RU2613579C2 - Ингибиторы идо - Google Patents
Ингибиторы идо Download PDFInfo
- Publication number
- RU2613579C2 RU2613579C2 RU2013150811A RU2013150811A RU2613579C2 RU 2613579 C2 RU2613579 C2 RU 2613579C2 RU 2013150811 A RU2013150811 A RU 2013150811A RU 2013150811 A RU2013150811 A RU 2013150811A RU 2613579 C2 RU2613579 C2 RU 2613579C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imidazo
- isoindol
- alkyl
- ethyl
- ethanol
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 308
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 175
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 98
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 97
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 49
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 46
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims abstract description 36
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 17
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 -C 1-6 alkyl-R 33 Chemical group 0.000 claims description 183
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 59
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 49
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 9
- YTRRAUACYORZLX-FUHWJXTLSA-N (1r)-1-cyclohexyl-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethanol Chemical compound C1([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCCCC1 YTRRAUACYORZLX-FUHWJXTLSA-N 0.000 claims description 8
- VQGLVXRSMONFQT-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2C3=CN=CN3C(CCO)C2=C1 VQGLVXRSMONFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YTRRAUACYORZLX-WMZOPIPTSA-N (1s)-1-cyclohexyl-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethanol Chemical compound C1([C@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCCCC1 YTRRAUACYORZLX-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BVPPFWQOSBAAQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(hydroxymethyl)cyclohexyl]-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1CC(CO)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 BVPPFWQOSBAAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OCMQWRLTHDLIRS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(N)C1CCCCC1 OCMQWRLTHDLIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YGACXVRLDHEXKY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1CCC(O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YGACXVRLDHEXKY-LRBMDJJVSA-N 4-[(1r)-2-[(5r)-6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1([C@@H](C[C@H]2N3C=NC=C3C3=C2C(=CC=C3)F)O)CCC(O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-LRBMDJJVSA-N 0.000 claims description 5
- YGACXVRLDHEXKY-LHLWNEDTSA-N 4-[(1s)-2-[(5r)-6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1([C@H](C[C@H]2N3C=NC=C3C3=C2C(=CC=C3)F)O)CCC(O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-LHLWNEDTSA-N 0.000 claims description 5
- YGACXVRLDHEXKY-VDPJLGHJSA-N 4-[(1s)-2-[(5s)-6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1([C@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=C2C(=CC=C3)F)O)CCC(O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-VDPJLGHJSA-N 0.000 claims description 5
- IECLZDAWLOZWSL-UHFFFAOYSA-N [1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)C1CCCCC1 IECLZDAWLOZWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JYHYESPWJNAVOK-YBEGLDIGSA-N (2z)-1-cyclohexyl-2-imidazo[1,5-b]isoindol-5-ylideneethanol Chemical compound C/12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C\1=C/C(O)C1CCCCC1 JYHYESPWJNAVOK-YBEGLDIGSA-N 0.000 claims description 4
- QJJZDVYBJWAXFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzylsulfonylpiperidin-4-yl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 QJJZDVYBJWAXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMDIVHVHCUXCED-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 BMDIVHVHCUXCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XKHZICCQURTELE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminophenyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)=C1 XKHZICCQURTELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BBYFCKZHLMMOBN-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCC(F)(F)CC1 BBYFCKZHLMMOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPKRCRNJVIHTNG-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1CCC(F)(F)CC1 FPKRCRNJVIHTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MRJBMWLOCDYCAN-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexen-1-yl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=CCCCC1 MRJBMWLOCDYCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YEBWNEBTTYUFMD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 YEBWNEBTTYUFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DUECNPBMYIFWGD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-2-pyrimidin-5-ylethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)CC1=CN=CN=C1 DUECNPBMYIFWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TZLKQKCGJBWURI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 TZLKQKCGJBWURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GZLGDNBVPZDDHN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(8-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCCCC1 GZLGDNBVPZDDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IKPLNLUUWHVZPW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(9-methoxy-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound N12C=NC=C2C=2C(OC)=CC=CC=2C1CC(O)C1CCCCC1 IKPLNLUUWHVZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VXLCRYSJAYJVGS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)propan-2-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)CC1CCCCC1 VXLCRYSJAYJVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OBBNZIWTQPASCP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)CC1CCCCC1 OBBNZIWTQPASCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTNKITWGIJLVJD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCCC1 MTNKITWGIJLVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRGKBSDYTGFYGX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 WRGKBSDYTGFYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XGPDPODYEGNQHX-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1,3-thiazol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=CN=CS1 XGPDPODYEGNQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VVBPUZHWIHLPDF-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCC(=C)CC1 VVBPUZHWIHLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DQZNLVQWAVTPGD-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-cyclohexylethanol Chemical compound C1=CC=C(Cl)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1CCCCC1 DQZNLVQWAVTPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHRFEOBHMXWKSI-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(3-methylimidazol-4-yl)ethanol Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 SHRFEOBHMXWKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCWXAHFBXGCWHC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-phenylmethoxycyclohexyl)ethanol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C(CC1)CCC1OCC1=CC=CC=C1 SCWXAHFBXGCWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGHQVXDKDPJMIN-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chloro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-cyclohexylethanol Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCCCC1 QGHQVXDKDPJMIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGACXVRLDHEXKY-LHPNLFKDSA-N 4-[(1r)-2-[(5s)-6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=C2C(=CC=C3)F)O)CCC(O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-LHPNLFKDSA-N 0.000 claims description 4
- KECJSORXVGLSAH-UHFFFAOYSA-N 4-[1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(OC(=O)CCC(=O)O)C1CCCCC1 KECJSORXVGLSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYGJBQURZPTNSK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1CCC(=O)CC1 OYGJBQURZPTNSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YUHFEKHIZVIKIR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-cyclohexyl-2-hydroxyethyl)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-9-ol Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCCCC1 YUHFEKHIZVIKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DFYHDIYAMRTKAI-ZHACJKMWSA-N 5-[(e)-2-cyclohexylethenyl]-5h-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound C1CCCCC1\C=C\C1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 DFYHDIYAMRTKAI-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 4
- HVZJGGWTHITDQX-UHFFFAOYSA-N [1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl] acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(OC(=O)C)C1CCCCC1 HVZJGGWTHITDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOYFFDTXFJNFLT-UHFFFAOYSA-N [1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl] n-phenylcarbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(C1CCCCC1)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 JOYFFDTXFJNFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HIFKHTGNHWXMNH-UHFFFAOYSA-N [4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CS1 HIFKHTGNHWXMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FDUHADIZUWTWAZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)C1CCCCC1 FDUHADIZUWTWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QYRWUEOAQAHUBN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 QYRWUEOAQAHUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSCIACOBOYKTCG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 XSCIACOBOYKTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BLMRVWKNYYFJNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetyl]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 BLMRVWKNYYFJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJLIHIOROQHOOQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]phenyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(C(O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)=C1 FJLIHIOROQHOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YTRRAUACYORZLX-UHUGOGIASA-N (1r)-1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1([C@@H](CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCCCC1 YTRRAUACYORZLX-UHUGOGIASA-N 0.000 claims description 3
- YTRRAUACYORZLX-DAFXYXGESA-N (1s)-1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1([C@H](CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCCCC1 YTRRAUACYORZLX-DAFXYXGESA-N 0.000 claims description 3
- FRFMOJJXJLFIDQ-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2-hydroxyphenyl)-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1O FRFMOJJXJLFIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SBGDHJQZWJCENG-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SBGDHJQZWJCENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QRYSBXVPYUPWPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 QRYSBXVPYUPWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TTXRSWJNADPSSS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=CC=CC=C1Cl TTXRSWJNADPSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FCJBROSAFICRIB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 FCJBROSAFICRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KYSMLSSHZDKYMC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 KYSMLSSHZDKYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JDTLXYAWWCQLKO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 JDTLXYAWWCQLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JNNMYZDYWKIDMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C3=CN=CN3C(CC(C)(O)C)C2=C1 JNNMYZDYWKIDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XCPKPBVNKDRBNO-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]azetidin-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(C1)CN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 XCPKPBVNKDRBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ORGKDAJDXPSGMH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethylidene)cyclohexyl]-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1CC(=CCO)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 ORGKDAJDXPSGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PRUMALLZQVUWMP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(cyclopropylmethylidene)cyclohexyl]-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C(CC1)CCC1=CC1CC1 PRUMALLZQVUWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SPKYNRBBSWXNES-JTHBVZDNSA-N 1-[4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-2-(oxan-4-yl)ethanone Chemical compound C1CC([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)CC1CCOCC1 SPKYNRBBSWXNES-JTHBVZDNSA-N 0.000 claims description 3
- CFSKVFWSULUVNP-LADGPHEKSA-N 1-[4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1CC([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CFSKVFWSULUVNP-LADGPHEKSA-N 0.000 claims description 3
- YEBWNEBTTYUFMD-VWNXMTODSA-N 1-[4-[(1s)-1-hydroxy-2-[(5r)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound C1CC([C@H](C[C@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 YEBWNEBTTYUFMD-VWNXMTODSA-N 0.000 claims description 3
- SPKYNRBBSWXNES-GMAHTHKFSA-N 1-[4-[(1s)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-2-(oxan-4-yl)ethanone Chemical compound C1CC([C@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)CC1CCOCC1 SPKYNRBBSWXNES-GMAHTHKFSA-N 0.000 claims description 3
- BHPMBGLATDMBIK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)(C)C)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 BHPMBGLATDMBIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UYEVJNPAUYAELH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohex-3-en-1-yl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCC=CC1 UYEVJNPAUYAELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YTRRAUACYORZLX-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCCCC1 YTRRAUACYORZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LXUFCLWCRAGUAS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1C(C)C(O)C1CCCCC1 LXUFCLWCRAGUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKOIXTSNUPHRQM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1CCCCC1 AKOIXTSNUPHRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IDAMUBBXWPKKDM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1CCCCC1 IDAMUBBXWPKKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GCUYSCRDNLRJNF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 GCUYSCRDNLRJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VBGYBTPGGDXLMD-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1,3-thiazol-4-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=CSC=N1 VBGYBTPGGDXLMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVUYIEVFJNWBDV-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(2-nitrophenyl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O RVUYIEVFJNWBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DIXRFDWKFCYQSI-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(2-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 DIXRFDWKFCYQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RLXCXBWRZHJHBP-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(3-nitrophenyl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RLXCXBWRZHJHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BGZYLMZZDLEDEY-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-phenylmethoxycyclohexyl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCC1OCC1=CC=CC=C1 BGZYLMZZDLEDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXTJKNFGBORUEK-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(oxan-4-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCOCC1 JXTJKNFGBORUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LEJRMYUCBJPDLO-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[4-(2-phenylmethoxyethylidene)cyclohexyl]ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCC1=CCOCC1=CC=CC=C1 LEJRMYUCBJPDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DXHZTNYHUDMHMF-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCC(C(F)(F)F)CC1 DXHZTNYHUDMHMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FNGDHPYZIOFVLB-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-pyridin-2-ylethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=CC=CC=N1 FNGDHPYZIOFVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JNVJGLYGJXLWMV-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-pyridin-3-ylethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=CC=CN=C1 JNVJGLYGJXLWMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RLYSBDKKQFJXQY-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-pyridin-4-ylethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=CC=NC=C1 RLYSBDKKQFJXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMPOUDVZNQHGAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-spiro[2.5]octan-6-ylethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCC21CC2 SMPOUDVZNQHGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEUNICQQIZEYDV-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3=CN=CN3C(CC#N)C2=C1 FEUNICQQIZEYDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYDKOCAYWGREPX-VVDNUDKFSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl 2-[(1r,2r,5s)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl]oxyacetate Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@H]1OCC(=O)OCCC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 MYDKOCAYWGREPX-VVDNUDKFSA-N 0.000 claims description 3
- KMIOWWHRINGLFM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-methylcyclohexyl)ethanol Chemical compound C1CC(C)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 KMIOWWHRINGLFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KBIQFEDIQLEELY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethanol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1CCC(=C)CC1 KBIQFEDIQLEELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMNBNUNUHZZMCV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-propan-2-ylidenecyclohexyl)ethanol Chemical compound C1CC(=C(C)C)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 PMNBNUNUHZZMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDSJYFMKCXEXFW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(furan-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1=CC=CO1 NDSJYFMKCXEXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYYSLXOKEGQSTO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[4-(iodomethylidene)cyclohexyl]ethanol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1CCC(=CI)CC1 TYYSLXOKEGQSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YQEVXFURUXEILY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]ethanol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1CCC(C(F)(F)F)CC1 YQEVXFURUXEILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HQWXVMXYJOSZSP-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-cyclohexylethanol Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCCCC1 HQWXVMXYJOSZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CLBMXXZZZNDZBL-UHFFFAOYSA-N 2-(9-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-methylcyclohexyl)ethanol Chemical compound C1CC(C)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=C(F)C=CC=C21 CLBMXXZZZNDZBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SHXUOYHQIRNOEI-UHFFFAOYSA-N 3-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]-n-phenylazetidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(C1)CN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SHXUOYHQIRNOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YQNFLDBZFLCLLR-FYYLOGMGSA-N 4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5r)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]-n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC([C@@H](C[C@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YQNFLDBZFLCLLR-FYYLOGMGSA-N 0.000 claims description 3
- CRPBNHZIHKRNAA-RBBKRZOGSA-N 4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]-n-(oxan-4-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)NC1CCOCC1 CRPBNHZIHKRNAA-RBBKRZOGSA-N 0.000 claims description 3
- YQNFLDBZFLCLLR-JTHBVZDNSA-N 4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]-n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YQNFLDBZFLCLLR-JTHBVZDNSA-N 0.000 claims description 3
- YQNFLDBZFLCLLR-GGAORHGYSA-N 4-[(1s)-1-hydroxy-2-[(5r)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]-n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC([C@H](C[C@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YQNFLDBZFLCLLR-GGAORHGYSA-N 0.000 claims description 3
- CRPBNHZIHKRNAA-UNMCSNQZSA-N 4-[(1s)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]-n-(oxan-4-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC([C@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)NC1CCOCC1 CRPBNHZIHKRNAA-UNMCSNQZSA-N 0.000 claims description 3
- YQNFLDBZFLCLLR-GMAHTHKFSA-N 4-[(1s)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]-n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC([C@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YQNFLDBZFLCLLR-GMAHTHKFSA-N 0.000 claims description 3
- YQNFLDBZFLCLLR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]-n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YQNFLDBZFLCLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMIWIJBBRYHBTJ-MDZDMXLPSA-N 5-[(e)-2-(2-bromophenyl)ethenyl]-5h-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound BrC1=CC=CC=C1\C=C\C1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 IMIWIJBBRYHBTJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 3
- WPVMUROBGLEYFB-KLOIUYPJSA-N [1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl] (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(OC(=O)[C@@H](N)C)C1CCCCC1 WPVMUROBGLEYFB-KLOIUYPJSA-N 0.000 claims description 3
- WRFXUJBZOJLWBB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C3=CN=CN3C(CC(=O)OCC)C2=C1 WRFXUJBZOJLWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PJZVULFUQSLZMW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 PJZVULFUQSLZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GGPLEOHHSWNDKN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 GGPLEOHHSWNDKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVSHUFNQQYELQT-JTHBVZDNSA-N n-cyclohexyl-4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)NC1CCCCC1 SVSHUFNQQYELQT-JTHBVZDNSA-N 0.000 claims description 3
- PRKZMFJCGBMJSN-RBBKRZOGSA-N n-cyclopentyl-4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)NC1CCCC1 PRKZMFJCGBMJSN-RBBKRZOGSA-N 0.000 claims description 3
- JBPRNRPMVKPCEG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 JBPRNRPMVKPCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOYUNVHKXHQRTI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 ZOYUNVHKXHQRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HMWJTYJOWMVDLR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetyl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 HMWJTYJOWMVDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YTRRAUACYORZLX-SJLPKXTDSA-N (1r)-1-cyclohexyl-2-[(5r)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethanol Chemical compound C1([C@@H](C[C@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCCCC1 YTRRAUACYORZLX-SJLPKXTDSA-N 0.000 claims description 2
- KVZKINKUBBROSQ-ICXLUZGWSA-N (2s)-2-amino-1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC(CC1)C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 KVZKINKUBBROSQ-ICXLUZGWSA-N 0.000 claims description 2
- PPEUMDWFICZDCN-SILNSSARSA-N (nz)-n-[1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1C/C(=N/O)C1CCCCC1 PPEUMDWFICZDCN-SILNSSARSA-N 0.000 claims description 2
- VVIHJLDHSORWDP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)=C1 VVIHJLDHSORWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCWQDYPXEQFDAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 CCWQDYPXEQFDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEBWNEBTTYUFMD-ISKFKSNPSA-N 1-[4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5r)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound C1CC([C@@H](C[C@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 YEBWNEBTTYUFMD-ISKFKSNPSA-N 0.000 claims description 2
- ADXRHXZIAQWYPA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-2-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)CC1=CC=NC=C1 ADXRHXZIAQWYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLYALVMQZHXKJU-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)=C1 MLYALVMQZHXKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVAQHNXPNVUNHA-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=CC=CC=C1 NVAQHNXPNVUNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BSQKZSZVOHIWGA-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-phenylethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1=CC=CC=C1 BSQKZSZVOHIWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMECNHQWBVFGNI-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-cyclohexylethanone Chemical compound C1=2C(Cl)=CC=CC=2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1CCCCC1 VMECNHQWBVFGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JIVGYYJPJKYZPP-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCC(O)CC1 JIVGYYJPJKYZPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVUZOXPRZPEVIP-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCC(C(O)=O)CC1 AVUZOXPRZPEVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGACXVRLDHEXKY-IQGLFJIHSA-N 4-[2-[(5s)-6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C([C@@H]1N2C=NC=C2C2=C1C(=CC=C2)F)C(O)C1CCC(O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-IQGLFJIHSA-N 0.000 claims description 2
- UKFHFLJKSPYLED-YMISUZCDSA-N 5-o-[1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl] 1-o-methyl (2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC)C1CCCCC1 UKFHFLJKSPYLED-YMISUZCDSA-N 0.000 claims description 2
- UMKSXJURDOMFHY-YMISUZCDSA-N [1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl] (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)OC(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)C1CCCCC1 UMKSXJURDOMFHY-YMISUZCDSA-N 0.000 claims description 2
- QXDJDTDEBGGFGH-UHFFFAOYSA-N [2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[1-(phenylcarbamoyl)piperidin-4-yl]ethyl] n-phenylcarbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(C1CCN(CC1)C(=O)NC=1C=CC=CC=1)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 QXDJDTDEBGGFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKYDXVDTWDQCAV-JSOIOWGOSA-N [4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)[C@@H]1CCCN1 XKYDXVDTWDQCAV-JSOIOWGOSA-N 0.000 claims description 2
- NTBNOWXFZMDXDZ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(6-fluoro-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-hydroxyethyl]cyclohexyl] benzoate Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C(CC1)CCC1OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBNOWXFZMDXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHLAUKDJTPMFDT-ZDNGABSWSA-N n-(4-hydroxycyclohexyl)-4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)NC1CCC(O)CC1 DHLAUKDJTPMFDT-ZDNGABSWSA-N 0.000 claims description 2
- DHLAUKDJTPMFDT-KUYBLMILSA-N n-(4-hydroxycyclohexyl)-4-[(1s)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC([C@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)NC1CCC(O)CC1 DHLAUKDJTPMFDT-KUYBLMILSA-N 0.000 claims description 2
- QYRWUEOAQAHUBN-UYAOXDASSA-N tert-butyl 4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5r)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1[C@H](O)C[C@H]1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 QYRWUEOAQAHUBN-UYAOXDASSA-N 0.000 claims description 2
- QYRWUEOAQAHUBN-AZUAARDMSA-N tert-butyl 4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1[C@H](O)C[C@@H]1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 QYRWUEOAQAHUBN-AZUAARDMSA-N 0.000 claims description 2
- QYRWUEOAQAHUBN-QUCCMNQESA-N tert-butyl 4-[(1s)-1-hydroxy-2-[(5r)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1[C@@H](O)C[C@H]1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 QYRWUEOAQAHUBN-QUCCMNQESA-N 0.000 claims description 2
- QYRWUEOAQAHUBN-ICSRJNTNSA-N tert-butyl 4-[(1s)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1[C@@H](O)C[C@@H]1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 QYRWUEOAQAHUBN-ICSRJNTNSA-N 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YTRRAUACYORZLX-AEFFLSMTSA-N (1s)-1-cyclohexyl-2-[(5r)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethanol Chemical compound C1([C@H](C[C@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCCCC1 YTRRAUACYORZLX-AEFFLSMTSA-N 0.000 claims 1
- BMICWQXECZNFSX-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethylfuran-3-yl)-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound O1C(C)=CC(C(O)CC2N3C=NC=C3C3=C2C(=CC=C3)F)=C1C BMICWQXECZNFSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N imidazole-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1C=CN=C1 XBECWGJPSXHFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 abstract description 109
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 abstract description 109
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 32
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- RCCHFUAHRZVWPV-UHFFFAOYSA-N 3H-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical class C1=NCN2C1=C1C=CC=CC1=C2 RCCHFUAHRZVWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 148
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 58
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 54
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 51
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 48
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 46
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 40
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 22
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 17
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 14
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 14
- 101001037255 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 14
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 10
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 10
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- DXJZJYPLPZEYBH-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(I)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DXJZJYPLPZEYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000306 component Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N racemic N-methyl tryptophan Natural products C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- PLLNFKSVVIRLCV-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetaldehyde Chemical class C1=CC=C2C3=CN=CN3C(CC=O)C2=C1 PLLNFKSVVIRLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- VWODVEOQKNGHHY-XZOQPEGZSA-N tert-butyl-[(1r,3s)-1-cyclohexyl-3-imidazol-1-yl-3-(2-iodophenyl)propoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1([C@H](C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2CCCCC2)N2C=NC=C2)=CC=CC=C1I VWODVEOQKNGHHY-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 1-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 6
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 6
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- NHAYDXCUCXRAMF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylcyclohexyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CCC(N)CC1 NHAYDXCUCXRAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARCOTNOWDCVWJS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-tritylimidazol-4-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 ARCOTNOWDCVWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- APZFWCOFDKAMPQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C(CC1)CCC21OCCO2 APZFWCOFDKAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEBWNEBTTYUFMD-UPVQGACJSA-N 1-[4-[(1s)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound C1CC([C@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 YEBWNEBTTYUFMD-UPVQGACJSA-N 0.000 description 3
- TXXNCTKTORUINM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohex-3-en-1-yl-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1CCC=CC1 TXXNCTKTORUINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMQVUMXNOXRMHF-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1-methylimidazol-4-yl)ethanol Chemical compound CN1C=NC(C(O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)=C1 CMQVUMXNOXRMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRBKUEHFWMLWQX-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-piperidin-4-ylethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCNCC1 XRBKUEHFWMLWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYCYZTOKAZCNHV-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C3=CN=CN3C(CC(=O)NC)C2=C1 UYCYZTOKAZCNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYPRRGPKYOLLOE-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CN=CN3C(CC(=O)O)C2=C1 ZYPRRGPKYOLLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGACXVRLDHEXKY-DMMRXEJWSA-N C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-DMMRXEJWSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 3
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 3
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 3
- RAYUIFCSDONSGG-UHFFFAOYSA-L [1-cyclohexyl-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl] phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OC(CC1N2C=NC=C2C2=C1C=CC=C2)C1CCCCC1 RAYUIFCSDONSGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 3
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N (+)-calanolide A Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N 0.000 description 2
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 2
- HHNOJWFBFPXCJG-UHFFFAOYSA-N 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2C2=CN=CN2C1CC(=O)C(CC1)CCC21OCCO2 HHNOJWFBFPXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEBWNEBTTYUFMD-LADGPHEKSA-N 1-[4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]piperidin-1-yl]-2-phenylethanone Chemical compound C1CC([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 YEBWNEBTTYUFMD-LADGPHEKSA-N 0.000 description 2
- JTROHOGCUWMDID-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-2-(2-methyl-1,3-thiazol-5-yl)ethanone Chemical compound S1C(C)=NC=C1CC(=O)N1CCC(C(O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)CC1 JTROHOGCUWMDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRQXMMIFVYDSFP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1-methylimidazol-2-yl)ethanol Chemical compound CN1C=CN=C1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 DRQXMMIFVYDSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHZQZKVZAABZIH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-propan-2-ylidenecyclohexyl)ethanone Chemical compound C1CC(=C(C)C)CCC1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 JHZQZKVZAABZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZJIONVPJMFWWGH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodophenyl)prop-2-enal Chemical class IC1=CC=CC=C1C=CC=O ZJIONVPJMFWWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPVHDWQMCXEIBV-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-(2-iodophenyl)propan-1-one Chemical compound C1CCCCC1C(O)CC(=O)C1=CC=CC=C1I VPVHDWQMCXEIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- OWLXUYGCLDGHJJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxocyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)CC1 OWLXUYGCLDGHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- DLVGFWIRQAUWDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methylidenecyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=C)CC1 DLVGFWIRQAUWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxocyclohexanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(=O)CC1 ZXYAWONOWHSQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N lodenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@@H]1F KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- UDCCTNIBELHUQN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-3-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(F)=C1Br UDCCTNIBELHUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZLXTILQGQWOLV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoro-2-(1-tritylimidazol-4-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(F)=C1C1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 OZLXTILQGQWOLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYDYVXROZHFTGB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(O)CC1 HYDYVXROZHFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAVNWNCTXQDFLF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidin-1-ium-4-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CCNCC1 XAVNWNCTXQDFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- JHCOOZUOIKAPPD-WOJBJXKFSA-N (1r,3r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-cyclohexyl-1-(2-iodophenyl)propan-1-ol Chemical compound C1([C@H](O)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2CCCCC2)=CC=CC=C1I JHCOOZUOIKAPPD-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- JHCOOZUOIKAPPD-UXHICEINSA-N (1r,3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-cyclohexyl-1-(2-iodophenyl)propan-1-ol Chemical compound C1([C@H](O)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2CCCCC2)=CC=CC=C1I JHCOOZUOIKAPPD-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1C=O DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- AWLWPSSHYJQPCH-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(6-nitro-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 AWLWPSSHYJQPCH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- RRQRZNAPWJNCHH-MBIQTGHCSA-N (5s)-5-(2-cyclohexyl-2-hydroxyethyl)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-6-ol Chemical compound C([C@@H]1N2C=NC=C2C2=C1C(=CC=C2)O)C(O)C1CCCCC1 RRQRZNAPWJNCHH-MBIQTGHCSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SOUBWZKJYSREKK-WYMLVPIESA-N (E)-3-[2-(1-tritylimidazol-4-yl)phenyl]prop-2-enal Chemical class C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)N1C=NC(=C1)C1=C(C=CC=C1)/C=C/C=O SOUBWZKJYSREKK-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- AAKIRSZQUYRJLZ-MDZDMXLPSA-N (e)-3-(2-chloro-6-iodophenyl)-1-cyclohexylprop-2-en-1-one Chemical compound ClC1=CC=CC(I)=C1\C=C\C(=O)C1CCCCC1 AAKIRSZQUYRJLZ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- JBYQKBXQMYFXQN-CMDGGOBGSA-N (e)-3-(2-iodophenyl)-1-(3-nitrophenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)\C=C\C=2C(=CC=CC=2)I)=C1 JBYQKBXQMYFXQN-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolanyl Chemical group [CH]1SCCS1 FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWHWUGPVOHKDCT-UHFFFAOYSA-N 1-(1-acetylpiperidin-4-yl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 TWHWUGPVOHKDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOYOLFDMZDJPY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethylfuran-3-yl)-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)CC2N3C=NC=C3C3=C2C(=CC=C3)F)=C1C FGOYOLFDMZDJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXGLOURXNAWRM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminocyclohexyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound NC1CCCCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 WHXGLOURXNAWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXCBCXNCQGZPG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1I XDXCBCXNCQGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEXLPMGBOMVETQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminocyclohexyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1C(N)CCCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 AEXLPMGBOMVETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEOXCGJGKZJTPW-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C1CC(F)(F)CCC1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 IEOXCGJGKZJTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVODNVRZNQSBPD-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1CCC(F)(F)CC1 IVODNVRZNQSBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXMDYRYXXZOAJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-difluorocyclohexyl)-2-dimethoxyphosphorylethanone Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1CCC(F)(F)CC1 JXMDYRYXXZOAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWKPEYRNGTVBEN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminocyclohexyl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1CC(N)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 OWKPEYRNGTVBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKHQKNGJQFYIG-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CNC1 QLKHQKNGJQFYIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQSDDYSRFDDLCL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexen-1-yl)-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1=CCCCC1 BQSDDYSRFDDLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C(O)=O)C1 NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISCDNERVCHFOSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-aminopyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound NC1=NC=CC(N2CCC(CC2)C(O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)=N1 ISCDNERVCHFOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBLUTUCNUZUDLC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-aminopyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl]-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound NC1=CC=NC(N2CCC(CC2)C(O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)=N1 ZBLUTUCNUZUDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HITQAEDGMLJQHH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethylidene)cyclohexyl]-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C1CC(=CCO)CCC1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 HITQAEDGMLJQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEZPMBIQPSAPX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)cyclohexyl]-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1CC(CN)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 ATEZPMBIQPSAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUGBWFREUVJUOS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(cyclopropylmethylidene)cyclohexyl]-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2C2=CN=CN2C1CC(=O)C(CC1)CCC1=CC1CC1 LUGBWFREUVJUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWDKPBHGOWJAIE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(difluoromethylidene)cyclohexyl]-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCC(=C(F)F)CC1 NWDKPBHGOWJAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTMSCAOJVEIAZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-2-(3-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 GRTMSCAOJVEIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICFCOROQQCJFR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-2-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC(=O)N1CCC(C(O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)CC1 QICFCOROQQCJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHYNNJXEEIIUOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1CC(=O)N1CCC(C(O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)CC1 RHYNNJXEEIIUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQBRBOPIMMPJSH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-3,3-dimethylbutan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC(C)(C)C)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 MQBRBOPIMMPJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVIZMUAESJROV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetyl]piperidin-1-yl]-2,2-dimethylpropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)(C)C)CCC1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 WSVIZMUAESJROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCOURWLVNPTET-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-hydroxyethyl]cyclohexyl]-3-phenylurea Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C(CC1)CCC1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 KNCOURWLVNPTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- XEJYXSDYSSBWDE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohex-3-en-1-yl-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1CCC=CC1 XEJYXSDYSSBWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFBQNUVWLVCPTH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-n-methylethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(NC)C1CCCCC1 RFBQNUVWLVCPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQQWDUUFGXQKN-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1CCCCC1 HSQQWDUUFGXQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNHGJCIGNAXCA-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(8-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound N12C=NC=C2C2=CC(F)=CC=C2C1CC(=O)C1CCCCC1 BGNHGJCIGNAXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSGALIUMFAKSAR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(9-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC(F)=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCCCC1 OSGALIUMFAKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZLTVIPWPJEKL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(9-methoxy-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound N12C=NC=C2C=2C(OC)=CC=CC=2C1CC(=O)C1CCCCC1 UXZLTVIPWPJEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPGWMMBPPVTDC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CCC(O)C1CCCCC1 QYPGWMMBPPVTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMYDGBBLZUEUEP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)propan-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)CC1CCCCC1 IMYDGBBLZUEUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWNFGIVCIXQTB-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)propan-2-one Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2C2=CN=CN2C1CC(=O)CC1CCCCC1 QTWNFGIVCIXQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILPPNKWYFAORW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-dimethoxyphosphorylpropan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CC1CCCCC1 OILPPNKWYFAORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNOAHPKTDYUHV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1CCCC1 UZNOAHPKTDYUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECFRXGVLMVUPD-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl azetidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 SECFRXGVLMVUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CNC2=C1 TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004564 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004565 2,3-dihydrobenzofuran-4-yl group Chemical group O1CCC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004563 2,3-dihydroindol-5-yl group Chemical group N1CCC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWOLIICRVQYMNG-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1,3-thiazol-4-yl)ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1=CSC=N1 ZWOLIICRVQYMNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHWPOZDHLCVJMP-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1,3-thiazol-5-yl)ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1=CN=CS1 DHWPOZDHLCVJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGSZQHCEVNMBD-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1-methylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CN1C=NC(C(=O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)=C1 ANGSZQHCEVNMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLWAENXUQXYBMY-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1h-imidazol-2-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=NC=CN1 DLWAENXUQXYBMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGRTMFZXCULBB-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1h-imidazol-5-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1=CNC=N1 INGRTMFZXCULBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMKWKDMNSXBQV-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethanone Chemical compound C1CC(=C)CCC1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 ROMKWKDMNSXBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHBRKNAYFFVLGG-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(oxan-3-yl)ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCCOC1 OHBRKNAYFFVLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDMDYMCCBSTMCR-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(oxan-4-yl)ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1CCOCC1 VDMDYMCCBSTMCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLUFHPDSFFVCH-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[1-(2-phenylacetyl)piperidin-4-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C(CC1)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 FOLUFHPDSFFVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGSMNKAYPOQDKS-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[1-(2-phenylethanimidoyl)piperidin-4-yl]ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=N)CC1=CC=CC=C1 NGSMNKAYPOQDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADRVKSRBCDUTBG-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[1-(thiophene-2-carbonyl)piperidin-4-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CS1 ADRVKSRBCDUTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLGBJLSDZNXFTD-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[4-(1,3-oxazol-2-ylmethoxy)cyclohexyl]ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCC1OCC1=NC=CO1 FLGBJLSDZNXFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHNUPFRQCKGATB-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[4-(1,3-thiazol-2-ylmethoxy)cyclohexyl]ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCC1OCC1=NC=CS1 HHNUPFRQCKGATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDXQXGJDMVXEOS-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[4-(2,2,2-trifluoroethylidene)cyclohexyl]ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCC(=CC(F)(F)F)CC1 PDXQXGJDMVXEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZXLCOHVTZVPNC-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[4-(oxan-4-ylmethoxy)cyclohexyl]ethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCC1OCC1CCOCC1 OZXLCOHVTZVPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBQCRIBXNWPCM-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]ethanone Chemical compound C1CC(C(F)(F)F)CCC1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 MXBQCRIBXNWPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSCNULJNJWIRQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-piperidin-3-ylethanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCCNC1 QSCNULJNJWIRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDKIYUSXKPPQX-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-piperidin-4-ylethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCNCC1 FFDKIYUSXKPPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOBMXNSYRBVYJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1=CC=CC=N1 NOBMXNSYRBVYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUOZHNDVTRWOEB-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-pyridin-3-ylethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1=CC=CN=C1 SUOZHNDVTRWOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNRTNTUIQJRQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-pyridin-4-ylethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1=CC=NC=C1 QMNRTNTUIQJRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBGZCIPWSCHZLD-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-spiro[2.5]octan-6-ylethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=O)C(CC1)CCC21CC2 ZBGZCIPWSCHZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INSWVLVOFHQFIC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1=NC=CS1 INSWVLVOFHQFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRYNYODCNFJYPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1-methylimidazol-2-yl)ethanone Chemical compound CN1C=CN=C1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 NRYNYODCNFJYPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHTSIMRFIJVBCC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethanol Chemical compound C1CN(C)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 CHTSIMRFIJVBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHGWSORPZYBIV-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(3-methylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound CN1C=NC=C1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 BCHGWSORPZYBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUDZQMQFFPJPQH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-hydroxycyclohexyl)ethanone Chemical compound C1CC(O)CCC1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 VUDZQMQFFPJPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKAMFCZCADZRAE-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-methylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1CC(C)CCC1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 LKAMFCZCADZRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCCNFXYAJDUTN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethanone Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1CCC(=C)CC1 BZCCNFXYAJDUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVGWUJPLKZRSOP-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(furan-2-yl)ethanone Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1=CC=CO1 CVGWUJPLKZRSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYEKLDIEZJELAF-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[4-(iodomethylidene)cyclohexyl]ethanone Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1CCC(=CI)CC1 LYEKLDIEZJELAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHKSCMLBRFMSY-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]ethanone Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1CCC(C(F)(F)F)CC1 ZGHKSCMLBRFMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKKNLMGABPROT-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-cyclohexylethanone Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C2=CN=CN22)C=1C2CC(=O)C1CCCCC1 ALKKNLMGABPROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGBHYNBZMGXOEO-UHFFFAOYSA-N 2-(8-chloro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-cyclohexylethanone Chemical compound N12C=NC=C2C2=CC(Cl)=CC=C2C1CC(=O)C1CCCCC1 PGBHYNBZMGXOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBGLGXYHCAZLIV-UHFFFAOYSA-N 2-(9-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-(4-methylcyclohexyl)ethanone Chemical compound C1CC(C)CCC1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=C(F)C=CC=C21 BBGLGXYHCAZLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNMCKLVHDJADEB-VWYCJHECSA-N 2-[(1s,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl]oxyacetyl chloride Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1OCC(Cl)=O VNMCKLVHDJADEB-VWYCJHECSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIMZVATARIKGW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]cyclohexylidene]acetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCC(=CC#N)CC1 IDIMZVATARIKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQRCBMPPEPNNDS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1Br KQRCBMPPEPNNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWXVAUFKPOPUAV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-iodobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(I)=C1C=O NWXVAUFKPOPUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXPVIJYOABHAIM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)CC1CCCC1 YXPVIJYOABHAIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTWJZVRVPDDMN-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)CC1CC1 GOTWJZVRVPDDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWGCYDKBCWMBGP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethoxyphosphoryl-1-(1-methylimidazol-2-yl)ethanone Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1=NC=CN1C HWGCYDKBCWMBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMWHLHIBPTMJK-UHFFFAOYSA-N 2-dimethoxyphosphoryl-1-(1-methylimidazol-4-yl)ethanone Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1=CN(C)C=N1 PHMWHLHIBPTMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWUBHMOTKKWCRO-UHFFFAOYSA-N 2-dimethoxyphosphoryl-1-(4-methylidenecyclohexyl)ethanone Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1CCC(=C)CC1 LWUBHMOTKKWCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USAIAEHYUWJEQF-UHFFFAOYSA-N 2-dimethoxyphosphoryl-1-(furan-2-yl)ethanone Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1=CC=CO1 USAIAEHYUWJEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHDGAADXBYIBQ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethoxyphosphoryl-1-pyridin-3-ylethanone Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C1=CC=CN=C1 MYHDGAADXBYIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQMQQSUHIILREJ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethoxyphosphoryl-1-spiro[2.5]octan-6-ylethanone Chemical compound C1CC(C(=O)CP(=O)(OC)OC)CCC11CC1 DQMQQSUHIILREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC=C1C=O WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RDRKTEAOMSPEIT-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-1-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]butan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC(F)(F)C)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 RDRKTEAOMSPEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAUYVLLDNZQIG-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-cyclohexyl-1-(2-iodophenyl)propan-1-one Chemical compound C1CCCCC1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)C1=CC=CC=C1I GPAUYVLLDNZQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QMVIFZIPGJUYFD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(1-tritylimidazol-4-yl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1C1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 QMVIFZIPGJUYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFIHPDORVWRDHP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(1-tritylimidazol-4-yl)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1C1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 RFIHPDORVWRDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHFPCVGAASXNY-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HRHFPCVGAASXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- HCFRWBBJISAZNK-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxycyclohexylcarboxylic acid Chemical compound OC1CCC(C(O)=O)CC1 HCFRWBBJISAZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHRSALHCWRYRRN-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]-n'-phenylpiperidine-1-carboximidamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=N)NC1=CC=CC=C1 KHRSALHCWRYRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VISMIBIBEYHWCU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-hydroxyethyl]-n-phenylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C(CC1)CCC1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VISMIBIBEYHWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKLFTQVVMYRAH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-2-oxoethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1CC(=O)N1CCC(C(O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)CC1 BHKLFTQVVMYRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBQMOMOJHCUWOK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-2-oxoethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CC(=O)N1CCC(C(O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)CC1 LBQMOMOJHCUWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQXEQFBHZFTES-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-2-oxoethyl]benzoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NSQXEQFBHZFTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MNQVIQUENHTTMH-BQPARCGPSA-N 5-o-[1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl] 1-o-methyl (2s)-2-aminopentanedioate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC)C1CCCCC1 MNQVIQUENHTTMH-BQPARCGPSA-N 0.000 description 1
- ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 6-chloro-2-(1-furo[2,3-c]pyridin-5-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-4-ylamine Chemical compound S([C@@H](C)C=1N=CC=2OC=CC=2C=1)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- FTKNNXCYHNLLQI-UHFFFAOYSA-N C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1=CC(=O)C1CCCCC1 Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1=CC(=O)C1CCCCC1 FTKNNXCYHNLLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-QFPCPSKISA-N C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)[C@@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)[C@@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-QFPCPSKISA-N 0.000 description 1
- BVPPFWQOSBAAQQ-SEMCKMHMSA-N C1C[C@@H](CO)CC[C@@H]1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 Chemical compound C1C[C@@H](CO)CC[C@@H]1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 BVPPFWQOSBAAQQ-SEMCKMHMSA-N 0.000 description 1
- VUDZQMQFFPJPQH-QWJAPKFZSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 VUDZQMQFFPJPQH-QWJAPKFZSA-N 0.000 description 1
- YACFPZOENITBAO-IWZNKUOBSA-N C1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC[C@@H]1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 Chemical compound C1C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC[C@@H]1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 YACFPZOENITBAO-IWZNKUOBSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100340186 Mus musculus Ido1 gene Proteins 0.000 description 1
- NZFJSPZESXZKRZ-NRCGHCQOSA-N N([C@H]1CC[C@@H](CC1)C(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](CC1)C(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 NZFJSPZESXZKRZ-NRCGHCQOSA-N 0.000 description 1
- GGPLEOHHSWNDKN-HHVDKCBWSA-N N([C@H]1CC[C@@H](CC1)C(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](CC1)C(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 GGPLEOHHSWNDKN-HHVDKCBWSA-N 0.000 description 1
- NZFJSPZESXZKRZ-RYKNDIGVSA-N N([C@H]1CC[C@H](CC1)C(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N([C@H]1CC[C@H](CC1)C(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 NZFJSPZESXZKRZ-RYKNDIGVSA-N 0.000 description 1
- GGPLEOHHSWNDKN-DVVBKOKQSA-N N([C@H]1CC[C@H](CC1)C(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N([C@H]1CC[C@H](CC1)C(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 GGPLEOHHSWNDKN-DVVBKOKQSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- PPEUMDWFICZDCN-UHFFFAOYSA-N N-[1-cyclohexyl-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=NO)C1CCCCC1 PPEUMDWFICZDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- PPMZDQAMHGXCBF-DDDLIOIYSA-N O([C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)CC1N2C=NC=C2C=2C=CC=C(C1=2)F)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O([C@H]1CC[C@@H](CC1)C(=O)CC1N2C=NC=C2C=2C=CC=C(C1=2)F)CC1=CC=CC=C1 PPMZDQAMHGXCBF-DDDLIOIYSA-N 0.000 description 1
- QOAPZXZTWGXZBH-PBVHZTIHSA-N O([C@H]1CC[C@@H](CC1)C(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O([C@H]1CC[C@@H](CC1)C(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)=O)CC1=CC=CC=C1 QOAPZXZTWGXZBH-PBVHZTIHSA-N 0.000 description 1
- SCWXAHFBXGCWHC-OMOPZRMTSA-N O([C@H]1CC[C@@H](CC1)[C@@H](CC1N2C=NC=C2C2=C1C(=CC=C2)F)O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O([C@H]1CC[C@@H](CC1)[C@@H](CC1N2C=NC=C2C2=C1C(=CC=C2)F)O)CC1=CC=CC=C1 SCWXAHFBXGCWHC-OMOPZRMTSA-N 0.000 description 1
- BGZYLMZZDLEDEY-IBXKDZKYSA-N O([C@H]1CC[C@@H](CC1)[C@@H](CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O([C@H]1CC[C@@H](CC1)[C@@H](CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)O)CC1=CC=CC=C1 BGZYLMZZDLEDEY-IBXKDZKYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010034634 Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009661 Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- FZENGILVLUJGJX-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde oxime Chemical compound CC=NO FZENGILVLUJGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical group N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013584 assay control Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical group C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.1]heptane Chemical group C1C2CC1CCC2 SHOMMGQAMRXRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical group C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.3.1]nonane Chemical group C1CCC2CCCC1C2 WNTGVOIBBXFMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[4.2.1]nonane Chemical group C1C2CCC1CCCC2 KVLCIHRZDOKRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N calanolide F Natural products C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GPJXQGZEGAQSSS-UHFFFAOYSA-M cyclopropylmethyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1CC1 GPJXQGZEGAQSSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVQGTNFYPJQJNM-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethanamine Chemical compound C1CCCCC1C(N)C1CCCCC1 QVQGTNFYPJQJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012897 dilution medium Substances 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000006599 edta-medium Substances 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- WDZNHXHZWQKOJZ-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-3-(2-iodophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1I WDZNHXHZWQKOJZ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- UXXWGBLTOSRBAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC21OCCO2 UXXWGBLTOSRBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZKQJSLASWRDNE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCC(O)CC1 BZKQJSLASWRDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJMOSKYDGJVLU-UHFFFAOYSA-N ethyl spiro[2.5]octane-6-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCC11CC1 UBJMOSKYDGJVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003114 inden-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004125 inden-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000004126 inden-3-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 125000004246 indolin-2-yl group Chemical group [H]N1C(*)=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000003046 intermediate neglect of differential overlap Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- NAVMMSRRNOXQMJ-UHFFFAOYSA-M iodomethyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CI)C1=CC=CC=C1 NAVMMSRRNOXQMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229950003557 lodenosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- CNTNIDHTVUDBAW-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2,2-dimethylpropanoyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCN(C(=O)C(C)(C)C)CC1 CNTNIDHTVUDBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMUJCELHFGPR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-phenylacetyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 UAWMUJCELHFGPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJFDBZELZYVTN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(thiophene-2-carbonyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCN1C(=O)C1=CC=CS1 AXJFDBZELZYVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- OOBCLDKVMMKWLC-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)methanesulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CS(=O)(=O)NCCN OOBCLDKVMMKWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMKPWDPWWLWLSB-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 LMKPWDPWWLWLSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJACTJCUOAPGNQ-UHFFFAOYSA-N n-[1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(NC(=O)C)C1CCCCC1 KJACTJCUOAPGNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMUUOCZEFMSKGV-UHFFFAOYSA-N n-[2-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCCCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 MMUUOCZEFMSKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGXIYSFXMYLWCL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound C1CC(NC(=O)C)CCC1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 XGXIYSFXMYLWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIIRCUDJAEHTO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-hydroxyethyl]cyclohexyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C(CC1)CCC1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 MLIIRCUDJAEHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBHJJHJDVFXZGH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-hydroxyethyl]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 HBHJJHJDVFXZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEHATHSCQGVOMX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidin-1-yl]-2-oxoethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CC(=O)N1CCC(C(O)CC2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)CC1 IEHATHSCQGVOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFYZWSUSEMXNGL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 UFYZWSUSEMXNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HTQALUPYXXELOZ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-hydroxy-4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)N(O)C1CCCCC1 HTQALUPYXXELOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNOFPRYSRGTLOU-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)NC1CC1 BNOFPRYSRGTLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZYBFHVPSDMPGF-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-n-hydroxy-4-[1-hydroxy-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C(CC1)CCN1C(=O)N(O)C1CC1 JZYBFHVPSDMPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical group C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005963 oxadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- DHNUAKOQUGJUGA-UHFFFAOYSA-N silicon;sulfane Chemical compound [Si].S DHNUAKOQUGJUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- QIEYUWXPBXSYFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetyl]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 QIEYUWXPBXSYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWTODPCVGALCGM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 VWTODPCVGALCGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXVOWBWCAIHTSS-JTHBVZDNSA-N tert-butyl-[(1r)-1-cyclohexyl-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCCCC1 JXVOWBWCAIHTSS-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- JXVOWBWCAIHTSS-GMAHTHKFSA-N tert-butyl-[(1s)-1-cyclohexyl-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1([C@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCCCC1 JXVOWBWCAIHTSS-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- VWODVEOQKNGHHY-GOTSBHOMSA-N tert-butyl-[(1s,3s)-1-cyclohexyl-3-imidazol-1-yl-3-(2-iodophenyl)propoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1([C@H](C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2CCCCC2)N2C=NC=C2)=CC=CC=C1I VWODVEOQKNGHHY-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propan-2-yl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным имидазо[5,1-а]изоиндола указанной ниже структуры, или к его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли, где связь α является одиночной или двойной; n = 0 или 1; R1: галоген или -OR; R2: -С1-4алкил-RA или -С2-4алкенил-R3, если связь α является одиночной; и R2: =C(H)RA, если связь α является двойной; в котором RA: -CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), -C(NHRB)(R3)(RC), или -C(=N-ORC)R3, где RB: водород, -C(O)R3, -C(O)N(H)R3, -C(O)(CH2)2COOR, -C(O)(CH2)1-4(NR)COOR, -C(O)CH(NH2)(RD), или -P(O)(OR3)2; где RD: метил или -СН(СН3)2; R3: водород, C1-6алкил, фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил, пиридинил, С5-6циклоалкил, С3-8циклоалкенил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, азетидинил или С6циклоалкилС1алкил-, где каждый алкил, циклоалкил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил и азетидинил необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31; каждый фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил и пиридинил необязательно замещен одной или двумя группами R31; где R31: галоген, нитро, C1-6алкил, -C1-6алкил-R33, C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R или -N(R)C(O)OR, где R33: -OR; R32: =O, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил), или =(спиродиоксаланил), где R34: водород, галоген, C1-6алкил или -С1алкил-OR; RC: водород или C1-6алкил; и R: водород или R10, где R10: C1-6алкил, фенил, тиофенил, С5-6циклоалкил, пирролидинил, тетрагидропиранил, фенилС1-6алкил, гетероарилС1-2алкил- (где гетероарильная группа представляет собой пиридин, пиримидин или имидазол) или тетрагидропиранС1алкил, где каждый из алкила, фенила, циклоалкила и фенилС1-2алкила необязательно замещен одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-6алкил, С1галоалкил, -OR11, -N(R11)2 или -N(R11)S(O)2R11, где R11: водород или C1-6алкил. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе заявленного производного имидазо[5,1-а]изоиндола и способу лечения опосредованной индоламин-2,3-диоксигеназой (ИДО) иммуносупрессии. Технический результат: получены новые производные имидазо[5,1-а]изоиндола, обладающие полезными биологическими свойствами. 10 н. и 32 з.п. ф-лы, 1 ил., 75 пр.
