CN102388029A - 6-(6-o-环烷基-或6-nh-环烷基-三唑并哒嗪-硫基)苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及其作为met抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的式(I)产物，其中：
为单键或双键；Ra为-O-环烷基或-NH-环烷基；X为S、SO或SO2；A为NH或S；W为H、烷基或COR，其中R为环烷基、烷基、烷氧基、O-苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n＝1至4或NR1R2，其中R1为H或烷基且R2为H、环烷基、杂环烷基或烷基，或R1、R2与N形成任选含有O、S、N和/或NH的环，所有所述基团任选被取代；其中所述产物可为任意的异构体或盐形式，所述式(I)产物可用作药物，特别是用作MET抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及新的6-O-环烷基-或6-NH-环烷基-三唑并哒嗪-硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物、它们的制备方法、所获得的新中间体、它们作为药物的用途、含有它们的药物组合物以及所述6-三唑并哒嗪-硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物的新用途。
本发明更具体地涉及通过调节蛋白(特别是激酶)活性而具有抗癌活性的新6-O-环烷基-或6-NH-环烷基-三唑并哒嗪-硫基苯并噻唑和苯并咪唑衍生物。
背景技术
迄今为止，大多数用于化疗的可商购化合物是细胞毒性的且具有副作用和患者耐受性的主要问题。如果使用的药物选择性地作用于癌细胞，而把健康细胞排除在外，这些副作用可以得到限制。因此，一种用于限制化疗的不良作用的解决方法可以包括使用作用于代谢途径或这些途径的组成要素(其主要在癌细胞中表达，并且其在健康细胞中不表达或仅少量表达)的药物。激酶蛋白是一类催化特定蛋白残基(如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基)的羟基磷酸化作用的酶。这种磷酸化作用可以大大地改变蛋白质的功能：因此激酶蛋白在调节多种细胞过程(特别地包括细胞代谢和增殖、细胞粘附和运动性(motility)、细胞分化或细胞生存)中起重要作用，某些激酶蛋白在细胞周期事件的引发、发展和完成中起着主要作用。
在涉及激酶蛋白活性的各种细胞功能中，某些过程代表了用于治疗某些疾病的诱人靶标。可以特别提到的实例包括血管发生和细胞周期的控制以及细胞增殖的控制，其中激酶蛋白可以起重要作用。这些过程特别地对于实体瘤的生长以及其它疾病是关键的：特别地抑制这种激酶的分子能够限制不希望的细胞增殖，诸如在癌症中观察到的那些，并且可以在预防、调节或治疗神经变性疾病(诸如阿尔茨海默病或神经元凋亡)中起作用。
发明内容
本发明的一个主题为对激酶蛋白具有抑制作用的新衍生物。因此，本发明的产物可以特别地用于预防或治疗可通过抑制激酶蛋白进行调节的疾病。
本发明的产物特别地显示出通过调节激酶的活性的抗癌活性。在期望对其活性进行调节的激酶中，MET以及蛋白MET的突变体是优选的。
本发明还涉及所述衍生物在制备用于人类治疗的药物中的用途。
因此，本发明的一个主题为提供通过特别地作用于激酶而具有抗癌活性的化合物。在期望对其活性进行调节的激酶中，MET是优选的。
在下文的药理学部分中，在生物化学测试中和对于细胞系，显示出本专利申请的产物因此特别地抑制MET的自磷酸化活性和生长依赖于MET或其突变体形式的细胞的增殖。
MET，或肝细胞生长因子受体，是具有酪氨酸激酶活性的受体，其特别在上皮和内皮细胞中表达。HGF(肝细胞生长因子)描述为MET的特异性配体。HGF由间充质细胞分泌并且活化MET受体，其发生同型二聚化(homodimerizes)。因此，受体在催化区域的酪氨酸Y1230、Y1234和Y1235上自磷酸化。
用HGF刺激MET诱导细胞增殖、扩散(或分散)和运动性，抗凋亡性、侵害和血管发生。
据发现，MET和HGF在许多人类肿瘤和多种癌症中过表达。还发现MET在胃肿瘤和恶性胶质瘤中被扩增。也在肿瘤中，特别地在激酶结构域中，以及在近膜结构域和SEMA结构域中描述了MET基因的许多点突变。过表达、扩增或突变引起受体的组成性激活以及其功能的失调。
本发明因此特别地涉及激酶蛋白MET和它的突变体的新抑制剂，其可以用于抗增殖和抗转移治疗，特别地在肿瘤学中。
本发明还涉及激酶蛋白MET和它的突变体的新的抑制剂，其可以用于抗血管发生的治疗，特别地在肿瘤学中。
本发明的一个主题为式(I)的产物：
其中
表示单键或双键；
Ra表示-O-环烷基或-NH-环烷基，所述-O-环烷基或-NH-环烷基任选被取代；
X表示S、SO或SO2；
A表示NH或S；
W表示氢原子；任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有卤素原子或环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基，所述环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基本身任选被取代；
-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基；O-苯基或O-(CH2)n-苯基，所述苯基任选被取代且n表示1至4的整数；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：R1和R2中的一个表示氢原子、环烷基或烷基且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基、杂环烷基或烷基，所述环烷基、杂环烷基或烷基任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和苯基，所述羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4或苯基任选被取代；或可替换地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，其中任选的S可为SO或SO2的形式；所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
其中R3和R4可相同或不同，表示氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基，所有这些基团任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：任选取代的羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NH2、NHAlk、N(Alk)2或苯基；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，其中任选的S可为SO或SO2的形式；所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
所有上面定义的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基以及可由R1和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、烷氧基、-O-CO-R5、-COOH、COOR5、-CONH2、CONHR5、NH2、NHR5、NR5R5’、-NH-CO-R5，以及烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基和S-杂芳基，其中在所述烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基或S-杂芳基中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk)2，
所有上面定义的环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基进一步任选取代有Si(烷基)3；
所有上面定义的环烷基和杂环烷基可在环的碳原子中的一个上任选被螺环烷基或螺杂环烷基取代或在环的碳原子中的两个上任选被稠合的环烷基或稠合的杂环烷基取代；
R5和R5’可相同或不同，表示含有至多6个碳原子的烷基或含有至多6个碳原子的环烷基；
Alk表示含有至多4个碳原子的烷基；
应该理解的是当A表示S，X表示S，Ra表示未取代的O-环己基或未取代的NH-环己基且
表示双键时，W不表示H，
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中
Ra表示任选取代的-O-环烷基或-NH-环烷基；
X表示S、SO或SO2；
A表示NH或S；
W表示氢原子；任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有卤素原子或环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基，所述环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基本身任选被取代；
-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基；O-苯基或O-(CH2)n-苯基，所述苯基任选被取代且n表示1至4的整数；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：R1和R2中的一个表示氢原子、环烷基或烷基且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基、杂环烷基或烷基，所述环烷基、杂环烷基或烷基任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和苯基，所述羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4或苯基任选被取代；或可替换地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，其中任选的S可为SO或SO2的形式，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
其中R3和R4可相同或不同，表示氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基，所有这些基团任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：任选取代的羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NH2、NHAlk、N(Alk)2或苯基；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，其中任选的S可为SO或SO2的形式，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
所有上面定义的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基以及可由R1和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、烷氧基、-O-CO-R5、NH2、NHAlk、N(Alk)2，以及烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基和S-杂芳基，其中在所述烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基或S-杂芳基中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk)2；
R5表示含有至多6个碳原子的烷基或含有至多6个碳原子的环烷基；
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中
Ra和X具有前述权利要求中任一项定义的意义，且：
A表示NH或S；
W表示氢原子；任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有卤素原子或环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基或杂环烷基，它们本身任选被取代；
-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基；O-苯基或O-(CH2)n-苯基，所述苯基任选被取代且n表示1至4的整数；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：R1和R2中的一个表示氢原子或烷基且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基、杂环烷基或烷基，所述环烷基、杂环烷基或烷基任选取代有烷氧基或杂环烷基或NR3R4；或可替换地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
其中NR3R4是这样的：R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基或杂环烷基，所有这些基团任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：烷氧基或杂环烷基或NH2、NH烷基或N(烷基)2；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
所有上面定义的环烷基、杂环烷基和苯基以及可由R1和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、烷氧基、NH2、NHAlk、N(Alk)2，以及烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基和杂芳基，其中在所述在烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基或杂芳基中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk)2；
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
关于可通过R1和R2或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团，这些基团任选含有选自O、S、N和NH的一个或多个其它杂原子，其中任选的S可为SO或SO2的形式；这些基团包括它们含有的任选的NH可由此特别地任选取代有选自下述的基团：烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基，它们本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：烷基、烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk)2。
本发明的一个主题为式(I)的产物：
其中
Ra表示-O-环烷基或-NH-环烷基，所述-O-环烷基或-NH-环烷基任选被取代；
X表示S、SO或SO2；
A表示NH或S；
W表示氢原子；任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基，它们本身任选被取代；
-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基；O-苯基或O-(CH2)n-苯基，所述苯基任选被取代且n表示1至4的整数；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：R1和R2中的一个表示氢原子、环烷基或烷基且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和苯基，所述羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4或苯基任选被取代；或可替换地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
其中R3和R4可相同或不同，表示氢原子、烷基、环烷基、杂芳基或苯基，所有这些基团任选被取代；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
所有上面定义的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基以及可由R1和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、烷氧基、-O-CO-R5、-COOH、COOR5、-CONH2、CONHR5、NH2、NHR5、NR5R5’、-NH-CO-R5，以及烷基、环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基和S-杂芳基，其中在所述烷基、环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基或S-杂芳基中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk)2，
所有上面定义的环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基进一步任选取代有Si(烷基)3；
R5和R5’可相同或不同，表示含有至多6个碳原子的烷基或含有至多6个碳原子的环烷基；
Alk表示含有至多4个碳原子的烷基；
应该理解的是当A表示S，X表示S，Ra表示未取代的O-环己基或未取代的NH-环己基且
表示双键时，W不表示H，
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中
表示单键或双键；
Ra表示-O-环烷基或-NH-环烷基，所述-O-环烷基或-NH-环烷基任选被取代；
X表示S、SO或SO2；
A表示NH或S；
W表示氢原子；任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基，它们本身任选被取代；
-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基；O-苯基或O-(CH2)n-苯基，所述苯基任选被取代且n表示1至4的整数；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：R1和R2中的一个表示氢原子、环烷基或烷基且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和苯基，所述羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4或苯基任选被取代；或可替换地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
其中R3和R4可相同或不同，表示氢原子、烷基、环烷基、杂芳基或苯基，它们任选被取代；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
所有上面定义的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基以及可由R1和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、烷氧基、-O-CO-R5、NH2、NHAlk、N(Alk)2，以及烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基和S-杂芳基，其中在所述烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基或S-杂芳基中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk)2；
R5表示含有至多6个碳原子的烷基或含有至多6个碳原子的环烷基；
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中Ra和X具有前述权利要求中任一项定义的意义，且：
A表示NH或S；
W表示氢原子；任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基、苯基或杂环烷基，它们本身任选被取代；
-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基；O-苯基或O-(CH2)n-苯基，所述苯基任选被取代且n表示1至4的整数；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：R1和R2中的一个表示氢原子或烷基且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有烷氧基或杂环烷基或NR3R4；或可替换地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
其中NR3R4是这样的：R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
所有上面定义的环烷基、杂环烷基和苯基以及可由R1和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、烷氧基、NH2、NHAlk、N(Alk)2，以及烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基和杂芳基，其中在所述烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基或杂芳基中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk)2；
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中
Ra和X具有前述权利要求中任一项定义的意义，且：
A表示NH或S；
W表示氢原子；任选取代有杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有NR3R4或烷氧基；
-O-苯基或O-(CH2)n-苯基，所述苯基任选被取代且n表示1至2的整数；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：R1和R2中的一个表示氢原子、环烷基或烷基且R1和R2中的另一个表示氢原子、烷基，所述烷基任选取代有杂环基团或NR3R4；或可替换地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
其中NR3R4是这样的：R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
所有上面定义的环烷基、杂环基和苯基以及可由R1和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、烷氧基、NH2、NHAlk、N(Alk)2，以及烷基和苯基，这些后面的基团烷基和苯基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk)2；
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中A表示NH，所述基团
Ra、X和W选自所有前述权利要求中任一项对这些基团定义的所有意义，所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中A表示S，所述取代基
Ra、X和W选自所有前述权利要求中任一项对这些基团定义的所有意义，所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其对应于式(Ia)或(Ib)：
其中
Ra和W选自前述权利要求中任一项定义的意义，
所述式(Ia)和(Ib)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(Ia)和(Ib)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中
表示单键，对应于式(I’)的产物：
取代基Ra、X、A和W具有权利要求中任一项定义的意义，
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中
表示双键，对应于式(I”)的产物：
其中取代基Ra、X、A和W具有前述权利要求中任一项定义的意义，
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中
表示单键，对应于式(Ia’)的产物：
其中Ra和W选自前述权利要求中任一项定义的意义，
所述式(Ia’)的产物为任意可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ia’)的产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中
表示双键，对应于式(I”a)的产物：
其中Ra和W选自前述权利要求中任一项定义的意义，
所述式(I”a)的产物为任意可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I”a)的产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中
表示单键，对应于式(I’b)的产物：
其中Ra和W选自前述权利要求中任一项定义的意义，
所述式(I’b)的产物为任意可能的外消旋的、对映异构的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(I’b)的产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题为如上或下文定义的式(I)的产物，其中
表示双键，对应于式(I”b)的产物：
其中Ra和W选自前述权利要求中任一项定义的意义，
所述式(I”b)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I”b)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
在式(I)的产物中和在下文中：
-术语“烷基(或Alk)”表示直链基团，且在适当时，表示支链基团，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基以及庚基、辛基、壬基和癸基以及其直链或支链的位置异构体；优选的是上面列出的含有1-6个碳原子的烷基，更特别地含有1-4个碳原子的烷基；
-术语“烷氧基”表示直链基团，且在适当时，表示支链基团，甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、戊氧基或己氧基以及它们直链或支链的位置异构体：优选的是上面列出的含有1-4个碳原子烷氧基；
-术语“卤素原子”表示氯、溴、碘或氟原子，并且优选地为氯、溴或氟原子；
-术语“环烷基”表示含有3至10个碳原子的饱和碳环基团，因此特别地表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基，并且最特别地环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；
