JP2017149769A - Ido阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ活性の調整、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介の免疫抑制の治療、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ活性酵素の阻害によって改善する病症の治療、抗癌剤の投与を含む抗癌治療の有用性の増強、癌に関連する腫瘍特異的免疫抑制の治療、および感染性疾患に関連する免疫抑制の治療に対し有益なIDO阻害剤およびそれに関連する医薬組成品をここに提供する。本出願書
ではインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼを阻害する化合物とその阻害方法、更にインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの介在に関する疾病および疾患の治療方法に関しての情報を公開する。
【選択図】なし
Description
本出願には米国仮出願番号の出願日優先権が適応される。仮出願番号 61/475,788 出願日2011年4月15日。本仮出願はここで参照されることにより、本出願にその全てが含ま
れることとなる。
発明の技術分野
本出願書ではインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼを阻害する化合物とその阻害方法、更にインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの介在に関する疾病および疾患の治療方法に関しての情報を公開する。
トリプトファン(Trp) は蛋白質、ナイアシン、および神経伝達物質の5-ヒドロトリプ
タミン(セロトニン)の生合成に必要とされる必須アミノ酸。酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(INDOまたはIDOとしても知られる)は、L-トリプトファンのN-ホルミ
ル-キヌレニンへの分解における第一段階かつ律速段階を触媒する。ヒト細胞において、IFN-y刺激はIDOの活性化を誘導し、それがTrpの枯渇を導き、それによってトキソプラズマやクラミジア・トラコマチスなどのTrp依存性細胞内病原体の増殖を抑止する。IDO 活性はまた多くの腫瘍細胞に対する抗増殖効果も有しており、IDO 誘導が同種異系腫瘍の拒
絶の際にin vivo観察されており、これによって、この酵素が腫瘍拒絶工程において何らかの役割を果たしている可能性が示唆されている。
制表現型を獲得することが観察された。インターロイキン-2(IL-2)での処理によるPBL
増殖の低下は、PBLによるIFN-y分泌に応答して腫瘍細胞により放出されたIDOに起因する
と考えられていた。この効果は特異的IDO阻害剤である1-メチル-トリプトファン(1MT)
による処理により逆転した。腫瘍細胞内でのIDO活性が抗腫瘍反応を損なう役割を果たし
ている可能性があると提案された (非特許文献1)。
乳類の妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染症および自己免疫疾患の研究により、IDOを発現する
細胞は、T細胞応答を抑制し、寛容を促進することが手着ることが示された。感染症、悪
性腫瘍、自己免疫疾患およびAIDSなどの細胞性免疫活性化に関連する疾患および障害において、また妊娠中などにTrp異化の加速が観察されている。IDOはHVI感染症によって慢性
的に誘導され、日和見感染症によってさらに増加すること、更にTrpの慢性的欠損が、悪
液質、認知症および下痢、またおそらくはAIDS患者の免疫抑制の原因である機構を惹起していることが提案された(非特許文献2)。そのため、IDO阻害が、ウイルス特異的T細胞のレベルを上昇させ、同時にHIVのマウスモデルにおいてウイルスに感染したマクロファー
ジの数を低減させることができると最近示された (非特許文献3)。
れている。40年以上前に、妊娠中に、遺伝的に異なる哺乳類の受胎産物が組織移植免疫学による予測に反して生存することが観察された(非特許文献4)。 母体と胎児の解剖学的分離および胎児の抗原的未熟性だけでは、胎児同種移植生存を完全に説明することはできない。最近では母体の免疫学的寛容性が注目されている。通常、妊娠中にはIDOはヒト合
胞体栄養細胞によって発現され、全身トリプトファン濃度は低下するため、母体と胎児のインターフェイスにおけるIDO発現が、胎児同種移植片の免疫拒絶を防ぐために必要であ
ると仮定された。この仮定を試験するために、妊娠中マウス(同系間または同種間胎児を有する)を1MTに曝したところ、すべての同種間受胎産物の迅速なT細胞誘導性拒絶が観
察された。したがって、トリプトファンを異化することにより、哺乳類受胎産物はT細胞
活性を抑制して拒絶から自身を防御しており、マウスの妊娠中にトリプトファン異化を阻害したことにより、母体のT細胞が胎児同種移植片拒絶を起こしたと考えられる(非特許文献5)。
のヒト腫瘍が構成的にIDOを発現するという観察、および免疫原性マウス腫瘍細胞によるIDOの発現が免疫済みマウスによるその拒絶を妨げるという観察から得られている。この結果には腫瘍部位における特異的T細胞の蓄積不足が伴い、またマウスにIDO阻害剤による全身処置を施すことにより、著しい毒性をもたらさずに部分的に逆転することができる。したがって、癌患者の治療的ワクチン接種の有効性は、IDO阻害剤の同時投与により改善さ
れうることが示唆された(非特許文献6)。またIDO阻害剤1MTは、化学療法薬との相乗効果によってマウスにおける腫瘍増殖を低減させることが可能なことも示され、これによって、IDO阻害を行うことで従来の細胞障害療法の抗腫瘍活性を増強しうることが示唆される(非特許文献7)。
瘍抗原の提示であることが考えられる。CD123 (IL3RA)およびCCR6を共発現し、T細胞増
殖を阻害するヒトIDO発現抗原提示細胞(APC)のサブセットも記載されている。成熟および非成熟CD123陽性樹状細胞の両方がT細胞活性を抑制し、このIDO抑制活性は1MTにより阻害された(非特許文献8)。また、マウス腫瘍流入領域リンパ節(TDNL)は、構成的に免疫抑制性レベルのIDOを発現する形質細胞様樹状細胞(pDC)のサブセットを含むという事も示された。これらのpDCは、リンパ節細胞の0.5%のみを構成するにもかかわらず、in vitroではpDC自体によって提示される抗原に対するT細胞応答を強力に抑制し、また、非抑制性APCによって提示される第三者抗原に対するT細胞応答を優性的に抑制する。pDC集団内
で、機能性IDO媒介サプレッサー活性の大部分は、B系統マーカーCD19を共発現するpDCの
新規サブセットと共に分離された。したがって、TDLNにおけるpDCによるIDO媒介抑制は、ホスト抗腫瘍T細胞応答を強力に抑制する局所微小環境を作っていると仮定された (非特許文献9)。
キヌレニンと総称される向神経活性および免疫調節性代謝産物の産生を開始する。樹状細胞(DC)により発現されるIDOは、局所的にトリプトファンを枯渇させ、アポトーシス促
進性キヌレニンを増加させることにより、T細胞増殖および生存に大幅に影響を与え得る
。DCにおけるIDO誘導は、調節性T細胞により駆動される欠損寛容の共通の機構であり得る。このような寛容原性応答は様々な生理病理学的状態において作動していると予測できるため、トリプトファン代謝およびキヌレニン産生は免疫系および神経系の間の重要なインターフェイスとなっている可能性がある(非特許文献10)。
ている (Munn, 1999)。特許文献2としても公表されている特許文献3では、T細胞寛容の上昇または低下のための抗原提示細胞の作成方法が報告されている(Munn, 2003)。イ
ンドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害活性を有する化合物に関してはさらに、特許文献4で報告されている。また特許文献5では、癌または感染症の患者に対し、その他の治療法と組合せてインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤を投与する方法が
指示されている。
する患者にとって重要な治療戦略になる可能性もある。本書にある化合物、組成物および方法は、IDOモジュレーターに対する今現在の必要性への対応に貢献するものである。
(項目1)以下の式
の化合物、またはその医薬上許容される塩であって、ここでは結合αは単結合または二重結合であり、nは0、1、2、3、または4であり; R1はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ
、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2
、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、または-N(R)C(O)N(R)2であり、結合αが単結合の場合、R2は-C1-4アルキル-RAまたは-C2-4アルケニル-R3であり、そして、結合αが二重結合の場合、R2は=C(H)RAであり、ここでは、RAは-CN、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)(RC)、-C(ORB)(R3)(RC)、-C(NHRB)(R3)(RC)、または-C(=N-ORC)R3であり、ここでは、RBは水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-C1-6アルキル-RB1、-C(O)R3、-C(O)N(H)R3、または-S(O)2R3、-C(O)(CH2)1-4COOR、-C(O)(CH2)1-4(NR)COOR、-C(O)CH(NH2)(RD)、-S(O)2OR3、-S(O)2N(R3)2、-CH2-OP(O)2(OR)2、または-P(O)(OR3)2であり、ここで
は、RB1はシアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、または-N(R)C(O)N(R)2であり;RDは水素、メチル、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、-CH2(3-インドリル)、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3-N(H)C(=NH)NH2、-CH2(4-イミダゾリル)、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2であり;
R3はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル-、ヘテロアリールC1-6アルキル-、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-、(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-、または(ヘテロアリール)-(3-10員環ヘテロシクリル)-であり、ここでは、該アルキル、C3-8シクロ
アルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-、(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-、および(ヘテロアリール)-(3-10員環ヘテロシクリル)-は、それぞれ任意に独立して1
つの=R32基と置換され、それぞれ任意に独立して1つ、2つ、3つまたは4つのR31基と
置換され、該アリール、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル-、およびヘテロアリー
ルC1-6アルキル-基はそれぞれ任意に1つ、2つ、3つまたは4つのR31基と置換され、ここでは
R31はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-R33、C1-6ハロアルキル、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(OH)R、-C(O)R、-C(NR11)R、-C(NR11)N(R11)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2であり、ここではR33はシアノ、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、または-N(R)C(O)N(R)2であり、R32は=O、=S、=N(R)、=N(OR)、=C(R34)2、=(スピロ-C3-8シクロアルキル)、または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル))であり、ここではR34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、C1-6ア
ルキル、-C1-6アルキル-OR、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、または3-10員環ヘテロシクリルであり、
または2つのR34は、それらが共に結合する原子と一緒に、単環C3-8シクロアルキルまた
は単環3-8員環ヘテロシクリルを形成し、RCは水素またはC1-6アルキルであり、
Rはそれぞれ独立して水素またはR10であり、ここではR10はC1-6アルキル、C1-6ハロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル-、C3-8シク
ロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-、または(3-10員環ヘテ
ロシクリル)C1-6アルキル-であり、R10はそれぞれ任意に1つ、2つ、3つまたは4つの
以下の基と置換され、それらの基はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OR11、-N(R11)2、-SR11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)2、-C(O)R11、-S(O)R11、-S(O)OR11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2R11、-S(O)2OR11、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)
N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、または-C(O)-(3-10員環ヘテロシクリル)であり、ここではR11はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルである、化合物。
(項目2)結合αは単結合である、項目1の化合物。
(項目3)R2は-C1-4アルキル-RAである、項目1または2の化合物。
(項目4)R2は-CH2-RA、-CH2CH2-RA、-C(H)(CH3)CH2-RA、または-C(H)=C(H)R3である、
項目1または2の化合物。
(項目5)R2は-CH2-RAである、項目1または2の化合物。
(項目6)RAは-C(O)R3または-C(ORB)(R3)(RC)である、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目7)RAは-C(NHRB)(R3)(RC)または-C(=N-ORC)R3である、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目8)RAは-C(NHRB)(R3)(RC)であり、RBは水素、C1-6アルキル、または-C(O)C1-6ア
ルキルである、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目9)RAは-C(NH2)(R3)(RC)である、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目10)RAは-C(O)R3である、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目11)RAは-C(ORB)(R3)(RC)である、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目12)RAは-CH(OH)(R3)である、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目13)R3は水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-であり、ここでは、該C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-は、それぞれ1つの=R32基および1つまたは2つのR31基と任意に置換され、該アリール基および該ヘテロアリー
ル基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
(項目14)R3はアリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-であり、ここでは
、該C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-はそれぞれ任意に独立して1つの=R32基と置換され、それぞ
れ任意に独立して1つまたは2つのR31基と置換され、該アリール基および該ヘテロアリ
ール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
(項目15)R3はフェニル、5または6員環ヘテロアリール、単環C5-8シクロアルキル、単環C5-8シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C5-8シクロアル
キル)C1-6アルキル-であり、ここでは、該C5-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、5-6員環ヘテロシクリルおよびC5-8シクロアルキルC1-6アルキル-は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基と置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基と置換さ
れ、該フェニル基および該ヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と
置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
(項目16)R3はフェニル、または、5または6員環ヘテロアリールであり、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
(項目17)R3は単環C5-8シクロアルキル、単環C5-8シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C5-8シクロアルキル)C1-6アルキル-であり、それぞれ任意
に1つの=R32基および、1つまたは2つのR31基と置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
(項目18)R3は
であり、ここでは、結合aは単結合または二重結合であり、mは0、1、または2であり、pは0または1であり結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-、-C(=R32)-、-N(R35)-、または-O-
であり、ここではR35は水素、C1-6アルキル、-C(O)R、-S(O)2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-S(O)2OR、または-S(O)2N(R)2であり、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=で
あり、 R36はそれぞれ独立して水素またはR31である、項目1〜12のいずれかの化合物。
(項目19)結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-であり、結合aが二重
結合の場合、Zは-C(R33)=または-N=である、項目18の化合物。
(項目20)結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-である、項目18の化合物。
(項目21)結合aが単結合の場合、Zは-N(R35)-または-O-である、項目18の化合物。
(項目22)
nは0または1であり、 R1はそれぞれ独立してハロゲン、-OR、-N(R)2、または-SRであり
、R2は-CH2-RA、-CH2CH2-RA、または-C(H)=C(H)R3であり、ここではRAは-C(O)R3、または-C(ORB)(R3)(RC)であり、ここではRBは水素であり、 R3はそれぞれ独立して水素、C1-6
アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-であり、ここでは、該C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよ
びC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-はそれぞれ任意に独立して1つの=R32基と置換され
、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基と置換され、該アリール基および該ヘ
テロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換され、ここでは、R31は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-R33、C1-6ハロアル
キル、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2であり、ここでは、R33は-OR、-N(R)2、または-SRであり、R32はオキソ、=C(R34)2、=(スピロ-C3-8シクロアルキル)、または=(スピロ-(3-10員環ヘテ
ロシクリル))であり、ここでは、 R34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキ
ル、またはC3-8シクロアルキルであり、RCは水素またはC1-6アルキルである、項目2の化合物。
(項目23)式
の化合物である、項目22の化合物。
(項目24)R3はアリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、または3-10員環ヘテロシクリルであり、ここでは、該C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、および3-10員環ヘテロシクリルはそれぞれ任意に1つの=R32基および、1、2、3または4つのR31基と置換され、該アリールおよび該ヘテロアリールはそれぞれ
任意に1、2、3または4つのR31基と置換される、項目23の化合物。
(項目25)式
の化合物であって、ここでは、結合aは単結合または二重結合であり、mは0、1、または2
であり、pは0または1であり、結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-、-C(=R32)-、-N(R35)-、または-O-であり、ここでは、R35は水素、C1-6アルキル、-C(O)R、-S(O)2R、-C(O)OR
、-C(O)N(R)2、-S(O)2OR、または-S(O)2N(R)2であり、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=であり、 R36はそれぞれ独立して水素またはR31である、項目24の化合物。(項目26)式
の化合物であって、ここでは、炭素-1(C-1)および炭素-3(C-3)の立体異性構成はそれぞれ(R、R)である、項目1〜22のいずれかの化合物。
(項目27)式
の化合物であって、ここでは、炭素-1(C-1)および炭素-3(C-3)の立体異性構成はそれぞれ(R、S)である、項目1〜22のいずれかの化合物。
(項目28)式
の化合物であって、ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、R)である、項目1〜22のいずれかの化合物。
(項目29)式
の化合物であって、ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、S)である、項目1〜22のいずれかの化合物。
(項目30)式
の化合物であって、ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、R)または(S、S)であり、ここでは、R3はシクロヘキシルであり、R31はORである、項目1〜22のいずれかの化合物。
(項目31)式
の化合物であって、ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、R)または(S、S)であり、ここではR3はピペリジンであり、R31は-C(O)Rまたは-C(O)(NHR)である
、項目1〜22のいずれかの化合物。
(項目32)
である、項目1の化合物。
(項目33)項目1〜32のいずれかに従う化合物および医薬上許容される希釈剤、賦形剤
または担体を含む医薬組成物。
(項目34)項目1〜32のいずれかに従う化合物または項目33に従う医薬組成物のインド
ールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介免疫抑制をもつ患者において、インドールアミン2,3-
ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介免疫抑制を治療する方法。
(項目35)前記免疫抑制は感染性疾患または癌と関連する、項目34の方法。
(項目36)前記感染性疾患は、次から成るグループから選択されるウイルス性感染症である、項目35の方法:インフルエンザ、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト・パピロマウイル
ス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バー・ウイルス(EBV)、ポリオウ
イルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキ−ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)。
(項目37)前記免疫抑制は癌と関連する、項目35の方法。
(項目38)前記癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、頸癌、精巣癌、腎癌、頭部癌、もしくは頸部癌、またはリンパ腫、白血病、もしくは黒色腫である、項目37の方法。
発明の概要
1つの態様で、本発明は次の式(I)に従う化合物によって構成され、
触させることを含むインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ活性の調整、(b)式(I)また
は(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物のインドールアミン-2,3-ジオ
キシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、インドールアミン-2,3-ジオキシゲ
ナーゼ(IDO)媒介の免疫抑制を持つ患者の治療(c) 式(I)または(II)に従う化合物あるい
はその化合物を含む医薬組成物のインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な
量を投与することによりインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ酵素活性を阻害するこ
とによって改善する病症の治療、(d) 抗癌剤と、式(I)または(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物を投与することを含む抗癌治療の有効性の増強、(e) 式(I)または(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物のインドールアミン-2,3-
ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、癌に関連した腫瘍特異的免疫抑制の治療、および(f) 式(I)または(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物のインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、HIV-1感染症などの感染症に関連した免疫抑制の治療。.
