TW201130850A - Novel (heterocycle-fused piperidine)-(piperazinyl)-1-alkanone derivatives or (heterocycle-fused pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alkanone derivatives and use thereof as p75 inhibitors - Google Patents

Novel (heterocycle-fused piperidine)-(piperazinyl)-1-alkanone derivatives or (heterocycle-fused pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alkanone derivatives and use thereof as p75 inhibitors Download PDF

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Marco Baroni
Francoise Bono
Sandrine Delbary-Gossart
Valentina Vercesi
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Sanofi Aventis
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Description

201130850 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明之標的為（雜環稍合派咬）_(略喷基）_〗·烧酮衍生物 及（雜環稠合°比洛咬）-(略p井基）_1_烧酮衍生物、其製備及其 治療用途》 【先前技術】 本發明化合物對p75NTR神經營養素受體有親和力。 神經營養素屬於生物效應尤其為細胞存活及分化之蛋白 質家族。 p75NTR受體（所有神經營養素之受體）為腫瘤壞死因子 (TNF)受體家族之跨膜醣蛋白（W. j. Friedman及L. A.
Greene，Exp. Cell. Res” 1999, 253，131-142)。p75NTR受體 在若干細胞類型中表現’且若干生物學功能歸因於該受 體：首先，調節神經營養素對受體酪胺酸激酶（trk)之親和 力；其次’在不存在trk下藉由細胞凋亡誘導細胞死亡信 號。此外’神經營養素前驅體（前神經營養素）能夠以較高 親和力結合至p75NTR，且認為其為神經元及某些細胞株中 有效的p75NTR依賴性細胞凋亡誘導劑。 許多研究顯示在中樞神經系統層面上在若干病理病狀中 涉及細胞凋亡，諸如肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、 阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)、帕金森氏症（parkinson，s disease)、亨 丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease)及朊病毒 疾病》亦已知p75NTR在多種類型之神經退化性疾病中過度 表現，例如阿茲海默氏症及肌萎縮性側索硬化（ALS) 152495.doc 201130850 (Longo F. Μ·等人，（^11〇*.八121161111611163.2007;4:503-506，Lowry K.S.等人，Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor· Neuron. Disord. 2001; 2:127-34)。 結果表明p75NTR可在造成缺血後細胞凋亡神經元死亡之 機制中發揮主要作用（P. P. R0UX等人，J. Neurosci.，1999, 19， 6887-6896)。 結果（V. Della-Bianca 等人，J. Biol. Chem.，2001，276: 38929-33)(S. Rabizadeh等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 1994，91，10703-10706)支持p75NTR在由傳染性朊病毒蛋白 (傳染性海綿狀腦病）或由β·類澱粉蛋白（阿茲海默氏症）誘 發之神經元死亡中起重要作用的假說。 P75NTR受體亦與Nogo受體相關且涉及於此等髓磷脂蛋白 對於軸突生長之抑制效應的信號傳導中。因此，p75NTR受 體在調節神經元可塑性及神經元-神經膠質相互作用中發 揮重要作用且因此表示一種促進神經再生之精選治療標 已提出除神經系統及神經退化性疾病以外p75NTR亦可在 心血管疾病（諸如動脈粥樣硬化及心肌缺血）中發揮作用（M. L. Bochaton-Pialat等人，Am. J. Pathol·，1995，146，1-6 ; H. Perlman，Circulation，1997,95，981-987)。近期研究顯示在 動脈粥樣硬化病變中p75NTR及神經營養素之表現增加且發 生大規模的細胞凋亡。 若干研究亦提出p75NTR為發炎介體（Rihl M.等人，Ann. Rheum· Dis· 2005; 64(1 1):1542-9 ; Raychaudhuri S· Ρ·等人， 152495.doc 201130850
Prog. Brain. Res. 2004;146: 433-7 > Tokuoka S.^A, Br. J. Pharmacol. 2001，134: 1580-1586)。 亦描述p75NTR在發炎性疼痛中發揮重要作用。特定言 之，神經損傷似乎選擇性增加p75NTR之表現及軸突運輸， 此與神經性疼痛之誘發有牽連。此外，使用能夠阻斷活體 内受體之活性的p75NTR-特異性抗體或反義寡脫氧核苷酸似 乎能夠逆轉在L5脊神經病變之後大鼠體内所誘發之神經性 疼痛（熱及冷誘發之痛覺過敏及機械性異常疼痛）（〇bata K. 等人，J. Neurosci. 2006; 26: 1 1974-1 1986)。抗 p75NTR 中和 抗體顯著減輕藉由向小鼠之足弓注射佐劑所誘發之發炎性 疼痛以及在小鼠之坐骨神經壓傷之模型中的發炎性疼痛 (Watanabe T.等人，J. Neurosci. Res. 2008; 86: 3566-357 ; Fukui Y.等人，J Orthop Res. 2010; 28(3): 279-83)。 亦描述p75NTR在慢性胰腺炎中之表現，此與外分泌及内 分泌胰腺之細胞凋亡過程有牽連（Zhu Z.等人，Dig. Dis. Sci. 2003; 48 (4): 717-25)。 其他報導亦已描述p75NTR在肝纖維化發展過程中的重要 性（Kendall T. J·等人，Hepatology. 2009; 49 (3): 901-10)。 p75NTR亦在腫瘤生物學中發揮重要作用。 已知許多化合物與trkA/NGF/p75NTR系統相互作用或具 有NGF型（神經生長因子）活性。因此，專利申請案WO 00/59893描述具有NGF型活性及/或增強NGF對PC 12細胞之 活性的經取代之嘲°定衍生物。 【發明内容】 152495.doc 201130850 本發明之標的為式（i)化合物：
Ay^nw_R2 0 (I) 其中： -A表示以下基團： R1
R Λ -π表不1或2， -m表示0或1 ; -Y表示碳、氮、硫或氧原子或單鍵或雙鍵； -X、乂1及乂2表示碳、氮、硫或氧原子，認為X、x,&x2中 之至少一者不為碳原子； -R及R1位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、鹵 素原子、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、全氟烷基、三氟 曱氧基、氰基、或COOH、COO烷基、CONR5R6或 NHCOR5基團； 或R1表示選自以下之基團：
R之定義保持不變； -R3及R4位於任一可用位置上，其獨立地表示氮原子、鹵 152495.doc 201130850 素原子、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、全氟烷基、三氟 曱氧基、氰基、或COOH、COO烷基、CONR5R6或 NHCOR5基團； --W-為選自以下之含氮雜環：
-1-2表示1或2 ; -1-3表示1、2或3 ; -R2表示下式之基團：
5R7 /R8 r ^8R7"QR7i -R7及R8位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、鹵 素原子、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、三氟曱基、三氟 曱氧基、氰基、或COOH、COO烷基、COO環烷基、SO烷 基、S02 烧基、C0NH2、CONR5R6或 NHC0R5基團； 或R7及R8中之一者表示選自以下之雜環：
-Z表示氧或硫原子； -R5及R6表示氫或C1-C6烷基。 152495.doc 201130850 式⑴化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此其可以 對映異構體或非對映異構m存在。料對映異構體 及非對映異構體以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本 發明之一部分。 式（I)化合物可以鹼或與酸之加成鹽的形式存在。該等加 成鹽形成本發明之一部分。 該等鹽可以醫藥學上可接受之酸來製備，但（例如）適用 於純化或分離式（I)化合物的其他酸之鹽亦形成本發明之一 部分。 在本發明之上下文中： -術語「鹵素原子」意謂：氟、氣、溴或硬； -術語「烷基」意謂：直鏈、分支鏈或環狀飽和脂族基 團。舉例而言’可提及（C1-C4)烷基，其可表示曱基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基或 環丁基； -術語「氟烧基」意謂：其中一或多個氫原子已經氟原 子取代之烷基； -術語「全氟烧基」意謂··其中所有氫原子已經氟原子 取代之烷基’例如三氟烷基，諸如三氟曱基； -術5吾「烧氧基」意謂.其中該烧基如上文所定義之_ 0-烷基； -術語「全氟烧氧基」意謂：其中所有氫原子已經敗 原子取代之烧氧基，例如三氟院氧基，諸如三氟曱氧基； -術語「環烧基」意δ胃：環狀烧基。舉例而言，可提及 152495.doc -9- 201130850 環丙基、甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基等基團。 在作為本發明之標的的式⑴化合物中另一組化合物由 如下式（I)化合物組成，其中： -η表示1 ;及/或 -m表示〇或1 ;及/或 -Y表示氮原子、或單鍵或雙鍵；及/或 •X、1及乂2表示碳、氮或硫原子，認為χ、Χι&Χ2中之至 少一者不為碳原子；及/或 -R及R1位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、鹵素 原子或（C1-C4)烷基； 或者 R1表示以下基團：
且R為氮原子；及/或 -R3及R4位於任一可用位置上，其表示氫原子、鹵素原 子、（C1-C4)烷氧基或全氟烷基；及/或 --W-表示：
152495.doc . ]〇- 201130850 -R2表示：
:及/或 -R7及R8位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、鹵 素原子、（C1-C4)烷基、三氟甲基、或COOH、COO烷基、 SO烷基或so2烷基基團； 或者 或R7及R8中之一者表示選自以下之雜環
-R5及R6表示氩原子或甲基； 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽形式。 在作為本發明之標的之式（1)化合物中，尤其可提及以下 化合物： -1號化合物：1-(6,7-二乱-4H-嘆吩并[3,2-c]»比唆_5·基）_ 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）_3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基]乙 酮； -2號化合物：2-[8-(5-氟嘴咬-2-基）-3,8-二敗雜雙環 [3.2.1]辛_3-基]-1-(2-苯基-6,7-二氫-4汗-噻唑并[5,44]〇比 啶-5-基）乙酮； _ 3 號化合物：1-(2-氯 _7,8-二氫-5H-[1，6]嗉啶 _6_ 基）2_[8_ 152495.doc -11 - 201130850 (5-乳射-2-基）-3,8-二氮雜雙環[321]辛_3_基]乙酮； 4號化合物：2_[8_(5_乳嘧啶_2_基）3,8二氮雜雙環 [3.2·1]辛基]-1^苯基-2,4,6,7-四氫呢哇并[4,3_小比 咬-5-基）乙綱； 5號化合物：6-{3_[2·側氧基_2_(2_苯基·67二氫_4H噻 «坐并[5’4-c]。比咬-5_基）乙基]_3 8_二氮雜雙環[3 2」]辛_8_ 基}於驗酸甲酯； 6號化合物：6_U3S，5R)_3,5·二曱基·心[2侧氧基_2(2_ 苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙基]哌畊· 1-基}菸鹼酸； 7號化合物：6-{3·[2·側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫_4H-嚷 唑并[5，4-c]η比咬-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛 基}於驗酸； -8 號化合物：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(2- 苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙基]哌p井一 1 -基}於驗酸； -9號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-三氟甲基吡啶_ 2-基）哌畊-1-基]-1-(2-苯基·6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c] 0比咬-5-基）乙酮； -10號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基。比 啶-2-基）哌畊-1-基]-卜(2-苯基-2,4,6,7-四氫。比唑并[4,3-c]0比咬-5-基）乙酮； -11號化合物：4-[2·側氧基_2-〇苯基-6,7-二氫_4H-噻唑 并[5 4-〇]°比唆_5_基）乙基]二氣曱基0比咬基）娘 -12- 152495.doc 201130850 畊-2-酮； -I2號化合物：1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡 0定-5-基）-2-[4-(5-二敗曱基0比咬-2-基）娘p井-1 -基]乙嗣， -13號化合物：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基）-2-[4-(5-三氟甲基'•比啶-2-基）哌畊-1-基]乙酮； -14號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑 并[4，3-c] °比°定-5-基）乙基]-1-(5-二敗曱基°比咬-2-基）略 畊-2-酮； -15號化合物：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基）-2,6-二甲基 哌畊-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]°比啶-5-基）乙酮； -16號化合物：2-((2S,6R)-2,6-二曱基-4-嘧啶-5-基-哌畊-1-基）-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-(：]吡啶-5-基）乙 酮； -17號化合物·· 2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基）-2,6-二曱基 哌畊-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-〇]。比啶-5-基）乙酮； -18號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡 啶-3-基）哌畊-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5，4-c]。比啶-5-基）乙酮； -19號化合物：6-{3-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡 唑并[4,3-c]。比啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8- 基}於驗酸曱酉旨； -20號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(6-三氟曱基吡 152495.doc -13- 201130850 啶-3-基）哌畊-l-基]_卜（2-苯基-2,4,6,7-四氫吼唑并[4,3· c]°比咬-5-基）乙酮； • 21 號化合物：6-{(3S，5R)-3,5-二甲基 _4-[2-側氧基 _2-(2_ 苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]哌啩-卜 基}於驗酸； -22號化合物：2-((2S，6R)-2,6-二曱基·4·嘲啶_5_基-派十 1-基）-1-(2-苯基-6,7-二氫-4Η-"塞哇并[5,4-c] β比咬 _5_基） 乙酮； _ 23號化合物：6-{(3S，5R)-3,5-二甲基 _4-[2-側氧基-2-(2- 苯基-2,4,6,7四氫吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基）乙基]哌 基}菸鹼酸甲酯； -24號化合物：6-{3-[2-側氧基-2-(2-苯基_2,4,6,7-四氫吡 唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8_ 基}菸鹼酸； -25號化合物：6-{2-側氧基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫-411-°塞°坐并[5,4-c]e比咬基）乙基]υ底ι»井- l- 基}終驗 酸曱醋； -26號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]-1-(1-苯基-1，4,6,7·四氫"比唑并[4,3-c]»比 啶-5-基）乙酮； • 27號化合物：1-(2-苯基-2,4,6,7·四氫吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基）-2-(4-吡啶-3-基[1，4]二氮雜環庚烷4-基）乙酮； -28號化合物：1-(2-苯基-2,4,6,7·四氫吡唑并[4,3-c]吡 咬-5-基）-2-(8 -β比咬-3-基-3,8-二氛雜雙環[3.2.1]辛-3 -基） •14· 152495.doc 201130850 乙酮； -29號化合物：1-(2-苯基。^…"-四氫吡唑并^一-…吡 啶-5-基）-2-[8-(5-三氟曱基吼啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]乙酮； -30號化合物：1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡 0定-5 -基）-2-(4-°比σ定-3 -基-[1，4]二氮雜環庚烧-1-基）乙 酮； -31號化合物：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基）-2-(8-嘧啶-5-基-3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基） 乙酮； -32號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2-甲基-2,4,6,7-四氫吼唑并[4,3-c] 口比 啶-5-基）乙酮； -33號化合物：6-{3-[2-側氧基-2-(2-苯基-4,6-二氫吡咯 并[3,4-d]噻唑-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3_2.1]辛-8- 基}菸鹼酸甲酯； -34號化合物：4-{2-[2-(4-曱氧基苯基）-2,4,6,7-四氫。比唑 弁[4,3-c]°比α定-5-基]-2-側氧基乙基}·_1-(5 -二氟1甲基。比 啶-2-基）哌畊-2-酮； -35號化合物：4-{2-[2-(4-氟苯基）-2,4,6,7-四氫吡唑并 [4，3-c]°比咬-5-基]-2-側氧基乙基}-1-(5-二氣曱基°比0定-2_ 基）哌畊-2-酮； -36號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2-曱基-6,7-二氫-411-噻唑并[5,4-£：]。比 152495.doc -15 - 201130850 啶-5-基）乙酮； -37號化合物：6-(3-{2-[2-(4-甲氧基苯基）-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]。比啶-5-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基）菸鹼酸曱酯； -38號化合物：6-(3-{2-[2-(4-氟苯基）-6,7-二氫-4H-噻唑 并[5,4-c]。比啶-5-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）菸鹼酸曱酯； -39號化合物：6-(3-{2-側氧基-2-[2-(5-三氟曱基吡啶-2-基）-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基}-3,8-二 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）菸鹼酸曱酯； -40號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-[2-(5-三氟甲基。比啶-2-基）-2,4,6,7-四 氫0比。坐并[4,3-〇]°比。定-5-基]乙酮； -41號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-苯基-7,8-二氫-5H-吡啶 并[4,3-d]嘧啶-6-基）乙基]-1-(5-三氟曱基吼啶-2-基）哌 畊-2-酮； -42號化合物· 4-[2-側氧基-2-(2-π塞吩-3 -基-6,7 -二氮- 4H-噻唑并[5,4<]°比啶-5-基）乙基]-1-(5-三氟曱基。