TW200821310A - Novel derivatives of imidazolones, preparation thereof as medicinal products, pharmaceutical compositions, use as inhibitors of protein kinases notably cdc7 - Google Patents

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TW200821310A TW096138357A TW96138357A TW200821310A TW 200821310 A TW200821310 A TW 200821310A TW 096138357 A TW096138357 A TW 096138357A TW 96138357 A TW96138357 A TW 96138357A TW 200821310 A TW200821310 A TW 200821310A
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Eric Bacque
Emmanuel Conseiller
Anke Steinmetz
Baptiste Ronan
Jean-Philippe Letallec
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Sanofi Aventis
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Description

200821310 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎咪。坐㈣生物，其製備方法，所獲得 之新顾中間物，其作為醫藥產物之應用，含有彼等之醫藥 組合物，及該咪唑酮衍生物之新穎用途。 ’、 因此’本發明係關於新㈣㈣衍生物，其具有關於蛋 白質激酶之抑制作用。
C
本％明之產物可因此特別地用於預防或治療可藉由抑制 蛋白質激酶之活性而加以控制之病症。 本申請案之產物，作為蛋白質激酶之抑制劑，可十分特 料用於治療或肋癌症。癌症為現行治療法對其仍不充 分之-種疾病。某些蛋白質激酶係在許多癌症中扮淨一項 重要角色。此等蛋白質激酶之抑制，在癌症之化學療法上: 特別是抑制腫瘤生長或存活，係為潛在重要的。 因此’本發明係關於會抑制該蛋白質激酶之新賴產物之 蛋白質激酶之抑制與調料特別代表—種強而有力之新 穎作用機制’以治療寬廣數目之固態腫瘤。 可以本申請案之產物治療 m L ,、 縻炙届症，因此十分特別地為固 恶腫瘤。 【先前技術】 蛋白質激酶 蛋白質激酶係構成酵素 基之羥基之磷醯化作用， 之組群，其會催化特定蛋白質殘 譬如酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘 124512 200821310 基。該磷醯化作用可廣泛地改變蛋白質之功能；因此，蛋 白質激酶係在極多種細胞過程之調節上扮演一項重要角 色，特別是包括新陳代謝作用、細胞增生、細胞分化或細 胞存活。在其中涉及蛋白質激酶活性之各種細胞功能中， 某些過程係代表治療某些疾病之吸引人標的。以下述作為 實例，吾人可特別指出細胞循環之血管生成與控制，其中 蛋白質激酶可扮演一項必要角色。此等過程為固態腫瘤之 生長以及其他疾病之發展所必須。 蛋白質激酶係參與發出訊息事件，該事件係控制細胞之 活化、生長及分化，以回應無論是胞外介體或環境中之變 化。一般而言，此等激酶係歸屬於兩個組群：優先使絲胺 酸及/或蘇胺酸殘基磷醯基化者，與優先使酪胺酸殘基磷醯 基化者[S.K· Hanks 與 T· Hunter，FASEB. J·，1995, 9，第 576-596 頁]。 絲胺酸/蘇胺酸激酶係為例如蛋白質激酶C[A·C·Newton，J· Biol· Chem·，1995, 270，第28495-28498頁]與環素依賴性激酶組 群例如Cdc2 (Cdkl) [J· Pines，生化科學上之趨勢，1995, 18，第 195-197頁]之異構重組物。酪胺酸激@每包括生長因子受體， 譬如表皮生長因子（EGF)受體[S. Iwashita與M· Kobayashi，細胞 發出訊息，1992, 4，第123-132頁]，與細胞溶質性激酶，譬如 p56tck、p59fYn、ZAP-70 及 csk 激酶[C. Chan 等人，如11.116¥· Immunol·，1994, 12，第 555-592 頁]。 蛋白質激酶活性之異常高含量係與許多疾病有關聯，而 造成異常細胞功能。這可無論是直接或間接發生自激酶活 性之控制機制上之功能障礙，例如與該酵素之突變、過度 124512 200821310 表現或不適當活化作用，或與細胞活素或生長因子之過度 生產或生產不足連接，其亦涉及該激酶上游或下游之訊自 .轉導。在所有此等情況中，激酶作用之選擇性抑制係提: . 有利作用之希望。 在此等蛋白質激酶中’吾人可十分特別地指出蛋白質激 酶 Cdc7。
Cdc7為絲胺酸/蘇胺酸激酶，其已在分子級次下被特徵鑒 定為引發DNA複製所必須之因子。
Cdc7之催化活性，其係被保存在整個真核細胞中，係依 賴其Dbf4調節亞單位。雖然Cdc7之表現（在信使與蛋白質 RN A之含量下）在整個細胞循環中為恒定，但對照上而言， Dbf4之表現程度係依賴細胞循環，其會在⑺名轉移期間誘 發Cdc7激酶活性上之增加。因此，Cdc7係被賦予名稱ddk (Dbf4-依賴性激酶）。
Cdc7/Dbf4複合物之主要活性係在8期期間，發生於DNA複 I 製之起始上。其係使MCM2磷醯基化，因此使MCM(微染色 體維修）袓合物活化，該複合物係為DNA·解螺旋酶活性之一 種必要成份。
Cdc7亦在致突變上扮演一項重要角色，主要係藉由在 DNA-傷害途徑與查核點層次下之作用所引致，特別是在 ATR依賴性查核點下，其會防止DNA複製之引發以回應因 化學劑譬如衣托糖答（etoposide)所造成之單股類型之傷害。
Cdc7與Dbf4係被過度表現於人類腫瘤細胞系及許多腫瘤 試樣（肺臟、乳房、甲狀腺、結腸-直腸、食道、子宮、睪 124512 200821310 丸、肝臟（Hess等人，1998與内部數據））中，在與相應正常組 織比較下。 使用RNA干擾（RNAi)技術抑制Cdc7表現之實驗，係談實 Cdc7表現之抑制會引致細胞循環之遏制，且防止人類腫瘤 細胞系HeLa與HCT116之細胞增生，但對正常細胞（正常人類 皮膚纖維母細胞）具有有限之作用。此係反映在⑺之延長 堵塞中，其會引致缺乏p53之細胞中之細胞凋零（>5〇%之腫 瘤），但在正常細胞中為可逆[Α· M〇ntagn〇li等人，癌症研究 (Cancer Research) 64, 7110-7116, 2004 年 10 月 1 日]。
Cdc7激酶活性之抑制劑可構成新穎種類之標的細胞毒性 療法以及DN A複製抑制劑。此種抑制劑係在建立複製叉之 前抑制複製，因此會阻斷複製，而不會傷害DN A。 因此’本申請案係特別關於新穎蛋白質激酶Cdc7抑制劑， 其可特別地使用於治療異常細胞增生，且更特別是在腫 學中。 【發明内容】 因此，本發明係關於式（I)產物：
其中： X-Y 表示 NH-C(S)、N=c-NR7R8、N=C-SR、N=c-R 或 n=C-OR ;
Rl表示氫原子、環烷基或烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， 124512 -10- 200821310 所有此等基團係視情況經取代； R，其可相同或不同於R1，係選自R1之意義； R2表示氫原子、鹵原子或烷基； R3表示氫原子、鹵原子、羥基或烷基或烷氧基； R4表示氫原子、鹵原子或氰基、CF3或烷基； R5表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、NR7R8、CONR7R8、 NR11COR12基團，或環烷基、烷基、烷氧基、雜環烷基、芳 基或雜芳基，所有此等最後提及之基團係視情況經取代； R6表示氫原子、鹵原子或NR7R8、烷基或烷氧基； R7與R8係致使： 無論是R7與R8，其可為相同或不同，係致使R7與R8之一表 示氫原子或烷基，視情況經取代；而R7與R8之另一個表示 氫原子或環烷基、烷基、雜環烷基、雜芳基或芳基，所有 此等基團係視情況經取代； 或R7與R8和彼等所連接之氮原子一起形成環狀基團，由3 至7個環員形成，視情況含有一或多個選自Ο、S或N之其 他雜原子，N係視情況被R11取代，該環狀基團本身係視情 況經取代； 所有烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基， 以及R7與R8可和彼等所連接之氮原子一起形成之環狀基 團，係顯示為視情況經取代，因此係視情況被一或多個基 團取代，其可為相同或不同，選自鹵原子與羥基、氰基、 硝基、CF3、NR9R10、NHCOR11、NHC02R11、NHCONR9R10、 NHS02R13、COOH、COOalk、CONR9R10、SO2NR9R10、烷氧 124512 -11 - 200821310 基、烷硫基、鹵烷氧基、鹵烷硫基、烷基、氟烷基、羥烷 基、環烷基、雜環烷基'雜芳基及苯基，此等最後提及之 雜芳基、芳基及苯基本身係視情況被一或多個基團取代， 其可為相同或不同，選自鹵原子與羥基、NH2、NH(alk)、 N(alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； R9與R10係致使： 無論是R9與R10，其可為相同或不同，係致使R9與Ri〇之一 表示氫原子或烷基，視情況被一或多個基團取代，其可為 相同或不同，選自鹵原子與羥基及烷氧基；而R9與R1〇之 另一個表示氫原子或環烷基、烷基、雜環烷基、雜芳基或 芳基，所有此等基團本身係視情況被一或多個基團取代， 其可為相同或不同，選自鹵原子與羥基、NH2、NH(aik)、 N(alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； 或R9與R10和彼等所連接之氮原子一起形成環狀基團，由3 至7個環員形成，視情況含有一或多個選自〇、S或N之其 他雜原子，N係視情況被R12取代，該環狀基團本身係視情 況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自鹵原子 與羥基、NH2、NH(alk)、N(alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； R11與R12，其可為相同或不同，表示氫原子或烷基或苯基， 視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自鹵 原子與羥基及烷氧基，苯基本身係視情況被一或多個烷基 取代； R13表示烷基或苯基，視情況被一或多個基團取代，其可為 相同或不同，選自鹵原子與羥基及烷氧基，苯基本身係視 124512 -12- 200821310 情況被一或多個烷基取代； 所有上述烷基（alk)與烷氧基為線性或分枝狀，且含有至多 12個碳原子； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式①產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 在如上文定義之式（I)產物中，吾人可排除其中所有下述 條件均符合之式（I)產物·· -R2表不氯； -R3表示氫或燒基； -X-Y 表示 N=C-NR7R8、N=C-SR 或 N=CR，其中 X 表示N，且γ 表示=C-NR7R8、=C-SR或=CR，及R表示芳基或雜芳基； -R1表示Η或alk ; -且R4, R5及R6係致使彼等中之兩個表示η，而另一個表示 氫、ΝΗ2 或 NHalk。 因此’本發明係特別關於如上文定義之式（I)產物，其中： R1表不氫原子或烷基，所有此等基團係視情況如上文或下 文所述經取代； 且R5表示鹵原子、羥基、氰基、NR7R8、CF3基團或環烷 基、烷基、烷氧基、雜環烷基、芳基或释芳基， 所有此等最後提及之基團係視情況如上文或下文所述經取 代； 其他取代基R2，R3，R4，R6及X-Y均具有如上文或下文所定義 之意義， 124512 -13 - 200821310 該式（i)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式⑴產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 因此，本發明係特別關於如上文定義之式①產物，其中·· R2表不氯原子； 且R5表示鹵原子、羥基、氰基、、CF3基團或環烷基、 烧基、烧氧基、雜環烧基、芳基或雜芳基，所有此等最後 提及之基團係視情況如上文或下文所述經取代； 其他取代基Rl，R3, R4, R6及Χ_Υ均具有如上文或下文所定義 之意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式（I)產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 因此’本發明係特別關於如上文定義之式（I)產物，其中： R3表示氫原子； 且R5表示鹵原子、羥基、氰基、CONR7R8基團或環烷基、 烧基烧氧基、雜環烧基、芳基或雜芳基，所有此等最後 提及之基團係視情況如上文或下文所述經取代； 其他基團R25 R3, R4, R6及χ_γ均具有如上文或下文所定義之 意義， ”亥式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式（I)產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 口此，本發明係特別關於如上文定義之式（I)產物，其中： 124512 -14- 200821310 Χ-Υ 表示 NH-C(S)、N=C-NR7R8 或 N=C-R ;
Rl表示氫原子、環烷基或烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， 所有此等基團係視情況如上文或下文所述經取代； R，其可相同或不同於R1，係選自如上文或下文所定義R1 之意義’惟芳基與雜芳基除外； 其他取代基R2, R3, R4, R5及R6均具有如上文或下文所定義 之意義； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式⑴產物與有機 及無機酸類或與有機及無機驗類之加成鹽。 本發明係特別關於如上文定義之式（I)產物，其中 X-Y 表示丽-C(S)、N=C-NR7R8、N=C-SR、N=C-R 或 N=C-OR ; R1表示氳原子、環烷基或烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基， 此等最後提及之基團係視情況經取代； R，其可相同或不同於R1，係選自R1之意義； R2表示氫原子、鹵原子或烧基； R3表示氫原子、鹵原子、羥基或烷基或烷氧基； R4表示氫原子、鹵原子或氰基' CF3或烷基； R5表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、服?^、c〇NR7R8、 NR11COR12基團或環烷基、烷基、烷氧基、雜環烷基、苯基 或雜芳基’所有此等最後提及之基團係視情況經取代； R6表示氫原子、鹵原子或皿7則、烷基或烷氧基； R7與R8係致使： 無論疋R7與R8 ’其可為相同或不同，係致使R7與R8之一表 124512 •15- 200821310 示氫原子或烷基，視情況被一或多個基團取代，其可為相 同或不同，選自_原子與羥基及烷氧基； 而R7與R8之另一個表示氫原子或環烷基、烷基、雜環烷基、 雜芳基或苯基，所有此等基團係視情況經取代； 或R7與R8和彼等所連接之氮原子一起形成環狀基團，由3 至7個環員形成，視情況含有一或多個選自Ο、S或N之其 他雜原子，N係視情況被R11取代，該環狀基團本身係視情 況經取代； 所有烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基， 以及R7與R8可和彼等所連接之氮原子一起形成之環狀基 團，係顯示為視情況經取代，因此係視情況被一或多個基 團取代，其可為相同或不同，選自鹵原子與羥基、氰基、 硝基、CF3、NR9R10、NHCOR11、NHS02R13、COOH、COOalk、 CONR9R10、SO2NR9R10、烷氧基、鹵烷氧基、烷基、氟烷 基、羥烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及苯基，此等最 後提及之雜芳基與苯基本身係視情況被一或多個基團取 代，其可為相同或不同’選自鹵原子與經基、NH2、NH(alk)、 N(alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； R9與R10係致使·· 無論是R9與R10，其可為相同或不同，係致使R9與R10之一 表示氫原子或烷基，而R9與R10之另一個表示氫原子或烷 基、苯基或苯基烷基，其本身視情況被一或多個基團取代， 其可為相同或不同，選自鹵原子與羥基、NH2、NH(alk)、 N(alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； 124512 -16- 200821310 或R9與謂和彼等所連接之氮原子一起形成四氯㈣基、 嗎福琳、六氫㈣基、-氮七圜婦基或六H井基，視情 況被烧基或苯基取代，其本身視情況被一或多個基團取代， 其可為相同或不同，選自鹵原子與烷基、羥基、_、 NH(alk)、N(alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； R11與R12’其可為相同或不同’表示氫原子或烷基或苯基； R13表示烷基或苯基； 所有上述烷基(alk)與烷氧基為線性或分枝狀，且含有至多6 個碳原子； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式（I)產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 δ 9 〃 Rl〇和彼荨所連接之氮原子一起形成環狀基團 時，R9與Rl〇特別和彼等所連接之氮原子一起形成四氫吡 咯基、嗎福啉、六氫吡啶基或六氫吡畊基，視情況被烷基 取代。 本發明係特別關於如上文定義之式（I)產物，其中： Χ-Υ 表不 NH-C(s)、N=C-NR7R8、N=C-SR、N=C-R 或 N=C_OR ; R1表不氯原子或烷基或苯基，視情況經取代； R表不氫原子；環烷基、烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基， 所有此等基團係視情況經取代； 112表示氫原子、鹵原子或烷基； R3表不氣原子、鹵原子、羥基或烷基； R4表不氫原子、鹵原子或烷基； 124512 -17- 200821310 R5表不氫原子；函原子；羥基、氰基、贈則、烷基、烷 氧基、雜環炫基、苯基或雜芳基，所有此等最後提及之基 圓，以及在NH苯基與NH(苯基炫基）中之苯基殘基，係視情 況經取代； R6表示氫原子、齒原子或㈣、咖k、n(卿、炫基或烷 氧基； R7與R8係致使： 無論是R7與R8，其可為相同或不同，係致使幻與拟之一表 ( 不氫原子或烷基；而R7與R8之另一個表示氫原子或烷基或 環烷基，視情況經取代；或R7與R8和彼等所連接之氮原子 一起形成環狀基團，選自一氮四圜基、六氫吡啶基、一氮 七圜烷基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、四氫吡咯基、四氫 咪唑基、六氫吡畊基，視情況在該第二個氮原子上被烷基 或苯基取代，其本身視情況經取代；及高六氫吡啡基，所 有此等環狀基團係視情況經取代； I 所有烷基、烷氧基、雜環烷基、雜芳基及苯基，以及幻與 'R8可和彼等所連接之氮原子一起形成之環狀基團，係視情 況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自鹵原子 與羥基、NH2、NH(alk)、N(alk)2、NH苯基、NH(苯基烷基）、 烧基、CF3、烷氧基、〇CF3、環烷基、雜環烷基、雜芳基 及本基，此等最後提及之雜芳基與苯基，以及在苯基與 NH(苯基烷基）基團中之苯基殘基，其本身係視情況被一或 夕個基團取代’其可為相同或不同’選自鹵原子與經基、 NH2、NHAlk、N(Alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； 124512 • 18 - 200821310 所有上述烷基（alk)與烷氧基為線性或分枝狀，且含有至多6 個碳原子； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式①產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 在式（I)產物與後文中： -烧基或alk術语表示線性與分枝狀基團，含有至多a個碳 # 原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第二-丁基、第三-丁基、戊基、異戊基、己基、異己基，以 及庚基、辛基、壬基及癸基，以及其線性或分枝狀位置異 構物；此術語特別表示含有至多6個碳原子之線性與分枝狀 基團，選自上文所定義者，以及含有至多4個碳原子之線性 與分枝狀基團，選自上文所定義者； -烷硫基一詞表示各烷基，其中烷基具有上述意義； -齒烷基與鹵烷硫基術語表示如上文定義之烷基與烷硫 基，被一或多個函原子取代； -每烧基一詞表示上述烧基，被至少一個經基取代； -烷氧基一詞表示線性與分枝狀基團，含有至多π個碳原 子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，線性、第 二或第三丁氧基；戊氧基或己氧基，以及其線性或分枝狀 位置異構物；此術語特別表示含有至多6個碳原子之線性與 分枝狀基團，選自上文所定義者，以及含有至多4個碳原子 之線性與分枝狀基團，選自上文所定義者； _NH(alk)與N(alk)2術語表示胺基，個別被—或兩個烷基取代， 124512 -19- 200821310 該烷基為線性或分枝狀，且選自如上文定義之烷基，較佳 係含有至多6個碳原子； -在上文與下文基團中，NR7R8、CONR7R8、NR11COR12、 NR9R10、NHCOR11、NHC02R11、NHCONR9R10、NHS02R13、 CONR9R10 及 SO2NR9R10，基團 R7, R8, R9, R10, Rll，R12 及 R13 可採取關於此等基團所述之所有意義； -鹵原子一詞表示氯、溴、碘或氟原子，且較佳為氯、溴 或氟i原子； -環烧基一詞表示飽和碳環族基團，含有3至10個碳原子， 且因此特別表示環丙基、環丁基、環戊基及環己基，而十 分特別是環戊基與環己基； -因此，雜環烷基一詞表示單環狀或雙環狀碳環族基團， 被一或多假雜原子插入，其可為相同或不同，選自氧、氮 或硫原子：吾人可指出例如基團嗎福啉基、硫代嗎福啉基、 氮丙σ定基、一氮四圜基、六氫外1：啡基、六氫说σ定基、高六 氫Ρ比畊基、四氫卩比洛基、四氫13米嗤基、四氫卩比σ坐基、四氫 吱喃基、四氫ρ塞吩基、六氫17底喃、酮基二氫σ荅啡基，所有 此等基團係視情況經取代； •芳基與雜芳基術語表示不飽和或部份不飽和基團，個別 為碳環族與雜環族、單環狀或雙環狀，含有至多12個環員， 且可視情況含有-C(O)基團，雜環族基團含有一或多個雜原 子，其可為相同或不同，選自〇、N或S，其中N若必要則 視情況經取代； -因此，芳基一詞表示單環狀或雙環狀基團，含有4至12 124512 •20- 200821310 個壞員，例如笨基、茶基、聯笨基、莽基、第基及慈基， :特別是苯基與茶基，❿又更特別是苯基。可指出的是， 含有-c(o)基團之碳環族基團為例如四氫莕酮基團； 口此，雜芳基一詞表示單環狀或雙環狀基團，含有4至12 個％員·單銥狀雜芳基，例如嘍吩基，譬如孓嘧吩基與3_ 嘧吩基，呋喃基，譬如2_呋喃基、3_吱喃基，哌喃基、吡咯 基、一氫吡咯基、二氫吡唑基、咪唑基、吡唑基，吡啶基， 譬如2_吡啶基、3_吡啶基及‘吡啶基，吡畊基、嘧啶基、嗒 畊基、嘮唑基、噻唑基、異嘍唑基、二唑基、嘧二唑基、 嘧二唑基、4二唑基，異唠唑基，譬如3_或4_異嘮唑基，呋 咕基、四唑基，無論是自由態或經鹽化，所有此等基團係 視情況經取代，其中更特別是噻吩基，譬如2-嘍吩基與3一 噻吩基，呋喃基，譬如2_呋喃基，吡咯基、二氫吡咯基、 一氫吡唑基、咪唑基、吡唑基、啰唑基、異嘮唑基、吡啶 基、σ合畊基，此等基團係視情況經取代；雙環狀雜芳基， 例如苯并嘧吩基，譬如3_苯并噻吩基，苯并噻唑基、喳啉 基異喹琳基、二氫17奎琳基、4畊基、四氫喹畊基、4琳 酮、四氫萘酮、金剛烷基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、 二氳苯并呋喃、次乙二氧基苯基、噻嗯基、苯并吡咯基、 苯并咪唑基、苯并呤唑基、硫基蓁基、啕哚基、氮啕哚基、 啕唑基、嘌呤基、嘧吩并吡唑基、四氫吲唑基、四氫環戊 吡唑基、二氫呋喃并吡唑基、四氫吡咯并吡唑基、酮基四 氫吡咯并吡唑基、四氫哌喃并吡唑基、四氫吡啶并吡唑基 或酮基二氫吡啶并吡唑基，所有此等基團係視情況經取代。 124512 • 21 - 200821310 作為雜芳基之實例，吾人可更特定地指出嘧啶基、吡啶 基、吡咯基、氮⑼哚基、吲唑基或吡唑基，視情況被一或 多個取代基取代，其可為相同或不同，如上述。 -苯基烧基一詞表示如上A定義之烧基，其中烧基為線性 或分枝狀，較佳係含有至多4個碳原子，且苯基係視情況被 一或多個基團取代，如前文或下文定義； f
式（I)產物之一或多個羧基可藉由熟諳此藝者已知之各種 基團鹽化或酯化’其中吾人可指出例如： -在鹽化之化合物中，無機鹼，例如一當量之鈉、鉀、鋰、 鈣、鎂或銨，或有機鹼，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙 胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、參(羥基_甲基)胺基甲烷、 乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環己基胺、嗎福啉、爷胺、 普魯卡因、離胺酸、精胺酸、組胺酸、队甲基葡萄糖胺， -在酯化之化合物中，烷基係用以形成烷氧羰基，例如甲 氧幾基、乙氧《、第三了氧羰基d炭基，且該燒基 可被基團取代’選自例如㈣子、經基、燒氧基、酿基、 醯氧基、烷硫基、胺基或芳基，例如在氯基甲基、羥丙基、 甲氧基甲基、丙酸氧基甲基、甲硫基甲基、二甲胺基乙基、 爷基或苯乙基中。 式（I)產物與有機❹機酸類之加成鹽可為例如以鹽酸、 氫演酸、氫蛾酸、石肖酸、硫酸、填酸、丙酸、酉皆酸、三敦 酉曰酉夂、甲酸、本甲酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、 酒石，、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天門冬胺酸、抗壞血酸， 烷基早磺酸類’例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸，烷 124512 -22- 200821310 基一戸、ί文颂例如甲烷二磺酸、尽乙烷二磺酸，芳基單 石黃酸類，譬如笨伽與芳基二磺酸類所形成之鹽。 可回丨思的疋’立體異構現象可被廣義地定義為具有相同 、、’。構式之化合物之異構現象，但其中各種基團係在空間中 不同地排列’譬如特別是在單取代之環己烧中，其中取代 基可在軸向或赤道位置上，及乙烧衍生物之各種可能旋轉 構形。但是，有另一種類型之立體異構現象，此係由於被 (
固定在無論是雙鍵或環上之取代基之不同空間排列所致， 其係經常被稱為幾何異構現象或順式_反式異構現象。立體 異構物一詞係以其最寬廣意義被使用於本申請案中，因此 適用於上述所有化合物。 因此，本發明係關於如上文定義之式（I)產物，其中 Χ_γ 表示簡_C(S)、N=C_NR7R8、N=C-SR、N=c-R 或 N=C-OR ; R1表不氫原子或烷基或苯基，視情況經取代； R ’其可相同或不同於R1，係選自R1之意義； R2表示氳原子、鹵原子或烷基； R3表示氫原子、鹵原子、羥基或烷基； R4表示氫原子、鹵原子或烷基； Μ表示虱原子、鹵原子、經基、NH2、NHalk、N(alk)2、NR7R8、 NH苯基、NH(苯基烷基）基團或烷基、雜環烷基、烷氧基、 苯基或雜芳基，此等最後提及之基團，以及在NH苯基與 NH(苯基烷基）中之苯基殘基係視情況經取代； R6表示氫原子、鹵原子或_、、风业)2、烷基或烷 氧基； 124512 -23- 200821310 R7與R8係致使： …、卿疋R7與R8 ’其可為相同或不同，係致使R7與财之一表 示氫原子或烷基； 而R7與R8之另一個表示氮房式、p盆斗、^甘、 展于A筑基或ί哀烧基，視情況經 取代； ' 或R7與R8和彼等所連接之氮原子—起形成環狀基團，含有 4至6個環員，選自一氮四圜基；六氫吡啶基；嗎福啉基； 硫代嗎福啉基；四氫吡咯基；四氫咪唑基；六氫吡畊基； 及咼六氫吡畊基，此等基團係視情況經取代； 所有烷基、烷氧基、雜芳基及苯基，以及化7與财可和彼等 所連接之氮原子一起形成之環狀基團，係顯示為視情況經 取代，因此係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或 不同’選自鹵原子與羥基、丽2、NH(alk)、N(alk)2、ΝΗ苯 基、丽(苯基烷基）、烷基、CF3、烷氧基、〇CF3、環烷基、 雜環烷基、雜芳基及苯基；此等最後提及之雜芳基與苯基， 以及在NH苯基與NH(苯基烷基）基團中之苯基殘基，其本身 係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自 鹵原子與羥基、NH2、NHAlk、N(Alk)2 '烷基、羥烷基及烷 氧基； 所有上述烧基（alk)與烧氧基為線性或分枝狀，且含有至多6 個碳原子； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式⑴產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 124512 -24- 200821310 在根據本發明之式（1)產物中，取代基X-Y’R1，R2,R3，R4，R5 及R6可特別地互相獨立具有下述意義丨）至νη): 1) X Y 特別表示 NH-C(S)、n=C-NR7R8 或 N=C_R，其中 NR7R8 與 R係如上文或下文之定義； U) R1特別表示氫原子或烷基或苯基，視情況被N(alk)2、嗎 福啉基或四氫吡咯基、烷氧基或苯基取代； iii) R2特別表示氫原子或烷基； iv) R3特別表示氫原子； v) R4特別表示氫原子或鹵原子； vi) R5特別表不氫原子；鹵原子；羥基、氰基、则^、丽孤、 N(alk)2丽苯基、顺(苯基烧基）、CF3基團，·烧基，視情況 被苯基取代，烷氧基；雜環烷基，例如嗎福啉基；苯基， 視情況被雜環基例如六氫峨呼基取代；或雜芳基，例如違 刀基此等最後提及之基團，以及苯基及在苯基與Μ(苯 基烷基）中之笨基殘基係視情況經取代； vii) R6特別表示氫原子或鹵原子； 所有烧基燒氧基、雜環烧基、雜芳基及苯基係視情況被 一或多個基團取代，其可為相同或不同，如上文或下文所 述， 應月瞭的①_於各意義〇至vii)，該式①產物之其他取代 基可具有上文或下文所定義之意義之任一項， 該式(I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式(外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式⑴產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 124512 -25- 200821310 在根據本發明之式①產物中’於基團χ_γ中，R特別表示 氫原子；環烧基；烧基；雜環絲，譬如特別是嗎福啦基、 四氫哌味；苯基；或雜芳基’譬如特別是吡啶、喹啉”奎 呼基、四氫七井基、㈣基”塞吩基”夫喃基”比嘻基及 吡唑基；所有此等基團係視情況如上文或下文所述經取代。 更明確言之，R表示氫原子；或環貌基，譬如特別是環 己基；烷基，視情況特別被環烷基例如環丙基、環丁基、 環戊基，被苯基，或被雜芳基譬如特別是吡啶取代，所有 此等基團係視情況如上文或下文所述經取代；雜環烷基， 譬如特別是嗎福啉基或四氫哌喃；苯基或雜芳基，譬如特 別是吡啶、喳啉基、嘧吩基、呋喃基、吡咯基及吡唑基， 視情況如上文或下文所述經取代。 當根據本發明之式⑴產物帶有基團時，R7與似係 特別地致使無論是R7與R8，其可為相同或不同，係致使R7 與R8之一表示氫原子或烷基；而町與财之另一個表示氫原 子或娱:基，視情況被環烧基取代；或R7與R8和彼等所連接 之氮原子一起形成六氫吡啶基；一氮七圜烯基；嗎福啉基； 四氫吡咯基；六氫吡畊基，視情況在其第二個氮原子上被 烷基或苯基取代；此等基團係視情況如上文或下文所述經 取代。 因此，本發明係關於如上文定義之式⑴產物，其中 X-Y，R2, R3, R4及R6具有上述意義， R1表示氫原子或炫基，視情況經取代； R5表示氫原子、鹵原子、羥基、CF3、、N@lk)2 124512 -26- 200821310 基團或烧基、烧氧基或苯基，視情況經取代； 可以R1表示之烷基，或可以R5表示之烷基、烷氧基或苯基， 係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自 鹵原子與羥基、NHalk、N(alk)2、烷氧基、環烷基、雜環烷 基、雜芳基及苯基，此等最後提及之雜芳基與苯基係視情 況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自鹵原子 與羥基、NH2、NHAlk、N(Alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； R7與R8係致使： 無論是R7與R8 ’其可為相同或不同，係致使與則之一表 示氫原子或烷基， 而R7與R8之另一個表示氫原子，烷基，視情況被一或多個 基團取代，其可為相同或不同，選自鹵原子、羥基、NH2、 NHalk、N(alk)2、NH(苯基）、NH(苯基烷基）、烷氧基、〇CF3、 環烷基’以及四氫吡洛基、六氫吡畊基、六氫吡淀基、嗎 福啉基及苯基，所有此等最後提及之環狀基團，以及在苯 基烷基中之苯基殘基，其本身係視情況被一或多個基團取 代’其可為相同或不同’選自鹵原子與經基、NH2、NHAlk、 N(alk)2、烷氧基、烷基及羥桡基； 或R7與R8和彼等所連接之氮原子一起形成基團，較佳係選 自六氫吡啶基、嗎福啉基及四氫吡咯基、六氫吡_基以及 高六氫吡畊基，視情況被一或多個基團取代，其可為相同 或不同，選自烷基與苯基，其本身視情況被一或多個基團 取代’取代基選自鹵原子與羥基、NH2、NHAlk、、 烷氧基及環烷基； 124512 -27· 200821310 所有上述烷基（alk)與烷氧基為線性或分枝狀，且含有至多6 個碳原子； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對莩異構物及非對映異構物），以及該式（I)產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 因此，本發明係關於如上文定義之式⑴產物，其中 X-Y 表示 NH_C(S)、N=C-NR7R8 或 N=C-R， R7，R8&R係選自上文關於以入财及^所定義之所有意義，且 該式（I)產物之其他取代基Rl，R2, R3, R4, R5及R6係選自上文 關於Rl，R2, R3, R4, R5及R6個別所定義之所有意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式①產物與有機 及無機酸類或與有機及無機驗類之加成鹽。 因此，本發明係關於如上文定義之式⑴產物，其中 X-Y 表示 NH-C(S)、N=C-NR7R8 或 N=C-R ; R1表示氫原子或烷基，視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同，選自彘原子與N(alk)2及烷氧基； R’其可相同或不同於R1，係選自R1之意義； R2表示氫原子、鹵原子或烷基； R3表示氫原子或烷基； R4表示氫原子或鹵原子 R5表示氫原子、鹵原子或羥基、丽2、丽业、N(alk)2、烷 基、烧氧基或苯基，該烷基係視情況被烷氧基、N(alk)2或 雜環烧基取代，且該苯基係視情況被一或多個基團取代， 124512 -28- 200821310 取代基可為相同或不同，選自齒原子與羥基、、胃&也、 N(alk)2、烷基及烷氧基； R6表示氫原子、鹵原子或烷基； 且R7與R8係致使： 無淪疋R7與R8，其可為相同或不同，係致使R7與R8之一表 不氫原子或烷基，而R7與R8之另一個表示烷基，視情況被 環烷基取代； 或R7與R8和彼等所連接之氮原子一起形成四氫吡咯基、嗎 福琳、六氫峨啶基或六氫吡畊基，視情況被烷基取代； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式⑴產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 在如上文定義之式①產物中，吾人可十分特別地指出一 些產物’其中R3表示氫原子，該式（I)產物之其他取代基R1, R2, R4, R5, R6及Χ·Υ係選自上文所定義之任一個意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式（I)產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 因此，本發明係關於如上文定義之式⑴產物，其中 Χ-Υ 表示 NH-C(S)、N=C_NR7R8 或 N=C-R ; R1與R2 ’其可為相同或不同，表示氫原子或烷基； R3表示氫原子； R4, R5及R6，其可為相同或不同，表示氫原子或_原子； R7與R8表示前文定義之意義； 124512 -29- 200821310 所有上述燒基（alk)為線性或分枝狀，且含有至多*個碳原 子； ’、 忒式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式（I)產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 本發明係特別關於如上文定義之式①產物，其中 X-Y 表示 N-C-NR7R8 或 N=c-R， , 及R係選自上文關於R7, R8及R所定義之所有意義，且 該式（I)產物之其他取代基幻，把，幻，似，以5及恥係選自上文 關於幻，似，幻，似，化5及恥個別所定義之所有意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式⑴產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 本發明係特別關於如上文定義之式①產物，其中 X-Y 表示 N=C-NR7R8， (R7與R8係選自上文關於R7與RS所定義之所有意義，且該式 (I)產物之其他取代基^，^，^，^，以及恥係選自上文關於 R1，R2, R3, R4, R5及R6個別所定義之所有意義， 該式(I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式(外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式（1)產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 本發明係特別關於如上文定義之式（1)產物，其中 X-Y 表示 N=C-R， 轉選自上文關於R7，R8及R所定義之所有意義，且該式（ι) 124512 -30- 200821310 產物之其他取代基則㈤及似上及則係選自上文關於幻， 幻，113，仏4，化5及116個別所定義之所有意義， 該式(I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對莩異構物及非對映異構物），以及該式(〗)產物與有機 及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 本發明係特別關於如上文定義之式①產物，其中 X-Y 表示 N=C-OR， R係選自上文關於R7，R8及R所定義之所有意義，且該式① 產物之其他取代基Rl，R2, R3, R4, R5及R6係選自上文關於R1， R2, R3, R4, R5及R6個別所定義之所有意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式⑴產物與有機 及無機酸類或與有機及無機驗類之加成鹽。 本發明係更特別地關於如上文定義之式（I)產物，具有下 列名稱： -(5Ζ)-5-(1Η-ρ比σ各弁[2,3-b]p比咬各基亞甲基)-2_硫酮基四氫味 唾-4-酮 _ (5Z)-5_[(5-氯基_1H_吡咯并[2,3七]吡啶-3-基）亞甲基降硫_ 基四氫咪唑冰酮 -(5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5-(1Η_吡咯并[2,3七>比啶各基亞 甲基）-3,5_二氫-4H-咪唑斗酮 -(5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶各基）亞曱基;μ2{環丙 基甲基）胺基]-3,5-二氫·4Η-咪唑-4_酮 -(5Ζ)_5-[(6-氯基-1Η-吡咯并[2,3七]吡啶各基）亞甲基]_2-[(環丙 200821310 基曱基）胺基]-3,5-二氫-4H-口米π坐4-酮 -(5Ζ)-2-[(環丙基甲基）胺基]_3_甲基_5-(1Η•吡咯并[2,3_b]吡啶 -3-基亞甲基）-3,5-二氫_4H-。米α坐冰酮 -(5Ζ)-2-丁基-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）-3,5-二氫 -4H-哺唾-4-酮 -(5Z)-2-—氮七圜烷基-5_[(5_氯基_1H•吡咯并[2,3姊比啶各 基）亞甲基]_3,5_二氯米唾-4-綱 -(5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基）亞甲基]-2-六氫 口比ϋ定小基-3,5-二氫-4H-17米唾-4-酉同 -(5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b>比啶-3-基）亞甲基]_2[甲基 (2-甲基丙基）胺基]-3,5-二氫-4H·味唾-4-酮 -(5Ζ)-5·[(5_溴基-1H-吡咯并[2,3-b]峨啶-3_基）亞甲基]-2-[(環丙 基曱基）胺基]-3,5-二氳-4H-口米唾-4-酮 -(5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]_5_[(5_甲氧基-1H-吡咯并[2,3七]吡 唆-3-基）亞曱基]-3,5-二氫-4H-咪。坐-4-酮 -(5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5-[(5-l基-lH-p比口各并[2,3-b]外1：唆 -3-基）亞甲基]_3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮 -(5Z)-2—氮七圜烷小基-5_[(5i基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶冬 基）亞甲基]-3,5-二氫-4H-咪唑_4_酮 -3-[(Z)-{2-[(環丙基甲基）胺基]_5-_基-1，5-二氫-4H-亞口米吐-4-基}甲基HH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈 • (5Z)_2_[(環丙基曱基）胺基]·5-[(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3·基）亞甲基]_3,5-二氫-4H-咪唑冰酮 -(5Z)-2-[(環丙基曱基）胺基]-5_{[5-(三敦曱基）_ΐΗ-ρ比17各并 124512 -32- 200821310 P，3-b>比咬-3-基]亞甲基}·3,5-二氫_4H-口米ϋ坐-4-酮 -(5Ζ)-5-[(5_氯基-1Η-吡咯并ρ，3帅比啶_3·基）亞甲基]_2_(甲基 硫基）-3,5-二氯-4Η-Ρ米嗤-4-酮 -(5Ζ)-2-丁基-5-[(5-氯基-1Η_吡咯并p，3-b]吡啶-3-基）亞甲 基]-3,5_二氮-4H-17米唾-4-0¾ _ (5Z)-2-(3-甲基丁基）-5_(1迅吡咯并[2,3-b]吡啶-3_基亞甲 基）-3,5-二氯-411-味13坐-4-酉同 -(5Z)-2-環己基-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞曱基）_3,5-二 氫-4H-咪唑-4-酮 _ (5Z)-5-[(5-氯基-lH-p比口各并[2,3-b>比咬-3-基）亞曱基]甲基 -2-(四氫·2Η-ϊ痕喃-4-基）-3,5_二氫-4H_^ 峻-4-酮 _ (5Z)-5-[(5_氯基-1H-吡洛并[2,3_b]吡啶-3-基）亞曱基]_3·甲基 -2-(2-曱基丙基）-3,5-二氫-411-17米唾-4-酉同 -(5Z)-2-(環丙基甲基）_5·(5_氯基-1H-吡咯并[2,3_b]峨啶-3-基亞 甲基）-3,5-二氮-411-味π坐-4-酉同 -坪)-2-(1_曱基乙基）-5-(5_氯基-1Η-吡咯并[2,3七]吡啶_3_基亞 甲基）-3,5-二氮-4Η-口米嗤-4-酉同 -(52)-2-[+基（甲基）胺基]_5_[(5_氣基-1Η-卩比洛并[2,3_b]峨咬_3_ 基）亞甲基]·3,5-二氮-4H-味嗤-4-酉同 _ (5Ζ)-5·[(5-氯基-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶各基）亞甲基]-2_[(2_曱 乳基乙基）(曱基）胺基]-3,5-二氫-4H·^唾-4-酉同 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式：外消旋物、對掌異 構物及非對映異構物’以及該式（I)產物與有機及無機酸類 或與有機及無機驗類之加成鹽。 124512 -33- 200821310 如上文定義之式（j)產物 ^ 】稭由熱彡日此藝者已知之一般方 / I成，且更特別是可使用 法製成 aw ,、 卜文圖式1至7中所述之合成方 因此’本發明亦關於製傷式①產物之方法，且特別是下 文圖式1至7中所定義之方法，里係 ，、你用於製備在下文所提出 表中所述之化合物。 下文之表與圖式係為有關聯，如下述·· •表1，2及4係說明可根據圖式2製成之式⑴產物 -表6係說明可根據圖式2製成之式（ι)產物 •表3係說明可根據圖式3製成之式（1)產物 -表5係說明可根據圖式3與5製成之式①產物 表7係說明可根據圖式6或7製成之式⑴產物 -表8係說明可根據圖式1至7製成之式①產物 囷式1:當X-Y等於NC-NR7R8與NH-C(S)時之情況··
