KR20030011365A - Ｃｎｓ 장애 치료에 유용한 인돌 유도체 - Google Patents

Ｃｎｓ 장애 치료에 유용한 인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I) 의 도파민 및 세로토닌 수용체 리간드에 관한 것이다:
[화학식 I]
[식 중, Y1및 Y2중 하나는 Z 에 결합된 N 이고, Y1, Y2, Y3, Y4, Z, W, n, m, X, R 및 R1-R12는 청구항 및 명세서에 기재된 바와 같다]. 본 발명의 화합물은 특정 정신성 및 신경성 장애, 즉, 정신분열증 및 기타 정신병, 불안 장애, 우울, 편두통, 인지기능장애, ADHD 의 치료 및 수면의 향상에 유용하다.

Description

ＣＮＳ 장애 치료에 유용한 인돌 유도체 {INDOLE DERIVATIVES USEFUL FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS}
도파민 D4수용체는 수용체의 도파민 D2서브패밀리에 속하며, 이는 신경이완제의 항정신성 효과에 관여하는 것으로 여겨진다. 주로 D2수용체의 길항작용을 통해 효과를 발휘하는 신경이완제의 부작용은 뇌의 선조체 영역내의 D2수용체 길항작용에 인한 것으로 공지되어 있다. 그러나, 도파민 D4수용체는 주로 선조체 이외의 뇌의 영역에 위치하며, 이는 도파민 D4수용체의 길항제는 추체외로의 부작용이 없을 것임을 시사한다. 이는 D2수용체 보다 D4에 대해 더 높은 친화성을 발휘하며, 추체외로 부작용이 없는 항정신성 클로자핀에 의해서 실증되었다 (Van Tol 등,Nature, 1991,350, 610; HadleyMedicinal Research Reviews,1996,16,507-526, 및 SannerExp. Opin. Ther. Patents,1998,8, 383-393).
선택적 D4수용체 길항제인 것으로 추정되는 수많은 D4리간드 (L-745,879 및 U-101958)는 항정신성 잠재력을 보유하는 것으로 밝혀졌다 (Mansbach 등,Psychopharmacology 1998,135, 194-200). 그러나, 최근에 이러한 화합물은 다양한 시험관 내 효능 분석에서 부분 D4수용체 효현제(agonist) 임이 보고되었다 (Gazi 등, Br. J. Pharmacol.1998,124, 889-896 및 Gazi 등, Br. J. Pharmacol.1999,128, 613-620). 더욱이, 효과적인 항정신병제인 클로자핀이 잠재적 길항제임이 밝혀졌다 (Gazi 등, Br. J. Pharmacol.1999,128, 613-620).
따라서, 부분 D4수용체 효현제 또는 길항제인 D4리간드는 정신병에 이로운 효과를 가질 수 있다.
도파민 D4길항제는 또한 인식 결손의 치료에 유용할 수 있다 (Jentsch 등Psychopharmacology 1999,142, 78-84).
또한, 도파민 D4수용체를 코딩하는 유전자내 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 탠덤 복제 다형성의 "일차적 부주의(primarily inattentive)" 서브타입 사이의 유전적 연관의 증거가 공개되었다 (McCracken 등,Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536). 이는 도파민 D4수용체와 주의력 결핍 과잉행동 장애 사이의 연관을 명확히 보여주는 것이며, 이러한 수용체에 영향을 미치는 리간드는 이러한 특정 장애의 치료에 유용할 수 있다.
다양한 효과가 상이한 세로토닌 수용체 서브타입에서 리간드인 화합물과 관련하여 공지되어 있다. 5-HT2수용체로서 앞서 언급된 5-HT2A수용체와 관련하여서는, 하기의 효과가 예컨대 보고되어 있다:
항우울효과 및 수면 질의 향상 (Meert 등, Drug. Dev. Res.1989,18, 119), 정신분열증의 음성 증상 및 정신분열증 환자에서 통상의 신경이완제의 치료에 의해 유발되는 추체외로 부작용의 감소 (GeldersBritish J. Psychiatry,1989,155(suppl. 5), 33). 더욱이, 선택적 5-HT2A길항제는 편두통의 예방 및 치료 (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; May 1991) 및 불안의 치료 (Colpart 등, Psychopharmacology,1985,86, 303-305 및 Perregaard 등, Recent Developments in Anxiolytics.Current Opinion in Therapeutic Patents,1993,1, 101-128)에 효과적일 수 있다.
일부 임상적 연구는 5-HT2수용체 서브타입이 공격적 행동과 관련이 있음을 보여준다. 더욱이, 부정형의 세로토닌-도파민 길항제 신경이완제는 이들의 도파민 봉쇄 특성외에 5-HT2수용체 길항 효과를 가지며, 항공격적 행동을 갖는 것으로 보고 되었다 (Connor 등Exp. Opin. Ther. Patents, 1998,8(4),350-351).
최근에, 또한 정신병의 양성 증상을 치료할 수 있는 약제로서의 선택적 5-HT2A길항제에 대한 논리를 지지하는 증거들이 축적되었다 (Leysen 등,Current Pharmaceutical Design,1997,3, 367-390 및 CarlssonCurrent Opinion in CPNSInvestigational Drugs,2000,2(1), 22-24).
따라서, 도파민 D4수용체 리간드는 정신분열증 및 기타 정신병 치료의 잠재적 약제이며, 도파민 D4및 5-HT2A수용체에서 결합된 효과를 갖는 화합물은 우울 및 불안 증상을 포함한, 정신분열증의 양성 및 음성 증상에 대해 개선된 효과의 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물과 관련된 도파민 D4리간드는 WO 98/28293 에 공지되어 있다. 여기에 개시되어 있는 인단 및 디히드로인돌 유도체는 하기 화학식을 갖는다 :
[식 중, A 는 인돌이고, Y 는 인단 또는 디히드로인돌을 완성시키는 기이며, 기타 치환체는 상기 출원에 정의된 바와 같다].