比啶-2-基） 哌畊-2-酮； -43號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3_2·1]辛-3-基]-l-[2-(4-甲氧基苯基）-2,4,6,7-四氫°比唑 并[4,3-c]0比0定-5-基]乙嗣， -44號化合物：6-{3-[2 -側氧基- 2- (2-°塞吩-3-基- 6,7-二鼠· 4H-噻唑并[5,4-c]吼啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環 152495.doc -16- 201130850 [3.2.1] 辛-8-基}菸鹼酸； -45號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-[1-(2,2,2-三氟乙基）-4,5,6,7-四氫-111-吲唑-5-基]乙酮； -46號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-[1-(4-曱氧基苯基）-1,4,6,7-四氫。比唑 并[4，3 - c ]α比π定-5 -基]乙晒， -47號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2,4,6,7-四氫"比唑并[4,3-(；]°比啶-5-基） 乙酮； -48號化合物：6-{3-[2-側氧基-2-(1-苯基-1，4,6,7-四氫吡 唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸曱酯； -49號化合物：6-{3-[2-側氧基-2-(1-苯基-1，4,6,7-四氫吡 唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8- 基}於驗酸； -50號化合物：1-(1-第三丁基-1，4,6,7-四氩吡唑并[4,3-c] °比啶-5-基）-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基]乙酮； -51號化合物：1-[1-(4-氟苯基）-1，4,6,7-四氫°比唑并[4,3-c]。比啶-5-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]乙酮； -52號化合物：6-{(2R，5S)-2,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫。比唑并[4,3-c]吼啶-5-基）乙基]哌畊-1- 152495.doc -17- 201130850 基}菸鹼腈； _ 53 號化合物.6-{(2R，5S)-2,5-二甲基-4-[2-側氧基 _2-(2. 苯基-2,4,6,7-四氫°比。坐并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]哌呼 基}菸鹼酸； -54號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8·二氮雜雙環 [3_2.1]辛-3-基苯基-4,7-二氫-5H-氟[2,3-c]吡咬 _6· 基）乙酮； -55號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶_2·基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2-苯基-1，4,5,7-四氫〇比11各并[2,3_(：]0比 啶-6-基）乙酮； _ 56號化合物：6-{8-[2·側氧基_2_(2_苯基_67二氫_4h•噻 唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙基]_3,8_二氮雜雙環[3 2 ^辛^ 基}菸鹼酸甲酯； _ 57號化合物：6-{8-[2-側氧基·2_(2_笨基·2 4 6 7四氫吡 唑并[4,3-c]。比啶-5-基）乙基]_3,8-二氮雜雙環[3 2丨]辛_3_ 基}菸鹼酸甲酯； -58號化合物：2-[8-(5-|L嘧啶_2_基）_38_二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-l-(2-苯基-6,7-二氫_4H_噁唑并[4,5_e]吡 咬-5 -基）乙嗣， -59號化合物：6-{(2R，5S)_2,5-二甲基 _4_[2_ 側氧基·2_(2· 苯基-6,7-二氫-4Η-噻唑并[5,4-c]吡啶_5_基）乙基]哌畊<· 基}菸鹼腈； -60號化合物：2-{8-[5-(5-甲基-[1，2,4]〇惡二β坐_3_基）„比。定_ 2-基]-3,8·二氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基}·ι_(2_ 苯基 _6,7_二 -18 - 152495.doc 201130850 氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙酮； -61號化合物：6-{8-[2-侧氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡 唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.l]辛_3-基}菸鹼酸； -62號化合物.6-{8-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫-4H-嗟 唑并[5,4-c]"比啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3- 基}菸鹼酸； -63號化合物：6-{(2R，5S)-2,5·二甲基-4-[2-側氧基·2_(2_ 苯基-6,7-二氫-4Η-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙基]派，井 基}菸鹼酸； -64號化合物：2-[8-(5-氟喊咬-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-基]-1-(2-°比咬-4-基-6,7-二氮-4H- »塞唾并 [5,4-c]*1比咬-5-基）乙酮； -65號化合物：4-{2-側氧基-2-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基）-2,4,6,7-四氫°比0坐并[4,3-c]0比咬-5-基]乙基}-1-(5-三氟曱 基0比咬-2-基）π底**井-2-酮； -66號化合物：4-{2-側氧基-2-[1-(2,2,2-三氟乙基）_ 1，4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基）-1-(5-三氤甲 基0比咬-2-基）旅〃井-2-_ ; -67號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2-苯基-7,8-二氫-5Η-»比啶并[4,3-d]嘧 啶-6-基）乙酮； -68號化合物：3-(6_{3_[2-側氧基_2_(2_苯基-2,4,6,7-四氫 他唑并[4,3-c]〇比啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 152495.doc •19- 201130850 辛-8-基}吡°定·3·基）-4Η-Π，2,4]噁二唑-5-酮； -69號化合物：2-[8-(5_氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛_3-基]_1-(2-苯基_3,4,6,7-四氩咪唑并[4,5(1]〇比 啶-5-基）乙鋼； -7〇號化合物：3-(6-{3-[2·側氧基-2-(2-苯基_6,7_二氮_ 4H-噻唑并[5,4_c] °比啶基）乙基]-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛_8-基}吡啶-3-基）-411-[1，2,4]噁二唑-5_嗣； -71號化合物：2_[8_(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[4,5 c]〇比 啶-5-基）乙闕； -72 號化合物·· 2-{(3s，5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基 _2_(2_ 苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]°比啶·5·基）乙基]呢畊 基}嘧啶-5-甲酸； -73號化合物：2·[8_(5-氟嘧啶-2-基）·3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛_3-基]-1-(2-°比唆-3-基-6,7-二氫-41'1-嗟11坐并 [5,4-c]°比咬-5-基）乙_ ; -74號化合物：1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4_c]t 咬-5-基）-2-{8-[5-(111-四"坐-5-基）°比°定_2-基]-3,8-二氮雜 雙環[3.2.1]辛_3-基}乙酮； _ 75號化合物：2-{(3S，5R)-3,5-二甲基-4_[2-側氧基 _2·(2_ 本基-2,4,6,7-四氫η比唾并[4,3-c]°比咬-5_基）乙基]娘畊_ι_ 基}嘧啶-5-甲酸； _ 76號化合物·· 6-(3-{2·[2-(4-氟苯基）-6,7*二氫-4Η-噻唑 并[5,4-c]D比啶-5•基]·2_側氧基乙基卜3,8-二氮雜雙環 152495.doc 201130850 [3.2.1] 辛-8-基）菸鹼腈； -77號化合物：6-{3-[2-侧氧基_2·(2-苯基·2,4,6,7-四氫〇比 唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]_3,8•二氮雜雙環[3 2丨]辛_8_ 基}於驗腈； _ 78號化合物：4-[2-側氧基_2_(2_苯基_3,4,6,7-四氫咪唑 并[4,5-c]»比啶-5-基）乙基]<(5三氟曱基。比啶_2_基）哌 畊-2-酮； _ 79號化合物：6-{(3S，5R)_3,5·二甲基 _4_[2_ 側氧基 _2_(2_ 苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3c]吡啶_5_基）乙基]哌畊 基}菸鹼酸乙酯； -80號化合物：1-[2·(4-氟笨基）_6,7_二氫-4H-噻唑并[54_ c]吡啶-5-基]-2-[8-(5-氟嘧啶_2_基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]乙酮； -81號化合物：2-[8-(5-氟嘧咬_2_基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-[2-(4-甲氧基苯基）-6,7-二氫-411-°塞唑 并[5,4-〇]°比咬-5-基]乙_ ; -82號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫-411-»塞°坐 并[4,5-c]°比啶-5-基）乙基]_ι·(5·三氟甲基。比啶_2_基）哌 畊-2-酮； -83號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫-4Η-噁唑 并[4,5-c]"比啶-5-基）乙基]_ι_(5·三氟曱基〇比啶_2_基）哌 畊-2-酮； -84號化合物：4-[2-侧氧基·2-(2-吡啶-3-基-6,7-二氫-4Η-噻唑并[5,4-c]。比啶-5-基）乙基]-1-(5-三氟甲基吼啶-2-基） 152495.doc -21 · 201130850 哌畊-2-酮； -85號化合物：2-{8-[5-(2-曱基-2H-四唑-5-基）吡啶-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基）乙酮； -86 號化合物：2-{(2S，6R)-2,6-二曱基-4-[5-(l-甲基-1H-四唑-5-基）-吡啶-2-基]哌啩-l-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四 氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； -87 號化合物：2-{(2S，6R)-2,6-二甲基-4-[5-(2-曱基-2H-四唑-5-基）-吡啶-2-基]哌畊-l-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四 氫。比°坐并[4,3-c]D比。定-5-基）乙酮； -88號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]-l-[l-(4-三氟曱基苯基）-1，4,6,7-四氫吼 唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮； -89號化合物：2-{(2S，6R)-2,6-二甲基-4-[5-(5-曱基[1，2,4] 噁二唑-3-基）-吡啶-2-基]哌畊-l-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； -90 號化合物：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-[1，3,4]噁二 唑-2-基吡啶-2-基）哌畊-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡 。坐并[4,3-(：]°比唆-5-基）乙酮； -91 號化合物：2-{(2S，6R)-2,6-二甲基-4-[5-(3-甲基-[1，2,4] 噁二唑-5-基）-吡啶-2-基]哌畊-l-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氩°比0坐并[4,3-c]π比0定-5-基）乙酮； -92號化合物：6-{(3S，5R)-4-[2-(l-第三丁基-1，4,6,7-四氩 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）-2-側氧基乙基]-3，5-二甲基哌 152495.doc •22· 201130850 畊-ι-基}菸鹼酸曱酯； -93號化合物：6-{(3S,5R)-4-[2-(l-第三丁基-1，4,6,7-四氫 °比〇圭并[4，3 - c ]α比咬-5 -基）-2 -側氧基乙基]-3，5 -二曱基喻· 啡-1 -基}於驗酸； -94號化合物：6-{3-[2-(1-第三丁基-1，4,6,7-四氫吡唑并 [4,3-c] 〇比啶-5-基）-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基}菸鹼酸； -95號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2-苯基-6,7-二氮-411-噁唑并[5,4-(：]°比 啶-5-基）乙酮； -96號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噁唑 并[5，4-c]。比咬-5-基）乙基]-1-(5-二氣曱基0比π定-2-基）痕 畊-2-酮； -97號化合物：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟曱基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]-1-(2-苯基-4,7-二氫-5H-氟[2,3-c]吡 啶-6-基）乙酮； -98號化合物：6-{(3S,5R)-3,5-二曱基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]哌畊-1-基}菸鹼酸異丙酯； -99號化合物：1-(2-甲基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基）-2-[8-(5-三氟曱基。比啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]乙酮； -100號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-三氟曱基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]-1-(2-曱基-2,4,6,7-四氫。比唑并[4,3- 152495.doc -23- 201130850 c]0比咬-5-基）乙酮； -101號化合物：1-(2-苯基-4,7-二氫-5H-氟[2,3-c]吡啶-6-基）-2-[8-(5-三氟曱基吡啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環[3·2·1] 辛-3-基]乙酮； -102號化合物：6-(3-{2-[2-(4-氟苯基）-6,7-二氮-4Η-噻唑 并[5,4-c]。比啶-5-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基）菸鹼酸； -103號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-三氟曱基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]-l-[2-(5-三氟曱基。比啶-2-基）- 2.4.6.7- 四氫吡唑并[4,3-〇]°比啶-5-基]乙酮； -104號化合物：2-[8-(5-三氟曱基吡啶-2-基）-3,8-二氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基]-l-[2-(5-三氟曱基。比啶-2-基）- 2.4.6.7- 四氩吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮； -105號化合物：6-{(3S，5R)-4-[2-(2-第三丁基-2,4,6,7-四 氫°比唑并[4,3-c]。比啶-5-基）-2-側氧基乙基]-3,5-二曱基 哌畊-1-基}菸鹼酸； -106號化合物：2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基）-1-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基）-2,4,6,7-四氫吡唑 并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮； -107號化合物：2-[5-(6-三氟甲基噠畊-3-基）-2,5-二氮雜 雙環[2.2.1]庚-2-基]-l-[2-(5-三氟曱基吼啶-2-基）- 2.4.6.7- 四氩吡唑并[4,3-(：]吡啶-5-基]乙酮； -108號化合物：2-(6’-氣-2,3,5,6-四氫[1，2']聯吡畊-4-基）-1-[2-(5-三氟甲基。比啶-2-基）-2,4,6,7-四氩。比唑并[4,3-c] 152495.doc -24- 201130850 "比咬-5-基]乙酮； -109號化合物：1-(2-苯基_3,4,6,7_四氫味《»坐并[4,5_c]^ 啶-5-基）-2-[8-(5-三氟曱基吼啶_2-基）·3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]乙嗣； -110號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二甲基_4_(5-三氟甲基吡 咬-2-基）派11 井-1-基]-1-(2-苯基_3,4,6,7_四氫咪嗤并[4 5_ c]吡啶-5-基）乙酮； -111號化合物·· 2-((3S，5R)-3,5-二曱基-2,3,5,6-四氫[12ι] 聯》比畊_4·基）-1-|；2-(5-三氟曱基。比啶_2·基）_2,4,6,7-四氫 0比。坐并[4,3-c]。比咬-5-基]乙酮； -112 號化合物：2-[(2S，6R)-4-(5-氣0 比咬-2-基）-2,6-二曱 基哌畊-1-基]-l-[2-(5-三氟甲基咐啶-2-基）-2,4,6,7-四氫 D比唑并[4,3_c]吡"定-5-基]乙酮； -113號化合物：2-[4-(7-氯啥琳-4-基）旅井-1·基]_!·(2·苯 基-2,4,6,7 -四氮"比坐并[4,3-c]°比咬-5-基）乙嗣； -114號化合物：2-[4-(6-氣吡啶-2-基）哌畊-1-基]_ι·(2·苯 基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； -115號化合物：1-(2-°比咬-4-基-6,7-二氫-4H-°塞嗤并[5,4· c]0比0定-5-基）-2-[8-(5-三I曱基0比咬-2-基）-3,8-二氮雜雙 環[3.2.1]辛-3-基]乙3同； -116號化合物：6-{(3S，5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基 _2-(2-苯基-3,4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]°比啶-5-基）乙基]哌，井_ 1-基}菸鹼酸； -117號化合物：1·(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3_ 152495.doc •25· 201130850 c]n比咬-5-基）_2_[8-(5-三氟曱基0比啶·2-基）-3,8-二氮雜雙 環[3.2.1]辛-3-基]乙酮； -118號化合物：2_[(2S，6r)_2,6_二甲基-4-(5-三氟甲基吨 咬-2-基）《>底u井_ι_基]_ι_(2_η比咬_2-基-2,4,6,7 -四氮η比唆并 [4,3-c]n比啶-5-基）乙酮； -119號化合物：4-[2-側氧基_2·(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氫 0比唑并[4,3-c]〇比啶-5-基）乙基]-1-(5-三氟甲基。