes connues de l'homme du métier et en protégeant, si nécessaire, les groupements éventuellement réactifs par les groupements protecteurs appropriés.
Parmi les produits de départs de formule J, K, O, P, Q, R, S, U, V, W certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée : - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, thméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,
Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF 2 499 995.
On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple : a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci- après.
a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.
c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci- dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique. Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.
d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.
e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol .
g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyhdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide 1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1 ,2,4]tπazolo[4,3-b]pyπdazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée
6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-N-[2- (pyrrolidin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-méthoxyacétannide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinannide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthylbutanannide N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanannide
6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine
N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine
N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
- cyclopropanecarboxylate de trans-4-{[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]- 1 ,3-benzothiazol-6-yl}sulfanyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-6- yl]amino}cyclohexyle
- N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1 ,2,4]tπazolo[4,3-b]pyπdazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-6-annine
- N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
- N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanannide
- N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinannide
3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl-7,8- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-6-annine (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate d'éthyle
- 2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)acétamide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2-cyclopropylglycinamide
6-[(6-{[4-(tπfluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diéthylglycinamide
N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-{6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy} [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-cyclopropylacétamide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - rac-cis/trans N-{4-[(3-{[2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbannoyl}annino)-1 ,3- benzothiazol-6-yl]sulfanyl}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-6- yl)oxy]cyclohexyl}acétamide
- N-{6-[(6-{[4-(tπfluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide
1 -[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
- 6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-amine
3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclobutyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-6-annine
N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclobutanecarboxamide rac-6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine
- rac-N-{6-[(6-{[(trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide
N-(6-{[6-(cyclobutylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- rac-N2,N2-diéthyl-N-[6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]glycinannide rac-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1 ,2,4] triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide
- rac-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétannide N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétannide rac-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy} [1 ,2,4]tπazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(1 ,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(1 ,4-oxazépan-4-yl)acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(3,3-difluoropipéridin-1 -yl)acétannide
- rac-cis/trans-1 -{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxannide
- rac-cis/trans-1 -[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(pipéridin-1 -yl)azétidine-1 -carboxamide rac-cis/trans-N-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxannide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxamide N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl)azétidine-1 -carboxannide
- rac-N-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]tπazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide
- rac-1 -{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxyazétidine-1 -carboxannide
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-oxétan-3-ylurée rac-cis/trans-1 -{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4- yl)éthyl]urée rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxannide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis- platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase. Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules E', M1 , M2, M3 et N tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après :
dans lesquels les groups CONR1 R2, CO2R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I), quand W≠H, et le substituant Ra peut prendre les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I)
Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Partie expérimentale
La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0 et version 11
Four micro-ondes utilisé :
Biotage, lnitiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz
Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz et 1 H à 300 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (δ en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6(DMSO-d6) référencé à 2,5ppm à la température de
303K.
Les spectres de Masse ont été réalisés soit par analyse:
- LC-MS-DAD-ELSD ( MS=Waters ZQ )
- LC-MS-DAD-ELSD ( MS=Platform II Waters Micromass)
- UPLC-MS-DAD-ELSD (MS=Quattro Premier XE Waters)
- UPLC-SQD (Waters) DAD longueur d'onde considérée λ=210-400 nm
ELSD : Sedere SEDEX 85 ; nebulisation temperature=35°C ;nebulisation pressure=3,7 bars
Exemple 1 :
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide a) Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé de la manière suivante : à 2cm3 de pyridine à 200C sont ajoutés 75mg de 6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-amine et 20μL de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique. Après 3h on rajoute 20μL de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique et on agite le mélange pendant 18h. On rajoute 20μL de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique et laisse réagir une heure supplémentaire. Le mélange réactionnel est concentré à sec et le résidu solide est chromatographié par dépôt solide sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 6OA; 32-63μM) en éluant avec un gradient de dichlorométhane/méthanol de 99,5/0,5 à 90/10. Le solide obtenu est lavé à l'éther éthylique. On obtient ainsi 66mg de N-(6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.88 - 1.01 (m, 4 H) 1.13 - 1.53 (m, 6 H) 1.52 - 1.66 (m, 2 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 7.02 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 12.67 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=467+ ; MH- =465-. b) Le 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine peut être préparé de la manière suivante : à travers une solution de149mg de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol- 6-yle (commercial) dans 20cm3 d'éthanol on fait barboter un courant d'argon pendant 5 minutes. On ajoute ensuite 4mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,2cm3 d'eau, 333mg de DL-dithiothréitol et 182mg de 3- chloro-6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyhdazine. Le mélange réactionnel est chauffée à 800C pendant 23h puis concentré à sec sous vide. Le résidu est purifié sur silice par dépôt solide en éluant avec un gradient de 100% dichlorométhane à dichlorométhane/(dichlorométhane 38 / méthanol 17 / ammoniaque 2) 80/20. On obtient ainsi 130mg de 6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-amine sous forme d'une poudre jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE: LC/MS Electrospray sur WATERS UPLC - SQD: MH+ m/z = 399+ ; MH-= 397- c) Le 3-chloro-6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3,18g de cyclohexanol dans 30cm3 de tétrahydrofurane à 00C sous argon sont ajoutés 762mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. Après 15min d'agitation, on ajoute 3g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine (commercial). On agite la suspension marron pendant 22h en laissant revenir progressivement à 200C. Le milieu réactionnel est alors versé sur de l'eau glacée et le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. Après concentration à sec sous vide de la phase organique on obtient une huile brune. Le résidu huileux est chromatographié sur Biotage Quad 12/25 (KP- SIL, 60Â ; 32-63 μM) en éluant avec un gradient cyclohexane /acétate d'éthyle de 95/5 à 65/35. On obtient ainsi 2,7g de 3-chloro-6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine sous forme de poudre jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE: LC/MS Electrospray sur WATERS UPLC - SQD: MH+ = 253+ Exemple 2:
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé de la manière suivante : à travers une solution de 339mg de 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée dans 20cm3 d'éthanol, on fait barboter un courant d'argon pendant 5 minutes. On ajoute ensuite 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,2cm3 d'eau, 463mg de DL-dithiothréitol et 253mg de 3- chloro-6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyhdazine (1c). Le mélange réactionnel est alors chauffé à 800C pendant 47h, puis la solution blanchâtre est évaporée à sec sous vide. Le résidu est purifié sur silice par dépôt solide en éluant avec un gradient 100% dichlorométhane à dichlorométhane/(dichlorométhane 38 / méthanol 17 / ammoniaque 2) 85/15. On obtient ainsi 246mg de 1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4- yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.00 - 1.55 (m, 6 H) 1.62 (m, 2 H) 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 2.29 - 2.47 (m, 6 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.59 (m , 4 H) 4.57 - 4.80 (m, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.02 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=555+ ; MH- =553- b) Le 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée peut être préparé de la manière suivante : dans un mélange de 900mg de thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4- yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle et 40cm3 d'éthanol à 200C on fait barbotter un courant d'argon pendant 5min. On ajoute ensuite 11 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,4cm3 d'eau et 1 ,1g DL- dithiothreitol. Le mélange est chauffé à 800C pendant 3,5h. Le milieu réactionnel est refroidi à 200C puis versé sur de l'eau. La suspension est agité pendant 45min en maintenant un léger barbottage d'argon. Le précipité formé est essoré et lavé avec 3x10cm3 d'eau, puis séché sous vide à 20°C. On obtient ainsi 633mg de 1 -(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-sulfanyl-1 ,3- benzothiazol-2-yl)urée, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z=339+ ; (M-H)- =337- c) Le thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 1g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle ester dans 30 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute 0,44 cm3 de 2- morpholin-4-yléthanamine à 200C. Après 24h, le mélange réactionnel est évaporé à sec et le résidu obtenu chromatographié sur une cartouche Merck 70g (dépôt solide; élution avec un gradient dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 90/10). On récupère ainsi 902mg de thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6-yle, sous forme d'une mousse incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : UPLC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z=364+ d) Le (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle a été préparé de la manière suivante : à une solution de 2,5g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle commercial dans 94 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à 20°C, 7,5g de chlorocarbonate de phényle puis 4,05g d'hydrogénocarbonate de sodium et 9,4 cm3 d'eau. Le mélange résultant est ensuite agité à 20°C pendant 2Oh puis extrait par 2x150cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées par 3X50cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 cm3 d'eau puis on essore et sèche sous vide à 200C. On obtient ainsi 3,45g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de phényle, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z=328+ ; (M-H)- =326-