在第一個階段中，（5Ζ)-5-[(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶各基）亞甲 基>2-硫酮基四氫咪唑·4_酮（Ia)係藉由孓硫酮基四氳咪唑斗酮 ()’、竹生自1H_p比洛弁[2,3七]峨σ定之式（Π)駿、g同或g旨間之 Knoevenagd反應，於鹼譬如六氫吡啶存在下，在溶劑譬如乙 醇中獲得。關於進行此反應所選擇之溫度係在室溫與回流 /里度之間。可使用關於Knoevenagel類型反應之所有其他一般 124512 -34- 200821310 條件。 表1係給予根據圖式1製成之化合物（la)之實例： 表1
實例（la) 化合物（II) 式（III)化合物 式（la)化合物 1 Ila 〇?° Γ>-3 Μ 〇>H N K 2 lib Vn Η VR Ϊ丨广^s 3 He Vn Γ>-3 κ Vn C'XXS H 4 lid λΓ c丨入广Η Vn Γ>-3 Κ Vn j〇ci H ci^n^n 5 lie 、人Μ Vn Η Vn 〇vH 、人η 6 Ila cf Vn7 Γ>-3 ίί Vn7 03 H 13 Ilf 〇V-N Γ>-3 ij Vn jXH βγτ^Γη N K 124512 -35- 200821310
124512 -36- 200821310 22 Η ΙΙ〇 Vn H 0¾ H 23 〇J° Ila h p Vs p of 在第二個階段中，（5Ζ)-5-[(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲 基]-2-胺基_3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮（lb)係藉由（5Ζ)_5-[(1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-硫酮基四氫咪唑-4-酮（la)與一般結 構（IV)之一級或二級胺（其中R7與R8如通式（I)中所定義）， 例如於乙醇中，在自120改變至170°C之溫度下，於密封管中’ 在微波照射下獲得。 表2係給予根據圖式1製成之化合物（lb)之實例： 實例（lb) 〜---- ^ 化合物（la) 胺(IV) 式（lb)彳匕合物 7 ^— VH h2n-^ οί 8 Vn h2n-^ 9 γυ Ws h2n—^ 124512 -37- 200821310 10 〇vV Η 0,1¾ Η h2n-^ c,J〇i 11 Vn 〇\-η H2N—/ A- or 12 CxS H h2n—^ of 表4係給予根據圖式1製成之化合物1(b)之實例：此等式 (I)產物係描述於下文，譬如在實驗段落中之實例。 表4 Y>-0 >-N H ^ °tvC>^ Sx γ^ο wc, H N fcra H ，V YV〇 οσα H °xyu H N vvO >-N ia° H W Y^x >-N ter° H 〇 、—NH 产入NH 0 %—NH ΝΗΛ>°χ -38- 124512 200821310
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°yvC^ gx bey、 Η N〆 hr Η /-^O N hey' Η N 圖式2 :當Χ-Υ等於N=C-SR與N=C-NR7R8時之情況：
〇b) 或者’（5Ζ)-5-[(1Η-吡咯并[2,3姊比啶-3-基）亞曱基]-2-胺基-3,5- 二氫-4H-咪唑斗酮（Ic)可根據圖式2製成。使（5Z>5_[(1H_吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-硫酮基四氫咪唑_4-酮（ia)與烷基化 劑（較佳為例如碘化甲烷），於鹼譬如二異丙基乙胺或氫氧 化納存在下反應，而得硫基燒基化之衍生物（Ic)。硫基燒基 最後係在第二個階段中被胺R7R8NH置換，以獲得衍生物 (lb) 。该置換係於溶劑譬如乙腈或乙醇中，在室溫與回流溫 度間之溫度下，或者，於密封管中，在微波照射下進行。 表6係給予根據圖式2製成之化合物1(c)之實例：此等式 (lc) 產物係描述於下文，譬如在實驗段落中之實例。
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(5Ζ)-5-[(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 _3·基）亞甲基]_3,5_二氫 _4H-四 氫咪唑-4-酮（Id)係藉由四氫咪唑冰酮（V)與衍生自1H_吡咯并 [2,3-b]峨啶之式（II)醛、酮或酯之反應，於驗譬如 六氫吡啶存在下，在溶劑譬如乙醇中，根據圖式3獲得。關 於進行此反應所選擇之温度係在室溫與回流溫度之間。玎 使用關於Knoevenagd類型反應之所有其他一般條件，譬如酸 性條件。四㈣。坐领（v)可根據j. 〇rg. chem.⑼9 ° _ 製成。 只1夕J係不於下文實驗段 譬如表3中所提出之實例13 、
據圖式3製備式（I)產物之實例 124512 -41 . 200821310
在第一個階段中，（5Ζ)-5-[(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶·3-基）亞甲 基]-2-酮基咪唑啉啶冬酮（VII)係藉由2-酮基咪唑啉啶斗酮 (VI)與衍生自1Η-吡咯并[2,3七]吡啶之式（II)醛、酮或酯間之 Knoevenagel反應’於驗譬如六氫吡唆存在下，在溶劑譬如乙 ( 醇中，根據圖式4獲得。關於進行此反應所選擇之溫度係在 至溫與回流之間。可使用關於Kn〇evenagel類型反應之任何其 他一般條件，譬如酸性條件。 在第二個階段中’（5Ζ)-5-[(1Η-ρ比洛并[2,3-1)>比°定-3-基）亞甲 基]-2-烷氧基-3,5-二氫-4H』米唾斗_ (Ie)係藉由（5Ζ)-5-[(1Η-吡咯 并[2,3-b>比淀-3·基）亞甲基;基咪唑。林σ定_4·酮（VII)與燒基 化劑RX (VIII)，於惰性溶劑中，在從室溫改變至回流之溫度 下獲得。已知會促進0-烷基化作用之烷基化劑VIII，譬如四 / ° ν 氟硼酸鑌之_化物或鹽係為較佳。 124512 42- 200821310 圖式5 :當Χ-Υ等於N=C-R時之情況：第2種合成途徑
或者，（5Ζ)-5-[(1Η-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基）亞曱基]-3,5-二氫 -4H-四氫咪唑_4-酮（Id)係得自式（X)嘮唑酮。在第一個階段 中，甘胺酸之N-醯基化醯胺衍生物（IX)在式（π)醛、酮或酉旨 上，於鹼譬如醋酸鈉存在下，在醋酸酐中，且於室溫與回 流溫度間之溫度下之環縮合作用，係獲得式（X)之4吐酮。 與㈤嗓衍生物之此種反應已被描述：J. Am. Chem, 19从 647。在第二個階段中，嘮唑酮（χ)與過量式R1NH2胺或氨之 反應，係獲得咪唑酮（Id)。此反應係在溶劑譬如甲醇或乙醇 中，在室溫與回流溫度間之溫度下進行。或者，此反應可 於密封管中，在微波照射下，於間之溫度下進 行。 表5在表5中之式①產物可根據上文圖式3或5製成，且係 經描述，譬如在下文實驗段落中之實例。 124512 -43- 200821310
124512 -44- 200821310
類型（坤之化合物可由例如在j 0rg· chem 2〇〇1，祕(2〇)，⑹ 6584中所述之咪唑并吡啶衍生物類推而 圖式7 :當X-Y等於N=C-OR時之情況、成。 〇 階段1 、Y、 (XiV)° kR\ Ο λr>R、 階段2 Ο
N (XV)
(XVl)
124512 -45- 200821310 或者，類型（Ie)之分+可根據類似例如在鋪κ〇職㈤ s〇c.贿，28(6)，㈣14中所述之方法，藉由首先形成味㈣ 而製成。在第-個階段中，脲(XIV)以例如漠與三苯膦之脫 水作用’係獲得式㈣碳化二亞胺。在第二個階段中，醇 之添加與環化作用係獲得式（XVI)咪唑酮。最後，在式（工^ 駿或酮上之縮合作用係獲得化合物（Ie)。 在表7中之實例係根據圖式6或7製成。 \
表8·在表8中之化合物可根據上文圖式1至7中所述之方 法製成： 表8 :化合物I之實例
根據以下 圖式製成 NMR (400MHz, DMS0-d6) 1 1.59-2.36 (m, 10H) ; 3.10 (b s, 1H) ； 3.48 (b s, 2H) ； 6,59 (s, 1H) ; 8.14 (b s, 1H) ； 8.23 (s, 1H); 9.06 (b s, 1H) ; 12.19 (b s, 1H). 1 0 - 06-0 .-55. (m, 4H> , 1.03 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.13 (mf 2H) , 6.64 (s； 1H) r 7.15 (m 1, 1M), 7.20-7.38 (m, 4H) , 8.16 (.s 1, IK), 8.19 (s 1, 1H) , 8.90 (s ί, 1H), 10.4 (m 1, 1H), 124512 -46- 200821310
102 1 103 1 104 1 105 1
106 1 107 1 12.01 (m 1, 1H) ._ 0,03-0.49~(τά,~4K) rΓ. 04 (m, 3-16 (m 1, 2H), 6,61(5,111),7.20(1111, 1H), 7.38-7,63 (m, 4H), S.14 (s 1, 1H); 8,28 (s 1, 1H) , 9.10 (ml, 1H) , 10.4 (ml, 1H), 12.08 (ml, 1H) ·_ 0. 94 (df · J = 6.2 Hz, 3H〉, 1*16 (ni, 2H) , 1.55-1.77 (m, 3H) , 3.03 (rti, 2H), 4.13 (mt 2H>, 6.62 (&f 1H) , 8.19 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 9.03 •(m 1；1H); 10.4-12.5 (m 1; 2H) ·_ 1.70~{m,~2H) , Γ. 89 (m7 2H>, 2.85 (tt, J = 12.2, 3.7Hz, 1H) , 3.15 (m, 2H), 4.33 (ra, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.13-7.36 (m, 5H), 8.23 (my 2H), 9.0 (si, 1H), 12,1 (si, 1H) ·_ 3.07~(inf~~4H) ,~3.74(mT 4H) , 3.82 (s, 3H) , 6,69 (s, 1H) , 6.81-7.06 (m, 4H) , 8-24 (dr J = 2 ·3 Hz, 1H), 8·26 (sr 1H〉， 8,93 (s 1, 1H), 11，20 (m 1, 1H), 12.15 (ml, 1H). _ 2.22 (Γ, 6H) ·~3.24 {ίη7 4H), 3.73 (m, 4H), 6.48 (s 1, 1H), 6.64 (s 1, 2H), 6.69 (s, 1H), 8.25 (mf 2H), 8*96 (s 1, 1H), 11.20 (m 1, 1H), 12.25 (ml, 1H) ·_ 4.58 (d, J : 5.7Hzr. 2H) 6.64 (s 1, 1H) , 7.03 (m, 2H), 7.20 (t； J = 74.5 Hz, 1H) , 7,22 (s 1, 1H> , 7,31 .(d 1, J = 7 ·8Ηζ, 1H:) , 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.76 (ra 1A 1H). , 8.17 (s 1, 1H), 8.22 (d 1, J = 5.2Hz, 1H), 8.58 (d 1, J = 7.9Hz, 1H), 124512 47- 200821310 \ 10.7 (m 1, 1H); 11.92 (s
108 109 2
112 1 1 1, 1H) ._ 1.47-1,57 (m/ 8H)7 2.96 (s 1, 3H}, 4.62 (m, 1H), 6-58 (s 1, 1H), 8.14 (s· 1, 1H)； 8.22 (s 1, 1H), 9.22 (s 1, 1H) , 11.07 (m I, 1H), 12.16 (s I； 1H) ·__ 0.34~2H) ; 0.52(ΐ〇7 2H) , 0.93 .. (t, -.J = 8Hs,· 3H) , 1.15; ".Xm, •lH}' , 1.68 (q, J = 8ΗζΓ 2H), 3.42 (d, J* = 8H2, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 6.56 (sr 1H) , 8.07 (sf 1H), 8.20 (s, 1H), 9.09 (s, 1H) , 10.9 (s 1, 1H), 11.9 (si, 1H) ._ 0. 85 (d, J =·* 6.8 Hz, 6H) / 2.01 (m, 1H), 3.10 (s, 3H) , 3.26. (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.48 <t, 〇T = 7·6 Hz, 2H) , 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8·20 (d, J = 2.9 Hz, 1H) ; 8.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.08 (s 1, 1H), 11.05 (s 1, 1H), 12.0 (s 1, 1H) ·_ 1.55-2,30~(nw~Ι0Η) f~TTlO (st 3H) , 3.40-3,60 (m, 2H) f 6.71 (s, . 1H) , 7.36 (t, J ^ 1 .IVLz, 1H) , 7.48 (t, J = 7.7Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 7.7Hz, 2H) , 8.21 (m 1, 1H), 8.55 (s 1, 1H) f .9.09 (m 1, 1H), 11.07 (m 1, 1H} , 12·05 (m ]·, 1H) · 2,40~(mf~~6H) ,3.50~(mT 2H), 3·56 4H), 6.72 (s, 1H) , 6.88 (s 1, 1H), 7.37 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.6Hz, 2Ή), 8.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1R) t 9.11 (s, 1H) f 10.4 (s 1, 1H) , 12,0 (s 1., 1H). 124512 48- 200821310
o 113
114 1.72 (in, 2H) , 2.31 (m, 6H) , 3.41 (ra, 2H) , 3.56 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 7·12 (s lr 1H)r 7.37 (t, J 二 7.6Hzf 1H), 7.49 (t, J = Ί.όΕζ, 2H) , 7.78 (d, J = 7.6Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8,55 (s., 1H)> 9.13 (s, 1H> y 10.5· ：(s '1, 1H) ,.12,0 • (.s. 1·，、1Ή>.·. · · . . :· - -7Hz, ：,6H) / .2 ；S0'\HmU：4H) /-2^.61 -(t； ν6.4Ηζ； ··2'Η)·；.' 3-.43. (ra/ 2H)； 6:73 (s, 1H),· 6.82 (s -1,. 1H> , 7.38 (t,. J .= 8Hz, IK); 7.49 (t, J = 8H2, 2H), Ί .19 (d, J ·—· 8Hz, 2H), S.21 (s, 1H)； 8,56 (s, 1H) f 9.05 (s, 1H> , 10.49 (si, 1H) ,12. 06 (s 1, 1H). 115 5 3 ，H 0 2 ^ , IINZ ，HsHtΗ H J 2 2 2 (m; 2H), 0.52 (m, 1.24 (mr 1H) , 3.07 3H), 3.35 (t, J = 6.73· {Sr 1H) , 7.65 J 二 6Hz, 1H), 8.19 (d, 2Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1H) , 9.2S (d, J = 1H), 12.2 (b lf 1H). 116
K 1.43 (s, 9H) ； 3,30 3H) ; 7.19 (dd, J = 4.6' Hz, 1H) ； 7.35 (s t 8·29 (dd, J = 4·6, 1· IK), 8.38 (s, 1H), 9. 1, J = 8.1 Hz, 1H), (b, 1H). / /·/ / SI .— N ^Λ . i iHH 2 8 1 7 1 5 0 117
3-10 (s, 3H), 4.10 (s, 2H) , 7.00 (dd, J = 1.9, 4.7 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.31-7.48 (mr 5H), 8.24 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2·2 Hz, 1H}, 8·81 (dd, J = 7.9, 1.4 H2, 1H), 12.3 (ml, 1H). 124512 49- 200821310
118 119 120 121 122 123 124 124512 3 3 3 3 6 50- 1·12 (d, J = 6·6Ηζ, 4H), I. 85 (q, J = 6.6K2, 1H), 7.06 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.6Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H> , 9.25 (d； J 2.6Hz; in), II. 22 (m 1, 1H}# 12.36 (m 1, 1H) ·_ 1.06-1.13~(mt~4hT~1-87 (m, 1H), 7.08 (s, 1H)f 7.18 (dd, J = 8.1, 4.6Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 4,6, 1.5Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 8.1, 1.5Hz, 1H), 11.17 (m 1, 1H); 12.33 (ml, 1H) ._ 1.10-1.19~(m,4H「:~2.06^ (in, 1H) , 3.23 (s, 3H), 7.19 (ad, J = 7.8, 4.9H2, 1H> , 7.22 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.9, 1.5Hz, 1H), 8·32 (s, lH)r 8-86 (dd, J =7·8, 1·5Ηζ;, 1H), 12·35 (s 1, 1H) ·_ ΪΤΪ7(d, J = 6,6Hz,~4hT7" 2.08 (q, J = 6.6Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 7.21 (b, 1H> 7 8.29 (d, J = 2.6llzt 1H) y 8.33 (sf IK) , 9.32 (d, J = 2.6Hz, 1H) , 12.58 (s 1, 1H). I. 33 1H), (ra, 9·02 II. 2 1H), 1.37 1H> , 1H> , (s, 12.5 (s, 9H), 7·18 (m, 7.20 (s, 1H) , 8.29 1H), 8,35 (s, 1H), (d, J = 8Hz, 1H), (s 1, 1H) r 12.3 (s 1, 2 3/-s · « / 8 8h)(s 1 8 2 9H), 7.17 (dr J = (s, 1H), 11.2 (s 1, 1H). Γ / s r s z 5 ) (Η , H 2 9 1 9/-9// 00 λ/ Au V/' \/ • H ♦ Η H 6 18 11 (m, 1H), 7.32 (s, 7.35-7.7 (m, 10H), (s, 1H), 8.21 (s, 8.60 (d, J = 8.6Hz, 12.25 (s 1, 1H>· 200821310
3*20 (sr jHj, 6.9〇 1H) , 7·21 (s, 1H)/ 7 3 (m, 5H)r 8.04 is 8.20 (s, 1H), 8.59 · 7.6H2, 1H), 12.2 (g 1H), ΤΓ8Ϊ (s； 3H), 3,13 3H), 7.22 (s, 1H).# (d, J = 2Hzr 1H)> 8,43 l>I)r 9.36 (d, j = 1H), 12.60 (s 1, 1H), ,10 (s, 3H); 6·8Ηζ, 2H), 5.23 (d' 10Hs, 1H), 5.45 (d/ 19H2, 1H), 6·1〇 (〆 7·22 (s, 1H), 8·30 (’<a 1H), 8.43 (s〆 (dr «J = 2Hz, (s 1, 1H) Td； J = 6,5Hi (s, 3H), 4.20 7.19 (sf 1H), 2Ης, 1H), 8.39
2Hzr 9.25 12 1757 3.07 1H> , (d, J J J J 1H) J 1H), 1H), 1H) , 9.37 (df J 1H),12,6 (si, 1H) 2.47 (m, 4H), 2.79— 6 · 8Hz, 2H), 3,10 (5 ^ 3,60 (m, 6H), 7.22 1H>, 8.31 (d, j 1H), 8.44 (s, 1H), (d/ J = 2Hz, 1H) , 12 lr 1H). .， 6H> , (m, • 32 (s, 2Hs, J 3H), (s, 2H2, 9.18 6 <s 藉由上文圖式所獲得之產物可為式（i)產物，或者，為獲 得式（I)產物或為轉變成其他式⑴產物，若需要且若必要， 可以任何順序接受-或多種熟諳此藝者已知之轉變反應， 例如下述反應： a) 酸官能基之酯化作用或醯胺化作用之反應， b) 若可應用時，烷硫基氧化成其相應亞颯或砜之反應， Θ自由態或經酯化羧基官能基還原成醇官能基之反應， d) 燒氧基官能基轉變成經官能基’或者，羥官能基轉變成 烧氧基官能基之反應’ e) 經保護反應性官能基可能正帶有之保護基之脫除反應， f) 以無機或有機酸或以鹼之鹽化以獲得其相應鹽之反應， -51- 124512 200821310 g)使外消旋形式解析成經解析產物之反應， 如此獲侍之式①產物係呈所有可能之異構形式：外消旋物、 對掌異構物及非對映異構物。 應注意的是，取代基轉變成其他取代基之反應，亦可在 起。產物上，以及在根據上述方法中所陳述之反應以繼續 此合成之前，於如上文定義之中間物上進行。 於上文圖式中所述之方法可根據熟諳此藝者已知之一般 “件，且特別是根據下文關於製備本申請案之實例所述之 反應條件進行。 在用於製備根據本發明式①產物之起始產物中，一部份 係為市購可得，或可根據熟諳此藝者已知之常用方法製備。 亦可特別地自已知或市購可得之產物製備一部份起始產 物，例如使彼等接受熟諳此藝者已知之一或多種反應。 下文實驗段落係給予該起始產物之實例。 為製備根據本發明之式（I)產物，可被上文所定義反應之 -些化合物所帶有之各種反應性官能基，若必要時可經保 護·此係關於例如自由態經基'醯基、叛基，或者，胺基 與單烷胺基，其可以適當保護基保護。 吾人可指出下列反應性官能基保護實例之清單，其並非 毫無遺漏： ' -羥基可經保護，例如使用烷基，譬如第三_丁基、三甲 基㈣基、第三·丁基二甲基戟基、甲氧基_甲基、四w 喃基、芊基或乙醯基， -胺基可經保護，例如使用乙醯基、三苯甲基、苄基' 124512 -52- 200821310 第二-丁氧羰基、BOC、苄氧羰基、鄰苯二甲醯亞胺基，或 肽化學中已知之其他基團， -醯基，譬如甲醯基，可經保護，例如呈環狀或非環狀 縮酮或硫縮酮形式，譬如二甲基或二乙基縮酮或次乙二氧 基細酮’或一乙基硫縮酮或次乙二硫縮酮， -上述產物之酸官能基，若需要則可以一級或二級胺進 行醯胺酸化，例如在二氯甲烷中，於例如丨_乙基_3_(二甲胺 基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽存在下，在室溫下， -酸官能基可經保護，例如呈酯類形式，以易於分裂之 酯類形成，譬如苄基或第三_丁基酯類，或肽化學中已知之 酯類。 若必要，則NH或1H-吡咯并[2,3_b]吡啶可特別地使用對甲 苯磺醯基、苯基磺醯基、乙醯基、三異丙基矽烷基、第三_ 丁基一甲基石夕烧基或三曱基矽烷基乙氧基甲基保護。 反應a)至g)可例如按下文所述進行。 ( a)上述產物若需要可於任何存在之羧基官能基上接受酯 化作用或醯胺化作用之反應，其可根據熟諳此藝者已知之 常用方法進行。醯胺化作用之反應可特別地於偶合劑譬如 碳化二亞胺衍生物存在下進行。吾人可指出队(3_二甲胺基 丙基）、N，-乙基碳化二亞胺（EDCI)、Ν，Ν，^異丙基-碳化二亞 胺（DIC)或N，N’c環己基-碳化二亞胺作為實例。 b)於上述產物中之任何烷硫基，若需要可在熟諳此藝者 已知之一般條件中轉變成其相應之亞砜或砜官能基，例如 使用過酸，譬如過醋酸或間氯過苯曱酸，或者，使用臭氧、 124512 -53- 200821310 生氧劑（〇x〇ne)、過碘酸鈉，於溶劑譬如二氯甲烷或二氧陸 圜中，在室溫下。 亞颯官能基之產生可以含有烷硫基之產物與試劑（譬如 特別是過酸）之等莫耳混合物促進。 颯官能基之產生可以含有烷硫基之產物與過量試劑(譬 如特別是過酸）之混合物促進。 /)於上述產物中之任何自由態或經g旨化之縣官能基， 若需要可藉由熟諳此藝者已知之方法被還原成醇官能美. 任何罐缓基官能基，若需要可藉由熟諳此藝者已知之 方法，被還原成醇官能基，且特別是使用氯化鐘與紹 _譬如四氫呋喃或二氧陸圜或乙醚中。 於上述產物中之任何自由離 t 眉Λ r* —处甘 羧基 基，右需要可被還 原成酉子s月匕基，特別是使用氫化硼。 c〇於上述產物中之任何絲基官能基，譬如特別 基’若需要可在熟諳此藝者已知之一般乳 …基，例如使用三漠化硼，在溶劑譬如二氯甲燒中， 使用吡啶氫溴酸鹽或鹽酸、 —，i A者使用風溴酸或赜酴， 在水或三氟醋酸中，於回流下。 飞凰心 應明瞭的是，上述反應可按所 則根據熟諸此藝者已知之其他常用二Ή應用， e)保護基，例如上文所 知之-般條件中計 其脫除可在熟諸此藝者已 或對砰苯磺酸、尹酿式二> 4 日女農酉夂、本磺酸 ,^ S 一氟I酸進行之酸水解， 由催化氫化作用。 4 f，稭 124512 -54 - 200821310 鄰本一τ醯亞胺基可以耕脫除。 可使用之各種保護基之清單，係示於例如專利bf 995 中。 〇上述產物若需要可接受鹽化作用之反應，例如藉由無 機或有機酸，或藉由無機或有機驗，根據熟諳此藝者所已 知之韦用方法’该鹽化作用之反應可例如於鹽酸或酒石酸、 檸檬酸或甲烧績酸存在下，在醇譬如乙醇或甲醇中進行。 g)上述產物之任何光學活性形式，可根據熟諸此藝者所 已知之常用方法，經由解析外消旋混合物而製成。 如上文定義之式①產物，以及其與酸類之加成鹽，係顯 不令人感興趣之藥理學性質’特別是由於其如上文所提及 之激酶抑制性質。 應注意的是，因某些蛋白質激酶係在細胞循環事件之引 發、發展及完成上扮演-項關鍵角色’故會抑制該激酶之 分子同樣會限制不想要之細胞增生，譬如在癌症中所發現 者’且可用於預防、控制或治療神經變性疾病，譬如阿耳 滋海默氏病或神經元細胞凋零。 本發明之產物可特別地使用於治療腫瘤。 本發明之產物可因此亦樺％ a & 丌曰強目刖所使用抗腫瘤劑之治療 作用。 因此，本發明之式①產物係十分特別地具有抗增生性質。 此等性質係言正明其在治療劑上之應用，且本發明係特別 私於如上文定義之式(1)產物作為醫藥產物，該式①產物係 呈所有可能之異構形式：外消旋物、對掌異構物及非對映 124512 -55- 200821310 異構物，以及該式（i)產物與藥學上可接受之無機及有機酸 類或無機及有機鹼類之加成鹽。 本發明係特別關於下文實例中所述之產物，且特別是具 有下列名稱之產物作為醫藥產物： -(5Ζ)·5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）-2-硫酮基四氫口米 嗤-4-酮 -(5Ζ)_5-[(5·氯基-1H-吡咯并[2,3-b]H3-基）亞甲基]硫酉同 基四氫咪唑-4-酮 -(5Z)_2-[(環丙基甲基）胺基]_5-(1Η-吡咯并[2,3七>比啶-3-基亞 甲基）·3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮 -(5Ζ)_5-[(5_氯基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞曱基;μ2-[(環丙 基甲基）胺基]-3,5·二氫-4Η·咪唑-4-酮 -(5Ζ)-5-[(6_氯基-1Η·吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）亞甲基;μ2-[(環丙 基甲基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮 -（5Z)-2-[(環丙基曱基）胺基]_3_甲基·5-(1Η_吡咯并p，3_b]吡啶 -3-基亞曱基）·3,5-二氫-4H-味唾-4_酮 -(5Ζ)-2-丁基_5·(1Η_吡咯并p，3-b]吡啶-3-基亞曱基>3,5-二氫 -4H-咪唾-4-酮 -(5Z)-2—氮七圜烧-1-基-5-[(5-氣基·1Η_ρ比洛并[2,3-b]p比咬-3· 基）亞曱基]-3,5-二氮-4H-13米嗤_4•闕 -（5Ζ)-5-[(5·氯基-1H-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基）亞曱基]-2-六氫 叶匕咬-1-基-3,5_二氫-4Η-味唾-4-酮 _ (5Z)-5-[(5-氯基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞曱基]-2-[甲基 (2-曱基丙基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪唑冬酮 124512 -56- 200821310 _ (5Z)-5_[(5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞曱基]-2-[(環丙 基曱基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪唾-4-酮 -(5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5-[(5-曱氧基-ΙΗ-吡咯并[2,3七>比 ϋ疋-3-基）亞甲基]-3,5-二氮-4H_味σ坐-4-酉同 -(5Ζ)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5-[(5-敗基-1Η-吡咯并[2,3-b>比啶 -3-基）亞甲基]-3,5-二氮-4H-口米嗤-4-嗣 (5Z)-2-一 鼠七囡烧-1-基-5-[(5-敦基 _1Η-ρ比 17各并[2,3-b]^ 唆-3_ 基）亞甲基]-3,5-二氫-4H-味唾-4-酮 -3-[(Ζ)_{2·[(環丙基甲基）胺基]-5-酮基-1，5-二氫-4H-亞口米唾冰 基}甲基HH-吡咯并[2,3_b]吡啶-5-甲腈 -(5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5-[(5-苯基-1H-吡咯并[2,3七]吡咬 -3_基）亞甲基]-3,5_二氯-411』米17坐-4_酉同 _ (5Z)_2-[(環丙基曱基）胺基]-5_{[5-(三氟甲基）_1Η·吡咯并 [2,3-b]p比σ定-3-基]亞甲基}-3,5-二氮-4Η-口米σ坐-4-酉同 -(5Z)-5-[(5-氯基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2·(甲基 硫基）-3,5_二氮-4Η-^。圭-4-酉同 -(5Z)-2-丁基-5-[(5-氯基·1Η_吡咯并[2,3七]吡啶·3_基）亞甲 基]-3,5-二氫-4Η-咪唑-4·酮 -(5Ζ)-2-(3-甲基丁基）_5-(1Η·吡咯并P，3-b]吡啶-3_基亞甲 基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮 -(5Z)-2-環己基-5-(1Η-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基亞曱基）-3,5_二 氫-4H·^ β坐-4-嗣 -(5Ζ)-5-[(5-氯基-1Η-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基）亞甲基]_3-曱基 -2-(四氮-2H-p瓜喃-4_基）_3,5·二氮-411-口米 °全-4-酬 124512 -57- 200821310 -(5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基）亞曱基]-3-曱基 -2-(2-甲基丙基）-3,5-二氫-411-口米嗤-4-酮 -(5Z)-2-(環丙基曱基）-5-(5-氣基-1Η·ρ比洛并[2,3-b]峨淀-3-基亞 甲基）-3,5_二氯米ϋ坐-4-酉同 -(5Z)_2-(1-甲基乙基）-5_(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b>比啶_3_基亞 曱基）-3,5-二氮-4H-^。坐-4-酉同 -(5Z)-2-[爷基（甲基）胺基]_5-[(5-氯基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基）亞曱基]-3,5-二氮-4H-口米嗤_4-銅 -(5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞曱基]·2_[(2_曱 氧基乙基）(甲基）胺基]_3,5_二氫-4Η-味哇-4-酮 -(5Ζ)-2-—氮七圜烷-1-基-5-[(5-氯基-1Η-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_3,5-二氮嗤-4-綱 -(5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-六氫 口比11 定-1-基-3,5_二氫-4H-味嗤-4-酉同 (5Ζ)_5·[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b>比啶-3-基）亞甲基]-2-[甲基 (2-甲基丙基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪嗤-4·酮 -(5Z)-5-[(5-溴基-1H-吡咯并[2,3-吵比啶-3-基）亞甲基]_2-[(環丙 基甲基）胺基]-3,5-二氮-4H·11 米哇-4-闕 -(5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]_5_[(5_曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶各基）亞甲基]-3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮 -(5Ζ)-2·[(環丙基甲基）胺基]_5_[(5_氟基-1H_p比洛并[2,3-b风咬 -3-基）亞曱基]_3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮 -(5Z)-2—氮七圜烷-1-基_5-[(5-氟基-1H·吡咯并[2,3七]吡π定-3-基）亞甲基]-3,5-二氫-4H_咪唾-4-酮 124512 -58- 200821310 -3-[(Z)-{2-[(環丙基甲基）胺基]-5-酮基-1，5-二氫-4H-亞味ϋ坐 基}甲基HH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱腈 • (5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5-[(5-苯基-lH-p比洛并[2,3-b]峨σ定 -3-基）亞甲基]-3,5-二氫_4H-咪唑-4-酮 -(5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5-{[5-(三氟甲基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基]亞甲基}_3,5_二氫-4Η-咪唑-4-酮 -(5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并P，3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-(曱基 硫基）-3,5-二氮_4H-^。坐-4-酉同 -(5Z)-2-丁基-5-[(5-氣基-1H-吡咯并P，3-b]吡啶-3_基）亞甲 基]-3,5_二氯-4H-^嗤-4-酉同 -(5Z)-2-(3-甲基丁基）-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲 基）-3,5-二氮-4H-。