比啶-2-基） °辰畊-2-酮； -120號化合物：4-{2-[2-(4-氟苯基）·3,4,6,7-四氫咪唑并 [4,5-c]吡啶-5-基]-2-側氧基乙基}-1-(5·三氟曱基吡啶_2-基）哌畊-2-酮； -121號化合物：2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基）-1-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氩吡唑并[4,3-〇]吡 咬-5-基）乙嗣； -122號化合物：i-[2-(2,2,2-三氟乙基）-2,4,6,7·四氫》比唾 并[4,3-c]吡啶-5-基]·2-[8-(5-三氟曱基吡啶-2-基）-3,8-二 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮； -123號化合物：l-[2-(4-氟苯基）-3,4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c]吼啶-5-基]-2-[8-(5-三氟曱基《比啶-2-基）-3,8-二氮雜雙 環[3_2.1]辛-3-基]乙酮； -124號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-三氟甲基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]-i_[2-(4-氟苯基）-3,4,6,7-四氫咪唑并 [4,5-c]0比咬-5-基]乙酮； • 125號化合物：4-{2-側氧基-2-[2-(2,2,2·三氟乙基）-2,4,6,7- 152495.doc -26· 201130850 四氮°比0坐并[4,3-c]°比咬-5-基]乙基}-l-(5-二就甲基°比咬-2-基）哌啡-2-酮； -126號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-三氟甲基吡 啶-2-基）哌啡-1-基]-l-[2-(2,2,2-三氟乙基）-2,4,6,7-四氫 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮； -127號化合物：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-〇]吡 啶-5-基）-2-[5-(5-三氟曱基。比啶-2-基）-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1]庚-2-基]乙酮； -128號化合物：6-{3-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫 。比唑并[4,3-c]吼啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基}菸鹼酸環丁酯； -129號化合物：2-((2S,6R)-2,6-二曱基-4-喹啉-2-基哌畊-1-基）-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-<:]吡啶-5-基）乙 酮； -130號化合物：6-{(3S，5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]哌畊-1 -基}於驗酸乙自旨； -131號化合物：2-[(2S,6R)_4-(5-甲烷磺醯基吡啶-2-基）-2,6-二曱基哌畊-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并 [4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； -132 號化合物：2-[(2S，6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基）-2,6-二甲 基哌畊-1-基]-l-[2-(4-甲氧基笨基）-6,7-二氫-4H-噻唑并 [5，4 - c ] °比〇定-5 -基]乙晒， -133號化合物：1-[2-(4-甲氧基苯基）-6,7-二氫-4H-噻唑 152495.doc -27- 201130850 并[5，4-c]°比 0定-5-基]-2-[5-(5-二氣曱基0比0定-2-基）-2，5-二 氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙酮； -134號化合物：1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡 啶-5-基）-2-{4-[5-(2H-。比唑-3-基）°比啶-2-基]哌畊-l-基} 乙酮； -135號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫°比唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； -136號化合物：1-(2-苯基-6,7-二氩-4H-噻唑并[5,4-c]吡 啶-5-基）-2-[8-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]乙酮； -137號化合物：2-[8-(5-[1，2,4]噁二唑-3-基吡啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫 。比0坐并[4,3-c]°比。定-5-基）乙酮； -138號化合物：1-(2_乙基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基）-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]乙酮； -139 號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-[1，2,4]噁二 0坐-5-基°比。定-2-基）派p井-1 -基]-1-(2 -苯基- 2,4,6,7 -四氛°比 唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； -140號化合物：6-{(3S，5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-(：]吡啶-5-基）乙基] 哌畊-1-基}菸鹼酸； -141號化合物：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-吡啶-3-基哌畊- 152495.doc -28 - 201130850 1 -基）-1 -(2- 0比咬-4-基- 2,4,6,7 -四氮0比0坐并[4,3-c]D比咬-5-基）乙酮； -142號化合物：2-((2S,6R)-2,6-二曱基-4-吡啶-3-基哌畊-1-基）-1-[2-(5-氟吼啶-2-基）-2,4,6,7-四氫 °比唑并[4,3-c] 0比°定-5 -基]乙酉同， -143號化合物：2-((2S，6R)-2,6-二曱基-4-吡啶-3-基哌畊-1-基）-1-[2-(5-三氟曱基吡啶-2-基）-2,4,6,7-四氩吡唑并 [4,3-c]吡啶-5-基]乙酮； -144號化合物：6-{(3S,5R)-3,5-二曱基-4-[2-側氧基-2-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3<]吡啶-5-基）乙基] 哌畊-l-基}菸鹼酸甲酯； -145號化合物：2-((2S,6R)-2,6-二曱基-4-吡啶-3-基哌畊-1-基）-1-(2-苯基-3,4,6,7-四氫咪唑并[4,5-(：]〇比啶-5-基）乙 酮； -146號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-三氟曱基吡 咬-2-基）旅p井-1 -基]-1 -(2-健ρ井-3-基- 2,4,6,7 -四氮D比α坐并 [4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； -147號化合物：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]-1-(2-乙基-2,4,6,7-四氫。比唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； -148號化合物：4-[2-(2-乙基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-(：] °比°定-5-基）-2-側氧基乙基]-1-(5-二敦曱基0比咬-2 -基）〇辰 畊-2-酮； -149 號化合物：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基-2- 152495.doc -29- 201130850 (2-苯基-2,4,6,7-四氫°比°坐并[4,3-cp比咬-5-基）乙基]派呼_ 1 -基}於驗酸； -150號化合物：6-{(3S，5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基_2· (2-苯基-2,4,6,7-四氫°比唑并[4,3-c]«比咬-5-基）乙基]0底__ 1 -基}终驗酸； 該等化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 在下文中，術語「保護基Pg」意謂可能首先在合成過程 中保護反應性官能基（諸如羥基或胺）其次在合成結束時再 產生原樣反應性官能基之基團。保護基以及保護及脫除保 護基方法之實例係於Protective Groups in Organic Synthesis， Green等人，第二版（John Wiley & Sons, Inc” New York)中 給出。 【實施方式】 根據本發明，通式（I)化合物係根據以下方法來製備。 •30· I52495.doc 201130850 流程1 :
Pg-W-H + Hal-R2 (VI) (VII) w
Pg-W-R2 (VIII) R1
O (I) 更特定言之，製備通式（I)化合物（其中R、R1、X、XI、 X2、Y、W、R2、m及η如上文所定義）的方法包含使式（II) 化合物： R1
Ο (Π) 152495.doc -31 - 201130850 其中R R1 乂’又卜幻’丫’瓜及心在通式⑴中所定義 且Hal表示齒素原子，例如氣， 與通式（III)化合物·· H-W-R2 (III) 其中W及R2如在通式⑴中所定義’根據熟習此項技術者已 知之方法，例如在鹼存在下，在如w〇 〇3/1〇4225申所述之 溶劑中反應《因此，關於鹼之實例，可提及有機鹼，諸如 二乙胺、N，N-二異丙胺、二異丙基乙胺（DpEA)或N_曱基 嗎啉；或鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如碳酸鉀、碳酸鈉 或碳酸氩鈉，及在鹼金屬碘化物（諸如碘化鉀或碘化鈉）不 存在或存在下。該反應在諸如乙腈、N，N_二甲基甲醯胺 (DMF)、N-甲基吡咯啶酮、曱苯或丙_2·醇之溶劑中且在介 於至/BZL與;谷劑回流溫度的溫度下進行。「周圍溫度」意謂 介於5 C與25°C之間的溫度。舉例而言，反應可在碳酸氫 納、蜗化鈉存在下’在諸如DMF之溶劑中進行。此等反應 亦可在微波反應器中進行❶ 在由此獲得的通式（I)化合物中，可藉由熟習此項技術者 常用之處理修飾R、Rl、R3、R4、R5、R6、R7及R8，例 如使酯基水解得到羧基或使氱基水解獲得四唑基團。 一般而言，通式（I)化合物之酸加成鹽可藉由添加適當酸 (諸如鹽酸、氫溴酸或草酸）獲得。 視情況呈鹽形式之式（III)化合物可自相應的式（νπι)化 合物製備： 152495.doc •32· 201130850
Pg-W-R2 (VIII) 其中W及R2如式（I)中所定義且Pg表示W之氮原子的保護 基。Pg較佳為苄基且脫除保護基之反應根據熟習此項技術 者熟知之標準方法，例如藉由在Pd/C上催化氫化或藉由以 氣曱酸酯處理接著在酸性介質中水解來進行。 式（VIII)化合物可自式（VI)化合物：
Pg-W-H (VI) 及式（VII)化合物製備：
Hal-R2 (VII) 其中Pg、W及R2如上文所定義且Hal表示鹵素原子，較佳 為氯。此反應一般在與自式（II)及（III)化合物製備式（I)化 合物之反應相同的條件下進行。 或者，式（VIII)化合物可藉由布氏偶合（Buchwald coupling) 方法，在鈀催化劑及適當選擇之膦存在下，使用諸如曱苯 或二曱苯之惰性溶劑作為溶劑，在介於周圍溫度與1 10°C 之間的溫度下製備。 在由此獲得的通式（VIII)化合物中，可藉由熟習此項技 術者常用之處理修飾R7及R8，例如，自氰基合成噁二唑 基團或藉由如下流程中所述之铃木偶合反應（Suzuki coupling) ° 152495.doc •33- 201130850 流程2 _ R2 " _ R2 - -R2 η Pg-W- -芳基丨一L R8 -^ Pg-W- ^基「<丰 R8 R7^L(X) (IX) -- Pg-W- -芳基丨一R7 R8 (VIII) (IX) (XI) ΗΟχ --—+ :B—R7____
HO 在以上流程2中，L表示離去基，諸如碘、溴或三氟甲烷 磺酸酯基’ R7表示如通式⑴中所述之雜環，尺8係如通式 (I)中所定義且B表示硼原子。 該等反應之實例在實驗部分中描述。 視情況呈鹽形式的式（III)化合物（當W表示側氧基派喷 時）可購得或在文獻中描述或亦可根據熟習此項技術者所 述或已知之方法自相應的式（VII)化合物製備。 該等製備之實例描述於實驗部分中。 式（II)化合物可藉由使視情況呈酸加成鹽形式的相應式 (IV)化合物： R1
其中R、Rl、X、XI、X2、Y及m如通式（I)中所定義 與式（V)化合物反應獲得： H,^WrHa, (V) 152495.doc -34- 201130850 示可能與Hal相同 其中Hal及n如通式（II)中所定義且似，表_ 或不同之i素原子。Hal’較佳表示氯原子。
嗎咐^之驗存在下， 如二乙胺、N，N-二異丙基乙胺或冰曱基 在諸如二氣甲烷、氯仿 四氫呋喃、二 噁烷之溶劑或此等溶劑之混合物中且在〇t：與周圍溫度之 間的溫度下進行。式（V)化合物一般可購得。 本發明之方法視情況包含分離獲得的所需產物之後續步 式（IV)、（V)、（VI)及（VII)之產物及反應物（當其製備方 法未加以描述時）可購得或在文獻中描述或可根據熟習此 項技術者所述或已知之方法製備。 或者，式（I)化合物可根據以下流程3製備： 流程3 pg-W-H (VI)
Hal-R2 (VII)
Pg-W-R2 (VIII)
、H^COOQ 十（剛
R2"W^Hh-〇〇〇Q
152495.doc -35- 201130850 更特定言之，製備通式（I)化合物（其中R、Ri、X、XI、 Χ2、Y、W、R2、m及η如上文所定義且Q表示能夠形成酯 之基團，諸如曱基、乙基或苄基）的方法包含使式（XIV)化 合物：
(XIV) 其中R2、W及η如通式（I)中所定義， 與通式（IV)化合物
其中R、Rl、X、XI、X2、Y及m如通式（I)中所定義，根 據熟習此項技術者已知之方法，例如在諸如二氣甲烷、 DMF或THF之溶劑中，在諸如吡啶、三乙胺、N，N-二異丙 胺或二異丙基乙胺（DPEA)之鹼及諸如BOP、DBU或DCC之 縮合劑存在下反應。該反應在介於周圍溫度與溶劑回流溫 度之間的溫度下進行。術語「周圍溫度」意謂介於5°C與 25°C之間的溫度。舉例而言，反應可在碳酸氫鈉、碘化鈉 存在下，在諸如DMF之溶劑中進行。此等反應亦可在微波 反應器中進行。 在由此獲得的通式（I)化合物中，可藉由熟習此項技術者 常用之處理修飾R、Rl、R3、R4、R5、R6、R7及R8，例 如使酯基水解得到羧基或使氰基水解獲得四唑基團。 152495.doc •36- 201130850 一般而言，通式（i)化合物之酸加成鹽可藉由添加適當酸 (諸如鹽酸、氫溴酸或草酸）獲得。 式（XIV)化合物可自式（XIII)化合物： QOOC W-R2 (χιπ) 其中R2、W及η如通式（I)中所定義且Q表示能夠形成酯之 基團，諸如曱基、乙基或苄基，藉由酯鍵水解，根據熟習 此項技術者已知之方法，例如藉由在酸性或驗性水性介質 中處理，或亦藉由在氫氣流下在極性溶劑（諸如醇或THF) 中還原而獲得。 式（XIII)化合物可自視情況呈酸加成鹽形式的式（III)化 合物·· H-W-R2 (III) 其中R2及W如通式⑴中所定義，及自式（XII)化合物獲得：
(ΧΠ) 其中Q表示能夠形成酯之基團，諸如甲基、乙基或苄基， Hal表示鹵素原子，較佳氣原子，η如通式（I)中所定義。 此反應一般在諸如三乙胺、Ν，Ν-二異丙基乙胺或Ν-甲基 嗎淋之驗存在下，在諸如二氣曱烷、氯仿、四氩呋喃、二 噁烷之溶劑或此等溶劑之混合物中及在介於0°C與周圍溫 度之間的溫度下進行。式（XII)化合物一般可購得。 152495.doc •37· 201130850 視情況呈鹽形式的式（III)化合物可自相應的式（VIII)化 合物製備：
Pg-W-R2 (VIII) 其中W及R2如式（I)中所定義且Pg表示W之氮原子的保護 基。Pg較佳為苄基且脫除保護基之反應根據熟習此項技術 者已知之習知方法，例如藉由在Pd/C上催化氫化或藉由以 氣曱酸酯處理接著在酸介質中水解來進行。 式（VIII)化合物可自式（VI)化合物：
Pg-W-H (VI) 及式（VII)化合物製備：
Hal-R2 (VII) 其中Pg、W及R2如上文所定義且Hal表示鹵素原子，較佳 為氣。此反應一般在與自式（IV)及（XIV)化合物製備式（I) 化合物之反應相同的條件下進行。 或者，式（VIII)化合物可藉由布氏偶合方法，在鈀催化 劑及適當選擇之膦存在下，使用諸如曱苯或二甲苯之惰性 溶劑作為溶劑，在介於周圍溫度與110°C之間的溫度下製 備。 在由此獲得的通式（VIII)化合物中，可藉由熟習此項技 術者常用之處理修飾R7與R8，例如，自氰基合成噁二唑 基團，亦或藉由如在上文闡明之流程2中所述之鈴木偶合 152495.doc -38 - 201130850 反應。 視情況呈鹽形式的式⑽化合物（其中w表示側氧基娘喷 時）可構得或在文獻中描述或可根據熟習此項技術者所述 或已知之方法自相應的式（VII)化合物製備。 該等製備之實例描述於實驗部分中。 本發明之方法視情況包含分離獲得的所需產物之後續步 驟。 式（IV)、（VI)及（VII)之產物及反應物（當其製備方法未描 述時）可購得或在文獻中描述或可根據熟習此項技術者所 述或已知之方法製備。 該等製備之實例描述於實驗部分中。 根據其另一態樣，本發明之一標的亦為呈鹼或與酸之加 成鹽形式的式（II)化合物： R1
此等化合物適用作式（I)化合物之合成中間物。 以下貫例描述某些本發明化合物的製備。此等實例不為 限制性的且僅用以說明本發明。所例示之化合物編號係指 下文表格中所給出之編號’該表說明一些本發明化合物之 化學結構及物理性質。 152495.doc •39- 201130850 以如下方式進行物理化學量測： 使用Buchi B540儀器量測熔點。 在以下條件下記錄質子核磁共振（1HNMR)光譜： a) 在配備有Avance III控制台之Bruker儀器上，500 MHz ； b) 在配備有Avance I控制台之Bruker儀器上，400 MHz。 以相對於TMS頻率的ppm數報導化學位移。 在以下溫度條件下記錄光譜：
溫度A : 40°C 溫度B : 30°C 用於表徵信號之縮寫如下：s=單峰，bs=寬單峰，m=多 重峰，bm=寬多重蜂，d=二重峰，bd=寬二重峰，t=三 重峰，q=四重。 *=因受水產生的寬♦干擾而不可積分。 * * =因受NMR溶劑產生的♦干擾而不可積分。 2Xs=兩個部分重疊之單峰。 2Xbs=兩個部分重疊之寬單峰。 2Xm=兩個部分重疊之多重峰。 藉助於配備有離子阱質譜分析偵測器及二極體陣列偵測 器的 ThermoElectron LCQ Deca XP Max系統進行HPLC。 藉由耦聯至質譜分析（LC/UV/MS)的液相層析進行分析 的條件如下：
_層析系統A
-溶離劑 A=H20+0.01% TFA 152495.doc -40- 201130850 -溶離劑b=ch3cn -在10分鐘内98% A至95% B之梯度，接著以95% B溶離5 分鐘
-流動速率：0.5 ml/min ;溫度：40°C -以0.1 mg/ml注入將2 μΐ於CH3CN:H20=9:1之混合物中的 溶液
-層析系統B
-溶離劑 A=H20+0.05% TFA -溶離劑 B=CH3CN +0.035% TFA -在12分鐘内98% A至95% B之梯度，接著以95% B溶離3 分鐘
-流動速率：0.7 ml/min;溫度：40°C
-以0· 1 mg/ml注入2 μΐ於CH3CN:H2〇=9:1之混合物中的溶液 -層析系統C
-溶離劑A=5 mM乙酸銨緩衝液，pH 6.5 -溶離劑B=CH3CN -在10分鐘内98% A至95% B之梯度，接著以95% B溶離5 分鐘
-流動速率：0.5 ml/min ;溫度：40°C -以0· 1 mg/ml注入2 μΐ於CH3CN:H2〇=9:1之混合物中的溶 液。 藉由在220 nm下之UV偵測產物。 所用管柱為C18管柱，粒度介於2與5 μηι之間，較佳為 3.5 μιη。 152495.doc -41 - 201130850 對於質譜分析部分： -電離模式：正電喷霧（ESI+) -自 1〇〇 uma掃描至 1200 uma。 在Merck矽膠60 TLC板上進行薄層層析。急驟管柱層析 之矽膠係由Biotage或Supelco銷售。 使用的全部溶劑均為「試劑級」或「HPLC級」純度。 製備1 (3R，5S)-3,5-二甲基-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基）哌畊 將0.8 g 2-氣-5-(三氟曱基）吡啶（式（VII)化合物）、0.5 g 順_2,6_二曱基胺基哌畊（式（VI)化合物）、0.67 g碳酸鉀及 0.3 g Nal饋入 8 ml DMF中》在 160°C 下在CEM discover 微 波引發劑中反應30分鐘。接著將所得產物傾入氯化鈉飽和 水溶液中且以乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機相經 Na2S04乾燥’過濾且在真空下蒸發。獲得1.1 g對應於標題 產物之油狀物質。 製備2 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）_3,8_二氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽 將1.44 g 2-氣-5-氟嘧咬（式（VII)化合物）、2.2 g 1-节基-3,8二氮雜雙環[3_2.1]辛烷（式（VI)化合物）、1>7 g碳酸鉀及 0.73 g Nal饋入27 ml N-甲基吡咯啶酮中。將混合物在 11 〇°C下加熱5小時。接著將所得產物傾入氣化鈉飽和水溶 液中且以乙酸乙酯萃取所得混合物》將有機相經 燥’過濾且在真空下蒸發。分離出3.2 g油狀物質，且藉由 在Biotage®管柱上急驟層析’以95環己燒/5乙酸乙酯溶離 152495.doc -42· 201130850 來純化。分離出1.4 g白色固體，且將其溶解於35 ml 1，2-二氯乙烧中。在〇°C下添加0.72 ml氯曱酸1-氯乙酯且在〇°c 下，在氮氣流下搜拌混合物10分鐘隨後在8 5 °C下授拌3小 時。蒸發掉溶劑且添加3 5 ml曱醇。在回流溫度下加熱3〇 分鐘。蒸發掉溶劑且以異丙醇處理殘餘物。獲得白色固 體，將其過濾，且分離出900 mg標題產物。Mp : 236-239〇C。 製備3 (3R，5S)-3,5-二曱基_1-(6-三氟甲基吡啶-2-基）哌畊 將2.2 g 2-三氟甲基-5-溴吡啶（式（VII)化合物）、1.1 §順-2,6-二甲基哌畊（式（VI)化合物）、0.22 g乙酸鈀、0.28 g第 三丁醇鈉及1.3 g三-第三丁基膦饋入16 ml鄰二甲苯中。在 120°C下加熱6小時。經由矽藻土過濾所得產物且蒸發掉溶 劑。分離出1.8 g對應於標題產物之油狀物質。 製備4 3,8-二氮雜雙環ρ·2·1】辛-8-基菸鹼酸甲酯鹽酸鹽 將0.42 g 6-氯菸鹼酸甲酯（式（VII)化合物）、〇.5 g 1-苄 基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷（式（VI)化合物）、0.4 g碳酸 鉀及0.17 g Nal饋入7 ml N-曱基吡咯啶酮中。在110。(：下加 熱7小時。接著將所得產物傾入氯化鈉飽和水溶液中且以 乙酸乙酯萃取所得混合物，將有機相經Na2S04乾燥，過濾 且在真空下蒸發。獲得1.1 g油狀物質，且藉由在Bi〇tage® 管柱上急驟層析，以8環己烷/2乙酸乙酯溶離來純化。分 離出520 mg輕油狀物。在4〇。(；下，在大氣壓下，在20 ml 152495.doc -43- 201130850 乙醇及2 ml異丙醇.HC1中，在0.22 g 10o/〇 Pd/C存在下，氫 化在前述步驟中獲得的產物2小時。過濾，在真空下蒸 發，且分離出440 mg呈白色固體形式之標題產物。 製備5 6-(2-側氧基哌畊基）菸鹼酸甲酯鹽酸鹽 步驟a) 6-(2-苄基胺基乙基胺基）菸鹼酸甲酯： 在圓底燒瓶中，在135°C下加熱4·ό g 6-氣於驗酸甲酯及 40.5 ml N-苄基乙二胺6小時。將所得產物傾入水中且用乙 酸乙酯萃取。乾燥所得產物且在真空下蒸發；藉由急驟層 析純化由此獲得的粗產物。 步驟b) 6-(4-苄基-2-側氧基哌π井_丨_基）菸鹼酸甲酯： 將2.2 g步驟a)之產物溶解於35 mi 2 N鹽酸溶液中。添加 5 g二聚乙二醛二水合物且在周圍溫度下攪拌混合物12〇小 時。以乙酸乙酯萃取。乾燥所得產物且在真空下蒸發；藉 由急驟層析純化由此獲得的粗產物。 步驟c) (6-(2-側氧基哌畊·ι_基）菸鹼酸甲酯鹽酸鹽）： 將1.4 g分離產物溶解於15〇 mi乙醇中隨後添加4 ml HC1 飽和之異丙醇溶液及0.6 g 1〇% Pd/c。使混合物在4(rc之 溫度下在氫氣流下反應4小時❶過濾，且在真空下蒸發， 並獲得0.52 g標題化合物。 製備6 2_氣-1·(2-苯基-6,7·二氫-4H-噻唑并[4,5_c】吡啶-5-基）乙酮 步驟a) (2-漠-4-°底咬酮）： 將10 g l-Boc-4-哌啶酮溶解於280 ml二氣甲烷中。緩慢 152495.doc •44· 201130850 添加8 g漠且在周圍溫度下攪拌混合物2小時。在真空下蒸 發且獲得固體。以異丙醚處理以獲得白色固體，將其過 濾。 步驟b) (2-苯基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶）： 將4.5 g步驟a)之產物饋入含有34 ml DMF及2 6 g硫苄醯 胺之圓底燒瓶中。在60°C之溫度下加熱6小時。添加氨水 溶液直至獲得驗性pH值且在真空下蒸發。 藉由急驟層析，藉助於Biotage®管柱，相繼以乙酸乙酯 及曱醇溶離進行管柱純化。分離出4 §棕色固體，且以異 丙醇結晶。過濾且獲得2.8 g米色固體。 步驟C) (2-氯]-(2_笨基_6,7·二氫Μ』塞哇并[4,5_啦咬-5 -基）乙嗣）： 在配備有磁性攪拌器之圓底燒瓶中將2 8 g此產物懸浮於 50 ml二氯甲烷中。添加2 8…三乙胺且使混合物達到 0C在〇C下，逐滴添加1.5 ml氣乙醯氯，亦即通式（V)化 合物’其中Hal=Hal，=Clin=1。使混合物反應i小時3〇分 里且傾水中以一氣甲烧萃取。將有機相經Na2S04乾 燥’過濾且在真空下蒸發。分離出41 g深色油狀脂肪，濕 磨’隨後冷卻靜置。II由沈澱分離所得產物且在真空下蒸