Description
Отсылки к родственным заявкам
[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании даты подачи предварительной заявки США с регистрационным номером 61/475,788, от 15 апреля 2011 г., которая включена в настоящий документ путем указания ссылки.
ПРЕДПОСЫЛКА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Область изобретения
[0002] Настоящее изобретение относится к соединениям и способам ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы; также изобретение относится к способу лечения заболеваний и расстройств, вызванных индоламин-2,3-диоксигеназой.
Краткое описание известного уровня техники
[0003] Триптофан (Trp) является незаменимой аминокислотой, необходимой для биосинтеза белков, ниацина и нейромедиатора 5-гидрокситриптамина (серотонин). Фермент индоламин-2,3-диоксигеназа (также известный как ИНДО или ИДО) катализирует первую и лимитирующую скорость стадии разложения L-триптофана до N-формил-кинуренина. В клетках человека стимуляция ИФН-y вызывает активацию ИДО, что приводит к уменьшению уровня Trp, а, следовательно, и остановку роста Trp-зависимых внутриклеточных патогенов, таких как Toxoplasma gondii и Chlamydia trachomatis. Активность ИДО также оказывает антипролиферативный эффект на различные опухолевые клетки, а индукция ИДО наблюдалась в условиях in vivo при отторжении аллогенных опухолей, что указывает на возможную роль этого фермента в процессе отторжения опухоли.
[0004] Было обнаружено, что клетки HeLa, культивируемые одновременно с лимфоцитами периферической крови (ЛПК), приобретают иммуноингибирующий фенотип через повышающую регуляцию активности ИДО. Предполагалось, что уменьшение пролиферации ЛПК при обработке интерлейкином-2 (IL-2) происходит в результате выброса ИДО опухолевыми клетками в ответ на IFN-y секрецию ЛПК. Данный эффект устранялся при обработке 1-метил-триптофаном (1-МТ) - специфическим ингибитором ИДО. Предполагается, что активность ИДО в опухолевых клетках может нарушать противоопухолевый отклик (Logan, et al., 2002, Immunology, 105: 478-87).
[0005] Некоторые данные позволяют сделать вывод, что ИДО участвует в индукции иммунной толерантности. Исследования протекания беременности у млекопитающих, устойчивости опухолей, хронических инфекций и аутоиммунных заболеваний показали, что клетки, экспрессирующие ИДО, могут подавлять отклики Т-клеток и усиливать толерантность. Ускоренный катаболизм Trp наблюдался при заболеваниях и расстройствах, связанных с иммунной активацией клеток, например, при инфекциях, злокачественных опухолях, аутоиммунных заболеваниях и СПИДе, а также во время беременности. Сделано предположение о том, что ИДО постоянно образуется при ВИЧ-инфекции, а затем ее выброс увеличивается в результате оппортунистических инфекций, а также о том, что хроническая потеря Trp запускает механизмы, ответственные за развитие кахексии, деменции, диареи и, возможно, подавления иммунитета у больных СПИДом (Brown, et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol., 294: 425-35). Для подтверждения данного предположения в проведенных недавно исследованиях было показано, что ингибирование ИДО может повышать уровни специфических к вирусу Т-клеток и, одновременно, уменьшать количество инфицированных вирусом макрофагов в модели ВИЧ на мышах (Portula et al., 2005, Blood, 106:2382-90).
[0006] Предполагается, что ИДО играет определенную роль в иммуносупрессивных процессах, которые предотвращают внутриутробное отторжение плода. Более 40 лет назад было обнаружено, что во время беременности млекопитающих генетически разнородный зародыш выживает, несмотря на предположения, которые можно было бы сделать на основании законов иммунологии трансплантации тканей (Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38). Анатомическое разделение матери и плода и антигенная незрелость плода не могут полностью объяснить выживание аллотрансплантата плода. В последнее время внимание уделяется иммунологической толерантности матери. Поскольку ИДО экспрессируется синцитиотрофобластами человека и системная концентрация триптофана при беременности уменьшается, была выдвинута гипотеза, что экспрессия ИДО в области взаимодействия мать-плод необходима для предотвращения иммунологического отторжения аллотрансплантатов плода. Для проверки данной гипотезы беременные мыши (вынашивающие сингенные или аллогенные плоды) подвергались обработке 1-МТ, в результате чего наблюдалось быстрое, индуцированное Т-клетками отторжение всех аллогенных зародышей. Таким образом, оказывается, что, катаболизируя триптофан, зародыш млекопитающего подавляет активность Т-клеток и защищает себя от отторжения, а блокирование катаболизма триптофана во время беременности у мышей позволяет Т-клеткам матери вызывать отторжение аллотрансплантата плода (Munn, et al., 1998, Science 281: 1191-3).
[0007] Еще одно подтверждение механизма иммунной устойчивости опухоли, основанного на разложении триптофана ИДО, получено из наблюдения, указывающего на то, что большинство человеческих опухолей конститутивно экспрессируют ИДО и что экспрессия ИДО иммуногенными опухолевыми клетками мышей предотвращает их отторжение у предварительно иммунизированных мышей. Данный эффект сопровождается отсутствием накопления специфических Т-клеток в опухоли и может быть частично скомпенсирован системным воздействием на мышей ингибитором ИДО при отсутствии заметной токсичности. Таким образом, высказано предположение, что эффективность терапевтической вакцинации онкологических больных может быть улучшена путем одновременного введения ингибитора ИДО (Uyttenhove et al., 2003, Nature Med., 9: 1269-74). Кроме того, было показано, что ингибитор ИДО 1-МТ может вступать в синергистическое действие с химиотерапевтическими агентами в плане уменьшения роста опухоли у мышей, указывая на то, что ингибирование ИДО также может повышать противоопухолевую активность обычных режимов цитотоксической терапии (Muller et al., 2005, Nature Med., 11: 312-9).
[0008] Одним из механизмов, способствующих иммунологической невосприимчивости к опухоли, может быть воздействие толерогенных АПК хозяина. Также был описан подтип экспрессирующих ИДО антигенпредставляющих клеток (АПК) человека, которые также коэкспрессировали CD123 (IL3RA) и CCR6 и ингибировали пролиферацию Т-клеток. И зрелые, и незрелые CD123-положительные дендритные клетки подавляли активность Т-клеток, и подобное супрессорное действие ИДО блокировалось действием 1-МТ (Munn, et al., 2002, Science 297: 1867-70). Кроме того, было показано, что дренирующие опухоль лимфатические узлы мышей (ДОЛУ) содержат подтип плазмоцитоидных дендритных клеток (пДК), которые конститутивно экспрессируют иммуноподавляющие уровни ИДО. Несмотря на то, что in vitro эти пДК содержат только 0,5% клеток лимфатических узлов, они мощно подавляют реакцию Т-клеток на антигены, продуцируемые самими же пДК, а также доминирующим образом подавляют отклики Т-клеток на другие антигены, поставляемые АПК. В популяции пДК большая часть функциональной опосредованной ИДО супрессорной активности была обусловлена новым подтипом пДК, коэкспрессирующих маркер клеток линии В CD19. Следовательно, сделано предположение, что опосредованное ИДО подавление пДК в ДОЛУ создает локальную микросреду, которая мощно подавляет противоопухолевые отклики Т-клеток (Munn, et al., 2004, J. Clin. Invest., 114 (2): 280-90).
[0009] ИДО разрушает индольный остаток триптофана, серотонина и мелатонина и инициирует производство нейроактивных и иммунорегуляторных метаболитов, известных под названием кинуренинов. Локально снижая содержание триптофана и увеличивая уровень проапоптотических кинуренинов, экспрессирующие ИДО дендритные клетки (ДК) могут оказывать значительное влияние на пролиферацию и выживание Т-клеток. Индукция ИДО в ДК могла бы иметь схожий механизм уменьшения толерантности, обусловленного регуляторными Т-клетками. Поскольку ожидается, что подобные толерогенные отклики могут возникать при различных физиопатологических состояниях, метаболизм триптофана и производство кинуренина могут играть важную роль в совместной работе иммунной и нервной систем (Grohmann, et al., 2003, Trends Immunol., 24: 242-8).
[0010] Низкомолекулярные блокаторы ИДО разрабатываются для лечения или профилактики связанных с ИДО заболеваний, которые уже упоминались выше. Например, в публикации РСТ WO 99/29310 сообщается о методиках изменения опосредованного Т-клетками иммунитета, в том числе изменения локальных внеклеточных концентраций триптофана и его метаболитов при использовании ингибиторов ИДО, например, таких как 1-метил-DL-триптофан, р-(3-бензофуранил)-DL-аланин, р-[3-бензо-(b)-тиенил]-DL-аланин и 6-нитро-L-триптофан (Munn, 1999). Сообщаемая в WO 03/087347, а также опубликованная в Европейском патенте 1501918 информация касается методов получения антигенпредставляющих клеток с целью увеличения или снижения толерантности Т-клеток (Munn, 2003). Соединения, обладающие ингибирующей индоламин-2,3-диоксигеназу (ИДО) активностью, кроме того, описаны в WO 2004/094409, а патентная заявка США №2004/0234623 относится к способам лечения пациентов, больных раком или имеющих инфекции, путем использования ингибитора индоламина-2,3-диоксигеназы в сочетании с другими видами терапии.
[0011] Ввиду того, что экспериментальные данные указывают на роль ИДО в иммуносупрессии, развитии толерантности и (или) отторжения опухоли при хронических инфекциях, ВИЧ-инфекции, СПИДе (в том числе при его проявлениях, таких как кахексия, деменция и диарея), аутоиммунных заболеваниях или расстройствах (таких как ревматоидный артрит), а также в развитии иммунологической толерантности и профилактике отторжения плода в матке, желательным представляется разработка терапевтических агентов, действие которых направлено на подавление разложения триптофана путем подавления активности ИДО. Ингибиторы ИДО могут использоваться для активации Т-клеток, а, следовательно, и повышения активации Т-клеток в случае их подавления при беременности, присутствии злокачественных опухолей или вирусов, таких как ВИЧ. Использование ингибирования ИДО также может представлять собой важную стратегию лечения пациентов с неврологическими или психоневрологическими заболеваниями или расстройствами, например, депрессией. Описанные в настоящем документе соединения, композиции и методы помогают удовлетворить существующую в настоящее время потребность в модуляторах ИДО.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0012] В одном аспекте изобретение охватывает соединения, имеющие формулу (I),
пояснения в отношении R1, R2, n и α представлены в данном документе.
[0013] В другом аспекте изобретение охватывает соединения, имеющие формулу (II),
пояснения в отношении R1, R3, RC и n представлены в данном документе.
[0014] В другом аспекте представлены фармацевтические композиции, содержащие в составе фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, растворитель или носитель и соединение, имеющее формулу (I) или (II).
[0015] В другом аспекте представлены методы для (а) модулирования активности индоламин-2,3-диоксигеназы путем изменения оптимального содержания соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II); (b) воздействия на опосредованную индоламин-2,3-диоксигеназой (ИДО) иммуносупрессию у нуждающихся в этом пациентов, предусматривающего введение оптимального для ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы количества соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II); (с) лечения клинического состояния в результате ингибирования ферментативной активности индоламин-2,3-диоксигеназы, предусматривающего введение оптимального для ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы количества соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II); (d) повышения эффективности противоракового лечения, предусматривающего введение противоопухолевого агента и соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II); (е) лечения связанной с раком специфической для опухоли иммуносупрессии, предусматривающего введение оптимального для ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы количества соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II); и (f) лечения иммуносупрессии, опосредованной инфекционными заболеваниями, например инфекции ВИЧ-1, предусматривающего введение оптимального для ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы количества соединения формулы (I) или (II) или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или (II).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0016] На Рисунке 1 представлена абсолютная конфигурация диастереоизомера HBr соли соединения 1417, подтвержденная результатами рентгеноструктурной кристаллографии.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0017] В одном аспекте изобретение относится к применению соединений формулы (I),
или их фармацевтически приемлемым солям, где
связь α является одиночной или двойной связью;
n - 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый из R1 независимым образом представляет собой галоген, циан, нитро,
C1-6алкил,
C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, или -N(R)C(O)N(R)2;
R2 представляет собой -C1-4алкил-RA или -C2-4алкенил-R3, когда связь α является одиночной связью; a
R2 представляет собой =C(H)RA, когда связь а является двойной связью;
где
RA представляет собой -CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), -C(NHRB)(R3)(RC), или -C(=N-ORC)R3, где
RB RB представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6галоалкил, -C1-6алкил-RB1, -C(O)R3, или -S(O)2R3, -C(O)(CH2)1-4COOR, -C(O)CH(NH2)(RD), -S(O)2OR3, -S(O)2N(R3)2, -CH2-OP(O)2(OR)2, или -P(O)(OR3)2, где
RB1 представляет собой циан, нитро, C1-6алкил, C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, или -N(R)C(O)N(R)2;
RD представляет собой водород, метил, -СН(СН3)2, СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)(СН2СН3), бензил, 4-гидроксибензила, -CH2(3-indolyl), -CH2SH, -CH2CH2SCH3, -СН2ОН, -СН(СН3)ОН, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3-N(H)C(=NH)NH2, -CH2(4-imidazolyl), -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2;
каждый из R3 независимым образом представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6галоалкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арилС1-6алкил-, гетероарил С1-6алкил-, С3-8циклоалкилС1-6алкил-, С3-8циклоалкенилС1-6алкил- или (3-10-членный гетероциклил)С1-6алкил-, где
алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, С3-8циклоалкилС1-6алкил-, С3-8циклоалкенилС1-6алкил- и (3-10-членный гетероциклил)С1-6алкил- необязательным и независимым образом замещены одной группой =R32 или необязательным и независимым образом замещены одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31;
арил, гетероарил, арилС1-6алкил- и гетероарилС1-6алкил- группы, каждая из которых необязательным и независимым образом замещена одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31;
где
каждый из R31 независимым образом представляет собой галоген, циан, нитро, C1-6алкил, -C1-6алкил-R33, C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R,- -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, где
R33 представляет собой циан, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, или -N(R)C(O)N(R)2;
R32 представляет собой =O, =S, =N(R), =N(OR), =C(R34)2, =(spiro-С3-8циклоалкил), или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), где
каждый из R34 независимым образом представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, C1-6галоалкил, С3-8циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил;
или оба R34, соединенные через общий атом, образуют моноциклический С3-8циклоалкил или моноциклический 3-8-членный гетероциклил;
RC представляет собой водород или C1-6алкил;
и
каждый из R независимым образом представляет собой водород или R10, где
R10 - это C1-6алкил, C1-6галоалкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арилС1-6алкил, гетероарилС1-6алкил-, С3-8циклоалкилС1-6алкил-, С3-8циклоалкенилС1-6алкил- или (3-10-членный гетероциклил)С1-6алкил-, каждый из R10 необязательно замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, которые независимым образом представляют собой галоген, циан, нитро, C1-6алкил, C1-6галоалкил, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, где каждый из R11 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.
[0018] В одной модификации, соединения формулы (I) далее включают соединения, где
RB является дополнительной группой -C(O)N(H)R3 или -С(O)(СН2)1-4(NR)COOR;
R3 является дополнительной группой (гетероарил)-(3-10-членный гетероциклил)-,
R31 является дополнительной группой -C(O)N(OH)R, -C(N=R11)R или -C(N=R11)N(R11)R;
R34 является дополнительным цианом или -C1-6алкил-OR; и (или)
R10 представляет собой дополнительный необязательно замещенный -N(R11)S(O)2R11 или -С(О)-(3-10-членный гетероциклил);
такие соединения упоминаются как соединения формулы (I').
[0019] Изобретение также охватывает подтипы формулы (I) и формулы (I'), в которых заместители подобраны как любая возможная комбинация одного или более следующих элементов: структурная формула (I), n, R1, R2, R3, RA, RB и RC, согласно описанию, представленному в настоящем документе, но не ограничиваясь ими, например:
[0020] Структурная формула I является одной из формул (Ia)-(Ih):
[0021] n и R1 выбирают из одной из следующих групп (1a)-(1u):
(1a) n - 1, 2, 3 или 4, а каждый из R1 соответствует формуле (I).
(1b) n - 0, 1, 2 или 3, а каждый из R1 соответствует формуле (I).
(1c) n - 0, 1 или 2, а каждый из R1 соответствует формуле (I).
(1d) n - 0, 1 или 2, а каждый из R1 независимым образом представляет собой галоген, -OR, -N(R)2 или -SR.
(1e) n - 0, 1 или 2, а каждый из R1 независимым образом представляет собой галоген, -OR0, -N(R0)2 или -SR0, где в свою очередь каждый из R0 независимым образом представляет собой водород или С1-6алкил.
(1f) n - 0, 1 или 2, а каждый из R1 независимым образом представляет собой фтор, хлор, гидрокси или метокси-группу.
(1g) n - 0, 1 или 2, а каждый из R1 независимым образом представляет собой галоген.
(1h) n - 0, 1 или 2, а каждый из R1 независимым образом представляет собой фтор или хлор.
(1i) n - 0 или 1, a R1 соответствует формуле (I).
(1j) n - 0 или 1, а каждый из R1 представляет собой галоген, -OR, -N(R)2 или -SR.
(1k) n - 0 или 1, a R1 представляет собой галоген, -OR0, -N(R0)2 или -SR0; где в свою очередь каждый из R0 независимым образом представляет собой водород или С1-6алкил.
(1l) n - 0 или 1, a R1 представляет собой фтор, хлор, гидрокси или метокси-группу.
(1m) n - 0 или 1, a R1 представляет собой галоген.
(1n) n - 0 или 1, a R1 представляет собой фтор или хлор.
(1o) n - 1, a R1 соответствует формуле (I).
(1p) n - 1, a R1 представляет собой галоген, -OR, -N(R)2 или -SR;
(1q) n - 1, a R1 представляет собой галоген, -OR0, -N(R0)2 или -SR0; где в свою очередь каждый из R0 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.
(1r) n - 1, a R1 представляет собой фтор, хлор, гидрокси или метокси-группу.
(1s) n - 1, a R1 представляет собой галоген.
(1t) n - 1, a R1 представляет собой фтор или хлор.
(1u) n - 0.
[0022] R2 выбирают из одной из следующих групп (2а)-(2l):
(2а) R2 представляет собой -С1-4алкил-RA.
(2b) R2 представляет собой -С1-2алкил-RA.
(2с) R2 представляет собой -C(H)=C(H)R3.
(2d) R2 представляет собой -C(H)=C(H)R30, где R30 является фенилом, необязательно замещенным одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31.
(2е) R2 представляет собой -C(H)=C(H)R30, где R30 является фенилом, необязательно замещенным одной или двумя группами R31.
(2f) R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA, -C(H)(CH3)CH2-RA, или -C(H)=C(H)R3.
(2g) R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA, или -C(H)(CH3)CH2-RA.
(2h) R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA, или -C(H)=C(H)R3.
(2i) R2 представляет собой -CH2-RA.
(2j) R2 представляет собой -CH2CH2-RA.
(2k) R2 представляет собой -C(H)(CH3)CH2-RA.
(2l) R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA, или -C(H)=C(H)R3.
[0023] RA выбирают из одной из следующих групп (3а)-(3n):
(3а) RA представляет собой -CN, -C(O)OR3, или -C(O)N(R3)(RC).
(3b) RA представляет собой -C(O)R3 или -C(ORB)(R3)(RC).
(3с) RA представляет собой -C(NHRB)(R3)(RC), или -C(=N-ORC)R3.
(3d) RA является -C(NHRB)(R3)(RC), где RB представляет собой водород, C1-6алкил или -С(O)С1-6алкил.
(3е) RA представляет собой-C(NH2)(R3)(RC).
(3f) RA представляет собой -C(O)OR3.
(3g) RA представляет собой -C(O)N(R3)(RC).
(3h) RA представляет собой -C(O)R3.
(3i) RA представляет собой -C(ORB)(R3)(RC).
(3j) RA представляет собой -C(OH)(R3)(RC).
(3k) RA представляет собой -CH(OH)(R3).
(3l) RA представляет собой -CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), -C(NHRB)(R3)(RC), или -C(=N-ORC)R3.
(3m) RA представляет собой -C(O)R3 или -C(ORB)(R3)(RC), где RB представляет собой водород, a RC - водород или C1-6алкил.
(3n) RA является -C(ORB)(R3)(RC), где RB представляет собой водород, a RC - водород или C1-6алкил.
[0024] RB выбирают из одной из следующих групп (4а)-(4k):
(4а) RB представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6галоалкил, -C1-6алкил-RB1, -C(O)(CH2)1-4COORB2, -C(O)C(NH2)RD, -P(O3)(RB2)2, -CH2-OP(O)2(OR)2, где RD представляет собой боковую цепь естественных альфа-аминокислот, -C(O)R3, или -S(O)2R3, где RB1 представляет собой циан, нитро, С1-6алкил, C1-6галоалкил, -ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)RB2, -S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(RB2)2, -OC(O)RB2, -OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, -N(RB2)C(O)ORB2, или -N(RB2)C(O)N(RB2)2, где каждый из RB2 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.
(4b) RB представляет собой водород, С1-6алкил, C1-6галоалкил, -C1-6алкил-RB1, -C(O)R3, или -S(O)2R3, где RB1 представляет собой циан, нитро, C1-6алкил, C1-6галоалкил, -ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)RB2, -S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(RB2)2, -OC(O)RB2, -OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, -N(RB2)C(O)ORB2, или -N(RB2)C(O)N(RB2)2, где каждый из RB2 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.
(4с) RB представляет собой водород, C1-6алкил, С1-6галоалкил, или -C1-6алкил-RB1, где RB1 представляет собой циан, нитро, C1-6алкил, C1-6галоалкил, -ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)RB2, -S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(RB2)2, -OC(O)RB2, -OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, -N(RB2)C(O)ORB2, или -N(RB2)C(O)N(RB2)2, где каждый из RB2 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.
(4d) RB представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6галоалкил или -C1-6алкил-RB1, где RB1 - это циан, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2 или -S(O)2N(RB2)2, где каждый из RB2 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.
(4е) RB представляет собой -C1-6алкил-RB1, где RB1 - это циан, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2 или -S(O)2N(RB2)2, где каждый из RB2 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.
(4f) RB представляет собой водород, С1-6алкил, C1-6галоалкил, -C1-6алкил-RB1, -C(O)RB2 или -S(O)2RB2, где RB1 - это -C(O)ORB3, -C(O)N(RB3)2, -S(O)2ORB3 или -S(O)2N(R3)2, RB2 - это C1-6алкил; a RB3 представляет собой водород или C1-6алкил.
(4g) RB представляет собой водород, C1-6алкил или C1-6галоалкил.
(4h) RB представляет собой водород или C1-6алкил;
(4i) RB представляет собой водород.
(4j) RB представляет собой С1-6алкил.
(4k) RB представляет собой водород, -C(O)RB2, -C(O)(CH2)1-4COORB2, -C(O)C(NH2)RD, -P(O)(ORB2)2, -CH2-OP(O)2(OR)2, -S(O)2RB2, -C(O)N(RB2)2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(R3)2, где RB2 - это водород или C1-6алкил.
[0025] RC выбирают из одной из следующих групп (5а)-(5g):
(5а) RC представляет собой водород или С1-6алкил.
(5b) RC представляет собой водород или C1-6алкил.
(5с) RC представляет собой водород или метил.
(5d) RC представляет собой водород.
(5е) RC представляет собой C1-6алкил.
(5f) RC представляет собой C1-4алкил.
(5g) RC представляет собой метил.
[0026] R3 выбирают из одной из следующих групп (6а)-(6z):
(6а) R3 представляет собой водород, С1-6алкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или С3-8циклоалкилС1-6алкил-, в котором C1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и С3-8циклоалкилС1-6алкил- необязательным образом замещены одной группой =R32 и одной или двумя группами R31; а арильная и гетероарильная группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R31.
(6b) R3 представляет собой арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или С3-8циклоалкилС1-6алкил-, в котором С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и С3-8циклоалкилС1-6алкил- необязательным и независимым образом замещены одной группой =R32 и каждый необязательным и независимым образом замещен одной или двумя группами R31; а арильная и гетероарильная группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R3l.
(6с) R3 представляет собой фенил, пяти- или шестичленный гетероарил, моноциклический С5-8циклоалкил, моноциклический С5-8циклоалкенил, пятнили шестичленный моноциклический гетероциклил или (моноциклический С5-8циклоалкил)С1-6алкил-, в котором С5-8циклоалкил, С5-8циклоалкенил, 5-6-членный гетероциклил и С5-8циклоалкилС1-6алкил- необязательным и независимым образом замещены одной группой =R32 и каждый необязательным и независимым образом замещен одной или двумя группами R31; а фенильная и гетероарильная группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R31.
(6d) R3 представляет собой фенил или пяти- или шестичленный гетероарил, каждый из которых необязательным образом замещен одной или двумя группами R31.
(6e) R3 представляет собой моноциклический С5-8циклоалкил, моноциклический С5-8циклоалкенил, пяти- или шестичленный моноциклический гетероциклил или (моноциклический С5-8циклоалкил)C1-6алкил-, каждый из которых необязательным образом замещен одной группой =R32 и одной или двумя группами R31.
(6f) R3 представляет собой , где связь а является одиночной или двойной связью; m - 0, 1 или 2; р - 0 или 1; в которой
если связь а является одиночной связью, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -О-, где каждый из R36 независимым образом является водородом или R31;
R35 - это водород, С1-6алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR или -S(O)2N(R)2;
а если связь а является двойной связью, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.
(6g) R3 представляет собой , где связь а является одиночной или двойной связью; m - 0, 1 или 2; р - 0 или 1; в которой
если связь а является одиночной связью, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -О-, где каждый из R36 независимым образом является водородом или R31; и
R35 - это водород, С1-6алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR или -S(O)2N(R)2;
а если связь а является двойной связью, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.
(6h) Как группа (6g), в которой если связь а является одиночной связью, то Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-; а если связь а является двойной связью, то Z является -C(R36)= или -N=.
(6i) Как группа (6g), в которой m - 0; если связь а является одиночной связью, то Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-; а если связь а является двойной связью, то Z является -C(R36)= или -N=.
(6j) Как группа (6g), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-.
(6k) Как группа (6g), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2-.
(6l) Как группа (6g), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(=R32)-.
(6m) Как группа (6g), в которой m - 0; связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-.
(6n) Как группа (6g), в которой m - 0; связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2-.
(6о) Как группа (6g), в которой m - 0; связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(=R32)-.
(6р) Как группа (6g), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-, в котором каждый из R36 независимым образом является водородом, галогеном, С1-6алкилом, -C1-6алкил-ОН, С1-6галоалкилом или -ОН, а
R32 - это =O, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил) или =(спиро-(3-8 членный гетероциклил)), в котором каждый из R34 независимым образом является водородом, галогеном, C1-6алкилом, С1-6галоалкилом, С3-8циклоалкилом или 3-8 членным гетероциклом.
(6q) Как группа (6g), в которой m - 0; связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-, в котором каждый из R36 независимым образом является водородом, галогеном, C1-6алкилом, -C1-6алкил-ОН, C1-6галоалкилом или -ОН, а
R32 - это =O, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил) или =(спиро-(3-8 членный гетероциклил)), в котором каждый из R34 независимым образом является водородом, галогеном, C1-6алкилом, С1-6галоалкилом, С3-8циклоалкилом или 3-8 членным гетероциклом.
(6r) Как группа (6g), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -N(R35)- или -О-.
(6s) R3 - это водород, C1-6алкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или С3-8циклоалкилС1-6алкил, где
C1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и С3-8циклоалкилС1-6алкил необязательным образом замещены одной группой =R32 и одной или двумя группами R31,
арильная и гетероарильные группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R31; где
каждый из R31 независимым образом представляет собой галоген, циан, нитро, C1-6алкил, -С1-6алкил-R33, С1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, в котором R33 - это -OR, -N(R)2 или -SR; a
R32 - это оксо, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), в котором каждый из R34 независимым образом представляет собой водород, галоген, С1-6алкил или С3-8циклоалкил.
(6t) R3 - это водород, C1-6алкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или С3-8циклоалкилС1-6алкил-, где
C1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и С3-8циклоалкилС1-6алкил- необязательным и независимым образом замещен одной группой =R32 и каждый из них необязательным и независимым образом замещен одной или двумя группами R31;
а арильная и гетероарильные группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R31;
в которой
каждый из R31 независимым образом представляет собой галоген, циан, нитро, C1-6алкил, -C1-6алкил-R33, C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, где R33 - это -OR, -N(R)2 или -SR;
a
R32 - это оксо, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), в котором каждый из R34 независимым образом представляет собой водород, галоген, C1-6алкил или С3-8циклоалкил.
(6u) R3 представляет собой арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил или 3-10-членный гетероциклил, в котором С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил и 3-10-членный гетероциклил необязательным образом замещены одной группой =R32 и одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31; а
арильная и гетероарильная группы необязательным образом замещены одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31.
(6v) RC представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, фуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, имидазолил, тиазолил, каждый из которых необязательным образом замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31, в которой циклопентил, циклогексил, циклогексенил и пиперидинил-группы необязательным образом замещены одной группой =R32.
(6w) R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, циклогекс-1-ен-1-ил, циклогекс-3-ен-1-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, каждый из которых необязательным образом замещен одной или двумя группами R31, в которой циклопентил, циклогексил, циклогексенил и пиперидинил-группы необязательным образом замещены одной группой =R32.
(6х) Любая из групп (6а)-(6w), где каждый из R независимым образом представляет собой водород, С1-6алкил, C1-6галоалкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арилС1-6алкил, гетероарилС1-6алкил-, С3-8циклоалкилС1-6алкил-, С3-8циклоалкенилС1-6алкил- или (3-10-членный гетероциклил)С1-6алкил-.
(6y) Любая из групп (6а)-(6w), где каждый из R независимым образом представляет собой водород, С1-6алкил, C1-6галоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-8 членный гетероциклил, бензил, (5- или 6-членный гетероарил)С1-6алкил-, С3-8циклоалкилС1-6алкил-, С3-8циклоалкенилС1-6алкил- или (3-8 членный гетероциклил)С1-6алкил-.
(6z) Любая из групп (6а)-(6w), где каждый из R независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.
[0027] Отдельные модификации данного аспекта изобретения охватывают соединения любой из формул (I), (I') и (Ia)-(Id), каждая из которых описана в одной из строк, где каждая запись является номером группы, описанной выше (напр., (1s) относится к n - 1, а каждый R1 - это галоген), одиночная черта «-» говорит о том, что переменное значение указано как для формулы (I) или (I') или указано в соответствии с одним из применимых изменяемых определений (Ia)-(6z) [напр., если RC указано с одиночной чертой, оно может быть описано или в соответствии с информацией для формулы (I) или (I'), или с помощью любого из определений (5a)-(5g)]:
n&R1 | R2 | RA | R3 | n&R1 | R2 | RA | R3 | |||
(1)-1 | 1e | 2b | 3h | 6c | (1)-32 | 1l | 2b | 3i | 6f | |
(1)-2 | 1f | 2b | 3h | 6c | (1)-33 | 1m | 2b | 3i | 6f | |
(1)-3 | 1k | 2b | 3h | 6c | (1)-34 | 1n | 2b | 3i | 6f | |
(1)-4 | 1l | 2b | 3h | 6c | (1)-35 | 1u | 2b | 3i | 6f | |
(1)-5 | 1m | 2b | 3h | 6c | (1)-36 | 1e | 2b | 3i | 6y | |
(1)-6 | 1n | 2b | 3h | 6c | (1)-37 | 1f | 2b | 3i | 6y | |
(1)-7 | 1u | 2b | 3h | 6c | (1)-38 | 1k | 2b | 3i | 6y | |
(1)-8 | 1e | 2b | 3h | 6f | (1)-39 | 1l | 2b | 3i | 6y | |
(1)-9 | 1f | 2b | 3h | 6f | (1)-40 | 1m | 2b | 3i | 6y | |
(1)-10 | 1k | 2b | 3h | 6f | (1)-41 | 1n | 2b | 3i | 6y | |
(1)-11 | 1l | 2b | 3h | 6f | (1)-42 | 1u | 2b | 3i | 6y | |
(1)-12 | 1m | 2b | 3h | 6f | (1)-43 | 1e | 2b | 3k | 6c | |
(1)-13 | 1n | 2b | 3h | 6f | (1)-44 | 1f | 2b | 3k | 6c | |
(1)-14 | 1u | 2b | 3h | 6f | (1)-45 | 1k | 2b | 3k | 6c | |
(1)-15 | 1e | 2b | 3h | 6y | (1)-46 | 1l | 2b | 3k | 6c | |
(1)-16 | 1f | 2b | 3h | 6y | (1)-47 | 1m | 2b | 3k | 6c | |
(1)-17 | 1k | 2b | 3h | 6y | (1)-48 | 1n | 2b | 3k | 6c | |
(1)-18 | 1l | 2b | 3h | 6y | (1)-49 | 1u | 2b | 3k | 6c | |
(1)-19 | 1m | 2b | 3h | 6y | (1)-50 | 1e | 2b | 3k | 6f | |
(1)-20 | 1n | 2b | 3h | 6y | (1)-51 | 1f | 2b | 3k | 6f | |
(1)-21 | 1u | 2b | 3h | 6y | (1)-52 | 1k | 2b | 3k | 6f | |
(1)-22 | 1e | 2b | 3i | 6c | (1)-53 | 1l | 2b | 3k | 6f | |
(1)-23 | 1f | 2b | 3i | 6c | (1)-54 | 1m | 2b | 3k | 6f | |
(1)-24 | 1k | 2b | 3i | 6c | (1)-55 | 1n | 2b | 3k | 6f | |
(1)-25 | 1l | 2b | 3i | 6c | (1)-56 | 1u | 2b | 3k | 6f | |
(1)-26 | 1m | 2b | 3i | 6c | (1)-57 | 1e | 2b | 3k | 6y | |
(1)-27 | 1n | 2b | 3i | 6c | (1)-58 | 1f | 2b | 3k | 6y | |
(1)-28 | 1u | 2b | 3i | 6c | (1)-59 | 1k | 2b | 3k | 6y | |
(1)-29 | 1e | 2b | 3i | 6f | (1)-60 | 1l | 2b | 3k | 6y | |
(1)-30 | 1f | 2b | 3i | 6f | (1)-61 | lm | 2b | 3k | 6y | |
(1)-31 | 1k | 2b | 3i | 6f | (1)-62 | 1n | 2b | 3k | 6y |
n&R1 | R2 | RA | R3 | n&R1 | R2 | RA | R3 | |||
(1)-63 | 1u | 2b | 3k | 6y | (1)-94 | 1k | 2i | 3i | 6f | |
(1)-64 | 1e | 2i | 3h | 6c | (1)-95 | 1l | 2i | 3i | 6f | |
(1)-65 | 1f | 2i | 3h | 6c | (1)-96 | 1m | 2i | 3i | 6f | |
(1)-66 | 1k | 2i | 3h | 6c | (1)-97 | 1n | 2i | 3i | 6f | |
(1)-67 | 1l | 2i | 3h | 6c | (1)-98 | 1u | 2i | 3i | 6f | |
(1)-68 | 1m | 2i | 3h | 6c | (1)-99 | 1e | 2i | 3i | 6y | |
(1)-69 | 1n | 2i | 3h | 6c | (1)-100 | 1f | 2i | 3i | 6y | |
(1)-70 | 1u | 2i | 3h | 6c | (1)-101 | 1k | 2i | 3i | 6y | |
(1)-71 | 1e | 2i | 3h | 6f | (1)-102 | 1l | 2i | 3i | 6y | |
(1)-72 | 1f | 2i | 3h | 6f | (1)-103 | 1m | 2i | 3i | 6y | |
(1)-73 | 1k | 2i | 3h | 6f | (1)-104 | 1n | 2i | 3i | 6y | |
(1)-74 | 1l | 2i | 3h | 6f | (1)-105 | 1u | 2i | 3i | 6y | |
(1)-75 | 1m | 2i | 3h | 6f | (1)-106 | 1e | 2i | 3k | 6c | |
(1)-76 | 1n | 2i | 3h | 6f | (1)-107 | 1f | 2i | 3k | 6c | |
(1)-77 | 1u | 2i | 3h | 6f | (1)-108 | 1k | 2i | 3k | 6c | |
(1)-78 | 1e | 2i | 3h | 6y | (1)-109 | 1l | 2i | 3k | 6c | |
(1)-79 | 1f | 2i | 3h | 6y | (1)-1l0 | 1m | 2i | 3k | 6c | |
(1)-80 | 1k | 2i | 3h | 6y | (1)-1l1 | 1n | 2i | 3k | 6c | |
(1)-81 | 1l | 2i | 3h | 6y | (1)-1l2 | 1u | 2i | 3k | 6c | |
(1)-82 | 1m | 2i | 3h | 6y | (1)-1l3 | 1e | 2i | 3k | 6f | |
(1)-83 | 1n | 2i | 3h | 6y | (1)-1l4 | 1f | 2i | 3k | 6f | |
(1)-84 | 1u | 2i | 3h | 6y | (1)-1l5 | 1k | 2i | 3k | 6f | |
(1)-85 | 1e | 2i | 3i | 6c | (1)-1l6 | 1l | 2i | 3k | 6f | |
(1)-86 | 1f | 2i | 3i | 6c | (1)-1l7 | 1m | 2i | 3k | 6f | |
(1)-87 | 1k | 2i | 3i | 6c | (1)-1l8 | 1n | 2i | 3k | 6f | |
(1)-88 | 1l | 2i | 3i | 6c | (1)-1l9 | 1u | 2i | 3k | 6f | |
(1)-89 | 1m | 2i | 3i | 6c | (1)-120 | 1e | 2i | 3k | 6y | |
(1)-90 | 1n | 2i | 3i | 6c | (1)-121 | 1f | 2i | 3k | 6y | |
(1)-91 | 1u | 2i | 3i | 6c | (1)-122 | 1k | 2i | 3k | 6y | |
(1)-92 | 1e | 2i | 3i | 6f | (1)-123 | 1l | 2i | 3k | 6y | |
(1)-93 | 1f | 2i | 3i | 6f | (1)-124 | 1m | 2i | 3k | 6y |
n&R1 | R2 | RA | R3 | n&R1 | R2 | RA | R3 | |||
(1)-125 | 1n | 2i | 3k | 6y | (1)-156 | 1f | 2j | 3i | 6f | |
(1)-126 | 1u | 2i | 3k | 6y | (1)-157 | 1k | 2j | 3i | 6f | |
(1)-127 | 1e | 2j | 3h | 6c | (1)-158 | 1l | 2j | 3i | 6f | |
(1)-128 | 1f | 2j | 3h | 6c | (1)-159 | 1m | 2j | 3i | 6f | |
(1)-129 | 1k | 2j | 3h | 6c | (1)-160 | 1n | 2j | 3i | 6f | |
(1)-130 | 1l | 2j | 3h | 6c | (1)-161 | 1u | 2j | 3i | 6f | |
(1)-131 | 1m | 2j | 3h | 6c | (1)-162 | 1e | 2j | 3i | 6y | |
(1)-132 | 1n | 2j | 3h | 6c | (1)-163 | 1f | 2j | 3i | 6y | |
(1)-133 | 1u | 2j | 3h | 6c | (1)-164 | 1k | 2j | 3i | 6y | |
(1)-134 | 1e | 2j | 3h | 6f | (1)-165 | 1l | 2j | 3i | 6y | |
(1)-135 | 1f | 2j | 3h | 6f | (1)-166 | 1m | 2j | 3i | 6y | |
(1)-136 | 1k | 2j | 3h | 6f | (1)-167 | 1n | 2j | 3i | 6y | |
(1)-137 | 1l | 2j | 3h | 6f | (1)-168 | 1u | 2j | 3i | 6y | |
(1)-138 | 1m | 2j | 3h | 6f | (1)-169 | 1e | 2j | 3k | 6c | |
(1)-139 | 1n | 2j | 3h | 6f | (1)-170 | 1f | 2j | 3k | 6c | |
(1)-140 | 1u | 2j | 3h | 6f | (1)-171 | 1k | 2j | 3k | 6c | |
(1)-141 | 1e | 2j | 3h | 6y | (1)-172 | 1l | 2j | 3k | 6c | |
(1)-142 | 1f | 2j | 3h | 6y | (1)-173 | 1m | 2j | 3k | 6c | |
(1)-143 | 1k | 2j | 3h | 6y | (1)-174 | 1n | 2j | 3k | 6c | |
(1)-144 | 1l | 2j | 3h | 6y | (1)-175 | 1u | 2j | 3k | 6c | |
(1)-145 | 1m | 2j | 3h | 6y | (1)-176 | 1e | 2j | 3k | 6f | |
(1)-146 | 1n | 2j | 3h | 6y | (1)-177 | 1f | 2j | 3k | 6f | |
(1)-147 | 1u | 2j | 3h | 6y | (1)-178 | 1k | 2j | 3k | 6f | |
(1)-148 | 1e | 2j | 3i | 6c | (1)-179 | 1l | 2j | 3k | 6f | |
(1)-149 | 1f | 2j | 3i | 6c | (1)-180 | 1m | 2j | 3k | 6f | |
(1)-150 | 1k | 2j | 3i | 6c | (1)-181 | 1n | 2j | 3k | 6f | |
(1)-151 | 1l | 2j | 3i | 6c | (1)-182 | 1u | 2j | 3k | 6f | |
(1)-152 | 1m | 2j | 3i | 6c | (1)-183 | 1e | 2j | 3k | 6y | |
(1)-153 | 1n | 2j | 3i | 6c | (1)-184 | 1f | 2j | 3k | 6y | |
(1)-154 | 1u | 2j | 3i | 6c | (1)-185 | 1k | 2j | 3k | 6y | |
(1)-155 | 1e | 2j | 3i | 6f | (1)-186 | 1l | 2j | 3k | 6y |
n&R1 | R2 | RA | R3 | n&R1 | R2 | RA | R3 | |||
(1)-187 | 1m | 2j | 3k | 6y | (1)-218 | 1e | 2c | - | 6c | |
(1)-188 | 1n | 2j | 3k | 6y | (1)-219 | 1f | 2c | - | 6c | |
(1)-189 | 1u | 2j | 3k | 6y | (1)-220 | 1k | 2c | - | 6c | |
(1)-190 | 1е | 2b | - | - | (1)-221 | 1l | 2c | - | 6c | |
(1)-191 | 1f | 2b | - | - | (1)-222 | 1m | 2c | - | 6c | |
(1)-192 | 1k | 2b | - | - | (1)-223 | 1n | 2c | - | 6c | |
(1)-193 | 1l | 2b | - | - | (1)-224 | 1u | 2c | - | 6c | |
(1)-194 | 1m | 2b | - | - | (1)-225 | 1e | 2c | - | 6f | |
(1)-195 | 1n | 2b | - | - | (1)-226 | 1f | 2c | - | 6f | |
(1)-196 | 1u | 2b | - | - | (1)-227 | 1k | 2c | - | 6f | |
(1)-197 | 1e | 2c | - | - | (1)-228 | 1l | 2c | - | 6f | |
(1)-198 | 1f | 2c | - | - | (1)-229 | 1m | 2c | - | 6f | |
(1)-199 | 1k | 2c | - | - | (1)-230 | 1n | 2c | - | 6f | |
(1)-200 | 1l | 2c | - | - | (1)-231 | 1u | 2c | - | 6f | |
(1)-201 | 1m | 2c | - | - | (1)-232 | 1e | 2c | - | 6y | |
(1)-202 | 1n | 2c | - | - | (1)-233 | 1f | 2c | - | 6y | |
(1)-203 | 1u | 2c | - | - | (1)-234 | 1k | 2c | - | 6У | |
(1)-204 | 1e | 2i | - | - | (1)-235 | 1l | 2c | - | 6y | |
(1)-205 | 1f | 2i | - | - | (1)-236 | 1m | 2c | - | 6y | |
(1)-206 | 1k | 2i | - | - | (1)-237 | 1n | 2c | - | 6y | |
(1)-207 | 1l | 2i | - | - | (1)-238 | 1u | 2c | - | 6y | |
(1)-208 | 1m | 2i | - | - | (1)-239 | - | 2b | 3h | - | |
(1)-209 | 1n | 2i | - | - | (1)-240 | - | 2b | 3i | - | |
(1)-210 | 1u | 2i | - | - | (1)-241 | - | 2b | 3k | - | |
(1)-211 | 1e | 2j | - | - | (1)-242 | - | 2i | 3h | - | |
(1)-212 | 1f | 2j | - | - | (1)-243 | - | 2i | 3i | - | |
(1)-213 | 1k | 2j | - | - | (1)-244 | - | 2i | 3k | - | |
(1)-214 | 1l | 2j | - | - | (1)-245 | - | 2j | 3h | - | |
(1)-215 | 1m | 2j | - | - | (1)-246 | - | 2j | 3i | - | |
(1)-216 | 1n | 2j | - | - | (1)-247 | - | 2j | 3k | - | |
(1)-217 | 1u | 2j | - | - | (1)-248 | - | 2b | 3h | 6c |
n&R1 | R2 | RA | R3 | |
(1)-249 | - | 2b | 3i | 6f |
(1)-250 | - | 2b | 3k | 6c |
(1)-251 | - | 2i | 3h | 6f |
(1)-252 | - | 2i | 3i | 6y |
(1)-253 | - | 2i | 3k | 6c |
(1)-254 | - | 2j | 3h | 6f |
(1)-255 | - | 2j | 3i | 6y |
(1)-256 | - | 2j | 3k | 6c |
(1)-257 | - | 2b | 3h | 6f |
(1)-258 | - | 2b | 3i | 6y |
(1)-259 | - | 2b | 3k | 6c |
(1)-260 | - | 2i | 3h | 6f |
(1)-261 | - | 2i | 3i | 6y |
(1)-262 | - | 2i | 3k | 6c |
(1)-263 | - | 2j | 3h | 6f |
(1)-264 | - | 2j | 3i | 6y |
(1)-265 | - | 2j | 3k | 6c |
(1)-266 | - | 2b | 3h | 6f |
(1)-267 | - | 2b | 3i | 6y |
(1)-268 | - | 2b | 3k | 6c |
(1)-269 | - | 2i | 3h | 6f |
(1)-270 | - | 2i | 3i | 6y |
(1)-271 | - | 2i | 3k | 6c |
(1)-272 | - | 2j | 3h | 6f |
(1)-273 | - | 2j | 3i | 6y |
(1)-274 | - | 2j | 3k | 6c |
[0028] В другом аспекте изобретение относится к соединению формулы (II),
или его фармацевтически приемлемым солям, где
n - 0 или 1;
каждый из R1 независимым образом представляет собой галоген, -OR, -N(R)2 или -SR;
каждый из R3 независимым образом представляет собой водород, C1-6алкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или С3-8циклоалкилС1-6алкил-, в которой
С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и С3-8циклоалкилС1-6алкил- необязательным и независимым образом замещены одной группой =R32 и каждый из них необязательным и независимым образом замещен одной или двумя группами R31;
арильная и гетероарильные группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R31; где
каждый из R31 независимым образом представляет собой галоген, циан, нитро, C1-6алкил, -C1-6алкил-R33, C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, в котором R33 = это -OR, -N(R)2 или -SR;
R32 - это оксо, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), в котором каждый из R34 независимым образом представляет собой водород, галоген, C1-6алкил или С3-8циклоалкил; а
RC представляет собой водород или C1-6алкил; а
каждый R независимым образом - водород или R10, в которой
R10 представляет С1-6алкил, С1-6галоалкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арилС1-6алкил, гетероарилС1-6алкил-, С3-8 циклоалкилС1-6алкил-, С3-8циклоалкенилС1-6алкил- или (3-10-членный гетероциклил)С1-6алкил-, каждый из R10 необязательным образом замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами, каждая из которых независимым образом представляет собой галоген, циан, нитро, C1-6алкил,
C1-6галоалкил, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2, в которых каждый из R11 независимым образом может являться водородом или C1-6алкилом.