米峻-4-嗣 -(5Z)-2-環己基-5·(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基亞甲基）_3,5_二 鼠-4H-^嗤-4-闕 -(5Z)-5-[(5-氣基-1H-P比嘻并[2,3-b]p比唆-3-基）亞甲基]-3-甲基 -2-(四氯-2H-喊喃-4-基）-3,5_二氮-4H-味°坐-4-酉同 -(5Z)-5-[(5-氯基·1Η_吡咯并p，3-b]吡啶-3_基）亞甲基]-3-甲基 -2-(2-曱基丙基）-3,5·二氫-4H-咪唑冬酮 • (5Z)-2-(環丙基甲基）-5-(5_氯基-1H-吡咯并[2,3-b>比啶-3-基亞 甲基）_3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮 -(5Ζ)-2-(1-甲基乙基）-5-(5-氯基-lH-p比洛弁[2,3-b]p比咬-3-基亞 甲基）-3,5-二氫-4H-咪嗤·4-酮 -(5Ζ)-2-[宇基（曱基）胺基]-5-[(5-氯基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_ 基）亞甲基]-3,5-二氯_4H-味唾-4-酉同 124512 -59- 200821310 -（5Z)_5-[(5_氯基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_2_[(2-甲 乳基乙基）(甲基）胺基]_3,5-二氫_4H-口米嗤-4-酮 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式··外消旋物、對掌異 構物及非對映異構物，以及該式①產物與藥學上可接受之 無機及有機酸類或無機及有機驗類之加成鹽。 本發明亦關於醫藥組合物，其含有至少一種如上文定義 之式（I)產物，或此產物之藥學上可接受鹽，或此產物之前 體藥物，作為活性成份，及若可應用時之藥學上可接受載 劑0 因此本务明係擴大至含有至少一種如上文定義之醫藥產 物作為活性成份之醫藥組合物。 該本發明之醫藥組合物，若可應用時，亦可含有其他抗 有絲分裂醫藥產物之活性成份，譬如特別是以紅豆杉醇、 順氯胺鉑、DNA插入劑及其他為基礎者。 此等醫藥組合物可以經口方式、非經腸方式或局部方 式’藉由局部塗敷在皮膚與黏膜上，或藉由靜脈内或肌内 注射投予。 此等組合物可為固體或液體，且可呈常用於人類醫藥中 ,所有醫藥形式，例如平素或經塗層之片劑、丸劑、錠劑、 膠囊、滴劑、顆粒、可注射製劑、軟膏、乳膏或凝膠；其 係根據常时法製成。活性成份可被摻人彼等與經常被採 用於該醫藥組合物中之賦形劑内’譬如滑石、阿拉伯膠、 乳糖、殿粉、硬脂酸鎮、可可豆脂、水性或非水性媒劑、 動物或植物來源之脂肪類、石犧衍生物、二醇類、各種濁 124512 -60- 200821310 濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。 常用藥量學’其係根據所使狀麵、被治療之病患及 討論中之病症而改變’在成人中，可為例如每天〇〇5至5 克，或較佳為每天0.1至2克。 本發明亦關於如上文定義之式(1)產物或此等產物之藥學 上可接受鹽於醫藥產物製備上之用途，該醫藥產物係意欲 抑制蛋白質激酶之活性。 本發明亦關於如上文所定義之式⑴產物於醫藥產物製備 上之用途，該醫藥產物係欲供治療或預防特徵為蛋白質激 酶活性失調之疾病。 該醫藥產物可特別地欲供治療或預防哺乳動物中之疾 病。 本發明亦關於如上文所定義之用途，1 、八甲蛋白質激酶為 絲胺酸-蘇胺酸蛋白質激酶。 本發明係特別地關於上文所定義之用途，i中 酶為Cdc7。 ，、貪白貝激 本發明亦關於上文所定義之用*，其中蛋白質 細胞培養物中。 係在 .本發明亦關於上文所定義之用途，其中蛋白質 哺乳動物中。 \ 本發明係特別關於如上文所定義之式(1)產物於 I糸產物 備上之用途，該醫藥產物係欲供治療或預防 群之疾病：血管增生之病症、纖維變性病症、腎小y^、、， 膜細胞增生之病症、代謝病症、過敏反應、 球裱間 礼而、血栓形 124512 -61- 200821310 成、神經系統之疾病、視網膜病、牛皮癖、風濕性關節炎、 糖尿病、肌肉退化及癌症。 本發明係更特別地關於如上文所定義之式①產物於醫藥 產物製備上之用途，該醫藥產物係欲供治療或預防選自下 列組群之疾病：腎小球環間膜細胞增生之病症、牛皮癖、 風濕性關節炎、糖尿病、肌肉退化及癌症。 本發明係十分特別地關於如上文所定義之式①產物之用 途’其係用於製備欲供預防或治療與未經控制細胞增生有 關％之疾病之醫藥產物，用於製備欲供治療腫瘤學中之疾 病且特別地欲供治療癌症之醫藥產物。 在此等癌症中，特別令吾人感興趣的是治療固態腫瘤， 與治療對細胞毒劑具抗藥性之癌症。 在此等癌症中，特別令吾人感興趣的是治療以下之癌 症，乳房、胃、卵巢、結腸、肺臟、腦部、喉、淋巴系統、 泌尿生殖道，包括膀胱與前列腺，骨頭與胰臟之癌症，且 十分特別是治療乳房、結腸或肺臟之癌症。 本發明亦關於如上文所定義之式（1)產物於醫藥產物製備 上之用途’該醫藥產物係欲供癌症之化學療法用。 該欲供癌症化學療法用之醫藥產物可單獨或合併使用。 本申請案之產物可特別地單獨投予，或併用化學療法或 放射療法，或者，併用例如其他治療劑。 該治療劑可為目前使用之抗腫瘤劑。 作為激酶抑制劑，吾人可指出丁内酯、黃酮吡啶醇及2(2-美工乙基-胺基）_6_苄胺基冬曱基嘌呤，稱為歐羅黏液素 124512 -62- 200821310 (olomucin) 〇 本發明係特別關於如上文定義之式（I)產物作為Cdc7之抑 制劑。 【實施方式】 本發明係十分特別地關於式（I)產物，其係構成本發明之 實例1至99。 下文之99種產物因此係更明確地說明本發明之式（I)，惟 非限制之。 ( 在給予作為本申請案中實例之99種產物之製備中，係使 用下述裝置： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下，於 BRUKER AVANCE DRX_400 光譜儀上，使用化學位移（5，以ppm表示），在溶劑二甲亞 砜-(16(〇]^8〇-(16)中，於2.50??111下，在3031^之溫度下參考。 1H-NMR 光譜，在 300 MHz 下，於 BRUKER AVANCE DPX-300 光譜儀上，使用化學位移（（5，以ppm表示），在溶劑二甲亞 石風-d6 (DMSO-d6)中，於2.50 ppm下，在303K之溫度下表考。 % LC-MS-DAD-ELSD 分析（MS : Waters ZQ ;電喷霧模式 +/ · 、、卜，質 荷比（m/e) m/z = 100-1200 ; LC : Agilent HP 1100 ; LC 管挺：X _ 18C Waters 3.0 X 50毫米· 2.5微米；LC爐子：60°C ;流動相之 流率：1.1毫升/分鐘。 劑：A: 水+ 0.1%甲酸 ，：B ··乙腈，使用下列梯声 時間 A% B% ^ 0.0 95 5.0 5.0 5.0 100 5.5 5.0 100 124512 -63- 200821310 6.5 95.0 5.0 7.0 95.0 5.0 DAD :波長考慮為；l = 210-400毫微米 ELSD ： Sedere SEDEX 85 SM-EI-CI-直接注射-DCI分析（El =電子-碰撞電離，Cl :化 學電離，DCI ··解吸附化學電離）（MS ·· Finnigan SSQ7000);電 子之能量：70 eV;質荷比（m/e) m/z = 29-900 ;電離源之溫度=70 °C ;在CI中之反應氣體：氨。 (1):例行LC/MS分析： 質量偵測器：ZQ (Waters) LC :管柱：X 橋 18C Waters 3.0 X 50 毫米-2·5 微米；流量=1.1 毫升/分鐘。 溶離劑：A :水+ 0.1%曱酸，Β :乙腈，使用下列梯度液： 時間 A% B% 0.0 95 5.0 5.0 5.0 100 5.5 5.0 100 6.5 95.0 5.0 7.0 95.0 5.0 DAD :波長考慮為；I = 200-400毫微米 ELSD ： Sedere SEDEX 85 (2):微波：BIOTAGE引發劑微波合成器 最高照射功率300瓦特 應注意的是，在下文所述之實例中，化合物1H-吡咯并 P，3-b]吡啶-3-羧甲醛（II)可經由與1，3,5,7-四氮三環并 [3.3.1.1〜3,7〜]癸烧（A. Verbiscar J. Med· Chem. 1972，15，149)之反應， 124512 -64- 200821310 或藉由Vilsmeier反應（M-C Viand等人雜環· 1999, 50, 1065)，得自 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物。 實例1 (5Ζ)-5-(1Η-ρ比洛并p，3-b]p比咬-3-基亞甲基）_2_石荒酮基四氫味口坐 -4-酮 (5Ζ)-5-(1Η-ρ比洛并p，3_b]p比唆-3-基亞甲基）_2硫iiq基四氫口米 唑斗酮可按下述製備·· 將0·1立方公分六氫吡啶與400毫克2-硫酮基四氫咪唑斗酮 添加至500毫克1Η-吡咯并p，3-b]吡啶-3-羧甲醛在1〇立方公分 乙醇中之懸浮液内。使反應混合物回流-固體進入溶液中。 在加熱三十分鐘後，形成沉澱物。停止加熱，並在溫度接 近25°C下過濾反應混合物。獲得561毫克（5Ζ)-5-(1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）-2-硫酮基四氫咪唑-4·酮，呈橘色粉末 形式，具有下列特徵：iH-NMR光譜，在400 MHz下·· 6.80 (s : 1H); 7.20 (dd，J = 5 與 8 Hz : 1H);自 8.26 至 8.34 (m : 2H); 8.55 (s : 1H);自11·7至12.2 (m擴展開：2H);自12.3至12.6 (m擴展開： Μ \ 1Η) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 243 (-) = (Μ-Η) (-) ; 245 (+) = (Μ+Η) (+) 實例2 (5Ζ)-5-[(4_氯基-1Η_吡咯并[2,3七]吡啶-3-基）亞甲基]-2-硫酮基四 氫咪。坐-4-ig a) (5Z)-5-[(4-氯基-1H_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-硫 酮基四氫咪唑斗酮可按實例i，但自182毫克4-氯基-1H·吡咯 并P，3-b]吡啶-3-羧甲醛在3立方公分乙醇、117毫克2·硫酮基 124512 -65- 200821310 四氫咪唑-4-酮及0·1立方公分六氫吡啶中製成。於回流兩小 時後，獲得含有60% (5Ζ)-5-[(4-氯基-1Η-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基） 亞甲基]硫酮基四氫味嗤-4-酮之250毫克混合物，呈橘色粉 末形式。異構物（5Z)之特徵如下： 111-_[11光譜，在4〇〇]\1他下：7.26 0:111);7.3〇(111:1印；8.24 (d，J = 5 Hz : 1H) ; 8.58 (s : 1H);自 11.5 至 13.0 (m 極寬廣：3H) 質譜· LC-MS-DAD-ELSD : 243 ㈠=(M-H) (·) ; 245 (+) = (M+H)⑴ b) 4-氯基-lH-p比口各并[2,3-b]p)t咬-3-魏甲駿 4-氯基-ΙΗ-峨洛并[2,3-b]#b唆-3-魏甲駿可按下述製備： 將1.4克1，3,5,7-四氮三環并[3·3·1·1〜3,7〜]癸烷添加至1克4_氯 基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶在7立方公分水與3·5立方公分醋酸 之混合物中之懸浮液内。使反應混合物回流一小時又三十 分鐘。在溫度回復至接近25°C時，添加水與冰。有沉澱物 形成，呈膠質形式。使後者溶於20立方公分醋酸乙酯中兩 次。合併有機相，以水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾， 並在減壓下濃縮至乾涸。使殘留物溶於5立方公分醋酸乙酯 中。過濾所獲得之沉澱物，並在減壓下乾燥。獲得以毫克 4_氯基_1H_吡咯并[2,3-bH啶_3_羧甲醛。使濾液於減壓下濃縮 至乾涸，並在矽膠管柱上急驟式層析[溶離劑··二氯甲烷/ 甲醇（梯度液自99/1至90/10體積比）]後，獲得16〇毫克4_氯基 -1H-吡咯并[2,3七]吡啶-3-羧甲醛，具有下列特徵： LC/MS (1):滯留時間·· 2.69分鐘 質譜（1) ·· (ES+) : m/z = 181 [MH+] C) 4_氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可按c. Thibault等人：0rg. 124512 -66- 200821310
Lett· 2003, 5 (26) ; 5023 中所述製成。 實例3 (5Z)-5-[(5_氯基-lH-p比17各并[2,3-b]p比咬-3_基）亞曱基]_2_硫酮基四 氫味ϋ坐_4_酮 a) (5Z)-5-[(5-氣基-1Η_ρ比洛并p，3-b]p比。定_3-基）亞曱基]硫 酮基四氫咪唑-4-酮可按實例1，但自400毫克5-氯基-1H-峨略 并[2,3-b>比啶-3-羧甲醛在15立方公分乙醇、257毫克2-硫酮基 四氫咪唑-4-酮及0.22立方公分六氫吡啶中製成。於回流兩小 Γ 時後，獲得320毫克（5Z)-5-[(5-氯基-1H_吡咯并[2,3_bH咬_3_基） 亞甲基]_2-硫_基四氫味嗤-4-酮，呈橘色粉末形式，具有下 列特徵： iH-NMR 光譜，在 400 MHz 下：6.79 (s : 1H) ; 8_29 (d，J = 3 Hz : 1H) ’ 8_54 (d, J - 3 Hz · 1H)，8.57 (s : 1H);自 7·00 至 8·30 (m 極寬 廣：2H);自 11.4 至 12.5 (m 擴展開：1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 279 ㈩=(M+H)㈩（有個氯原子 α 存在） b) 5_氯基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3_羧甲醛可按|〇〇5/95棚 中所述製成。 實例4 (5Z)-5|氯基-讯峨略并[2,3帅比啶-3_基）亞甲基]_2_硫酮基四 氫TJ米σ坐_4_酉同 a) (5z)-5-[(6_氣基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2_硫 酮基四氳咪唑-4-酮可按實例1，但自140毫克6_氣基_m-吡咯 并[2,3-吵比咬_3_幾甲路在5立方公分乙醇、9〇毫克2_硫酮基四 124512 -67- 200821310 氫味唾-4-酮及0.08立方公分六氫吡啶中製成。於回流兩小時 後’獲得180毫克（5Z)-5-[(6-氯基-1H-吡咯并[2,3姊比啶各基）亞 甲基]-2-硫酮基四氫咪唑_4_酮，呈粉末形式，具有下列特徵·· iH-NMR 光譜，在 400 MHz 下：6.57 (s : 1H) ; 7.20 (d，J = 8 Hz : 1H) ; 8·40 (s : 1H)，· 8·49 (d，J = 8 Hz : 1H);自 9·40 至 1〇 5 (m 擴展 開：3H) 質譜：LC-MS-DAD_ELSD : 279 (+) = (M+H) (+)(有 1 個氯原子 α 存在） b) 6_氣基-1H_吡咯并[2,3_b]吡啶-3_羧甲醛可按w〇〇1/98299 中所述製成。 實例5 (5Z)-5-[(2-甲基-1H-吡咯并[2,3七>比啶-3-基）亞甲基]-2_硫酮基四 氫口米α坐 a) (5Ζ)-5_[(2·甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基）亞曱基降硫 酉同基四氫咪。坐-4-酮可按實例1，但自4〇〇毫克2_甲基_1H_p比洛 并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛在15立方公分乙醇、29〇毫克2_硫酮基 四氫咪唑斗酮及0.25立方公分六氫吡啶中製成。於回流四小 時後，獲得含有65% (5Ζ)·5-[(2-甲基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基） 亞曱基]-2-硫S同基四氫咪嗤冰酮之463毫克混合物，呈橘色粉 末形式’將其以本身使用於下一階段中，且具有下列特徵： 1H-NMR 光譜，在棚 MHz 下：2·45 (s : 3H); 6.7〇 (s 寬廣：1H); 7.12(dd，J = 5 與 8Hz: 1H); 7_88(m: 1H); 8.20(dd，J=l.5 與 5Hz: 1H) ’ 11.55 (s I 廣· 1H)，自 12·〇 至 12.2 (m 擴展開：2H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD :含有所預期結構之混合物259 (+)= 124512 -68- 200821310 (m+h)㈩ b) 2-甲基-lH-ρ比洛并[2,3-b]p比咬-3_缓甲酸： 2-甲基-lH-p比洛并[2,3-b]»7比唆_3_幾甲駿可按實例2，但自835 晕克2-甲基-lH-p比洛并[2,3-b]p比咬在5.3立方公分水與1.6立方 公分醋酸及1.32克1，3,5,7-四氮三環并[3·3·1·1〜3,7〜]癸烧之混合 物中製成。獲得含有60% 2_甲基-1Η-吡咯并p，3-b]吡啶斗羧甲 盤之580耄克混合物，呈米黃色固體形式。關於甲基 外匕洛并[2,3-吵比咬_3_魏甲酸之特徵如下： LC/MS (1):滯留時間：1.7分鐘 質譜（1) : (ES+) : m/z = 161 [MH+] c) 2-甲基-lH-p比洛并[2,3_吵比咬 2-甲基-1H-吡咯并[2,3帅比啶可按下述製備·· 將8.2克氫氧化鉀添加至2·2克2_甲基小[(4_甲基苯基）石黃醯 基HH-吡咯并[2,3-b]吡啶在70立方公分甲醇中之溶液内。將 反應混合物在溫度接近2(rc下攪拌五小時，然後回流五小 時。接著，於減壓下使媒質（或混合物）濃縮至一半：形成 / 儿;lx物過濾固體，並使濾液在減壓下濃縮至乾涸，溶於 100立方公分水中，然後為1〇〇立方公分醋酸乙酯一次，及 5〇立方公分兩次。使合併之有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過 濾及在減壓下濃縮至乾涸。於矽膠管柱上急驟式層析[溶 離劑：庚烷/醋酸乙_ (梯度液自8〇/2〇至4〇/6〇體積比）]後， 獲得835毫克2·甲基比洛并[2,3帅比咬，呈米黃色固體形 式，具有下列特徵：
Rf TLC矽膠—〇·49 [溶離劑：庚烷/醋酸乙酯（6〇/4〇體積比）] 124512 -69- 200821310 質譜·· LC-MS-DAD-ELSD ·· 133 (+) = (M+H) (+) SM-EI ： 132 (+) = M (+) d) 2-曱基-l-[(4-甲基苯基)石黃龜基]-lH-p比σ各并[2,3-b]^比咬 2-甲基-l-[(4-甲基苯基）績醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可按下 述製備： 將2克1-[(4-甲基苯基）續醯基]·1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶在20立 方公分四氫呋喃中之溶液使用乾冰/丙酮浴冷卻至溫度接 近-70°C。在此溫度及氬氣下，逐滴添加9.2立方公分正·丁基 鋰在己烷中之1.6M溶液。將反應媒質（或混合物）於此溫度 下攪拌三十分鐘，接著添加1.37立方公分碘化甲烷。將混合 物於氬氣及溫度接近-70°C下攪拌三小時。將混合物加熱至 溫度接近〇°C後，添加20立方公分水，接著，使溫度接近2〇 °C，並以50立方公分醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機相 以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮至乾涸。獲得2.2克2-曱基_1_[(4-甲基苯基)續醯 基]-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶，呈米黃色粉末形式，具有下列特 徵： 11«^[11光譜，在400]^1^下：2.30(8:311);2.32(8:311);2_69(8 寬廣：3H); 6.59(s 寬廣：1H); 7.15(s 寬廣：1H); 7.17(dd，J = 5 與 8 Hz : 1H) ; 7·26 (d 寬廣，J = 8 Hz : 1H) ; 7·90 (dd，J = 2 與 8 Hz : 1H) ; 7.97 (d，J = 8Hz : 1H) ; 8·08 (dd，J = 2 與 5 Hz : 1H) 質谱· LC-MS-DAD-ELSD : 301 (+) = (M+H) (+) ; 299 ㈠=(M-H)㈠ e) l-[(4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 l-[(4-曱基苯基）石黃醯基]-lH-p比17各并[2,3七]峨σ定可按下述製 124512 -70- 200821310 備： 引進，意即，添加100毫克N，N，N-三丁基丁烷小硫酸氫銨 與8.75克4-甲苯氯化磺醯至4.72克1H-吡咯并p，3-b]吡啶在11〇 立方公分甲苯中之溶液内。於經冷卻至〇。〇之混合物中，添 加20.8克氫氧化鈉在110立方公分水中之溶液。將反應混合 物於氬氣及温度接近20°C下攪拌四小時，然後，添加1〇〇立 方公分水。將所形成之混合物以200立方公分，接著以1〇〇 立方公分醋酸乙酯萃取。以飽和氯化鈉水溶液洗滌合併之 / 有機相’以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，並於減壓下濃縮至乾 酒。獲得10.9克1-[(4-甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 咬’呈白色粉末形式，具有下列特徵：
Rf TLC矽膠=〇·34 [溶離劑：庚烷/醋酸乙酯（70/30體積比刀 貝諸· LC-MS-DAD-ELSD : 273 (+) = (M+H) (+)295 ⑴=(M+Na) (+) 實例6 (5Z)_3_甲基-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）-2-硫酮基四 氫咪唑-4-酮 ί (5Ζ)-3-曱基-5_(1Η〜比咯并[2,3-b]峨啶-3-基亞甲基）_2_硫酮基 四氫咪唑斗酮可按實例i，但自225毫克1H_吡咯并[2,3_b]吡啶 -3-羧甲醛在1〇立方公分乙醇、2〇0毫克3_曱基冬硫酮基四氫 咪唑-4_酮及0.061立方公分六氳吡啶中製成。於回流五小時 後’獲得含有85%異構物（5Z)|甲基_5_(m-吡咯并[2,3_句吡啶各 基亞曱基）-2-硫酮基四氫咪唑酮與15%異構物（5Ε)之271毫 克混合物，呈橘黃色粉末形式。異構物5Ζ之特徵如下： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：3.21 (s : 3Η); 6.96 (s : ιΗ) ; 7·20 ㈣， 124512 -71· 200821310 J = 5 與 8Hz: 1H);自 8.27 至 8.37(m:2H); 8_59(d，J = 3HZ: 1H); 12.05 (s 寬廣：1H) ; 12·5 (s 寬廣：1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 257 〇) = (M-H) 〇 ; 259 ⑴=(M+H) (+) 實例7 (5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5-(1H_吡咯并[2,3七]吡啶I基亞甲 基）-3,5-二氫-411-11米唾 (5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基亞甲 基）-3,5_二氫-4H-味嗤酮可按下述製備： 將100毫克（5Ζ)-5-(1Η-吡咯并[2,3七]吡啶_3_基亞甲基>2-硫酮 基四氫咪唑-4-酮、1立方公分乙醇及29〇毫克μ環丙基甲胺置 於微波爐反應器中。將反應器密封地關閉，並將混合物在 14(TC之溫度下以微波輻射照射二十分鐘，接著在丨兄它之溫 度下三十分鐘。於溫度回復至接近2(rc時，過濾已形成之 沉澱物，以乙醇洗滌，並於減壓下乾燥。獲得4〇毫克 (5Ζ)-2·[(環丙基曱基）胺基]_5_(1H_吡咯并[2,3_b]吡啶斗基亞甲 基）-3,5-二氫-4H-咪唑_4_酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 111->^光譜，在40〇]^出下：0.3〇(111:211);〇48(111:211);113 (m: 1H); 3.23(t 寬廣，J = 6.5Hz: 2H); 661(s 寬廣：ιη); π ⑷ J = 5Hz: 1H); 7.24(m: 1H);自 8.15B.30(m: 2H); 8 55 ((1 寬 廣，卜7Hz:称自請至叫⑺擴展開：1H); u.6(m擴展 開：1H) 質譜·· SM-EI ·· 281 (+) = Μ (+) 實例8 (5Ζ)-5-[(4·氯基-1Η_ρ比洛并阳-吵比淀-3-基）亞甲基]_2_[(環丙某 124512 -72- 200821310 甲基）胺基]_3,5·二氫-4H-咪嗤-4-酮 (5Ζ)-5-[(4-氣基_1Η_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基）亞甲基]_2_[(環丙 基甲基）胺基]-3,5-二氫-4H·咪唑冰酮可按實例7，但製自19〇 毫克（5Ζ)_5-[(4-氣基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞甲基]_2_硫酮 基四氫咪唑斗酮、4立方公分乙醇及485毫克μ環丙基甲胺。 於微波照射下，在145°C之溫度下一小時，並在15(rc之溫度 下三十分鐘後，獲得1〇〇毫克（5Z)_5_[(4_氯基_1H^咯并[2,3 b] 叶匕咬_3_基）亞甲基]-2-[(環丙基甲基）胺基]_3,5_二氫_4迅咪唑冰 酮，呈橘色粉末形式，具有下列特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.28 (m : 2Η) ; 0.48 (m : 2Η) ; 1.12 (m · 1H)，3.22 (m 部份被遮蔽：2H) ; 7.10 (s 寬廣：1H) ; 7.22 (d， J - 5 Hz · 1H) ’ 7.37 (m · 1H) ; 8·18 (d，J = 5 Hz : 1H) ; 8.58 (s 寬 廣：1H);自 10.25 至 10.8 (m擴展開：ih);自 12.0至 12·6 (m擴 展開：1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 314 ㈠=(M-Η)㈠；316 ⑴=(M+H)⑴ (有1個氣原子C1存在） 實例9 (5Z)_5_[(5_氣基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞曱基]-2-[(環丙基 曱基）胺基]_3,5_二氫-4H_咪唑_4_酮 (5Z)-5-[(5_氣基-ΙΡϋ洛并[2,3-b>比。定-3-基）亞甲基]-2-[(環丙 基曱基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪唾-4-酮可於微波照射下，在145 °C之溫度下三十分鐘後，按實例7，但製自200毫克（5Ζ)·5-[(5-氣基·1Η_ρ比17各并[2,3-b]p比σ定-3-基）亞甲基]_2_硫_基四氫味嗤-4-酮、4立方公分乙醇及511毫克1-環丙基甲胺。然後濃縮媒 124512 -73 - 200821310 質（或混合物），並於矽膠管柱上藉急驟式層析純化[溶離 劑··二氯甲烷/甲醇（梯度液自95/5至70/30體積比）]。獲得2〇 4:克（5Z)_5-[(5_氯基-IH-p比洛并[2,3-b]p比咬-3_基）亞甲基]_2_[(環 丙基甲基）胺基]-3,5_二氫-4H-味唾-4-酮，呈淡黃色粉末形式， 具有下列特徵： 1沁：^]\111光譜，在 400]^1^下：0.30(111:211);0.48(111:211);1.16 (m: 1H); 3.24 (m部份被遮蔽：2H); 6.58 (s: 1H); 7.25 (m: 1H); 8.16(s 寬廣：ih); 8.22(s 寬廣：1H); 9.15(s 寬廣：1H);自 1〇25 至10·7 (m擴展開：1H);自11.9至12.4 (m擴展開：1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 314 ㈠=(M-Η)㈠；316 ⑴=(M+H) (+) (有1個氯原子C1存在） 實例10 (5Ζ)·5-[(6-氣基-1H-P比略并[2,3七]峨唆-3-基）亞甲基]_2-[(環丙基 甲基）胺基]-3,5_二氫-4Η-咪唑-4-酮 (5Ζ)_5-[(6-氯基-lHw比洛并[2,3-b]p比唆-3-基）亞曱基]_2-[(環丙 基甲基）胺基]_3,5_二氫-4H-咪唑冰酮可按實例7，但製自150 宅克（5Ζ)_5·[(6_氣基_1Η-ρ比洛并[2,3-b>比唆-3-基）亞甲基]-2-硫酮 基四氫咪唑-4-酮、3.75立方公分乙醇及383毫克μ環丙基曱 胺。於微波照射下，在140°C之溫度下十五分鐘，接著在15〇 °C之溫度下三十分鐘後，獲得55毫克（5Z)_5-[(6-氯基-1H-吡咯 并[2,3-b>比啶-3·基）亞甲基]-2-[(環丙基甲基）胺基]-3,5-二氫_4H_ 咪唑-4-酮，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.30 (m : 2H); 0.48 (m : 2H) ; 1.12 (m ： 1H) ； 3.24 (t5 J = 6.5 Hz ： 2H) ； 6.57 (s ： 1H) ； 7.16 (d5 J = 8 Hz ： 124512 -74- 200821310 1H);自 7.20 至 7.35(m擴展開：1H); 8.18(m: 1H); 8.73(m: 1H); 自9.80至10.70 (m極寬廣：1H);自11.5至12.3 (m極寬廣：1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 316 (+) = (M+H) (+)(有 1 個氯原子 Cl 存在） 實例11 (5Ζ)_2·[(環丙基甲基）胺基]-5-[(2-曱基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3· 基）亞甲基]_3,5·二氫-4H-咪嗤-4-酮 (5Z)-2-[(環丙基曱基）胺基]_5-[(2-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基）亞甲基]-3,5-二氫_411_咪唑-4_酮可於微波照射下，在14〇 C之溫度下十五分鐘，並在i45°C下十五分鐘後，按實例7， 但製自含有65% (5Z)-5-[(2-甲基-1H-P比洛并[2,3-b]p比淀_3·基）亞 曱基]-2-硫酮基四氫咪唑酮之200毫克混合物、2立方公分 乙醇及551毫克1-環丙基曱胺。然後，使所獲得之混合物於 石夕膠管柱上藉急驟式層析純化[溶離劑：二氯曱烷/曱醇（梯 度液自98/2至90/10體積比）]。獲得35毫克（5Z)_2-[(環丙基曱基） 胺基]-5_[(2-甲基-出_吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞曱基]_3,5_二氫 -4H-咪嗤-4-酮，呈淡黃色粉末形式，具有下列特徵： iH-NMR光譜，在4〇〇MHz 下：〇·29(ιη: 2H); 0.47(m: 2H); U3 (m: 1H); 2_50(s 部份被遮蔽：3H); 3.23(t，J = 6.5Hz: 2H); 6·48 (s: 1H); 7.00(m: 1H); 7.08(m: 1H); 8.10(d 寬廣，J = 4Hz: 1H); 9.42 (d，J = 8 Hz : 1H);自 10.3 至 10.6 (m 擴展開：1H) ; 11.8 (s 寬 廣：1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 294 (-) = (M-H)㈠；296 ⑴=(M+H) (+) 實例12 124512 -75- 200821310 (5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-3_甲基-5-(1Η-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基 亞甲基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮 (5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-3-曱基-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3· 基亞曱基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4·酮可按實例7，但製自100毫克 (5Z)-3-甲基·5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）-2-硫酮基四 氫咪唑-4-酮、4立方公分乙醇及275毫克1-環丙基曱胺。於微 波照射下，在140°C之溫度下十五分鐘，在150°C下四十分鐘， 及在160°C下四十五分鐘後，獲得39毫克（5Z)-2-[(環丙基甲基） 胺基]-3-甲基-5-(1Η_吡咯并p，3-b]吡啶-3-基亞甲基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： iH-NMR光譜，在400MHz 下：0.35 (m: 2H); 0.51 (m: 2H); 1.22 (m ： 1H) ； 3.07 (s ： 3H) ； 3.33 (t5 J = 6.5 Hz ： 2H) ； 6.74 (s ： 1H)； 7.11((1(1，1 = 5及8112:111);7.55〇，了 = 6.5 1^:111);自8.20至8.27 (m : 2H) ; 8.61 (d，J = 8 Hz : 1H) ; 11.9 (s 寬廣：1H) 質譜：LC-MS-DAD-ELSD : 294 ㈠=(M-H) (-) ; 296 ⑴=(M+H) (+) 實例13 (5Z)-2-丁基-5-[(111_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_3,5_二氫·4Η_
咪唑_4_酮 實例13之製備A (5Z)-2-丁基-5-(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶 _3_基亞甲基 >3,5_二氫·4H_ 咪唑-4-酮 (5Z)冬丁基_5-(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基亞曱基>3,5•二氫 _4Η-咪唑冰酮可按貫例1，但將〇15立方公分六氫吡啶與 毫克 2-丁基·3,5-二氫-411_咪唑-4,（例如根據 J· 〇rg· chem· 1999, 124512 -76- 200821310 64, 8084-8089製成）添加至is立方公分乙醇中之198毫克服比 咯并[2,3-b]吡啶_3_羧甲醛内而製成。使反應混合物回流三小 時，並在真空下濃縮混合物。於添加少量乙醇時，形成黃 色固體，將其過滤，以3立方公分二氯甲炫洗務，及在真空 下乾燥，獲得65毫克。將此固體與在245毫克丨沁吡咯并[2,3七] 比疋3-羧甲醛上之相同反應中所獲得之66毫克固體合併。 使固體溶於20立方公分水中，並以3〇立方公分醋酸乙酯萃 取兩次。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮，獲得88毫克（5Z>2-丁基_5_(1H_吡咯并[2,3_b]吡啶净基亞 甲基)-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特 徵： ’、 1H-NMR ^ tf , ^ 400 MHz T ： 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)； 1.40 (m, 2H)； 1.71 (m，2H)，2.54 (t，J = 7.5 Hz，2H) ; 7.16 (s，1H) ; 7.18 (dd，J = 5.0 與 8.0 Hz，1H) ; 8.28 (dd，J = 1.5 與 5.0 Hz，1H)，· 8.34 (s，1H) ; 8·92 (d 寬廣，J = 8.0 Hz，1H) ; 11.1 (m 擴展開，m) ; 12 4 ㈣廣展開，ih) 實例13之製備b (5Z)-2_丁基 _5-[(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶基）亞甲基]_3>二氫·4H_ 咪唑-4-酮 a) (5Z>2_ 丁基 _5_[(1H_吡咯并[2>b]吡啶 _3_基）亞曱基]·3,5· 氫-4Η-咪唑-4-酮可按下述製備： 使〇·32克粗製2_丁基-3,5-二氫_4Η_咪唑斗酮、〇·2克迅吡咯 并[2,3七>比咬领f酸、〇·14立方公分六氯响咬及15立方公 分乙醇之混合物回流四小時。過濾黃色固體，以少量二氯 甲烷洗滌，接著在真空下乾燥，獲得65毫克（5Ζ)_2_ 丁基_5_[(ιη_ 124512 -77- 200821310 吡咯并P，3-b]吡啶-3-基）亞曱基；|_3,5·二氫_4Η·咪唑-4-酮，呈黃 色粉末形式，具有下列特徵： 1H-NMR 光譜，在 4〇0 MHz 下·· ο·% (t，j = Μ Ηζ，班)；i 4〇 (m，邱； 1.71 (m，2Η) ; 2·54 (t，J = 7·5 Ηζ，2Η) ; 7·17 (s，1Η) ; 7·20 (dd，J = 5·〇 與 8.0 Hz，1H) ; 8.29 (dd, J = 1·5 與 5.0 Hz, 1H) ; 8.34 (s，1H) ; 8.92 (d 寬廣，J = 8.0 Hz，1H) ; 1U (m 擴展開，1H) ; 12·4 (m 擴展開，出) HPLC-MS-DAD-ELSD : 269 (+) = (M+H) (+) ; 267 (-) = (M-H) (·)· b) 丁基·3,5_二氫_4H-咪唾冰酮可按下述製備： 於-10 C下，將63耄克氫氧化納在2立方公分乙醇中之溶 液慢慢添加至〇·2克甘胺酸甲酯鹽酸鹽中。5分鐘後，添加 0.18克戊亞胺酸甲酯在5立方公分甲苯中之溶液，並將混合 物在室溫下攪拌20分鐘。然後，以1ΜΗα溶液將ρΗ值調整 至pH 7。於真空及室溫下濃縮所獲得之混合物。使殘留物 溶於二氯甲烷中，並過濾不溶性固體。蒸發濾液，獲得Ο.% 克2_丁基-3,5_二氫-4Η_ϋ米唾-4-酮。 c) 戊亞胺酸甲酯可按下述製備： 於挑下，將1氧化卸之_溶液（106立方公分）慢慢添 加至0·3克戊亞胺酸曱醋鹽酸鹽在5立方公分醚中之 内。將混合物攪拌10分鐘’然後，以崎(2χ20立方公分)萃取。 以水(20立方公分）洗滌有機相，以硫酸鎮脫水乾燥，及在 真空下濃縮，獲得179毫克戊亞胺酸甲酯。 d) 戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽可按下述製備·· 使氣態氯化氫在5立方公分丁院甲腈於甲醇(2.1立方公 分）與謎(5立方公分）之混合物中之溶液内起泡30分鐘，冷 124512 -78- 200821310 卻至-10°c。使溫度上升至〇°c，並將反應混合物置於冷藏室 中過夜。於濃縮溶液時，獲得6.9克戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽， 呈白色固體形式。 UPLC-MS_DAD-ELSD 分析（MS = Quattro Premier XE Waters ;電喷霧 +/-;質荷比（m/e) m/z = 100-1100 ; UPLC Waters ; Acquity UPLC BeH C18 1.7微米管柱· 3毫米、50毫米 :爐子UPLC : =70°C，流量=〇·7毫升/分鐘· 溶離劑：Α = 度液： 水+ 0.1%甲酸 ，B =乙腈+ 0.1%甲酸，其中梯 時間 Α% B% 0 95 5 5 0 100 5.5 95 5 6.0 95 5 DAD波長考慮為又=210-400毫微米 ELSD : Sedere SEDEX 85 ;喷霧溫度=35°C ;喷霧壓力=3.7 巴 實例14 (5Z)-5-[(5-溪基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-硫酮基四 氫咪唑-4-酮 a) (5Z)-5-[(5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞曱基]_2_硫 酮基四氫咪唑-4-酮可按實例1，但自655毫克5-溴基-1H-吡咯 并P，3-b]吡啶-3-羧甲醛在6立方公分乙醇、340毫克2-硫酮基 四氫咪唑-4-酮及0.28立方公分六氫吡啶中製成。於回流兩小 時後，獲得700毫克（5Ζ)-5_[(5·溴基-1H-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基） 亞甲基]-2-硫酮基四氫咪唑-4-酮，呈橘色粉末形式，具有下 124512 -79- 200821310 列特徵： 1H-NMR 光 If，在 400 MHz 下：6.82 (s，1H); 8.37 (d，J = 2·0 Hz，1H); 8.57 (s，1H); 8.64 (d，J = 2.0 Hz，1H);自 11.6 至 12_3 (m 極寬廣，2H); 1Z6 (m 擴展開，1H). 質譜·· HPLC-MS-DAD-ELSD : 323 (+) = (M+H) (+) ; 321 ㈠=(M-H) ㈠（有1溴原子Br存在）. b) 5_溴基-1H-吡咯并[2,3-b>比啶-3-羧曱醛可按下述製備： 於〇°C下，將0.93克5-溴基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶添加至3.35 克氯化紹在50立方公分二氯甲烷中之懸浮液内。將反應混 合物攪拌15分鐘，然後逐滴添加14立方公分二氯（甲氧基） 甲烷。將反應混合物在〇它下攪拌三小時，接著於〇它下藉 由添加5立方公分甲醇稀釋。將所獲得之混合物傾倒至ι〇〇 立方公分冰水之混合物中，然後藉由添加5M氫氧化鈉調整 至驗性pH值。分離液相，並以水洗務二氯甲烧相，接著以 硫酸鈉脫水乾燥。將水相以1〇〇立方公分醋酸乙酯再萃取兩 次。合併兩種萃液，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並與 上述二氯甲烷有機相合併。於真空下濃縮後，獲得〇 61克5_ 漠基_1Η-ρ比洛并[2,3七]吡啶-3-羧甲醛，呈土黃色粉末形式， 具有下列特徵： 旧-丽11 光譜，在 4〇〇 MHz 下：8.44 (d，J = 2 Hz，1H); 8.51 (m，2H); 9·92 (s，1H). LC_MS ⑴··滯留時間·· 3.08 分鐘，LC-MS-DAD-ELSD : 223 ㈠= (M_H) (_) ; 225 (+) = (M+H)㈩（有 1 個 Br 存在）· c) 5_漠基吡咯并p，3-b]吡啶可按D. Mazeas等人·· 124512 200821310