發掉上清液。分離出M mg呈輕油狀物形式之標題產物。 製備7-1及7-II 2-氯-1-(2-苯基_2,4,6,7·四氫吡唑并[4,3c]吡咬_5基）乙 酮（7-1) 及2-氣1-(1-本基κρ-四氫吡唑并[4,3_小比啶基） 152495.doc -45· 201130850 步驟a) (3-[l-二甲基胺基次曱_(z)_基]·4_側氧基哌啶 甲）酸第三丁酯： 將10 g l-Boc-4-哌啶酮及7 2 g N，N_二甲基甲醯胺二甲基 乙酸醋於圓底燒瓶中回流。藉由急驟層析管柱純化由此獲 得的粗產物’且分離出2.4 g油狀物質。 步驟b) 2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-曱酸第 三丁酯（b-I)及1-苯基_ι，4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-曱 酸第三丁酯（b-II): 將步驟a)之產物（2.4 g)溶解於27 ml甲醇中。添加丨24 g 苯基肼且使混合物回流3小時。在真空下蒸發且藉由急驟 層析，使用Biotage®管柱，以乙酸乙酯與環己烷之混合物 溶離來進行管柱純化。分離出18 g油狀物質。 步驟c) (2-苯基-2,4,6,7-四氫η比唑并[4,3-c]。比啶·鹽酸鹽（c_ I)及1-苯基-1，4,6,7-四氫吡唑并[4,3_c]吡啶-5_鹽酸鹽（c II) 在〇c下將步驟b)之產物之混合物（b_I&b II，2 4 g)緩慢 溶解於60…三說乙酸中。接著在周圍溫度下攪拌混合物2 J時。蒸發掉二It乙酸，添加37%鹽酸且在真空下蒸發所 得混合物至乾燥◊以異丙醇結晶。獲得丨g米色固體。 步驟d) 2-氣-1-(2-笨基-2,4,6,7-四氫D比唾并[4,3_c]e比咬· %基）乙酮（7·^2-氣-H1_苯基]，4 6 7_四氫。比唑并[43c] 吡啶-5-基）乙酮（7_π)
在裝配有磁性攪拌器之圓底燒瓶中，將步驟幻之產物之 混。物（c-I及c_n，i g)懸浮於26 ml二氣曱烷中。添加1 U 152495.doc • 46· 201130850 ml二乙胺且使混合物達到〇°c。在〇<>c下，逐滴添加〇 5如 氯乙醯氣，亦即通式（v)化合物，其中Hal=Hal，=dn=1。 使混合物反應1小時30分鐘且傾入水中。以二氣曱烷萃 取。將有機相經NkSO4乾燥，過濾且在真空下蒸發。藉由 在Biotage®管柱上急驟層析，以9環己烷八乙酸乙酷溶離來 純化殘餘物。分離出0.15 g呈輕油狀物形式之標題產物7· 1(極性較高產物）且分離出〇 15 g呈輕油狀物形式之標題產 物7-11(極性較低產物）。 製備8 2-氯-l-[l-(2,2,2-三氟乙基）_M，6,7四氫〇比唑并[4,3^]〇比 咬-5-基]乙酮 藉由進行如製備7中所述程序，但使用（2,2,2-三氟乙基） 肼替代苯基肼，獲得呈輕油狀物形式之標題化合物。 製備9 2·氣-1-(2-吼咬-2-基_2,4,6,7•四氫β比唑并[4,3_c】吡啶^ 基）乙酮 步驟a) 4-(〇比咬-2-基亞肼基）0底咬小曱酸第三丁酯： 向配備有磁性㈣器之圓底燒瓶中饋人以下各物·· 5 g Νϋ咬嗣、2.45 gnfcbn定_2_基肼、i〇〇mi甲醇及％如 C1飽和之甲醇浴液。使混合物在回流溫度下在氮氣流下 反應2小時°在真空下蒸發掉溶劑，以二氯甲院溶解所得 產物hXNaHC03飽和水溶液絲。㈣肌乾燥有機相 且f’、、發掉冷劑’且分離出4() g呈紅色油狀物形式之標題產 物0 152495.doc 47- 201130850 步驟b) 2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲 酸第三丁酯： 將33 ml DMF饋入圓底燒瓶中且在〇〇c下緩慢添加3 7如 POCI3。在0 C下授拌混合物3〇分鐘隨後添加33 ml°比咬、 4.0 g步驟a)之產物及5 ml DMF。接著在80。(：之溫度下搜拌 混合物4小時。添加270 ml水且以乙酸乙酯萃取，經 NadO4乾燥有機相且蒸發掉溶劑。分離出4 〇 g呈重油狀物 形式之標題產物，藉由在Biotage®管柱上急驟層析，以8 己烧/2乙酸乙酯溶離來將其純化。分離出〇 78 g呈黃色固 體形式之產物。 步驟c) 2-吡啶-2-基_4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶 鹽酸鹽： 在〇C下，在圓底燒瓶中以21 mi三氟乙酸溶解〇·78 g步 驟b)之產物。接著在周圍溫度下攪拌溶液2小時。 在真空下蒸發掉三氟乙酸，添加37%鹽酸，且在真空下 蒸發所得產物至乾燥。以異丙醇結晶。獲得〇 6 g米色固 體。 步驟d) 2 -氣_1-[1-(2,2,2-三氟乙基）-i，4,6,7-四氫《«比。坐并 [4,3-c]吡啶-5-基]乙酮 在配備有磁性攪拌器之圓底燒瓶中將0.3 g步驟c)之產物 懸浮於4 ml二氣甲烷中。添加〇 36 ml三乙胺且使混合物達 到〇 C。在0 C下，逐滴添加〇. 12 ml氣乙醯氣，亦即通式 (V)化合物，其中Hal=Har=Cl且n=l。使混合物反應j小時 30分鐘且傾入水中。以二氣甲烷萃取。將有機相經Na2S〇4 152495.doc •48· 201130850 a過慮且在真空下蒸發。藉由在Bi〇邮⑧管柱上急驟 以9環己烷η乙酸乙酯溶離來純化殘餘物。分離出 〇.19 g呈輕油狀物形式之標題產物。 製備10 (,2,2 一氟乙基）_4,5,6,7_四氫·2Η·吡唑并丨吡啶 * 鹽酸鹽： 藉由進行如實例9之步驟c)中所述程序，但使用（2,2,2_三 氣乙基）肼替代吼咬_2_基肼，獲得呈淺黃色固體形式之標 題化合物。 製備11 6-((3R，5S)-4·幾甲基_3,5_二甲基略ρ井·j基）终驗酸乙酯 步驟a) 6-((3ΙΙ，5δ)·3,5_二甲基哌畊·卜基）菸鹼酸乙醋： 藉由進行如製備3中所述程序，但使用菸鹼酸乙酯替代 2-二氟甲基-5-溴吡啶，獲得呈輕油狀物形式之標題化合 物。 步驟b) 6-((3R，5S)-4-苄氧基羰基曱基_3,5_二曱基哌畊_ 1-基）終驗酸乙酯 向配備有磁性攪拌器之圓底燒瓶中饋入以下各物：3 6 g - 刖述步驟之產物、132 ml THF、2.6 ml苄基溴乙酸酯及4.4 ml三乙胺。使混合物在周圍溫度下在氮氣流下反應隔夜。 蒸發掉溶劑且藉由在Biotage®管柱上急驟層析，以7己烷/3 乙酸乙醋溶離來進行純化。分離出2_9 g呈澄清油狀物形式 之標題產物。 步驟c) 6-((3R，：5S)-4-羧曱基_3,5_二曱基哌畊基）終鹼 152495.doc -49- 201130850 酸乙酯 將2.9 g前述步驟之產物溶解於mo mi乙醇中，隨後添加 1·74 g 10°/。Pd/C^使混合物在4〇°C之溫度下在氫氣流下反 應4小時。過濾所得產物且在真空下蒸發，且獲得2·2 g呈 白色固體形式之標題化合物。 製備12 [(2R，6S)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基）哌啡_1_ 基]乙酸 步驟a) [(2R，6S)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基。比啶-2-基）哌 畊-1-基]乙酸乙酯 藉由進行如製備11之步驟b)中所述程序，但使用製備3 之化合物替代製備11之步驟a)之化合物及溴乙酸乙酯替代 溴乙酸苄酯，獲得呈固體形式之標題化合物。 步驟b) [(2R，6S)-2,6-二甲基-4-(5-三氟曱基〇比啶_2_基）哌 畊-1-基]乙酸： 將2.5 g前述步驟之產物溶解於22 ml乙醇中，隨後添加$ ml 40% NaOH水溶液。使混合物在7(rc之溫度下反應3小 時。使用1 N HC1溶液將pH值調節為6。以乙酸乙酯萃取。 將有機相經NadO4乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出 1.6 g呈白色固體形式之標題產物。 製備13 6-((3R，5S)-3,5-二甲基哌畊基）菸鹼酸甲酯 藉由進行如製備1中所述程序，但使用6_氣菸鹼酸甲酯 替代2-氣-5-(三氟曱基）吡啶，獲得呈油狀物形式之標題化 152495.doc •50· 201130850 合物。 製備14 2 -氣-1-[2-(5-二氟曱基η比咬_2_基）_2,4,6,7·四氮η比唾并 [4,3-c】吡啶-5-基】乙酮 在配備有磁性攪拌器之圓底燒瓶中，將1 g 2_(5•三說甲 基0比。定-2-基）-4,5,6,7-四氫-2H-°比唾并[4,3-c]»比咬鹽酸鹽懸 浮於12 ml二氣曱烧中。添加〇 95 ml三乙胺且使混合物達 到〇°C。在0°C下，逐滴添加〇·33 ml氣乙醯氣，亦即通式 (V)化合物’其中Hal=Har=Cl且n=l。使混合物反應H、時 3〇分鐘且傾入水中。以二氯曱烷萃取。將有機相經Na2S〇4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。藉由在Bi〇tage⑧管柱上急驟 層析，以9環己烷/1乙酸乙酯溶離來純化殘餘物。獲得1〇8 g呈黃色固體形式之標題化合物。 製備15 8-吡啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.辛烷鹽酸鹽 步驟a) 3 -苄基-8·«比啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛 烷： 藉由進行如製備3中所述程序，但使用3_溴吡啶替代2_ 三氟曱基-5-溴啦啶及丨·苄基_3,8_二氮雜雙環[32丨]辛烷替 代順-2,6-二曱基派畊，獲得呈油狀物形式之標題化合物。 步驟b) 8-吡啶_3_基_3,8_二氮雜雙環[3 21]辛烷 將H g分離產物溶解於7〇 ml:醇中隨後添加4 ml Ηα飽 和異丙醇溶液及〇 6 g 1〇% pd/c>使混合物在4〇。〇之溫度 下在氣氣流下反應4小時。過濾所得產物且在真空 152495.doc .51 · * *、v> 201130850 發’且獲得0.84 g標題化合物。 製備16 (311,58)-3,5-二甲基_1_(5-[1，2,4]"惡二吐_3-基口比咬-2-基） 0底啼 步驟a) 6-((3R，5S)-3,5-二甲基哌畊_丨_基）菸鹼腈 藉由進行如製備1中所述程序，但使用2_氣_5_氰基吡啶 替代2-氣-5-(三氟曱基）吡啶，獲得呈油狀物形式之標題化 合物。 步驟 b) (3R，5S)-3,5-二曱基-1-(5-[ι，2,4] °惡二唑-3-基》比 咬-2-基）派喷 向配備有磁性攪拌器之圓底燒瓶中饋入以下各物：1 g 刖述步驟之產物、15 mi乙醇、鹽酸羥胺水溶液（2當量）及 0.98 g NazSO4於7.2 ml水中之溶液。使混合物在9〇〇c之溫 度下在氮氣流下反應4小時》過濾出所形成之沈澱物且在 真空下蒸發〇·5 g所得粗產物（1,7 g)❶將其饋入圓底燒瓶 中’在0C下向其中添加20 ml乙酸酐。 使混合物在回流溫度下在氮氣流下反應2.5小時。在真 空下蒸發所得產物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯及K2c〇3飽 和水溶液中。將有機相經Na2S04乾燥，過濾且在真空下蒸 發。 將0.27 g所得粗產物溶解於8 mi 6 N HC1中。使溶液在回 流溫度下在氮氣流下反應2小時。以氫氧化鈉將pH值調節 為9且以乙酸乙酯萃取。將有機相經Na2s〇4乾燥，過濾且 在真空下蒸發。藉由在Biotage®管柱上急驟層析，以8乙 152495.doc -52- 201130850 久乙目曰/2甲醇溶離來純化殘餘物。獲得o. 1 g呈油狀物形式 之標題產物’其有凝固傾向。 製備17 1-[5-(2Η-吡唑·3-基）》比啶_2_基】哌畊 步驟a) 4-(5-碘吡啶-2-基）哌畊-1-甲酸第三丁醋 藉由進行如製備1中所述程序，但使用2_氟_5_碘吡啶替 代2-氣-5-(三氟曱基）吡啶及N_B〇c_哌畊替代順_2,6_二甲基 0底’’獲得呈油狀物形式之標題化合物。 步驟b) 4-[5-(2H-吡唑-3-基）吡啶-2-基]哌畊-i-曱酸第三 丁酯 饋入0.2 g步驟a)之化合物、〇 〇69 g 朋酸、 〇’〇3 gls肆（二苯基膦）、（jog? g碳酸氫納、15 mi dmE及2 ml水。將混合物回流7小時。經由石夕藻土過濾所得產物且 蒸發掉溶劑。分離出0.23 g粗產物。藉由在Bi〇tage®管柱 上急驟層析，以7己烷/3乙酸乙酯溶離來純化殘餘物。分 離出0.11 g呈淺黃色固體形式之標題化合物。 步驟c) 1-[5-(2Η-吡唑-3-基）吡啶-2-基]哌畊三氟乙酸酯 在〇C下將步驟b)之化合物（0.11 g)緩慢溶解於35 mi三 氟乙酸中。接著在周圍溫度下攪拌所得產物2小時。在真 空下蒸發掉三氟乙酸且獲得0.065 g呈白色固體形式之標題 化合物。 製備18 (3S，5R)-3,5-二甲基-1-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基）旅畊 步驟a) (3S，5R)-3,5-二甲基_1·(5-碘-2-基吡啶-2-基）哌口井 152495.doc -53- 201130850 藉由進行如製備1中所述程序，但使用2-氟·5-碘吡啶替 代2-氣-5·(三氟甲基）吡啶’獲得呈油狀物形式之標題化合 物。 步驟b) (2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-埃-2-基0比咬-2-基）口底 畊-1 -甲酸第三丁酯 在0C下在氮氣流下饋入以下各物：0.35 g步驟a)之化合 物、0_26 g (Boc)20、0.46 ml三乙胺及 5 ml DMF。將混合 物在140°C下加熱4小時。蒸發掉溶劑。分離出〇·49 g粗產 物。藉由在Biotage®管柱上急驟層析，以乙酸乙酯溶離來 純化殘餘物》分離出0.43 g呈淺黃色油狀物形式之標題化 合物。 步驟 c) (2S，6R)-2,6-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四曱基[1，3,2] 二氧硼咪-2-基）吡啶·2·基]哌畊-1-甲酸第三丁酯 在氮氣流下向圓底燒瓶中镄入0.43 g步驟b)之化合物、 0.29 g雙（頻哪醇）二硼、0.026 g氣化鈀（dppf)2.CH2Cl2、 0.31 g乙酸If及10 ml DMS0。將混合物在85°C下加熱2小 時。將其傾入NaCl飽和水溶液中且以乙酸乙酯萃取混合 物。將有機相經Na2S〇4乾燥，過滤且在真空下蒸發。分離 出0.32 g油狀物質，且藉由在Biotage®管柱上急驟層析， 以9環己烷/1乙酸乙酯溶離來純化。分離出0.28 g微黃色固 體。 步驟d) (2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基）略 畊-1-甲酸第三丁酯 在氮氣流下向圓底燒瓶中饋入〇.28 g步驟C)之化合物、 152495.doc -54· 201130850 0.092 g 2-溴噻唑、0.032 g鈀肆三苯基膦（PdP(Ph3)4).、 0.094 g碳酸氫鈉、20 ml DME及3 1111水°將混合物回流7小 時。將其傾入NaCl飽和水溶液中且以乙酸乙酯萃取。將有 機相經Na2S04乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出0.36 g 油狀物質，且藉由在Biotage®管柱上急驟層析，以9環己 娱</1乙酸乙酯溶離來純化。分離出0.2 g微黃色油狀物。 步驟e) (3S，5R)-3,5-二甲基-1-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基）哌 井三氟乙酸酯 在〇°C下將步驟d)之化合物（〇.2 g)緩慢溶解於5 ml三氟乙 酸中。接著在周圍溫度下攪拌所得產物2小時。在真空下 蒸發掉三氟乙酸且獲得0.15 g呈米色固體形式之標題化合 物。 實例1 9號化合物： 2-[(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基）哌畊-1-基卜1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙酮 將0.25 g製備6中獲得的化合物（式（11)化合物）、〇 22 g製 備1中獲得的化合物（式（III)化合物）、0.13 g碳酸鉀及〇 06 g Nal 在 4 ml DMF 中反應。在 16〇。(：下藉助於 CEM discover 微波引發劑反應30分鐘。將所得產物傾入水中且以乙酸乙 酯萃取。將有機相經NajO4乾燥，過濾且在真空下蒸發。 分離出500 mg油狀物質。藉由使用Bi〇tage®管柱急驟層 析’以8環己烷/2乙酸乙酯混合物溶離來進行管柱純化。 分離出400 mg淺黃色固體，且以乙醚結晶。過濾且獲得 152495.doc •55· 201130850 0.25 g呈白色固體形式之標題產物。
Mp: (169-170)〇C NMR (裝置b): δ (ppm，dmso_d6): 1.04 (m, 6H); 2.65-2.76 (m, 2H); 2.82+2.94 (2 x m, 2H); 3.15 (m, 2H), 3.64-3.91 (m, 4H); 4.11-4.25 (m, 2H); 4.73+4.89 (2 x s, 2H); 6.94 (d, 1H，J=9 Hz); 7.44-7.54 (m, 3H); 7.76 (dd, 1H，J=9 及 2 Hz); 7.89 (m，2H); 8.38 (bs，1H)。 實例2 18號化合物： 2-[(28,6只)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基《»比咬-2-基）派'»井-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]°比咬-5-基）乙酮 藉由進行如實例1中所述程序，但使用製備3之化合物替 代製備1之化合物’獲得呈白色固體形式之標題化合物。
Mp ： (168-169)〇C NMR:(裝置3).5(卩卩111，（11113〇-(16):1.06(111,611);2.57· 2.65 (m, 2H); 2.76-3.05 (m, 2H); 3.25 (m, *); 3.65-3.92 (m, 6H); 4.75+4.90 (2 x bs，2H); 7.40 (dd，J=8.9及 2.4 Hz, 1H); 7.45-7.53 (m, 3H); 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H); 7.86-7.92 (m, 2H); 8.39 (d, J=2.7 Hz, 1H) 〇 實例3 19號化合物： 6-{3-[2-側氧基_2-(2 -苯基- 2,4,6,7-四氫n比唾并[4,3_c】〇比 咬-5-基）乙基】-3,8-二氣雜雙環[3.2.1]辛-8-基}終驗酸甲醋 將0.45 g製備7-1中獲得的化合物（式（Π)化合物）、〇 45 g 152495.doc -56- 201130850 製備4中獲得的化合物（式（III)化合物）、0.6 ml二異丙基乙 胺及44 ml DMF —起反應。將混合物在1 〇〇。(：下加熱2小 時。將所得產物傾入水中且用乙酸乙酯萃取。將有機相經 Na2S〇4乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出700 g固體物 質。藉由使用管柱急驟層析，以7己烷/3乙酸乙酯混合物 溶離進行管柱純化。分離出0.5 g標題產物。以乙醚處理， 過遽’且獲得0.45 g白色固體。 MP : (204-205)。。 NMR:(裝置]3).5(??111，（11113〇-£16):1.73(111，211);1.81-2·03 (m, 2H); 2.29-2.43 (m5 2H); 2.58-2.65 (m, 1H); 2.66-2.76 (m，2H); 2.89 (m，1H); 3.17 (s，1H); 3.22 (s，*); 3.94 (m, 4H)； 3.86 (m, 1H); 4.53-4.70 (m, 3H); 4.77 (bs, 1H); 6·77 (m, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.44-7.52 (m, 2H); 7.73-7.79 (m，2H); 7.92 (m, 1H); 8.28 + 8.33 (2 x s, 1H); 8.63 (m, 1H)。 實例4 2 6號化合物： 2_[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 P.2.1]辛-3-基]-1-(I-本基-1，4,6,7-四氮°比0坐并[4,3-c】B比咬·5-基）乙銅 藉由進行如實例3中所述程序，但使用製備7-ΙΙ之化合物 替代製備7-1之化合物及製備2之化合物替代製備4之化合 物，獲得呈白色固體形式之標題化合物。