[0029] В одной модификации, соединения формулы (II) далее включают соединения, где
R3 является дополнительной группой (гетероарил)-(3-10-членный гетероциклил)-;
R31 является дополнительной группой -C(O)N(OH)R, -C(N=R11)R или -C(N=R11)N(R11)R;
R34 является дополнительным цианом или -C1-6алкил-OR; и (или)
R10 представляет собой дополнительный необязательно замещенный -N(R11)S(O)2R11 или -С(О)-(3-10-членный гетероциклил);
такие соединения упоминаются как соединения формулы (II').
[0030] Изобретение также охватывает подтипы формулы (II) или (IV), в которых заместители подобраны как любая возможная комбинация одного или более следующих элементов: структурная формула (II), n, R1, R3 и RC, согласно описанию, представленному в настоящем документе, но не ограничиваясь ими, например:
[0031] Структурная формула II является одной из формул (IIa)-(IId):
[0032] (IIa): в которой стереоизомерная конфигурация углерода-1 (С-1) и углерода-3 (С-3) формулы (II) соответственно указана как (R, R).
[0033] (IIb): в которой стереоизомерная конфигурация углерода-1 и углерода-3 формулы (II) соответственно указана как (R, S).
[0034] (IIc): в которой стереоизомерная конфигурация углерода-1 и углерода-3 формулы (II) соответственно указана как (S, R).
[0035] (IId): в которой стереоизомерная конфигурация углерода-1 и углерода-3 формулы (II) соответственно указана как (S, S).
[0036] Структурная формула II является одной из формул (IIe)-(IIh):
[0037] (IIe): которой стереоизомерная конфигурация углерода-1 (С-1) и углерода-3 (С-3) формулы (II) соответственно указана как (R, R).
[0038] (IIf): в которой стереоизомерная конфигурация углерода-1 и углерода-3 формулы (II) соответственно указана как (R, S).
[0039] (IIg): в которой стереоизомерная конфигурация углерода-1 и углерода-3 формулы (II) соответственно указана как (S, R).
[0040] (IIh): в которой стереоизомерная конфигурация углерода-1 и углерода-3 формулы (II) соответственно указана как (S, S).
[0041] n и R1 выбирают из одной из следующих групп (7а)-(7i):
(7а) n - 0 или 1, а каждый из R1 представляет собой галоген, -OR0, -N(R0)2 или -SR0; где в свою очередь каждый из R0 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.
(7b) n - 0 или 1, а каждый из R1 представляет собой фтор, хлор, гидрокси- или метокси-группу.
(7с) n - 0 или 1, а каждый R1 представляет собой галоген.
(7d) n - 0 или 1, а каждый R1 представляет собой фтор или хлор.
(7е) n - 1, a R1 представляет собой галоген, -OR0, -N(R0)2 или -SR0; где в свою очередь каждый из R0 независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.
(1v) n - 1, a R1 представляет собой фтор, хлор, гидрокси или метокси-группу.
(7f) n - 1, a R1 представляет собой галоген.
(7g) n - 1, a R1 представляет собой фтор или хлор.
(7h) n-0.
[0042] RC выбирают из одной из следующих групп (8а)-(8g):
(8а) RC представляет собой водород или С1-4алкил.
(8b) RC представляет собой водород или С1-2алкил.
(8с) RC представляет собой водород или метил.
(5h) RC представляет собой водород.
(5i) RC представляет собой C1-6алкил.
(5j) RC представляет собой С1-4алкил.
(8d) RC представляет собой метил.
[0043] R3 выбирают из одной из следующих групп (9а)-(9х):
(9а) R3 представляет собой арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или С3-8циклоалкилС1-6алкил-, в котором С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и С3-8циклоалкилС1-6 алкил- необязательным и независимым образом замещены одной группой =R32 и каждый необязательным и независимым образом замещен одной или двумя группами R31; а арильная и гетероарильная группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R31.
(9b) R3 представляет собой фенил, пяти- или шестичленный гетероарил, моноциклический С5-8циклоалкил, моноциклический С5-8циклоалкенил, пятнили шестичленный моноциклический гетероциклил или (моноциклический С5-8циклоалкил)C1-6 алкил-, в котором С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 5-6-членный гетероциклил и С3-8циклоалкилС1-6алкил- необязательным и независимым образом замещены одной группой =R32 и каждый необязательным и независимым образом замещен одной или двумя группами R31; а фенильная и гетероарильная группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R31.
(9с) R3 представляет собой фенил или пяти- или шестичленный гетероарил, каждый из которых необязательным образом замещен одной или двумя группами R31.
(9d) R3 представляет собой моноциклический С3-8циклоалкил, моноциклический С5-8циклоалкенил, пяти- или шестичленный моноциклический гетероциклил или (моноциклический С5-8циклоалкил)C1-6алкил-, каждый из которых необязательным образом замещен одной группой =R32 и одной или двумя группами R31.
(9е) RC представляет собой , где связь а является одиночной или двойной связью; m - 0, 1 или 2; р - 0 или 1; в которой
если связь а является одиночной связью, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -О-, где каждый из R36 независимым образом является водородом или R31; а
R35 - это водород, С1-6алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR или -S(O)2N(R)2;
а если связь а является двойной связью, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.
р - 0 или 1; в которой
если связь а является одиночной связью, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -О-, где каждый из R36 независимым образом является водородом или R31; и
R35 - это водород, С1-6алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR или -S(O)2N(R)2;
а если связь а является двойной связью, то Z представляет собой -C(R36)= или -N=.
(9g) Как группа (9f), в которой если связь а является одиночной связью, то Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-; а если связь а является двойной связью, то Z является -C(R36)= или -N=.
(9h) Как группа (9f), в которой m - 0; если связь а является одиночной связью, то Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-; а если связь а является двойной связью, то Z является -C(R36)= или -N=
(9i) Как группа (9f), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-.
(9j) Как группа (9f), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2-.
(9k) Как группа (9f), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(=R32)-.
(9l) Как группа (9f), в которой m - 0; связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-
(9m) Как группа (9f), в которой m - 0; связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2-.
(9n) Как группа (9f), в которой m - 0; связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(=R32)-.
(9о) Как группа (9f), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-, в котором каждый из R36 независимым образом является водородом, галогеном, C1-6алкилом, -C1-6алкил-ОН, С1-6галоалкилом или -ОН, а
R32 - это =O, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил) или =(спиро-(3-8 членный гетероциклил)), в котором каждый из R34 независимым образом является водородом, галогеном, C1-6алкилом, C1-6галоалкилом, С3-8циклоалкилом или 3-8-членным гетероциклом.
(9р) Как группа (9f), в которой m - 0; связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-, в котором каждый из R36 независимым образом является водородом, галогеном, C1-6алкилом, -C1-6алкил-ОН, C1-6галоалкилом или -ОН, где
R32 - это =O, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил) или =(спиро-(3-8 членный гетероциклил)), в котором каждый из R34 независимым образом является водородом, галогеном, С1-6алкилом, C1-6галоалкилом, С3-8циклоалкилом или 3-8 членным гетероциклом.
(9q) Как группа (9f), в которой связь а является одиночной связью; a Z представляет собой -N(R35)- или -О-.
(9r) R3 представляет собой водород, C1-6алкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил или С3-8циклоалкилС1-6алкил, где
C1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил и С3-8циклоалкилС1-6алкил необязательным образом замещены одной группой =R32 и одной или двумя группами R31;
арильная и гетероарильные группы необязательным образом замещены одной или двумя группами R31; где
каждый из R31 независимым образом представляет собой галоген, циан, нитро, C1-6алкил, -C1-6алкил-R33, С1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2, в котором R33 - это -OR, -N(R)2 или -SR; a
R32 - это оксо, =C(R34)2, =(спиро-С3-8циклоалкил) или =(спиро-(3-10-членный гетероциклил)), в котором каждый из R34 независимым образом представляет собой водород, галоген, C1-6алкил или С3-8циклоалкил.
(9s) R3 представляет собой арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил или 3-10-членный гетероциклил, в котором С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил и 3-10-членный гетероциклил необязательным образом замещены одной группой =R32 и одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31; а
арильная и гетероарильная группы необязательным образом замещены одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31.
(9t) R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, фуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, имидазолил, тиазолил, каждый из которых необязательным образом замещен одной, двумя, тремя или четырьмя группами R31, в которой циклопентил, циклогексил, циклогексенил и пиперидинил-группы необязательным образом замещены одной группой =R32.
(9u) R3 представляет собой фенил, циклопентил, циклогексил, циклогекс-1-ен-1-ил, циклогекс-3-ен-1-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, каждый из которых необязательным образом замещен одной или двумя группами R31, в которой циклопентил, циклогексил, циклогексенил и пиперидинил-группы необязательным образом замещены одной группой =R32.
(9v) Любая из групп (9а)-(9u), где каждый из R независимым образом представляет собой водород, C1-6алкил, С1-6галоалкил, арил, гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-10-членный гетероциклил, арилС1-6алкил, гетероарил С1-6алкил-, С3-8циклоалкилС1-6алкил-, С3-8циклоалкенилС1-6алкил- или (3-10-членный гетероциклил)C1-6алкил-.
(9w) Любая из групп (9а)-(9u), где каждый из R независимым образом представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6галоалкил, фенил, 5- или 6-членный гетероарил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, 3-8 членный гетероциклил, бензил, (5- или 6-членный гетероарил)С1-6алкил-, С3-8 циклоалкилС1-6алкил-, С3-8циклоалкенилС1-6алкил- или (3-8 членный гетероциклил)C1-6алкил-.
(9х) Любая из групп (9а)-(9u), где каждый из R независимым образом представляет собой водород или C1-6алкил.
[0044] Отдельные модификации данного аспекта изобретения охватывают соединения любой из формул (II), (II') и (IIa)-(IId), каждая из которых описана в одной из строк, где каждая запись является номером группы, описанной выше, а одиночная черта «-» говорит о том, что переменное значение указано как для формулы (II) или (II') или указано в соответствии с одним из применимых изменяемых определений (7a)-(9t) [напр., если RС указано с одиночной чертой, оно может быть описано или в соответствии с информацией для формулы (II) или (II'), или с помощью любого из определений (8a)-(8g)]:
(II) | n&R1 | RC | R3 | (II) | n&R1 | RC | R3 | |||
(2)-1 | IIb | 7a | 9b | 8c | (2)-17 | IIg | 7a | 9e | 8g | |
(2)-2 | IIc | 7a | 9b | 8c | (2)-18 | IIh | 7a | 9e | 8g | |
(2)-3 | IId | 7a | 9b | 8c | (2)-19 | IIb | 7a | 9v | 8c | |
(2)-4 | IIf | 7a | 9b | 8d | (2)-20 | IIe | 7a | 9v | 8c | |
(2)-5 | IIg | 7a | 9b | 8d | (2)-21 | IId | 7a | 9v | 8c | |
(2)-6 | IIh | 7a | 9b | 8d | (2)-22 | IIf | 7a | 9v | 8d | |
(2)-7 | IIb | 7a | 9b | 8g | (2)-23 | IIg | 7a | 9v | 8d | |
(2)-8 | IIc | 7a | 9b | 8g | (2)-24 | IIh | 7a | 9v | 8d | |
(2)-9 | IId | 7a | 9b | 8g | (2)-25 | IIb | 7a | 9v | 8g | |
(2)-10 | IIf | 7a | 9e | 8c | (2)-26 | IIe | 7a | 9v | 8g | |
(2)-11 | IIg | 7a | 9e | 8c | (2)-27 | IId | 7a | 9v | 8g | |
(2)-12 | IIh | 7a | 9e | 8c | (2)-28 | IIf | 7g | 9b | 8c | |
(2)-13 | IIb | 7a | 9e | 8d | (2)-29 | IIg | 7g | 9b | 8c | |
(2)-14 | IIe | 7a | 9e | 8d | (2)-30 | IIh | 7g | 9b | 8c | |
(2)-15 | IId | 7a | 9e | 8d | (2)-31 | IIb | 7g | 9b | 8d | |
(2)-16 | IIf | 7a | 9e | 8g | (2)-32 | IIe | 7g | 9b | 8d |
(II) | n&R1 | RC | R3 | (II) | n&R1 | RC | R3 | |||
(2)-33 | IId | 7g | 9b | 8d | (2)-64 | IIf | 7h | 9e | 8c | |
(2)-34 | IIf | 7g | 9b | 8g | (2)-65 | IIg | 7h | 9e | 8c | |
(2)-35 | IIg | 7g | 9b | 8g | (2)-66 | IIh | 7h | 9e | 8c | |
(2)-36 | IIh | 7g | 9b | 8g | (2)-67 | IIb | 7h | 9e | 8d | |
(2)-37 | IIb | 7g | 9e | 8c | (2)-68 | IIe | 7h | 9e | 8d | |
(2)-38 | IIe | 7g | 9e | 8c | (2)-69 | IId | 7h | 9e | 8d | |
(2)-39 | IId | 7g | 9e | 8c | (2)-70 | IIf | 7h | 9e | 8g | |
(2)-40 | IIf | 7g | 9e | 8d | (2)-71 | IIg | 7h | 9e | 8g | |
(2)-41 | IIg | 7g | 9e | 8d | (2)-72 | IIh | 7h | 9e | 8g | |
(2)-42 | IIh | 7g | 9e | 8d | (2)-73 | IIb | 7h | 9v | 8c | |
(2)-43 | IIb | 7g | 9e | 8g | (2)-74 | IIe | 7h | 9v | 8c | |
(2)-44 | IIe | 7g | 9e | 8g | (2)-75 | IId | 7h | 9v | 8c | |
(2)-45 | IId | 7g | 9e | 8g | (2)-76 | IIf | 7h | 9v | 8d | |
(2)-46 | IIf | 7g | 9v | 8c | (2)-77 | IIg | 7h | 9v | 8d | |
(2)-47 | IIg | 7g | 9v | 8c | (2)-78 | IIh | 7h | 9v | 8d | |
(2)-48 | IIh | 7g | 9v | 8c | (2)-79 | IIb | 7h | 9v | 8g | |
(2)-49 | IIb | 7g | 9v | 8d | (2)-80 | IIe | 7h | 9v | 8g | |
(2)-50 | IIe | 7g | 9v | 8d | (2)-81 | IId | 7h | 9v | 8g | |
(2)-51 | IId | 7g | 9v | 8d | (2)-82 | IIf | 7i | 9b | 8c | |
(2)-52 | IIf | 7g | 9v | 8g | (2)-83 | IIg | 7i | 9b | 8c | |
(2)-53 | IIg | 7g | 9v | 8g | (2)-84 | IIh | 7i | 9b | 8c | |
(2)-54 | IIh | 7g | 9v | 8g | (2)-85 | IIb | 7i | 9b | 8d | |
(2)-55 | IIb | 7h | 9b | 8c | (2)-86 | IIe | 7i | 9b | 8d | |
(2)-56 | IIe | 7h | 9b | 8c | (2)-87 | IId | 7i | 9b | 8d | |
(2)-57 | IId | 7h | 9b | 8c | (2)-88 | IIf | 7i | 9b | 8g | |
(2)-58 | IIf | 7h | 9b | 8d | (2)-89 | IIg | 7i | 9b | 8g | |
(2)-59 | IIg | 7h | 9b | 8d | (2)-90 | IIh | 7i | 9b | 8g | |
(2)-60 | IIh | 7h | 9b | 8d | (2)-91 | IIb | 7i | 9e | 8c | |
(2)-61 | IIb | 7h | 9b | 8g | (2)-92 | IIe | 7i | 9e | 8c | |
(2)-62 | IIe | 7h | 9b | 8g | (2)-93 | IId | 7i | 9e | 8c | |
(2)-63 | IId | 7h | 9b | 8g | (2)-94 | IIf | 7i | 9e | 8d |
(II) | n&R1 | RC | R3 | (II) | n&R1 | RC | R3 | |||
(2)-95 | IIg | 7i | 9e | 8d | (2)-126 | - | 7a | 9v | 8g | |
(2)-96 | IIh | 7i | 9e | 8d | (2)-127 | - | 7g | 9b | 8c | |
(2)-97 | IIb | 7i | 9e | 8g | (2)-128 | - | 7g | 9e | 8c | |
(2)-98 | IIe | 7i | 9e | 8g | (2)-129 | - | 7g | 9v | 8c | |
(2)-99 | IId | 7i | 9e | 8g | (2)-130 | - | 7g | 9b | 8d | |
(2)-100 | IIf | 7i | 9v | 8c | (2)-131 | - | 7g | 9e | 8d | |
(2)-101 | IIg | 7i | 9v | 8c | (2)-132 | - | 7g | 9v | 8d | |
(2)-102 | IIh | 7i | 9v | 8c | (2)-133 | - | 7g | 9b | 8g | |
(2)-103 | IIb | 7i | 9v | 8d | (2)-134 | - | 7g | 9e | 8g | |
(2)-104 | IIe | 7i | 9v | 8d | (2)-135 | - | 7g | 9v | 8g | |
(2)-105 | IId | 7i | 9v | 8d | (2)-136 | - | 7h | 9b | 8c | |
(2)-106 | IIf | 7i | 9v | 8g | (2)-137 | - | 7h | 9e | 8c | |
(2)-107 | IIg | 7i | 9v | 8g | (2)-138 | - | 7h | 9v | 8c | |
(2)-108 | IIh | 7i | 9v | 8g | (2)-139 | - | 7h | 9b | 8d | |
(2)-109 | - | - | 9b | 8c | (2)-140 | - | 7h | 9e | 8d | |
(2)-110 | - | - | 9e | 8c | (2)-141 | - | 7h | 9v | 8d | |
(2)-111 | - | - | 9v | 8c | (2)-142 | - | 7h | 9b | 8g | |
(2)-112 | - | - | 9b | 8d | (2)-143 | - | 7h | 9e | 8g | |
(2)-113 | - | - | 9e | 8d | (2)-144 | - | 7h | 9v | 8g | |
(2)-114 | - | - | 9v | 8d | (2)-145 | - | 7i | 9b | 8c | |
(2)-115 | - | - | 9b | 8g | (2)-146 | - | 7i | 9e | 8c | |
(2)-116 | - | - | 9e | 8g | (2)-147 | - | 7i | 9v | 8c | |
(2)-117 | - | - | 9v | 8g | (2)-148 | - | 7i | 9b | 8d | |
(2)-118 | - | 7a | 9b | 8c | (2)-149 | - | 7i | 9e | 8d | |
(2)-119 | - | 7a | 9e | 8c | (2)-150 | - | 71 | 9v | 8d | |
(2)-120 | - | 7a | 9v | 8c | (2)-151 | - | 7i | 9b | 8g | |
(2)-121 | - | 7a | 9b | 8d | (2)-152 | - | 7i | 9e | 8g | |
(2)-122 | - | 7a | 9e | 8d | (2)-153 | - | 7i | 9v | 8g | |
(2)-123 | - | 7a | 9v | 8d | (2)-154 | - | 7a | - | 8c | |
(2)-124 | - | 7a | 9b | 8g | (2)-155 | - | 7a | - | 8d | |
(2)-125 | - | 7a | 9e | 8g | (2)-156 | - | 7a | - | 8g |
(II) | n&R1 | RC | R3 | (II) | n&R1 | RC | R3 | |||
(2)-157 | - | 7g | - | 8c | (2)-168 | - | 7a | 9b | - | |
(2)-158 | - | 7g | - | 8d | (2)-169 | - | 7g | 9e | - | |
(2)-159 | - | Vg | - | 8g | (2)-170 | - | 4 | 9v | - | |
(2)-160 | - | 7h | - | 8c | (2)-171 | - | 7g | 9b | - | |
(2)-161 | - | 7h | - | 8d | (2)-172 | - | 7h | 9e | - | |
(2)-162 | - | 7h | - | 8g | (2)-173 | - | 7h | 9v | - | |
(2)-163 | - | 7i | - | 8c | (2)-174 | - | 7h | 9b | - | |
(2)-164 | - | 7i | - | 8d | (2)-175 | - | 7i | 9e | - | |
(2)-165 | - | 7i | - | 8g | (2)-176 | - | 7i | 9v | - | |
(2)-166 | - | 7a | 9b | - | (2)-177 | - | 7i | 9b | - | |
(2)-167 | - | 7a | 9e | - |
[0045] В другом аспекте настоящее изобретение охватывает следующие соединения
№ | Структура | Название |
1254 | 2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | |
1256 | этил 2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)ацетат | |
1258 | 2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)уксусная кислота | |
1259 | 2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-N-метилацетамид |
№ | Структура | Название |
1328 | трет-бутил(2-(2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)ацетил)фенил)карбамат | |
1329 | трет-бутил(2-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)фенил)карбамат | |
1330 | 1-(2-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанон | |
1331 | 1-(2-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | |
1334 | 1-(2-хлорфенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанон | |
1335 | 1-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-2-метилпропан-2-ол | |
1336 | 1-(2-хлорфенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | |
1343 | 1-(3-хлорфенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол |
№ | Структура | Название |
1360 | (Z)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанонаоксим | |
1362 | 1-циклопентил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | |
1363 | трет-бутил 4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат | |
1364 | 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанамин | |
1367 | трет-бутил(3-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)фенил)карбамат | |
1369 | 1-(3-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | |
1370 | 2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(пиперидин-4-ил)этанол | |
1371 | 4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол; |
№ | Структура | Название |
1372 | 1-циклогексил-2-(9-метокси-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | |
1373 | 5-(2-циклогексил-2-гидроксиэтил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-9-ол | |
1374 | 2-(8-хлор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанол; | |
1375 | 1-(циклогекс-1-ен-1-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол; | |
1376 | 1-циклогексил-2-(8-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол; | |
1378 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)этанол; | |
1379 | 4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанон; | |
1381 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-метиленциклогексил)этанол; |
№ | Структура | Название |
1382 | 1-(циклогекс-3-ен-1-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол; | |
1383 | 1-(4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол; | |
1384 | (4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)(тиофен-2-ил)метанон; | |
1385 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон; | |
1386 | 2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-метиленциклогексил)этанол; | |
1387 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-метилциклогексил)этанол; | |
1389 | 2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этанол; | |
1390 | 2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(тиазол-4-ил)этанол; |
№ | Структура | Название |
1391 | 2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(тиазол-5-ил)этанол; | |
1392 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он; | |
1393 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(фуран-2-ил)этанол; | |
1394 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этанол; | |
1396 | (1S)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол; | |
1397 | (1R)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол; | |
1398 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-(йодметилен)циклогексил)этанол; | |
1400 | 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пропан-1-ол; |
№ | Структура | Название |
1402 | 2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)ацетонитрил; | |
1403 | 1-циклогексил-3-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пропан-2-ол; | |
1404 | 1-циклогексил-3-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пропан-2-ол; | |
1405 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон; | |
1406 | 1-(4,4-дифторциклогексил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол; | |
1407 | 1-(4,4-дифторциклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол; | |
1409 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)этанол; | |
1410 | 1-(4-(циклопропилметилен)циклогексил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол; |
№ | Структура | Название |
1411 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-(пропан-2-илиден)циклогексил)этанол; | |
1412 | (Е)-5-(2-циклогексилвинил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол; | |
1413 | 2-(9-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-метилциклогексил)этанол; | |
1414 | 1-(циклогекс-3-ен-1-ил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол; | |
1415 | (R)-1-циклогексил-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | |
1416 | (S)-1-циклогексил-2-((E)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | |
1417 | (S)-1-циклогексил-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | |
1418 | (R)-1-циклогексил-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол |
№ | Структура | Название |
1419 | 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-илиден)этанол | |
1420 | 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этилацетат | |
1421 | 1-(4-(2-(бензилокси)этилиден)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | |
1422 | 1-(1-(бензилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | |
1423 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(пиримидин-5-ил)этанон | |
1424 | 2-(3,4-дифторфенил)-1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон | |
1425 | циклогексил(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)метанон | |
1426 | метил 4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексанкарбоксилат |
№ | Структура | Название |
(1S)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
(1R)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
1-циклогексил-3-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пропан-1-ол | ||
1-циклогексил-2-(9-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
N-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)фенил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамид | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(1Н-имидазол-2-ил)этанол | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(1Н-имидазол-4-ил)этанол | ||
2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(тиазол-2-ил)этанол |
№ | Структура | Название |
(5S)-5-(2-циклогексил-2-гидроксиэтил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-6-ол | ||
1-(2-аминоциклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
N-(1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)ацетамид | ||
N-(2-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)ацетамид | ||
1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-N-метилэтанамин | ||
2-((1-циклогексил-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)амино)этансульфонамид | ||
2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этанол |
№ | Структура | Название |
1-(4-аминоциклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
N-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)ацетамид | ||
1-(4-(аминометил)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексанкарбоксамид | ||
1-(3-аминоциклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(пиперидин-3-ил)этанол | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)этанол |
№ | Структура | Название |
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-((1r,4r)-4-(пиридин-2-илметокси)циклогексил)этанол | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-((1r,4r)-4-(пиридин-3-илметокси)циклогексил)этанол | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-((1r,4r)-4-(пиридин-4-илметокси)циклогексил)этанол | ||
1-((1r,4r)-4-((2-аминопиридин-4-ил)метокси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-((1r,4r)-4-(пиразин-2-илметокси)циклогексил)этанол | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-((1r,4r)-4-(пиримидин-5-илметокси)циклогексил)этанол | ||
1-((1r,4r)-4-((6-аминопиридин-2-ил)метокси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
1-((1r,4r)-4-((6-аминопиридин-3-ил)метокси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол |
№ | Структура | Название |
1-((1r,4r)-4-((3-аминопиридин-2-ил)метокси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
1-((1r,4r)-4-((2-аминопиримидин-5-ил)метокси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
1-((1r,4r)-4-((4-аминопиримидин-5-ил)метокси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
1-((1r,4r)-4-((5-аминопиридин-2-ил)метокси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
4-((((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)-N-диметилбензамид | ||
3-((((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид | ||
2-((((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)-N,N-диметилбензамид |
№ | Структура | Название |
4-((((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)бензолсульфонамид | ||
3-((((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)бензолсульфонамид | ||
2-((((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)бензолсульфонамид | ||
4-((((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)бензамид | ||
3-((((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)бензамид | ||
2-((((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)бензамид | ||
метил 4-((((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)бензоат |
№ | Структура | Название |
метил 3-((((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)бензоат | ||
метил 2-((((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)бензоат | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-((1r,4r)-4-метоксициклогексил)этанол | ||
1-((1r,4r)-4-этоксициклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-((1r,4r)-4-изопропоксициклогексил)этанол | ||
1-((1r,4r)-4-(циклопропилметокси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
1-((1r,4r)-4-(циклопентилметокси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол |
№ | Структура | Название |
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-((1r,4r)-4-(тиофен-2-илметокси)циклогексил)этанол | ||
1-((1r,4r)-4-((1Н-индол-3-ил)окси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
1-((1r,4r)-4-((1Н-индол-5-ил)окси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метокси)циклогексил)этанол | ||
4-(((4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)окси)метил)бензолсульфонамид | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-(оксазол-2-илметокси)циклогексил)этанол | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-(тиазол-2-илметокси)циклогексил)этанол | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(1-(1-имино-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил)этанол |
№ | Структура | Название |
4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксимидамид | ||
4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-(пиридин-4-ил)пиперидин-1-карбоксимидамид | ||
4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-1-карбоксимидамид | ||
N-(4-цианфенил)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксамид | ||
N-(трет-бутил)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксамид | ||
N-(трет-бутил)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-сульфонамид | ||
1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(3-гидроксифенил)этанон | ||
2-(1-(азетидин-1-карбонил)пиперидин-4-ил)-2-гидрокси-1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон |
№ | Структура | Название |
2-циклопентил-1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон | ||
1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(2-метилтиазол-5-ил)этанон | ||
1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(2-метилтиазол-5-ил)этанон | ||
N-циклогексил-N-гидрокси-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксамид | ||
N-(4-(2-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)фенил)метансульфонамид | ||
N-циклопропил-N-гидрокси-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксамид | ||
3,3-дифтор-1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)бутан-1-он | ||
1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(р-толил)этанон |
№ | Структура | Название |
1-(1-(4-аминопиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
1-(1-(2-аминопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
N-циклопропил-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксамид | ||
2-циклопропил-1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон | ||
2-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексилиден)ацетонитрил | ||
4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-(4-(трифторметил)тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксамид | ||
4-(2-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)бензамид | ||
1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)этанон |
№ | Структура | Название |
4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-((1r,4r)-4-метилциклогексил)пиперидин-1-карбоксамид | ||
1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-3,3-диметилбутан-1-он | ||
4-(2-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)бензолсульфонамид | ||
N-(трет-бутил)-4-(2-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)бензолсульфонамид | ||
4-(2-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)бензойная кислота | ||
1-(4-(дифторметилен)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол | ||
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-(2,2,2-трифторэтилиден)циклогексил)этанол | ||
N-бензил-4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанкарбоксамид |
№ | Структура | Название |
4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)-N-фенилциклогексанкарбоксамид | ||
N-(4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексил)бензамид | ||
1-(4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексил)-3-фенилмочевина | ||
N-(4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексил)-2-фенилацетамид | ||
и их фармацевтически приемлемые соли. |
[0046] В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет соединения и фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно любому из представленных выше аспектов изобретения или любой его модификации, в том числе в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, растворителем или носителем.
[0047] В другом аспекте, изобретение предоставляет методы лечения опосредованной индоламин-2,3-диоксигеназой (ИДО) иммуносупрессии у нуждающихся в этом пациентов, предусматривающие введение эффективного в плане ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназы количества соединения или фармацевтической композиции, согласно любому из представленных выше аспектов изобретения или любой его модификации.
[0048] В одном варианте иммуносупрессия вызвана инфекционным заболеванием или раком.
[0049] В другом варианте иммуносупрессия вызвана инфекционным заболеванием, а инфекционное заболевание является вирусной инфекцией, вызываемой вирусом из группы, включающей вирус гепатита С (ВГС), вирус папилломы человека (ВПЧ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирус полиомиелита, вирус ветряной оспы, вирус коксаки, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
[0050] В другом варианте под иммуносупрессией подразумевается иммуносупрессия, вызванная инфекцией ВИЧ-1.
[0051] В другом варианте иммуносупрессия вызвана раком.
[0052] В одном варианте под иммуносупрессией подразумевается опухоль-специфическая иммуносупрессия, вызванная раком.
[0053] В другом варианте иммуносупрессия вызвана раком, который может представлять собой рак толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, простаты, легких, мозга, яичников, шейки матки, семенников, почек, головы или шеи, а также лимфому, лейкемию или меланому.
[0054] В другом аспекте настоящее изобретение относится к использованию соединений, описанных в любом из указанных выше аспектов (или любой его модификации), с целью получения лекарственного препарата для лечения клинических состояний, при которых ингибирование ферментативной активности индоламин-2,3 диоксигеназы может оказывать благотворное влияние. Клинические состояния, рассматриваемые в данном аспекте, включают все описанные в данном документе состояния.
[0055] В другом аспекте настоящее изобретение относится к использованию соединений, описанных в любом из указанных выше аспектов (или любой его модификации), с целью получения лекарственного препарата для стимуляции пролиферации Т-клеток или восстановления иммунологического статуса при анергии или иммуносупрессия.
[0056] В одном варианте анергия или иммуносупрессия вызвана экспрессией фермента индоламин-2,3-диоксигеназы.
[0057] В другом аспекте настоящее изобретение относится к использованию соединений, описанных в любом из указанных выше аспектов (или в любом из его вариантов), с целью получения лекарственного препарата для лечения иммуносупрессии, вызванной раком, инфекционными заболеваниями или вирусными инфекциями.
[0058] В одном варианте настоящее изобретение относится к использованию соединений, описанных в любом из указанных выше аспектов (или в любом из его вариантов), с целью получения лекарственного препарата для лечения опухоль-специфичной иммуносупрессии, вызванной раком. В большинстве случаев рассматриваемые типы рака - это рак толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, простаты, легких, мозга, яичников, шейки матки, семенников, почек, головы или шеи, лимфома, лейкемия, меланома и т.п.
[0059] В другом варианте настоящее изобретение относится к использованию соединений, описанных в любом из указанных выше аспектов (или в любом из его вариантов), с целью получения лекарственного препарата для лечения инфекционных заболеваний, когда инфекционное заболевание представляет собой вирусную инфекцию, вызываемую вирусом из группы, включающей вирус гепатита С (ВГС), вирус папилломы человека (ВПЧ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирус полиомиелита, вирус ветряной оспы, вирус коксаки, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Определения
[0060] Термины, используемые в настоящем документе, могут сопровождаться одиночной «-» или двойной «=» чертой, которые указываются до или после термина и обозначают тип связи между определенным заместителем и основной группой; одиночная черта обозначает одиночную связь, двойная черта - двойную связь или пару одиночных связей в случае спиро-заместителя. При отсутствии одиночной иди двойной черты следует считать, что между заместителем и основной группой образуется одиночная связь; кроме того, заместители должны читаться «слева направо» кроме случаев, когда наличие черты указывает на другой порядок чтения. Например, С1-С6алкоксикарбонилокси и -ОС(O)С1-С6алкил обозначают одну и ту же функциональную группу; аналогичным образом, арилалкил, арилалкил- и - алкиларил также обозначают одну функциональную группу.
[0061] Кроме того, некоторые термины, применяемые в настоящем документе, могут использоваться в виде моно- и бивалентно связанных радикалов, что должно быть понятно для специалистов в данной области науки, с указанием вида связи между двумя другими группами. Например, алкил-группа может быть и моновалентным и бивалентным радикалом, причем в последнем случае специалистам в данной области науки должно быть понятно, что дополнительный атом водорода удален из моновалентного алкил-радикала с целью получения соответствующего бивалентного остатка.
[0062] Термин «алкенил», используемый в настоящем документе, обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, если не указано иное, и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Типичные примеры алкенилов включают, но не ограничиваются перечисленным, этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил, 3-деценил и 3,7-диметилокта-2,6-диенил.
[0063] Термин «алкокси», используемый в настоящем документе, обозначает алкильную группу, согласно представленному в настоящем документе определению, присоединенную к остатку молекулы через атом кислорода. Типичные примеры алкокси-групп включают, но не ограничиваются перечисленным, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси-группы.
[0064] Термин «алкил», используемый в настоящем документе, обозначает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, если не указано иное. Типичные примеры алкенилов включают, но не ограничиваются перечисленным, метил, этил, n-пропил, изо-пропил, n-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, n-пентил, изопентил, неопентил, n-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, n-гептил, n-октил, n-нонил и n-децил. Если группа «алкил» представляет собой группу, связывающую два других остатка, она также может быть прямой или разветвленной цепью; примеры включают, но не ограничиваются
перечисленным, -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СНС(СН3)-, -СН2СН(СН2СН3)СН2-.
[0065] Термин «арил», используемый в настоящем документе, обозначает фенил (т.е. моноциклический арил), ароматическую бициклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, одно фенильное кольцо или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее в ароматической бициклической кольцевой системе только атомы углерода. Примерами бициклического арила могут быть азуленил, нафтил или фенил, сконденсированный в моноциклический циклоалкил, моноциклический циклоалкенил или моноциклический гетероциклил. Бициклический арил присоединен к остатку основной молекулы через любой атом углерода, содержащийся в фениле бициклической системы, или любой атом углерода в кольце нафтила или азуленила. Конденсированный моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклил бициклического арила могут быть необязательно замещены одной или двумя оксо- и (или) тиа-группами. Типичные примеры арилов включают, но не ограничиваются перечисленным, азуленил, нафтил, дигидроинден-1-ил, дигидроинден-2-ил, дигидроинден-3-ил, дигидроинден-4-ил, 2,3-дигидроиндол-4-ил, 2,3-дигидроиндол-5-ил, 2,3-дигидроиндол-6-ил, 2,3-дигидроиндол-7-ил, инден-1-ил, инден-2-ил, инден-3-ил, инден-4-ил, дигидронафталин-2-ил, дигидронафталин-3-ил, дигидронафталин-4-ил, дигидронафталин-1-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил, 2,3-дигидробензофуран-4-ил, 2,3-дигидробензофуран-5-ил, 2,3-дигидробензофуран-6-ил, 2,3-дигидробензофуран-7-ил, бензо[d][1,3]диоксол-4-ил, бензо[d][1,3]диоксол-5-ил, 2Н-хромен-2-он-5-ил, 2Н-хромен-2-он-6-ил, 2Н-хромен-2-он-7-ил, 2Н-хромен-2-он-8-ил, изоиндолин-1,3-дион-4-ил, изоиндолин-1,3-дион-5-ил, инден-1-он-4-ил, инден-1-он-5-ил, инден-1-он-6-ил, инден-1-он-7-ил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксан-5-ил, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксан-6-ил, 2Н-бензо[b][1,4]оксазин3(4Н)-он-5-ил, 2Н-бензо[b][1,4]оксазин3(4Н)-6-ил, 2Н-бензо[b][1,4]оксазин3(4Н)-он-7-ил, 2Н-бензо[b][1,4]оксазин3(4Н)-он-8-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-5-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-6-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-7-ил, бензо[d]оксазин-2(3H)-он-8-ил, хиназолин-4(3H)-он-5-ил, хиназолин-4(3H)-он-6-ил, хиназолин-4(3H)-он-7-ил, хиназолин-4(3H)-он-8-ил, хиноксалин-2(1Н)-он-5-ил, хиноксалин-2(1Н)-он-6-ил, хиноксалин-2(1Н)-он-7-ил, хиноксалин-2(1Н)-он-8-ил, бензо[d]тиазол-2(3H)-он-4-ил, бензо[d]тиазол-2(3H)-он-5-ил, бензо[d]тиазол-2(3H)-он-6-ил и бензо[d]тиазол-2(3H)-он-7-ил. В некоторых вариантах бициклический арил представляет собой (i) нафтилов или (ii) фенильных колец, сконденсированных в 5 или 6-членный моноциклический циклоалкил, 5-6-членный моноциклический циклоалкенил или 5-6- членный моноциклический гетероциклил, где конденсированный циклоалкил, циклоалкенил и гетероциклил могут необязательно быть замещены одной или двумя оксо- или тиа-группами, выбранными независимым образом.