Exemple 3:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante : à 2cm3 de pyridine à 200C sont ajoutés 0,276cm3 d'anhydride acétique et 160mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-amine (1b). Après 5h, on rajoute 0,3 cm3 d'anhydride acétique et on laisse agiter pendant 17h. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu solide jaunâtre est chromatographié sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A ; 32-63 μM) en éluant avec un gradient de 100% dichlorométhane à dichlorométhane/méthanol 97,5/2,5. On obtient ainsi 123mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)acétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.05 - 1.53 (m, 6 H) 1.52 - 1.68 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 4.56 - 4.73 (m, 1 H) 7.02 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 12.37 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=441 + ; MH- =439-
Exemple 4:
(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle
Le (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle peut être préparé de manière suivante : à 200mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-amine (1b) dans 5cm3 de pyridine, on ajoute à 200C, 0,13cm3 de chlorocarbonate de phényle. Après 4h, la suspension jaune est concentrée è sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 6OA ; 32-63 μM) en éluant avec un gradient de 100% dichlorométhane à dichlorométhane/méthanol 92,5/7,5. On obtient ainsi 224mg de (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHZ, DMSO-C/6) 5 ppm 1.13 - 1.42 (m, 5 H) 1.43 - 1.66 (m, 3 H) 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 4.63 - 4.74 (m, 1 H) 7.03 (d, J= 10.0 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 3 H) 7.40 - 7.50 (m, 3 H) 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 12.66 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=519+ ; MH- =517-
Exemple 5:
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée a) Le 1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée peut être préparé de manière suivante : à une solution de 200mg de (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle (4) dans 5cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute 0,06 cm3 de 2-(pyrrolidin-1 - yl)éthanamine et 0,14 cm3 de triethylamine à 200C. Après 2h à 20°C le milieu réactionnel est chauffé à 600C pendant 3h. La solution jaune est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A ; 32-63 μM) en éluant avec un gradient dichlorométhane/méthanol de 99/1 à 50/50. On obtient ainsi 171 mg de 1 -(6- {[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.08 - 1.87 (m, 14 H) 2.52 - 2.63 (m masqué, 6 H) 3.32 - 3.38 (m masqué, 2 H) 4.57 - 4.80 (m, 1 H) 6.82 (br. s., 1 H) 7.02 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 10.78 (s, 1
H)
SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=539+ ; MH- =537-
Exemple 6:
6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-N-[2- (pyrrolidin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2 -aminé a) Le 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-N- [2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 534mg de thiocyanate de 2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6-yle dans 7cm3 de tétrahydrofurane sont ajoutés 686mg de 2-(pyrrolidin-1 - yl)éthanamine. Le milieu réactionnel est agité 18h à 200C, puis la suspension est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu huileux brun obtenu est repris dans 20cm3 d'éthanol. Le mélange est dégazé par barbotage d'argon pendant 5min à 200C puis sont ajoutes 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,2cm3 d'eau suivis de 617mg de DL-Dithiothreitol et 253mg de 3-chloro-6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyhdazine (1 c). Après 23h au reflux, la suspension rouge est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par dépôt sec sur Biotage Quad 25M (KP-SIL, 60Â ; 32-63 μM) en éluant avec un gradient de 95:5 à 85:15 de dichlorométhane / (dichlorométhane :38 / méthanol :17 / ammoniaque :2). Le solide jaune obtenue est lavé à l'éther et au pentane. On obtient ainsi 218mg de 6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-N-[2-(pyrrolidin-1 - yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHZ, DMSO-C/6) δ ppm 1.17 - 1.59 (m, 7 H)
1.60 - 1.73 (m, 7 H) 1.79 - 1.94 (m, 2 H) 2.45 ( m masqué., 2 H) 2.55 - 2.71 (m, 2H) 3.47 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 4.68 - 4.81 (m, 1 H) 7.01 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 2 H) 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.15 (t, 1 H) 8.25 (d, J=10.0 Hz, 1 SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=496+ ; MH- =494- b) Le thiocyanate de 2-bromo-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : une solution de 6,5g de bromure cuivreux dans 666cm3 d'acetonitrile est purgé à l'argon pendant 5min. La solution résultante est refroidie à 0-50C, puis on ajoute 4,3cm3 de tert-butyle nitrite. On introduit ensuite 5g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle (commercial), par portion, à 00C. Le mélange réactionnel est agitée 3h à 20°C puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle puis la solution obtenue est lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous vide. On obtient ainsi 5,05g de thiocyanate de 2-bromo-1 ,3- benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre jaune-or dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=271 +
Exemple 7:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)-2-méthoxyacétamide
Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-méthoxyacétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 200mg de 6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-amine (1b) dans 5cm3 de pyridine avec 0,165cm3 de chlorure de méthoxyacétyle après 23h de réaction à 200C. On obtient ainsi 196mg de N- (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-méthoxyacétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.09 - 1.40 (m, 5 H) 1.41 - 1.65 (m, 3 H) 1.72 - 1.86 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 4.19 (s, 2 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 7.02 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 12.32 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=469+ ; MH- =471 -
Exemple 8:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinamide
Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 100mg de 6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-amine (1b) dans 10cm3 de dichlorométhane avec 300mg de chlorure N1N- diméthylglycyl, 0,33cm3 de triethylamine et 11 mg de 4-N,N- diméthylaminopyridine, après 27h de réaction à 200C. On obtient ainsi 75mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinamide sous forme d'une poudre jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHZ, DMSO-C/6) δ ppm 1.10 - 1.64 (m, 8 H) 1.69 - 1.87 (m, 2 H) 2.29 (s, 6 H) 3.37 - 3.52 (m, 2 H) 4.52 - 4.75 (m, 1 H) 7.02 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J= 10.0 Hz, 1 H) 11.92 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters-ZQ : MH+ m/z=484+ ; MH- =482-
Exemple 9:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthylbutanamide Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthylbutanannide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 102mg de 6-{[6-
(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-
2-amine (1b) dans 5cm3 de pyridine avec 0,437cm3 de chlorure de 3- méthylbutanoyle après 46h de réaction à 200C. On obtient ainsi 98mg de N-
(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthylbutanamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 5 ppm 0.93 (d, J=6.8 Hz, 6
H) 1.08 - 1.63 (m, 8 H) 1.71 - 1.82 (m, 2 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 2.36 (d, J=7.1
Hz, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 7.02 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.4, 1.8 Hz,
1 H) 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=9.8 Hz, 1 H)
12.34 (br. s., 1 H)
SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=483+ ; MH- =481 -
Exemple 10:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide
Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 146mg de 6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-amine (1b) dans 5cm3 de pyridine avec 0,191 cm3 de chlorure de 3- méthoxypropanoyle après 23h de réaction à 200C. On obtient ainsi 132mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.11 - 1.65 (m, 8 H) 1.74 - 1.83 (m, 2 H) 2.72 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.23 (s, 3 H) 3.64 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 4.62 - 4.72 (m, 1 H) 7.02 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 12.37
(br. s., 1 H)
SPECTRE DE MASSE : Waters-ZQ : MH+ m/z=485+ ; MH- =483-
Exemple 11 :
6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-amine a) Le 6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1b mais à partir de 889mg de 3-chloro-6-
(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyhdazine dans 30cm3 d'éthanol dégazé, de 17mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,3cm3 d'eau, de 1 ,72g de DL-dithiothréitol et 772mg de thiocyanate de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yle après 24h à 800C. On obtient ainsi 1 ,04g de 6-{[6- (cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.49 - 1.76 (m, 6 H) 1.83 - 1.97 (m, 2 H) 5.12 - 5.22 (m, 1 H) 6.99 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.61 (s, 2H) 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=9.8 Hz, 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=385+ b) Le 3-chloro-6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1c mais à partir de 914mg de cyclopentanol dans 20cm3 de tétrahydrofurane, de 254mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de1g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyhdazine (commercial), après 6,5h de réaction. On obtient ainsi 896mg de 3-chloro-6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyhdazine sous forme d'huile incolore qui cristallise et dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=239+ Exemple 12:
N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Le N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 300mg de 6-{[6- (cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-amine (11a) dans 5cm3 de pyridine avec 0,140cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique après 3h de réaction à 200C. On obtient ainsi 277mg de N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) ppm 0.84 - 1.00 (m, 4 H) 1.44 - 1.71 (m, 6 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 5.04 - 5.17 (m, 1 H) 7.01 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 12.67 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=453+ ; MH- =451 -
Exemple 13:
N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
Le N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 250mg de 6-{[6- (cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-amine 11a dans 5cm3 de pyridine avec 2,5cm3 d'anhydride acétique après 48h de réaction à 200C. On obtient ainsi 255mg de N-(6-{[6- (cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)acétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.44 - 1.71 (m, 6 H) 1.71 - 1.88 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 5.04 - 5.15 (m, 1 H) 7.01 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 12.37 (s, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=427+ ; MH- =425-
Exemple 14:
1 -(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1 -(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 5a mais à partir de 778mg d'un mélange de (6- {[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle et de (6-{[6- (cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)imidodicarbonate de diphényle dans 10cm3 de tétrahydrofurane, de 0,32cm3 de 2-(morpholin-1 -yl)éthanamine et de 1 ,04cm3 de thethylamine à 200C. On obtient ainsi 127mg de 1 -(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4- yl)éthyl]urée, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.48 - 1.71 (m, 6 H)
1.78 - 1.92 (m, 2 H) 2.32 - 2.46 (m, 6 H) 3.27 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 3.54 - 3.64
(m, 4 H) 5.09 - 5.17 (m, 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.01 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.41
(dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1 H) 8.26
(d, J=9.6 Hz, 1 H)
10.93 (br. s., 1 H)
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=541 + ; MH- =539- b) Le mélange de (6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle et de (6-{[6- (cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)imidodicarbonate de diphényle peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 4a mais à partir de 326mg de 6-{[6- (cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-amine (11a) et de 0,21 cm3 de chlorocarbonate de phényle dans 5cm3 de pyridine. On obtient ainsi 892mg d'une poudre beige d'un mélange de (6-{[6- (cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)carbamate de phényle et de (6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)imidodicarbonate de diphényle, engagé tel quel dans l'étape suivante : SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=505+ ; MH- =503-
Exemple 15:
1 -(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1 -(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1b mais à partir de 305mg de 1 -[2-(morpholin- 4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b), de 5cm3 d'éthanol dégazé, de 4mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1 cm3 d'eau, de 347mg de DL-dithiothréitol et de 202mg de 3-chloro-6- (cycloheptyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyhdazine. On obtient ainsi 253mg de 1 - (6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.24 - 1.40 (m, 2 H)
1.42 - 1.58 (m, 6 H) 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 1.78 - 1.93 (m, 2 H) 2.36 - 2.45 (m, 6 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.59 (t, J=4.4 Hz, 4 H) 4.81 - 4.91 (m, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.01 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=569+ ; MH- =567- b) Le 3-chloro-6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1c mais à partir de 1 ,21g de cycloheptanol dans 15cm3 de tétrahydrofurane, de 254mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 1g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyhdazine (commercial). On obtient ainsi 453mg de 3-chloro-6- (cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyhdazine sous forme d'huile incolore qui cristallise et dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=267+
Exemple 16:
6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-amine
Le 6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1b mais à partir de 249mg de 3-chloro-6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine (15b) dans 5cm3 d'éthanol dégazé, de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1 cm3 d'eau, de 432mg de DL- dithiothréitol et de 193mg de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle après 24h à 800C. On obtient ainsi 260mg de 6-{[6-
(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.29 - 1.74 (m, 10 H) 1.86 - 1.97 (m, 2 H) 4.87 - 4.99 (m , 1 H) 7.00 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 8.24 (d, J=9.8 Hz, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=413+ ; MH- =411 -
Exemple 17:
N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)acétamide Le N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 85mg de 6-{[6- (cycloheptyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-amine (16a) dans 5cm3 de pyridine avec 0,160cm3 d'anhydride acétique après 24h de réaction à 200C. On obtient ainsi 90mg de N-(6-{[6- (cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)acétamide sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.20 - 1.35 (m, 2 H) 1.40 - 1.55 (m, 6 H) 1.54 - 1.66 (m, 2 H) 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H)
4.78 - 4.88 (m , 1 H) 7.01 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 12.38 (br. s., 1 H)
SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=455+ ; MH- =453-
Exemple 18:
N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)acétamide a) Le N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)acétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 150mg de 3-[(2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine dans 1 cm3 de pyridine avec 0,5cm3 d'anhydride acétique après 18h de réaction à 200C. On obtient ainsi 65mg de N-(6-{[6- (cyclohexylamino)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide sous forme d'une poudre beige pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.95 - 1.32 (m, 5 H) 1.45 - 1.67 (m, 3 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H)
6.79 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.35
(br. s., 1 H)
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=440+ ; MH- =438- b) Le 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N- cyclohexyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1b mais à partir de 607mg de 3-chloro-N- cyclohexyl[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine dans 10cm3 d'éthanol dégazé, de 12mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 1cm3 d'eau, de 1 ,12g de DL-dithiothréitol et de 500mg de thiocyanate de 2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yle après 24h à 800C. On obtient ainsi 768mg de 3-[(2-amino- 1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-6- amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=398+ ; MH- =396- c) Le 3-chloro-N-cyclohexyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 5g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyhdazine commerciale dans 50cm3 de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 2,3cm3 de cyclohexylamine et 3,7cm3 de théthylamine. La réaction est agitée à 200C pendant 18h. On rajoute alors 1 ,1 cm3 de cyclohexylamine et 7,5cm3 de triéthylamine et la réaction est agitée à 50°C pendant 4h. Le mélange réactionnel est refroidi à 200C puis on ajoute 60cm3 d'eau. Le précipité blanc est essoré, puis lavé successivement avec de l'eau et de l'éther. On obtient ainsi 3g de 3-chloro-N-cyclohexyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche. Après une nuit, le précipité formé dans le premier filtrat, obtenu ci-dessus, est essoré et lavé successivement au N1N- diméthylformamide, à l'eau déminéralisée et au méthanol. On obtient ainsi un deuxième lot de 1 ,42g de 3-chloro-N-cyclohexyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyπdazin-6-amine sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=252+ ; MH- =250- Exemple 19:
1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée a) Le 1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1b mais à partir de 300mg de thiocyanate de 2-{[(2-pyrrolidinyléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3-benzothiazol-6- yle dans 6cm3 d'éthanol dégazé, de 4mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,6cm3 d'eau, de 400mg de DL-dithiothréitol et de 240mg de 3-chloro-N-cyclohexyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (18c) après 18h à 800C. On obtient ainsi 193mg de 1 -(6-{[6- (cyclohexylamino)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.00 - 1.34 (m, 6 H) 1.46 - 1.74 (m, 6 H) 1.75 - 1.86 (m, 2 H) 2.40 - 2.57 masqué (m, 6 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 6.79 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 6.81 - 6.88 (m, 1 H) 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 10.81 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=538+ ; MH- =536- b) Le thiocyanate de 2-{[(2-pyrrolidinyléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3- benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 3g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 90cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute 1 ,4cm3 de 2- pyrrolidinyléthanamine à 200C. Après 24h, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Au résidu huileux jaune obtenu, on ajoute de l'éther ethylique. Le précipité formé est essoré. On obtient ainsi 3,33 g de thiocyanate de 2-{[(2-pyrrolidinyléthyl)carbamoyl]amino}-1 ,3- benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=348+ ; MH- =346- c) Le (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle a été préparé de la manière suivante : à une solution de 2,5g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle commercial dans 94 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à 200C, 7,5g de chlorocarbonate de phényle puis 4,05g d'hydrogénocarbonate de sodium et 9,4 cm3 d'eau. Le mélange résultant est ensuite agité à 200C pendant 2Oh puis extrait par 2x150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées par 3X50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 cm3 d'eau puis on essore et sèche sous vide à 20°C. On obtient ainsi 3,45g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2- yl)carbamate de phényle, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z =328+ ; MH- = 326-
Exemple 20: cyclopropanecarboxylate de trans-4-{[3-({2-
[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6- yl}sulfanyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]amino}cyclohexyle a) Le cyclopropanecarboxylate de trans-4-{[3-({2-
[(cyclopropylcarbonylJaminoj-I .S-benzothiazol-e-ylîsulfany^i ^^jtriazolo^.S- b]pyπdazin-6-yl]amino}cyclohexyle peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 300mg de trans-4-({3-[(2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yl)sulfanyl][1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-6- yl}amino)cyclohexanol dans 2,1 cm3 de pyridine avec 0,133cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique après 18h de réaction à 200C. On obtient ainsi 303mg de cyclopropanecarboxylate de trans-4-{[3-({2- [(cyclopropylcarbonylJaminoj-I .S-benzothiazol-θ-ylîsulfany^i ^^jtriazolo^.S- b]pyridazin-6-yl]amino}cyclohexyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.76 - 1.01 (m, 8 H)
1.06 - 1.32 (m, 4 H) 1.51 - 1.65 (m, 1 H) 1.67 - 1.81 (m, 4 H) 1.93 - 2.05 (m, 1
H) 3.30 - 3.38 (m, 1 H) 4.44 - 4.61 (m, 1 H) 6.78 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.20 - 7.34
(m, 2 H) 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1
H) 12.64 (br. s.,1 H)
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=550+ ; MH- =548- b) Le trans-4-({3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6- yl)sulfanyl][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl}amino)cyclohexanol peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1b mais à partir de 1g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle dans 20cm3 d'éthanol dégazé, de 23mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 2cm3 d'eau, de 2,32g de DL-dithiothréitol et de 1 ,29g de trans-4-[(3-chloro[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-6-yl)amino]cyclohexanol après 18h à 800C. On obtient ainsi 1 ,8g de trans-4-({3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl][1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-6-yl}amino)cyclohexanol sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=414+ ; MH- =412- c) Le trans-4-[(3-chloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6- yl)amino]cyclohexanol peut être préparé de la manière similaire à l'exemple 18c mais à partir de 5g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale dans 50cm3 de N,N-diméthylformamide, de 6g de chlorhydrate de trans-4-aminocyclohexanol et de 17cm3 de triéthylamine après 48h à 200C et 4h à 50°C. On obtient ainsi 3,5g de trans-4-[(3-chloro[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyπdazin-6-yl)amino]cyclohexanol sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=268+ ; MH- =266-