-术语“杂环烷基”因此表示被一个或多个相同的或不同的选自氧、氮或硫原子的杂原子间隔的含有3-10个环成员的单环或二环的碳环基团，例如可以提及吗啉基、硫吗啉基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基和氧代二氢哒嗪基，或可替换地，氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基，所有的这些基团任选被取代；应该注意的是，这些杂环烷基可包含由两个环成员形成的桥以形成例如氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基或氮杂螺[3.3]庚基或其它氮杂二环烷基或氮杂螺烷环基。
-术语“芳基”和“杂芳基”分别表示不饱和或部分不饱和的单环或二环的碳环基团和不饱和或部分不饱和的单环或二环的杂环基团，所述碳环基团和杂环基团含有至多12个环成员，其可以含有-C(O)环成员，其中所述杂环基团含有一个或多个相同的或不同的选自O、N或S的杂原子，其中N在适当时任选被取代；
-术语“芳基”因此表示含有6至12个环成员的单环或二环基团，例如苯基、萘基、联苯基、茚基、芴基和蒽基，更特别地苯基和萘基，并且甚至更特别地苯基。可以注意到的是，含有-C(O)环成员的碳环基团为例如四氢萘酮基团(tetralone radical)；
-术语“杂芳基”因此表示含有5至12个环成员的单环或二环基团：单环的杂芳基，例如噻吩基(诸如噻吩-2-基和噻吩-3-基)，呋喃基(诸如呋喃-2-基或呋喃-3-基)，吡喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁二唑基、异噁唑基(诸如异噁唑-3-基或异噁唑-4-基)、呋咱基、四唑基，这些基团可以是游离的或成盐的，所有这些基团任选被取代，其中更特别地为以下基团：诸如噻吩基(诸如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(诸如呋喃-2-基)、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基和哒嗪基，这些基团任选被取代；二环杂芳基，例如以下基团：苯并噻吩基诸如苯并噻吩-3-基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、喹啉酮基(quinolone)、四氢萘酮基、金刚烷基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基，亚乙二氧基苯基、噻蒽基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫茚基(thionaphthyl)、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氢吲唑基、四氢环戊二烯并吡唑基、二氢呋喃并吡唑基、四氢吡咯并吡唑基、氧代四氢吡咯并吡唑基、四氢吡喃并吡唑基、四氢吡啶并吡唑基或氧代二氢吡啶并吡唑基，所有这些基团任选被取代。
作为杂芳基或二环基团的实例，更特别地可以提及嘧啶基、吡啶基、吡咯基、氮杂吲哚基、吲唑基或吡唑基，这些基团任选取代有一个或多个相同的或不同的如上所指出的取代基。
式(I)的产物的羧基可以用本领域的技术人员已知的各种基团进行成盐或酯化，其中可以提及，包括：
-在成盐化合物中，无机碱例如钠、钾、锂、钙、镁或铵的等价物，或有机碱例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或N-甲基葡糖胺，
-在酯化化合物中，用于形成烷氧羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基)的烷基，这些烷基可能取代有选自例如卤素原子以及羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷基硫基、氨基或芳基的基团，例如在氯甲基、羟基丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲基硫基甲基、二甲基氨基乙基、苄基或苯乙基中。
式(I)的产物与无机酸或有机酸的加成盐例如可以为与以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、枸橼酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸或抗坏血酸，烷基单磺酸例如甲磺酸、乙磺酸或丙磺酸，烷基二磺酸如例如甲二磺酸或α，β-乙二磺酸，芳基单磺酸诸如苯磺酸和芳基二磺酸。
可以注意的是：立体异构现象的定义广义上为具有相同结构式但是其不同基团空间排列不同的化合物的同分异构现象，特别地诸如在单取代的环己烷中，其取代基可以在直立或平伏位置，以及乙烷衍生物的不同的可能旋转构象。然而，存在另一类型的立体异构现象，这是由于在双键上或在环上连接的取代基的不同空间排列而产生，其通常被称为几何异构现象或顺-反式异构现象。术语“立体异构体”在本申请中在其最广泛的意义上进行使用并因此涉及所有如上所述的化合物。
在一方面，R1和R2可与它们所连接的氮原子形成所述环状基团，且在另一方面，R3和R4可与它们所连接的氮原子形成所述环状基团，所述环状基团任选取代有一个或多个选自以上对杂环烷基所定义的可能取代基，即一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、烷氧基、NH2；NHAlk、N(Alk)2，以及烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基和CO-苯基，其中在所述烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、杂芳基或CO-苯基中，所述烷基，杂环烷基和苯基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2；NHAlk和N(Alk)2。
在一方面，R1和R2可与它们所连接的氮原子形成所述环状基团，且在另一方面，R3和R4可与它们所连接的氮原子形成所述环状基团，所述环状基团特别地任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：卤素原子以及烷基、羟基、烷氧基、CH2-吡咯烷基、CH2-苯基、杂芳基和苯基，其中所述烷基、吡咯烷基和苯基本身任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：卤素原子以及烷基、羟基、氧代和烷氧基。
如上定义的杂环烷基特别地表示氮杂环庚烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基，上述基团本身如上或下文中所定义任选被取代。
当NR1R2或NR3R4形成如上所定义的环时，所述氨基环可以具体选自吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂
基、吗啉基或哌嗪基，这些基团本身如上文或下文所定义任选被取代：例如，取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：卤素原子以及烷基、羟基、烷氧基、苯基和CH2-苯基，所述烷基或苯基本身任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：卤素原子以及烷基、羟基和烷氧基。
所述NR1R2或NR3R4环可更具体地选自吡咯烷基或吗啉基，所述吡咯烷基或吗啉基任选取代有一个或两个烷基或哌嗪基，所述烷基或哌嗪基任选在第二个氮原子上取代有烷基、苯基或CH2-苯基，所述烷基、苯基或CH2-苯基中的烷基和苯基本身任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：卤素原子、烷基、羟基和烷氧基。
本发明的一个主题特别为如上或下文定义的式(I)的产物，其中
Ra表示-O-环烷基或-NH-环烷基，所述-O-环烷基或-NH-环烷基任选取代有羟基、烷氧基或-O-CO-R5基团；
X表示S；
A表示S；
W表示氢原子或烷基(所述基团任选取代有杂环烷基)或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有NR3R4或烷氧基；
-O-苯基；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：一个表示氢原子且另一个表示任选取代有杂环烷基的烷基；
其中NR3R4是这样的：R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基；
R5表示含有至多6个碳原子的烷基或含有至多6个碳原子的环烷基；
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
特别地在式(I)的产物中，所述环烷基可表示环庚基、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
特别地在式(I)的产物中，所述杂环烷基可表示吗啉基或吡咯烷基。
因此本发明的一个主题为如上或如下所定义的式(I)的产物，其对应于下式：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
N-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基乙酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺
6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
N-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
N-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
反式-环丙烷羧酸4-{[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氨基}环己酯
N-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺
3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸乙酯
2-氯-N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2-环丙基甘氨酰胺
6-[(6-{[4-(三氟甲基)环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二乙基甘氨酰胺
N-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]脲
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]脲
1-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-{6-[(6-{[4-(三氟甲基)环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-环丙基乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
外消旋-顺式/反式-N-{4-[(3-{[2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)氧基]环己基}乙酰胺
N-{6-[(6-{[4-(三氟甲基)环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
1-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
6-{[6-(二环[3.1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丁基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
N-(6-{[6-(二环[3.1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺
外消旋-6-({6-[(反式-2-氟环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
外消旋-N-{6-[(6-{[(反式-2-氟环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(二环[3.1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
外消旋-N2，N2-二乙基-N-[6-({6-[(反式-2-氟环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
外消旋-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-{6-[(6-{[反式-2-氟环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺
外消旋-N-{6-[(6-{[反式-2-氟环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
外消旋-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-{6-[(6-{[反式-2-氟环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(1，1-二氧化硫吗啉-4-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺
外消旋-顺式/反式-1-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
外消旋-顺式/反式-N-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
外消旋-顺式/反式-1-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
外消旋-顺式/反式-N-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
外消旋-N-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
外消旋-1-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-氧杂环丁烷-3-基脲
外消旋-顺式/反式-1-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
外消旋-顺式/反式-N-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
以及所述式(I)的产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的另一主题为用于制备如上所定义的式(I)的产物的任何方法。
因此本发明的另一主题为用于制备如上所定义的式(I)的产物的任何方法，其中A表示NH。
因此本发明的另一主题为用于制备如上所定义的式(I)的产物的任何方法，其中A表示S。
本发明的产物可以使用传统的有机化学方法进行制备。以下方案1、2、3、4、5和6示例说明用于制备式(I)的产物的方法。在这方面，它们不应构成本发明对所要求保护的化合物的制备方法的范围的限制。
本发明的如上所定义的式(I)的产物因此特别地可以根据在以下方案1、2、2bis、3、4、5和6中描述的方法进行制备。
本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案1用于制备式(I)的产物的方法。
本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案2用于制备式(I)的产物的方法。
本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案2bis用于制备式(I)的产物的方法。
本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案3用于制备式(I)的产物的方法。
本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案4用于制备式(I)的产物的方法。
本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案5用于制备式(I)的产物的方法。
本发明的一个主题因此还为根据如下所定义的方案6用于制备式(I)的产物的方法。
类似地，在如上定义的式(I)的产物(其中
表示单键或双键)中，定义了式(I′)的产物，其表示式(I)的产物，其中
表示单键，且定义了式(I”)的产物，其表示式(I)的产物，其中表示双键，
且类似地，对于如下定义的式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的合成中间体，其中
表示单键或双键，定义了式(a’)、(b’)、(c’)、(d’)、(e’)和(f’)的化合物，其中
表示单键，且定义了式(a”)、(b”)、(c”)、(d”)、(e”)和(f”)的化合物，其中
表示双键。
方案1：式(1a”)、(1b”)、(1”c)、(1d”)、(1e”)、(1a’)、(1b’)、(1c’)、(1d’)和(1e’)的苯并咪唑衍生物的合成
在上面方案1中，取代基Ra可采取以上对式(I’)和(I”)的产物所给出的意义，式(J)、(1a’)和(1a”)的化合物中的取代基R5表示烷基，且式(O)、(1d’)和(1d”)的化合物中的取代基R6表示烷基，其任选取代有NR3R4(即，-(CH2)n-NR3R4基团)、烷氧基、羟基、杂环烷基、苯基或-(CH2)n-苯基，其中苯基任选被取代，以及n表示1至4的整数。式(P)和(1e’)/(1e”)的化合物中的取代基R7表示环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基，这些基团本身任选被取代。
在上面方案1中，构成W的基团CONR1R2、CO2R6和COR7可采取以上对式(I’)和(I”)的产物所定义的W的意义，此时W≠H。
在上面方案1中，通式(1a”)、(1b”)、(1c”)、(1d”)和(1e”)的苯并咪唑以及通式(1a’)、(1b’)、(1c’)、(1d’)和(1e’)的还原类似物可由可商购得到的式(S)的3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备。
化合物(E)可例如通过使化合物(S)与醇或胺在碱的存在或缺失的情况下反应得到。该反应例如在20℃至80℃的温度范围内进行。
化合物(G)可例如通过使式(F)的3-氨基-4-硝基苯硫醇与式(E)的化合物反应得到。式(F)的化合物经硫氰酸3-氨基-4-硝基苯酯(Q)(可商购得到的化合物)例如在硼氢化钠的存在下在溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中在20℃的温度范围内的原位还原得到。
化合物(H”)(其中
表示双键)可例如通过将式(G)的化合物用铁(0)在溶剂(诸如甲醇)中在乙酸的存在下在70℃的温度范围内进行还原得到。
化合物(H’)(其中
表示单键)可例如通过将式(G)的化合物用锌(0)在乙酸的存在下在20℃的温度范围内还原得到。
更具体地，通式(1a’)和(1a”)的氨基甲酸酯可特别地如在专利申请公开文本WO 03/028721 A2中所述的分别由式(H’)和(H”)的3，4-二氨基苯基硫化物和式(J)的假-硫脲在乙酸的存在下并在质子溶剂(诸如甲醇)中在80℃的温度范围内制备。
更具体地，通式(1b’)和(1b”)的苯并咪唑可分别通过使式(R)的胺NHR1R2(其中R1和R2如上定义)与式(1a’)和(1a”)的氨基甲酸酯例如在非质子溶剂(诸如1-甲基-2-吡咯烷酮)的存在下反应来制备。该反应例如在120℃的温度范围内在密封管中在微波下来进行。
更具体地，通式(1c’)和(1c”)的2-氨基苯并咪唑可例如通过使溴化氰分别与式(H’)和(H”)的化合物在质子溶剂(诸如乙醇)的存在下反应来制备。该反应在80℃的温度范围内进行。
更具体地，通式(1d’)和(1d”)的氨基甲酸酯可通过使式(O)的氯碳酸酯(X＝Cl)与通式(1c’)和(1c”)的化合物例如在溶剂(诸如四氢呋喃)中在碱(诸如碳酸氢钠)的存在下在20℃的温度范围内反应得到。
更具体地，甲酰胺(1e’)和(1e”)可分别由通式(Ic’)和(1c”)的胺通过如下方式得到：
-胺(1c’)和(1c”)与式(P)的酰基氯(X＝Cl)在例如溶剂(诸如吡啶)的存在下在20℃的温度范围内反应；
-胺(1c’)和(1c”)与式(P)的酸酐(X＝OCOR7)在例如溶剂(诸如吡啶)的存在下在20℃的温度范围内反应；
-胺(1c’)和(1c”)与式(P)的酸(X＝OH)在例如D.D.DesMarteau；V.Montanari(Chem Lett，2000(9)，1052)所述的条件下在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的存在下并在碱(诸如三乙胺)的存在下在40℃的温度范围内进行偶联。
方案2：式(2a’)、(2b’)、(2c’)、(2d’)、(2a’)、(2b’)、(2c’)、(2d’)的苯并噻唑衍生物的合成
在上面方案2中，取代基Ra可采取以上对式(I’)和(I”)的产物定义的意义。
在上面方案2中，构成W的基团CONR1R2、CO2R6和COR7可采取以上对式(I’)和(I”)的产物定义的W的意义，此时W≠H。
在上面方案2中，通式(2a”)、(2b”)、(2c”)和(2d”)的苯并噻唑和通式(2a’)、(2b’)、(2c’)和(2d’)的还原类似物可由硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)(可商购得到的化合物)制备。
通式(L1)的氨基甲酸酯可例如通过使式(O)的氯碳酸酯(X＝Cl)与硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)在溶剂(诸如四氢呋喃)中在碱(诸如碳酸氢钠)的存在下在20℃的温度范围内反应得到。
通式(L2)的化合物可例如通过使式(L1)的氨基甲酸酯(其中R6＝苯基)与式(R)的胺NHR1R2(其中R1和R2如上定义)在非质子溶剂(诸如四氢呋喃)的存在下在20℃的温度范围内反应得到。
脲(2b’)和(2b”)可例如分别由氨基甲酸酯(2a’)和(2a”)(其中R6＝苯基)以如通过使胺与类型(L1)的氨基甲酸酯反应得到脲(L2)的相同方式得到。
通式(L3)的化合物可例如通过如下方式得到：
-使式(P)的酰基氯(X＝Cl)与硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)在例如溶剂(诸如吡啶)的存在下在20℃的温度范围内反应；
使式(P)的酸酐(X＝OCOR7)与硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)在例如溶剂(诸如吡啶)的存在下在20℃的温度范围内反应；
使硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)与式(P)的酸(X＝OH)在例如D.D.DesMarteau；V.Montanari(Chem Lett，2000(9)，1052)所述的条件下在1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的存在下且在碱(诸如三乙胺)的存在下在40℃的温度范围内偶联。
在与可通过胺(K)的酰化得到甲酰胺(L3)相同的方式中，甲酰胺(2c’)和(2c”)可分别由胺(2d’)和(2d”)通过与式(P)的酸(X＝OH)在例如N.Xi et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(2005)5211-5217所述的条件下在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)的存在下在溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中在碱(诸如二异丙基乙胺)的存在下在20℃的温度范围内偶联得到。
方案2bis：甘氨酰胺衍生物(2c’)和(2c”)的合成途径
在上面方案2bis中，取代基R7可采取氨基甲基的意义。这些甘氨酰胺(2c’/2c”)可通过使胺(2d’)和(2d”)与缩水甘油酸(P’)使用针对酸(P)(X＝OH)的上面所述的方法进行偶联得到。
所述缩水甘油酸(P’)可由溴乙酸和胺HNR3R4在类似于D.T.Witiak etal.；J.Med.Chem.1985，28，1228所述的条件下制备。
可替换地，胺(2d’)和(2d”)可用氟乙酰氯在碱(诸如吡啶、三乙胺或N-甲基吗啉)的存在下在溶剂(诸如二氯甲烷)中在0℃至20℃的温度范围内处理。由此形成的α-氯乙酰胺(2e’/2e”)可与如上定义的类型HNR3R4的胺在溶剂(诸如吡啶)中在20℃的温度范围内反应得到如上在方案2bis中定义的衍生物(2c’/2c”)。
通式(M1)、(M2)和(M3)的化合物可例如通过将通式(L1)、(L2)、(L3)的化合物用DL-二硫苏糖醇在碳酸氢钠的存在下在溶剂(诸如乙醇)中且在的温度范围内80℃还原得到。
通式(N)的化合物可在原位通过使式(K)的化合物例如与硼氢化钠在溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中在碱(诸如三乙胺)的存在下且在95℃或20℃和95℃之间的温度范围内反应来制备。
更具体地，通式(2d’)和(2d”)的苯并噻唑也可分别由式(2a’)和(2a″)的氨基甲酸酯(其中R6＝叔丁基)通过例如与三氟乙酸在溶剂(诸如二氯甲烷)中在20℃的温度范围内反应来制备。
相反地，通式(2a’)和(2a”)的苯并噻唑也可分别由式(2d’)和(2d”)的苯并噻唑例如通过与式(O)的氯碳酸酯(X＝Cl)在溶剂(诸如四氢呋喃)中在碱(诸如碳酸氢钠)的存在下在20℃的温度范围内反应来制备。
更具体地，通式(2a”)、(2b”)、(2c”)和(2d”)的苯并噻唑以及通式(2a’)、(2b’)、(2c’)和(2d’)的还原类似物可例如通过如下方式制备：
1)使式(E)的化合物与衍生物(M1)、(M2)和(M3)以及通过将衍生物(L1)、(L2)、(L3)和(K)用硼氢化钠还原而在原位生成的(N)在溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中并在碱(诸如三乙胺)的存在下在95℃或50℃和95℃之间的温度范围内偶联；或
2)使分离的衍生物(M1)、(M2)和(M3)以及式(E)的化合物在硼氢化钠的存在下在溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中并在碱(诸如三乙胺)的存在下在95℃的温度范围内偶联；或
3)将分离的衍生物(M1)、(M2)和(M3)以及式(E)的化合物在例如U.Schopferet al.(Tetrahedron，2001，57，3069)所述的条件下在正三丁基膦、叔丁醇钾、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和二(2-二苯基膦基苯基)醚的存在下在溶剂(诸如甲苯)中在110℃的温度范围内偶联；或
4)使式(E)的化合物与衍生物(M1)、(M2)和(M3)以及通过将衍生物(L1)、(L2)、(L3)和(K)还原而在原位产生的(N)在DL-二硫苏糖醇和碳酸氢钠的存在下在溶剂(诸如乙醇)中并在80℃的温度范围内偶联。
还原条件1)和2)可得到式(2a)、(2b)、(2c)和(2d)的产物使得
表示单键或双键，而条件3)和4)得到式(2a)、(2b)、(2c)和(2d)的产物使得
表示双键。
方案3：合成式(E)的三唑并哒嗪衍生物的途径