[0066] Термины «арилалкил», «-алкиларил» и «арилалкил-», используемые в настоящем документе, обозначают уже описанную выше группу арил, присоединенную к остатку молекулы через группу описанную группу алкил. Типичные примеры арилалкилов включают, но не ограничиваются перечисленным, бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил и 2-нафт-2-илэтил.
[0067] Термины «циан» и «нитрил», используемые в настоящем документе, обозначают группу -CN.
[0068] Термин «циклоалкил», используемый в настоящем документе, обозначает моноциклическую или бициклическую циклоалькильную кольцевую систему. Моноциклические кольцевые системы - это циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода; такие группы могут быть насыщенными или ненасыщенными, но при этом не являются ароматическими. В некоторых вариантах циклоалкильные группы являются полностью насыщенными. Типичные примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил. Бициклические циклоалкильные кольцевые системы представляют собой мостиковые моноциклические кольца или конденсированные бициклические кольца. Мостиковые моноциклические кольца содержат моноциклическое циклоалкильное кольцо, в котором два, не являющихся соседними, атома углерода связаны алкиленовым мостиком из одного-трех дополнительных атомов углерода (т.е. соединяющая группа представляет собой группу вида -(CH2)W-, где w принимает значения 1, 2 или 3). Типичные примеры бициклических кольцевых систем включают, но не ограничиваются перечисленным, бицикло [3.1.1] гептан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.1]нонан и бицикло[4.2.1]нонан. Конденсированные бициклические циклоалкильные кольцевые системы содержат моноциклическое циклоалкильное кольцо, сконденсированное по выбору с фенилом, моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклилом или моноциклическим гетероарилом. Мостиковый или конденсированный бициклический циклоалкил присоединяется к остатку основной молекулы через любой атом углерода, содержащийся в кольце моноциклического циклоалкила. Циклоалкильные группы могут необязательно быть замещены одной или двумя оксо- или тиа-группами, выбранными независимым образом. В некоторых вариантах конденсированный бициклический циклоалкил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, сконденсированное по выбору с фенилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкенилом, 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом или 5-6-членный моноциклическим гетероарилом, конденсированный бициклический циклоалкил может необязательно быть замещен одной или двумя оксо- или тиа-группами, выбранными независимым образом.
[0069] Термин «циклоалкенил», используемый в настоящем документе, обозначает моноциклическую или бициклическую циклоалкенильную кольцевую систему. Моноциклические кольцевые системы - это циклические углеводородные группы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода; такие группы являются ненасыщенными (т.е. содержат в кольце, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь), но не являются ароматическими. Типичные примеры моноциклических кольцевых систем включают циклопентенил и циклогексенил. Бициклические циклоалкенильные кольца представляют собой мостиковые моноциклические кольца или конденсированные бициклические кольца. Мостиковые моноциклические кольца содержат моноциклическое циклоалкенильное кольцо, в котором два, не являющихся соседними, атома углерода связаны алкиленовым мостиком из одного-трех дополнительных атомов углерода (т.е. соединяющая группа представляет собой группу вида -(CH2)W-, где w принимает значения 1, 2 или 3). Типичные примеры бициклических циклоалкенилов включают, но не ограничиваются перечисленным, норборненил и бицикло[2.2.2]окт-2-енил. Бициклические циклоалкенильные кольцевые системы содержат моноциклическое циклоалкенильное кольцо, сконденсированное по выбору с фенилом, моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклилом или моноциклическим гетероарилом. Мостиковый или конденсированный бициклический циклоалкил присоединяется к остатку основной молекулы через любой атом углерода, содержащийся в кольце моноциклического циклоалкенила. Циклоалкенильные группы могут необязательно быть замещены одной или двумя оксо- или тиа-группами, выбранными независимым образом.
[0070] Термин «гало» или «галоген», используемый в настоящем документе, обозначает группы -Cl, -Br, -I или -F.
[0071] Термин «галоалкил», используемый в настоящем документе, обозначает по крайней мере один галоген, согласно представленному здесь определению, присоединенный к остатку основной молекулы через группу алкил, согласно представленному здесь определению. Типичные примеры галоалкилов включают, но не ограничиваются перечисленным, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил и 2-хлор-3-фторпентил.
[0072] Термин «гетероарил», используемый в настоящем документе, обозначает моноциклический гетероарил или бициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одно гетероароматическое кольцо. Моноциклический гетероарил может представлять собой 5- или 6-членное кольцо. 5-членное кольцо содержит две двойные связи и один, два, три или четыре атома азота и необязательным образом один атом кислорода или серы. 6-членное кольцо содержит три двойные связи и один, два, три или четыре атома азота. 5- или 6-членный гетероарил присоединен к остатку основной молекулы через любой атом углерода или любой атом азота гетероарила. Типичные примеры моноциклического гетероарила включают, но не ограничиваются перечисленным, фурил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, пирролил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил и триазинил. Бициклический гетероарил состоит из моноциклического гетероарила, сконденсированного по выбору с фенилом, моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклилом или моноциклическим гетероарилом. Конденсированная циклоалкильная или гетероциклильная часть бициклической гетероарильной группы могут необязательно быть замещены одной или двумя оксо- или тиа-группами, выбранными независимым образом. Если бициклический гетероарил содержит конденсированное циклоалкильное, циклоалкенильное или гетероциклильное кольцо, тогда бициклическая гетероарильная группа присоединена к остатку основной молекулы через любой атом углерода или атом азота моноциклического гетероарильного фрагмента бициклической кольцевой системы. Если бициклический гетероарил представляет собой моноциклический гетероарил, сконденсированный с фенильным кольцом или моноциклическим гетероарилом, тогда бициклическая гетероарильная группа присоединена к остатку основной молекулы через любой атом углерода или атом азота бициклической кольцевой системы. Типичные примеры бициклических гетероарилов включают, но не ограничиваются перечисленным, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксадиазолил и бензоксатиадиазолил, бензотиазолил, циннолинил, 5,6-дигидрохинолин-2-ил, 5,6-дигидроизохинолин-1-ил, фуропиридинил, индазолил, индолил, изохинолинил, нафтиридинил, хинолинил, пуринил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-ил, 5,6,7,8 тетрагидроизохинолин-1-ил, тиенопиридинил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[с][1,2,5]оксадиазолил и 6,7-дигидробензо[с][1,2,5]оксадиазол-4(5Н)-онил. В некоторых вариантах конденсированный бициклический гетероарил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, сконденсированное по выбору с фенилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкенилом, 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом или 5-6-членным моноциклическим гетероарилом, в котором конденсированный циклоалкил, циклоалкенил и гетероциклил необязательно могут быть замещены одной или двумя оксо- или тиа-группами, выбранными независимым образом.
[0073] Термин «гетероарилалкил» и «-алкилгетероарил», используемый в настоящем документе, обозначает гетероарил, согласно представленному здесь определению, присоединенный к остатку основной молекулы через группу алкил, согласно представленному здесь определению. Типичные примеры гетероарилалкилов включают, но не ограничиваются перечисленным, фур-3-илметил, 1Н-имидазол-2-илметил, 1Н-имидазол-4-илметил, 1-(пиридин-4-ил)этил, пиридин-3-илметил, пиридин-4-илметил, пиримидин-5-илметил, 2-(пиримидин-2-ил)пропил, тиен-2-илметил и тиен-3-илметил.
[0074] Термин «гетероциклил», используемый в настоящем документе, обозначает моноциклический гетероцикл или бициклический гетероцикл. Моноциклический гетероцикл представляет собой 3, 4, 5, 6 или 7-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из группы, включающей О, N и S, при этом кольцо может быть насыщенным или ненасыщенным, но не является ароматическим. 3 или 4-членное кольцо содержит 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S. 5-членное кольцо может содержать ноль или одну двойную связь и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S. 6- или 7-членное кольцо содержит ноль, одну или две двойные связи и один, два или три гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N и S. Моноциклический гетероцикл присоединен к остатку основной молекулы через любой атом углерода или азота, содержащийся в моноциклическом гетероцикле. Типичные примеры моноциклического тетероцикла, включают, но не ограничиваются перечисленным, азетидинил, азепанил, азиридинил, диазепанил, 1,3-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,3-дитиоланил, 1,3-дитианил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолинил, изотиазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксадиазолинил, оксадиазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиразолидинил, пирролинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тиадиазолинил, тиадиазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидтиоморфолинил (тиоморфолина сульфон), тиопиранил и тритианил. Бициклический гетероцикл представляет собой моноциклический гетероцикл, сконденсированный по выбору с фенилом, моноциклическим циклоалкилом, моноциклическим циклоалкенилом, моноциклическим гетероциклилом или моноциклическим гетероарилом. Бициклический гетероцикл присоединен к остатку основной молекулы через любой атом углерода или азота, содержащийся в моноциклическом гетероцикле фрагменте бициклической кольцевой системы. Типичные примеры бициклических гетероциклилов включают, но не ограничиваются перечисленным, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 2,3-дигидробензофуран-3-ил, индолин-1-ил, индолин-2-ил, индолин-3-ил, 2,3-дигидробензотиен-2-ил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, октагидро-1Н-индолил и октагидробензофуранил. Гетероциклилы необязательно могут быть замещены одной или двумя оксо- или тиа-группами, выбранными независимым образом. В некоторых вариантах бициклический гетероциклил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклильное кольцо, сконденсированное по выбору с фенилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкилом, 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкенилом, 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом или 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, в котором бициклический гетероциклил необязательно может быть замещен одной или двумя оксо- или тиа-группами, выбранными независимым образом.
[0075] Термин «гидрокси», используемый в настоящем документе, обозначает группу -ОН.
[0076] Термин «нитро», используемый в настоящем документе, обозначает группу -NO2.
[0077] Термин «оксо», используемый в настоящем документе, обозначает группу =O.
[0078] Термин «насыщенный», используемый в настоящем документе, обозначает химическую структуру, которая не содержит каких-либо двойных углерод-углеродных связей. Примерами насыщенной циклоалкильной группы, согласно представленному здесь определению, являются циклогексил, циклопропил и т.п.
[0079] Термин «спиро», используемый в настоящем документе, обозначает циклический фрагмент, содержащий замещенный атом и две доступные для замещения позиции на этом же атоме. Например, такой остаток как
, где R - это спиро-циклоалкил =, имеет структуру , в которой спиро-циклопентильная группа - это группа R, присоединенная к главному циклогексильному кольцу двумя одиночными связями. Аналогичным образом, если R - это спиро-гетероциклил, соединение имеет структуру , и спиро-1,3-диоксоанильное кольцо - это группа R, присоединенная к главному циклогексильному кольцу двумя одиночными связями.
[0080] Термин «тиа», используемый в настоящем документе, обозначает группу =S.
[0081] Термин «ненасыщенный», используемый в настоящем документе, обозначает химическую структуру, которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, но не является ароматической. Примерами ненасыщенной циклоалкильной группы, согласно представленному здесь определению, являются циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил и т.п.
[0082] Используемый в настоящем документе термин «клетка» обозначает клетку, находящуюся в условиях in vitro, ex vivo или in vivo. В некоторых вариантах клетка в условиях ex vivo может быть частью образца ткани, извлеченного из организма, например, млекопитающего. В некоторых вариантах клетка в условиях in vitro может представлять собой клетку в культуре клеток. В некоторых вариантах клетка в условиях in vivo представляет собой клетку, живущую в организме, например, млекопитающего.
[0083] Используемый в настоящем документе термин «контактирование» обозначает сближение указанных фрагментов в системе in vitro или системе in vivo. Например, «контактирование» фермента ИДО с соединением предусматривает введение описанного в настоящем документе соединения индивиду или пациенту, например, человеку, имеющему ИДО, а также, например, введение соединения в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий фермент ИДО.
[0084] Используемый в настоящем документе термин «индивид» или «пациент», применяемый в качестве синонима, обозначает любое животное, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс и других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупного рогатого скота, овец, лошадей или приматов, а в большинстве случаев - человека.
[0085] Используемое в настоящем документе выражение «терапевтически эффективное количество» обозначает количество активного соединения или фармацевтического агента, вызывающее биологический или клинический отклик, достигаемый в ткани, системе, животном, индивиде или человеке исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.
[0086] В некоторых вариантах терапевтически эффективное количество может представлять собой количество, оптимальное для (1) профилактики заболевания, например, профилактики заболевания, состояния или расстройства у индивида, который может быть предрасположен к развитию заболевания, состояния или расстройства, но еще не перенес или не демонстрирует патологию или симптоматику заболевания;
[0087] (2) подавления заболевания, например, подавления заболевания, состояния или расстройства у индивида, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройства, или
[0088] (3) облегчения заболевания, например, облегчения заболевания, состояния или расстройства у индивида, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройства (т.е. обратив патологию и (или) симптоматику), например, уменьшение степени тяжести заболевания.
[0089] Используемые в настоящем документе термины «лечение» и «терапия» обозначают (i) облегчение определенного болезненного состояния, например, уменьшение интенсивности симптомов заболевания, состояния или расстройства у индивида, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройства (например, обращение или улучшение патологии и (или) симптоматики), например, уменьшение степени тяжести заболевания или (ii) достижение определенного биологического эффекта (например, изменение содержания ИДО или ингибирование разложения триптофана).
[0090] Проявление улучшения болезненного состояния, в основе которого лежит опосредованная ИДО иммуносупрессия, может потребовать сопутствующего или последовательного введения дополнительных терапевтических агентов, например, противоопухолевых агентов в случае рака или антиретровирусных препаратов в случае вирусных заболеваний. Например, введение ингибиторов ИДО для лечения рака не всегда вызывает прямой противоопухолевый эффект при их использовании в качестве монотерапии. Однако в сочетании с химиотерапевтическими препаратами (противоопухолевыми) наблюдаемый противоопухолевый эффект является более значительным, чем сумма эффектов, достигаемых в случае введения каждого препарата по отдельности.
[0091] Используемые в настоящем документе термины «каталитическая зона», каталитический участок», «активный участок» в собирательном значении обозначают участок фермента, содержащий остатки аминокислот, отвечающих за связывание субстрата (заряд, гидрофобность, стерическое несоответствие), и остатки каталитических аминокислот, действующих в качестве доноров протонов или акцепторов или отвечающих за связывание кофактора; данный участок фермента участвует в катализе химической реакции.
[0092] Используемое в настоящем документе выражение «фармацевтически приемлемая соль» обозначает фармацевтически приемлемые кислотные и щелочные аддитивные соли и сольваты. Такие фармацевтически приемлемые соли включают соли кислот, например, хлористоводородной, фосфорной, бромистоводородной, серной, сульфиновой, муравьиной, толуолсульфоновой, метансульфоновой, азотной, бензойной, лимонной, винной, малеиновой, йодистоводородной, алкановой, например, уксусной, НООС-(СН2)n-СООН, где n может составлять 0-4 и т.п. Нетоксичные фармацевтические щелочные аддитивные соли включают соли оснований, например, натрия, калия, кальция, аммония и т.п. Специалисты в данной области науки смогут исследовать разнообразные нетоксичные фармацевтически приемлемые аддитивные соли.
Способы применения
[0093] Соединения и фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, могут модулировать активность фермента индоламин-2,3-диоксигеназы (ИДО). Термин «модулировать» обозначает способность уменьшать активность фермента или рецептора. Таким образом, описанные в настоящем документе соединения могут использоваться для модуляции активности ИДО путем контактирования фермента с одним или более из рассматриваемых соединений или композиций. В некоторых вариантах описанные в настоящем документе соединения могут действовать как ингибиторы ИДО. В других вариантах описанные в настоящем документе соединения могут использоваться для модуляции активности ИДО в клетке или у индивида, нуждающегося в модуляции активности фермента, путем введения модулирующего (например, ингибирующего) количества описанного соединения.
[0094] Кроме того, предложены способы ингибирования разложения триптофана и предотвращения образования N-формилкинуренина в системе, содержащей клетки, экспрессирующие ИДО, например, в ткани, живом организме или культуре клеток. В некоторых вариантах способы изменения (например, увеличения) внеклеточных уровней триптофана у млекопитающих включают введение эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, описанных в данном документе. Методы измерения уровня триптофана и разложения триптофана являются обычными методами, используемыми в данной области.
[0095] Кроме того, предложены способы подавления иммуносупрессии, например, опосредованной ИДО иммуносупрессии у пациента, путем введения пациенту эффективного количества соединения или композиции, описанной в данном документе. Опосредованная ИДО иммуносупрессия может быть связана, например, с присутствием рака, роста опухоли, метастазов, инфекционных заболеваний (например, вирусных инфекций), репликации вируса и др.
[0096] Кроме того, предложены способы лечения у пациента опухоль-специфической иммуносупрессии, вызванной раком, путем введения пациенту эффективного количества соединения или композиции, описанной в данном документе. Примерами вызванной раком опухоль-специфической иммуносупрессии, которую можно лечить с помощью описанных здесь способов, являются иммуносупрессия, вызванная раком толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, простаты, легких, мозга, яичников, шейки матки, семенников, почек, головы или шеи, а также лимфомой, лейкемией, меланомой и т.п.
[0097] Например, пациент, проходящий или завершивший курс химиотерапии и (или) лучевой терапии болезненных состояний, таких как рак, может получить пользу в результате введения ему терапевтически эффективного количества соединения или композиции, описанных в настоящем документе, с целью подавления иммуносупрессии в результате болезненного состояния и (или) его лечения.
[0098] Кроме того, предложены способы лечения у пациента иммуносупрессии, вызванной инфекционным заболеванием, например, инфекцией ВИЧ-1, путем введения ему эффективного количества соединения или композиции, описанных в настоящем документе.
[0099] Примером опосредованной ИДО иммуносупрессией, связанной с вирусной инфекцией, является иммуносупрессия в результате инфекции, вызываемой вирусом из группы, включающей вирус гепатита С (ВГС), вирус папилломы человека (ВПЧ), цитомегаловирус (ЦМВ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), вирус полиомиелита, вирус ветряной оспы, вирус коксаки, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
[00100] Кроме того, предложены способы лечения заболеваний, связанных с активностью или экспрессией, в том числе аномальной активностью и (или) повышенной экспрессией, ИДО у индивида (например, у пациента) путем введения индивиду, нуждающемуся в подобном лечении, терапевтически эффективного количества или дозы описанного в настоящем документе соединения или его фармацевтической композиции. Примером подобного заболевания может быть любое заболевание, расстройство или состояние, непосредственно или косвенно связанное с экспрессией или активностью фермента ИДО, например, повышенной его экспрессией или аномальной активностью. Опосредованные ИДО заболевания также могут включать любые заболевания, расстройства или состояния, которые можно предотвратить, вылечить или уменьшить степень их тяжести в результате модуляции активности фермента.
[00101] Примерами опосредованных ИДО заболеваний могут быть рак, вирусные инфекции, такие как ВИЧ-инфекция, депрессия, нейродегенеративные расстройства, например, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона, травма, возрастная катаракта или трансплантация органов (например, отторжение трансплантата органа) и аутоиммунные заболевания, в том числе астма, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, псориаз и системная эритематозная волчанка. Примерами типов рака, которые можно лечить с помощью описанных в настоящем документе способов, являются рак толстой кишки, поджелудочной железы, молочной железы, простаты, легких, мозга, яичников, шейки матки, семенников, почек, головы и шеи, лимфома, лейкоз, меланома и т.п.
Комбинационная терапия
[00102] Один или несколько применяемых для терапии дополнительных лекарственных препаратов, например, противовирусные препараты, химиотерапевтические препараты или другие противораковые средства, усилители иммунитета, иммунодепрессанты, лучевая терапия, противоопухолевые и противовирусные вакцины, терапия цитокинами (например, IL2, GM-CSF и др.) и (или) ингибиторы тирозинкиназы, могут быть использованы в комбинации с соединениями и фармацевтическими композициями, описанными в настоящем документе, для лечения опосредованных ИДО заболеваний, расстройств или состояний (согласно определению выше), или для повышения эффективности лечения заболевания или состояния, например, рака. Препараты могут использоваться в комбинации с представленными в рамках настоящего изобретения соединениями в рамках одной лекарственной формы или могут вводиться одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.
[00103] Предполагается, что использование терапевтических агентов, которые представляют собой стандарт лечения конкретного типа рака или инфекционного заболевания, будет более эффективным в сочетании с ингибиторами ИДО, предлагаемыми в рамках настоящего изобретения. Например, в случае опухолей, более предпочтительно, чтобы опухоль была чувствительной к цитотоксическим эффектам химиотерапевтического агента с целью стимуляции высвобождение антигенов, которые, в конечном счете, опосредуют иммунный оклик, который будет усиливаться при добавлении ингибиторов ИДО в рамках комбинированного лечения. Специалист в данной области должен знать, каким образом выбирать химиотерапевтический препарат, основываясь на его клинических свойствах и известной чувствительности каждой опухоли к различным противоопухолевым агентам.
[0100] Подходящие противовирусные агенты, рассматриваемые для применения в комбинации с соединениями, описанными в настоящем документе, включают нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), ингибиторы протеазы и другие противовирусные препараты.
[0101] Примерами подходящих НИОТ являются зидовудин (AZT); диданозин (ddI); зальцитабин (ddC); ставудин (d4T); ламивудин (3ТС); абакавир (1592U89); адефовира дипивоксил [бис(РОМ)-РМЕА]; лобукавир (BMS-180194); ВСН-10652; эмитрицитабин [(-)-FTC]; бета-L-FD4 (также называемый бета-L-D4C и бета L-2',3'-диклеокси-5-фтор-цитиден); DAPD ((-)-бета-D-2,6,-диамин-пурина диоксолан) и лоденозин (FddA). Примерами подходящих ННИОТ являются невирапин (BI-RG-587); делавирадин (ВНАР, U-90152); эфавиренц (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; МКС-442 (1-(этокси-метил)-5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1Н,3Н)-пиримид-i-недион) и (+)-каланолид A (NSC-675451) и В. Примерами подходящих ингибиторов протеазы являются саквинавир (Ro 31-8959); ритонавир (АВТ-538); индинавир (МК-639); нелфинавир (AG-1343); ампренавир (141W94); лазинавир (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; АВТ-378 и AG-1549 Другие противовирусные агенты включают гидроксимочевину, рибавирин, IL-2, IL-12, пентафузид и проект Yissum №11607.
[0102] Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые агенты включают, например, алкилирующие агенты (в том числе, но не ограничиваясь перечисленным, азотистый иприт, производные этиленимина, алкилсульфонаты, нитрозомочевины и триазены), такие как азотистый иприт, хлорметин, циклофосфамид (Цитоксан™), ифосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, пипоброман, триэтилен-меламин, триэтилентиофосфорамин, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
[0103] Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые агенты включают, например, антиметаболиты (в том числе, но не ограничиваясь перечисленным, антагонисты фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и ингибиторы аденозиндеаминазы), такие как метотрексат, 5-фторурацил, флоксуридин, цитарабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, флударабина фосфат, пентостатин и гемцитабин.
[0104] Подходящие химиотерапевтические или другие противораковые агенты, кроме того, включают некоторые природные вещества и их производные (например, алкалоиды барвинка, противоопухолевые антибиотики, ферменты, лимфокины и эпиподофиллотоксины), такие как винбластин, винкристин, виндезин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, ара-С, паклитаксел (Таксол™), доцетаксел, митрамицин, деоксико-формицин, митомицин-С, L-аспарагиназа, интерфероны (в частности, IFN), этопозид и тенипозид.
[0105] Другие цитотоксические агенты включают навелбен, СРТ-11, анастразол, летразол, капецитабин, релоксафин, циклофосфамид, ифозамид и дролоксафин.
[0106] Кроме того, подходящими препаратами являются цитотоксические агенты, такие как эпидофиллотоксин; противоопухолевый фермент; ингибитор топоизомеразы; прокарбазин; митоксантрон; координационные комплексы платины, такие как цисплатин и карбоплатин; модификаторы биологического отклика; ингибиторы роста; противогормональные лекарственные препараты; лейковорин; тегафур и гематопоэтические факторы роста.
[0107] Другие противораковые препараты включают препараты на основе антител, например, трастузумаб (Герцептин), антитела к костимулирующим молекулам, такие как CTLA-4,4-1B и PD-1, или антитела к цитокинам (IL-10, TGF-β и др.).
[0108] Другие противораковые препараты также включают средства, блокирующие иммунную миграцию клеток, например, такие как антагонисты хемокиновых рецепторов, в том числе CCR2, CCR4 и CCR6.
[0109] Другие противораковые препараты также включают средства, усиливающие иммунную систему, такие как вспомогательные лекарственные средства или адоптивный перенос Т-клеток.
[0110] Противораковые вакцины содержат дендритные клетки, синтетические пептиды, ДНК и рекомбинантные вирусы.
[0111] Безопасные и эффективные методы введения большинства из этих химиотерапевтических агентов известны специалистам в данной области науки. Кроме того, способы их введения описаны в стандартной литературе. Например, введение многих химиотерапевтических средств описано в «Настольном пособии для врачей» (PDR, например, издание 1996 года, «Медикал Экономикс Компани», Монтвэйл, Нью-Джерси), которое включено в настоящий документ в качестве ссылки на основной документ в полном объеме.
Фармацевтические композиции и лекарственные формы
[0112] Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, обычно содержат комбинацию описанного здесь соединения и фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или вспомогательного вещества. Такие композиции практически содержат фармацевтически неприемлемых компонентов, т.е. содержат фармацевтически неприемлемые компоненты в количествах ниже пределов, допустимых нормативными требованиями США на момент подачи настоящей заявки. В некоторых вариантах данного аспекта, если соединение растворяют или суспендируют в воде, композиция также необязательно будет содержать дополнительный фармацевтически приемлемый носитель, растворитель или наполнитель. В других вариантах фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, представляют собой твердые фармацевтические композиции (например, таблетки, капсулы и др.).
[0113] Эти композиции могут быть получены хорошо известным в области фармацевтики методом и могут быть введены в организм различными способами, в зависимости от того, какой тип лечения - местное или системное - желателен в каждом конкретном случае, а также в зависимости от размера площади, подлежащей обработке. Введение может быть местным (в том числе офтальмологическое и нанесение на слизистые оболочки, включая интраназальный, вагинальный и ректальный типы введения), пульмональным (например, ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, в том числе распылителей; интратрахеальный, интраназальный, трансдермальный и эпидермальный типы введения), окулярным или парентеральным. Способы введения препарата в область глаза могут включать местное нанесение (глазные капли), субконъюнктивальные, периокулярные или интравитреальные инъекции или введение с помощью баллонного катетера, а также офтальмологические вставки, помещаемые в конъюнктивальный мешок хирургическим методом. Парентеральный способ введения включает внутривенные, внутриартериальные, подкожные, внутрибрюшинные или внутримышечные инъекции или инфузии, а также интракраниальное, например, интратекальное или интравентрикулярное, введение. Парентеральное введение может осуществляться в форме болюсной инъекции или инфузии, проводимой, например, с помощью насоса для непрерывной перфузии. Фармацевтические композиции и лекарственные формы для местного применения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Необходимым или желательным может оказаться использование обычных фармацевтических носителей, водных, порошковых или масляных основ, загустителей и т.п.
[0114] Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать в качестве активного ингредиента одно или более описанных выше соединений в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. При изготовлении композиций, описанных в настоящем документе, активный ингредиент обычно смешивают со вспомогательным веществом, разбавляют вспомогательным веществом или заключают в носитель, например, в виде капсул, саше, бумаги или другого контейнера. Если вспомогательное вещество используется в качестве разбавителя, он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который будет действовать как матрикс, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, описанные композиции могут применяться в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердое вещество или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов и стерильных упакованных порошков.
[0115] При приготовлении лекарственной формы перед смешиванием с другими ингредиентами активное соединение может быть измельчено для обеспечения соответствующего размера его частиц. Если активное соединение в целом является нерастворимым, его можно измельчить до частиц размером менее 200 меш. Если активное соединение в целом является растворимым, размер частиц можно регулировать путем измельчения с целью обеспечения их равномерного распределения в лекарственной форме, например, придать размер около 40 меш.
[0116] Примерами некоторых подходящих вспомогательных веществ являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпиролидон, целлюлоза, вода, сироп и метилцеллюлоза. Лекарственные формы могут дополнительно содержать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и ароматизаторы. Описанные в настоящем документе композиции могут быть сформулированы таким образом, который будет обеспечивать быстрое, пролонгированное или замедленное высвобождение активного ингредиента после их введения пациенту с использованием процедур, используемых в данной области науки.
[0117] Композиции могут быть изготовлены в виде дозированной лекарственной формы, при этом каждая дозированная единица будет содержать от 5 до 100 мг активного ингредиента, а чаще всего от 10 до 30 мг. Термин «дозированная лекарственная форма» обозначает физически дискретные единицы, подходящие для использования в качестве разовых доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит определенное заранее количество активного материала, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем.
[0118] Активное соединение может обладать эффективностью в широком диапазоне доз и, как правило, вводится в организм в фармацевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что количество фактически принимаемого соединения, как правило, будет определяться лечащим врачом в зависимости от соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию конкретного пациента, степень тяжести симптомов пациента и т.п.
[0119] Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом с образованием твердой предварительной формуляции, содержащей однородную смесь соединения, описанного в настоящем документе. Если расценивать данные предварительные формуляции как однородные, предполагается, что активный ингредиент обычно равномерно распределен по всей композиции, поэтому композицию легко можно разделить на одинаково эффективные дозированные единицы, например, таблетки, пилюли и капсулы. Данная твердая предварительная формуляция, таким образом, разделяется на стандартные дозированные единицы описанного выше типа, содержащие, например, от 0,1 до 500 мг активного ингредиента, являющегося соединением, описанным в настоящем документе.
[0120] Таблетки или пилюли могут быть покрыты оболочкой или обработаны иным образом для получения лекарственной формы, обладающей преимуществом в виде пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может состоять из внутреннего и внешнего дозирующего компонентов, причем последний находится в форме оболочки, покрывающей первый компонент. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который предназначен для предотвращения разрушения внутреннего компонента в желудке и позволяет ему попадать в двенадцатиперстную кишку в неповрежденном виде или задерживает выход активного вещества. Для создания таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут быть использованы различные материалы, в том числе ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
[0121] Жидкие формы, в которых соединения и композиции могут быть введены в организм перорально или в виде инъекции, включают водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии, ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и другие подобные лекарственные формы.
[0122] Лекарственные формы для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях, а также порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, в соответствии с описанием выше. В некоторых вариантах лекарственные формы вводят перорально или назально через дыхательные пути с целью достижения местного или системного эффекта. Лекарственные формы можно распылять при использовании инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распылительного устройства, или распылительное устройство может быть присоединено к дыхательной маске для лица или устройству для искусственной вентиляции с перемежающимся положительным давлением. Лекарственные формы в виде раствора, суспензии или порошка могут вводиться перорально или назально из устройств, которые позволяют вводить препарат соответствующим образом.
[0123] Количество вводимого пациенту соединения или композиции будет варьироваться в зависимости от вводимого материала, цели введения (профилактика или лечение), состояния пациента, способа введения и тому подобное. В терапевтических целях композиции могут вводиться пациенту, уже имеющему заболевание, в количестве, достаточном для лечения или, по крайней мере, частичной остановки симптомов заболевания и его осложнений. Величина эффективной дозы будет зависеть от типа болезненного состояния, подлежащего лечению, а также от мнения лечащего врача, принимаемого исходя из таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, масса тела, общее состояние пациента и т.п.
[0124] Композиции, вводимые пациенту, могут использоваться в форме описанных выше лекарственных форм. Данные лекарственные формы могут быть простерилизованы методами обычной стерилизации или могут быть подвергнуты стерильной фильтрации. Водные растворы могут быть упакованы для использования в уже готовом виде или могут быть подвергнуты лиофилизации, причем перед введением лиофилизированный препарат должен быть соединен со стерильным водным носителем. значение рН полученного препарата, как правило, должно составлять от 3 до 11, более предпочтительным значением является 5-9, а наиболее предпочтительным - от 7 до 8. Следует понимать, что использование некоторых из указанных выше вспомогательных веществ, носителей или стабилизаторов будет приводить к образованию фармацевтических солей.
[0125] Терапевтические дозы соединений могут меняться в зависимости, например, от конкретного типа лечения, способа введения соединения, здоровья и состояния пациента, а также от мнения лечащего врача. Доля или концентрация в фармацевтической композиции соединения, описанного в настоящем документе, может варьировать в зависимости от ряда факторов, в том числе дозировки, химических характеристик (например, гидрофобности) и способа введения. Например, соединения, описанные в настоящем документе, могут быть предложены для применения в форме водного физиологического буферного раствора для парентерального введения, содержащего примерно от 0,1 до 10% масс/объем, соединения. Некоторые обычные диапазоны доз варьируют примерно от 1 мкг/кг до 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах изобретения используются дозы в диапазоне около от 0,01 до 100 мг/кг массы тела в сутки. Дозировка может зависеть от таких факторов, как тип и степень прогрессирования заболевания или расстройства, общего состояния здоровья конкретного пациента, относительной биологической эффективности выбранного соединения, состава лекарственной формы и способа введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых доза-отклик, полученных в условиях in vitro или в моделях на животных.
[0126] Описанные в настоящем документе соединения могут быть также сформулированы в комбинации с одним или более дополнительным активным ингредиентом, в том числе фармацевтическим агентом, например, противовирусным агентом, вакциной, антителами, усилителями иммунитета, подавителями иммунитета, противовоспалительными агентами и т.п.
Меченые соединения и методы количественного определения
[0127] Другой аспект относится к производным описанных в настоящем документе соединений, меченых флуоресцентным красителем, спиновой меткой, тяжелым металлом или радиоактивной меткой, которые были бы полезны не только в плане построения изображений, а также и при проведении количественного определения, как в условиях in vitro, так и in vivo, с целью выявления локализации и оценки содержания фермента ИДО в образцах ткани, в том числе человека, а также для идентификации лигандов фермента ИДО путем ингибирования связывания меченого соединения. Соответственно, также предложены методики проведения количественного определения фермента ИДО с использованием таких меченых соединений.
[0128] Кроме того, предложены меченые изотопами соединения, соответствующие соединениям, описанным в настоящем документе. «Меченое изотопом» или «радиомеченое» соединение представляет собой описанное в настоящем документе соединение, в котором один или более атомов заменены или замещены атомом с атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (т.е. образующихся в естественных условиях). Подходящие радионуклиды включают, но не ограничиваются перечисленным, 2Н (также обозначаемый как D для дейтерия), 3H (также обозначаемый как Т для трития), 11С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I и 131I. Радионуклид, включаемый в радиомеченое соединение, будет выбираться в зависимости от конкретной цели применения радиомеченого соединения. Например, для маркировки фермента ИДО in vitro и конкурентного количественного определения более полезными представляются соединения, содержащие 3Н, 14С, 82Br, 125I, 131I, 35S или. Для наглядности, как правило, наиболее полезными являются 11С, 18F, 125I, 123I, l24I, 131I, 75Br, 76Br или 77Br.
[0129] Следует понимать, что «радиомеченое» или «меченое» соединение представляет собой соединение, которое включает по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах радионуклид выбирают из группы, включающей 3Н, 14С, 125I, 35S и 82Br.
[0130] Синтетические способы введения радиоизотопов в органические соединения применимы для соединений, описанных в настоящем документе, и хорошо известны в данной области науки.
[0131] Радиомеченое соединение, описанное в настоящем документе, может быть использовано в скрининговом исследовании с целью идентификации/оценки соединений. В общих чертах, новое синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. исследуемое соединение) может быть подвергнуто оценке в плане его способности ингибировать связывание радиомеченого соединения, описанного в настоящем документе, с ферментом ИДО. Соответственно, способность исследуемого соединения конкурировать с радиомеченым соединением за связывание с ферментом ИДО напрямую зависит от его сродства к связыванию.
Наборы
[0132] Кроме того, изобретение охватывает фармацевтические наборы, которые, например, будут полезны при лечении или профилактике связанных с ИДО заболеваний или расстройств, ожирения, сахарного диабета и других заболеваний, упомянутых в настоящем документе; данные наборы включают один или несколько контейнеров с фармацевтической композицией, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе. Такие наборы также могут, при необходимости, включать один или более различных обычных фармацевтических компонентов набора, например, контейнеры с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные контейнеры и т.д., назначение которых должно быть очевидно для специалистов в данной области науки. В состав комплекта также могут входить инструкции по применению либо в виде вкладыша, либо в виде этикетки, с указанием количества компонентов для введения, указаний по введению и (или) указаний по смешиванию компонентов.
[0133] Следующие примеры представлены для наглядности и не предназначены для ограничения каким-либо образом применения изобретения. Специалисты в данной области должны легко распознавать различные некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы с получением, в целом, таких же результатов. Подтверждено, что представленные ниже соединения являются ингибиторами ИДО при их исследовании одной или более методик количественного определения, описанных в настоящем документе.
Примеры
Все реагенты и растворители были приобретены из коммерческих источников. Все коммерческие реагенты и растворители использовались в полученном виде без дополнительной очистки. Реакции контролировали с помощью аналитической тонкослойной хроматографии (ТСХ) с использованием силикагелевых пластин 0,25 мм ЕМ Science (60F-254). Обработанные ТСХ пластины подвергали визуализации с помощью коротковолнового УФ-освещения (254 нм) или при погружении в раствор перманганата калия с последующим нагреванием на горячей пластине. Флеш-хроматографию проводили с использованием силикагеля Selecto Scientific с размером частиц 32-63 мкм. Все реакции проводили в стеклянной посуде, высушенной в пламени или сушильной печи, в атмосфере азота. Все реакционные смеси перемешивали магнитной мешалкой при комнатной температуре, если не указано иное. 1Н ЯМР-спектры были получены с помощью Bruker DRX400, Varian VXR400 или VXR300. 1Н ЯМР-спектры представлены при использовании в качестве единиц измерения «частей на миллион» (δ) относительно ТМС (0.0), ДМСО-d6 (2.50) или CD3OD (4.80) в качестве внутренних стандартов. Все 1Н ЯМР-спектры сняты в CDCl3, если не указано иное. Следующие исходные вещества получают в соответствии с описанными в литературе способами: (E)-этил 3-(2-йодфенил)акрилат (Synth. Comm. 2007, 37, 2989-2994), 2-хлор-6-йодбензальдегид (J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 5247-5253), 2-йод-3-метоксибензальдегид (Chem. - Eur. J., 2004, 10, 5233-5242), диметил-(2-(циклогекс-1-ен-1-ил)-2-оксоэтил)фосфонат (Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 1999, 755, 67-80), диметил-(2-циклогексил-2-оксо)этилфосфонат (Patent: US 5807892 A1, 1998), этил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-карбоксилат (Patent: US 2008/306084 A1 2008), (транс)-этил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексанкарбоксилат (Patent: US 2006/25383 A1 2006), этил-спиро[2.5]октан-6-карбоксилат (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5280-5284), этил 4-(циклопропилметилен)циклогексанкарбоксилат (Patent: US 4584013 A1 1986).
[0134] Упомянутым выше соединениям с целью использования в настоящем патенте присвоены идентификационные номера соединений 86-91 и 113-115 соответственно. (4.80) используется в качестве внутреннего стандарта. Все спектры сняты в CDCl3, если не указано иное.
[0135] Различные методы, используемые в настоящем патенте для синтеза промежуточных соединений, представлены ниже на Схеме 1. Катализируемое палладием перекрестное связывание Сузуки 4-йод-1-тритил-1H-имидазола с фенилборной кислотой приводит к получению 2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)бензальдегидов. Полученные 2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)бензальдегиды подвергают альдольной конденсации или реакции Хорнера-Вадсворта с получением интермедиата А. В качестве альтернативы синтез интермедиата А может быть проведен с помощью реакции 2-йодбензальдегидов с замещенными метилкетонами в присутствии основания с получением 3-(2-йодфенил)проп-2-ен-1-онов. Перекрестное связывание Негиши полученных 3-(2-йодфенил)проп-2-ен-1-онов с 4-йод-1-тритил-1H-имидазолом также приводит к получению интермедиата А. Удаление у интермедиата А защитной тритил-группы приводит к получению 2-(5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанона В, который может быть восстановлен до 2-(5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанола С (Схема 2).
Схема 1. Синтез (E)-3-(2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)фенил)проп-2-ен-1-онов (интермедиат А)
Схема 2. Синтез 2-(5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанонов и их соответствующих 2-(5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанолов
Пример 1 Общая схема синтеза 3-(2-йодфенил)проп-2-ен-1-оновальдольной конденсацией
[0136] К раствору соответствующего доступного в продаже бензальдегида или соединения 87 (4,31 ммоль) в безводном МеОН (15 мл) при комнатной температуре добавляли NaOMe (4,31 ммоль, 0,5 М в МеОН) и оставляли получившийся желтый раствор для перемешивания в течение 5 минут. Соответствующий кетон (4,31 ммоль) по каплям добавляли в форме раствора в МеОН (3 мл). После перемешивания в течение ночи, растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток разбавляли насыщенным раствором NH4Cl (20 мл). Водный слой удаляли с помощью CH2Cl2 (3×20 мл), объединенные органические экстракты подвергали высушиванию (MgSO4), а растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный продукт подвергали очистке кремнийдиоксидной флеш-хроматографией с получением следующих соединений.
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1 | (E)-3-(2-хлор-6-йодфенил)-1-циклогексилпроп-2-ен-1-он | 63 | |
1Н ЯМР 1.22-1.45 (m, 5Н), 1.70-174 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 2Н), 1.93-1.99 (m, 2Н), 2.61-2.65 (m, 1H), 6.67 (d, 1H, J=16 Hz), 6.93 (t, 1Н, J=8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8 Hz), 7.48 (d, 1H, J=16 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8 Hz) |
2 | (E)-3-(2-йодфенил)-1-(3-нитрофенил)проп-2-ен-1-он | 53 | |
1Н ЯМР 7.10-7.16 (m, 1H), 7.34 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.05 (d, 1H, J=15.6 Hz), 8.34-8.48 (m, 2H), 8.81 (s, 1H) |
Пример 2 Общая схема синтеза 2-(5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанонов катализируемым палладием перекрестным связыванием Негиши арилйодидов 1 и 2 с 4-йод-1-тритил-1H-имидазолом.
[0137] К перемешанному раствору 4-йод-1-тритил-1H-имидазола (218 мг, 0,5 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли EtMgBr (1,0 М в ТГФ, 0,5 ммоль, 0,5 мл) в атмосфере N2. Получившийся раствор оставляли для перемешивания в течение 90 минут и добавляли безводный ZnCl2 (0,5 ммоль, 68,2 мг). Получившуюся белую суспензию оставляли для перемешивания в течение 90 минут, затем добавляли раствор соответствующего арилйодида 1, 2 или 86 (0,5 ммоль) в ТГФ (1 мл), после чего сразу же добавляли Pd(PPh3)4 (56 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при 70°С в течение 12 ч в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и промывали органический слой ЭДТА (водный) буфером (рН=9) (2×5 мл) и соляным раствором. Органический слой подвергали сушке (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору неочищенного имидазола из предыдущей стадии добавляли уксусную кислоту (1,0 мл) и МеОН (4,0 мл). Раствор перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а ее рН доводили до ~10 насыщенным раствором К2СО3 (водный). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой, соляным раствором и подвергали сушке. Растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного остатка, который затем подвергали очистке колоночной флеш-хроматографией на селикагеле с получением следующих соединений.
