CN102741248A - 新的(杂环/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(杂环/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作为p75抑制剂的用途 - Google Patents
新的(杂环/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(杂环/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作为p75抑制剂的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式(I)的(杂环/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(杂环/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物，其中A、W、n和R2如权利要求1所定义。本发明还涉及制备所述衍生物的方法以及所述衍生物的治疗用途。
Description
本发明的主题为(杂环-稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物和(杂环-稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物，它们的制备及其治疗用途。
本发明的化合物对p75NTR神经营养蛋白受体具有亲和性。
神经营养蛋白属于其生物学作用尤其为细胞存活和分化的蛋白家族。
p75NTR受体(其为所有神经营养蛋白的受体)为肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的跨膜糖蛋白(W.J.Friedman and L.A.Greene,Exp.Cell.Res.,1999,253,131-142)。p75NTR受体表达于一些细胞类型，已经将某些生物功能归因于所述受体：首先，调节神经营养蛋白对受体酪氨酸激酶(trk)的亲和性；其次，在没有trk的存在下，通过凋亡诱导细胞死亡的信号。此外，神经营养蛋白前体(神经营养前体蛋白)能够以高亲和性结合至p75NTR，且被认为是神经元和某些细胞系中p75NTR-依赖性凋亡的强有力的诱导物。
在中枢神经系统的水平，很多研究显示在某些病理学疾病中涉及凋亡，例如肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病和朊病毒病。p75NTR也已知在多种类型的神经变性疾病中过表达，例如阿尔茨海默氏病和肌萎缩侧索硬化(ALS)(Longo F.M.et al.,Curr.Alzheimer Res.2007；4：503-506；Lowry K.S.et al.,Amyotroph.Lateral.Scler.Other.Motor.Neuron.Disord.2001；2：127-34)。
结果表明p75NTR在导致缺血后细胞凋亡神经元死亡的机理中起着重要作用(P.P.Roux et al.,J.Neurosci.,1999,19,6887-6896)。
结果(V.Della-Bianca et al.,J.Biol.Chem.,2001,276：38929-33),(S.Rabizadeh et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994,91,10703-10706)支持了p75NTR在传染性朊病毒蛋白诱导的神经元死亡(传染性海绵状脑病)或β-淀粉样蛋白诱导的神经元死亡(阿尔茨海默氏病)中起重要作用的假说。
p75NTR受体还与Nogo受体相关，并参与这些髓磷脂蛋白在轴突生长方面的抑制作用的信号传导。结果，p75NTR受体在调节神经元可塑性以及在神经元-神经胶质相互作用中起着重要作用，并因此代表选择促进神经再生所的治疗靶标。
除神经系统和神经变性疾病外，已经表明p75NTR在心血管疾病中起重要作用，例如动脉粥样硬化和心肌缺血(M.L.Bochaton-Pialat et al.,Am.J.Pathol.,1995,146,1-6；H.Perlman,Circulation,1997,95,981-987)。最近的研究显示p75NTR和神经营养蛋白的表达增加，以及在动脉粥样硬化损伤中大量凋亡。
一些研究还表明p75NTR为炎性调节子(Rihl M.et al.,Ann.Rheum.Dis.2005；64(11)：1542-9；Raychaudhuri S.P.et al.,Prog.Brain.Res.2004；146：433-7,Tokuoka S.et al.,Br.J.Pharmacol.2001,134：1580-1586)。
还描述到p75NTR在炎性疼痛中起着重要作用。具体地，神经损伤似乎选择性增加p75NTR的表达和轴突运输，涉及于神经性疼痛的诱导。此外，利用能够体内阻断受体的活性的p75NTR-特异性抗体或反义寡聚脱氧核苷酸似乎能够逆转L5脊柱神经损伤后大鼠中诱导的神经性疼痛(热和冷痛觉过敏和机械性异常疼痛)(Obata K.et al.,J.Neurosci.2006；26：11974-11986)。抗-p75NTR中和抗体在小鼠中以及在小鼠坐骨神经压伤的模型中很大地降低了炎性疼痛(通过将助剂注射至足弓诱导)(Watanabe T.et al.,J.Neurosci.Res.2008；86：3566-357；Fukui Y.et al.J Orthop Res.2010；28(3)：279-83)。
p75NTR的表达还在慢性胰腺炎中描述到，涉及于外分泌和内分泌胰腺的凋亡过程中(Zhu Z.et al.,Dig.Dis.Sci.2003；48(4)：717-25)。
其他的报道也已经描述了p75NTR在肝纤维变性的发展中的重要性(Kendall T.J.et al.,Hepatology.2009；49(3)：901-10)。
p75NTR还在肿瘤生物学中起着重要作用。
已知很多化合物与trkA/NGF/p75NTR系统相互作用或具有NGF-型(神经生长因子)活性。因此，专利申请WO 00/59893描述了取代的嘧啶衍生物，其具有NGF-型活性和/或增加NGF对PC12细胞的活性。
本发明的主题为式(I)化合物：
其中：
-A表示基团：
-n表示1或2；
-m表示0或1；
-Y表示碳、氮、硫或氧原子或单键或双键；
-X、X1和X2表示碳、氮、硫或氧原子，应该理解X、X1和X2中至少一个不为碳原子；
-位于任一可以的位置上的R和R1独立地表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟烷基、三氟甲氧基、氰基，或COOH、COO烷基、CONR5R6或NHCOR5基团；
或者R1表示选自下列的基团：
R的定义保持不变；
-位于任一可以的位置上的R3和R4独立地表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟烷基、三氟甲氧基、氰基，或COOH、COO烷基、CONR5R6或NHCOR5基团；
--W-为选自下列的含氮杂环：
-1-2表示1或2；
-1-3表示1,2或3；
-R2表示下式的基团：
-位于任一可以的位置上的R7和R8独立地表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基，或COOH、COO烷基、COO环烷基、SO烷基、SO2烷基、CONH2、CONR5R6或NHCOR5基团；
或R7和R8中的一个表示选自下列的杂环：
-Z表示氧或硫原子；
-R5和R6表示氢或C1-C6烷基。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)构成了本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱的形式或与酸的加成盐的形式存在。此类加成盐构成本发明的一部分。
这些盐可以与药学上可接受的酸制备，但是有用的其他酸盐(例如，用于纯化或分离式(I)化合物)也构成了本发明的一部分。
在本发明中：
-术语“卤素原子”是指：氟、氯、溴或碘；
-术语“烷基”是指：直链、支链或环状的饱和脂肪族基团。例如，可以提及C1-C4烷基，其可表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丁基；
-术语“氟烷基”是指：其中一个或多个氢原子已经被氟原子取代的烷基；
-术语“全氟烷基”是指：其中所有的氢原子已经被氟原子取代的烷基，例如三氟烷基例如三氟甲基；
-术语“烷氧基”是指：-O-烷基，其中烷基如上所定义；
-术语“全氟烷氧基”是指：其中所有的氢原子已经被氟原子取代的烷氧基，例如三氟烷氧基，例如三氟甲氧基；
-术语“环烷基”是指：环状的烷基。例如，可提及环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在本发明主题中的式(I)化合物中，另一组化合物由下列式(I)化合物构成，其中：
-n表示1；和/或
-m表示0或1；和/或
-Y表示氮原子，或单键或双键；和/或
-X、X1和X2表示碳,氮或硫原子，应该理解X、X1和X2中至少一个不为碳原子；和/或
-位于任一可以的位置上的R和R1独立地表示氢原子,卤素原子或(C1-C4)烷基；
或者
R1表示基团：
且R为氢原子；和/或
-位于任一可以的位置上的R3和R4表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷氧基或全氟烷基；和/或
--W-表示：
或者
或
-R2表示：
-位于任一可以的位置上的R7和R8独立地表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基，或COOH、COO烷基、SO烷基或SO2烷基；
或者
R7和R8中的一个表示选自下列的杂环：
-R5和R6表示氢原子或甲基；
以碱的形式或与酸的加成盐的形式。
在本发明主题中的式(I)化合物中，尤其可提及下列化合物：
-化合物No.1：1-(6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.2：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.3：1-(2-氯-7,8-二氢-5H-[1,6]二氮杂萘-6-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.4：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.5：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.6：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.7：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸；
-化合物No.8：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.9：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.10：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.11：4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.12：1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物No.13：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物No.14：4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.15：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.16：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.17：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.18：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.19：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.20：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.21：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.22：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.23：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.24：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸；
-化合物No.25：6-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.26：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.27：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(4-吡啶-3-基[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
-化合物No.28：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物No.29：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.30：1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-(4-吡啶-3-基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
-化合物No.31：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(8-嘧啶-5-基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物No.32：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-甲基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.33：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.34：4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.35：4-{2-[2-(4-氟苯基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.36：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.37：6-(3-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲基酯；
-化合物No.38：6-(3-{2-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲基酯；