Exemple 21 : N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Le N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 300mg de 3-[(2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (18b) dans 2,1 cm3 de pyridine avec 0,14cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique, après 18h de réaction à 200C. On obtient ainsi 268mg de N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une poudre blanche crème dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.86 - 1.00 (m, 4 H) 1.01 - 1.28 (m, 5 H) 1.48 - 1.66 (m, 3 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 1 H) 6.79 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=IA Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 12.65 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=466+ ; MH- =464-
Exemple 22:
N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acétamide a) Le N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 114mg de trans-4-({3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6- yl)sulfanyl][1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl}amino)cyclohexanol (20b) dans 2cm3 de dichlorométhane on ajoute 0,08cm3 de chlorure d'acétyle et 0,16cm3 de théthylamine à 200C. Après 18h le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'eau. Le précipité blanc jaune formé est essoré et lavé à l'eau puis est purifié par dépôt sec sur Biotage Quad 25M (KP-SIL, 60A ; 32-63 μM) en éluant avec un gradient de 95 :5 à 70 :30 de dichlorométhane / (dichlorométhane :38 / méthanol :17 / ammoniaque :2). On obtient ainsi 46mg de N-[6-({6-[(trans-4- hydroxycyclohexyl)amino][1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]acétamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.01 - 1.27 (m, 4 H)
1.68 - 1.86 (m, 4 H) 2.19 (s, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 4.51 (d, J=4.6 Hz, 1 H)
6.77 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H)
7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.01 (d, J= 1.7 Hz, 1 H) 12.34
(br. s., 1 H)
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=456+ ; MH- =454-
Exemple 23:
N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2- yl]cyclopropanecarboxamide
Le N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 300mg de trans-4-({3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl][1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyπdazin-6-yl}amino)cyclohexanol (20b) dans 3cm3 de pyridine avec 0,235cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique, après 16h de réaction à 200C. On obtient ainsi 51 mg de N-[6-({6-[(trans-4- hydroxycyclohexyl)amino][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.89 - 0.99 (m, 4 H) 1.02 - 1.27 (m, 4 H) 1.68 - 1.87 (m, 4 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 3.31 - 3.45 (m, 2 H) 4.51 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=U Hz, 1 H) 12.64 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=482+ ; MH- =480-
Exemple 24:
3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N- cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine a) le 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N- cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-6-annine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1b mais à partir de 1 ,4g de thiocyanate de 2- amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle dans 41 cm3 d'éthanol dégazé, de 32mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 4cm3 d'eau, de 3,13g de DL- dithiothréitol et de 1 ,42g de 3-chloro-N-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyπdazin-6-amine après 18h à 80°C. On obtient ainsi 1 ,22g de 3-[(2-amino- 1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6- amine sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.41 - 0.48 (m, 2 H)
0.71 - 0.79 (m, 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 6.76 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (br. s., 3 H) 7.92 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=U Hz, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=356+ ; MH- =354- b) Le S-chloro-N-cyclopropyiπ ,2,4]tπazolo[4,3-b]pyπdazin-6-amine DPN1.150 peut être préparé de la manière similaire à l'exemple 18c mais à partir de 2g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyhdazine commerciale dans 20cm3 de N,N-diméthylformamide, de 1 ,1 cm3 de cyclopropylamine et de 3cm3 de triéthylamine, après 18h à 200C et 3h à 50°C. On obtient ainsi 1 ,53g de 3- chloro-N-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=210+ ; MH- =208-
Exemple 25: N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)acétamide a) Le N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)acétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 300mg de 3-[(2-amino-1 ,3- benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6- amine (24a) dans 2,1 cm3 de pyridine avec 1 ,04cm3 d'anhydride acétique après 18h de réaction à 200C. On obtient ainsi 100mg de N-(6-{[6-
(cyclopropylamino)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.34 - 0.45 (m, 2 H)
0.61 - 0.74 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.53 - 2.58 (m, 1 H) 6.77 (d, J=9.5 Hz, 1 H)
7.53 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 2 H) 7.94 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.19 (s, 1
H) 12.38 (br. s., 1 H)
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=398+ ; MH- =396-
Exemple 26:
N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-
1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide a) Le N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 300mg de 3-[(2- amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyπdazin-6-amine (24a) dans 3cm3 de pyridine avec 0,16cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique, après 18h de réaction à 200C. On obtient ainsi 208mg de N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.34 - 0.44 (m, 2 H) 0.62 - 0.73 (m, 2 H) 0.89 - 1.01 (m, 4 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 6.77 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.61 - 7.71 (m, 2 H) 7.94 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.66 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=424+ ; MH- =422-
Exemple 27:
1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-
1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1b mais à partir de 300mg de 1- [2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b), de 7,5cm3 d'éthanol dégazé, de 6mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,7cm3 d'eau, de 552mg de DL-dithiothréitol et de 403mg de 3-chloro-N- cyclohexyl[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (18c). On obtient ainsi 370mg de 1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.08 - 1.30 (m, 5 H) 1.47 - 1.70 (m, 3 H) 1.71 - 1.89 (m, 2 H) 2.32 - 2.46 (m, 6 H) 3.22 - 3.28 (m masqué, 2 H) 3.36 - 3.52 (m, 1 H) 3.59 (t, J=4.3 Hz, 4 H) 6.69 - 6.93 (m, 2 H) 7.25 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.90 (d, J= 10.0 Hz, 1 H) 7.98 (d, J= 1.7 Hz, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=554+ ; MH- =552-
Exemple 28:
N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-
1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide a) Le N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 220mg de 3-[(2- amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyπdazin-6-amine (24a) dans 7cm3 de pyridine avec 0,2cm3 de chlorure de 3-méthoxypropanoyle après 18h de réaction à 200C. On obtient ainsi 81 mg de N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide sous forme d'une poudre beige claire dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.33 - 0.43 (m, 2 H)
0.62 - 0.73 (m, 2 H) 2.53 - 2.59 (m, 1 H) 2.73 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.64 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.46 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=442+
Exemple 29:
1-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-
1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1 -(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1b mais à partir de 300mg de 1- [2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b), de 12cm3 d'éthanol dégazé, de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 ,2cm3 d'eau, de 41 Omg de DL-dithiothréitol et de 187mg de 3-chloro-N- cyclopropyl[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (24b), après 18h à 800C. On obtient ainsi 133mg de 1 -(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4- yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-C/6CD3COOD ) δ ppm 0.36 - 0.49 (m, 2 H) 0.65 - 0.82 (m, 2 H) 2.57 - 2.65 (m, 1 H) 2.96 - 3.16 (m, 6 H) 3.50 (t, J=5.7 Hz, 4H) 3.79 (br. s., 2 H) 6.79 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 6.90 - 7.05 (m, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.91 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=512+ ; MH- =510-
Exemple 30:
N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-
1,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinamide a) Le N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1a mais à partir de 220mg de 3-
[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyπdazin-6-amine (24a) dans 8cm3 de dichlorométhane avec 197mg de chlorhydrate de chlorure N,N-diméthylglycyl et 0,26cm3 de thethylamine, après 18h de réaction à 200C. On obtient ainsi 167mg de N-(6-{[6-
(cyclopropylamino)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinamide sous forme d'une poudre beige claire dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (500 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 0.39 (br. s., 2 H)
0.69 (d, J=5.2 Hz, 2 H) 2.29 (s, 6 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 3.10 - 3.25 (m masqué, 2 H) 6.77 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 2
H) 7.95 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 12.06 (br. s., 1 H)
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=441 + ; MH- =439-
Exemple 31 :
3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl-7,8- dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine a) Le 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl-7,8- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1b mais à partir de 250mg de thiocyanate de 2- amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 8cm3 d'éthanol dégazé, de 6mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,8cm3 d'eau, de 660mg de DL- dithiothréitol et de 306mg de 3-chloro-N-cyclohexyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-6-amine. On obtient ainsi 202mg de 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol- 6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl-7,8-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-6-annine sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.35 (m, 5 H) 1.48 - 1.74 (m, 3 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 2.56 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 2.96 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.16 - 7.37 (m, 2 H) 7.66 (br. s., 2 H) 7.81 (s, 1 H)
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=400+ ; MH- =398- b) Le 3-chloro-N-cyclohexyl-7,8-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6- amine peut être préparé de la manière suivante : à 500mg de 3-chloro-N-cyclohexyl[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (18c) dans 16cm3 d'acide acétique glacial à 200C sont ajoutés 1 ,3g de poudre de zinc. Après 2h d'agitation la suspension est filtrée sur papier filtre et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sur silice par dépôt sec sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 6OA ; 32-63 μM) en éluant avec un gradient dichlorométhane/méthanol de 95/5 à 90/10. On obtient ainsi 317mg de 3- chloro-N-cyclohexyl-7,8-dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=254+ ; MH- =252-
Exemple 32:
(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)carbamate d'éthyle a) Le (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