1つの態様において、本発明は次を提供する。すなわち式(I)の化合物、
ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR,または-N(R)C(O)N(R)2;結合αが単結合の場合、R2は-C1-4アルキル-RAまたは-C2-4アルケニル-R3であり、結合αが二重結合の場合、R2は=C(H)RAとなる。そして、RAは-CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), -C(NHRB)(R3)(RC),または-C(=N-ORC)R3, ここでは、RBは水素, C1-6アルキル,
C1-6ハロアルキル, -C1-6アルキル-RB1, -C(O)R3,または-S(O)2R3, -C(O)(CH2)1-4COOR, -C(O)CH(NH2)(RD), --S(O)2OR3,-S(O)2N(R3)2,-CH2-OP(O)2(OR)2,または-P(O)(OR3)2,そしてRB1はシアノ、ニトロ C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR,または-N(R)C(O)N(R)2;RDは水素、メチル-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), ベンジル, 4-ヒドロキシベンジル, -CH2(3-インドリル), -CH2SH, -CH2CH2SCH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3-N(H)C(=NH)NH2, -CH2(4-イミダゾリル), -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2; R3はそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル-、ヘテ
ロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-、または(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-、ここでは、そのアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-および(3-10員環ヘテロシク
リル)C1-6アルキル-はそれぞれ任意で独立して1つの=R32基によって置換され、また任意で独立して1,2,3または4つのR31基によって置換される。そのアリール、ヘテロア
リール、アリールC1-6アルキル-、およびヘテロアリールC1-6アルキル-基はそれぞれ任意で1,2,3または4つのR31基と置換される。そして、 R31はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル, -C1-6アルキル-R33, C1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R,--S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R,
-N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2;,R33はシアノ、-OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR,または-N(R)C(O)N(R)2;R32は=O, =S, =N(R), =N(OR), =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),ま
たは=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル)), そして、R34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、または3-10員環ヘテロシクリル、または、2つのR34はそれらが共に結合した原子と一緒に、単環C3-8シクロアル
キルまたは単環3-8員環ヘテロシクリルを形成する。RCは水素またはC1-6アルキルで、そ
れぞれの Rは独立して水素またはR10であり、ここで、R10はC1-6アルキル、C1-6ハロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シク
ロアルキルC1-6アルキル-, C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-,または(3-10員環ヘテ
ロシクリル)C1-6アルキル-、R10はそれぞれ任意に、それぞれ独立してハロゲン、シアノ
、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11,
-C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2,である1,2,3または4つの基と置換される。ここで、R11は独立して水素またはC1-6アルキルである。
は付加的に任意で -N(R11)S(O)2R11または-C(O)-(3-10員環ヘテロシクリル)と置換され
る。こうした化合物は式(I)による化合物として参照される。
造式(I)、n, R1, R2, R3, RA, RB, およびRCの、1つまたは複数のありとあらゆる組み合わせとして選択され、以下を含むがこの限りではない。
または4で、R1はそれぞれ式(I)によって定義される。.(1b) nは0, 1, 2または3で、R1はそれぞれ式(I)によって定義される。.(1c) nは0, 1または2 で、R1はそれぞれ式(I)によって定義される。.(1d) nは0, 1または2 で、R1はそれぞれ独立してハロゲン、-OR, -N(R)2,または-SR.(1e) nは0, 1または2 で、R1はそれぞれ独立してハロゲン、-OR0, -N(R0)2,または-SR0、その中で R0はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル。(1f) nは0, 1または2で、R1はそれぞれ独立してフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシ基。(1g) nは0, 1または2 で、R1はそれぞれ独立してハロゲン。(1h) nは0,
1または2で、R1はそれぞれ独立してフルオロまたはクロロ。(1i) nは0または1で R1はそれぞれ式(I)によって定義される。(1j) nは0または1 で R1はハロゲン、-OR, -N(R)2,または-SR。(1k) nは0または1 で R1はハロゲン、-OR0, -N(R0)2,または-SR0
、ここで R0はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル。.(1l) nは0または1 で R1はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシ基。(1m) nは0または1 で R1はハ
ロゲン。(1n) nは0または1 で R1はフルオロまたはクロロ。(1o) nは1 でR1は式(I)によって定義される。.(1p) nは1 で R1はハロゲン、-OR, -N(R)2,また-SR;(1q) n
は1 で R1はハロゲン、-OR0, -N(R0)2,または-SR0;、ここではR0はそれぞれ独立して
水素またはC1-6アルキル。.(1r) nは1で R1はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、または
メトキシ基。(1s) nは1 で R1はハロゲン。(1t) nは1 で R1はフルオロまたはクロロ基。(1u) nは0。
R2は-C1-2アルキル-RA.(2c) R2は-C(H)=C(H)R3.(2d) R2は-C(H)=C(H)R30、ここではR30は1,2,3または4つのR31基に任意に置換されるフェニル基。(2e) R2は-C(H)=C(H)R30、ここではR30は1または2のR31基に任意に置換されるフェルニ基。(2f) R2は-CH2-RA, -CH2CH2-RA, -C(H)(CH3)CH2-RA,または-C(H)=C(H)R3.(2g) R2は-CH2-RA, -CH2CH2-RA,または-C(H)(CH3)CH2-RA.(2h) R2は-CH2-RA, -CH2CH2-RA,または-C(H)=C(H)R3.(
2i) R2は-CH2-RA.(2j) R2は-CH2CH2-RA.(2k) R2は-C(H)(CH3)CH2-RA.(2l) R2は-CH2-RA, -CH2CH2-RA,または-C(H)=C(H)R3。
または-C(=N-ORC)R3.(3d) RAは-C(NHRB)(R3)(RC), ここで RBは水素 C1-6アルキル,
または-C(O)C1-6アルキル(3e) RAは-C(NH2)(R3)(RC).(3f) RAは-C(O)OR3.(3g) RAは-C(O)N(R3)(RC).(3h) RAは-C(O)R3.(3i) RAは-C(ORB)(R3)(RC).(3j) RAは-C(OH)(R3)(RC).(3k) RAは-CH(OH)(R3).(3l) RAは-CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), -C(NHRB)(R3)(RC),または-C(=N-ORC)R3.(3m) RAは-C(O)R3または-C(ORB)(R3)(RC),ここではRBは水素で、RCは水素またはC1-6アルキル.(3n) RAは-C(ORB)(R3)(RC), ここではRBは水素で、RCは水素またはC1-6アルキル。
または-S(O)2R3, ここでは、RB1 はシアノ、ニトロ、C1-6アルキル, C1-6ハロアルキ
ル, -ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)RB2,
-S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(RB2)2, -OC(O)RB2,
-OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, -N(RB2)C(O)ORB2,または-N(RB2)C(O)N(RB2)2, ここではRB2はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.(4b) RBは水素, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, -C1-6アルキル-RB1, -C(O)R3,または-S(O)2R3,
ここでは、RB1はシアノ、ニトロ、C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, -ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)RB2, -S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(RB2)2, -OC(O)RB2, -OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, -N(RB2)C(O)ORB2,または-N(RB2)C(O)N(RB2)2, ここでは RB2はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.(4c) RBは水素, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル,または-C1-6アルキル-RB1, ここでは、RB1はシアノ、ニトロ、C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, -ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)RB2, -S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(RB2)2, -OC(O)RB2, -OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, -N(RB2)C(O)ORB2,または-N(RB2)C(O)N(RB2)2, ここではRB2はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.(4d) RBは水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、または-C1-6アルキル-RB1 、ここではRB1はシアノ、-C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2,または-S(O)2N(RB2)2, ここではRB2はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.(4e) RBは-C1-6アルキル-RB1、ここではRB1はシアノ、-C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2,または-S(O)2N(RB2)2, ここではRB2はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.(4f) RBは水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-C1-6アルキル-RB1、-C(O)RB2,または-S(O)2RB2, ここではRB1は-C(O)ORB3, -C(O)N(RB3)2, -S(O)2ORB3,または-S(O)2N(R 3)2、RB2はC1-6アルキル;であり、RB3は水素またはC1-6アルキル.(4g) RBは水素, C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキル.(4h) RBは水素またはC1-6アルキル(4i) RBは水素.(4j) RBはC1-6アルキル.(4k) RBは水素, -C(O)RB2, -C(O)(CH2)1-4COORB2, -C(O)C(NH2)RD, -P(O)(ORB2)2, -CH2-OP(O)2(OR)2, -S(O)2RB2, -C(O)N(RB2)2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(R 3)2, ここではRB2は水素またはC1-6アルキル。
リール, ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリル、またはC3-8シクロアルキル、C1-6アルキル-、ここではその C1-6アルキ
ル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、およびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-はそれぞれ、一つの=R32基とひとつまたは2つのR31基と任意に置換される。またそのアリール基とヘテロアリール基はそれぞれ任意に、1つまたは2つのR31基と置換される。(6b) R3はアリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル
、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、またはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、ここではそのC3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシク
リルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-はそれぞれ任意にかつ独立して、ひとつの=R32基と置換され、またそれぞれ任意にかつ独立して1つまたは2つのR31基と置換される。そして、そのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換される。(6c) R3はフェニル基、5または6員環ヘテロアリール基、単環C5-8
シクロアルキル、単環C5-8シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリル、または(単環C5-8シクロアルキル)C1-6アルキル-、ここではその C5-8シクロアルキル、C5-8
シクロアルケニル、5-6員環ヘテロシクリル、およびC5-8シクロアルキルC1-6アルキル-、はそれぞれ任意にかつ独立してひとつの=R32基と置換され、またまたそれぞれ任意にかつ独立して1つまたは2つのR31基と置換される。またそのフェニル基およびヘテロアリー
ル基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換される。.(6d) R3はフェニル基または、5または6員環ヘテロアリール基で、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換
される。(6e) R3は単環C5-8シクロアルキル、単環C5-8シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C5-8シクロアルキル)C1-6アルキル-で、それぞれ任意
にひとつの=R32基および1つまたは2つのR31基と置換される。(6f) R3は
-C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR,または-S(O)2N(R)2; および
、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=.(6h)基(6g)において、ここでは結合a
が単結合の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-で、結合aが二重結合の場合は、Zはs -C
(R36)=または-N=.(6i)基(6g)において、ここではm が 0、結合 aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-で、また、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=.(6j)基 (6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-.(6k)基
(6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R36)2-.(6l)基 (6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(=R32)-.(6m)基 (6g)において、ここではmは0で、結合aは
単結合であり、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-.(6n)基 (6g)において、ここではmは0で、結合aは単結合であり、Zは-C(R36)2-.(6o)基 (6g)において、ここではmは0で、結合aは
単結合であり、Zは-C(=R32)-.(6p)基 (6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-、ここではR36はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、C1-6ハロアルキル、または-OH、ここではR32は=O, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),またはr =(スピロ-(3-8員環ヘテロシクリル)), ここではR34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロ
アルキル、または3-8員環ヘテロシクリル.(6q)基 (6g)において、ここではmは0で、結合aは単結合であり、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-、ここではR36はそれぞれ独立して水素
、ハロゲン、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、C1-6ハロアルキルまたは-OH、ここではR32は=O, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-8員環ヘテロcyclyl)), ここではR34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキルまたは3-8員環ヘテロシクリル(6r)基 (6g)において、ここで
は結合aは単結合で、Zは-N(R35)-または-O-.(6s) R3は水素、C1-6アルキル、アリール基、ヘテロアリール基、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、ここではそのC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、はそれぞれ任意にひとつの=R32基および1つまたは2つのR31基と置換される
。そのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置
換される。ここでは R31はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル
、-C1-6アルキル-R33, C1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2,
-OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2;,ここではR33は-OR, -N(R)2,または-SRで、R32はオキソ, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シ
クロアルキル),または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル)), ここではR34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル.(6t) R3は水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、ここではそのC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-ははそれぞれ任意にかつ独立して1つの=R32基と置換され
、またそれぞれ任意にかつ独立して1つまたは2つのR31基と置換される。そのアリール
基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換される。ここ
では R31はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル, -C1-6アルキ
ル-R33, C1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R,