Heterocycles· 1999, 50 (2) ; 1065-1080 中所述製成。 實例15 (5Z)-5-[(5-甲氧基-lH-p比洛并[2,3七>比唆-3-基）亞曱基]-2-硫酮基 四氫咪唾-4-酮 a) (5Z)-5-[(5-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基 硫酮基四氫咪唑-4-酮可按實例1，但自160毫克5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-羧甲醛在4立方公分乙醇、110毫克2·硫 酮基四氫咪唑-4-酮及0·09立方公分六氫吡啶中製成。於回流 2·5小時後，獲得220毫克（5Ζ)-5-[(5-甲氧基-lH-p比洛并[2,3七>比 唆-3-基）亞甲基]-2-硫酮基四氫味嗤冬酮，呈橘色粉末形式， 具有下列特徵·· 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：3·87 (s，3Η) ; 6.86 (s，1Η) ; 7·95 (d， J = 2.5 Hz, 1H) ; 8.03 (d，J = 2.5 Hz，1H) ; 8·50 (s，1H) ; 11.84 (s 寬廣， 1H) ; 12.30 (s 寬廣，1H)· LC-MS (1):滯留時間 2.60 分鐘，LC-MS-DAD-ELSD: 273 (·) = (M-H) ㈠；275 ⑴=(M+H)⑴· b) 5_甲氧基-1H-吡咯并p>b]吡啶-3-羧甲醛可按d. Mazeas 等人：Heterocycles. 1999, 50 (2) ; 1065-1080 中所述製成。 實例16 (5Ζ)-5-[(5·苯基-1H-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基）亞甲基]_2_硫酮基四 氫咪唑-4-酮 a) (5Ζ)_5-[(5_苯基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）亞甲基]_2·硫 酮基四氫咪唑-4-酮可按實例1，但自135毫克5-苯基-1H-吡咯 并[2,3-b]外1：啶_3_羧甲醛在3立方公分乙醇、70毫克2-硫酮基四 124512 -81 - 200821310 氫咪唑-4-酮及0·06立方公分六氫吡咬中製成。於回流2·5小 時後，獲得180毫克（5Ζ)-5-[(5-苯基-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶基） 亞甲基]-2-硫酮基四氫咪唑-4-酮，呈橘色粉末形式，具有下 列物理特徵：
熔點：265-270°C 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：6.84 (s，1H); 7.38 (t，J = 7.5 Hz，1H); 7.49 (t，J = 7·5 Hz，2H) ; 7.82 (d5 J = 7_5 Hz，2H) ; 8·52 (s，1H) ; 8·61 (d， J = 2_0 Hz，1H) ; 8.68 (d，J = 2·0 Hz，1H);自 10.0 至 u.5 (m 極寬廣， 3H). LC-MS (1)·滯留時間 3.49 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD: 319 ㈠=(M-H) ㈠；321 ⑴=(M+H)⑴· b) 5_苯基-IH-p比洛并[2,3-b]外b咬-3-魏甲駿可按下述製備： 將500毫克5_溴基-1H_吡咯并[2,3-b]吡啶羧甲醛、13立方 公分一氧陸圜、3.7立方公分水、2.9克碳酸铯、340毫克苯 基二羥基硼烷及160毫克Ul雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵_ 二氯鈀（II)置於微波管件中。將反應混合物在14〇。〇下以微波 舨射二十分知。於冷卻後，將反應混合物傾倒至立方公 分水中。將所獲得之混合物以50立方公分醋酸乙酯萃取兩 次。使合併之有機相以硫酸鈉脫水乾燥，然後，在真空下 減體積至乾涸。將所得之殘留物於矽膠管柱上藉急驟式層 析純化’使用一氯曱燒/醋酸乙酯溶離劑（90/10至50/50體積 比之二氯曱烷/醋酸乙酯梯度液），而得377毫克5_苯基_1H_ 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛，具有下列物理特徵： W-NMR 光譜，在 400 MHz 下：741(tt，J=1 與 74Hz，师 75冰 124512 -82- 200821310 J = 7·4 Hz，2H) ; 7.73 (d，J = 7·4 Hz，2H) ; 8.51 (s，1H) ; 8·59 (d，J = 2.3
Hz，1H) ; 8_66 (d，J = 2.3 Hz) ; 9.97 (s，1H) ; 12.77 (sb，1H)· LC-MS (1):滯留時間 3·38 分鐘；LC-MS_DA]>ELSD: 221 ㈠=(m h) ㈠；225 ⑴=(M+H) (+)· 實例17 (5Z)-5-[(5-甲基咯并[2,3-b>比啶-3_基）亞甲基]-2_硫酮基四 氫口米。坐_4_酉同 a) (5Z)-5_[(5_甲基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-硫 酮基四氫咪唑-4-酮可按實例1，但自經滴定在65%下之5〇〇 毫克粗製5-甲基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-3-羧甲醛、362毫克2-硫酮基四氫咪唑斗酮及106毫克六氫吡啶在15立方公分乙 酉手中氣成。將混合物於乙醉回流下’在氣氣下加熱四小時， 然後在冰浴上冷卻至〇°C，歷經十分鐘。過濾此懸浮液，並 於減壓下濃縮濾液，獲得685毫克（5Z)-5_[(5_甲基巧H_吡咯并 [2,3-b>比口定-3-基）亞甲基]-2-硫酮基四氫咪唑_4_酮，呈黃色粉末 形式，具有下列特徵： LC-MS :滯留時間：2.83 分鐘，259 (+) = (M+H) (+)· 1H-NMR 光譜，在 400 Hz 下：2·42 (s : 3H); 6.73 (sb : 1H); 8.10 (d， J = 2Hz: 1H); 8.15 (d，J = 2 Hz: 1H); 8.49 (s: 1H); 11.5-12.1(巨 大：2H) ; 12.26 (se，1H). b) 5_甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧曱醛可按下述製備： 將1·6克1，3,5,7-四氮三環并[3.3.1.1〜3,7〜]癸烷添加至1克5_甲 基·1Η-ρ比咯并[2,3-b]吡啶在10立方公分水與5立方公分酷酸 之混合物中之懸浮液内。使混合物於氬氣下回流四小時又 124512 -83 - 200821310 三十分鐘，接著，將30立方公分水添加至熱混合物中，並 留置，以回復至室溫’同時攪拌過夜。然[將混合物以 50立方公分醋酸乙醋萃取三次。接著’合併有機相，並以 50立方公分水洗滌3次。以硫酸鎂脫水乾燥，及於減壓下濃 縮至乾涸，獲得含有65% (藉5_甲基_出_吡咯并[2,3七风 啶-3-羧甲醛之610毫克混合物，呈黃色粉末形式，關於主產 物之特徵如下： LC-MS :滞留時間3·79分鐘，161㈩=(M+H)⑴· W-NMR 光譜，在 400 Hz 下：2_41(s: 3H); 8.21(d，J：=2HZ: 1H); 8.22(d5 J = 2Hz： 1H)； 8.40 (s ： 1H) ； 9.90 (s ： 1H) ； 12.5-12.7 (se ： 1H). c) 甲基_1H_吡咯并[2,3-b]吡啶可按下述製備： 將7克第三-丁醇鉀添加至75克5_甲基-3_[(三甲基矽烷基） 乙炔基]吡啶-2-胺在170立方公分nmp中之懸浮液内。使反應 混合物於氬氣下回流六小時又三十分鐘，接著，使其回復 至至溫過仪。然後，將反應混合物慢慢傾倒至74〇立方公分 飽和氯化銨水溶液中，並於矽藻土上過濾不溶性物質。將 濾液以500立方公分醋酸乙酯萃取三次，接著以水洗滌合併 之有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，及於減壓下濃縮至乾涸。 然後，使殘留物溶於醋酸乙酯中。以水洗滌所獲得之溶液， 接著以硫酸鎂脫水乾燥，及在減壓下濃縮至乾涸，獲得2·6 克5-甲基-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶，呈褐色固體形式，具有下列 特徵： LC-MS ··滯留時間 0.85 分鐘，133 (+) = (M+H)⑴· 124512 -84- 200821310 h-NMR 光譜，在 400 Hz 下：2·38 (s : 3H); 6.35 (dd，J = 1.5, 3 Hz : 1H); 7.38(dd，J = 2.5,3Hz: lH)，7.73(db，J=lHz: 1H); 8.2(d，J = 2 Hz ： 1H) ； 11.42 (se, 1H). d) 5_甲基-3-[(三甲基石夕烧基）乙快基风σ定-2-胺可按下述 製備： 將1克2-胺基-3-溴基-5-甲基吡啶與204毫克CuI及250毫克 氣化鐘在30立方公分二甲基甲醯胺中之懸浮液放置於氬氣 下，並擾拌。接著連續添加3.7立方公分三乙胺、195毫克[1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氯鈀（π)及8〇〇毫克三甲基 石夕烧基乙炔。將混合物在48°C下加熱二十二小時。然後， 使反應混合物於減壓下濃縮至乾涸，並使殘留物溶於3〇立 方公分醋酸乙酯與30立方公分水之混合物中。於矽藻土上 過濾、褐色不溶性物質。分離液相，並將有機相以3〇立方公 分水洗滌兩次。以30立方公分醋酸乙酯萃取水相，接著合 併全部有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，及於減壓下濃縮至乾 酒。使殘留物於矽膠管柱上藉急驟式層析純化[溶離劑：正 -己烷/醋酸乙酯（梯度液自5/95至40/60體積比）]，而得353毫 克5-甲基-3-[(二甲基石夕烧基）乙炔基]峨σ定_2_胺，呈米黃色固體 形式，具有下列特徵： 205 (+) = (M+H) (+). :0.20 (m： 9H)； 2.10 (s： 3H)； 5.90 (se ： 1H). LC_MS :滞留時間3.28分鐘 1H-NMR 光譜，在 4〇〇 Hz 下： 2H) ； 7.40 (s ： 1H) ； 7.85 (se ： 實例18 (5Z)-2-硫酮基_5·{[5_(三氟甲基>1H_吡咯并[2,3_b]吡啶-3_基]亞曱 124512 -85- 200821310 基}四氫味嗤-4-酮 a) (5Z)-2-硫酮基-5-{[5-(三氟甲基）_1H_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]亞甲基}四氫哺嗤-4-酮可按實例1，但自174毫克5-三敦甲 基-lH-p比嘻并[2,3-b]p比咬-3-叛甲酸在6立方公分乙醇、94毫克 2_硫酮基四氫咪嗤-4-酮及0.03立方公分六氫？比咬中製成。於 回流兩小時又三十分鐘後，獲得含有8〇% (5Z)_2_硫酮基 _5_{[5-(三氟甲基）_ih_吡咯并[2,3-b]吡啶_3·基]亞甲基}四氫咪唑 -4-酮之148毫克混合物，呈橘色粉末形式，關於主要化合物 之特徵如下： LC-MS :滞留時間 3.28 分鐘；313 ㈩=(Μ+Η)(+). 也驗光譜，在 400 MHz 下·· 6.98 (s，1Η) ; 8·52 (d，J : 2 Ιίζ， 1Η) ; 8·66 (d，J = 2 Ηζ，1Η) ; 9.07 (s，1Η) ; 12.00 (s 寬廣，1Η)· b) t二氟甲基-IH-p比洛并[2,3七]?比σ定_3_緩甲盤可按下述 製備： 將926毫克1，3,5,7-四氮三環并[3.3_U〜3,7〜]癸烷添加至82〇毫 克5-二氟甲基-1Η_ρ比洛并[2,3帅比咬在6立方公分水與3立方 公分醋酸中之混合物内。使反應混合物回流兩小時又三十 分鐘。接著，將6立方公分水添加至熱混合物中。於溫度回 復至接近25°C時，以醋酸乙酯（40立方公分）萃取混合物。以 飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真 空下濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化（以庚烷中之 20-100%梯度液醋酸乙_溶離），獲得123毫克5_三氟甲某_爪_ 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛，呈米黃色粉末形式，具有下列 特徵： 124512 -86 - 200821310 LC-MS :滯留時間 3.14 分鐘；215 (+) = (M+H) (+). 11«^111光譜，在 400 臟2下：8.67((1，）= 2_41^，111);8_75((1，卜 2·4 Hz，1H) ; 8·69 (s，1H) ; 10.00 (s，1H) ; 13.17 (s 寬廣，1H)· c) 5-三氟曱基-1H·吡咯并[2,3-b]吡啶可按下述製備： 將3.4克5-三氟甲基_3_[(三甲基矽烷基）乙炔基风啶_2_胺與 2.96克弟二-丁酸鉀在55立方公分N-甲基四氫p比略_中之溶 液在90 C下加熱三小時。使混合物冷卻至室溫，然後慢慢 傾倒至250立方公分以氯化銨飽和之水中。以醋酸乙酯稀釋 混合物’過濾，並使液相分離至其異構物中，且以酷酸乙 酯（2x100立方公分）萃取水相。合併有機相，以硫酸鎂脫水 乾燥’及在真空下濃縮。使殘留物慢慢溶於水中，並過濾 所形成之懸浮液。使固體在真空下乾燥，獲得丨.58克孓三敦 甲基-ΙΗ-峨洛并[2,3-b>比唆，呈褐色粉末形式，具有下列特 徵： LC-MS :滞留時間 3.55 分鐘；187 (+) = (M+H) (+). 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：6.63 (dd，J = 1.7 與 3·5 Hz，1H); 7.69 (dd，J = 2·2 與 3.5 Hz，1H) ; 8·38 (d，J = 1.7 Hz，1H) ; 8.55 (d，J = 2·2 Hz， 1H); 12.16 (s 寬廣，1H)· d) 5_三氟甲基-3-[(三甲基矽烷基）乙炔基风啶_2_胺可按 下述製備： 將6.68克2-胺基_3_碘基-5-三氟甲基_吡啶、11.7克氯化鋰、 〇·88克碘化銅、1L7克三乙胺、〇·85克[1，Γ-雙（二苯基膦基）二 環戊二烯鐵]-二氯鈀（II)及3.4克三甲基矽烷基乙炔在160立 方公分二曱基甲醯胺中之混合物，於48°C下加熱二十三小 124512 -87- 200821310 時。使混合物冷卻至室溫，然後在真空下濃縮。使殘留物 溶於200立方公分水與2〇〇立方公分醋酸乙酯中。過濾不溶 性物貝，並以水洗滌有機相，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真 空下濃縮。使殘留物於矽膠管柱上藉層析純化[溶離劑：醋 酸乙酯/庚烷（梯度液自0/1〇〇至3〇/7〇體積比）]，獲得342克5_ 二氟甲基-3-[(二甲基矽烷基）乙炔基风啶_2_胺，呈米黃色粉 末形式，具有下列特徵： LC-MS ·滯留時間·· 4.94 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD: 259 ⑴=(M+H) ㈩· e) 胺基各碘基-5-三氟曱基比啶可按下述製備： 將4.0克2-胺基-5-三氟甲基^比啶與6·2克N_碘基琥珀醯亞 胺在11〇立方公分醋酸中之混合物於7(rc下加熱三小時，然 後冷卻至室溫，及在真空下濃縮。使殘留物慢慢溶於以碳 酸氫鈉飽和之60立方公分水中，接著為6〇立方公分水。過 濾所沉澱之固體，然後在真空下乾燥，獲得6.68克2_胺基_3_ 碘基-5-三氟甲基4比啶，呈米黃色固體形式，具有下列特徵·· LC-MS :滯留時間：3.72 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD : 289 ⑴= (M+H)㈩· 實例19 (5Z)-5-[(5|基-1H-P比咯并[2,3_b]吡啶基）亞甲基]_2-硫酮基四 氫咪嗤-4-酮 a) (5Z)-5_[(5-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]·2_硫 酮基四氫咪唑斗_可按實例！，但製自265毫克孓氟基_m-吡 咯并[2,3-b>比啶-3-羧甲醛、13立方公分乙醇、19〇毫克2•硫酮 124512 -88 - 200821310 基四氫味唾-4-酮及0.16立方公分六氫吡啶。於回流25小時 後，獲得327毫克（5Z)-5-[(5-氟基-1H·吡咯并[2,3_b]吡啶各基）亞 甲基]-2-硫酮基四氫咪唑冰酮，呈橘色粉末形式，具有下列 物理特徵： 111-麗尺光譜，在40〇]^2下：6.81(3，1印；8.30(111，211);86〇(3, 1H) ; 11.93 (s 寬廣，1H) ; 12.57 (s 寬廣，1H). LC-MS (1):滯留時間 2.91 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD: 261 ㈠=(M-H) ㈠；263 ⑴=(M+H)⑴· b) 5_氟基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛可按實例2，但 自545毫克5-氟基-1H-吡咯并[2,3七]吡啶在3.4立方公分水與 1.6立方公分醋酸及545毫克1，3,5,7-四氮三環并[3J.U〜3,7〜]_癸 烷之混合物中製成。獲得265毫克5-氟基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-羧甲酸，呈米黃色固體形式，具有下列物理特徵： iH-NMR 光譜，在 400 MHz 下：8·15 (dd，J = 3 與 9 Hz，1H); 8.36 (dd， 1.8 與 3 Hz，1H) ; 8·53 (s，1H) ; 9·90 (s，1H) ; 12_79 (s 寬廣，1H). LC-MS (1):滯留時間：2.59 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD163 ㈠=(M-H) ㈠；165 (+) = (M+H)⑴· c) 5-氟基-1H_吡咯并[2,3七>比啶可按W02005/103050中所述 製成。 實例20 3-[(Z)-(5-酮基-2-硫酮基亞四氫咪唑冬基）甲基]·m_吡洛并 [2,3-b]吡啶-5-甲腈 a) 3-[(Z)-(5,基_2_硫酮基亞四氫咪唑斗基）甲基]·ιη_吡咯 并[2,3-b]吡啶冰甲腈可按實例i，但自173毫克3_甲醯基·ΐΗ· 124512 -89· 200821310 吡咯并[2·3]吡啶-5-甲腈在7·4立方公分乙醇、122毫克2-石穿 基四氫ϋ米唾-4-酮及0.05立方公分六氛峨咬中製成。於回流二 小時後’獲付200毫克3-[5-晒基-2-硫目同基·亞四氫味。坐-(π)美 甲基]-1Η-吡咯并{[2,3-b]吡啶-5-甲腈，呈橘色粉末形式，具有 下列物理特徵： LC-MS (1):滯留時間 2·86; LC-MS-DAD-ELSD : 270 ⑴=(M+H) (+) W-NMR 光譜，在 400 MHz 下：6·84 (s，1H) ; 8.66 (s，1H) ,· 8.69 (s， 1Η) ; 8·99 (s，1Η) ; 12.17 (s 寬廣，1Η)· b) 3_曱醯基-1H-吡咯并p，3]吡啶-5-曱腈可按實例2，但自 860毫克1H·吡咯并ρ·3]吡啶-5-甲腈在15立方公分水與4·8立 方公分醋酸及1.26克四氮三環并[3.3.L1〜3,7〜]癸烷之混合物 中製成。獲得275毫克3-甲醯基-1Η-吡咯并[2,3]吡啶_5_甲腈， 呈米黃色粉末形式，具有下列物理特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：8.66 (s，1Η) ; 8.77 (m，2Η) ; 9.98 (s， 1H). LC-MS (1):滯留時間 2.39 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD: 170 (_) = (M-H) ㈠；172 ⑴=(M+H)⑴· c) 1H-峨咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈可按W02004/078756中所述 製成。 實例21 (5Z)-5-[(5-苯基胺基-1H-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基）亞甲基]-2-硫酮 基四氫味。坐-4_酮 a) (5Z)-5-[(5-苯基胺基比洛并[2,3-b]p比°定-3·基）亞曱 基]-2-硫酮基四氫咪唑_4_酮可按實例1，但自63毫克5-苯基胺 124512 -90- 200821310 基_1Η-ρ比咯并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛在2立方公分乙醇、32毫克 2-硫酮基四氫咪唑-4-酮及〇·〇3立方公分六氫吡啶中製成。於 回流2.5小時後，獲得70毫克（5Ζ)_5_[(5-苯基胺基•吡哈并 [2,3-b]p比啶-3-基）亞甲基]-2-硫酮基四氫咪唑-4-酮，呈橘色粉末 形式，具有下列物理特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：6.71 (s，1H); 6·76 (t，J = 7·6 Hz，1H); 7.01 (d，J = 7.6 Hz，2H) ; 7.21 (t5 J = 7.6 Hz，2H) ; 7.98 (d，J = 2.4 Hz 1H) ; 8.06 (s，1H) ; 8.12 (d，J = 2.4 Hz，1H) ; 8.47 (s，1H) ; 1ΐ·7〇 (s 寬 廣，3H) ; 12.29 (s 寬廣，1H). LC-MS (1):滯留時間 3·55 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD 334 ㈠= ㈠；336 (+) = (M+H)⑴· b) 5_苯基胺基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-3-羧曱醛可按實例 14，但製自1.6克氣化鋁在25立方公分二氯甲烷中之懸浮 液、0.5克N-苯基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-5-胺及L1立方公分二 氯（甲氧基）甲烷。在反應混合物之反應及水解作用一小時三 十分鐘後，獲得180毫克粗製產物，然後於石夕膠管柱上藉急 驟式層析純化，使用二氯甲烧/醋酸乙g旨溶離劑（梯度液自 80/20至50/50體積比）。獲得70毫克5-苯基-1H-吡咯并[2,3_b]吡 唆-3-魏甲搭，呈土黃色粉末形式，具有下列物理特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：6.80 (t，J = 7·4 Hz，1H) ; 7.02 (d，J = 7.4 Hz，2H)，7.24 (t，J = 7·4 Hz，2H) ; 8·17 (m，3H) ; 8.36 (s，1H) ; 9·86 (s，1H)，12·56 (s 寬廣，1H). LC-MS-DAD-ELSD : 236 ㈠=(M-H)㈠；237 (+) = (M+H) (+)· c) 5-苯基胺基-1H-峨洛并[2,3-b]^b σ定可按實例5 ,但經由 124512 •91- 200821310 使30立方公分甲醇中之L34克甲基苯基掩醯基]斗苯 基·1Η-ρ比咯并[2>b]吡啶_5胺與415克氫氧化鉀在室溫下反 應三小時而製成。在反應混合物處理後，獲得0.63克5-苯基 胺基-1H-峨咯并[2,3七]吡啶，呈米黃色粉末形式，具有下列 物理特徵： 1 H_NMR 光譜，在 400 MHz 下：6.35 (d，J = 3·5 Hz，1H) ; 6·69 (t，J = 7.5 Hz，1H) ; 6.89 (d，J = 7·5 Hz，2H) ; 7·15 (t，J = 7.5 Hz，2H) ; 7.40 (s 寬廣，1H); 7.70 (d，J = 2·6 Hz，1H) 7·83 (s，1H); 8.04 (d，J = 2.6 Hz，1H)， 11.45 (s 寬廣，1H). LC/MS 滯留時間 3·22 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD208 ㈠=(M-H)㈠； 210 (+) == (M+H) (+). d) [⑷甲基苯基）確醯基]苯基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-5-胺可按下述製備： 將19立方公分甲苯中之75〇毫克5-溴基-l-[(4-甲基苯基）石黃 醯基]-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶、54毫克9,9-二曱基_4,5_雙（二苯基 膦基）二苯并哌喃、970毫克碳酸鉋、280毫克苯胺及40毫克 三（二苯亞曱基丙酮）二鈀⑼置於微波爐反應器中。將反應 器於微波爐中，在150°C下照射四十五分鐘。於冷卻後，過 濾反應混合物，然後在真空下，於迴轉式蒸發器中減體積 至乾涸。將褐色殘留物與另外兩份以類似方式獲得之殘留 物合併，然後於石夕膠管柱上藉急驟式層析純化，使用二氯 曱烷溶離劑，而得1.34克1-[(4-曱基苯基）磺醯基]苯基-1H_ 吡11 各并[2,3-b>比咬-5-胺，呈米黃色粉末形式，具有下列物理 特徵： 124512 -92- 200821310 LC/MS 滯留時間 4.58 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD; 364 (+) = (M+H) (+). e) 5-溴基小[(4_甲基苯基）績醯基HH—吡咯并[2,3_b]吡啶可 按下述製備： 將1.63克5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、30毫克四丁基硫酸 氫銨、1.81克氯化甲苯磺醯及4.3克氫氧化鈉丸粒在40立方 公分水中之溶液添加至41立方公分甲苯中。於室溫下攪拌 四小時後，將反應混合物傾倒至50立方公分水中。以50立 方公分醋酸乙酯萃取所獲得之混合物。將有機相傾析，以 硫酸鎮脫水乾燥，過濾，然後在真空下，於迴轉式蒸發器 中蒸發至乾涸。獲得2.4克5-溴基-l-[(4-甲基苯基)石黃醯基]-1H-叶匕17各并[2,3-b]p比啶，呈白色粉末形式，具有下列物理特徵： LC/MS 滯留時間 4_70 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD 353 ⑴=(M+H)⑴ (有1個溴原子Br存在）. 實例22 (5Z)-5-[(5-嗎福啉4-基·1Η·吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞甲基]-2-硫 酮基四氫米嗤_4-酮 a) (5Z)-5-[(5-嗎福淋-4-基·1Η-ρ比略并[2,3-b]p比σ定·3·基）亞甲 基]-2-硫酮基四氫咪唑斗酮可按實例1，但自ι4〇毫克5_嗎福 淋冰基-1Η”比咯并[2,3帅比啶_3_羧曱醛在4.5立方公分乙醇、 75毫克2_硫酮基四氫咪唑_4_酮及〇 〇3立方公分六氫吡啶中 製成。於回流2.5小時後，獲得ι60毫克（5Ζ)_5_[(5·嗎福啉_4_基 1Η-峨洛并[2,3-b]p比咬-3-基）亞曱基]_2_硫酮基四氫味。坐_4-酮， 呈橘色粉末形式，具有下列物理特徵： LC-MS (1):滯留時間 2·68 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD 328 ㈠=(M-H) 124512 -93 - 200821310 ㈠；230 (+) = (M+H) (+)· 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：3.16 (m，4H); 3·78 (m，4H) ; 6.88 (s， 1H) ; 7.86 (d，J = 2.3 Hz，1H) ; 8.15 (d，J = 2·3 Hz，1H) ; 8.48 (s，1H); 11.78 (s 寬廣，1H) ; 12.09 (s 寬廣，1H) ; 12.23 (s 寬廣 5 1H). b) 5-嗎福琳-4-基-lH-p比洛并[2,3-b]^咬-3-叛曱輕可按實 例14，但製自2克氯化鋁在50立方公分二氯甲烷中之懸浮 液、0.59克5-嗎福啉-4-基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶及0.8立方公分 二氯（甲氧基）曱烷。於反應混合物之反應及水解作用一小時 三十分鐘後，獲得140毫克5-嗎福啉-4-基-1H-吡咯并[2,3七>比 啶-3-羧甲醛，呈米黃色粉末形式，具有下列物理特徵： LC/MS 滯留時間 2.35 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD 230 ㈠=(M-Η) ; 232 ㈩=(M+H)㈩. 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：3.12 (m，4H); 3.78 (m，4H) ; 7.88 (d， J = 2·8 Hz，1H) ; 8.22 (d5 J = 2.8 Hz，1H) ; 8.34 (s，1H) ; 9·87 (s，1H); 12.48 (s 寬廣，1H). c) 5-嗎福淋·4·基-iH巧比嘻并[2,3-b]#b σ定可按實例5，但自 1.18克1-[(4-曱基苯基）石黃醯基]_5_嗎福?林冬基]如比洛并[2,3_b] 吨咬在33立方公分甲醇與3·7克氫氧化鉀丸粒中製成。在反 應混合物處理後，獲得〇·59克5-嗎福淋冰基-1Η-吡咯并[2,3-b] 外匕唆’呈米黃色粉末形式，具有下列物理特徵： 1H-NMR 光譜’在 4〇〇 MHz 下：3.05 (m，4H); 3.77 (m，4H); 6.32 (dd， J = 2 與 3_2 Hz，1H) ; 7·36 (dd，J = 2 與 3·2 Hz，1H) ; 7.48 (d，J = 2.7 Hz， 1H) ’ 8.06 (d，J = 2.7 Hz，1H) ; 11.35 (s 寬廣，1H)· LC/MS 滯留時間 ι·27 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD: 204 ⑴= 124512 -94- 200821310 d) l-[(4-甲基苯基）磺醯基]-5-嗎福啉-4-基-1H-吡咯并[2,3-b] 峨唆可按實例21，但製自62立方公分甲苯、2.6克5-溴基小[(4-甲基苯基)績醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、3.35克碳酸铯、170 毫克9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）二苯并哌喃、0.9克嗎福啉 及丨3〇毫克三（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇)。將反應器於微波爐 中在150 C下^射一小時。於冷卻後’過渡反應混合物， 並在真空下，於迴轉式蒸發器中蒸發至乾涸。使所獲得之 褐色殘留物於矽膠管柱上藉急驟式層析純化，使用二氯甲 烧/醋酸乙酯溶離劑（梯度液自1〇〇至90/10體積比），而得ι.18 克1-[(4_甲基本基）石頁酸基]-5-嗎福ρ林-4-基比洛并[2,3-b]p比 啶，呈米黃色粉末形式，具有下列物理特徵： LC/MS 滯留時間 3.96 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD: 358 ⑴=〇Μ+Η)(+). 實例23 (5Ζ)-5-[(5_苄基-1如比0各并[2,3七>比唆-3·基）亞甲基]-2-硫酮基四 氫咪唑-4-酮 a) (5Z)_5-[(5-芊基-IH-p比洛并[2,3-b]外b咬_3_基）亞甲基]-2-硫 酮基四氫咪唑-4-酮可按實例1，但自55毫克5-苄基冬基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛在ι·8立方公分乙醇、27毫克2-硫 酮基四氫咪唑斗酮及0.023立方公分六氫吡啶中製成。於回 流2.5小時後，獲得60毫克（5Z)-5-[(5-嗎福啉斗基-1Η-吡咯并 P，3-b>比淀-3-基）亞甲基]-2-硫酮基四氫咪。坐-4-酮，呈橘色粉末 形式，具有下列物理特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：4.06 (s，2H) ; 6.69 (s，1H) ; 7.17 (t，J =6.9 Hz，1H) ; 7.29 (m，4H) ; 8·17 (d，J = 1·8 Hz，1H) ; 8.23 (d，J = 1.8 124512 -95- 200821310
Hz, 1H) ; 8.49 (s，1H) ; 11.35 (s 寬廣，1H) ; 12.26 (s 寬廣，1H). LC-MS ⑴：滞留時間 3.66 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD: 333 ㈠=(M-H) (-)；335 (+) = (M+H) (+). b) 5_爷基吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛可按實例16，但 自260愛克5_溴基小[(4_甲基苯基）磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 σ定-3-叛甲駿在4.7立方公分四氫啥喃與2.5立方公分水、680 毫克碳酸鉋及55毫克1，Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯 I巴（II)中製成。於15〇。〇下照射四十五分鐘後，將反應混合物 傾倒至水/醋酸乙酯混合物中。使有機相以硫酸鈉脫水乾 燥’並再一次以50立方公分二氯甲烷/甲醇90/10體積比之混 合物萃取水相2次。使二氯曱烷相以硫酸鈉脫水乾燥，接著 與前述有機相合併，然後，在真空下，於迴轉式蒸發器中 濃縮。使褐色殘留物於矽膠管柱上藉急驟式層析純化，使 用一氯甲烧/醋酸乙酯溶離劑（梯度液二氣甲烧/醋酸乙酯 自90/10至50/50體積比），而得55毫克孓芊基·1Η_吡咯并[2,3_b] 叶匕唆-3-羧甲酸，呈米黃色粉末形式，具有下列物理特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：4.09 (s，2H) ; 7.19 (m，1H) ; 7.28 (m， 4H) ; 8.22 (d，J = 2·1 Hz，1H) ; 8.31 (d，J = 2·1 Hz，1H) ; 8.42 (s5 1H); 9.87 (s，1H); 12.61 (s 寬廣，1H). LC-MS (1):滯留時間 3.61 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD: 235 ㈠=(M-H) ㈠；237 ⑴=(M+H)⑴· c) 5_溴基_H(4_甲基苯基）續醯基]-1H_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛可按下述製備： 於〇°C下’將1克5-溴基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3_羧甲醛，接 124512 96 - 200821310 著為〇·27克氫化鈉添加至1〇立方公分無水四氫呋喃中。將反 應混合物在o°c下攪拌十五分鐘，然後，添加187克氯化甲 苯磺醯在L7立方公分四氳呋喃中之溶液。將反應混合物持 續攪拌兩小時，使其回復至室溫。將反應混合物傾倒至1〇〇 立方公分冰水中。將所獲得之混合物以1〇〇立方公分醋酸乙 酯萃取兩次。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，然後在真空下， 於迴轉式蒸發器中蒸發至乾涸。獲得丨.32克5-溴基小[(4-甲基 苯基）磺醯基]_1Η_峨略并[2,3-b]外b咬-3-緩甲酸，呈米黃色粉末 形式，具有下列物理特徵： LC-MS-DAD-ELSD : 381 (+) = (M+H)⑴（有 1 個溴原子 Br 存在）· 實例24 (5E/Z)-3-苯基-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞曱基）-2-硫酮基四 氫咪唑-4-酮 (5E/Z)_3-苯基-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）-2-硫酮基 四氫咪唑冰酮可按實例1，但自75毫克1H-吡咯并p，3-b]吡啶 -3-羧曱醛在3.5立方公分乙醇、98毫克2-硫酮基四氫咪唑·3-苯基-4-酮（SIGMA)及0·02立方公分六氫ρ比淀中製成。於回流 五小時後，獲得151毫克（5Ζ/Ε)-3-苯基-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基亞甲基）-2-硫酮基四氫咪唑-4-酮之50/50混合物，呈黃色 粉末形式，具有下列特徵： iH-NMR 光譜，在 400 MHz 下：7.01 (s，0.5H) ; 7_11 (s，0.5H) ; 7.21 (dd，J = 5.0 與 8.0 Hz 0.5H) ; 7.28 (dd，J = 5.0 與 8.0 Hz 0.5H) ; 7.39 (m， 2H);自 7·42 至 7·58 (m，3H); 8·13 (dd，J = 1.5 與 8·0 Hz 0·5Η); 8.33 (m， 1.5Η) ； 8.67 (d? J = 2.0 Hz 0.5H) ； 8.99 (d5 J = 2.0 Hz 0.5H)；自 12.2 124512 -97- 200821310 至 12.6 (m，2H)· HPLC_MS-DAD-ELSD : 321 (+) = (M+H) (+) ; 319 ㈠=(M-Η)㈠（異 構物之50/50混合物）. 實例25 (5Z)_2—氮七圜烧-1-基-5_[(5-氯基-lH-p比洛并[253-b]p比咬-3·基） 亞曱基]·3,5_二氫-4H-咪嗤-4-酮 (5Ζ)_2—氮七圜烷-1-基_5-[(5-氣基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-3,5-二氫-4H·咪唑-4-酮可按實例7，但製自278毫克 (5Z)-5-[(5-氯基-lH-p比洛并[2,3-b]p比咬_3·基）亞甲基]-2_硫g同基四 氫咪唑-4-酮（實例3)、2·5立方公分乙醇及992毫克一氮七圜 烧。於微波照射下，在160°C之溫度下一小時，並過濾固體 後，獲得92毫克（5Z)-2—氮七圜烷-1·基-5-[(5-氯基-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末 形式，具有下列特徵： 熔點：310-320°C. W-NMR光譜，在 400 MHz下：1.53(m，4H); 1.78(m 寬廣，4H); 3.63 (m 擴展開，4H) ; 6.58 (s，1H) ; 8.13 (s，1H) ; 8·21 (d，J = 3.0 Hz， 1H) ’ 9.21 (s 見廣，1H)，11·〇 (m 擴展開，1H) ; 12.15 (m 擴展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 344 ⑴=(M+H)⑴；342 ㈠=㈠e 實例26 (5Ζ)-5·[(5-氯基咯并[2,3-b]吡啶_3-基）亞甲基]-2_(4-苯基六 氫峨_ -1-基）-3,5_二氫_4H-味唾-4·酮 (5Z)-5-[(5-氯基-1H_峨咯并[2,3七>比咳_3_基）亞甲基]_2_(4苯基 六氫吡畊-1_基）_3,5_二氫ΜΗ-咪唑-4-酮可按實例7，但製自167 124512 -98- 200821310 宅克（5Z)-5-[(5-氯基-lH-p比咯并[2,3-b]吡啶-3_基）亞甲基]_2_硫酮 基四氫咪唑-4-酮（實例3)、2立方公分乙醇及973毫克4_苯基 六氫吡畊。於微波照射下，在16〇°C之溫度下一小時，接著 過濾固體後，獲得182毫克（5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3_b>比 啶_3_基）亞甲基]-2-(4_苯基六氫吡畊小基）_3,5_二氯_4H__唾冰 酮，呈橘色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：340-350°C . 1««^光譜，在400]\4也下：3.29(111部份被遮蔽，411);3；75(111， 4H) ; 6.70 (s，1H) ; 6.82 (J = 7.5 Hz，1H) ; 7.02 (d，J = 7·5 Hz，2H); 7·24 (t，J = 7.5 Hz, 2H) ; 8.24 (d，J = 3·0 Hz，1H) ; 8·28 (s，1H) ; 8.98 (d J = 3.0 Hz，1H) ; 11·2 (s 寬廣，1H) ; 12.2 (s 寬廣，ih). UPLC-MS-DAD-ELSD : 407 (+)/···= (M+H) (+)/···(有 1 個氯原子 C1 存 在)· 實例27 (5Z)-5-[(5-氯基-lH-p比洛并[2,3-b]吡啶-3-基）亞曱基]_2_四氫峨口各 -1-基-3,5-二鼠-41*1-味11坐-4_明 (5Z)-5-[(5_氯基-1H-P比略并[2,3-b]外b ϋ定-3-基）亞曱基]_2_四氣外匕 11 各小基-3,5-二氫-4Η-咪唾-4-_可按實例7，但製自223毫克 (5Ζ)-5-[(5-氯基_1Η-ρ比洛并[2,3-b>比啶-3-基）亞甲基]_2_硫酮基四 氫咪唑-4-酮（實例3)、2.5立方公分乙醇及569毫克四氫，比t7各。 於微波照射下，在160°C之溫度下三十分鐘，接著過遽固體 後，獲得186毫克（5Z)-5_[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡咬各基）亞 甲基]-2-四鼠p比洛-1-基二氫-4H-P米ϋ坐-4-S同，呈黃色粉末幵乂 式，具有下列特徵： 124512 -99- 200821310 熔點：350-360°C . 