-化合物No.39：6-(3-{2-氧代-2-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲基酯；
-化合物No.40：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.41：4-[2-氧代-2-(2-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.42：4-[2-氧代-2-(2-噻吩-3-基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.43：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.44：6-{3-[2-氧代-2-(2-噻吩-3-基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸；
-化合物No.45：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基]乙酮；
-化合物No.46：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.47：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.48：6-{3-[2-氧代-2-(1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.49：6-{3-[2-氧代-2-(1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸；
-化合物No.50：1-(1-叔丁基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.51：1-[1-(4-氟苯基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.52：6-{(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟腈；
-化合物No.53：6-{(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.54：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-4,7-二氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酮；
-化合物No.55：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-1,4,5,7-四氢吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酮；
-化合物No.56：6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.57：6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.58：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.59：6-{(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟腈；
-化合物No.60：2-{8-[5-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)吡啶-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.61：6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}烟酸；
-化合物No.62：6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}烟酸；
-化合物No.63：6-{(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.64：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-吡啶-4-基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.65：4-{2-氧代-2-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.66：4-{2-氧代-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.67：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)乙酮；
-化合物No.68：3-(6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]二唑-5-酮；
-化合物No.69：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.70：3-(6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]
二唑-5-酮；
-化合物No.71：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.72：2-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-羧酸；
-化合物No.73：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-吡啶-3-基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.74：1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-{8-[5-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酮；
-化合物No.75：2-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-羧酸；
-化合物No.76：6-(3-{2-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟腈；
-化合物No.77：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟腈；
-化合物No.78：4-[2-氧代-2-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.79：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸乙基酯；
-化合物No.80：1-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.81：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.82：4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.83：4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.84：4-[2-氧代-2-(2-吡啶-3-基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.85：2-{8-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.86：2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.87：2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.88：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.89：2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(5-甲基[1,2,4]二唑-3-基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.90：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-[1,3,4]
二唑-2-基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.91：2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(3-甲基-[1,2,4]
二唑-5-基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.92：6-{(3S,5R)-4-[2-(1-叔丁基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.93：6-{(3S,5R)-4-[2-(1-叔丁基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.94：6-{3-[2-(1-叔丁基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸；
-化合物No.95：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-
唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.96：4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-
唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.97：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-4,7-二氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酮；
-化合物No.98：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸异丙基酯；
-化合物No.99：1-(2-甲基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.100：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-甲基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.101：1-(2-苯基-4,7-二氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.102：6-(3-{2-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸；
-化合物No.103：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.104：2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.105：6-{(3S,5R)-4-[2-(2-叔丁基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.106：2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.107：2-[5-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.108：2-(6'-氯-2,3,5,6-四氢[1,2']联吡嗪-4-基)-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.109：1-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.110：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.111：2-((3S,5R)-3,5-二甲基-2,3,5,6-四氢[1,2']联吡嗪-4-基)-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.112：2-[(2S,6R)-4-(5-氯吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.113：2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.114：2-[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.115：1-(2-吡啶-4-基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.116：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.117：1-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.118：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.119：4-[2-氧代-2-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.120：4-{2-[2-(4-氟苯基)-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.121：2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.122：1-[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.123：1-[2-(4-氟苯基)-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.124：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(4-氟苯基)-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.125：4-{2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.126：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.127：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-化合物No.128：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸环丁基酯；