在上面方案3中，取代基Ra具有以上对式(I’)和(I”)的产物所指出的意义。
取代基R8表示以上诸如对式(I)的产物定义的环烷基。
式(E)的化合物可例如在上面方案3中定义由可商购得到的式(S)的3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪得到。
更具体地，式(E)的化合物(其中Ra表示基团OR8)可通过将3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(S)用式(U)的醇盐在20℃至80℃的温度范围内且在溶剂(诸如四氢呋喃)中处理得到，所述式(U)的醇盐本身通过将醇(HOR8)用例如氢化钠在溶剂(诸如四氢呋喃)中在0℃至20℃的温度范围内处理得到。
更具体地，式(E)的化合物(其中Ra表示R8NH基团)可通过将3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(S)用式(R8NH2)的胺在20℃至50℃的温度范围内在溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中处理得到。
方案4：式(2e’)和(2e”)的苯并噻唑衍生物的合成
根据上面的方案4，通式(2e’)和(2e”)的苯并噻唑可分别由式(2a’)和(2a”)的化合物制备。
在上面方案4中，取代基OR6优先地表示O-叔丁基。取代基R9表示任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4基团(R3和R4如上定义)的烷基或环烷基。
通式(T’)和(T”)的氨基甲酸酯可分别通过使通式(2a’)和(2a”)的氨基甲酸酯(R6＝tBu)优先地与例如式(W)的烷基卤在溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中在氢化钠的存在下在20和90℃之间的温度反应得到。
通式(2e’)和(2e”)的苯并噻唑也可由式(L1)的化合物(优选地R6＝tBu)经式(T’)和(T”)的化合物制备。
更具体地，通式(2e’)和(2e”)的化合物可分别通过将分离的化合物(T’)和(T”)例如用三氟乙酸在溶剂(诸如二氯甲烷)中在20℃的温度范围内处理得到。
可替换地，通式(2e”)的化合物可直接通过式(L4)和(E)的化合物经在原位形成的化合物(T”)例如在DL-二硫苏糖醇和碳酸氢钠的存在下在溶剂(诸如乙醇)中且在80℃的温度范围内反应、且如果需要任选地接着在原位用三氟乙酸在20℃处理得到。
通式(L4)的氨基甲酸酯可通过使通式(L1)的氨基甲酸酯与式(W)的烷基卤在溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中在氢化钠的存在下在20和90℃之间的温度反应得到。
方案5：式(2e’)和(2e”)的苯并噻唑衍生物的合成
可替换地，根据上面方案5，通式(2e”)的苯并噻唑可由式(L6)和(E)的化合物例如在DL-二硫苏糖醇和碳酸氢钠的存在下在溶剂(诸如乙醇)中且在80℃的温度范围内制备。
通式(2e’)的苯并噻唑可由式(2e”)的化合物根据如下由化合物(I”)制备化合物(I’)所述的方法制备。
式(L6)的化合物可由2-溴苯并噻唑衍生物(L5)通过用NH2R9衍生物例如在溶剂(诸如四氢呋喃)中在20℃的温度范围内处理制备。
取代基R9表示任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4基团(R3和R4如上定义)的烷基或环烷基。
式(L5)的化合物可由硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(K)(可商购得到的化合物)例如通过用亚硝酸烷基酯和溴化亚铜在溶剂(诸如乙腈)中在0-20℃的温度范围内根据Jagabandhu Das et.al.，in J.Med.Chem.2006，49，6819-6832所述的方法处理来制备。
方案6：用于合成式(I’)的还原衍生物的其它途径
根据上面方案6，通式(I’)的苯并噻唑也可由式(I”)的化合物通过例如用硼氢化钠在溶剂(诸如乙醇)中在80℃的温度范围内还原或通过用锌(0)在乙酸的存在下在20℃的温度范围内还原来制备。
可替换地，化合物(I’)也可由式(E’)的化合物通过与通过将化合物L1、L2、L3或K在原位还原得到的类型M1、M2、M3或N的化合物如上在方案2中所述的偶联来制备。类型M1、M2或M3的化合物也可分离并用于与(E’)偶联。化合物(E’)可由式(E)的化合物通过例如用锌(0)在乙酸的存在下在20℃的温度范围内还原得到。
可替换地，化合物(I’)也可由其它化合物(I’)通过将基团W转化为如上针对W定义的相同性质的基团W’且根据在方案2中定义的如下类型的反应来制备：2d’/2d”转化为2a’/2a”以及转化为2c’/2c”、2a’/2a”转化为2d’/2d”以及转化为2b’/2b”。
在如上定义的通式(I)的化合物中，可根据本领域技术人员已知的方法且如果需要用适当的保护基保护任意的反应基团将硫S氧化为亚砜SO或砜SO2。
在式J、K、O、P、Q、R、S、U、V和W的起始物质中，一些起始物质是已知的且可商购得到的或根据本领域技术人员已知的常规方法例如由可商购得到的产物来得到。
对于本领域技术人员理解的是，为了进行如前所述的本发明的方法，可能需要引入氨基、羧基和醇官能团的保护基以避免副反应。
反应官能团的保护实例，可以提到以下非穷举性的列举：
-羟基，例如可以使用烷基(诸如叔丁基)、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或乙酰基保护，
-氨基，例如可以使用乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基或邻苯二甲酰亚氨基或其它在肽化学中已知的基团保护。
酸官能团例如可以用容易裂解的酯以酯形式保护，诸如苄基酯或叔丁酯或在肽化学中已知的酯。
可以使用的各种保护基的名单在本领域技术人员已知的手册中和例如在专利BF 2 499 995中找到。
可以注意到，在需要时和必要时，可以使通过如上所指出的方法如此获得的中间体或式(I)的产物经受一种或多种本领域技术人员已知的转化反应，以获得其它中间体或其它式(I)的产物，例如：
a)酸官能团的酯化反应，
b)将酯官能团皂化得到酸官能团的反应，
c)将游离或酯化的羧基官能团还原得到醇官能团的反应，
d)将烷氧基官能团转化得到羟基官能团，或可替换地羟基官能团转化得到烷氧基官能团的反应，
e)去除被保护的反应官能团可携带的保护基的反应，
f)使用无机酸或有机酸或使用碱的成盐反应，以获得相应的盐，
g)使外消旋形式拆分为拆分产物的反应，
由此获得的所述式(I)的产物为任何可能的外消旋、对映异构或非对映异构的异构体形式。
反应a)至g)可以在本领域技术人员已知的通常条件下进行，例如在下面指出的那些条件下进行。
a)必要时，使上述的产物在可能的羧基官能团上经历酯化反应，该酯化反应可以根据本领域技术人员已知的通常方法进行。
b)必要时，在本领域技术人员已知的通常条件下，可以进行可能的将上述产物的酯官能团转化为酸官能团的反应，具体地通过酸或碱水解，例如使用在醇介质(例如甲醇)中的氢氧化钠或氢氧化钾，或使用盐酸或硫酸。
可以根据本领域技术人员已知的通常的方法，例如在溶剂(诸如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷)中在氢氧化钠或氢氧化钾存在下进行皂化反应。
c)必要时，可以经由本领域技术人员已知的方法将上述产物的可能的游离或酯化的羧基官能团还原得到醇官能团；必要时，可以通过本领域技术人员已知的方法具体地使用在溶剂(例如四氢呋喃、二噁烷或乙醚)中的氢化铝锂将可能的酯化羧基官能团还原得到醇官能团。
必要时，可以将上述产物的可能的游离羧基官能团还原得到醇官能团，具体地使用硼氢化物进行。
d)必要时，在本领域技术人员已知的通常条件下，可以将上述产物的可能的烷氧基官能团(具体地例如甲氧基)转化为羟基官能团，例如使用在溶剂(例如二氯甲烷)中的三溴化硼使用吡啶氢溴酸盐或盐酸盐或使用在水中的氢溴酸或盐酸或三氟乙酸(在回流下)。
e)在本领域技术人员已知的通常条件下，可以进行保护基(例如上面指出的那些保护基)的去除，具体地通过使用酸(诸如盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸)进行的酸水解，或可替换地通过催化氢化来进行。
可以用肼去除邻苯二甲酰亚氨基。
f)必要时，根据本领域技术人员已知的通常方法可以使用无机酸或有机酸或使用无机或有机碱使上述产物经历成盐反应，例如可以在盐酸或酒石酸、柠檬酸或甲磺酸存在下在醇(例如乙醇或甲醇)中进行这种成盐反应。
g)可以根据本领域技术人员已知的通常方法通过拆分外消旋混合物制备上述产物可能的旋光形式。
如上面所定义的式(I)的产物以及其酸-加成盐具有有利的药理学性质，特别地是由于如上所指出的它们的抑制激酶性质。
本发明的产物特别地用于肿瘤的治疗。
本发明的产物因此还可以提高通常使用的抗肿瘤剂的治疗作用
这些性质证实它们的治疗应用，因此本发明的一个主题具体地为作为药物的如上所定义的式(I)的产物(所述式(I)的产物为任何可能的外消旋、对映异构或非对映异构的异构体形式)，以及所述式(I)的产物与药用无机酸和有机酸的加成盐或与药用无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题最具体为作为药物的对应于以下化学式的产物：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
N-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基乙酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺
6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
N-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
N-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
反式-环丙烷羧酸4-{[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氨基}环己酯
N-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺
3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸乙酯
2-氯-N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2-环丙基甘氨酰胺
6-[(6-{[4-(三氟甲基)环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二乙基甘氨酰胺
N-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]脲
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]脲
1-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-{6-[(6-{[4-(三氟甲基)环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-环丙基乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
外消旋-顺式/反式-N-{4-[(3-{[2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)氧基]环己基}乙酰胺
N-{6-[(6-{[4-(三氟甲基)环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
1-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
6-{[6-(二环[3.1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丁基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
N-(6-{[6-(二环[3.1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺
外消旋-6-({6-[(反式-2-氟环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
外消旋-N-{6-[(6-{[(反式-2-氟环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(二环[3.1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
外消旋-N2，N2-二乙基-N-[6-({6-[(反式-2-氟环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
外消旋-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-{6-[(6-{[反式-2-氟环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺
外消旋-N-{6-[(6-{[反式-2-氟环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
外消旋-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-{6-[(6-{[反式-2-氟环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(1，1-二氧化硫吗啉-4-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺
外消旋-顺式/反式-1-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
外消旋-顺式/反式-N-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
外消旋-顺式/反式-1-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
外消旋-顺式/反式-N-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
外消旋-N-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
外消旋-1-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-氧杂环丁烷-3-基脲
外消旋-顺式/反式-1-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
外消旋-顺式/反式-N-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
以及上述式(I)的产物与药用无机酸和有机酸的加成盐或与药用无机碱和有机碱的加成盐。
本发明还涉及药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种如上面所定义的式(I)的产物或其药用盐或其前药，以及必要时，含有药用载体。
本发明因此涵盖含有至少一种如上面所定义的药物作为活性成分的药物组合物。
在适当的情况下，本发明的这种药物组合物还可以含有其它抗有丝分裂药物的活性成分，具体地例如那些基于紫杉酚、顺铂、DNA嵌入试剂的抗有丝分裂药物等。
这些药物组合物可以通过口腔、肠胃外途径给药或作为体表施用到皮肤和粘膜上的局部途径给药，或通过静脉内或肌肉途径注射给药。
这些组合物可以是固体或液体并且为通常用于人类药物的任何药物形式，例如简单片剂或糖衣片剂、丸剂、锭剂、胶囊、滴剂、颗粒、可注射制剂、软膏、乳膏或凝胶；它们根据通常的方法进行制备。在此，活性成分可以加入到通常用在这些药物组合物中的赋形剂中，诸如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性或非水性媒介物、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂和防腐剂。
根据使用的产物、治疗患者和所讨论的病症，通常的剂量是可变的，该剂量例如可以是成人每天0.05-5g，优选地每天0.1-2g。
本发明的一个主题还是如上面所定义的式(I)的产物或这些产物的药用盐在制备用于抑制激酶蛋白的活性的药物中的用途。
本发明的一个主题还是如上面所定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防其特征为激酶蛋白的活性失调的疾病的药物中的用途。
这种药物具体地可以用于治疗或预防在哺乳动物中的疾病。
本发明的一个主题还是上面所定义的用途，其中激酶蛋白是酪氨酸激酶蛋白。
本发明的一个主题还是上面所定义的用途，其中酪氨酸激酶蛋白是MET或其突变体形式。
本发明的一个主题还是上面所定义的用途，其中激酶蛋白处于细胞培养物中。
本发明的一个主题还是上面所定义的用途，其中激酶蛋白处于哺乳动物物中。
本发明的一个主题具体是如上面所定义的式(I)的产物在制备用于预防或治疗与不受控制的增殖有关的疾病的药物中的用途。
本发明的一个主题具体是如上面所定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防选自以下的疾病的药物中的用途：血管增生障碍(blood vesselproliferation disorders)、纤维变性疾病(fibrotic disorders)、“肾小球系膜”细胞增生障碍(‘mesangial’cell proliferation disorders)、代谢障碍(metabolic disorders)、变态反应(allergies)、哮喘(asthma)、血栓形成(thrombosis)、神经系统疾病(nervous system diseases)、视网膜病(retinopathy)、牛皮癣(psoriasis)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、糖尿病(diabetes)、肌肉变性(muscle degeneration)和癌症。
本发明的一个主题因此最具体是如上面所定义的式(I)的产物在制备用于治疗或预防肿瘤学疾病并且具体用于治疗癌症的药物中的用途。
在这些癌症中，所涉及的是实体瘤或液体瘤(liquid tumor)的治疗和对细胞毒素剂耐受的癌症的治疗。
提到的本发明产物可具体用于原发肿瘤和/或转移的治疗，具体用于治疗在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、肠癌、前列腺癌和肺癌(NSCLC和SCLC)中、在恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌或乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤中、在肉瘤中、在脑、喉或淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌中的原发肿瘤和/或转移。
本发明的一个主题还是如上面所定义的式(I)的产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途。
这种用于癌症化疗的药物可以单独或以组合形式进行使用。
本专利申请的产物特别地可以单独或与化疗或放疗组合进行给药或例如与其它治疗剂组合进行给药。
所述治疗剂可以为通常使用的抗肿瘤剂。
可以提到的激酶抑制剂包括丁内酯、夫拉平度(flavopiridol)和2(2-羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤(亦被称为olomucine)。
本发明的一个主题还是作为新的工业产品的如上面所定义并在下面提到的式E’、M1、M2、M3和N的合成中间体：
其中构成W的基团CONR1R2、CO2R6和COR7可采取针对式(I)的产物的如上定义的W的意义，当W≠H时，且取代基Ra可采取针对式(I)的产物的上面定义的意义。
具体实施方式
以下为式(I)的产物的实施例示例说明本发明而不限制本发明。
实验部分
本发明的化合物的命名法使用ACDLABS版本10.0和版本11软件进行。
使用的微波炉：
Biotage，Initiator EXP-EU，最大300W，2450MHz。
400MHz和300MHz的1H NMR谱在Brüker Avance DRX-400或BrükerAvance DPX-300光谱仪上获得，其中在温度303K在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中的化学位移(δ，以ppm为单位)的基准值为2.5ppm。
质谱通过如下分析获得：
LC-MS-DAD-ELSD(MS＝Waters ZQ)
LC-MS-DAD-ELSD(MS＝Platform II Waters Micromass)
UPLC-MS-DAD-ELSD(MS＝Quattro Premier XE Waters)
UPLC-SQD(Waters)
DAD认为波长λ＝210-400nm
ELSD：Sedere SEDEX 85；喷雾温度＝35℃；喷雾压力＝3.7巴。
实施例1：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
a)N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺可以下述方式制备：
在20℃将75mg 6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺和20μL环丙烷酰氯加至2cm3吡啶中。3小时后，加入另外的20μL环丙烷酰氯并将混合物搅拌18小时。加入另外的20μL环丙烷酰氯并将混合物留置反应另外的一小时。将反应混合物浓缩干燥并将固体残留物在Biotage Quad柱12/25(KP-SIL，60A；32-63μM)上通过固体沉积进行色谱法纯化(用99.5/0.5至90/10梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱)。将得到的固体用乙醚洗涤。由此得到66mg N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88-1.01(m，4H)1.13-1.53(m，6H)1.52-1.66(m，2H)1.71-1.86(m，2H)1.92-2.04(m，1H)4.61-4.74(m，1H)7.02(d，J＝10.0Hz，1H)7.41(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)7.67(d，J＝8.0Hz，1H)8.05(d，J＝2.0Hz，1H)8.28(d，J＝10.0Hz，1H)12.67(宽单峰，1H)。
质谱：UPLC-SQD：MH+m/z＝467+；MH-＝465-。
b)6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺可以下述方式制备：
用氩气流对149mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(可商购得到的)在20cm3乙醇中的溶液鼓泡5分钟。然后加入4mg磷酸二氢钾在0.2cm3水中的溶液、333mg DL-二硫苏糖醇和182mg 3-氯-6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。将反应混合物在80℃加热23小时，然后真空浓缩干燥。将残留物在硅胶上通过固体沉积进行纯化(用100％二氯甲烷至80/20二氯甲烷/(38二氯甲烷/17甲醇/2氨水)的梯度洗脱)。由此得到130mg 6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其为浅黄色粉末的形式，其表征如下：
质谱：LC/MS Electrospray on WATERS UPLC-SQD：
MH+m/z＝399+；MH-＝397-。
c)3-氯-6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪可以下述方式制备：
在0℃在氩气下将762mg氢化钠(60％)在油中的悬浮液加至3.18g环己醇在30cm3四氢呋喃中的溶液中。搅拌15分钟后，加入3g 3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(可商购得到的)。将棕色混悬液搅拌22小时，同时使其逐渐恢复至20℃。然后将反应混合物倒入冰水中并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相真空浓缩干燥后，得到棕色油状物。将油性残留物在Biotage Quad12/25柱(KP-SIL，
32-63μM)上进行色谱法纯化(用95/5至65/35环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)。由此得到2.7g 3-氯-6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其为浅黄色粉末的形式，其表征如下：
质谱：LC/MS Electrospray on WATERS UPLC-SQD：
MH+＝253+。
实施例2：
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲可以下述方式制备：
用氩气流对339mg 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲在20cm3乙醇中的溶液鼓泡5分钟。然后加入5mg磷酸二氢钾在0.2cm3水中的溶液、463mg DL-二硫苏糖醇和253mg 3-氯-6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1c)。然后将反应混合物在80℃加热47小时，并将发白的溶液真空蒸发至干燥。将残留物在硅胶上通过固体沉积进行纯化(用100％二氯甲烷至85/15二氯甲烷/(38二氯甲烷/17甲醇/2氨水)的梯度洗脱)。由此得到246mg 1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.55(m，6H)1.62(m，2H)1.73-1.90(m，2H)2.29-2.47(m，6H)3.19-3.28(m，2H)3.59(m，4H)4.57-4.80(m，1H)6.77(宽单峰，1H)7.02(d，J＝9.8Hz，1H)7.36(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)7.54(d，J＝8.5Hz，1H)7.99(d，J＝1.5Hz，1H)8.27(d，J＝9.8Hz，1H)10.90(宽单峰，1H)。
质谱：UPLC-SQD：MH+m/z＝555+；MH-＝553-。
b)1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲可以下述方式制备：
在20℃用氩气流对900mg硫氰酸2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯和40cm3乙醇的混合物鼓泡5分钟。然后加入11mg磷酸二氢钾在0.4cm3水中的溶液和1.1g DL-二硫苏糖醇。将混合物在80℃加热3.5小时。将反应混合物冷却至20℃，然后倒入水中。将混悬液搅拌45分钟，同时保持用氩气轻微鼓泡。将形成的沉淀物经抽吸滤出并用3×10cm3水洗涤，然后在20℃真空干燥。由此得到633mg 1-(2-吗啉-4-基乙基)-3-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，其为白色固体的形式，其表征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：MH+m/z＝339+；(M-H)-＝337-。