1沁攝411光譜，在400]\41^下：1.94(111，411);3.52(111寬廣，411); 6.59 (s，1H) ; 8.19 (s，1H) ; 8.21 (d，J = 3·0 Hz，1H) ; 9.15 (m 擴展開， 1H) ; 11.1 (m 擴展開，1H) ; 12.15 (m 擴展開，1印· HPLC-MS-DAD-ELSD: 316 (+)/·.·= (M+H) (+)/···; 314 ㈠/···= (M_H) (-)/··· 實例28 (5Z)-5_[(5-氯基-lHw比洛并[2,3七>比σ定-3-基）亞甲基]·2-嗎福琳冰 基-3，5-二氮米ΰ坐-4-酉同 (5Ζ)-5-[(5-氯基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3_基）亞甲基]-2-嗎福琳 -4-基_3,5-二氫4Η-味唾·4_酮可按實例7，但製自1；39毫克 (5Ζ)-5-[(5-氯基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶各基）亞甲基]-2-硫酮基四 氫咪嗅-4-顚I (實例3)、2.5立方公分乙醇及436毫克嗎福啉。 於微波照射下，在160°C之溫度下兩小時，接著過濾固體後， 獲得92毫克（5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞曱 基]-2-嗎福琳-4-基_3,5_二氮-411-17米峻-4-S同，呈黃色粉末形式， 具有下列特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：3_59 (m，4H); 3.70 (m, 4H); 6.70 (s， 1H) ; 8.22 (m，2H) ; 8.94 (m 擴展開，1H) ; 1U5 (m 擴展開，1H); 12·2 (m 擴展開，iH). 實例29 (5Z)_5-[(5-氣基_ih-吡洛并[2,3-b]外b啶-3-基）亞甲基]_2_[(2_甲基丙 基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪唾-4-酮 (5Z)-5-[(5_氯基_1H-吡咯并[2,3-b>比啶_3_基）亞甲基]_2七2甲基 丙基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪唑冰酮可按實例7，但製自2〇〇毫克 124512 -100- 200821310 (5Z)-5-[(5-氯基]η-吡咯并[2,3_b]吡咬j基）亞甲基拎硫酮基四 氫咪唑斗嗣（實例3)、4立方公分乙醇及525毫克2-甲基丙胺。 於微波照射下，在16(rc之溫度下四十五分鐘，接著過濾固 體後，獲得89毫克（5Z>5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基） 亞甲基]_2_[(2-曱基丙基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪唑斗酮，呈黃色 粉末形式，具有下列特徵： 熔點：325-330°C . iH-NMR 光譜，在 400 MHz 下· 〇 95 (d，； = 6 5 出，6H);丨 93 ㈣ 1H) ; 3.19 (t，J = 6 Hz，2H) ; 6·57 (s，1H) ; 7.21 (s 寬廣，1H) ; 8.u (s， 1Η) ’ 8_21 (s 寬廣，1Η); 9.25 (m 擴展開，1Η); 1〇·4 (m 擴展開，in); 12.15 (m 擴展開，iH). HPLC-MS-DAD-ELSD : 318 (+)/···== (M+H) (+)/"·; 316 (-)/·.·= (m-η) ㈠/…（有1 Cl存在）. 實例30 (5Z)-5-[(5_氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶·3_基）亞甲基]六氫峨σ定 -1-基-3,5-二氫-4Η-σ米唾-4-酮 (5Ζ)-5-[(5-氯基-1Η-Ρ比咯并[2,3帅比啶-3-基）亞甲基]_2_六氫吡 啶-1_基-3,5-二氫-4Η_咪唑斗酮可按實例7，但製自195毫克 (5Ζ)-5·[(5-氯基-1Η·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_2-硫_基四 氫味唾冰酮（實例3)、2·5立方公分乙醇及5%毫克六氫咐σ定。 於微波照射下，在160°C之溫度下三十分鐘，接著過濾固體 後’獲付152宅克（5Z)-5_[(5-氯基σ各并[2,3-b]p比σ定基）亞 甲基]-2_六氫吡唆小基-3,5-二氫-4Η-咪唑-4_酮，呈橘色粉末带 式，具有下列特徵： 124512 -101- 200821310 熔點：315-320°C. 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下·· ι·51 至 1.70 (m，6H); 3.59 (m，4H); 6·61 (s，1H) ; 8.19 (s，1H) ; 8.22 (d，J = 3.0 Hz，1H) ; 9.01 (m 擴展開， 1Η) ; 11.0 (m 擴展開，1H) ; 12.1 (m 擴展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD ： 330 (+)/.. = (M+H) (+)/... ; 328 (-)/.. = (M-H) (-)/··.(有 1 個 Cl 存在）. 實例31 (5Z)-5-[(5-氯基-1H_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2_[甲基(2-曱 基丙基）胺基]-3,5-二氫-4H_咪唑-4-酮 (5Z)-5_[(5-氣基-1H_吡咯并[2,3七]吡啶-3_基）亞甲基]-2-[曱基(2-甲基丙基）胺基]_3,5·二氫_4H-咪唾-4-酮可按實例7，但製自63 宅克（5Z)-5-[(5-氣基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-硫酮 基四氫咪唾-4-酮（實例3)、1立方公分乙醇及187毫克N•甲基 -(2-曱基）丙胺。於微波照射下，在16〇〇c之溫度下十五分鐘， 在170°C下三十分鐘，及在180°c下一小時三十分鐘後，在真 空下濃縮混合物。使殘留物溶於二氣甲烷中，並過濾固體， 獲得30毫克（5Z)-5-[(5_氯基-1H-吡咯并[2,3七]吡啶_3_基）亞甲 基]-2-[甲基（2-甲基丙基)胺基]_3,5_二氫_411_咪唑斗酮，呈黃色 粉末形式，具有下列特徵： WNMR 光譜，在 400 MHz 下：〇 91 (d，卜 6 5 Hz，6H) ; 2 〇4 ㈣ 1H)，3.09 (s，3H) ; 3·30 (m 被遮蔽，2H) ; 6.59 (s，1H) ; 8·13 (s 寬廣， 1Η)，8·21 (d，J = 2·〇 Ηζ，1Η) ; 9.2〇 (m 擴展開，1Η) ; u擴展 開，1H); 12.15(m擴展開，：^)· HPLC-MS-DAD-ELSD ： 332 (+)/.. = (M+H) (+)/... ; 330 (-)/...= (M-H) 124512 -102- 200821310 ㈠/··.(有1個氯原子α存在）· 實例32 (5Ζ)-5-[(5-氣基-1Η_Ρ比π各并[2,3_b]p比淀·3_基）亞甲基]_2_(二曱胺 基）-3,5-—氣-411-117米 σ坐 _4-嗣 (5Ζ)-5-[(5-氣基_ιη-吡咯并[2,3七]吡啶-3_基）亞甲基]_2_(二甲胺 基）-3,5-二氫_4Η-咪峻_4_酮可按實例7，但製自279毫克 (5Ζ)_5-[(5_氯基-1Η_吡咯并[2,3帅比啶-3_基）亞甲基]_2_硫酮基四 氫味嗤冬酮（實例3)、1.5立方公分乙醇及於33%下之二曱胺 在乙醇中之2立方公分溶液。於微波照射下，在16(Γ(：之溫 度下三十分鐘，接著過濾固體後，獲得220毫克（5办5_[(5_氯 基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶各基）亞曱基]-2-(二甲胺基>3,5_二氫 ΜΗ—味唾-4_酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：350°C · 1凡>^光譜，在400]^2；下：3.10(3,611);6.60(8，1；«);8.19(8. 1H) ; 8.22 (d，J = 2·0 Hz，1H) ; 9.09 (m 擴展開，1H) ; 11.1 (m 擴展 開，1H) ; 12.15 (m 擴展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 290 (+)/···= (M+H) (+)/.··(有 1 個氯原子 C1 存 在)· 實例33 (5Z)-5-[(5-漠基-1H-吡咯并[2,3_b>比啶-3-基）亞甲基>2_[(環丙基 甲基）胺基]-3,5-二氫-4H』米嗤-4-酮 (5Z)_5-[(5-演基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基）亞甲基]_2_[(環丙 基甲基）fe基]-3,5-二氫_4Η-ϋ米唾-4-酮可按實例7，但製自860 毫克（5Ζ)-5·[(5-演基_1Η-吡咯并[2,3帅比啶-3-基）亞甲基碎硫酮 124512 -103- 200821310 基四氫咪唑-4-酮（實例14)、8立方公分乙醇及1·89克1-環丙基 甲胺。於微波照射下，在160°C之溫度下三十分鐘，接著過 濾固體後，獲得500毫克（5Z)-5-[(5-漠基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-[(環丙基甲基）胺基]_3,5_二氫-4H-咪唑-4_酮，呈淡 黃色粉末形式，具有下列特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.30 (m，2H); 0.49 (m，2H); 1.17 (m， 1H) ; 3·38 (m 部份被遮蔽，2H) ; 6.59 (s，1H) ; 7.23 (m 寬廣，1H); 8·11 (s，1H) ; 8·28 (d，J = 2·0 Hz，1H) ; 9·32 (m 寬廣，1H) ; 10.4 (m 擴展開，1H) ; 12.15 (m 擴展開，11·!)· HPLC-MS-DAD-ELSD : 360 (+) = (M+H)⑴；358 ㈠=(M-H)㈠（有 1溴原子Br存在）β 實例34 (5Ζ)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5-[(5-甲氧基-1Η-吡咯并p，3-b]吡啶 -3-基）亞甲基]_3,5·二氫-4H·咪唑-4-酮 (5Ζ)·2-[(環丙基甲基）胺基]-5-[(5-甲氧基-1H-吡咯并[2,3_b]吡 啶-3-基）亞曱基]-3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮可按實例7，但製自200 毫克（5Z)_5-[(5-曱氧基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_2_硫 酮基四氫咪唑-4-酮（實例15)、3立方公分乙醇及519毫克1-環丙基曱胺。於微波照射下，在130°C之溫度下四十分鐘， 及在140°C下十分鐘後，於真空下濃縮混合物。使殘留物藉 預備之LC_MS [管柱Xterra RP18 30x100 ; 5 // ;使用以10福碳 酸氫銨緩衝而以氨調整至pH 9之水/乙腈，其中梯度液從 70/30至0/100，於8分鐘内]純化，獲得58毫克（5Z)-2-[(環丙基 曱基）胺基]-5-[(5-曱氧基·1Η_吡咯并[2,3-b]p比啶基）亞曱 124512 -104- 200821310 基]-3,5-二氫-4H-味嗤-4-酮，呈黃色涞乾物形式，具有下列特 徵： 熔點：280-286°C . 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.28 (m，2H); 0.48 (m，2H) ; 1.13 (m， 1H);自 3.15 至 3.40 (m 部份被遮蔽，2H); 3.88 (s，3H); 6.62 (s，1H); 7.14 (m，1H) ; 7·98 (m，1H) ; 8·11 (m，1H) ; 8.40 (m，1H) ; 10.35 (m 擴 展開，1H) ; 11.8 (m 擴展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 312 (+) = (M+H) (+) ; 310 ㈠=(M-H)㈠ 實例35 (5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5_[(5_就基_出-?比洛并[2,3_b]p比咬_3· 基）亞甲基]-3,5-二氫-4Η_味〇坐-4_酉同 (5Ζ)-2-[(環丙基甲基）胺基]_5_[(5_氟基」Η_吡咯并[2,3帅比唆 -3-基）亞甲基]-3,5-二氫_4Η-咪唑-4-酮可按實例7，但製自25〇 毫克（5Ζ)-5-[(5-氟基_1Η-吡咯并[2>b]吡啶-3-基）亞甲基；μ2_硫酮 基四氫咪唑-4-酮（實例19)、4立方公分乙醇及678毫克環丙 基甲胺。於微波照射下，在16〇t之溫度下三十分鐘，接著 過濾固體後，獲得73毫克（5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]_5_[(5_氟基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3_基）亞甲基]_3,5_二氫_4H_咪唑斗酮，呈 黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：312°C . 也麗11光譜，在400 贿2下：029 (111，211);048 扣，2印；113扣， 1H); 3.22 (t，J = 6.〇 Hz，1H) ; 6 59 (s，1H) ; 727 (m擴展開间’ 叫m，2H); 8.76(d 寬廣，J = 9〇HzlH); i〇45(m 擴展開，ih); 12.05 (m 擴展開，iH)· 124512 •105· 200821310 UPLC-MS-DAD-ELSD : 300 ⑴=(M+H) (+)· 實例36 (5Z)_2-—氮七圜烧-1-基-5-[(5-氟基-1Η_ρ比嘻并[2,3七>比唆-3-基） 亞曱基]-3,5-二氯-411-17米嗤-4·酉同 (5Z)-2-—氮七圜烷小基-5-[(5_氟基·1H_吡咯并[2,3七]吡啶冰 基）亞甲基]-3,5-二曼-411-13米吐-4-酮可按實何7，但製自60毫克 (5Z)-5-[(5-氟基-1H·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_2_硫酮基四 氫咪唑-4-酮（實例19)、0.6立方公分乙醇及227毫克一氮七圜 烷。於微波照射下，在160°C之溫度下三十分鐘，接著過渡 固體後，獲得22毫克（5Z)-2—氮七圜烷小基-H(5_氟基_1H4 洛并[2,3-b]外b σ定-3-基）亞甲基]-3,5-二氫-4H_味唾冰酮，呈黃色 粉末形式，具有下列特徵： 熔點：299°C . 1H-NMR 光譜’在 400 MHz 下：自 1.44 至 1·87 (m，8H) ; 3.62 (m 擴 展開，4H); 6.59(s，lH); 8.21(s 寬廣，2H); 8.77(m 擴展開，，1H); 11.0 (m 極寬廣，1H) ; 12·〇5 (m 擴展開，111)· HPLC-MS-DAD-ELSD ： 328 (+) = (M+H) (+). 實例37 3-[(Z)-{2-[(環丙基甲基）胺基]-5-酮基_1，5-二氫-4H-亞味。坐_4_基j 曱基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-曱腈 3-[(ZH2-[(環丙基甲基）胺基]-5_S同基-1,5-二氫·4Η-亞咪。坐_4_ 基}甲基]-1Η-Ρ比洛并[2,3-b]外1：咬-5-曱腈可按實例7，但製自2〇〇 毫克3-[(Z)_(5_酮基-2-硫酮基亞四氫咪唑-4-基）甲基]_11^比σ各并 [2,3-b]吡啶-5-甲月貪（實例20)、2立方公分乙醇及528毫克環丙 124512 -106- 200821310 基甲胺。於微波照射下，在14〇°c之溫度下三十分鐘，接著 過濾固體後’獲得58毫克3-[(Z)-{2-[(環丙基甲基）胺基]-5-酮基 -1，5-二氫-4H-亞咪唑冰基}甲基]_1!1_吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈， 呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：335°C · 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.30 (m，2H); 0·49 (m，2H) ; 1.13 (m， 1H);自 3.15 至 3.40 (m 被遮蔽，2H); 6·60 (s，1H); 7.40 (s 寬廣，1H); 8·25 (s 寬廣，1H) ; 8·60 (s，1H) ; 9.53 (s 寬廣，1H) ; 10.7 (m 擴展開， 1H) ; 12.2 (m 擴展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 307 (+) = (M+H)⑴；305 ㈠=(M_H)㈠· 實例38 (5Ζ)_2·[(環丙基甲基）胺基]-5-[(5_苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡咬各 基）亞甲基]·3,5-二氫-4H-咪唑冰酮 (5Ζ)-2-[(環丙基甲基）胺基]_5_[(5-苯基_出_吡咯并[2,3姊比唆 -3-基）亞曱基]二氫_4Η-咪唑斗酮可按實例7，但製自14〇 毫克（5Ζ)-5_[(5-苯基-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）亞甲基]_2_硫酉同 基四氫咪唑冰酮（實例16)、3立方公分乙醇及311毫克丨_環丙 基甲胺。於微波照射下，在14(TC之溫度下四十五分鐘及在 150°C下三十分鐘後，過濾固體，然後藉預備之LC_Ms [管柱 XteiraRP18 30xl00; 5/^使用以l〇mM碳酸氫銨緩衝而以氨調 整至pH 9之水/乙腈，其中梯度液從70/3〇至〇/1〇〇，於8分鐘 内]純化，獲得11毫克（5Z)-2-[(環丙基曱基）胺基]_5_[(5_苯基·ih_ 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-3,5·二氫耶_咪唑斗酮，呈黃 色粉末形式，具有下列特徵： 、 124512 -107- 200821310 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.22 (m，2H); 0.43 (m，2H) ; 1.11 (m， 1H) ; 3.26 (m 部份被遮蔽，2H) ; 6·70 (s，1H) ; 7·15 (m 寬廣，1H); 7·38 (t, J - 7·5 Hz，1H) ; 7.49 (t，J = 7.5 Hz，2H) ; 7.77 (d 寬廣，j = 7·5 Hz，2H); 8·17 (s 寬廣，1H); 8.53 (s 寬廣，1H); 9_17 (m 擴展開，ih); 10.4 (m 擴展開，1H) ; 12.0 (m 擴展開，1H)· HPLC-MS-DAD-ELSD · 358 (+) = (M+H)⑴；356 ㈠=(M-H)㈠. 實例39 (5Z)-2-嗎福淋-4-基-5-[(5-苯基-lH-p比洛并p，3-b]p比咬-3-基）亞甲 基]-3,5-^ —氮-4H·17米。坐-4-酉同 (5Z)-2-嗎福琳_4_基_5-[(5_苯基-1Η·ρ比洛并p，3-b>比咬-3-基）亞 甲基]-3,5-二氫-4H-味唾-4-酮可按實例7，但製自200毫克 (5Z)-5-[(5-苯基-1H-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基）亞甲基]_2_硫酮基四 氫味唾-4-酮（實例16)、2立方公分乙醇及544毫克嗎福啉。 於微波照射下，在160°C之溫度下三十分鐘，接著過濾固體 後’獲得160毫克（5Ζ)-2·嗎福啉-4-基-5·[(5-苯基-1H-吡咯并[2,3-b] 叶匕咬-3-基）亞甲基]_3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形式， 具有下列特徵： 熔點·· 361°C . 1 H-NMR 光譜，在 4〇〇 MHz 下：自 3.50 至 3.75 (m5 8H); 6·80 (s5 1H); 7.38 (t，J = 7·5 Hz，1H) ; 7·49 (t，J = 7_5 Hz，2H) ; 7·76 (d，J = 7.5 Hz， 2H) ; 8.21 (s，1H) ; 8·57 (d，J = 2.0 Hz，1H) ; 9.12 (s 寬廣，1H) ; 11.15 (m擴展開，1H); 12.1 (s 寬廣，IH)· HPLC-MS_DAD_ELSD : 374 (+) = (M+H) (+) ; 372 ㈠=(M-H)㈠· 實例40 124512 -108- 200821310 (5Z)-5-[(5-苯基-1H_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞曱基]_2_六氳吡啶 1-基-3,5-二氮-4H-味唾_4-酉同 (5Ζ)-5·[(5-苯基_1H_吡咯并[2,3-b>比啶-3_基）亞甲基]_2_六氫吡 啶小基-3,5_二氫-4H-咪唾-4-酮可按實例7，但製自200毫克 (5Z)_5-[(5-苯基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-硫酮基四 氫咪唑-4-酮（實例16)、2立方公分乙醇及531毫克六氫吡啶。 於微波照射下，在160°C之溫度下三十分鐘，接著過濾固體 後’獲仔137毫克（5Z)-5-[(5-苯基-lH-p比洛并[2,3_b]峨σ定_3·基）亞 甲基]_2_六氫吡啶-l_基_3,5_二氫-4Η-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形 式，具有下列特徵： 熔點：307°C . iH-NMR光譜，在400 MHz下：自 1.50 至 1·69 (m，6H); 3.59 (m， 4H) ; 6·71 (s，1H) ; 7·38 (t，J = 7·5 Hz，1H) ; 7.49 (t5 J = 7·5 Hz, 2H); 7.75 (d5 J = 7.5 Hz? 2H) ； 8.15 (s? 1H) ； 8.55 (d5 J = 2.0 Hz? 1H) ； 9.20 (s 寬廣，1H) ; 11.0 (m 擴展開，1H) ; 12.05 (s 寬廣，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 372 ㈩=(M+H)㈩；370 ㈠=㈠· 實例41 (5Z)-2-(4-曱基六氫吡畊小基）·5_[(5_苯基_1H•吡咯并[2,3_b]吡啶 -3-基）亞甲基]_3,5_二氯-4H-17米嗤-4-酮 (5Z)-2-(4-甲基六氫吡畊_1_基）_5_[(5_苯基_ih-吡咯并[2,3-b]吡 。定-3-基）亞甲基]_3,5_二氫-4H-咪唑·4_酮可按實例7，但製自2〇〇 毫克（5Ζ)-5-[(5-苯基-1Η-吡咯并[253-b]吡啶1基）亞甲基设硫酮 基四氫咪唾-4-酮（實例16)、2立方公分乙醇及625毫克4_甲基 六氫吡畊。於微波照射下，在16(TC之溫度下四十分鐘，接 124512 -109- 200821310 著過濾固體後，獲得140毫克（5Z)-2-(4-甲基六氫吡，井小基)·5_ [(5-苯基-lH-p比洛并[2,3-b]#b咬-3-基）亞甲基]_3,5_二氫-4Η-17米嗤 -4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：304°C · 1H-NMR 光譜’在 400 MHz 下：2.23 (s，3H) ; 2·40 (m，4H) ; 3.59 (m， 4H) ; 6.78 (s，1H) ; 7.38 (t，J = 7·5 Hz，1H) ; 7.49 (t，J = 7·5 Hz，2H); 7.76 (d，J = 7·5 Hz，2H) ; 8.19 (s，1H) ; 8.55 (d5 J = 2.0 Hz，1H) ; 9.15 (s 寬廣，1H); ll.l(m擴展開，1H); 12.1(s 寬廣，iH). HPLC-MS-DAD-ELSD : 387 (+) = (M+H) (+) ; 385 ㈠=(M-H)㈠· 實例42 (5Z)-2-—氮七圜烷小基-5-[(5_苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基） 亞甲基]-3,5-二氯-4H-口米。坐-4-酉同 (5Ζ)-2·—氮七圜烧-1·基_5-[(5-苯基·1Η-ρ比略并[2,3-b>比咬-3-基）亞甲基]·3,5-二氫_4H-咪唑_4·酮可按實例7，但製自200毫克 (5Z)-5-[(5-苯基-1H_吡咯并[2,3-b>比啶-3·基）亞甲基]_2_硫酮基四 氫咪唾-4-酮（實例16)、2立方公分乙醇及619毫克一氮七圜 烷。於微波照射下，在160°C之溫度下四十分鐘，接著過濾 固體後’獲得90毫克（5Z)-2 —氮七圜烷-1-基-5-[(5-苯基-1H-吡 洛并[2,3-b]P比。定_3_基）亞甲基]_3,5_二氫-4H-咪《坐-4-酮，呈黃色 粉末形式，具有下列特徵： 熔點：302°C . 111-_111光譜，在4〇〇]\11^下：自1.47至1.78(111，811);自3.53至 3.78 (m 擴展開，4H) ; 6.69 (s，1H) ; 7.38 (t，J = 7·5 Hz，1H) ; 7.49 (t，J - 7.5 Hz，2H); 7·73 (d，J = 7·5 Hz，2H); 8.14 (s，1H); 8.53 (s 寬廣，1H); 124512 -110- 200821310 9.18 (s 寬廣，1H) ; 11.0 (m 擴展開，1H) ; 12 0 (s 寬廣，1H) HPLC-MS-DAD-ELSD : 386 (+) = (m+H)⑴；384 ㈠=(M-H)㈠· 實例43 (5Z)-2-[(環丙基曱基）胺基]-5_[(5_甲基-讯吡咯并[2,3_b]吡啶·3· 基）亞甲基]·3,5-二氫_4Η_咪唑斗酮 (5Ζ)_2-[(環丙基甲基）胺基]-5-[(5-曱基-1Η·吡咯并[2,3_b]吡啶 -3-基）亞甲基]-3,5-二氫-4H_咪唾-4-_可按實例7，但製自240 毫克（5Z)-5-[(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基；1-2-硫酮 基四氫咪唑-4-酮（實例17)、4立方公分乙醇及661毫克1-環丙 基甲胺。於微波照射下，在160°C之溫度下三十五分鐘，接 著過濾固體後，獲得61毫克（5Z)-2-[(環丙基曱基）胺基]_5_[(5_ 曱基_1H_吡咯并[2,3七]吡啶-3-基）亞甲基]_3,5_二氫-4H-咪唑斗 酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：319-320°C . 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下·· 〇·29 (m，2H); 0·48 (m，2H); U6 (m， 1H) ; 2·40 (s，3H) ; 3_23 (t，J = 6.0 Hz，2H) ; 6.59 (s，1H) ; 7·19 (m 擴 展開，1H) ; 8.09 (s，1H) ; 8.12 (s，1H) ; 8.49 (s，1H) ; 10.25 (m 擴展 開，1H) ; 11.8 (m 擴展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 296 (+) = (M+H) (+) ; 294 ㈠=(M-H) (-)· 實例44 (5Ζ)·2·[(2-甲基丙基）胺基]_5-[(5-曱基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 基）亞曱基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮 (5Z)_2-[(2-甲基丙基）胺基]-5·[(5·甲基-ΙΗπ比咯并[2,3-b]吡啶_3_ 基）亞甲基]_3,5_二氯-4Η-^ σ坐-4-嗣可按實例7，但製自240毫克 124512 -111 - 200821310 (5Z)-5-[(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-硫酮基四 氫咪唑-4-酮（實例17)、4立方公分乙醇及680毫克2-曱基丙 胺。於微波照射下，在160°C之溫度下三十五分鐘，接著過 濾固體後，獲得95毫克（5Z)-2-[(2-甲基丙基）胺基]_5-[(5—甲基 -ΙΗ-叶匕口各并P，3-b]^b唆-3-基）亞甲基]-3,5-二氫-4H-味嗤，呈 黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：338_339°C . iH-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.93 (d, J = 7·0 Hz，6H) ; 1.94 (m， 1H); 2.40 (s，3H); 3.19 (t 寬廣，J = 6.0 Hz，2H); 6.58 (s，1H); 7·15 (m 擴展開，1H) ; 8.09 (s，1H) ; 8.11 (s，1H) ; 8.51 (s 寬廣，1H) ; 11_1 (m 擴展開，1H); 11.75(s 寬廣，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 298 (+) = (M+H) (+) ; 296 (-) = (M_H) ()· 實例45 (5Z)-5-[(5-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3-基）亞甲基]·2_六氫吡啶 -1-基-3,5_二氮米嗤-4-酉同 (5Ζ)·5-[(5-甲基_1HH各并[2,3_b>比咬-3-基）亞曱基]_2_六氫吡 啶-1-基-3,5-二氫-4H-咪唑斗酮可按實例7，但製自24〇毫克 (5Z)-;5-[(5-甲基-1H-峨洛并[2,3-b]吡咬-3_基）亞甲基]_2_硫酮基四 氫咪唑-4-酮（實例17)、4立方公分乙醇及791毫克六氫吡啶。 於微波照射下，在160。(：之溫度下四十分鐘，接著過濾固體 後，獲得138毫克（5Z>H(5_甲基-m•吡咯并[2,3_吵比啶冰基）亞 甲基]-2-六氫吡啶小基-3,5_二氫·4H_咪唑斗酮，呈黃色粉末形 式，具有下列特徵： 熔點：320-321°C . 124512 -112- 200821310 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：自 1_53 至 1.69 (m，6H); 2.39 (s，3H); 3.58 (m，4H) ; 6·61 (s，1H) ; 8.09 (s，1H) ; 8.14 (s 寬廣，ih) ; 8·39 (m 擴展開，1H)，11.0 (m極寬廣，1H) ; 11.8 (m擴展開，ih). HPLC-MS-DAD-ELSD : 310 ⑴=(M+H)⑴；308 ㈠=(M-H)㈠· 實例46 (5Z)-5-[(5-甲基-lH-ρ比洛并[2,3-b>比唆-3-基）亞甲基]_2_(4_苯基六 氫吡啩-1-基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮 (5Ζ)_5-[(5·甲基-1H-吡洛并[2,3-b]外b啶-3-基）亞曱基]_2_(4_苯基 六氫p比啡-1-基）_3,5_二氫_4H-咪嗅_4·酮可按實例7，但製自240 毫克（5Ζ)_5-[(5·甲基-1H-吡咯并[2,3-b>比啶-3-基）亞甲基]-2·硫酮 基四氫咪唑_4_酮（實例17)、4立方公分乙醇及ι·5ΐ克4-苯基六 氫吡畊。於微波照射下，在160°C之温度下三十分鐘後，過 濾固體，然後溶於50立方公分乙醇中，過渡，及在真空下 乾燥’獲得166毫克（5Z)-5-[(5_曱基-lH-p比洛并[2,3_b>比。定-3-基） 亞甲基]-2-(4-苯基六氫峨p井_1_基）-3,5-二氫_4H_味唾-4-酮，呈黃 色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：331-332°C . 1 H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：2.41 (s，3H); 3·27 (m，4H); 3.73 (m， 4H) ; 6.69 (s，IH) ; 6·82 (t，J = 7·5 Hz，IH) ; 7·01 (d，J = 7.5 Hz，2H); 7.25 (t，J = 7.5 Hz，2H) ; 8.10 (s5 IH) ; 8.21 (s，IH) ; 8.39 (s，IH) ; 11.15 (m極寬廣，111);11.9(3，111)· HPLC-MS-DAD-ELSD : 387 (+) = (m+H) (+) ; 385 ㈠=(M-H) (-)· 實例47 (5Z)-2-—氮七圜烷-1-基-5·[(5-甲基-1H·吡咯并[2,3-b]吡啶-3_基） 124512 -113- 200821310 亞甲基]-3,5-二氫-4H-咪唑斗_ (5Z)-2—氮七圜烧+基-5俗甲基仙，洛并[2,3帅比啶士 基）亞甲基]_3,5_二氫-4H-咪唑斗酮可按實例7，但製自24〇毫克 (5Z)_5-[(5-甲基-1H-吡咯并[2,3七风啶_3_基）亞甲基]_2_硫酮基四 氫咪唑斗酮（實例Π)、4立方公分乙醇及922毫克一氮七圜 烷。於微波照射下，在16(TC之溫度下三十分鐘，接著過濾 固體後，獲得34毫克（5Z>2一氮七圜烷小基_5-[(5•甲基^比 咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-3,5_二氫_犯_咪唑斗酮，呈褐色 粉末形式，具有下列特徵： 熔點：324·326°〇. 1H-NMR 光譜’在 400 MHz 下：1.54 (m，4Η) ; 1·76 (s 寬廣，4Η); 2.39 (s，3Η)，3.62 (s 寬廣，4Η) ; 6.57 (s，1Η) ; 8·10 (m，2Η) ; 8.51 (s 寬廣，1H) ; 10.72 (s 寬廣，1H) ; 11.77 (s 寬廣，1H). 實例48 (5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5_{[5-(三氟甲基）_ih-吡咯并[2,3-b]吡 咬-3_基]亞甲基卜3,5-二鼠-4H·口米唾-4-綱 (5Z)-2_[(環丙基甲基）胺基]-5-{[5-(三氟曱基）-111_吡咯并[2,3_b] 吡啶-3-基]亞甲基}-3,5-二氫-4H-咪唑_4_酮可按實例7，但製自 7〇宅克（52)-2_硫酮基-5·{[5-(三复甲基）-1H-峨洛并[2,3七]?比唆-3-基]亞甲基}四氫咪唑-4-酮（實例18)、3立方公分乙醇及159毫 克1-環丙基甲胺。於微波照射下，在160°c之溫度下三十分 鐘，接著過濾固體後，獲得32毫克（5Z)-2-[(環丙基甲基）胺 基]-5-{[5-(三氟甲基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]亞甲基}_3,5·二 氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵·· 124512 -114- 200821310 熔點：350°C。 1H-NMR 光缙，在 400 MHz 下：0.27 (m，2H); 0.48 (m，2H); 1·13 (m， 1H)，3·25 (t，J = 6.0 Hz，2H) ; 6·62 (s，1H) ; 7.33 (m 擴展開，1H); 8·19 (s，1H) ; 8.57 (s 寬廣，ih) ; 9.71 (m 擴展開，1H) ; 1〇 6 (m 擴展 開，1H) ; 12.4 (m 擴展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 350 ⑴=(M+H) (+). 實例49 (5Z)-2—氮七圜烷-l-基_5_{[5_(三氟曱基）_出_吡咯并[2,3七]吡啶 -3·基]亞甲基}-3,5-二氫-4H-味唾-4-嗣 (5Z)-2—氮七圜烷_1_基_5-{[5-(三氟曱基）_ιη·吡咯并[2,3-b]吡 淀-3-基]亞甲基}-3,5_二氮-4H-^嗤-4-嗣可按實例7，但製自7〇 毫克（5Z)-2-硫酮基-5-{[5-(三氟甲基）-1Η-ρ比洛并[2,3帅比咬-3-基] 亞甲基}四氫咪唑斗酮（實例18)、3立方公分乙醇及222毫克 一氮七圜烷。於微波照射下，在16〇°C之溫度下五十分鐘， 接著過濾固體後，獲得22毫克（5Z)-2-—氮七圜烧小基 -5-{[5-(二氣甲基）比洛弁[2,3-b]^b咬-3_基]亞甲基卜3 5_二气 -4H-咪。坐-4-酮’呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：340°C . 々·NMR光譜，在 400 MHz 下：1.53(m，4H); 1.74(m 寬廣，4H); 自 3.40 至 3·90 (m 擴展開，4H) ; 6.61 (s，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8·56 (s 寬廣，1H) ; 9·77 (m 擴展開，1H) ; 11.1 (m 擴展開，ih) ; 12.4 (m 擴展開，1H). HPLC-MS_DAD_ELSD : 378 (+) = (M+H) (+) ; 376 ㈠=_)㈠ 實例50 124512 -115- 200821310 (52)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5-{[5-(苯基胺基）-11^比略并[2,3七]峨 啶_3-基]亞甲基}-3,5-二氫-4H-咪唑_4_酮 (5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5·{[5-(苯基胺基>1Η-吡咯并[2,3七] 外匕°定-3-基]亞甲基}-3,5_二氫-4Η-味嗤可按實例7，但製自 70毫克（5Z)-5-[(5-苯基胺基_1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）亞甲 基]-2·硫酮基四氫咪唑-4-酮（實例21)、1立方公分乙醇及148 耄克1-環丙基甲胺。於微波照射下，在16〇。〇之溫度下三十 分鐘後，將反應混合物中所沉澱之黃色固體過濾、，獲得18 宅克（5Z)-5_[(5-苯基胺基-1H-峨洛并[2,3-b>比咬-3-基）亞甲基]_2_ 硫酮基四氫咪唑-4_酮，呈橘色粉末形式，具有下列物理特 徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：〇J6 (m，2H); 0.39 (m，2H) ; 1.01 (m， 1H) ; 3.08 (t，J = 6_0 Hz，2H) ; 6·54 (s，1H) ; 6·71 (t，J. = 7·5 Hz，1H); 6.93 (d，J = 7·5 Hz，2H); 7.03 (m 擴展開，ih) ; 7.18 (t，J = 7.5 Hz，2H); 7.91 (s，1H) ; 8.05 (s，_ ; 8.11 (s，iH) ; 85〇 (s，; 1〇 3 扣擴展 開，1H) ; 11.8 (m 擴展開，1H). LC-MS (1):滞留時間 3_55 分鐘；jjplc-ms—dm—elsd : 371 (+)= (M+H)⑴；373 ㈠=(M-Η)㈠· 實例51 (5Z)-2-[(環丙基曱基）胺基]_5俗嗎福啉冬基_m_吡咯并[2，叫 吡啶-3·基）亞甲基]-3>二氫_4Η-咪唑冰酮 (5Ζ)-2·[(環丙基甲基）胺基]·5_[(5_嗎福啉斗基 -1Η-吡略并 [2,3-吵比啶_3_基）亞曱基]_3,5_二氫·4Η-咪唑_4_酮可按實例7，但 製自160宅克（5Ζ)·5-[(5-嗎福啉+基_1Η_吡咯并p，3_b]吡啶_3_基） 124512 -116 - 200821310 亞甲基]·2-硫酮基四氫咪唑-4-酮（實例22)、2立方公分乙醇及 345宅克1·環丙基甲胺。於微波照射下，在丨6〇。〇之溫度下一 小時後，將反應混合物中所沉澱之黃色固體過濾，獲得1〇〇 毫克（5Ζ)-2·[(環丙基甲基）胺基]-5-[(5-嗎福啉冰基心凡吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮，呈黃色粉末 形式，具有下列物理特徵： 熔點：331°C . 11«^光譜，在400臟2下：0.29(111，211);0.48(111，2印；1.12(111， 1H); 3.13 (m，4H); 3.22 (t，J = 6·0 Hz，2H); 3.79 (m，4H); 6.61 (s，1H); 7·11 (m 寬廣，1H) ; 8·08 (m，2H) ; 8.38 (s 寬廣，1H) ; 10.3 (m 擴展 開，1H) ; 11.7 (s 寬廣，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 367= (M+H) (+) ; 365 ㈠=(Μ·Η)㈠· 實例52 (5Ζ)-2-[(環丙基曱基）胺基]_5-[(5-ρ塞吩-3-基-lH-p比嘻并[2,3-b]叶匕 17定-3-基）亞甲基]-3,5-二氫-讯-口米峻-4-_ (5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-5-[(5-嘧吩-3-基-1H-吡咯并[2,3-b] 外匕唆-3-基）亞甲基]-3,5-二氫-411-17米嗤-4-酮可按下述製備： 於微波爐反應器中，添加150毫克（5Z)-5-[(5-溴基-1H-吡咯并 [2,3-b]外匕ϋ疋-3-基）亞甲基]-2-[(J哀丙基曱基）胺基]-3,5-二氮-4H-口米 唑冰酮（實例33)、4.8立方公分二氧陸圜、1.2立方公分水、 80毫克嘍吩-3-二羥基硼烷、540毫克碳酸铯及15毫克1，1，_雙 (二苯基膦基）-二環戊二烯鐵二氣鈀（II)。將反應器密封，並 在145°C下照射2 X三十分鐘。於添加80毫克p塞吩-3-二經基侧 烷與14毫克觸媒後，將反應混合物於150°C下再一次照射30 124512 -117- 200821310 分鐘。在真空下濃縮反應混合物，溶於20立方公分水與2〇 立方公分醋酸乙酯中。過濾85毫克不溶性物質。將據液傾 析，並以醋酸乙酯再萃取。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥， 然後在真空下濃縮，而得92毫克褐色固體。將含有所期望 產物且已單離之兩份固體殘留物合併，接著藉預備之LC-MS [管柱Xterra RP18 30x100 ; 5 /z ;使用以10 mM破酸氫銨緩衝而 以氨調整至pH 9之水/乙腈，其中梯度液從70/30至0/100，於 8分鐘内]純化，獲得25毫克（5Z)-(5Z)-2-[(環丙基甲基）胺 基]-5-[(5-嘧吩-3-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_3,5-二氫 -4H-咪唑-4-酮，呈褐色粉末形式，具有下列物理特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.29 (m，2H) ; 0.49 (m，2H) ; 1.16 (m， 1H) ; 3.27 (m 部份被遮蔽，2H) ; 6 J1 (s，1H) ; 7·19 (m 寬廣，1H); 7.69 (m，2H); 7.91 (s 寬廣，1H); 8.19 (s 寬廣，1H); 8.64 (d，J = 2.0 Hz， 1H); 9.07 (s 寬廣，1H); 10.4 (m 擴展開，1H); 11.95 (m 擴展開，111)· HPLC-MS-DAD-ELSD : 358 (+) = (M+H) (+) ; 356 ㈠=(M-H)㈠· 實例53 (5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]_5·{[5_(4_六氫？比p井小基苯基）_ih_叶匕 咯并[2,3-b]吡啶-3-基]亞甲基}-3,5-二氫-4H-咪唑-4_酮 a) (5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]_5_{[5_(4_六氫吡畊+基苯 基）-1Η-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基]亞甲基}-3,5-二氫-4H-咪唑斗酮 可按下述製備： 將3立方公分鹽酸在二氧陸圜中之4M溶液内之14〇毫克 4·(4-{3-[(Ζ)-{2-[(環丙基甲基）胺基]_5·酮基-u二氫_4H_亞哺唑 冬基}甲基HH-吡咯并[2,3-b]吡啶_5-基}苯基）六氫吡畊小羧酸 124512 -118- 200821310 i，i-一甲基乙酯於室溫下攪拌兩小時。過濾所形成之沉澱 物’然後於5克管柱SCX上純化，以曱醇，接著以氨在甲醇 中之2M溶液溶離’獲得22毫克（5Z)-2-[(環丙基甲基）胺 基]-5-{[5-(4-六氫吡畊小基苯基）]H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]亞 甲基卜3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列物 理特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.25 (m，2H); 0.45 (m，2H) ; 1.12 (m， 1H) ; 2.91 (m，4H) ; 3.13 (m，4H);自 3.20 至 3.40 (m 部份被遮蔽， 2H)，6.69 (s，1H) ; 7.01 (d，J = 8.5 Hz, 2H) ; 7.15 (m 擴展開，1H); 7.61 (d，J = 8·5 Hz，2H) ; 8.13 (s，1H) ; 8.48 (d，J = 1.5 Hz，1H) ; 9.05 (s 寬廣，1H) ; 10.35 (m 擴展開，1H) ; 11.95 (s 寬廣，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD ： 442 (+) = (M+H) (+). b) 4-(4_{3-[(Z)-{2-[(環丙基甲基）胺基]_5_酮基-i，5_二氫 _4H-亞咪唑冬基}曱基]-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-5-基}苯基）六氫吡畊 小羧酸1，1·二甲基乙酯可按實例52，但自80毫克（5Ζ)-5·[(5-溴 基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-[(環丙基甲基）胺 基]-3,5-二氫·4Η-咪唑-4-酮（實例33)在2.4立方公分二氧陸圜 與0.8立方公分水、1〇〇毫克（4-{4-[(1，1_二曱基乙氧基）魏基]六 氫吡畊-l-基}苯基）二羥基硼烷、280毫克碳酸鉋及15毫克1，1，-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵二氯鈀(II)中製成。獲得110毫 克4·(4-{3·[(Ζ)-{2-[(環丙基甲基）胺基]-5-酮基-1，5-二氫-4Η-亞咪 唑-4-基}甲基]-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-5-基}苯基）六氫吡畊-μ羧 酸1，1-二曱基乙酯，呈粉末形式，具有下列物理特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.25 (s 寬廣，2H) ; 0.44 (s 寬廣， 124512 -119- 200821310 2H) ; 1.12 (s 寬廣，1H) ; ;ι·45 (s，9Η) ; 3·17 (m，4H) ; 3·27 (部份遮 蔽，2H) ; 3·49 (m，4H) ; 6.68 (s，1H) ; 7.06 (d 寬廣，j = 7·8 Hz，2H); 7-17 (s 寬廣，1H) ; 7.64 (d 寬廣，J = 7.8 Hz，2H) ; 8.14 (s，1H) ; 8·49 (s， 1H) ’ 9.05 (s l 廣，1H) ; 10.40 (s 寬廣，ih) ; 11.94 (s 寬廣，ih)