출원 WO 94/18197, EP 329168, WO 93/16073, EP 732332, WO 98/37893 및 WO 95/11680 에는 본 발명의 화합물처럼, 분자의 한 쪽 말단에 테트라히드로퀴놀리논 또는 테트라히드로이소퀴놀리논을 가지는 항정신병제로서 유용한 도파민 D4리간드가 개시되어 있다. 그러나, 이러한 화합물은 본 발명의 화합물과 같이 인돌을포함하지는 않는다. WO 93/16073 의 화합물이 또한 5-HT2수용체에 길항 활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 도파민 D4수용체에 부분 효현제 또는 길항제인 화합물, 특히 도파민 D4수용체 및 5-HT2A수용체에 결합된 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 신규의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[식 중,
a) Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y2중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y2는 CH2, CO, CS, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y3및 Y4중의 하나만이 O 또는 S 라면, Y3는 O, S 또는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
b) Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y1중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y1은 CH2, CO, CS, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
c) Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y3중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y3는 CH2, CO, CS, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y1는 CHR6고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
W 는 결합, O, S, CO, CS, SO 또는 SO2이고;
n 은 0-5 이고, m 은 0-5 이고, n + m 은 1-6 이고, W 가 O 또는 S 일 경우에, n 이 2 이상이고, m 이 1 이상이고, W 가 CO, CS, SO 또는 SO2일 경우에, n 이 1 이상이고, m 이 1 이상이고;
X 가 C 일 경우에, 점선은 결합을 나타내고, X 가 N 또는 CH 일 경우에, 점선은 비결합을 나타낸다면, X 는 C, CH 또는 N 이고;
R1, R2, R3및 R4의 하나는 X 와 결합을 형성하고, R1, R2, R3, R4및 R5의 다른 것과 R9- R12는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬-아미노, 디-(C1-6-알킬)-아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시,C1-6-알킬티오, 히드록시 또는 티올로 치환된 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아실, 티오아실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 또는 C1-6알킬술포닐로부터 독립적으로 선택되고;
R 은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 히드록시 또는 티올로 치환된 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아실, 티오아실, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐이다].
제 1 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다:
Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y2중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y2는 CH2, CO, CS, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y3및 Y4중의 하나만이 O 또는 S 라면, Y3는 O, S 또는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 화합물에 관한 것이다:
Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y2중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y2는 CH2및 CO로부터 선택되고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CH2이고, Y2는 CO 이고, Y3는 CHR7이고,Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y2는 CH2이고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CO이고, Y2는 CH2이고, Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이다.
제 2 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다:
Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y1중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y1은 CH2, CO, CS, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 화합물에 관한 것이다:
Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y1중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y1은 CH2및 CO로부터 선택되고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CH2이고, Y1은 CO 이고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y1은 CH2이고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CO 이고, Y1은 CH2이고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이다.
제 3 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다:
Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y3중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y3는 CH2, CO, CS, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y1는 CHR6이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기 화합물에 관한 것이다:
Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y3는 CH2및 CO로부터 선택되고; Y1는 CHR6이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CH2이고, Y3는 CO이고; Y1는 CHR6이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y3는 CH2이고; Y1는 CHR6이고, Y4는 O, S또는 CHR8이고;
Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CO 이고, Y3는 CH2이고; Y1는 CHR6이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 R2또는 R3가 X 와 결합을 형성하는 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 X 가 각각 N, C 또는 CH 인 화합물에 관한 것이다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다:
R1, R2, R3및 R4의 하나는 X 와 결합을 형성하고, R1, R2, R3, R4및 R5의 다른 것과 R9- R12는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, R 은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알킬카르보닐이다.
특정 구현예에서, R6, R7및 R8은 본 발명의 상기 화합물에서 수소 또는 할로겐이다.
또 다른 특정 구현예에서, R, R1-R5, 및 R9-R12는 본 발명의 상기 화합물에서수소 및 할로겐으로부터 선택된다. 더욱 구체적으로, R1내지 R4는 수소 및 플루오르로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 상기 화합물에서 W 는 결합이고, n+m 은 2 내지 4 이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
5-{4-[2-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피페라진-1-일}-1H-인돌,
5-{4-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
5-{4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
6-{4-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
6-{4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
5-{4-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌,
5-{4-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌,
5-{4-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-4-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
5-{4-[3-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
5-{4-[4-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
5-{4-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
5-{4-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
5-{4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 및
5-{4-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 화합물은 도파민 도파민 D4수용체에 대해 높은 친화성을 보여주며, 상기 수용체에서 부분 효현제 또는 길항제인 것으로 발견되었다. 또한 화합물은 세로토닌계의 5-HT2A수용체에 대해 친화성을 보여준다.
따라서, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 예컨대, 범불안 장애, 공황 장애 및 강박적 충동 장애, 우울, 공격성, 인지기능장애, 통상의 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 편두통, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 양성 및 음성 증상의 치료 및 수면의 향상에서 유용할 것으로 여겨진다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 바람직하게는 1 종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료학적으로 유효한 양으로 1 종 이상의 전술한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태로서, 본 발명은 전술한 장애의 치료용 약학적 제제의 제조를 위해 전술한 바와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의 용도를 제공한다.
본 발명은 도파민 D4수용체에 대한 친화성을 갖는 인돌 유도체의 새로운 종류에 관한 것이다. 그러므로, 상기 화합물은 특정 정신성 및 신경성 질환, 특히 정신병의 치료에 유용하다. 또한 화합물은 5-HT2A수용체에 대해 친화성을 가진다.
화학식 I 의 화합물은 이의 광학적 이성질체로서 존재할 수 있으며, 이러한 광학적 이성질체는 또한 본 발명에 포함된다.
용어 C1-6-알킬은, 예컨대, 하기를 포함한 탄소수 1 내지 6 의 분지된 또는 비분지된 알킬기를 의미한다 : 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 펜틸 및 헥실.
유사하게, C2-6-알케닐 및 C2-6-알키닐은 각각 하기와 같은 하나의 이중결합 및 삼중결합을 각각 포함하는 탄소수 2 내지 6 의 기를 의미한다 : 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐.
용어 C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬술포닐, C1-6-알킬아미노, C1-6-알킬카르보닐 등은 알킬기가 전술한 바와 같은 C1-6알킬인 기를 의미한다.