Μρ ： (148-150)〇C NMR:(裝置 b)· δ (ppm，dmso-d6): 1.74 (m，2H); 1.79- 152495.doc -57- 201130850 1.99 (m，2H); 2.31-2.45 (m，2H); 2.61-2.75 (m，2H); 2.84 (m, 1H)； 2.98 (m, 1H); 3.18+3.22 (2 χ Sj 2H); 3.74+3-83 (2 x m，2H); 4.47-4.65 (m，3H); 4.71 (s，m); 7 33_7.42 (m， 1H)，7.45-7.66 (m，5H); 8.44 (m，1H)。 實例5 24说化合物： 6-{3-丨2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫1>比吐并[4,3_(!】口比 唆-5-基）乙基】_3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基}终驗酸 將0.4 g實例3之化合物溶解於8 ml 20% NaOH水溶液及8 ml甲醇中。將混合物回流3小時。蒸發掉甲醇且以乙醚洗 滌所得產物。以1 N HC1溶液將pH值調節為6且以乙酸乙酯 萃取。乾燥且蒸發有機相，且獲得200 mg油狀物質。以乙 醚處理後者，過濾，且獲得0.45 g對應於標題產物之白色 固體。
Mp ： (202-206)〇C NMR:(裝置3).5(卩卩111，（11113〇-(16):1.73(111，211);1.83-2.01 (m, 2H); 2.28-2.44 (m, 2H); 2.57-2.64 (m, 1H); 2.66-2.77 (m, 2H); 2.89 (m, 1H); 3.16 (s, *)； 3.79+3.87 (2 x m, 2H); 4.53-4.69 (m, 3H); 4.77 (s, 1H)； 6.74 (m, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.44-7.51 (m, 2H); 7.73-7.79 (m, 2H); 7.90 (m, 1H); 8.28 + 8.32 (2 x s, 1H); 8.62 (m, 1H); 1 1.92-12.54 (bs, 1H)。 實例6 11號化合物： 152495.doc -58 - 201130850 4-[2-侧氧基-2-(2-笨基_6,7-二氫-411-嘆唾并[5,4-<:】《»比咬-5_基）乙基]-1-(5-三氟甲基0比咬-2-基）π底《»井_2-酮 藉由進行如實例3中所述程序’但使用製備6之化合物替 代製備7-1之化合物及製備5之化合物替代製備4之化合物， 獲得.呈白色固體形式之標題化合物。
MP : (165-166)〇C NMR:(裝置 a) δ (ppm，dms〇_d6): 2 8〇 3 〇3 (% 4H); 3-40-3.59 (m, 4H); 3.72-4.05 (m, 7H); 4.79 + 4.88 (2 x s, 2H); 7.39-7.55 (m, 3H); 7.74-7.94 (m, 2H); 8.05-8.35 (m, 2H); 8.82 (s，0.4H); 8.95 (s, 0.6H)。 實例7 23號化合物： 6-{(3S，5R)-3,5-二曱基 _4_【2·側氧基-2-(2-苯基 _2,4,6,7 四 氫吡唑并[4,3-C]吡啶·5_基）乙基】哌畊4_基}菸鹼酸甲酯鹽 酸鹽 藉由進行如實例1中所述程序，但使用製備7-1之化合物 替代製備6之化合物及製備13之化合物替代製備丨之化合 物，獲得標題化合物（游離鹼）。將其溶解於異丙醇中隨後 添加鹽酸於異丙醇中之溶液。獲得呈白色固體形式之標題 產物。
Mp : 210-212 MR (裝置a，溫度 A). δ (ppm，dmso-d6): 1.25 + 1.32 (2Xm, 6H), 2.75-3.00 (ηΐ) 2H), 3.10-3.63 (m, *), 3.66-4.01 (m，6H)，4·32-4·8ΐ (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 152495.doc •59· 201130850 7.49 (m，2H)，7.78 (m，2H)，8 〇6 (m，ih)，8 27 8 4〇 (m， 1H)’ 8.71 (m，1H)，9·19 (bs，〇.5H)，9 44 (bs，〇 5H)。 實例8 21號化合物： 6-{(3S,5R)-3,5-一甲基·4_【2·側氧基 2-(2 苯基_2,4,6,7 四 氮吼唾并【4,3-中比咬基）乙基】㈣小基}於驗酸鹽酸鹽 藉由進行如實例5中所述程序，但使用實例7之化合物替 代貫例3之化α物’獲得標題化合物（游離驗）。將其溶解於 異丙醇中隨後添加鹽酸於異丙醇中之溶液。獲得呈白色固 體形式之標題產物β
Mp : 209-211 NMR: (a^B). δ (ppm} dms〇.d6)： J 24 (d) J=6 5 HZ} 2.7H), 1.32 (d, J=6.5 Hz, 3.3H), 2.80 (m, 0.8H), 2.94 (m, 1.2H)，3.14-3.30 (m，1H)，3 44 (m，⑴)，MW % (爪，*)， 4.35-4.80 (m, 6H) 7 01 7 11 r λ 7·01·7.11 (m，1H)，7.29 (m，1H)，7.49 (m, 2H), 7.73-7.84 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.33 (m, 0.8H), 8-39 (m5 0.2H), 8.66-8.72 (m, iH)s 9.28+9.44 ( 2Xbs, 1H), 12.1-13.4 (bs, 1H)。 實例9 1 〇 6號化合物： 2 (8 *啶基〇,8_二氮雜雙環[3.2.1】辛_3_基）小【2-(5_ 三氟甲基岭2·基）·2,4,6,7·四氫呢㈣[4,3_e】终5_基】 乙酮 藉由進行如實例3中所述程序，但使用製備&化合物 152495.doc 201130850 替代製備7-1之化合物及製備15之化合物替代製備4之化合 物，獲得呈白色固體形式之標題化合物。
Mp ： (150-151)〇C NMR: G_S^B).5(ppm，dmso-d6):1.69(m，2H)，1.83-1.97 (m，2H)，2.34-2.66 (m，**)，2.75 (m，1H)，2·93 (m， 1H), 3.11 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.26 (m，1H)，4.33 (m，1H)，4.59 (s，1H)，4.81 (s，1H)， 7.11-7.23 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), B.18 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.53 (s, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H), 8.86 (m5 1H)。 實例10 89號化合物： 2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4_[5_(5-甲基 _[124】嗔二唑 _3 基） 口比咬-2-基]派基}小(2-苯基_2,4,6,7四氫吡唑并[4,3_c】 0比咬-5-基）乙鋼 藉由進行如實例1中所述程序，但使用製備16之化合物 替代製備1之化合物及製備7-1之化合物替代製備6之化合 物’獲得呈白色固體形式之標題化合物。
Mp ： (163-164)〇C NMR. (/λπ.^Β). δ (ppm, dmso-d6): 1.05 (m, 6Η), 2.63 (s, 3Η), 2.65 2.75 (m, 2.7H), 2.84 (m, 1.3H), 3.17 (m, 2H), 3-67-3.84 (m, 4H), 4.20 (ΐϊ1} 2H), 4.56+4.68 (2Xs, 2H), 6.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.27 (mj 1H)j 7.47 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.99 (dd, 1=9.0^2.3 Hz, 1H), 8.29 (s51H), 8.67 (d, 152495.doc -61 - 201130850 J=2.3 Hz, 1H)。 實例11 45號化合物： 2·[8·(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環【3.21]辛_3_基】-^口 (2,2,2-二敗乙基）_4,5,6,7_四氫- ΐΗ-β弓丨唾_5_基】乙飼草酸鹽 藉由進行如實例3中所述程序，但使用製備8之化合物替 代製備7-1之化合物及製備2之化合物替代製備4之化合物， 獲得標題化合物（游離鹼）。將其溶解於丙酮中隨後添加草 酸於丙酮中之溶液。獲得呈白色固體形式之標題產物。
Μρ ： (160-162)〇C NMR:(溫度 Α). δ (ppm，dmso-d6): 1.61-1.78 (m，2H)， 1.81-1.98 (m, 2H), 2.34-2.49 (m, 2H)S 2.59-2.90 (m, 4H), 3.23+3.32 (2Xs, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.40-4.67 (m, 4H), 5.02 (m，2H)，7.44 + 7.46 (2Xs, 1H), 8·44 (m，2H)。 實例12 130號化合物： 6-{(3S，5R)-3,5-二曱基 _4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四 氫吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基）乙基】哌畊4 —基}菸鹼酸乙酯 在配備有磁性攪拌器之圓底燒瓶中，將188 g 2_苯基_ 4,5,6,7·四氫-2Η-»比唑并[4,3-c]吡啶鹽酸鹽懸浮於123 ml二 氣甲烧中。添加2.5 g製備11之化合物、4.4 ml三乙胺及3.5 g BOP ^使混合物在2〇_25它之溫度下反應1小時。接著將 所得產物傾入水中且以二氣甲烷萃取。將有機相經Na2S〇4 乾燥’過濾且在真空下蒸發。分離出6 〇7 g油狀物質。藉 I52495.doc •62- 201130850 由急驟層析’使用自動Biotage®管柱，以乙酸乙酯溶離來 對§玄物質進行管柱純化。分離出1·8 g白色固體。 MR.(裳置b ’ 溢度扑 g (ppm，dmso-d6): 1.04 (m, 6H)， i.29 (m，3H)，2.70 (m，2H)，2.83+2.94 (2Xm，2H)，3.16 (m, 2H), 3.63-3.85 (m, 4H), 4.13-4.33 (m, 4H), 4.48-4.77 (m, 2H)，6.87 (m，ih)，7·27 (m，1H)，7.47 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.29 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1H) » 實例13 126號化合物： M(2S，6R)-2,6-二曱基_4_(5_三氟甲基吡啶_2-基）哌畊小 基】-l-[2-(2,2,2-三氟乙基）·2,4,6,7•四氫β比唑并【4,3_c】n比啶_ 5_基】乙酮草酸鹽 藉由進行如實例12中所述程序，但使用製備12之化合物 替代製備11之化合物及製備1〇之化合物替代2_苯基_ 4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3_c]吡啶鹽酸鹽，獲得標題化合 物（游離驗）。將其溶解於丙酮中隨後添加草酸於丙酮中之 溶液。獲得呈白色固體形式之標題產物。 NMR.(裝置b ’ 溫度b). § (ppm, dmso_d6): 1.11 (m，6H)， 2.57-3.07 (m, 4H), 3.10-4.73 (m, *), 5.04 (m, 2H), 7.02 (m, 1H)，7·65 (m，1H)，7.82 (m, 1H)，8.42 (m，1H)。 實例14 134號化合物 1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）-2-{4-[5-(211-0比〇坐-3-基）°比咬-2-基】痕1»井_1_基}乙鲷 152495.doc -63- 201130850 藉由進行如實例3中所述程序，但使用製備17之化合物 替代製備4之化合物及製備6之化合物替代製備7-1之化合 物’獲得呈白色固體形式之標題化合物。
Mp ： (23 1-237)〇C NMR:(裝置a’ 溫度 Β)_ δ (ppm，dmso-d6): 2.34 - 2.69 (m，*)，2.85 + 3.00 (2xm，2H)，3.16-3.68 (m，**)，3.89 (m， 2H), 4.67-5.05 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.83-8.01 (m, 3H), 8.56 (m, 1H), 12.68-13.26 (m, 1H)。 實例15 13 5號化合物 2-l(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基）哌畊-1-基]-1-(2-苯基_2,4,6,7-四氩吡唑并丨4,3-c]吡啶-5-基）乙酮 藉由進行如實例1中所述程序，但使用製備7-1之化合物 替代製備6之化合物及製備18之化合物替代製備1之化合 物’獲得呈游離鹼形式的標題化合物。
Mp (173-174)。。 (裝置a，溫度Β). δ (ppm，dmso-d6): 1.05 (m，6H)， 2-67 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.63-3.87 (m, 4H)» 4.18 (m, 2H), 4.50-4.74 (m, 2H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 1H)，7.27 (m, 1H), 7.47 (m，2H), 7.64 (d，J=3.3 Hz，1H)， 7.76(m，2H)，7.83(d，J=3.3Hz，lH)，8.00(dd，J=9.0&2.4 Ηζ» 1H), 8.29 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H) 〇 下表描述藉由應用及/或修改所述方法，藉助於適當反 152495.doc • 64· 201130850 應物及起始產物獲得的實例： AY^W-R2 0 (I)
編號 A w R2 n 鹽 Mp LCMS 1 化― —N^^N— n^Vf 1 — 178-180 MH+ 388 r.t. 4,3' 方法A 2 — n^VF λ/ 1 — 180-181 MH+ 465 r.t. 5,2' 方法A 3 Ν—^ Ν— —N^^N— 人工 1 — 210-212 M+=417 r.t. 4,3' 方法A 4 a：q> —— λ/ 1 — 200-201 M+=448 r.t. 4,7' 方法A 5 nO -_ ^^/COOCH3 1 — 160-162 M+=504 r.t. 5,1' 方法A 6 nO —N N— y ^/COOCH3 人J 1 HC1 192-195 M+=506 r.t. 5,2， 方法A 7 nO —— JX°H 1 一 156-157 M+=490 r.t. 4,4' 方法A 8 ^τνΛ N0 —N N— y j〇rH 1 HC1 222-225 M+=492 r.t. 4,7' 方法A 9 N七N_ —N N— 尸 1 — 169-170 M+=516 r.t. 5,5' 方法A 152495.doc -65· 201130850
10 —N N— y / N 1 — 175-177 M+=489 r.t. 5,1' 方法A 11 A —N N— \_v 1 — 165-166 M+=502 r.t. 7,2' 方法A 12 Ν'、N_ -八- J7CF3 1 — 164-165 M+=488 r.t. 5,3' 方法A 13 -/"Λ- jiT 1 -- 133-134 M+=471 r.t. 5,0' 方法A 14 A —N N— v_/ ^(7CF3 / Ν’ 1 -- 141-142 M+=485 r.t. 6,6’ 方法A 15 °ϊ^Ν- y-x —N N— 尸 1 -- 182-184 M+=467 r.t. 4,9' 方法A 16 aR> —N N— 尸 /N\ /G 1 HC1 166-167 M+=432 r.t. 3,9' 方法A 17 a^N- 一N N— 尸 1 — 174-175 M+=450 r.t. 4,4' 方法A 18 一N N— y 1 -- 168-169 M+=516 r.t. 5,1' 方法A 19 —— V3 1 — 204-205 M+=487 r.t 5,3' 方法A 20 a々— —N N— y XT 1 — 174-175 M+=499 r.t. 4,9' 方法A 21 aR> 一 N N— y 1 HC1 209-211 M+=475 r.t. 4,3' 方法A 152495.doc •66- 201130850
22 nO- ν·Λ —N N— y /N、 X) 1 — 215-216 M+=449 r.t. 3,7· 方法A 23 一N N— y ^wC〇〇ch3 人J 1 HC1 210-212 M+=489 r.t. 4,8' 方法A 24 —— ^^COOH 1 — 202-206 M+=473 r.t. 4,0' 方法A 25 ^ΥνΛ hJ〇- A —N N一 jCT_3 1 — 191-192 M+=492 r.t. 5,6' 方法A 26 N^\_ _n(C^)n— 1 — 148-150 M+=448 r.t. 4,3' 方法A 27 aR> j〇 1 — 一 M+=417 r.t. 3,0' 方法A 28 a. —— jO 1 — 165-168 M+=429 r.t. 3,6' 方法A 29 aN^ —n(^^)n— XrCF3 N 1 -- 212-213 M+=497 r.t. 5,4' 方法A 30 '^fV^ nO ΓΛ j〇 1 HC1 142-145 M+=434 r.t. 3,2' 方法A 31 ai^>— _n(C^)n- 1 — 197-198 M+=430 r.t. 3,7 方法A 32 、R> —N^^N— n^Vf 1 — 147-149 M+=386 r.t. 3,3' 方法A 33 ⑴：!> __ j〇rc〇〇CH3 1 — 252-253 M+=490 r.t. 4,9' 丨方法A 152495.doc •67- 201130850
34 A —N N— 1 一 191-193 Μ—532 r.t. 6,2· 方法A 35 N- A —N N— \U XrCF3 / N 1 -- 173-175 M+=532 r.t. 6,3' 方法A 36 —N^^N— n^vf anJ 1 — 137-138 M+=403 r.t. 3,61 方法A 37 N-〇- —N^^N— ^^COOCH3 1 — 159-160 M+=534 r.t· 5，Γ 方法A 38 FO^S —— ^^COOCH3 1 — 192-193 M+=523 r.t. 5,3' 方法A 39 —N^^N— /^cooch3 1 — 217-218 M+=556 r.t. 5,4' 方法A 40 -n^Z)n_ 1 — 208-209 M+=517 r.t. 5,1' 方法A 41 A —N N一 \_y j(7CF3 / N 1 — M+=497 r.t. 6,0' 方法A 42 nO A —N N— XrCF3 / N 1 — 179-180 M+=508 r.t. 6,01 方法A 43 XXi 七N- —N^^N— N=x Λ^~Ψ 1 — 186-188 M+=478 r.t. 1,48' 方法A 44 ^JLs —N^^N— -〇-C00H 1 — 262-264 M+=496 r.t. 4,19' 方法A 45 -n(D- N=\ ~i^y~F N—^ 1 草酸鹽 160-162 M+=454 r.t. 3,81' 方法A 152495.doc -68- 201130850
46 O MeO —— W—^ 1 — 194-195 M+=478 r.t 4,3' 方法A 47 七- -_ N=\ N—7 1 — 122-123 M+=372 r.t. 3,17' 方法A 48 o^N- —— ^/COOMe 1 — — M+=487 r.t. 4,65， 方法A 49 —N^^N— 1 — — M+=473 r.t. 3,95 方法A 50 —N^^Xl— N=\ N—^ 1 — 142-143 M+=428 r.t. 4,05' 方法A 51 F ~N\^/N- N=x N-^ 1 一 151-152 M+=466 r.t. 4,29' 方法A 52 n==Cn- 一N N — w ~^ CN N—^ 1 -- 156-159 M+=456 r.t.4,61， 方法A 53 α^Ν- —N N^~ w \ HT)-c〇〇h N—^ 1 — 165-167 M+=475 r.t. 4,05' 方法A 54 °^N- ~N\^/N- -<：> N—^ 1 — 165-167 M+=448 r.t. 5,54 方法A 55 Olh —— N=n Ή_/~ρ 1 — 240-242 M+=447 r.t. 5,11 方法A 56 -Ny^/N- ^s^OOOMe XX 1 — 162-163 M+=504 r.t. 4,69， 方法A 57 as^N- _N\^/N_ ^^\ν-^ΟΟΜθ 1 一 157-158 M+=487 r.t. 4,39' 方法A 58 〇〇- —N^^N— N—7 1 — 88-89 M+=449 r.t. 4,67' 方法A 152495.doc -69- 201130850