Rf : 0.24 (二氯甲烧/醋酸乙酯溶離劑9〇/1〇). LC-MS-DAD-ELSD : 540 ㈠=(M-Η)㈠；542 (+) = (M+H) (+). 實例54 (5Z)-5_[(5-芊基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）亞甲基]_2_[(環丙基 甲基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮 (5Z)-5-[(5-苄基_1Η·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_2_[(環丙 基甲基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4_酮可按實例7，但製自60毫 克（5Ζ)-5·[(5_苄基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞曱基]硫酮基 四氫咪唑-4-酮（實例23)、1立方公分乙醇及π毫克丨_環丙基 甲胺。於微波照射下，在160°C之溫度下三十分鐘，接著過 滤固體後’獲付31宅克（5Z)-5-[(5_卞基-lH-ρ比嘻并[2,3-b]p比咬-3_ 基）亞曱基]-2-[(環丙基甲基）胺基]_3,5_二氫-4H-咪唑-4-嗣，呈黃 色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：315-318°C . 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.28 (m5 2H); 0·47 (m，2H); 1·14 (m， 1Η) ; 3.21 (m，2Η) ; 4.03 (s，2Η); 6·56 (s，1Η);自 7·11 至 7·33 (m，5Η); 8.11 (s，1Η) ; 8·18 (s，1Η) ; 8·58 (s，1Η) ; 10.1 (m 擴展開，1Η) ; 11.85 (m擴展開，1H). UPLC-MS-DAD-ELSD ： 372 (+) = (M+H) (+) ； 370 (-) = (M-H) (-). 實例55 124512 -120- 200821310 (5Z)-2-胺基-3-[3-(二甲胺基）丙基]_5_(1Η<_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 亞甲基）_3,5·一氣_411-口米ϋ坐·4_嗣 (5Ζ)_2-胺基·3-[3_(二甲胺基）丙基]·5_(1Η吡咯并[2,3_b]p比啶_3_ 基亞曱基）-3,5_二氫4Η-咪唑_4·酮可按實例7，但製自351毫克 (5Ζ)-5-[(1Η-峨咯并[2,3七]吡啶-3-基）亞甲基]-2-硫酮基四氫咪唑 -4-_ (實例1)、2.5立方公分乙醇及ΐ·47克3-二甲胺基-丙胺。 於微波照射下，在15〇°C之溫度下三十分鐘，接著於真空下 濃縮’並使殘留物溶於二氯甲烷中，過濾固體後，獲得8 毫克（5Z)-2-胺基-3-[3_(二甲胺基）丙基]_5·(1Η-吡咯并[2,3七>比啶 -3·基亞甲基）-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形式，具有 下列特徵： 1H-NMR 光譜’在 400 MHz 下：ι·67 (m，2Η) ; 2.12 (s，6Η) ; 2.20 (t， J = 7.0 Hz，2H) ; 3.56 (t，J = 7·0 Hz，2H) ; 6.71 (s，1H) ; 7.11 (dd, J = 5.0 與 8.0 Hz, 1H) ; 7.33 (s 寬廣，2H)，· 8.24 (m，2H) ; 8.59 (dd，J = 1.5 與 8·0 Hz，1H) ; 12·0 (s 寬廣，1H). UPLC-MS-DAD-ELSD : 313 ⑴=(M+H)⑴；311 ㈠= 實例56 (5Ζ)-2_胺基_3-(3·嗎福琳-4-基丙基）-5-(1Η_^ π各并ρ，3姊比唆_3基 亞甲基）-3,5-二款-411-口米σ坐-4-嗣 (5Ζ)_2-胺基-3_(3_嗎福啉-4-基丙基>5_(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_ 基亞甲基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮可按實例7，但製自31〇毫克 (5Ζ)-5-[(1Η-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基）亞甲基]_2-硫酮基四氫咪唑 -4-酮（實例1)、2.5立方公分乙醇及310毫克3_嗎福啉基丙胺。 於微波照射下，在160°C之溫度下五十分鐘，接著過濾固體 124512 •121- 200821310 後，獲得86宅克（5Z)-2-胺基-3-(3-嗎福淋-4_基丙基）-5-(1Η_ρ比洛 并[2,3-b]峨啶-3-基亞甲基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末 形式，具有下列特徵： 咜->^光譜，在400]^^下：1.67(111，211);2.2_24(111，611);36 (m，6H) ; 6.7 (s，1H) ; 7.15 (dd，J = 5.0 與 8·0 Hz，1H) ; 7.35 (s 寬廣， 2H) ’ 8.25 (m，2H) ; 8_6 (dd，J = 1.5 與 8·0 Hz，1H) ; 12.0 (s 寬廣，1H)· HPLC-MS-DAD-ELSD ： 355 (+) = (M+H) (+). 實例57 (5Z)-2-胺基-3-(3_乙氧基丙基）·5_(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基亞甲 基）-3,5-二氫-4H-味。坐-4·酮 (5Z)-2_胺基-3_(3-乙氧基丙基）-5-(1Η-吡咯并[2,3-b>比啶-3-基亞 甲基）-3,5-二氫-4H-咪嗅-4-酮可按實例7，但製自350毫克 (5Ζ)-5-[(1Η_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_2硫酮基四氫咪唑 -4-S同（實例1)、2.5立方公分乙醇及350毫克3_乙氧基丙胺。於 微波照射下’在160°C之溫度下五十分鐘，接著過濾固體後， 獲得28毫克（5Z)-2-胺基-3-(3-乙氧基丙基）-5-(1Η-吡洛并[2,3-b] 外匕咬·3-基亞曱基）-3,5-二氫-4H-咪嗤-4-酮，呈黃色粉末形式， 具有下列特徵： WNMR 光譜，在 400 MHz 下：1.12 (t，J = 7 Hz，3H); 1.67 (m，2H); 3.3-3.5 (m，4H) ; 3.65 (t5 J = 7 Hz，2H) ; 6.72 (s，1H) ; 7.15 (dd，J = 5.0 與 8.0 Hz，1H) ; 7.25 (s 寬廣，2H) ; 8.25 (s 寬廣，2H) ; 8.6 (dd，J = 1.5 與 8·0 Hz，1H) ; 12.0 (s 寬廣，1均· HPLC-MS-DAD-ELSD : 314 (+) = (M+H) (+) ; 312 ㈠=(M-H)㈠· 實例58 124512 -122- 200821310 (5Z)-2-胺基-3-(3-四氫吡咯小基丙基）-5_(1Η·吡咯并[2,3_b]吡啶_3_ 基亞甲基）_3,5_二氫-4H-咪唑·4-酮 (5Ζ)-2_胺基-3-(3-四氫ρ比洛-1-基丙基）-5-(1Η_ρ比略并[2,3抑比σ定 -3-基亞甲基）-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮可按實例7，但製自366毫 克（5Ζ)-5-[(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）亞甲基]-2_硫酮基四氫咪 嗤-4-_ (實例1)、2.5立方公分乙醇及1.92克3_(1_四氫吡咯基） 丙胺。於微波照射下，在160°C之溫度下五十分鐘，接著過 濾固體後，獲得58毫克（5Z)_2-胺基-3-(3-四氫吡咯-1-基丙 基）-5-(1Η·ρ比洛并[2,3-b]p比唆-3-基亞甲基）-3,5·二氫-4H-味唾-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：1.69 (m，6H); 2.39 (t，J = 6·5 Hz，2H); 2.42 (m，4H) ; 3.59 (t，J = 6.5 Hz，2H) ; 6·71 (s，1H) ; 7.11 (dd，J = 5·0 與 8.0 Hz，1H)，7.40 (s 寬廣，2H); 8.23 (m，2H); 8_59 (d 寬廣，J = 8.0 Hz，1H) ; 12·0 (m 擴展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 339 ⑴=(M+H) (+) ; 337 (-) = (M-H) (-)· 實例59 (5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-3-苯基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3-基 亞甲基）-3,5_二氫-4H-味嗤-4-酮 (5Ζ)·2_[(環丙基甲基）胺基]_3·苯基-5_(111_吡咯并p，3-b]吡啶-3-基亞甲基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮可按實例7，但製自128毫克 (5Z/E)-3-苯基-5·(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3·基亞甲基）-2-硫酮基四 氫咪唑-4-酮（實例24)、3.5立方公分乙醇及284毫克1-環丙基 甲胺。於微波照射下，在160°C之溫度下三十分鐘，並藉預 備之 LC-MS [管柱 Xterra RP18 30x100 ; 5 // ;使用以 10 mM 碳酸 124512 -123- 200821310 氫銨緩衝而以氨調整至pH 9之水/乙腈，其中梯度液從70/30 至0/100，於8分鐘内]純化後，獲得34毫克（5Z)-2-[(環丙基曱 基）胺基]-3-苯基·5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3_基亞甲基）_3,5_二氫 -4H_咪唑-4-酮，呈黃色凍乾物形式，具有下列特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.31 (m，2H) ; 0.47 (m5 2H) ; 1.23 (m， 1H); 3.30 (m 部份被遮蔽，2H); 6.84 (s，1H); 7.00 (t，J = 6·0 Hz，1H); 7.13 (dd，J = 5.0 及 8·0 Hz，1H) ; 7.35 (d，J = 7·5 Hz，2H) ; 7.50 (t，J = 7.5 Hz，1H) ; 7_58 (t，J = 7·5 Hz, 2H) ; 8.27 (dd，J = 1·5 與 5·0 Hz，1H) ; 8.31 (d，J = 2.0 Hz，1H) ; 8.67 (d 寬廣，J = 8.0 Hz，1H) ; 12.0 (s 寬廣，1H)· HPLC-MS-DAD-ELSD : 358 ⑴=(M+H)⑴；356 () = (M-H)㈠· 實例60 (5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-(甲基硫 基）-3,5-二氫-4Η_咪唑-4-酮 (5Ζ)_5-[(5-氣基-1Η-吡咯并[2,3姊比啶-3-基）亞甲基]_2_(甲基硫 基）_3,5_二氫-4Η-味峻-4-酮可按下述製備： 於〇°C下，將0.86立方公分氫氧化鈉之一莫耳濃度溶液慢 慢添加至200毫克（5Z>5-[(5-氯基·1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基）亞 甲基]-2-硫酮基四氫咪唑斗酮（實例3)與122毫克碘化甲烷在 7立方公分甲醇中之混合物内。然後，將混合物在室溫下攪 拌兩小時。過濾所形成之固體，接著在真空下乾燥，獲得 175宅克（5Z)_5-[(5_氯基_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶基）亞甲 基]-2-(甲基硫基)-3,5-H味唾冰_，呈黃色粉末形式， 具有下列特徵：
熔點：>410°C 124512 -124- 200821310 111-1^]\411光譜，在400]\4抱下：2.71(8,311);7.03(3，111);8.29((1， J = 2.0 Hz，1H) ; 8.37 (s，1H) ; 9·31 (s 寬廣，iH);自 11.4 至 12.7 (m 極寬廣，2印· HPLC-MS-DAD-ELSD ： 293 (+)/.. = (M+H) (+)/... ; 291 (-)/.. = (M-H) ㈠/…（有1個氯原子Cl存在）· 實例61 (5Z)_2-(苄基硫基）-5-[(5-氯基-lH-p比洛并[2,3-b]#b σ定-3_基）亞甲 基]_3,5_二氫-4H-咪唑_4_酮 (5Z)_2-(芊基硫基）-5-[(5_氯基·1Η_ρ比洛并[2,3-b>比咬-3-基）亞甲 基]_3,5_二氫-4Η-咪唑斗酮可按實例6〇，但製自4〇〇毫克 (5Ζ)-5-[(5_氯基-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）亞甲基]_2-硫酮基四 氫咪唑-4-酮（實例3)、270毫克溴化苄、在〇°c下之14立方公 分甲醇及1.8立方公分氫氧化鈉之一莫耳濃度溶液。在室溫 下兩小時後，過滤所形成之固體，獲得452毫克（5Z)_2-(爷基 硫基）-5-[(5-氯基-lH-p比洛并[2,3-b]p比咬-3-基）亞甲基]_3,5_二氣 米唆-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：313-315°C · 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：4.63 (s，2H) ; 7.10 (s，1H);自 7 23 至 7.40 (m，3H) ; 7.51 (d 寬廣，J = 7·5 Hz，2H) ; 8 29 (d，^ = 2 5 出 1H) ; 8·43 (s，1H) ; 9·20 (d，J = 2.5 Hz，1H);自 U.6 至 12 7 (m 極寬 廣，2H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 369 ⑴/..·= (M+H)⑴/··_(有！個氯原子 〇 存 在). 實例62 124512 -125- 200821310 (5Z)-5-[(5-氣基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]·2-(丙基硫 基）-3,5-二氮-411-味嗤-4-綱 (5Ζ)-5·[(5-氣基-1Η-吡咯并[2,3-b]峨啶-3-基）亞甲基]_2-(丙基硫 基）_3,5·二氫-4H-咪唑冰酮可按實例60，但製自200毫克 (5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3七]吡啶_3_基）亞曱基]_2_硫酮基四 氳咪唑-4·酮（實例3)、146毫克碘基-1-丙烷、在ο。。下之7立方 公分甲醇及0.86立方公分氫氧化鈉之一莫耳濃度溶液。在室 溫下攪拌過夜後，過濾所形成之固體，獲得172毫克（5Z)_5_[(5_ 氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_2_(丙基硫基）_3,5_二 氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：316-318°C . 111-见^光譜，在400]\^下：1.05&1 = 7.6取识）；1.83(六 重峰，J = 7.6 Hz，2H) ; 3.33 (遮蔽，2H) ; 7.03 (s，1H) ; 8.29 (d，J = 2.4 Hz，1H) ’ 8.33 (s，1H) ; 9.28 (d，J = 2.4 Hz, 1H) ; 12.10 (s 寬廣，1H)· 實例63 (5Z)-5-[(5-氯基-1H·峨咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞甲基]_2-((i-曱基） 乙基硫基）-3,5-二氫_4H-口米唾冰酉同 (5Z)-5-[(5-氯基-lH-p比咯并[2,3_b]吡啶·3_基）亞甲基]·2|甲 基）乙基硫基）-3,5-二氫_4Η-咪唑冬酮可按實例60，但製自2〇〇 毫克（5Ζ)-5-[(5-氯基-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基）亞甲基]_2_硫酮 基四氫咪唑_4_酮（實例3)、146毫克碘基_2•丙烷、於〇。〇下之7 立方公分曱醇及0.86立方公分氫氧化鈉之一莫耳濃度溶液。 將混合物在50 C下攪拌過夜，然後於7〇^下再丨天。接著， 過濾所形成之固體，獲得90毫克（5Z>5_[(5_氯基-1H_吡咯并 124512 -126 - 200821310 [2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_2_((1-甲基）乙基硫基）_3,5_二氫_4h-咪 唑-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點·· 291-293°C · W-NMR 光譜，在 400 MHz 下·· 1·52 (d，J = 6.9 Hz，6H)，· 4·13 (m， 1Η) ; 7·03 (s，1Η) ; 8·29 (d，J = 2·4 Ηζ，1Η) ; 8·32 (s，1Η) ; 9_33 (d，J = 2·4 Hz，1H) ; 12.05 (s 寬廣，1H)· 實例64 (5Z)-2_ 丁基_5-[(5_氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞甲基]_3 5_ 二氮-4H_U米唾-4-嗣 (5Z)_2-丁基-5-[(5-氯基 比。各并[2,3-b]p比嘴：-3-基）亞甲 基]-3,5-二氫-4H-咪唑冰酮可按實例13，但製自131毫克粗製2_ 丁基-四氫咪唑-4·酮與135毫克5-氣基-1H-吡咯并[2,3-b]吡咬_3_ 竣甲酸r ’而付164¾:克（5Ζ)-2· 丁基-5-[(5-氣基-lH-p比洛并[2,3-b] 吡啶-3-基）亞甲基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形式， 具有下列特徵： 熔點：288-290°C . 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.97 (t, J = 7·5 Hz，3H); 1.42 (m，2H); 1.78 (m，2H) ; 2.57 (t，J = 7·5 Hz，2H); 7.13 (s，1H) ; 8·29 (d，J = 2·5 Hz， 1H); 8·33 (s，1H); 9·38 (d5 J = 2·5 Hz，1H); 11.1 (s 寬廣，1H); 12·5 (m 擴展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 303 ⑴=(M+H) (+)· 實例65 (5Z)-2-丁基-5_[(6_氯基-1H_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞曱基]-3,5--一氮米唾-4-嗣 124512 •127- 200821310 ⑻_2_ 丁基-H(6·氯基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）亞甲 基>3,5-二氫-4H-咪唑斗酮可按實例13，但製自87毫克粗製2_ 丁基-四氫味唾-4-酮與90毫克6-氯基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-3-羧甲醛’而得85毫克（5Z)-2-丁基-5-[(6-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 疋3基）亞甲基]_3,5_二氫_4H_味嗤-4·酮，呈黃色粉末形式，具 有下列特徵： 熔點：318-321°C： · 1H-NMR 光譜，在 400 MHZ 下：〇 94 (t，J = 7 5 Hz，3H) ; i 4〇 (m, 2H); 1.71 (m，2H) ; 2·54 (t，J = 7·5 Hz，2H) ; 7.13 (s，1H) ; 7.24 (d，J = 8·0 Hz, 1H) ; 8.31 (s，1H) ; 9.07 (d，J = 8.0 Hz，1H) ; 1U (s 寬廣，1H) ; 12.5 (m 擴展開，1H). SM-EI : 302 (+·) = (M) (+·) ; 260 ㈩=(M-C3H6)⑴· 實例66 (5Z)-2-丁基·3_曱基-5-(lH-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基亞曱基）·3,5•二 氫-4Η-咪唑-4·酮 a) (5Z)-2-丁基-3-甲基-5-(1Η-吡咯并[2,3-b>比啶_3_基亞甲 基）-3>二氫-4H-咪唑斗酮可按實例13，但自〇·63克2_丁基—3_ 曱基-3,5-二氫-4Η-咪唑斗酮、200毫克1Η_吡咯并[2,3_吵比啶_3-魏曱酸及0.14立方公为/、氫p比咬在立方公分乙醇中製成。 於回流下一小時後，使混合物冷卻至室溫，並過濾黃色固 體，以少量乙醇洗滌，接著在真空下乾燥，而得323毫克 (5Z)_2-丁基-3-曱基吡咯并[2,3七]吡啶；基亞甲基）_3,5•二 氫-4H-咪唑斗酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵·· ’ 熔點：220-222°C · 124512 -128- 200821310 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.99 (t，J = 7.0 Hz, 3H); 1.50 (m，2H); 1.80 (m，2H) ; 2.68 (t，J = 7.0 Hz，2H) ; 3.10 (s，3H) ; 7J9 (dd，J = 5 〇 與 8.0 Hz，1H) ; 7·29 (s，1H) ; 8.29 (dd，J = 1.5 與 5·0 Hz，1H广 8.38 (s， 1H)，9.01 (d 寬廣，J = 8.0 Hz，1H) ; 12.4 (m 擴展開，ih)· HPLC-MS-DAD-ELSD : 283 ⑴=(M+H) (+) ; 281 ㈠=(M-H)㈠ b) 2_丁基-3-甲基-3,5·二氫-4H-咪唾-4-酮可按下述製備： 將甲胺在THF中之2M溶液（12立方公分）慢慢添加至199 克甘胺酸N-(l-甲氧基亞戊基）甲酯在20立方公分甲醇中之溶 液内。將混合物在室溫下揽摔三小時，接著在真空下濃縮， 獲得1·63克粗製2-丁基；甲基二氫-4H-咪唑斗酮，將其以 本身使用於下一階段中。 c) 甘胺酸N-(l-甲氧基亞戊基）甲酯可按下述製備： 將2克戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽與167克甘胺酸甲酯鹽酸鹽 在20立方公分二氯甲烷中之懸浮液於〇。〇下攪拌五小時，然 後添加1.8立方公分三乙胺。將所形成之混合物在室溫下搜 拌一小時，以10立方公分之ρΗ 7磷酸鹽緩衝劑稀釋，接著 以二氣甲烧（3x20立方公分）萃取。使合併之有機相以硫酸鎂 脫水乾燥，及在真空下濃縮，獲得L99克甘胺酸队屮甲氧基 亞戊基）甲酉旨。 實例67 (5Ζ)-2-(2•苯基乙基）-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）_3,5_二 氫-4H-口米嗤 a) (5Z)-2-(2-苯基乙基）-5-(ιη·吡咯并[2,3-b]吡啶j基亞甲 基）_3,5-二氫ΜΗ-咪唑-4-酮可按實例13，但製自i克粗製2·(2_ 124512 -129- 200821310 苯基乙基）-3,5-二氫-4M唾-4-酮與0.2克lH-p比洛并p，3-b>比唆 -3-魏甲酸，而得244毫克（5Ζ)_2-(2·苯基乙基）-5-(1Η-ρ比洛并[2,3-b] 吡啶_3_基亞甲基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形式， 具有下列特徵： 熔點：270_272°C . . ^ 400 MHz T ： 2.88 (t5 J = 7.5 Hz, 2H) ； 3.09 (t5 J = 7.5 Hz，2H) ; 7.18 (s，1H) ; 7.20 (m，2H); 7·31 (m，4H); 8.29 (dd，J = 1.5 與 5.0 Hz，1H) ; 8.35 (s，1H) ; 8.89 (d 寬廣，J = 8.0 Hz, 1H) ; 11.2 (m 擴展開，1H) ; 12.4 (m極寬廣，1H)_ HPLC-MS-DAD-ELSD : 317 (+) = (M+H) (+) ; 315 ㈠=(M-H)㈠· b) 2-(2-本基乙基）-3,5-二氮-4H-^ °坐-4-S同可按實例13，但 製自2克3-苯基丙亞胺酸甲酯鹽酸鹽，獲得2.85克粗製2-(2-本基乙基）_3,5_二氮-4H-口米0坐-4-酬。 c) 苯基丙亞胺酸曱酯鹽酸鹽可按實例13，但製自5立 方公分2-苯基乙基甲腈、ι·7立方公分曱醇及4立方公分醚。 獲得7.5克3-苯基丙亞胺酸甲酯鹽酸鹽，呈白色固體形式。 實例68 (5Ζ)-2-(3•甲基丁基）-5-(1Η-吡咯并[2,3七]吡啶-3-基亞甲基）-3,5-二 氮-4Η-味唾-4-嗣 a) (5Z)-2-(3_曱基丁基）·5-(1Η·吡咯并p，3-b]吡啶_3_基亞曱 基）_3,5·二氫_4H-咪唑_4_酮可按實例13，但製自ι〇5毫克粗製 2-(3-曱基丁基）_3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮與0.2克1H-吡咯并[2,3七] 外匕唆-3_羧甲醛，而得64毫克（5Z)冬(3_甲基丁基吡咯并 [2,3-b>比啶-3·基亞甲基）_3,5_二氫-4H·咪唑-4_酮，呈黃色粉末形 124512 -130- 200821310 式，具有下列特徵： 熔點：274°C . iH-NMR 光譜，在 400 MHz 下：〇·93 (d，J = 7.5 Hz，6H) ,· 1.63 (m， 3H) ; 2.54 (t，J = 7.5 Hz，2H) ; 7·15 (s，1H) ; 7.19 (dd，J = 5.0 與 8·〇 Hz， 1H) ; 8.29 (dd，J = 1·5 與 5_〇 Hz，1H) ; 8·33 (s5 1H) ; 8.91 (d 寬廣，j = 8·0 Hz，1H) ; 11.05 (s 寬廣，1H) ; 12.3 (s 寬廣，1取 HPLC-MS-DAD-ELSD ： 283 (+) = (M+H) (+) ； 281 (-) = (M-H)(-) b) 2-(3-甲基丁基）-3,5_二氫_4H_咪唑冰酮可按實例13，但 製自3克4-甲基戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽，獲得2 〇克粗製2_(3_甲 基丁基）-3,5-二氯-411_味 σ坐-4-ί同。 °) 4_曱基戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽可按實例13，但製自12 5 立方公分3-甲基丁基甲腈、4.6立方公分甲醇及5立方公分 驗。獲得20.7克4-甲基戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽，呈白色固體形 式。 ^ 實例69 (5Z)-2_環己基_5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）_3,5_二氫 •4H-味唾-4·酉同 a) (5Z)-2_環己基比洛并[2,3-b]p比咬-3-基亞甲基）_3 5_ 二氫-4H-咪唑冬酮可按實例13，但製自296毫克粗製2-環己基 -3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮與0.13克1H·吡咯并[2,3_b]吡啶-3僅甲 酸，而得135毫克（5Ζ)-2·環己基·5-(1Η-吡咯并[2,3-吵比啶_3-基亞 曱基）-3,5-二氫-4Η-咪嗅-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特 徵： 熔點：322°C . 124512 -131- 200821310 iH-NMR 光譜，在 400 MHz 下：自 ΐ·2〇 至 1·42 (m，3H); 1.53 (m， 2H) ; 1·69 (m，1H) ; 1·80 (m，2H) ; 1.99 (m，2H) ; 2.54 (m 部份被遮 蔽，1H); 7.18 (s，1H); 7.20 (dd，J = 5.0 與 8·0 Hz，1H); 8.29 (dd，J = 1.5 與 5.0 Hz，1H) ; 8.34 (s，1H) ; 8.93 (d 寬廣，j = 8·0 Hz，1H) ; 1U (m 擴展開，1H) ; 12.3 (m擴展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 364 (+) = (M+H)⑴；362 ㈠=(M-H)㈠· b) 2-環己基·3,5_二氫·4Η-味唾-4_酮可按實例13，但製自 704毫克環己烧羧亞胺酸甲酯鹽酸鹽，獲得L2克粗製2-環己 基-3,5-二氯_4H-喃嗤-4-S同。 c) 環己烷羧亞胺酸甲酯鹽酸鹽係根據Synlett 2001，11， 1707-1710製成。使氣態氯化氫於1〇立方公分環己烷曱腈在 5.4立方公分曱醇與30立方公分庚烷中之經冷卻至〇°c之溶 液内起泡120分鐘。將混合物在〇°c下攪拌一小時，接著置 於冷凍庫中。於四十八小時後，過濾所形成之白色固體， 以庚烷洗滌，接著在真空下乾燥，獲得12·〇克環己烷羧亞胺 酸曱酯鹽酸鹽，呈白色固體形式。 實例70 (5Ζ)-2-環己基各甲基-5-(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基亞曱基>3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮 a) (5Z)-2-環己基-3-曱基-5·(1Η_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲 基）·3,5-二氬-4H-咪唑-4-酮可按實例13，但製自493毫克粗製2_ 環己基_3_甲基-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮與0.16克1Η_吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-羧甲醛，而得144毫克（5Z)-2_環己基-3_曱基-5-(1沁吡略 并[2,3-b>比咬-3-基亞甲基）-3,5-二氫-4H_咪嗤-4-酮，呈黃色粉末 124512 -132- 200821310 形式，具有下列特徵： 熔點：261-262°C . ΐΗ-ΝΜΚ 光譜，在 400 MHz 下：自 1.22 至 1.49 (m，3H); 1.58 (m， 2H); 1·72 (m，1H) ; 1.83 (m，2H); 1·99 (m，2H) ; 2J1 (tt5 J = 3.5 與 11·0 Hz，1H) ; 3.13 (s，3H) ; 7·21 (dd，J = 5.0 與 8.0 Hz，1H) ; 7·30 (s JH); 8.30 (dd，J = 1.5 與 5.0 Hz, 1H) ; 8.39 (s，1H) ; 8.99 (d 寬廣，j = 8·〇 Hz， 1H) ; 12.4 (m 擴展開，iH). UPLC-MS-DAD-ELSD ： 309 (+) = (M+H) (+). b) 2_環己基-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪嗤-4-酮可按實例66，但 製自1克甘胺酸N-[環己基（曱氧基）亞甲基；]甲酯，獲得1〇7克 2-環己基-3-甲基_3,5-二氫-4Η·ϋ米嗤。 c) 甘胺酸Ν-[環己基（甲氧基）亞甲基]甲酯可按實例66， 但製自1克環己烷羧亞胺酸甲酯鹽酸鹽與071克甘胺酸曱 醋鹽酸鹽，獲得1.09克甘胺酸Ν-[環己基（曱氧基）亞甲基]甲 酯。 實例71 (5Ζ)-5-(1Η4略并[2,3_b]吡啶·3_基亞甲基>2_(四氫·2Η_哌喃斗 基）-3,5-二氫-4Η_咪 σ坐_4_酉同 a) (5Ζ)-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基片(四氫-2H4 喃斗基>3,5_二氫_4Η·咪唑斗酮可按實例13，但製自69〇毫克粗 製2·(四氫-2H-哌喃_4·基）-3,5_二氫-他咪唑冰酮與〇·2克1H·吡咯 并[2,3#比咬-3-羧曱醛，而得挪毫克（5Ζ)_5·(1Η_吡咯并[2,3_b] p比唆-3·基亞甲基）-2-(四氫-2H_哌喃_4_基）·3,5_二氫-4H_咪唑冬 酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 124512 -133- 200821310 熔點：317-319°C. 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：1·79 (m，2H) ; 1.91 (m，2H); 2.82 (tt， J = 3.5 與 11·0 Hz，1H) ; 3·45 (m，2H) ; 3·94 (m，2H) ; 7·20 (m，2H); 8·29 (dd，J = 1.5 與 5.0 Hz，1H)，· 8.36 (s，1H) ,· 8·95 (d 寬廣，卜 8·〇 Hz， 1Η) ; 11·2 (s 寬廣，1H) ; 12.4 (s 寬廣，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 297 (+) = (M+H) (+) ; 295 ㈠=(M-H)㈠ b) 2_(四氫-2H-哌喃斗基）-3,5-二氫-4H-咪唑斗i同可按實例 13，但製自2克四氫-2H-哌喃-4_羧亞胺酸甲酯鹽酸鹽，獲得 3.2克粗製2-(四氫-2H·哌喃斗基>3,5_二氫_4H-咪唑斗酮。 C)四氫-2Η·哌喃斗羧亞胺酸甲酯可按實例13，但製自3 ，氫哌喃斗甲腈、1>2立方公分甲醇及6立方公分醚。獲 得4.4克四氫2Η-喊喃_4_缓亞胺酸甲酯鹽酸鹽，呈白色固體 形式。 d)四氫17辰喃_4_甲腈可按下述製備·· 將10立方A刀一氯化亞硫醯慢慢添加至已在冰浴上冷卻 之3克四，哌喃领醯胺中。將混合物於_下加熱兩小 時’接著在真空下濃縮。使殘留物溶於20立方公分水中， 氧化鉀調整溶液之pH值至pH7。以醋酸乙_^ 停^卒分取水相。將合併之有機相以水(2X5〇立方公分）洗 條’以硫酸鎂脫水乾 氯略喃I甲腈。 然後在真空下濃縮，獲得2·47克四 製上四辽辰喃斗綾醯胺係根據J· Chem· Soc· 1930, 2525-253。 實例72 124512 -134· 200821310 (5Z)-5-[(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞甲基]_3_甲基_2 (四氫·2h_ 喊喃-4_基）-3,5_二氫-4H-味嗤_4-g同 a) (5Z)-H(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞甲基]_3_曱基_2 (四 氫-2H-喊喃-4-基>3,5-二氫-4H-咪唑斗酮可按實例13，但製自 748毫克粗製2_(四氫-2Η·哌喃斗基>3_甲基_四氫味唑斗酮與 0.2克1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛，而得193毫克（5Ζ)_5_[(ιη_ 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_3_甲基_2_(四氫_2Η•哌喃冬 基）-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：283-285°C . W-NMR 光譜，在 400 MHz下：自 153至193 (m，4H); 3〇3 ⑽ 1H)，3·16 (s，3H) ; 3·51 (m，2H) ; 3·99 (m，2H) ; 7·21 (dd，J = 5.0 與 8·〇 Hz，1H) ’· 7·32 (s，1H); 8.29 (dd5 J = 1.5 與 5.0 Hz，1H); 8·39 (s，1H); 9·〇1 (d 寬廣，J = 8·0 Hz，1H) ; 12,3 (m 擴展開，ih). HPLC-MS-DAD-ELSD : 311 ⑴=(M+H) (+) ; 309 ㈠=(M-H)㈠. b) 四氫-2H-喊喃-4_基）_3-甲基·四氫味n坐_4__可按實例 66，但製自2.55克甘胺酸N-[甲氧基（四氫-2H-喊喃-4-基）亞曱 基]甲酯’獲得2.03克2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-3•甲基-四氫咪唑 -4-嗣。 