CA2751525A1

CA2751525A1 - Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met

Info

Publication number: CA2751525A1
Application number: CA2751525A
Authority: CA
Inventors: Eric Bacque; Conception Nemecek; Antonio Ugolini; Sylvie Wentzler; Baptiste Ronan; Dominique Damour (Decedee)
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2009-02-06
Filing date: 2010-02-04
Publication date: 2010-08-12
Also published as: SG173558A1; EA201171010A1; BRPI1011354A2; WO2010089506A1; FR2941949B1; AU2010212231A1; JP2012517407A; MX2011008312A; CN102388029A; MA33102B1; AR075248A1; TW201040187A; IL214407A0; FR2941949A1; CO6400222A2; KR20110126660A; EP2393790A1; UY32419A

Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I) dans laquelle - - - - représente une liaison simple ou double; Ra représente -O-cycloalkyle ou -NH-cycloalkyle; X représente S, SO ou SO2, A représente NH ou S; W représente H, alkyle ou COR avec R représente cycloalkyle; alkyle; alcoxy; O-phényle; -O-(CH2)n-phényle avec n= 1 à 4; ou NR1 R2 avec R1 représente H ou alk et R2 représente H, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, ou alkyle; ou bien R1, R2 forment avec N un cycle renfermant éventuellement O, S, N et/ou NH; tous ces radicaux étant éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments notamment comme inhibiteurs de MET.

Description

DERIVES DE 6-(6-O-CYCLOALKYL OU 6-NH-CYCLOALKYL-TRIAZOLOPYRIDAZINE-SULFANYL) BENZOTHIAZOLES ET BENZIMIDAZOLES : PREPARATION, APPLICATION COMME MEDICAMENTS ET UTILISATION COMME INHIBITEURS DE
MET

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6-O-cycloalkyle ou -6-NH-cycloalkyle -triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur appli-cation à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole.

La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés de 6-0-cycloalkyle ou 6-NH-cycloalkyle -triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole, présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.

A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération

2 cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation cellulaire ou la survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans l'initiation, le développement et l'achèvement des évènements du cycle cellulaire.

Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer ou encore l'apoptose neuronale.

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines kinases.

Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité
anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que des mutants de la protéine MET sont préférées.

La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.

3 Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET est préférée.

Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses formes mutantes.

MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité
tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230, Y1234 et Y1235.

La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et l'angiogénèse.

MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé
amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs, en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une dérégulation de ses fonctions.

4 La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti-prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie.

La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
N X A H
A H
//>-- N\
W
IN

Ra dans laquelle représente une liaison simple ou double ;

Ra représente un radical -O-cycloalkyle, ou un radical -NH-cycloalkyle tous éventuellement substitués , X représente S, SO ou S02;
A représente NH ou S;

W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué
par un atome d'halogène ou un radical cycloalkyle, NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués , - un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical 0-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 , - ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02; ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk, N(Alk)2 ou phényle éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02; ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -000H, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3;
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle et hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitués sur l'un des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spirohétérocycloalkyle ou éventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné;
R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone;

alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ;
étant entendu que W ne représente pas H quand A représente S, X
représente S , Ra représente le radical 0-cyclohexyle ou le radical NH-cyclohexyle non substitués et représente une liaison double, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple ou double ;

Ra représente un radical -O-cycloalkyle ou un radical -NH-cycloalkyle éventuellement substitués , X représente S, SO ou S02;
A représente NH ou S;

W représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical cycloalkyle, NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués , - un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical 0-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 , - ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués par par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAIk, N(Alk)2 ou phényle éventuellement substitué ; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle , oxo, alcoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies à
l'une quelconque des autres revendications et :

A représente NH ou S;

W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical cycloalkyle, NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical 0-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à4;

- ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué
par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , - avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou un radical hétérocycloalkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle ou NH2, NHAIk ou N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;

tous les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

Concernant les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, ces radicaux renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N
et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02;
ces radicaux y compris l'éventuel NH qu'ils contiennent peuvent donc être éventuellement substitués notamment par un radical choisi parmi alkyle, alcoxy, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement susbtitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, NH2, NHAIk ou N(Alk)2;

La présente invention a pour objet les produits de formule (I):

X
A H
N' N
N W
IN

Ra dans laquelle représente une liaison simple ou double ;

Ra représente un radical -O-cycloalkyle, ou un radical -NH-cycloalkyle tous éventuellement substitués , X représente S, SO ou S02;
A représente NH ou S;

W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué
par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical 0-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 , - ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;

tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -000H, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3;

R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone;

alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ;

étant entendu que W ne représente pas H quand A représente S, X
représente S , Ra représente le radical 0-cyclohexyle ou le radical NH-cyclohexyle non substitués et représente une liaison double, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple ou double ;

Ra représente un radical -O-cycloalkyle ou un radical -NH-cycloalkyle éventuellement substitués , X représente S, SO ou S02;
A représente NH ou S;

W représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué
par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical 0-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4 , - ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle éventuellement substitué ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;

tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle , oxo, alcoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 , R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies à
l'une quelconque des autres revendications et :

A représente NH ou S;

W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical 0-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à4;

- ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;

tous les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies à
l'une quelconque des autres revendications et :

A représente NH ou S;

W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitués par un radical NR3R4, ou alcoxy ;

- un radical 0-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2 , - ou le radical NR1 R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocyclique ou NR3R4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N
et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué , tous les radicaux cycloalkyle, hétérocyclique et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 , lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle A représente NH , les substituants Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à

l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle A représente S, les substituants Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à
l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après répondant à la formule (la) ou (Ib) N, N~ S N H
N N />-- \
W
N

Ra (la) NNS H
N N
N N W
(Ib) Ra dans lesquelles , Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (la) et (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) et (Ib).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (I') :

N'O, A H
N / _N
N W
IN
Ra les substituants Ra, X, A et W ayant les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I") N'O, A H
N / _N
N W
Ra dans laquelle les substituants Ra, X, A et W ont les significations indiquées à
l'une quelconque des autre revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (la') N,NS N H
\ N -N\
N W
N (Pa) Ra dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (l'a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (l'a).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I"a) :

,NS N H
N
N iN, N W
N (P'a) Ra dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I"a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I"a).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple répondant aux produits de formule (I'b) NyS S H
N N I / N / N\ W

N (I'b) Ra dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I'b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I'b).

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I"b) :
N\/S S H
N N I / /N\
N W
Ra dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I"b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I"b).

Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :

- le terme radical alkyle (ou Alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus ;

- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone de la liste ci-dessus , - le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.

- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé
renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle;

- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, aziridyle, azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiényle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, oxodihydropyridazinyle, ou encore oxétannyle ou thiétannyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut noter que ces radicaux hétérocycloalkyles peuvent comporter un pont formé à partir de deux chainons pour former par exemple un radical oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane ou encore azaspiro[3.3]heptane ou d'autres cycles azabicyclo-alcanes ou azaspiro-alcanes.

- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques, monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;

- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;

- le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle, isoxazolyle tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous ces radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone, tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne, éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle, th iénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle, dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle, oxotétrahydropyrrolopyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle, tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués , Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle, indazolyle ou pyrazolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme indiqué ci-dessus.

Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple :

- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.

Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.

On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane.
Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.

Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi ceux indiqués ci-dessus pour les éventuels substituants des radicaux hétérocycloalkyle càd un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk, N(alk)2, et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, hétéroaryle, et CO-phényle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHalk et N(alk)2, Les radicaux cycliques que peuvent former d'une part R1 et R2 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés et d'autre part R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, sont notamment éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, CH2-pyrrolidinyle, CH2-phényle, hétéroaryle, et phényle, dans lesquels les radicaux alkyle, pyrrolidinyle et phényle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, oxo et alcoxy .

Les radicaux hétérocycloalkyle tels que définis ci-dessus représentent notamment les radicaux azépanyle, morpholinyle et pyrrolidinyle, pipéridyle, et pipérazinyle eux-mêmes éventuellement substitués, tels que définis ci-dessus ou ci-après.

Lorsque NR1 R2 ou NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinylee ou pipérazinyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après : par exemple par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, phényle et CH2-phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy .

Le cycle NR1 R2 ou NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, morpholinylee éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome d'azote par un radical alkyle, phényle, ou et CH2-phényle, eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle et alcoxy.

La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-après dans laquelle représente une liaison simple ou double Ra représente un radical -O-cycloalkyle, ou un radical -NH-cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy ou -O-CO-R5;

X représente S;
A représente S;

W représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par hétérocycloalkyle ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué
par un radical NR3R4, ou alcoxy ;

- un radical 0-phényle ;

- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle , avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;

R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

Notamment dans les produits de formule (I), les radicaux cycloalkyle peuvent représenter un radical cycloheptyle, cyclohexyle, cyclopentyle, cyclobutyle ou cyclopropyle;

Notamment dans les produits de formule (I), les radicaux hétérocycloalkyle peuvent représenter un radical morpholinyle ou pyrrolidinyle.

La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-dessous répondant aux formules suivantes :

- N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétamide - (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle - 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée - 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]-1,3-benzothiazol-2-amine - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-méthoxyacétamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-d iméthylglycinamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-méthylbuta namide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide - 6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine - N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétamide - 6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine - N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétamide - cyclopropanecarboxylate de trans-4-{[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl}sulfanyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]am ino}cyclohexyle - N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide - N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-d iméthylglycinamide - 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate d'éthyle - 2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-N2-cyclopropylglycinamide - 6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-amine - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-l -yl)acétam ide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-d iéthylglycinamide - N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]urée - 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]urée - 1-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-{6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}
[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzoth iazol-2-yl}urée - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-cyclopropylacétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - rac-cis/trans N-{4-[(3-{[2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yI]sulfanyl}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)oxy]cyclohexyl}acétamide - N-{6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - 1-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine - 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclobutyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclobutanecarboxamide - rac-6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-amine - rac-N-{6-[(6-{[(trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclobutylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - rac-N2,N2-diéthyl-N-[6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]glycinamide - rac-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]
triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - rac-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide - rac-2-(4-cyclopropylpipérazin-l -yl)-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}
[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(1,4-oxazépan-4-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(3,3-difluoropipéridin-1-yl)acétamide - rac-cis/trans-1-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - rac-cis/trans-1-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(pipéridin-1-yl)azétidine-1-carboxamide - rac-cis/trans-N-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl)azétidine-1-carboxamide - rac-N-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - rac-1-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxyazétidine-1-carboxamide - 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-oxéta n-3-yl u rée - rac-cis/trans-1-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente NH.

La présente invention a ainsi pour objet tout procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels A représente S.

Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Les schémas 1, 2, 3, 4, 5 et 6 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour la préparation des produits de formule (I). A ce titre, il ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente invention peuvent ainsi notamment être préparés selon les procédés décrits dans les schémas 1, 2, 2bis, 3, 4, 5 et 6 ci-dessous.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 2bis tel que défini ci-après.

La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 3 tel que défini ci-après La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 4 tel que défini ci-après La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 5 tel que défini ci-après La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation de produits de formule (I) selon le schéma 6 tel que défini ci-après De même que, parmi les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle représente une liaison simple ou double, on définit les produits de formule (I') qui représentent les produits de formule (I) dans laquelle représente une liaison simple et les produits de formule (I") qui représentent les produits de formule (I) dans laquelle représente une liaison double, de même pour les intermédiaires de synthèse tels que définis ci-après de formules (a), (b), (c), (d), (e) et (f) dans laquelle représente une liaison simple ou double, on définit les composés de formules (a'), (b'), (c'), (d'), (e') et (f') dans laquelle représente une liaison simple, et les composés de formules (a"), (b"), (c"), (d"), (e") et (f") dans laquelle représente une liaison double.

Schéma 1 : synthèses de dérivés benzimidazoles de formules (la"), (lb"), (1 "c), (1 d"), (1 e"), (1 a'), (1 b'), (1 c'),(1 d') et (1 e') NC' S \ NHz reduction HSNHZ
NOZ \ I NOZ
Q F

HS NH, N-N Ra-H NO, N INYy S / NHz N-N NO
N selon schéma 3 ~N ~ \ N 3 S Ra Ra G
commercial E
reduction N-COzR, /R MeS-</
H ; H-COzR5 N~ N\ S / z NH
N H v NY H (R)Rz NiS / N H ~~) N' N\ N / I /N R ~ N'N \ I N~ O N NHz %
\ \ N N` / O R6 N O Rz R a R 1b'/1b" Ra a la'/ la" I BrCN
iN H R6000X N g H
N \ s N H Ne N
/N (G) N /NHz y N\ N O \ \N

Ra 1d'/1d" Re 1c'/1c"

N H
NL S I~H
N
\ \ N R
N

Ra le'/ le"

Dans le schéma 1 ci-dessus, le substituant Ra peut prendre les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I"), le substituant R5, dans les composés de formules (J), (la') et (la"), représente un radical alkyle et le substituant R6, dans les composés de formules (O), (1d') et (1d"), représente un radical alkyle éventuellement substitué par NR3R4 (un radical -(CH2)n-NR3R4), alcoxy, hydroxy, hétérocycloalkyle, phényle, -(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4. Le substituant R7 dans les composés de formules (P) et (le')/(le") représente un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4 , alcoxy, hydroxy phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle, eux-mêmes éventuellement substitués.

Dans le schéma 1 ci-dessus, les groups CONR1 R2, C02R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I"), quand W#H

Dans le schéma ci-dessus 1, les benzimidazoles de formule générale (la"), (lb"), (1c"), (1d") et (le") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (la'), (lb'), (1 c'),(1 d') et (le') peuvent être préparés à partir de la 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale de formule (S).

N -N

N E
Ra Les composés (E) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction d'alcohols ou amines en présence ou non d'une base sur le composé (S). La réaction est effectuée, par exemple, à une température voisine de 20 C à
80 C.

HS / NHZ
k F
NOZ
NN/y ` 'S / NHZ
N G
NOZ
N

Ra Les composés (G) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction de 3-amino-4-nitro-benzènethiol de formule (F) sur les composés de formule (E).
Les composés de formule (F) sont obtenus par réduction in situ du thiocyanate de 3-amino-4-nitrophényle (Q) (composé commercial), par exemple, en présence de borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide, à une température voisine de 20 C.

NON` .S NH2 I\ N I H'/H"
~N NH2 Ra Les composés (H") tels que représentent une liaison double peuvent être obtenus, par exemple, par réduction avec du fer (0) sur les composés de formule (G), dans un solvant tel le méthanol, en présence d'acide acétique, à
une température voisine de 70 C.

Les composés (H') tels que représentent une liaison simple peuvent être obtenus, par exemple, par réduction avec du zinc (0) sur les composés de formule (G), en présence d'acide acétique, à une température voisine de 20 C.

Plus particulièrement, les carbamates de formule générale (la') et (la") peuvent être préparés notamment comme décrit dans le brevet W003028721A2, à partir respectivement d'un 3,4-diamino phényl sulfure de formule (H') et (H") et d'une pseudo thio-urée de formule (J), en présence d'acide acétique et dans un solvant protique tel le méthanol, à une température voisine de 80 C.

Plus particulièrement, les benzimidazoles de formule générale (lb') et (lb") peuvent être préparés respectivement par réaction d'une amine NHR1 R2 de formule (R) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus) sur un carbamate de formule (la') et (la"), par exemple en présence d'un solvant aprotique tel la 1-méthyl-2-pyrrolidinone. La réaction est effectuée, par exemple, une température voisine de 120 C, dans un tube scellé sous microondes.

Plus particulièrement, les 2-amino benzimidazoles de formule générale (1c') et (1c") peuvent être préparés par exemple, par réaction du bromure de cyanogène sur un composé de formule respectivement (H') et (H"), en présence d'un solvant protique tel l'éthanol. La réaction est effectuée une température voisine de 80 C.

Plus particulièrement, les carbamates générale de formule (1d') et (1d") peuvent être obtenus par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=Cl) sur un composé de formule générale respectivement (1c') et (1c"), par exemple dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20 C.
Plus particulièrement, les carboxamides (le') et (le") peuvent être obtenus respectivement à partir des amines de formule générale (1 c') et (1 c") - par réaction des amines (1c') et (1c") avec un chlorure d'acide de formule (P) (X = CI), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine, à une température voisine de 20 C.

-par réaction des amines (1c') et (1c") avec un anhydride d'acide de formule (P) (X= OCOR7), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 20 C.

- par couplage des amines (1 c') et (1 c") avec un acide de formule (P) (X=OH) dans les conditions, par exemple, décrites par D.D . DesMarteau; V.
Montanari (Chem Lett, 2000 (9),1052), en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1 -(3-d iméthylaminopropyl)-3-éthylcarbod iim ide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 40 C.

Schéma 2 : Synthèse de dérivés benzothiazoles de formules (2a'), (2b'), (2c'), (2d'), (2a)', (2b'), (2c'), (2d') N-N 'NrS <),- S H
~CI \ /N i N N N ~N
NC~S / S H HS / S /N O RZ
N R réduction H Ra E
N ~NR 0 I N />- CNR' -~ Ra 2b'/ 2b"

N RZ N-N
N%~CI N\N`yS / S H
(R) i 1 /N
HS S ~N N N ~O
NC'S / I Sj~N réduction / I />_N Ra E t /N O Rs N ~'R - N -O --~ Ra 2a'/ 2a"

(O) N~CI
S S
NC'S / S réduction lis / S I Ra E N\NN~ 11- I N NH2 \ N>-NH2 --, \ I N>-NH2 N
2d'/2d"
K N Ra R7COX N N%_CI
(P) 1_' S S réduction HS S H Ra E 'NS S H
NC~ \ N~N R -y \ I N~ R7 \ NN 0 N>-N -R7 L3 M3 2c'/2c"
Ra Dans le schéma 2 ci-dessus, le substituant Ra peut prendre les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I").

Dans le schéma 2 ci-dessus, les groups CONR1 R2, C02R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I"), quand W#H

Dans le schéma ci-dessus 2, les benzothiazoles de formule générale (2a"), (2b"), (2c") et (2d") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (2a'), (2b'), (2c') et (2d') peuvent être préparés à partir du thiocyanate de amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K) (composé commercial).

~S \
S NC/ S~H L1 NC
I `\ NHZ Uej N

Les carbamates de formule générale (L1) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=Cl) sur le thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K), dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20 C.