-化合物No.129：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-喹啉-2-基哌嗪-1-基)-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.130：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸乙基酯；
-化合物No.131：2-[(2S,6R)-4-(5-甲磺酰基吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.132：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.133：1-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-化合物No.134：1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-{4-[5-(2H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酮；
-化合物No.135：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.136：1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.137：2-[8-(5-[1,2,4]二唑-3-基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.138：1-(2-乙基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；-化合物No.139：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-[1,2,4]
二唑-5-基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.140：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.141：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)-1-(2-吡啶-4-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.142：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)-1-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.143：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.144：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.145：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)-1-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.146：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-哒嗪-3-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.147：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-乙基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.148：4-[2-(2-乙基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.149：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.150：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
以碱的形式或与酸的加成盐的形式。
在以下文本中，术语“保护基团Pg”是指如下的基团，其能够首先在合成期间保护活性官能团例如羟基或胺，并随后在合成的后期重新产生该完整的活性官能团。保护基团的实例和保护和脱保护的方法可见于ProtectiveGroups in Organic Synthesis,Green et al.,2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.,New York)。
根据本发明，式(I)化合物根据下列方法制备。
合成方案1
更具体地，制备通式(I)化合物(其中R、R1、X、X1、X2、Y、W、R2、m和n如上所定义)的方法包括式(II)化合物和通式(III)化合物反应：
其中R、R1、X、X1、X2、Y、m和n如通式(I)中所定义，且Hal表示卤素原子，例如氯；
H-W-R2
(III)
式(III)中，W和R2如通式(I)中所定义，根据本领域的普通技术人员公知的方法，例如在碱的存在的下，于溶剂中进行，按照WO 03/104225中所述。因此，碱的实例可以提及有机碱例如三乙胺、N,N-二异丙基胺、二异丙基乙胺(DPEA)或N-甲基吗啉或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠，以及不存在或在碱金属碘化物例如碘化钾或碘化钠的存在下。反应在溶剂例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或丙-2-醇，在环境温度至溶剂回流温度下进行。“环境温度”是指5至25°C的温度。例如，反应可在碳酸氢钠和碘化钠的存在下于溶剂例如DMF中进行。这些反应还可在微波反应器中进行。
在由此得到的通式(I)化合物中，R、R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8可通过本领域的普通技术人员常用的处理进行修饰，例如通过水解酯基团从而得到羧酸基团，或者水解氰基从而得到四唑基团。
通常，通式(I)化合物的酸加成盐可通过添加合适的酸例如盐酸、氢溴酸或草酸而获得。
式(III)化合物(任选为盐的形式)可由相应的式(VIII)化合物制备：
Pg-W-R2
(VIII)
其中W和R2如式(I)中所定义，Pg表示W的氮原子的保护基团。优选地，Pg为苄基，脱保护根据本领域的普通技术人员公知的常规方法进行，例如使用Pd/C的催化氢化反应或通过使用氯甲酸酯(chloroformate)处理然后再酸性介质中水解。
式(VIII)化合物可由式(VI)和(VII)化合物制备：
Pg-W-H
(VI)
Hal-R2
(VII)
其中Pg、W和R2如上所定义，Hal表示卤素原子，优选氯。该反应通常在与从式(II)和(III)制备式(I)化合物相同的条件下进行。
或者，式(VIII)化合物可通过Buchwald偶联方法，在钯催化剂和适当选择的膦的存在下，利用作为溶剂的惰性溶剂例如甲苯或二甲苯，在环境温度至110°C的温度下制备。
在由此获得的通式(VIII)化合物中，R7和R8可通过本领域的普通技术人员常用的处理进行修改，例如，由氰基合成二唑基，或通过如下反应方案所示的Suzuki偶联进行。
反应方案2
在上述反应方案2中，L表示离去基团例如碘、溴或三氟甲磺酸根；R7表示如通式(I)中所示的杂环，R8如通式(I)中所定义，B表示硼原子。
此列反应的实例在实验部分所描述。
式(III)化合物(任选为盐的形式)，当W表示氧代哌嗪，商购可得或描述与文献中，或者可由相应的式(VII)化合物根据本领域中描述的方法或本领域的普通技术人员已知的方法制备。
此列制备的实例描述于实验部分。
式(II)化合物可通过相应的式(IV)化合物(任选以酸加成盐的形式)与式(V)化合物的反应获得：
其中R、R1、X、X1、X2、Y和m如通式(I)中所定义，
其中Hal和n如式(II)中所定义，Hal'表示卤素原子，其表示可相同或不同的Hal。优选地，Hal'表示氯原子。
该反应通常在碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，于溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二
烷或这些溶剂的混合物中，在0°C至环境温度的温度进行。式(V)化合物通常商购可得。
任选地，根据本发明的方法包括随后的分离获得的所需产物的步骤。
式(IV)、(V)、(VI)和(VII)的产物和反应试剂(当它们的制备方法没有描述时)为商购可得的或者描述在文献中，或者可根据本领域中描述的或者本领域的普通技术人员已知的方法制备。
或者，式(I)化合物可根据下面反应方案3制备：
反应方案3
更具体地，制备通式(I)化合物(其中R、R1、X、X1、X2、Y、W、R2、m和n如上所定义，Q表示能形成酯的基团例如甲基、乙基或苄基)的方法包括式(XIV)化合物与通式(IV)化合物的反应：
其中R2、W和n如通式(I)中所定义，
其中R、R1、X、X1、X2、Y和m如通式(I)中所定义，按照本领域的普通技术人员已知的方法，例如，在溶剂例如二氯甲烷、DMF或THF中，在碱例如吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基胺或二异丙基乙胺(DPEA)和缩合试剂例如BOP、DBU或DCC的存在下进行。反应在环境温度至溶剂的回流温度的温度进行。术语“环境温度”是指5至25°C的温度。例如，反应可在碳酸氢钠和碘化钠的存在下，于溶剂例如DMF中进行。这些反应还可在微波反应器中进行。
在由此获得的通式(I)化合物中，R、R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8可通过本领域的普通技术人员常用的处理进行修饰，例如通过水解酯基团从而得到羧酸基团或者水解氰基从而得到四唑基团。
通常，通式(I)化合物的酸加成盐可通过添加合适的酸例如盐酸、氢溴酸或草酸而获得。
式(XIV)化合物可由式(XIII)化合物通过根据本领域的普通技术人员已知的方法水解酯键而获得
其中R2、W和n如通式(I)中所定义，Q表示能形成酯的基团，例如甲基、乙基或苄基，例如通过在酸性水性介质或碱性水性介质中处理，或者通过在极性溶剂例如醇或THF中在氢气流下还原。
式(XIII)化合物可由式(III)化合物(任选以酸加成盐的形式)和式(XII)化合物获得
H-W-R2
(III)
其中R2和W如通式(I)中所定义，
其中Q表示能形成酯的基团，例如甲基、乙基或苄基。Hal表示卤素原子，优选氯原子，n如通式(I)中所定义。
该反应通常在碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉的存在下，于溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二
烷或这些溶剂的混合物中，在0°C至环境温度的温度下进行。式(XII)化合物通常为商购可得的。
式(III)化合物(任选为盐的形式)可从相应的式(VIII)化合物制备：
Pg-W-R2
(VIII)
其中W和R2如式(I)中所定义，Pg表示W的氮原子的保护基团。Pg为苄基，脱保护按照本领域的普通技术人员已知的常规方法进行，例如使用Pd/C进行催化氢化反应或通过使用氯甲酸酯然后在酸性介质中水解进行处理。
式(VIII)化合物可从式(VI)和(VII)化合物制备：
Pg-W-H
(VI)
Hal-R2
(VII)
其中Pg、W和R2如上所定义，Hal表示卤素原子，优选氯。该反应通常在与由式(IV)和(XIV)的化合物制备式(I)化合物的反应中相同的条件下进行。
或者，式(VIII)化合物可通过Buchwald偶联方法，在钯催化剂和适当选择的膦的存在下，利用作为溶剂的惰性溶剂例如甲苯或二甲苯，在环境温度至110°C下获得。
在由此获得的通式(VIII)化合物中，R7和R8可通过本领域的普通技术人员常用的处理进行修饰，例如由氰基合成
二唑，或者通过在上述反应方案2中已经描述的Suzuki偶联反应。
式(III)化合物(任选为盐的形式)，当W表示氧代哌嗪时，为商购可得的或描述于文献中，或者按照本领域中描述的方法或者本领域的普通技术人员已知的方法，从相应的式(VII)化合物制备。
此类制备的实例描述于实验部分中。
任选地，根据本发明的方法包括随后的分离获得的所需产物的步骤。
式(IV)、(VI)和(VII)的产物和反应试剂(当它们的制备方法没有描述时)为商购可得的或描述于文献中，或者按照本领域中描述的或者本领域的普通技术人员已知的方法制备。
此类制备的实例描述于实验部分。
根据另一方面，本发明的主题还为式(II)化合物
其中R1、R、X、X1、X2、Y、m、n和Hal如上所定义；以碱的形式或与酸的加成盐的形式。这些化合物用作式(I)化合物的合成中间体。
下列实施例描述了符合本发明的具体化合物的制备。这些实施例不构成对本发明的限制，而仅仅用于示例性说明本发明。示例性的化合物的编号与后面表格中给出的编号相同，其示例性地说明了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。
物化测量在下列条件下进行：
熔点使用Buchi B540仪进行测量。
质子核磁共振(1H NMR)波谱在下列条件下记录：
a)500MHz，Bruker仪，配有Avance III操作台；
b)400MHz，Bruker仪，配有Avance I操作台。
化学位移以ppm表示(相对于TMS频率)。
波谱在下列温度条件下记录：
Temp.A：40°C
Temp.B：30°C
用于表征信号的缩写如下：s=单峰,bs=宽单峰,m=多重峰,bm=宽多重峰,d=二重峰,bd=宽二重峰,t=三重峰,q=四重峰。
*=因为受到水的宽峰干扰而不可积分。
**=由于受到NMR溶剂的峰干扰而不可积分。
2Xs=两个部分重叠的单峰。
2Xbs=两个部分重叠的宽单峰。
2Xm=两个部分重叠的多重峰。
HPLC如下进行：ThermoElectron LCQ Deca XP Max系统，配有离子捕获质谱检测器和二极管阵列检测器。
通过液相色谱-质谱联用(LC/UV/MS)的分析条件如下：
-色谱系统A
-洗脱剂A=H2O+0.01%TFA
-洗脱剂B=CH3CN
-梯度：98%的A至95%的B，10分钟，然后使用95%的B洗脱5分钟。
-流速：0.5ml/分钟；温度40°C。
-注射2μl的0.1mg/ml于CH3CN:H2O=9:1混合物中的溶液。
-色谱系统B
-洗脱剂A=H2O+0.05%TFA
-洗脱剂B=CH3CN+0.035%TFA
-梯度：98%的A至95%的B，12分钟，然后使用95%的B洗脱3分钟
-流速：0.7ml/分钟；温度40°C
-注射2μl的0.1mg/ml于CH3CN:H2O=9:1混合物中的溶液
-色谱系统C
-洗脱剂A=5mM乙酸铵缓冲液，pH 6.5
-洗脱剂B=CH3CN
-梯度：98%的A至95%的B，10分钟，然后使用95%的B洗脱5分钟
-流速：0.5ml/分钟；温度40°C
-注射2μl的0.1mg/ml于CH3CN:H2O=9:1混合物中的溶液产物在UV 220nm检测。
使用的柱为C18，粒径为2至5μm，优选3.5μm。
对于质谱部分：
-离子化模式：正电荷电喷雾(ESI+)
-从100至1200uma扫描
薄层层析在Merck Silica gel 60TLC板上进行。用于快速柱层析的硅胶买自Biotage或Supelco。
所有使用的溶剂为“试剂级”或“HPLC级”纯度。
制备1
(3R,5S)-3,5-二甲基-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪
将0.8g的2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(式(VII)化合物)，0.5g的顺式-2,6-二甲基氨基哌嗪(式(VI)化合物)，0.67g的碳酸钾和0.3g的NaI加至8ml的DMF中。反应在CEM发现微波引发器(discover microwave initiator)于160°C进行30分钟。得到的产物然后倾倒至饱和氯化钠水溶液，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。获得1.1g油状物质标题化合物。
制备2
2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐
将1.44g的2-氯-5-氟嘧啶(式(VII)化合物)，2.2g的1-苄基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(式(VI)化合物)，1.7g碳酸钾和0.73g的NaI加至27ml的N-甲基吡咯烷酮中。混合物在110°C加热5小时。得到的产物然后倾倒至饱和氯化钠水溶液，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。分离得到3.2g的油状物质，通过在柱上快速层析纯化，使用95环己烷/5乙酸乙酯进行洗脱。分离1.4g白色固体，溶于35ml的1,2-二氯乙烷。在0°C添加0.72ml的氯甲酸1-氯乙基酯，混合物在氮气流下于0°C放置10分钟，然后于85°C放置3小时。蒸掉溶剂，加入35ml甲醇。在回流温度加热30分钟。蒸掉溶剂，残余物使用异丙醇处理。过滤，获得白色固体，将其过滤，分离得到900mg标题产物。Mp236-239°C。
制备3
(3R,5S)-3,5-二甲基-1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪
将2.2g的2-三氟甲基-5-溴吡啶(式(VII)化合物)，1.1g的顺式-2,6-二甲基哌嗪(式(VI)化合物)，0.22g乙酸钯，0.28g叔丁醇钠和1.3g三叔丁基膦加至16ml的邻二甲苯中。在120°C进行加热6小时。得到的产物通过硅藻土过滤，蒸掉溶剂。分离得到1.8g油状物质标题产物。
制备4
3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基烟酸甲基酯盐酸盐
将0.42g的6-氯烟酸甲基酯(式(VII)化合物)，0.5g的1-苄基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(式(VI)化合物)，0.4g碳酸钾和0.17g的NaI加至7ml的N-甲基吡咯烷酮中。在110°C进行加热7小时。得到的产物然后倾倒至饱和氯化钠水溶液，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。得到1.1g油状物质，通过在
柱快速层析纯化，使用8环己烷/2乙酸乙酯进行洗脱。分离得到520mg亮油状物。在前一步骤得到的产物在40°C在常压下，于20ml乙醇和2ml异丙醇.HCl中，在0.22g的Pd/C(10%)的存在下氢化2小时。进行过滤，真空下进行蒸发，分离得到440mg标题化合物，为白色固体的形式。
制备5
6-(2-氧代哌嗪-1-基)烟酸甲基酯盐酸盐
步骤a)6-(2-苄基氨基乙基氨基)烟酸甲基酯：
将4.6g的6-氯烟酸甲基酯和40.5ml的N-苄基乙二胺在圆底烧瓶中于135°C加热6小时。得到的产物倾倒至水，使用乙酸乙酯进行萃取。得到的产物干燥，在真空下蒸发；由此得到的粗产物通过快速层析纯化。
步骤b)6-(4-苄基-2-氧代哌嗪-1-基)烟酸甲基酯：
将2.2g步骤a)的产物溶于35ml的2N HCl溶液。添加5g三聚乙二醛二水合物，混合物在环境温度搅拌120小时。使用乙酸乙酯进行萃取。得到的产物干燥，在真空下蒸发；由此得到的粗产物通过快速层析纯化。
步骤c)(6-(2-氧代哌嗪-1-基)烟酸甲基酯盐酸盐)：
将1.4g分离的产物溶于150ml乙醇，然后添加4ml饱和HCl异丙醇溶液和0.6g的Pd/C(10%)。混合物于40°C在氢气流下反应4小时。进行过滤，真空下进行蒸发，得到0.52g标题化合物。
制备6
2-氯-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮
步骤a)(2-溴-4-哌啶酮)：
将10g的1-Boc-4-哌啶酮溶于280ml二氯甲烷。缓慢添加8g溴，混合物在环境温度搅拌2小时。真空下进行蒸发，得到固体。使用异丙基醚处理，过滤得到白色固体。
步骤b)(2-苯基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶)：
将4.5g步骤a)的产物加至圆底烧瓶(含有34ml的DMF和2.6g硫代苯甲酰胺)。在60°C进行加热6小时。添加氨水溶液直到得到碱性pH，真空下进行蒸发。
在柱上通过快速层析利用
柱进行纯化，使用乙酸乙酯然后使用甲醇纯化。分离得到4g棕色固体，使用异丙醇结晶。进行过滤，得到2.8g米色固体。
步骤c)(2-氯-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮)：
在圆底烧瓶(带有磁力搅拌子)中，将2.8g该产物悬浮于50ml二氯甲烷中。添加2.8ml三乙胺，将混合物调节至0°C。在0°C，滴加1.5ml氯乙酰氯(即，通式(V)化合物，其中Hal=Hal'=Cl，n=1)。混合物进行反应1.5小时，倾倒至水中。使用二氯甲烷进行萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。分离得到4.1g深色油状脂肪，研磨，然后在冷却下静置。得到的产物通过静置分离，上清液在真空下蒸发。分离得到1.1mg标题化合物，为亮油状物。
制备7-I和7-II
2-氯-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮(7-I)和
2-氯-1-(1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮(7-II)步骤a)(3-[1-二甲基氨基甲-(Z)-亚基]-4-氧代哌啶-1-羧酸)叔丁基酯：
将10g的1-Boc-4-哌啶酮和7.2g的N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙酸酯在圆底烧瓶中回流。由此得到的粗产物通过快速柱层析纯化，分离得到2.4g油状物质。
步骤b)2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(b-I)和1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯(b-II))：
将步骤a)的产物(2.4g)溶于27ml甲醇。添加1.24g苯肼，混合物回流3小时。真空下进行蒸发，并通过快速层析利用
柱进行柱纯化，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物进行洗脱。分离得到1.8g油状物质。
步骤c)(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-盐酸盐(c-I)和1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-盐酸盐(c-II))
将步骤b)的产物混合物(b-I和b-II,2.4g)缓慢在0°C溶于60ml三氟乙酸。混合物然后在环境温度搅拌2小时。蒸掉三氟乙酸，添加37%盐酸，得到的混合物在真空下蒸发至干。使用异丙醇进行结晶。分离得到1g米色固体。
步骤d)2-氯-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮(7-I)和2-氯-1-(1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮(7-II)
将步骤c)的混合物(c-I和c-II,1g)悬浮于圆底烧瓶(带有磁力搅拌子)中的26ml二氯甲烷。添加1.23ml三乙胺，将混合物调节至0°C。在0°C，滴加0.5ml氯乙酰氯(即，通式(V)化合物，其中Hal=Hal'=Cl和n=1)。混合物反应1.5小时，倾倒至水中。使用二氯甲烷进行萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。残余物在
柱上通过快速层析纯化，使用9环己烷/1乙酸乙酯进行洗脱。分离得到0.15g标题化合物7-I(极性较大产物)，为亮油状物，分离得到0.15g标题化合物7-II(极性较小产物)，为亮油状物。
制备8
2-氯-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮
通过进行按照制备7中描述的方法，但是利用(2,2,2-三氟乙基)肼代替苯肼，分离得到标题化合物，为亮油状物。
制备9
2-氯-1-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮
步骤a)4-(吡啶-2-基亚肼基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯：
将下列物质加至圆底烧瓶(带有磁力搅拌子)中：5g的N-Boc-哌啶酮，2.45g吡啶-2-基肼，100ml甲醇，和95ml的HCl饱和的甲醇溶液。混合物于回流温度在氮气流下反应2小时。在真空下蒸掉溶剂，得到的产物使用二氯甲烷溶解，使用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，蒸掉溶剂，分离得到4.0g标题化合物，为红色油状物。
步骤b)2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁基酯：
将33ml的DMF加至圆底烧瓶中，在0°C缓慢添加3.7ml的POCl3。混合物于0°C搅拌30分钟，然后添加33ml吡啶，4.0g步骤a)的产物和5ml的DMF。混合物然后于80°C搅拌4小时。添加270ml水，使用乙酸乙酯进行萃取。有机相用Na2SO4干燥，蒸掉溶剂。分离得到4.0g标题化合物，为黑色油状物，其通过在
柱上快速层析纯化，使用8庚烷/2乙酸乙酯进行洗脱。分离得到0.78g产物，为黄色固体。
步骤c)2-吡啶-2-基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐：
将0.78g步骤b)的产物在0°C溶于圆底烧瓶中的21ml三氟乙酸。溶液然后于环境温度搅拌2小时。
三氟乙酸在真空下蒸掉，添加37%盐酸，得到的产物在真空下蒸发至干。使用异丙醇进行结晶。得到0.6g米色固体。
步骤d)2-氯-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮
将0.3g步骤c)的产物悬浮于圆底烧瓶(带有磁力搅拌子)中的4ml二氯甲烷。添加0.36ml三乙胺，将混合物调节至0°C。在0°C，滴加0.12ml氯乙酰氯(即，通式(V)化合物，其中Hal=Hal'=Cl和n=1)。混合物反应1.5小时，倾倒至水中。使用二氯甲烷进行萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。残余物通过在柱上快速层析纯化，使用9环己烷/1乙酸乙酯进行洗脱。分离得到0.19g标题产物，为亮油状物。
制备10
2-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐：
通过进行实施例9所述的直到步骤c)的方法，但是使用(2,2,2-三氟乙基)肼代替吡啶-2-基肼，得到标题化合物，为浅黄色固体。
制备11
6-((3R,5S)-4-羧基甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸乙基酯
步骤a)6-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸乙基酯：
通过进行按照制备3中描述的方法，但是使用烟酸乙基酯代替2-三氟甲基-5-溴吡啶，得到标题化合物，为亮油状物。
步骤b)6-((3R,5S)-4-苄基氧基羰基甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸乙基酯
将下列物质加至圆底烧瓶(带有磁力搅拌子)中：3.6g前一步骤的产物，132ml的THF，2.6ml溴乙酸苄基酯，和4.4ml三乙胺。混合物于环境温度在氮气流下反应过夜。蒸发掉溶剂，纯化通过在
柱上快速层析进行，使用7庚烷/3乙酸乙酯进行洗脱。分离得到2.9g标题产物，为澄清油状物。
步骤c)6-((3R,5S)-4-羧基甲基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸乙基酯
将2.9g前一步骤的产物溶于290ml乙醇中，然后添加1.74g的Pd/C(10%)。混合物于40°C在氢气流下反应4小时。得到的产物过滤，并在真空下进行蒸发，得到2.2g标题化合物，为白色固体。
制备12
[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸
步骤a)[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸乙基酯
通过进行按照制备11步骤b)中描述的方法，但是使用制备3的化合物代替制备11步骤a)的化合物，溴乙酸乙基酯代替溴乙酸苄基酯，得到标题化合物，为固体。
步骤b)[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸：
将2.5g前一步骤的产物溶于22ml乙醇中，然后添加5ml 40%NaOH水溶液。混合物在70°C反应3小时。pH使用1N HCl溶液调节至6。使用乙酸乙酯进行萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。分离得到1.6g标题化合物，为白色固体。
制备13
6-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟酸甲基酯
通过进行按照制备1中描述的方法，但是使用6-氯烟酸甲基酯代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，得到标题化合物，为油状物。
制备14
2-氯-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮
将1g的2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐悬浮于圆底烧瓶(带有磁力搅拌子)中的12ml二氯甲烷中。添加0.95ml三乙胺，将混合物调节至0°C。在0°C，滴加0.33ml氯乙酰氯(即，通式(V)化合物，其中Hal=Hal'=Cl和n=1)。混合物反应1.5小时，倾倒至水中。使用二氯甲烷进行萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。残余物通过在
柱上快速层析纯化，使用9环己烷/1乙酸乙酯进行洗脱。得到1.08g标题化合物，为黄色固体。
制备15
8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐
步骤a)3-苄基-8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷：
通过进行按照制备3中描述的方法，但是使用3-溴吡啶代替2-三氟甲基-5-溴吡啶，1-苄基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷代替顺式-2,6-二甲基哌嗪，得到标题化合物，为油状物。