59 一N N— ~^C^~CN N—^ 1 — 159-160 M+=473 r.t. 4,8' 方法A 60 —N^^N— N 一 〇\ Xi^ /、N 1 — 190-192 M+=528 r.t. 5,1' 方法A 61 αΝ. 心- _Ny^/N- N j 1 — 207-208 M+=473 r.t. 3,82' 方法A 62 ^b- _N\^/N_ ~ζ\職 N j 1 — 250-251 M+=490 r.t. 4,09’ 方法A 63 ^b- K —N N— w \ -〇-°°^ N j 1 — 220-221 M+=490 r.t. 4,2T 方法A 64 —N^^N— N=\ N—^ 1 — 193-194 M+=466 r.t 3,48 方法A 65 CF3-^N ^Ν- A 一N N— N」 1 — 200-201 M+=554 r.t. 6,88’ 方法A 66 〇^J\y- A —N N— \_/ w-^ 1 草酸鹽 82-83 M+=491 r.t. 5,31' 方法A 67 _N:0_ N=\ N—^ 1 — 212-213 M+=460 r.t. 4,75' 方法A 68 Qn^- —N^Vl— N 一 〇、 ’ N 1 — 176-179 M+=513 r.t. 4,38' 方法A 69 Ν \_/N_ —N^^Vl— N=\ N—7 1 — 130-132 M+=448 r.t. 3,26' 方法A 70 °xb- —N^^Vl— N 一0、 / N 1 — 215-218 M+=530 r.t. 4,65’ 方法A 71 —N^\l— N=r\ N—^ 1 — 180-184 M+=465 r.t. 5,02' 方法A 152495.doc -70- 201130850
72 Ah— —N N一 y N=v Y· N-7 1 納鹽 269-272 M+=493 r.t. 4,24' 方法A 73 __ N=rv N—^ 1 — 200-202 M+=466 r.t 3J& 方法A 74 N 一 N、\ x^N /、N 1 -- 201-202 M+=514 r.t. 4,4' 方法A 75 N七N- K 一N N一 y N=\ ~k y~· N j 1 — 94-97 M+=476 r.t. 3,9' 方法A 76 F^b- __ ~~ζ~^)~〇Ν N—^ 1 — 212-213 M+=489 r.t. 5,21' 方法A 77 _- ~C^~cu N—^ 1 — 198-200 M+=454 r.t. 4,53' 方法A 78 N-^N- A —N N一 V_/ N—7 1 一 198-200 M+=485 r.t. 3,94' 方法A 79 α^Ν- —N N— y -〇-議 N—f 1 HC1 235-236 M+=503 r.t. 4,6’ 方法A 80 F^b- __ Ν=χ N—^ 1 — 196-198 M+=483 r.t. 4,9' 方法A 81 〇Metv N^N_ _- N=x N—7 1 — 203-207 M+=495 r.t. 4,82' 方法A 82 CX^N S心- A —N N— \_y N—7 1 -- 140-142 M+=502 r.t. 6,26 方法A 83 CX^N 〇心- A —N N— \u N—^ 1 — 140-142 M+=486 r.t. 6,33' 方法A 84 N^f N- Λ —N N— \u ^T^CF3 N—7 1 — 180-183 M+=503 r.t. 5,03' 方法A 152495.doc -71 - 201130850
85 —N^\l— Ν=Νν χτ^ / Ν 1 — 230-231 M+=511 r.t. 4,42' 方法A 86 —Ν Ν— y χ\ χΛ' ’ Ν’ 1 — 198-199 M+=513 r.t. 4,05 方法A 87 0"N^y-^ >-λ 一 Ν Ν— y ㈣、 /、Ν’ 1 — 182-183 M+=513 r.t. 4,3' 方法A 88 cFP^ —N^^\j— Ν—^ 1 — 162-164 M+=516 r.t. 5,08' 方法A 89 α^Ν- —Ν Ν— y Ν 一 °、 Χ/Ν / Ν 1 — 163-164 M+=513 r.t. 4,48' 方法A 90 αΐ^- >-λ 一Ν Ν一 y Ν-Ν X/。〉 ’ Ν’ 1 — 189-190 M+=499 r.t. 4,03' 方法A 91 α^Ν. —Ν Ν— y ’ Ν 1 — 168-171 M+=513 r.t. 4,48 方法A 92 、Ν^>_ 一Ν Ν— y ^^^^.COOb/ίθ XJ 1 — 134-135 M+=469 r.t. 4,06' 方法A 93 一 Ν Ν— y χτΗ 1 — 150-151 M+=455 r.t. 3,61' 方法A 94 和- __ χτΗ 1 — — M+=453 r.t. 3,67' 方法A 95 °^Ν- —Ν^\|— Ν=\ 1 一 193 M+=449 r.t. 4,62' 方法A 96 °^b_ A —Ν Ν— χτ 1 — 175 M+=486 r.t. 5,96' 方法A 97 一Ν Ν— y xr 1 — 162 M+=499 r.t. 5,66' 方法A 152495.doc -72- 201130850
98 α^> 一 N N一 y / N 1 — 135-136 M+=517 r.t. 4,87' 方法A 99 —N^N— XT / N 1 -- 70-71 M+=435 r.t. 4,06 方法A 100 I —N N— 尸 1 HC1 50-51 M+=437 r.t. 3,93' 方法A 101 —N^\|— XT 1 — 155 M+=497 r.t. 6,21' 方法A 102 FO^s —N^Vl— XrC00H 1 — 240-244 M+=508 r.t. 4,56 方法A 103 七N- I 一N N 尸 1 — 190-191 M+-568 r.t. 5,55' 方法A 104 cf3y^n 心- xrCF3 1 — 192-193 M+=566 r.t. 5,9Γ 方法A 105 n"Cn- 一 N N 一 y xrH 1 — 120-121 M+=455 r.t. 3,53' 方法A 106 CF3-t^N 咬> __ [N 1 — 150-151 M+=498 r.t. 3,99' 方法A 107 〇ρ3Ύ^ν 七N- —— rrCFa >VN 1 — 140-141 M+=553 r.t. 4,7 Γ 方法A 108 -rTV Cl 1 一 185-186 M+=507 r.t. 4,77' 方法A 109 nO- —N^\|— XT 1 — 150-152 M+=497 r.t. 3.91' 方法A 110 nO- 一N N一 y XT 1 -- 189-192 M+=499 r.t. 3,75' 方法A 152495.doc -73- 201130850
111 七N- 一N N一 y <) 1 — 150-151 M+=501 r.t. 4,59' 方法A 112 CF3*V^N N^)n- 一N N— y / N 1 — 165-166 M+=534 r.t. 5,39' 方法A 113 a^N- -N^N- \u 1 -- 100-101 M+=487 r.t. 3,7' 方法A 114 N=^N- -N^N- \_/ Cl 1 — 155-156 M+=437 r.t. 4,46' 方法A 115 〇Ls —N^^Vl— XT3 / N 1 — 183-185 M+=515 r.t. 4,35' 方法A 116 N 乂、N— Vn —N N一 y ^γΟΟΟΗ 1 — 190-192 M+=475 r.t. 2,86' 方法A 117 |^N 七- —N^^Vl— 1 — 170-171 M+=498 r.t 51 方法A 118 f^N 心- K —N N— y 1 — 165-166 M+=500 r.t. 4,79' 方法A 119 f'N US^N_ Λ —N N一 \_v XT3 1 -- 139-140 M+=486 r.t. 5,23' 方法A 120 A —N N— \_y XT / N 1 — 190-192 M+=503 r.t. 4.11' 方法A 121 广N 七N- _N^^\l— 1 — 61-62 M+=430 r.t. 3.09' 方法A 122 ~_ XT / N 1 — — M+=503 r.t. 4.68' 方法A 123 ΰ^：Ν- —n(〔)n— XT3 ’ Ν’ 1 — 148-150 M+=515 r.t. 4.08' 方法A 152495.doc .74· 201130850
124 一 Ν Ν 一 尸 χτ / Ν 1 — 145-147 Μ+=517 r.t. 3.77' 方法A 125 A 一 Ν Ν— j〇rCF3 ’ Ν’ 1 ~ ~ Μ+=491 r.t. 4.89， 方法A 126 一Ν Ν— y χτ 1 草酸鹽 151-153 M+-505 r.t. 4.54' 方法A 127 —νΑ^ν— χτ / Ν 1 — 174-175 M+=483 r.t. 4.59' 方法A 128 —N^\l— 0 1 — 176-177 M+=527 r.t. 5.34' 方法A 129 —Ν Ν— y XX) 1 — 203-204 M+=481 r.t. 4.17' 方法A 130 —Ν Ν_ 广 χτ_ 1 — ~ M+=503 r.t. 4.66' 方法A 131 °^Ν- V-Λ —Ν Ν— y XT-3 1 — 103-105 M+=509 r.t. 4.07， 方法A 132 。、- 一 Ν Ν— y Ν=\ Ν—7 1 — 159-161 M+=497 r.t. 4.69' 方法A 133 —νΛ^ν— χτ / Ν 1 — 70-73 M+=530 r.t. 4.97' 方法A 134 °Α> -/~Λ- ν_/ / Ν 1 — 231-237 M+=486 r.t. 4.13' 方法A 135 一Ν Ν— y 1 — 173-174 M+=514 r.t. 4.561 方法A 136 —Ν^Ν— χ/) 1 ~ M+=529 r.t. 5.04' 方法A 152495.doc -75- 201130850
137 七Ν- —N^\l— N 一 〇、 ’ Ν’ 1 — 201-202 M+=497 r.t. 4.45’ 方法A 138 n*=(Jn- —N^\j— XT / N 1 — 99-100 M+=449 r.t. 4.37' 方法A 139 Ν==^Ν- K —N N 一 y °{\ ^ N 1 — — M+=499 r.t. 4.21' 方法A 140 广Ν Vx —N N一 y XTc〇〇H 1 — 147-150 M+=476 r.t. 4.0' 方法B 141 αΝ. Ν==^Ν- 一 N N— y -〇 Ln 1 — 163-164 M+=432 r.t. 4.56， 方法B 142 Ργ^Ν Vx —N N— y [N 1 一 180-181 M+=450 r.t. 3.14' 方法A 143 CFz-^U 七Ν- —N N 一 y Ln 1 — 196-197 M+=500 r.t. 6.29' 方法B 144 f^N G^n_ 一 N N— y 1 — — M+=490 r.t. 4.22' 方法A 145 ίΓ^Ν_ —N N— y <1 1 — 207-209 M+=431 r.t. 4.69' 方法B 146 fN N —N N— y XT 1 — — M+=501 r.t. 4.32' 方法A 147 ls^N- —N N 一 y XT / N 1 — — M+=451 r.t. 4.35' 方法A 148 A —N N— W ^T3 / N 1 — 151-152 M+=437 r.t. 4.44' 方法A 149 a^N- —N N— y ^^COOH 1 — 208-209 M+=475 r.t. 3.98’ 方法A 152495.doc -76- 201130850 150 —Ν Ν— y 1 2HC1 252-253 M+=475 r.t. 3.95' 2H20 方法A 對本發明化合物進行生物化學研究。 細胞培養： 將SH-SY-5 Y細胞株（人類神經母細胞瘤）按照慣例在（）含 有 FCS(5%)(胎牛血清）（Boehringer Mannheim, Germany)、 丙酮酸鈉（1 mM)及麩醯胺酸（4 mM)之DMEM培養基（達爾 伯克改良之伊格爾培養基（Dulbecco's Modified Eagle's Medium))(Gibco BRL, France)中而以膠原蛋白塗佈之培養 燒瓶（Becton Dickinso.n，France)中培養。 將SK-N-BE母株（人類神經母細胞瘤）及穩定表現完整形 式之人類p75NTR受體的Bep 75純系（SK-N-BE Bep 75)按照 慣例在含有FCS(5%)、丙酮酸鈉（1 mM)及麩醯胺酸（4 mM) 之RPMI培養基中培養。對於SK-N-BE Bep 75細胞，添加 勻黴素（200 μ1/20 ml培養基）作為選擇劑。 p75NTR受體與其配位體無關之二聚化的研究 在SK-N-BE Bep 75細胞株之細胞懸浮液上進行p75NTR受 體二聚化研究。將細胞（2.5χ104個細胞/孔）置於孔（96孔板） 中歷時24小時，隨後在37°C下，在本發明化合物存在或不 存在下預培育1小時。接著添加上清液，該上清液係自人 類腎源HEK293細胞培養物獲得，該腎源HEK293細胞在轉 染48小時之後表現且分泌可溶性形式之p75NTR受體（受體之 細胞外部分），該受體與最終濃度為10 nM之鹼性磷酸酶偶 合。藉由在上清液存在下在37°C下培育細胞1小時之後量 152495.doc •77- 201130850 測驗性磷酸酶之酶活性來測定可溶性p75NTR受體與SK-N-BE Bep 75細胞上存在之受體的特異性結合之定量。在過 濾並將過濾器轉移至24孔板中之後，藉由添加CDP-Star化 學發光受質（即用型’ Roche)來測定鹼性磷酸酶活性。本 發明化合物抑制50% p75ntr受體二聚化的濃度（cl5〇值）較 低，且在10·6至1〇-" Μ範圍内。 舉例而言，9號、η號、19號及24號化合物分別顯示 0.73 ηΜ、1.9 ηΜ、14 ηΜ及 1.55 ηΜ之IC50值。 細胞凋亡之量測 將細胞（人類神經母細胞瘤細胞株SH-SY-5Y及SK-N-BE Bep 75)置於直徑為35 mm之皮氏培養皿（Biocoat膠原蛋白 I，（105個細胞/孔））中含有5% FCS之合適培養基中歷時24 小時。接著移除培養基，以PBS(達爾伯克填酸鹽緩衝生理 食鹽水）沖洗細胞，隨後在本發明化合物存在或不存在丁 添加含有5°/。FCS之新鮮培養基或含有NGF(濃度為1〇 ng/ml)或β-類澱粉肽（Αβ1-40)(濃度為10 μΜ)之培養基。在 細胞株SH-SY-5Y之情況下處理後48小時及在細胞株SK-N-BE Bep 75之情況下處理後24小時藉由定量與DNA片段相 關之細胞質組蛋白（細胞死亡偵測ELISA，Boehringer Mannheim，Germany)量測細胞凋亡程度。細胞凋亡程度表 示為每105個細胞募核體之量。每個值對應於分佈在3個獨 立實驗中之9個實驗點的平均值。 式（I)化合物顯示IC5〇值在10-6至ΙΟ·11 Μ範圍内的對NGF 誘導之細胞凋亡的抑制活性。 152495.doc • 78- 201130850 nM及 4·46 +例而。，9號及11號化合物分別顯示〇 μ ηΜ 之 IC5〇 值。 因此，本發明化合物與p75NTR受體之結合— Αμ ^ ^ 万面在生物 化：層面上引起對受體由神經營養素誘發的或不依賴於配 位體之_聚化的抑制，m在細胞層面上引 P75NTR受體所介導之促凋亡效應的抑制。 因此，根據本發明之一標的，式⑴化合物顯示對Μ· 受體與其配位體無關之二聚化的極其有利之抑制活性。 ，本發明化合物因此可用於製備_，尤其適用於預防或 治療涉及P75NTR受體之任何病理病狀（更尤其下文中所示之 彼等病狀）的藥劑。 本發明化合物亦可用於預防或治療涉及P75NTR受體之任 何病理病狀’更尤其下文中所示之彼等病狀。 因此，根據其另一態樣，本發明之一標的為包含式⑴化 合物或其與醫藥學上可接受之酸之加成鹽的藥劑。 因此本發明化合物可在人類或動物中用於治療或預防 各種p75NTR-依賴性病狀，諸如中極及周邊神經退化性疾 病，例如老年癡呆症、’癲癇症、阿兹海·默氏症、帕金森氏 症二亨爾頓氏舞蹈病、唐氏綜合症（D〇wn，s synd_e)、朊 病t疾病、徤忘症、精神分裂症、抑鬱症、躁鬱症：肌萎 縮性側索硬化、多發性硬化症；心血管病狀，例如缺血後 心臟損傷、心肌病、心肌梗塞、心臟衰竭、心臟局部缺 血、腦梗死；周邊神經病（糖尿病性、外傷性或醫原性來 源）；視神經及視網膜損傷（視網膜色素變性、青光眼）；視 I52495.doc •79· 201130850 網膜局部缺血；黃斑退化；脊髓外傷及顱腦外 101 1场，勤脈粥 樣硬化；狹窄症；瘢痕形成病症；脫髮。 本發明化合物亦可用於治療胰腺炎及肝纖維化。 本發明化合物亦可用於治療癌症，例如 如肺癌、甲狀腺 癌、胰腺癌、前列腺癌、小腸癌、結腸癌或 111 4孔癌，或治療 踵瘤、轉移及白血病。 例如肺部炎症、 皮、皮下組織及 呼吸系統、胃腸 本發明化合物亦可用於治療呼吸病症 過敏症及哮喘、及慢性阻塞性肺病。 本發明化合物亦可用於治療皮膚痛（表 相關器官）、軀體痛、内臟痛（循環系統、 系統或;必尿生殖系統）及神經痛。 本發明化合物可用於治療慢性神經性及發炎性疼痛及治 療自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎。 本發明化合物亦可用於治療諸如強直性脊椎炎、牛皮癖 性關節炎或斑塊狀牛皮癣之疾病。 本發明化合物亦可用於治療骨折，或治療或預防諸如骨 質疏鬆症之骨病。 根據其另一態樣，本發明係關於醫藥組合物，其包含本 發明:匕合物作為活性成份。此等醫藥組合物含有有效劑量 至夕種本發明化合物，或該化合物之醫藥學上可接受 之息，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 根據醫藥形式及所需投藥方法自熟f此項技術者已知之 常見賦形劑中選擇該等賦形劑。 在用於里口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内表面 152495.doc •80· 201130850 (topical)、局部 〇〇cai) 的本發明醫藥組合物中，上述二鼻内、經皮或直腸投藥 單位投㈣式作為 以⑴之活性成份或其鹽可以 人類Μ ^ 賦形劑之混合物投予動物及 人心預防或治療上述病症或疾病。 適當單位投藥形式包含. 怒朦ϋ .服形式，諸如錠劑、硬或軟 凝膠膠囊、散劑、觀 …㈣顆粒及口服溶液或懸浮液；舌下、頻 内、氣官内、眼内、且 内及鼻内投藥形式；藉由吸入投藥 形式’局部表面投藥开彡—· 田仅樂形式，非經腸投藥形式，諸如經皮' 皮下、肌肉内或靜脈内投筚. 权樂形式，經直腸投藥形式及植入 物。對於表面應用而言，太 本發明化合物可於乳膏、凝膠、 軟膏或洗劑中使用。 舉例而§，呈錠劑形式的本發明化合物之單位投藥形式 可包含以下組份： 50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 本發明化合物 甘露糖醇 交聯羧甲基纖維素鈉 玉米澱粉 羥丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 每曰所投與活性成份之劑量可在0·01至1〇〇 mg/kg範圍 内，分一或多個劑量服用，較佳在〇.〇2至5〇 mg/kg範圍 内。一般而言，本發明化合物之日劑量將為能夠產生治療 作用的化合物之最低有效劑量。 可在特殊情況下’更高或更低劑量為適宜的；該等劑量 152495.doc -81 - 201130850 不悖離本發明之内容。根據通常實務，適於各患者之劑量 由醫師根據投藥方法及該患者之體重及反應來確定。 根據其另一態樣，本發明亦係關於一種治療上文所示之 病理病狀的方法，其包含向患者投與有效劑量之本發明化 合物或其醫藥學上可接受之鹽。 152495.doc •82-

Claims (1)

  1. 201130850 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，
    η表示1或2 ; m表示0或1 ; Y表示碳、氮、硫或氧原子或單鍵或雙鍵； X、Xi&X2表示碳、氮、硫或氧原子，認為X、乂！及 X2中之至少一者不為碳原子； R及R1位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、 鹵素原子、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、全氟烷基、 三氟甲氧基、氰基、或COOH、COO烷基、CONR5R6或 NHCOR5基團； 或R1表示選自以下之基團： R3 R4~^^jj R4
    R3 八R3 R3 R3 R3 R3 \\ R4-ijl.<；rV，iil R4~y/^ R4-~7/5，S N Sr N^/N 4^0 R之定義保持不變； R3及R4位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、 152495.doc 201130850 鹵素原子、（Cl-C4)烷基、（Cl-C4)烷氧基、全氟烷基、 三氟曱氧基、氰基、或COOH、COO烷基、CONR5R6或 NHCOR5基團； -W-為選自以下之含氮雜環：
    1-2表示1或2 ; 1-3表示1、2或3 ; R2表示下式之基團：
    R7及R8位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、 鹵素原子、（C1-C4)烷基、（C1-C4)烷氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、氰基、或COOH、COO烷基、COO環烷 基、SO 烷基 ' S02 烷基、CONH2、CONR5R6 或 NHCOR5 基團； 或R7及R8中之一者表示選自以下之雜環：
    Z表示氧或硫原子； R5及R6表示氫或C1-C6烷基； 152495.doc -2- 201130850 該化合物呈鹼或與酸之加成鹽形式。 2.如請求項1之化合物，其中： W為選自下式之基團：
    R5及R6表示氫或甲基； 該化合物呈鹼或與酸之加成鹽的形式。 3.如請求項1或2之化合物，其中η表示1 ; 該化合物呈鹼或與酸之加成鹽形式。 4-如請求項1至3中任一項之化合物，其中： R2表示：
    R7及R8位於任一可用位置上，其獨立地表示氮原子、 鹵素原子、（C1-C4)炫基、三氟甲基、COOH基團或COO 烧基； 或R7及R8中之一者表示選自以下之雜環：
    該化合物呈鹼或與酸之加成鹽形式 152495.doc 201130850 5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Y表示氮原子或 單鍵或雙鍵； 該化合物呈鹼或與酸之加成鹽形式。 6. 如請求項1至5中任一項之化合物’其中X、Χ,&Χ2表示 碳、氮或硫原子，認為X、X!及Χ2中之至少一者不為碳 原子； 該化合物呈鹼或與酸之加成鹽形式。 7·如請求項1至6中任一項之化合物，其中： R及R1位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、 鹵素原子或（C1-C4)烷基； 或者 R1表示以下基團 R3 R4 R4
    r4 R3