-S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2;,ここではR33は-OR, -N(R)2,または-SRでR32はオキソ, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル))で、ここではR34はそれぞれ独立して水素、ハ
ロゲン、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル.(6u) R3はアリール、ヘテロアリール
、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルまたは3-10員環ヘテロシクリルで、ここでそのC3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルおよび3-10員環ヘテロシクリルはそれぞれ任意に1つの=R32基と、1,2,3または4つのR31基と置換される。また、そのアリ
ール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1,2,3または4つのR31基と置換さ
れる。(6v) R3はフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、チアゾリルはそれぞれ任意
に1,2,3または4つのR31基と置換され、ここにおてそのシクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘキセニルでピペリジニル基はそれぞれ任意に1つの=R32基と置換される。(6w) R3はフェニル, シクロペンチル, シクロヘキシル, cyclohex-1-エン-1-イル,
cyclohex-3-エン-1-イル, furan-2-イル, furan-3-イル, tetrahydropyran-3-イル,
tetrahydropyran-4-イル, piperidin-3-イル, piperidin-4-イル, imidazol-2-イル, imidazol-4-イル, thiazol-2-イル, thiazol-4-イル, thiazol-5-イル, each optionally substituted by oneまたは2 R31 groups, and ここでは、the シクロ
ペンチル, シクロヘキシル, シクロヘキセニル, でピペリジニル基はそれぞれ任意に
1つの=R32基と置換される。(6x)基 (6a) - (6w)のうちのいずれか1つで、ここで、Rはそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, アリール, ヘテロアリ
ール, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリル, アリールC1-6アルキル, ヘテロアリールC1-6アルキル-, C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-, C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-または(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-.(6y)基 (6a) - (6w)のうちのいずれか1つで、ここで、Rはそれぞれ独立して水素, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, フェニル, 5-または6-員環ヘテロアリール, C3-8
シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-8員環ヘテロシクリル, ベンジル, (5-または6-員環ヘテロアリール)C1-6アルキル-, C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-, C3-8
シクロアルケニルC1-6アルキル-,または(3-8員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-.(6z)基
(6a) - (6w)のうちのいずれか1つで、ここで、Rはそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル。
」はその変数が式(I)または(I’)によって決定されるか、あるいは、定義(1a)-(6z)のう
ちのいずれかあてはまる変数によって決定されることを意味する[例 RCがダッシュの場
合、それは式(I)または(I’)、あるいは定義(5a)-(5g)のいずれかによって決定される]:
アルキルC1-6アルキル-はそれぞれ任意にかつ独立して1つの=R32基と置換され、またそ
れぞれ任意にかつ独立して1つか2つのR31基と置換される。そのアリール基およびヘテ
ロアリール基は、それぞれ任意に1つか2つのR31基と置換される。ここでは、R31はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-R33、C1-6ハロ
アルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2;, ここではR33は-OR, -N(R)2,ま
たは-SR;R32はオキソ, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル)), ここではR34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルで、RCは水素またはC1-6アルキル、そして、 Rはそれぞれ
独立して水素またはR10、ここでは、R10はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル-、C3-8シクロアルキルC1-6アル
キル-、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-、または(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-、R10はそれぞれ任意に、それぞれが独立してハロゲン、シアン、ニトロ、C1-6アルキル,C1-6ハロアルキル, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2である1,2,3または4つの基と置換される。ここでは、R11
はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル. 1つの実施態様において、式 (II)の化
合物は、さらに以下の場合の化合物を含む。
る。
て選択され、以下を含むがこの限りではない。
れぞれ(R, R). (IIb):この中では、式(II)における炭素1と炭素3の立体異性体構造は
それぞれ(R, S). (IIc):この中では、式(II)における炭素1と炭素3の立体異性体構造
はそれぞれ(S, R). (IId):この中では、式(II)における炭素1と炭素3の立体異性体構
造はそれぞれ(S, S)。
ぞれ(R, R). (IIf):この中では、式(II)における炭素1と炭素3の立体異性体構造はそ
れぞれ(R, S). (IIg):この中では、式(II)における炭素1と炭素3の立体異性体構造は
それぞれ(S, R). (IIh):この中では、式(II)における炭素1と炭素3の立体異性体構造
はそれぞれ(S, S)。
で、R1はハロゲン、-OR0, -N(R0)2,または-SR0;ここではR0はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.(7b) nは0または1 で、R1はフルオロ、クロロ、ヒドロキシまたはメトキシ基.(7c) nは0または1 で、R1はハロゲン.(7d) nは0または1 で、R1はフルオロまたはクロロ.、(7e) nは1 で、R1はハロゲン, -OR0, -N(R0)2,または-SR0; ここではR0はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.(7f) nは1 で、R1はフルオロ, クロロ, ヒドロキシ,またはメトキシ基.(7g) nは1 で、R1はハロゲン.(7h) nは1 で、R1はフルオロまたはクロロ.(7i) nは0。
(8a) RCは水素またはC1-4アルキル.(8b) RCは水素またはC1-2アルキル.(8c) RCは水素またはメチル.(8d) RCは水素.(8e) RCはC1-6アルキル.(8f) RCはC1-4アルキル.(8g) RCはメチル。
れ任意にかつ独立して1つの=R32基と置換され、またそれぞれ任意にかつ独立して1つか2つのR31基と置換される。そしてそのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任
意に1つか2つのR31基と置換される。(9b) R3はフェニル基, 5または6員環ヘテロアリール, 単環C5-8シクロアルキル, 単環C5-8シクロアルケニル, 5または6員環単環ヘ
テロシクリルまたは(単環C5-8シクロアルキル)C1-6アルキル-、ここにおいて、その C5-8シクロアルキル, C5-8シクロアルケニル, 5-6員環ヘテロシクリルおよびC5-8シクロアルキルC1-6アルキル-は、それぞれ任意にかつ独立して1つの=R32基と置換され、またそ
れぞれ任意にかつ独立して1つか2つのR31基と置換される。そしてそのフェニル基およ
びヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つか2つのR31基と置換される。.(9c) R3はフ
ェニル基あるいは5または6員環ヘテロアリール基で、それぞれ任意に1つか2つのR31
基と置換される。.(9d) R3は単環C5-8シクロアルキル, 単環C5-8シクロアルケニル,
5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C5-8シクロアルキル)C1-6アルキル-で、
それぞれ任意に1つの=R32基および1つか2つのR31基と置換される。.(9e) R3は
たは-O-, ここでは、R36はそれぞれ独立して水素またはR31で、R35は水素, C1-6アルキル, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR,または-S(O)2N(R)2; そして、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=.(9f) R3は
ここにおいて R36はそれぞれ独立して水素またはR31;で、R35は水素, C1-6アルキル,
-C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR,または-S(O)2N(R)2; そして
結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=.(9g)基 (9f)において、結合aが単結合
の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-; そして結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=.(9h)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-
または-C(=R32)-で、そして結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=.(9i)基 (9f)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-.(9j)基 (9f)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R36)2-.(9k)基 (9f)において、ここでは結合a
は単結合で、Zは-C(=R32)-.(9l)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-.(9m)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単
結合であり Zは-C(R36)2-.(9n)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単結合であり Zは-C(=R32)-.(9o)基 (9f)において、ここでは結合aが単結合であり Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-, ここにおいて R36はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C1-6アル
キル, -C1-6アルキル-OH, C1-6ハロアルキル,または-OH,ここにおいて、R32は=O, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-8員環ヘテロシクリル)),
ここではR34はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル,
C3-8シクロアルキル,または3-8員環ヘテロシクリル(9p)基 (9f)において、ここではm
は0で、結合aが単結合であり Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-, ここではR36はそれぞれ
独立して水素, ハロゲン, C1-6アルキル, -C1-6アルキル-OH, C1-6ハロアルキル,ま
たは-OH, ここにおいて、R32は=O, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-8員環ヘテロシクリル)), ここではR34はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, C3-8シクロアルキル,または3-8員環ヘテロシク
リル(9q)基 (9f)において、ここでは結合aが単結合であり Zは-N(R35)-または-O-.(9r)
R3は水素, C1-6アルキル, アリール, ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル,
ここにおいてその C1-6アルキル, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキルはそれぞれ任意に1つの=R32基および1つか2つのR31基と置換される。そのアリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つか2つのR31基と置換される。ここにおいて、 R31はそれぞれ独立してハロゲン, シアノ, ニトロ, C1-6アルキル, -C1-6アルキル-R33, C1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2,
-N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2;,ここではR33は-OR, -N(R)2,または-SR;で、R32はオキソ, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),またはr =(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル)), ここではR34はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C1-6アルキル,またはC3-8シクロアルキル.(9s) R3はアリール, ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル,または3-10員環ヘテロシクリルで、ここにおいて、そのC3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, および3-10員環ヘテロシクリルはそれぞれ任意に1つの=R32基および、1,2,3または4つのR31基と置換される。そして、
そのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1,2,3または4つのR31基
と置換される。(9t) R3はフェニル基, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘ
キセニル, フラニル, テトラヒドロピラニル, ピペリジニル, イミダゾリル, チア
ゾリルで、それぞれ任意に1,2,3または4つのR31基と置換され、そしてここにおい
て、そのシクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘキセニル, とピペリジニル基は
それぞれ任意に、1つの=R32基と置換される。(9u) R3はフェニル基, シクロペンチル,
シクロヘキシル, cyclohex-1-エン-1-イル, cyclohex-3-エン-1-イル, furan-2-イ
ル, furan-3-イル, tetrahydropyran-3-イル, tetrahydropyran-4-イル, piperidin-3-イル, piperidin-4-イル, imidazol-2-イル, imidazol-4-イル, thiazol-2-イル,
thiazol-4-イル, thiazol-5-イルで、それぞれ任意に、1つか2つのR31基と置換され、ここにおいて、そのシクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘキセニル, とピペ
リジニル基はそれぞれ任意に、1つの=R32基と置換される。(9v)基(9a) - (9u)のいず
れかにおいて、その中で Rはそれぞれ独立して水素, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキ
ル, アリール, ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル, ヘテロアリールC1-6アルキル-, C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-, C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-,または(3-10員環ヘ
テロシクリル)C1-6アルキル-.(9w)基(9a) - (9u)のいずれかにおいて、その中で Rは
それぞれ独立して水素, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, フェニル基, 5-または6-員環ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-8員環ヘテロシクリル, ベンジル, (5-または6-員環ヘテロアリール)C1-6アルキル-, C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-, C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-,または(3-8員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-.(9x)基(9a) - (9u)のいずれかにおいて、その中で Rはそれぞれ独
立して水素またはC1-6アルキル。
定されるか、あるいは、定義(7a)-(9t)のうちのいずれかあてはまる変数によって決定さ
れることを意味する[例 RCがダッシュの場合、それは式(I)または(I’)、あるいは定義(8a)-(8g)のいずれかによって決定される]
イルス(HPV)、サイトメガロウイルス (CMV)、エプスタイン・バーウイルス (EBV)、ポ
リオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)。
ナーゼの酵素活性を阻害することにより改善する病症の治療に用いられる薬剤の製剤過程における先述のいかなる態様(およびそれに関するいかなる実施態様)に記述された化合物の使用を提供する。本書に記述されるすべての病症が、この様態で考慮される。
ネルギーまたは免疫抑制の免疫学的状態を逆転させる薬剤の製剤過程における先述のいかなる様態(およびそれに関するいかなる実施態様)で記述された化合物の使用を提供する。
オキシゲナーゼの発現によって惹起される。
(およびそれに関するいかなる実施態様)で記述された化合物の使用を提供する。
それに関するいかなる実施態様)で記述された化合物の使用を提供する。癌は、結腸癌、
膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、頸癌、精巣癌、腎癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などであることが望ましい。
炎ウイルス(HCV)、ヒトパピロマウイルス、(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプス
タイン・バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス, ポリオウイルス, コクサッキー
ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)から構成されるグループから選択されることが
望ましい。また、ヒト免疫不全ウイルス (HIV).がさらに望ましい。
学結合の結合次元数を示す。シングルダッシュは単結合を示し、ダブルダッシュは二重結合あるいはスピロ置換基の場合の1対の単結合を示す。シングルダッシュまたはダブルダッシュが存在しない場合は、単結合がその置換基とその親核部分の間に形成されていると解釈するとし、さらに置換基は、ダッシュに特別な指示がない限り、「左から右」へ読むこととする。例えば、C1-C6アルコキシカルボニロキシと-OC(O)C1-C6アルキルは同等の官能性を示し、同様にアリールアルキルと-アルキルアリールも同等の官能性を示す。
炭素二重結合を含む。アルケニルの代表的な例は、これらに限定されないが、エテニル,
2-プロぺニル, 2-メチル-2-プロぺニル, 3-ブテニル, 4-ペンテニル, 5-ヘキセニ
ル, 2-ヘプテニル, 2-メチル-1-ヘプテニル, 3-デセニル,および3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニル. 本書で使用された用語の「アルコキシ」は、酸素原子からの母体分子部
位へ付加された、本書で定義されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシがある。
れらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル, iso-プロピル、n-ブチル, sec-ブチル, iso-ブチル, t-ブチル, n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキ
シル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-へプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルがある。「アルキル」基が他の2つの部位との連結基であるとき、それは直鎖もしくは分岐状鎖である可能性があり、例としては、これに限らないが、-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CHC(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-を含む。
される。二環式アリールの代表的な例は、これらに限定されないが、アズレニル, ナフ
チル, ジヒドロインデニル-1-イル, ジヒドロインデニル-2-イル, ジヒドロインデニ
ル-3-イル, ジヒドロインデニル-4-イル, 2,3-ジヒドロインドリル-4-イル, 2,3-ジヒドロインドリル-5-イル, 2,3-ジヒドロインドリル-6-イル, 2,3-ジヒドロインドリル-7-イル, インデニル-1-イル, インデニル-2-イル, インデニル-3-イル, インデニル-4-イル, ジヒドロナフタレニル-2-イル, ジヒドロナフタレニル-3-イル, ジヒドロナフタレニル-4-イル, ジヒドロナフタレニル-1-イル, 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル-1-イル, 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル-2-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-
イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラン6-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル, ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-4-イル, ベンゾ[d][1,3]ジオ
キソル-5-イル, 2H-クロメン-2-on-5-イル, 2H-クロメン-2-on-6-イル, 2H-クロメン-2-on-7-イル, 2H-クロメン-2-on-8-イル, イソインドリン-1,3-dion-4-イル, イソイ
ンドリン-1,3-dion-5-イル, inden-1-on-4-イル, inden-1-on-5-イル, inden-1-on-6-イル, inden-1-on-7-イル, 2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサ-5-イル, 2,3-ジヒ
ドロベンゾ[b][1,4]ジオキサ-6-イル, 2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-on-5-イル,
2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-on-6-イル, 2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-on-7-イル, 2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-on-8-イル, ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-on-5-イル, ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-on-6-イル, ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-on-7-イル, ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-on-8-イル, キナゾリン-4(3H)-on-5-イル, キナゾリン-4(3H)-on-6-イル, キナゾリン-4(3H)-on-7-イル, キナゾリン-4(3H)-on-8-イル, キノキサリン-2(1H)-on-5-イル, キノキサリン-2(1H)-on-6-イル, キノキサリン-2(1H)-on-7-イル, キノキサリン-2(1H)-on-8-イル, ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-on-4-イル, ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-on-5-イル, ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-on-6-イル, およびベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-on-7-イル. 一定の実施態様において、二環式ア
リールは、(i) ナフチルまたは(ii) 5または6員環単環シクロアルキル、5または6員
環単環シクロアルケニル、あるいは5または6員環単環ヘテロシクリルのいずれかに融合されたフェニル環で、ここにおいては融合されたシクロアルキル、シクロアルケニおよびヘテロシクリル基は任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。
「アリールアルキル-」は、ここで定義されたアリールを通して母体分子部位へ付加され
た、ここで定義されたアリールである。アリールアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、および2-ナフト-2-イ
ルエチルがある。
らに限定されないが、ビクシロ[3.1.1]へプタン、ビクシロ[2.2.1]へプタン、ビクシロ[2.2.2]オクタン、ビクシロ[3.2.2]ノナン、ビクシロ[3.3.1]ノナン、およびビクシロ[4.2.1]ノナンがある。融合二環式シクロアルキル系は、フェニル、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクリルまたは単環ヘテロアリールのいずれかに融合した単環シクロアルキルを含む。架橋または融合二環式のシクロアルキルは、単環シクロアルキル内に含まれる炭素原子を通して母体分子部位へ付加される。シクロアルキル基は任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。一定の実施態様において、融合二環式シクロアルキルは、フェニル環、5または6員環単環シクロアルキル、5
または6員環単環シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリル、あるいは、5または6員環単環ヘテロアリールのいずれかに融合された5または6員環単環シクロアルキルで
あり、ここではその融合二環式シクロアルキルは任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。
意味する。単環系は単環式系は、3から8の炭素原子を含む環式炭化水素基であり、これらの基は不飽和(すなわち、少なくとも1つの環状炭素−炭素二重結合を含んでいる)で、しかし芳香性でない。単環系の例は、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。二環式シクロアルケニルは架橋単環または融合二環である。架橋単環は架橋単環または融合二環である。架橋単環は、その単環にある隣接しない2つの炭素原子がアルキレン架橋によって結合された単環シクロアルキルを含む。このアルキレン架橋は1つと3つの付加的炭素原子の間にある(すなわち、架橋基はこの形式をとる-(CH2)w-, ここでwは1, 2,
または3)。二環式シクロアルニケルの代表的な例は、これらに限定されないが、ノルボルネニルおよびビクシロ[2.2.2]オクト-2-エニルがある。. 融合二環式シクロアルケニル
系は、フェニル、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクリルまたは単環ヘテロアリールのいずれかに融合した単環シクロアルケニルを含む。架橋または融合二環式シクロアルケニルは単環シクロアルケニル内に含まれる炭素原子いずれかを通して母体分子部位へ付加される。シクロアルケニル基は任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。
環は2つの二重結合と、1,2,3または4つの窒素原子および任意に1つの酸素または硫黄原子から成る。 6員環は、3つの二重結合と、1,2,3または4つの窒素原子から成る。5または6員環のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる炭素原子または窒素原子から母体分子部位へと接続する。単環ヘテロアリールの代表的な例は、これらに限定されないが、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルがある。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクリルまたは単環ヘテロアリールと融合した単環ヘテロアリールから成る。二環式ヘテロアリール基の融合したシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分は任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。二環式ヘテロアリールが融合されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリル環を含む場合、その二環式ヘテロアリール基は、二環式系の単環ヘテロアリール部分に含まれるいかなる炭素原子または窒素原子を通して母体分子部位に接続する。二環式ヘテロアリールがフェニル環または単環ヘテロアリールに融合した単環ヘテロアリールの場合、その二環式ヘテロアリール基は、その二環系内のいかなる炭素原子または窒素原子を通して母体分子部位に接続する。二環式ヘテロアリールの代表的な例は、これらに限定されないが、ベンジミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、5,6-ジヒドロキノリニル-2-イ
ル, 5,6-ジヒドロイソキノリニル-1-イル, フロピリジニル、インダゾリル、インドリ
ル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル-2-イル, 5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキ
ノリニル-4-イル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル-1-イル, チエノピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,5]オクサジアゾル、および6,7-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オクサジアゾル-4(5H)-onyl.一定の実施態様において、融合二環式ヘテロアリール
は、フェニル環、5または6員環単環シクロアルキル、5または6員環単環シクロアルケニル
、5または6員環単環ヘテロシクリル、あるいは5または6員環単環ヘテロアリールのいずれかに融合した5または6員環単環ヘテロアリールであり、ここにおいて、融合したシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリル基は任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。
ル」はここで定義するように、ここに定義されたアルキル基から母体分子部位へ付加されるヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、フル-3-イルメチル、1H-イミダゾl-2-イルメチル、1H-イミダゾl-4-イルメチ
ル、1-(ピリジン-4-イル)エチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、ピ
リミジン-5-イルメチル、2-(ピリミジン-2-イル)プロピル、チエン-2-イルメチルおよび
チエン-3-イルメチルがある。. 本書で使用された用語の「ヘテロシクリル」は、単環式ヘテロサイクルまたは二環式ヘテロサイクルを意味する。単環式ヘテロサイクルは、O、NおよびSから成る基から独立して選出された少なくとも1つのヘテロアトムを含む3, 4,
5, 6または7員環で、かかる環は飽和または不飽和であるが、芳香性ではない。3また
は4員環はO、NおよびSから成る基から選出された 1 つのヘテロアトムを含む。5員環はゼロまたは1つの二重結合と、O、NおよびSから成る基から選出された1つ、2つまたは
3つのヘテロアトムを含む。6または7員環は、ゼロ、1、または2つの二重結合と、O、NおよびSから成る基から選出された1つ、2つまたは3つのヘテロアトムを含む。単環式
ヘテロサイクルは、その単環式ヘテロサイクル内に含まれるいかなる炭素原子または窒素原子を通して母体分子部位に接続する。単環ヘテロサイクルの代表的な例は、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3ジオキサ
ニル、1,3ジオキソラニル、1,3ジチオラニル、1,3ジチアニル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピぺラジニル、ピペリジニル, ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリ
ジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1 ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニルそし
てトリチアニルがある。二環式ヘテロサイクルは、フェニル、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロサイクルまたは単環ヘテロアリールのいずれかと融合した単環ヘテロサイクルである。二環式ヘテロサイクルは、二環式系の単環ヘテロサイクル部分に含まれるいかなる炭素原子または窒素原子を通して母体分子部位に接続する。二環式ヘテロシクリルの代表的な例は、これらに限定されないが、2,3-ジヒドロベンゾフラニル-2-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラニル-3-イル, インドリニル-1-イル, インドリニル-2-イル, インドリニル-3-イル, 2,3-ジヒドロベンゾチエニル-2-イル, デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ-1H-インドリルおよびオクタヒドロベンゾフラニルがある。ヘテロシクリル基は任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。一定の実施態様において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、5または6員環単環シクロアルキル、あるいは5または6員環単環ヘテロアリールのいずれかに融合した 5または6員環単環ヘテロシクリルであり、ここでは二環式ヘテロシクリルは、任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。
いことを意味する。例えば、ここで定義する飽和シクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロプロピル等を含む。
されたR基である。
アルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル等を含む。. 本書において用いる場合、「細胞」という用語は、in vitro、ex vivo 、またはin
vivoの細胞を意味する。ある実施態様において、ex vivoの細胞は、、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であり得る。ある実施態様において、in vitro細胞は細胞培養物中の細胞であり得る。ある実施態様において、in vivo細胞は細胞は
、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。
系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、IDO酵素と本発明の化
合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、IDOを有
するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、IDO 酵素を含む細胞または精
製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験また
は示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防、 (2) 疾患の阻害;例
えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害、または (3) 疾患の寛解;例えば、疾患、症状または障害の
病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(すなわち、病理および/または症状からの回復)、例えば、疾患の重篤度の低下。
状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(すなわち、病理および/または症状からの回復)、例えば、疾患の重篤度の低
下、または(ii)参照の生物学的効果の誘発、という意味である。(例えば、IDO調整また
はトリプトファンの分解阻害)を意味する。
例えば癌の場合は抗新生物薬、感染性疾患の場合には抗ウイルス薬の投与を要する場合がある。例えば、癌治療のためのIDO阻害剤の投与は、単独で用いられた場合、必ずしも直
接的な抗腫瘍効果を生み出すわけではない。しかしながら、化学療法の薬剤(抗新生物)と組み合わせた場合に観察された抗腫瘍効果は、各薬剤単独での効果を合わせたものより高かった。
アンモニア等の塩基を含む。当業者は、毒性のない医薬上許容される添加塩幅広く認識しているであろう。
本書に記載される化合物および医薬組成物は、酵素インドールアミン-2,3-ジオキシゲ
ナーゼ
(IDO)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体
の活性を低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、本書に記載される1つか複数の化合物または組成物と接触させることによりIDOを調節する方法に用いられ
る。ある実施態様において、本発明の化合物は、IDOの阻害剤として作用できる。さらな
る実施態様において、本発明の化合物の量を調整(例えば、阻害)することによって、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体において、IDOの活性を調節す
るためにも利用できる。
いて、トリプトファンの分解を阻害することと、N-フォルミルキヌレニンの産出を阻止する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、本書において提供する化合物または医薬組成物の有効量を投与することによる、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化(例えば、上昇)させる方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は当該技術分野において常套的である。. 本発明はさらに、
本書に記載する有効量の化合物または組成物を患者に投与することにより患者における免疫抑制、例えば、IDO-媒介免疫抑制を阻害する方法を提供する。IDO-媒介免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍増殖、転移、感染性疾患(例えば、ウィルス性感染症)、ウィルス複製などに関連する。
または完了した患者は、その病態および/または治療によってもたらされる免疫抑制を阻
害するために、本発明の治療的有効量の化合物または組成物を投与することによって改善が望める。
全ウィルス(HIV)。
または関節敵に関連した疾患、障害または症状が挙げられる。IDO関連の疾患にはさらに
、酵素活性を調節することによって予防、寛解または治療できあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。
症、抑欝、アルツハイマー病およびハンチントン病などの神経変性障害、外傷、年齢関連性白内障、臓器移植(例えば臓器移植拒絶)、および自己免疫疾患、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬および全身性エリテマトーデス。本書における方法によって治療可能な例示的な癌としては、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳腫瘍、卵巣癌、頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、黒色腫等が挙げられる。
治療方法に対する1つかそれ以上のさらなる医薬品、例えば、抗ウィルス薬、化学療法
薬またはその他の抗癌剤、免疫賦活薬、免疫抑制薬、放射線、抗腫瘍および抗ウィルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2,GM-CSF,など)、および/またはチロシンキナーゼ阻害剤を、(上記に記述した)IDO-関連疾患、障害または症状の治療のために、または疾患や症状、例えば癌の状態の治療をより効果的にするために本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。かかる医薬は本発明の化合物と単回用量形態にて組み合わせることができ、または、かかる医薬は別個の用量形態として同時または逐次投与することができる。
、化学療法薬剤の細胞障害性効果に反応する腫瘍であることが望ましい。かかる薬剤は抗原の放出を刺激するし、かかる抗原は結果的に免疫反応を媒介する。その化学療法の併用治療にIDO阻害剤を付加することでかかる免疫反応が強化される当事業者は、臨床所見お
よび各腫瘍の抗新生物薬に対する既知の反応に基づい、たかかる化学療法薬剤の選択法に熟知のことであろう。
害剤(NNRTIs)、プロテアーゼ阻害剤さらにその他抗ウィルス剤を含む。
;ザルシタビン(ddC);スタブジン(d4T);ラミブジン(3TC);アバカビル(1592U89);アデフォビルピボキシル [ビス(POM)-PMEA];ロブカビル (BMS-180194);BCH-10652;エミ