步骤b)8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
将1.1g分离的产物溶于70ml乙醇中，然后添加4ml的HCl饱和的异丙醇溶液和0.6g的Pd/C(10%)。混合物于40°C在氢气流下反应4小时。得到的产物过滤和真空下进行蒸发，得到0.84g标题化合物。
制备16
(3R,5S)-3,5-二甲基-1-(5-[1,2,4]
二唑-3-基吡啶-2-基)哌嗪
步骤a)6-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)烟腈
通过进行按照制备1中描述的方法，但是使用2-氯-5-氰基吡啶代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，得到标题化合物，为油状物。
步骤b)(3R,5S)-3,5-二甲基-1-(5-[1,2,4]
二唑-3-基吡啶-2-基)哌嗪
将下列物质加至圆底烧瓶(带有磁力搅拌子)中：1g前述步骤的产物，15ml乙醇，羟胺盐酸盐(2当量)水溶液，和0.98g的Na2SO4于7.2ml水中的溶液。混合物在氮气流下于90°C反应4小时。滤出形成的沉淀，将0.5g得到的粗产物(1.7g)在真空下蒸发。将其加至圆底烧瓶，向其中于0°C添加20ml乙酸酐。
混合物于回流温度在氮气流下反应2.5小时。得到的产物在真空下蒸发，残余物溶于乙酸乙酯和饱和K2CO3水溶液。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。
将0.27g得到的粗产物溶于8ml的6N HCl中。溶液于回流温度在氮气流下反应2小时。pH使用氢氧化钠调节至9，使用乙酸乙酯进行萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。残余物通过在
柱上快速层析纯化，使用8乙酸乙酯/2甲醇进行洗脱。得到0.1g标题产物，为油状物，其易于固化。
制备17
1-[5-(2H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]哌嗪
步骤a)4-(5-碘吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
通过进行按照制备1中描述的方法，但是使用2-氟-5-碘吡啶代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，N-Boc-哌嗪代替顺式-2,6-二甲基哌嗪，得到标题化合物，为油状物。
步骤b)4-[5-(2H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
加料0.2g步骤a)的化合物，0.069g的1H-吡唑-5-硼酸，0.03g四(三苯基膦)合钯，0.087g碳酸氢钠，15ml的DME和2ml水。混合物回流7小时。得到的产物通过硅藻土过滤，蒸掉溶剂。分离得到0.23g粗产物。残余物通过在
柱上快速层析纯化，使用7庚烷/3乙酸乙酯进行洗脱。分离得到0.11g标题化合物，为浅黄色固体。
步骤c)1-[5-(2H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]哌嗪三氟乙酸盐
将步骤b)的化合物(0.11g)在0°C缓慢溶于3.5ml三氟乙酸。得到的产物然后在环境温度搅拌2小时。在真空下蒸掉三氟乙酸，得到0.065g标题化合物，为白色固体。
制备18
(3S,5R)-3,5-二甲基-1-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌嗪
步骤a)(3S,5R)-3,5-二甲基-1-(5-碘-2-基吡啶-2-基)哌嗪
通过进行按照制备1描述的方法，但是使用2-氟-5-碘吡啶代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，得到标题化合物，为油状物。
步骤b)(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-碘-2-基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
下列物质在氮气流下于0°C加料：0.35g步骤a)的化合物，0.26g的(Boc)2O，0.46ml三乙胺和5ml的DMF。混合物在140°C加热4小时。蒸掉溶剂。分离得到0.49g粗产物。残余物通过在柱上快速层析纯化，使用进行乙酸乙酯洗脱。分离得到0.43g标题化合物，为浅黄色油状物。
步骤c)(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将0.43g步骤b)的化合物，0.29g双(频哪醇)二硼，0.026g的PdCl2(dppf)2·CH2Cl2，0.31g乙酸钾和10ml的DMSO在氮气流下加至圆底烧瓶中。混合物在85°C加热2小时。将其倾倒至饱和NaCl水溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。得到0.32g油状物质，其通过在柱上快速层析纯化，使用9环己烷/1乙酸乙酯进行洗脱。分离得到0.28g浅黄色固体。
步骤d)(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
将0.28g步骤c)的化合物，0.092g的2-溴噻唑，0.032g四(三苯基)膦合钯(PdP(Ph3)4)，0.094g碳酸氢钠，20ml的DME和3ml水在氮气流下加至圆底烧瓶中。混合物回流7小时。将其倾倒至饱和NaCl水溶液，使用乙酸乙酯进行萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。分离得到0.36g油状物质，通过
柱快速层析纯化，使用9环己烷9/1乙酸乙酯洗脱。分离得到0.2g浅黄色油状物。
步骤e)(3S,5R)-3,5-二甲基-1-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌嗪三氟乙酸盐
将步骤d)的化合物(0.2g)在0°C缓慢溶于5ml三氟乙酸。得到的产物然后在环境温度搅拌2小时。在真空下蒸掉三氟乙酸，得到0.15g标题化合物，为米色固体。
实施例1
化合物No.9：
2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮
将0.25g制备6中获得的化合物(式(II)化合物)，0.22g制备1中获得的化合物(式(III)化合物)，0.13g碳酸钾和0.06g的NaI在4ml DMF中反应。反应通过CEM发现微波引发器于160°C进行30分钟。得到的产物倾倒至水中，使用乙酸乙酯进行萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。分离得到500mg油状物质。柱纯化通过快速层析利用
柱进行，使用8环己烷/2乙酸乙酯混合物进行洗脱。分离得到400mg浅黄色固体，使用乙醚结晶。进行过滤，得到0.25g标题产物，为白色固体。
Mp：(169-170)°C
NMR(仪器b)：δ(ppm,dmso-d6)：1.04(m,6H)；2.65–2.76(m,2H)；2.82+2.94(2x m,2H)；3.15(m,2H),3.64–3.91(m,4H)；4.11–4.25(m,2H)；4.73+4.89(2x s,2H)；6.94(d,1H,J=9Hz)；7.44–7.54(m,3H)；7.76(dd,1H,J=9和2Hz)；7.89(m,2H)；8.38(bs,1H)。
实施例2
化合物No.18：
2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮
通过进行按照实施例1中描述的方法，但是使用制备3的化合物代替制备1的化合物，得到标题化合物，为白色固体。
Mp：(168-169)°C
NMR：(仪器a).δ(ppm,dmso-d6)：1.06(m,6H)；2.57-2.65(m,2H)；2.76-3.05(m,2H)；3.25(m,*)；3.65-3.92(m,6H)；4.75+4.90(2x bs,2H)；7.40(dd,J=8.9和2.4Hz,1H)；7.45-7.53(m,3H)；7.60(d,J=8.8Hz,1H)；7.86-7.92(m,2H)；8.39(d,J=2.7Hz,1H)。
实施例3
化合物No.19：
6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸甲基酯
将0.45g制备7-I得到的化合物(化式(II)合物)，0.45g制备4得到的化合物(式(III)化合物)，0.6ml二异丙基乙胺和44ml的DMF一起反应。混合物在100°C加热2小时。得到的产物倾倒至水中，使用乙酸乙酯进行萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。分离得到700g固体物质。柱纯化通过快速层析利用柱进行，使用7庚烷/3乙酸乙酯混合物进行洗脱。分离得到0.5g标题产物。其使用乙醚处理，进行过滤，得到0.45g白色固体。
Mp：(204-205)°C
NMR：(仪器b).δ(ppm,dmso-d6)：1.73(m,2H)；1.81–2.03(m,2H)；2.29–2.43(m,2H)；2.58–2.65(m,1H)；2.66–2.76(m,2H)；2.89(m,1H)；3.17(s,1H)；3.22(s,*)；3.94(m,4H)；3.86(m,1H)；4.53–4.70(m,3H)；4.77(bs,1H)；6.77(m,1H)；7.27(m,1H)；7.44–7.52(m,2H)；7.73–7.79(m,2H)；7.92(m,1H)；8.28+8.33(2x s,1H)；8.63(m,1H)。
实施例4
化合物No.26：
2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮
通过进行按照实施例3中描述的方法，但是使用制备7-II的化合物代替制备7-I的化合物，制备2的化合物代替制备4的化合物，得到标题化合物，为白色固体。
Mp：(148-150)°C
NMR：(仪器b).δ(ppm,dmso-d6)：1.74(m,2H)；1.79-1.99(m,2H)；2.31-2.45(m,2H)；2.61-2.75(m,2H)；2.84(m,1H)；2.98(m,1H)；3.18+3.22(2x s,2H)；3.74+3.83(2x m,2H)；4.47-4.65(m,3H)；4.71(s,1H)；7.33-7.42(m,1H),7.45-7.66(m,5H)；8.44(m,1H)。
实施例5
化合物No.24：
6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸
将0.4g实施例3的化合物溶于8ml的20%NaOH水溶液和8ml甲醇。混合物回流3小时。蒸掉甲醇，得到的产物使用乙醚洗涤。pH使用1N HCl溶液调节至6，使用乙酸乙酯进行萃取。进行干燥，蒸发有机相，得到200mg油状物质。后者使用乙醚处理，进行过滤，得到0.45g相应标题产物的白色固体。
Mp：(202-206)°C
NMR：(仪器a).δ(ppm,dmso-d6)：1.73(m,2H)；1.83–2.01(m,2H)；2.28–2.44(m,2H)；2.57–2.64(m,1H)；2.66–2.77(m,2H)；2.89(m,1H)；3.16(s,*)；3.79+3.87(2x m,2H)；4.53–4.69(m,3H)；4.77(s,1H)；6.74(m,1H)；7.27(m,1H)；7.44–7.51(m,2H)；7.73–7.79(m,2H)；7.90(m,1H)；8.28+8.32(2x s,1H)；8.62(m,1H)；11.92–12.54(bs,1H)。
实施例6
化合物No.11：
4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
通过进行按照实施例3中描述的方法，但是使用制备6的化合物代替制备7-I的化合物，制备5的化合物代替制备4的化合物，得到标题化合物，为白色固体。
Mp：(165-166)°C
NMR：(仪器a).δ(ppm,dmso-d6)：2.80-3.03(m,4H)；3.40-3.59(m,4H)；3.72–4.05(m,7H)；4.79+4.88(2x s,2H)；7.39–7.55(m,3H)；7.74–7.94(m,2H)；8.05-8.35(m,2H)；8.82(s,0.4H)；8.95(s,0.6H)。
实施例7
化合物No.23：
6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸甲基酯盐酸盐
通过进行按照实施例1中描述的方法，但是使用制备7-I的化合物代替制备6的化合物，制备13的化合物代替制备1的化合物，得到标题化合物(游离碱)。将其溶于异丙醇，然后添加盐酸的异丙醇溶液。得到标题产物，为白色固体。
Mp：210-212
NMR(仪器a,temp.A).δ(ppm,dmso-d6)：1.25+1.32(2Xm,6H),2.75–3.00(m,2H),3.10–3.63(m,*),3.66–4.01(m,6H),4.32–4.81(m,6H),7.07(m,1H),7.29(m,1H),7.49(m,2H),7.78(m,2H),8.06(m,1H),8.27–8.40(m,1H),8.71(m,1H),9.19(bs,0.5H),9.44(bs,0.5H)。
实施例8
化合物No.21：
6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸盐酸盐
通过进行按照实施例5中描述的方法，但是使用实施例7的化合物代替实施例3的化合物，得到标题化合物(游离碱)。将其溶于异丙醇，然后添加盐酸的异丙醇溶液。得到标题产物，为白色固体。
Mp：209-211
NMR：(temp.B).δ(ppm,dmso-d6)：1.24(d,J=6.5Hz,2.7H),1.32(d,J=6.5Hz,3.3H),2.80(m,0.8H),2.94(m,1.2H),3.14–3.30(m,1H),3.44(m,1H),3.49-4.26(m,*),4.35-4.80(m,6H),7.01-7.11(m,1H),7.29(m,1H),7.49(m,2H),7.73-7.84(m,2H),8.05(m,1H),8.33(m,0.8H),8.39(m,0.2H),8.66-8.72(m,1H),9.28+9.44(2Xbs,1H),12.1-13.4(bs,1H)。
实施例9
化合物No.106：
2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮
通过进行按照实施例3中描述的方法，但是使用制备14的化合物代替制备7-I的化合物，制备15的化合物代替制备4的化合物，得到标题化合物，为白色固体。
Mp：(150-151)°C
NMR：(temp.B).δ(ppm,dmso-d6)：1.69(m,2H),1.83–1.97(m,2H),2.34–2.66(m,**),2.75(m,1H),2.93(m,1H),3.11(s,1H),3.17(s,1H),3.80(m,1H),3.88(m,1H),4.26(m,1H),4.33(m,1H),4.59(s,1H),4.81(s,1H),7.11–7.23(m,2H),7.86(m,1H),8.04(m,1H),8.18(m,1H),8.34(m,1H),8.53(s,0.5H),8.57(s,0.5H),8.86(m,1H)。
实施例10
化合物No.89：
2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(5-甲基-[1,2,4]