c)硫氰酸2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯可以下述方式制备：
在20℃将0.44cm32-吗啉-4-基乙胺加至1g(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯在30cm3四氢呋喃中的溶液中。24小时后，将反应混合物蒸发至干燥并将得到的残留物在Merck 70g柱(固体沉积；用二氯甲烷、然后90/10二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱)上进行色谱法纯化。由此得到902mg硫氰酸2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其为无色泡沫的形式，其表征如下：
质谱：UPLC-MS-DAD-ELSD：MH+m/z＝364+。
d)(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯以下述方式制备：
在20℃将7.5g氯碳酸苯酯、然后4.05g碳酸氢钠和9.4cm3水加至2.5g可商购得到的硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯在94cm3四氢呋喃中的溶液中。然后将所得的混合物在20℃搅拌20小时，然后用2×150cm3乙酸乙酯萃取。合并有机相，然后用3×50cm3饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将得到的有机相经硫酸镁干燥，然后减压浓缩干燥。将残留物吸收在50cm3水中，然后经抽吸滤出并在20℃真空干燥。由此得到3.45g(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，其为淡黄色固体的形式，其表征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：MH+m/z＝328+；(M-H)-＝326-。
实施例3：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺可以下述方式制备：
在20℃将0.276cm3乙酸酐和160mg 6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(1b)加至2cm3吡啶中。5小时后，加入另外的0.3cm3乙酸酐并将混合物留置搅拌17小时。将反应混合物真空浓缩干燥。将浅黄色固体残留物在Biotage Quad 12/25柱(KP-SIL，
32-63μM)上进行色谱法纯化(用100％二氯甲烷至97.5/2.5二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱)。由此得到123mg N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.53(m，6H)1.52-1.68(m，2H)1.71-1.85(m，2H)2.19(s，3H)4.56-4.73(m，1H)7.02(d，J＝10.0Hz，1H)7.40(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.66(d，J＝8.5Hz，1H)8.06(d，J＝2.0Hz，1H)8.28(d，J＝10.0Hz，1H)12.37(宽单峰，1H)
质谱：UPLC-SQD：MH+m/z＝441+；MH-＝439-。
实施例4：
(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯可以下述方式制备：
在20℃将0.13cm3氯碳酸苯酯加至200mg 6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(1b)在5cm3吡啶中的溶液中。4小时后，将黄色混悬液真空浓缩干燥。将残留物在Biotage Quad 12/25柱(KP-SIL，
32-63μM)上进行色谱法纯化(用100％二氯甲烷至92.5/7.5二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱)。由此得到224mg(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.42(m，5H)1.43-1.66(m，3H)1.72-1.85(m，2H)4.63-4.74(m，1H)7.03(d，J＝10.0Hz，1H)7.25-7.35(m，3H)7.40-7.50(m，3H)7.69(d，J＝9.0Hz，1H)8.07(d，J＝2.0Hz，1H)8.28(d，J＝10.0Hz，1H)12.66(宽单峰，1H)
质谱：UPLC-SQD：MH+m/z＝519+；MH-＝517-。
实施例5：
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
a)1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲可以下述方式制备：
在20℃将0.06cm32-(吡咯烷-1-基)乙胺和0.14cm3三乙胺加至200mg(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(4)在5cm3四氢呋喃中的溶液中。在20℃保持2小时后，将反应混合物在60℃加热3小时。将黄色溶液减压蒸发至干燥。将残留物在Biotage Quad 12/25柱(KP-SIL，
32-63μM)上进行色谱法纯化(用99/1至50/50二氯甲烷/甲醇梯度洗脱)。由此得到171mg 1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.87(m，14H)2.52-2.63(隐蔽的多重峰，6H)3.32-3.38(隐蔽的多重峰，2H)4.57-4.80(m，1H)6.82(宽单峰，1H)7.02(d，J＝10.0Hz，1H)7.36(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.55(d，J＝8.5Hz，1H)8.00(d，J＝2.0Hz，1H)8.27(d，J＝10.0Hz，1H)10.78(s，1H)
质谱：UPLC-SQD：MH+m/z＝539+；MH-＝537-。
实施例6：
6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺可以下述方式制备：
将686mg 2-(吡咯烷-1-基)乙胺加至534mg硫氰酸2-溴-1，3-苯并噻唑-6-基酯在7cm3四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物在20℃搅拌18小时，并将混悬液减压浓缩干燥。将得到的油性棕色残留物吸收在20cm3乙醇中。在20℃将混合物通过用氩气鼓泡进行脱气5分钟，然后加入5mg磷酸二氢钾在0.2cm3水中的溶液，接着加入617mg DL-二硫苏糖醇和253mg 3-氯-6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1c)。回流23小时后，将红色混悬液减压浓缩干燥。将残留物在Biotage Quad 25M(KP-SIL，
32-63μM)上经干沉积进行纯化(用95/5至85/15二氯甲烷/(二氯甲烷∶38/甲醇∶17/氨水∶2)的梯度洗脱)。将得到的黄色固体用乙醚和戊烷洗涤。由此得到218mg 6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺，其为黄色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.59(m，7H)1.60-1.73(m，7H)1.79-1.94(m，2H)2.45(隐蔽的多重峰，2H)2.55-2.71(m，2H)3.47(q，J＝6.0Hz，2H)4.68-4.81(m，1H)7.01(d，J＝10.0Hz，1H)7.24-7.35(m，2H)7.82(d，J＝1.5Hz，1H)8.15(t，1H)8.25(d，J＝10.0Hz，1H)。
质谱：UPLC-SQD：MH+m/z＝496+；MH-＝494-。
b)硫氰酸2-溴-1，3-苯并噻唑-6-基酯可以下述方式制备：
将6.5g溴化亚铜在666cm3乙腈中的溶液用氩气净化5分钟。将所得的溶液冷却至0-5℃，然后加入4.3cm3亚硝酸叔丁酯。然后在0℃分批引入5g硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯(可商购得到的)。将反应混合物在20℃搅拌3小时，然后减压浓缩干燥。将残留物吸收在乙酸乙酯中，然后将得到的溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，然后真空浓缩干燥。由此得到5.05g硫氰酸2-溴-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其为金黄色粉末的形式，其表征如下：
质谱：UPLC-SQD：MH+m/z＝271+。
实施例7：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基乙酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基乙酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于200mg 6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(1b)在5cm3吡啶中的溶液与0.165cm3甲氧基乙酰氯，在20℃反应23小时后制备。由此得到196mg N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基乙酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.40(m，5H)1.41-1.65(m，3H)1.72-1.86(m，2H)3.36(s，3H)4.19(s，2H)4.61-4.72(m，1H)7.02(d，J＝10.0Hz，1H)7.41(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.68(d，J＝8.5Hz，1H)8.07(d，J＝2.0Hz，1H)8.28(d，J＝10.0Hz，1H)12.32(宽单峰，1H)
质谱：UPLC-SQD：MH+m/z＝469+；MH-＝471-。
实施例8：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于100mg6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(1b)在10cm3二氯甲烷中的溶液与300mg N，N-二甲基甘氨酰氯、0.33cm3三乙胺和11mg 4-N，N-二甲基氨基吡啶，在20℃反应27小时后制备。由此得到75mg N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，其为浅黄色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.64(m，8H)1.69-1.87(m，2H)2.29(s，6H)3.37-3.52(m，2H)4.52-4.75(m，1H)7.02(d，J＝10.0Hz，1H)7.41(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.67(d，J＝8.5Hz，1H)8.07(d，J＝2.0Hz，1H)8.28(d，J＝10.0Hz，1H)11.92(宽单峰，1H)
质谱：Waters-ZQ：MH+m/z＝484+；MH-＝482-。
实施例9：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于102mg 6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(1b)在5cm3吡啶中的溶液与0.437cm33-甲基丁酰氯，在20℃反应46小时后制备。由此得到98mg N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(d，J＝6.8Hz，6H)1.08-1.63(m，8H)1.71-1.82(m，2H)2.03-2.17(m，1H)2.36(d，J＝7.1Hz，2H)4.56-4.69(m，1H)7.02(d，J＝9.8Hz，1H)7.40(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)7.66(d，J＝8.6Hz，1H)8.07(d，J＝2.0Hz，1H)8.28(d，J＝9.8Hz，1H)12.34(宽单峰，1H)
质谱：UPLC-SQD：MH+m/z＝483+；MH-＝481-。
实施例10：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于146mg 6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(1b)在5cm3吡啶中的溶液与0.191cm33-甲氧基丙酰氯，在20℃反应23小时后制备。由此得到132mg N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11-1.65(m，8H)1.74-1.83(m，2H)2.72(t，J＝6.1Hz，2H)3.23(s，3H)3.64(t，J＝6.1Hz，2H)4.62-4.72(m，1H)7.02(d，J＝9.8Hz，1H)7.41(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.66(d，J＝8.6Hz，1H)8.06(d，J＝2.0Hz，1H)8.28(d，J＝9.8Hz，1H)12.37(宽单峰，1H)
质谱：Waters-ZQ：MH+m/z＝485+；MH-＝483-。
实施例11：
6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺以类似于实施例1b的方式，但起始于889mg 3-氯-6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪在30cm3脱气的乙醇中的溶液、17mg磷酸二氢钾在0.3cm3水中的溶液、1.72g DL-二硫苏糖醇和772mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯，在80℃反应24小时后制备。由此得到1.04g 6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.49-1.76(m，6H)1.83-1.97(m，2H)5.12-5.22(m，1H)6.99(d，J＝9.8Hz，1H)7.28(d，J＝8.6Hz，1H)7.34(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.61(s，2H)7.90(d，J＝2.0Hz，1H)8.23(d，J＝9.8Hz，1H)
质谱：UPLC-SQD：MH+m/z＝385+。
b)3-氯-6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪以类似于实施例1c的方式，但起始于914mg环戊醇在20cm3四氢呋喃中的溶液、254mg氢化钠(60％)在油中的悬浮液以及1g 3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(可商购得到的)，在反应6小时30分钟后制备。由此得到896mg 3-氯-6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其为结晶的无色油状物的形式，其表征如下：
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝239+。
实施例12：
N-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于300mg 6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(11a)在5cm3吡啶中的溶液与0.140cm3环丙烷酰氯，在20℃反应3小时后制备。由此得到277mg N-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-1.00(m，4H)1.44-1.71(m，6H)1.73-1.88(m，2H)1.92-2.04(m，1H)5.04-5.17(m，1H)7.01(d，J＝9.8Hz，1H)7.46(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)7.67(d，J＝8.6Hz，1H)8.13(d，J＝2.0Hz，1H)8.26(d，J＝9.8Hz，1H)12.67(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝453+；MH-＝451-。
实施例13：
N-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于250mg 6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺11a在5cm3吡啶中的溶液与2.5cm3乙酸酐，在20℃反应48小时后制备。由此得到255mgN-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.44-1.71(m，6H)1.71-1.88(m，2H)2.19(s，3H)5.04-5.15(m，1H)7.01(d，J＝9.8Hz，1H)7.46(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.67(d，J＝8.6Hz，1H)8.14(d，J＝2.0Hz，1H)8.26(d，J＝9.8Hz，1H)12.37(s，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝427+；MH-＝425-。
实施例14：
1-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲以类似于实施例5a的方式，但起始于(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯和(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)亚氨基二碳酸二苯酯的778mg混合物在10cm3四氢呋喃中的溶液、0.32cm32-(吗啉-1-基)乙胺以及1.04cm3三乙胺，在20℃反应制备。由此得到127mg 1-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.48-1.71(m，6H)1.78-1.92(m，2H)2.32-2.46(m，6H)3.27(q，J＝5.9Hz，2H)3.54-3.64(m，4H)5.09-5.17(m，1H)6.80(宽单峰，1H)7.01(d，J＝9.6Hz，1H)7.41(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)7.55(d，J＝8.5Hz，1H)8.08(d，J＝1.6Hz，1H)8.26(d，J＝9.6Hz，1H)10.93(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝541+；MH-＝539-。
b)(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯和(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)亚氨基二碳酸二苯酯的混合物以类似于实施例4a的方式，但起始于326mg 6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(11a)和0.21cm3氯碳酸苯酯在5cm3吡啶中的溶液制备。由此得到(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯和(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)亚氨基二碳酸二苯酯的892mg混合物，其为米色粉末，该产物无需进一步纯化即可在以下步骤中使用：
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝505+；MH-＝503-。
实施例15：
1-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲以类似于实施例1b的方式，但起始于305mg1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲(2b)、5cm3脱气的乙醇、4mg磷酸二氢钾在0.1cm3水中的溶液、347mg DL-二硫苏糖醇以及202mg 3-氯-6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备。由此得到253mg1-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24-1.40(m，2H)1.42-1.58(m，6H)1.58-1.70(m，2H)1.78-1.93(m，2H)2.36-2.45(m，6H)3.22-3.28(m，2H)3.59(t，J＝4.4Hz，4H)4.81-4.91(m，1H)6.77(宽单峰，1H)7.01(d，J＝10.0Hz，1H)7.36(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.55(d，J＝8.6Hz，1H)8.00(d，J＝1.7Hz，1H)8.26(d，J＝9.8Hz，1H)10.87(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝569+；MH-＝567-。
b)3-氯-6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪以类似于实施例1c的方式，但起始于1.21g环庚醇在15cm3四氢呋喃中的溶液、254mg氢化钠(60％)在油中的悬浮液以及1g 3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(可商购得到的)制备。由此得到453mg 3-氯-6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其为结晶的无色油状物的形式，其表征如下：
质谱：Waters ZQ：MH+m/z＝267+。
实施例16：
6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺以类似于实施例1b的方式，但起始于249mg 3-氯-6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(15b)在5cm3脱气的乙醇中的溶液、5mg磷酸二氢钾在0.1cm3水中的溶液、432mg DL-二硫苏糖醇以及193mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯，在80℃反应24小时后制备。由此得到260mg 6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29-1.74(m，10H)1.86-1.97(m，2H)4.87-4.99(m，1H)7.00(d，J＝9.8Hz，1H)7.23-7.31(m，2H)7.60(s，2H)7.80-7.85(m，1H)8.24(d，J＝9.8Hz，1H)
质谱：Waters ZQ：MH+m/z＝413+；MH-＝411-。
实施例17：
N-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于85mg 6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(16a)在5cm3吡啶中的溶液与0.160cm3乙酸酐，在20℃反应24小时后制备。由此得到90mgN-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，其为黄色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20-1.35(m，2H)1.40-1.55(m，6H)1.54-1.66(m，2H)1.76-1.89(m，2H)2.19(s，3H)4.78-4.88(m，1H)7.01(d，J＝9.8Hz，1H)7.40(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.67(d，J＝8.6Hz，1H)8.06(d，J＝2.0Hz，1H)8.27(d，J＝9.8Hz，1H)12.38(宽单峰，1H)
质谱：Waters ZQ：MH+m/z＝455+；MH-＝453-。
实施例18：
N-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
a)N-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于150mg 3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺在1cm3吡啶中的溶液与0.5cm3乙酸酐，在20℃反应18小时后制备。由此得到65mgN-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，其为淡米色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.32(m，5H)1.45-1.67(m，3H)1.68-1.84(m，2H)2.19(s，3H)3.35-3.45(m，1H)6.79(d，J＝10.0Hz，1H)7.25(d，J＝7.0Hz，1H)7.38(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.64(d，J＝8.5Hz，1H)7.92(d，J＝10.0Hz，1H)8.05(d，J＝2.0Hz，1H)12.35(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝440+；MH-＝438-。
b)3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺以类似于实施例1b的方式，但起始于607mg 3-氯-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺在10cm3脱气的乙醇中的溶液、12mg磷酸二氢钾在1cm3水中的溶液、1.12g DL-二硫苏糖醇以及500mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯，在80℃反应24小时后制备。由此得到768mg 3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝398+；MH-＝396-。