トリシタビン [(-)-FTC];ベータ-L-FD4 (さらにベータ-L-D4Cとも称され、ベータ-L-2'、3'-ジクレオキシ-5-フルオロ-シチジンと命名される);DAPD、((-)-ベータ-D-2,6,-ジアミノ-プリンジオキソラン);およびロデノシン(FddA)。典型的な好適な NNRTIとしては、以下が挙げられる:ネヴィラピン(BI-RG-587);デラヴィラジン(BHAP、U-90152);エファヴィレンズ (DMP-266);PNU-142721;AG-1549;MKC-442 (1-(エトキシ-メチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-(2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン);および(+)-カラノリドa(NSC-675451)およびB。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤としては以下が挙げられる:サキナヴィル (Ro 31-8959);リトナヴィル (ABT-538);インジナヴィル (MK-639);ネルフナヴィル (AG-1343);アンプレナヴィル (141W94);ラシナヴ
ィル (BMS-234475);DMP-450;BMS-2322623;ABT-378;およびAG-1 549。その他の抗ウィルス薬としては、ヒドロキシ尿素、リバヴィリン、IL-2、IL-12、ペンタフシドおよびYissumプロジェクト番号11607が挙げられる。. 好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤
としては、例えば、アルキル化剤(これらに限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホナート、ニトロソウレアおよびトリアジンを含む)、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド (CytoxanTM)、イフォフ
ァミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリ
エチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。
オキシコ-フォルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、インターフェロン
(特にIFN-a)、エトポシド、およびテニポシドが挙げられる。
ール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミドおよびドロロキサフィンが挙げられる。
酵素;トポイソメラーゼ阻害剤;プロカルバジン;ミトキサントロン;プラチナ配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン;生理学的応答修飾物質;成長阻害剤;抗ホルモン治療薬;ロイコボリン;テガフルおよび造血性増殖因子が挙げられる。 . の
他の抗癌剤としては、抗体医薬、例えば、トラスツズマブ(ハーセプチン)、共刺激分子に対する抗体、例えば、CTLA-4、4-1BBおよびPD-1、またはサイトカイン(IL-10,TGF-β,
など)に対する抗体が挙げられる。
スが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、全体として本書に記載される化合物の組合わせおよび医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。かかる組合せに、医薬上許容されない成分は実質的に無であるとする。すなわち、医薬上許容されない成分本願書提出時における米国における法的規制に認可されている量以下の医薬上許容されない成分を含む。本態様のある実施態様において、化合物が水に溶解または懸濁している場合、その組成物はさらに任意に付加的医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。また別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、個体の医薬組成物(例えば錠剤やカプセルなど)である。
ば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。 非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内ま
たは脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。. さらに医薬組成物は、1つかそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせた1つかそれ以上の上記の本発明の化合物を活
性成分としても包含する。 本発明の組成物の製造において、活性成分は典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチ
ンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
た手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
くは5から9であり、さらに好ましくは7から8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されたい。
経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供さ
れうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kgから約 1 g/kg体重/日である。ある実施態様
において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重/日から約 100 mg/kg体重/日である。用量
はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はin vitroまたは動物モデル試験系から得た用量
応答曲線から外挿することができる。
わせて製剤してもよく、例えば、抗ウィルス薬、ワクチン、抗体、免疫賦活薬、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
別の態様は、蛍光染料、スピンラベル、重金属、および本発明の化合物の放射性標識誘導体関係し、それらは、イメージングとアッセイの両方で、in vitro内でもin vivoも
、ヒトを含む組織サンプル中のIDO酵素の局在と数量化と、標識化合物の阻害結合によるIDO酵素リガンドの特定に有効である。したがって、かかる標識化合物を含むIDO酵素の分
析を提供する。
わち、自然界に存在する)原子量や質量数とは異なる原子量や質量の原子に置換される。適当な放射性核種は、以下に限定されないが、以下を含む。 2H (重水素(deuterium)
のDと表記することもある)、3H(トリチウム(tritium)のTと表記することもある)、11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I および131I。即時の放射性標識化合物に含まれる放射線核種は放射線ラベルした化合物の適用に依存する。例えば、in vitroでのIDO酵素ラベルと競合アッセイでは、3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S を含んだ化合物は一般
的に最も有用である。放射性イメージングには、11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Brまたは77Br が最も有用である。. 「放射性標識」または「標識化合物」とは少なくとも一種類の放射性核種を取り込んだ化合物であると理解される。ある実施態様では、放射性核種は、3H, 14C, 125I, 35S および82Brからなるグループから選
択される。. 放射性同位体を有機化合物に組み入れるための合成の方法は、ここに記載
する化合物に利用でき、当技術分野ではよく知られている。
できる。総括すると、新しく合成や同定した化合物(すなわち、試験化合物など)はここで述べたIDO酵素と放射線ラベルした化合物の結合を減少させる能力として評価される。
従って、試験化合物が放射線ラベルした化合物と競合してIDO酵素と結合する能力は結合
親和性と正に相関する。
また、IDOに関連した疾病、障害、肥満、糖尿病など本書に参照される疾病の治療や予
防に用いられる有用な薬剤学的キットが含まれ、ここで述べた化合物の治療的有効量を含む1つかそれ以上のコンテナを含んでいる。かかるキットはさらに、1つ以上の様々な常套医薬的キット成分を含んでいることが望ましく、例えば、1つかそれ以上の医薬上許容される担体や追加コンテナなどで、当事業者には容易に分かるであろう。投与すべき成分の量を示したインサートやラベルとしての指示書、投与の指針、および/または成分混合
の指針もまたキットに含まれていてよい。
プレートで加熱することにより可視化した。フラッシュクロマトグラフィはSelecto Scientificシリカゲル(32-63μm粒径)を用いて行った。すべての反応は、窒素雰囲気下の乾
燥機乾燥もしくは火炎乾燥ガラス容器の中で行った。特記のある場合を除き、すべての反応は周囲温度で磁気的に攪拌した。1H NMR スペクトルはBruker DRX400、Varian VXR400 まはた VXR300により測定し得た。1H NMR スペクトルは、内部標準として百万分率 (δ)で、TMS (0.0), DMSO-d6 (2.50)またはCD3OD (4.80) を用いた。すべての1H NMR スペクトルは、特記されない限り、CDCl3中で得られた。以下の化合物が文献に
ある手順に従って合成された: (E)-エチル 3-(2-ヨウ化フェニル)アクリル塩酸 (Synth. Comm. 2007, 37, 2989-2994)、2-クロロ-6-ヨウ化ベンズアルデヒド (J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 5247-5253)、2-ヨウ化-3-メトキシベンズアルデヒド (Chem. - Eur. J., 2004, 10, 5233-5242)、ジメチル (2-(シクロヘキサ-1-エン-1-
イル)-2-オキソエチル)ホスホナート (Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem.,
1999, 155, 67-80)、ジメチル (2-シクロヘキシル-2-オキソ)エチルホスホナート(Patent: US5807892 A1, 1998)、エチル 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン
塩酸 (Patent: US2008/306084 A1, 2008)、(trans)-エチル 4-((t-ブチルジメチル
シリル)オキシ)シクロヘキサンカルボン塩酸 (Patent: US2006/25383 A1, 2006)、エチルスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン塩酸 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18,
5280-5284)、エチル 4-(シクロプロピルメチレン)シクロヘキサンカルボン塩酸 (Patent: US4584013 A1, 1986)、 上述の化合物は、本特許(4.80)における今後の参照の
ために、内部参照としての化合物識別番号86-91および113-115がそれぞれ指定されている。すべてのスペクトルは、特記されない限り、CDCl3中で記録された。
を表す。4-ヨウ化-1-トリチル-1H-イミダゾールとフェニルボロン酸のパラジウム触媒さ
れたスズキ相互結合は、2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアルデヒド誘導
体を生じさせる。産生された 2-(1-trityl-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアルデヒド
誘導体は、アルドール縮合またはHorner-Wadsworth 反応の影響によって中間体Aを産出
する。あるいは、中間体Aの合成は、2-ヨウ化ベンズアルデヒド誘導体を塩基の存在下で
置換されたメチルケトン類と反応させ、3-(2-ヨウ化フェニル)prop-2-エン-1-オンを産生させることによっても可能である。産生された 3-(2-ヨウ化フェニル)prop-2-エン-1-オンと4-ヨウ化-1-トリチル-1H-イミダゾールのネギシ相互結合もまた、中間体A導く。中間体A をトリチル脱保護条件に晒すことで、2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イ
ル)エタノンBを生じさせ、これは、2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタ
ノールC に還元されることもある(図解 2)。
合成の一般手順
にて付加された。終夜攪拌の後、溶剤は減圧下にて取除かれ、粗製は飽和NH4Cl (20 mL)によって希釈された。水性の層がCH2Cl2 (3 x 20 mL) によって抽出され、化合有
機抽出物を(MgSO4)上で乾燥させ、溶液は減圧下で留去され、粗製残留物を産出した。粗
生成物はシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、以下の化合物を産生した。
タノンの一般的な合成手順
mmol, 0.5 mL)をピペットにて付加した。産生された溶液は90分間攪拌され、無水 ZnCl2 (0.5 mmol, 68.2 mg) が付加された。産生された白色懸濁液は90分間攪拌され、THF (1 mL)中の適切なアリールヨウ化物1, 2または86 (0.5 mmol) の溶液が付加された後に、直ちに Pd(PPh3)4 (56 mg, 0.05 mmol)が付加された。反応混合物は、窒素雰囲気下、70 oC で12時間攪拌された。室温まで冷却し、その溶液をCH2Cl2 (20
mL) で希釈し、そして、その有機物層は、EDTA (aq) バッファ(pH = 9) (2 x 5 mL)およびブラインで洗浄された。有機物層を(Na2SO4) 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物は、更なる精製をせずに、次段階で使用された。前段階の粗製イミダゾール溶液に、酢酸 (1.0 mL) およびMeOH (4.0 mL)が付加された。溶液は90 oCで3
時間攪拌された。反応混合物は室温まで冷却され、飽和K2CO3 (aq)でpH を10までに調
節した。水相がEtOAc (3 x 20 mL)によって抽出された。化合有機物層を水またはブ
ラインで洗浄し、乾燥した。溶剤は、真空内で取除かれ粗生成物を産出。その粗生成物は、シリカゲルを用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物を産生した。
(10.31 mmol) およびK3PO4 (20.63 mmol) を窒素を用いて5分間浄化したのち、Pd(PPh3)4が付加され、その混合物は窒素を用いて5分間浄化された。反応混合物は窒素雰囲気下、90 oCで16時間攪拌された。その溶液は冷却され、シーライトプラグを通して濾過された。混合物は水(50 mL)およびEtOAc (25 mL)にて希釈された。有機物層が採集
され、水相はEtOAc (2 x 25 mL)によって抽出された。化合有機抽出物は水(2 x 25
mL)およびブラインで洗浄され(Na2SO4)上で乾燥させた。その溶液は濾過され、溶剤は
減圧下で取除かれ、粗生成物を産生。その粗生成物はシリカゲルを用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物を提供した。
mmol)、KOAc (749 mg, 7.64 mmol)、Pd(OAc)2 (17 mg, 76 μmol) を、DMF (10 mL)中で80℃で16 時間攪拌した。混合物はシーライトプラグを通して濾過され、そ
の濾液を水中に注いだ。水層はEtOAc (2 x 30 mL)によって抽出された。化合有機抽
出物は水(2 x 25 mL)およびブラインで洗浄され、乾燥させ濃縮された。 粗生成物は更なる精製をせずに次段階に用いられた。 4-ヨウ化-1-トリチル-1H-イミダゾール (400 mg, 0.917 mmol)懸濁液、3-メトキシ-2-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド (288 mg, 1.10 mmol)、K2CO3 (444 mg, 3.21 mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2複合体 (150 mg, 0.18 mmol) を DMSO (10 mL)に溶かし、80℃で 20時間加熱した。その溶液はシーライトを通して濾過され、その濾液は水中に注がれた。水層はエチルアセテート (2 x 20 mL)を用いて抽出された。化合有機抽出物は水(2 x 10 mL)およびブラインで洗浄され、乾燥させ濃縮された。粗生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製し、8の白色固体(78 mg, 19%)を得
た。1H NMR: 3.75 (s, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.25 (m, 7H), 7.30-7.36 (m, 10H), 7.52 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 10.31 (s, 1H)。
ノンの合成の一般手順
(0.97 mmol) 溶液に NaOEt (1.25 mmol, 21 wt % EtOH溶液 )を付加し、そ
の黄色溶液を室温で3時間攪拌した。溶剤は留去され、その粗製は飽和NH4Cl (10 mL)で希釈され、その水層はジクロロメタン(3 x 20 mL)を用いて抽出された。化合有機抽出物は水およびブラインで洗浄され、Na2SO4上で乾燥させ、その溶剤は減圧下で気化され粗生成物を得た。前段階で得られた粗製イミダゾールに酢酸 (1.0 mL) およびMeOH (4.0 mL)が付加された。その溶液は90 oCで3〜10時間攪拌された。反応混合物は室温に冷
却され、飽和K2CO3 (aq)を用いて、そのpHを10までに調節した。水相はEtOAc (3 x 20 mL)によって抽出された。化合有機抽出物は水およびブラインで洗浄され、乾燥させた。溶剤は真空内で取除かれ粗生成物を得、その粗生成物は、シリカゲルを用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物を得た。
4.41 mmol) の懸濁液に、n-BuLi (ヘキサン誘導体中2.5 M、1.65 mL, 4.11 mmol) をピペットにて付加し、その溶液を1時間攪拌した。エチル 4-オキソシクロヘキサ
ンカルボン塩酸 (0.47 mL, 2.94 mmol) が付加され、反応は3時間以上室温に温めら
れた。アセトン(3 mL) が付加され、その溶剤は減圧下で取除かれた。その残留物は(1:1)のジクロロメタンおよびエチルエーテルに懸濁され、濾過、濃縮された。粗製はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製され、透明なオイルとしての19(419 mg,
85%)を産生した。1H NMR: 1.25 (t, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.90-2.16 (m, 4H), 2.30-2.50 (m, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.65 (s, 2H)。
ーテル(3 x 20 mL)を用いて抽出された。化合有機物層は無水MgSO4上で乾燥され、濃
縮され、粗生成物を得た。粗製残留物はカラム・クロマトグラフィによって精製され、薄いピンク色のオイルとしての20 (207 mg, 24%)を得た。1H NMR:1.21-1.52 (m, 2H), 1.93-2.13 (m, 4H), 2.30-2.50 (m, 4H), 2.49-2.70 (m, 4H), 4.12 (q, 2H), 4.60 (s, 1H)。
(3.81g, 8.81 mmol)懸濁液に、THF (15 mL)中のt-BuOK (1.19g, 10.58 mmol)溶液を付加した。反応混合物は室温まで温められ、1時間攪拌された。産生された混合物は0
oCまで冷却され、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエーテル (1.0 g, 5.88
mmol) を5分間にわたって付加した。その溶液はゆっくりと室温にまで温められ、2時
間攪拌された。その溶液は50 oCで終夜攪拌された。溶剤は減圧下で留去され、その粗製はCH2Cl2 (50 mL) と飽和 NH4Cl (30 mL)を分割した。有機物層が採集され、水層
はCH2Cl2 (2 x 30 mL)を用いて抽出された。有機物層はブラインで洗浄され、(Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製はシリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィによって精製され、透明なオイルとしての21 (280 mg, 24%)を得
た。1H NMR:1.24 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.58-2.69
(m, 2H)。
テル (1.0 g, 5.88 mmol)を5分間にわたって付加した。その溶液をゆっくりと室温まで温め、2時間攪拌した。その溶液は50 oCで終夜攪拌された。溶剤が減圧下で留去され
、その粗製はCH2Cl2 (50 mL) と飽和 NH4Cl (30 mL)間を分割した。有機物層が採
集され、水層はCH2Cl2 (2 x 30 mL)を用いて抽出された。有機物層はブラインで洗浄され、(Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製はシリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィによって精製され、無色のオイルとしての22 (800 mg,
65%)が産生された。1H NMR:CDCl3 0.22-0.26 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.39-1.47 (m, 3H), 1.75-2.04 (m, 4H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 4.10 (q, 2H, J
= 7.2 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 9.3 Hz)。
= 7.2 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 7.22-7.27 (m, 24H, と合併 CHCl3), 7.49-7.51 (m, 13H)。
溶液は0 oCに冷却され、チオニル塩化物 (1.58 mL, 21.79 mmol) が付加された
。反応混合物は室温まで温められ、18時間攪拌された。反応溶液は濃縮され、その残留物はエチルエーテルで洗浄され、無色の結晶としての115 (1.3 g, 92%)が産生された