二唑-3-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮
通过进行按照实施例1中描述的方法，但是使用制备16的化合物代替制备1的化合物，制备7-I的化合物代制备6的化合物，得到标题化合物，为白色固体。
Mp：(163-164)°C
NMR：(temp.B).δ(ppm,dmso-d6)：1.05(m,6H),2.63(s,3H),2.65–2.75(m,2.7H),2.84(m,1.3H),3.17(m,2H),3.67-3.84(m,4H),4.20(m,2H),4.56+4.68(2Xs,2H),6.96(d,J=9.0Hz,1H),7.27(m,1H),7.47(m,2H),7.76(m,2H),7.99(dd,J=9.0and 2.3Hz,1H),8.29(s,1H),8.67(d,J=2.3Hz,1H)。
实施例11
化合物No.45：
2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基]乙酮草酸盐
通过进行按照实施例3中描述的方法，但是使用制备8的化合物代替制备7-I的化合物，制备2化合物代替制备4的化合物，得到标题化合物(游离碱)。将其溶于丙酮，然后添加草酸的丙酮溶液。得到标题化合物，为白色固体。
Mp：(160-162)°C
NMR：(temp.A).δ(ppm,dmso-d6)：1.61-1.78(m,2H),1.81-1.98(m,2H),2.34-2.49(m,2H),2.59-2.90(m,4H),3.23+3.32(2Xs,2H),3.78(m,2H),4.40–4.67(m,4H),5.02(m,2H),7.44+7.46(2Xs,1H),8.44(m,2H)。
实施例12
化合物No.130：
6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸乙基酯
将1.88g的2-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐悬浮于圆底烧瓶(带有磁力搅拌子)的123ml二氯甲烷中。添加2.5g制备11的化合物，4.4ml三乙胺和3.5g的BOP。混合物于20-25°C反应1小时。得到的产物然后倾倒至水中，使用二氯甲烷进行萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤和在真空下蒸发。分离得到6.07g油状物质。所述物质通过快速层析进行柱纯化，利用自动
柱，使用乙酸乙酯进行洗脱。分离得到1.8g白色固体。
NMR：(仪器b,temp.B).δ(ppm,dmso-d6)：1.04(m,6H),1.29(m,3H),2.70(m,2H),2.83+2.94(2Xm,2H),3.16(m,2H),3.63–3.85(m,4H),4.13–4.33(m,4H),4.48–4.77(m,2H),6.87(m,1H),7.27(m,1H),7.47(m,2H),7.76(m,2H),7.92(m,1H),8.29(bs,1H),8.63(bs,1H)。
实施例13
化合物No.126：
2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮草酸盐
通过进行按照实施例12中描述的方法，但是使用制备12的化合物代替制备11的化合物，制备10的化合物代替2-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶盐酸盐，得到标题化合物(游离碱)。将其溶于丙酮，然后添加草酸的丙酮溶液。得到标题化合物，为白色固体。
NMR：(仪器b,temp.B).δ(ppm,dmso-d6)：1.11(m,6H),2.57-3.07(m,4H),3.10-4.73(m,*),5.04(m,2H),7.02(m,1H),7.65(m,1H),7.82(m,1H),8.42(m,1H)。
实施例14
化合物No.134
1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-{4-[5-(2H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酮
通过进行按照实施例3中描述的方法，但是使用制备17的化合物代替制备4的化合物，制备6的化合物代替制备7-I的化合物，得到标题化合物，为白色固体。
Mp：(231-237)°C
NMR：(仪器a,temp.B).δ(ppm,dmso-d6)：2.34-2.69(m,*),2.85+3.00(2xm,2H),3.16–3.68(m,**),3.89(m,2H),4.67–5.05(m,2H),6.62(m,1H),6.89(m,1H),7.49(m,3H),7.74(m,1H),7.83–8.01(m,3H),8.56(m,1H),12.68–13.26(m,1H)。
实施例15
化合物No.135
2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮
通过进行按照实施例1中描述的方法，但是使用制备7-I的化合物代替制备6的化合物，制备18的化合物代替制备1的化合物，得到标题化合物，为游离碱。
Mp(173-174)°C
NMR：(仪器a,temp.B).δ(ppm,dmso-d6)：1.05(m,6H),2.67(m,3H),2.84(m,1H),3.17(m,2H),3.63-3.87(m,4H),4.18(m,2H),4.50-4.74(m,2H),6.93(d,J=9.0Hz,1H),7.27(m,1H),7.47(m,2H),7.64(d,J=3.3Hz,1H),7.76(m,2H),7.83(d,J=3.3Hz,1H),8.00(dd,J=9.0et 2.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.66(d,J=2.4Hz,1H)。
下面表格描述通过应用和/或改编所述方法，利用适宜的反应试剂和起始原料获得的实施例：
对本发明的化合物进行生化研究。
细胞培养：
SH-SY-5Y株(人神经母细胞瘤)常规培养于DMEM培养基(Dulbecco'sModified Eagle's Medium)(Gibco BRL,France)，其含有FCS(5%)(胎牛血清)(Boehringer Mannheim,Germany)，丙酮酸钠(1mM)和谷氨酰胺(4mM)，在涂覆有胶原(Becton Dickinson,France)的培养瓶中培养。
SK-N-BE亲株(人神经母细胞瘤)和Bep 75克隆(稳定表达完整形式的人p75NTR受体(SK-N-BE Bep 75))常规培养于RPMI培养基(含有FCS(5%)，丙酮酸钠(1mM)和谷氨酰胺(4mM))中。对于SK-N-BE Bep 75细胞，添加潮霉素(200μl/20ml培养基)作为选择试剂。
独立于其配体的p75NTR受体的二聚化研究。
p75NTR受体二聚化研究在SK-N-BE Bep 75株的细胞悬浮液中进行。将细胞(2.5×104细胞/孔)置于孔(96-孔板)中24小时，然后在37°C预培养1小时(存在或不存在本发明的化合物的情况下)。然后添加上清液(该上清液来源于表达肾源的HEK293人细胞的培养物，转染48小时后，并分泌可溶形式的结合至碱性磷酸酶的p75NTR受体(受体的胞外部分))，最终浓度为10nM。可溶p75NTR受体对SK-N-BE Bep 75细胞上存在的受体的特异性结合的定量通过细胞在上清液的存在下于37°C培养1小时后测量碱性磷酸酶酶活性而确定。过滤并将滤液转移至24-孔板后，碱性磷酸酶活性通过添加CDP-Star化学发光底物(现成可用，Roche)确定。本发明化合物抑制50%的p75NTR受体二聚的浓度(CI50)很低且范围为10-6至10-11M。
例如，化合物No.9、11、19和24分别显示的IC50为0.73nM、1.9nM、14nM和1.55nM。
凋亡的测量
将细胞(人神经母细胞瘤株SH-SY-5Y和SK-N-BE Bep 75)至于直径为35mm的Petri盘(Biocoat collagen I,(105细胞/孔))于合适的培养基(含5%的FCS)中24小时。然后除去培养基，使用PBS(Dulbecco's磷酸盐缓冲盐水)淋洗细胞，然后添加含5%的FCS的新鲜培养基或含NGF(浓度为10ng/ml)的培养基或β-淀粉样肽(Aβ1-40)(浓度为10μM)，该操作在本发明的化合物的存在下或不存在下进行。在SH-SY-5Y株的情况下，处理48小时后，在SK-N-BE Bep 75株的情况下处理24小时后，通过定量DNA片段-相关的细胞质组蛋白(细胞死亡检测ELISA,Boehringer Mannheim,Germany)，测量凋亡的程度。凋亡的程度表示为每105细胞寡核小体的量。每个值对应于分布于3个独立实验的9个实验点的平均值。
式(I)化合物对NGF-诱导的凋亡显示抑制活性，其IC50值范围为10-6至10-11M。
例如，化合物No.9和11分别显示的IC50为0.72nM和4.46nM。
因此，本发明化合物对p75NTR受体的结合，一方面，在生化水平导致由神经营养蛋白诱导的或独立于该配体的受体二聚的抑制，在另一方面，在细胞水平导致由p75NTR受体介导的促凋亡作用的抑制。
因此，根据本发明的一个主题，式(I)化合物显示非常有利的p75NTR受体二聚的抑制活性(独立于其配体)。
本发明化合物因此可用于制备药物，尤其用于预防或治疗其中涉及p75NTR受体的任何病理学疾病，更具体地如下文所示的那些疾病的药物。
本发明的化合物还可用于预防或治疗任何其中涉及p75NTR受体的病理学疾病，更具体地如下文所示的那些疾病。
因此，根据本发明的另一方面，本发明的主题为包含式(I)化合物或其与药学上可接受的酸形成的加成盐的药物。
因此，本发明的化合物可于人或动物中用于治疗或预防多种p75NTR-依赖性疾病，例如中枢和外周神经变性疾病，例如老年性痴呆、癫痫、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、唐氏综合征、朊病毒病、健忘症、精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍；肌萎缩侧索硬化、多发性硬化；心血管疾病，例如缺血后心肌损伤、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心肌缺血、脑梗死；外周神经病(糖尿病性、创伤性或医源性来源)；视神经和视网膜的损害(视网膜色素变性、青光眼)；视网膜缺血；黄斑变性；脊髓损伤和颅损伤；动脉粥样硬化；狭窄；瘢痕形成；脱发。
本发明的化合物还可用于治疗胰腺炎和肝纤维变性。
本发明的化合物还可用于治疗癌症，例如肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、小肠癌和结肠癌，或乳腺癌，或治疗肿瘤转移和白血病的肿瘤。
本发明的化合物还可用于治疗呼吸系统疾病，例如肺部炎症、变态反应、哮喘和慢性阻塞性肺病。
本发明的化合物还可用于治疗皮肤疼痛(于皮肤中、皮下组织和相关的器官中)、躯体疼痛、内脏疼痛(于循环系统、呼吸道、胃肠道或泌尿生殖系统中)和神经疼痛。
本发明的化合物可用于治疗慢性神经性疼痛和炎性疼痛，以及治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎。
本发明的化合物还可用于治疗例如强直性脊椎关节炎、银屑病关节炎或斑块状银屑病的疾病。
本发明的化合物还可用于治疗骨折或治疗或预防骨病例如骨质疏松。
根据另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效量的至少一种本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述赋形剂选自(根据药学形式和所需给药方法)本领域的普通技术人员已知的常见赋形剂。
在物用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、表面、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明的药物组合中，上述式(I)活性成分或其盐可以单位给药形式，作为与常规药学赋形剂的混合物，给药至要预防或治疗上述疾病的动物或人。
适宜的单位给药形式包括口服给药形式例如片剂、硬或软凝胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮剂，舌下、口含、气管内、眼内、耳内和鼻内给药形式，吸入给药的形式、局部给药形式、肠胃外给药形式，例如透皮、皮下、肌内或静脉内给药形式、直肠给药形式和植入物。对于局部施用，本发明的化合物可以乳剂、凝胶、软膏剂或洗剂施用。
例如，本发明化合物的单位给药形式以片剂形式可包含下列成分：
每天给药的活性成分的剂量可为0.01至100mg/kg，作为一次或多次摄取，优选为0.02至50mg/kg。通常，本发明化合物的日剂量为能够产生治疗效果的化合物的最低有效剂量。
存在较高剂量或较低剂量是合适的具体情况；此类剂量并没有偏离本发明的范围。根据常规实践，对于各个患者适宜的剂量由医师根据给药方法和所述患者的体重和响应确定。
根据另一方面，本发明还涉及一种治疗如上所示的病理学病症的方法，所述方法包括向患者给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
Claims (16)
1.式(I)化合物：
其中：
-A表示基团：
-n表示1或2；
-m表示0或1；
-Y表示碳、氮、硫或氧原子或单键或双键；
-X、X1和X2表示碳、氮、硫或氧原子，应该理解X、X1和X2中至少一个不为碳原子；
-位于任一可以的位置上的R和R1独立地表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟烷基、三氟甲氧基、氰基，或COOH、COO烷基、CONR5R6或NHCOR5基团；
或者R1表示选自下列的基团：
R的定义保持不变；
-位于任一可以的位置上的R3和R4独立地表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟烷基、三氟甲氧基、氰基，或COOH、COO烷基、CONR5R6或NHCOR5基团；
--W-为选自下列的含氮杂环：
-1-2表示1或2；
-1-3表示1、2或3；
-R2表示下式的基团：
-位于任一可以的位置上的R7和R8独立地表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基，或COOH、COO烷基、COO环烷基、SO烷基、SO2烷基、CONH2、CONR5R6或NHCOR5基团；
或R7和R8中的一个表示选自下列的杂环：
-Z表示氧或硫原子；
-R5和R6表示氢或C1-C6烷基；
以碱的形式或与酸的加成盐的形式。
2.权利要求1的化合物，其中：
-W为选自下式的基团：
-R5和R6表示氢或甲基；
以碱的形式或与酸的加成盐的形式。
3.权利要求1或2的化合物，其中n表示1；
以碱的形式或与酸的加成盐的形式。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中：
-R2表示：
-位于任一可以的位置上的R7和R8独立地表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、COOH或COO烷基；
或R7和R8中的一个表示选自下列的杂环：
以碱的形式或与酸的加成盐的形式。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中Y表示氮原子或单键或双键；