Пример 3 Перекрестное связывание Сузуки 4-йод-1-тритил-1H-имидазола с фенилборными кислотами
[0138] Суспензию 4-йод-1-тритил-1H-имидазола (6,88 ммоль), соответствующего производного 2-формилборной кислоты (10,31 ммоль) и К3РО4 (20,63 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) и воде (6 мл) продували азотом в течение 5 минут, после чего добавляли Pd(PPh3)4, полученную смесь продували азотом еще 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Раствор оставляли для охлаждения и фильтровали через слой целита. Смесь разбавляли водой (50 мл) и EtOAc (25 мл). Органический слой отбирали, а водный слой экстрагировали EtOAc (2×25 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×25 мл), соляным раствором и подвергали сушке (Na2SO4). Раствор подвергали фильтрации, а растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного остатка, который затем подвергали очистке колоночной флеш-хроматографией на силикагеле с получением следующих соединений.
Пример 4 3-метокси-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)бензальдегид
[0139] Суспензию 88 (667 мг, 2,55 ммоль), бис(пинаколато)дибора (711 мг, 2,88 ммоль), КОАс (749 мг, 7,64 ммоль), Pd(OAc)2 (17 мг, 76 мкмоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали через слой целита, а фильтрат помещали в воду. Водный слой экстрагировали EtOАс (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×10 мл), соляным раствором, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт далее использовался без последующей очистки. Суспензию 4-йод-1-тритил-1H-имидазола (400 мг, 0,917 ммоль), 3-метокси-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (288 мг, 1,10 ммоль), K2CO3 (444 мг, 3,21 ммоль), комплекса Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (150 мг, 0,18 ммоль) в ДМСО (10 мл) нагревали при 80°С в течение 20 ч. Раствор фильтровали через целит, а фильтрат помещали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×10 мл), соляным раствором, сушили и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением соединения 8 в виде белого твердого вещества (78 мг, 19%). 1H ЯМР: 3.75 (s, 3H), 7.08 (d, 1Н, J=8.0 Hz), 7.20-7.25 (m, 7Н), 7.30-7.36 (m, 10Н), 7.52 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=4.0 Hz), 10.31 (s, 1H).
Пример 5 Общая схема синтеза 2-(5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанона альдольной конденсацией 2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)бензальдегидов с метилкетонами, с последующей циклизацией
[0140] К раствору соответствующего альдегида 3-8 (0,97 ммоль) и кетона (0,97 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) при комнатной температуре добавляли NaOEt (1,25 ммоль, 21 масс % раствор в EtOH), полученный желтый раствор оставляли для перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли, неочищенный остаток разбавляли насыщенным NH4Cl (10 мл), а водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, сушили Na2SO4, а растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая при этом неочищенный продукт. К неочищенному имидазолу из предыдущей стадии добавляли уксусную кислоту (1,0 мл) и МеОН (4,0 мл). Раствор перемешивали при 90°С в течение 3-10 ч. Реакционную смесь оставляли для охлаждения до комнатной температуры, а ее рН доводили до ~10 насыщенным раствором К2СО3 (водный). Водную фазу экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой, соляным раствором и подвергали сушке. Растворитель удаляли под вакуумом с получением неочищенного остатка, который затем подвергали очистке колоночной флеш-хроматографией на силикагеле с получением следующих соединений.
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1326 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(2-нитрофенил)этанон | 16 | |
1H ЯМР 3.19 (dd, 1Н, J=20.0 Hz, 8.0 Hz), 3.65 (dd, 1H, J=20.0 Hz, 4.0 Hz), 5.81 (dd, 1H, J=8.0 Hz, 4.0 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.54 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=8.0 Hz). | |||
1328 | трет-бутил (2-(2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетил)фенил)карбамат | 44 | |
1H ЯМР 1.50 (s, 9H), 3.47 (dd, 1Н, J=18.0 Hz, 9.6 Hz), 3.77 (dd, 1H, 18.0 Hz, 3.3 Hz), 5.77-5.81 (m, 1H), 6.98 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.77 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J=8.4 Hz) | |||
1300 | трет-бутил (4-(2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетил)фенил)карбамат | 39 | |
1H ЯМР 1.52 (s, 9H), 3.39 (dd, 1H, J=18.6 Hz, 9.6 Hz), 3.68 (dd, 1H, J=18.3 Hz, 3.3 Hz), 5.83 (dd, 1H, J=3 Hz, 9.3 Hz), 6.88 (s, 1H), 7.14-7.58 (m, 7H), 7.75 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J=9 Hz) | |||
1348 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-фенилэтанон | 45 | |
1H ЯМР 3.44 (dd, 1H, J=20.0 Hz, 8.0 Hz), 3.72 (dd, 1H, J=20.0 Hz, 4.0 Hz), 5.83 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.40 (t, 2H, J=10 Hz), 7.47 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.57 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.61 (t, 1H, J=6.0 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.97 (d, 2Н, J=8 Hz) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) | |
9 | трет-бутил 4-(2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетил)пиперидин-1-карбоксилат | 19 | ||
1H ЯМР 1.44 (s, 9Н), 1.50-1.82 (m, 4Н), 2.72-2.76 (m, 2Н), 2.90 (dd, 1H J=18.5 Hz, 9.4 Hz), 3.21 (dd, 1H, J=18.57 Hz, 3.6 Hz), 5.63 (dd, 1H, J=9.6 Hz, 3.6 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.59 (s, 1H) | ||||
10 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)этанон | 18 | ||
1H ЯМР (MeOH-d4) 1.50-1.90 (m, 6H), 2.35-2.60 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H, J=18.9 Hz, 10.2 Hz), 3.61 (dd, 1H, J=18.9 Hz, 2.7 Hz), 5.78-5.82 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.66 (s, 1H) | ||||
11 | 2-(8-хлор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанон | 21 | ||
1H ЯМР (MeOH-d4) 1.10-1.90 (m, 10Н), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.99 (dd, 1H, J=18.9 Hz, 9 Hz), 3.40 (dd, 1H, J=18.9 Hz, 3.6 Hz), 5.58-5.62 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 1H), 7.16-7.88 (m, 4H) | ||||
12 | 2-(7-хлор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанон | 43 | ||
1H ЯМР 1.19-1.46 (m, 5H), 1.68-1.70 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 5H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H, J=10.0, 20.0 Hz), 3.18 (dd, 1H, J=4.0, 20.0 Hz), 5.611 (dd, 1H, J=4.0,8.0 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.60 (s, 1H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
13 | 1-циклогексил-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 50 | |
1H ЯМР 1.20-1.48 (m, 5Н), 1.66-1.69 (m, 1Н)1.78-1.92 (m, 5Н), 2.36-2.44 (m, 1Н), 2.79 (dd, J=12.0, 20.0 Hz), 3.50 (dd, 1H, J=4.0, 20.0 Hz), 5.77 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.94 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.62 (s, 1H) | |||
14 | 1-циклогексил-2-(9-метокси-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 41 | |
1H ЯМР 1.32-1.42 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 4H), 2.35-2.38 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H, J=18.4 Hz, 10 Hz), 3.17 (dd, 1H, J=13.8 Hz, 3.2 Hz), 3.96 (s, 3H), 5.60-5.64 (m, 1H), 6.88 (d, 2H, J=8 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.21 (t, 1H, J=8 Hz), 7.59 (s, 1H), | |||
15 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанон | 61 | |
1H ЯМР 1.75-1.84 (m, 4H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.90 (dd, 1Н, J=18.4 Hz, 9.6 Hz), 3.21 (dd, 1Н, J=18.4 Hz, 3.6 Hz), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.99-4.01 (m, 2H), 5.65 (dd, 1H, J=9.6 Hz, 3.6 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.38 (dt, 1H, J=7.2 Hz, 0.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.61 (s, 1H) | |||
16 | 1-циклогексил-2-(8-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 58 | |
1H ЯМР a | |||
17 | трет-бутил (3-(2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетил)фенил)карбамат | 80 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1Н ЯМР а | |||
18 | 1-циклопентил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 11 | |
1Н ЯМР а | |||
1334 | 1-(2-хлорфенил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 15 | |
1Н ЯМР 3.30-3.50 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 1Н), 5.50-5.70 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.20-7.60 (m, 8H), 7.75 (s, 1H) | |||
1353 | 1-(3-хлорфенил)-2-(5H-имидазо [5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 20 | |
1Н ЯМР 3.30-3.50 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 7.15 (s, H), 7.20-7.60 (m, 6H), 7.69 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=10.4 Hz), 7.93(t, 1H, J=2.4 Hz) | |||
а Соединение не было охарактеризовано и не использовалось в следующей стадии синтеза |
Пример 6 Этил-4-метиленциклогексанкарбоксилат
[0141] К суспензии метилтрифенилфосфония бромида (1,57 г, 4,41 ммоль) в ТГФ (9 мл) при -10°С по каплям добавляли n-BuLi (2,5 М в гексанах, 1,65 мл, 4,11 ммоль) и оставляли раствор для перемешивания в течение 1 ч. Добавляли этил-4-оксоциклогексанкарбоксилат (0,47 мл, 2,94 ммоль) и оставляли смесь на 3 ч для нагревания до комнатной температуры. Добавляли ацетон (3 мл) и удаляли Пример 6 Этил-4-метиленциклогексанкарбоксилат растворитель при пониженном давлении. Остаток суспендировали в дихлорметане и этиловом эфире (1:1), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью флеш-хроматографии с получением соединения 19 в форме прозрачного масла (419 мг, 85%). 1Н ЯМР: 1.25 (t, 3Н), 1.50-1.70 (m, 2Н), 1.90-2.16 (m, 4Н), 2.30-2.50 (m, 3Н), 4.12 (q, 2Н), 4.65 (s, 2Н).
Пример 7 Этил-4-(йодметилен)циклогексанкарбоксилат
[0142] К суспензии йодметилтрифенилфосфония йодида (1,95 г, 3,67 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -23°С медленно добавляли раствор калия гексаметилдисилазана (20% в толуоле, 7,34 мл, 3,67 ммоль), получившийся раствор оставляли для перемешивания в течение 15 минут. Добавляли этил-4-оксоциклогексанкарбоксилат (500 мг, 2,94 ммоль). Раствор снимали с ледяной бани и оставляли для перемешивания при комнатной температуре на протяжении 2 дней. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали эфиром (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили безводным MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 20 в форме светло-розового масла (207 мг, 24%). 1Н ЯМР: 1.21-1.52 (m, 2Н), 1.93-2.13 (m, 4Н), 2.30-2.50 (m, 4Н), 2.49-2.70 (m, 4Н), 4.12 (q, 2Н), 4.60 (s, 1Н)
Пример 8 Этил-4-(пропан-2-илиден)циклогексанкарбоксилат
[0143] К суспензии изопропилтрифенилфосфония йодида (3,81 г, 8,81 ммоль) в безводном ГТФ (20 мл) при 0°С добавляли раствор t-BuOK (1,19 г, 10.,8 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. Получившуюся смесь охлаждали до 0°С и добавляли 4-оксо-циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир (1,0 г, 5,88 ммоль) в течение 5 минут. Раствор оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем раствор перемешивали при 50°С в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а получившийся неочищенный остаток разделяли между CH2Cl2 (50 мл) и насыщенным раствором NH4Cl (30 мл). Органический слой отбирали, а водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×30 мл). Органический слой промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 21 в форме прозрачного масла (280 мг, 24%). 1Н ЯМР: 1.24 (t, 3Н, J=6.0 Hz), 1.43-1.50 (m, 2Н), 1.63 (s, 6Н), 1.74-1.83 (m, 2Н), 1.92-1.98 (m, 2Н), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 2H).
Пример 9 Этил-4-(циклопропилметилен)циклогексанкарбоксилат
[0144] К суспензии циклопропилметилтрифенилфосфония йодида (3,5 г, 8,81 ммоль) в безводном ГТФ (20 мл) при 0°С добавляли раствор t-BuOK (1,19 г, 10,58 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь оставляли для нагревания при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч. Получавшуюся смесь охлаждали до 0°С и добавляли 4-оксо-циклогексанкарбоновой кислоты этиловый эфир (1,0 г, 5,88 ммоль) в течение 5 минут. Раствор оставляли для медленного нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем раствор перемешивали при 50°С в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а получившийся неочищенный остаток разделяли между CH2Cl2 (50 мл) и насыщенным раствором NH4Cl (30 мл). Органический слой отбирали, а водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×30 мл). Органический слой промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 22 в форме бесцветного масла (800 мг, 65%). 1Н ЯМР: CDCl3 0.22-0.26 (m, 2Н), 0.62-0.68 (m, 2Н), 1.22 (t, 3Н, J=7.2 Hz), 1.39-1.47 (m, 3Н), 1.75-2.04 (m, 4Н), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 4.10 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.49 (d, 1H, J=9.3 Hz).
Пример 10 Этил-4-(тритилокси)циклогексанкарбоксилат
[0145] К раствору трифенилметилхлорида (0,97 г, 3,48 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли DBU (0,61 мл, 4,06 ммоль) и этил-4-гидроксициклогексанкарбоксилат (500 мг, 2,90 ммоль) и нагревали полученную смесь в сосуде с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли к ней холодную воду (40 мл). Органический слой отбирали, а водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические слои подвергали сушке (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии с получением соединения 23 в форме бесцветного масла (714 мг, 59%). 1Н ЯМР: (смесь цис- и транс-изомеров (1:1.4)) 1.06 (t, 2Н, J=12.4 Hz), 1.16-1.26 (m, 14Н), 1.32-1.35 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.76-1.79 (m, 3H),1.95-2.04 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1.4H), 3.72-3.76 (m, 1H), 4.04 (q, 2.8H, J=7.2 Hz), 4.14 (q, 2H, J=6.8 Hz), 7.22-7.27 (m, 24H, объединилась с CHCl3), 7.49-7.51 (m, 13H).
Пример 11 Метил-цис-4-аминоциклогексанкарбоксилата гидрохлорид
Раствор цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (1,04 г, 7,26 ммоль) в 10 мл метанола охлаждали до 0°С и добавляли тионилхлорид (1,58 мл, 21,79 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрировали, а остаток промывали этиловым эфиром с получением соединения 115 в форме бесцветных кристаллов (1,3 г, 92%). 1Н ЯМР (CD3OD): 1.73-1.77 (m, 4Н), 1.92-1.96 (m, 2Н), 2.16-2.73 (m, 2Н), 2.70-2.73 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1Н), 3.74 (s, 3Н).
Пример 12 Метил-цис-4-бензамидоциклогексанкарбоксилат
[0146] К суспензии метил-цис-4-аминоциклогексанкарбоксилата гидрохлорида (0,63 г, 3,26 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°С добавляли диизопропилэтиламин (1,71 мл, 9,79 ммоль) и подвергали ее смешиванию в течение 10 минут. По каплям добавляли бензоилхлорид (0,45 мл, 3,92 ммоль), а получившийся прозрачный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и CH2Cl2 (15 мл), отбирали органический слой, а водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×25 мл). Объединенные органические экстракты сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 116 в форме прозрачного геля (850 мг, 100%). 1Н ЯМР: 1.70-1.73 (m, 2Н), 1.76-1.90 (m, 4Н), 1.95-2.06 (m, 2Н), 2.55-2.61 (m, 1Н), 3.72 (s, 3Н), 4.14-4.20 (m, 1H), 6.14 (d, 1Н, J=6.0 Hz), 7.43-7.47 (m, 2Н), 7.49-7.51 (m, 1Н), 7.76-7.78 (m, 2Н).
Пример 13 Метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата гидрохлорид
Раствор транс-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (1,24, 8,66 ммоль) в 12 мл метанола охлаждали до 0°С и добавляли тионилхлорид (1,89 мл, 25,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрировали, а остаток промывали этиловым эфиром с получением соединения 117 в форме бесцветных кристаллов (1,61 г, 95%). 1Н ЯМР (CD3OD): 1.43-1.61 (m, 4Н), 2.11-2.15 (m, 4Н), 2.39 (dt, 1Н, J=2.8, 11.8 Hz), 3.12 (dt, 1Н, J=3.2, 8.0 Hz), 3.70 (s, 3H).
Пример 14 Метил-транс-4-бензамидоциклогексанкарбоксилат
[0147] К суспензии метил-транс-4-аминоциклогексанкарбоксилата гидрохлорида, 9,79 ммоль) и подвергали ее смешиванию в течение 10 минут. По каплям добавляли бензоилхлорид (0,45 мл, 3,92 ммоль), а получившийся прозрачный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и CH2Cl2 (15 мл), отбирали органический слой, а водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×25 мл). Объединенные органические экстракты сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 118 в форме белого твердого вещества (200 мг, 24%). 1H ЯМР (CD3OD): 1.46 (q, 2Н, J=11.5 Hz), 1.60 (q, 2Н, J=12.0 Hz), 2.09 (d, 4H, J=11.2 Hz), 2.37 (t, 1H, J=12.0 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.90 (t, 1H, J=11.4 Hz), 7.46-7.57 (m, 3H), 7.83 (d, 2H, J=7.1 Hz).
Пример 15 1-трет-бутил 3-метилазетидин-1,3-дикарбоксилат
[0148] 1-(t-бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновую кислоту (2,03 г, 10,09 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и DCM (10 мл), а затем охлаждали до 0°С. Затем по каплям в течение 5 минут добавляли 2М раствор триметилсилилдиазометана в эфире (7,57 мл, 15,1 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 минут при 0°С, а затем нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут. Для удаления летучих веществ раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 119, которое затем использовалось в следующей стадии синтеза без дополнительной очистки. 1Н ЯМР: 1.44 (s, 9Н), 3.35 (m, 1Н), 3.75 (s, 3Н), 4.10 (d, 4Н, J=7.6 Hz).
Пример 16 Метил-цис-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
[0149] К раствору цис-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (5,0 г, 34,7 ммоль) в обезвоженном МеОН (40 мл) при комнатной температуре добавляли концентрированную H2SO4 (0,2 мл, 3,47 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 65°С в течение 16 ч. Растворитель отгоняли, неочищенный остаток растворяли в EtOAc (40 мл) и промывали полученный раствор насыщенным раствором NaHCO3 (25 мл). Органический слой отбирали, а водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические экстракты подвергали сушке Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 120 (4,90 г, 89%). 1H ЯМР: 1.62-2.01 (m, 8Н), 2.34-2.38 (m, 1Н), 3.64 (s, 3Н), 3.82-3.88 (m, 1Н).
Пример 17 Метил-цис-4-(бензилокси)циклогексанкарбоксилат
К раствору метил-цис-4-гидроксициклогексанкарбоксилата (4,80 г, 30,3 ммоль) в смеси гексан/CHCl3 2:1 (60 мл) добавляли бензилтрихлорацетамид (9,19 г, 36,4 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоты (683 мг, 4,55 ммоль) при 23°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и разбавляли EtOAc (300 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, водой и соляным раствором. Органический слой подвергали сушке безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 121 (4,60 г, 18,5 ммоль). 1Н ЯМР: 1.55-1.98 (m, 8Н), 2.36-2.41 (s, 1H), 3.56-3.66 (, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 4.51 (s, 2Н), 7.28-7.35 (m, 5Н).
Пример 18 Общая схема реакции метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида с хлорангидридами
[0150] К суспензии метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида (5,6 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при 0°С добавляли диизопропилэтиламин (16,7 ммоль) и перемешивали ее в течение 10 минут. По каплям добавляли соответствующий хлорангидрид (8,4 ммоль) и оставляли раствор для нагревания при комнатной температуре и перемешивания в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и CH2Cl2 (15 мл). Органический слой отбирали, а водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические экстракты подвергали сушке (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением следующих соединений.
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
24 | метил-1-пивалоилпиперидин-4-карбоксилат | 77 | |
1H ЯМР 1.21 (s, 9Н) 1.65-1.53 (m, 2Н), 1.87-1.92 (m, 2Н), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.89-2.93 (m, 2Н), 3.63 (s, 3Н), 4.18-4.22 (m, 1Н), 4.24-4.27 (m, 1Н) | |||
25 | метил-1-(тиофен-2-карбонил)пиперидин-4-карбоксилат | 91 | |
1Н ЯМР 1.69-1.79 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H), 2.56-2.63 (m, 1H), 3.12 (t, 2H, J=12.0 Hz), 3.68 (s, 3Н), 4.28-4.31 (m, 2H), 7.0-7.02 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
26 | метил-1-(2-фенилацетил)пиперидин-4-карбоксилат | 44 | |
1H ЯМР 1.30-1.95 (m, 4Н), 2.35-2.55 (m, 1Н), 2.70-2.85 (m, 1Н), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.62 (s, 3Н), 3.70 (s, 2Н), 3.70-3.85 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 1Н), 7.15-7.35 (m, 5Н) |
Пример 19 Метил-2-бром-3-фторбензоат
[0151] К суспензии 2-бром-3-фторбензойной кислоты (300 мг, 1,37 ммоль) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляли SOCl2 (0,11 мл, 1,51 ммоль), полученную смесь подвергали смешиванию при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Неочищенный остаток подщелачивали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3, а водный слой экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические слои подвергали сушке Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 20 Метил-3-фтор-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)бензоат
[0152] К перемешанному раствору 4-йод-1-тритил-1H-имидазола (436 мг, 1,0 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) добавляли EtMgBr (3,0 М в ТГФ, 1,20 ммоль, 0,40 мл) в атмосфере N2. Получившийся раствор оставляли для перемешивания в течение 90 минут и добавляли ZnCl2 (0,5 М в ТГФ, 2,40 мл, 1,20 ммоль). Получившуюся белую суспензию оставляли для перемешивания в течение 90 минут, после чего добавляли раствор метил-2-бром-3-фторбензоата (280 мг, 1,20 ммоль) в ТГФ (1 мл), с последующим незамедлительным добавлением Pd(PPh3)4 (58 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания при 90°С в течение 18 ч в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры раствор разбавляли CH2Cl2 (20 мл), органический слой промывали ЭДТА (водный) буфером (рН=9) (2×5 мл) и соляным раствором. Органический слой подвергали сушке (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали метолом колоночной флеш-хроматографии с получением желаемого продукта в форме желтого масла (190 мг, 41%). 1H ЯМР: 3.93 (s, 3Н), 7.12-7.59 (m, 18Н), 7.56 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 1Н).
Пример 21 3-фтор-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)бензальдегид
[0153] К раствору метил-3-фтор-2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)бензоата (62 мг, 0,134 ммоль) в толуоле (4 мл) при -78°С добавляли по каплям раствор DIBAH (1 М, 0,161 мл, 0,161 ммоль). Перемешивание продолжали на протяжении 10 минут. При такой температуре добавляли безводный метанол. Смесь помещали в насыщенный водный раствор NH4Cl (5 мл) и разбавляли EtOAc (15 мл), тщательно встряхивая в течение 3 минут, добавляли соляной раствор (5 мл), опять встряхивали, разделяли фазы и сушили органический слой Na2SO4, затем фильтровали и выпаривали с получением желаемого альдегида, который затем использовался без дополнительной очистки.
Пример 22 Общая схема синтеза диметил-(2-оксо)фосфонатов
[0154] К перемешанному раствору диметил-метилфосфоната (3,14 г, 25,3 ммоль) в 20 мл безводного тетрагидрофурана при -78°С по каплям добавляли раствор n-бутил лития (10,13 мл, 25,3 ммоль, 2,5 М в гексанах) в атмосфере N2, затем смесь перемешивали в течение 30 минут. К данной реакционной смеси по каплям добавляли раствор соответствующего доступного в продаже метилового или этилового эфира или соединения 19-26, 91 или 115-121 (12,7 ммоль) в виде раствора в ТГФ (5 мл). После перемешивания в течение 30 минут, реакционную смесь оставляли для нагревания до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель отгоняли, а неочищенный остаток разбавляли насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и 10 мл воды. Смесь экстрагировали этилацетатом (2×40 мл). Объединенные слои этилацетата промывали водой (1×20 мл), соляным раствором (1×20 мл) и повергали сушке безводным натрия сульфатом. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с получением следующих соединений.
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
27 | диметил-(2-(2,5-диметилфуран-3-ил)-2-оксоэтил)фосфонат | 52 | |
1Н ЯМР 2.23 (s, 3Н), 2.53 (s, 3Н), 3.31 (d, 2Н, J=22.5 Hz), 3.75 (s, 3Н), 3.79 (s, 3Н), 6.24 (s, 1Н) | |||
28 | диметил-(2-(фуран-2-ил)-2-оксоэтил)фосфонат | 63 | |
1H ЯМР 3.52 (d, 2H, J=22.6 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.56 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.29 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) | |||
29 | диметил-(2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-оксоэтил)фосфонат | 45 | |
1Н ЯМР 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (d, 2H, J=22.2 Hz), 4.01 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.18 (s, 1H) | |||
30 | диметил-(2-оксо-2-(тиазол-4-ил)этил)фосфонат | 91 | |
1H ЯМР 3.76 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (d, 2H, J=22.8 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H) | |||
31 | диметил-2-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксоэтилфосфонат | 82 | |
1H ЯМР 1.72-1.81 (m, 4H). 1.96-1.98 m, 2H), 2.11-2.13 (m, 2H), 2.68-2.70 (m, 1H), 3.14 (d, 2H, J=22.4 Hz), 3.79 (d, 6H, J=11.2 Hz) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
32 | диметил-2-(4-метиленциклогексил)-2-оксоэтилфосфонат | 67 | |
1Н ЯМР 1.43-1.53 (m, 2Н), 1.95-2.13 (m, 4Н), 2.37-2.41 (m, 2Н), 2.72-2.78 (m, 1H), 3.18 (d, 2Н, J=22.5 Hz), 3.82 (d, 6Н, J=11.3 Hz), 4.68 (s, 2H) | |||
33 | диметил 2-оксо-2-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)этилфосфонат | 72 | |
1Н ЯМР 1.31-1.39 (m, 2Н), 1.70-1.85 (m, 5Н), 1.85-1.98 (m, 2Н), 3.15 (d, 2H, J=11.2 Hz), 3.77 (d, J=18 Hz, 6H), 3.92 (m, 4Н) | |||
34 | диметил-2-(4-метилциклогексил)-2-оксозтилфосфонат | 60 | |
1Н ЯМР 0.88-0.90 (m, 3H), 1.20-1.50 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 5H), 1.80-1.95 (m, 2H), 2.62-2.71 (m, 2H), 3.13 (d, J=22.8 Hz, 2H), 3.73 и 3.80 (2 s, 6H) | |||
35 | диметил-2-(4-(йодметилен)циклогексил)-2-оксоэтилфосфонат | 47 | |
1H ЯМР 1.20-1.52 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 4H), 3.07-3.10 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 6H), 4.60 (s, 1H) | |||
36 | диметил-(2-оксо-2-(4-(пропан-2-илиден)циклогексил)этил)фосфонат | 70 | |
1Н ЯМР 1.28-1.42 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.72-1.96 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 3H), 3.12 (d, 1H, J=21.0 Hz), 3.75 (d, 6H, J=12.0 Hz) | |||
37 | диметил-(2-(4-(циклопропилметилен)циклогексил)-2-оксоэтил)фосфонат | 68 | |
]H ЯМР 0.24 (s, 2H), 0.67 (d, 2H, J=7.8 Hz), 1.39-1.43 (m, 3H), 1.86-2.07 (m, 4H), 2.17-2.21 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 2H), 3.13 (d, 2H, J=22.5 Hz), 3.77 (d, 6H, J=11.2 Hz), 4.50 (d, 1H, J=9.3 Hz) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
38 | диметил-(2-оксо-2-(1-пивалоилпиперидин-4-ил)этил)фосфонат | 68 | |
1H ЯМР 1.23 (s, 9Н), 1.51 (m, 1Н, 1.87 (m, 3Н), 2.85 (m, 3Н), 3.02 (s, 1H),3.14(s, 1Н), 3.75 (d, 6H, J=11.2 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.37 (m, 1H) | |||
39 | диметил-(2-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-2-оксоэтил)фосфонат | 36 | |
1H ЯМР 3.35 (d, 2H, J=22.8 Hz), 3.74 (d, 6H, J=11.2 Hz), 3.86 (s, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.78 (s, 1H) | |||
40 | диметил-(2-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)-2-оксоэтил)фосфонат | 29 | |
1H ЯМР 3.66-3.74 (s, 3H объединилась с d, 2H, J=22.5 Hz), 3.78 (d, 6H, J=11.2 Hz), 7.44 (s, 1H), 7.63 (s, 1H) | |||
41 | диметил-(2-оксо-2-(тиазол-5-ил)этил)фосфонат | 18 | |
1H ЯМР 3.53 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.73 (d, 6H, J=11.2 Hz), 8.52 (s, 1H), 9.04 (s, 1H) | |||
42 | диметил-(2-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-оксоэтил)фосфонат | 64 | |
1H ЯМР 1.44-1.69 (m, 2H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.66-2.73 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.03-3.22 (m, 3H), 3.72-3.83 (m, 1H overlapping with d, 6H, J=11.2 Hz), 4.53 (d, 1H, J=13.4 Hz) | |||
43 | диметил-(2-оксо-2-(1-(тиофен-2-карбонил)пиперидин-4-ил)этил)фосфонат | 59 | |
1H ЯМР 1.63 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 3.07 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.77 (d, 6H, J=11.2 Hz), 4.38 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H, J=5.0 Hz, 3.7 Hz), 7.25 (dd, 1H, J=3.7 Hz, 1.1 Hz), 7.42 (dd, 1Н, J=5.1 Hz, 1.2 Hz) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
44 | диметил-2-оксо-2-(1-(2-фенилацетил)пиперидин-4-ил)этилфосфонат | 39 | |
1H ЯМР 1.20-1.90 (m, 4Н), 1.67 (d, 1H, J=10.2 Hz), 1.84 (d, 1Н, J=9.6 Hz), 2.55-2.75 (m, 2H), 2.90-3.15 (m, 2H), 3.65(s, 2H), 3.70 (d, 6H, J=11.2 Hz), 3.90 (d, 1H, J=10.2 Hz), 4.48 (d, 1H, J=9.9 Hz), 7.10-7.30 (m, 5H) | |||
45 | диметил-3-циклогексил-2-оксопропилфосфонат | 70 | |
1H ЯМР 0.60-1.15 (m, 5H), 1.35-1.71 (m, 5H), 2.28 (d, 2H, J=8.8 Hz), 2.83 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.59 (s, 1H) | |||
46 | диметил-(2-оксо-2-(4-(тритилокси)циклогексил)этил)фосфонат | 79 | |
1H ЯМР (смесь цис- и транс-изомеров) 1.08-1.36 (m, 5H), 1.59-1.91 (m, 3Н), 2.41-2.52 (m, 1H), 3.03 и 3.13 (2 d, 2H, J=20.0 Hz), 3.35-3.79 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 6H), 7.22-7.29 (m, 9H), 7.49-7.51 (m, 6H) | |||
122 | (транс)-метил-4-(2-(диметоксифосфорил)ацетил)циклогексанкарбоксилат | 70 | |
1H ЯМР 1.31-1.53 (m, 4H), 2.00-2.20 (m, 4H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.13 (d, 2H, J=22.6 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.79 (d, 6H, J=11.2 Hz) | |||
124 | диметил-(2-оксо-2-(4-(пропан-2-илиден)циклогексил)этил)фосфонат | 70 | |
1H ЯМР 1.28-1.42 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.72-1.96 (m, 4H), 2.65-2.75 (m, 3H), 3.12 (d, 1H, J=21.0 Hz), 3.75 (d, 6H, J=12.0 Hz) | |||
125 | диметил-(2-оксо-2-(спиро[2.5]октан-6-ил)этил)фосфонат | 77 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1H ЯМР 0.13-0.27 (m, 4Н), 0.91-0.95 (m, 2Н), 1.40-2.06 (m, 6Н), 2.52-2.58 (m, 1H), 3.11 (d, 2H, J=24.0 Hz), 3.75 (d, 6H, J=12.0 Hz) | |||
126 | диметил-(2-((транс)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-2-оксоэтил)фосфонат | 96 | |
1H ЯМР 0.11 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 1.19-1.32 (m, 4H), 1.85-1.88 (m, 4H), 2.41-2.47 (m, 1H), 3.08 (d, 2H, J=24.0 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.74 (s, 3H) | |||
127 | диметил-(2-((транс)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-оксоэтил)фосфонат | 16 | |
1H ЯМР 1.13-1.41 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.12-2.15 (m, 2H), 2.51-2.56 (m, 1H), 3.11 (d, 2H, J=24 Hz), 3.27-3.32 (m, 1H), 3.75 (d, 6H, J=12 Hz), 7.22-7.32 (m, 5H) | |||
128 | диметил-(2-(цис-4-бензамидоциклогексил)-2-оксоэтил)фосфонат | 83 | |
1H ЯМР 1.76-1.85 (m, 8H), 2.78-2.79 (m, 1H), 3.18 (d, 2H, J=22.8 Hz), 3.82 (d, 6H, J=11.2 Hz). 4.21-4.25 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.76-7.78 (m, 2H) | |||
129 | диметил-(2-(транс-4-бензамидоциклогексил)-2-оксоэтил)фосфонат | 54 | |
1H ЯМР 1.29 (dq, 2H, J=3.1, 12.1 Hz), 1.54 (dq, 2H, J=3.0, 11.5 Hz), 2.04 (d, 2H, J=12.9 Hz), 2,12 (dd, 2H, J=3.0, 12.6 Hz), 2.60 (tt, 1H, J=3.4, 12.0 Hz), 3.15 (d, 2H, J=22.6 Hz), 3.79 (d, 6H, J=11.2 Hz), 3.93-3.99 (m, 1H), 5.98 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.74 (d, 2H, J=7.1 Hz) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
130 | диметил-(2-оксо-2-(4-(2-(тритилокси)этилиден)циклогексил)этил)фосфонит | 42 | |
1H ЯМР 1.26-1.60 (m, 2H), 1.35-1.37 (m, 1H), 1.80-2.30 (m, 3H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 1H), 3.05 (d, J=27 Hz, 2H), 3.57-3.61 (m, 2H), 3.71-3.75 (d, J=12 Hz, 2H), 7.19-7.32 (m, 9H), 7.44-7.51 (m, 6H) | |||
131 | трет-бутил 3-(2-(диметоксифосфорил)ацетил)азетидин-1-карбоксилат | 99 | |
1Н ЯМР 1.43 (s, 9Н), 3.11 (d, J=24 Hz, 2H), 3.68-3.82 (m, 7H), 3.81-4.12 (m, 4H) | |||
132 | диметил-(2-оксо-2-(пиридин-2-ил)этил)фосфонат | 56 | |
1Н ЯМР 3.69-3.77 (m, 6H), 3.96-4.04 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H), 8.66-8.69 (m, 1H) | |||
133 | диметил-(2-оксо-2-(пиридин-3-ил)этил)фосфонат | 65 | |
1H ЯМР 3.60-3.80 (m, 8H), 7,41-7.45 (m, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.78-8.79 (m, 1H), 9.18 (m, 1H) | |||
134 | диметил-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)циклогексил)этил)фосфонат | 30 | |
1H ЯМР 1.55-1.64 (m, 4H), 1.75-1.77 (m, 2H), 204-2.16 (m, 3H), 2.83-2.84 (m, 1H), 3.14 (d, J=22.4 Hz, 2H), 3.78 (d, J=11.2 Hz, 6H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
135 | диметил-(2-((1s,4s)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-оксоэтил)фосфонат | 17 | |
1H ЯМР 1.47-1.55 (m, 2Н), 1.66-1.71 (m, 2Н), 1.78-1.85 (m, 2Н), 1.95-1.99 (m, 2Н), 2.58-2.62 (m, 1Н), 3.14 (d, 2Н, J=22.4 Hz), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.78 (d, 6Н, J=11.2 Hz), 4.48 (s, 2Н), 7.24-7.33 (m, 5Н) | |||
Пример 23 Общая схема синтеза 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанонов реакцией Хорнера-Вадсворта-Эммонса с последующей циклизацией.
[0155] К суспензии 95% NaH (17,4 мг, 0,7 ммоль) в ТГФ (3 мл) при 0°С добавляли соответствующий фосфонатный реагент 27-46, 89, 90 или 122-135 (0,75 ммоль) в виде. раствора в ТГФ (2 мл) и перемешивали полученную смесь в течение 40 минут. Соответствующий 2-(1-тритил-1H-имидазол-4-ил)бензальдегид добавляли по каплям в виде раствора в ТГФ (3 мл) в течение 3 минут. Оставляли реакционную смесь для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток разбавляли насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и водой (10 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×20 мл), а объединенные органические фракции промывали соляным раствором (15 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. К неочищенному остатку добавляли АсОН (1 мл) и МеОН (3 мл) и перемешивали раствор при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняли, а неочищенный остаток подвергали смешиванию со смесью насыщенного раствора К2СО3 (5 мл) и EtOAc (5 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои промывали водой, соляным раствором и подвергали сушке (Na2SO4), растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флеш-хроматографии на силикагеле, с получением следующих соединений.