c)3-氯-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺可以下述方式制备：
将2.3cm3环己胺和3.7cm3三乙胺加至5g可商购得到的3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪在50cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将反应混合物在20℃搅拌18小时。然后加入另外的1.1cm3环己胺和7.5cm3三乙胺并将反应混合物在50℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至20℃，接着加入60cm3水。将白色沉淀物经抽吸滤出，然后先后用水和乙醚洗涤。由此得到3g 3-氯-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，其为白色粉末的形式。留置过夜后，将上面得到的在第一滤液中形成的沉淀物经抽吸滤出并先后用N，N-二甲基甲酰胺、软化水和甲醇洗涤。由此得到第二批1.42g 3-氯-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，其为黄色粉末的形式，其表征如下：
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝252+；MH-＝250-。
实施例19：
1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
a)1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲以类似于实施例1b的方式，但起始于300mg硫氰酸2-{[(2-吡咯烷基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯在6cm3脱气的乙醇中的溶液、4mg磷酸二氢钾在0.6cm3水中的溶液、400mg DL-二硫苏糖醇以及240mg 3-氯-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(18c)，在80℃反应18小时后制备。由此得到193mg 1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲，其为淡黄色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.34(m，6H)1.46-1.74(m，6H)1.75-1.86(m，2H)2.40-2.57隐蔽的(m，6H)3.21-3.28(m，2H)3.39-3.49(m，1H)6.79(d，J＝10.0Hz，1H)6.81-6.88(m，1H)7.25(d，J＝7.0Hz，1H)7.35(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)7.52(d，J＝8.5Hz，1H)7.90(d，J＝10.0Hz，1H)7.98(d，J＝2.0Hz，1H)10.81(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝538+；MH-＝536-。
b)硫氰酸2-{[(2-吡咯烷基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯可以下述方式制备：
在20℃将1.4cm32-吡咯烷基乙胺加至3g(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯在90cm3四氢呋喃中的溶液中。24小时后，将反应混合物减压浓缩干燥。将乙醚加至得到的油性黄色残留物中。将形成的沉淀物经抽吸滤出。由此得到3.33g硫氰酸2-{[(2-吡咯烷基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其为浅黄色粉末的形式，其表征如下：
质谱：Waters ZQ：MH+m/z＝348+；MH-＝346-。
c)(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯以下述方式制备：
在20℃将7.5g氯碳酸苯酯、然后4.05g碳酸氢钠和9.4cm3水加至2.5g可商购得到的硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯在94cm3四氢呋喃中的溶液中。然后将所得的混合物在20℃搅拌20小时，然后用2x150cm3乙酸乙酯萃取。合并有机相，然后用3X50cm3饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将得到的有机相经硫酸镁干燥，然后减压浓缩干燥。将残留物吸收在50cm3水中，然后经抽吸滤出并在20℃真空干燥。由此得到3.45g(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯，其为淡黄色固体的形式，其表征如下：
质谱：LC-MS-DAD-ELSD：MH+m/z＝328+；MH-＝326-。
实施例20：
反式-环丙烷羧酸4-{[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氨基}环己酯
a)反式-环丙烷羧酸4-{[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氨基}环己酯以类似于实施例1a的方式，但起始于300mg反式-4-({3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}氨基)环己醇在2.1cm3吡啶中的溶液与0.133cm3环丙烷酰氯，在20℃反应18小时后制备。由此得到303mg反式-环丙烷羧酸4-{[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氨基}环己酯，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.76-1.01(m，8H)1.06-1.32(m，4H)1.51-1.65(m，1H)1.67-1.81(m，4H)1.93-2.05(m，1H)3.30-3.38(m，1H)4.44-4.61(m，1H)6.78(d，J＝9.8Hz，1H)7.20-7.34(m，2H)7.62(d，J＝8.6Hz，1H)7.93(d，J＝9.8Hz，1H)8.05(d，J＝2.0Hz，1H)12.64(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝550+；MH-＝548-。
b)反式-4-({3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}氨基)环己醇以类似于实施例1b的方式，但起始于1g硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯在20cm3脱气的乙醇中的溶液、23mg磷酸二氢钾在2cm3水中的溶液、2.32g DL-二硫苏糖醇以及1.29g反式-4-[(3-氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)氨基]环己醇，在80℃反应18小时后制备。由此得到1.8g反式-4-({3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}氨基)环己醇，其为乳白色粉末的形式，其表征如下：
质谱：Waters ZQ：MH+m/z＝414+；MH-＝412-。
c)反式-4-[(3-氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)氨基]环己醇以类似于实施例18c的方式，但起始于5g可商购得到的3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪在50cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液、6g反式-4-氨基环己醇盐酸盐以及17cm3三乙胺，在20℃反应48小时且在50℃反应4小时后制备。由此得到3.5g反式-4-[(3-氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)氨基]环己醇，其为白色粉末的形式，其表征如下：
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝268+；MH-＝266-。
实施例21：
N-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于300mg 3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(18b)在2.1cm3吡啶中的溶液与0.14cm3环丙烷酰氯，在20℃反应18小时后制备。由此得到268mg N-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其为乳白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86-1.00(m，4H)1.01-1.28(m，5H)1.48-1.66(m，3H)1.70-1.83(m，2H)1.92-2.04(m，1H)3.36-3.45(m，1H)6.79(d，J＝9.8Hz，1H)7.25(d，J＝7.1Hz，1H)7.39(d，J＝8.6Hz，1H)7.65(d，J＝8.3Hz，1H)7.91(d，J＝9.8Hz，1H)8.03(s，1H)12.65(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝466+；MH-＝464-。
实施例22：
N-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
a)N-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺可以下述方式制备：
将0.08cm3乙酰氯和0.16cm3三乙胺加至114mg反式-4-({3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}氨基)环己醇(20b)在2cm3二氯甲烷中的溶液中。18小时后，将反应混合物减压浓缩干燥。将残留物吸收在水中。将形成的黄白色沉淀物经抽吸滤出并用水洗涤，然后在Biotage Quad 25M(KP-SIL，
32-63μM)上经干沉积进行纯化(用95/5至70/30二氯甲烷/(二氯甲烷∶38/甲醇∶17/氨水∶2)的梯度洗脱)。由此得到46mg N-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺，其为米色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.27(m，4H)1.68-1.86(m，4H)2.19(s，3H)3.35-3.44(m，2H)4.51(d，J＝4.6Hz，1H)6.77(d，J＝9.8Hz，1H)7.25(d，J＝6.8Hz，1H)7.42(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)7.65(d，J＝8.3Hz，1H)7.92(d，J＝9.8Hz，1H)8.01(d，J＝1.7Hz，1H)12.34(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝456+；MH-＝454-。
实施例23：
N-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于300mg反式-4-({3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基}氨基)环己醇(20b)在3cm3吡啶中的溶液与0.235cm3环丙烷酰氯，在20℃反应16小时后制备。由此得到51mg N-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺，其为米色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-0.99(m，4H)1.02-1.27(m，4H)1.68-1.87(m，4H)1.92-2.03(m，1H)3.31-3.45(m，2H)4.51(d，J＝4.4Hz，1H)6.77(d，J＝9.8Hz，1H)7.25(d，J＝7.1Hz，1H)7.43(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)7.65(d，J＝8.6Hz，1H)7.91(d，J＝9.8Hz，1H)8.00(d，J＝1.7Hz，1H)12.64(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝482+；MH-＝480-。
实施例24：
3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
a)3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺以类似于实施例1b的方式，但起始于1.4g硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯在41cm3脱气的乙醇中的溶液、32mg磷酸二氢钾在4cm3水中的溶液、3.13g DL-二硫苏糖醇以及1.42g 3-氯-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，在80℃反应18小时后制备。由此得到1.22g 3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，其为乳白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.41-0.48(m，2H)0.71-0.79(m，2H)2.56-2.65(m，1H)6.76(d，J＝9.8Hz，1H)7.27(d，J＝8.3Hz，1H)7.42(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.67(宽单峰，3H)7.92(d，J＝9.8Hz，1H)7.95(d，J＝1.7Hz，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝356+；MH-＝354-。
b)3-氯-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺DPN1.150以类似于实施例18c的方式，但起始于2g可商购得到的3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪在20cm3N，N-二甲基甲酰胺中的溶液、1.1cm3环丙胺和3cm3三乙胺，在20℃反应18小时且在50℃反应3小时后制备。由此得到1.53g 3-氯-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
质谱：Waters ZQ：MH+m/z＝210+；MH-＝208-。
实施例25：
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
a)N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于300mg 3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(24a)在2.1cm3吡啶中的溶液与1.04cm3乙酸酐，在20℃反应18小时后制备。由此得到100mg N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.34-0.45(m，2H)0.61-0.74(m，2H)2.19(s，3H)2.53-2.58(m，1H)6.77(d，J＝9.5Hz，1H)7.53(d，J＝8.3Hz，1H)7.62-7.73(m，2H)7.94(d，J＝9.8Hz，1H)8.19(s，1H)12.38(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝398+；MH-＝396-。
实施例26：
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
a)N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于300mg 3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(24a)在3cm3吡啶中的溶液与0，16cm3环丙烷酰氯，在20℃反应18小时后制备。由此得到208mg N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.34-0.44(m，2H)0.62-0.73(m，2H)0.89-1.01(m，4H)1.93-2.03(m，1H)2.52-2.61(m，1H)6.77(d，J＝9.8Hz，1H)7.53(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)7.61-7.71(m，2H)7.94(d，J＝9.8Hz，1H)8.19(d，J＝1.5Hz，1H)12.66(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝424+；MH-＝422-。
实施例27：
1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲以类似于实施例1b的方式，但起始于300mg1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲(2b)、7.5cm3脱气的乙醇、6mg磷酸二氢钾在0.7cm3水中的溶液、552mg DL-二硫苏糖醇以及403mg 3-氯-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(18c)制备。由此得到370mg1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其为白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.30(m，5H)1.47-1.70(m，3H)1.71-1.89(m，2H)2.32-2.46(m，6H)3.22-3.28(隐蔽的多重峰，2H)3.36-3.52(m，1H)3.59(t，J＝4.3Hz，4H)6.69-6.93(m，2H)7.25(d，J＝7.1Hz，1H)7.35(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)7.52(d，J＝8.3Hz，1H)7.90(d，J＝10.0Hz，1H)7.98(d，J＝1.7Hz，1H)10.90(宽单峰，1H)
质谱：Waters ZQ：MH+m/z＝554+；MH-＝552-。
实施例28：
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺
a)N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于220mg 3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(24a)在7cm3吡啶中的溶液与0.2cm33-甲氧基丙酰氯，在20℃反应18小时后制备。由此得到81mg N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺，其为淡米色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.33-0.43(m，2H)0.62-0.73(m，2H)2.53-2.59(m，1H)2.73(t，J＝6.1Hz，2H)3.24(s，3H)3.64(t，J＝6.0Hz，2H)6.77(d，J＝9.5Hz，1H)7.53(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)7.68(d，J＝8.6Hz，1H)7.72(d，J＝2.7Hz，1H)7.96(d，J＝9.8Hz，1H)8.22(d，J＝1.5Hz，1H)12.46(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝442+。
实施例29：
1-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
a)1-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲以类似于实施例1b的方式，但起始于300mg1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲(2b)、12cm3脱气的乙醇、5mg磷酸二氢钾在1.2cm3水中的溶液、410mg DL-二硫苏糖醇以及187mg 3-氯-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(24b)，在80℃反应18小时后制备。由此得到133mg 1-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其为乳白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6 CD3COOD)δppm 0.36-0.49(m，2H)0.65-0.82(m，2H)2.57-2.65(m，1H)2.96-3.16(m，6H)3.50(t，J＝5.7Hz，4H)3.79(宽单峰，2H)6.79(d，J＝9.8Hz，1H)6.90-7.05(m，1H)7.48-7.63(m，2H)7.66(宽单峰，1H)7.91(d，J＝9.8Hz，1H)8.16(s，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝512+；MH-＝510-。
实施例30：
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺
a)N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺以类似于实施例1a的方式，但起始于220mg3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(24a)在8cm3二氯甲烷中的溶液与197mg N，N-二甲基甘氨酰氯盐酸盐以及0.26cm3三乙胺，在20℃反应18小时后制备。由此得到167mg N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺，其为淡米色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.39(宽单峰，2H)0.69(d，J＝5.2Hz，2H)2.29(s，6H)2.52-2.59(m，1H)3.10-3.25(隐蔽的多重峰，2H)6.77(d，J＝9.6Hz，1H)7.53(d，J＝8.2Hz，1H)7.61-7.74(m，2H)7.95(d，J＝9.6Hz，1H)8.20(s，1H)12.06(宽单峰，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝441+；MH-＝439-。
实施例31：
3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
a)3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺以类似于实施例1b的方式，但起始于250mg硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯、8cm3脱气的乙醇、6mg磷酸二氢钾在0.8cm3水中的溶液、660mg DL-二硫苏糖醇以及306mg 3-氯-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺制备。由此得到202mg 3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，其为乳白色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.35(m，5H)1.48-1.74(m，3H)1.78-1.90(m，2H)2.56(t，J＝7.7Hz，2H)2.96(t，J＝7.7Hz，2H)3.45-3.55(m，1H)7.08(d，J＝7.6Hz，1H)7.16-7.37(m，2H)7.66(宽单峰，2H)7.81(s，1H)
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝400+；MH-＝398-。
b)3-氯-N-环己基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺可以下述方式制备：
在20℃将1.3g锌粉加至500mg 3-氯-N-环己基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺(18c)在16cm3冰醋酸中的溶液中。搅拌2小时后，将混悬液经滤纸过滤并将滤液减压浓缩干燥。将得到的固体残留物在Biotage Quad 12/25柱(KP-SIL，
32-63μM)上经干沉积进行硅胶色谱法纯化(用95/5至90/1梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱)。由此得到317mg 3-氯-N-环己基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺，其为白色粉末的形式，其表征如下：
质谱：Waters UPLC-SQD：MH+m/z＝254+；MH-＝252-。
实施例32：
(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸乙酯
a)(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸乙酯可以下述方式制备：
在20℃将320mg硫氰酸2-[(吗啉-4-基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯(32b)在7cm3乙醇中的溶液置于配备有搅拌器的10cm3微波小瓶中。用氩气流对混合物鼓泡5分钟，接着加入408mg磷酸二氢钾在0.25cm3水中的溶液、463mg DL-二硫苏糖醇和252mg 3-氯-6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1c)。将混合物在120℃微波烘箱中搅拌1小时。然后将反应混合物真空浓缩干燥并将固体残留物在Merck silica柱上经固体沉积进行两次连续的色谱法纯化(用99/1至97/3梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱)。由此得到77mg(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸乙酯，其为白色固体的形式，其表征如下：