NC" S "j:e:~j S H
/eN NR' L2 N
0 Rz Les composés de formule générale (L2) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des carbamates de formule (L1) où R6=phényl, avec des amines NHR1 R2 de formule (R) (avec R1 et R2 tels que définis ci-dessus), en présence d'un solvant aprotique tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 20 C.

Les urées (2b') et (2b") peuvent être obtenues, par exemple, respectivement à partir des carbamates (2a') et (2a") où R6=phényl, de la même manière que les urées (L2) sont obtenues par réaction d'amines sur les carbamates de type (L1).

NC"S /N H

N ~ O

Les composés de formule générale (L3) peuvent être obtenus par exemple - par réaction d'un chlorure d'acide de formule (P) (X = CI) sur le thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine, à une température voisine de 20 C.

-par réaction d'un anhydride d'acide de formule (P) (X= OCOR7) sur le thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K), en présence, par exemple, d'un solvant tel la pyridine à une température voisine de 20 C.

- par couplage du thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K) avec un acide de formule (P) (X=OH) dans les conditions, par exemple, décrites par D.D . DesMarteau; V. Montanari (Chem Lett, 2000 (9),1052), en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 40 C.

De la même manière que les carboxamides (L3) peuvent être obtenues par acylation de l'amine (K), les carboxamides (2c') et (2c") peuvent être obtenus respectivement à partir des amines (2d') et (2d") par couplage avec un acide de formule (P) (X=OH) dans les conditions, par exemple, décrites par N. Xi et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 5211-5217, en présence de O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tétramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide, en présence d'une base telle la di-isopropyle éthylamine, à une température voisine de 20 C.
Schéma 2bis : Voies de synthèse des dérivés glycinamide (2c') et (2c") HO
N'N\/S S hNR3R4 N
N />-NH2 N S H
` IV N ~P,) tN% / N
N -R
~~ N O
Ra 2d'/2d" 202c"
Ra R7=CH2-NR3R4 \ N S S
CI N~ N NR3R4 O CI t ~ N
% hcl 2e12e"
Ra Dans le schéma 2bis ci-dessus le substituant R7 peut prendre la signification d'un groupe aminométhyl. Ces glycinamides (2c'/2c") peuvent etre obtenus par couplage des amines (2d') et (2d") avec un acide glycidique (P') en utilisant les méthodes décrites ci-dessus pour les acides (P) (X=OH).

Les acides glycidiques (P') peuvent être préparés à partir de l'acide bromoacétique et des amines HNR3R4 selon des conditions similaires à
celles décrites par D. T. Witiak et.al.; J. Med. Chem. 1985,28, 1228.

Alternativement, les amines (2d') et (2d") peuvent etre traitées avec le chlorure de chloroacétyle en présence d'une base telle la pyridine, triéthylamine ou N-méthylmorpholine, dans un solvant tel le dichlorométhane à une température voisine de 0 C à 20 C. Les alpha-chloroacétamides (2e'/2e") ainsi formés peuvent reagir avec des amines de type HNR3R4, tels que définis ci-dessus, dans un solvant tel la pyridine à une température vosine de 20 C, pour donner les dérivés (2c'/2c") tels que défini dans le schéma 2bis ci-dessus.

Les composés de formule générale (M1), (M2) et (M3) peuvent être obtenus, par exemple, par réduction de composés de formule générale (L1), (L2), (L3) avec du DL-dithiotréitol, en présence de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80 C.

Le composé de formule générale (N) peut être préparé in situ par réduction du composé de formule (K), par exemple avec du borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide, en présence d'une base telle la triéthylamine et à une température voisine de 95 C ou comprise entre 20 C
et 95 C.

Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (2d') et (2d") peuvent être également préparés respectivement à partir de carbamates de formule (2a') et (2a') où R6 = t-butyl par réaction, par exemple, avec de l'acide trifluoro acétique dans un solvant tel le dichlorométhane, à une température voisine de 20 C.

Réciproquement, les benzothiazoles de formule générale (2a') et (2a") peuvent être également préparés à partir de benzothiazoles de formule respectivement (2d') et (2d"), par exemple, par réaction avec un chlorocarbonate de formule (O) (X=Cl), dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, à une température voisine de 20 C.

Plus particulièrement, les benzothiazoles de formule générale (2a"), (2b"), (2c") et (2d") ainsi que leurs analogues réduits de formule générale (2a'), (2b'), (2c') et (2d') peuvent être préparés par exemple :

1) soit par couplage d'un composé de formule (E) avec des dérivés (M1), (M2) et (M3) et (N) engendré in situ par réduction des dérivés (L1), (L2), (L3) et (K) par le borohydrure de sodium, dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 95 C ou bien comprise entre 50 C et 95 C.

2) soit par couplage des dérivés (M1), (M2) et (M3) isolés et d'un composé de formule (E), en présence de borohydrure de sodium dans un solvant tel la N, N-diméthylformamide et en présence d'une base telle la triéthylamine, à une température voisine de 95 C.

3) soit par couplage des dérivés isolés (M1), (M2) et (M3) et d'un composé de formule (E) dans les conditions, par exemple, décrites par U. Schopfer et colt (Tetrahedron, 2001, 57, 3069) en présence de n-tributyl phosphine, de tert-butylate de potassium, de tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (0) et de bis(2-diphénylphosphinophényl)ether dans un solvant tel le toluène à une température voisine de 110 C

4) soit par couplage d'un composé de formule (E) avec des dérivés (M1), (M2) et (M3) et (N) engendré in situ par réduction des dérivés (L1), (L2), (L3) et (K) en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80 C.

Les conditions réductrices 1) et 2) peuvent donner des produits de formule (2a), (2b), (2c) et (2d) tels que représentent une liaison simple ou double alors que les conditions 3) et 4) donnent des produits de formule (2a), (2b), (2c) et (2d) tels que représentent une liaison double..

Schéma 3 : Voies de synthèse des dérivés triazolopyridazine de formule (E) N-N
~CI

N E
(U) i Ra=OR8 Ra N_N HZNRB N-N
NCI (R) N~_CI
iN
y E
CI s R a Ra = NHR8 Dans le schéma 3 ci-dessus, le substituant Ra a les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I') et (I").

Le substituant R8 représente un radical cycloalkyle tel que défini ci-dessus pour les produits de formule (I) Les composés de formule (E) peuvent être obtenus, par exemple, comme indiqué dans le schéma 3 ci-dessus, à partir de la 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale de formule (S).

Plus particulièrement, les composés de formule (E) où Ra représente un radical OR8 peuvent être obtenus par le traitement de la 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (S) à une température voisine de 20 C
à 80 C et dans un solvant tel le tétrahydrofurane avec un alcoolate de formule (U), lui-même obtenu par traitement d'un alcool (HOR8) avec, par exemple, de l'hydrure de sodium dans un solvant tel le tétrahydrofurane à
une temperature voisine de 0 C à 20 C, Plus particulièrement, les composés de formule (E) où Ra représente un radical R8NH peuvent être obtenus par le traitement de la 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (S) avec une amine de formule (R8NH2), à une température voisine de 20 C à 50 C et dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide.

Schéma 4 : Synthèse des dérivés benzothiazoles de formule (2e') et (2e") N S Rgx N\y S / S ,R9 "t N / I
/ I /` N 1W) N\ / Il /~ déprotection N Rg % \N O
N ~O N
/N O Rs TV T., O Rs Ra 2a'/ 2a" R a 20 2e"
Ra conditions reductives E

x N S S
NCS / S H (W) NC'S / S R9 E N\ H
~ N ~O ~ N ~/N
/ --- >-N N Rg O Rs O Rs via T"
L1 L4 R a 2e"
Selon le schéma 4 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2e') et (2e") peuvent être préparés respectivement à partir des composés de formule (2a') et (2a").

Dans le schéma 4 ci-dessus, le substituant OR6 représente préférentiellement O-t-Butyl. Le substituant R9 représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 (R3 et R4 tels que définis ci-dessus).

el 1 S / s NNS
/N
N\ N -O
Z:bl N O R6 *"OC
Ra TY T"

Les carbamates de formule générale (T) et (T") peuvent être obtenus respectivement par réaction de carbamates de formule générale (2a') et (2a") avec R6=tBu préférentiellement, par exemple, avec des halogénures d'alkyle de formule (W), dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 et 90 C.
Les benzothiazoles de formule générale (2e') et (2e") peuvent également être préparés à partir des composés de formule (L1), avec de préférence R6=tBu, via les composés de formule (T) et (T").

Plus particulièrement, les composés de formule générale (2e') et (2e") peuvent être obtenus respectivement par traitement des composés (T) et (T") isolés, par exemple, avec de l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel le dichlorométhane, à une température voisine de 20 C, Alternativement, les composés de formule générale (2e") peuvent être obtenus directement par réaction des composés de formule (L4) et (E), via le composé (T") formé in situ, par exemple, en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80 C, suivi éventuellement d'un traitement in situ à
l'acide trifluoroacétique à 20 C si nécessaire.

NC'S / S , 8 ~ N ~-O

Les carbamates de formule générale (L4) peuvent être obtenus par réaction de carbamates de formule générale (L1), par exemple, avec des halogénures d'alkyle de formule (W), dans un solvant tel la N,N-diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium, à une température comprise entre 20 et 90 C.
Schéma 5 : Synthèse des dérivés benzothiazoles de formule (2e') et (2e") -'N CI
N `N/\T N III Ili R9_NH2 N E N
diazotation III N, y S / S H
S `
bromation s', / S S S Ra ' N
H t\N
S N>-NH CuB - I ~Br 3- / N \N 01N Rs 2 V _N
NaNO N R9 K z 2e"
L5 L6 Ra N\ YS / S H
N

2e' Ra Alternativement, selon le schéma 5 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (2e") peuvent être préparés à partir des composés de formules (L6) et (E), par exemple, en présence de DL-dithiotréitol et de dihydrogénocarbonate de sodium, dans un solvant tel l'éthanol et à une température voisine de 80 C.

Les benzothiazoles de formule générale (2e') peuvent être préparés à partir des composés de formule (2e"), selon les méthodes décrites ci-dessous pour la préparation des composés (I') à partir des composés (I").

Les composés de formules (L6) peuvent être préparés à partir du dérivé 2-bromo benzothiazole (L5) par traitement avec un dérivé NH2R9, par exemple, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 20 C.
Le substituant R9 représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 (R3 et R4 tels que définis ci-dessus).

Les composés de formules (L5) peuvent être préparés à partir du thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (K) (composé commercial), par exemple, par traitement avec un nitrite d'alkyle et du bromure cuivreux dans un solvant tel l'acétonitrile, à une température voisine de 0-20 C, selon la méthode décrite par Jagabandhu Das et. al. dans J. Med. Chem. 2006, 49, 6819-6832.
Schéma 6 Autres voies de synthèses de dérivés réduits de formules (I') N S / A ~N S A H réaction N_N S A
réduction N \ / SUr le 114- H
N\ \ I N\ \ N I ~N groupe W N I / N

IN ~N N
Ra Ra couplage Mlou M2 ou M3 ou N N ycl N ~Ycl N
réduction N
tN \
\ --. \
E Ra E' Ra Selon le schéma 6 ci-dessus, les benzothiazoles de formule générale (I') peuvent également être préparés, à partir des composés de formule (I"), par réduction, par exemple, avec du borohydrure de sodium, dans un solvant tel l'éthanol, à une température voisine de 80 C ou bien par réduction avec du zinc (0) en présence d'acide acétique, à une température voisine de 20 C.

Alternativement les composés (I') peuvent également être préparés, à partir des composés de formule (E) par couplage avec les composés de type M1, M2, M3 ou N, obtenus en tant qu'intermédiaires par réduction des composés L1, L2, L3 ou K in situ, comme décrit ci-dessus au schéma 2. Les composés de type M1, M2 ou M3 peuvent aussi être isolés et utilisés pour le couplage avec (E'). Les composés (E) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (E) par réduction, par exemple, par réduction avec du zinc (0) en présence d'acide acétique, à une température voisine de 20 C.
Alternativement les composé (I') peuvent également être préparés à partir d'autres composés (I') par transformation du groupement W en groupement W' de même nature que défini ci-dessus pour W et selon le type de réactions défini au schéma 2 : les transformations de 2d'/2d " en 2a'/2a" et en 2c'/2c", les transformations de 2a'/2a" en 2d'/2d" et en 2b'/2b".

Dans les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus, on peut oxyder le soufre S en sulfoxyde SO ou sulfone S02 selon les méthodes connues de l'homme du métier et en protégeant, si nécessaire, les groupements éventuellement réactifs par les groupements protecteurs appropriés.

Parmi les produits de départs de formule J, K, O, P, Q, R, S, U, V, W certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement, soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple à partir de produits commerciaux.

Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires.

La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée :

- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, BOC, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.

On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF
2 499 995.

On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des produits intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de l'homme du métier telles que par exemple :

a) une réaction d'estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonc-tion alcool, d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.

Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-après.

a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique.

La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence de soude ou de potasse.

c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié
peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le dioxane ou l'éther éthylique.

Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de bore.

d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux.

e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique.

Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.

f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol .

g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.

Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.

Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie de tumeurs.

Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.

Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits répondant aux formules suivantes :

- N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétamide - (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carba mate de phényle - 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée - 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI]sulfanyl}-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]-1,3-benzothiazol-2-amine - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-méthoxyacétamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-d iméthylglycinamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yI]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-méthylbuta namide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide - 6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine - N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétamide - 6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine - N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétamide - cyclopropanecarboxylate de trans-4-{[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl}sulfanyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]am ino}cyclohexyle - N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide - N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-d iméthylglycinamide - 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate d'éthyle - 2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-N2-cyclopropylglycinamide - 6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-amine - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-d iéthylglycinamide - N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]urée - 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]urée - 1-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-{6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}
[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}urée - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-cyclopropylacétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - rac-cis/trans N-{4-[(3-{[2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yI]sulfanyl}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)oxy]cyclohexyl}acétamide - N-{6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - 1-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine - 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclobutyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclobutanecarboxamide - rac-6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-amine - rac-N-{6-[(6-{[(trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclobutylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - rac-N2,N2-diéthyl-N-[6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]glycinamide - rac-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]
triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - rac-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide - rac-2-(4-cyclopropylpipérazin-l -yl)-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}
[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzoth iazol-2-yl}acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(1,4-oxazépan-4-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(3,3-difluoropipéridin-1-yl)acétamide - rac-cis/trans-1-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - rac-cis/trans-1-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(pipéridin-1-yl)azétidine-1-carboxamide - rac-cis/trans-N-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl)azétidine-l-carboxamide - rac-N-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - rac-1-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxyazétidine-1-carboxamide - 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-oxéta n-3-yl u rée - rac-cis/trans-1-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à
titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement acceptable.

L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.

De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis-platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intra-musculaire.

Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les préparations injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.

La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à
l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.

La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.

Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie chez un mammifère.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.

La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.

La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération non contrôlée.

La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules `mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.

La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.

Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.

La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à
la chimiothérapie de cancers.

De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être utilisés seuls ou en en association.

Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.

De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux couramment utilisés.

Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol et la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules E, Ml, M2, M3 et N
tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après :

N IN CI
HS S H HS / S H

NN \O \ I >-N NR% R6 M2 o R2 E- R a mi HS / S H HS

\ I N ~R, M3 O ~NFi2 N
dans lesquels les groups CONR1 R2, C02R6 et COR7, qui constituent W, peuvent prendre les valeurs de W tels que définis ci-dessus pour les produits de formule (I), quand W#H, et le substituant Ra peut prendre les significations indiquées ci-dessus pour les produits de formule (I) Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent l'invention sans toutefois la limiter.