。1H NMR (CD3OD):1.73-1.77 (m, 4H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.16-2.73 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)。
(1.71 mL, 9.79 mmol) が付加され、その懸濁液が10分間攪拌された。ベンゾイル
塩化物 (0.45 mL, 3.92 mmol) をピペットにより付加し、その透明な溶液を室温ま
で温め、終夜攪拌した。反応は、水 (15 mL)と CH2Cl2 (15 mL)で希釈され、有機物層が採集され、水層はCH2Cl2 (2 x 25 mL)を用いて抽出された。化合有機物抽出物を
(Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、透明なゲルとしての116 (850 mg, 100%)
を得た。1H NMR: 1.70-1.73 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 4H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.14-4.20 (m, 1H), 6.14 (d, 1H,
J = 6.0 Hz), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 2H)。
8.66 mmol)溶液を0 oCまで冷却し、チオニル塩化物 (1.89 mL, 25.98 mmol)が付加した。反応混合物を室温まで温め、18時間攪拌した。反応溶液は濃縮され、その残留物はエチルエーテルで洗浄され、無色の結晶としての117(1.61 g, 95%)を得た。1H NMR
(CD3OD):1.43-1.61 (m, 4H), 2.11-2.15 (m, 4H), 2.39 (dt, 1H, J = 2.8, 11.8 Hz), 3.12 (dt, 1H, J = 3.2, 8.0 Hz), 3.70 (s, 3H)。
ペットで付加し、その透明溶液を室温まで温め、終夜攪拌した。反応は水(15 mL)およびCH2Cl2 (15 mL)で希釈され、有機物層が分離され、水層はCH2Cl2 (2 x 25 mL)によって抽出された。化合有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体としての118 (200 mg, 24%)が産生された。1H NMR (CD3OD):1.46 (q, 2H, J = 11.5 Hz), 1.60 (q, 2H, J = 12.0 Hz), 2.09 (d, 4H, J = 11.2 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 12.0 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.90 (t, 1H, J = 11.4 Hz),
7.46-7.57 (m, 3H), 7.83 (d, 2H, J = 7.1 Hz)。
MeOH (10 ml)およびDCM (10 mL)中に溶かし、0 oCまで冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン(7.57 ml, 15.1 mmolいずれか)の2M 溶液を5分以上ピペットにて付加した。その溶液は0 oC で10分間攪拌され、30分以上かけて室温まで温められた。その
溶液は減圧下で濃縮されて揮発物質が取り除かれ、119の粗製が産生された。その粗製は
更なる精製をせずに次段階で直接使用された。1H NMR: 1.44(s, 9H), 3.35 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.10 (d, 4H, J = 7.6 Hz)。
かし、その溶液を飽和NaHCO3溶液 (25 mL)で洗浄した。有機物層は分離され、水層はEtOAc (2 x 20 mL)によって抽出された。化合有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧
下で濃縮し、120 (4.90 g, 89%)が産生された。1H NMR: 1.62-2.01 (m, 8H), 2.34-2.38 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H)。
シレート (4.80 g, 30.3 mmol)溶液に、ベンジルトリクロロアセチミデート(9.19 g, 36.4 mmol) およびトリフルオロメタンスルホン酸 (683 mg, 4.55 mmol) が23℃で付加された。反応化合物を18時間攪拌し、EtOAc (300 mL)で希釈した。その混合物は、水性飽和 NaHCO3、水およびブラインで洗浄された。有機物層を無水 Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物はシリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィによって精製され、121 (4.60 g, 18.5 mmol)が産生された。1H NMR: 1.55-1.98 (m
, 8H), 2.36-2.41 (s, 1H), 3.56-3.66 (, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H)。
懸濁液が10分間攪拌された。適切な酸塩化物 (8.4 mmol)をピペットで付加し、その溶
液を室温まで温め終夜攪拌した。反応は水 (15 mL) およびCH2Cl2 (15 mL)で希釈した。有機物層は採集され、水層はCH2Cl2 (2 x 20 mL)によって抽出された。化合有機抽出物を (Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の化合物が産生された。
mmol) 懸濁液にSOCl2 (0.11 mL, 1.51 mmol) が付加され、混合物は室温にて18
時間攪拌された。その溶剤は減圧下で留去した。粗製に水性飽和NaHCO3溶液を付加して塩基性化し、水層はEtOAc (3 x 25 mL)によって抽出された。化合有機物層はNa2SO4上
で乾燥させ、濾過されて濃縮された。得られた粗生成物は更なる精製をせずに次段階で使用された。
0.40 mL) を付加した。産生された溶液は90分間攪拌され、ZnCl2 (0.5 M in THF, 2.40 mL, 1.20 mmol) が付加された。産生された白色懸濁液は90分間攪拌され、THF (1 mL)中のメチル 2-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(280 mg, 1.20 mmol) 溶液が付加され、その後直ちにPd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)が付加された。反応混合物は、窒素雰囲気下 90 ℃ で18時間攪拌された。室温にまで冷却したのち、その溶液はCH2Cl2 (20 mL) で希釈され、有機物層はEDTA (aq) バッファ (pH = 9) (2 x 5
mL) およびブラインで洗浄された。有機物層は(Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮
された。粗製残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィで精製され、黄色オイル(190 mg, 41 %)の望ましい産生物を産生した。1H NMR:3.93 (s, 3H),7.12-7.59 (m,
18H), 7.56 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H)。
タノールが付加された。混合物を水性飽和NH4Cl (5 mL)中に注ぎ、EtOAc (15 mL)で
希釈し、3分間激しい振動を加え、ブライン(5 mL)を付加して再度振動を加えると、相が分離された。有機物層はNa2SO4上で乾燥させ、濾過してから気化し、望ましいアルデヒドを産生した。かかるアルデヒドは更なる精製をせずに使用された。
25.3 mmol)を攪拌した溶液に、n-ブチルリチウム(10.13 mL, 25.3 mmol, 2.5 M
in hexanes) 溶液を窒素雰囲気下でピペット付加し、その混合物を30分間攪拌した。この反応混合物に、適切な商業的市販されているメチルまたはエチルエーテルまたは19-26, 91または115-121 (12.7 mmol)をTHF (5 mL)中溶液としてピペットにて付加した
。30分間攪拌の後、反応混合物を0 oCまで温め、1時間攪拌した。溶剤は留去され、粗製は飽和NH4Cl (10 mL) および10 ml の水で希釈された。混合物はエチルアセテート
(2 x 40 mL)を用いて抽出された。化合エチルアセテート層は水 (1 x 20 mL)、ブライン(1 x 20 mL) で洗浄され、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させた。溶液は濾過されて、減圧下で濃縮され粗生成物を産出した。その粗製はカラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物を産生した。
ホスホナート試薬27-46, 89, 90または122-135(0.75 mmol) を THF (2 mL)中の溶液として付加し、混合物を40分間攪拌した。適切な2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアルデヒドのTHF (3 mL) 中溶液を、3分間にわたってピペットにて付加した。反応は室温まで温められ、終夜攪拌された。溶剤は減圧下で除去され、粗製は飽和NH4Cl (10 mL) および水 (10 mL)で希釈された。水層はCH2Cl2 (2 x 20 mL)によっ
て抽出され、化合有機分画物はブライン(15 mL)で洗浄され、Na2SO4上で乾燥、減圧下で濃縮し、粗生成物を産生した。粗製残留物にAcOH (1 mL) およびMeOH (3 mL)を付加し、その溶液を 90 oCで2時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶剤は留去され、粗製
に飽和K2CO3 (5 mL) とEtOAc (5 mL)の混合物を付加し、攪拌した。有機物層は分離され、水層はEtOAc (2 x 10 mL)によって抽出された。化合有機物層を水、ブライン
で洗浄し、(Na2SO4)上で乾燥させ、その溶剤は減圧下で気化された。粗製残留物はシリカゲルを用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィで精製され、以下の化合物を産生した。
ホン酸 (444 mg, 2.58 mmol) を付加した。反応混合物を48時間 100 ℃ で加熱
し、濃縮した。残留物は水性カリウム炭酸塩溶液 (5 mL)を用いて塩基性化された。水
性溶液は、エチルアセテート (2 x 20 mL)を用いて抽出した。化合有機物層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、黄色ゲルとしてのタイトル化合物155(218 mg, 86%)を産生した。1H NMR: 1.35-1.71 (m, 1H), 1.88-2.40 (m, 5H), 2.62-2.67 (m,
1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 5.66-5.75 (m, 3H), 6.91 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.62 (d, 1H,
J = 9.8 Hz)。
ブラインで洗浄し、(MgSO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製残留物を産生した。粗
製は1-10% MeOH:DCM グラディエントを用いたカラム・クロマトグラフィにて精製され
、以下の化合物を産生した。
、調製用キラル超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)技法によって、1363のラセミ混合物か
ら純ジアステレオマーが得られた。
された溶液は室温にて2時間攪拌され、濃縮された。粗製をメエタノール (4 mL) 中に溶かし、塩化水素 (ジオキサン中に4M) (3.39 mmol) を付加した。混合物を濃縮し、高真空で乾燥させ、ジヒドロクロリド塩としての望ましい産生物が得られた。その産生物は更なる精製をせずに、次段階で直接使用された。
mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマ
トグラフィにて精製され、1423, 1424, 1425, 1437, 1439, 1448, 1450, 1458, 1480, 1481, 1490, 1493または1500.を産生した。
のを含むバイアルに、DIPEA (1.0 mmol) およびフェニルイソシアナート (0.25 mmol)が付加された。反応混合物は室温で30分間攪拌され、濃縮された。残留物をジクロロメタン (30 mL)中に溶解させ、水(3 x 10 mL)で洗浄した。有機物層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、尿素1449, 1459, 1476, 1477, 1478および1479が産生された。
ボニルジイミダゾール (0.35 mmol) およびエチルジイソプロピルアミン(2.0 mmol)
を付加し、その混合物を1時間攪拌した。例19で得られた適切なアミン塩(0.25 mmol)を
付加し、その混合物を終夜攪拌した。その溶液は分液漏斗中の水で分離され、有機物層が採集された。水層はジクロロメタン(3 x 10 mL) によって抽出され、化合有機物分画を (Na2SO4)上で乾燥させた。粗製はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、1495, 1496, 1497, 1503, 1504または1507が産生された。.
ドール-5-イル)エタノール
イル)エタノール二塩化水素化物 (0.12 g, 0.34 mmol)バイアルに、エチルジイソプ
ロピルアミン(0.35 mL, 2.0 mmol) およびベンジルスルホニル塩化物 (67 mg, 0.35 mmol)を付加した。反応混合物は室温で18時間攪拌され、濃縮された。残留物をジク
ロロメタン(30 mL) 中に溶解させ、水(3 x 10 ml)で洗浄した。有機物層をNa2SO4上
で乾燥させ、濃縮した。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、白色固体としての1442 (85 mg, 58%)を産生した。1H NMR (ジアステレオマーの混合物) 1.21-1.29 (m, 2H), 1.34-1.36 (m, 1H), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 1H), 2.52-2.66 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 2H),
3.67-3.71(m, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.03 and 5.14 (2 d, 1H, J = 6.0 Hz, OH), 5.39 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.13 and 7.16 (2 s, 1H), 7.29
(t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.37-7.42 (m, 6H), 7.60 (dd, 2H, J = 7.8, 14.2 Hz), 7.92 and 7.95 (2 s, 1H)。
留去され、その粗製をメタノール (1.5 mL) 中に溶解した後、エチルアセテート (2.5 mL)を付加した。その白色固体沈殿物は濾過され、エチルアセテートで洗浄され、減圧下で乾燥し、1258 (68 mg, 75%)を産生した。1H NMR: 2.10 (dd, 1H, J = 18.0 Hz, 9.0 Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, 3.0 Hz), 5.43-5.47 (m,
1H), 7.05 (s, 1H), 7.20 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.90 (s, 1H)。
抽出された。化合有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、その溶剤を減圧下で留去し、粗製残
留物が産生された。粗生成物はシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィにて精製され、1254 (638 mg, 91%)が産生された。1H NMR: 2.04-2.08 (m, 1H), 2.36-2.40 (m,
1H), 3.84 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 5.37-5.41 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 6.90 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.76 (s, 1H)。
で終夜攪拌した。室温まで冷却した後、その溶剤を減圧下で留去し、その粗製はカラム・クロマトグラフィにて精製され、1259 (21 mg, 75%)が産生された。1H NMR: 2.43 (dd, 1H, J = 20.0 Hz, 12.8 Hz), 2.91 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 20.0 Hz, 6.0 Hz) 5.69 (dd, 1H, J =12.8 Hz, 5.60 Hz),
5.81 (br s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J
= 8.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.80 Hz), 7.67 (s, 1H)。
ウム塩化クロム(0.6 mmol)を付加し、その溶液を室温まで温めた。4時間攪拌した後、溶剤は減圧下で留去し、粗製はカラム・クロマトグラフィにて精製され、74 (63 mg, 64%)を産生した。1H NMR: 2.99 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 6.0 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 12.0 Hz), 5.61-5.65 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.68 (s, 1H), 9.80 (s, 1H)。
間攪拌後、2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)アセトアルデヒドがテトラヒ
ドロフラン (2 mL)中溶液として付加され、その反応が-10 oCまで温められた。-10 oCで2時間攪拌後、その反応を飽和NH4Cl 溶液 (2 mL) および水 (2 mL)を付加する
ことでクエンチした。水層はEtOAc (3 x 15 mL)によって抽出された。化合有機抽出
物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し粗製残留物を産生した。EtOAc:MeOH (98:2) を用いたクロマトグラフィ精製で1273 (42 mg, 21%)が産生された。1H NMR 5.77 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 15.0 Hz, Hz, 6.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.47-7.65 (m, 5H)。
ルアミン(110 mg, 0.824 mmol)を付加した。混合物を5分間攪拌し、2-(((1S,2S,5R)-2-イソプロピル-5-メチルシクロヘキシル)オキシ)アセチル塩化物 (129 mg, 0.55 mmol) を付加した。その溶液を室温まで温め、4時間攪拌した。反応混合物を水 (10 mL)
で希釈し、有機物層を採集した。水層はCH2Cl2 (3 x 15 mL)によって抽出された。化合有機抽出を (MgSO4) 上で乾燥させ、減圧下で濃縮し粗生成物を産生した。粗製残留
物はフラッシュ・クロマトグラフィにて精製され、1288 (200 mg, 92%)を産生した。1H NMR: 0.77 (d, 3H, J = 3.0 Hz), 0.75-1.25 (m, 7H) 1.23-1.31 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 3H), 1.98-2.03 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.50-2.54
(m, 1H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.97-4.15 (m, 2H), 4.27 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 5.26-5.31 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.35 (d,
1H, J = 6.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.75 (s, 1H)。
(5 mL) 中に熔かし、ヒドラジン一水和物 (0.09 mL, 1.77 mmol)を付加した。混合物は、終夜80 ℃に加熱された。その溶液を室温まで冷却し、溶剤が減圧下で留去された。粗製はCH2Cl2 (20 mL)で希釈され、その有機相は水 (10 mL)で洗浄された。有機物層を(Na2SO4)上で乾燥させ、溶剤は減圧下で気化されて粗製残留物を産生、カラム・クロマトグラフィにて精製され、白色固体としての1388 (50 mg, 14%) および除去副産物1412 (30 mg)が産生された。13881H NMR: 0.97-1.24 (m, 7H), 1.62-1.71 (m,
6H), 2.0 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 5.34 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 15.6 Hz), 5.38 and 5.49 (2 m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31-7.52