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
47 | 1-(циклогекс-1-ен-1-ил)-2-(5H-имидазо [5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 54 | |
1Н ЯМР 1.64-1.68 (m, 4Н), 2.23-2.33 (m, 4Н), 3.12 (dd, 1Н, J=9.8, 17.8 Hz), 3.36 (dd, 1Н, J=3.2, 18.0 Hz), 5.72 (dd, 1H, J=3.6, 7.6 Hz), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.38 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.55 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.65 (s, 1H) | |||
48 | 1-(2,5-диметилфуран-3-ил)-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 93 | |
1Н ЯМР 2.22 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H, J=10.8, 18.4 Hz), 3.72 (d, 1H, J=18.2 Hz), 5.86 (d, 1H, J=10.7 Hz), 6.11 (s, 1H), 6.93 (t, 1H, J=8.5 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H). 7.74 (s, 1H) | |||
49 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(фуран-2-ил)этанон | 65 | |
1Н ЯМР 3.16 (dd, 1H, J=10.5, 18.4 Hz), 3.85 (d, m, J=18.4 Hz), 5.86 (d, m, J=10.5 Hz), 6.54 (s, 1H), 6.92 (t, 1H, J=8.9 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.24-7.35 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.74 (s, 1H) | |||
50 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)этанон | 39 | |
1Н ЯМР 3.56 (dd, 1H, J=12.0, 20.0 Hz), 4.07 (s, 3H), 4.13 (d, 1H, J=20.0 Hz), 5.86 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
(d, 1H, J=12.0 Hz), 6.92 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.31-7.34 (m, 3H), 7.71 (s, 1H) | |||
51 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(тиазол-4-ил)этанон | 58 | |
1H ЯМР 3.62 (dd, 1H, J=9.7, 18.8 Hz), 3.92 (dd, 1Н, J=3.0, 18.9 Hz), 5.79 (d, 1H, 9.5 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H overlap with CHCl3), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H) | |||
52 | 1-(4,4-дифторциклогексил)-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 81 | |
1H ЯМР 1.65-1.82 (m, 4H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H, J=10.4 Hz, 18.4 Hz), 3.52 (dd, 1H, J=2 Hz, 18.4 Hz), 5.72 (d, 1H, J=10.4 Hz), 6.92 (t, 1H, J=8.8 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.58 (s, 1H) | |||
53 | 1-(4,4-дифторциклогексил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 96 | |
1H ЯМР 1.73-1.80 (m, 4H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.90 (dd, 1Н, J=9.4 Hz, 18.8 Hz), 3.21 (dd, 1H, J=3.6 Hz, 18.4 Hz), 5.60 (dd, 1Н, J=3.4 Hz, 9.4 Hz), 7.13 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.57 (s, 1H) | |||
54 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-метиленциклогексил)этанон | 93 | |
1H ЯМР 1.30-1.50 (m, 2H), 1.80-2.05 (m, 3H), 2.20-2.32 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.16-3.17 (m, 1H), 5.50-5.54 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.52 (s, 1H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
55 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-метиленциклогексил)этанон | 64 | |
1H ЯМР 1.30-1.60 (1H, 2Н), 1.90-2.10 (m, 3Н), 2.32-2.35 (m, 2Н), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.60-2.72 (m, 1Н), 2.76-2.84 (m, 1Н), 3.52 (d, J=18.4 Hz, 1Н), 4.63 (s, 2H), 5.73 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.52 (s, 1H) | |||
56 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)этанон | 84 | |
1H ЯМР (CD3OD) 1.48-1.91 (m, 6H), 2.35-2.65 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.91 (s, 4H), 5.79-5.82 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.70 (s, 1H) | |||
57 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-метилциклогексил)этанон | 87 | |
1H ЯМР 0.80-0.95 (m, 3H), 1.24-1.40 (m, 2H), 1.40-1.68 (m, 5H), 1.70-2.00 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.72-2.84 (m, 1H), 3.48 (d, J=18.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 7.62 (s, 1H) | |||
58 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-(йодметилен)циклогексил)этанон | 46 | |
1H ЯМР (CD3OD) 1.20-1.52 (m, 2Н), 1.80-2.20 (m, 4Н), 2.30-2.36 (m, 1Н), 2.45-2.80 (m, 3Н), 2.90-3.02 (m, 1Н), 3.59-3.64 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 5.75-5.80 (m, 1Н), 7.02-7.08 (m, 1Н), 7.15 (s, 1Н), 7.42-7.47 (m, 2Н), 7.65 (s, 1Н). |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
59 | 2-(9-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-метилциклогексил)этанон | 55 | |
1Н ЯМР (CD3OD) 0.80-0.95 (m, 3Н), 1.24-1.40 (m, 2Н), 1.40-1.68 (m, 5Н), 1.70-2.00 (m, 2Н), 2.40-2.55 (m, 1Н), 2.72-2.84 (m, 1Н), 3.48 (d, J=18.4 Hz, 1Н), 5.49-5.59 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2Н), 7.60-8.00 (m, 1Н) | |||
60 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-(пропан-2-илиден)циклогексил)этанон | 36 | |
1H ЯМР 1.30-1.52 (m, 2H), 1.64 (s,6H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 1Н), 2.68-2.74 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H, J=18.5 Hz, 10.6 Hz), 3.50 (dd, m, J=18.5 Hz, 2.2 Hz), 5.75 (d, 1H, J=9.27 Hz), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.59 (s, 1H) | |||
61 | 1-(4-(циклопропилметилен)циклогексил)-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 49 | |
1H ЯМР 0.24 (s, 2H), 0.67 (d, 2H, J=7.8 Hz), 1.43-1.49 (m, 3H), 1.82-2.15 (m, 3H), 2.12-2.28 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 2H), 3.52 (d, 1H, J=18.6 Hz), 4.52 (d, 1H, J=9.3 Hz), 5.75 (d, 1H J=10.2 Hz), 6.89-6.95 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 3H), 7.59 (s, 1H) | |||
62 | 1-(4-(2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетил)пиперидин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он | 42 | |
1H ЯМР 1.26 (s, 9H), 1.60 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.89 (dd, 1H, J=9.39 Hz, 18.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J=3.6 Hz, 18.3 Hz), 4.41 (m, 2H), 5.62 (dd, |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1H, J=3.54 Hz, 9.45 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=7.56 Hz), 7.59 (s, 1H) | |||
63 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)этанон | 62 | |
1H ЯМР 3.13-3.20 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 5.79 и 5.89 (2 d, 1H, J=10.4 Hz), 6.96 (t, 1H, J=8.8 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.62 (s, 1H) 7.74 и 7.81 (2 s, 3H) | |||
64 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)этанон | 24 | |
1H ЯМР 3.42 (d, 1H, J=9.9 Hz), 3.48 (d, 1H, J=8.7 Hz), 3.75 (s, 3H), 5.75 (dd, 1H, J=3.4 Hz, 9.8 Hz), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J=1.0 Hz), 7.52 (dd, 1Н, J=1.2 Hz, 7.35 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=1.2 Hz), | |||
65 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(тиазол-5-ил)этанон | 30 | |
1H ЯМР 3.40 (dd, 1H, J=9.6 Hz, 18.4 Hz), 3.71 (dd, 1H, J=3.2 Hz, 18.0 Hz), 5.80 (dd, 1H, J=2.8 Hz, 9.2 Hz), 7.21 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), | |||
66 | 1-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 74 | |
1H ЯМР 1.57 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.07-3.26 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 7.16 (s, 1H) 7.29 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=10.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J=4.8 Hz) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
67 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1-(тиофен-2-карбонил)пиперидин-4-ил)этанон | ||
1Н ЯМР a | |||
68 | 1-(4-(2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон | 49 | |
1H ЯМР 1.20-1.90 (m, 4H), 2.40-3.33 (m, 5H), 3.73 (s, 2H), 3.89 (d, 1H, J=13.5 Hz), 4.59 (d, 1H, J=13.5 Hz), 5.50-5.70 (m, 1H), 7.15-7.45 (m, 9H), 7.53 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J=7.8 Hz) | |||
69 | 1-циклогексил-3-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)пропан-2-он | 82 | |
1H ЯМР 0.85-1.35 (m, 5H), 1.55-1.175 (m, 5H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H, J=2.4, 14.8 Hz), 5.50-5.60 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.35 (t, 1H, J=5.4 Hz), 7.41 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.73 (s, 1H) | |||
70 | 1-циклогексил-3-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)пропан-2-он | 78 | |
1H ЯМР 0.80-1.40 (m, 5H), 1.45-2.00 (m, 6H), 2.32 (t, 2H, J=9.3 Hz), 2.80-2.60 (m, 1H), 3.46 (d, 1H, J=18.6 Hz), 5.72 (d, 1H, J=10.5 Hz), 6.92 (t, 1Н, J=9.3 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.71 (s, 1H) | |||
71 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-гидроксициклогексил)этанон | 89 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1Н ЯМР (смесь цис- и транс-изомеров) 1.25-1.77 (m, 6Н), 1.90-2.06 (m, 3Н), 2.34-2.42 (m, 1Н), 2.80 (dd, 1Н, J=10.8 Hz, 18.8 Hz), 3.51 (d, 1H, J=18.8 Hz), 3.60-3.62 и 3,97-4,01 (m, 1H), 5.73-5.76 (m, 1H), 6.93 (t, 1H, J=8.4 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.59 и 7.62. (2 s, 1H) | |||
72 | 1-циклогексил-2-(5H-имидазо [5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 86 | |
1H ЯМР 1.25 (m, 5H), 1.79 (m, 5H), 2.38 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H, J=18.0 Hz, 9.0 Hz), 3.18 (dd, 1H, J=18 Hz, 3.0 Hz), 5.63 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.53 (d, 1H, J=6 Hz), 7.60 (s, 1H) | |||
а Соединение не было охарактеризовано и не использовалось в следующей стадии синтеза | |||
136 | 1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-илиден)этанон | 62 | |
1H ЯМР Неразличимая смесь E/Z изомеров 1.26-1.48 (m, 8.9H), 1.63-1.94 (m, 13.7H), 2.58-2.62 (m, 0.6H), 3.33-3.38 (m, 1H), 6.40 (s, 0.4H), 6.60 (s, 0.53H), 7.15 (d, 0.8 Hz, J=6.0 Hz), 7.25-7.28 (m объединилась с CHCl3, 0.8H), 7.43-7.49 (m, 3Н), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 3Н), 7.93 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J=8.0 Hz), 9.25 (s, 0.4H), 9.43 (s, 0.8 H) | |||
137 | (транс)-метил 4-(2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетил)циклогексанкарбоксилат | 90 | |
1Н ЯМР 1.38-1.49 (m, 4H), 1.95-2.11 (m, 4H), 2.27-2.32 (m, 1H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.91 (dd, J=9.5, 18.5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=3.5, 18.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 5.63 (dd, J=3.3, 9.5 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.38 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.60 (s, 1H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
139 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-(пропан-2-илиден)циклогексил)этанон | 36 | |
1H ЯМР 1.30-1.52 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 2H), 2.80 (dd, 1H, J=18.5 Hz, 10.6), 3.50 (dd, 1H, J=18.5 Hz, 2.2 Hz), 5.75 (d, 1H, J=9.27 Hz), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.59 (s, 1H) | |||
140 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(спиро[2.5]октан-6-ил)этанон | 59 | |
1H ЯМР 0.18-0.30 (m, 4H), 0.90-0.98 (m, 2H), 1.52-1.87 (m, 6H), 2.38-2.53 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H, J=18.4, 9.60 Hz), 3.20 (dd, 1H, J=18.47, 3.6 Hz), 5.58-5.65 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J=7.60 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.60 Hz), 7.61 (s, 1H) | |||
141 | 1-((транс)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 79 | |
1H ЯМР 0.028 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 11.27-1.96 (m, 8H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H, J=18.8, 10.6 Hz), 3.48-3.57 (m, 2H), 5.75 (d, J=9.3 Hz), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23-7.39 (m, 2H), 7.59 и 7.64 (2 s, 1H) | |||
142 | 1-((транс)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 72 | |
1Н ЯМР 1.15-1.54 (m, 4Н), 1.91-2.20 (m, 4Н), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H, J=18.5, 10.5 Hz), 3.31-3.36 (m, 1H), 3.51 (d, 1H, J=18.6 Hz), 4.55 (s, 2H), 5.74 (d, 1H, J=10.3 Hz), 6.93 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 7H), 7.59 и 7.78 (2 s, 1H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
143 | 1-((транс)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 81 | |
1H ЯМР 1.14-1.50 (m, 4Н), 1.92-2.01 (m, 2Н), 2.15-2.19 (m, 2Н), 2.34-2.43 (m, 1Н), 2.90 (dd, 1H, J=18, 9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J=24, 6 Hz), 3.30-3.37 (m, 1H), 4.49 и 4.55 (2 s, 2H), 5.61 (dd, 1H, J=10.5, 4.5 Hz), 7.16-7.39 (m, 9H), 7.53 (d, 1H, J=9 Hz), 7.62 (s, 1H) | |||
144 | N-((цис)-4-(2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетил)циклогексил)бензамид | 53 | |
1H ЯМР 1.25-1.34 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.20 (t, 2H, J=11.6 Hz), 2.36 (t, 1H, J=12.2 Hz), 2.90 (dd, 1H, J=9.4, 18.6 Hz), 3.25 (dd, 1H, J=3.2, 18.4 Hz), 3.93-4.00 (m, 1H), 5.63 (dd, 1H, J=3.2, 9.2 Hz), 6.32 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H, объединилась с хлороформ), 7.38-7.43 (m, 3Н), 7.48 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J=7.6 Hz) | |||
145 | N-((транс)-4-(2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетил)циклогексил)бензамид | 69 | |
1H ЯМР 1.19-1.36 (m, 2H), 1.48-1.65 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 2.18-2.23 (m, 2H), 2.35 (tt, 1H, J=3.2, 12.2 Hz), 2.90 (dd, 1H, J=9.5, 18.4 Hz), 3.22 (dd, 1H, J=3.6, 18.4 Hz), 3.92-3.99 (m, 1H), 5.62 (dd, 1H, J=3.4, 9.4 Hz), 6.23 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.23-7.32 (m, 3Н, объединилась с хлороформ), 7.34-7.42 (m, 3Н), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J=7.6 Hz) | |||
146 | 1-(4-(2-гидроксиэтилиден)циклогексил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 85 | |
1H ЯМР 1.26-1.50.(m, 2H), 1.70-2.30 (m, 4H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.41-2.75 (m, 2H), |
№ | Соединение | Название | Выход (%) | |
2.76-2.90 (m, 1Н), 3.15-3.25 (m, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 5.25-5.40 (m, 1H), 5.51-5.60 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.13-7.40 (m, 2H), 7.48-7.60 (m, 3H) | ||||
147 | трет-бутил 3-(2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетил)азетидин-1-карбоксилат | 77 | ||
1H ЯМР 1.38 (s, 9H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 2H), 4.01-4.28 (m, 2H), 5.63-5.66 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.66 (s, 1H) | ||||
148 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-2-ил)этанон | 75 | ||
1Н ЯМР 3.60 (dd, J=10, 19.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=3.2, 19.2 Hz, 1H), 5.65 (dd, J=3.2, 10 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.05 (d, J=8 Hz, 1H), 8.51-8.53 (m, 1H) | ||||
149 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-3-ил)этанон | 89 | ||
1H ЯМР 3.57-3.67 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 1H), 6.01-6.05 (m, 1H), 7.27-7.73 (m, 6H), 8.29-8.36 (m, 1H), 8.61(s, 1H), 8.86 (d, J=3 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H) | ||||
150 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-4-ил)этанон | 21 | ||
1H ЯМР 3.42-3.49 (dd, J=9.2, 18.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=3.6, 18.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=3.2, 9.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.74-7.75(m, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.84-8.86 (m, 2H) |
Соединение | Название | Выход (%) | |
151 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-(трифторметил)циклогексил)этанон | 50 | |
1H ЯМР 1.55-1.81 (m, 5Н),.2.08-2.29 (m, 4Н), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.94 (dd, J=9, 18 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=6, 18 Hz, 1H), 5.68 (dd, J=6, 9 Hz, 1H), 7.18-7.57 (m, 5H), 7.81 и 7.83 (2 s, 1H) | |||
152 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-(трифторметил)циклогексил)этанон | 53 | |
1Н ЯМР 1.51-1.83 (m, 6Н), 1.95-2.21 (m, 3Н), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.79 (dd, J=9,18 Hz, 1H), 3.46-3.55 (m, 1H), 5.73-5.79 (m, 1H), 6.89-6.98 (m, 1H), 7.20-7.38 (m, 4H), 7.71 (s, 1H) | |||
153 | 1-((цис)А-(бензилокси)циклогексил)-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 77 | |
1H ЯМР 1.67-2.04 (m, 8H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H, J=18.6, 10.6 Hz), 3.50 (dd, 1H, J=16.4, 2.4 Hz), 3.60-3.65 (m, 1H), 4.49 и 4.55 (2 s, 1H), 5.76 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 7H), 7.63 (s, 1H) |
Пример 24 1-(циклогекс-3-енил)-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон
[0156] 71 (270 мг, 0,86 ммоль) растворяли в бензоле (7 мл) и добавляли р-толуолсульфоновую кислоту (444 мг, 2,58 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 48 ч и концентрировали. Остаток подщелачивали водным раствором карбоната калия (5 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой, соляным раствором, сушили Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией с получением соединения 155 в форме желтого геля (218 мг, 86%). 1H ЯМР: 1.35-1.71 (m, 1H), 1.88-2.40 (m, 5Н), 2.62-2.67 (m, 1Н), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1Н), 5.66-5.75 (m, 3Н), 6.91 (t, 1H, J=8.9 Hz), 7.15 (s, 1Н), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J=9.8 Hz).
Пример 25 Общая схема восстановления 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанонов до 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанолов.
[0157] К раствору соответствующего кетона (9-18, 47-72, 136-153, 155, 1256, 1287, 1300, 1306, 1326, 1328, 1334, 1348 или 1353) (0,25 ммоль) в МеОН (2 мл) при 0°С, добавляли NaBH4 (0,75 ммоль) и оставляли раствор для перемешивания в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли к неочищенному остатку 2М HCl (2 мл). Раствор оставляли для перемешивания в течение 10 минут и подщелачивали насыщенным раствором К2СО3. The водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×5 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с использованием градиента 1-10% MeOH:DCM с получением следующих соединений.
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1286 | 2-(6-хлор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанол | 98 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 0.96-1.35 (m, 6Н), 1.60-1.86 (m, 5Н), 2.10 (m, 1H), 2.52-2.69 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1Н), 5.31 и 5.59 (2 dd, 1Н, J1=6.0 Hz, 2.80 Hz, J2=10.4 Hz, 2.80 Hz), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (t, 1H, J=5.4 Hz), 7.82 и 7.94 (2 s, 1H) | |||
1304 | 1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 79 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.10-1.37 (m, 6H), 1.66-1.80 (m, 5H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 5.36 и 5.46 (2 m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.43 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.80 (s, 1H) | |||
1327 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(2-нитрофенил)этанол | 73 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 2.29 (m, 1Н), 2.61 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.71 (dd, 1H, J=9.0 Hz, 4.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.95 (m, 2H) | |||
1307 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(3-нитрофенил)этанол | 39 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 2.32-2.40 (m, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H), 5.06-5.11 (m, 1H), 5.41 и 5.61 (2 m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.64-7.72 (m, 2H), 8.12-8.19 (m, 2H) | |||
1329 | трет-бутил(2-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)фенил)карбамат | 50 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.50 и 1.55 (2 s, 9Н), 2.50 и 2.78 (2 m, 2Н), 5.02 и 5.07 (2 m, 1Н), 5.19 и 5.56 (2 m, 1Н), 6.93-7.02 (m, 2Н), 7.12 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (m, 2Н), 7.36 (m, 2Н), 7.49 (d, 1Н, J=7.6 Hz), 7.71 (br s, 1Н), 7.80 и 7.85 (2 s, 1H, J=8.0 Hz), 8.12 и 8.45 (2 s, 1H) | |||
1302 | трет-бутил(4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)фенил)карбамат | 81 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.50 (s, 9H), 2.28-2.41 (m, 2H), 4.98-5.03 (m, 1H), 5.25 и 5.55 (2 m, 1H), 6.55 и 6.61 (2 s, 1H), 7.12-7.54 (m, 7H), 7.66 и 7.78 (2 s, 1H) | |||
1367 | трет-бутил(3-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)фенил)карбамат | 52 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) (MeOH-d4) 1.51 (s, 9H), 2.33-2.57 (m, 2H), 4.93-4.96 (m, 1H), 5.36 и 5.49 (2 m, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.19-7.40 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.72 (s, 1H) | |||
1349 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-фенилэтанол | 73 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 2.30 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.20-7.51 (m, 9Н), 7.63 (s, 1H). | |||
1363 | трет-бутил 4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат | 83 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.26 (m, 2Н), 1.44 (s, 9Н), 1.47-1.59 (m, 2Н), 1.76 (m, 1H), 206-2.11 (m, 1Н), 2.14-2.20 (m, 1Н), 2.64 (m, 2Н), 3.73 и 3.80 (2 m, 1H), 4.16 (m, 2Н), 5.37 и 5.51 (2 m, 1Н), 7.16 (s, 1H), 7.22 (m, 1Н), 7.32-7.41 (m, 2Н), 7.54 (d, 1Н, J=4.0 Hz), 7.79 и 7.81 (2 s, 1H) | |||
1357 | 1-циклогексил-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 96 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 0.98-1.39 (m, 6H), 1.65-1.79 (m, 5H), 2.03-2.07 (m, 1H) 2.34-2.50 (m, 2H), 3.54-3.73 (m, 1H), 5.46 и 5.67 (2 dd, 1H, J1=3.0, 8.0 Hz, J2=3.0, 10.4 Hz), 6.93 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J=7.17 Hz), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.82, 7.88 (2 s, 1H) | |||
1359 | 2-(7-хлор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанол | 98 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.00-1.28 (m, 5H), 1.37-1.40 (m, 1H), 1.66-2.01 (m, 5H), 1.91-2.0 (m, 1H) 2.12-2.23 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.79, 7.82 (2 s, 1H) | |||
1362 | 1-циклопентил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 91 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.11-1.41 (m, 2Н), 1.55-1.70 (m, 4Н), 1.83-2.17 (m, 4Н), 3.74-3.79 (m, 1Н), 5.38, 5.49 (один t и один d, 1H, J1=6.0 Hz, J2=6.0 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.25 (d объединилась с CHCl3, 1H), 7.38 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.55 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.84 (s, 1H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1375 | 1-(циклогекс-1-ен-1-ил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 92 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.47-1.68 (m, 3Н), 1.73-1.82 (m, 1Н), 1.93-2.14 (m, 4Н), 2.18-2.22 (m, 1Н), 2.33-2.40 (m, 2Н), 4.36 (t, 1Н, J=7.0 Hz), 5.26, 5.44 (один t и один dd, 1Н, J1=6.0 Hz, J2=10.0 Hz), 5.71, 5.72 (2 s, 1H), 7.15, 7.18 (2, s, 1H), 7.2-7.26 (m, 1H), 7.34, 7.38 (2 d, 1H, J1=6.8 Hz, J2=7.27 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.81, 7.86 (2 s, 1H) | |||
1343 | 1-(3-хлорфенил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 59 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 2.18-2.52 (m, 2H), 5.25-5.40 (m, 1H), 5.46-5.60 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.15-7.55 (m, 7H), 7.69 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.79 (s, 1H) | |||
1336 | 1-(2-хлорфенил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 45 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 2.20-2.50 (m, 2H), 5.0-5.08 (m, 1H), 5.26-5.38 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.20-7.45 (m, 7H), 7.45 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz) 7.68 (s, 1H) | |||
1374 | 2-(8-хлор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанол | 41 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) (MeOH-d4) 1.00-2.30 (m, 13H), 3.60-3.70 (m, 1H), 5.35 и 5.50 (2 m, 1H), 6.95-7.08 (m, 1H), 7.16-7.88 (m, 4H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1376 | 1-циклогексил-2-(8-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 15 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) (MeOH-d4) 1.00-2.30 (m, 13Н), 3.50-3.57 (m, 1Н), 5.35 и 5.50 (m, 1H), 7.18-7.50 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.92 и 7.98 (2 s, 1H) | |||
1378 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)этанол | 90 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) (MeOH-d4) 1.31-1.52 (m, 5H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.71-1.78 (m, 3H), 1.86-2.07 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 3.48-3.64 (m, 1H), 3.90 (s, 4H), 5.57 и 5.69 (2 m, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H),7.18(d, 1H, J=11.6 Hz), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.94-8.00 (m, 2H) | |||
1358 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанол | 92 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.39-1.51 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 1H), 1.71-1.75 (m, 1H), 2.11-2.17 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 3H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 3H), 5.39 и 5.49 (2 m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J=8 Hz), 7.84 (s, 1H) | |||
1372 | 1-циклогексил-2-(9-метокси-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 83 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) (CD3OD) 1.05-1.11 (m, 1H), 1.13-1.33 (m, 4H), 1.58-1.81 (m, 5H), 2.01-2.08 (m, 1H), 3.57 и 3.67 (2 m, 1H), 3.95 (s, 3H), 5.40 и 5.47 (2 m, 1H), 6.81 и 6.83 (2 d, 1H, J=8 Hz), 6.90 и 6.97 (2 d, 1H, J=7.6 Hz), 7.04 и 7.05 (2 s, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.92 и 7.99 (2 s, 1H). |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1407 | 1-(4,4-дифторциклогексил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 61 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.26-1.36 (m, 3Н), 1.63-1.97 (m, 5Н), 2.02-2.08 (m, 3Н), 3.69-3.72 (m, 1Н), 5.02 и 5.12 (2 d, 1H, J=6.0 Hz), 5.34-5.53 и 5.41-5.43 (2 m, 1Н), 7.10 и 7.12 (2 s, 1Н), 7.25 (t, 1Н, J=7.4 Hz), 7.36 (t, 1Н, J=7.4 Hz), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.91 и 7.93 (2 s, 1H | |||
1406 | 1-(4,4-дифторциклогексил)-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 78 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) (DMSO-d6): 1.21-1.29 (m, 3Н), 1.56-1.72 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 3H), 2.28 и 2.32 (2 t, 1H, J=5 Hz), 3.41-3.44 и 3.62-3.65 (2 m, 1H), 4.73 и 5.17 (2 d, 1H, J=8.2 Hz), 5.56-5.59 и 5.61-5.64 (2 m, 1H), 7.03-7.17 (m, 2H), 7.39.7.44 (m, 2H), 7.91 и 7.95 (2 s, 1H) | |||
1414 | 1-(циклогекс-3-enyl)-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 74 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.21-1.42 (m, 2Н), 1.62-1.83 (m, 4Н), 1.93-2.15 (m, 7Н), 2.30-2.44 (m, 1Н), 2.6 (br s, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 5.49 (q, 1H, J=5.3 Hz), 5.64-5.70 (m, 3H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J=3.6 Hz), 7.91 (s, 1H) | |||
1386 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-метиленциклогексил)этанол | 70 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1409 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)этанол | 44 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.92-2.42 (3 m, 1H), 2.72-3.10 (3m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.90-5.10 (3 m, 1H), 5.42-5.76 (3 m, 1H), 6.77-6.92 (m, 2H), 7.07 и 7.13 (2 s, 1H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.82, 7.88 и 7.94 (3 s, 1H) | |||
1389 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)этанол | 94 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 2.01, 2.51, 2.67 (3 m, 2Н), 3.61 (s, 3Н), 5.09 и 5.00 (2 m, 1Н), 5.53 и 5.33 (2 m, 1Н), 6.75 и 6.70 (2 s, 1H), 7.11 (s, 1Н), 7.25-7.16 (m, 2Н), 7.32 (m, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.49 (t, 1Н, J=7.80 Hz), 7.88 и 7.67 (2 s, 1Н), | |||
1391 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(тиазол-5-ил)этанол | 75 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.84, 2.03, 2.45, 2.51, 2.66, (5 m, 2Н), 5.29 5.41, 5.55 (3 m, 2Н), 7.06-7.28 (m, 2Н), 7.37 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.41 (d, 1Н, J=7.5 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.71, 7.73 (2 s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.70, 8.71 (2 s, 1H), | |||
1385 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон | 93 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.28 (m, 2H), 1.62 (m, 2Н), 1.83 (m, 1H), 2.04 и 2.06 (2 s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.47 (t, m, J=12.4 Hz), 3.00 (t, m, J=13.1 Hz), 3.74 (m, 1H), 3.84 (t, 1H, J=15.5 Hz), 4.68 (d, 1H, J=14.6 Hz), 5.37 и 5.51 (2m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.80 (s, 1H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1384 | (4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)(тиофен-2-ил)метанон | 72 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.39 (m, 2Н), 1.66 (m, 2Н), 2.07 (m, 1Н), 2.17 (m, 1Н), 2.89 (m, 2Н), 3.76 (m, 1Н), 5.37 и 5.51 (m, 1Н), 7.01 (t, 1H, J=4.3 Hz), 7.16 (s, 1Н), 7.24 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 3Н), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.81 (s, 1H) | |||
1405 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон | 68 | |
1H ЯМР(виде смеси диастереомеров) 1.00-2.25 (m, 6H), 2.47 (t, 1H, J=9.8 Hz), 2.47 (t, 1H, J=9.8 Hz), 2.89 (t, 1H, J=12.0 Hz), 3.70 (m, 3H), 3.90 (t, 1H, J=12.6 Hz), 3.90 (t, 1H, J=12.3 Hz), 5.25-5.50 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 9H), 7.36 (t, 1H, J=9.6 Hz), 7.53 (d, 1H, J=7.8 Hz) | |||
1404 | 1-циклогексил-3-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)пропан-2-ол | 85 | |
1H ЯМР(виде смеси диастереомеров) 0.80-1-85 (m, 14H), 2.00-2.20 (m, 1H), 4.20-4.50 (m, 1H), 5.30-5.60 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.20-7.39 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.43 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.91 (s, 1H) | |||
1403 | 1-циклогексил-3-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)пропан-2-ол | 55 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 0.55-1.75 (m, 13H), 2.00-2.50 (m, 2H), 3.75-4.10 (m, 1H), 5.30-5.75 (m, 1H), 6.85-7.00 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.93 (s, 1H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1419 | 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-илиден)этанол | 72 | |
1H ЯМР mixture of E/Z isomers: 1.15-1.30 (m, 10H), 1.66-1.83 (m, 10H), 2.00-2.12 (m, 2H), 4.56 (t, 1H, J=6.4 Hz), 4.66 (d, 1H, J=7.4 Hz), 6.02 (d, 1H, J=8.3 Hz), 6.76 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.33-7.48 (m, 4H), 7.56 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H). | |||
1426 | (транс)-метил 4-((1R)-1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)циклогексанкарбоксилат | 87 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.05-1.20 (m, 2H), 1.42 (qt, J=12.7, 4.0 Hz, 3H), 1.63-1.82 (m, 1H), 1.92-2.10 (m,4H), 2.11-2.31 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.72-3.83 (m, 1H), 5.36 (t, J=6.2 Hz, 0.7H), 5.52 (dd, J=10.8, 3.1 Hz, 0.3H), 7.14 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H) | |||
1438 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(спиро[2.5]октан-6-ил)этанол | 46 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 0.14-0.28 (m, 4H), 0.89 (t, 2H, J=12.0 Hz), 1.19-2.938(m, 9H), 2.81 (br s, 1H), 3.80-3.82 (m, 1H), 5.36-5.39 и 5.50-5.53 (2 m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.33 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.53 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.80 и 7.81 (2 s, 1H) | |||
1475 | (транс)-4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол | 92 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.07-2.52 (m, 11Н), 3.48-3.68 (2 m, 2Н), 5.45 (t, 1Н, J=6.0 Hz), 5.65 (dd, 1H, J=9.0, 3.0 Hz), 6.89-6.96 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.80 и 7.88 (2 s, 1H) | |||
1499 | (1R)-1-((транс)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 65 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.04-1.33 (m, 5Н), 1.71-2.32 (m, 5Н), 2.75-2.51 (2 m, 1Н), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.43 (t, 1H, J=4.7 Hz, isomer), 5.65 (dd, 1H, J=10.4, 2.4 Hz, isomer), 6.92 (t, 1H, J=8.8 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 7H), 7.79 и 7.88 (2 s, 1H) | |||
1498 | (1R)-1-((транс)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 78 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.15-2.20 (m, 11Н), 3.22-3.31 (m, 1Н), 3.65-3.75 (m, 1Н), 4.48 и 4.54 (2 s, 2Н), 5.35 (t, 1H, J=8.0 Hz, isomer), 5.48 (dd, 1H, J=16.0, 4.0 Hz, isomer), 7.15-7.55 (m, 10Н), 7.77 и 7.79 и 7.81 (3 s, 1H) | |||
1492 | N-((цис)-4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)бензамид | 63 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) (CD3OD) 1.27-1.46 (m, 5H), 1.79 (d, 1H, J=12.0 Hz), 2.04-2.22 (m, 5H), 3.78-3.88 (m, 2H), 5.47-5.49 и 5.53-5.54 (2 m, 1H), 7.16 и 7.19 (2 s, 1H), 7.35 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.53 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.64 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.82 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.97 и 8.01 (2 s, 1H) | |||
1505 | N-((транс)-4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)бензамид | 57 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.14-1.45 (m, 4Н), 1.74 (d, 1H, J=10.6 Hz), 1.97 (d, 1H, J=10.6 Hz), 2.09-2.20 (m, 4H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 5.3-5.40 и 5.48-5.59 (2 m, 1H), 6.03 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H, объединилась с хлороформ), 7.31-7.51 (m, 5H), 7.55 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.74 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.83 (s, 1H) | |||
1441 | 1-(4-(2-гидроксиэтилиден)циклогексил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 59 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.00-1.30 (m, 2Н), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.62-1.81 (m, 2H), 1.82-2.13 (m, 3H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 2H), 5.25-5.31 (m, 1H), 5.33-5.48 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.20-7.43 (m, 2H), 7.46-7.60 (m, 2H), 7.97 (s, 1H) | |||
1460 | трет-бутил 3-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)азетидин-1-карбоксилат | 43 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.42 (s, 9H), 1.92-2.23 (m, 2H), 2.50-2.63 (m, 1H), 3.61-3.80 (m, 2H), 3.90-4.02 (m, 3H), 4.20-4.58 (br, 1H), 5.33-5.41 и 5.52-5.58 (2 m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 1.58H), 7.30-7.39 (m, 1.33H), 7.41-7,48 (m, 0.8H), 7.58 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.93 и 7.99 (2 s, 1H) | |||
1502 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-2-ил)этанол | 82 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 2.25-2.33 (m, 2H), 5.06-5.07 (m, 1H), 5.09 (br s, 1H), 5.35-5.38 и 5.46-5.49 (2 m, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.13-7.24 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 8.46-8.47 (m, 1H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1474 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-3-ил)этанол | 69 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.75-2.43 (m, 2H), 5.07-5.12 (m, 1H), 5.38-5.40 и 5.56-5.58 (2 m, 2Н), 6.98 и 7.11 (2 s, 1Н), 7.19-7.33 (m, 3Н), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.43-7.79 (m, 2H), 8.3-8.51 (m, 2H) | |||
1501 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-4-ил)этанол | 30 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.98-2.32 (m, 2Н), 3.59 (br, 1H), 5.03-5.06 (m, 1H), 5.42-5.45 и 5.56-5.58 (2 m, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.24-7.25 (m, 4H), 7.34 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.44-8.46 (m, 2H) | |||
1509 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-(трифторметил)циклогексил)этанол | 69 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.53-2.22 (m, 12H), 3.92-3.98 (m, 1H),4.12 (br s, 1H), 5.39-5.43 и 5.50-5.60 (2 m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.23-7.54 (m, 5H), 7.94 (s, 1H) | |||
1508 | 2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-(трифторметил)циклогексил)этанол | 61 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.40-1.70 (m, 7H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 1H), 2.09-2.28 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 3.80-3.98 (br, 2H), 5.43-5.71 (2 m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.93 и 7.97 (2 s, 1H) | |||
1473 | 1-((цис)-А-(бензилокси)циклогексил)-2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 87 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.39-2.42 (m, 12 Н), 3.39-3.78 (m, 2Н), 4.47 и 4.48 (2 s, 2Н), 5.44 (t, 1Н, J=5.1 Hz), 5.67 (dd, 1Н, J=10.2, 2.8 Hz), 6.88-6.94 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 8H), 7.80, 7.82, 7.88 и 7.90 (4 s, 1H) |
Пример 26 Получение 1469-1472
Чистые диастереоизомеры получали из рацемической смеси соединения 1363 с помощью подготовительной хиральной сверхкритической хроматографии (SFC) с использованием колонки AD-H (Regis Technologies, Inc.) в смеси метанол: СО2 (24:76).
Пример 27 Общая схема удаления защитной группы Boc
К раствору соответствующего Вос-защищенного амина 1363, 1469, 1470, 1471, 1472 или 1460 (1,13 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (33,8 ммоль). Получившийся раствор подвергали смешиванию при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в метаноле (4 мл) и добавляли хлороводород (4М в диоксане) (3,39 ммоль). Смесь концентрировали и подвергали сушке под вакуумом с получением желаемого продукта в форме дигидрохлоридной соли, которая использовалась в следующей стадии синтеза без предварительной очистки.
Пример 28 Общая схема синтеза 1423, 1424,1425, 1437, 1439, 1448, 1450, 1458, 1480, 1481, 1490, 1493, 1500 и 1511 с помощью связывания с HATU.
Во флакон, содержащий соответствующую соль амина, полученную в Примере 27 (0,25 ммоль) в ДМФ (4 мл), добавляли соответствующую карбоновую кислоту (0,26 ммоль), DIPEA (1,5 ммоль) и HATU (0,28 ммоль). Реакционную смесь подвергали смешиванию при комнатной температуре в течение 18 ч и помещали в воду (10 мл), водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×10 мл), сушили Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией с получением соединений 1423, 1424, 1425, 1437, 1439, 1448, 1450, 1458, 1480, 1481, 1490, 1493 или 1500.
Пример 29 Общая схема синтеза 1449, 1459, 1476, 1477, 1478 и 1479.
Во флакон, содержащий соответствующую соль амина, полученную в Примере 19 (0,25 ммоль) в дихлорметане (4 мл), добавляли DIPEA (1,0 ммоль) и фенилизоцианат (0,25 ммоль). Реакционную смесь подвергали смешиванию при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали водой (3×10 мл). Органический слой подвергали сушке Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией с получением мочевин 1449, 1459, 1476, 1477, 1478 и 1479.
Пример 30 Общая схема синтеза 1495, 1496, 1497, 1503, 1504, 1507, 1512.
К раствору соответствующего амина (0,3 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли карбонилдиимидазол (0,35 ммоль) и этилдиизопропиламин (2,0 ммоль) при 0°С в атмосфере N2 и перемешивали смесь в течение 1 ч. Добавляли соответствующую соль амина, полученную в Примере 19 (0,25 ммоль), и оставляли смесь для перемешивания в течение ночи. Раствор порционно промывали водой в делительной воронке и отбирали органические слои. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл), объединенные органические фракции подвергали сушке (Na2SO4). Неочищенный остаток очищали колоночной флеш-хроматографией с получением соединений 1495, 1496, 1497, 1503, 1504 или 1507.
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1423 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(пиримидин-5-ил)этанон | 76 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.30-1.41 (m, 3Н), 1.63-1.72 (m, 2Н), 1.87-2.22 (m, 2Н), 2.56 (t, 1Н, J=12.4 Hz), 3.01-3.15 (m, 2Н), 3.67 (d, 1Н, J=6.0 Hz), 3.83-3.85 (m, 1H), 3.96 (t, 1Н, J=14.6 Hz), 4.66 (t, 1H, J=14.6 Hz), 5.44-5.46 и 5.62-5.65 (2 m, 1H), 7.17 и 7.19 (2 s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H, объединилась с хлороформ), 7.39 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.14 (d, 1H, J=13.2 Hz), 8.63 (d, 2H, J=4.4 Hz), 9.08-9.10 (m, 1H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1424 | 2-(3,4-дифторфенил)-1-(4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон | 71 | |
lH ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.16-1.33 (m, 2H), 1.61-1.64 (m, 3Н), 1.84-1.92 (m, 1Н), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.53 (t, 1H, J=12.8 Hz), 2.98 (t, 1H, J=12.8 Hz), 3.67 (d, 2H, J=4.0 Hz), 3.76-3.78 (m, 1H), 3.90 (t, 1H, J=13.6 Hz), 4.19 (br s, 1H), 4.70 (t, 1H, J=13.6 Hz), 5.32-5.36 и 5.49-5.53 (2 m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.81-7.85 (m, 1H) | |||
1425 | циклогексил(4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)метанон | 44 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.20-1.34 (m, 6Н), 1.49-1.77 (m, 10Н), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.03-2.08 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.46 (t, 2H, J=12.0 Hz), 3.76-3.79 (m, 1H), 3.97 (t, 1H, J=16.2 Hz), 4.70 (t, 1H, J=14.2 Hz), 5.38-5.41 и 5.51-5.56 (2 m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H, объединилась с хлороформ), 7.37 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.79 и 7.82 (2 s, 1H) | |||
1437 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2 пиридина-4-ил)этанон | 49 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.08-1.16 (m, 1Н), 1.23-1.33 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.86 (t, 1H, J=14.0 Hz), 1.99-2.17 (m, 2H), 2.52 (dt, 1H, J=2.4, 12.8 Hz), 2.97 (dt, 1H, J=4.0, 12.8 Hz), 3.70 (d, 2H, J=7.2 Hz), 3.70-3.76 (m, 1H, объединилась с doublet at 3.70), 3.83 (t, 1H, J=13.8 Hz), 4.30 (br s, 1H), 4.69 (t, 1H, J=14.0 Hz), 5.32-5.36 и 5.51-5.53 (2 m, 1H), 7.10 и 7.12 (2 s, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.76 (d, 1H, J=4.4 Hz), 8.49-8.52 (m, 2H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1439 | 2-(4-фторфенил)-1-(4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон | 80 | |
1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.08-1.13 (m, 1Н), 1.23-1.30 (m, 1Н), 1.54-1.63 (m, 2Н), 1.78 и 1.86 (2 d, 1H, J=13.0 Hz), 1.99-2.12 (m, 2Н), 2.49 (dt, 1Н, J=2.4, 12.8 Hz), 2.93 (dt, 1Н, J=3.0, 12.8 Hz), 3.66 (d, 2H, J=4.4 Hz), 3.71-3.73 (m, 2H, объединилась с широкий синглет из ОН), 3.90 (t, 1Н, J=15.2 Hz), 4.68 (t, 1Н, J=13.6 Hz), 5.30-5.37 и 5.47-5.50 (2 m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 1H, объединилась с хлороформ), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.84 (d, 1H, J=5.2 Hz) | |||
1448 | (3-фтор-2-гидроксифенил)(4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)метанон | 26 | |
1Н ЯМР 1.35-1.47 (m, 2H), 1.66-1.70 (m, 2H), 1.86-2.15 (m, 7H), 2.89 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 5.43-5.47 и 5.53-5.59 (2 m, 1H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.11 (t, 1H, J=9.4 Hz), 7.19 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.03 и 8.13 (2 s, 1H) | |||
1449 | 4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид | 62 | |
1H ЯМР (CD3OD) 1.33-1.43 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 2H), 2.87 (t, 2H, J=11.8 Hz), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.25 (t, 2H, J=15.2 Hz), 5.48 и 5.52-5.55 (t, J=6.0 Hz и m, 1H), 7.03 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.16 и 7.19 (2 s, 1H), 7.28 (t, 2H, J=8.0 Hz), 7.33-7.37 (m, 3H), 7.43 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.62 (dd, 2H, J=7.6, 21.6 Hz), 7.94 и 7.97 (2 s, 1H), 8.01 (s, 1H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1450 | (4-фторфенил)(4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)метанон | 29 | |
1H ЯМР 1.29-1.37 (m, 3H), 1.57-1.87 (m, 3H), 2.18-2.36 (m, 2H), 3.73-3.86 (m, 4H), 4.74 (br s, 1H), 5.44-5.49 и 5.58-5.63 (2 m, 1H), 7.08 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.23 (s, 1H), 7.31-7.48 (m, 5H), 7.59 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.20 and 8.27 (2 s, 1H) | |||
1458 | 1-(3-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)азетидин-1-ил)-2-фенилэтанон | 55 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.79-2.13 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.67-3.93 (m, 2H), 3.97-4.04 (m, 2H), 4.12-4.19 (m, 1H), 5.23-5.31 и 5.34-5.42 (2 m, 1H), 7.08-7.37 (m, 9H), 7.46-7.48 (m, 1 H), 7.93 и 8.07 (2 d, J=7.6 Hz, 1H) | |||
1459 | 3-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилазетидин-1-карбоксамид | 19 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.95-2.20 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 1H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 4H), 5.43-5.46 и 5.51-5.57 (2 m, 1H), 6.97-7.14 (m, 1H), 7.22 и 7.24 (2 s, 1H), 7.26-7.38 (m, 3.3H), 7.40-7.42 (m, 3H), 7.57-7.62 (m, 1.7H), 7.99 и 8.00 (2 s, 1H) | |||
1476 | 4-((S)-1-гидрокси-2-((R)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид | 67 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1H ЯМР 1.32-1.41 (m, 2Н), 1.51-1.57 (m, 1Н), 1.61 (d, 1Н, J=12.4 Hz), 1.83 (d, 1Н, J=12.4 Hz), 2.00-2.14 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J=12.0 Hz), 3.74-3.76 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 2H), 4.42 (br s, 1H), 5.32 (t, 1H, J=6.0 Hz), 6.98 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.15 (d, 2H, J=14.4 Hz), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.35-7.37 (m, 3H), 7.40 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.86 (s, 1H) | |||
1477 | 4-((R)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид | 78 | |
1Н ЯМР 1.15-1.61 (m, 6H), 1.86 (d, 1H, J=12.8 Hz), 2.17-2.22 (t, 1H, J=11.2 Hz), 2.66-2.75 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 2H), 4.60 (br, 2H), 5.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.86-6.90 (t, 1H, J=11.2 Hz), 6.94 (s, 1H), 7.09-7.31 (m, 7H), 7.45 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.24 (s, 1H) | |||
1478 | 4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид | 74 | |
1Н ЯМР 1.32-1.61 (m, 4H), 1.81 (d, 1H, J=12.5 Hz), 2.01-2.15 (m, 2H), 2.77 (t, 2H, J=12.4 Hz), 3.68-3.73 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 2H), 5.31 (t, 1H, J=4.0 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.97 (t, 1H, J=6.0 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.21-7.38 (m, 6H), 7.51 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.87 (s, 1H) | |||
1479 | 4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид | 78 | |
1Н ЯМР 1.15-1.16 (m, 6H), 1.86 (d, 1H, J=12.8 Hz), 2.17-2.22 (t, 1H, J=11.2 Hz), 2.66-2.75 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 2H), 4.60 (br, 2H), 5.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.86-6.90 (t, 1H, J=11.2 Hz), 6.94 (s, 1H), 7.09-7.31 (m, 7H), 7.45 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.24 (s, 1H) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) | |
1480 | 1-(4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон | 82 | ||
1H ЯМР 1.0-2.14 (m, 8Н), 2.46 (t, 1Н, J=12 Hz), 2.91 (t, 1Н, J=12 Hz), 3.65-3.72 (m, 3H), 3.91 (t, 1H, J=16 Hz), 4.71 (t, 1H, J=12 Hz), 7.15-7.56 (m, 9H), 7.55 (d, 1H, J=7.51 Hz), 7.91 (d, 1H, J=7.7 Hz) | ||||
1481 | 1-(4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон | 85 | ||
1Н ЯМР 1.04-1.27 (m, 2H), 1.51-1.67 (m, 3H), 1.81-1.89 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.90 (t, 1H, J=12.8 Hz), 3.66-3.74 (m, 3H), 3.90 (t, 1H, J=16.0 Hz), 4.62-4.70 (m, 1H), 5.23 (br s, 1H), 5.49 (dd, 1H, J=2.2, 10.2 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.18-7.37 (m, 8H), 7.53 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J=3.0 Hz) | ||||
1490 | 1-(4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанон | 77 | ||
1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.06-1.46 (m, 4H), 1.56-1.73 (m, 3H), 1.82-2.08 (m, 3H), 2.32 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.39 (dd, J=18.4, 7.2 Hz, 1H), 2.54 (t, J=13.0 Hz, 1H), 3.03 (t, J=12.9 Hz, 1H), 3.40 (t, J=11.7 Hz, 2H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.90 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.94-4.06 (m, 1H), 4.57 (t, J=14.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.55 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.57 (s, 1H) | ||||
1493 | 1-(4-((S)-1-гидрокси-2-((R)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон | 63 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1Н ЯМР 0.49-1.21 (m, 4Н), 1.44-1.56 (m, 1Н), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.83 (t, J=13.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J=13.2 Hz, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 7H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H) | |||
1495 | 4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-((транс)-4-гидроксициклогексил)пиперидин-1-карбоксамид | 56 | |
1Н ЯМР (CD3OD) 1.21-1.43 (m, 7H), 1.48-1.66 (m, 2H), 1.81-2.01 (m, 5H), 2.14 (ddd, 2H, J=4.4, 8.4, 10.4 Hz), 2.71 (t, 2H, J=11.7 Hz), 3.49-3.55 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 1H),4.08(t, 1H, J=13.6 Hz), 5.46 (t, 1H, J=6.2 Hz), 7.16 (s, 1H), 7.34 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.43 (t, 1H, J=7.3 Hz), 7.57 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.64 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.00 (s, 1H) | |||
1496 | 4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид | 84 | |
1H ЯМР 1.16-1.74 (m, 6H), 1.78-2.00 (m, 2H), 2.18-2.37 (m, 1H), 2.70 (t, J=12.7 Hz, 2H), 3.33-3.51 (m, 2H), 3.71-4.13 (m, 5H), 4.76 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.54 (dd объединилась с br s, J=10.6, 2.3 Hz, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.20-7.38 (m, 3H), 7.51 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H) | |||
1497 | 4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-((транс)-4-гидроксициклогексил)пиперидин-1-карбоксамид | 65 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1Н ЯМР 1.08-1.44 (m, 6H), 1.57 (t, J=12.5 Hz, 2H), 1.67-1.80 (m, 1H), 1.90 (dd, J=24.8, 9.8 Hz, 4H), 2.29 (ddd, J=14.3, 11.0, 3.1 Hz, 1H), 2.69 (t, J=12.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.49 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.63-3.77 (m, 1H), 3.95-4.19 (m, 2H), 5.50 (dd, J=9.7, 3.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.31 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H) | |||
1500 | 1-(4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанон | 46 | |
1Н ЯМР 1.19-1.42 (m, 4H), 1.54-1.67 (m, 4H), 1.86-1.90 (m, 1H), 2.08-2.25 (m, 4H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.92-3.01 (m, 1H), 3.39 (t, 2H, J=11.8 Hz), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 3H), 4.70 (m, 1H, J=9.75 Hz), 5.35-5.40 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.80 (s, 1H) | |||
1503 | 4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид | 77 | |
1Н ЯМР 1.29-1.33 (m, 1H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.62 (d, 1H, J=12.7 Hz), 1.83 (d, 1H, J=12.4 Hz), 1.91 (d, 2Н, J=12.4 Hz), 2.07-2.26 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J=12.2 Hz), 3.46 (t, 2H, J=10.8 Hz), 3.73-3.78 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.93-4.05 (m, 4H), 4.40 (d, 1H, J=7.5 Hz), 4.61 (br s, 2H), 5.41 (t, 1H, J=5.9 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H, объединилась с хлороформ), 7.39 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.44 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.92 (s, 1H) | |||
1504 | N-циклогексил-4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксамид | 77 |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1Н ЯМР 0.97-1.23 (m, 3Н), 1.26-1.36 (m, 4Н), 1.48-1.70 (m, 5Н), 1.82 (d, J=13.1 Hz, 1Н), 1.93 (d, J=10.3 Hz, 2H), 2.07 (ddd, J=14.3, 6.8, 2.7 Hz, 1H), 2.14-2.27 (m, 1H), 2.70 (td, J=12.8, 2.5 Hz, 2H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.97 (t, J=13.2 Hz, 2H), 4.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.39 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.24 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H) | |||
1507 | N-циклопентил-4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксамид | 87 | |
lH ЯМР | |||
1511 | 1-(4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)этанон | 69 | |
1Н ЯМР 1.03-1.26 (m, 2H), 1.28-1.39 (m, 2H), 1.56 (q, J=13.9, 13.1 Hz, 2H), 1.75 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.91-2.10 (m, 2H), 2.45 (t, J=13.4 Hz, 1H), 2.90 (t, J=13.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=6.5 Hz, 2H), 3.83 (t, J=13.9 Hz, 1H), 4.59 (t, J=11.5 Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 5.35 (q, J=6.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.21-7.40 (m, 5H), 7.42-7.56 (m, 3H), 8.16 (d, J=17.3 Hz, 1H). | |||
1512 | 4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамид | 78 | |
1Н ЯМР 1.15-1.61 (m, 6H), 1.86 (d, 1H, J=12.8 Hz), 2.17-2.22 (t, 1H, J=11.2 Hz), 2.66-2.75 (m, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 2H), 4.60 (br, 2H), 5.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.86-6.90 (t, 1H, J=11.2 Hz), 6.94 (s, 1H), 7.09-7.31 (m, 7H), 7.45 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.24 (s, 1H) |
Пример 31 1-(1-(бензилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-(5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол
Во флакон, содержащий 2-(5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(пиперидин-4-ил)этанола дигидрохлорид (0,12 г, 0,34 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли этилдиизопропиламин (0,35 мл, 2,0 ммоль) и бензилсульфонилхлорид (67 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь подвергали смешиванию при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали водой (3×10 мл). Органический слой подвергали сушке Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией с получением соединения 1422 в форме белого твердого вещества (85 мг, 58%). 1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.21-1.29 (m, 2Н), 1.34-1.36 (m, 1Н), 1.57-1.60 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 2Н), 2.03-2.10 (m, 1Н), 2.52-2.66 (m, 2Н), 3.55-3.63 (m, 2Н), 3.67-3.71 (m, 1H), 4.38 (s, 2Н), 5.03 и 5.14 (2d, 1H, J=6.0 Hz, ОН), 5.39 (t, 1H, J=6.8 Hz), 7.13 и 7.16 (2 s, 1H), 7.29 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.37-7.42 (m, 6H), 7.60 (dd, 2H, J=7.8, 14.2 Hz), 7.92 и 7.95 (2 s, 1H).