Partie expérimentale La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée avec le logiciel ACDLABS version 10.0 et version 11 Four micro-ondes utilisé :

Biotage, Initiator EXP-EU, 300W max, 2450MHz Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz et 1 H à 300 MHz ont été effectués sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 ou BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (8 en ppm) dans le solvant diméthylsulfoxide-d6(DMSO-d6) référencé à 2,5ppm à la température de 303K.
Les spectres de Masse ont été réalisés soit par analyse:
- LC-MS-DAD-ELSD ( MS=Waters ZQ ) - LC-MS-DAD-ELSD (MS=Platform Il Waters Micromass) - UPLC-MS-DAD-ELSD (MS=Quattro Premier XE Waters) - UPLC-SQD (Waters) DAD longueur d'onde considérée A=210-400 nm ELSD : Sedere SEDEX 85 ; nebulisation temperature=35 C ;nebulisation pressure=3,7 bars Exemple 1:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide a) Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé de la manière suivante :
à 2cm3 de pyridine à 20 C sont ajoutés 75mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine et 20pL de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique. Après 3h on rajoute 20pL de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique et on agite le mélange pendant 18h. On rajoute 20pL de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique et laisse réagir une heure supplémentaire. Le mélange réactionnel est concentré à sec et le résidu solide est chromatographié par dépôt solide sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A; 32-63pM) en éluant avec un gradient de dichlorométhane/méthanol de 99,5/0,5 à 90/10. Le solide obtenu est lavé à l'éther éthylique. On obtient ainsi 66mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxam ide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.88 - 1.01 (m, 4 H) 1. 13 - 1.53 (m, 6 H) 1.52 - 1.66 (m, 2 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 7.02 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 12.67 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=467+ ; MH- =465-.
b) Le 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé de la manière suivante :

à travers une solution del49mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (commercial) dans 20cm3 d'éthanol on fait barboter un courant d'argon pendant 5 minutes. On ajoute ensuite 4mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,2cm3 d'eau, 333mg de DL-dithiothréitol et 182mg de 3-chloro-6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine. Le mélange réactionnel est chauffée à 800C pendant 23h puis concentré à sec sous vide.
Le résidu est purifié sur silice par dépôt solide en éluant avec un gradient de 100% dichlorométhane à dichlorométhane/(dichlorométhane 38 / méthanol 17 / ammoniaque 2) 80/20. On obtient ainsi 130mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE: LC/MS Electrospray sur WATERS UPLC - SQD:
MH+ m/z = 399+ ; MH-= 397-c) Le 3-chloro-6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé de la manière suivante :
à une solution de 3,18g de cyclohexanol dans 30cm3 de tétrahydrofurane à
0 C sous argon sont ajoutés 762mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile.
Après 15min d'agitation, on ajoute 3g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (commercial). On agite la suspension marron pendant 22h en laissant revenir progressivement à 20 C. Le milieu réactionnel est alors versé
sur de l'eau glacée et le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. Après concentration à sec sous vide de la phase organique on obtient une huile brune. Le résidu huileux est chromatographié sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A ; 32-63 pM) en éluant avec un gradient cyclohexane /acétate d'éthyle de 95/5 à 65/35. On obtient ainsi 2,7g de 3-chloro-6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme de poudre jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE: LC/MS Electrospray sur WATERS UPLC - SQD:
MH+ = 253+

Exemple 2:
1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé de la manière suivante :
à travers une solution de 339mg de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée dans 20cm3 d'éthanol, on fait barboter un courant d'argon pendant 5 minutes. On ajoute ensuite 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,2cm3 d'eau, 463mg de DL-dithiothréitol et 253mg de 3-chloro-6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (1c). Le mélange réactionnel est alors chauffé à 80 C pendant 47h, puis la solution blanchâtre est évaporée à sec sous vide. Le résidu est purifié sur silice par dépôt solide en éluant avec un gradient 100% dichlorométhane à
dichlorométhane/(dichlorométhane 38 / méthanol 17 / ammoniaque 2) 85/15.
On obtient ainsi 246mg de 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.00 - 1.55 (m, 6 H) 1.62 (m, 2 H) 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 2.29 - 2.47 (m, 6 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.59 (m , 4 H) 4.57 - 4.80 (m, 1 H) 6.77 (br. s., 1 H) 7.02 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=555+ ; MH- =553-b) Le 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée peut être préparé de la manière suivante :
dans un mélange de 900mg de thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle et 40cm3 d'éthanol à 20 C
on fait barbotter un courant d'argon pendant 5min. On ajoute ensuite 11 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,4cm3 d'eau et 1,1g DL-dithiothreitol. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 3,5h. Le milieu réactionnel est refroidi à 20 C puis versé sur de l'eau. La suspension est agité pendant 45min en maintenant un leger barbottage d'argon. Le precipité
formé est essoré et lavé avec 3x10cm3 d'eau, puis séché sous vide à 20 C.
On obtient ainsi 633mg de 1-(2-morpholin-4-yléthyl)-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z=339+ ; (M-H)- =337-c) Le thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante :
à une solution de 1g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle ester dans 30 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute 0,44 cm3 de 2-morpholin-4-yléthanamine à 20 C. Après 24h, le mélange réactionnel est évaporé à sec et le résidu obtenu chromatographié sur une cartouche Merck 70g (dépôt solide; élution avec un gradient dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol 90/10). On récupère ainsi 902mg de thiocyanate de 2-{[(2-morpholin-4-yléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle, sous forme d'une mousse incolore dont les caractéristiques sont les suivantes SPECTRE DE MASSE : UPLC-MS-DAD-ELSD : MH+ m/z=364+
d) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle a été
préparé de la manière suivante :
à une solution de 2,5g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle commercial dans 94 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à 20 C, 7,5g de chlorocarbonate de phényle puis 4,05g d'hydrogénocarbonate de sodium et 9,4 cm3 d'eau. Le mélange résultant est ensuite agité à 20 C pendant 20h puis extrait par 2x150cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées par 3X50cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 cm3 d'eau puis on essore et sèche sous vide à
20 C. On obtient ainsi 3,45g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD: MH+ m/z=328+ ; (M-H)- =326-Exemple 3:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétam ide Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétam ide peut être préparé de la manière suivante :
à 2cm3 de pyridine à 20 C sont ajoutés 0,276cm3 d'anhydride acétique et 160mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine (1b). Après 5h, on rajoute 0,3 cm3 d'anhydride acétique et on laisse agiter pendant 17h. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu solide jaunâtre est chromatographié sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A ; 32-63 pM) en éluant avec un gradient de 100% dichlorométhane à dichlorométhane/méthanol 97,5/2,5. On obtient ainsi 123mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.05 - 1.53 (m, 6 H) 1.52 - 1.68 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 4.56 - 4.73 (m, 1 H) 7.02 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 12.37 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=441+ ; MH- =439-Exemple 4:
(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]su lfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle Le (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle peut être préparé de manière suivante :

à 200mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine (1b) dans 5cm3 de pyridine, on ajoute à 20 C, 0,13cm3 de chlorocarbonate de phényle. Après 4h, la suspension jaune est concentrée è sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A ; 32-63 pM) en éluant avec un gradient de 100%
dichlorométhane à dichlorométhane/méthanol 92,5/7,5. On obtient ainsi 224mg de (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.13 - 1.42 (m, 5 H) 1.43 - 1.66 (m, 3 H) 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 4.63 - 4.74 (m, 1 H) 7.03 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 3 H) 7.40 - 7.50 (m, 3 H) 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 12.66 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=519+ ; MH- =517-Exemple 5:
1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-l -yl)éthyll urée a) Le 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée peut être préparé de manière suivante :
à une solution de 200mg de (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle (4) dans 5cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute 0,06 cm3 de 2-(pyrrolidin-1-yl)éthanamine et 0,14 cm3 de triethylamine à 20 C. Après 2h à 20 C le milieu réactionnel est chauffé à 60 C pendant 3h. La solution jaune est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A ; 32-63 pM) en éluant avec un gradient dichlorométhane/méthanol de 99/1 à 50/50. On obtient ainsi 171 mg de 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.08 - 1.87 (m, 14 H) 2.52 - 2.63 (m masqué, 6 H) 3.32 - 3.38 (m masqué, 2 H) 4.57 - 4.80 (m, 1 H) 6.82 (br. s., 1 H) 7.02 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 10.78 (s, H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=539+ ; MH- =537-Exemple 6:
6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]-1,3-benzothiazol-2-amine a) Le 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé de la manière suivante :
à une solution de 534mg de thiocyanate de 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yle dans 7cm3 de tétrahydrofurane sont ajoutés 686mg de 2-(pyrrolidin-1-yl)éthanamine. Le milieu réactionnel est agité 18h à 20 C, puis la suspension est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu huileux brun obtenu est repris dans 20cm3 d'éthanol. Le mélange est dégazé par barbotage d'argon pendant 5min à 20 C puis sont ajoutes 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,2cm3 d'eau suivis de 617mg de DL-Dithiothreitol et 253mg de 3-chloro-6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (1 c). Après 23h au reflux, la suspension rouge est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par dépôt sec sur Biotage Quad 25M (KP-SIL, 60A ; 32-63 pM) en éluant avec un gradient de 95:5 à 85:15 de dichlorométhane /
(dichlorométhane :38 / méthanol :17 / ammoniaque :2). Le solide jaune obtenue est lavé à l'éther et au pentane. On obtient ainsi 218mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-N-[2-(pyrrolidin-yl)éthyl]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :

SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.17 - 1.59 (m, 7 H) 1.60 - 1.73 (m, 7 H) 1.79 - 1.94 (m, 2 H) 2.45 ( m masqué., 2 H) 2.55 - 2.71 (m, 2H) 3.47 (q, J=6.0 Hz, 2 H) 4.68 - 4.81 (m, 1 H) 7.01 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 2 H) 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.15 (t, 1 H) 8.25 (d, J=10.0 Hz, SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=496+ ; MH- =494-b) Le thiocyanate de 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante :
une solution de 6,5g de bromure cuivreux dans 666cm3 d'acetonitrile est purgé à l'argon pendant 5min. La solution résultante est refroidie à 0-5 C, puis on ajoute 4,3cm3 de tert-butyle nitrite. On introduit ensuite 5g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle (commercial), par portion, à
0 C. Le mélange réactionnel est agitée 3h à 20 C puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle puis la solution obtenue est lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous vide. On obtient ainsi 5,05g de thiocyanate de 2-bromo-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre jaune-or dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=271+
Exemple 7:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-méthoxyacétamide Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-méthoxyacétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 200mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine (1b) dans 5cm3 de pyridine avec 0,165cm3 de chlorure de méthoxyacétyle après 23h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 196mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-méthoxyacétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.09 - 1.40 (m, 5 H) 1.41 - 1.65 (m, 3 H) 1.72 - 1.86 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 4.19 (s, 2 H) 4.61 -4.72 (m, 1 H) 7.02 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 12.32 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=469+ ; MH- =471-Exemple 8:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-d iméthylglycinamide Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N 2,N2-diméthylglycinamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 100mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine (1b) dans 10cm3 de dichlorométhane avec 300mg de chlorure N,N-diméthylglycyl, 0,33cm3 de triethylamine et l l mg de 4-N,N-diméthylaminopyridine, après 27h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 75mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N 2,N2-diméthylglycinamide sous forme d'une poudre jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.10 - 1.64 (m, 8 H) 1.69 - 1.87 (m, 2 H) 2.29 (s, 6 H) 3.37 - 3.52 (m, 2 H) 4.52 - 4.75 (m, 1 H) 7.02 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 11.92 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters-ZQ : MH+ m/z=484+ ; MH- =482-Exemple 9:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthylbutanam ide Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthyl butanamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 102mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine (1b) dans 5cm3 de pyridine avec 0,437cm3 de chlorure de 3-méthylbutanoyle après 46h de réaction à 200C. On obtient ainsi 98mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthylbutanamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.93 (d, J=6.8 Hz, 6 H) 1.08 - 1.63 (m, 8H) 1.71 - 1.82 (m, 2 H) 2.03 - 2.17 (m, 1 H) 2.36 (d, J=7.1 Hz, 2 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 7.02 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 12.34 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=483+ ; MH- =481-Exemple 10:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 146mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine (1b) dans 5cm3 de pyridine avec 0,191cm3 de chlorure de 3-méthoxypropanoyle après 23h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 132mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.11 - 1.65 (m, 8 H) 1.74 - 1.83 (m, 2 H) 2.72 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.23 (s, 3 H) 3.64 (t, J=6.1 Hz, H) 4.62 - 4.72 (m, 1 H) 7.02 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 12.37 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters-ZQ : MH+ m/z=485+ ; MH- =483-Exemple 11:
6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine a) Le 6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé d'une manière similaire à
l'exemple 1 b mais à partir de 889mg de 3-chloro-6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine dans 30cm3 d'éthanol dégazé, de 17mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,3cm3 d'eau, de 1,72g de DL-dithiothréitol et 772mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle après 24h à 80 C. On obtient ainsi 1,04g de 6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.49 - 1.76 (m, 6 H) 1.83 - 1.97 (m, 2 H) 5.12 - 5.22 (m, 1 H) 6.99 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.61 (s, 2H) 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=9.8 Hz, 1 H) SPECTRE DE MASSE : UPLC-SQD : MH+ m/z=385+
b) Le 3-chloro-6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1c mais à partir de 914mg de cyclopentanol dans 20cm3 de tétrahydrofurane, de 254mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et delg de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (commercial), après 6,5h de réaction. On obtient ainsi 896mg de 3-chloro-6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'huile incolore qui cristallise et dont les caractéristiques sont les suivantes SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=239+

Exemple 12:
N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide Le N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxam ide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 300mg de 6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine (11a) dans 5cm3 de pyridine avec 0,140cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique après 3h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 277mg de N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 0.84 - 1.00 (m, 4 H) 1.44 - 1.71 (m, 6 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 5.04 - 5.17 (m, H) 7.01 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 12.67 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=453+ ; MH- =451-Exemple 13:
N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétam ide Le N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétam ide peut être préparé d'une manière similaire à
l'exemple la mais à partir de 250mg de 6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine 11a dans 5cm3 de pyridine avec 2,5cm3 d'anhydride acétique après 48h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 255mg de N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.44 - 1.71 (m, 6 H) 1.71 - 1.88 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 5.04 - 5.15 (m, 1 H) 7.01 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 12.37 (s, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=427+ ; MH- =425-Exemple 14:
1-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 5a mais à partir de 778mg d'un mélange de (6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle et de (6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)imidodicarbonate de diphényle dans 10cm3 de tétrahydrofurane, de 0,32cm3 de 2-(morpholin-1-yl)éthanamine et de 1,04cm3 de triethylamine à 20 C. On obtient ainsi 127mg de 1-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.48 - 1.71 (m, 6 H) 1.78 - 1.92 (m, 2 H) 2.32 - 2.46 (m, 6 H) 3.27 (q, J=5.9 Hz, 2 H) 3.54 - 3.64 (m, 4 H) 5.09 - 5.17 (m, 1 H) 6.80 (br. s., 1 H) 7.01 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=541+ ; MH- =539-b) Le mélange de (6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle et de (6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)imidodicarbonate de diphényle peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 4a mais à partir de 326mg de 6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine (11a) et de 0,21cm3 de chlorocarbonate de phényle dans 5cm3 de pyridine. On obtient ainsi 892mg d'une poudre beige d'un mélange de (6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle et de (6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)imidodicarbonate de diphényle, engagé tel quel dans l'étape suivante :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=505+ ; MH- =503-Exemple 15:
1-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple lb mais à partir de 305mg de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b), de 5cm3 d'éthanol dégazé, de 4mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1cm3 d'eau, de 347mg de DL-dithiothréitol et de 202mg de 3-chloro-6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine. On obtient ainsi 253mg de 1-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.24 - 1.40 (m, 2 H) 1.42 - 1.58 (m, 6 H) 1.58 - 1.70 (m, 2 H) 1.78 - 1.93 (m, 2 H) 2.36 - 2.45 (m, H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.59 (t, J=4.4 Hz, 4 H) 4.81 - 4.91 (m, 1 H) 6.77 (br.
s., 1 H) 7.01 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 10.87 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=569+ ; MH- =567-b) Le 3-chloro-6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple le mais à partir de 1,21g de cycloheptanol dans 15cm3 de tétrahydrofurane, de 254mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 1g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (commercial). On obtient ainsi 453mg de 3-chloro-6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'huile incolore qui cristallise et dont les caractéristiques sont les suivantes SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=267+
Exemple 16:
6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine Le 6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple lb mais à partir de 249mg de 3-chloro-6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (15b) dans 5cm3 d'éthanol dégazé, de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1cm3 d'eau, de 432mg de DL-dithiothréitol et de 193mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle après 24h à 80 C. On obtient ainsi 260mg de 6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.29 - 1.74 (m, 10 H) 1.86-1.97 (m, 2 H) 4.87 - 4.99 (m , 1 H) 7.00 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 8.24 (d, J=9.8 Hz, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=413+ ; MH- =411-Exemple 17:
N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétam ide Le N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétam ide peut être préparé d'une manière similaire à
l'exemple la mais à partir de 85mg de 6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine (16a) dans 5cm3 de pyridine avec 0,160cm3 d'anhydride acétique après 24h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 90mg de N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.20 - 1.35 (m, 2 H) 1.40 - 1.55 (m, 6 H) 1.54 - 1.66 (m, 2 H) 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 4.78 - 4.88 (m , 1 H) 7.01 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 12.38 (br.
s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=455+ ; MH- =453-Exemple 18:
N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétam ide a) Le N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 150mg de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine dans 1 cm3 de pyridine avec 0,5cm3 d'anhydride acétique après 18h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 65mg de N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétam ide sous forme d'une poudre beige pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.95 - 1.32 (m, 5 H) 1.45 - 1.67 (m, 3 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 3.35 - 3.45 (m, 1 H) 6.79 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.35 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=440+ ; MH- =438-b) Le 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple lb mais à partir de 607mg de 3-chloro-N-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine dans 10cm3 d'éthanol dégazé, de 12mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 1 cm3 d'eau, de 1,12g de DL-dithiothréitol et de 500mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle après 24h à 80 C. On obtient ainsi 768mg de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=398+ ; MH- =396-c) Le 3-chloro-N-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé de la manière suivante :
à une solution de 5g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale dans 50cm3 de N,N-diméthylformamide sont ajoutés 2,3cm3 de cyclohexylamine et 3,7cm3 de triéthylamine. La réaction est agitée à 20 C
pendant 18h. On rajoute alors 1,1cm3 de cyclohexylamine et 7,5cm3 de triéthylamine et la réaction est agitée à 50 C pendant 4h. Le mélange réactionnel est refroidi à 20 C puis on ajoute 60cm3 d'eau. Le précipité blanc est essoré, puis lavé successivement avec de l'eau et de l'éther. On obtient ainsi 3g de 3-chloro-N-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche. Après une nuit, le précipité formé dans le premier filtrat, obtenu ci-dessus, est essoré et lavé successivement au N,N-diméthylformamide, à l'eau déminéralisée et au méthanol. On obtient ainsi un deuxième lot de 1,42g de 3-chloro-N-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=252+ ; MH- =250-Exemple 19:
1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-l -yl)éthyll urée a) Le 1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple lb mais à partir de 300mg de thiocyanate de 2-{[(2-pyrrolidinyléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle dans 6cm3 d'éthanol dégazé, de 4mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,6cm3 d'eau, de 400mg de DL-dithiothréitol et de 240mg de 3-chloro-N-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (18c) après 18h à 80 C. On obtient ainsi 193mg de 1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.00 - 1.34 (m, 6 H) 1.46 - 1.74 (m, 6 H) 1.75 - 1.86 (m, 2 H) 2.40 - 2.57 masqué (m, 6 H) 3.21 -3.28 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 6.79 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 6.81 - 6.88 (m, 1 H) 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 10.81 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=538+ ; MH- =536-b) Le thiocyanate de 2-{[(2-pyrrolidinyléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de la manière suivante :
à une solution de 3g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle dans 90cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute 1,4cm3 de 2-pyrrol idinyléthanamine à 20 C. Après 24h, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Au résidu huileux jaune obtenu, on ajoute de l'éther ethylique. Le précipité formé est essoré. On obtient ainsi 3,33 g de thiocyanate de 2-{[(2-pyrrolidinyléthyl)carbamoyl]amino}-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'une poudre jaunâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :

SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=348+ ; MH- =346-c) Le (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle a été
préparé de la manière suivante :
à une solution de 2,5g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle commercial dans 94 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute, à 20 C, 7,5g de chlorocarbonate de phényle puis 4,05g d'hydrogénocarbonate de sodium et 9,4 cm3 d'eau. Le mélange résultant est ensuite agité à 20 C pendant 20h puis extrait par 2x150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées par 3X50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 cm3 d'eau puis on essore et sèche sous vide à
20 C. On obtient ainsi 3,45g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle, sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : LC-MS-DAD-ELSD: MH+ m/z =328+ ; MH- = 326-Exemple 20:
cyclopropanecarboxylate de trans-4-{[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl}sulfanyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]amino}cyclohexyle a) Le cyclopropanecarboxylate de trans-4-{[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl}sulfanyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]amino}cyclohexyle peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 300mg de trans-4-({3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl}amino)cyclohexanol dans 2,1cm3 de pyridine avec 0,133cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique après 18h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 303mg de cyclopropanecarboxylate de trans-4-{[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl}sulfanyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]amino}cyclohexyle sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.76 - 1.01 (m, 8 H) 1.06 - 1.32 (m, 4 H) 1.51 - 1.65 (m, 1 H)1.67-1.81 (m, 4 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 3.30 - 3.38 (m, 1 H) 4.44 - 4.61 (m, 1 H) 6.78 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.20 -7.34 (m, 2 H) 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 12.64 (br. s.,1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=550+ ; MH- =548-b) Le trans-4-({3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl}amino)cyclohexanol peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple lb mais à partir de 1g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle dans 20cm3 d'éthanol dégazé, de 23mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 2cm3 d'eau, de 2,32g de DL-dithiothréitol et de 1,29g de trans-4-[(3-chloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)amino]cyclohexanol après 18h à 80 C. On obtient ainsi 1,8g de trans-4-({3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl}amino)cyclohexanol sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=414+ ; MH- =412-c) Le trans-4-[(3-chloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)amino]cyclohexanol peut être préparé de la manière similaire à l'exemple 18c mais à partir de 5g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale dans 50cm3 de N,N-diméthylformamide, de 6g de chlorhydrate de trans-4-aminocyclohexanol et de 17cm3 de triéthylamine après 48h à 20 C
et 4h à 50 C. On obtient ainsi 3,5g de trans-4-[(3-chloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)amino]cyclohexanol sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=268+ ; MH- =266-Exemple 21:

N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxam ide Le N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxam ide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 300mg de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (18b) dans 2,1cm3 de pyridine avec 0,14cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique, après 18h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 268mg de N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une poudre blanche crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.86 - 1.00 (m, 4 H) 1.01 - 1.28 (m, 5 H) 1.48 - 1.66 (m, 3 H) 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, H) 3.36 - 3.45 (m, 1 H) 6.79 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 12.65 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=466+ ; MH- =464-Exemple 22:
N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][I,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}su lfanyl)-1,3-benzoth iazol-2-yl]acétam ide a) Le N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acétamide peut être préparé
de la manière suivante :
à une solution de 114mg de trans-4-({3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl}amino)cyclohexanol (20b) dans 2cm3 de dichlorométhane on ajoute 0,08cm3 de chlorure d'acétyle et 0,16cm3 de triéthylamine à 20 C. Après 18h le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'eau. Le précipité blanc jaune formé est essoré et lavé à l'eau puis est purifié par dépôt sec sur Biotage Quad 25M (KP-SIL, 60A ; 32-63 pM) en éluant avec un gradient de 95 :5 à 70 :30 de dichlorométhane / (dichlorométhane :38 / méthanol :17 /
ammoniaque :2). On obtient ainsi 46mg de N-[6-({6-[(trans-4-hyd roxycyclohexyl )am ino] [1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acétam ide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.01 - 1.27 (m, 4 H) 1.68 - 1.86 (m, 4 H) 2.19 (s, 3 H) 3.35 - 3.44 (m, 2 H) 4.51 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 12.34 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=456+ ; MH- =454-Exemple 23:
N -[6-({6-[(trans-4-hyd roxycyc loh exyl)am i n o] [1,2,4]triazo lo[4, 3-b]pyridazin-3-yl}su lfanyl)-1,3-benzoth iazol-2-yl]cyclopropanecarboxam ide Le N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 300mg de trans-4-({3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl}amino)cyclohexanol (20b) dans 3cm3 de pyridine avec 0,235cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique, après 16h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 51 mg de N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxam ide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.89 - 0.99 (m, 4 H) 1.02-1.27(m,4 H) 1.68- 1.87 (m, 4 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 3.31 - 3.45 (m, 2 H) 4.51 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=1.7 Hz,1 H) 12.64 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=482+ ; MH- =480-Exemple 24:
3-[(2-amino-l,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine a) le 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple lb mais à partir de 1,4g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle dans 41 cm3 d'éthanol dégazé, de 32mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 4cm3 d'eau, de 3,13g de DL-dithiothréitol et de 1,42g de 3-chloro-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine après 18h à 80 C. On obtient ainsi 1,22g de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.41 - 0.48 (m, 2 H) 0.71 - 0.79 (m, 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 1 H) 6.76 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (br. s., 3 H) 7.92 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=1.7 Hz, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=356+ ; MH- =354-b) Le 3-chloro-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine DPN1.150 peut être préparé de la manière similaire à l'exemple 18c mais à
partir de 2g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine commerciale dans 20cm3 de N,N-diméthylformamide, de 1,1 cm3 de cyclopropylamine et de 3cm3 de triéthylamine, après 18h à 20 C et 3h à 50 C. On obtient ainsi 1,53g de 3-chloro-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=210+ ; MH- =208-Exemple 25:

N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétam ide a) Le N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 300mg de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (24a) dans 2,1 cm3 de pyridine avec 1,04cm3 d'anhydride acétique après 18h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 100mg de N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétam ide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.34 - 0.45 (m, 2 H) 0.61 - 0.74 (m, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.53 - 2.58 (m, 1 H) 6.77 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.62 - 7.73 (m, 2 H) 7.94 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.19 (s, H) 12.38 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=398+ ; MH- =396-Exemple 26:
N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxam ide a) Le N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé
d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 300mg de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (24a) dans 3cm3 de pyridine avec 0,16cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique, après 18h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 208mg de N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :

SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.34 - 0.44 (m, 2 H) 0.62 - 0.73 (m, 2 H) 0.89 - 1.01 (m, 4 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, H) 6.77 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1 H) 7.61 - 7.71 (m, 2 H) 7.94 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.66 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=424+ ; MH- =422-Exemple 27:
1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple lb mais à partir de 300mg de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b), de 7,5cm3 d'éthanol dégazé, de 6mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,7cm3 d'eau, de 552mg de DL-dithiothréitol et de 403mg de 3-chloro-N-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (18c). On obtient ainsi 370mg de 1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.08 - 1.30 (m, 5 H) 1.47-1.70 (m,3H)1.71 - 1.89 (m, 2 H) 2.32 - 2.46 (m, 6 H) 3.22 - 3.28 (m masqué, 2 H) 3.36 - 3.52 (m, 1 H) 3.59 (t, J=4.3 Hz, 4 H) 6.69 - 6.93 (m, 2 H) 7.25 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 10.90 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ : MH+ m/z=554+ ; MH- =552-Exemple 28:
N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-méthoxypropanam ide a) Le N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide peut être préparé

d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 220mg de 3-[(2-am ino-1,3-benzoth iazol-6-yl )sulfanyl]-N-cyclopropyl [1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (24a) dans 7cm3 de pyridine avec 0,2cm3 de chlorure de 3-méthoxypropanoyle après 18h de réaction à 200C. On obtient ainsi 81 mg de N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanam ide sous forme d'une poudre beige claire dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.33 - 0.43 (m, 2 H) 0.62 - 0.73 (m, 2 H) 2.53 - 2.59 (m, 1 H) 2.73 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 3.24 (s, 3 H) 3.64 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 12.46 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=442+
Exemple 29:
1-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée a) Le 1-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple lb mais à partir de 300mg de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b), de 12cm3 d'éthanol dégazé, de 5mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 1,2cm3 d'eau, de 41 Omg de DL-dithiothréitol et de 187mg de 3-chloro-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (24b), après 18h à 80 C.
On obtient ainsi 133mg de 1-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6CD3000D) S ppm 0.36 -0.49 (m, 2 H) 0.65 - 0.82 (m, 2 H) 2.57 - 2.65 (m, 1 H) 2.96 - 3.16 (m, 6 H) 3.50 (t, J=5.7 Hz, 4H) 3.79 (br. s., 2 H) 6.79 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 6.90 - 7.05 (m, 1 H) 7.48 - 7.63 (m, 2 H) 7.66 (br. s., 1 H) 7.91 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=512+ ; MH- =510-Exemple 30:
N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-N2, N2-d iméthylg lycinam ide a) Le N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple la mais à partir de 220mg de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (24a) dans 8cm3 de dichlorométhane avec 197mg de chlorhydrate de chlorure N,N-diméthylglycyl et 0,26cm3 de triethylamine, après 18h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 167mg de N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N 2,N2-diméthylglycinamide sous forme d'une poudre beige claire dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) S ppm 0.39 (br. s., 2 H) 0.69 (d, J=5.2 Hz, 2 H) 2.29 (s, 6 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 3.10 - 3.25 (m masqué, 2 H) 6.77 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 7.95 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 12.06 (br. s., 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=441+ ; MH- =439-Exemple 31:
3-[(2-amino-l,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine a) Le 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple lb mais à partir de 250mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle, de 8cm3 d'éthanol dégazé, de 6mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,8cm3 d'eau, de 660mg de DL-dithiothréitol et de 306mg de 3-chloro-N-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine. On obtient ainsi 202mg de 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine sous forme d'une poudre blanche-crème dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 1.00 - 1.35 (m, 5 H) 1.48 - 1.74 (m, 3 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 2.56 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 2.96 (t, J=7.7 Hz, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, 1 H) 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.16 - 7.37 (m, 2 H) 7.66 (br. s., 2 H) 7.81 (s, 1 H) SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=400+ ; MH- =398-b) Le 3-chloro-N-cyclohexyl-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine peut être préparé de la manière suivante :
à 500mg de 3-chloro-N-cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine (18c) dans 16cm3 d'acide acétique glacial à 20 C sont ajoutés 1,3g de poudre de zinc. Après 2h d'agitation la suspension est filtrée sur papier filtre et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sur silice par depot sec sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A ; 32-63 pM) en éluant avec un gradient dichlorométhane/méthanol de 95/5 à 90/10. On obtient ainsi 317mg de 3-chloro-N-cyclohexyl-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD : MH+ m/z=254+ ; MH- =252-Exemple 32:
(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]su lfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate d'éthyle a) Le (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1, 3-benzothiazol-2-yl)carbamate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
Dans un vial pour micro-ondes de 10cm3 muni d'une agitation, à 20 C, on introduit 320mg de thiocyanate de 2-[(morpholin-4-ylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle (32b) dans 7cm3 d'éthanol. On fait barboter un courant d'argon à travers le mélange pendant 5 minutes puis on ajoute 408mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,25cm3 d'eau, 463mg DL-dithiothréitol et 252mg de 3-chloro-6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (1c). Le mélange est agité dans un four à micro-ondes pendant 1 h à 120 C. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous vide puis le résidu est purifié par deux chromatographies sucessives sur cartouche de silice Merck par dépôt solide en éluant avec un gradient de 99 :1 à 97 :3 de dichlorométhane/méthanol. On obtient ainsi 77mg de (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate d'éthyle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE: LC/MS Electrospray sur WATERS UPLC - SQD:
Temps de rétention Tr (min) = 1,06; [M+H]+ : m/z 471 ; [M-H]- : m/z 469 Spectre RMN 1 H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1,15 à 1,40 (m, 8 H); 1,42 à 1,64 (m, 3 H); 1,79 (d, J=13,2 Hz, 2 H); 4,24 (q, J=7,1 Hz, 2 H); 4,67 (m, 1 H); 7,02 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,39 (dd, J=1,8 et 8,2 Hz, 1 H); 7,62 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,05 (s, 1 H); 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 12,06 (s large, 1 H) b) Le thiocyanate de 2-[(morpholin-4-ylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 2c mais à partir de 2,29g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle (2d) dans un mélange de 70cm3 de tetrahydrofurane et de 0,602cm3 de morpholine à 50 C pendant 26h. On obtient ainsi 2,12g de thiocyanate de 2-[(morpholin-4-ylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD :
Temps de rétention Tr (min) = 0,73 ; [M+H]+ : m/z 321 ; [M-H]- : m/z 319 Exemple 33:
2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]su lfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)acétam ide a) Le 2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante :
à 200mg de 6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine (1b) dans 2cm3 de dichlorométhane et 0,5cm3 de pyridine à 0-5 C est ajouté goute-à-goute 0,1cm3 de chlorure de chloroacetyle. La solution résultante est agité 30min à 20 C, puis le milieu est evaporé à sec sous argon à 20 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur cartouche de silice Merck par dépôt solide en éluant avec un gradient de 100% dichlorométhane à 92 :8 de dichlorométhane / (dichlorométhane :38 /
méthanol :17 / ammoniaque :2). Après un empâtage dans l'éther et séchage sous vide, on obtient 102mg de 2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD :
Temps de rétention Tr (min) = 1,03; [M+H]+ : m/z 475, [M-H]- : m/z 473 Spectre RMN 1 H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1,10 à 1,38 (m, 5 H); 1,41 à 1,65 (m, 3 H); 1,77 (m, J=12,2 Hz, 2 H); 4,44 (s, 2 H); 4,66 (m, 1 H); 7,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,42 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,29 (d, J=10,0 Hz, 1 H); 12,75 (s large, 1 H) Exemple 34:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2-cyclopropylglycinam ide a) Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2-cyclopropylglycinamide peut être préparé de la manière suivante :
à 280mg de 2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide (33) dans 4cm3 de pyridine à
20 C est ajouté 0,35cm3 de cyclopropylamine. Après 5h d'agitation le milieu réactionnel est évaporé à sec à 20 C. Le résidu est purifié par chromatographie sur cartouche de silice Merck par dépôt solide en éluant avec un gradient de 100% de dichlorométhane à 97 :3 de dichlorométhane /
méthanol. On obtient ainsi 110mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2-cyclopropylglycinam ide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD :
Temps de rétention Tr (min) = 0,74; [M+H]+ : m/z 496, [M-H]- : m/z 494 Spectre RMN 1 H (400MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 0,19 à 0,40 (m, 4 H); 1,14 à 1,26 (m, 3 H); 1,33 (m, 2 H); 1,41 à 1,66 (m, 3 H); 1,78 (m, 2 H); 2,17 (m, H); 3,51 (s, 2 H); 4,60 à 4,72 (m, 1 H); 7,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,41 (dd, J=1,5 et 8,3 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,8 Hz, 1 H); 8,08 (s, 1 H); 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) Exemple 35:
6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine a) Le 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple lb mais à partir de 1,07g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle, de 15cm3 d'éthanol dégazé, de 20mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,1cm3 d'eau, de 1,99g de DL-dithiothréitol et de 964mg de 3-chloro-6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine. On obtient ainsi 1.1g de 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'une poudre blanchâtre dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ :
Temps de rétention Tr (min) = 3,39 ; [M+H]+ : m/z 371 ; [M-H]- : m/z 369 Spectre RMN 1H (400MHz, b en ppm , DMSO-d6) : 1,66 (m, 1 H); 1,80 (m, 1 H); 2,01 à 2,13 (m, 2 H); 2,31 à 2,40 (m, 2 H); 4,96 (qd, J=7,1 et 7,3 Hz, 1 H);

7,04 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,29 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,34 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,62 (s, 2 H); 7,88 (d, J=1,7 Hz, 1 H); 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) b) Le 3-chloro-6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 1c mais à partir de 954mg de cyclobutanol dans 10cm3 de tétrahydrofurane, de 317mg d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 1g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine (commercial). On obtient ainsi 1,03g de 3-chloro-6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1,63 à 1,96 (m, 2 H) , 2,07 à 2,24 (m, 2 H) ; 2,41 à 2,52 (m partiellement masqué, 2 H) ; 4,95 à 5,34 (m, 1 H) ; 7,10 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) Exemple 36:
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide a) Le N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide peut être préparé de la manière suivante :
un mélange de 273mg d'acide (4-éthylpipérazin-1-yl)acétique (commercial), de 0,28cm3 de diisopropyle éthylamine et de 411 mg de O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetraméthyluronium hexafluorophosphate (HATU) dans 3cm3 de N,N-diméthylformamide à 20 C est agité pendant l h à 20 C. Au milieu réactionnel sont ajoutés 200mg de 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine (35a). Après 18h la solution est versée sur de l'eau glacée et le précipité est filtré. La pâte jaune isolée est reprise dans un mélange 90 :10 acétate d'éthyle/méthanol. La solution obtenue est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous vide. Le résidu huileux est purifié sur SPOT Il par chromatographie sur cartouche de silice (SVF D26 Si60 ; 15-40 pM ; 25g) en éluant avec un gradient dichlorométhane / méthanol de 96 : 4 à 100% de méthanol. On obtient ainsi 127mg de N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters ZQ
Temps de rétention Tr (min) = 3,10 ; [M+H]+ : m/z 525, [M-H]- : m/z 523 Spectre RMN 1 H (400 MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1,00 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,59 (m, 1 H) ; 1,73 (m, 1 H) ; 1,94 à 2,09 (m, 2 H) ; 2,20 à 2,31 (m, 2 H) ;
2,32 à 2,58 (m partiellement masqué, 10 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 4,90 (m, 1 H) ; 7,06 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J=1,8 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ;
8,14 (d, J=1,8 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,12 (m très étalé, 1 H) Exemple 37:
N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2, N2-diéthylglycinam ide a) Le N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N 2,N2-diéthylglycinamide peut être préparé de la manière suivante :
un mélange de 827mg de (diéthylamino)acétate de sodium (commercial) dans

5,5cm3 d'un solution 2N de chlorure d'hydrogène dans l'éther est agité
pendant 1 h à 20 C. La suspension résultante est evaporée à sec sous vide.
Au résidu blanc obtenu sont ajoutés, à 20 C, 8cm3 de pyridine, 200mg de 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine (35a) et 1,03g de chlorhydrate de N-(3-dimethylaminopropyl)N'-éthylcarbodiim ide. Après 5h, le milieu réactionnel marron est evaporé à sec. Le résidu est repris dans du toluène et le mélange à nouveau évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans de l'eau et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle puis evaporé à sec. Le résidu est purifié par dépôt sec sur silice et chromatographié sur Biotage Quad 12/25 (KP-SIL, 60A ; 32-63 pM) en éluant avec un gradient dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 98/2. On obtient ainsi 135mg de N-(6-