용어 C3-8-시클로알킬은 하기와 같은 탄소수 3 내지 8 의 단환 또는 이환의 탄소환을 의미한다: 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
여기에서 사용하는 용어 아실은 포르밀, C1-6-알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴-C1-6-알킬카르보닐, C3-8-시클로알킬카르보닐 또는 C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬-카르보닐기를 의미하고, 용어 티오아실은 카르보닐기가 티오카르보닐기로 치환된 대응하는 아실기를 의미한다.
용어 아릴은 탄소환 방향족기, 예컨대, 페닐, 나프틸, 특히 메틸 치환 페닐을 포함한 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본 발명의 화합물의 산부가염은 비독성 산과 형성된 약학적으로 허용가능한 염이다. 이러한 유기염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예컨대, 8-브로모테오필린과의 염이다. 이러한 무기염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염이다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명에 따라 제조된 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 등의 형태로 경구적으로 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 투여할 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위해서는, 당해 기술에 공지된 방법을 사용할 수 있으며, 임의의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 당해 기술에서 통상적으로 사용하는 기타 첨가제를 사용할 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 화합물은 화합물을 약 0.01 내지 100 mg 함유하는 단위 투여 형태로 투여한다.
총 1 일 투여량은 통상적으로 본 발명의 활성 화합물의 약 0.05 - 500 mg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 50 mg 의 범위이다.
본 발명의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다 :
1) 화학식 III 의 알킬화 유도체에 의한 화학식 II 의 피페라진, 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘의 알킬화 :
[식 중, R, R1- R5, R9- R12, Y1- Y4, X, Z, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같고, L 은 예컨대, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다];
2) 화학식 IV 의 시약에 의한 화학식 II 의 아민의 환원 알킬화 :
[화학식 II]
[식 중, R, R1- R5, R9- R12, Y1- Y4, X, Z, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같고, E 는 알데히드 또는 활성화 카르복실산기이다];
3) 화학식 V 의 알킬화 유도체에 의한 화학식 VI 의 화합물의 알킬화:
[식 중, X, R, R1- R5, R9- R12, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같고, L 은, 예컨대, 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기이고, 부착점인 Y1- Y2중의 하나가 NH 또는 N-인 것을 제외하고는 Y1- Y4는 전술한 바와 같다];
4) 하기 화학식 VII 의 유도체내 테트라히드로피리디닐의 이중결합의 환원:
[식 중, R, R1- R5, R9- R12, Y1- Y4, Z, n, m 및 W 는 전술한 바와 같다];
5) 화학식 VIII 의 화합물내 아미드 카르보닐의 환원:
[식 중, R, R1- R5, R9- R12, Y1- Y4, X, n, m, W, Z 및 점선은 전술한 바와 같다];
6) 화학식 IX 의 화합물내 아미드 카르보닐의 환원:
[식 중, R, R1- R5, R9- R12, Y1- Y4, X, n, m, W 및 점선은 전술한 바와 같다];
7) 화학식 X 의 시약에 의한 화학식 XI 의 아민의 환원 알킬화:
[식 중, X, R, R1- R5, R9- R12, m, n, W 및 점선은 전술한 바와 같고, E 는알데히드 또는 활성화 카르복실산기이고, 부착점인 Y1- Y2중의 하나가 NH 이고, NH 에 인접한 고리 일원이 CH2인 것을 제외하고는 Y1- Y4는 전술한 바와 같다];
8) 화학식 X 의 시약에 의한 화학식 XI 의 아민의 아실화:
[화학식 X]
[화학식 XI]
[식 중, X, R, R1- R5, R9- R12, m, n, W 및 점선은 전술한 바와 같고, E 는 알데히드 또는 활성화 카르복실산기이고, 부착점인 Y1- Y2중의 하나가 NH 이고, NH 에 인접한 고리 일원이 CH2인 것을 제외하고는 Y1- Y4는 전술한 바와 같고]; 게다가 화학식 I 의 화합물은 유리 염기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 단리된다.
방법 1) 및 3)에 따른 알킬화는 편리하게는 적절히 비등하는 알코올 또는 케톤과 같은 불활성 유기 용매, 바람직하게는 유기 또는 무기 염기(탄산 칼륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재하에 환류 온도에서 수행한다. 대안적으로, 알킬화는 전술한 용매중의 하나 또는 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP), 바람직하게는 염기의 존재하에 고정된 온도 (비점과는 상이함)에서 수행할 수 있다.
화학식 (II)의 아민의 일부는 문헌으로부터 공지되거나 유사하게 제조될 수 있다 (WO 98/28293, 미국 특허 제 5.576319 또는 WO 94/20459 를 참고). 화학식 (II)의 화합물은 니트로기의 아닐린으로의 환원에 의해 니트로인돌로부터 제조될 수 있고, 이는 이후에 화학분야의 당업자에게 명백한 방법에 의해 피페라진을 합성한다 (또한 Kruse 등,Recl.Trav.Chim., Pays-Bas.1988,107,303-309 를 참고). 5-(피페리딘-4-일)-1H-인돌과 같은 피페리딘은 해당 테트라히드로피리딘으로부터 제조될 수 있다 (WO 94/20459). 화학식 (III)의 알킬화 시약은 문헌 (Oshiro 등, J. Med. Chem.2000,43, 177-189 및 EP-B1-512525 참고)에 공지되어 있으며, 또는 이것은 유사한 합성 절차에 의해 화학분야의 당업자에게는 명백한 방법으로 제조할 수 있다 (Kowalski 등, J.Heterocyclic Chem.,2000,37, 187-189, Mokrosz 등Pharmazie,1997,52, 423-428 및 Misztal 등Med.Chem.Res.1992,2, 82-87 참고). 화학식 (V)의 알킬화 시약은 화학분야의 당업자에게는 명백한 방법으로 제조할 수 있으며, 화학식 (VI)의 화합물은 시판되거나 문헌에 기재되어 있다.