Dans un vial pour micro-ondes de 10cm3 muni d'une agitation, à 200C, on introduit 320mg de thiocyanate de 2-[(morpholin-4-ylcarbonyl)amino]-1 ,3- benzothiazol-6-yle (32b) dans 7cm3 d'éthanol. On fait barboter un courant d'argon à travers le mélange pendant 5 minutes puis on ajoute 408mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,25cm3 d'eau, 463mg DL- dithiothréitol et 252mg de 3-chloro-6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3- b]pyhdazine (1c). Le mélange est agité dans un four à micro-ondes pendant 1 h à 1200C. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous vide puis le résidu est purifié par deux chromatographies sucessives sur cartouche de silice Merck par dépôt solide en éluant avec un gradient de 99 :1 à 97 :3 de dichlorométhane/méthanol. On obtient ainsi 77mg de (6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)carbamate d'éthyle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE: LC/MS Electrospray sur WATERS UPLC - SQD: Temps de rétention Tr (min) = 1 ,06; [M+H]+ : m/z 471 ; [M-H]- : m/z 469 Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,15 à 1 ,40 (m, 8 H); 1 ,42 à 1 ,64 (m, 3 H); 1 ,79 (d, J=13,2 Hz, 2 H); 4,24 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 4,67 (m, 1 H); 7,02 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,39 (dd, J=1 ,8 et 8,2 Hz, 1 H); 7,62 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 12,06 (s large, 1 H) b) Le thiocyanate de 2-[(morpholin-4-ylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol- 6-yle peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2c mais à partir de 2,29g de (6-thiocyanato-1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle (2d) dans un mélange de 70cm3 de tetrahydrofurane et de 0,602cm3 de morpholine à 500C pendant 26h. On obtient ainsi 2,12g de thiocyanate de 2- [(morpholin-4-ylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ; [M+H]+ : m/z 321 ; [M-H]- : m/z 319
Exemple 33:
2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide a) Le 2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante : à 200mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-amine (1b) dans 2cm3 de dichlorométhane et 0,5cm3 de pyridine à 0-50C est ajouté goute-à-goute 0,1 cm3 de chlorure de chloroacetyle. La solution résultante est agité 30min à 200C, puis le milieu est évaporé à sec sous argon à 20°C. Le résidu est purifié par chromatographie sur cartouche de silice Merck par dépôt solide en éluant avec un gradient de 100% dichlorométhane à 92 :8 de dichlorométhane / (dichlorométhane :38 / méthanol :17 / ammoniaque :2). Après un empâtage dans l'éther et séchage sous vide, on obtient 102mg de 2-chloro-N-(6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD :
Temps de rétention Tr (min) = 1 ,03; [M+H]+ : m/z 475 ; [M-H]- : m/z 473 Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,10 à 1 ,38 (m, 5 H); 1 ,41 à 1 ,65 (m, 3 H); 1 ,77 (m, J=12,2 Hz, 2 H); 4,44 (s, 2 H); 4,66 (m, 1 H); 7,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,42 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,29 (d, J=10,0 Hz, 1 H); 12,75 (s large, 1 H)
Exemple 34:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)-N2-cyclopropylglycinamide a) Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-N2-cyclopropylglycinamide peut être préparé de la manière suivante : à 280mg de 2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)acétamide (33) dans 4cm3 de pyridine à 200C est ajouté 0,35cm3 de cyclopropylamine. Après 5h d'agitation le milieu réactionnel est évaporé à sec à 200C. Le résidu est purifié par chromatographie sur cartouche de silice Merck par dépôt solide en éluant avec un gradient de 100% de dichlorométhane à 97 :3 de dichlorométhane / méthanol. On obtient ainsi 110mg de N-(6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)-N2-cyclopropylglycinamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD :
Temps de rétention Tr (min) = 0,74; [M+H]+ : m/z 496 ; [M-H]- : m/z 494 Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 0,19 à 0,40 (m, 4 H); 1 ,14 à 1 ,26 (m, 3 H); 1 ,33 (m, 2 H); 1 ,41 à 1 ,66 (m, 3 H); 1 ,78 (m, 2 H); 2,17 (m, 1 H); 3,51 (s, 2 H); 4,60 à 4,72 (m, 1 H); 7,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,41 (dd, J= 1 ,5 et 8,3 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,08 (s, 1 H); 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H)
Exemple 35:
6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-amine a) Le 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1b mais à partir de 1 ,07g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 15cm3 d'éthanol dégazé, de 20mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1 cm3 d'eau, de 1 ,99g de DL-dithiothréitol et de 964mg de 3-chloro-6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine. On obtient ainsi 1.1g de 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre blanchâtre dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ :
Temps de rétention Tr (min) = 3,39 ; [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Spectre RMN 1 H (400MHz, δ en ppm , DMSO-d6) : 1 ,66 (m, 1 H); 1 ,80 (m, 1 H); 2,01 à 2,13 (m, 2 H); 2,31 à 2,40 (m, 2 H); 4,96 (qd, J=7,1 et 7,3 Hz, 1 H); 7,04 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,29 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,34 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,62 (s, 2 H); 7,88 (d, J=1 ,7 Hz, 1 H); 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) b) Le 3-chloro-6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1c mais à partir de 954mg de cyclobutanol dans 10cm3 de tétrahydrofurane, de 317mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 1g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine (commercial). On obtient ainsi 1 ,03g de 3-chloro-6- (cyclobutyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,63 à 1 ,96 (m, 2 H) ; 2,07 à 2,24 (m, 2 H) ; 2,41 à 2,52 (m partiellement masqué, 2 H) ; 4,95 à 5,34 (m, 1 H) ; 7,10 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H)
Exemple 36:
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide a) Le N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante : un mélange de 273mg d'acide (4-éthylpipérazin-1 -yl)acétique (commercial), de 0,28cm3 de diisopropyle éthylamine et de 411 mg de O-(7-azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium hexafluorophosphate (HATU) dans 3cm3 de N,N-diméthylformamide à 200C est agité pendant 1 h à 200C. Au milieu réactionnel sont ajoutés 200mg de 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-amine (35a). Après 18h la solution est versée sur de l'eau glacée et le précipité est filtré. La pâte jaune isolée est reprise dans un mélange 90 :10 acétate d'éthyle/méthanol. La solution obtenue est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous vide. Le résidu huileux est purifié sur SPOT II par chromatographie sur cartouche de silice (SVF D26 Si60 ; 15-40 μM ; 25g) en éluant avec un gradient dichlorométhane / méthanol de 96 : 4 à 100% de méthanol. On obtient ainsi 127mg de N-(6-{[6- (cyclobutyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2- yl)-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)acétamide sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ
Temps de rétention Tr (min) = 3,10 ; [M+H]+ : m/z 525 ; [M-H]- : m/z 523 Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,00 (t, J=7,2 Hz, 3 H) ; 1 ,59 (m, 1 H) ; 1 ,73 (m, 1 H) ; 1 ,94 à 2,09 (m, 2 H) ; 2,20 à 2,31 (m, 2 H) ; 2,32 à 2,58 (m partiellement masqué, 10 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 4,90 (m, 1 H) ; 7,06 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=1 ,8 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=1 ,8 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,12 (m très étalé, 1 H)
Exemple 37:
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diéthylglycinamide a) Le N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diéthylglycinamide peut être préparé de la manière suivante : un mélange de 827mg de (diéthylamino)acétate de sodium (commercial) dans 5,5cm3 d'un solution 2N de chlorure d'hydrogène dans l'éther est agité pendant 1 h à 200C. La suspension résultante est évaporée à sec sous vide. Au résidu blanc obtenu sont ajoutés, à 200C, 8cm3 de pyridine, 200mg de 6- {[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine (35a) et 1 ,03g de chlorhydrate de N-(3- dimethylaminopropyl)N'-éthylcarbodiimide. Après 5h, le milieu réactionnel marron est évaporé à sec. Le résidu est repris dans du toluène et le mélange à nouveau évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans de l'eau et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis évaporé à sec. Le résidu est purifié par dépôt sec sur silice et chromatographié sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 6OA ; 32-63 μM) en éluant avec un gradient dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 98/2. On obtient ainsi 135mg de N-(6- {[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diéthylglycinamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD :
Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ; [M+H]+ : m/z 484 ; [M+2H]2+ : m/z 242,5
(pic de base) ; [M-H]- : m/z 482
Spectre RMN 1 H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,00 (t, J=7,2 Hz, 6 H) ;
1 ,52 à 1 ,66 (m, 1 H) ; 1 ,68 à 1 ,80 (m, 1 H) ; 1 ,95 à 2,09 (m, 2 H) ; 2,20 à 2,31
(m, 2 H) ; 2,62 (q, J=7,2 Hz, 4 H) ; 3,40 (s, 2 H) ; 4,90 (m, 1 H) ; 7,06 (d, J=9,8
Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=1 ,9 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 8,13 (d,
J=1 ,9 Hz, 1 H) ; 8,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 11 ,54 (m très étalé, 1 H)
D'autres exemples ainsi que leurs intermédiaires préparés par analogie avec les exemples ci-dessus, sont décrits dans le tableau ci desous :
Les caractéristiques des produits du tableau ci-dessus sont les suivantes :
Exemple 65:
Rac-1-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée, mélange 15/85 des isomères cis et trans (majoritaire) a) le 1 -{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais avec 0,240g d'un mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-{[3- méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine racémique, en solution dans 12cm3 d'éthanol, puis, on ajoute à une température voisine de 200C, 0,457g de 1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b), 0,416g de DL- dithiothréitol, et une solution de 0,061 g de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,600 cm3 d'eau distillée. Après 8h d'agitation à reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa). Le résidu est repris dans 40cm3 de dichlorométhane et le mélange obtenu est lavé successivement avec 2 fois 30cm3 d'eau distillée et 15 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, puis est séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) pour donner 0,370g d'une meringue orange. Cette meringue orange est purifiée par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes + 0.1 % 7V d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,121 g d'un mélange 15/85 de la cis- et trans-1-{6-[(6-{[3- méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée racémique sous forme d'un solide blanc fondant à 197, 60C et dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) mélange d'isomères 85%
H1 ax- 15% H1 éq avec 0,71 (d, J=6,3 Hz, 0,45 H) ; 0,81 (d, J=6,6 Hz, 2,55 H) ; 0,72 à 1 ,80 (m, 7 H) ; 1 ,85 à 1 ,94 (m, 2 H) ; 2,36 à 2,44 (m, 6 H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4H) ; 4,64 (m, 0,85 H) ; 5,07 (m, 0,15 H) ; 6,78 (t large, J=6,1 Hz, 1 H) ; 7,01 (d, J=10,0 Hz, 0,85 H) ; 7,03 (d, J=10,0 Hz, 0,15 H) ; 7,34 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,85 H) ; 7,37 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,15 H) ; 7,54 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=2,0 Hz, 0,85 H) ; 8.03 (d, J=2,0 Hz, 0,15 H) ; 8,25 (d, J=10,0 Hz, 0,15 H) ; 8,27 (d, J=10,0 Hz, 0,85 H) ; 10,90 (m étalé, 1 H).
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 569 ; [M-H]- : m/z 567. b) Le mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-{[3- méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyhdazine racémique peut être préparée de manière similaire à celle décrite à l'exemple 1c mais à partir de 0,628g d'un mélange 1/1 du cis- et du trans-3-méthyl-cyclohexanol racémique en solution dans 6cm3 de tétrahydrofurane sous courant d'argon auquel on ajoute à une température voisine de 00C, 0,220 g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. Le milieu réactionnel est maintenu à une température voisine de 00C pendant 15 minutes puis on ajoute 0,650g de 3,6- dichloro[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine. Après un maintien sous agitation à une température voisine de 200C pendant 24h, on ajoute 10cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée et 20cm3 d'acétate d'éthyle. Après séparation des 2 phases, la phase organique est lavée successivement avec 2 fois 10cm3 d'eau distillée et 15cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium puis est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) pour donner 0,950g d'un mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-{[3- méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine racémique sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse ES+ : [M+H]+ : m/z 267.