c) 甘胺酸N-[甲氧基（四氫-2H-哌喃-4-基）亞甲基]甲酯可 按實例66，但製自2克四氬-2H-哌喃-4-羧亞胺酸甲酯鹽酸鹽 與L41克甘胺酸曱酯鹽酸鹽，獲得2·55克甘胺酸N-[甲氧基（四 氫-2Η-喊喃-4-基）亞甲基]甲酯。 實例73 (5Ζ)-5_[(5_氣基-1Η-吡咯并[2,3-b>比啶-3·基）亞甲基]-3-甲基-2-(四 124512 -135- 200821310 氫-2H_哌喃+基）_3,5_二氫-4H-咪唑冰酮 (5Ζ)·5-[(5_氯基]η-吡咯并[2,3_b]吡啶士基）亞甲基]_3_甲基 -2-(四氫-2H-哌喃斗基）-3,5-二氳-4H-咪唑斗酮可按實例13，但 製自303毫克粗製2_(四氫-2Η-哌喃斗基）_3-甲基_四氫咪唑斗 酮（實例72)與〇·ι克5_氣基-1Η_吡咯并p，3_b]吡啶_3_羧甲醛，而 得130毫克（5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基奸 甲基-2-(四氫-2H-哌喃斗基）·3,5·二氫-4H-咪唑斗酮，呈黃色粉 末形式，具有下列特徵： 熔點：338°C . iH-NMR光譜，在4〇〇 MHz下：自 1.75 至 1·97 (m，4H); 3.06 (m， 1H) ; 3.17 (s，3H) ; 3_52 (m，2H) ; 3·99 (m，2H) ; 7·31 (s，1H) ; 8.29 (d， J = 2.0 Hz，1H); 8.39 (s，1H); 9.48 (s 寬廣，1H); II65 (m 擴展開，1H) HPLC-MS-DAD-ELSD ： 345 (+)/.. = (M+H) (+)/... ； 343 (-)/...= (M.H) (-)/·.·(有1個氣原子Cl存在）· 實例74 (5Z)-2-(2•甲基丙基）-5-(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基亞曱基）_3,5-二 复-4H>米唾-4-酮 a) (52)_2_(2_曱基丙基）-5-(111_叶|：1[1各并[^2,3-1)]叶1：咬-3-基亞甲 基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮可按實例13，但製自575毫克粗製 2-(2-曱基丙基）·3,5-二氫-4H-咪嗤-4-酮與0.2克1Η-ρ比嘻并[2,3七] 吡啶-3-羧曱醛，而得99毫克（5Ζ)-2·(2_曱基丙基）_5_(1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形 式，具有下列特徵： 熔點：292-293°C . 124512 -136- 200821310 W-NMR 光譜，在 400 MHz 下：1·〇〇 (d，J = 7.0 Hz，6H) ; 2.18 (m， 1H) ; 2.41 (d，J = 7.0 Hz，2H) ; 7.17 (s，1H) ; 7.19 (dd，J = 5.0 與 8.0 Hz， 1H) ; 8.29 (dd，J = 1.5 與 5·0 Hz，1H) ; 8.34 (s，1H) ; 8.89 (d 寬廣，J = 8·0 Hz，1H) ; 1U (s 寬廣，1H) ; 12.35 (m 擴展開，1H)· HPLC_MS_DAD-ELSD : 269 (+) = (M+H) (+) ; 267 ㈠=(M_H)㈠· b) 2-(2-甲基丙基）_3,5_二氫-4H-咪唑-4-酸i可按實例π，但 製自2克3-甲基丁亞胺酸甲酯鹽酸鹽，獲得丨·5克粗製2_(2-甲 基丙基一氮-4Η-口米0坐-4-嗣。 c) 3_曱基丁亞胺酸甲酯鹽酸鹽可按實例13，但製自3.1 立方公分2-曱基-丙基曱腈、ι·3立方公分曱醇及4立方公分 _。獲得4.0克3-甲基丁亞胺酸甲酯鹽酸鹽，呈白色固體形 式。 實例75 (5Ζ)-3_曱基·2·(2-曱基丙基）-5-(1Η·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲 基）-3,5-二氫-4Η_σ米嗤-4-酮 a) (5Z)-3_甲基-2-(2-甲基丙基）-5-(lH-吡咯并[2,3-bH啶-3-基 亞甲基）-3,5-一氫-4H-啼嗤-4-S同可按實例13，但製自466毫克 粗製3-甲基-2-(2-甲基丙基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮與0.17克1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛，而得82毫克（5Z)-3-甲基-2-(2-曱基 丙基>5-(111_吡咯并[2,3帅比啶-3-基亞甲基）_3,5_二氫-4H-咪唑-4_ 酉同’呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：201°C . iH-NMR 光譜，在 4〇〇 MHz 下··丨 〇7 ⑽，】=7 5 Hz，6H) ; 2 27 ㈣ 1H)，2·56 (d，J = 7.5 Hz，2H) ; 3·1〇 (s，3H) ; 7.19 (dd，J = 5.0 與 8.0 Hz， 124512 -137- 200821310 1H)，7.29 (s，1H) ; 8.29 (dd，J = 1.5 與 5.0 Hz，1H) ; 8·38 (s，1H) ; 8.98 (d 寬廣，J = 8_0 Hz，1H) ; 12·4 (m 擴展開，iH). UPLC-MS-DAD-ELSD : 283 (+) = (M+H)⑴；281 ㈠=(μ·Η)㈠· b) 3-甲基-2-(2·甲基丙基）-3,5-二氫-4H_口米唾冬_可按實例 66，但製自1·16克甘胺酸N-(l-甲氧基_3_甲基亞丁基）甲酯，獲 得901毫克3-甲基-2_(2-甲基丙基>3,5_二氫_4H_咪唑斗酮。 c) 甘胺酸N-(l-甲氧基_3_甲基亞丁基）甲酯可按實例66， 但製自959耄克3-甲基丁亞胺酸甲g旨鹽酸鹽與毫克甘胺 酸甲酯鹽酸鹽，獲得U8克甘胺酸N-(l_甲氧基_3_甲基亞丁基） 甲酯。 實例76 (5Z)-5_[(5-|l 基-1H-口比 口各并[2,3-b>比咬-3-基）亞甲基]-3-甲基 _2·(2_ 甲基丙基）_3,5-二氯嗤-4-嗣 (5Z)-5-[(5-氣基—1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞甲基]甲基 -2-(2-甲基丙基）-3,5-二氫-4H-咪唑斗酮可按實例13，但製自42〇 毫克粗製3-曱基冬(2_甲基丙基）-3,5_二氫_4H_咪唑斗_ (實例 75)與0_2克5-氯基-1H-P比洛并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛，而得22〇毫 克（5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基）亞甲基]甲美 -2-(2-甲基丙基）_3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形式，具 有下列特徵： ^ 熔點：282°C . iH-NMR光譜，在4〇〇 画2下：U1 (d，j = 75 Hz，6H) ; 233 扣 1H) ； 2.59 (d5 J = 7.0 Hz5 2H) ； 3.10 (s5 3H) ； 7.29 (s5 1H) ； 8.3〇 j = 2.0 Hz，1H) ; 8.38 (s，1H) ; 9.46 (d 寬廣，卜 2.0 Hz, 1H) ; 12·6 (m 擴 124512 -138- 200821310 展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD ： 317 (+)/.. = (M+H) (+)/... ； 315 (-)/.. = (M-H) (-)/···(有1個氯原子Cl存在）. 實例77 (5Z)-2-(環丙基甲基）-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）-3,5-二氫·4Η_味唾-4-酮 a) (5Z)-2-(環丙基甲基）_5_(1H_吡咯并[2,3七]吡啶基亞曱 基）-3,5_二氫_4H-咪唑斗酮可按實例13，但製自354毫克粗製 2-(環丙基甲基）·3,5_二氫-4H』米嗤-4-酮與0.2克ΙΗ-外卜各并[2,3_b] 说咬-3-叛甲駿，而得142毫克（5Ζ)·2-(環丙基甲基）-5-(1Η-吡咯 并[2,3-b>比啶-3-基亞曱基）-3,5-二氫-4H_咪唑-4-酮，呈黃色粉末 形式，具有下列特徵： 熔點：289°C . 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.29 (m，2H); 0.55 (m，2H); 1.14 (m， 1H) ; 2.45 (d，J = 7.5 Hz，2H) ; 7·19 (m，2H) ; 8.29 (dd ; J = 1.5 與 5.5 Hz，1H) ; 8.34 (s，1H) ; 8·98 (dd，J = 1·5 與 8·0 Hz，1H) ; 11.1 (s 寬廣， 1H) ; 12.35 (m 擴展開，ih). HPLC-MS-DAD-ELSD : 267 ⑴=(M+H) (+) ; 265 ㈠=(M-H)㈠· b) 2_(環丙基甲基）-3,5-二氫-4H-味唾冰酮可按實例i3，但 製自2克2-環丙基乙亞胺酸甲酯鹽酸鹽，獲得2·5克粗製2_(環 丙基甲基）-3,5_ — 。坐-4-酉同。 c) 2-環丙基乙亞胺酸甲酯鹽酸鹽可按實例13，但製自1〇 立方公分環丙基甲基甲腈、4·7立方公分甲醇及10立方公分 醚。獲得18.2克2-環丙基乙亞胺酸甲酯鹽酸鹽，呈白色固體 124512 -139- 200821310 形式。 實例78 (5Ζ)-2·(環丙基甲基>5·(5_氯基|吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基亞甲 基—氣-4H-味 0坐·4-綱 (5Ζ)-2-(環丙基甲基）-5-(5-氣基-1Η-吡咯并ρ，3七]吡啶-3-基亞 甲基）-3,5-二氫-4H-咪唑斗鲷可按實例13，但製自144毫克粗 製2-(環丙基曱基）-3,5-二氫-4H-咪也-4-酮（實例77)與0.1克5·氯 基-1H·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛，而得47毫克（5Ζχ環丙基 甲基）-5-(5-氯基-1Η-吡咯并[2,3七]吡啶-3·基亞甲基）-3,5-二氫-4Η· 咪唾-4-_，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：295-296°C . 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下·· 〇 3〇 (m，2H) ; 〇 6〇 (m，2H); i i7 扣， 1H)，2.48 (m 部份被遮蔽，2H); 7.17 (s，1H); 8.29 (d，J = 2·0 Hz，1H); 8.35 (s，1H) ; 9.42 (s 寬廣，1H) ; 1U5 (s 寬廣，1H) ; 12·5 擴展 開，1H). 肌C-MS_DAD-ELSD : 301 (+)/··.= (M+HH+y ; 299 ㈠/ = (M h) (-)/···(有1個氣原子^存在）. 實例79 (5Ζ)-2-(1-甲基乙基）_5·(1Η_吡咯并[2,3_b]吡啶_3-基亞甲基）_3,5-二 氫米唾 a) (5办2-(1-甲基乙基>5_(1H_吡咯并[2,3七]吡啶_3_基亞甲 基）-3,5-二氫_4H_咪唑斗酮可按實例13，但製自324毫克粗製 2-(1-甲基乙基）_3,5_二氫·4Η-咪唑斗酮與〇·2克m_吡咯并[2,3七] 吡啶_3_羧甲醛，而得14〇毫克（5Z)冬(1•甲基乙基）_5_(ih_吡咯并 124512 200821310 [2,3-b]吡啶-3_基亞甲基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形 式’具有下列特徵·· 熔點：309-310°C · W-NMR 光譜，在 400 MHZ 下·· ！ 29 (d，j = 7 〇 Hz，6h) ; 2.81 (m， 1H) ; 7.18 (s5 1H) ; 7.20 (dd，J = 5·0 與 8_0 Hz，1H) ; 8.29 (dd，J = 1·5 與 5.0 Hz，1H) ; 8·34 (s，1H) ; 8.98 (d 寬廣，J = 8.0 Hz, 1H) ; 11.15 (m 擴展開，1H) ; 12.35 (m擴展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 255 (+) = (M+H) (+) ; 253 ㈠=(M-H)㈠· b) 2-(1-甲基乙基）-3,5-二氳唾-4-嗣可按實例13，但 製自2克2-曱基丙亞胺酸曱酯鹽酸鹽，獲得ι·5克粗製2_(ι_甲 基乙基）-3,5_二氯-4Η-味ϋ坐-4-綱。 c) 2-甲基丙亞胺酸甲酯鹽酸鹽可按實例13，但製自1〇 立方公分異丙基甲腈、5立方公分甲醇及1〇立方公分醚。獲 得17克2-甲基丙亞胺酸甲酯鹽酸鹽，呈白色固體形式。 實例80 (5Ζ)-2-(1-甲基乙基）-5-(5-氯基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞曱 基）-3,5-二氫-4H-喃唾-4-_ (5Ζ)-2-(1-曱基乙基）-5-(5-氯基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲 基）_3,5_二氫-4H-咪唑斗酮可按實例13，但製自ι31毫克粗製 2-(1-甲基乙基）-3,5-二氫ΜΗ-咪唑·4-酮（實例79)與〇1克5_氯基 -1Η4洛并[2,3·_咬-3-羧甲醛，而得116毫克（5Ζ)_2 (1—甲基乙 基）-5-(5-氯基-1Η4洛并[Hb]吡啶士基亞曱基）-3,5-二氫·.味 唾冰酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：277-280°C · 124512 -141 - 200821310 iH-NMR 光譜，在 4〇〇 MHz 下：丨％ (d，j = 7 5 Hz，阳）；2別（m， 1H)，7.15 (s，1H) ; 8.29 (d，J = 2.0 Hz，1H) ; 8.32 (s5 1H) ; 9.47 (d 寬 廣，J = 2·0 Hz，1H) ; 11.15 (s 寬廣，1H) ; 12.55 (m 擴展開，1H)· HPLC-MS-DAD-ELSD ： 289 (+)/.. = (M+H) (+)/... ; 287 (-)/.. = (M-H) ㈠/··.(有1個氯原子Cl存在）. 實例81 (5Z)-3-甲基-2-(1甲基乙基）-5-(ltM各并[2,3帅比唆-3-基亞甲 基）·3,5-二氫-4H-咪唾-4·酮 a) (5Z)-3-甲基-2·(1_甲基乙基)-5-(1Η-吡咯并[2,3姊比啶-3-基 亞甲基）·3,5-二氫ΜΗ-咪唑斗酮可按實例13，但製自437毫克 粗製3·甲基-2-(1-甲基乙基）-3,5_二氫-4H-味唾-4,與〇·ΐ9克1H_ 叶匕洛并[2,3-b]吡啶-3-羧甲醛，而得163毫克（5Z)_3_甲基_2_(1-甲 基乙基）-5-(1Η-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基亞甲基）-3,5_二氫·4H_咪 唑-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：222-224°C . iH-NMR 光譜，在 400 MHz 下：1.31 (d，J = 7.0 Hz, 6H) ; 3.02 (m， 1H) ; 3·15 (s，3H) ; 7.20 (dd5 J = 5·0 與 8·0 Hz，1H) ; 7·31 (s，1H) ; 8 29 (dd，J = 1.5 與 5.0 Hz，1H); 8_39 (s，1H); 9.05 (d 寬廣，J = 8·〇 Hz，1H); 12.4 (m 擴展開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 269 ⑴=(M+H)⑴；267 ㈠=㈠ b) 3-甲基-2-(1·甲基乙基>3,5-二氫-4H-咪唑斗酮可按實例 66，但製自1克甘胺酸Ν·(1-甲氧基冬甲基亞丙基）甲酯，獲得 789毫克3-甲基-2-(1-甲基乙基）·3,5-二氫-4Η-咪唑冰g同。 c) 甘胺酸N-G-甲氧基1甲基亞丙基）甲酯可按實例的， 124512 -142- 200821310 但製自870毫克2-甲基丙亞胺酸甲酯鹽酸鹽與如2毫克甘胺 酸甲酯鹽酸鹽，獲得1克甘胺酸怍(1_曱氧基_2_甲基亞丙基） 甲酯。 實例82 (5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]甲基_2仆 曱基乙基）-3,5-二氯-4H-口米唾-4-酉同 (5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-3_甲基 -2_(1_甲基乙基）_3,5·二氫咪唾-4·_可按實例13，但製自350 毫克粗製3-甲基-2-(1-甲基乙基）_3,5_二氫-4Η-咪唑冰酮（實例 81)與0.2克5_氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_羧甲醛，而得235毫 克（5Z)-5-[(5_氯基-1H_吡咯并[2,3-b]吡啶·3-基）亞曱基]_3-甲基 -2-(1-甲基乙基）-3,5-二氫-4Η-咪唑_4_酮，呈黃色粉末形式，具 有下列特徵： 熔點：282°C . W-NMR 光譜，在 400 MHz 下：L32 (d，j = 7.5 Hz，6H) ; 3.04 (m， 1H) ’ 3.15 (s，3H)，7·29 (s，1H); 8.30 (d，J = 2·0 Hz，1H); 8.37 (s，1H); 9.55 (s 寬廣，1H) ; 12.6 (m 擴展開，1H)· HPLC-MS-DAD-ELSD ： 303 (+)/..= (M+H) (+)/... ; 301 (-)/...= (M-Η) (-)/··.(有 1 個 Cl 存在）. 實例83 (5Z)-2,3_一甲基-5-(lH-吡咯并[2,3七]吡啶j基亞甲基）_3,5_二氫 -4H-咪吐-4-酮 a) (5Z)-2,3-二甲基-5-(1Η_吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基亞曱 基）_3,5·二氫米嗤4·酮可按下述製備： 124512 -143- 200821310 於微波爐反應器中，將0.8立方公分甲胺在乙醇中之8M溶 液與200宅克（4Ζ)-4·[(1-乙醯基-1Η_ρ比洛并[2,3-b]外b咬-3-基）亞曱 基]-2_甲基-1，3-噚唑-5(4H，)-_在4立方公分乙醇中之懸浮液一 起混合。將反應器密封，接著於17〇。〇下以微波輻射照射十 三分鐘。在過濾固體物質後，獲得127毫克（5Z)-2,3-二甲基 -5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞曱基）-3,5-二氫-4H-咪唑_4•酮， 呈橘色粉末形式，具有下列特徵： 111-丽11光譜，在 400]\11^下：2.37(3,311);3.10(8,311);7.20((1(1， J - 5.0 與 8.0 Hz，1H) ; 7.29 (s，1H) ; 8.29 (dd，J = 1.5 與 5·0 Hz，1H); 8.39 (s，1H)，8.91 (d 寬廣，J = 8·0 Hz，1H) ; 12·35 (m 擴展開，111)· HPLC-MS-DAD-ELSD : 241 (+) = (M+H) (+) ; 239 ㈠=(M-H) (-)· b) (4Z)_4-[(1_乙醯基·1Η·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-甲基-1，3-噚唑-5(4H)-酮可按下述製備·· 於氬氣下，將25立方公分醋酸酐中之ι·92克N_乙醯基甘胺 酸與1.23克醋酸鈉置於三頸燒瓶中。將反應混合物加熱至8〇 °C，擾拌一小時。添加2克lH-ρ比洛并p，3-b>比咬-3-魏甲駿， 並在140°C下兩小時後，使反應混合物冷卻至25°C，接著過 渡。將固體以水’接著以乙醇沖洗，然後，於減壓下蒸發 至乾酒。獲得1.68克（4Ζ)·2-曱基-4-(1Η·峨洛并[2,3-b]p比咬-3-基亞 曱基）-1，3-嘮唑-5(4H)-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： LC/MS(1):滯留時間：3.3 分鐘；270 (+)= [MH+]. 實例84 (5Z)-2_曱基-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）_3,5_二氫-4H- 口米嗤-4-_ 124512 -144- 200821310 (5Z)-2-甲基-5-(111_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）_3,5_二氫 -4H-咪唑斗酮可按實例83，但製自2·2立方公分在乙醇中之 4〇。/〇氨與2立方公分乙醇中之2〇〇毫克（4Ζ)_4_[(1_乙醯基-；111_吡 哈并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_2_曱基-i，3-吟唑-5(4H)-酮。於微波 照射下，在170°C下十八分鐘，並過濾固體後，獲得1〇8毫克 (5Z)_2_甲基-5·(1Η_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞曱基）-3,5_二氫-4H- 咪唾斗酮，呈橘色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：277-281°C · 111-施仅光譜，在400 丽2下：2.25(8,311);715(3，111);719((1(1， J = 5.0 與 8.0 Hz，1H) ; 8·29 (d 寬廣，J = 5·0 Hz，1H) ; 8·35 (s，ltl); 8·87 (d 寬廣，J = 8·0 Hz，1H) ; 11.1 (m 擴展開，iH) ; 12.35 (m 擴展 開，1H). UPLC-MS-DAD-ELSD : 225 (+) = (M+H) (+) ; 227 ㈠=(M-H) (-)· 實例85 (5Z)-2_甲基-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）-5-(lH-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基 亞曱基）-3,5-二氫·4Η-口米峻-4-酮 (5Ζ)_2·•甲基-3-(2-嗎福啉-4-基乙基）_5_(1H-吡咯并[2,3七>比啶-3-基亞甲基）-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮可按實例83，但自0.98立方 公分2-嗎福淋-4-基乙胺與200毫克（4Z)_4-[(1_乙酸基-IH—比嘻并 [2,3七]吡啶-3-基）亞甲基]-2_甲基 嘮唑_5(4H)-酮在2立方公 分乙醇中製成。於微波照射下，在n(rc下十八分鐘，並過 濾、固體後，獲得105毫克（5Z)冬甲基-3-(2-嗎福啉斗基乙基>5-(1H-?比咯并[2,3七>比唆-3-基亞甲基）-3,5_二氫-4H-P米唾-4-酮，呈 橘色粉末形式，具有下列特徵： 124512 -145- 200821310 熔點：235-240°C . iH-NMR光譜，在400 MHz下：自2_30至2_55 (m部份被遮蔽， 9H) ; 3·55 (m，4H) ; 3.69 (t，J = 6·0 Hz，2H) ; 7.21 (dd，J = 5.0 與 8·0 Hz， 1Η) ; 7·29 (s5 1Η) ; 8·30 (dd，J = 1.5 與 5.0 Ηζ，1Η) ; 8·39 (s，1Η) ; 8·92 (d 寬廣，J = 8·0 Hz，1H) ; 10.0 (m 極寬廣，1H). 實例86 (5Z)-3_爷基-2-甲基-5-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）-3,5-二 氫-4H-咪唾-4-酮 (5Z)-3-窄基-2-甲基-5-(1Η-外b 17各并[2,3-b]p比σ定-3_基亞曱基）·3,5_ 二氫-4Η-咪唑-4-酮可按實例83，但自〇·8立方公分1-苯基曱胺 與200毫克（4Ζ)-4·[(1-乙醯基-lH-p比洛并p，3-b>比咬-3-基）亞甲 基]-2-甲基-1，3-4。坐-5(4H)-酮在2立方公分乙醇中製成。於微 波照射下，在170°C下十五分鐘，並過濾固體後，獲得1〇5 毫克（5Z)-3-苄基-2-甲基-5-(1Η-吡咯并p，3-b]吡啶-3_基亞曱基）_ 3,5-二氫-4H-味唾-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：274-275°C . 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：2·28 (s，3H) ; 4·83 (s，2H) ; 7·20 (dd， J = 5.0 與 8·0 Hz，1H); 7·24 (d，J = 7.5 Hz，2H); 7.30 (t，J = 7_5 Hz，1H); 7.38 (m，3H) ; 8.29 (dd，J = 1.5 與 5.0 Hz，1H) ; 8.41 (s，1H) ; 8.92 (d 寬廣，J = 8·0 Hz，1H) ; 12.45 (m 擴展開，1H)· 實例87 (5Z)-2-甲基-3-丙基-5-(lH-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基亞甲基）_3,5-二 氫_4Η·咪唾_4_酮 (5Ζ)-2-甲基-3-丙基-5-(1Η·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）_3,5_ 124512 -146- 200821310 二氫-4H-咪唑-4-酮可按實例83，但自0.6立方公分丙小胺與 200毫克（4Ζ)-4-[(1·乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]P比唆_3_基）亞甲基]_2_ 甲基-1，3-崎唾-5(4H)-酮在2立方公分乙醇中製成。於微波照射 下’在170 C下十六分鐘，並過濾、固體後，獲得73毫克（5z)-2_ 曱基-3-丙基·5-(1Η-外b 17各并[2,3-b>比唆-3-基亞甲基）_3,5_二氫_4H_ 咪唑-4-酮，呈黃色結晶形式，具有下列特徵： 熔點：206°C . 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0.88 (t，J = 7.5 Hz, 3H); 1.58 (m，2H); 2.38 (s，3H) ; 3.53 (t，J = 7.5 Hz，2H) ; 7·19 (m，1H) ; 7.28 (s，1H) ; 8.29 (m，1H) ; 8.39 (s，1H) ; 8.90 (d 寬廣，J = 8.0 Hz，1H) ; 12.35 (m 擴展 開，1H). HPLC-MS-DAD-ELSD : 269 ⑴=(M+H) (+) ; 267 ㈠=(M-H)㈠· 實例88 (5Z)-2-甲基-3-(l_甲基乙基）_5-(lH-吡咯并p，3-b]吡啶-3-基亞甲 基）-3,5-二氮-4H-^ 唾-4_銅
(5Ζ)·2-甲基-3-(1-甲基乙基）-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲 基）-3,5-二氫-4H>米嗤-4-酮可按實例83，但自0.63立方公分丙 -2-胺與200毫克（4Ζ)-4-[(1-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞 甲基]_2_曱基-1，3·嘮唑·5(4Η)-_在2立方公分乙醇中製成。於 微波照射下，在170°C下三十八分鐘，並過濾固體後，使濾 液藉預備之 LC_MS [管柱 Xterra RP18 30x100 ; 5 ;使用以 10 mM 碳酸氫銨缓衝而以氨調整至pH 9之水/乙腈，其中梯度液從 70/30至0/100，於8分鐘内]純化。獲得39毫克（5Z)-2-甲基-3-(1-甲基乙基）-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）-3,5-二氫-4H- 124512 •147· 200821310 咪唑-4-酮，呈黃色凍乾物形式，具有下列特徵： 熔點：207°C . 1H-NMR 光譜，在 4〇〇 MHz 下：Ml (d，J = 7·0 Hz，6H); 2·4〇 (s，3H); 4.21 (m，1H) ; 7.21 (m，2H) ; 8.29 (dd，J = 1.5 與 5·0 Hz，1H) ; 8.37 (s， 1H) ; 8·90 (dd，J = 1·5 與 8.0 Hz，1H). 實例89 (5Z)_2-丁基-5-[(5-氯基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3·基）亞曱基]·3_曱 基_3,5_二氫-4Η_咪唾_4_酮 a) (5Z)-2-丁基-5-[(5·氯基-lH-p比洛并[2,3-b]p比咬-3-基）亞曱 基]_3_曱基-3,5-二氫-4H-咪唑_4_酮可按實例83，但製自0.14立 方公分在乙醇中之33〇/〇甲胺與4立方公分乙醇中之67毫克 (4Z)-4_[(1-乙醯基-5-氯基-lH-p比洛并[2,3七>比唆-3_基）亞曱基]_2_ 丁基-1，3-嘮唑-5(4H)-酮。於微波照射下，在170°c下十五分鐘， 並過濾固體後，獲得26毫克（5Z)-2-丁基-5-[(5-氯基-1H-吡咯并 [2,3七>比°定-3-基）亞甲基]-3_甲基-3,5-二氫-4H-味唾-4-酮，呈黃色 粉末形式，具有下列特徵： 熔點：295-300°C . 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：1·〇〇 (t，J = 7.5 Hz，3H); 1.50 (m，2H); 1·85 (m，2H) ; 2·69 (t，J = 7·5 Hz，2H) ; 3.10 (s5 3H) ; 7·27 (s，1H) ; 8·29 (s 寬廣，1H); 8.35 (s，1H) ; 9.50 (s 寬廣，1H); 12.55 (m 擴展開，111)· UPLC-MS-DAD-ELSD ： 317 (+)/.. = (M+H) (+)/... ； 315 (-)/...= (M-H) ㈠/···(有1個氯原子Cl存在）. b) (4Ζ)-4-[(1·乙醯基-5-氯基-111_吡洛并[2,3-b>比啶-3-基）亞 甲基]-2-丁基-1，3^号唑-5(4H)-酮可按實例83，但自0.32克N·戊 124512 -148- 200821310 醯基甘胺酸、0·25克醋酸鉀及〇·3克5_氯基·1H_吡咯并[2,3七]吡 啶-3-羧甲醛在1立方公分醋酸酐中製成。於9〇。〇下四小時 後，使反應混合物冷卻至25°C，然後以水稀釋。過濾所形 成之固體’並於石夕膠上藉層析純化（以二氯甲烧溶離），獲 得69毫克（4Ζ)-4-[(1-乙醯基_5_氯基-1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3-基） 亞甲基]-2-丁基-1，3-今嗤-5(4H)-酮，呈黃色粉末形式，具有下 列特徵： LC/MS 滯留時間 5·75 分鐘；LC-MS-DAD-ELSD: 346 (+) = (M+H) 在前述純化期間，亦單離88毫克（4Ζ)_4-[(ΐ-乙醯基_5_氯基 •1Η-峨洛并p，3_b]吡啶_3_基）亞甲基]_2-甲基-1，3_噚唑_5(4Η)，。 實例90 (5Ζ)-5-[(5-氯基-1Η_吡咯并[2,3-b]吡啶-3·基）亞甲基]_2,3_二甲基 -3,5-二氫-4H-哺唾-4-酮 (5Z)-5-[(5-氣基·1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞曱基]_2,3_二甲 基-3,5-二氫-4H-咪唑斗酮可按實例83，但製自0.21立方公分在 乙醇中之33%甲胺與4立方公分乙醇中之85毫克（4Ζ)-4-[(1-乙 醯基-5-氣基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_2_甲基-1，3-崎 唑-5(4H)-酮（參閱實例89)。於微波照射下，在170°C下十五分 鐘，並過濾固體後，獲得41毫克（5Z)-2-曱基-5-[(5-氯基-1H_吡 咯并P，3-b]吡啶-3-基）亞曱基]-3-甲基-3,5-二氫-4H-咪唑_4_酮，呈 黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：295-300°C . iH-NMR 光譜，在 400 MHz 下：2.37 (s，3H) ; 3·11 (s，3H) ; 7.29 (s， 1Η) ; 8.30 (d，J = 2.0 Ηζ，1Η) ; 8·41 (s，1Η); 9·20 (s 寬廣，1Η) ; 12.6 (m 124512 -149- 200821310 擴展開，1H). UPLC-MS-DAD-ELSD : 275 ㈩/···= (M+H) (+)/···; 274 〇/ = (m h) (-)/..·(有1個氯原子Cl存在）. 實例91 (5Z)-2-[甲基(2-曱基丙基）胺基]-5-[(5_甲基_1H_吡咯并[2,3帅比& -3-基）亞甲基]-3,5-二氫·4Η·咪唑-4-酮 (5Ζ)_2-[甲基（2-甲基丙基）胺基]-5-[(5-甲基_出_吡咯并[2,3抑比 啶-3-基）亞曱基]-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮可按實例7，但製自24〇 毫克（5Ζ)_5-[(5-甲基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3-基）亞甲基]_2_硫_ 基四氫咪唑-4-酮（實例17)、4立方公分乙醇及68〇毫克甲基 -(2-曱基）丙胺。於微波照射下，在160°C之溫度下二十分鐘， 並在180°C下一小時，接著過濾固體後，獲得55毫克（5Z)_2•[甲 基（2-甲基丙基）胺基]-5-[(5-甲基-1H_吡嘻并[2,3-b]吡。定_3·基）亞 曱基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈褐色粉末形式，具有下列特 徵： 熔點：287-289°C · H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：0_90 (d，J = 6.6 Hz，6H) ; 2·05 (m 1H)，2.40 (s，3H) ; 3.10 (s，3H) ; 3.30 (m 被遮蔽，2H) ; 6.58 (s，1H); 8·〇8 (s 寬廣，1H) ; 8.13 (s 寬廣，1H) ; 8.49 (s 寬廣，1H) ; 11·〇〇 (s 寬廣，1H); 11.80 (s 寬廣，1H). 實例92 (5Z)-5-[(5-氯基_1Η·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-苯基_3,5_ 一氮-4H-^嗤-4-酉同 a) (5Z)-H(5-氯基-lH-p比洛并[2,3帅比咬-3-基）亞甲基;μ2_笨 124512 -150- 200821310 基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮可按實例83，但製自2.7立方公分在 乙醇中之2Μ氨與4立方公分乙醇中之96毫克（4Ζ)-4·[(1-乙醯 基-5-氣基-1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-苯基-1，3-噚唑 -5(4Η)-酮。於微波照射下，在170°C下四小時，並過濾固體 後，獲得30毫克（5Z)_5-[(5-氯基-1H-吡咯并P，3-b]吡啶-3-基）亞甲 基]-2-苯基-3,5-二氫-4H-味嗤-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下 列特徵： 熔點：250°C . 《 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：7·36 (s，1H); 7·61 (m，2H); 8.16 (m， 2H) ; 8.35 (d，J = 2·4 Hz，1H) ; 8.54 (s，1H) ; 9.43 (s，1H) ; 11.93 (s 寬 廣，1H) ; 12.68 (s 寬廣，1H). b) (4Z)-4-[(l-乙醯基氯基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3_基）亞 曱基]-2-苯基-1，3-呤唑·5(4Η)_酮可按實例83，但自208毫克馬尿 酸、98毫克醋酸鉀及〇·2克5_氯基-1Η_吡咯并[2,3_b]吡咬斗缓甲 醛在5立方公分醋酸酐中製成。在i〇〇°c下4小時後，使反應 r 混合物冷卻至25°C，接著以水稀釋。過濾固體，獲得222毫 克（4Ζ)·4_[(1-乙醯基i氯基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基）亞甲 基]-2-苯基-1，3-噚唑-5(4H)-酮，呈橘色粉末形式，具有下列特 徵： 熔點：242°C . 實例93 (5Z)-2-[爷基（甲基）胺基]-5-[(5-氯基_1Η-吡咯并[2,3七]吡啶_3_基） 亞曱基]·3,5-二氯-4Η-^ σ坐-4-嗣 (5Ζ)-2·[爷基（曱基）胺基]-5_[(5_氯基·吡咯并[2,3-b]吡啶_3_ -151 - 124512 200821310 基）亞甲基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮可按實例7，但製自1〇〇毫克 (5Ζ)_5-[(5-氣基-1Η4洛并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基>2_硫酮基四 氫咪唑-4-酮（實例3)、1.5立方公分乙醇及435毫克泳甲基 苯基甲胺。於微波照射下，在180°C之溫度下九十分鐘，接 著過遽固體後’獲付39毫克（5Z)-2-[爷基（T基）胺基]氯基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_3,5_二氫_4H_咪唑-4-酮，呈 黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：310°C · 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：3·05 (s，3H); 4·73 (br s，2H); 6.66 (s， 1H) ; 7.20-7.47 (m，5H) ; 8·21 (s，2H) ; 9.06 (s，1H) ; 11.22 (br s，1H); 12.17 (b s，1H). 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD: 364 ㈠=(M-H) (-); 366 ⑴=(M+H) (+)· 實例94 (5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-[(呋喃-2- 基甲基）(曱基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮 (5Ζ)-5-[(5-氯基-lH-p比17各并[2,3-b风σ定-3-基）亞曱基]-2-[(吱喃 -2-基甲基）(甲基）胺基]-3,5-二氫-4Η-味4 -4-酮可按實例7，但製 自100毫克（5Ζ)-5-[(5_氯基·1Η·吡咯并[2,3-b>比啶-3-基）亞甲基]-2- 硫酮基四氫咪嗤-4-酮（實例3)、1.5立方公分乙醇及399毫克 1-呋喃-2-基-N-曱基甲胺。於微波照射下，在180°C之溫度下 一小時，接著過濾固體後，獲得49毫克（5Z)_5-[(5-氣基-1H-吡 咯并P，3-b]吡啶_3_基）亞甲基]-2-[(呋喃-2-基甲基）（曱基）胺 基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈褐色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：315°C . 124512 -152- 200821310 1私丽11光譜，在 400臟2下：3.07(3,3印；4.71(1385211);6.44〇, 2H) ’ 6.67 (s，1H)，7.64 (s，1H) ; 8.23 (s，2H) ; 9.09 (b s，1H) ; Π 11 (b s，1H)，12.15 (b s，1H). 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD: 354 ㈠=(M-H)㈠；356 (+) = (M+H) (+) 實例95 (5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡洛并[2,3-b>比啶_3-基）亞甲基]_2-[(2-甲氧基 乙基）(甲基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪唑冰酮 (5Ζ)-5·[(5·氣基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3·基）亞曱基]·2·[(2-甲氧 基乙基）(甲基）胺基]-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮可按實例7，但製 自100宅克（5Ζ)-5-[(5_氯基-1Η-Ρ比洛并[2,3-b]p比唆-3-基）亞曱基] 硫酮基四氫咪唑-4-酮（實例3)、L5立方公分乙醇及320毫克 2-甲氧基-N-甲基乙胺。