以碱的形式或与酸的加成盐的形式。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中X、X1和X2表示碳、氮或硫原子，应该理解X、X1和X2中至少一个不为碳原子；
以碱的形式或与酸的加成盐的形式。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中：
-位于任一可以的位置上的R和R1独立地表示氢原子、卤素原子或(C1-C4)烷基；
或者
R1表示基团：
且R为氢原子；
-位于任一可以的位置上的R3和R4,表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷氧基或全氟烷基；
以碱的形式或与酸的加成盐的形式。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其选自：
-化合物No.1：1-(6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.2：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.3：1-(2-氯-7,8-二氢-5H-[1,6]二氮杂萘-6-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.4：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.5：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.6：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.7：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸；
-化合物No.8：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.9：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.10：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.11：4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.12：1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物No.13：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物No.14：4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.15：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.16：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.17：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.18：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.19：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.20：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.21：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.22：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基)-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.23：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.24：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸；
-化合物No.25：6-{2-氧代-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.26：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.27：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(4-吡啶-3-基[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
-化合物No.28：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物No.29：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.30：1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-(4-吡啶-3-基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
-化合物No.31：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(8-嘧啶-5-基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物No.32：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-甲基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.33：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.34：4-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.35：4-{2-[2-(4-氟苯基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.36：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-甲基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.37：6-(3-{2-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲基酯；
-化合物No.38：6-(3-{2-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲基酯；
-化合物No.39：6-(3-{2-氧代-2-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸甲基酯；
-化合物No.40：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.41：4-[2-氧代-2-(2-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.42：4-[2-氧代-2-(2-噻吩-3-基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.43：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.44：6-{3-[2-氧代-2-(2-噻吩-3-基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸；
-化合物No.45：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-5-基]乙酮；
-化合物No.46：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.47：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.48：6-{3-[2-氧代-2-(1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.49：6-{3-[2-氧代-2-(1-苯基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸；
-化合物No.50：1-(1-叔丁基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.51：1-[1-(4-氟苯基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.52：6-{(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟腈；
-化合物No.53：6-{(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.54：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-4,7-二氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酮；
-化合物No.55：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-1,4,5,7-四氢吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酮；
-化合物No.56：6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.57：6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.58：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-
唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.59：6-{(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟腈；
-化合物No.60：2-{8-[5-(5-甲基-[1,2,4]
二唑-3-基)吡啶-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.61：6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}烟酸；
-化合物No.62：6-{8-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}烟酸；
-化合物No.63：6-{(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.64：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-吡啶-4-基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.65：4-{2-氧代-2-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.66：4-{2-氧代-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.67：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)乙酮；
-化合物No.68：3-(6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]
二唑-5-酮；
-化合物No.69：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.70：3-(6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]
二唑-5-酮；
-化合物No.71：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.72：2-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-羧酸；
-化合物No.73：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-吡啶-3-基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.74：1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-{8-[5-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}乙酮；
-化合物No.75：2-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}嘧啶-5-羧酸；
-化合物No.76：6-(3-{2-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟腈；
-化合物No.77：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟腈；
-化合物No.78：4-[2-氧代-2-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.79：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸乙基酯；
-化合物No.80：1-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.81：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.82：4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.83：4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-
唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.84：4-[2-氧代-2-(2-吡啶-3-基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.85：2-{8-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.86：2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.87：2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.88：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[1-(4-三氟甲基苯基)-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.89：2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(5-甲基[1,2,4]