방법 2) 및 7) 에 따른 환원 알킬화는 표준 문헌 방법으로 수행한다. 반응은 2 개의 단계, 예컨대, 화학식 (II/XI)의 유도체 및 화학식 (IV/X)의 시약의 커플링을 카르복실산 클로라이드를 통한 표준 방법으로 또는 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링 시약을 이용하여 수행한 후, 생성된 아미드를 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 알란으로 환원시켜 수행할 수 있다. 이 반응은 또한 표준 원-포트 절차로 수행할 수 있다. 화학식 (IV/X) 의 알데히드 또는 카르복실산은 화학식 (III/V)의 알킬화 시약에 대해 기재된 합성 절차와 유사하게 제조될 수 있으나, 아세탈 보호된 할로알칸알 유도체 또는 해당 보호된 카르복실산 유도체의 사용에 의해 제조될 수 있다.
Y1, Y2또는 Y3가 CO, CS, SO 또는 SO2인 방법 3) 에 따른 알킬화는 편리하게는 (VI) 의 질소 음이온과 (V) 를 반응시켜 수행한다. (VI) 의 질소 음이온은 알킬화전에 불활성 유기 용매, 예컨대, 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP)에서, 강염기, 예컨대, NaH 를 사용하여 제조할 수 있다.
방법 4) 에 따른 이중 결합의 환원은 통상적으로 저압 (< 3 atm.)의 Parr 장치에서 촉매 수소화반응으로 수행하거나, 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매에서 트리플루오로아세트산 중의 NaBH4 로부터 원위치 (in situ)로 제조된 수소화붕소 유도체 또는 디보란과 같은 환원제를 이용하여 수행한다. 화학식 (VII)의 출발물질은 방법 1), 3), 7) 및 8)으로 제조할 수 있다.
방법 5) 및 6) 에 따른 아미드기의 환원은 가장 편리하게는, 예컨대, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디에틸에테르와 같은 불활성 유기 용매 중에서 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 알란으로 0℃ 내지 환류 온도에서 수행한다. 화학식 (VIII) 의 출발물질은 방법 2) 및 3)으로 제조할 수 있는 반면, 화학식 (IX)의 출발물질은 방법 1), 7) 및 8)로 제조할 수 있다.
방법 8) 에 따른 아실화는 편리하게는, 예컨대, 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링 시약을 이용하여 수행한다.
실험 섹션
융점은 Buchi B-540 장치로 측정하였고, 수정하지 않았다. 질량 스펙트럼은 교대성의 스캔법에 의해 APCI 소스로 장착된 PE Sciex API 150EX 장치상에서 수득하여 분자량 정보를 제공하였다. 분자 이온, MH+ 는 낮은 오리피스 전압 (5-20V)에서 수득하였고, 높은 오리피스 전압 (100-200V)에서 단편화를 하였다.1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DRX 500 장치에서 500.13 MHz 또는 Bruker AC 250 장치에서 250.13 MHz 에서 기록하였다. 중수소화 클로로포름 (99.8% D) 또는 디메틸술폭시드 (99.9% D) 를 용매로 사용하였다. TMS 를 내부 참조 표준으로 사용하였다. 화학적 변위는 ppm 값으로 나타내었다. 하기의 약칭은 NMR 기호의 다양성을 위해 사용하였다: s=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, qui=quintet, h=heptet, dd=double doublet, dt=double triplet, dq=double quartet, tt=triplet of triplets, m= multiplet, b=broad. 산성 양성자에 해당하는 NMR 신호는 일반적으로 생략하였다. 결정성 화합물내 수분 함량은 Karl Fischer 적정으로 측정하였다. 칼럼 크로마토그래피에 있어서는, 타입Kieselgel 60 의 실리카겔, 40-60 메쉬 ASTM 을 이용하였다.
실시예
중간체의 제조
A. 알킬화 시약
1-(2-클로로에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H )-온
소듐 히드라이드 (3.0 g, 광물유중 60%) 및 디메틸 포름아미드 (100 mL) 의 현탁액을 15-18℃ 에서 유지시킨 후, 디메틸 포름아미드 (150 mL) 중의 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (10.0 g) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 60 분간 교반시킨 후, 디메틸 포름아미드 (50 mL) 중의 2-클로로에틸 아세테이트 (10.0 g)의 용액을 20 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃ 에서 2 ½시간 동안 가열시킨 후, 냉각시켜 얼음에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기상은 염수로 세척, 건조(MgSO4) 및 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1) 조 1-(2-아세톡시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (10.2 g)을 수득하였다. 조 1-(2-아세톡시에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온, 소듐 메탄올레이트 (2.5 mL, 메탄올 중 30%) 및 메탄올 (250 mL)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반시킨 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1) 적색 결정성 화합물로서 대응하는 알코올 (4.9 g)을 수득하였다. 이 알코올을 테트라히드로푸란 (100 mL) 에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (8.2 mL) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5-6 ℃ 로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 (25 mL)중의 메탄 술폰산 클로라이드 (2 mL) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 여과 및 증발시켜 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 디메틸 포름아미드 (50 mL)에 용해시킨 후, 리튬 클로라이드 (4.9 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70 ℃ 에서 5 분간 가열시켰다. 이 혼합물을 염수에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 합쳐진 유기상을 건조 (MgSO4), 여과 및 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 속성 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1) 적색 오일로서 생성물 (2.9 g)을 수득하였다.
1-(3-브로모프로판-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H )-온
소듐 히드라이드 (6.8 g, 광물유중 60%) 및 디메틸 포름아미드 (200 mL)의 현탁액을 20-25℃ 에서 유지시킨 후, 디메틸 포름아미드 (180 mL) 중의 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (25.0 g) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 분간 교반시킨 후, 디메틸 포름아미드 (150 mL) 중의 1,3-디브로모프로판 (172 g) 용액을 20-35 ℃의 온도에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃ 에서 20 분간 교반시킨 후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 얼음에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척, 건조(MgSO4) 및 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1) 황색 오일로서 생성물 (27 g)을 수득하였다.
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다 :
1-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H )-온
3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 및 1,4-디브로모부탄 유래,
1-(5-브로모펜탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1 H )-온
3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 및 1,5-디브로모펜탄 유래,
4-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로-2 H -1,4-벤족사진-3(4 H )-온
3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 및 1,4-디브로모부탄 유래,
2-(3-히드록시프로판-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-온
3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 및 3-브로모프로판올 유래,
2-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-온
3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 및 1,4-디브로모부탄 유래유래로판-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2 H )-온
화합물 2-(3-히드록시프로판-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 테트라히드로푸란(100 mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (5.2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6-11℃ 로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 메탄 술폰산 클로라이드 (1.4 mL)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃ 에서 10 분간 교반, 여과 및 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 (250 mL)에 용해시킨 후, 리튬 브로마이드 (6.5 g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 끓였다. 혼합물을 염수에 붓고, 수성상은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상은 건조(MgSO4), 여과 및 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 속성 크로마토그래피시켜 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:2) 황색오일로서 생성물 (2.7 g)을 수득하였다.