於微波照射下，在16〇、ι65、17〇、 175及180 C之各溫度下十五分鐘，接著過濾固體後，獲得5〇 毫克（5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞甲基]-2-[(2-甲 氧基乙基）(甲基）胺基]_3,5_二氫-4H-咪唑斗酮，呈黃色粉末形 式，具有下列特徵： 熔點：281°C . iH-NMR 光譜’在 400 MHz 下：3.13 (b s，3H) ; 3·28_3.30 (m，2H); 3.58 (b s，3H) ; 3.65 (b s，2H) ; 6.61 (s，1H) ; 8.18 (s，1H) ; 8·22 (d，J = 2 Hz，1H)，9.10 (b s，1H) ; 11.07 (b s，1H) ; 12.18 (b s，1H)· 負譜· UPLC-MS-DAD-ELSD: 332 ㈠=(M-H) (-)； 334 (；+) = (M+H) (+)· 實例96 (5Z)-5_[(5_氯基·1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]·2-[曱基（峨 啶-2-基甲基）胺基]_3,5_二氫-4Η-咪唑冰酮 124512 -153- 200821310 (5Z)-5_[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-[甲基 〇比啶-2-基曱基）胺基]-3,5-二氫-4H-咪唑冬酮可按實例7，但製 自100毫克（5Z)-5-[(5_氯基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶·3_基）亞甲基]_2一 硫酮基四氫咪唑-4-酮（實例3)、1.5立方公分乙醇及439毫克 Ν_甲基-1-吨淀-2-基甲胺。於微波照射下，在i80°C之溫度下 兩小時，接著過濾固體後，獲得18毫克（5Z)-5-[(5-氯基-1H-P比 咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-[甲基（吡啶-2-基甲基）胺 基]-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈黃色粉末形式，具有下列特徵： 熔點：350°C · iH-NMR 光譜，在 400 MHz 下：3.07 (s，3H) ; 4.78 (s，2H) ; 6·68 (s， 1Η) ; 7.40 (dd，J = 7.3, 4·9 Ηζ，1Η) ; 7.77 (d，J = 8.3 Ηζ，1Η) ; 8.11-8.27 (m，2H) ; 8·51 (d，J = 4·4 Hz，1H) ; 8.60 (s5 1H) ; 9·05 (b s，1H) ; 11·25 (b s，1H) ; 12.20 (b s，1H). 質譜：UPLC-MS-DAD-ELSD: 365 ㈠=(M-H)㈠；367 (+) = (M+H) (+)· 實例97 (5Z)-5-[(5-氯基-lH-p比洛并[2,3-b风咬-3-基）亞甲基]-2-苯氧基_3_ 本基_3,5_二氯-4H-^ 坐-4-嗣 a) (5Z)_5-[(5-氯基-1H-吡咯并p，3-b]吡啶-3_基）亞甲基]_2_苯 氧基-3-苯基-3,5_二氫-4H-咪唑-4-酮可按實例1，但自42毫克5- 氣基-1H-P比洛并[2,3七>比°定-3-魏甲駿在4立方公分乙醇、59毫 克2_苯氧基-3-苯基-3,5-二氫-4H-咪唾-4-晒及0.023立方公分六 氫吡啶中製成。於回流五小時後，獲得60毫克（5Ζ)-5-[(5·氯基 -1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-苯氧基-3-苯基·3,5-二氫 -4Η-咪唑-4-酮，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵：熔點： 124512 -154- 200821310 287〇C . iH-NMR 光譜，在 400 MHz 下：6.96-7.77 (m，11H)，8_18 (s，1H)，8·20 (s，1H)，8.80 (s，1H)，12_5 (m 擴展開，ih). 質譜：m/z= 414 (M+) b) 2_苯氧基-3_苯基-3,5·二氫-4H-咪唑_4_酮可按下述製 備：於溫度接近20°C下，將0·1克酚與7毫克碳酸鉀添加至〇2 克甘胺酸Ν-[(苯亞胺基）亞甲基]甲酯在5立方公分乙腈中之 溶液内。在溫度接近55°C下攪拌24小時後，使反應混合物 於減壓下濃縮至乾涸，獲得殘留物，使其在Svl D26 Merck SI60藥筒25克，15-40 //Μ上藉急驟式層析純化，流率2〇毫升 /分鐘，vf4.3毫升[溶離劑：醋酸乙酯/環己烷（1/3體積比）]。 於減壓下濃縮溶離份後，獲得黃色殘留物，將其在5立方公 分石油鱗中攪拌，然後過濾，並於減壓下乾燥，而得68毫 克2_本氧基-3-本基-3,5·二氫-4H-味嗤-4-酮，呈淡黃色固體形 式’具有下列質譜：m/ζ = 252 (Μ+)。 c) 甘胺酸N-[(苯亞胺基）亞甲基]甲酯可按下述製備：於 溫度接近0C及氬大氣下，將9.64克二溴-三苯膦與6·35立方 公分二乙胺添加至3.17克甘胺酸Ν-(苯胺甲醯基）甲酯在10〇 立方公分一氯甲烧中之懸浮液内。使溫度慢慢回復至室溫。 在溫度接近20°C下攪拌2〇小時後，將反應混合物連續以5〇 立方公分水與50立方公分飽和碳酸氫鉀水溶液洗滌，以無 水硫酸鎮脫水乾燥，過濾，及於減壓下濃縮至乾涸，而得 9·5克褐色固體，使其在EVP D57 Merck SI60藥筒200克，40-63 —上藉急驟式層析純化，流率30毫升/分鐘，Vf 17.5毫升[溶 124512 -155- 200821310 離劑··醋酸乙酯/環己烷（1/7體積比）]。於減壓下濃縮溶離 份後，獲得1.47克甘胺酸N-[(苯亞胺基）亞甲基]甲酯，呈淡黃 色油形式，具有下列質譜：m/z = 190 (M+)。 d) 甘胺酸N-(苯胺甲醯基）甲酯可按下述製備：於溫度接 近20°C及氬大氣下，將2.39立方公分異氰酸苯酯與3·34立方 公分三乙胺添加至2.51克甘胺酸甲酯鹽酸鹽在50立方公分 二氯甲烷中之懸浮液内。在溫度接近2〇°C下攪拌5小時後， 以50立方公分水洗滌反應混合物。以2 X 5〇立方公分二氯甲 烧萃取水相。合併有機相，以無水硫酸鎮脫水乾燥，過濾、， 及於減壓下濃縮至乾涸，獲得殘留物，將其連續以5 χ 5〇立 方公分石油醚與3 X 100立方公分石油鱗/二異丙基醚混合 物（1/1體積比）洗滌。在溫度接近2〇。(；下，於減壓下乾燥後， 獲得3.17克甘胺酸N-(苯胺甲醯基）甲酯，呈白色固體形式， 具有下列質譜：m/z = 208 (M+)。 實例98 (5Ζ)-5-[1-(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b>比啶-3·基）-亞甲基]·2_甲氧基 -3-苯基-3,5-二氫-4Η-咪唾-4-酮 a) (5Ζ>5_[1-(5-氯基比洛并[2,3-13>比咬 _3_基）_亞甲基]_2_ 甲氧基-3-苯基_3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮可按實例1，但自34毫克 5-氯基-lH-p比咯并[2,3_b]吡啶各羧甲醛在4立方公分乙醇、％ 笔克2-笨氧基-3-苯基_3,5_二氫-4H-咪唑-4_酮及〇_〇2立方公分 六氫吡啶中製成。於回流五小時後，獲得43毫克（5Ζ)-5-[1-(5-氯基-1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基）·亞甲基]_2_曱氧基_3_苯基_3,5_ 二氳-4H-咪唑斗_，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵： 124512 -156- 200821310 熔點：227.5°C . 1H-NMR 光譜，在 400 MHz 下：4.18 (s，3H)，7·29 (s，1H)，7_42 (m，3H)， 7.52 (t，J = 7·6 Hz，2H)，8·31 (s 寬廣，1H)，8·41 (s，1H)，9.18 (s 寬廣 1H)，12.55 (m 擴展開，1H)· 質譜：m/z= 352 (M+) b) 甲氧基-3-苯基_3,5_二氫-姐·。米唾-4·_可按下述穿j 備：於溫度接近20°C下，將9毫克破酸卸添加至〇·2克甘胺酸 Ν-[(苯亞胺基）亞甲基]甲酯（按實例97中所述製成）在5立方 公分曱醇中之溶液内。在溫度接近55°C下攪拌六小時三十 分鐘後，使反應混合物於減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾涸，獲得 殘留物，使其在SVL D26 Merck SI60藥筒25克，15-4〇_上藉 急驟式層析純化’流率20毫升/分鐘，vf 4.3毫升[溶離劑： 醋酸乙酯/環己烷（1/1體積比）]。於減壓下濃縮溶離份後， 獲得黃色殘留物，將其在5立方公分石油醚中搜拌，然後過 遽’並於減壓（2.7 kPa)下乾燥’而得41毫克2-甲氧基_3_苯基 -3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮，呈淡黃色固體形式，具有下列質譜： m/z = 190 (M+) 實例99 (5Z)-5-[(5-氣基-1H-吡咯并[2,3帅比啶-3-基）亞曱基]各甲基-2-苯 氧基-3,5-二氮-4H-味唾-4-嗣 a) (5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞曱基]_3_曱 基_2_苯氧基-3,5-二氫-4H-咪唑冰酮可按實例1，但自74毫克5-氣基-1H^比17各并[2,3-b]叶b 17定-3-綾甲路在7立方公分乙醇、7〇毫 克3-曱基-2-苯氧基-3,5-二氫-4H-咪唑-4-酮及0.038立方公分六 124512 -157- 200821310 氫吡啶中製成。於回流六小時後，獲得48毫克（5Z)_5_[(5_氯基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]·3_甲基冬苯氧基_3,5_二氫 -4Η-咪唑-4-酮，呈淡黃色固體形式，具有下列特徵： 1H-NMR 光譜，在 400 mHz 下：3 21 (s，3H)，7 19 (s，1Η)，7 33 7 & ㈣ 5Η), 8.12 (s, 1Η), 8.19 (s，1Η)，8.79 (s，1Η)，12.45 (m 擴展開，1Η) 質譜·· m/z = 352 (M+) b) 3-甲基-2-苯氧基-3,5_二氳_4H-味唾-4-酮可按下述製 備·於溫度接近20°C下，將0.1克酚與12毫克碳酸鉀添加至 0-151克甘胺酸N-[(曱基亞胺基）亞曱基]甲酯在5立方公分乙 腈中之溶液内，在溫度接近55°C下攪拌6.5小時後，使反應 混合物於減壓（2.7 kPa)下濃縮至乾涸，獲得殘留物，使其在 SVLD26 Merck SI60藥筒25克，15·40 //M上藉急驟式層析純化， 流率20毫升/分鐘，vf 4.3毫升[溶離劑：醋酸乙酯/環己烷（1/;[ 體積比）]。於減壓下濃縮溶離份後，獲得黃色殘留物，將 其在5立方公分石油醚中攪拌，然後過濾，並於減壓（27kpa) 下乾燥’而得149毫克3-甲基_2_苯氧基-3,5-二氫·4Η-味唾-4-酮， 呈白色固體形式，具有下列質譜：m/z = 190 (Μ+)。 c) 甘胺酸N-[(甲基亞胺基）亞甲基]甲酯可按下述製備： 在溫度接近(TC及氬大氣下，將5·42克二溴-三苯膦與3.6立方 公分（25.66毫莫耳）三乙胺添加至1.37克甘胺酸Ν-(甲基胺甲 酸基）甲酯在50立方公分二氯曱烷中之懸浮液内。使溫度慢 慢回復至室溫。在溫度接近20°C下攪拌24小時後，於4號玻 料上數次過濾反應混合物。使濾液溶於4 X 25立方公分石油 峻中，每次過濾，以儘可能移多除極氧化三苯膦。使濾液 124512 -158- 200821310 於減壓（2·7 kPa)下濃縮至乾涸，而得0·74克黃色油，使其在 74克氧化鋁（Fluka 507c型，中性）上藉層析純化，以4·4立方 公分（6%)水活化，Patm，vf 20毫升（溶離劑：二氯曱烷）。於 減壓下濃縮溶離份後，獲得〇·48克甘胺酸n-[(甲基亞胺基） 亞甲基]甲酯，呈淡黃色油形式，具有下列質譜·· = 142 (M+) 〇 d)甘胺酸N-(甲基胺甲醯基）曱酯可按下述製備：於溫度 接近20 C及氬大氣下，將3.9立方公分甲胺在四氫呋喃中之 2M溶液添加至ι·〇克甘胺酸N-(_基亞甲基）甲酯在8立方公 分四氫呋喃中之溶液内。在溫度接近2〇。〇下攪拌4小時後， 於4唬玻料上過濾反應混合物，接著，使濾液於減壓（2·7迚幻 下浪縮至乾涸’而得白色殘留物，將其與3 X 25立方公分石 油醚起攪拌，然後過濾，並於減壓（2.7 kPa)下乾燥，獲得 1.37克甘胺酸怵(甲基胺甲醯基）甲酯，呈白色固體形式，具 有下列質譜：m/z = 160 (M+)。 實例100 :醫藥組合物 製備片劑，其係相應於下列配方： 得自實例10之產物02克 供一個片劑用之賦形劑，至：1克 (詳細之職形劍· 〜剎·礼糖、滑石、澱粉、硬脂酸鎂）。 實例101 ·醫藥組合物 製備片劑’其係相應於下列配方： 得自實例10之產物0.2克 供一個片劑用之賦形劑，至：u 124512 -159- 200821310 (詳細之賦形劑：乳糖、滑石、殿粉、硬脂酸鎮）。 給予實例1與1〇作為醫藥製劑之實例，若需要則其可使 用如本申請案中之實例所示之其他產物製成。 124512 160-

Claims (1)

  1. 200821310 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)產物：
    其中： X-Y 表示 NH-C(S)、N=C-NR7R8、N=C-SR、N=C-R 或 N=C-OR ; R1表示氫原子、環烷基或烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， 所有此等基團係視情況經取代； R，其可相同或不同於R1，係選自R1之意義； R2表示氫原子、鹵原子或烷基； R3表示氫原子、鹵原子、羥基或烷基或烷氧基； R4表示氫原子、鹵原子或氰基、CF3或烷基； R5表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、NR7R8、CONR7R8、 NR11COR12基團，或環烷基、烷基、烷氧基、雜環烷基、 芳基或雜芳基，所有此等最後提及之基團係視情況經取 代； R6表示氫原子、鹵原子或NR7R8、烷基或烷氧基； R7與R8係致使： 無論是R7與R8，其可為相同或不同，係致使R7與R8之一 表示氫原子，或烷基，視情況經取代； 而R7與R8之另一個表示氫原子或環烷基、烷基、雜環烷 基、雜芳基或芳基，所有此等基團係視情況經取代； 124512 200821310 或R7與R8和彼等所連接之氮原子一起形成環狀基團，由3 至7個環員形成，視情況含有一或多個選自Ο、S或N之其 他雜原子，N係視情況被R11取代，該環狀基團本身係視 情況經取代； 所有烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基， 以及R7與R8可和彼等所連接之氮原子一起形成之環狀基 團，係顯示為視情況經取代，因此係視情況被一或多個基 團取代，其可為相同或不同，選自鹵原子與羥基、氰基、 、 硝基、CF3、NR9R10、NHCOR11、NHC02R11、NHCONR9R10、 NHS02R13、COOH、COOalk、CONR9R10、SO2NR9R10、烷氧 基、烷硫基、iS烷氧基、鹵烷硫基、烷基、氟烷基、羥烷 基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及苯基，此等最後提及雜 芳基、芳基及苯基本身係視情況被一或多個基團取代，其 可為相同或不同，選自鹵原子與羥基、NH2、NH(alk)、 N(alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； R9與R10係致使： ^ 無論是R9與R10，其可為相同或不同，係致使R9與R10之 一表示氫原子，或烷基，視情況被一或多個基團取代，其 可為相同或不同，選自鹵原子與羥基及烷氧基； 而R9與R10之另一個表示氫原子或環烷基、烷基、雜環烷 基、雜芳基或芳基，所有此等基團本身係視情況被一或多 個基團取代，其可為相同或不同，選自鹵原子與羥基、 NH2、NH(alk)、N(alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； 或R9與R10和彼等所連接之氮原子一起形成環狀基團，由 124512 200821310 3至7個環員形成，視情況含有一或多個選自〇、S或N之 其他雜原子，N係視情況被R12取代，該環狀基團本身係 視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自齒 原子與羥基、NH2、NH(alk)、N(alk)2、烷基、羥烷基及烷 氧基； R11與R12，其可為相同或不同，表示氫原子或烷基或苯 基’視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選 自鹵原子與羥基及烷氧基，苯基本身係視情況被一或多個 烷基取代； R13表示烷基或苯基，視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同，選自齒原子與羥基及烷氧基，苯基本身係 視情況被一或多個烧基取代； 所有上述烧基（alk)與烧氧基為線性或分枝狀，且含有至多 12個碳原子； 應明瞭的是，其中所有下述條件均符合之式①產物係被排 除在外： -R2表示氫； -R3表示氫或烧基； -X-Y 表示 N=C_NR7R8、N=C-SR 或 N=CR，其中 X 表示 n，且 Y表示=C-NR7R8、=C-SR或=CR，及R表示芳基或雜芳基， _ R1表示Η或alk ; -且R4, R5及R6係致使彼等中之兩個表示η，而另一個表 示氫、ΝΗ2 或 NHalk， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 124512 200821310 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式①產物與有 機及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 〃 2·如請求項丨之式⑴產物，其中·· Ri表示氫原子或烷基，所有此等基團係視情況如請求項工 或任一個其他請求項中所述經取代； 、 且R5表示鹵原子、經基、氰基、·7Κ8、CF3基團或環燒 基、烷基、烷氧基、雜環烷基、芳基或雜芳基， 70 所有此等最後提及之基團係視情況如請求们或任一個其 他請求項中所述經取代； 、 其他取代基犯，幻，114，116及乂1均具有在請求項1或任_個 其他請求項中所定義之意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對旱異構物及非對映異構物），以及該式①產物與有 機及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 3.如請求項1之式⑴產物，其中·· R2表示氫原子； 且R5表示齒原子、羥基、氰基、職8、㈤基團或環烷 基、烧基、院氧基、雜環炫基、芳基或雜芳基，所有此等 最後提及之基團係視情況如請求们或任一個其他請求項 中所述經取代； 、 一個 其他取代基幻及队狀及^均具有在請求们或任 其他請求項中所定義之意義， 該式(I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式⑴產物與有 124512 200821310 機及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 4·如請求項1之式⑴產物，其中： i R3表示氳原子； 且R5表示齒原子、經基、氛基、C_R8基團，或環烧基、 ㈣、院氧基、雜環烧基、芳基或雜芳基，所有此等最後 提及之基團係視情況如請求項1或任一個其他請求項中所 述經取代； 其他基團鸣咕队妨及训句具有在請求们或任一個其 他請求項中所定義之意義， 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式⑴產物與有 機及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 5·如請求項1之式（I)產物，其中·· X-Y 表示 NH-C(S)、N=C-NR7R8 或 N=C-R ; R1表示氫原+、環烧基或院基、雜環烧基、芳基或雜芳基， 所有此等基團係視情況如請求項u任一個其他請求項中 所述經取代； R，其可相同或不同於R1，係選自如請求们中所定義， 如請求们或任-個其他請求項中所述之Ri意義，惟芳基 與雜方基除外； 其他取代基R2, R3, R4, RUR6具有在請求項i或任一個其 他請求項中所定義之意義； 該式（!)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式①產物與有 124512 200821310 機及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 6·如請求項1之式①產物，其中： X-Y 表示 NH_C(S)、N=C-NR7R8、N=C-SR、N=c-R 或 N=C-OR ; Rl表示氫原子、環烷基或烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基， 此等最後提及之基團係視情況經取代； R ’其可相同或不同於R1，係選自R1之意義； R2表示氫原子、鹵原子或烷基； R3表示氫原子、鹵原子、羥基或烷基或烷氧基； R4表示氫原子、_原子或氰基、CF3或烷基； R5表示氫原子、鹵原子、羥基、氰基、、c〇NR7R8、 NR11COR12基團，或環烷基、烷基、烷氧基、雜環烷基、 苯基或雜芳基’所有此等最後提及之基團係視情況經取 代； R6表示氫原子、鹵原子或、烷基或烷氧基； R7與R8係致使： 無論是R7與R8，其可為相同或不同，係致使R7與R8之一 表示氫原子或烧基，視情況被一或多個基團取代，其可為 相同或不同，選自鹵原子與羥基及烷氧基； 而R7與R8之另一個表示氫原子或環烷基、烷基、雜環烷 基雜芳基或苯基，所有此等基團係視情況經取代； 或R7與R8和彼等所連接之氮原子一起形成環狀基團，由3 至7個環員形成，視情況含有一或多個選自〇、s或N之其 他雜原子，N係視情況被R11取代，該環狀基團本身係視 情況經取代； 124512 200821310 所有烷基、烷氧基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及芳基， 以及R7與R8可和彼等所連接之氮原子一起形成之環狀基 團，係顯示為視情況經取代，因此係視情況被一或多個基 團取代，其可為相同或不同，選自i原子與羥基、氰基、 硝基、CF3、NR9R10、NHCOR11、NHS02R13、COOH、COOalk、 CONR9R10、SO2NR9R10、烷氧基、鹵烷氧基、烷基、氟烷 基、羥烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及苯基，此等最 後提及之雜芳基與苯基本身係視情況被一或多個基團取 代，其可為相同或不同，選自鹵原子與羥基、NH2、NH(alk)、 N(alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； R9與R10係致使： 無論是R9與R10，其可為相同或不同，係致使R9與R10之 一表示氫原子或烷基，而R9與R10之另一個表示氫原子或 烷基、苯基或苯基烷基，其本身視情況被一或多個基團取 代，其可為相同或不同，選自鹵原子與羥基、NH2、NH(alk)、 N(alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； 或R9與R10和彼等所連接之氮原子一起形成四氫吡咯基、 嗎福琳、六氫批ϋ定基、一氮七圜烯基或六氫峨啡基，視情 況被烷基或苯基取代，其本身視情況被一或多個基團取 代，其可為相同或不同，選自鹵原子與烷基、羥基、ΝΗ2、 NH(alk)、N(alk)2、烷基、羥烷基及烷氧基； R11與R12,其可為相同或不同，表示氫原子或烷基或苯基； R13表示烷基或苯基； 所有上述烷基（alk)與烷氧基為線性或分枝狀，且含有至多 124512 200821310 6個碳原子； 邊式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式（I)產物與有 機及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 如其他請求項中任一項之式（I)產物，其中： X-Y 表不 NH-C(S) ' N=C-NR7R8、N=C-SR ' N=C-R 或 N=C-0R ; Ri表不氫原子或烷基或苯基，視情況經取代； R表示氫原子；環烷基；烷基、雜環烷基、苯基或雜芳基， 所有此等基團係視情況經取代； R2表不氫原子、鹵原子或烷基； R3表不氫原子、鹵原子、羥基或烷基； R4表不氫原子、鹵原子或烷基； R5表不氫原子；鹵原子；羥基、氰基、、烷基、烷 氧基、雜環烷基、苯基或雜芳基，此等最後提及之基團， 以及在NH苯基貞NH(苯基烧基）中之苯基殘基係視情況經 取代； R6表示氫原子、^原子或舰、、寧k)2、縣或烧 氧基； R7與R8係致使： 無娜疋R7與R8 ’其可為相同或不同，係致使R7與财之一 表示氫原子或烧基； 而R7與R8之另"一個表^7 衣丁風原子或烷基或環烷基，視情況 經取代； 或R7與R8和彼等所連接之氮原子—起形成環狀基團，選 124512 200821310 自一氮四圜基、六氫咐咬基、一氮七圜烧基、嗎福琳基、 硫代嗎福琳基、四氫tr比洛基、四氫咪σ坐基、六氫峨卩井基， 視情況在其第二個氮原子上被烷基或苯基取代，其本身視 情況經取代；及高六氫峨畊基，此等基團係視情況經取代； 所有院基、炫氧基、雜環烧基、雜芳基及苯基，以及R7 與R8可和彼等所連接之氮原子一起形成之環狀基團，係顯 示為視情況經取代，因此係視情況被一或多個基團取代， 其可為相同或不同，選自鹵原子與羥基、NH2、、 N(alk)2、NH苯基、NH(苯基烷基）、烷基、CF3、烷氧基、 OCF3、環烷基、雜環烷基、雜芳基及苯基；此等最後提及 之雜芳基與苯基，以及在NH苯基與NH(苯基烷基）中之苯基 殘基’其本身係視情況被一或多個基團取代，其可為相同 或不同’選自鹵原子與羥基、NH2、NHAlk、N(Alk)2、烧 基、羥烷基及烷氧基； 所有上述烷基（alk)與烷氧基為線性或分枝狀，且含有至多 6個碳原子； 该式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式（I)產物與有 機及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 8.如其他請求項中任一項之式①產物，其中： X-Y 表示 NH-C(s) KNR7R8、N=c-SR、N=C-R 或 N=c-0R ; R1表示氫原子或烷基或苯基，視情況經取代； R ’其可相同或不同於R1，係選自R1之意義； R2表示氫原子、鹵原子或烷基； 124512 200821310 R3表示氫原子、鹵原子、羥基或烷基； R4表示氫原子、鹵原子或烷基； R5表示氫原子、鹵原子、羥基、NH2、NHalk、N(alk)2、NR7R8、 NH苯基、NH(苯基烷基）基團或烷基、雜環烷基、烷氧基、 苯基或雜芳基，此等最後提及之基團，以及在NH苯基與 NH(苯基烷基）中之苯基殘基係視情況經取代； R6表示氫原子、鹵原子或NH2、NHalk、N(alk)2、烷基或烷 氧基； R7與R8係致使： 無論是R7與R8，其可為相同或不同，係致使R7與R8之一 表示氫原子或烷基； 而R7與R8之另一個表示氫原子或烷基或環烷基，視情況 經取代； 或R7與R8和彼等所連接之氮原子一起形成環狀基團，含 有4至6個環員，選自一氮四圜基；六氫批唆基；嗎福琳 基；硫代嗎福啉基；四氫吡咯基；四氫咪唑基；六氫吡畊 基；及高六氫吡畊基，此等基團係視情況經取代； 所有烷基、烷氧基、雜芳基及苯基，以及R7與R8可和彼 等所連接之氮原子一起形成之環狀基團，係顯示為視情況 經取代，因此係視情況被一或多個基團取代，其可為相同 或不同，選自鹵原子與羥基、NH2、NH(alk)、N(alk)2、NH 苯基、NH(苯基烷基）、烷基、CF3、烷氧基、OCF3、環烷 基、雜環烷基、雜芳基及苯基；此等最後提及之雜芳基與 苯基，以及在NH苯基與NH(苯基烷基）基團中之苯基殘基， 124512 -10- 200821310 其本身係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不 同’選自i原子與羥基、^、、N(Alk)2、烷基、 羥烷基及烷氧基； 所有上述烧基（alk)與烷氧基為線性或分枝狀，且含有至多 6個碳原子； 该式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式①產物與有 機及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 9·如其他請求項中任一項之式（1)產物，其中χ_γ,们，R3, R4及 R6具有在任一個其他請求項中所述之意義， R1表示氫原子或烷基，視情況經取代； R5表示氫原子、_原子、羥基、CF3、顺2、丽处、N(alk)2 或烷基、烷氧基或苯基，視情況經取代； 可以R1表示之烷基，或可以奶表示之烷基、烷氧基或苯 基，係視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同， 選自鹵原子與羥基、NHalk、N(alk)2、烷氧基、環烷基、雜 環烷基、雜芳基及苯基，此等最後提及之雜芳基與苯基係 視情況被一或多個基團取代，其可為相同或不同，選自_ 原子與羥基、NH2、NHAlk、N(Alk)2、烷基、羥烷基及烷 氧基； R7與R8係致使·· 無論是R7與R8，其可為相同或不同，係致使R7與财之一 表示氫原子或烧基， 而R7與R8之另一個表示氫原子、烷基，視情況被一或多 124512 11 200821310 個基團取代，其可為相同或不同，選自鹵原子、羥基、 NH2、NHalk、N(alk)2、NH(苯基）、NH(苯基烷基）、烷氧基、 OCF3、ί哀烧基’以及四氫p比洛基、六氫p比p井基、六氫批口定 基、嗎福啉基及苯基，所有此等最後提及之環狀基團，以 及在本基烧基中之本基殘基’其本身係視情況被一或多個 基團取代，其可為相同或不同，選自鹵原子與羥基'ΝΗ2、 NHAlk、N(alk)2、烷氧基、烷基及羥烷基； 或R7與R8和彼等所連接之氮原子一起形成基團，較佳係 f 選自/、氫P比σ疋基、嗎福P林基’及四氫0比ν各基、六氫ρ比啡基 以及高六氫吡畊基，視情況被一或多個基團取代，其可為 相同或不同，選自烷基與苯基，其本身視情況被一或多個 基團取代’選自鹵原子與羥基、、N(Alk)2、 烷氧基及環烷基； 所有上述烷基（alk)與烷氧基為線性或分枝狀，且含有至多 6個碳原子； (該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對草異構物及非對映異構物），U及該式⑴產物與有 機及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 10·如其他請求項中任一項之式①產物，其中 X-Y 表示 NH-C(S)、N=C-NR7R8 或 N=C-R， ，R8及R係&自任一個其他請求項中關於π，則及r所定 義之所有w義1 4式①產物之其他取代基％幻，幻，似， R5及R6係選自任一個：Βι从▲主+、π丄 ，、他靖未項中關於Rl，R2, R3, R4, R5 及R6個別所定義之所有意義， 124512 -12- 200821310 該式（i)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式①產物與有 機及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 11·如其他請求項中任一項之式⑴產物，其中 X-Y 表示 NH-C(s)、N=C-NR7R8 或 N=C-R ; R1表示氫原子或烧基，視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同，選自鹵原子與N(alk)2及烷氧基； R ’其可相同或不同於R1，係選自R1之意義； R2表示氫原子、鹵原子或烧基； R3表示氫原子或烷基； R4表示氫原子或鹵原子 R5表示氫原子、鹵原子或羥基、顺2、丽处、N(dk)2、烷 基、烧氧基或苯基，烷基係視情況被烷氧基、N(alk)2或雜 環烧基取代，且苯基係視情況被一或多個基團取代，其可 為相同或不同，選自鹵原子與羥基、NH2、顧处、N(alk)2、 烷基及烷氧基； R6表示氫原子、鹵原子或烷基； 且R7與R8係致使： 無論是R7與R8，其可為相同或不同，係致使R7與R8之一 表示氫原子或烷基，而R7與R8之另一個表示烷基，視情 況被環烷基取代； 或R7與R8和彼等所連接之氮原子一起形成四氫吡咯基、 嗎福淋、六氫吡啶基或六氫吡畊基，視情況被烷基取代； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 124512 •13· 200821310 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式⑴產物與有 機及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 12·如前述請求項中任一項之式⑴產物，其中 X-Y 表示丽-C(s)或 N=C-NR7R8 ; R1與R2，其可為相同或不同，表示氫原子或烷基； R3表示氫原子； R4, R5及R6，其可為相同或不同，表示氫原子或齒原子； R7與R8表示在請求項1至4之任一項中所定義之意義； 所有上述烧基（alk)為線性或分枝狀，且含有至多6個碳原 子； 該式（I)產物係呈所有可能之互變異構與異構形式（外消旋 物、對掌異構物及非對映異構物），以及該式⑴產物與有 機及無機酸類或與有機及無機鹼類之加成鹽。 13·如其他請求項中任一項之式①產物，其具有下列名稱： -(5Ζ)-5·(1Η_^洛并[2,3-b]p比。定-3-基亞甲基>2-硫酮基四氫口米 °坐-4-酉同 -(5Ζ)·5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶·3_基）亞甲基]-2-硫，基 四氫u米嗤 -(5Z)-2-[(環丙基曱基）胺基]_5_(1H_吡咯并[2,3七]峨啶_3_基亞甲 基）-3,5-二氯-4H-^ °坐-4-明 -(5Z)-5_[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶·3-基）亞曱基]_2-[(環丙 基曱基）胺基]_3,5_二氫-4Η-咪嗤-4-酮 _ (5Ζ)_5-[(6-氯基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞曱基]-2-[(環丙 基甲基）胺基]-3,5-二氫-4H·口米嗤-4-酮 124512 •14- 200821310 -(5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]-3-甲基-5-(1Η-吡咯并p，3_b]吡啶_3_ 基亞甲基）-3,5-二氫-4H_咪唑-4-酮 -(5Z)-2-丁基-5-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）_3,5_二氫 -4H-味嗤-4-酮 -(5Z)-2-—氮七囡烧_1_基_5-[(5-氣基-ΙΗ-ρ比略弁[2,3-b]p比σ定-3-基）亞甲基]-3,5-二氫-4Η-咪唑-4-酮 -5Ζ)-5-[(5-氣基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞曱基;]_2_六氫吡 σ定-1-基-3,5-二氮-4H-^ 0坐-4-酮 • 5Z)-5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]·2_[甲基（2-甲基丙基）胺基]-3,5-二鼠-4Η-^ 0坐-4-嗣 -(5Ζ)_5-[(5-溴基-1Η-吡咯并[253_b]吡啶-3-基）亞甲基]-2_[(環丙 基甲基）胺基]-3,5-二氫-4H·咪唑冰酮 • (5Z)-2_[(環丙基甲基）胺基]-5-[(5-甲氧基_1Η·ρ比洛并[2,3七>比 咬-3-基）亞甲基]-3,5-二氫-4Η-味唾_4_酮 _ (5Ζ)-2-[(環丙基甲基）胺基]_5-[(5-氟基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 -3-基）亞曱基]-3,5-二氫-411_咪唑斗酮 -(5Ζ)-2·—氮七圜烧小基_5_[(5_氟基-1Η_ρ比洛并[2,3_b>比咬-3-基）亞甲基]·3,5-二氮_411-味σ坐-4-明 -3-[(Ζ)-{2-[(環丙基曱基）胺基]_5_酉同基心，5«_二氫_4Η-亞口米α坐_4· 基}曱基]-1Η-ρ比洛并[2,3-b]峨π定-5·甲腈 -(5Z)-2-[(環丙基甲基）胺基]_5_[(5_苯基_ιη_ϊτ比u各并[2,3_b风。定 -3-基）亞甲基]-3,5-二氫-4H-口米η坐_4_酉同 -(5Z)-2-[(環丙基曱基）胺基]_5_{[5_(三氟曱基HH4咯并[2,3—的 吡啶-3-基]亞甲基卜3,5-二氫-4H-咪唑冰酮 124512 -15- 200821310 -(5Z)-5-[(5-氣基-1H-吡洛并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]·2_(曱基硫 基）-3,5-二鼠-4Η·口米嗤·4-酉同 -(5Ζ)-2-丁基_5-[(5-氯基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）亞曱 基]_3,5_二氫-4H-喃唾-4-酮 ，（5Z)-2-(3-甲基丁基）-5-(111_吡咯并[2,3婦比啶_3_基亞甲基）-3 5-二氫-4H-咪嗤_4-酮 -(5Z)-2-環己基-5-(111_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基亞甲基）_3,5_二氫 -4H-咪唆-4-酮 -(5Z)_5-[(5-氯基_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]_3_甲基 -2-(四氫-2H-喊喃-4-基）_3,5_二氫-4H-咪唾冬酮 -(5Z)_5-[(5-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3_基）亞甲基]-3-甲基 -2-(2-甲基丙基）_3,5·二氫-4H-味唆-4-酮 -(5Z)-2-(環丙基曱基）_5-(5_氯基·1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基亞 甲基）-3,5-二氯-4H-口米嗤-4-酉同 -(5Ζ)-2-(1-甲基乙基）-5·(5_氣基-1H-P比洛并[2,3-b>比唆-3-基亞曱 基）-3,5-二氯米嗤-4-_ -(5Ζ)·2-[爷基（甲基）胺基]_5-[(5-氯基·1Η-吡咯并[2,3帅比啶_3_ 基）亞曱基]_3,5-^•鼠-4Η_σ米口坐-4-酉同 -(5Ζ)-5-[(5-氯基_1Η_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）亞甲基]-2-[(2-甲氧 基乙基）(甲基）胺基]-3,5-二氫-4H·口米吐-4-酮 該式（I)產物係呈所有可能之異構形式（外消旋物、對掌異 構物及非對映異構物），以及該式①產物與有機及無機酸 類或與有機及無機驗類之加成鹽。 14· 一種醫藥產物，其係為如請求項i至13中任一項之式（〗）產 124512 -16- 200821310 物以及該式（i)產物與藥學上可接受之無機及有機酸類或 無機及有機驗類之加成鹽。 1卜種醫㈣物’其係為如請求項13之式①產物，以及該式 )物〃藥予上可接X之無機及有機酸類或無機及有機 鹼類之加成鹽。 16.-種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項_之式① 產物’或此產物之藥學上可接受鹽，或此產物之前體藥 ^ 物，作為活性成份，及藥學上可接受之载劑。 Π·種如明求項i至13中任一項之式①產物或此等產物之藥 f上可接受鹽或前體藥物於醫藥產物製備上之用途，該醫 藥產物係意欲抑制蛋白質激酶之活性。 月求員17之用返’其中經選擇之蛋白質激酶為。如7。 19.如前述請求項中任_苜 貝τ任項之用途，其中蛋白質激酶係在細胞 培養物中。 20·如前述請求項中你—百 A 員之用迷，其中蛋白質激酶係在哺乳 動物中。 種月长項1至13中任一項之式①產物於醫藥產物製備 上之用途，該醫藥產物係欲供治療或預防選自下列組群之 疾病：血管增生之病症、纖維變性病症、腎小球環間膜細 胞增生之病症、代謝病症、過敏反應、氣喘、企栓形成、 神經系統之疾病、視網膜病、牛皮癣、風濕性關節炎、糖 尿病、肌肉退化及癌症。 22.種如„月求項！至13中任一項之式①產物於醫藥產物製備 上之用途，該醫藥產物係欲供治療或預防選自下列組群之 124512 •17- 200821310 a疾病：腎小球環間膜細胞增生之病症、牛皮癖、風濕性關 節炎、糖尿病、肌肉退化及癌症。 23· —種如請求項1至13中任一項之彳m^ 貝之式（I)產物於醫藥產物製備 上之用途，該醫藥產物係欲供治療癌症。 24. 如請求項23之用途，其係欲供治療固態腫瘤。 25. 如請求項23或24之㈣，其係欲供治療對細胞毒劑具抗藥 性之癌症。 26. 如請求項23至25中任—項之料，其係欲供治療以下之癌 症’乳房、胃、印巢、結腸、肺臟、腦部、喉、淋巴系統、 /必尿生瘦道，包括膀胱與前列腺，及治療骨頭與姨臟之癌 症。 27·如睛求項23至25中任一項之用途，其係欲供治療乳房、結 腸或肺臟之癌症。 28·種如巧纟項！至13中任一項之式①產物於醫藥產物製備 上之用返，该醫藥產物係欲供癌症化學療法用。 9·種如租求項1至13中任一項之式①產物於醫藥產物製備 上之用通’該醫藥產物係欲供單獨或合併之癌症化學療法 用。 如明求項1至13中任一項之式⑺產物，其係作為cdc7之抑 制劑。 124512 •18- 200821310 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    124512
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