6 PCT/FR2010/050177 {[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N 2,N2-diéthylglycinamide sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE DE MASSE : Waters UPLC-SQD :
Temps de rétention Tr (min) = 0,72 ; [M+H]+ : m/z 484 ; [M+2H]2+ : m/z 242,5 (pic de base) ; [M-H]- : m/z 482 Spectre RMN 1 H (400 MHz, S en ppm, DMSO-d6) : 1,00 (t, J=7,2 Hz, 6 H), 1,52 à 1,66 (m, 1 H) ; 1,68 à 1,80 (m, 1 H) ; 1,95 à 2,09 (m, 2 H) ; 2,20 à
2,31 (m, 2 H) ; 2,62 (q, J=7,2 Hz, 4 H) ; 3,40 (s, 2 H) ; 4,90 (m, 1 H) ; 7,06 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=1,9 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 11,54 (m très étalé, 1 H) D'autres exemples ainsi que leurs intermédiaires préparés par analogie avec les exemples ci-dessus, sont décrits dans le tableau ci desous Q Quantité
Ex. Nom à partir de : isolée x i ~ 4J

N-(6-{[6- 86mg de 6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[ (cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-38 4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- la b] pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- 52mg 1,3-benzothiazol-2- benzothiazol-2-amine (16a) 44mg du yl)cyclopropanecarboxamide chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique 1-(6-{[6- 105mg de 3-chloro-N-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazol cyclohexyl[1,2,4]triazolo[4,3-39 o[4,3-b]pyridazin-3- lb b]pyridazin-6-amine (18c) et 155mg de 168m yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2 thiocyanate de 2-({[3-(morpholin-4- g yl)-3-[3-(morpholin-4- yl)propyl]carbamoyl}amino)-1,3-yl)propyl]urée benzothiazol-6-yle (39b) thiocyanate de 2-({[3- 500mg de (6-thiocyanato-1,3-(morpholin-4- benzothiazol-2-yl)carbamate de 39b yl)propyl]carbamoyl}amino)- 2c phényle (2d) et 264mg de N-(3- 634mg 1,3-benzothiazol-6-yle aminopropyl)morpholine (commercial) 1-(6-{[6- 200mg de 3-chloro-6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[ (cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-40 4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- lb b]pyridazine (1c) et 299mg de 149mg 1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[3- thiocyanate de 2-({[3-(morpholin-4-(morpholin-4-yl)propyl]urée yl)propyl]carbamoyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yle (39b) 1-(6-{[6- 200mg de 3-chloro-6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4 (cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-41 ,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 2a b]pyridazine (35b) et 422mg de 1-[2-245mg 1, 3-benzothiazol-2-yl)-3-[2- (morp hol i n-4-yl )éthyl]-3-(6-s u Ifanyl-1, 3-(morpholin-4-yl)éthyl]urée benzothiazol-2-yl)urée (2b) rac-1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl] 200mg de rac-3-chloro-6-{[trans-4-3-{6-[(6-{[trans-4- (trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1,2,4]tri 42 (trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy 2a azolo[4,3-b]pyridazine (42b) et 295mg 199mg }[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b) 2-yl}urée rac-3-chloro-6-{[trans-4- 1g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-42b (trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy 1c b]pyridazine (commercial) et 2,19g de 997m g 1,2,4]triazolo[4,3- rac-trans-4-(trifluorométhyl)cyclohexan-b]pyridazine g 1-01 (commercial) N-(6-{[6- 252mg de 3-chloro-6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[ (cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-43 4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 32a b]pyridazine (1c) et 289mg de 110 mg 1,3-benzothiazol-2-yl)-2- thiocyanate de 2-cyclopropylacétamide [(cyclopropylacétyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle (43b) thiocyanate de 2- 830mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-43b [(cyclopropylacétyl)amino]-1,3 la benzothiazol-6-yle et leq d'une 383mg benzothiazol-6-yle solution de chlorure de cyclopropylacétyle (43c) 1g d'acide cyclopropylacétique et 0.75cm3 de SOCI2 selon des solution 43C chlorure de cyclopropylacétyle conditions similaires à celles décrites utilisé te par Kreimeyer et al. J. Med. Chem. quel 1999, 42, 4394 N-(6-{[6- 70mg de 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4 (cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-44 ,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- la b] pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- 64mg 1,3-benzothiazol-2- benzothiazol-2-amine (35a) et yl)cyclopropanecarboxamide 0,037cm3 chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique rac-cis/trans N-{4-[(3-{[2-({[2- 200mg de rac-cis/trans N-{4-[(3-(morpholin-4- 89mg chloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1,3 yl)oxy]cyclohexyl}acétamide (45b) et mélange 45 benzothiazol-6- 2a 306mg de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3- d'isomèr yl]sulfanyl}[1,2,4]triazolo[4,3- (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée es (30/70 b]pyridazin-6- (2b) cis/trans) yl)oxy]cyclohexyl}acétamide 45b rac-cis/trans N-{4-[(3- 1c 1g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3- 2,49g chloro[1,2,4]triazolo[4,3- b]pyridazine (commercial) et 2,04g de mélange b]pyridazin-6- N-(4-hydroxycyclohexyl)acétam ide 1'isomèr yl)oxy]cyclohexyl}acétamide (commercial) s (30/70 cis/trans) N-{6-[(6-{[4- 440mg de 6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy (trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1,2,4]tri 46 }[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin la azolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3- 330mg 3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol benzothiazol-2-amine (46b) et 197mg 2-yl}cyclopropanecarboxamid du chlorure de cyclopropanecarbonyle 6-[(6-{[4- 323mg de thiocyanate de 2-amino-1,3-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy benzothiazol-6-yle et 500mg de 3-46b }[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin lb chloro-6-{[4- 496mg 3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol (trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1,2,4]tri 2-amine azolo[4,3-b]pyridazine (42b) 1-[6-({6-[(trans-4- 250mg de trans-4-[(3-hydroxycyclohexyl)oxy][1,2,4]t chloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-47 riazolo[4,3-b]pyridazin-3- 2a yl)oxy]cyclohexanol (47b) et 378mg de 232mg yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol- 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-2-yl]-3-[2-(morpholin-4- sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b) yl)éthyl]urée trans-4-[(3- 1g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3- 256mg 47b chloro[1,2,4]triazolo[4,3- 1c b]pyridazine (commercial) et 3,07g de trans (et b]pyridazin-6- 1,4-cyclohexanediol (mélange 214mg yl)oxy]cyclohexanol cis/trans) cis) 6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3- 550mg de 6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)-48 yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3- lb 3-chloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine 574mg 3- (48b) et 455mg de thiocyanate de 2-benzothiazol-2-amine g amino-1,3-benzothiazol-6-yle 6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)- 1g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-48b 3-chloro[1,2,4]triazolo[4,3- 1c b]pyridazine (commercial) et 1,04g de 968mg b]pyridazine bicyclo[3. 1.0]hexan-3-ol 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol- 500mg de 3-chloro-N-49 6-yl)sulfanyl]-N- lb cyclobutyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin- 417m g 6-amine (49b) et 463mg de thiocyanate g b]pyridazin-6-amine de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle 3-chloro-N- 2g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-49b cyclobutyl[1,2,4]triazolo[4,3- 18c b]pyridazine (commercial) et 1,17cm3 2,14g b]pyridazin-6-amine de cyclobutylamine N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3- 530mg de 6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3- yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-50 b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- la yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine 568mg benzothiazol-2- (48) et 0,24cm3 de chlorure de yl)cyclobutanecarboxamide cyclobutanecarbonyle rac-6-({6-[(trans-2- 550mg de rac-3-chloro-6-[(trans-2-51 fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]tria lb fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3- 249mg zolo[4,3-b]pyridazin-3- b]pyridazine (51b) et 421 mg de yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol- thiocyanate de 2-amino-1,3-2-amine benzothiazol-6-yle rac-3-ch loro-6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]tria 650mg de 3,6-51b zolo[4,3-b]pyridazine 1c dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine 829mg et 813mg de rac-trans-2-fluorocyclohexanol (commercial) rac-N-{6-[(6-{[(trans-2- 195mg de rac-6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]tria fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-52 zolo[4,3-b]pyridazin-3- la b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3- 103mg yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2 benzothiazol-2-amine (51) et 0,085cm3 yl}cyclopropanecarboxamide du chlorure de cyclopropanecarbonyle N-(6-{[6- 120mg de 3-[(2-amino-1,3-(cyclobutylamino)[1,2,4]triazol benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N- 87mg 53 o[4,3-b]pyridazin-3- la cyclobutyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2 6-amine (49) et 0,06cm3 du chlorure de yl)cyclopropanecarboxamide cyclopropanecarbonyle N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3- 110mg de 6-{[6-(bicyclo[3. 1.0]hex-3-yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3- yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-54 b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- la yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine 112mg benzothiazol-2- (48) et 0,051cm3 du chlorure de yl)cyclopropanecarboxamide cyclopropanecarbonyle rac-N2,N2-diéthyl-N-[6-({6- 200mg de rac-6-({6-[(trans-2-[(trans-2- fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-55 fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]tria 37a b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3- 164m g benzothiazol-2-amine (51) et 735mg de g yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol- (diéthylamino)acétate de sodium 2-yl]glycinamide (commercial) rac-2-(4-éthylpipérazin-l-yl)- 300mg de 6-({6-[(trans-2-N-{6-[(6-{[trans-2- fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]tria b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-56 zolo[4,3-b]pyridazin-3- 37a benzothiazol-2-amine (51) et 1,828 du 120mg yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2 bromhydrate de l'acide (4-yl}acétamide éthylpipérazin-1-yl)acétique (commercial) rac-N-{6-[(6-{[trans-2- 300mg de 6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]tria fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-57 zolo[4,3-b]pyridazin-3- 37a b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3- 156m yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2 benzothiazol-2-amine (51) et 1,05g g yl}-2-(morpholin-4- d'acide morpholin-4-ylacétique yl)acétamide (commercial) N-(6-{[6- 200mg de 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4 (cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-58 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 37a b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- 96mg 1,3-benzothiazol-2-yl)-2- benzothiazol-2-amine (35a) et 784mg (morpholin-4-yl)acétamide d'acide morpholin-4-ylacétique (commercial) rac-2-(4-cyclopropylpipérazin- 200mg de 6-({6-[(trans-2-1-yl)-N-{6-[(6-{[trans-2- fluorocyclohexyl)oxy] [1,2,4]triazolo[4,3-59 fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]tria 37a b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3- 98m g benzothiazol-2-amine (51) et 990mg de g yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2 (4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-acétate de yl}acétamide potassium (59b) 2,1g d'acide bromoacétique et 3g de 4-(4-cyclop ropylpipérazin-1- cyclopropylpipérazine.HCI selon des 59b yl)acétate de potassium conditions similaires à celles décrites 2,66g par D. T. Witiak et.al.; J. Med. Chem.
1985,28, 1228 N-(6-{[6- 150mg de 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4 (cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-60 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 37a b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- 143m 1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4- benzothiazol-2-amine (35a) et 418mg g cyclopropylpipérazin-1- de (4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-acétate yl)acétamide de potassium (59b) N-(6-{[6- 150mg de 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4 (cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-61 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 37a b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- 109m 1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(1,1- benzothiazol-2-amine (35a) et 391 mg g dioxidothiomorpholin-4- d'acide (1,1-di-oxidothiomorpholin-4-yl)acétamide yl)acétique (commercial) N-(6-{[6- 200mg de 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4 (cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-62 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 37a b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- 152mg 1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(1,4- benzothiazol-2-amine (35a) et 489mg oxazépan-4-yl)acétam ide de 1,4-oxazépan-4-ylacétate de potassium (62b) 2,32g d'acide bromoacétique et 2,3g de 1,4-oxazépan-4-ylacétate de chlohydrate de 1,4-oxazépane selon 62b potassium des conditions similaires à celles 2,77g décrites par D. T. Witiak et.al.; J. Med.
Chem. 1985,28, 1228 N-(6-{[6- 300mg de 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4 (cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-63 3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- la b] pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- 101mg 1,3-benzothiazol-2-yl)-3- benzothiazol-2-amine (35a) et 200mg be méthoxypropanamide de chlorure de 3-méthoxypropanoyle (commercial) N-(6-{[6- 200mg de 6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4 (cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-64 ,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}- 37a b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3- 183mg 1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(3,3- benzothiazol-2-amine (35a) et 484mg difluoropipéridin-1- de (3,3-difluoropipérid in-1-yl)acétate de yl)acétamide potassium (64b) 1,6g d'acide bromoacétique et 1,8g de (3,3-difluoropipéridin-1- 3,3-d ifluoropipéridine selon des 64b yl)acétate de potassium conditions similaires à celles décrites 1,16g par D. T. Witiak et.al.; J. Med. Chem.
1985,28, 1228 Les caractéristiques des produits du tableau ci-dessus sont les suivantes Ex SM RMN

Spectre RMN 1 H (400M Hz, b en ppm , DMSO-d6) : 0,88 à
Temps de rétention 0,98 (m, 4 H); 1,16 à 1,35 (m, 2 H); 1,39 à 1,54 (m, 6 H);
38 Tr (min) = 1.09 ; 1,55 à 1,69 (m, 2 H); 1,74 à 1,89 (m, 2 H); 1,93 à 2,04 (m, [M+H]+ : m/z 481 ; 1 H); 4,73 à 4,90 (m, 1 H); 7,01 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,41 [M-H]- : m/z 479 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,67 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,05 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 12,67 (s large, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 0,97 à
Temps de rétention 1,32 (m, 5 H) ; 1,47 à 1,68 (m, 5 H) ; 1,80 (m, 2 H) ; 2,25 à
Tr (min) = 3,03; 2,37 (m, 6 H) ; 3,13 à 3,23 (m, 2 H) ; 3,37 à 3,49 (m, 1 H) ;
39 [M+H]+ : m/z 568 ; 3,57 (m, 4 H) ; 6,71 à 6,82 (m, 1 H) ; 6,79 (d, J=10,0 Hz, 1 [M-H]- : m/z 566 H) ; 7,25 (d, J=7,1 Hz, 1 H) ; 7,35 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,91 (d, J=10,0 Hz, 1 H) ; 7,98 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 10,80 (m étalé, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1,53 à
1,70 (m, 2 H); 2,28 à 2,37 (m, 6 H); 3,15 à 3,24 (m, 2 H);
39b 3,52 à 3,63 (m, 4 H) ; 6,76 à 6,82 (m, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,58 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,08 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 10,86 (m étalé, 1 H) Spectre RMN 1H (400MHz, b en ppm , DMSO-d6) : 1,15 à
Temps de rétention 1,43 (m, 5 H); 1,45 à 1,53 (m, 1 H); 1,57 à 1,66 (m, 4 H);
Tr (min) = 0.73; 1,78 à 1,86 (m, 2 H); 2,27 à 2,37 (m, 6 H); 3,19 (q, J=5,6 40 [M+H]+ : m/z 569; Hz, 2 H); 3,57 (t, J=4,8 Hz, 4 H); 4,66 à 4,75 (m, 1 H);
6,77 [M-H]- : m/z 567 (s large, 1 H); 7,02 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,36 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,54 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,00 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 10,81 (s large, 1 H) Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm , DMSO-d6) : 1,62 Temps de rétention (m, 1 H); 1,76 (m, 1 H); 2,04 (m, 2 H); 2,30 (m, 2 H); 2,37 à
41 Tr (min) = 2.98 ; 2,45 (m, 6 H); 3,23 à 3,28 (m masqué, 2 H); 3,59 (t, J=4,6 [M+H]+ : m/z 527; Hz, 4 H); 4,92 (qd, J=7,1 et 7,3 Hz, 1 H); 6,77 (s large, 1 [M-H]- : m/z 525 H); 7,05 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,42 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H);

7,57 (d, J=8,6 Hz, 1 H ; 8,06 (d, J=2,2 Hz, 1 H ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 10,89 (s large, 1 H) Spectre RMN 1 H (400M Hz, ô en ppm , DMSO-d6) :1,22 Temps de rétention (m, 2 H); 1,33 (m, 2 H); 1,75 (d, J=13,2 Hz, 2 H); 1,94 (d, Tr (min) = 0.75; J=11,5 Hz, 2 H); 2,19 à 2,35 (m, 1 H); 2,36 à 2,45 (m, 6 H);
42 [M+H]+ : m/z 623; 3,23 à 3,28 (m masqué, 2 H); 3,59 (t, J=4,8 Hz, 4 H);
4,65 [M-H]- : m/z 621 (m, 1 H); 6,76 (s large, 1 H); 7,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,32 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,52 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 10,87 (s large, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : 1,32 à
42b 1,66 (m, 4 H) ; 1,99 (m, 2 H) ; 2,30 (m, 2 H) ; 2,37 à 2,45 (m, 1 H) ; 4,91 à 5,04 (m, 1 H) ; 7,09 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ;