3-브로모-1-(3,4-디히드로-1 H -이소퀴놀린-2-일)프로판-1-온
3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 (18.4 g) 및 트리에틸아민 (19 g)의 용액을 5℃로 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 3-브로모프로판오일 클로라이드 (25 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃ 에서 45 분간 교반하고, 여과하고 및 진공하에 농축시켜, 추가의 정제없이 사용하였다.
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
4-브로모-1-(3,4-디히드로-1 H -이소퀴놀린-2-일)프로판-1-온
3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린 및 3-브로모프로판오일 클로라이드 유래
B. 아민
5-(피페라진-1-일)-1 H -인돌
5-니트로-1H-인돌 (34 g), 활성 탄소상의 팔라듐 (Pd 5 %, 물 50 %) (2.5 g) 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 실온에서 3 기압의 수소 대기하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 결정성 화합물 (28 g)을 수득하여, 이를 테트라히드로푸란 (400 mL) 중에 용해하였다. 용액을 이어서 테트라히드로푸란 (1100 mL) 중의N-벤질이미노디아세트산 (54.4 g) 및 1,1'-카르보닐디아미다졸 (82.4 g)의 끓는 혼합물에 첨가하고, 생성 혼합물을 3 시간 동안환류로 끓였다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피로 실리카겔 (용출액: 에틸 아세테이트/트리에틸아민 100:4) 상에서 정제하여 백색 결정성 화합물(57.5 g)을 수득하고, 이를 이어서 테트라히드로푸란 (300 mL) 중에 용해하고, 5-16℃에서 테트라히드로푸란 (500 mL) 중의 알란에 첨가하였다. 알란을 리튬 알루미늄 히드라이드 (25 g) 및 진한 황산 (32.3 g)으로부터 제조하였다. 혼합물을 5℃에서 45 분 동안 교반한 후, 물(50 mL), 15 % 수산화 나트륨 수용액 (25 mL) 및 water (125 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 혼합물을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피로 실리카겔 (용출액: 에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 오일성 화합물 (44.9 g)을 수득하고, 이를 이어서 메탄올 (1000 mL) 중에 용해하고, 암모늄 포르메이트 (150 g) 및 활성 탄소상의 팔라듐 (Pd 5 %, 물 50 %) (12 g)을 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 환류로 끓이고, 냉각하고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트 중에 용해하고, 염수 및 진한 암모니아 수용액을 냉각하에 첨가하여 염기성 반응 혼합물을 수득하였다. 두 개의 상을 분리하고, 수성상을 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트로써 추가적으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로써 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란/n-헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물 (17.3 g)을 수득하였다.
6-(피페라진-1-일)-1 H -인돌
6-아미노-1H-인돌로부터 출발한 5-(피페라진-1-일)-1H-인돌과 유사한 방식으로 제조함 (Brown 등,J. Am. Chem. Soc.1954,76,5149-5150)
5-(3,6-디히드로-2 H -피리딘-4-일)-1 H -인돌
WO 94/20459 참고.
5-(피페리딘-4-일)-1 H -인돌
5-(3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-1H-인돌 (3.4 g), 산화플래티늄 (0.2 g) 및 아세트산 (50 mL)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 3 기압의 수소 대기하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피로 실리카겔 (용출액: 메탄올 중의 4 M 암모니아) 상에서 정제하여 표제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 제조
실시예 1
1 , 5-{4-[2-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피페라진-1-일}-1H-인돌, 옥살레이트
5-(피페라진-1-일)-1H-인돌 (0.5 g), 1-(2-클로로에틸)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (1.04 g), 리튬 브로마이드 (1.08 g), 트리에틸아민 (1 mL), 디메틸 포름아미드 (2 mL), 테트라히드로푸란 (25 mL) 및 부탄온 (25 mL)의 혼합물을 5 시간 동안 환류로 끓였다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 속성 크로마토그래피로 실리카겔 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄/트리에틸아민 50:5:5) 상에서 정제하였다. 표제 화합물을 테트라히드로푸란으로부터 옥살레이트 염으로서 단리하였다 (0.15 g).1H NMR (DMSO-d6): 2.55 (t, 2H); 2.80-2.95 (m, 4H); 3.05 (s, 4H); 3.15 (s, 4H); 4.15 (t, 2H); 6.30 (s, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.95-7.10 (m, 2H); 7.15-7.35 (m, 5H); 10.85 (s, 1H). MS m/z: 375 (MH+), 174.
실시예 2
2a , 5-{4-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
디메틸 포름아미드 (25 mL) 중의 5-(피페라진-1-일)-1H-인돌 (1.8 g) 및 부탄온 (100 mL) 중의 1-(3-브로모프로판-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (2.9 g)의 혼합물을 트리에틸아민 (5 mL)에 첨가하고, 4 시간 동안 환류로 끓였다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여, 잔류물을 속성 크로마토그래피로 실리카겔 (용출액: 에틸 아세테이트/트리에틸아민 100:4) 상에서 정제하여 오렌지 오일로서 조 생성물 (3.0 g)을 수득하였다. 표제 화합물을 백색 결정성 화합 (0.9 g)물로서 아세톤으로부터 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. Mp 246-248℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.00-2.10 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 3.25 (broad s, 6H); 3.50-3.70 (m, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.35 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15-7.40 (m, 6H); 11.05 (broad s, 2H). MS m/z: 389 (MH+), 188.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다:
2b , 5-{4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-(피페라진-1-일)-1H-인돌 및 1-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 유래. Mp 233-236 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.65 (m, 2H); 1.75-1.85 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 3.20 (s, 2H); 3.35 (broad s, 2H); 3.45 (broad s, 2H); 3.55-3.75 (m, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.40 (s, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.20-7.30 (m, 3H); 7.35 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 11.15 (broad s, 2H). MS m/z: 403 (MH+).