质谱：LC/MS Electrospray on WATERS UPLC-SQD：
保留时间Rt(分钟)＝1.06；[M+H]+：m/z 471；[M-H]-：m/z 469
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.15至1.40(m，8H)；1.42至1.64(m，3H)；1.79(d，J＝13.2Hz，2H)；4.24(q，J＝7.1Hz，2H)；4.67(m，1H)；7.02(d，J＝9.8Hz，1H)；7.39(dd，J＝1.8和8.2Hz，1H)；7.62(d，J＝8.6Hz，1H)；8.05(s，1H)；8.28(d，J＝9.8Hz，1H)；12.06(宽单峰，1H)
b)硫氰酸2-[(吗啉-4-基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯以类似于实施例2c的方式，但起始于2.29g(6-氰硫基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(2d)在70cm3四氢呋喃和0.602cm3吗啉的混合物中的溶液，在50℃反应26小时后制备。由此得到2.12g硫氰酸2-[(吗啉-4-基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其为白色固体的形式，其表征如下：
质谱：Waters UPLC-SQD：
保留时间Rt(分钟)＝0.73；[M+H]+：m/z 321；[M-H]-：m/z 319。
实施例33：
2-氯-N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
a)2-氯-N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺可以下述方式制备：
在0-5℃将0.1cm3氯乙酰氯逐滴加至200mg 6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(1b)在2cm3二氯甲烷和0.5cm3吡啶中的溶液中。将所得的溶液在20℃搅拌30分钟，然后将介质在氩气下在20℃蒸发至干燥。将残留物在Merck硅胶柱上经固体沉积进行色谱法纯化(用100％二氯甲烷至92/8二氯甲烷/(二氯甲烷∶38/甲醇∶17/氨水∶2)的梯度洗脱)。于乙醚中浆化后，进行真空干燥，得到102mg 2-氯-N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
质谱：Waters UPLC-SQD：
保留时间Rt(分钟)＝1.03；[M+H]+：m/z 475；[M-H]-：m/z 473
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.10至1.38(m，5H)；1.41至1.65(m，3H)；1.77(m，J＝12.2Hz，2H)；4.44(s，2H)；4.66(m，1H)；7.03(d，J＝9.8Hz，1H)；7.42(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.70(d，J＝8.6Hz，1H)；8.08(d，J＝2.0Hz，1H)；8.29(d，J＝10.0Hz，1H)；12.75(宽单峰，1H)
实施例34：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2-环丙基甘氨酰胺
a)N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2-环丙基甘氨酰胺可以下述方式制备：
在20℃将0.35cm3环丙胺加至280mg 2-氯-N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺(33)在4cm3吡啶中的溶液中。搅拌5小时后，将反应混合物在20℃蒸发至干燥。将残留物在Merck硅胶柱上经固体沉积进行色谱法纯化(用100％二氯甲烷至97/3二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱)。由此得到110mg N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2-环丙基甘氨酰胺，其为黄色固体的形式，其表征如下：
质谱：Waters UPLC-SQD：
保留时间Rt(分钟)＝0.74；[M+H]+：m/z 496；[M-H]-：m/z 494
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：0.19至0.40(m，4H)；1.14至1.26(m，3H)；1.33(m，2H)；1.41至1.66(m，3H)；1.78(m，2H)；2.17(m，1H)；3.51(s，2H)；4.60至4.72(m，1H)；7.03(d，J＝9.8Hz，1H)；7.41(dd，J＝1.5和8.3Hz，1H)；7.68(d，J＝8.8Hz，1H)；8.08(s，1H)；8.28(d，J＝9.8Hz，1H)
实施例35：
6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
a)6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺以类似于实施例1b的方式，但起始于1.07g硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯、15cm3脱气的乙醇、20mg磷酸二氢钾在0.1cm3水中的溶液、1.99g DL-二硫苏糖醇以及964mg 3-氯-6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备。由此得到1.1g 6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺，其为发白的粉末的形式，其表征如下：
质谱：Waters ZQ：
保留时间Rt(分钟)＝3.39；[M+H]+：m/z 371；[M-H]-：m/z 369
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.66(m，1H)；1.80(m，1H)；2.01至2.13(m，2H)；2.31至2.40(m，2H)；4.96(qd，J＝7.1和7.3Hz，1H)；7.04(d，J＝9.8Hz，1H)；7.29(d，J＝8.3Hz，1H)；7.34(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.62(s，2H)；7.88(d，J＝1.7Hz，1H)；8.26(d，J＝9.8Hz，1H)
b)3-氯-6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪以类似于实施例1c的方式，但起始于954mg环丁醇在10cm3四氢呋喃中的溶液、317mg氢化钠(60％)在油中的悬浮液以及1g 3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(可商购得到的)制备。由此得到1.03g 3-氯-6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，其为米色粉末的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.63至1.96(m，2H)；2.07至2.24(m，2H)；2.41至2.52(部分隐蔽的多重峰，2H)；4.95至5.34(m，1H)；7.10(d，J＝9.8Hz，1H)；8.28(d，J＝9.8Hz，1H)
实施例36：
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
a)N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺可以下述方式制备：
将273mg(4-乙基哌嗪-1-基)乙酸(可商购得到的)、0.28cm3二异丙基乙胺和411mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)在3cm3N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在20℃搅拌1小时。将200mg6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(35a)加至反应混合物中。18小时后，将溶液倒入冰水中并将沉淀物滤出。将分离的黄色糊状物吸收在乙酸乙酯/甲醇的90/10混合物中。将得到的溶液经硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩干燥。将油性残留物在SPOT II上经硅胶柱(SVF D26 Si60；15-40μM；25g)色谱法纯化(用96/4二氯甲烷/甲醇至100％甲醇的梯度洗脱)。由此得到127mg N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺，其为黄色粉末的形式，其表征如下：
质谱：Waters ZQ
保留时间Rt(分钟)＝3.10；[M+H]+：m/z 525；[M-H]-：m/z 523
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.00(t，J＝7.2Hz，3H)；1.59(m，1H)；1.73(m，1H)；1.94至2.09(m，2H)；2.20至2.31(m，2H)；2.32至2.58(部分隐蔽的多重峰，10H)；3.34(s，2H)；4.90(m，1H)；7.06(d，J＝9.8Hz，1H)；7.48(dd，J＝1.8和8.6Hz，1H)；7.71(d，J＝8.6Hz，1H)；8.14(d，J＝1.8Hz，1H)；8.30(d，J＝9.8Hz，1H)；12.12(极宽的多重峰，1H)
实施例37：
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二乙基甘氨酰胺
a)N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二乙基甘氨酰胺可以下述方式制备：
将827mg(二乙基氨基)乙酸钠(可商购得到的)在5.5cm32N氯化氢在乙醚中的溶液中的混合物在20℃搅拌1小时。将所得的混悬液真空蒸发至干燥。在20℃将8cm3吡啶、200mg 6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺(35a)和1.03g N-(3-二甲基氨基丙基)N’-乙基碳二亚胺盐酸盐加至得到的白色残留物中。5小时后，将棕色反应混合物蒸发至干燥。将残留物吸收在甲苯中并将混合物再次真空蒸发至干燥。将残留物吸收在水中并将混合物用乙酸乙酯萃取，然后蒸发至干燥。将残留物通过在硅胶上进行干沉积并在Biotage Quad 12/25柱(KP-SIL，32-63μM)上进行色谱法纯化(用100/0至98/2梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱)。由此得到135mg N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二乙基甘氨酰胺，其为米色粉末的形式，其表征如下：
质谱：Waters UPLC-SQD：
保留时间Rt(分钟)＝0.72；[M+H]+：m/z 484；[M+2H]2+：m/z 242.5(基峰)；[M-H]-：m/z 482
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1，00(t，J＝7.2Hz，6H)；1.52至1.66(m，1H)；1.68至1.80(m，1H)；1.95至2.09(m，2H)；2.20至2.31(m，2H)；2.62(q，J＝7.2Hz，4H)；3.40(s，2H)；4.90(m，1H)；7.06(d，J＝9.8Hz，1H)；7.47(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H)；7.69(d，J＝8.5Hz，1H)；8.13(d，J＝1.9Hz，1H)；8.29(d，J＝9.8Hz，1H)；11.54(极宽的多重峰，1H)。
通过与上面实施例类似方法制备的其它实施例及其中间体描述于下表中：
上表中的产物的表征如下：
实施例65：
外消旋-1-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，顺式和反式(主要)异构体的15/85混合物
a)1-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲以类似于实施例2a所述的方式制备，但使用0.240g外消旋的顺式和反式-3-氯-6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的1/1混合物在12cm3乙醇中的溶液，接着在20℃的温度范围内加入0.457g 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲(2b)、0.416g DL-二硫苏糖醇以及0.061g磷酸二氢钾在0.600cm3蒸馏水中的溶液。回流搅拌8小时后，将反应混合物减压(2.7kPa)浓缩干燥。将残留物吸收在40cm3二氯甲烷中并将得到的混合物先后用30cm3蒸馏水和15cm3饱和氯化钠溶液洗涤两次，然后经无水硫酸镁干燥，过滤并减压(2.7kPa)浓缩干燥，得到0.370g橙色泡沫状物。将该橙色泡沫状物经硅胶快速色谱法纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/乙腈(90/5/5体积比+0.1％v/v的20％氨水溶液)]。在将馏分减压浓缩后，得到0.121g外消旋的顺式和反式-1-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲的15/85混合物，其为白色固体的形式，熔点197.6℃，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)85％H1-ax和15％H1-eq异构体的混合物：0.71(d，J＝6.3Hz，0.45H)；0.81(d，J＝6.6Hz，2.55H)；0.72至1.80(m，7H)；1.85至1.94(m，2H)；2.36至2.44(m，6H)；3.26(部分隐蔽的多重峰，2H)；3.59(m，4H)；4.64(m，0.85H)；5.07(m，0.15H)；6.78(宽三重峰，J＝6.1Hz，1H)；7.01(d，J＝10.0Hz，0.85H)；7.03(d，J＝10.0Hz，0.15H)；7.34(dd，J＝2.0和8.6Hz，0.85H)；7.37(dd，J＝2.0和8.6Hz，0.15H)；7.54(d，J＝8.6Hz，1H)；7.96(d，J＝2.0Hz，0.85H)；8.03(d，J＝2.0Hz，0.15H)；8.25(d，J＝10.0Hz，0.15H)；8.27(d，J＝10.0Hz，0.85H)；10.90(宽多重峰，1H)。
质谱ES+/-：[M+H]+：m/z 569；[M-H]-：m/z 567。
b)外消旋的顺式和反式-3-氯-6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的1/1混合物以类似于在实施例1c中所述的方式制备，但起始于0.628g外消旋的顺式和反式-3-甲基-环己醇的1/1混合物在6cm3四氢呋喃中的溶液，在氩气流下在0℃的温度范围内向其中加入0.220g氢化钠(60％)在油中的悬浮液。将反应混合物保持在0℃的温度范围内15分钟，接着加入0.650g 3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。在20℃的温度范围内搅拌24小时，加入10cm3饱和氯化铵水溶液和20cm3乙酸乙酯。分离两相后，将有机相先后用10cm3蒸馏水和15cm3饱和氯化钠溶液洗涤两次，然后经无水硫酸镁干燥，过滤并减压(2.7kPa)浓缩干燥，得到0.950g外消旋的顺式和反式-3-氯-6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的1/1混合物，其为棕色油状物的形式，其表征如下：
质谱ES+：[M+H]+：m/z 267。
实施例66：
外消旋-N-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，顺式和反式(主要)异构体的15/85混合物
a)外消旋的N-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺的顺式和反式异构体的15/85混合物以类似于实施例2a所述的方式制备，但起始于0.500g N-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺、0.616g DL-二硫苏糖醇、0.090g磷酸二氢钾在1cm3蒸馏水中的溶液、0.355g外消旋的顺式和反式-3-氯-6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(65b)的1/1混合物以及18cm3乙醇。回流搅拌8小时后，接着后处理并经硅胶快速色谱法纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/乙腈(90/5/5体积比)]。得到0.198g外消旋的N-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺的顺式和反式异构体的15/85混合物，其为白色固体的形式，熔点216.5℃，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)85％H1-ax和15％H1-eq的异构体的混合物：0.70(d，J＝6.4Hz，0.45H)；0.78(d，J＝6.4Hz，2.55H)；0.72至1.78(m，11H)；1.85(m，2H)；1.97(m，1H)；4.62(m，0.85H)；5.03(m，0.15H)；7.01(d，J＝9.8Hz，0.85H)；7.03(d，J＝9.8Hz，0.15H)；7.39(dd，J＝2.0和8.6Hz，0.85H)；7.41(dd，J＝2.0和8.6Hz，0.15H)；7.66(d，J＝8.6Hz，1H)；8.02(d，J＝2.0Hz，0.85H)；8.09(d，J＝2.0Hz，0.15H)；8.26(d，J＝9.8Hz，0.15H)；8.28(d，J＝9.8Hz，0.85H)；12.67(宽多重峰，1H).
质谱ES+/-：[M+H]+：m/z 481；[M-H]-：m/z 479。
b)N-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺以类似于在实施例2b中所述的方式制备，但起始于14.0g硫氰酸2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯、22.44g DL-二硫苏糖醇、0.235g磷酸二氢钾在60cm3蒸馏水中的溶液以及450cm3乙醇。回流搅拌5小时后，在氩气流下将反应混合物倒入700cm3冰水中。将形成的黄色固体在VF3上滤出，用70cm3冰水洗涤两次，然后在40℃减压(2.7kPa)烘干24小时，得到12.74g N-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，其为黄色固体的形式，其表征如下：
质谱ES+/-：[M+H]+：m/z 251；[M-H]-：m/z 249。
c)硫氰酸2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯以类似于在实施例1a中所述的方式制备，但起始于15.0g硫氰酸2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基酯、7.88cm3环丙烷酰氯以及150cm3吡啶。在20℃的温度范围内搅拌5小时后，将反应混合物倒入500cm3冰水中。将形成的固体在VF3滤器上滤出，然后用70cm3冰水洗涤5次，接着在40℃减压(2.7kPa)烘干10小时，得到19g硫氰酸2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基酯，其为粉红色固体，其表征如下：
质谱ES+/-：[M+H]+：m/z 276；[M-H]-：m/z 274。
实施例67：
1-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，顺式和反式(主要)异构体的15/85混合物
a)顺式和反式-1-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲的15/85混合物以类似于实施例2a所述的方式制备，但起始于0.876g 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲(2b)、0.798g DL-二硫苏糖醇、0.117g磷酸二氢钾在1.15cm3蒸馏水中的溶液、0.460g顺式和反式-3-氯-6-(4-甲基环己基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的1/1混合物以及23cm3乙醇。回流搅拌16小时后，接着后处理并经硅胶快速色谱法纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/乙腈(90/5/5体积比+0.1％v/v of 20％氨水溶液)]。得到0.261g外消旋的顺式和反式-1-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲的15/85混合物，其为白色固体的形式，熔点155.9℃，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)85％H1-ax和15％H1-eq的异构体的混合物：0.86(d，J＝6.4Hz，3H)；0.88至0.93(m，2H)；1.17至1.63(m，5H)；1.76至1.93(m，2H)；2.35至2.45(m，6H)；3.26(部分隐蔽的多重峰，2H)；3.59(m，4H)；4.40至4.57(m，1H)；6.78(宽多重峰，1H)；7.00(d，J＝9.8Hz，0.85H)；7.04(d，J＝9.8Hz，0.15H)；7.31(dd，J＝2.0和8.6Hz，0.85H)；7.40(dd，J＝2.0和8.6Hz，0.15H)；7.53(d，J＝8.6Hz，0.85H)；7.55(d，J＝8.6Hz，0.15H)；8.00(d，J＝2.0Hz，0.85H)；8.04(d，J＝2.0Hz，0.15H)；8.25(d，J＝9.8Hz，0.15H)；8.27(d，J＝9.8Hz，0.85H)；10.91(宽多重峰，1H).
质谱ES+/-：[M+H]+：m/z 569；[M-H]-：m/z 567。
b)顺式和反式-3-氯-6-(4-甲基环己基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的1/1混合物以类似于在实施例1c中所述的方式制备，但起始于0.628g外消旋的顺式和反式-4-甲基环己醇的1/1混合物、6cm3四氢呋喃、0.220g氢化钠(60％)在油中的悬浮液以及0.650g 3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。在20℃的温度范围内搅拌24小时后，接着后处理，得到0.880g顺式和反式-3-氯-6-(4-甲基-环己基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的1/1混合物，其为棕色油状物，所述棕色油状物固化，其表征如下：
质谱ES+：[M+H]+：m/z 267。
实施例68：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺以类似于实施例5的方式，但起始于185mg(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(4)在10cm3THF和10cm3DMF中的溶液与75mg1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶二盐酸盐以及0.160cm3三乙胺，在20℃反应66小时后制备。由此得到155mg N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺，其为淡黄色固体的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.13至1.67(m，14H)；1.81(m，2H)；2.24(宽多重峰，4H)；2.99至3.20(宽多重峰，1H)；3.70至4.15(宽多重峰，4H)；4.64至4.74(m，1H)；7.01(d，J＝9.8Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.0和8.3Hz，1H)；7.55(d，J＝8.3Hz，1H)；8.00(宽单峰，1H)；8.27(d，J＝9.8Hz，1H)；11.32(宽多重峰，1H).
质谱(Electrospray on WATERS UPLC-SQD)：
[M+H]+：m/z 565；[M-H]-：m/z 563。
实施例69：
N-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺，顺式和反式(主要)异构体的15/85混合物
顺式和反式-N-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺的85/15混合物以类似于实施例2a所述的方式制备，但起始于0.592g N-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(66b)、0.729g DL-二硫苏糖醇、0.107g磷酸二氢钾在1.05cm3蒸馏水中的溶液、0.4203-氯-6-(4-甲基-环己基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(67b)的1/1混合物以及20cm3乙醇。回流搅拌16小时后，接着后处理并经硅胶快速色谱法纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/乙腈(90/5/5体积比)]，得到0.336gN-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺的顺式和反式异构体的15/85混合物，其为白色固体的形式，熔点230℃，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)85％H1-ax和15％H1-eq的异构体的混合物：0.72至0.99(m，6H)；0.82(d，J＝6.6Hz，2.55H)；0.88(d，J＝6.6Hz，0.45H)；1.06至1.59(m，5H)；1.82(d，J＝9.0Hz，2H)；1.94至2.04(m，1H)；4.35至4.51(m，1H)；7.00(d，J＝9.8Hz，0.85H)；7.04(d，J＝9.8Hz，0.15H)；7.35(dd，J＝2.0和8.6Hz，0.85H)；7.45(dd，J＝2.0和8.6Hz，0.15H)；7.66(d，J＝8.6Hz，0.85H)；7.68(d，J＝8.6Hz，0.15H)；8.06(d，J＝2.0Hz，0.85H)；8.11(d，J＝2.0Hz，0.15H)；8.26(d，J＝9.8Hz，0.15H)；8.28(d，J＝9.8Hz，0.85H)；12.68(宽多重峰，1H).