8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H) Spectre RMN 1 H (400M Hz, ô en ppm , DMSO-d6) : 0,20 Temps de rétention (m, 2 H); 0,49 (m, 2 H); 1,06 (m, 1 H); 1,14 à 1,40 (m, 5 H);
Tr (min) = 4.56 ; 1,42 à 1,65 (m, 3 H); 1,72 à 1,84 (m, 2 H); 2,37 (d, J=7,1 43 [M+H]+ : m/z 481 Hz, 2 H); 4,60 à 4,73 (m, 1 H); 7,02 (d, J=9,8 Hz, 1 H);
[M-H]- : m/z 479 7,41 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,66 (d, J=8,6 Hz, 1 H);
8,06 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,28 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 12,30 (s large, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, ô en ppm, DMSO-d6) : -0,03 à
0,03 (m, 2 H) ; 0,27 à 0,32 (m, 2 H) ; 0,81 à 0,93 (m, 1 H) ;
43b 2,20 (d, J=7,1 Hz, 2 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ;
7,63 (dd, J=0,5 et 8,6 Hz, 1 H) ; 8,18 (dd, J=0,5 et 2,0 Hz, 1 H), 12,24 (m étalé, 1 H) Spectre RMN 1 H (400M Hz, ô en ppm , DMSO-d6) : 0,92 à
Temps de rétention 0,98 (m, 4 H); 1,60 (m, 1 H); 1,75 (m, 1 H); 2,01 (m, 3 H);
44 Tr (min) = 0.97; 2,27 (m, 2 H); 4,90 (quin, J=7,3 Hz, 1 H); 7,06 (d, J=9,8 [M+H]+ : m/z 439 ; Hz, 1 H); 7,47 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,69 (d, J=8,6 Hz, [M-H]- : m/z 437 1 H); 8,11 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 12,67 (s large, 1 H) Spectre RMN 1 H (400M Hz, ô en ppm , DMSO-d6) Mélange d'isomères 70% Trans 30% Cis : 1,12 à 1,65 (m, 4 H); 1,67 Temps de rétention à 1,85 (m, 5H); 1,87 à 1,97 (m, 2 H); 2,35 à 2,45 (m, 6 H);
Tr (min) = 0.50; 3,26 (m masqué, 2 H); 3,51 à 3.68 (m, 5 H); 4,66 (m, 0.7 45 [M+H]+ : m/z 612 ; H); 4.98 (m, 0.3 H); 6,77 (s large, 1 H); 6,98 à 7,06 (m, 1 [M-H]- : m/z 610 H); 7,39 (m, 1 H); 7,56 (m, 1 H); 7,66 (d, J=8,6 Hz, 0.7 H);
7,74 (d, J=8,1 Hz, 0.3H); 7,95 (d, J=2,0 Hz, 0.7 H); 8,03 (d, J=2,0 Hz, 0.3 H); 8,28 (d, J=9,5 Hz, 1 H); 10,88 (s large, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) mélange d'isomères 70% trans (diaxial) et 30% cis (CHN ax - CHO
45b eq) avec : 1,29 à 2,23 (m, 8 H), 1,78 (s, 0,9 H), 1,80 (s, 2,1 H) ; 3,50 à 3,72 (m, 1 H) ; 4,94 (tt, J=4,2 et 10,3 Hz, 0,7 H);5,14(m,0,3H);7,03à7,13(m,1 H); 7,79 à7,90(m, 1 H) ; 8,21 à 8,30 (m, 1 H) Spectre RMN 1 H (400M Hz, b en ppm , DMSO-d6) : 0,90 à
Temps de rétention 0,98 (m, 4 H); 1,14 (m, 2 H); 1,31 (m, 2 H); 1,69 (d, J=12,2 46 Tr (min) = 1.05 ; Hz, 2 H); 1,87 (d, J=1 0,5 Hz, 2 H); 1,98 (m, 1 H); 2,24 (m, [M+H]+ : m/z 535, 1 H); 4,51 (m, 1 H); 7,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,35 (dd, J=2,0 [M-H]- : m/z 533 et 8,6 Hz, 1 H); 7,64 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,31 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 12,66 (s large, 1 H) Temps de rétention 46b Tr (min) = 3.86 ;
[M+H]+ : m/z 467;
[M-H]- : m/z 465 Spectre RMN 1 H (400MHz, ben ppm , DMSO-d6) : 1,24 Temps de rétention (m, 2 H); 1,36 (m, 2 H); 1,75 (m, 2 H); 1,91 (m, 2 H); 2,35 à
Tr (min) = 0.51 ; 2,45 (m, 6 H); 3,23 à 3,29 (m masqué, 2 H); 3,47 (m, 1 H);
47 [M+H]+ : m/z 571 ; 3,59 (t, J=4,6 Hz, 4 H); 4,57 (d, J=4,2 Hz, 1 H); 4,72 (m, 1 [M-H]- : m/z 569 H); 6,79 (s large, 1 H); 7,01 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,40 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,56 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 10,87 (s large, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1,29 à
1,43 (m, 2 H); 1,49 à 1,63 (m, 2 H); 1,82 à 1,92 (m, 2 H);
47b 2,09 à 2,22 (m, 2 H) ; 3,58 (m, 1 H) ; 4,59 (d, J=3,9 Hz, 1 H) ; 4,98 (m, 1 H) ; 7,07 (d, J=10,0 Hz, 1 H) ; 8,26 (d, J=10,0 Hz, 1 H) Spectre RMN 1 H (400M Hz, b en ppm , DMSO-d6) : 0,38 Temps de rétention (q, J=4,2 Hz, 1 H); 0,49 (m, 1 H); 1,32 (m, 2 H); 1,86 (m, 48 Tr (min) = 3.65; H); 2,20 (m, 2 H); 5,25 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 6,96 (d, J=9,8 [M+H]+ : m/z 397; Hz, 1 H); 7,28 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 7,33 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, [M-H]- : m/z 395 1 H); 7,62 (s, 2 H); 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,22 (d, J=9,8 Hz, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 0,44 (q, J=4,2 Hz, 1 H) ; 0,53 (m, 1 H) ; 1,33 à 1,44 (m, 2 H) ;
48b 1,99 (d, J=14,9 Hz, 2 H) ; 2,23 à 2,37 (m, 2 H) ; 5,44 (t, J=6,7 Hz, 1 H) ; 7,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 8,24 (d, J=9,8 Hz, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1,66 à
Temps de rétention 1,78 (m, 2 H), 1,80 à 1,96 (m, 2 H) ; 2,16 à 2,31 (m, 2 H) ;
49 Tr (min) = 0,68 ; 3,95 à 4,18 (m, 1 H) ; 6,76 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, [M+H]+ : m/z 370, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd, J=1,8 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,72 (d [M-H]- : m/z 368 large, J=7,0 Hz, 1 H) ; 7,87 à 7,95 (m, 2 H), 8,04 (m étalé, 2 H) Temps de rétention 49b Tr (min) = 0,70 ;
[M+H]+ : m/z 224, [M-H]-: m/z 222 Spectre RMN 1 H (400M Hz, ô en ppm , DMSO-d6) : 0,35 Temps de rétention (q, J=3,9 Hz, 1 H); 0,47 (m, 1 H); 1,27 (m, 2 H); 1,72 à
2,03 Tr (min) = 1.08 ; (m, J=14,9 Hz, 4 H); 2,07 à 2,33 (m, 6 H); 3,35 à 3,47 (m 50 [M+H]+ : m/z 479, masqué, 1 H); 5,21 (t, J=6,8 Hz, 1 H); 6,98 (d, J=9,8 Hz, [M-H]- : m/z 477 H); 7,45 (dd, J=2,1 et 8,4 Hz, 1 H); 7,67 (d, J=8,3 Hz, 1 H);
8,16 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,25 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 12,25 (s large, 1 H) Temps de rétention Spectre RMN 1 H (400MHz, 5 en ppm , DMSO-d6) : 1,29 Tr (min) = 0.76 ; (d, J=8,6 Hz, 3 H); 1,43 à 1,76 (m, 3 H); 1,90 à 2,18 (m, 2 51 [M+H]+ : m/z 417, H); 4,50 à 4,88 (m, 2 H); 7,07 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,27 (d, [M-H]-: m/z 415 J=8,6 Hz, 1 H); 7,31 (dd, J=1,7 et 8,3 Hz, 1 H); 7,61 (s, 2 H); 7,83 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,29 (d, J=10,0 Hz, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1,32 à
51b 1,53(m,3H);1,56à1,79(m,3H);2,12(m,1 H); 2,30 (m, 1 H) ; 4,61 à 4,87 (m, 1 H) ; 5,01 à 5,17 (m, 1 H) ; 7,14 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) Spectre RMN 1 H (400MHz, b en ppm , DMSO-d6) : 0,95 Temps de rétention (m, 4 H); 1,07 à 1,33 (m, 3 H); 1,43 (m, 2 H); 1,62 (m, 52 Tr (min) = 0.97 ; J=15,7 Hz, 1 H); 1,85 (m, 1 H); 1,93 à 2,12 (m, 2 H);
4,46 à
[M+H]+ : m/z 485, 4,78 (m, 2 H); 7,08 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,44 (dd, J=2,0 et [M-H]- : m/z 483 8,3 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,3 Hz, 1 H); 8,08 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,32 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 12,67 (s large, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 0,90 à
Temps de rétention 0,99 (m, 4 H), 1,61 à 1,73 (m, 2 H) ; 1,77 à 1,90 (m, 2 H) ;
53 Tr (min) = 0,89 ; 1,94 à 2,04 (m, 1 H) ; 2,12 à 2,24 (m, 2 H) ; 3,95 à 4,07 (m, [M+H]+ : m/z 438 ; 1 H) ; 6,75 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,45 (dd, J=1,8 et 8,4 Hz, [M-H]- : m/z 436 H) ; 7,63 à 7,72 (m, 2 H) ; 7,93 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 8,12 (d, J=1,8 Hz, 1 H) ; 12,66 (m étalé, 1 H) 54 Temps de rétention Spectre RMN 1H (400MHz, ben ppm, DMSO-d6) : 0,34 Tr (min) = 1.03 ; (q, J=4,3 Hz, 1 H); 0,47 (m, 1 H); 0,95 (m, 4 H); 1,27 (m, 2 [M+H]+ : m/z 465, H); 1,72 à 1,84 (m, 2 H); 1,98 (m, 1 H); 2,12 (m, 2 H); 5,20 [M-H]- : m/z 463 (t, J=6,7 Hz, 1 H); 6,98 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H); 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H); 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H); 8,24 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 12,66 (s large, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, 5 en ppm, DMSO-d6) : 0,99 (t, Temps de rétention J=7,2 Hz, 6 H) ; 1,04 à 1,33 (m, 3 H), 1,34 à 1,50 (m, 2 H) Tr (min) = 0,71 ; ; 1,56 à 1,70 (m, 1 H), 1,85 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 1,95 à 2,10 55 [M+H]+ : m/z 530; (m, 1 H) ; 2,62 (q, J=7,1 Hz, 4 H) ; 3,40 (s, 2 H) ; 4,42 à
[M+2H]2+: m/z 4,76 (m, 2 H) ; 7,08 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J=1,8 et 265,5 (pic de base) 8,4 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1 H) ; 8,10 (d, J=1,8 Hz, 1 [M-H]- : m/z 528 H) ; 8,32 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 10,73 à 12,94 (m très étalé, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 0,98 (t, Temps de rétention J=7,1 Hz, 3 H) ; 1,08 à 1,33 (m, 3 H) ; 1,35 à 1,50 (m, 2 H) Tr (min) = 0,70; ; 1,63 (m, 1 H) ; 1,84 (m, 1 H) ; 2,04 (m, 1 H) ; 2,20 à 2,58 56 [M+H]+ : m/z 571 ; (m partiellement masqué, 10 H) ; 3,20 à 3,40 (m [M+2H]2+ : m/z 286 partiellement masqué, 2 H) ; 4,45 à 4,76 (m, 2 H) ; 7,08 (d, (pic de base) [M-H]- J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,44 (dd, J=1,7 et 8,8 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, m/z 569 J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,10 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ; 8,32 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 12,09 (m étalé, 1 H) Spectre RMN 1H (400 MHz, ben ppm, DMSO-d6) : 1,10 à
Temps de rétention 1,32 (m, 3 H) ; 1,34 à 1,51 (m, 2 H) ; 1,58 à 1,68 (m, 1 H) ;
Tr (min) = 0,71 ; 1,81 à 1,92 (m, 1 H) ; 1,96 à 2,11 (m, 1 H) ; 2,45 à 2,55 (m 57 [M+H]+ : m/z 544 ; partiellement masqué, 4 H) ; 3,34 (s, 2 H) ; 3,56 à 3,66 (m, [M+2H]2+: m/z 4 H) ; 4,48 à 4,78 (m, 2 H) ; 7,08 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,44 272,5 (pic de base) (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ;
8,10 [M-H]- : m/z 542 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,32 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,15 (m étalé, 1 H) Temps de rétention Spectre RMN 1 H (400 MHz, 5 en ppm, DMSO-d6) : 1,61 Tr (min) = 0,71 ; (m, 1 H) ; 1,74 (m, 1 H) ; 1,95 à 2,09 (m, 2 H) ; 2,20 à
2,31 58 [M+H]+ : m/z 498 ; (m, 2 H) ; 2,53 (m, 4 H) ; 3,33 (s, 2 H) ; 3,60 (m, 4 H) ; 4,90 [M+2H]2+: m/z (m, 1 H) ; 7,06 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=2,0 et 8,8 249,5 (pic de base) Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,8 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ;
[M-H]- : m/z 496 8,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,14 (m étalé, 1 H) Temps de rétention Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 0,26 Tr (min) = 0,72 ; (m, 2 H) ; 0,39 (m, 2 H) ; 1,02 à 1,33 (m, 3 H) ; 1,35 à
1,50 [M+H]+ : m/z 583 ; (m, 2 H) ; 1,61 (d, J=3,2 Hz, 2 H) ; 1,79 à 1,92 (m, 1 H) ;
59 [M+2H]2+ : m/z 292 2,04 (m, 1 H) ; 2,45 à 2,59 (m partiellement masqué, 8 H) ;
(pic de base) [M-H]- 3,37 à 3,41 (m, 2 H) ; 4,46 à 4,75 (m, 2 H) ; 7,08 (d, J=9,8 m/z 581 Hz, 1 H) ; 7,44 (d large, J=8,7 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,7 Hz, 1 H; 8,10 s large, 1 H; 8,32 (d, J=9,8 Hz, 1 H; 12,12 (m étalé, 1 H) Temps de rétention 59b Tr (min) = 0,10 ;
[M+H]+ : m/z 185 ;

Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 0,20 à
Temps de rétention 0,30 (m, 2 H) ; 0,36 à 0,45 (m, 2 H), 1,54 à 1,66 (m, 2 H) ;
Tr (min) = 0,71 ; 1,69 à 1,81 (m, 1 H) ; 1,96 à 2,09 (m, 2 H) ; 2,22 à 2,31 (m, 60 [M+H]+ : m/z 537, 2 H) ; 2,42 à 2,60 (m partiellement masqué, 8 H) ; 3,18 à
[M+2H]2+ : m/z 269 3,46 (m partiellement masqué, 2 H) ; 4,90 (m, 1 H) ; 7,06 (pic de base) [M-H]- (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,47 (dd, J=1,9 et 8,6 Hz, 1 H) ;
7,70 (d, m/z 535 J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,13 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 11,23 à 13,22 (m très étalé, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1,60 Temps de rétention (m, 1 H) ; 1,75 (m, 1 H) ; 1,96 à 2,10 (m, 2 H) ; 2,23 à
2,34 61 Tr (min) = 0,86 ; (m, 2 H), 3,03 à 3,19 (m, 8 H) ; 3,58 (s, 2 H) ; 4,91 (m, [M+H]+ : m/z 546, H) ; 7,06 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) [M-H]- : m/z 544 ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,23 (m étalé, 1 H) Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1,54 à
1,66 (m, 1 H), 1,68 à 1,78 (m, 1 H), 1,82 (quin, J=5,9 Hz, Temps de rétention 2 H) ; 1,95 à 2,10 (m, 2 H) ; 2,22 à 2,32 (m, 2 H) ; 2,75 à
62 Tr (min) = 3,10 ; 2,85 (m, 4 H) ; 3,53 (s, 2 H) ; 3,60 à 3,65 (m, 2 H) ;
3,69 (t, [M+H]+ : m/z 512, J=5,9 Hz, 2 H) ; 4,90 (m, 1 H), 7,06 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ;
[M-H]- : m/z 510 7,47 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ;
8,13 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,12 (m étalé, 1 H) Temps de rétention 62b Tr (min) = 0,13 ;
[M+H]+ : m/z 160;
[M-H]- : m/z 158 Temps de rétention Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1,61 (m, 1 H) ; 1,74 (m, 1 H) ; 1,92 à 2,09 (m, 2 H) ; 2,22 à 2,32 Tr (min) = 0,91 ; (m, 2 H) ; 2,73 (t, J=6,1 Hz, 2 H) ; 3,23 (s, 3 H) ; 3,65 (t, 63 [M+H]+ : m/z 457 ; J=6,1 Hz, 2 H) ; 4,90 (m, 1 H) ; 7,06 (d, J=10,0 Hz, 1 H) ;
[M H] : m/z 455 7,47 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,69 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ;
8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,29 (d, J=10,0 Hz, 1 H) ; 12,41 (m étalé, 1 H) Temps de rétention Spectre RMN 1 H (400 MHz, b en ppm, DMSO-d6) : 1,51 à
64 Tr(min)=1,04; 1,80(m,4H);1,82à1,94(m,2H);1,96à2,10(m,2H);
[M+H]+ : m/z 532 ; 2,22 à 2,31 (m, 2 H ; 2,62 (m, 2 H ; 2,90 (t, J=11,7 Hz, 2 [M-H]- : m/z 530 H) ; 3,50 (s, 2 H) ; 4,90 (m, 1 H) ; 7,06 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ;
7,48 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ;
8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,19 (m étalé, 1 H) Temps de rétention 64b Tr (min) = 0,13 ;
[M+H]+ : m/z 180 ;
[M-H]- : m/z 178 Exemple 65:
Rac-1-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée, mélange 15/85 des isomères cis et trans (majoritaire) a) le 1-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais avec 0,240g d'un mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine racémique, en solution dans 12cm3 d'éthanol, puis, on ajoute à une température voisine de 20 C, 0,457g de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b), 0,416g de DL- dithiothréitol, et une solution de 0,061g de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,600 cm3 d'eau distillée. Après 8h d'agitation à reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa). Le résidu est repris dans 40cm3 de dichlorométhane et le mélange obtenu est lavé successivement avec 2 fois 30cm3 d'eau distillée et 15 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, puis est séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7kPa) pour donner 0,370g d'une meringue orange. Cette meringue orange est purifiée par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane /
méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes + 0.1 % V/y d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,121g d'un mélange 15/85 de la cis- et trans-1-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée racémique sous forme d'un solide blanc fondant à 197,6 C et dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN'H (400 MHz, a en ppm, DMSO-d6) mélange d'isomères 85%
H1ax- 15% Hléq avec 0,71 (d, J=6,3 Hz, 0,45 H) ; 0,81 (d, J=6,6 Hz, 2,55 H) 0,72 à 1,80 (m, 7 H) ; 1,85 à 1,94 (m, 2 H) ; 2,36 à 2,44 (m, 6 H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4H) ; 4,64 (m, 0,85 H) ; 5,07 (m, 0,15 H) ; 6,78 (t large, J=6,1 Hz, 1 H) ; 7,01 (d, J=10,0 Hz, 0,85 H) ; 7,03 (d, J=10,0 Hz, 0,15 H) ; 7,34 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,85 H) ; 7,37 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,15 H) ; 7,54 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 7,96 (d, J=2,0 Hz, 0,85 H) ; 8.03 (d, J=2,0 Hz, 0,15 H) ; 8,25 (d, J=10,0 Hz, 0,15 H) ; 8,27 (d, J=10,0 Hz, 0,85 H) ;
10,90 (m étalé, 1 H).
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 569, [M-H]- : m/z 567.
b) Le mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine racémique peut être préparée de manière similaire à celle décrite à l'exemple 1c mais à partir de 0,628g d'un mélange 1/1 du cis- et du trans-3-méthyl-cyclohexanol racémique en solution dans 6cm3 de tétrahydrofurane sous courant d'argon auquel on ajoute à une température voisine de 0 C, 0,220 g d'hydrure de sodium à 60%
dans l'huile. Le milieu réactionnel est maintenu à une température voisine de 0 C pendant 15 minutes puis on ajoute 0,650g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine. Après un maintien sous agitation à
une température voisine de 20 C pendant 24h, on ajoute 10cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium saturée et 20cm3 d'acétate d'éthyle. Après séparation des 2 phases, la phase organique est lavée successivement avec 2 fois 10cm3 d'eau distillée et 15cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium puis est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7kPa) pour donner 0,950g d'un mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine racémique sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre de Masse ES+ : [M+H]+ : m/z 267.