(m, 3H), 7.77 and 7.81 (2 s, 1H). 14121H NMR: 1.11-1.28 (m, 5H), 1.55-1.75 (m, 5H), 2.01-2.11 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.01 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 15.0 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.36
(m, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.64 (s, 1H)。
ン(2 x 50 mL)によって抽出され、化合有機物層を(Na2SO4)上で乾燥させ、真空中で濃縮し白色固体としての1379(155 mg, 95%)を産生した。1H NMR:(CD3OD) 1.23-2.51 (m, 11H), 3.53-3.77 (m, 2H), 5.60-5.75 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H), 8.13 and 8.21 (2 s, 1H)。
SMe2 (0.05 mL, 0.53 mmol)を付加した。反応混合物は、室温まで温められ、窒素
雰囲気下で終夜攪拌された。その溶液を水 (10 mL)で希釈し、0 °Cまで冷却した。 3M NaOH (0.55 mL, 1.64 mmol) および30% の(w/w) 過酸化水素溶液 (0.19 mL, 1.64 mmol) を順次付加した。反応混合物は室温で終夜攪拌された。水層はCH2Cl2 (3 x 40 mL)によって抽出された。化合有機物層を(Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、白色固体としての1383 (45 mg, 35%)が産生された。1H NMR MeOH-d4:1.20-1.78 (m, 11H), 2.02-2.22 (m, 2H), 3.46-3.51 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 5.38-5.44 (m,
1H), 7.12 and 7.14 (2 s, 1H), 7.27-7.46 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.92 and 7.95 (2 s, 1H)。
5.30-5.35 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 3H), 7.52 (d, 1H, J
= 9.6 Hz), 8.02 (s, 1H)。
(2 x 10 mL)を用いて抽出された。化合有機抽出物はブラインで洗浄され、(Na2SO4)上で乾燥させ、溶剤を気化した。粗製はカラム・クロマトグラフィ (25% MeOH in EtOAc)で精製され、1371 (29 mg, 76%)が産生された。1H NMR MeOH-d4 (mixture of
diastereomers): 1.00-1.40 (m, 5H), 1.40-2.10 (m, 5H), 2.37-2.47 (m, 1H), 3.39-3.57 (m, 2H), 5.54 and 5.72 (2 m, 1H) , 6.98-7.06 (m, 1H),
7.15-7.18 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.93-7.99 (m, 1H)。
7.23-7.29 (m, 3H), 7.40 and 7.46 (2 m, 1H), 7.53 and 7.58 (2 m, 1H), 7.75 and 7.76 (2 s, 1H), 10.34 and 10.41 (2 s, 1H)。
除去し、混合物を1:1の MeOH/DCM (10 mL)中に懸濁し、濾過した。濾液は集められて
減圧下で濃縮された。粗製は、水とNH4OHを溶離剤として用いたイオン交換クロマトグラ
フィで精製され、1364 (25 mg, 26%)を産生した。1H NMR (mixture of diastereomers) 0.89-1.75 (m, 11H), 2.24 and 2.42 (2 m, 1H), 2.62 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.38 (m, 1H),
7.47 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz)。
。溶剤を減圧下で留去し、その溶液は飽和NaHCO3で塩基性化された。水層はEtOAc (3 x
15 mL)によって抽出された。化合有機物層を水とブラインで洗浄し、(Na2SO4)上で乾
燥させた。その溶液は濾過され、溶剤は減圧下で除去された。粗製残留物カラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物が産生された。
水性飽和NaHCO3が付加され、水層がDCM (2 x 10 mL)によって抽出された。化合有機
物層を (Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、1373 (15 mg, 56%)を産生した。1H NMR MeOH-d4: (mixture of diastereomers) 1.04-1.12 (m, 1H), 1.15-1.33 (m, 4H), 1.62-1.86 (m, 5H), 2.00-2.07 (m, 1H), 3.55 and 3.70 (2 m, 1H), 5.38 and 5.44 (2 m, 1H), 6.80 and 6.81 (2 d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90 and 6.99 (2 d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.03 and 7.05 (2 s, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.93 and 7.99 (2 s, 1H)。
物層をブラインで洗浄し、(Na2SO4)上で乾燥させ、濾過し濃縮した。残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、黄色オイルとしてのタイトル化合物 (2.56
g, 78%)が産生された。1H NMR: 1.02-1.27 (m, 4H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 4H), 1.89 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.88 (d, 1H, J = 3.2
Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 9.2 Hz, 17.2 Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 2.0
Hz, 17.2 Hz), 3.99-4.01 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J
= 4.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz)。
、ブライン (10 mL)で洗浄し、(Na2SO4)上で乾燥させ、濾過し濃縮した。粗製はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、透明なオイルとしての106 (3.15 g, 93%)が産生された。1H NMR: 0.01 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 1.12-1.24 (m, 6H), 1.43-1.52 (dt, 1H, J = 3.6 Hz, 15.2 Hz), 1.65-1.76
(m, 4H), 2.91 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 22.0 Hz), 3.1 (dd, 1H, J = 9.4 Hz, 22.0 Hz), 4.19-4.24 (m, 1H), 7.11 (dt, 1H, J = 2.4 Hz, 10.0 Hz), 7.40 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 10.4
Hz), 7.92 (d, 1H, J = 10.4 Hz)。
ェニル)プロパン-1-オール および(1R,3S)-3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-シク
ロヘキシル-1-(2-ヨウ化フェニル)プロパン-1-オール
mmol) およびS-2-メチルCBS-オキサザボロリジン (370 mg, 1.33 mmol)の混合物
を、室温で16時間攪拌した。水性の 6 M HCl (4 mL) を付加し、その混合物を5分
間攪拌した。その混合物を水 (20 mL)中に注ぎ、水層はEtOAc (2 x 40 mL)によっ
て抽出された。化合有機物層はブライン (20 mL)で洗浄し、(Na2SO4)上で乾燥させ、濾過し濃縮した。 残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(3%-6% EtOAc/ヘキサン誘導体グラディエント)にて精製された。2つのジアステレオマー107、108がこの方法
で分離される。108の基準試料に対しての順相分析用シリカゲルTLCプレート上での107お
よび108の展開によって、立体化学が確認された。108の基準試料は図解 4に示すように
、エナンチオ選択的アルドール反応により独立して調合された。1H NMR: (1R,3S): 0.15 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.08-1.27 (m, 5H), 1.52-1.68
(m, 4H), 1.75-1.89 (m, 4H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.91 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.61
(d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz).1H NMR: (1R,3R):
0.12 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 1.12-1.17 (m, 1H), 1.27-1.31 (m ,2H), 1.57-1.79 (m, 5H), 1.91-2.07 (m, 3H), 3.70-3.72 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 5.20 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 6.94
(t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J
= 7.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz)。
ェニル)プロピル4-メチルベンゼンスルホナート
チルアミン (0.18 mL, 1.26 mmol) およびDMAP (85 mg, 0.70 mmol)を付加した。反応混合物を室温で5分間攪拌し、p-トルエンスルホニル塩化物 (145 mg, 0.76 mmol) を付加した。反応混合物は18時間還流された。その溶剤は減圧下で取除かれた。残
留物を EtOAc (30 ml)中に溶かし、有機物層は水(10 ml)、水性飽和 NaHCO3 (15 mL) およびブラインで洗浄された。有機物層は(Na2SO4)上で乾燥させ、濾過し濃縮した
。タイトル化合物は更なる精製をせずに次段階で使用された。
ェニル)プロピル4-メチルベンゼンスルホナート
4-メチルベンゼンスルホナート(341 mg, 0.54 mmol) 溶液を付加した。反応混合物は14時間 60 ℃ に加熱された。反応混合物を水(10 mL)に注ぎ、水層はEtOAc (2 x
20 mL)によって抽出された。化合有機物層は水 (2 x 10 mL)、ブライン (10 mL)で洗浄し、(Na2SO4)上で乾燥させ、濾過し濃縮した。残留物はフラッシュ・カラム・ク
ロマトグラフィにて精製され、透明ゲルとしての109 (130 mg, 46%)が産生された。1H
NMR: (1S, 3S) 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.11-1.31
(m, 5H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 4H), 2.20-2.23 (m, 2H), 3.59-3.62 (m, 1H), 5.75-5.79 (m, 1H), 7.01-7.13 (m, 3H), 7.17 (s, 1H),
7.34-7.37 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz)。
単離した (2段階で42% )。1H NMR: (1S, 3R) 0.05 (s, 3H), 0.07 (s, 3H),
0.97 (s, 9H), 1.12-1.29 (m, 5H), 1.47-1.50 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 3H), 1.82-1.85 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.56-3.60
(m, 1H), 5.63 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.97-6.98 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.45 (dt, 1H, J = 1.0 Hz, 7.6 Hz), 7.64
(s, 1H), 7.96 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz)。
イミダゾ[5,1-a]イソインドール
(S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノール
(1417)
に注がれた。水層はジクロロメタン(2 x 15 mL)によって抽出された。化合有機物層は(Na2SO4)上で乾燥させ、濾過され濃縮された。残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、白色固体としての1417 (17 mg, 47% over 2 steps)が産生された。1H NMR: (1S, 2S) 1.02-1.28 (m, 5H), 1.40-1.42 (m, 1H), 1.67-1.83
(m, 4H), 1.91 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 2.22-2.30 (m, 1H), 2.82 (br s, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 5.52 (dd, 1H, J = 3.0 Hz, 10.8 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J =
7.6 Hz), 7.84 (s, 1H).このジアステレオマーの絶対配置は、HBr:1417塩結晶のX線
結晶学によって確認された (図 1)。
7.6 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.78 (s,
1H)。
シクロヘキサンカルボン酸 (1436)
れ、残った残留物に20% MeOH/DCMを付加した。残留物をシリカゲルプラグで濾過し、そ
のプラグを200 mL 20% MeOH/DCM で溶離させた。その溶液を濃縮し、薄黄色固体としての NLG-1436 193 mg (75%)が産生された。1H NMR (DMSO-d6): 0.83-0.85 (m,
1H), 1.05-1.25 (m, 4H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 3H), 2.03-2.21 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 1H), 5.35-5.42 (m, 1H), 7.11 and 7.13 (2
s, 1H), 7.27 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.49 and 7.56 (2 d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.88 and 7.92 (2 s, 1H), 11.98 (br s, 1H)。
インドール-5-イル)エタノール (NLG-1430)
、NaBH4 (48.1 mg, 1.27 mmol) およびLiCl (53.9 mg, 1.27 mmol)を付加した
。反応混合物は終夜攪拌された。溶剤は減圧下で除去され、粗製残留物は飽和NH4Cl (20
mL)で希釈された。EtOAc (3 x 10 mL)によって産生物が抽出された。化合有機抽出物を Na2SO4上で乾燥させ、溶剤は減圧下で除去した。粗生成物はシリカ・フラッシュ・クロマトグラフィで精製され、1430 (78 mg, 85%)を産生した。1H NMR (ジアステレオマーの混合物)0.94-1.13 (m, 4H), 1.14-2.18 (m, 10H), 3.45 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 5.30-5.38 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.22-7.27 (m と合併 CHCl3, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H)。
mg, 0.27 mmol) を含むバイラルに、1436 (83 mg, 0.25 mmol)、DIPEA (197 mg, 1.53 mmol) およびHATU (106 mg, 0.28 mmol)を付加した。反応は室温で18時間攪拌され、濃縮された。残留物は、ヘキサン誘導体/EtOAc 10%->60% グラディエント、シリカゲル使用のカラム・クロマトグラフィにて精製され、薄黄色個体としての化合物72 mg (64%)が単離された。1H NMR: (CD3OD) 1.04-1.14 (m, 2H), 1.38-1.46 (m, 3H), 1.73-1.96 (m, 4H), 2.11-217 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.93
and 2.97 (2 s, 3H), 3.15 (t, 1.7H, J = 6.4 Hz), 3.29-3.31 (m overlap with, 1H), 3.54-3.58 and 3.78-3.80 (2 m, 1H), 5.57-5.66 (t and dd, 1H, J = 6.3 and J = 2.6, 9.2 H), 7.33-7.47 (m, 3H), 7.52 and
7.60 (2 d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.68-7.71 (m, 0.8 H), 7.91 (s, 0.4 H), 8.21 (dd, 0.6 H, J = 1.1, 8.4 Hz), 8.44 (s, 0.4 H), 8.53-8.57
(m, 1H)。
(m, 10H), 2.35-2.51 (m, 1H), 3.66-3.79 (2 m, 1H), 4.03 (br s, 1H),
5.48 (t, 1H, J = 5.1 Hz, isomer), 5.67 (dd, 1H, J = 10.6, 2.8 Hz), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.25-7.39 (m, 2H),
7.88 (2, s, 1H)。
J = 17.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.37-1.65 (m, 6H), 1.73 (s, 2H),
1.90- 2.14 (m, 1H), 2.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.91- 7.08 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.96 (d, J = 28.8 Hz, 1H).1483 and 1485 1H NMR: (CD3OD) δ
1.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 24.4 Hz, 2H) 1.41-1.79 (m, 8H) 2.35 -2.50 (m, 1H), 3.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93 -7.08 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 5.2, 3.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H)。
mL) 中の126 (18.5 g, 50.8 mmol) 溶液をピペットにて付加し、その混合物を0
℃にて45分間攪拌した。アルデヒド4 (20.0 g, 46.4 mmol) がTHF (120 mL) 中
溶液として、15分間にわたりピペットにて付加された。0℃で1時間攪拌後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶剤を減圧下で留去し、粗製を飽和NH4Cl (80 mL)、水(100 mL)およびEtOAc (100 mL)で希釈した。その溶液を分液漏斗で分割し、有機物層を採集した。水層はEtOAc (3 x 150 mL)によって抽出され、化合有機分画はブラインで洗浄され、Na2SO4上で乾燥させた。その溶液は濾過され、減圧下で濃縮されて粗生成物を産生した。粗製は酢酸 (20 mL) と MeOH (170 mL) の混合物中に付加され、90℃で1.5時間攪拌された。50 oCまで冷ました後、反応混合物は6N HCl (20 mL)処理され、30分間
攪拌された。室温まで冷ました後、溶剤が留去され、その残留物に飽和NaHCO3 (200 mL) を付加し、次いでCH2Cl2 (200 mL)を付加した。層が分離し、水層はCH2Cl2 (2 x