二唑-3-基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.90：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-[1,3,4]
二唑-2-基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.91：2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(3-甲基-[1,2,4]
二唑-5-基)-吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.92：6-{(3S,5R)-4-[2-(1-叔丁基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.93：6-{(3S,5R)-4-[2-(1-叔丁基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.94：6-{3-[2-(1-叔丁基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸；
-化合物No.95：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-
唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.96：4-[2-氧代-2-(2-苯基-6,7-二氢-4H-
唑并[5,4-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.97：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-4,7-二氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)乙酮；
-化合物No.98：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸异丙基酯；
-化合物No.99：1-(2-甲基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.100：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-甲基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.101：1-(2-苯基-4,7-二氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.102：6-(3-{2-[2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)烟酸；
-化合物No.103：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.104：2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.105：6-{(3S,5R)-4-[2-(2-叔丁基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.106：2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.107：2-[5-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.108：2-(6'-氯-2,3,5,6-四氢[1,2']联吡嗪-4-基)-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.109：1-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.110：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.111：2-((3S,5R)-3,5-二甲基-2,3,5,6-四氢[1,2']联吡嗪-4-基)-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.112：2-[(2S,6R)-4-(5-氯吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.113：2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.114：2-[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.115：1-(2-吡啶-4-基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.116：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.117：1-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.118：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.119：4-[2-氧代-2-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.120：4-{2-[2-(4-氟苯基)-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.121：2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.122：1-[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.123：1-[2-(4-氟苯基)-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.124：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(4-氟苯基)-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.125：4-{2-氧代-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4,6,7-四氢吡唑并
-化合物No.126：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.127：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-化合物No.128：6-{3-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}烟酸环丁基酯；
-化合物No.129：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-喹啉-2-基哌嗪-1-基)-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.130：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸乙基酯；
-化合物No.131：2-[(2S,6R)-4-(5-甲磺酰基吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.132：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.133：1-[2-(4-甲氧基苯基)-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基]-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-化合物No.134：1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-{4-[5-(2H-吡唑-3-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酮；
-化合物No.135：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.136：1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.137：2-[8-(5-[1,2,4]
二唑-3-基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.138：1-(2-乙基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物No.139：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-[1,2,4]
唑-5-基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.140：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.141：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)-1-(2-吡啶-4-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.142：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)-1-[2-(5-氟吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.143：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮；
-化合物No.144：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸甲基酯；
-化合物No.145：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)-1-(2-苯基-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.146：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-哒嗪-3-基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.147：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(2-乙基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酮；
-化合物No.148：4-[2-(2-乙基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物No.149：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
-化合物No.150：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-氧代-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}烟酸；
以碱的形式或与酸的加成盐的形式。
9.制备权利要求1-8中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于式(II)化合物与通式(III)化合物反应：
其中Y、X、X1、X2、R1、R、n和m如权利要求1-8中任一项所定义，Hal表示卤素原子，
H-W-R2
(III)
其中W和R2如权利要求1-8中任一项所定义。
10.式(II)化合物：
其中Y、X、X1、X2、R1、R、n和m如权利要求1-8中任一项所定义，Hal表示卤素原子；
以碱的形式或与酸的加成盐的形式。
11.药物，其特征在于其包含权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或该化合物与药学上可接受的酸形成的加成盐。
12.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
13.权利要求1-8中任一项的化合物，其作为药物。
14.权利要求1-8中任一项的化合物，其用于制备预防或治疗下列疾病的药物：中枢和外周神经变性疾病、老年性痴呆、癫痫、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、唐氏综合征、朊病毒病、健忘症、精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、缺血后心肌损伤、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心肌缺血、脑梗死；外周神经病、视神经和视网膜的损害、视网膜色素变性、青光眼、视网膜缺血、黄斑变性、脊髓损伤、颅损伤、动脉粥样硬化、狭窄、瘢痕形成、脱发、胰腺炎、肝纤维变性、癌症、肿瘤、肿瘤转移、白血病、呼吸系统疾病、肺部炎症、变态反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮肤、躯体、内脏和神经疼痛、慢性神经性疼痛和炎性疼痛、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、强直性脊椎关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、骨折、骨病和骨质疏松。
15.权利要求14的化合物，其具有独立于其配体抑制p75NTR受体二聚的能力。
16.权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于治疗和预防下列疾病的药物中的用途：中枢和外周神经变性疾病、老年性痴呆、癫痫、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、唐氏综合征、朊病毒病、健忘症、精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、缺血后心肌损伤、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心肌缺血、脑梗死；外周神经病、视神经和视网膜的损害、视网膜色素变性、青光眼、视网膜缺血、黄斑变性、脊髓损伤、颅损伤、动脉粥样硬化、狭窄、瘢痕形成、脱发、胰腺炎、肝纤维变性、癌症、肿瘤、肿瘤转移、白血病、呼吸系统疾病、肺部炎症、变态反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮肤、躯体、内脏和神经疼痛、慢性神经性疼痛和炎性疼痛、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、强直性脊椎关节炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病、骨折、骨病和骨质疏松。
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