Exemple 66 :
Rac-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide, mélange 15/85 des isomères cis et trans (majoritaire) a) Le mélange 15/85 des isomères cis et trans du N-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide racémiques peut être préparé de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,500g de N-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide, de 0,616g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,090g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1cm3 d'eau distillée, de 0,355g de mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine racémique (65b) et de 18cm3 d'éthanol. Après 8h d'agitation à reflux puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant :
dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes)], on obtient 0,198g d'un mélange 15/85 des isomères cis et trans du N-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide racémique sous forme d'un solide blanc fondant à 216,5 C et dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN'H (400 MHz, a en ppm, DMSO-d6) mélange d'isomères 85%
H1ax - 15% Hleq avec 0,70 (d, J=6,4 Hz, 0,45 H) ; 0,78 (d, J=6,4 Hz, 2,55 H) ; 0,72 à 1,78 (m, 11 H) ; 1,85 (m, 2 H) ; 1,97 (m, 1 H) ; 4,62 (m, 0,85 H) ;
5,03 (m, 0,15 H) ; 7,01 (d, J=9,8 Hz, 0,85 H) ; 7,03 (d, J=9,8 Hz, 0,15 H) ; 7,39 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,85 H) ; 7,41 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,15 H) ; 7,66 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,02 (d, J=2,0 Hz, 0,85 H) ; 8,09 (d, J=2,0 Hz, 0,15 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 0,15 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 0,85 H) ; 12,67 (m étalé, 1 H).
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 481 ; [M-H]- : m/z 479.

b) Le N-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide peut être préparé de manière similaire à celle décrite à l'exemple 2b mais à partir de 14,Og de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle, de 22,44g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,235g de dihydrogénophosphate de potassium dans 60cm3 d'eau distillée et de 450cm3 d'éthanol. Après 5h d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est versé sur 700cm3 d'eau glacée sous courant d'argon. Le solide jaune formé est filtré sur VF3, lavé avec 2 fois 70cm3 d'eau glacée puis séché à l'étuve sous pression réduite (2,7kPa) à 40 C pendant 24h, pour donner 12,74g de N-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 251 ; [M-H]- : m/z 249.
c) Le thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle peut être préparé de manière similaire à celle décrite à l'exemple la mais à
partir de 15,Og de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle, de 7,88cm3 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique et de 150cm3 de pyridine.
Après agitation pendant 5h à une température voisine de 20 C, on verse le milieu réactionnel sur 500cm3 d'eau glacée. Le solide formé est filtré sur filtre VF3 puis lavé avec 5 fois 70cm3 d'eau glacée avant séchage à l'étuve sous pression réduite (2,7kPa) à 40 C pendant 10h, pour donner 19g de thiocyanate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yle sous forme de solide rose dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 276 ; [M-H]- : m/z 274.
Exemple 67:
1-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée, mélange 15/85 des isomères cis et trans (majoritaire) a) Le mélange 15/85 de la cis- et trans-1-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparé de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,876g 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b), 0,798g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,117g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1,15cm3 d'eau distillée, de 0,460g d'un mélange 1/1 de cis-et trans-3-chloro-6-(4-méthyl-cyclohexyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine et de 23cm3 d'éthanol. Après 16h d'agitation à reflux, puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane /
méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes + 0.1 % "/, d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%)], on obtient 0,261g d'un mélange 15/85 de la cis- et trans-1-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme de solide blanc fondant à 155,9 C et dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN'H (400 MHz, a en ppm, DMSO-d6) mélange isomères 85%
H1ax- 15% Hleq avec : 0,86 (d, J=6,4 Hz, 3 H) ; 0,88 à 0,93 (m, 2 H) ; 1,17 à
1,63 (m, 5 H) ; 1,76 à 1,93 (m, 2 H) ; 2,35 à 2,45 (m, 6 H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 4,40 à 4,57 (m, 1 H) ; 6,78 (m large, 1 H) ; 7,00 (d, J=9,8 Hz, 0,85 H) ; 7,04 (d, J=9,8 Hz, 0,15 H) ; 7,31 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,85 H) ; 7,40 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,15 H) ; 7,53 (d, J=8,6 Hz, 0,85 H) ; 7,55 (d, J=8,6 Hz, 0,15 H) ; 8,00 (d, J=2,0 Hz, 0,85 H) ; 8,04 (d, J=2,0 Hz, 0,15 H) ; 8,25 (d, J=9,8 Hz, 0,15 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 0,85 H) , 10,91 (m étalé, 1 H).
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 569 ; [M-H]- : m/z 567.
b) Le mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-(4-méthyl-cyclohexyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparée de manière manière similaire à celle décrite à l'exemple le mais à partir de 0,628g d'un mélange 1/1 du cis- et trans-4-méthyl cyclohexanol, de 6cm3 de tétrahydrofurane, 0,220g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 0,650g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine. Après un maintien sous agitation à
température voisine de 20 C pendant 24h et traitement, on obtient 0,880g d'un mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-(4-méthyl-cyclohexyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'une huile brune qui se solidifie dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de Masse ES+ : [M+H]+ : m/z 267.
Exemple 68:
N-(6-{[6-(Cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(pipéridin-1-yl)azétidine-1-carboxamide Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(pipéridin-1-yl)azétidine-1-carboxamide peut être préparé
d'une manière similaire à l'exemple 5 mais à partir de 185mg de (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle (4) dans 10cm3 de THF et 10cm3 de DMF avec 75mg de dichlorhydrate de 1-(azétidin-3-yl)pipéridine et 0,160cm3 de triéthylamine après 66h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 155mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(pipéridin-1-yl)azétidine-1-carboxamide sous forme d'un solide jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN'H (400 MHz, DMSO-d6, bppm) : 1,13 à 1,67 (m, 14 H), 1,81 (m, 2 H) ; 2,24 (m large,4 H) ; 2,99 à 3,20 (m large, 1 H) ; 3,70 à 4,15 (m large, 4 H) ; 4,64 à 4,74 (m, 1 H) ; 7,01 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 7,37 (dd, J=2,0 et 8,3 Hz, 1 H) ; 7,55 (d, J=8,3 Hz, 1 H) ; 8,00 (s large, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 11,32 (m étalé, 1 H).
SPECTRE DE MASSE (Electrospray sur WATERS UPLC - SQD) :
[M+H]+ : m/z 565 ; [M-H]- : m/z 563.

Exemple 69:
N-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide, mélange 15/85 des isomères cis et trans (majoritaire) Le mélange 85/18 du cis- et trans-N-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide peut être préparé de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,592g de N-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide (66b), de 0,729g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,107g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1,05cm3 d'eau distillée, de 0,420g d'un mélange 1/1 de la 3-chloro-6-(4-méthyl-cyclohexyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine (67b) et de 20cm3 d'éthanol. Après 16 heures d'agitation à reflux puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane /
méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes)], on obtient 0,336g d'un mélange 15/85 des isomères cis et trans du N-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxam ide sous forme de solide blanc fondant à 230 C dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN'H (400 MHz, a en ppm, DMSO-d6) mélange d'isomères 85%
H1ax - 15% Hleq avec : 0,72 à 0,99 (m, 6 H) ; 0,82 (d, J=6,6 Hz, 2,55 H) , 0,88 (d, J=6,6 Hz, 0,45 H) ; 1,06 à 1,59 (m, 5 H) ; 1,82 (d, J=9,0 Hz, 2 H) , 1,94 à 2,04 (m, 1 H) ; 4,35 à 4,51 (m, 1 H) ; 7,00 (d, J=9,8 Hz, 0,85 H) ;
7,04 (d, J=9,8 Hz, 0,15 H) ; 7,35 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,85 H) ; 7,45 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 0,15 H) ; 7,66 (d, J=8,6 Hz, 0,85 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 0,15 H) ;
8,06 (d, J=2,0 Hz, 0,85 H) ; 8,11 (d, J=2,0 Hz, 0,15 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 0,15 H) ; 8,28 (d, J=9,8 Hz, 0,85 H) ; 12,68 (m étalé, 1 H).
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 481 ; [M-H]- : m/z 479.
Exemple 70:
N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxam ide La N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxam ide peut être préparée d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 5 mais à partir de 150mg de (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle (4), de 65mg de mono oxalate de 2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptane, de 0,144cm3 de triéthylamine et de 10cm3 de tétrahydrofurane. Après 15h d'agitation à une température voisine de 20 C
puis traitement, on obtient 0,056g de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 524 ; [M-H]- : m/z 522.

Spectre RMN'H (400 MHz, a en ppm, DMSO-d6) : 1,15 à 1,42 (m, 5 H), 1,49 (m, 1 H) ; 1,61 (m, 2 H) ; 1,81 (m, 2 H) ; 4,20 (s large, 4 H) ; 4,66 (s, 4 H) , 4,68 à 4,74 (m, 1 H) ; 7,01 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd,J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ;
7,55 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,00 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 11,36 (m étalé, 1 H).
Le mono oxalate de 2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptane peut être préparé comme décrit par Georg Wuitschik, Mark Rogers-Evans, Andreas Buckl, Maurizio Bernasconi, Moritz M_rki, Thierry Godel, Holger Fischer, Bj"rn Wagner, Isabelle Parrilla, Franz Schuler, Josef Schneider, Andr) Alker, W. Bernd Schweizer, Klaus M-Iler, and Erick M. Carreira, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4512 -4515.

Exemple 71:
N-(6-{[6-(Cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl)azétidine-1-carboxamide Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl)azétidine-1-carboxamide peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 5 mais à partir de 182mg de (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carba mate de phényle (4) dans 10cm3 de THF, de 106mg de dichlorhydrate de 4-(azétidin-3-yl)morpholine et de 0,167cm3 de triéthylamine, après 22h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 60mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl)azétidine-1 -carboxamide sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN'H (400 MHz, DMSO-d6, bppm) : 1 , 1 1 à 1,42 (m, 5 H) ; 1,50 (m, 1 H) ; 1,62 (m, 2 H) 1,82 (m, 2 H) ; 2,31 (m, 4 H) ; 3,09 à 3,19 (m, 1 H) ;
3,59 (m, 4 H) ; 3,85 (m, 2 H) ; 4,04 (m, 2 H) ; 4,63 à4,78 (m, 1 H) ; 7,01 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,36 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,52 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ;7,98 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 11,38 (m étalé, 1 H).
SPECTRE DE MASSE (Electrospray WATERS ZQ) :
[M+H]+ : m/z 567, [M-H]- : m/z 565.

Exemple 72:
Rac-N-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxam ide a) Le rac-N-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide peut être préparé de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,636g de N-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxam ide (66b), de 0,784g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,115g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1,27cm3 d'eau distillée, de 0,428g d'un mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-(2-méthyl-cyclopentyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine racémique et de 23cm3 d'éthanol. Après 16h d'agitation à reflux puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol /
acétonitrile (90/5/5 en volumes)], on obtient 0,260g de rac-N-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide sous forme de solide blanc fondant à 197,7 C dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN'H (400 MHz, a en ppm, DMSO-d6) : 0,89 (d, J=7,1 Hz, 3 H) , 0,92 à 1,00 (m, 4 H) ; 1,06 à 1,21 (m, 1 H) ; 1,46 à 1,69 (m, 3 H) ; 1,78 à
2,12 (m, 4 H) ; 4,45 à 4,56 (m, 1 H) ; 7,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,43 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,67 (m étalé, 1 H).
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 467, [M-H]- : m/z 465.
b) Le mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-(2-méthyl-cyclopentyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine racémique peut être préparé de manière similaire à celle décrite à l'exemple 1c mais à partir de 0,678g d'un mélange 1/1 du cis- et trans- 2-méthylcyclopentanol, de 10cm3 de tétrahydrofurane, de 0,271g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile, de 0,800g et de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine. Après un maintien sous agitation à
température voisine de 20 C pendant 24h et traitement, on obtient 1,033g d'un mélange 1/1 de la cis- et trans-de 3-chloro-6-(2-méthyl-cyclopentyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine racémique sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de Masse ES+ : [M+H]+ : m/z 253.
Exemple 73 :
Rac-1-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée La rac-1-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,609g de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)urée (2b), de 0,555g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,081g de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,85cm3 d'eau distillée, de 0,303g d'un mélange 1/1 de la cis- et trans-3-chloro-6-(2-méthyl-cyclopentyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine racémique (72b) et de 17cm3 d'éthanol. Après 16h d'agitation à reflux puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes + 0.1 % "/, d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%)], on obtient 0,223g de rac-1 -{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 203,3 C dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre RMN'H (400 MHz, a en ppm, DMSO-d6) : 0,92 (d, J=7,1 Hz, 3 H) , 1,16 (m, 1 H) ; 1,50 à 1,69 (m, 3 H) ; 1,79 à 2,12 (m, 3 H) ; 2,37 à 2,44 (m, H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 4,52 à 4,60 (m, 1 H) 6,79 (m étalé, 1 H) ; 7,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd, J=2,0 et 8,5 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 8,03 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H) , 10,90 (m étalé, 1 H).
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 555 ; [M-H]- : m/z 553.
Exemple 74:
N-(6-{[6-(Cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxyazétidine-1-carboxamide Le N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-méthoxyazétidine-l-carboxamide peut être préparé
d'une manière similaire à l'exemple 5 mais à partir de 192mg de (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle (4) dans 5cm3 de diméthylformamide, de 69mg de chlorhydrate de 3-méthoxyazétidine et de 0,078cm3 de triéthylamine après 20h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 120mg de N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxyazétidine-l-carboxamide sous forme d'un solide blanc cassé
dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN'H (400 MHz, DMSO-d6, bppm) : 1,14 à 1,42 (m, 5 H) ; 1,44 à 1,53 (m, 1 H) ; 1,61 (m,2 H) ; 1,81 (m, 2 H) ; 3,21 (s, 3 H) ; 3,83 (m, 2 H) , 4,13 à 4,30 (m, 3 H) ; 4,64 à 4,74 (m, 1 H) ; 7,02 (d,J=9,8 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,54 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,00 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ;8,27 (d, J=9,8 Hz, 1 H) ; 11,36 (m étalé, 1 H).
SPECTRE DE MASSE (Electrospray WATERS ZQ) :
[M+H]+ : m/z 512 ; [M-H]- : m/z 510.

Exemple 75:
1-(6-{[6-(Cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzoth iazol-2-yl)-3-oxétan-3-ylurée Le 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-oxétan-3-ylurée peut être préparé d'une manière similaire à l'exemple 5 mais à partir de 191 mg de (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle (4) dans 3cm3 de diméthylformamide, de 40mg d'oxétan-3-amine après 20h de réaction à 20 C. On obtient ainsi 95mg de 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-oxétan-3-ylurée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
SPECTRE RMN'H (400 MHz, DMSO-d6, bppm) : 1,12 à 1,43 (m, 5 H) ; 1,47 à 1,54 (m, 1 H) ; 1,62 (m,2 H) ; 1,83 (m, 2 H) ; 4,47 (t, J=6,4 Hz, 2 H); 4,67 à
4,76 (m, 3 H) ; 4,77 à 4,86 (m, 1 H) ; 7,01 (d, J=9,8Hz, 1 H) ; 7,35 (dd, J=1,8 et 8,4 Hz, 1 H) ; 7,52 (m large, 2 H) ; 7,97 (s large, 1 H) ; 8,26 (d, J=9,8 Hz, 1 H); 10,99 (m étalé, 1 H).
SPECTRE DE MASSE (Electrospray sur WATERS UPLC - SQD) :
[M+H]+ : m/z 498 ; [M-H]- : m/z 496.

Exemple 76:
Rac-1-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée, mélange 2/3 des isomères cis et trans (majoritaire) racémiques a) Le mélange 2/3 des isomères cis et trans racémiques de la 1-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée peut être préparée de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,643g de 1-(6-mercapto-benzothiazol-2-yl)-3-(2-morpholin-4-yl-éthyl)-urée (2b), de 0,586g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,086g de dihydrogénophosphate de potassium dans 0,95cm3 d'eau distillée, de 0,320g d'un mélange 1/1 des isomères cis et trans racémiques de la 3-chloro-6-(3-méthyl-cyclopentyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine et de 19cm3 d'éthanol.
Après 16h d'agitation à reflux puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol /
acétonitrile (90/5/5 en volumes avec 0.1% "/, d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 20%)], on obtient 0,065g d'un mélange 2/3 des isomères cis et trans racémiques de la 1-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée sous forme de solide blanc fondant à 174,7 C dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN'H (400 MHz, a en ppm, DMSO-d6) mélange d'isomères 2/3 -1 /3 avec : 0,90 (d, J=6,8 Hz, 1 H) ; 0,94 (d, J=6,6 Hz, 2 H) ; 1,00 à 1,35 (m, 2 H) ; 1,57 à 2,16 (m, 5 H) ; 2,36 à 2,44 (m, 6 H) ; 3,26 (m partiellement masqué, 2 H) ; 3,59 (m, 4 H) ; 5,05 (m, 0,66 H) ; 5,11 (m, 0,34 H) ; 6,79 (m large, 1 H) ; 7,00 (d, J=9,8 Hz, 0,34 H) ; 7,02 (d, J=9,8 Hz, 0,66 H) ; 7,38 (dd dédoublé, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) ; 7,54 (d,J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,04 (d, J=2,0 Hz, H) ; 8,25 (d dédoublé, J=9,8 Hz, 1 H) ; 10,92 (m étalé, 1 H).
Spectre de Masse ES+/-: [M+H]+ : m/z 555 ; [M-H]- : m/z 553.
b) Le mélange 1/1 des isomères cis et trans racémiques de la 3-chloro-6-(3-méthyl-cyclopentyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine peut être préparée de manière similaire à celle décrite à l'exemple 1c mais à partir de 0,678g d'un mélange 1/1 des isomères cis et trans-3-méthylcyclopentanol racémiques, de 10cm3 de tétrahydrofurane, de 0,271g d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile et de 0,800g de 3,6-dichloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine. Après un maintien sous agitation à température voisine de 20 C pendant 24 heures et traitement, on obtient 0,860g d'un mélange 1/1 des isomères cis et trans racémiques de la 3-chloro-6-(3-méthyl-cyclopentyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine sous forme d'huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de Masse ES+/-: [M+H]+ : m/z 253.