Пример 32 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)уксусная кислота
[0158] К раствору соединения 1256 (0,41 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре добавляли LiOH⋅H2O (0,45 ммоль) и воду (0,5 мл). Раствор подвергали смешиванию в течение ночи. Растворитель отгоняли, а неочищенный остаток растворяли в метаноле (1,5 мл), затем добавляли этилацетат (2,5 мл), осажденное белое твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом и подвергали сушке при пониженном давлении с получением соединения 1258 (68 мг, 75%). 1H ЯМР: 2.10 (dd, 1Н, J=18.0 Hz, 9.0 Hz), 2.66 (dd, 1H, J=15.0 Hz, 3.0 Hz), 5.43-5.47 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.20 (t, 1H, J=9.0 Hz), 7.32 (t, 1H, J=9.0 Hz), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.90 (s, 1H).
Пример 33 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол
[0159] К раствору соединения 1256 (3,51 ммоль) в смеси 1:2 ТГФ:EtOH (24 мл) при комнатной температуре добавляли NaBH4 (12,28 ммоль) и LiCl (12,28 ммоль). После перемешивания в течение ночи растворители отгоняли, а неочищенный остаток разбавляли насыщенным раствором NH4Cl (20 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×40 мл). Объединенные органические экстракты подвергали сушке MgSO4, а растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный продукт подвергали очистке кремнийдиоксидной флеш-хроматографией с получением соединения 1254 (638 мг, 91%). lH ЯМР: 2.04-2.08 (m, 1Н), 2.36-2.40 (m, 1Н), 3.84 (t, 2Н, J=6.3 Hz), 5.37-5.41 (m, 1H), 7.17 (s, 1Н), 7.25-7.28 (m, 1Н), 7.35 (d, 1Н, J=6.90 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.54 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.76 (s, 1H).
Пример 34 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-N-метилацетамид
[0160] К раствору соединения 1256 (0,124 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина (1,24 ммоль, 0,62 мл, 2М в ТГФ) и перемешивали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 1259 (21 мг, 75%). 1Н ЯМР: 2.43 (dd, 1Н, J=20.0 Hz, 12.8 Hz), 2.91 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.94 (dd, 1H, J=20.0 Hz, 6.0 Hz) 5.69 (dd, 1H, J=12.8 Hz, 5.60 Hz), 5.81 (br s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.33 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J=7.80 Hz), 7.67 (s, 1H).
Пример 35 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетальдегид
[0161] К раствору соединения 1254 (0,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляли пиридиния хлорхромат (0,6 ммоль) и оставляли раствор для нагревания до комнатной температуры. После перемешивания в течение 4 ч растворитель отгоняли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением соединения 74 (63 мг, 64%). 1Н ЯМР: 2.99 (dd, 1Н, J=7.5 Hz, 6.0 Hz), 3.28 (dd, 1Н, J=12.0 Hz), 5.61-5.65 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.32 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.39 (t, 1H, J=6.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.68 (s, 1H), 9.80 (s, 1H).
Пример 36 (Е)-5-(2-бромстирил)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол
[0162] К раствору соединения 74 (1.21 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при -20°С по каплям добавляли iPrMgCl⋅LiCl (1,21 ммоль, 1,3 М в ТГФ). После перемешивания в течение 1 ч при -20°С добавляли 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетальдегид в виде раствора в тетрагидрофуране (2 мл) и оставляли реакционную смесь для нагревания до -10°С. После перемешивания в течение 2 ч при -10°С реакцию гасили добавлением насыщенного раствора NH4Cl (2 мл) и воды (2 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические экстракты подвергали сушке Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Хроматографическая очистка неочищенного остатка с использованием смеси EtOAc:MeOH (98:2) приводила к образованию соединения 1273 (42 мг, 21%). 1Н ЯМР 5.77 (d, 1Н, J=6.0 Hz), 6.26 (dd, 1Н, J=15.0 Hz, Hz, 6.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J=15.0 Hz), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.47-7.65 (m, 5H).
Пример 37 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил 2-(((1R,2R,5S)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)ацетат
[0163] К раствору соединения 1254 (110 мг, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 при 0°С добавляли диизопропилэтиламин (110 мг, 0,824 ммоль). Смесь оставляли для перемешивания в течение 5 минут и добавляли 2-(((1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)ацетилхлорид (129 мг, 0,55 ммоль). Раствор оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и отбирали органический слой. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл). Объединенные органические экстракты подвергали сушке (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищали флеш-хроматографией с получением соединения 1288 (200 мг, 92%). 1Н ЯМР: 0.77 (d, 3Н, J=3.0 Hz), 0.75-1.25 (m, 7Н) 1.23-1.31 (m, 2Н), 1.54-1.72 (m, 3Н), 1.98-2.03 (m, 1Н), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 1H), 3.09-3.14 (m, 1H), 3.97-4.15 (m, 2H), 4.27 (t, 2H, J=4.5 Hz), 5.26-5.31 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J=6.0 Hz), 7.75 (s, 1H).
Пример 38 1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанамин и (E)-5-(2-циклогексилвинил)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол
[0164] К раствору трифенилфосфина (255 мг, 0,97 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли фталимид (143 мг, 0,97 ммоль) и соединение 1304 (250 мг, 0,885 ммоль), после чего по каплям производили добавление DEAD (0,44 мл, 0,97 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, разбавляли CH2Cl2 (30 мл) и промывали 10% водным раствором NaOH (2×15 мл), водой и соляным раствором. Органический слой подвергали сушке (Na2SO4), растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением почти белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в EtOH (5 мл) и добавляли гидразина моногидрат (0,09 мл, 1,77 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Неочищенный остаток разбавляли CH2Cl2 (20 мл) и промывали органическую фазу водой (10 мл). Органический слой подвергали сушке (Na2SO4), растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который затем подвергали очистке колоночной хроматографией с получением соединения 1388 в форме белого твердого вещества (50 мг, 14%) и удалением побочного продукта 1412 (30 мг). 1388 1Н ЯМР: 0.97-1.24 (m, 7Н), 1.62-1.71 (m, 6Н), 2.0 (m, 1Н), 2.89 (m, 1Н), 5.34 (dd, 1Н, J=8.4 Hz, 15.6 Hz), 5.38 и 5.49 (2 m, 1Н), 7.15 (s, 1Н), 7.24 (m, 1H), 7.31-7.52 (m, 3Н), 7.77 и 7.81 (2 s, 1Н). 1412 1Н ЯМР: 1.11-1.28 (m, 5Н), 1.55-1.75 (m, 5Н), 2.01-2.11 (m, 1Н), 5.47 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.01 (dd, 1H, J=6.8 Hz, 15.0 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.64 (s, 1H).
Пример 39 4-(2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанон
[0165] К раствору соединения 1378 (186 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2М HCl (5 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом, а оставшийся раствор подщелачивали 2М водным раствором NaOH (6 мл) до рН>8,0. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом с получением соединения 1379 в виде твердого белого вещества (155 мг, 95%).
1Н ЯМР: (CD3OD) 1.23-2.51 (m, 11H), 3.53-3.77 (m, 2Н), 5.60-5.75 (m, 1Н), 7.03-7.08 (m, 1Н), 7.26-7.27 (m, 1Н), 7.43-7.44 (m, 1H), 8.13 и 8.21 (2 s, 1H).
Пример 40 1-(4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол (1383)
[0166] К раствору соединения 1386 (121 мг, 0,41 ммоль) в обезвоженном ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли ВН3⋅SMe2 (0,05 мл, 0,53 ммоль). Реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи в атмосфере N2. Раствор разбавляли водой (10 мл) и охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли 3М NaOH (0,55 мл, 1,64 ммоль) и 30% (м/м) раствор пероксида водорода (0,19 мл, 1,64 ммоль). Реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение ночи при комнатной температуре. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×40 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной флеш-хроматографией с получением соединения 1383 в виде твердого белого вещества (45 мг, 35%). 1Н ЯМР MeOH-d4: 1.20-1.78 (m, 11H), 2.02-2.22 (m, 2Н), 3.46-3.51 (m, 2Н), 3.78-3.88 (m, 2Н), 5.38-5.44 (m, 1Н), 7.12 и 7.14 (2 s, 1H), 7.27-7.46 (m, 2Н), 7.52-7.61 (m, 2Н), 7.92 и 7.95 (2 s, 1H).
Пример 41 1-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-2-метилпропан-2-ол
[0167] К перемешанному раствору соединения 1256 (48 мг, 0,20 ммоль) в ТГФ при 0°С по каплям добавляли 1,0 М раствор MeMgBr в ТГФ (0,4 мл). Получившийся раствор оставляли для перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили осторожным добавлением к реакционной смеси метанола. Неочищенный остаток концентрировали, абсорбировали в силикагеле и очищали колоночной хроматографией с получением соединения 1335 (24 мг, 52%). 1Н ЯМР 1.43 (s, 3Н), 1.49 (s, 3Н), 2.05-2.30 (m, 2Н), 5.30-5.35 (m, 1Н), 7.14 (s, 1Н), 7.20-7.40 (m, 3Н), 7.52 (d, 1H, J=9.6 Hz), 8.02 (s, 1Н).
Пример 42 4-(2-(6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол
[0168] К смеси соединения 1379 (38 мг, 0,12 ммоль) в безводном МеОН при 0°С добавляли NaBH4 (0.36 ммоль) и оставляли раствор для перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток разделяли между CH2Cl2 (15 мл) и насыщенным раствором NH4Cl (5 мл). Объединенные органические слои отбирали, а водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×10 мл). Органический слой промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали растворитель. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (25% МеОН в EtOAc) с получением соединения 1371 (29 мг, 76%). 1Н ЯМР MeOH-d4 (смесь диастереоизомеров): 1.00-1.40 (m, 5Н), 1.40-2.10 (m, 5Н), 2.37-2.47 (m, 1H), 3.39-3.57 (m, 2Н), 5.54 и 5.72 (2 m, 1Н), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 2Н), 7.93-7.99 (m, 1Н).
Пример 43 1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанона оксим
[0169] К раствору соединения 86 (160 мг, 0.57 ммоль) в EtOH (3 мл) при комнатной температуре добавляли 50% водного раствора NH2OH (1,71 ммоль) и перемешивали раствор при 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали колоночной флеш-хроматографией с получением соединения 1360 (120 мг, 71%). 1Н ЯМР 0.99-1.15 (m, 5H), 1.45-1.72 (m, 6Н), 2.43 и 2.58 (2 m, 1Н), 2.70 и 2.91 (m, 1Н), 4.69 (m, 1Н), 7.23-7.29 (m, 3Н), 7.40 и 7.46 (2 m, 1H), 7.53 и 7.58 (2 m, 1Н), 7.75 и 7.76 (2 s, 1Н), 10.34 и 10.41 (2 s, 1Н).
Пример 44 1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанамин
[0170] К раствору соединения 1360 (100 мг, 0,34 ммоль) в смеси 1:1 EtOH/АсОН (4 мл) добавляли порошковый цинк (67 мг, 1,0 ммоль) и подвергали смешиванию в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а смесь суспендировали в 1:1 МеОН/ДХМ (10 мл) и фильтровали. Фильтрат отбирали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали ионообменной хроматографией с использованием воды и NH4OH в качестве элюента с получением соединения 1364 (25 мг, 26%). 1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров) 0.89-1.75 (m, 11H), 2.24 и 2.42 (2 m, 1Н), 2.62 (m, 1Н), 4.52 (m, 1Н), 7.09 (t, 1H, J=9.2 Hz), 7.29 (m, 2Н), 7.38 (m, 1H), 7.47 (m, 1Н), 7.60 (d, 1Н, J=9.2 Hz).
Пример 45 Общая схема удаления защитной группы ВОС с замещенных анилинов и аминов
[0171] К раствору соединений 17,1300, 1328 или 1363 (66,0 мкмоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,2 мл, 2,66 ммоль) и подвергали смешиванию при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители отгоняли при пониженном давлении, а раствор подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали водой, соляным раствором и сушили (Na2SO4). Раствор фильтровали, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией с получением следующих соединений.
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1330 | 1-(2-аминофенил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 76 | |
1H ЯМР 3.40 (dd, 1H, J=18.0 Hz, 9.6 Hz), 3.70 (dd, 1H, J=18.0 Hz, 3.3 Hz), 5.81 (dd, 1H, J=6.3 Hz, J=3.3 Hz), 6.43 (br s, 2H), 6.60 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.68 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.36 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.55 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.74 (s, 1H) | |||
1370 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(пиперидин-4-ил)этанол | 15 |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 1.66-1.87 (m, 6Н), 2.20 (s, 1Н), 2.75 (m, 2Н), 3.40 (m, 2Н), 3.84 (m, 2Н), 5.27 и 5.34 (2 m, 1H), 7.05 (s, 1Н), 7.19 (t, 1Н, J=4.0 Hz), 7.30 (t, 1Н, J=8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.06 и 8.12 (2 s, 1H) | |||
1301 | 1-(4-аминофенил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | 87 | |
1Н ЯМР 3.35 (dd, 1H, J=18.6 Hz, 9.6 Hz), 3.61 (dd, 1H, J=18.6 Hz, 9.6 Hz), 4.13 (br s, 2H), 5.84 (dd, 1H, J=18.6 Hz, 9.6 Hz), 6.65 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.37-7.58 (m, 3H), 7.74-7.82 (m, 3H) | |||
1369 | 1-(3-аминофенил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | 58 | |
(MeOH-d4) 2.32 (t, 2H, J=6.3 Hz), 4.89-4.94 (m, 1H), 5.30 и 5.38 (2 m, 1H), 6.64 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.71-6.77 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.66 (s, 1H) |
Пример 46 5-(2-циклогексил-2-гидроксиэтил)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-9-ол
[0172] К раствору соединения 1372 (28 мг, 0,09 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С по каплям добавляли BBr3 (1M в ДХМ, 0,27 мл, 0,27 ммоль) и оставляли смесь для перемешивания при 0°С в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, а водный слой экстрагировали ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией с получением соединения 1373 (15 мг, 56%). 1H ЯМР MeOH-d4: (виде смеси диастереомеров) 1.04-1.12 (m, 1Н), 1.15-1.33 (m, 4Н), 1.62-1.86 (m, 5Н), 2.00-2.07 (m, 1Н), 3.55 и 3.70 (2 m, 1Н), 5.38 и 5.44 (2 m, 1Н), 6.80 и 6.81 (2 d, 1H, J=8.0 Hz), 6.90 и 6.99 (2 d, 1H, J=7.6 Hz), 7.03 и 7.05 (2 s, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.93 и 7.99 (2 s, 1H).
Схема 3. Энантиоселективный синтез (S)-1-циклогексил-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанола (1417) и (R)-1-циклогексил-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанола (1418)
Пример 47 3-циклогексил-3-гидрокси-1-(2-йодфенил)пропан-1-он
[0173] К раствору диизопропиламина (1,6 мл, 11,1 ммоль) в ТГФ (38 мл) при 0°С добавляли n-BuLi (4,1 мл, 10,2 ммоль) в атмосфере N2. По прошествии 30 минут раствор охлаждали до -30°С, по каплям добавляли к смеси раствор 1-(2-йодфенил)этанона (2,27 г, 9,23 ммоль) в ТГФ (6 мл) и перемешивали в течение 45 минут при -30°С. Смесь охлаждали до -78°С и по каплям добавляли циклогексилкарбоксиальдегид (1,2 мл, 9,69 ммоль), оставляли смесь для нагревания до -40°С в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного раствора NH4Cl. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией с получением соединения в виде желтого масла (2,56 г, 78%). 1Н ЯМР: 1.02-1.27 (m, 4Н), 1.41-1.49 (m, 1Н), 1.66-1.76 (m, 4Н), 1.89 (d, 1Н, J=12.4 Hz), 2.88 (d, 1Н, J=3.2 Hz), 2.98 (dd, 1H, J=9.2 Hz, 17.2 Hz), 3.13 (dd, 1H, J=2.0 Hz, 17.2 Hz), 3.99-4.01 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J=4.4 Hz), 7.93 (d, 1H, J=8.0 Hz).
Пример 48 3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклогексил-1-(2-йодфенил)пропан-1-он
[0174] К раствору 3-циклогексил-3-гидрокси-1-(2-йодфенил)пропан-1-она (2,56 г, 7,15 ммоль) и DMAP (1,05 г, 8,58 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли TBSCl (1,62, 10,7). Реакционную смесь подвергали смешиванию при комнатной температуре в течение 18 ч и помещали в воду (40 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×50 мл), объединенные органические слои промывали водой (2×20 мл), соляным раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали колоночной флеш-хроматографией с получением соединения 106 в виде прозрачного масла (3,15 г, 93%). 1H ЯМР: 0.01 (s, 3Н), 0.08 (s, 3Н), 0.86 (s, 9Н), 1.12-1.24 (m, 6Н), 1.43-1.52 (dt, 1Н, J=3.6 Hz, 15.2 Hz), 1.65-1.76 (m, 4Н), 2.91 (dd, m, J=6.8 Hz, 22.0 Hz), 3.1 (dd, 1H, J=9.4 Hz, 22.0 Hz), 4.19-4.24 (m, 1H), 7.11 (dt, 1H, J=2.4 Hz, 10.0 Hz), 7.40 (t, 1H, J=9.6 Hz), 7.48 (dd, 1H, J=2.4 Hz, 10.4 Hz), 7.92 (d, 1H, J=10.4 Hz).
Пример 49 (1R,3R)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклогексил-1-(2-йодфенил)пропан-1-ол и (1R,3S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклогексил-1-(2-йодфенил)пропан-1-ол
[0175] Смесь соединения 106 (3,15 г, 6,67 ммоль), BH3⋅SMe2 (0,63 мл, 6,67 ммоль) и S-2-метил-CBS-оксазаборолидина (370 мг, 1,33 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли водный 6 М раствор HCl (4 мл) и перемешивали смесь в течение 5 минут. Смесь помещали в воду (20 мл), а водный слой экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Объединенные органические слои промывали соляным раствором (20 мл), сушили (Na2SO4) фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией (градиент 3-6% EtOAc/гексаны). Таким образом проводили разделение диастереоизомеров 107 и 108. Стереохимия была подтверждена явным разделением соединений 107 и 108 на обычной аналитической силикагелевой пластине для ТСХ при ее сравнении с ТСХ-хроматограммой, полученной для образца соединения 108 с установленной подлинностью. Образец соединения 108 с установленной подлинностью готовили независимым образом при использовании энантиоселективной альдольной реакции согласно описанию, представленному на Схеме 4. 1H ЯМР: (1R,3S): 0.15 (s, 3Н), 0.18 (s, 3Н), 0.87 (s, 9Н), 1.08-1.27 (m, 5Н), 1.52-1.68 (m, 4Н), 1.75-1.89 (m, 4Н), 4.02-4.10 (m, 1Н), 4.91 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.95 (t, 1H, J=6.8 Hz), 7.37 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J=7.2 Hz). 1H ЯМР: (1R,3R): 0.12 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 1.12-1.17 (m, 1H), 1.27-1.31 (m, 2H), 1.57-1.79 (m, 5H), 1.91-2.07 (m, 3H), 3.70-3.72 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 5.20 (d, 1H, J=10.4 Hz), 6.94 (t, 1H, J=6.8 Hz), 7.38 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J=12 Hz).
Пример 50 (1R,3S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклогексил-1-(2-йодфенил)пропил 4-метилбензолсульфонат
[0176] К раствору соединения 107 или 108 (300 мг, 0,63 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,18 мл, 1,26 ммоль) и DMAP (85 мг, 0,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли р-толуолсульфонила хлорид (145 мг, 0,76 ммоль). Реакционную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc (30 мл), органический слой промывали водой (10 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (15 мл) и соляным раствором. Органический слой подвергали сушке (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Полученное соединение использовалось в следующей стадии синтеза без предварительной очистки.
Пример 51 (1R,3R)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклогексил-1-(2-йодфенил)пропил 4-метилбензолсульфонат
((1S,3S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклогексил-1-(2-йодфенил)пропил-4-метилбензолсульфонат синтезировали в соответствии с описанной выше методикой. Полученное соединение использовалось в следующей стадии синтеза без предварительной очистки.
Пример 52 1-((1S,3S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклогексил-1-(2-йодфенил)пропил)-1H-имидазол
[0177] К суспензии NaH (55 мг, 2,17 ммоль) в обезвоженном ДМФ (4 мл) добавляли имидазол (148 мг, 2,17 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч и добавляли раствор (1R,3S)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклогексил-1-(2-йодфенил)пропил-4-метилбензолсульфоната (341 мг, 0,54 ммоль) в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 14 ч. Затем помещали реакционную смесь в воду (10 мл) и экстрагировали водный слой EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2×10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией с получением соединения 109 в виде прозрачного геля (130 мг, 46%). 1Н ЯМР: (1S, 3S) 0.03 (s, 3Н), 0.05 (s, 3Н), 0.97 (s, 9Н), 1.11-1.31 (m, 5Н), 1.53-1.59 (m, 2Н), 1.68-1.79 (m, 4Н), 2.20-2.23 (m, 2Н), 3.59-3.62 (m, 1Н), 5.75-5.79 (m, 1Н), 7.01-7.13 (m, 3Н), 7.17 (s, 1Н), 7.34-7.37 (m, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.93 (d, 1H, J=7.8 Hz).
Пример 53 1-((1S,3R)-3-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-циклогексил-1-(2-йодфенил)пропил)-1H-имидазол (78)
[0178] Соединение 111 получали способом, описанным выше для соединения 109. Соединение 111 выделяли в виде прозрачного геля (42% через две стадии). 1Н ЯМР: (1S,3R) 0.05 (s, 3Н), 0.07 (s, 3Н), 0.97 (s, 9Н), 1.12-1.29 (m, 5Н), 1.47-1.50 (m, 1Н), 1.69-1.77 (m, 3Н), 1.82-1.85 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 5.63 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.97-6.98 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.45 (dt, 1H, J=1.0 Hz, 7.6 Hz), 7.64 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H, J=1.2 Hz, 8.0 Hz).
Пример 54 (S)-5-((S)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-циклогексилэтил)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол
[0179] Во флакон, содержащий соединение 109 (65 мг, 0,12 ммоль) добавляли дициклогексилметиламин (0,04 мл, 0,19 ммоль), PPh3 (13 мг, 0,05 ммоль) и ДМФ (4 мл). Смесь дегазировали в течение 10 минут и добавляли Pd(OAc)2 (6 мг, 25 мкмоль). Полученную смесь нагревали при 95°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и пропускали через слой целита. Фильтр промывали этилацетатом. Органический слой промывали водой (3×10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток использовали в следующей стадии синтеза без очистки.
Пример 55 (S)-5-((R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-циклогексилэтил)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол
[0180] Соединение 111а получали описанным выше способом. Неочищенный остаток использовали в следующей стадии синтеза без очистки.
Пример 56 (S)-1-циклогексил-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол (1417)
[0181] Во флакон, содержащий неочищенное соединение 109а (60 мг, 0,15 ммоль) добавляли 1%-ный раствор HCl в этаноле (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч и помещали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (5 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флеш-хроматографией с получением соединения 1417 в виде твердого белого вещества (17 мг, 47% через 2 стадии). 1Н ЯМР: (1S, 2S) 1.02-1.28 (m, 5Н), 1.40-1.42 (m, 1H), 1.67-1.83 (m, 4Н), 1.91 (d, 1H, J=12.4 Hz), 2.22-2.30 (m, 1Н), 2.82 (br s, 1Н), 3.80-3.83 (m, 1Н), 5.52 (dd, 1H, J=3.0 Hz, 10.8 Hz), 7.20 (s, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.56 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.84 (s, 1H). Абсолютная конфигурация данного диастереоизомера была подтверждена рентгеновской кристаллографией кристаллов соли HBr: 1417 (Рисунок 1).
[0182]
Пример 57 (R)-1-циклогексил-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол (1418)
[0183] Соединение 1418 получали способом, описанным выше для соединения 111а. 1418 выделяли в виде бесцветного твердого вещества (42% через 2 стадии). 1Н ЯМР: (1S, 2R) 0.97-1.26 (m, 5Н), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 3Н), 2.00-2.06 (m, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.55 (br s, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 5.35 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.34 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.42 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.52 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.78 (s, 1H).
Пример 58 (транс)-1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил) циклогексанкарбоновая кислота (1436)
[0184] К раствору 1426 (268 мг, 0,79 ммоль) в смеси ТГФ: вода 3:1 (4 мл) добавляли лития гидроксида моногидрат (99 мг, 2,36 ммоль). Раствор оставляли для перемешивания в течение 18 ч. ТГФ удаляли при пониженном давлении, а раствор нейтрализовали до рН=5 1М HCl. Раствор концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли 20% МеОН/ДХМ. Остаток фильтровали через слой силикагеля, который затем подвергали элюированию 200 мл 20% МеОН/ДХМ. Раствор концентрировали с получением NLG-1436 в виде светло-желтого твердого вещества в количестве 193 мг (75%). 1Н ЯМР (DMSO-d6): 0.83-0.85 (m, 1H), 1.05-1.25 (m, 4Н), 1.41-1.45 (m, 2Н), 1.85-1.88 (m, 3Н), 2.03-2.21 (m, 2Н), 3.61-3.64 (m, 1H), 5.35-5.42 (m, 1H), 7.11 и 7.13 (2 s, 1H), 7.27 (t, 1H, J=7.0 Hz), 7.37 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.49 и 7.56 (2 d, 1H, J=7.5 Hz), 7.59 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.88 и 7.92 (2 s, 1H), 11.98 (br s, 1H).
Пример 59 1-((транс)-4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол (NLG-1430)
[0185] К раствору соединения 1426 (100 мг, 0,30 ммоль) в смеси ТГФ: EtOH (3 мл, соотношение 1:2) при комнатной температуре добавляли NaBH4 (48,1 мг, 1,27 ммоль) и LiCl (53,9 мг, 1,27 ммоль). Реакционную смесь подвергали смешиванию в течение ночи. Растворители удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток разбавляли насыщенным раствором NH4Cl (20 мл). Продукт экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические экстракты подвергали сушке Na2SO4 и проводили удаление растворителей при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали кремнийдиоксидной флеш-хроматографией с получением соединения 1430 (78 мг, 85%). 1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 0.94-1.13 (m, 4Н), 1.14-2.18 (m, 10Н), 3.45 (d, J=6.3 Hz, 2Н), 3.73-3.78 (m, 1H), 5.30-5.38 (m, 1Н), 7.17 (s, 1Н), 7.22-7.27 (m объединилась с CHCl3, 1Н), 7.33-7.44 (m, 2Н), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=10.4 Hz, 1H).
Пример 60 (транс)-1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-(2-метилсульфонамидо)этил)циклогексанкарбоксамид (1432)
[0186] Во флакон, содержащий N-(2-аминоэтил)метансульфонамида дигидрохлорид (56,4 мг, 0,27 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли соединение 1436 (83 мг, 0,25 ммоль), DIPEA (197 мг, 1,53 ммоль) и HATU (106 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь подвергали смешиванию при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля и градиента гексаны/EtOAc 10%->60%. Соединение выделяли в виде светло-желтого твердого вещества в количестве 72 мг (64%). 1Н ЯМР: (CD3OD) 1.04-1.14 (m, 2Н), 1.38-1.46 (m, 3Н), 1.73-1.96 (m, 4Н), 2.11-217 (m, 2Н), 2.32-2.38 (m, 1Н), 2.93 и 2.97 (2 s, 3Н), 3.15 (t, 1.7Н, J=6.4 Hz), 3.29-3.31 (m overlap with, 1H), 3.54-3.58 и 3.78-3.80 (2 m, 1H), 5.57-5.66 (t и dd, 1H, J=6.3 и J=2.6, 9.2 H), 7.33-7.47 (m, 3H), 7.52 и 7.60 (2 d, 1H, J=7.6 Hz), 7.68-7.71 (m, 0.8 H), 7.91 (s, 0.4 H), 8.21 (dd, 0.6 H, J=1.1, 8.4 Hz), 8.44 (s, 0.4 H), 8.53-8.57 (m, 1H).
Пример 61 (цис)-4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол
[0187] К раствору соединения NLG-1379 (60 мг, (0,19 ммоль) в обезвоженном ТГФ (5 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли раствор лития трисамилборгидрида (1,0 М в ТГФ) (0,38 мл, 0,38 ммоль). Получившуюся смесь подвергали интенсивному перемешиванию в течение 3 ч при температуре -78°С, а затем оставляли для нагревания до комнатной температуры (1 ч). Реакцию гасили смесью 1:1 H2O/EtOH (4 мл). Смесь подкисляли 6 N HCl, а затем подщелачивали насыщенным раствором К2СО3. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (5×15 мл). Объединенные органические слои подвергали сушке Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением соединения 1465 в количестве 35 мг (58%). виде смеси диастереомеров 1Н ЯМР: 1.45-2.15 (m, 10Н), 2.35-2.51 (m, 1Н), 3.66-3.79 (2 m, 1Н), 4.03 (br s, 1Н), 5.48 (t, 1H, J=5.1 Hz, isomer), 5.67 (dd, 1H, J=10.6, 2.8 Hz), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.25-7.39 (m, 2H), 7.88 (2, s, 1H).
[0188] Смеси четырех диастереоизомеров (1465) разделяли помощью подготовительной хиральной сверхкритической хроматографии (SFC) с получением чистых диастереоизомеров 1482-1485. SFC осуществляли на колонке RegisPack 5 в смеси изопропанол/CO2: 0,2%DEA.
1482 и 1484 1Н ЯМР (CD3OD) δ 1.16 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J=17.8 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.37-1.65 (m, 6H), 1.73 (s, 2H), 1.90-2.14 (m, 1H), 2.48 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.91-7.08 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.96 (d, J=28.8 Hz, 1H).
1483 и 1485 1Н ЯМР: (CD3OD) δ 1.15 (d, J=6A Hz, 1H), 1.26 (d, J=24.4 Hz, 2H) 1.41-1.79 (m, 8H) 2.35-2.50 (m, 1H), 3.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 5.69 (dd, J=10.1, 2.4 Hz, 1H), 6.93-7.08 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.41 (dd, J=5.2, 3.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H).
Пример 62 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-((транс)-4-гидроксициклогексил)этанон
[0189] К суспензии NaH (1,11 г, 46,2 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -10°С по каплям добавляли раствор соединения 126 (18,5 г, 50,8 ммоль) в ТГФ (75 мл) и перемешивали смесь в течение 45 минут при 0°С. Альдегид 4 (20,0 г, 46,4 ммоль) по каплям добавляли в виде раствора в ТГФ (120 мл) в течение 15 минут. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и подвергали смешиванию в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а неочищенный остаток разбавляли насыщенным раствором NH4Cl (80 мл), водой (100 мл) и EtOAc (100 мл). Раствор разделяли на фракции в делительной воронке и отбирали органический слой. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×150 мл), объединенные органические фракции промывали соляным раствором и сушили Na2SO4. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток подвергали смешиванию со смесью уксусной кислоты (20 мл) и МеОН (170 мл) при 90°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до 50°С реакционную смесь обрабатывали 6N HCl (20 мл) и перемешивали в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняли и добавляли к остатку насыщенный раствор NaHCO3 (200 мл), а затем CH2Cl2 (200 мл). Слои разделяли, водный слой экстрагировали CH2Cl2 (2×100 мл). Объединенные органические слои подвергали сушке Na2SO4 и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали кремнийдиоксидной колоночной флеш-хроматографией с получением соединения 154 (13,8 г, 95%).
Пример 63 (транс)-4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол (1475)
[0190] К раствору соединения 154 (13,8 г, 43,9 ммоль) в МеОН (150 мл) при температуре от -10 до 0°С малыми порциями добавляли NaBH4 (4,98 г, 131,71 ммоль) и оставляли для перемешивания в течение 4 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, разбавляли смесь добавлением насыщенного раствора NH4Cl (200 мл) и дихлорметана (200 мл) и перемешивали ее в течение 25 минут. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали 5%-ным раствором 2,2,2-трифторэтанола в CH2Cl2 (5×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Очистка методом колоночной хроматографии приводила к получению соединения 1475 в виде твердого белого вещества (13,24 г, 95%). 1H ЯМР (виде смеси диастереомеров): 1.07-2.52 (m, 11H), 3.48-3.68 (2 m, 2Н), 5.45 (t, 1H, J=6.0 Hz), 5.65 (dd, 1H, J=9.0, 3.0 Hz), 6.89-6.96 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.80 и 7.88 (2 s, 1H).
[0191] Смеси четырех диастереоизомеров разделяли помощью подготовительной хиральной сверхкритической хроматографии с получением чистых диастереоизомеров 1486-1489. Разделение смеси методом SFC осуществлялось при первом прохождении через колонку AD-H (Regis Technologies, Inc.) и позволяло получить соединения 1487, 1486+1488 и 1489. Пик, соответствующий смеси 1486+1488, разделяли методом SFC на колонке Whelk-O1 (Regis Technologies, Inc.). Все разделения осуществлялись в смеси изопропанол: CO2 (10:90)+DEA 0,1%.
NLG-1486 и NLG-1489 1Н ЯМР: 1.03-1.26 (m, 6Н), 1.43-1.47 (m, 2Н), 1.93-1.96 (m, 2Н), 2.45-2.50 (m, 3Н), 3.48 (s, 1Н), 3.61 (s, 1Н), 5.62 (d, J=8.9 Hz, 1Н), 6.91 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26-7.30 (m объединилась с CHCl3, 2H), 7.79 (s, 1H).
NLG-1487 и NLG-1488 1H ЯМР: 0.95-1.33 (m, 6H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 1H), 1.91-2.04 (m, 4H), 2.28 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 5.37 (t, J=4.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J=8.9 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.24-7.31 (m объединилась с CHCl3, 2H), 7.84 (s, 1Н).
[0192] Синтез пролекарств 1304
Пример 64 Натрия 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этилфосфат (1434)
[0193] К раствору соединения 1304 (150 мг, 0,53 ммоль) и пиридина (85,7 мкл, 1,1 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при 0°С добавляли POCl3 (99,3 мкл, 1,06 ммоль) и оставляли его для нагревания до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл) и перемешивали смесь в течение 15 минут. Растворители выпаривали при пониженном давлении, получившийся твердый остаток промывали ТГФ (2×15 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток растворяли в ДХМ (5 мл) и пропускали через слой Na2SO4 для удаления воды. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 1434.
(33%). 1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров): (CD3OD) 1.15-1.41 (m, 6Н), 1.59-1.82 (m, 5Н), 1.98-2.04 (m, 1Н), 2.56-2.86 (2 m, 1H), 3.57-3.58 и 4.08-4.11 (2 m, 1H), 5.29-5.54 (2 m, 1H), 7.11 и 7.16 (2 s, 1H), 7.25-7.47 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.83 и 7.95 (2 s, 1H).
Пример 65 1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этилацетат
[0194] Раствор соединения 1304 (80 мг, 0,28 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1,04 мг, 8,5 мкмоль) в пиридине (3 мл) обрабатывали уксусным ангидридом (32 мкл, 0,34 ммоль) при комнатной температуре и подвергали реакционную смесь смешиванию в течение ночи. Раствор концентрировали под вакуумом, полученный остаток растворяли в дихлорметане (10 мл), последовательно промывали водой (3×10 мл) и сушили Na2SO4. Раствор концентрировали, а неочищенный остаток очищали колоночной флеш-хроматографией с получением желаемого продукта в виде желтого геля (75 мг, 82%). 1Н ЯМР (смесь диастереоизомеров): 0.76-1.25 (m, 5Н), 1.30-1.75 (m, 6Н), 1.78-2.20 (m, 4Н), 2.26-2.40 (m, 1Н), 4.96-5.12 (m, 2Н), 7.17-7.39 (m, 4Н), 7.51-7.53 (m, 1Н), 7.71 и 8.00 (2 s, 1H).
Пример 66 4-(1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этокси)-4-оксобутановая кислота (1428)
[0195] Раствор соединения 1304 (48 мг, 0,17 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,83 мг, 6,8 мкмоль) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали янтарным ангидридом (19 мг, 0,19 ммоль) и DIPEA (33 мкл, 0,19 ммоль) при комнатной температуре и подвергали реакционную смесь смешиванию в течение ночи. Раствор помещали в насыщенный раствор NH4Cl (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Объединенные органические слои подвергали сушке Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт выкристаллизовывали в смеси этанол/хлороформ (1:4) с получением соединения 1428 в виде белого твердого вещества (62 мг, 95%). 1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров): 0.93-1.65 (m, 11H), 1.90-2.32 (m, 1Н), 2.50-2.90 (m, 3Н), 2.92-3.05 (m, 1H), 3.57 и 3.73 (m, 1Н), 5.20-5.22 (m, 1Н), 5.29-5.33 (m, 1Н), 6.41-6.78 (m, 1H), 7.16-8.00 (m, 5Н), 12.20-12.80 (br s, 1H).
Пример 67 1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этилбензоат (1431)
Раствор соединения 1304 (76 мг, 0,27 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (1.0 мг, 8,1 мкмоль) в пиридине (3 мл) обрабатывали бензангидридом (73 мг, 0,32 ммоль) при комнатной температуре и подвергали реакционную смесь смешиванию в течение ночи. Раствор концентрировали под вакуумом, полученный остаток растворяли в дихлорметане (10 мл), последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл), водой (10 мл) и сушили Na2SO4. Раствор концентрировали, а неочищенный остаток очищали колоночной флеш-хроматографией с получением соединения 1431 (25 мг, 23%). 1H ЯМР (виде смеси диастереомеров): 0.88-1.25 (m, 7Н), 1.62-1.90 (m, 4Н), 2.15-2.25 (m, 1Н), 2.49-2.58 (m, 1Н), 5.19-5.21 (m, 1Н), 5.34-5.37 (m, 1Н), 7.16-7.28 (m, 4Н), 7.40-7.64 (m, 4Н), 7.80 (s, 1H), 8.00-8.02 (d, J=6.3 Hz, 1Н), 8.12-8.14 (d, J=5.7 Hz, 1H).
Пример 68 1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил-фенилкарбамат (1427)
[0196] К раствору соединения 1304 (40 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли триэтиламин (43 мкл, 0,31 ммоль), а затем фенилизоцианат (17 мкл, 0,16 ммоль). Реакционную смесь подвергали смешиванию при комнатной температуре в течение 18 ч и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной флеш-хроматографией (4:1 EtOAc:МеОН) с получением соединения 1427 в виде бесцветного геля (19 мг, 34%). 1Н ЯМР (виде смеси диастереомеров): 1.02-1.04 (m, 5Н), 1.56-1.70 (m, 6Н), 2.10-2.14 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 1Н), 5.02-5.10 (m, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1Н), 7.18-7.35 (m, 6Н), 7.39-7.41 (m, 2Н), 7.50 (d, J=4 Hz, 1Н), 7.65 (d, J=8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H).
[0197]
Пример 69 Общая схема синтеза пролекарств 1304
Во флакон, содержащий соединений 1304 (0,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл), добавляли соответствующую карбоновую кислоту (1,1 ммоль), диизопропилэтиламин (3,0 ммоль) и HATU (1,3 ммоль). Реакционную смесь подвергали смешиванию при комнатной температуре в течение 48 ч и помещали в насыщенный водный раствор NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали водный слой дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические слои подвергали сушке Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (6 мл) и добавляли ТФК (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Остаток растворяли в воде и добавляли твердый К2СО3 до тех пор, пока рН раствора не становился щелочным. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические слои подвергали сушке Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением соединений 1433, 1440, 1442 и 1443.
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1440 | (2S)-1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил-2-аминопропаноат | 87 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) 0.96-1.06 (m, 2Н), 1.09-1.19 (m, 3Н), 1.27 и 1.30 (2 d, 3Н, J=7.0 Hz), 1.41-1.53 (m, 3Н), 1.63-1.77 (m, 5Н), 2.10-2.16 и 2.23-2.26 (2 m, 1Н), 2.37-2.45 (m, 1Н), 3.21 и 3.50 (2 q, 1H, J=7.0 Hz), 4.86-4.90, 5.06-5.09 и 5.15-5.17 (3 m, 2Н), 7.19 (d, 1Н, J=3.2 Hz), 7.24-7.27 (m, 1Н, объединилась с хлороформ), 7.37 (dt, 1Н, J=2.8, 7.6 Hz), 7.49-7.55 (m, 2Н), 7.69 (s, 1Н) | |||
1442 | (2S)-1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил-пирролидин-2-карбоксилата дигидрохлорид | 77 | |
1H ЯМР (виде смеси диастереомеров) (CD3OD) 0.90-1.17 (m, 5Н), 1.4-1.75 (m, 10Н), 2.11-2.18 (m, 2Н), 2.36-2.42 (m, 1Н), 2.82 (br s, 1H), 2.89-3.0 (m, 2H), 3.54-3.60 и 3.72-3.75 и 3.81-3.83 (3 m, 1H), 4.93-5.25 (4 m, 2H), 7.16 (s, 1H, J=3.6 Hz), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.35 (t, 1H, J=7.40 Hz), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.69 (d, 1H, J=8.40 Hz) |
№ | Соединение | Название | Выход (%) |
1443 | (2S)-5-(1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил) 1-метил 2-аминопентандиоата дигидрохлорид | 73 | |
lH ЯМР (виде смеси диастереомеров) (DMOS-d6) 0.85-0.88 (m, 2H), 1.02-1.12 (m, 3H), 1.34-1.38 (m, 1H), 1.53-1.67 (m, 5H), 2.14-2.20 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 2H), 3.41-3.53 (m, 2H), 3.74 и 3.87 (2 s, 3H), 4.44-4.52 (m, 1H), 5.81-5.3 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 2H), 7.69-7.70 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.95 (d, 1H, J=6.4 Hz), 8.66 (br s, 3H), 9.52 (s, 1H) | |||
1433 | (2S)-1-(1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этокси)-3-метил-1-оксобутан-2-аминохлорида гидрохлорид | 40 | |
lH ЯМР (виде смеси диастереомеров) (DMOS-d6) 0.86-0.98 (m, 6H), 1.01-1.12 (m, 4H), 1.42 и 1.44 (2 s, 9H), 1.58-1.87 (m, 6H), 2.0-2.16 (m, 2H), 2.33-2.43 (m, 1H),4.04-4.07 и 4.08-4.15 (2 m, 1H), 4.91-5.29 (3 m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.31-7.40 (m,2H), 7.70 (s, 1H) |
Биологический пример 1 Клонирование, экспрессия и очистка человеческого белка ИДО
[0198] Экспрессионные векторы для человеческого белка индоламин-2,3-диоксигеназы (ИДО) получали путем амплификации фрагмента 1219 пары нуклеотидных оснований последовательности, присутствующей в векторе кДНК phIDO6His с праймерами 5'-ggagcatgctaATGGCACACGCTATGGAAAAC-3' и 5'-gagagatctACCTTCCTTCAAAAGGGATTTC-3' и клонирования фрагмента пары нуклеотидных оснований SphI-BglII 1213 в pQE70 (Qiagen) для создания вектора pQE70-hIDO. Эта структура добавляет 2 дополнительные аминокислоты и маркер 6-гистидин к С-терминальному концу натурального человеческого белка ИДО, сохраняя нетронутыми натуральный инициирующий кодон и N-конец аминокислотной последовательности. Амплифицированный аллель человеческого белка ИДО демонстрирует два вида полиморфизма по отношению к последовательности, внесенной в файл доступа Р14902 базы данных SwissProt. Данные виды полиморфизма приводят к замене аминокислот P110S и E119G.