2c , 6-{4-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 옥살레이트
6-(피페라진-1-일)-1H-인돌 및 1-(3-브로모프로판-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 유래.1H NMR (DMSO-d6): 1.80-1.95 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.75-2.90 (m, 4H); 3.00 (s, 4H); 3.20 (s, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.30 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.10-7.30 (m, 5H); 7.40 (d, 1H); 10.80 (s, 1H). MS m/z: 389 (MH+), 188.
2d , 6-{4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 옥살레이트
6-(피페라진-1-일)-1H-인돌 및 1-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 유래.1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.75 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 2.85 (t, 2H); 2.95 (t, 2H); 3.15 (s, 4H); 3.25 (s, 4H); 3.95 (t, 2H); 6.30 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.10-7.30 (m, 4H); 7.40 (d, 1H); 10.80 (s, 1H). MS m/z: 403 (MH+).
2e , 5-{1-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-(3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일)-1H-인돌 및 1-(3-브로모프로판-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 유래.1H NMR (DMSO-d6): 2.00-2.15 (m, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.75-2.95 (m, 4H); 3.25 (s, 4H); 3.55-3.80 (m, 2H); 3.90-4.10 (m, 2H); 6.05 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15-7.30 (m, 4H); 7.30-7.45 (m, 2H); 7.65 (s, 1H); 10.30 (b s, 1H); 11.20 (s, 1H). MS m/z: 386 (MH+) 217, 149.
2f , 5-{1-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 및 1-(3-브로모프로판-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 유래.1H NMR (DMSO-d6): 1.85-2.05 (m, 6H); 2.55-2.60 (m, 2H); 2.80-2.95 (m, 3H); 3.00-3.15 (m, 2H); 3.15-3.20 (m, 2H); 3.55 (d, 2H); 3.95 (t, 2H); 6.35 (s, 1H); 6.95 (d, 1H);7.05 (t, 1H); 7.15-7.40 (m, 6H); 9.45 (b s, 1H); 11.00 (s, 1H). MS m/z: 388 (MH+) 188.
실시예 3
3a , 5-{4-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-4-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
디메틸 포름아미드 (5 mL) 및 부탄온 (10 mL) 중의 5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1H-인돌 (0.3 g), 4-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (0.55 g) 및 트리에틸아민 (0.75 g)의 혼합물을 6 시간 동안 환류로 끓였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 속성 크로마토그래피로 실리카겔 (용출액: 에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 90:10:5) 상에서 정제하여 조 생성물을 수득하고, 이를 백색 결정성 화합물 (0.3 g)로서 테트라히드로푸란으로부터 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다.1H NMR (DMSO-d6): 1.55-1.70 (m, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.40 (broad s, 2H); 3.50-3.80 (m, 6H); 3.95 (t, 2H); 4.65 (s, 2H); 6.40 (s, 1H); 6.95-7.15 (m, 4H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 11.20 (s, 1H); 11.40 (broad s). MS m/z: 405 (MH+).
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다
3b , 5-{4-[3-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-(피페라진-1-일)-1H-인돌 및 1-(3-브로모프로판-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 유래.1H NMR (DMSO-d6): 2.05-2.20 (m, 2H); 3.05 (t, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.30-3.80 (m, 12H); 6.40 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.25-7.45 (m, 5H); 7.50 (t, 1H); 7.90 (d, 1H); 11.10 (s, 1H); 11.30 (broad s, 1H). MS m/z: 389 (MH+), 188.
3c , 5-{4-[4-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-(피페라진-1-일)-1H-인돌 및 2-(4-브로모부탄-1-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-온 유래.1H NMR (DMSO-d6): 1.60-1.70 (m, 2H); 1.70-1.90 (m, 2H); 3.00 (t, 2H); 3.15-3.75 (m, 14H); 6.40 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.25-7.40 (m, 5H); 7.45 (t, 1H); 7.90 (d, 1H); 11.10 (s, 1H); 11.25 (broad s, 1H). MS m/z: 403 (MH+).
실시예 4
4a , 5-{4-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.56 g)의 현탁액을 5℃에서 교반한 후, 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 진한 황산 (0.73 g)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 5-{4-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌 (1.8 g)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 30 분 동안 교반한 후, 표준 작업을 수행하였다. 표제 화합물을 백색 결정성 화합물 (1.4 g)로서 아세톤으로부터 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. Mp 200-204 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.80-1.95 (m, 2H); 1.95-2.10 (m, 2H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.10-3.80 (m, 14H); 6.35 (s, 1H); 6.50 (t, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 6.90-7.00 (m, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 11.05 (broad s, 2H). MS m/z: 375 (MH+), 199.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다
4b , 5-{4-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-{4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌 유래. Mp 206-209 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.65-1.80 (m, 2H); 1.80-1.90 (m, 2H); 1.90-2.05 (m, 2H); 2.75-2.85 (m, 2H); 2.25 (t, 2H); 3.40 (s, 4H); 3.60 (broad s, 2H); 3.70-3.90 (m, 4H); 4.00 (broad s, 2H); 6.55 (s, 1H); 6.85 (broad s, 1H); 7.00-7.20 (m, 3H); 7.35 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 11.45 (s, 1H); 12.00 (broad s, 1H). MS m/z: 389 (MH+), 256.
실시예 5
5a, 5-{4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 히드로클로라이드
5-(피페라진-1-일)-1H-인돌(0.6g), 3-브로모-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)프로판-1-온(1.2 g) 및 포타슘 카보네이트(0.41 g)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 속성 크로마토그래피로 실리카겔 (용출액: 에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 90:5:5) 상에서 정제하여 조 생성물을 수득하고, 이를 백색 결정성 화합물로서 테트라히드로푸란으로부터 히드로클로라이드 염으로서 단리하였다. Mp 209-211℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.75-2.85 (m, 0.8H); 2.85-3.00 (m, 1.2H); 3.15 (t, 2H); 3.50 (t, 2H); 3.65 (s, 2H); 3.75 (t, 2H); 3.85 (s, 6H); 4.65 (s, 1.2H); 4.75 (s, 0.8H); 6.50 (s, 1H); 7.15-7.25 (m, 4H); 7.30 (d, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.70 (s, 1H); 11.40 (s, 1H). MS m/z: 389 (MH+), 252, 214.