Exemple 77 :
Rac-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide, mélange 2/3 des isomères cis et trans (majoritaire) racémiques Le mélange 2/3 des isomères cis et trans racémiques du N-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide peut être préparé de manière similaire à celle décrite pour l'exemple 2a, mais à partir de 0,505g de N-(6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide (66b), de 0,622g de DL-dithiothréitol, d'une solution de 0,091g de dihydrogénophosphate de potassium dans 1,01cm3 d'eau distillée, de 0,340g d'un mélange 1/1 des isomères cis et trans racémiques de la 3-chloro-6-(3-méthyl-cyclopentyloxy)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine (76b) et de 23cm3 d'éthanol. Après 16h d'agitation à reflux puis traitement et purification par chromatographie flash sur silice [éluant : dichlorométhane / méthanol / acétonitrile (90/5/5 en volumes)], on obtient 0,172g d'un mélange 2/3 des isomères cis et trans racémiques du N-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide blanc fondant à 98 C dont les caractéristiques sont les suivantes :

Spectre RMN'H (400 MHz, a en ppm, DMSO-d6) mélange d'isomères 2/3 -1/3 avec : 0,84 à 0,97 (m, 7 H) ; 0,99 à 1,30 (m, 2 H) ; 1,54 à 2,14 (m, 6 H) ;
5,03 (m, 0,66 H) ; 5,10 (m, 0,34 H) ; 7,00 (d, J=9,8 Hz, 0,34 H) ; 7,02 (d, J=9,8 Hz, 0,66 H) ; 7,41 (dd dédoublé, J=2,0 et 8,6 Hz, 1 H) 7,65 (d large, J=8,6 Hz, 1 H) ; 8,08 (s large, 1 H) ; 8,26 (d dédoublé, J=9,8 Hz, 1 H) ; 12,64 (m étalé, 1 H).
Spectre de Masse ES+/- : [M+H]+ : m/z 467 ; [M-H]- : m/z 465.
Exemple 78: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

Produit de l'exemple 1 ....................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Exemple 79: Composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 4 ....................... 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).

Les exemples 1 et 4 sont pris à titre d'exemples de préparation pharmaceutique, cette préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en exemples dans la présente demande.

Partie pharmacologique :
Protocoles expérimentaux I) Expression et Purification de MET, domaine cytoplasmique Expression en Baculovirus:
L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(Invitrogen) est transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour l'expression de la protéine d'intérêt.
Après infection pendant 72h à 27 C avec le virus recombinant, les cultures de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires sont stockés à -80 C.
Purification :
Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse (tampon A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1 mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA, réf 1873580), agités à 4 C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement en utilisant un appareil de type Dounce .
Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4 C avec de la résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare). Après lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290 mM imidazole).
Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrés par Ultrafiltration (cut-off 1 OkDa) et injectées sur une colonne de chromatographie d'exclusion (Superdex TM 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A.
Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions éluées par un gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse (SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -80 C.
Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes sont incubées 1 h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCl2 2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE
HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont rassemblées et stockées à -80 C. Le taux de phosphorylation est vérifié par spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping.

II) Tests A et B

A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits Dans un volume final de 50pl de réaction enzymatique, MET 5nM final est incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration finale de 0,17 nM à 10 pM, DMSO 3% final) en tampon MOPS lOmM pH 7.4 DTT 1 mM, Tween 20 0.01 %. La réaction est initiée par la solution substrats pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 pg/ml, ATP 10pM et MgCI2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la réaction est arrêtée par un mix de 30 pl pour obtenir une solution finale d' Hepes 50mM pH 7.5, fluorure de potassium 500mM, BSA 0,1% et EDTA
133mM en présence de 80ng Streptavidine 61SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2 heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620.

Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM
et notamment à 100nM.

B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA
(pppY1230,1234,1235) a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits (Ceil coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200pl en milieu RPMI +
10%SVF + 1 % L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur.

Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits à 6 concentrations en duplicate pendant l h. Au moins 3 puits contrôles sont traités avec la même quantité de DMSO finale.

Dilution des produits : Stock à lOmM dans le DMSO pur - Gamme de lOmM
à 30pM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50 dans du milieu de culture puis prélèvement de 10pl ajoutés directement aux cellules (200pl) : gamme finale de 10000 à 30nM.

A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un rinçage avec 200pl de PBS. Puis mettre 100pl de tampon de lyse directement dans les puits sur la glace et incuber à 4 C pendant 30minutes. Tampon de lyse :
lOmM Tris,HCI pH7.4, 100mM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 20mM NaF, 2mM
Na3VO4, 1 mM PMSF et cocktail anti protéases.

Les 100pl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -80 C.

b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KH00281 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70pl de tampon de dilution du kit + 30pL de lysat cellulaire ou 30pl de tampon de lyse pour les blancs.
Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.

Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100pl d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Incuber avec 100 pl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).

Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Mettre 100pL
de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.
Arrêter la réaction avec 100pl de solution stop. Lire sans tarder à 450nM 0,1 seconde au Wallac Victor plate reader.

C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par pulse de 14C-thymidine Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous 180pl pendant 4 heures à 37 C et 5% C02 : Les cellules HCT1 16 à raison de 2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau foetal +
1 % de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau foetal + 1% de L-Glutamine.
Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10pl en solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA.
Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 10000nM à
0,3nM avec un pas de 3.

Après 72h de traitement, ajouter 10pi de 14C-thymidine à 10pCi/ml pour obtenir 0,1 pCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de pulse et 96h de traitement.
Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000 ou TECAN.

Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à
1 OmicroM et notamment à 1 microM.

Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-après, comme suit :

pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++
correspond à inférieur à 100nM.

pour le test B le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++
correspond à inférieur à 100nM.

pour le test C le signe + correspond à inférieur à 10microM et le signe ++
correspond à inférieur à 1 microM.

Tableau de résultats pharmacologiques numéro ex test A test B test C
1 ++ ++ ++
2 ++ ++ ++
3 ++ ++ ++
4 ++ + ++
++ ++ ++
6 ++ ++
7 ++ ++ ++
8 ++ + ++

9 ++ ++ ++

++ ++ ++
11 ++ ++ ++
12 ++ ++ ++
13 ++ ++ ++
14 ++ ++ ++
++ ++ ++
16 ++ + ++
17 ++ ++ ++
18 ++ ++ ++
19 ++ ++ ++
++ + ++
21 ++ ++ ++
22 ++ ++
23 ++ ++ ++
24 ++ ++ ++
++ ++ ++
26 ++ ++ ++
27 ++ ++ ++
28 ++ ++ ++
29 ++ ++ ++
++ ++ ++
31 ++ ++
32 ++ ++ ++
33 ++ + ++
34 ++ ++ ++
++ ++ ++
36 ++ ++ ++
37 ++ + ++
38 ++ ++ ++
39 ++ ++ ++

40 ++ ++ ++
41 ++ ++ ++
42 ++ ++ ++
43 ++ ++ ++
44 ++ ++ ++
45 ++ +
46 + ++ ++
47 ++ ++
48 ++ + ++
49 ++ ++ ++
50 ++ ++ ++
51 ++ ++ ++
52 ++ ++ ++
53 ++ ++ ++
54 ++ ++ ++
55 ++ ++ ++
56 ++ ++ ++
57 ++ ++ ++
58 ++ ++ ++
59 ++ ++ ++
60 ++ ++ ++
61 ++ + ++
62 ++ ++ ++
63 ++ ++ ++
64 ++ ++ ++
65 ++ ++ ++
66 ++ ++ ++
67 ++ ++ ++
68 ++ + ++
69 ++ ++ ++

70 ++ + ++
71 + + ++
72 ++ ++ ++
73 ++ ++ ++
74 ++ + ++
75 ++ ++ ++
76 ++ ++ ++
77 ++ ++ ++

Claims

1- Produits de formule (I):
dans laquelle représente une liaison simple ou double ;

Ra représente un radical -O-cycloalkyle, ou un radical -NH-cycloalkyle tous éventuellement substitués ;

X représente S, SO ou SO2;
A représente NH ou S;

W représente un atome d'hydrogène; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué
par un atome d'halogène ou un radical cycloalkyle, NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4;

- ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2; ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;

avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAlk, N(Alk)2 ou phényle éventuellement substitué; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2; ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;

tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, -O-CO-R5, -COOH, COOR5, -CONH2, CONHR5, NH2, NHR5, NR5R5', -NH-CO-R5 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2, tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle étant de plus éventuellement substitués par un radical Si(alk)3;
tous les radicaux définis ci-dessus cycloalkyle et hétérocycloalkyle pouvant être éventuellement substitués sur l'un des carbones du cycle par un radical spirocycloalkyle ou spirohétérocycloalkyle ou éventuellement sur deux des carbones du cycle par un radical cycloalkyle ou hétérocycloalkyle fusionné;
R5 et R5', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone;

alk représente un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ;
étant entendu que W ne représente pas H quand A représente S, X
représente S, Ra représente le radical O-cyclohexyle ou le radical NH-cyclohexyle non substitués et représente une liaison double, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

2- Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle représente une liaison simple ou double ;

Ra représente un radical -O-cycloalkyle ou un radical -NH-cycloalkyle éventuellement substitués ;

X représente S, SO ou SO2;
A représente NH ou S;

W représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical cycloalkyle, NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4;

- ou le radical NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR3R4, phényle éventuellement substitué ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou SO2, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;

avec R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle, un radical hétéroaryle ou un radical phényle, tous éventuellement substitués par par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NH2, NHAlk, N(Alk)2 ou phényle éventuellement substitué ; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, avec l'éventuel S pouvant être éventuellement sous forme SO ou S02, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;

tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, hétéroaryle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle , oxo, alcoxy, -O-CO-R5, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle, CO-phényle, hétéroaryle et S-hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, oxo, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

3- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et :

A représente NH ou S;

W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par alcoxy, hétérocycloalkyle ou NR3R4; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical cycloalkyle, NR3R4, alcoxy, hydroxy, phényle ou hétérocycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués ;

- un radical alcoxy éventuellement substitué par NR3R4, alcoxy, hydroxy ou par hétérocycloalkyle ; un radical O-phényle ou un radical O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4;

- ou le radical NR1R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle, un radical hétérocycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitué
par un radical alcoxy, hétérocycloalkyle, ou NR3R4 ; ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;

- avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou un radical hétérocycloalkyle, tous éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoxy, hétérocycloalkyle ou NH2, NHAlk ou N(Alk)2; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué;

tous les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, CH2-hétérocycloalkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que dans ces derniers radicaux, les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, phényle et hétéroaryle sont eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

4- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle , Ra et X ont les valeurs définies à l'une quelconque des autres revendications et :

A représente NH ou S;

W représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou NR3R4 ; ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle ou un radical alkyle éventuellement substitués par un radical NR3R4, ou alcoxy ;

-un radical O-phényle ou O-(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 2;

- ou le radical NR1R2 , dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical alkyle et l'autre de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocyclique ou NR3R4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;

avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N
et NH, ce radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;

tous les radicaux cycloalkyle, hétérocyclique et phényle ainsi que les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4 avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, définis ci-dessus, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2, NHalk, N(alk)2 et les radicaux alkyle et phényle, ces derniers étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2, NHalk et N(alk)2 ;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

5- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle A représente NH , les substituants , Ra, X
et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

6- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle A représente S, les substituants , Ra, X et W étant choisis parmi toutes les valeurs définies pour ces radicaux à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

7- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications répondant à la formule (Ia) ou (Ib) dans lesquelles , Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (la) et (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) et (Ib).

8- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I") :

dans laquelle les substituants Ra, X, A et W ont les significations indiquées à
l'une quelconque des autre revendications, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

9- Produits de formule (la) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I"a) dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I"a) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I"a).

10- Produits de formule (Ib) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications dans laquelle représente une liaison double répondant aux produits de formule (I"b) :

dans lesquelles Ra et W sont choisis parmi les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications, lesdits produits de formule (I"b) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I"b).

11- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle représente une liaison simple ou double Ra représente un radical -O-cycloalkyle, ou un radical -NH-cycloalkyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, alcoxy ou -O-CO-R5 ;

X représente S;
A représente S;

W représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par hétérocycloalkyle ou le radical COR dans lequel R représente :

- un radical cycloalkyle, ou un radical alkyle, éventuellement substitué
par un radical NR3R4, ou alcoxy ;

- un radical O-phényle;

- ou le radical NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alkyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle;

avec NR3R4 tel que R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;

R5 représente un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone;

lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

12- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des autres revendications, répondant aux formules suivantes :

- N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide -1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée -1-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée -N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide -(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate de phényle -1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]urée -6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)éthyl]-1,3-benzothiazol-2-amine -N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-méthoxyacétamide -N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinamide -N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthylbutanamide -N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide -6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine -N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide -N-(6-{[6-(cyclopentyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - 6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine - N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - cyclopropanecarboxylate de trans-4-{[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-yl}sulfanyl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl]amino}cyclohexyle - N-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)amino][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]acétamide - 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclopropyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide - N-(6-{[6-(cyclopropylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diméthylglycinamide - 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclohexyl-7,8-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - (6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)carbamate d'éthyle - 2-chloro-N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2-cyclopropylglycinamide - 6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-amine - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-N2,N2-diéthylglycinamide - N-(6-{[6-(cycloheptyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - 1-(6-{[6-(cyclohexylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]urée - 1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[3-(morpholin-4-yl)propyl]urée - 1-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-{6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}
[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzoth iazol-2-yl}urée - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-cyclopropylacétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - rac-cis/trans N-{4-[(3-{[2-({[2-(morpholin-4-yl)éthyl]carbamoyl}amino)-1,3-benzothiazol-6-yl]sulfanyl}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-yl)oxy]cyclohexyl}acétamide - N-{6-[(6-{[4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl )sulfanyl]-1,3-benzoth iazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - 1-[6-({6-[(trans-4-hydroxycyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - 6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine - 3-[(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)sulfanyl]-N-cyclobutyl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-6-amine - N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclobutanecarboxamide - rac-6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-amine - rac-N-{6-[(6-{[(trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl )sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclobutylamino)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(bicyclo[3.1.0]hex-3-yloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide - rac-N2,N2-diéthyl-N-[6-({6-[(trans-2-fluorocyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]glycinamide - rac-2-(4-éthylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]
triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl )sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - rac-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl )sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-2-(morpholin-4-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(morpholin-4-yl)acétamide - rac-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)-N-{6-[(6-{[trans-2-fluorocyclohexyl]oxy}

[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl )sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(4-cyclopropylpipérazin-1-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(1,1-dioxidothiomorpholin-4-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(1,4-oxazépan-4-yl)acétamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxypropanamide - N-(6-{[6-(cyclobutyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-(3,3-difluoropipéridin-1-yl)acétamide - rac-cis/trans-1-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclohexyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl )sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - rac-cis/trans-1-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(pipéridin-1-yl)azétidine-1-carboxamide - rac-cis/trans-N-[6-({6-[(4-méthylcyclohexyl)oxy][1,2,4]triazolo[4,3-b] pyridazin-3-yl}sulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-carboxamide - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-(morpholin-4-yl)azétidine-1-carboxamide - rac-N-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl )sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide - rac-1-{6-[(6-{[trans-2-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - N-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-méthoxyazétidine-1-carboxamide -1-(6-{[6-(cyclohexyloxy)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-oxétan-3-ylurée - rac-cis/trans-1-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}-3-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]urée - rac-cis/trans-N-{6-[(6-{[3-méthylcyclopentyl]oxy}[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).

13- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à
l'une quelconque des autres revendications.

14- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à
l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente NH.

15- Procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis à
l'une quelconque des autres revendications dans lesquels A représente S.

16- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à
l'une quelconque des revendications 1 à 12, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

17- A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 12, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).

18- Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 , ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et un support pharmaceutiquement acceptable.

19- Utilisation des produits de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à l'inhibition de l'activité de la protéine kinase MET et ses formes mutantes

20- Utilisation telle que définie à la revendication 19, dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.

21- Utilisation telle que définie à la revendication 19 ou 20 dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.

22- Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe suivant :
troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules 'mesangial', désordres métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux, rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence musculaire et cancers.

23- Utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers.

24- Utilisation selon la revendication 23 destinée au traitement de tumeurs solides ou liquides.

25- Utilisation selon la revendication 23 ou 24 destinée au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques.

26- Utilisation selon l'une ou plusieurs des revendications 23 à 24 destinée au traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la thyroïde, de la vessie, du sein, dans le mélanome, dans les tumeurs hématopoietiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du pancréas.

27- Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 12, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers.

28- Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 12, pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers seul ou en en association.

29- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12 comme inhibiteurs de kinases.

30- Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 12 comme inhibiteurs de MET.

31- A titre de produits industriels nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules E', M1, M2, M3 et N:

dans lesquels R6 représente un radical alkyle éventuellement substitué par un groupe NR3R4 (un radical -(CH2)n-NR3R4), alcoxy, hydroxy, hétérocycloalkyke, phényle, -(CH2)n-phényle, avec phényle éventuellement substitué et n représente un entier de 1 à 4, tel que OR6 représentent les valeurs correspondantes de R tel que défini ci-dessus ; R7 représente un radical cycloalkyle ou alkyle éventuellement substitué par un radical NR3R4, alcoxy, hydroxy ou un radical phényle, hétéroaryle, ou hétérocycloalkyle, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué à la revendication 1; et Ra, R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à la revendication 1.