质谱ES+/-：[M+H]+：m/z 481；[M-H]-：m/z 479。
实施例70：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺以类似于在实施例5中所述的方式制备，但起始于150mg(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(4)、65mg 2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷一草酸盐、0.144cm3三乙胺以及10cm3四氢呋喃。在20℃的温度范围内搅拌15小时后，接着后处理，得到0.056g N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
质谱ES+/-：[M+H]+：m/z 524；[M-H]-：m/z 522。
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：1.15至1.42(m，5H)；1.49(m，1H)；1.61(m，2H)；1.81(m，2H)；4.20(宽单峰，4H)；4.66(s，4H)；4.68至4.74(m，1H)；7.01(d，J＝9.8Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.55(宽二重峰，J＝8.6Hz，1H)；8.00(d，J＝2.0Hz，1H)；8.27(d，J＝9.8Hz，1H)；11.36(宽多重峰，1H)。
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷一草酸盐可如在Georg Wuitschik，MarkRogers-Evans，Andreas Buckl，Maurizio Bemasconi，Moritz
Thierry Godel，Holger Fischer，
Wagner，Isabelle Parrilla，Franz Schuler，Josef Schneider，AndréAlker，W.Bernd Schweizer，Klaus Müller，and Erick M.Carreira，Angew.Chem.Int.Ed.2008，47，4512-4515中所述的制备。
实施例71：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺以类似于实施例5的方式，但起始于182mg(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(4)在10cm3THF中的溶液、106mg 4-(氮杂环丁烷-3-基)吗啉二盐酸盐以及0.167cm3三乙胺，在20℃反应22小时后制备。由此得到60mg N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.11至1.42(m，5H)；1.50(m，1H)；1.62(m，2H)；1.82(m，2H)；2.31(m，4H)；3.09to 3.19(m，1H)；3.59(m，4H)；3.85(m，2H)；4.04(m，2H)；4.63至4.78(m，1H)；7.01(d，J＝9.8Hz，1H)；7.36(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.52(宽二重峰，J＝8.6Hz，1H)；7.98(d，J＝2.0Hz，1H)；8.26(d，J＝9.8Hz，1H)；11.38(宽多重峰，1H)。
质谱(Electrospray WATERS ZQ)：
[M+H]+：m/z 567；[M-H]-：m/z 565。
实施例72：
外消旋-N-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
a)外消旋-N-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺以类似于实施例2a所述的方式制备，但起始于0.636g N-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(66b)、0.784g DL-二硫苏糖醇、0.115g磷酸二氢钾在1.27cm3蒸馏水中的溶液、0.428g外消旋的顺式和反式-3-氯-6-(2-甲基-环戊基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的1/1混合物以及23cm3乙醇，回流搅拌后16小时，接着后处理并经硅胶快速色谱法纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/乙腈(90/5/5体积比)]。得到0.260g外消旋-N-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，其为白色固体的形式，熔点197.7℃，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：0.89(d，J＝7.1Hz，3H)；0.92至1.00(m，4H)；1.06至1.21(m，1H)；1.46至1.69(m，3H)；1.78至2.12(m，4H)；4.45至4.56(m，1H)；7.03(d，J＝9.8Hz，1H)；7.43(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.68(d，J＝8.6Hz，1H)；8.09(d，J＝2.0Hz，1H)；8.27(d，J＝9.8Hz，1H)；12.67(宽多重峰，1H).
质谱ES+/-：[M+H]+：m/z 467；[M-H]-：m/z 465。
b)外消旋的顺式和反式-3-氯-6-(2-甲基环戊基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的1/1混合物以类似于在实施例1c中所述的方式制备，但起始于0.678g顺式和反式-2-甲基环戊醇的1/1混合物、10cm3四氢呋喃、0.271g氢化钠(60％)在油中的悬浮液以及0.800g 3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。在20℃的温度范围内搅拌24小时后，接着后处理，得到1.033g外消旋的顺式和反式-3-氯-6-(2-甲基-环戊基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的1/1混合物，其为棕色油状物的形式，其表征如下：
质谱ES+：[M+H]+：m/z 253。
实施例73：
外消旋-1-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
外消旋-1-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲以类似于实施例2a所述的方式制备，但起始于0.609g 1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)脲(2b)、0.555g DL-二硫苏糖醇、0.081g磷酸二氢钾在0.85cm3蒸馏水中的溶液、0.303g外消旋的顺式和反式-3-氯-6-(2-甲基-环戊基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(72b)的1/1混合物以及17cm3乙醇。回流搅拌16小时后，接着后处理并经硅胶快速色谱法纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/乙腈(90/5/5体积比+0.1％v/v of20％氨水溶液)]，得到0.223g外消旋-1-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，其为淡黄色固体，熔点203.3℃，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)：0.92(d，J＝7.1Hz，3H)；1.16(m，1H)；1.50至1.69(m，3H)；1.79至2.12(m，3H)；2.37至2.44(m，6H)；3.26(部分隐蔽的多重峰，2H)；3.59(m，4H)；4.52至4.60(m，1H)；6.79(宽多重峰，1H)；7.03(d，J＝9.8Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；7.55(d，J＝8.5Hz，1H)；8.03(d，J＝2.0Hz，1H)；8.26(d，J＝9.8Hz，1H)；10.90(宽多重峰，1H).
质谱ES+/-：[M+H]+：m/z 555；[M-H]-：m/z 553。
实施例74：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺以类似于实施例5的方式，但起始于192mg(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(4)在5cm3二甲基甲酰胺中的溶液、69mg 3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐以及0.078cm3三乙胺，在20℃反应20小时后制备。由此得到120mg N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺，其为灰白色固体的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.14至1.42(m，5H)；1.44至1.53(m，1H)；1.61(m，2H)；1.81(m，2H)；3.21(s，3H)；3.83(m，2H)；4.13至4.30(m，3H)；4.64至4.74(m，1H)；7.02(d，J＝9.8Hz，1H)；7.37(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.54(宽二重峰，J＝8.6Hz，1H)；8.00(d，J＝2.0Hz，1H)；8.27(d，J＝9.8Hz，1H)；11.36(宽多重峰，1H).
质谱(Electrospray WATERS ZQ)：
[M+H]+：m/z 512；[M-H]-：m/z 510。
实施例75：
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-氧杂环丁烷-3-基脲
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-氧杂环丁烷-3-基脲以类似于实施例5的方式，但起始于191mg(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(4)在3cm3二甲基甲酰胺中的溶液、40mg氧杂环丁烷-3-胺，在20℃反应20小时后制备。由此得到95mg 1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-氧杂环丁烷-3-基脲，其为白色固体的形式，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，DMSO-d6，δppm)：1.12至1.43(m，5H)；1.47至1.54(m，1H)；1.62(m，2H)；1.83(m，2H)；4.47(t，J＝6.4Hz，2H)；4.67至4.76(m，3H)；4.77至4.86(m，1H)；7.01(d，J＝9.8Hz，1H)；7.35(dd，J＝1.8和8.4Hz，1H)；7.52(宽多重峰，2H)；7.97(宽单峰，1H)；8.26(d，J＝9.8Hz，1H)；10.99(宽多重峰，1H).
质谱(Electrospray on WATERS UPLC-SQD)：
[M+H]+：m/z 498；[M-H]-：m/z 496。
实施例76：
外消旋-1-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲，外消旋的顺式和反式(主要)异构体的2/3混合物
a)1-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲的外消旋的顺式和反式异构体的2/3混合物以类似于实施例2a所述的方式制备，但起始于0.643g 1-(6-疏基-苯并噻唑-2-基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲(2b)、0.586g DL-二硫苏糖醇、0.086g磷酸二氢钾在0.95cm3蒸馏水中的溶液、0.320g 3-氯-6-(3-甲基-环戊基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的外消旋的顺式和反式异构体的1/1混合物以及19cm3乙醇。回流搅拌16小时后，接着后处理并经硅胶快速色谱法纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/乙腈(90/5/5体积比，0.1％v/v 20％氨水溶液)]。得到0.065g 1-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲的外消旋的顺式和反式异构体的2/3混合物，其为白色固体的形式，熔点174.7℃，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)异构体的2/3-1/3混合物：0.90(d，J＝6.8Hz，1H)；0.94(d，J＝6.6Hz，2H)；1.00至1.35(m，2H)；1.57至2.16(m，5H)；2.36至2.44(m，6H)；3.26(部分隐蔽的多重峰，2H)；3.59(m，4H)；5.05(m，0.66H)；5.11(m，0.34H)；6.79(宽多重峰，1H)；7.00(d，J＝9.8Hz，0.34H)；7.02(d，J＝9.8Hz，0.66H)；7.38(分裂的两组二重峰，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.54(d，J＝8.6Hz，1H)；8.04(d，J＝2.0Hz，1H)；8.25(分裂的二重峰，J＝9.8Hz，1H)；10.92(宽多重峰，1H).
质谱ES+/-：[M+H]+：m/z 555；[M-H]-：m/z 553。
b)3-氯-6-(3-甲基-环戊基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的外消旋的顺式和反式异构体的1/1混合物以类似于在实施例1c中所述的方式制备，但起始于0.678g外消旋的顺式和反式-3-甲基环戊醇异构体的1/1混合物、10cm3四氢呋喃、0.271g氢化钠(60％)在油中的悬浮液以及0.800g 3，6-二氯[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。在20℃的温度范围内搅拌24小时后，接着后处理，得到0.860g 3-氯-6-(3-甲基-环戊基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的外消旋的顺式和反式异构体的1/1混合物，其为棕色油状物的形式，其表征如下：
质谱ES+/-：[M+H]+：m/z 253。
实施例77：
外消旋-N-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，外消旋的顺式和反式(主要)异构体的2/3混合物
N-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺的外消旋的顺式和反式异构体的2/3混合物以类似于实施例2a所述的方式制备，但起始于0.505g N-(6-巯基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(66b)、0.622g DL-二硫苏糖醇、0.091g磷酸二氢钾在1.01cm3蒸馏水中的溶液、0.340g 3-氯-6-(3-甲基-环戊基氧基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪(76b)的外消旋的顺式和反式异构体的1/1混合物以及23cm3乙醇。回流搅拌16小时后，接着后处理并经硅胶快速色谱法纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/乙腈(90/5/5体积比)]。得到0.172g N-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺的外消旋的顺式和反式异构体的2/3混合物，其为白色固体的形式熔点98℃，其表征如下：
1H核磁共振光谱(400MHz，δppm，DMSO-d6)异构体的2/3-1/3混合物：0.84至0.97(m，7H)；0.99至1.30(m，2H)；1.54至2.14(m，6H)；5.03(m，0.66H)；5.10(m，0.34H)；7.00(d，J＝9.8Hz，0.34H)；7.02(d，J＝9.8Hz，0.66H)；7.41(分裂的两组二重峰，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.65(宽二重峰，J＝8.6Hz，1H)；8.08(宽单峰，1H)；8.26(分裂的二重峰，J＝9.8Hz，1H)；12.64(宽多重峰，1H)。
质谱ES+/-：[M+H]+：m/z 467；[M-H]-：m/z 465。
实施例78：药物组合物
制备对应于以下配方的片剂：
实施例1的产物....................................0.2g
用于成品片剂的赋形剂，为.......... 1g
(赋形剂具体组成：乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)。
实施例79：药物组合物
制备对应于以下配方的片剂：
实施例4的产物.....................................0.2g
用于成品片剂的赋形剂，为............ 1g
(赋形剂具体组成：乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)。
将实施例1和4作为药物制备的实例，必要时可以用本专利申请中示例说明的其它产物进行这种制备。
药理学部分：
实验方案
I)MET的表达和纯化，胞质结构域
在杆状病毒中的表达
将在pFastBac(Invitrogen)中的重组DNAHis-Tev-MET(956-1390)转染到昆虫细胞中，并且在多个病毒扩增步骤后，对最终杆状病毒原种测试有关的蛋白表达。
在27℃用重组病毒感染72小时后，通过离心收集SF21细胞培养物并且在-80℃储存细胞沉淀。
纯化：
将细胞沉淀再悬浮在裂解缓冲液(缓冲液A[50mM HEPES，pH 7.5，250mM NaCl，甘油10％，1mM TECP]；+Roche Diagnostics，不含EDTA的蛋白酶抑制混合剂(cocktail)，ref 1873580)中，在4℃搅拌直到混合物均匀，然后使用“Dounce”设备进行机械裂解。
在离心后，在4℃用镍螯合树脂(His-Trap 6 Fast FlowTM，GE Health Care)孵育裂解上清液2小时。在用20体积的缓冲液A洗涤后，将悬浮液装入柱中，蛋白质用缓冲液B(缓冲液A+290mM咪唑)梯度洗脱。
出于电泳分析(SDS PAGE)的目的收集含有关蛋白质的馏分，通过超过滤(10kDa截留分子量)进行浓缩，然后注入在排阻色谱柱(SuperdexTM 200，GEHealthCare)上，该柱已用缓冲液A平衡。
在组氨酸标记物进行酶裂解后，将蛋白质再次注入在新的IMAC镍螯合色谱柱(His-Trap 6 Fast FlowTM，GE HealthCare)上，该柱已用缓冲液A平衡。最后将用缓冲液B梯度洗脱的并且包含电泳(SDS PAGE)后有关蛋白质的馏分收集，在-80℃保存。
为了制备自磷酸化的蛋白质，在室温在加入2mM ATP、2mM MgCl2和4mM Na3VO4后，孵育前面得到的馏分1小时。在用5mM EDTA停止该反应后，将反应混合物注入到HiPrep脱盐柱(GE HealthCare)中，该柱用缓冲液A+4mM Na3VO4预先进行平衡，收集包含有关蛋白质的馏分(SDS PAGE分析)并且在-80℃储存。磷酸化程度通过质谱(LC-MS)和通过作肽链图谱法(peptide mapping)进行验证。
II)测试A和B
A)测试A：96-孔格式的HTRF MET测试
在待测试分子(终浓度范围为0.17nM-10μM，终浓度3％DMSO)存在下，在10mM MOPS缓冲液(pH 7.4，1mM DTT，0.01％Tween 20)中使终浓度5nM的MET在50μl最终体积的酶促反应中进行孵育。用底物溶液启动反应以获得1μg/ml聚-(GAT)，10μMATP和5mM MgCl2终浓度。在室温孵育10分钟后，用30μl混合物停止该反应，获得50mM Hepes pH 7.5、500mM氟化钾、0.1％BSA和133mM EDTA的最终溶液(在每孔80ng抗生蛋白链菌素61SAXLB Cis-Bio Int.和18ng抗磷酸酪氨酸Mab PT66-铕穴状化合物(Europium Cryptate)存在下)。在室温孵育2小时后，在用于TRACE/HTRF技术的读数器上在2个波长620nm和665nm进行读取，并且抑制百分比根据665/620比率进行计算。
通过用于在实验部分中示例说明的式(I)的产物的测试A得到的结果为：IC50低于500nM，特别地低于100nM。
B)测试B：MET自磷酸化的抑制；ELISA技术(pppY1230，1234，1235)
a)细胞裂解物：将MKN45细胞在200μl的RPMI培养基+10％FCS+1％L-谷氨酸中以20000个细胞/孔的速率接种在96孔板中(Cell coat BD聚赖氨酸)。在恒温箱中使其粘附24小时。
在接种的第二天，一式两份地用6种浓度的产品处理细胞1小时。至少3个对照孔用相同的最终量的DMSO进行处理。
产物稀释：在纯DMSO中的10mM的储备液-在纯DMSO中10mM至30μM范围，稀释梯度(increment)为3-在培养基中中间50倍稀释，接着取出10μl直接加入到细胞(200μl)中：最终范围为10000-30nM。
在孵育结束时，小心地除去上清液并且用200μl PBS冲洗。然后，直接在冰上的孔中放置100μl裂解缓冲液并且在4℃孵育30分钟。裂解缓冲液：10mM Tris HCl，pH7.4，100mM NaCl，1mM EDTA，1mM EGTA，1％ TritonX-100，10％甘油，0.1％SDS，0.5％脱氧胆酸盐，20mM NaF，2mM Na3VO4，1mM PMSF和抗蛋白酶混合剂。
将100μl裂解产物转移到V形底聚丙烯板中，并直接进行ELISA或将该板在-80℃进行冷冻。
b)ELISA磷酸MET BioSource Kit KHO0281
在该试剂盒板的每个孔中，加入70μl试剂盒稀释缓冲液+30μL细胞裂解产物，或30μl裂解缓冲液作为空白。在温和的搅拌下在室温孵育2小时。
用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。在室温用100μl抗磷酸MET抗体孵育1小时。
用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。在室温用100μl抗兔HRP抗体孵育30分钟(但除了只有色原体(chromogen)的孔)。
用400μl试剂盒洗涤缓冲液冲洗所述孔4次。引入100μl色原并且在室温在黑暗中孵育30分钟。
用100μl停止溶液停止该反应。在450nM在Wallac Victor板读出器上立即读取0.1秒。
C)测试C：通过14C-胸腺嘧啶脱氧核苷脉冲测量细胞增殖
在37℃和5％CO2将细胞以180μl接种在Cytostar96-孔板中4小时：HCT116细胞以2500细胞每孔的比率在DMEM培养基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺中，以及MKN45细胞以7500细胞每孔的比率在RPMI培养基+10％胎牛血清+1％L-谷氨酰胺中。在培养4小时后，根据对于ELISA提到的稀释法，将产物作为20倍浓溶液加入在10μl中。产物一式两份地从10 000nM至0.3nM在10个浓度下进行测试，稀释梯度(increment)为3。
处理72小时后，加入10μCi/ml的10μl 14C-胸腺嘧啶脱氧核苷以获得0.1μCi每孔。在24小时脉冲和96小时处理之后，在Micro-Beta机器(Perkin-Elmer)上测量并入的14C-胸腺嘧啶脱氧核苷。
所有测试步骤在BIOMEK2000或TECAN工作站上自动操作。
由对于作为实验部分中示例说明的式(I)的产物的测试B得到的结果为：IC50低于10μM特别地低于1μM。
对于作为实验部分中示例说明的产物获得的结果在下面的药理学结果表中给出，如下：
对于测试A，符号+对应于低于500nM和符号++对应于低于100nM；
对于测试B，符号+对应于低于500nM和符号++对应于低于100nM；
对于测试C，符号+对应于低于10μM和符号++对应于低于1μM。
药理学结果表：
| 实施例编号 | 测试A | 测试B | 测试C |
| 1 | ++ | ++ | ++ |
| 2 | ++ | ++ | ++ |
| 3 | ++ | ++ | ++ |
| 4 | ++ | + | ++ |
| 5 | ++ | ++ | ++ |
| 6 | ++ | ++ | |
| 7 | ++ | ++ | ++ |
| 8 | ++ | ++ | |
| 9 | ++ | ++ | ++ |
| 10 | ++ | ++ | ++ |
| 11 | ++ | ++ | ++ |
| 12 | ++ | ++ | ++ |
| 13 | ++ | ++ | ++ |
| 14 | ++ | ++ | ++ |
| 15 | ++ | ++ | ++ |
| 16 | ++ | + | ++ |
| 17 | ++ | ++ | ++ |
| 18 | ++ | ++ | ++ |
| 19 | ++ | ++ | ++ |
| 20 | ++ | + | ++ |
| 21 | ++ | ++ | ++ |
| 22 | ++ | ++ | |
| 23 | ++ | ++ | ++ |
| 24 | ++ | ++ | ++ |
| 25 | ++ | ++ | ++ |
| 26 | ++ | ++ | ++ |
| 27 | ++ | ++ | ++ |
| 28 | ++ | ++ | ++ |
| 29 | ++ | ++ | ++ |
| 30 | ++ | ++ | ++ |
| 31 | ++ | ++ | |
| 32 | ++ | ++ | ++ |
| 33 | ++ | + | ++ |
| 34 | ++ | ++ | ++ |
| 35 | ++ | ++ | ++ |
| 36 | ++ | ++ | ++ |
| 37 | ++ | + | ++ |
| 38 | ++ | ++ | ++ |
| 39 | ++ | ++ | ++ |
| 40 | ++ | ++ | ++ |
| 41 | ++ | ++ | ++ |
| 42 | ++ | ++ | ++ |
| 43 | ++ | ++ | ++ |
| 44 | ++ | ++ | ++ |
| 45 | ++ | + | |
| 46 | + | ++ | ++ |
| 47 | ++ | ++ | |
| 48 | ++ | + | ++ |
| 49 | ++ | ++ | ++ |
| 50 | ++ | ++ | ++ |
| 51 | ++ | ++ | ++ |
| 52 | ++ | ++ | ++ |
| 53 | ++ | ++ | ++ |
| 54 | ++ | ++ | ++ |
| 55 | ++ | ++ | ++ |
| 56 | ++ | ++ | ++ |
| 57 | ++ | ++ | ++ |
| 58 | ++ | ++ | ++ |
| 59 | ++ | ++ | ++ |
| 60 | ++ | ++ | ++ |
| 61 | ++ | + | ++ |
| 62 | ++ | ++ | ++ |
| 63 | ++ | ++ | ++ |
| 64 | ++ | ++ | ++ |
| 65 | ++ | ++ | ++ |
| 66 | ++ | ++ | ++ |
| 67 | ++ | ++ | ++ |
| 68 | ++ | + | ++ |
| 69 | ++ | ++ | ++ |
| 70 | ++ | + | ++ |
| 71 | + | + | ++ |
| 72 | ++ | ++ | ++ |
| 73 | ++ | ++ | ++ |