    R3 R3 ^11 R4 N^ll R4 R3上R4
    s R3 R3R4.
    o 且R為氮原子； R3及R4位於任一可用位置上，其表示氩原子、鹵素原 子、（C1-C4)烷基或全氟烷基； 該化合物呈鹼或與酸之加成鹽形式。 8.如前述請求項中任一項之化合物，其係選自： 1號化合物：1-(6,7-二氫-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基）-2-[8-(5 -氟嘧啶_2-基）-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙 酮； 2號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]-ΐ_(2·苯基 _6,7-二氫-4H-售。圭并[5,4-c] 〇比 152495.doc -4 - 201130850 啶-5-基）乙酮； 3 號化合物：1-(2-氯-7,8-二氫-5H-[1，6]嗉啶-6-基）-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙 酮； 4號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氩吼唑并[4,3-c] °比 啶-5-基）乙酮； 5號化合物：6-{3-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻 唑并[5,4-c]。比啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8- 基}於驗酸曱S旨； 6號化合物：6-{(3S，5R)-3,5-二曱基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙基]哌畊-1- 基}於驗酸； 7號化合物：6-{3-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻 唑并[5,4-(：]。比啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}於驗酸； 8 號化合物：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基- 6,7-二鼠- 4Η-α塞β坐并[5,4-c]°比咬-5-基）乙基]π底11井-1· 基}於驗酸； 9號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-三氟甲基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙酮； 10號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-三氟曱基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫。比唑并[4,3-〇] 152495.doc 201130850 。比咬-5-基）乙酮； 11號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻 唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙基]_ι·(5_三氟曱基吡啶_2_基）哌 ρ井-2 -酮； 12號化合物：1-(2-苯基·6,7·二氫_4Η-噻唑并[5,4-c]吡 咬-5-基）-2-[4-(5-三氟曱基η比咬-2-基）n底P井-1-基]乙_ ; 13说化合物.1-(2 -苯基-2,4,6,7 -四氮β比η坐并[4,3-c]n比 。定-5-基）-2-[4-(5-三說甲基β比咬-2-基）<»辰p井_1_基]乙酮； 14號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氩吡唑 并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基）哌u井· 2-酮； 15 號化合物：2-[(2S，6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基）-2,6-二曱 基〇底11井-1-基]-1-(2-苯基-6,7-二氫_411-"塞》坐并[5,4-(；]°比咬-5-基）乙酮； 16號化合物：2-((2S，6R)-2,6-二曱基-4-嘧啶·5_基-哌 口井-1-基）-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫。比唾并[4,3-c]»比咬·5_基） 乙酮； 17 號化合物：2-[(2S，6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基）-2,6-二曱 基旅'*井-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫°比。坐并[4,3-(：]»比咬_ 5-基）乙酮； 18號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟曱基吡 咬-3-基）°底哨·_1-基]-1-(2-苯基- 6,7-二氫-4Η-°塞唾并[5,4_ c]0比咬-5-基）乙酿I ; 19號化合物：6-{3-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫 152495.doc 201130850 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯； 20號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(6-三氟甲基吡 啶-3-基）哌畊-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吼唑并[4,3-c] 吡啶-5-基）乙酮； 21 號化合物：6-{(3S，5R)-3,5-二曱基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]哌畊- 1 -基}於驗酸； 22號化合物：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基-哌 畊-1-基）-1-(2-笨基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙酮； 23號化合物：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-(：]吡啶-5-基）乙基]哌畊-1-基}菸鹼酸甲酯； 24號化合物：6-{3-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸； 25號化合物：6-{2-側氧基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]。比啶-5-基）乙基]哌畊- l-基}菸鹼 酸曱酯； 26號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]-1-(1-苯基-1，4,6,7-四氩吡唑并[4,3-c]吡 °定-5 -基）乙嗣， 27號化合物：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-4吡 152495.doc 201130850 啶-5-基）-2-(4-吡啶-3-基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基）乙酮； 28號化合物：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氩°比唑并[4,3-«:]。比 啶-5-基）-2-(8-°比啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基） 乙酮； 29號化合物：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基）-2-[8-(5-三氟曱基。比啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]乙酮； 30號化合物：1-(2-苯基-6,7-二氫-4Η-噻唑并[5,4-c]吡 啶-5-基）-2-(4-吡啶-3-基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基）乙酮； 31號化合物：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基）-2-(8-嘧啶-5-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基） 乙酮； 32號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2-曱基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-基）乙酮； 3 3號化合物.6 - { 3 - [ 2 -側氧基-2 - (2 -苯基-4，6 -二氮B比0各 并[3,4-d]噻唑-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基} 菸鹼酸甲酯； 34號化合物：4-{2-[2-(4-曱氧基苯基）-2,4,6,7-四氫吼 唑并[4,3-c]°比啶-5-基]-2-側氧基乙基}-1-(5-三氟曱基》比 啶-2-基）哌畊-2-酮； 35號化合物：4-{2-[2-(4-氟苯基）-2,4,6,7-四氫吼唑并 [4,3-c]吡啶-5-基]-2-側氧基乙基}-1-(5-三氟曱基吡啶-2-基）哌畊-2-酮； 152495.doc -8 - 201130850 36號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2-甲基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡 啶-5-基）乙酮； 37號化合物：6-(3-{2-[2-(4-曱氧基苯基）-6,7-二氫-4H· 噻唑并[5,4-c]。比啶-5-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）菸鹼酸曱酯； 38號化合物：6-(3-{2-[2-(4-氟苯基）-6,7-二氫-4H-噻唑 并[5,4-c]。比啶-5-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）菸鹼酸甲酯； 39號化合物：6-(3-{2-側氧基-2-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基）-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基}-3,8-二氮 雜雙環[3.2.1]辛-8-基）菸鹼酸曱酯； 40號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-l-[2-(5-三氟甲基 η比啶-2-基）-2,4,6,7-四氫 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮； 41號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-苯基-7,8-二氫-5H-吡 °定并[4,3-d]D密°定-6-基）乙基]-1-(5-二氣甲基°比咬-2-基）派 畊-2-酮； 42號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-噻吩-3-基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]。比啶-5-基）乙基]-1-(5-三氟曱基。比啶-2-基）哌畊-2-酮； 43號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-l-[2-(4-曱氧基苯基）-2,4,6,7-四氫吼唑并 [4,3-c]吡啶-5-基]乙酮； 152495.doc 201130850 44號化合物：6-{3-[2-側氧基-2-(2-噻吩-3_基_67_二 氫-411-售峻并[5,4-(：]'1比咬-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基}菸鹼酸； 45號化合物：2-[8-(5-氟01咬-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-l-[l-(2,2,2-三氟乙基）-4,5,6,7-四氫 _1H_ 吲唑-5·基]乙酮； 號化合物：2-[8-(5-氟0^°定-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-l-[l-(4-曱氧基苯基）-1，4,6,7_四氫吼唑并 [4,3-c]吡啶-5-基]乙酮； 47號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶_2_基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2,4,6,7-四氫"比唾并[4,3-(；]°比咬-5_基） 乙酮； 48號化合物：6_{3-[2-側氧基-2-(1-苯基·1，4,6,7-四氣 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]·3,8_二氮雜雙環[32丨]辛_ 8-基}菸鹼酸甲酯； 49號化合物：6_{3-[2-側氧基_2_(1苯基_i，46,7_四氫 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]_3,8_二氮雜雙環[3 2 1；1辛_ 8-基}菸鹼酸； 50號化合物：1-(1-第三丁基四氫吡唑并&夂 c] «比咬-5-基）-2·[8-(5·氟嘧啶_2_基）_3,8_二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]乙酮； 51號化合物：l-[l-(4-氟苯基）_丨，4,6,7·四氫吡唑并[43_ c]。比咬-5-基]-2-[8-(5-氟嘧啶·2·基）-3,8-二氮雜雙環 [3·2·1]辛-3-基]乙 S同； 152495.doc -10- 201130850 52號化合物：6-{(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(2-本基-2,4,6,7 -四鼠。比°坐并[4,3-c]D比°定-5-基）乙基]派p井· 1 -基}於驗猜， 53號化合物：6-{(2R，5S)-2,5-二曱基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7 -四氮。比。坐并[4,3-c]π比σ定-5-基）乙基]略ρ井· 1 -基}终驗酸； 54號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2-苯基-4,7-二氫-511-氟[2,3-(〇。比啶-6-基）乙酮； 55號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2-苯基-1,4,5,7-四氫。比咯并[2,3-c]。比 啶-6-基）乙酮； 56號化合物：6-{8-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氳-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}菸鹼酸甲酯； 57號化合物：6-{8-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫 。比唑并[4,3-c]。比啶-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}菸鹼酸曱酯； 58號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2-苯基-6,7-二氫-4Η-噁唑并[4,5-c]吡 啶-5-基）乙酮； 59號化合物：6-{(2R,5S)-2,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙基]哌畊-1-基}菸鹼腈； 152495.doc -11 - 201130850 60號化合物：2-{8-[5-(5_甲基-[l，2,4]n惡二咬-3-基）°比 啶-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3·2.1]辛-3-基苯基-6,7-二氩-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙酮； 61號化合物：6-{8-[2-側氧基-2-(2-笨基_2,4,6,7-四氣 0比〇坐并[4,3-(^]°比咬-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}菸鹼酸； 62號化合物：6-{8-[2-側氧基-2-(2-笨基_6,7-二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙基]·3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}菸鹼酸； 63號化合物：6-{(2R，5S)-2,5-二曱基 _4_[2_側氧基-2-(2_苯基_6,7_二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶·5·基）乙基]哌畊_ 1-基}菸鹼酸； 64號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-(2-吡啶-4-基-6,7 •二鼠·4Η·π塞唾并[5,4_ c]°比咬-5-基）乙_ ; 65號化合物：4-{2-側氧基_2-[2-(5-三氟曱基吡啶_2_ 基）-2,4,6,7_四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙基}-1-(5-三氟 曱基0比0定-2-基）略井-2-嗣； 66號化合物：4-{2-側氧基·2·Π·(2,2,2-三氟乙基）_ 1，4,6,7-四氫吡唑并[4,3-<：]吡啶_5_基]乙基}-1-(5-三氟甲 基0比°定-2-基）°辰ρ井-2-酮； 67號化合物 2-[8-(5 -氟喊唆-2 -基）_3,8 - 一氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-卜(2-苯基 _7,8_二氫-5Η-。比啶并[4,3-d]嘧 咬-6-基）乙鋼； 152495.doc •12· 201130850 68號化合物：3-(6-{3-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6’7四 氫。比。坐并[4,3-c]°比咬_5-基）乙基]_3,8-—氮雜雙環[3’2.1] 辛-8-基}吡啶-3-基）-4Η-[1，2,4]噁二唑-5-酮； 69號化合物：2-[8_(5_氣’唆-2_基）_3,8-二氣雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基苯基 _3,4,6,7-四氫咪唑并[4,5_C].吡 啶-5-基）乙酮； 70號化合物：3-(6-{3-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-—氫-4H-噻唑并[5,4<]吡啶_5·基）乙基]_3,8-二氮雜雙環卩.2·1] 辛-8-基}吡啶-3-基）-4Η-[1，2,4]噁二唑-5-酮； 71號化合物：2-[8_(5-氟°密咬-2-基）_3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-卜(2_苯基_6,7-二氫-411-。塞。坐并[4,5-(：]°比 啶-5-基）乙酮； 72 號化合物.2-{(3S，5R)-3,5- ~~ 甲基·4-[2-側氧基-2-(2_苯基-6,7-二氫-4Η_噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙基]哌畊-1-基}嘧啶-5-甲酸； 73號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]-1-(2-°比。定-3-基-6,7-二氫-411-1¾ °坐并[5,4_ c]吡啶-5-基）乙酮； 74號化合物：1_(2·苯基_6,7_二氫-4H-°塞。坐并[5,4-c]0比 啶-5-基）-2-{8-[5-(1Η-四唑-5-基）吡啶-2-基]-3,8_ 二氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基}乙酮； 75 號化合物：2-{(3S，5R)-3,5-二甲基·4-[2-側氧基 _2- (2_苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3_c]吡啶巧_基）乙基]哌啩_ 1-基}嘧啶-5-甲酸； 152495.doc -13· 201130850 76號化合物：6-(3-{2-[2-(4-氟苯基）-6,7-二氫_4H•售唾 并[5,4-c]elt °定-5 -基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）菸鹼腈； 77號化合物：6·{3-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氮 0比0坐并[4,3-c]°比η定-5-基）乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2 辛 8-基}菸鹼腈； 78號化合物.4-[2-側氧基_2·(2-苯基^//，了-四氫味口坐 并[4,5-c]e比0定-5-基）乙基]-1-(5-三氣甲基比咬-之-基^底口井 2-酮； 79號化合物：6-{(3S，5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基 _2_ (2-苯基-2,4,6,7·四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基底呼_ 1-基}菸鹼酸乙酯； 80號化合物· 1-[2-(4-氣苯基）-6,7-二氮-4H-售η坐并 [5,4-c]eit 咬-5 -基]·2-[8-(5-氟癌咬-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]乙酮； 81號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]-1-[2-(4-曱氧基苯基）-6,7-二氫-411-噻唑并 [5,4-c]0比咬-5-基]乙_ ; 82號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫ΜΗ-噻 唑并[4,5-c]n比啶-5-基）乙基]-1-(5-三氟甲基°比啶_2·基）哌 井-2-酮； 83號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噁 唑并[4,5-c]吡啶-5-基）乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶·2-基）哌 畊-2-酮； 152495.doc -14· 201130850 84號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-吡啶-3-基-6,7-二氩-4H-噻唑并[5,4-c]吡啶-5-基）乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基）哌畊-2-酮； 85號化合物：2-{8-[5-(2-曱基-2H-四唑-5-基）吡啶-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四 氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； 86號化合物：2-{(2S，6R)-2,6-二曱基-4-[5-(l-甲基-1H-四唑-5-基）-吡啶-2-基]哌畊-l-基}-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； 87號化合物：2-{(2S，6R)-2,6-二曱基-4-[5-(2-曱基-2H-四唆_5-基）-。