하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다
5b, 5-{4-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌
5-(피페라진-1-일)-1H-인돌 및 4-브로모-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)부탄-1-온) 유래. Mp 122-125℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.70-1.85 (m, 2H);2.30-2.40 (m, 2H); 2.40-2.50 (m, 2H); 2.75-2.80 (m, 0.8H); 2.85-2.90 (m, 1.2H); 3.05 (s, 4H); 3.35 (s, 4H); 3.70 (t, 2H); 4.60 (s, 1.2H); 4.70 (s, 0.8H); 6.30 (s, 1H); 6.35 (d, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.15-7.35 (m, 6H); 10.80 (s, 1H). MS m/z: 403 (MH+), 270.
약리학적 시험
본 발명의 화합물은 승인 및 신뢰할 수 있는 시험으로 시험하였다. 시험은 하기와 같다:
인간 도파민 D 4.2 수용체에 대한 [ 3 H]YM-09151-2 의 결합의 저해
이 방법으로, CHO-세포에서 발현되는 인간 클론화 도파민 D4.2수용체의 막에 대한 [3H]YM-09151-2 (0.06 nM)의 결합의 약제에 의한 저해를 시험관 내에서 측정하였다. NEN Life Science Products, Inc.사로부터 변형된 방법, 기술 데이타 인증서 PC2533-10/96.
5-HT 2A 수용체에 대한 [ 3 H]케탄세린(Ketanserin)의 결합의 저해
시험관 내에서 래트 뇌 (피질) 유래의 막에 대한 [3H]케탄세린 (0.50 nM)의 결합의 저해능을 결정함으로써 5-HT2A수용체에 대한 친화성에 대하여 화합물을 시험하였다. [Sanchez 등,Drug Dev. Res.1991,22, 239-250]에 기재된 방법.
수득된 결과를 하기 표 1 에 기재하였다:
결합 데이타 (IC50값, nM); 또는 저해율 (%)
화합물 번호 D 4 -결합 5-HT 2A -결합
1 50 nM에서 90 % 29
2a 3.2 13
2b 18 17
2c 50 nM에서 94 % 32
2d 50 nM에서 58 % 100 nM에서 46 %
2e 0.97 6.6
2f 1.6 22
3a 50 nM에서 56 % 100 nM에서 89 %
3b 50 nM에서 78 % 90
3c 50 nM에서 56 % 100 nM에서 93 %
4a 2.6 27
4b 8.8 19
5a 50 nM에서 73 % 100 nM에서 29 %
5b 50 nM에서 81 % 4.0
일반적으로, 본 발명의 화합물은 도파민 D4수용체에 대한 [H3]YM-09151-2 의 결합을 강력하게 저해하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 또한 문헌 [Gazi 등,British Journal of Pharmacology,1999,128, 613-620] 에 기재된 기능적 분석법으로 시험하였고, 상기 화합물은 도파민 D4수용체에 부분 효현제 또는 길항제임이 밝혀졌다.
화합물은 또한 시험관 내에서 5HT2A수용체에 대한 [H3]케탄세린의 결합을 저해하는 것으로 밝혀졌다.
상기 시험에다가, 본 발명의 화합물은 하기 시험으로 시험하였다:
래트 도파민 D 2 수용체에 대한 [ 3 H]스피페론의 결합의 저해
상기 방법으로, 래트 줄무늬체 유래의 막에서 도파민 D2수용체에 대한 [3H]-스피페론 (0.5 nM)의 결합의 약제에 의한 저해를 시험관 내에서 측정하였다. 방법 및 결과 [Hyttel 등, J. Neurochem., 1985,44, 1615-1622].
래트 알파-1-수용체에 대한 [ 3 H]프라조신의 결합의 저해
상기 방법으로, 래트 뇌 유래의 막에서 알파-1-수용체에 대한 [3H]프라조신 (0.25nM)의 결합의 약제에 의한 저해를 시험관 내에서 측정하였다. [Hyttel 등, J. Neurochem., 1985,44, 1615-1622]로부터 변형된 방법.
본 발명의 화합물은 도파민 D2수용체에 대해서 실제적으로 친화성이 없거나 또는 단지 낮은 친화성을 가지며, 화합물의 일부는 알파-1 아드레날린 수용체에 대해 매우 낮은 친화성을 가진다.
더욱이, 본 발명의 화합물의 일부는 유리하고, 양호한 용해도 및 대사 안정성을 가진다.
따라서, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 예컨대, 범불안 장애, 공황 장애 및 강박적 충동 장애, 우울, 인지기능장애, 통상의 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 편두통, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 양성 및 음성 증상의 치료 및 수면의 향상에서 유용할 것으로 여겨진다. 특히, 본 발명의 화합물은 추체외로의 부작용의 유발없이 정신분열증의 양성 및 음성 증상의 치료에 유용할 것으로 여겨진다.
제형예
본 발명의 약학적 제형물은 당해기술의 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
예 : 정제는 활성 성분과 통상의 보조제 및/또는 희석제를 혼합한 후, 이 혼합물을 정제기에서 압축하여 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예에는 하기의 것들이 포함된다 : 옥수수 전분, 감자 전분, 탈쿰, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검, 등. 이러한 목적을 위해 통상적으로 사용하는 임의의 기타 보조제 또는 첨가제, 예컨대, 착색제, 향미제, 방부제 등은 활성 성분과 상용적인 한 사용할 수 있다.