| 74 | ++ | + | ++ |
| 75 | ++ | ++ | ++ |
| 76 | ++ | ++ | ++ |
| 77 | ++ | ++ | ++ |
Claims (31)
1.式(I)的产物：
其中
表示单键或双键；
Ra表示-O-环烷基或-NH-环烷基，所述-O-环烷基或-NH-环烷基任选被取代；
X表示S、SO或SO2；
A表示NH或S；
W表示氢原子；任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有卤素原子或环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基，所述环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基本身任选被取代；
-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基；O-苯基或O-(CH2)n-苯基，所述苯基任选被取代且n表示1至4的整数；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：R1和R2中的一个表示氢原子、环烷基、杂环烷基或烷基且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和苯基，所述羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4或苯基任选被取代；或可替换地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，其中任选的S可为SO或SO2的形式；所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
其中R3和R4可相同或不同，表示氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基，所有这些基团任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：任选取代的羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NH2、NHAlk、N(Alk)2或苯基；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，其中任选的S可为SO或SO2的形式；所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
所有上面定义的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基以及可由R1和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、烷氧基、-O-CO-R5、-COOH、COOR5、-CONH2、CONHR5、NH2、NHR5、NR5R5’、-NH-CO-R5，以及烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基和S-杂芳基，其中在所述烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基或S-杂芳基中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk)2，
所有上面定义的环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基进一步任选取代有Si(烷基)3；
所有上面定义的环烷基和杂环烷基可在环的碳原子中的一个上任选被螺环烷基或螺杂环烷基取代或在环的碳原子中的两个上任选被稠合的环烷基或稠合的杂环烷基取代；
R5和R5’可相同或不同，表示含有至多6个碳原子的烷基或含有至多6个碳原子的环烷基；
Alk表示含有至多4个碳原子的烷基；
应该理解的是当A表示S，X表示S，Ra表示未取代的O-环己基或未取代的NH-环己基且
表示双键时，W不表示H，
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
2.权利要求1的式(I)的产物，其中
Ra表示-O-环烷基或-NH-环烷基，所述-O-环烷基或-NH-环烷基任选被取代；
X表示S、SO或SO2；
A表示NH或S；
W表示氢原子；任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有卤素原子或环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基，所述环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基、杂芳基或杂环烷基本身任选被取代；
-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基；O-苯基或O-(CH2)n-苯基，所述苯基任选被取代且n表示1至4的整数；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：R1和R2中的一个表示氢原子、环烷基或烷基且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基、杂环烷基或烷基，所述环烷基、杂环烷基或烷基任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4和苯基，所述羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NR3R4或苯基任选被取代；或可替换地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，其中任选的S可为SO或SO2的形式，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
其中R3和R4可相同或不同，表示氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基或苯基，所有这些基团任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：任选取代的羟基、烷氧基、杂芳基、杂环烷基、NH2、NHAlk、N(Alk)2或苯基；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，其中任选的S可为SO或SO2的形式，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
所有上面定义的烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和苯基以及可由R1和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、烷氧基、-O-CO-R5、NH2、NHAlk、N(Alk)2，以及烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基和S-杂芳基，其中在所述烷基、环烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基、CO-苯基、杂芳基或S-杂芳基中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、氧代、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk)2；
R5表示含有至多6个碳原子的烷基或含有至多6个碳原子的环烷基；
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
3.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中
Ra和X具有前述权利要求中任一项定义的意义，且：
A表示NH或S；
W表示氢原子；任选取代有烷氧基、杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有卤素原子或环烷基、NR3R4、烷氧基、羟基、苯基或杂环烷基，它们本身任选被取代；
-烷氧基，其任选取代有NR3R4、烷氧基、羟基或杂环烷基；O-苯基或O-(CH2)n-苯基，所述苯基任选被取代且n表示1至4的整数；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：R1和R2中的一个表示氢原子或烷基且R1和R2中的另一个表示氢原子、环烷基、杂环烷基或烷基，所述环烷基、杂环烷基或烷基任选取代有烷氧基或杂环烷基或NR3R4；或可替换地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
其中NR3R4是这样的：R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基或杂环烷基，所有这些基团任选取代有选自下述的一个或多个可相同或不同基团：烷氧基或杂环烷基或NH2、NH烷基或N(烷基)2；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的3-至10-元环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
所有上面定义的环烷基、杂环烷基和苯基以及可由R1和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、烷氧基、NH2、NHAlk、N(Alk)2，以及烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基和杂芳基，其中在所述烷基、杂环烷基、CH2-杂环烷基、苯基、CH2-苯基或杂芳基中，所述烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk)2；
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
4.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中
Ra和X具有前述权利要求中任一项定义的意义，且：
A表示NH或S；
W表示氢原子；任选取代有杂环烷基或NR3R4的烷基；或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有基团NR3R4或烷氧基；
-O-苯基或O-(CH2)n-苯基，所述苯基任选被取代且n表示1至2的整数；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：R1和R2中的一个表示氢原子、环烷基或烷基且R1和R2中的另一个表示氢原子、烷基，所述烷基任选取代有杂环基团或NR3R4；或可替换地，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
其中NR3R4是这样的：R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基；或可替换地，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自O、S、N和NH的其它杂原子的环状基团，所述环状基团包括它可能含有的NH在内任选被取代；
所有上面定义的环烷基、杂环基和苯基以及可由R1和R2与它们所连接的氮原子形成的环状基团或R3和R4与它们所连接的氮原子形成的环状基团任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、烷氧基、NH2、NHAlk、N(Alk)2，以及烷基和苯基，后面的基团烷基和苯基本身任选取代有一个或多个选自卤素原子以及下述基团：羟基、含有1至4个碳原子的烷基和含有1至4个碳原子的烷氧基、NH2、NHAlk和N(Alk)2；
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
5.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中A表示NH，所述基团
Ra、X和W选自所有前述权利要求中任一项对这些基团定义的所有意义，所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
6.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中A表示S，所述基团
Ra、X和W选自所有前述权利要求中任一项对这些基团定义的所有意义，所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
7.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其对应于式(Ia)或(Ib)：
其中
Ra和W选自前述权利要求中任一项定义的意义，
所述式(Ia)和(Ib)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(Ia)和(Ib)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
8.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中表示双键，对应于式(I”)的产物：
其中取代基Ra、X、A和W具有前述权利要求中任一项定义的意义，
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
9.前述权利要求中任一项的式(Ia)的产物，其中
表示双键，对应于式(I”a)的产物：
其中Ra和W选自前述权利要求中任一项定义的意义，
所述式(I”a)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I”a)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
10.前述权利要求中任一项的式(Ib)的产物，其中
表示双键，对应于式(I”b)的产物：
其中Ra和W选自前述权利要求中任一项定义的意义，
所述式(I”b)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I”b)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
11.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，其中
Ra表示-O-环烷基或-NH-环烷基，所述-O-环烷基或-NH-环烷基任选取代有羟基、烷氧基或-O-CO-R5基团；
X表示S；
A表示S；
W表示氢原子；任选取代有杂环烷基的烷基；或基团COR，其中R表示：
-环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有基团NR3R4或烷氧基；
-O-苯基；或
-基团NR1R2，其中R1和R2是这样的：一个表示氢原子且另一个表示任选取代有杂环烷基的烷基；
其中NR3R4是这样的：R3和R4可相同或不同，表示氢原子或烷基；
R5表示含有至多6个碳原子的烷基或含有至多6个碳原子的环烷基；
所述式(I)的产物为任意可能的外消旋形式、对映异构的异构体形式或非对映异构的异构体形式，也为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
12.前述权利要求中任一项的式(I)的产物，对应于下述化合物：
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
N-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]脲
6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-甲氧基乙酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺
6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
N-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环戊基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
N-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
反式-环丙烷羧酸4-{[3-({2-[(环丙基羰基)氨基]-1，3-苯并噻唑-6-基}硫基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氨基}环己酯
N-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氨基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]乙酰胺
3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丙基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺
N-(6-{[6-(环丙基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二甲基甘氨酰胺
3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环己基-7，8-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酸乙酯
2-氯-N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2-环丙基甘氨酰胺
6-[(6-{[4-(三氟甲基)环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-N2，N2-二乙基甘氨酰胺
N-(6-{[6-(环庚基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
1-(6-{[6-(环己基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]脲
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]脲
1-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3-{6-[(6-{[4-(三氟甲基)环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}脲
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-环丙基乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
外消旋-顺式/反式-N-{4-[(3-{[2-({[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基}氨基)-1，3-苯并噻唑-6-基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)氧基]环己基}乙酰胺
N-{6-[(6-{[4-(三氟甲基)环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
1-[6-({6-[(反式-4-羟基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
6-{[6-(二环[3.1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-胺
3-[(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)硫基]-N-环丁基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺
N-(6-{[6-(二环[3.1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁烷甲酰胺
外消旋-6-({6-[(反式-2-氟环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-胺
外消旋-N-{6-[(6-{[(反式-2-氟环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氨基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(二环[3.1.0]己-3-基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺
外消旋-N2，N2-二乙基-N-[6-({6-[(反式-2-氟环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]甘氨酰胺
外消旋-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-{6-[(6-{[反式-2-氟环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺
外消旋-N-{6-[(6-{[反式-2-氟环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
外消旋-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-{6-[(6-{[反式-2-氟环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(1，1-二氧化硫吗啉-4-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基)乙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基丙酰胺
N-(6-{[6-(环丁基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙酰胺
外消旋-顺式/反式-1-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
外消旋-顺式/反式-N-{6-[(6-{[3-甲基环己基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
外消旋-顺式/反式-1-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
外消旋-顺式/反式-N-[6-({6-[(4-甲基环己基)氧基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基}硫基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丙烷甲酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酰胺
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-(吗啉-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
外消旋-N-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺
外消旋-1-{6-[(6-{[反式-2-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
N-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
1-(6-{[6-(环己基氧基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基]硫基}-1，3-苯并噻唑-2-基)-3-氧杂环丁烷-3-基脲
外消旋-顺式/反式-1-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲
外消旋-顺式/反式-N-{6-[(6-{[3-甲基环戊基]氧基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-基)硫基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺，
以及所述式(I)的产物与无机酸和有机酸的加成盐或与无机碱和有机碱的加成盐。
13.制备前述权利要求中任一项的式(I)的产物的方法。
14.制备前述权利要求中任一项的式(I)的产物的方法，其中A表示NH。
15.制备前述权利要求中任一项的式(I)的产物的方法，其中A表示S。
16.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物，以及所述式(I)的产物与药用无机酸和有机酸的加成盐或与药用无机碱和有机碱的加成盐，其作为药物。
17.权利要求12的式(I)的产物，以及所述式(I)的产物与药用无机酸和有机酸的加成盐或与药用无机碱和有机碱的加成盐，其作为药物。
18.药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种权利要求1至12中任一项的式(I)的产物或其药用盐或其前药，以及药用载体。
19.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物或其药用盐在制备用于抑制激酶蛋白MET及其突变体形式的活性的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中激酶蛋白位于细胞培养物中。
21.权利要求19或20的用途，其中激酶蛋白位于哺乳动物中。
22.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物在制备用于治疗或预防选自下述的疾病的药物中的用途：血管增生障碍、纤维变性疾病、“肾小球系膜”细胞增生障碍、代谢障碍、变态反应、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性和癌症。
23.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，用于治疗实体瘤或液体瘤。
25.权利要求23或24的用途，用于治疗对细胞毒素剂耐受的癌症。
26.权利要求23至24中一项或多项的用途，用于治疗原发肿瘤和/或转移，特别用于治疗在胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌或前列腺癌、肺癌(NSCLC和SCLC)、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌或乳腺癌中，在黑素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤中、在肉瘤中、在脑癌中、在喉癌中、在淋巴系统癌症中、在骨癌和胰腺癌中的原发肿瘤和/或转移。
27.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物在制备用于癌症化疗的药物中的用途。
28.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物在制备以单独或联用方式用于癌症化疗的药物中的用途。
29.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物，其用作激酶抑制剂。
30.权利要求1至12中任一项的式(I)的产物，其用作MET抑制剂。
31.作为新工业产品的式E’、M1、M2、M3和N的合成中间体：
其中R6表示烷基，其任选取代有NR3R4(即-(CH2)n-NR3R4基团)、烷氧基、羟基、杂环烷基、苯基或-(CH2)n-苯基，其中苯基任选被取代且n表示1至4的整数，如此OR6表示如上定义的R的相应的意义；R7表示环烷基或烷基，所述环烷基或烷基任选取代有NR3R4、烷氧基或羟基或苯基、杂芳基或杂环烷基，这些基团本身如在权利要求1中定义任选被取代的；且Ra、R1、R2、R3和R4具有权利要求1中定义的意义。
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