100 mL)によって抽出された。化合有機物層はNa2SO4上で乾燥させ、溶剤は減圧下で気化されて粗生成物を産生、それがシリカゲル・フラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、154 (13.8 g, 95%)が産生された。
、NaBH4 (4.98 g, 131.71 mmol)を少量ずつ付加し、溶液を4時間攪拌した。溶剤を減圧下で留去し、混合物は飽和 NH4Cl 溶液 (200 mL) およびジクロロメタン(200 mL) を付加して希釈し、その混合物を25分間攪拌した。有機物層が分離され、水層はCH2Cl2 (5 x 75 mL)中の5% 2,2,2-トリフルオロエタノール混合物によって抽出された。
化合有機抽出物をブラインで洗浄し、(MgSO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製を産
生した。カラム・クロマトグラフィにて精製され、白色固体としての1475 (13.24 g, 95%)を産生した。1H NMR(ジアステレオマーの混合物):1.07-2.52 (m, 11H), 3.48-3.68 (2 m, 2H), 5.45 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 5.65 (dd, 1H, J = 9.0, 3.0 Hz), 6.89-6.96 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.80 and 7.88 (2 s, 1H)。
は、化合物 1487, 1486 + 1488 および1489.を分離するためにAD-H カラム (Regis Technologies, Inc.)第一通過によって実施された。1486 + 1488の混合物を含む最大値はWhelk-O1 カラム (Regis Technologies, Inc)でのSFCによって分離された。すべての分離はイソプロパノル:CO2 (10:90) + DEA 0.1%.で行われた。
(d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26-7.30 (m と合併 CHCl3, 2H), 7.79 (s, 1H)。NLG-1487 and NLG-1488 1H
NMR: 0.95-1.33 (m, 6H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.91-2.04 (m, 4H), 2.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 5.37 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.9 Hz), 7.05 (s,
1H), 7.24-7.31 (m と合併 CHCl3, 2H), 7.84 (s, 1H)。
分間攪拌した。溶剤は減圧下で気化され、固体はTHF (2 x 15 mL)で洗浄された。溶
剤が減圧下で除去され、粗製残留物を産生した。残留物をDCM (5 mL)に溶かし、Na2SO4プラグを通過させ水を除去した。溶剤を減圧下で気化し、1434が産生された。(33%). 1H
NMR(ジアステレオマーの混合物): (CD3OD) 1.15-1.41 (m, 6H), 1.59-1.82 (m, 5H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.56-2.86 (2 m, 1H), 3.57-3.58 and 4.08-4.11 (2 m, 1H), 5.29 -5.54 (2 m, 1H), 7.11 and 7.16 (2 s, 1H), 7.25-7.47 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.83 and 7.95 (2 s, 1H)。
合物):0.76-1.25 (m, 5H), 1.30-1.75 (m, 6H), 1.78-2.20 (m, 4H), 2.26-2.40 (m, 1H), 4.96-5.12 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 4H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.71 and 8.00 (2 s, 1H)。
飽和 NH4Cl (10 mL) 中に注ぎ、ジクロロメタン(3 x 10 ml)を用いて抽出した。
化合有機物層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をエタノール/クロロホルム(1:4) によって結晶化し、白色固体としての1428 (62 mg, 95%)が産生された。1H NMR(ジアステレオマーの混合物):0.93-1.65 (m, 11H), 1.90-2.32 (m, 1H), 2.50-2.90
(m, 3H), 2.92-3.05 (m, 1H), 3.57 and 3.73 (m, 1H), 5.20-5.22 (m, 1H), 5.29-5.33 (m, 1H), 6.41-6.78 (m, 1H), 7.16-8.00 (m, 5H), 12.20-12.80 (br s, 1H)。
反応を終夜攪拌した。溶液は真空中で濃縮し、残留物はジクロロメタン (10 ml)中に溶かし、飽和 NaHCO3 (10 mL)、水 (10 ml)で続けて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。その溶液を濃縮し、粗製はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、1431 (25 mg, 23%)が産生された。1H NMR(ジアステレオマーの混合物):0.88-1.25 (m, 7H), 1.62-1.90 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 5.19-5.21
(m, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 4H), 7.40-7.64 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.00-8.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12-8.14 (d, J = 5.7
Hz, 1H)。
0.31 mmol)を付加し、次いでフェニルイソシアネート (17 μL, 0.16 mmol)を付
加した。反応混合物を室温で18時間攪拌し、濃縮した。粗生成物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィ(4:1 EtOAc:MeOH)にて精製され、無色ゲルとしての1427 (19 mg, 34%)が産生された。1H NMR(ジアステレオマーの混合物):1.02-1.04 (m, 5H), 1.56-1.70 (m, 6H), 2.10-2.14 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 5.02-5.10 (m, 1H),
5.18-5.24 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 6H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H)。
飽和NaHCO3 (10 mL) 中に注ぎ、水層をジクロロメタン (2 x 20 mL)によって抽出した。化合有機物層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(6 mL)中に溶かし、TFA (2 mL) を付加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮した。残留物は水に溶かし、固体のK2CO3が溶液が塩基性になるまで付加された。水性溶液がジ
クロロメタン(2 x 20 mL)によって抽出された。化合有機物層を Na2SO4上で乾燥させ、濾過し濃縮して1433, 1440, 1442 および1443が産生された。
フラグメントの拡大によって作成された。このシーケンスは、プライマー5’-ggagcatgctaATGGCACACGCTATGGAAAAC-3’ および5’-gagagatctACCTTCCTTCAAAAGGGATTTC-3’ を
持つベクターphIDO6His cDNAに存在し、SphI-BglII 1213 bp フラグメントをpQE70 (Qiagen)にクローニングして、ベクター pQE70-hIDOを産生する。この構造は、2つの別アミノ酸と1つの6-ヒスチジンタグをナチュラル・ヒトIDO蛋白質のC-終端に追加する。
その一方で、ナチュラル開始コドンとN-終端アミノ酸シーケンスの原型を保っている。ヒトIDOの拡張対立遺伝子は、SwissProt のデータベースの受入ファイルP14902に収められているシーケンスについて、2つの多型を示す。これらの多型は、P110S およびE119G アミノ酸の変化をもたらす。
中で選択された。蛋白質の発現は、カルベニシリン100 μg/mL 、カナマイシン50 μg/mL およびL-トリプトファン(LBCKT 媒体)50 μg/mL で補完されたLB100mL中で、M15pREP4/pQE70-hIDO クローンを終夜培養して行われた。この培養液40 mLを、37℃で4時間、LBCKT 750 mLに植菌した。この培養液をLBCKT 媒体で1:10に希釈し、OD600が0.8
を超えるまで37℃でさらに2時間培養した。この時点で、培養液はヘミン7 μM 、L-トリプトファン 75 μg/mLで植菌され、37℃で2時間培養した。培養液をIPTG 1 mM,PMSF 200 μM,EDTA 1 mM,およびL-トリプトファン 50 μg/mLで補完し、蛋白質発現
の誘導を実施した。培養を25°Cでさらに16時間継続した。細胞は遠心分離器で収集され
、細胞ペレットをPMSF200 μM および1 mM EDTA1 mMで補完したPBSバッファで洗浄
し、蛋白質精製まで-80°Cで補完した。
PMSF、1 mM のEDTA、1 mg/mL のリゾチームで再懸濁し、氷上で30分間培養した。そ
の際細胞は音波処理により溶解した。細胞溶解物を20000 gで20分間遠心分離器に掛け、浮遊物を0.45μmのフィルタで濾過した。濾過された浮遊物は、1-3 mL/minで、50 mMのカリウムリン酸塩バッファpH6.5 (KPB)で平衡化されたリン酸セルロース60 mLカラムに装填した。カラムを50 mM KPB 3容積、100 mM KPB 3容積で洗浄し、蛋白質を100-500 mM KPBのリニア勾配15容積で溶離した。分画を収集し、キヌレニンの生成を計測し
てIDO活性分析を行った。定量は、各分画50μLに反応混合物100 μLを混合して実施し、50mM KPBバッファ、20mMアスコルビン酸塩、200μg/mLカタラーゼ、20μM メチレンブ
ルー、400μM L-トリプトファンの最終濃度を得た。IDO活性を示す分画をNi-NTA精製カ
ラム(15 mL)に装填した。この親和性精製カラムを250 mM KPB、150 mM NaCl、50 mM イミダゾール pH8 10容積で洗浄し、250 mM KPB、150 mM NaCl、および50〜250
mM直線濃度勾配イミダゾールを含むバッファ10容量で溶離した。収集した分画を上記のIDO酵素分析で分析し、陽性の分画をプールして限外濾過で濃縮し、250 mM KPB、50%グリコールを含むバッファで透析した。このプロセスで、明確な活性170 μmol/h/mgのあ
る純粋な蛋白質(>98%)が~8-10 mg得られた。生物学的製剤例 2 IDO酵素分析によるIDO阻害化合物の試験 各化合物のIC50 値は、pH6.5の50 mMカリウムリン酸塩バッファ、70nM 精製ヒトIDO蛋白、200μM L-トリプトファン、20 mMアスコルビン酸塩、20μM
メチレンブルー、0.1% DMSOを含む混合物における IDOの活性を試験して決定する。阻
害剤は最初に100 mMのDMSOで希釈し、カリウムリン酸塩50 mMで希釈し、1mMから5nMの
範囲の最終濃度の反応混合物に付加し、25°Cで5分間、酵素で前保温した。反応はL-トリプトファン200 μM の付加で開始し、37℃で15分間培養した。反応は30%トリクロロ酢
酸0.5 volの付加で停止し、60°Cで30分培養し、N-ホルミルキヌレニンをキヌレニンに
加水分解した。反応は3400 g で遠心分離器に5分間かけて沈殿蛋白質を除去し、浮遊物は酢酸中の2%(w/v)p-ジメチルアミノベンゼンジハイドで反応した。反応は25°Cで10分間培養し、分光光度計で480 nmで読み取った。。IDO阻害剤をまったく含まない、またはIDO酵素をまったく含まない、あるいは参照用阻害剤 1-メチルトリプトファン(200 μM)
とメナジオン(1.2 μM)を含む管理用サンプルを、化合物ごとの IC50 の判定に必要な非線形回帰のパラメータ設定のコントロールとして使用した。非線形回帰およびIC50 値の決定は、GraphPad Prism 4 ソフトウェアを使用して実施した。500μM未満のIC50を含む化合物は、この分析において活性阻害剤とみなされた。生物学的製剤例 3 細胞ベ
ースのIDO/キヌレニン分析におけるIDO阻害活性と毒性の判定 293-T-RExTM細胞 (Invitrogen) は抑制蛋白を結合するtetオペレーターを恒常的に発現し、37°C の5% CO2を
含む空気雰囲気下でDMEM、10% FBS、1X ペニシリン+ストレプトマイシン、2 mM L-グルタミン、5 μg/mLブラスチシジン中で維持され、典型的に集密の前に分裂する。細胞
は、吸引、PBSでの洗浄一回、細胞が分離するまでの0.25%トリプシン/EDTAによる培養、
新鮮な成長媒体での細胞の支出する、新鮮な成長媒体への1/10希釈でのプテーティングによる媒体の除去によって、培養を1/10に分裂することで通過される。長期的な冷凍保存のため、細胞は上記の方法でプレートから分離し、遠心分離で収集し、冷凍媒体で再懸濁し(成長培地、10% DMSO)、1.8 mLの冷凍保存バイアルで液体窒素蒸気保存タンクに保存される(〜2-5 X 106細胞/バイアル)。
管理下において、ヒトIDOまたはマウスIDOを発現するプラスミドpcDNA-tetO-IDO の安定した形質移入によって発生する。形質移入された細胞は5%CO2 の空気雰囲気下37 °Cにおいて、DBZ 媒体(DMEM、10 % FBS、1X ペニシリン + ストレプトマイシン、2mM L-グルタミン、5 μg/mLブラスチシジン、および25 μg/mL Zeocin)において選択された。個別のクローンは、限定希釈クローニングでこれらの個体から単離された。これらのクローンは、IDO活性で分析され、ドキシサイクリンで誘導可能な最高レベルのIDO活性を示したクローンは、その後の細胞ベースでのIDO分析に使用された。
、1ウェルあたり100,000 細胞に分割した。100 μLの中性媒体(DBZ 媒体、200 μM
L-トリプトファン)または誘導媒体(5 μMドキシサイクリンで補完した中性媒体) が
その細胞に付加され、37 °Cで28時間培養された。IDO誘導期間の後に媒体が除去され、、阻害剤ごとに異なる濃度(1 mMから0.5 nM)を含む誘導媒体または中性媒体と置き換えた。中性媒体で培養した細胞は、分析の負の制御として働く。阻害剤を使用せずに誘導媒体で培養した細胞は、分析の正の制御として働く。培養は細胞培養器中で37℃で16時間行われた。200 μL の媒体が、25 μL の30% TCAを含むU型ポリプロピレン96ウェルプレートに移され、60℃で30分培養され、3400 gで5分間遠心分離された。150 μLの透明な上清が、酢酸中の50 μL の 4% (w/v) p-ジメチルアミノベンズアルデヒドを含むポリスチレン96ウェルプレートに移され、10分間培養された。キヌレニン濃度は、480mmにおける吸収を測定して決定される。
はの確定は、GraphPad Prismソフトウェアを使用して非線形回帰分析で行われる。 生
物学的製剤例 4 IDO阻害剤によるT細胞増殖のIDO媒介抑制の逆転 ヒト単球を白血球アフェレーシスによって末梢単核細胞から収集し、10% のウシ胎児血清と2 mM L-グルタミンで補完したRPMI 1640媒体の96ウェルプレートで、各ウェル106細胞に分け、終夜培
養した。接着細胞を保持し、200 ng/ml IL-4、100 ng/ml GM-CSF で7日間培養した
。TNF-α、IL-1β、IL-6 およびPGE2を含むサイトカインカクテルを用いて細胞を2日間
熟成させ、樹状細胞産出のためにさらに2日間熟成させた。熟成の終了時に、穏やかに吸
引して緩い接着細胞を分離し、V型96ウェルプレートに、各ウエル5000細胞ずつ分けた。
これらはIDO+ 80%以上の樹状細胞である。正常ドナーからのヒト同種異系T細胞 (3x105) が、100-200 U/mL IL-2 と100 ng/mL 抗-CD3抗体で補完されたRPMI 1640 中に再懸濁され、ウェルに付加された。フェノールレッドを含まないRPMIに溶かしたIDO化合
物の段階希釈を付加し、500 〜 1 μM間のIDOi最終濃度を得た。2〜4日間の培養後、BrdUラベリングミックス(Roche Molecular Biochemicals)を使用して終夜拍動を加え、BrdU結合分析によりT細胞の増殖を測定した。拍動が終了したら細胞を固定し、製造業者の指示に従って100 μL/ウェルの抗BrdU POD抗体を使用して培養した。マイクロプレートリーダーを使用してプレートを読み取った。
の単クローン性抗体で染色された。細胞は、高速蛍光活性細胞ソート法で選別され、CD11c+/B220+ 形質細胞様樹状細胞が収集され、V型96ウェルプレートに、各ウェル2000細胞ずつ蒔かれた。脾細胞がBM3 遺伝子導入マウスから収集され (CBA 背景) 、ナイロン・ウール・エンリッチメントによって収集された。BM3 T細胞(105 cells/well) を200
μL の RPMI、10% FCS、50 μM β-メルカプトエタノールの入った各ウェルに付
加した。あるいは、OT-I遺伝子導入マウスの脾臓からT細胞を採り、OVA ペプチドと共に培養に付加した。 IDO阻害剤を付加して1 mMから10nMの範囲の最終濃度でRPMIに溶解した。3日間の刺激の後、BrdUまたは3H-チミジンを用い16時間、細胞に拍動を与えた。BrdU
ラベリングキット製造者(Roche Diagnostics)の指示に従ってセルを収集、固定し、BrdU結合を試験する。BrdU ラべリングキット製造業者 (Roche Diagnostics)の指示に従い、細胞を収集し、固定し、BrdU incorporationテストを行った。T細胞増殖の計測に3H-チミジンを使用する場合、細胞を収穫し、当業者には広く知られる手順に従ってシンチ
レーション計数器でdpmカウントを計測する。対側のリンパ節から採取した制御CD11c+細
胞、または、TDLN からのCD11c+/ B220-細胞 (IDO-個体) が増殖の正の制御として使用された。.生物学的製剤例5 薬理学的数値 以下の表は、1つまたは複数の先述例に
従って試験された化合物の薬理学的値を示し、下記を含む。, ヒト IDO IC50: 例の
いずれかで記述された分析条件の下での組換型ヒトIDOを使用して50% の酵素活性が観察される化合物の濃度である。
In vivo抗腫瘍有効性は、修正した腫瘍の同種移植片プロトコルを使用して試験できる。例えば、IDO阻害剤が免疫能力マウスにおける細胞傷害性の化学療法で同質遺伝子化で
きることが文献にすでに記載されている。腫瘍株化細胞ごとに薬物療法薬の感受性が異なることと、免疫介在性拒絶のため、各IDO阻害剤を単独で試験し、4種類の異なる動物腫瘍モデルで2つの異なる化学療法薬を併用し、異なる組織起源(結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、肺癌)の、4つの異なるマウス腫瘍株化細胞で代表し、同系種マウスの皮下に移植した。これらの株化細胞を、化学療法薬に対する既知の感受性、単一薬剤としてのIDO阻害剤に対
する部分的反応、組織起源によるIDO発現の推定パターン、免疫反応を引き出す能力に基
づいて選択した。. 各動物腫瘍モデルについては、以下のリストに従ってマウスの個別
グループで2つの異なる化学療法薬が試験されている: 1] LLC腫瘍:シクロホスファミドおよびパクリタキセル、2] EMT6 腫瘍: シクロホスファミドおよびパクリタキセル、3] CT26 腫瘍:シクロホスファミドおよびドキソルビシン、4] MB49 腫瘍:シクロホス
ファミドおよびゲムシタビン。
大耐量は、処方、濃度、投与頻度、投与経路、および用量数によって異なる。各IDO阻害
剤を併用して投与される化学療法薬は、1] パクリタキセル: 20mg/kg/日、腹腔内、4日ごと、4回(q4dx4)(クレモフォア内)、2] ドキソルビシン: 5 mg/kg、週1回3週間(q7dx3)、3] シクロフォスフアミド(CTX): 100 mg/kg、腹腔内、4日ごと、4回(q4dx4)、4]
ゲムシタビン: 80 mg/kg、4日ごと、4回、腹腔内 (q4dx4)である。
細胞を懸濁し、1日目にすべての動物に皮下注射する。皮下注射により、局所的な腫瘍が形成され、時間の経過と共に腫瘍の成長がモニタできる。
用水に溶かして継続的に投与することである。あるいは、各薬物100 mgを含有する持続
放出皮下ペレットまたは浸透圧ポンプを外科的処置で皮下に埋め込む。IDO阻害剤を最大
耐量またはLD10に対応する濃度で投与する。
が誘発され、マウス10匹のグループに、浸透性ポンプを外科的に移植した(腫瘍と反対側の皮下)。浸透圧ポンプには、クレマフォール:EtOH:生理食塩水(10:10:80)中の200 uL
の1357化合物または1304化合物の30 mg/mL 溶液を装填した。このポンプは、8日間にわたり1時間あたり1 uL の溶液を放出し、薬剤0.5〜3マイクロモルの定常状態の血漿濃度を達成した。15日目から24日目にかけて、化合物の投与が、各1mg用量の皮下注射によっ
て1日2回続けられた。図3-4の症例では、腫瘍植菌後の9,13,15日後に、任意のマウスにシクロフォスファミド100 mg/kg を、単一薬剤あるいは1304化合物との併用で、腹腔内に注射した。これらの試験の結果では、1357化合物および1304化合物は、単一薬剤としてもあるいは化学療法と併用で投与されたときも、著しい抗腫瘍効果を示した。治療的効果としては、腫瘍成長率の低下がみられ、すなわちそれは存命時間の中央値および生存率全体にも大きな影響を与えるものである。
。対照群は溶媒で治療し、一方で治療群を上述した1357化合物を使用した浸透圧ポンプで治療した。腫瘍容積は成長指数等式にあてはめられ、適用パラメータはGraphPad ソフトウェアを使用して比較された。データは2つの曲線間に統計的に顕著な差異を示している(p<0.0001)。
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