比咬-2-基]派p井-1 -基} -1 -(2-笨基- 2,4,6,7 -四氛 吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； 88號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]-1-[1-(4-三氟曱基笨基）-1，4,6,7-四氫。比唑 并[4，3 - c ]D比咬-5 -基]乙嗣， 89 號化合物：2-{(2S，6R)-2,6-二甲基-4-[5-(5-曱基 [1，2，4]π惡二吐-3-基）-D比°定-2-基]派p井-1 -基-苯基_ 2,4,6,7 -四氫°比。坐并[4,3-c]D比咬-5-基）乙酮.； 90 號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-[1,3,4]噁二 唑-2-基。比啶-2-基）哌畊-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫。比 唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； 91 號化合物：2-{(2S，6R)-2,6-二曱基-4-[5-(3-甲基- [1，2,4]°惡二 π坐-5 -基）-°比 σ定-2 -基]°底 }-1-(2-苯基_ 2,4,6,7-四氫°比°坐并[4,3-〇]'1比11定-5-基）乙酮； 152495.doc -15- 201130850 92號化合物：6-{(3S，5R)-4-[2-(l-第三丁基-1，4,6,7-四 氫。比β坐并[4,3-c]。比咬-5-基）-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基〇底 畊-l-基}菸鹼酸甲酯； 93號化合物：6-{(3S，5R)-4-[2-(l-第三丁基-1，4,6,7-四 氫0比唑并[4,3-c]°比啶-5-基）-2-側氧基乙基]_3,5-二甲基哌 p井- l-基}於驗酸； 94號化合物：6-{3-[2-(1-第三丁基-1，4,6,7-四氫吡唑并 [4,3-c]吡啶_5_基）-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基}於驗酸； 95號化合物：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛_3_基]-1-(2-苯基-6,7-二氫-411-噁唑并[5,4-0]外匕 啶-5-基）乙酮； 96戒化合物：4-[2 -側氧基-2-(2 -本基-6,7 -二氣·4Η-°惡 0坐并[5,4-c]0比咬-5-基）乙基]-1-(5-二氟> 甲基°比°定-2-基）娘 畊-2-酮； 97號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-三氟甲基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]-i_(2-苯基-4,7-二氫-5H-氟[2,3-c]吡 啶-6-基）乙酮； 98號化合物：6_{(3S，5R)_3,5-二甲基-4-[2-側氧基_2_ (2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]艰哨:_ 基}菸鹼酸異丙酯； 99號化合物：丨_(2_甲基_2,4,6,7·四氫吡唑并[4,3<]吡 咬5 -基）_2_[8_(5·三氟甲基。比咬_2_基）·3,8·二氮雜雙環 [3.2.1] 辛·3_基]乙酮； 152495.doc -16- 201130850 100號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟曱基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]-1-(2-甲基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c] 吡啶-5-基）乙酮； 101號化合物：1-(2-苯基-4,7-二氫-5H-氟[2,3-c]吡啶-6-基）-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基]乙酮； 102 號化合物：6-(3-{2-[2-(4-氟苯基）-6,7-二氫-4H-噻 唑并[5,4-c]。比啶-5-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基）菸鹼酸； 103號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]-l-[2-(5-三氟甲基。比啶-2-基）-2,4,6,7-四氩°比。坐并[4,3-c]°比°定-5-基]乙酮； 104號化合物：2-[8-(5-三氟曱基吡啶-2-基）-3,8-二氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基]-l-[2-(5-三氟甲基。比啶-2-基）-2,4,6,7-四氫°比°坐并[4,3-c]。比咬-5-基]乙酮； 105號化合物：6-{(3S,5R)-4-[2-(2-第三丁基-2,4,6,7-四 氫。比唑并[4,3-c]。比啶-5-基）-2-側氧基乙基]-3,5-二曱基哌 _-l -基]於驗酸； 106號化合物：2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基）-1-[2-(5-二氣甲基°比〇定-2-基）-2,4,6,7 -四鼠α比。坐 并[4，3 - c ]0比。定-5 -基]乙晒， 107號化合物：2-[5-(6-三氟曱基噠畊-3-基）-2,5-二氮雜 雙環[2.2.1]庚-2-基]-1-[2-(5-三氟甲基。比啶-2-基）-2,4,6,7-四氫°比。坐并[4,3-c]°比咬-5-基]乙_ ; 152495.doc -17- 201130850 108號化合物：2-(6'-氣-2,3,5,6-四氫[1，2，]聯吡畊-4-基）-1·[2-(5-三敦曱基"比〇定_2_基）_2,4,6,7-四氫。比唾并[4,3-c]0比咬-5-基]乙綱； 109號化合物.1-(2 -苯基- 3,4,6,7 -四氮σ米°坐并[4,5-c]n比 啶-5-基）-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基]乙嗣； 110號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟曱基吡 咬-2-基）哌畊-i_基卜卜（2-苯基-3,4,6,7-四氫咪唑并[4,5-c] 吡啶-5-基）乙酮； 111 號化合物：2-((3S，5R)-3,5-二曱基-2,3,5,6-四氫 [1，2’]聯咐^井-4-基）-1-[2-(5-三氟甲基。比啶-2-基）_2,4,6,7- 四氫。比。坐并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮； 112號化合物：2_[(2S 6R)_4_(5-氯吡啶_2_基）_2 6•二甲 基旅喷-1-基]·1-[2-(5-三氟曱基η比啶_2·基）-2,4,6,7-四氫 吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基]乙酮； 113號化合物：2_[4_(7_氣喹啉_心基）哌畊-丨·基扒丨·^-苯基_2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶_5_基）乙酮； 114號化合物：2·[4_(6_氯吡啶_2_基）哌畊-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3_c]吡啶-5-基）乙酮； 115號化合物：1-(2-°比咬-4-基-6,7-二氫-4Η-»塞唑并 [5’4-c]吡啶·％基）·2[8_(5•三氟甲基β比啶_2_基）_38_二氮 雜雙環[3·2·1]辛-3-基]乙嗣； 116 號化合物：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基 _4·[2-側氧基-2-(2-苯基 _3,4,6,7、四 氫咪唑并[4,5-c]°比啶-5-基）乙基辰畊- 152495.doc 201130850 1 -基}於驗酸； 117號化合物：1-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氫吡唑并 [4,3-c]吡啶-5-基）-2-[8-(5-三氟曱基吡啶-2-基）-3,8-二氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮； 118號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-三氟曱基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]-1-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氫吡唑并 [4,3-c]吡啶-5-基）乙酮； 119號化合物：4-[2-側氧基-2-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四 氮u比α坐弁[4，3 - c ]D比0定-5 -基）乙基]-1 - (5 -二氣甲基π比咬-2 -基）哌畊-2-酮； 120號化合物：4-{2-[2-(4-氟苯基）-3,4,6,7-四氫咪唑并 [4，5-c]0比0定-5-基]-2-側乳基乙基}-1-(5-二氣甲基π比咬-2_ 基）哌畊-2-酮； 121號化合物：2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基）-1-(2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3<]吡啶-5-基）乙酮； 122號化合物：1-[2-(2,2,2-三氟乙基）-2,4,6,7-四氫吡唑 并[4,3-c]n比啶-5-基]-2-[8-(5-三氟曱基。比啶-2-基）-3,8-二 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮； 123號化合物：1-[2-(4-氟苯基）-3,4,6,7-四氫咪唑并 [4，5-c]π比咬-5-基]-2-[8-(5-二氣甲基 0比咬-2-基）-3，8-二氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮； 124號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基《比 啶-2-基）哌畊-1-基]-l-[2-(4-氟苯基）-3,4,6,7-四氫咪唑并 I52495.doc -19- 201130850 [4,5-〇]°比°定-5-基]乙嗣； 125號化合物.4-{2 -側氧基_2·[2_(2 2 2 =氟 2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡咬 _5-基 1 r I \ 1 ~ ) 在· j G |卜ι_(5·三氟甲 基0比咬-2-基底畊-2-酮； 126號化合物：2-[(2S，6R)-2,6·二曱基_4_(5二 、一氣甲基。比 基）^井小基·三氟乙基）2,4从四氫 0比唑并[4,3-c]吡啶-5·基]乙酮； 12 7號化合物· 1 - (2 -苯基-2，4 6 7 to与l I 2 ，，6,7-四氫0比哇并[4’3_c]〇比 °定-5 -基）-2-[5-(5 -三I甲基u比咬_2-甚〗〇 ^ 尸‘3·二氮雜雙環 [2 · 2 · 1 ]庚· 2 -基]乙酬； 128號化合物.6-{3-[2-側氧基·2_(2_苯基4 6 7 # 口比》坐并[4,3-C]吼。定-5-基）乙基]_3,8_二氮雜雙環[’3二:辛風 8-基}菸鹼酸環丁酯； U9號化合物：2-((2S，6R)-2,6_二甲基_4喧琳·2基派 口井-1-基）-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫。比唑并[4 3 c]。比啶_5基） 乙酮； 130號化合物：6-{(3S，5R)-3,5-二曱基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基]哌畊-1-基}菸鹼酸乙酯； 131说化合物.2-[(2S，6R)-4-(5-甲炫績酿基0比0定-2-基）· 2,6-二甲基哌畊-1-基]-1-(2-苯基_2,4,6,7-四氫°比唑并[4,3-c]吡啶-5·基）乙酮； 132 號化合物：2-[(2S，6R)-4-(5·氟嘧啶-2-基）-2,6-二甲 基哌51井-1-基]-l-[2-(4-甲氧基苯基）·6,7-二氫-4H-噻唑并 152495.doc •20· 201130850 [5,4-c]吡啶-5-基]乙酮； I33號化合物：1-[2-(4-甲氧基苯基）-6,7-二氫_4出。塞。坐 并[5,4-c]«比啶-5-基]-2·[5-(5-三氟曱基。比啶·2-基）_2，％二 氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙酮； 134號化合物：1-(2-苯基-6,7-二氫-4Η-噻唑并[5,4_c]Dtb 唆-5-基）-2 -{4-[5-(2H-°比唾-3-基）°比咬-2 -基]〇底喷基}乙 酮； 135 號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-噻唑 _2·基 口比咬-2-基）略1?井-1-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吨1>坐并[4,3_ c]吡啶-5-基）乙酮； 136號化合物：1-(2-笨基_6,7_二氫-4H-噻唑并[5,4-c]吡 啶-5-基）-2-[8-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基]乙嗣； 137號化合物：2-[8-(5-[1，2,4]噁二唑-3-基吡啶-2-基）_ 3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡 °坐并[4,3-c]〇比咬_5_基）乙酮； 號化合物：i_(2_乙基_2 4,6 7_四氫吡唑并[43_c]吡 咬-5-基）_2-[8-(5-三氟甲基吡啶_2-基）-3,8-二氮雜雙環 [3.2.1] 辛_3·基]乙鲷； 139號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-[1，2,4]噁二 0坐-5-基η比啶·2_基）哌畊·基]_丨_(2_苯基_2,4,6,7_四氫《•比 唑并[4,3-c]吡啶_5·基）乙酮； 140號化合物：6-{(3S,5R)-3,5-二曱基-4-[2-側氧基-2-(2_吡啶-2-基_2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基] 152495.doc -21 · 201130850 哌畊-1-基}菸鹼酸； 141號化合物：2-((2S，6R)-2,6-二甲基_4_吡啶_3_基哌 畊-卜基）-1-(2-11比咬-4-基-2,4,6,7-四氫《1比0坐并[4,3_£；]。比啶_ 5-基）乙酮； 142號化合物·： 2-((2S，6R)-2,6-二曱基_4_吡。定·3·基哌 畊-卜基）-1-[2-(5 -氟η比啶-2-基）-2,4,6,7_四氫η比唑并[4,3-c] 0比咬-5-基]乙酿I ; 143號化合物：2-((2S，6R)-2,6-二甲基_4_吡啶·3·基哌 哨·_1-基）-1-[2-(5-三氟曱基比咬-2_基）_2,4,6,7 -四氫°比0坐 并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮； 144 號化合物：6-{(3S，5R)-3,5-二曱基 _4-[2-側氧基-2· (2-吡啶-2-基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）乙基] 派井-1 -基}於驗酸曱酯； 145號化合物：2-((2S，6R)-2,6-二曱基_4-°比啶-3-基旅 p井-1-基）-1-(2 -苯基- 3,4,6,7 -四氫”米〇坐并[4,5-c]e比咬-5-基） 乙酮； 146號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-三氟曱基吡 啶-2-基）哌畊-1-基]_1-(2-噠畊-3-基-2,4,6,7-四氫吡唑并 [4,3-c]°比咬-5-基）乙酮； 147號化合物：2-[(2S，6R)-2,6-二曱基-4-(5-三氟甲基吡 咬-2-基）基]-乙基- 2,4,6,7-四氫》比°圭并[4,3-c] 0比σ定-5-基）乙嗣； 148號化合物：4-[2-(2·乙基-2,4,6,7-四氫〇比°坐并[4,3-c] 0比0定-5 -基）-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基。比咬-2 -基）派 152495.doc -22- 201130850 口井-2-綱； 149號化合物：6_{(3S5r)-3,5_二甲基_4[2·側氧基j (2苯基-2,4,6,7-四氫咬唑并[4,3-c]°比啶-5_基）乙基]哌„井 1_基}菸鹼酸； 15〇號化合物：6_{(3S，5R)_3,5_二甲基_4_[2_側氧基_2 (2笨基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3_c]吡啶_5_基）乙基]哌_ 1_基}菸驗酸； 5亥等化合物呈鹼或與酸之加成鹽形式。 9· 一種用於製備如請求項1至8中4壬一項之式（I)化合物的方 法’其特徵在於使式（H)化合物： R1
    一項所定義且Hal表示鹵素原子， 與通式（III)化合物反應： H-W-R2 (III) 其中W及R2如睛求項1至8中任一項所定義。 1〇_ —種式（II)化合物， 152495.doc •23- 201130850 R1
    (Π) 其中Y、X、XI、Χ2、R1、R、m如請求項i至8中任 一項所定義且Hal表示鹵素原子， 該化合物呈給·或與酸之加成鹽形式。 11. 一種藥劑，其特徵在於其包含如請求項丨至8中任一項之 式（I)化合物、或該化合物與醫藥學上可接受之酸的加成 鹽0 12. —種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至8中任 一項之式（I)化合物’或醫藥學上可接受之鹽，以及至少 一種醫藥學上可接受之賦形劑。 13. 如請求項1至8中任一項之化合物，其係用作藥劑。 14. 如請求項1至8中任一項之化合物，其係用於製備供預防 或治療以下疾病之用的藥劑：中枢及周邊神經退化性疾 病 '老年痕呆症、癲癇症、阿兹海默氏症（Alzheimer's disease)、帕金森氏症（parkinson’s disease)、亨爾頓氏舞 蹈病（Huntington’s chorea)、唐氏綜合症（Down's syndrome)、朊病毒疾病、健忘症、精神分裂症、抑鬱 症、躁鬱症、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、心血 管病狀、缺血後心臟損傷、心肌病、心肌梗塞、心臟衰 竭、心臟局部缺血、腦梗死；周邊神經病、視神經及視 網膜損傷、視網膜色素變性、青光眼、視網膜局部缺 152495.doc •24- 201130850 二黃斑退化、脊髓外傷、顱腦外傷、動脈粥樣硬化、 狹乍症、瘢痕形成病症、脫髮、胰腺炎、肝纖維化、癌 症、腫瘤、轉移、白血病、呼吸病症、肺部炎症、過敏 症、译喘、慢性阻塞性肺病、皮膚痛、躺體痛、内臟痛 及神經痛、慢性神經性及發炎性疼痛 '自體免疫疾病、 類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、牛皮癖性關節炎、斑 塊狀牛皮癬、#折、骨病及tf疏鬆症。 15. 16. 月长項14之化合物，其能夠抑制p75NTR受體與其配位 體無關之二聚化。 :種如請求項1至8中任一項之化合物的用途，其係用於 製備用於治療及預防以τ疾病的藥劑：中樞及周邊神經 退化性疾病、老年癡呆症、癲癇症、阿兹海默氏症、帕 金森氏症、亨爾頓氏舞蹈病、唐氏综合症 '朊病毒疾 病、健忘症、精神分裂症、抑鬱症、躁營症、肌萎縮性 側索硬化、多發性硬化症、心i管病狀、缺血後心臟損 傷、心肌病、心肌梗塞、心臟衰竭、心臟局部缺血、腦 梗死；周邊神經病、視神經及視網膜損傷、視網膜色素 變性、青光眼、視網膜局部缺血、黃斑退化、脊髓外 傷、顱腦外傷、動脈粥樣硬化、㈣症、瘢痕形成病 症、脫髮 '胰腺炎、肝纖維化、癌症、腫瘤、轉移、白 血病、呼吸病症、肺部炎症、過敏症、哮喘、慢性阻塞 性肺病、皮膚痛、軀體痛、内臟痛及神經痛、慢性神經 性及發炎性疼痛、自體免疫疾病、類風濕性關節炎、強 直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、斑塊狀牛皮癖、骨折、 骨病及骨質疏鬆症。 152495.doc -25· 201130850 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    (I) 152495.doc
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