Exemple 66 :
Rac-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide, mélange 15/85 des isomères cis et trans (majoritaire) a) Le mélange 15/85 des isomères cis et trans du N-{6-[(6-{[3- méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide racémiques peut être préparé de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,500g de N-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide, de 0,616g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,090g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 cm3 d'eau distillée, de 0,355g de mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine racémique (65b) et de 18cm3 d'éthanol. Après 8h d'agitation à reflux puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes)], on obtient 0,198g d'un mélange 15/85 des isomères cis et trans du N-{6-[(6-{[3- méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide racémique sous forme d'un solide blanc fondant à 216,5°C et dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) mélange d'isomères 85% H1 ax - 15% H1 eq avec 0,70 (d, J=6,4 Hz, 0,45 H) ; 0,78 (d, J=6,4 Hz, 2,55 H) ; 0,72 à 1 ,78 (m, 11 H) ; 1 ,85 (m, 2 H) ; 1 ,97 (m, 1 H) ; 4,62 (m, 0,85 H) ; 5,03 (m, 0,15 H) ; 7,01 (d, J=9,8 Hz, 0,85 H) ; 7,03 (d, J=9,8 Hz, 0,15 H) ; 7,39 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,85 H) ; 7,41 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,15 H) ; 7,66 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J=2,0 Hz, 0,85 H) ; 8,09 (d, J=2,0 Hz, 0,15 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 0,15 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 0,85 H) ; 12,67 (m étalé, 1 H). Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 481 ; [M-H]- : m/z 479. b) Le N-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé de manière similaire à celle décrite à l'exemple 2b mais à partir de 14,0g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6- yle, de 22,44g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,235g de dihydrogénophosphate de potassium dans 60cm3 d'eau distillée et de 450cm3 d'éthanol. Après 5h d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est versé sur 700cm3 d'eau glacée sous courant d'argon. Le solide jaune formé est filtré sur VF3, lavé avec 2 fois 70cm3 d'eau glacée puis séché à l'étuve sous pression réduite (2,7kPa) à 400C pendant 24h, pour donner 12,74g de N-(6-sulfanyl- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 251 ; [M-H]- : m/z 249. c) Le thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de manière similaire à celle décrite à l'exemple 1a mais à partir de 15,0g de thiocyanate de 2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yle, de 7,88cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique et de 150cm3 de pyridine. Après agitation pendant 5h à une température voisine de 200C, on verse le milieu réactionnel sur 500cm3 d'eau glacée. Le solide formé est filtré sur filtre VF3 puis lavé avec 5 fois 70cm3 d'eau glacée avant séchage à l'étuve sous pression réduite (2,7kPa) à 40°C pendant 10h, pour donner 19g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1 ,3-benzothiazol-6-yle sous forme de solide rosé dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 276 ; [M-H]- : m/z 274.
Exemple 67:
1-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée, mélange 15/85 des isomères cis et trans (majoritaire) a) Le mélange 15/85 de la cis- et trans-1 -[6-({6-[(4- méthylcyclohexyl)oxy][1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,876g 1 - [2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b), 0,798g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,117g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 ,15cm3 d'eau distillée, de 0,460g d'un mélange 1/1 de cis- et trans-3-chloro-6-(4-méthyl-cyclohexyloxy)-1 ,2,4-thazolo[4,3-b]pyhdazine et de 23cm3 d'éthanol. Après 16h d'agitation à reflux, puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes + 0.1 % 7V d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%)], on obtient 0,261g d'un mélange 15/85 de la cis- et trans-1-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme de solide blanc fondant à 155,9°C et dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) mélange isomères 85% H1 ax- 15% H1 eq avec : 0,86 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 0,88 à 0,93 (m, 2 H) ; 1 ,17 à 1 ,63 (m, 5 H) ; 1 ,76 à 1 ,93 (m, 2 H) ; 2,35 à 2,45 (m, 6 H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 4,40 à 4,57 (m, 1 H) ; 6,78 (m large, 1 H) ; 7,00 (d, J=9,8 Hz, 0,85 H) ; 7,04 (d, J=9,8 Hz, 0,15 H) ; 7,31 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,85 H) ; 7,40 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,15 H) ; 7,53 (d, J=8,6 Hz, 0,85 H) ; 7,55 (d, J=8,6 Hz, 0,15 H) ; 8,00 (d, J=2,0 Hz, 0,85 H) ; 8,04 (d, J=2,0 Hz, 0,15 H) ; 8,25 (d, J=9,8 Hz, 0,15 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 0,85 H) ; 10,91 (m étalé, 1 H).
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 569 ; [M-H]- : m/z 567. b) Le mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-(4-méthyl-cyclohexyloxy)- 1 ,2,4-thazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparée de manière manière similaire à celle décrite à l'exemple 1c mais à partir de 0,628g d'un mélange 1/1 du cis- et trans-4-méthyl cyclohexanol, de 6cm3 de tétrahydrofurane, 0,220g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 0,650g de 3,6- dichloro[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazine. Après un maintien sous agitation à température voisine de 200C pendant 24h et traitement, on obtient 0,880g d'un mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-(4-méthyl-cyclohexyloxy)- 1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'une huile brune qui se solidifie dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse ES+ : [M+H]+ : m/z 267.
Exemple 68:
N-(6-{[6-(Cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)-3-(pipéridin-1 -yl)azétidine-1 -carboxamide
Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(pipéridin-1-yl)azétidine-1 -carboxamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 5 mais à partir de 185mg de (6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)carbamate de phényle (4) dans 10cm3 de THF et 10cm3 de DMF avec 75mg de dichlorhydrate de 1 -(azétidin-3-yl)pipéhdine et 0,160cm3 de triéthylamine après 66h de réaction à 200C. On obtient ainsi 155mg de N-(6- {[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(pipéridin-1-yl)azétidine-1 -carboxamide sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN1H (400 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1 ,13 à 1 ,67 (m, 14 H) ; 1 ,81 (m, 2 H) ; 2,24 (m large,4 H) ; 2,99 à 3,20 (m large, 1 H) ; 3,70 à 4,15 (m large, 4 H) ; 4,64 à 4,74 (m, 1 H) ; 7,01 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,37 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,55 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,00 (s large, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ;11 ,32 (m étalé, 1 H).
SPECTRE DE MASSE (Electrospray sur WATERS UPLC - SQD) : [M+H]+ : m/z 565 ; [M-H]- : m/z 563.
Exemple 69:
N-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide, mélange 15/85 des isomères cis et trans (majoritaire)
Le mélange 85/18 du cis- et trans-N-[6-({6-[(4- méthylcyclohexyl)oxy][1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide peut être préparé de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,592g de N-(6- sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide (66b), de 0,729g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,107g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 ,05cm3 d'eau distillée, de 0,420g d'un mélange 1/1 de la 3- chloro-6-(4-méthyl-cyclohexyloxy)-1 ,2,4-thazolo[4,3-b]pyhdazine (67b) et de 20cm3 d'éthanol. Après 16 heures d'agitation à reflux puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes)], on obtient 0,336g d'un mélange 15/85 des isomères cis et trans du N-[6-({6-[(4- méthylcyclohexyl)oxy][1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3- benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide sous forme de solide blanc fondant à 2300C dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) mélange d'isomères 85% H1 ax - 15% H1 eq avec : 0,72 à 0,99 (m, 6 H) ; 0,82 (d, J=6,6 Hz, 2,55 H) ; 0,88 (d, J=6,6 Hz, 0,45 H) ; 1 ,06 à 1 ,59 (m, 5 H) ; 1 ,82 (d, J=9,0 Hz, 2 H) ; 1 ,94 à 2,04 (m, 1 H) ; 4,35 à 4,51 (m, 1 H) ; 7,00 (d, J=9,8 Hz, 0,85 H) ; 7,04 (d, J=9,8 Hz, 0,15 H) ; 7,35 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,85 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,15 H) ; 7,66 (d, J=8,6 Hz, 0,85 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 0,15 H) ; 8,06 (d, J=2,0 Hz, 0,85 H) ; 8,11 (d, J=2,0 Hz, 0,15 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 0,15 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 0,85 H) ; 12,68 (m étalé, 1 H). Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 481 ; [M-H]- : m/z 479.
Exemple 70:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxamide
La N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxamide peut être préparée d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 5 mais à partir de 150mg de (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle (4), de 65mg de mono oxalate de 2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptane, de 0,144cm3 de triéthylamine et de 10cm3 de tétrahydrofurane. Après 15h d'agitation à une température voisine de 200C puis traitement, on obtient 0,056g de N-(6-{[6-
(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-
2-yl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522.
Spectre RMN1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 1 ,15 à 1 ,42 (m, 5 H) ; 1 ,49
(m, 1 H) ; 1 ,61 (m, 2 H) ; 1 ,81 (m, 2 H) ; 4,20 (s large, 4 H) ; 4,66 (s, 4 H) ;
4,68 à 4,74 (m, 1 H) ; 7,01 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd,J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ;
7,55 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,00 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H)
; 11 ,36 (m étalé, 1 H).
Le mono oxalate de 2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptane peut être préparé comme décrit par Georg Wuitschik, Mark Rogers-Evans, Andréas Buckl, Maurizio
Bernasconi, Moritz M_rki, Thierry Godel, Holger Fischer, Bj"rn Wagner,
Isabelle Parrilla, Franz Schuler, Josef Schneider, Andr) Alker, W. Bernd
Schweizer, Klaus M-ller, and Erick M. Carreira, Angew. Chem. Int. Ed. 2008,
47, 4512 -4515.