주사액은 활성 성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 살균수의 일부에 용해시킨 후, 이 용액을 목적하는 양으로 조정하고, 용액을 살균하고, 이를 적절한 앰플 또는 바이알에 충전시켜 제조할 수 있다. 당해 기술에서 통상적으로 사용하는 임의의 적합한 첨가제, 예컨대, 등장제, 방부제, 산화방지제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 제형물에 대한 배합표의 통상적 예는 하기와 같다 :
1) 유리 염기로 계산한 활성 화합물을 5.0 mg 함유하는 정제 :
활성 화합물 5.0 mg
락토오스60 mg
옥수수 전분30 mg
히드록시프로필셀룰로오스2.4 mg
미세결정성 셀룰로오스19.2 mg
크로스카멜로스 소듐 타입 A2.4 mg
스테아르산 마그네슘0.84 mg
2) 유리 염기로 계산한 활성 화합물을 0.5 mg 함유하는 정제 :
활성 화합물 0.5 mg
락토오스46.9 mg
옥수수 전분23.5 mg
포비돈1.8 mg
미세결정성 셀룰로오스14.4 mg
크로스카멜로스 소듐 타입 A1.8 mg
스테아르산 마그네슘0.63 mg
3) ml 당 하기를 함유하는 시럽 :
활성 화합물 25 mg
소르비톨500 mg
히드록시프로필셀룰로오스15 mg
글리세롤50 mg
메틸-파라벤1 mg
프로필-파라벤0.1 mg
에탄올0.005 ml
향미제0.05 mg
사카린 소듐0.5 mg
물 ad 1 ml
4) 밀리미터당 하기를 함유하는 주사액 :
활성 화합물 0.5 mg
소르비톨5.1 mg
아세트산0.05 mg
사카린 소듐0.5 mg
물 ad 1 ml

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I 의 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식 중,
    a) Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y2중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y2는 CH2, CO, CS, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y3및 Y4중의 하나만이 O 또는 S 라면, Y3는 O, S 또는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
    b) Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y1중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y1은 CH2, CO, CS, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
    c) Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y3중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y3는 CH2, CO, CS, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y1는 CHR6고, Y4는 O, S 또는 CHR8이고;
    W 는 결합, O, S, CO, CS, SO 또는 SO2이고;
    X 가 C 일 경우에, 점선은 결합을 나타내고, X 가 N 또는 CH 일 경우에, 점선은 비결합을 나타낸다면, X 는 C, CH 또는 N 이고;
    n 은 0-5 이고, m 은 0-5 이고, n + m 은 1-6 이고, W 가 O 또는 S 일 경우에, n 이 2 이상이고, m 이 1 이상이고, W 가 CO, CS, SO 또는 SO2일 경우에, n 이 1 이상이고, m 이 1 이상이고;
    R1, R2, R3및 R4의 하나는 X 와 결합을 형성하고, R1, R2, R3, R4및 R5의 다른 것과 R9- R12는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6-알킬-아미노, 디-(C1-6-알킬)-아미노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시 또는 티올로 치환된 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아실, 티오아실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐 또는 C1-6알킬술포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R 은 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 히드록시 또는 티올로 치환된 C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, C3-8-시클로알킬-C1-6-알킬, 아실, 티오아실, 트리플루오로메틸술포닐 및 C1-6-알킬술포닐이다].
  2. 제 1 항에 있어서, Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y2중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y2는 CH2, CO, CS, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y3및 Y4중의 하나만이 O 또는 S 라면, Y3는 O, S 또는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y2중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y2는 CH2및 CO로부터 선택되고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CH2이고, Y2는 CO 이고, Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CH2이고, Y2는 CO이고,Y3는 CH2이고, Y4는 CH2 인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y2는 CH2이고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서, Y1은 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CO이고, Y2는 CH2이고, Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y1중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y1은 CH2, CO, CS, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y1중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y1은 CH2및 CO로부터 선택되고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CH2이고, Y1은 CO 이고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  11. 제 8 항에 있어서, Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CH2이고, Y1은 CO 이고; Y3는 CH2이고, Y4는 CH2인 화합물.
  12. 제 8 항에 있어서, Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y1은 CH2이고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  13. 제 8 항에 있어서,Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CO 이고, Y1은 CH2이고; Y3는 CHR7이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  14. 제 8 항에 있어서, Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CO 이고, Y1은 CH2이고; Y3는 CH2이고, Y4는 CH2인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y3중의 하나 이상이 CH2라면, Z 및 Y3는 CH2, CO, CS, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y1는 CHR6이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y3는 CH2및 CO로부터 선택되고; Y1는 CHR6이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CH2이고, Y3는 CO이고; Y1는 CHR6이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서, Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 및 Y3는 CH2이고; Y1는CHR6이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  19. 제 15 항에 있어서, Y2는 Z 에 결합된 N 이고, Z 는 CO 이고, Y3는 CH2이고; Y1는 CHR6이고, Y4는 O, S 또는 CHR8인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3및 R4의 하나는 X 와 결합을 형성하고, R1, R2, R3, R4및 R5의 다른 것과 R9- R12는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, 히드록시 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, R 은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알킬카르보닐인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, R2또는 R3가 X와 결합을 형성하는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 N 인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 C 인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 CH 인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7및 R8이 수소인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R, R1- R5및 R9- R12가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 결합이고, n + m 이 2 내지 4 인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물:
    5-{4-[2-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)에틸]피페라진-1-일}-1H-인돌,
    5-{4-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
    5-{4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
    6-{4-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
    6-{4-[4-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
    5-{4-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]-3,6-디히드로-2H-피리딘-4-일}-1H-인돌,
    5-{4-[3-(2-옥소-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페리딘-4-일}-1H-인돌,
    5-{4-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-4-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
    5-{4-[3-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
    5-{4-[4-(1-옥소-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-일)부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
    5-{4-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
    5-{4-[3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌,
    5-{4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-3-옥소프로판-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 및
    5-{4-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-옥소부탄-1-일]피페라진-1-일}-1H-인돌, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 1 종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 치료학적으로 유효한 양으로 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 예컨대, 범불안 장애, 공황 장애 및 강박적 충동 장애, 우울, 공격성, 인지기능장애, 통상의 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 편두통, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 양성 및 음성 증상의 치료 및 수면의 향상에 유용한 약물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  31. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적으로 허용가능한 양의 투여를 포함하는, 정신분열증, 기타 정신병, 불안 장애, 예컨대, 범불안 장애, 공황 장애 및 강박적 충동 장애, 우울, 공격성, 인지기능장애, 통상의 항정신병제에 의해 유발되는 부작용, 편두통, 주의력 결핍 과잉행동 장애의 양성 및 음성 증상의 치료 및 수면의 향상 방법.
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