Exemple 71 :
N-(6-{[6-(Cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl)azétidine-1-carboxamide
Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl)azétidine-1 -carboxamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 5 mais à partir de 182mg de (6- {[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle (4) dans 10cm3 de THF, de 106mg de dichlorhydrate de 4-(azétidin-3-yl)morpholine et de 0,167cm3 de triéthylamine, après 22h de réaction à 200C. On obtient ainsi 60mg de N-(6- {[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl)azétidine-1 -carboxannide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : SPECTRE RMN1H (400 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1 ,11 à 1 ,42 (m, 5 H) ; 1 ,50 (m, 1 H) ; 1 ,62 (m, 2 H) ;1 ,82 (m, 2 H) ; 2,31 (m, 4 H) ; 3,09 à 3,19 (m, 1 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 3,85 (m, 2 H) ; 4,04 (m, 2 H) ; 4,63 à4,78 (m, 1 H) ; 7,01 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,36 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,52 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ;7,98 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 11 ,38 (m étalé, 1 H). SPECTRE DE MASSE (Electrospray WATERS ZQ) : [M+H]+ : m/z 567 ; [M-H]- : m/z 565.
Exemple 72:
Rac-N-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2- yl}cyclopropanecarboxamide a) Le rac-N-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide peut être préparé de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,636g de N-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2- yl)cyclopropanecarboxamide (66b), de 0,784g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,115g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 ,27cm3 d'eau distillée, de 0,428g d'un mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-(2- méthyl-cyclopentyloxy)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pyhdazine racémique et de 23cm3 d'éthanol. Après 16h d'agitation à reflux puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes)], on obtient 0,260g de rac-N-{6-[(6-{[trans-2- méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide sous forme de solide blanc fondant à 197,7°C dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0,89 (d, J=7,1 Hz, 3 H) ;
0,92 à 1 ,00 (m, 4 H) ; 1 ,06 à 1 ,21 (m, 1 H) ; 1 ,46 à 1 ,69 (m, 3 H) ; 1 ,78 à 2,12 (m, 4 H) ; 4,45 à 4,56 (m, 1 H) ; 7,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,67 (m étalé, 1 H).
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 467 ; [M-H]- : m/z 465. b) Le mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-(2-méthyl-cyclopentyloxy)- 1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine racémique peut être préparé de manière similaire à celle décrite à l'exemple 1c mais à partir de 0,678g d'un mélange 1/1 du cis- et trans- 2-méthylcyclopentanol, de 10cm3 de tétrahydrofurane, de 0,271g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, de 0,800g et de 3,6- dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine. Après un maintien sous agitation à température voisine de 200C pendant 24h et traitement, on obtient 1 ,033g d'un mélange 1/1 de la cis- et trans-de 3-chloro-6-(2-méthyl-cyclopentyloxy)- 1 ,2,4-thazolo[4,3-b]pyridazine racémique sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse ES+ : [M+H]+ : m/z 253.
Exemple 73 :
Rac-1 -{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4- yl)éthyl]urée
La rac-1 -{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,609g de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2- yl)urée (2b), de 0,555g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,081g de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,85cm3 d'eau distillée, de 0,303g d'un mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-(2-méthyl-cyclopentyloxy)- 1 ,2,4-thazolo[4,3-b]pyridazine racémique (72b) et de 17cm3 d'éthanol. Après 16h d'agitation à reflux puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes + 0.1 % 7V d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%)], on obtient 0,223g de rac-1 -{6-[(6-{[trans-2- méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]tπazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 203,30C dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (d, J=7,1 Hz, 3 H) ; 1 ,16 (m, 1 H) ; 1 ,50 à 1 ,69 (m, 3 H) ; 1 ,79 à 2,12 (m, 3 H) ; 2,37 à 2,44 (m, 6 H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 4,52 à 4,60 (m, 1 H) ; 6,79 (m étalé, 1 H) ; 7,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd, J=2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,55 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 10,90 (m étalé, 1 H). Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 555 ; [M-H]- : m/z 553.
Exemple 74:
N-(6-{[6-(Cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxyazétidine-1-carboxamide
Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyhdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxyazétidine-1 -carboxamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 5 mais à partir de 192mg de (6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)carbamate de phényle (4) dans 5cm3 de diméthylformamide, de 69mg de chlorhydrate de 3-méthoxyazétidine et de 0,078cm3 de théthylamine après 2Oh de réaction à 200C. On obtient ainsi 120mg de N-(6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)-3-méthoxyazétidine-1-carboxamide sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN1H (400 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1 ,14 à 1 ,42 (m, 5 H) ; 1 ,44 à 1 ,53 (m, 1 H) ; 1 ,61 (m,2 H) ; 1 ,81 (m, 2 H) ; 3,21 (s, 3 H) ; 3,83 (m, 2 H) ; 4,13 à 4,30 (m, 3 H) ; 4,64 à 4,74 (m, 1 H) ; 7,02 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,54 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,00 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ;8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 11 ,36 (m étalé, 1 H). SPECTRE DE MASSE (Electrospray WATERS ZQ) : [M+H]+ : m/z 512 ; [M-H]- : m/z 510. Exemple 75:
1 -(6-{[6-(Cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-oxétan-3-ylurée
Le 1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-oxétan-3-ylurée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 5 mais à partir de 191 mg de (6-{[6- (cyclohexyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol- 2-yl)carbamate de phényle (4) dans 3cm3 de diméthylformamide, de 40mg d'oxétan-3-amine après 2Oh de réaction à 200C. On obtient ainsi 95mg de 1 - (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-oxétan-3-ylurée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN1H (400 MHz, DMSO-d6, δppm) : 1 ,12 à 1 ,43 (m, 5 H) ; 1 ,47 à 1 ,54 (m, 1 H) ; 1 ,62 (m ,2 H) ; 1 ,83 (m, 2 H) ; 4,47 (t, J=6,4 Hz, 2 H); 4,67 à 4,76 (m, 3 H) ; 4,77 à 4,86 (m, 1 H) ; 7,01 (d, J=9,8Hz, 1 H) ; 7,35 (dd, J=1 ,8 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,52 (m large, 2 H) ; 7,97 (s large, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 10,99 (m étalé, 1 H).
SPECTRE DE MASSE (Electrospray sur WATERS UPLC - SQD) : [M+H]+ : m/z 498 ; [M-H]- : m/z 496.
Exemple 76:
Rac-1-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée, mélange 2/3 des isomères cis et trans (majoritaire) racémiques a) Le mélange 2/3 des isomères cis et trans racémiques de la 1 -{6-[(6-{[3- méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,643g de 1 -(6-mercapto-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-urée (2b), de 0,586g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,086g de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,95cm3 d'eau distillée, de 0,320g d'un mélange 1/1 des isomères cis et trans racémiques de la 3-chloro-6-(3- méthyl-cyclopentyloxy)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine et de 19cm3 d'éthanol. Après 16h d'agitation à reflux puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes avec 0.1 % 7V d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%)], on obtient 0,065g d'un mélange 2/3 des isomères cis et trans racémiques de la 1 -{6-[(6-{[3- méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme de solide blanc fondant à 174,7°C dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) mélange d'isomères 2/3 -
1/3 avec : 0,90 (d, J=6,8 Hz, 1 H) ; 0,94 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 1 ,00 à 1 ,35 (m, 2 H) ; 1 ,57 à 2,16 (m, 5 H) ; 2,36 à 2,44 (m, 6 H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 5,05 (m, 0,66 H) ; 5,11 (m, 0,34 H) ; 6,79 (m large, 1 H) ; 7,00 (d, J=9,8 Hz, 0,34 H) ; 7,02 (d, J=9,8 Hz, 0,66 H) ; 7,38 (dd dédoublé, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,54 (d,J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,04 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,25 (d dédoublé, J=9,8 Hz, 1 H) ; 10,92 (m étalé, 1 H). Spectre de Masse ES+/-: [M+H]+ : m/z 555 ; [M-H]- : m/z 553. b) Le mélange 1/1 des isomères cis et trans racémiques de la 3-chloro-6-(3- méthyl-cyclopentyloxy)-1 ,2,4-triazolo[4,3-b]pyhdazine peut être préparée de manière similaire à celle décrite à l'exemple 1c mais à partir de 0,678g d'un mélange 1/1 des isomères cis et trans-3-méthylcyclopentanol racémiques, de 10cm3 de tétrahydrofurane, de 0,271g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 0,800g de 3,6-dichloro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine. Après un maintien sous agitation à température voisine de 200C pendant 24 heures et traitement, on obtient 0,860g d'un mélange 1/1 des isomères cis et trans racémiques de la 3-chloro-6-(3-méthyl-cyclopentyloxy)-1 ,2,4-triazolo[4,3- b]pyhdazine sous forme d'huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 253. Exemple 77 :
Rac-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide, mélange 2/3 des isomères cis et trans (majoritaire) racémiques
Le mélange 2/3 des isomères cis et trans racémiques du N-{6-[(6-{[3- méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3- benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide peut être préparé de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,505g de N-(6- sulfanyl-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide (66b), de 0,622g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,091g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 ,01 cm3 d'eau distillée, de 0,340g d'un mélange 1/1 des isomères cis et trans racémiques de la 3-chloro-6-(3-méthyl-cyclopentyloxy)- 1 ,2,4-thazolo[4,3-b]pyridazine (76b) et de 23cm3 d'éthanol. Après 16h d'agitation à reflux puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes)], on obtient 0,172g d'un mélange 2/3 des isomères cis et trans racémiques du N-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 98°C dont les caractéristiques sont les suivantes : Spectre RMN1H (400 MHz, δ en ppm, DMSO-d6) mélange d'isomères 2/3 -
1/3 avec : 0,84 à 0,97 (m, 7 H) ; 0,99 à 1 ,30 (m, 2 H) ; 1 ,54 à 2,14 (m, 6 H) ;
5,03 (m, 0,66 H) ; 5,10 (m, 0,34 H) ; 7,00 (d, J=9,8 Hz,
0,34 H) ; 7,02 (d, J=9,8 Hz, 0,66 H) ; 7,41 (dd dédoublé, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H)
; 7,65 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,08 (s large, 1 H) ; 8,26 (d dédoublé, J=9,8
Hz, 1 H) ; 12,64 (m étalé, 1 H).
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 467 ; [M-H]- : m/z 465.
Exemple 78: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 1 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Exemple 79: Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 4 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Les exemples 1 et 4 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.
Partie pharmacoloqique :
Protocoles expérimentaux
I) Expression et Purification de MET, domaine cytoplasmique Expression en Baculovirus:
L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(lnvitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt.
Après infection pendant 72h à 27°C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -800C. Purification :
Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4°C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type « Dounce ».
Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4°C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole).
Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrés par Ultrafiltration (cut-off 1 OkDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex ™ 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A . Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow ™, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -800C. Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1 h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCI2 2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -800C. Le taux de phosphorylation est vérifié par spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping.
Il) Tests A et B
A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits
Dans un volume final de 50μl de réaction enzymatique, MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration finale de 0,17 nM à 10 μM, DMSO 3% final) en tampon MOPS 1 OmM pH 7.4 , DTT 1 mM, Tween 20 0.01 %. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 μg/ml, ATP 10μM et MgCI2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 μl pour obtenir une solution finale d' Hepes 5OmM pH 7.5, fluorure de potassium 50OmM, BSA 0,1 % et EDTA 133mM en présence de 80ng Streptavidine 61 SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620.
Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 50OnM et notamment à 10OnM.
B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA (pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (CeII coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200μl en milieu RPMI + 10%SVF + 1 % L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur.
Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant 1 h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale.
Dilution des produits : Stock à 1 OmM dans le DMSO pur - Gamme de 1 OmM à 30μM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10μl ajoutés directement aux cellules (200μl) : gamme finale de 10000 à 3OnM.
A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200μl de PBS. Puis mettre 10Oμl de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4°C pendant 30minutes. Tampon de lyse : 1 OmM Tris,HCI pH7.4, 10OmM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 % Triton X- 100, 10% glycerol, 0.1 % SDS, 0.5% deoxycholate, 2OmM NaF, 2mM Na3VO4, 1 mM PMSF et cocktail anti protéases.
Les 10Oμl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -800C. b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KHO0281
Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70μl de tampon de dilution du kit + 30μL de lysat cellulaire ou 30μl de tampon de lyse pour les blancs. Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 10Oμl d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 μl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).
Rincer 4 fois les puits avec 400μl de tampon de lavage du kit. Mettre 100μL de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.
Arrêter la réaction avec 100μl de solution stop. Lire sans tarder à 45OnM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader.
C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par puise de 14C-thymidine
Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180μl pendant 4 heures à 37°C et 5% CO2 : Les cellules HCT116 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau fœtal + 1 % de L-Glutamine. Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10μl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA. Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 1000OnM à 0,3nM avec un pas de 3. Après 72h de traitement, ajouter 10μl de 14C-thymidine à 10μCi/ml pour obtenir 0,1 μCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de puise et 96h de traitement.
Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN.
Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 10microM et notamment à i microM.
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci- après, comme suit : pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 50OnM et le signe ++ correspond à inférieur e 10OnM. pour le test B le signe + correspond à inférieur à 50OnM et le signe ++ correspond à inférieur e 10OnM. pour le test C le signe + correspond à inférieur à 10microM et le signe ++ correspond à inférieur e I microM.
Tableau de résultats pharmacologiques :
REVENDICATIONS
1- Produits de formule (I):
dans laquelle
représente une liaison simple ou double ;
Ra représente un radical -O-cycloalkyle, ou un radical -NH-cycloalkyle tous éventuellement substitués ;
X représente S, SO ou SO2; A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical cycloalkyle, NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène,

Claims

un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2; ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk, N(Alk)2 ou phényle éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2; ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3; tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle et hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitués sur l'un des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spirohétérocycloalkyle ou éventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné;
R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone; alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ; étant entendu que W ne représente pas H quand A représente S, X représente S , Ra représente le radical O-cyclohexyle ou le radical NH- cyclohexyle non substitués et représente une liaison double, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2- Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle
zzz^ représente une liaison simple ou double ;
Ra représente un radical -O-cycloalkyle ou un radical -NH-cycloalkyle éventuellement substitués ;
X représente S, SO ou SO2, A représente NH ou S; W représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical cycloalkyle, NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués par par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk, N(Alk)2 ou phényle éventuellement substitué ; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle , oxo, alcoxy, -O-CO- R5, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO- phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ;
R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et :
A représente NH ou S; W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical cycloalkyle, NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;
- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n- phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 ;
- ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
- avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou un radical hétérocycloalkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle ou NH2, NHAIk ou N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué; tous les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et :
A représente NH ou S;
W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitués par un radical NR3R4, ou alcoxy ;
-un radical O-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2 ;
- ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocyclique ou NR3R4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ; tous les radicaux cycloalkyle, hétérocyclique et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHaIk, N(alk)2 et les radicaux alkyle et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHaIk et N(alk)2 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
5- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle A représente NH , les substituants , Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
6- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle A représente S, les substituants , Ra, X et
W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
7- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications répondant à la formule (la) ou (Ib) :
dans lesquelles , Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (la) et (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) et (Ib).
8- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I") : dans laquelle les substituants Ra, X, A et W ont les significations indiquées à l'une quelconque des autre revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
9- Produits de formule (la) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (l"a) :
dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (l"a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l"a).
10- Produits de formule (Ib) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (l"b) : dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (l"b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l"b).
11- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle
représente une liaison simple ou double
Ra représente un radical -O-cycloalkyle, ou un radical -NH-cycloalkyle ; éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy ou -O-CO-R5 ;
X représente S; A représente S;
W représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par hétérocycloalkyle ou le radical COR dans lequel R représente :
- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un radical NR3R4, ou alcoxy ; un radical O-phényle;
- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle; avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
12- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes :
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]thazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzoth iazol-2-yl)acétam ide
1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide 1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1 -yl)éthyl]urée
6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-N-[2- (pyrrolidin-1 -yl)éthyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-méthoxyacétannide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinamide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthylbutanannide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanannide
6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine
N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide 6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-amine
N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
- cyclopropanecarboxylate de trans-4-{[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]- 1 ,3-benzothiazol-6-yl}sulfanyl)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-6- yl]amino}cyclohexyle
- N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1 ,2,4]tπazolo[4,3-b]pyπdazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]acétamide
- 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-6-amine
- N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)acétamide
- N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanannide
- N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinamide
3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl-7,8- dihydro[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-6-annine
(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)carbamate d'éthyle
- 2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-yl)acétamide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2-cyclopropylglycinamide
6-[(6-{[4-(tπfluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-amine N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diéthylglycinamide
N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
1 -(6-{[6-(cyclohexylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]urée
1 -(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
1 -[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-{6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy} [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}urée
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-cyclopropylacétamide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- rac-cis/trans N-{4-[(3-{[2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbannoyl}annino)-1 ,3- benzothiazol-6-yl]sulfanyl}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-6- yl)oxy]cyclohexyl}acétamide
- N-ie-tCe-iK-^rifluorométhyOcyclohexylloxyîti ^^ltriazoloK.S-blpyridazin-S- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide
1 -[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
- 6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}- 1 ,3-benzothiazol-2-amine 3-[(2-amino-1 ,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclobutyl[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-6-annine
N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclobutanecarboxamide rac-6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-amine
- rac-N-{6-[(6-{[(trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide
N-(6-{[6-(cyclobutylamino)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3- yl]sulfanyl}-1 ,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- rac-N2,N2-diéthyl-N-[6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]glycinannide rac-2-(4-éthylpipérazin-1 -yl)-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1 ,2,4] triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide rac-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétannide rac-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy} [1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(1 ,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)acétannide N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(1 ,4-oxazépan-4-yl)acétannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanannide
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyπdazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-(3,3-difluoropipéridin-1 -yl)acétannide
- rac-cis/trans-1 -{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxannide
- rac-cis/trans-1 -[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 3-yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(pipéridin-1 -yl)azétidine-1 -carboxamide rac-cis/trans-N-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1 ,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxannide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxamide
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl)azétidine-1 -carboxamide
- rac-N-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide
- rac-1 -{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3- yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-méthoxyazétidine-1 -carboxamide 1 -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1 ,3- benzothiazol-2-yl)-3-oxétan-3-ylurée rac-cis/trans-1 -{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4- yl)éthyl]urée rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1 ,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1 ,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxannide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
13- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications.
14- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente NH.
15- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente S.
16- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 12, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
17- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 12, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
18- Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 , ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable. 19- Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes
20- Utilisation telle que définie à la revendication 19, dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
21- Utilisation telle que définie à la revendication 19 ou 20 dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
22- Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.
23- Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.
24- Utilisation selon la revendication 23 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.
25- Utilisation selon la revendication 23 ou 24 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.
26- Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 23 à 24 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.
27- Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 12, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.
28- Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 12, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.
29- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12 comme inhibiteurs de kinases.
30- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12 comme inhibiteurs de MET.
31- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules E', M1. M2, M3 et N:
dans lesquels R6 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un groupe NR3R4 (un radical -(CH2)n-NR3R4), alcoxy, hydroxy, hétérocycloalkyke, phényle, -(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4, tel que OR6 représentent les valeurs correspondantes de R tel que défini ci-dessus ; R7 représente un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy ou un radical phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle, eux- mêmes éventuellement substitués comme indiqué à la revendication 1 ; et Ra, R1 , R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à la revendication 1.
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