[0199] Плазмиду pQE70-hIDO трансформировали в клетки M15 (pREP4) (Qiagen) и полученные клоны отбирали и помещали на чашки Петри с агаром Луриа-Бертани (ЛБ) с добавлением карбенициллина в концентрации 50 мкг/мл и канамицина в концентрации 30 мкг/мл. Экспрессия белка проводилась путем выращивания в течение ночи культуры клона M15pREP4/pQE70-hIDO в 100 мл ЛБ с добавлением карбенициллина в концентрации 100 мкг/мл, канамицина в концентрации 50 мкг/мл и L-триптофана - 50 мкг/мл (среда ЛБККТ). 40 мл данной культуры инокулировали 750 мл ЛБККТ и выращивали в течение 4 ч при температуре 37°С. Полученную культуру разводили в соотношении 1:10 в среде ЛБККТ и выращивали еще в течение 2 ч при температуре 37°С до тех пор, пока значение OD600 не превышало 0,8. В этот момент культуры инокулировали гемином до 7 мкМ и L-триптофаном в концентрации до 75: мкг/мл и инкубировали при температуре 37°С в течение 2 ч. Индукцию экспрессии протеина проводили путем добавления в культуры ИПТГ до 1 мМ, ПМСФ до 200 мкМ, ЭДТА до 1 мМ и L-триптофана в концентрации до 50 мкг/мл. Инкубацию продолжали еще в течение 16 ч при температуре 25°С. Клетки собирали центрифугированием и клеточные конгломераты промывали фосфатно-солевым буферным раствором (PBS) с добавлением 200 мкМ ПМСФ и 1 мМ ЭДТА и хранили при температуре -80°С до проведения очистки протеинов.
[0200] Объем культуры, эквивалентный 16 л, подвергался обработке в рамках одной серии очистки. Конгломераты клеток оттаивали, повторно суспендировали в 50 мМ растворе калий-фосфатного буфера, рН 7,0, 200 мкМ ПМСФ, 1 мМ ЭДТА, 1 мг/мл лизоцима на 10 мл на литр бактериальной культуры и инкубировали в течение 30 минут на льду. После чего клетки подвергались лизису путем обработки ультразвуком. Лизаты клеток центрифугировали 20 минут при 20000 об/мин и надосадочную жидкость фильтровали через фильтр с размером пор 0,45 мкм. Отфильтрованную надосадочную жидкость помещали в фосфоцеллюлозную колонку объемом 60 мл, уравновешенную 50 мМ раствором калий-фосфатного буфера с рН 6,5 (КФБ) при скорости 1-3 мл/мин. Колонку промывали 3 объемами 50 мМ раствора КФБ, 3 объемами 100 мМ раствора КФБ и белок элюировали линейным градиентом 15 объемов КФБ 100-500 мМ. Фракции собирали и проводили количественное определение активности ИДО, измеряя образование кинуренина. Для этой цели смешивали 50 мкл каждой фракции с 100 мкл реакционной смеси, чтобы получить конечную концентрацию 50 мМ КФБ, 20 мМ аскорбиновой кислоты, 200 мкг/мл каталазы, 20 мкМ метиленового синего и 400 мкМ L-триптофана. Фракции, продемонстрировавшие активность ИДО, загружали в очистительную колонку Ni-NTA (объемом 15 мл). Данную колонку аффинной очистки промывали 10 объемами 250 мМ КФБ, 150 мМ NaCl, 50 мМ имидазола, рН 8 и белок элюировали линейным градиентом 10 объемов буфера, содержащего 250 мМ КФБ, 150 мМ NaCl и 50-250 мМ имидазола. Собранные фракции подвергали количественному определению с помощью ферментного анализа ИДО, описанного выше, и положительные фракции объединяли и концентрировали ультрафильтрацией и диализовали против буфера, содержащего 250 мМ КФБ, 50% глицерина. В ходе данного процесса получают ~ 8-10 мг чистого белка (>98%) с удельной активностью 170 мкмоль/ч/мг.
Биологический пример 2 Исследование соединений, ингибирующих ИДО, методом ферментного анализа ИДО
[0201] Значения IC50 для каждого соединения определяли путем исследования активности ИДО в смеси, содержащей 50 мМ раствор калий-фосфатного буфера с рН 6,5, 70 нМ очищенного человеческого белка ИДО, 200 мкМ L-триптофана, 20 мМ аскорбата, 20 мкМ метиленового синего, 0,1% ДМСО. Первоначально ингибиторы разводили в ДМСО 100 мМ, затем в 50 мМ растворе фосфата калия, добавляли к реакционной смеси с конечной концентрацией, варьирующей от 1 мМ до 5HM, и предварительно инкубировали с ферментом в течение 5 минут при температуре 25°С. Реакцию инициировали, добавляя L-триптофан до 200 мкМ. Инкубировали в течение 15 минут при температуре 37°С. Реакцию останавливали, добавляя 0,5 объема 30% трихлоруксусной кислоты, инкубировали в течение 30 минут при температуре 60°С для гидролиза N-формилкинуренина до кинуренина. Реакционную смесь центрифугировали при 3400 об/мин в течение 5 минут для удаления осажденного белка и надосадочную жидкость подвергали взаимодействию с 2% (м/о) раствором р-диметиламинобензальдегида в уксусной кислоте. Реакционную смесь инкубировали в течение 10 минут при температуре 25°С и считывали показания спектрофотометра при длине волны 480 нм. Контрольные образцы, не содержащие ингибитора ИДО или не содержащие фермента ИДО или содержащие стандартные ингибиторы 1-метилтриптофан (200 мкМ) и менадион (1,2 мкМ), использовались в качестве контроля для установки параметров для нелинейных регрессий, необходимых для определения IC50 для каждого соединения. Построение нелинейных регрессий и определение величины IC50 проводилось с использованием программного обеспечение GraphPad Prism 4. В данном анализе соединения с IC50 менее 500 мкМ считались активными ингибиторами.
Биологический пример 3 Определение ингибирующей активности ИДО и токсичности в клеточном анализе ИДО/кинуренин
[0202] Клетки 293-T-Rex™ (Invitrogen) конститутивно экспрессируют репрессорный белок, связывающий оператор tet, и содержатся в условиях DMEM, 10% FBS, IX пенициллин + стрептомицин, 2 мМ L-глутамина, 5 мкг/мл бластицидина при температуре 37°С с концентрацией СО2 атмосферном воздухе 5% и, как правило, разделяются до момента конфлюентности. Клетки подготавливали, разделяя культуру в соотношении 1/10, удаляя среду аспирацией, промывая IX PBS, инкубируя с 0,25% среды трипсин/ЭДТА, до тех пор, пока клетки не отделялись, распределяясь на свежей питательной среде, и покрывали ими свежую питательную среду в разведении 1/10. Для длительной криоконсервации клетки отделяют от чашки Петри, в соответствии с описанной выше процедурой, собирают центрифугируя, ресуспендируют в среде для замораживания (питательная среда, 10% ДМСО), хранят во флаконах для криоконсервации объемом 1,8 мл (~ 2-5×106 клеток на флакон) в емкости для хранения с парами жидкого азота.
[0203] Линии клеток 293-T-Rex™, экспрессирующие ИД01, получали путем стабильной трансфекции плазмиды PcDNA-tetO-ИДО, экспрессирущей человеческий или мышиный ИДО, под контролем доксициклин-индуцируемого промотора CMV-tet. Трансфицированные клетки отбирали и помещали в среду DBZ (DMEM, 10% FBS, IX пенициллин + стрептомицин, 2 мМ L-глутамина, бластицидин в концентрации 5 мкг/мл и зеоцин в концентрации 25 мкг/мл) при температуре 37°С в атмосферном воздухе, содержащем 5% СО2. Отдельные клоны выделяли из этих популяций путем клонирования методом серийных разведений. Проводили анализ клонов на активность ИДО, и клоны, продемонстрировавшие максимальный уровень активности ИДО, индуцируемой доксициклином, использовались для последующих клеточных анализов ИДО.
[0204] Для проведения клеточного анализа активности ИДО отбирали клетки ИДО-293-T-Rex, ресуспендировали в средах DBZ до концентрации 106 клеток/мл и помещали в лунки 96-луночных планшетов, покрытых поли-D-лизином, в концентрации 100000 клеток на лунку. К клеткам добавляли 100 мкл нейтральной среды (среда DBZ, 200 мкМ L-триптофана) или индукционной среды (нейтральная среда с добавлением 5 мкМ доксициклина) и инкубировали в течение 28 ч при температуре 37°С. По истечении периода индукции ИДО, среду удаляют и заменяют индукционной или нейтральной средой, содержащей различные концентрации каждого ингибитора (от 1 мМ до 0,5 нM). Клетки, инкубировавшиеся в нейтральной среде, служат в качестве отрицательного контроля анализа. Клетки, инкубировавшиеся в индукционной среде и не содержащие ингибитора, служат в качестве положительного контроля анализа. Инкубация проводится в течение 16 ч при температуре 37°С в инкубаторе для клеточных культур. 200 мкл среды переносят на 96-луночные полипропиленовые планшеты с U-образным дном, содержащие 25 мкл 30% ТХУ, инкубируют в течение 30 минут при температуре 60°С и центрифугируют при 3400 об/мин в течение 5 минут. 150 мкл прозрачной надосадочной жидкости помещают в лунки 96-луночного полипропиленового планшета, содержащие 50 мкл 4% масс/объем раствора р-диметиламинобензальдегида в уксусной кислоте, инкубируют в течение 10 минут. Концентрацию кинуренина определяют путем измерения оптической плотности при длине волны 480 нм.
[0205] Для измерения токсичности каждого соединения после 16 ч инкубации с клетками определяли жизнеспособность клеток с помощью анализа с WST-1 (Roche) в соответствии с инструкциями производителя. Краткое описание: после инкубации с каждым соединением среду аспирировали и заменяли 100 мл реагента WST-1 и инкубировали в течение 30 минут при температуре 37°С. Поглощение при длине волны 540 нм коррелирует с количеством жизнеспособных клеток. Определение IC50 (анализ кинуренина) или LD50 (анализ с WST-1) проводится с помощью нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения GraphPad Prism
Биологический пример 4 Ингибирование ИДО-опосредованной супрессии пролиферации Т-клеток с помощью ингибиторов ИДО.
[0206] Моноциты человека отбирали из периферических мононуклеарных клеток с помощью лейкоафереза и культивировали в течение ночи в концентрации 106 клеток/лунка на 96-луночном планшете в среде RPMI 1640 с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки и 2 мМ L-глутамина. Прилипавшие клетки сохраняли и культивировали в течение 7 дней с 200 нг/мл IL-4, 100 нг/мл гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ). Клетки доводили до созревания в течение 2 дней цитокиновым коктейлем, содержащим TNF-α, IL-1β, IL-6, и еще в течение 2 дней с PGE2, чтобы вызвать созревание дендритных клеток. В конце созревания свободно прилипавшие клетки отделяли путем осторожной аспирации и помещали на 96-луночные планшеты с V-образным дном в концентрации 5000 клеток/лунка. Эти клетки представляли собой >80% ИДО+ дендритные клетки. Человеческие аллогенные Т-клетки (3×105), полученные от здоровых доноров, ресуспендировали в среде RPMI 1640 с добавлением 100-200 Ед/мл IL-2 и 100 нг/мл антител анти-CD3 и добавляли в лунки. Серийные разведения соединений ИДО, растворенные в феноловом красном RPMI, добавляли до получения конечной концентрации ИДOi от 500 до 1 мкМ. После инкубации в течение 2-4 дней, пролиферацию Т-клеток оценивали с помощью BrdU-инкорпорационного анализа после пульсового мечения смесью для мечения BrdU (Roche Molecular Biochemicals) в течение ночи. По окончании пульсового мечения, клетки фиксировали и инкубировали с антителами анти- BrdU-POD в концентрации 100 мкл/лунка, следуя инструкциям производителя. Показания для планшетов считывали на планшет-ридере.
[0207] В качестве альтернативы исследование ингибиторов ИДО на мышиной модели ИДО-опосредованной супрессии пролиферации Т-клеток in vitro проводится с помощью следующей процедуры. Мышам С57bl6 инокулируют в правый бок клетки опухоли B78H1-GMCSF в концентрации 1×106. Спустя 10-12 дней собирают дренирующие опухоль лимфатические узлы, и клетки помечают анти-CD11c и анти-В220 моноклональными антителами. Клетки сортируют с помощью высокоскоростной сортировки флуоресцентно-активированных клеток. CD11c + /В220 + плазмацитоидные дендритные клетки собирают и помещают в концентрации 2000 клеток/лунка на 96-луночные планшеты с V-образным дном. Спленоциты получают от трансгенных мышей ВМ3 (на фоне СВА) и обогащают с помощью нейлоновой ваты. Т-клетки ВМ3 (105 клеток/лунка) добавляют в каждую лунку в 200 мкл RPMI, 10% FCS, 50 мкМ β-меркаптоэтанола. В качестве альтернативы Т-клетки получают из селезенки трансгенных мышей OT-I и добавляют к культуре в комбинации с OVA-пептидом. Ингибиторы ИДО добавляют в растворенном в среде RPMI виде в конечных концентрациях, варьирующих в диапазоне от 1 мМ до 10 нМ. После 3 дней стимуляции клетки подвергают пульсовому мечению в 16 часов БДУ или 3Н-тимидином. Клетки собирают, фиксируют и тестируют на включение БДУ, следуя инструкциям производителя комплекта для маркирования БДУ (Roche Diagnostics). Если для оценки пролиферации Т-клеток используется 3Н-тимидин, то клетки собирают и проводят подсчет числа распадов в минуту в сцинтилляционном счетчике, следуя широко известной в данной области процедуре. Контрольные CD11c + клетки, взятые из контралатерального лимфатического узла, или CD11c+/В220- клетки (ИДО- популяция) из TDLN используют в качестве положительного контроля для оценки пролиферации
Биологический пример 5 Фармакологическое значение
[0208] В следующей далее таблице приводятся фармакологические значения для соединений, исследование которых проводилось в соответствии с одним или несколькими из предыдущих примеров, включая
[0209] IC50 ИДО человека: это концентрация соединения, при которой, используя рекомбинантный человеческий ИДО, наблюдается 50% ферментной активности при проведении анализа в условиях, описанных в одном из примеров
[0210] Значения IC50 приведены в диапазонах: А: <1 мкМ, В: 1-10 мкМ, С: 10-100 мкМ; D: >100 мкМ.
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1256 | этил 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетат | В | |
1258 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)уксусная кислота | D | |
1259 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-N-метилацетамид | D | |
1273 | (Е)-5-(2-бромстирил)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол | С | |
1286 | 2-(6-хлор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанол | A | |
1287 | 2-(6-хлор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанон | В | |
1288 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил 2-(((1R,2R,5S)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)ацетат | В |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1299 | 2-(6-хлор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанол | А | |
1300 | трет-бутил(4-(2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетил)фенил)карбамат | В | |
1301 | 1-(4-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | С | |
1302 | трет-бутил(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)фенил)карбамат | А | |
1303 | 1-(4-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | С | |
1304 | 1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1306 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(3-нитрофенил)этанон | В |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1307 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(3-нитрофенил)этанол | А | |
1326 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(2-нитрофенил)этанон | В | |
1327 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(2-нитрофенил)этанол | А | |
1328 | трет-бутил(2-(2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетил)фенил)карбамат | В | |
1329 | трет-бутил(2-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)фенил)карбамат | В | |
1330 | 1-(2-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | В | |
1331 | 1-(2-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1356 | 1-циклогексил-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон | В | |
1357 | 1-циклогексил-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1358 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанол | А | |
1359 | 2-(7-хлор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанол | А | |
1360 | (Z)-1-циклогексил-2-(5,1-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанон оксим | В | |
1362 | 1-циклопентил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1363 | трет-бутил-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат | А |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1364 | 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанамин | В | |
1367 | трет-бутил-(3-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)фенил)карбамат | В | |
1369 | 1-(3-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | B | |
1370 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(пиперидин-4-ил)этанол | D | |
1371 | 4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол; | А | |
1372 | 1-циклогексил-2-(9-метокси-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | С | |
1373 | 5-(2-циклогексил-2-гидроксиэтил)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-9-ол | С |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1374 | 2-(8-хлор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанол; | В | |
1375 | 1-(циклогекс-1-ен-1-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол; | B | |
1376 | 1-циклогексил-2-(8-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол; | B | |
1378 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)этанол; | B | |
1379 | 4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанон; | А | |
1381 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-метиленциклогексил)этанол; | А | |
1382 | 1-(циклогекс-3-ен-1-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол; | А | |
1383 | 1-(4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол; | А |
№ | Структура | Название | чИДО IС50 |
1384 | (4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)(тиофен-2-ил)метанон; | А | |
1385 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон; | В | |
1386 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-метиленциклогексил)этанол; | А | |
1387 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-метилциклогексил)этанол; | А | |
1388 | 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанамин | В | |
1389 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)этанол; | D | |
1390 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(тиазол-4-ил)этанол; | С |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1391 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(тиазол-5-ил)этанол; | В | |
1392 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он; | В | |
1393 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(фуран-2-ил)этанол; | в | |
1394 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)этанол; | С | |
1398 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-(йодметилен)циклогексил)этанол; | А | |
1400 | 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)пропан-1-ол; | В | |
1402 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)ацетонитрил; | С | |
1403 | 1-циклогексил-3-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)пропан-2-ол; | А |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1404 | 1-циклогексил-3-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)пропан-2-ол; | А | |
1405 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон; | А | |
1406 | 1-(4,4-дифторциклогексил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол; | А | |
1407 | 1-(4,4-дифторциклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол; | А | |
1409 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)этанол; | С | |
1410 | 1-(4-(циклопропилметилен)циклогексил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол; | А | |
1411 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-(пропан-2-илиден)циклогексил)этанол; | А |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1412 | (Е)-5-(2-циклогексилвинил)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол; | А | |
1413 | 2-(9-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-метилциклогексил)этанол; | А | |
1414 | 1-(циклогекс-3-ен-1-ил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол; | А | |
1415 | (R)-1-циклогексил-2-((11)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | В | |
1416 | (S)-1-циклогексил-2-((11)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | В | |
1417 | (S)-1-циклогексил-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1418 | (R)-1-циклогексил-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1419 | 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-илиден)этанол | В |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1420 | 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этилацетат | С | |
1421 | 1-(4-(2-(бензилокси)этилиден)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1422 | 1-(1-(бензилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1423 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(пиримидин-5-ил)этанон | А | |
1424 | 2-(3,4-дифторфенил)-1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон | А | |
1425 | циклогексил(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)метанон | А | |
1426 | метил 4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)циклогексанкарбоксилат | А |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1427 | 1-циклогексил-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил фенилкарбамат | В | |
1428 | 4-(1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этокси)-4-оксобутановая кислота | в | |
1429 | 4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)циклогексанол | А | |
1430 | 1-(4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1431 | 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этилбензоат | С | |
1432 | 4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-(2-(метилсульфонамид)этил)циклогексанкарбоксамид | В |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1433 | (2S)-1-(1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этокси)-3-метил-1-оксобутан-2-аминохлорид | С | |
1434 | натрия 1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этилфосфат | А | |
1436 | 4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)циклогексанкарбоновая кислота | В | |
1437 | 1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-4-ил)этанон | А | |
1438 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(спиро[2.5]октан-6-ил)этанол | С | |
1439 | 2-(4-фторфенил)-1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон | А | |
1440 | (2S)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил 2-аминопропаноат | С |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1441 | 1-(4-(2-гидроксиэтилиден)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1442 | (2S)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил пирролидин-2-карбоксилат | В | |
1443 | (2S)-5-(1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил) 1-метил 2-аминопентандиоат | С | |
1447 | 1-(4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон | А | |
1448 | (3-фтор-2-гидроксифенил)(4-(1-гидрокси-2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)метанон | А | |
1449 | 4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид | А | |
1450 | (4-фторфенил)(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)метанон | В |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1451 | (2S)-2-амино-1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он | В | |
1454 | (4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)((S)-пирролидин-2-ил)метанон | D | |
1455 | (1R,4s)-4-(2-((S)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексил бензоат | А | |
1456 | (1R,4s)-4-(2-((S)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол | А | |
1458 | 1-(3-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)азетидин-1-ил)-2-фенилэтанон | А | |
1459 | 3-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилазетидин-1-карбоксамид | А | |
1460 | трет-бутил 3-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)азетидин-1-карбоксилат | А |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1461 | 1-(азетидин-3-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | С | |
1469 | трет-бутил 4-((S)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат | В | |
1470 | трет-бутил-4-((R)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат | в | |
1471 | трет-бутил 4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат | А | |
1472 | трет-бутил 4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат | А | |
1473 | 1-((1s,4s)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1474 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-3-ил)этанол | В |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1475 | (1r,4r)-4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол | А | |
1476 | 4-((S)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид | В | |
1477 | 4-((R)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид | В | |
1478 | 4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид | А | |
1479 | 4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид | А | |
1480 | 1-(4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон | А | |
1481 | 1-(4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон | А |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1482 | (1R,4s)-4-((S)-2-((R)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол | В | |
1483 | (1S,4s)-4-((R)-2-((R)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол | В | |
1484 | (1S,4s)-4-((R)-2-((S)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол | А | |
1485 | (1R,4s)-4-((S)-2-((S)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол | А | |
1486 | (1S,4r)-4-((S)-2-((S)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол | А | |
1487 | (1S,4r)-4-((S)-2-((R)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол | В | |
1488 | (1R,4r)-4-((R)-2-((S)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол | А | |
1489 | (1R,4r)-4-((R)-2-((R)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол | В |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1490 | 1-(4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанон | А | |
1491 | 1-(4-((R)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон | В | |
1492 | N-((1s,4s)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)бензамид | А | |
1493 | 1-(4-((S)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон | В | |
1494 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(1-(фенилкарбамоил)пиперидин-4-ил)этилфенилкарбамат | С | |
1495 | 4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)пиперидин-1-карбоксамид | А | |
1496 | 4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид | А |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1497 | 4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)пиперидин-1-карбоксамид | А | |
1498 | 1-((1r,4r)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1499 | 1-((1r,4r)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1500 | 1-(4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанон | А | |
1501 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-4-ил)этанол | А | |
1502 | 2-(5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-2-ил)этанол | В | |
1503 | 4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид | А |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1504 | N-циклогексил-4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксамид | А | |
1505 | N-((1R,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)бензамид | А | |
1506 | 1-((1r,4r)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этанол | А | |
1507 | N-циклопентил-4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксамид | А | |
1508 | 2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-(трифторметил)циклогексил)этанол | А | |
1509 | 2-(5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)-1-(4-(трифторметил)циклогексил)этанол | А | |
1511 | 1-(4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)этанон | А |
№ | Структура | Название | чИДО IC50 |
1512 | 4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамид | А | |
1513 | (4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-a]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)(1Н-имидазол-1-ил)метанон | ||
Биологический пример 6 In Vivo исследование ингибиторов ИДО на предмет проявления противоопухолевой активности в сочетании с химиотерапевтическими агентами
[0211] Демонстрируемая in vivo противоопухолевая эффективность может быть проверена с использованием модифицированных протоколов опухолевых аллотрансплантатов. Например, в литературе было описано, что ингибирование ИДО может оказывать синергичное с цитотоксической химиотерапией действие у иммунокомпетентных мышей. Ввиду различной восприимчивости различных линий опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам и к опосредованному имунитетом отторжению, каждый ингибитор ИДО проверяется отдельно и в комбинации с 2 разными химиотерапевтическими препаратами в рамках 4 различных моделей опухолей животных, представленных 4 различными линиями опухолевых клеток мышей, отобранных из тканей различного происхождения (колоректальная карцинома, карцинома мочевого пузыря, молочной железы и легких), которые имплантировали подкожно сингенной линии мышей. Данные линии клеток были выбраны на основании их известной чувствительности к химиотерапевтическим препаратам, частичном отклике к ингибиторам ИДО, используемым в качестве монотерапии, предполагаемой модели экспрессии ИДО в соответствии с происхождением ткани, а также их способности вызывать иммунную реакцию.
[0212] В случае каждой модели опухоли животных испытание проводится в отдельных группах мышей с использованием двух различных химиотерапевтических препаратов в соответствии со следующим протоколом: 1] опухоль LLC (карцинома легкого): циклофосфамид и паклитаксел; 2] опухоль ЕМТ6: циклофосфамид и паклитаксел; 3] опухоль СТ26: циклофосфамид и доксорубицин; и 4] опухоль МВ49: циклофосфамид и гемцитабин.
[0213] Химиотерапевтические препараты используются в указанных дозах. Максимальная переносимая доза для указанных ниже химиотерапевтических агентов у мышей зависит от лекарственной формы, концентрации, частоты введения, способа введения и количества доз. Химиотерапевтические лекарственные средства вводят в сочетании с препаратом, являющимся ингибитором ИДО: 1] паклитаксел: 20 мг/кг/сутки интраперитонеально, каждые 4 дня, 4 раза (q4d×4) (в Cremophor); 2] доксорубицин: 5 мг/кг один раз неделю в течение 3 недель (q7d×3); 3] циклофосфамид (СТХ): 100 мг/кг интраперитонеально, каждые 4 дня, 4 раза (q4d×4); 4] гемцитабин: 80 мг/кг каждые 4 дня, 4 раза, интраперитонеально (q4d×4).
[0214] В день 1 все животные получают подкожные инъекции живых опухолевых клеток в формирующих опухоли дозах (~ 50000-1000000 клеток), суспендированных в 0,1 мл PBS или физиологического раствора. Подкожная инъекция образует локализованную опухоль, позволяющую осуществлять мониторинг роста опухолей во времени.
[0215] Для имитации эффекта препаратов-ингибиторов ИДО в виде лекарственных форм, введение препаратов-ингибиторов ИДО начинают на 5-8 день после инокуляции опухоли. Доза, способ введения, частота введения варьирует в зависимости от токсичности и фармакокинетического профиля каждого из препаратов. Продолжительность лечения составляет 2 недели. Наиболее предпочтительно, чтобы лекарственное средство вводилось непрерывно через желудочный зонд или растворялось в питьевой воде. В качестве альтернативы возможна хирургическая имплантация под кожу гранул замедленного высвобождения или осмотических насосов, содержащих по 100 мг каждого из препаратов. Лекарственное средство-ингибитор ИДО вводят в максимально переносимой дозе или в концентрации, соответствующей LD50.
[0216] Пример противоопухолевой активности представлен на Рисунках 1-2 (для соединения №1357) и Рисунках 3-4 (для соединения №1304). В данном испытании сингенным мышам С57В16 в день 0 подкожно вводили 200000 мышиных опухолевых клеток LLC. Каждая испытуемая группа включала 10 мышей. На 7 день уже после формирования опухоли и начала экспрессии ИДО в плазмоцитоидных дендритных клеток лимфатических узлов в опухоли, группе из 10 мышей хирургически имплантировали (подкожно, на противоположной по отношению к опухоли стороне тела) осмотические насосы, содержащие по 200 мкл раствора соединений 1357 или 1304 в Cremaphor:EtOH:физраствор (10:10:80) с концентрацией 30 мг/мл. Эти насосы выпускают по 1 мкл раствора в час на протяжении 8 дней, что позволяет добиться постоянной концентрации соединения в плазме ~ 0,5-3 мкмоль. С 15 по 24 день введение соединения производят в форме двух ПК суточных доза по 1 мг каждая. На Рисунках 3-4 мышам дополнительно вводили циклофосфамид в дозе 100 мг/кг интраперитонеально в дни 9, 13 и 15 после инокуляции опухоли либо в виде монотерапии, либо в комбинации с соединением 1304. Результаты данных испытаний указывают на то, что соединения 1357 и 1304 оказывают значительный противоопухолевый эффект при их использовании либо в форме монотерапии, либо при введении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Наблюдаемый терапевтический эффект проявляется в снижении темпов роста опухоли, что оказывает влияние на среднюю продолжительность жизни и общую выживаемость.
[0217] На Рисунке 1 показан средний объем опухоли с течением времени для двух групп из 10 мышей. Контрольную группу обрабатывали носителем, в то время как испытуемой группе имплантировали осмотические насосы с соединением 1357, согласно описанной выше процедуре. Значения для объема опухоли вводили в уравнение экспоненциального роста и сравнивали полученные параметры с помощью программного обеспечения GraphPad. Полученные данные свидетельствуют о статистически значимых различий между двумя кривыми (р<0,0001).
[0218] На рисунке 2 показан график выживаемости для группы мышей, описанной на Рисунке 1. Значение лог-рангового критерия указывает на статистически значимое различие в средней продолжительности жизни по сравнению с группой, в которой животные получали соединение 1357 в форме монотерапии.
[0219] На Рисунке 3 показан средний объем опухоли во времени для четырех групп из 10 мышей. Контрольную группу обрабатывали носителем, в то время как в остальных группах мышам проводилась химиотерапия циклофосфамидом, имплантация осмотических насосов с соединением 1304 или комбинированная терапия циклофосфамидом и соединением 1304. Результаты указывают на то, что данная опухоль является очень чувствительной к воздействию соединения 1304 либо в форме монотерапии, либо в комбинации с химиотерапией.
[0220] На Рисунке 4 показан график выживаемости для группы мышей, описанной на Рисунке 3. Значение лог-рангового критерия указывает на статистически значимое различие в средней продолжительности жизни по сравнению с группами, в которых животные получали соединение 1357 либо в форме монотерапии, либо в комбинации с циклофосфамидом. Продолжительность жизни, наблюдаемая в группе лечения соединением 1304, исключительно высока: через 60 дней у 70-80% мышей опухоль отсутствовала.
Claims (268)
1. Соединение формулы,
или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где
связь α является одиночной или двойной;
n принимает значения 0 или 1;
каждый R1 независимо представляет собой галоген или -OR;
R2 представляет собой -С1-4алкил-RA или -С2-4алкенил-R3, если связь α является одиночной; и
R2 представляет собой =C(H)RA, если связь α является двойной;
в котором
RA представляет собой -CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), -C(NHRB)(R3)(RC), или -C(=N-ORC)R3, где
RB представляет собой водород, -C(O)R3, -C(O)N(H)R3, -C(O)(CH2)2COOR, -C(O)(CH2)1-4(NR)COOR, -C(O)CH(NH2)(RD), или -P(O)(OR3)2; где
RD представляет собой метил или -СН(СН3)2;
каждый из R3 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил, пиридинил, С5-6циклоалкил, С3-8циклоалкенил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, азетидинил или С6циклоалкилС1алкил-, где
каждый алкил, циклоалкил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил и азетидинил необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31;
каждый фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил и пиридинил необязательно замещен одной или двумя группами R31;
где
каждый из R31 независимо представляет собой галоген, нитро, C1-6алкил, -C1-6алкил-R33, C1-6галоалкил, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R или -N(R)C(O)OR, где
R33 представляет собой -OR;
R32 представляет собой =O, =C(R34)2, =(спиро -С3-8циклоалкил), или =(спиродиоксаланил), где
каждый из R34 независимо представляет собой водород, галоген, C1-6алкил или -С1алкил-OR;
RC представляет собой водород или C1-6алкил;
и
каждый из R независимо представляет собой водород или R10, где
R10 представляет собой C1-6алкил, фенил, тиофенил, С5-6циклоалкил, пирролидинил, тетрагидропиранил, фенилС1-6алкил, гетероарилС1-2алкил- (где гетероарильная группа представляет собой пиридин, пиримидин или имидазол) или тетрагидропиранС1алкил, где каждый из алкила, фенила, циклоалкила и фенилС1-2алкила необязательно замещен одной или двумя группами, которые независимо представляют собой галоген, C1-6алкил, С1галоалкил, -OR11, -N(R11)2 или -N(R11)S(O)2R11, где каждый из R11 независимо представляет собой водород или C1-6алкил.
2. Соединение по п.1, где связь α является одиночной.
3. Соединение по п.1 или 2, где R2 представляет собой -С1-4алкил-RA.
4. Соединение по п.1 или 2, где R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA, -C(H)(CH3)CH2-RA или -C(H)=C(H)R3.
5. Соединение по п.1 или 2, где R2 представляет собой -CH2-RA.
6. Соединение по п.1, где RA представляет собой -C(O)R3 или -C(ORB)(R3)(RC).
7. Соединение по п.1, где RA представляет собой -C(NHRB)(R3)(RC) или -C(=N-ORC)R3.
8. Соединение по п.1, где RA представляет собой -C(NHRB)(R3)(RC), a RB - водород, или -С(O)С1-6алкил.
9. Соединение по п.1, где RA представляет собой -C(NH2)(R3)(RC).
10. Соединение по п.1, где RA представляет собой -C(O)R3.
11. Соединение по п.1, где RA представляет собой -C(ORB)(R3)(RC).
12. Соединение по п.1, где RA представляет собой -CH(OH)(R3).
13. Соединение по п.1, где R3 представляет собой водород, C1-6алкил, фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил, пиридинил, C5-6циклоалкил, С3-8циклоалкенил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил или азетидинил,
в котором каждый алкил, циклоалкил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил и азетидинил необязательно замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен или одной или двумя группами R31; и каждый фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил и пиридинил необязательно замещен одной или двумя группами R31.
14. Соединение по п.1, где R3 представляет собой фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил, пиридинил, C5-6циклоалкил, С3-8циклоалкенил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, азетидинил или С6циклоалкилС1алкил-, в котором
каждый циклоалкил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, азетидинил необязательно и независимо замещен одной группой =R32 и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31; и
каждый фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил и пиридинил необязательно замещен одной или двумя группами R31.
15. Соединение по п.1, где R3 представляет собой фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил, пиридинил, моноциклический С5-6циклоалкил, моноциклический С5-8циклоалкенил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил или азетидинил, где
каждый циклоалкил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил и азетидинил необязательно и независимо замещен одной группой =R32, и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31; и
каждый фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил и пиридинил необязательно замещен одной или двумя группами R31.
16. Соединение по п.1, где R3 представляет собой фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил или пиридинил, каждый из которых необязательно замещен одной или двумя группами R31.
17. Соединение по п.1, где R3 представляет собой моноциклический С5-6циклоалкил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил или азетидинил, каждый из которых необязательно замещен одной группой =R32 и одной или двумя группами R31.
m - 0 или 1;
p - 0 или 1;
если связь а является одиночной, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)-или -О-, где
R35 представляет собой водород, C1-6алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR или -C(O)N(R)2;
если связь а является двойной, то Z представляет собой -C(R36)=; и
каждый из R36 независимо представляет собой водород или R31,
при условии, что R3 не представляет собой тетрагидрофуран.
19. Соединение по п.18, где если связь а является одиночной, то Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-; а если связь а является двойной, то Z представляет собой -C(R33)=.
20. Соединение по п.18, где связь а является одиночной и Z представляет собой -C(R36)2- или -C(=R32)-.
21. Соединение по п.18, где связь а является одиночной и Z представляет собой -N(R35)- или -О-.
22. Соединение по п.2, где
n - 0 или 1;
каждый из R1 независимым образом представляет собой галоген или -OR;
R2 представляет собой -CH2-RA, -CH2CH2-RA или -C(H)=C(H)R3;
в котором
RA представляет собой -C(O)R3 или -C(ORB)(R3)(RC), где
RB представляет собой водород;
каждый из R3 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил, пиридинил, С5-6циклоалкил, С3-8циклоалкенил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, азетидинил или С6циклоалкилС1алкил-,
в котором
каждый алкил, циклоалкил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил и азетидинил необязательно и независимо замещен одной группой =R32, и каждый необязательно и независимо замещен одной или двумя группами R31;
каждый фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил и пиридинил необязательно замещен одной или двумя группами R31;
где
каждый из R31 независимо представляет собой галоген, нитро, C1-6алкил, -C1-6алкил-R33, С1галоалкил, -OR, -N(R)2, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)2R, -OC(O)R, -N(R)C(O)R или -N(R)C(O)OR, где R33 представляет собой -OR;
R32 представляет собой оксо, =C(R34)2, =(спиро-С3циклоалкил) или =(спиродиоксаланил), где
каждый из R34 независимым образом представляет собой водород, галоген или C1-6алкил; и
RC представляет собой водород или C1-6алкил.
23. Соединение по п.22 формулы
24. Соединение по п.23, где
R3 представляет собой фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил, пиридинил, С5-6циклоалкил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил или азетидинил, в котором
каждый циклоалкил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил и азетидинил необязательно замещен одной группой =R32 и одной или двумя группами R31; и
каждый фенил, имидазолил, фуранил, тиазолил и пиридинил необязательно замещен одной или двумя группами R31.
25. Соединение по п.24 формулы,
где
связь а является одиночной или двойной;
m - 0 или 1;
p - 0 или 1;
если связь а является одиночной, то Z представляет собой -C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)- или -О-, где R35 представляет собой водород, C1-6алкил, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR или -C(O)N(R)2; и
если связь а является двойной, то Z представляет собой -C(R36)=; и
каждый из R36 независимым образом представляет собой водород или R31, при условии, что R3 не представляет собой тетрагидрофуран.
26. Соединение по п.1 формулы,
где стереоизмерическая конфигурация углерода-1 (С-1) и углерода-3 (С-3) соответственно представляет собой (R,R).
27. Соединение по п.1 формулы,
где стереоизмерическая конфигурация углерода-1 и углерода-3 соответственно представляет собой (R,S).
28. Соединение по п.1 формулы,
где стереоизмерическая конфигурация углерода-1 и углерода-3 соответственно представляет собой (S,R).
29. Соединение по п.1 формулы,
где стереоизмерическая конфигурация углерода-1 и углерода-3 соответственно представляет собой (S,S).
30. Соединение по п.1 формулы,
где стереоизмерическая конфигурация углерода-1 и углерода-3 соответственно представляет собой (S,R) или (S,S) и где R3 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный R31, представляющим собой OR.
31. Соединение по п.1 формулы,
где стереоизмерическая конфигурация углерода-1 и углерода-3 соответственно представляет собой (S,R) или (S,S), R3 представляет собой пиперидин, необязательно замещенный R31, представляющим собой -C(O)R или -C(O)(NHR).
32. Соединение по п.1, представляющее собой
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
этил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)ацетат;
(Е)-5-(2-бромстирил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол;
2-(6-хлор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанол;
2-(6-хлор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанон;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил2-(((1R,2R,5S)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)ацетат;
трет-бутил (4-(2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)ацетил)фенил)карбамат;
1-(4-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанон;
трет-бутил (4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)фенил)карбамат;
1-(4-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(3-нитрофенил)этанон;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(3-нитрофенил)этанол;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(2-нитрофенил)этанон;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(2-нитрофенил)этанол;
трет-бутил (2-(2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)ацетил)фенил)карбамат;
трет-бутил (2-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)фенил)карбамат;
1-(2-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанон;
1-(2-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
1-(2-хлорфенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанон;
1-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-2-метилпропан-2-ол;
1-(2-хлорфенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
1-(3-хлорфенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-фенилэтанон;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-фенилэтанол;
1-(2,5-диметилфуран-3-ил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
1-(3-хлорфенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанон;
1-циклогексил-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанон;
1-циклогексил-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанол;
2-(7-хлор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанол;
(Z)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанона оксим;
1-циклопентил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
трет-бутил 4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат;
1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанамин;
трет-бутил (3-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)фенил)карбамат;
1-(3-аминофенил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол;
1-циклогексил-2-(9-метокси-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
5-(2-циклогексил-2-гидроксиэтил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-9-ол;
2-(8-хлор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-циклогексилэтанол;
1-(циклогекс-1-ен-1-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
1-циклогексил-2-(8-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-
ил)этанол;
4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанон;
2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-метиленциклогексил)этанол;
1-(циклогекс-3-ен-1-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
1-(4-(гидроксиметил)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)(тиофен-2-ил)метанон;
1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-метиленциклогексил)этанол;
2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-метилциклогексил)этанол;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(тиазол-4-ил)этанол;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(тиазол-5-ил)этанол;
1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он;
2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(фуран-2-ил)этанол;
(1S)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
(1R)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-(йодметилен)циклогексил)этанол;
1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пропан-1-ол;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)ацетонитрил;
1-циклогексил-3-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пропан-2-ол;
1-циклогексил-3-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)пропан-2-ол;
1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон;
1-(4,4-дифторциклогексил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
1-(4,4-дифторциклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)этанол;
1-(4-(циклопропилметилен)циклогексил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-(пропан-2-илиден)циклогексил)этанол;
(Е)-5-(2-циклогексилвинил)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол;
2-(9-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-метилциклогексил)этанол;
1-(циклогекс-3-ен-1-ил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
(S)-1-циклогексил-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
(R)-1-циклогексил-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
(R)-1-циклогексил-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-илиден)этанол;
1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этилацетат;
1-(4-(2-(бензилокси)этилиден)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
1-(1-(бензилсульфонил)пиперидин-4-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(пиримидин-5-ил)этанон;
2-(3,4-дифторфенил)-1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон;
циклогексил(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)метанон;
метил 4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексанкарбоксилат;
1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил фенилкарбамат;
4-(1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этокси)-4-оксобутановая кислота;
4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексанол;
1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этилбензоат;
4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-(2-(метилсульфонамид)этил)циклогексанкарбоксамид;
(2S)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил-2-амино-3-метилбутаноат;
1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этила дигидрофосфат;
4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексанкарбоновая кислота;
1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(пиридин-4-ил)этанон;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(спиро[2.5]октан-6-ил)этанол;
2-(4-фторфенил)-1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)этанон;
(2S)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил 2-аминопропаноат;
1-(4-(2-гидроксиэтилиден)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
(2S)-1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этилпирролидин-2-карбоксилат;
(2S)-5-(1-циклогексил-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-1-метил 2-аминопентандиоат;
(3-фтор-2-гидроксифенил)(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)метанон;
4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид;
(4-фторфенил)(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)метанон;
(2S)-2-амино-1-(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он;
(4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)((S)-пирролидин-2-ил)метанон;
(1R,4s)-4-(2-((S)-6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексил бензоат;
(1R,4s)-4-(2-((S)-6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол;
1-(3-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)азетидин-1-ил)-2-фенилэтанон;
3-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилазетидин-1-карбоксамид;
трет-бутил 3-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)азетидин-1-карбоксилат
1-(азетидин-3-ил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
трет-бутил 4-((S)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-((R)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат;
трет-бутил 4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксилат;
1-((1s,4s)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-3-ил)этанол;
(1r,4r)-4-(2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол;
4-((S)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид;
4-((R)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид;
4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид;
(1R,4s)-4-((S)-2-((R)-6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол;
(1S,4s)-4-((R)-2-((R)-6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол;
(1S,4s)-4-((R)-2-((S)-6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол;
(1R,4s)-4-((S)-2-((S)-6-фтор-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол;
(1S,4r)-4-((S)-2-((S)-6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол;
(1S,4r)-4-((S)-2-((R)-6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол;
(1R,4r)-4-((R)-2-((R)-6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол;
1-(4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанон;
1-(4-((R)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон;
N-((1s,4s)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-
ил)этил)циклогексил)бензамид;
1-(4-((S)-1-гидрокси-2-((R)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(1-(фенилкарбамоил)пиперидин-4-ил)этилфенилкарбамат;
4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-((1r,4R)-4-гидроксициклогексил)пиперидин-1-карбоксамид;
4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)пиперидин-1-карбоксамид;
1-((1r,4r)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
1-((1r,4r)-4-(бензилокси)циклогексил)-2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол;
1-(4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанон;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-4-ил)этанол;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(пиридин-2-ил)этанол;
4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
N-циклогексил-4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксамид;
N-((1r,4r)-4-(1-гидрокси-2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)циклогексил)бензамид;
N-циклопентил-4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-карбоксамид;
2-(6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-(трифторметил)циклогексил)этанол;
2-(5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-(4-(трифторметил)циклогексил)этанол;
1-(4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)этанон;
4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиперидин-1-карбоксамид;
(4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5H-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)пиперидин-1-
ил)(1Н-имидазол-1-ил)метанон;
или его фармацевтически приемлемую соль.
33. Соединение, представляющее собой 4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-N-фенилпиперидин-1-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
34. Соединение, представляющее собой 1-4-((R)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон или его фармацевтически приемлемая соль.
35. Соединение, представляющее собой 1-(4-((S)-1-гидрокси-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этил)-пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанон или его фармацевтически приемлемая соль.
36. Соединение, представляющее собой (S)-1-циклогексил-2-((S)-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)этанол или его фармацевтически приемлемая соль.
37. Соединение, представляющее собой (1R,4r)-4-((R)-2-((S)-6-фтор-5Н-имидазо[5,1-а]изоиндол-5-ил)-1-гидроксиэтил)циклогексанол или его фармацевтически приемлемая соль.
38. Фармацевтическая композиция для ингибирования индоламин-2,3-диоксигеназой (ИДО) иммуносупрессии, содержащая из соединений по пп.1-37 и фармацевтически приемлемый наполнитель, растворитель или носитель.
39. Способ лечения опосредованной индоламин-2,3-диоксигеназой (ИДО) иммуносупрессии у нуждающихся в этом пациентов, предусматривающий введение эффективного количества соединения по пп.1-37 или фармацевтической композиции по п.38.
40. Способ по п.39, когда иммуносупрессия вызвана вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
41. Способ по п.39, когда иммуносупрессия вызвана раком.
42. Способ ингибирования опосредованной индоламин-2,3-диоксигеназой (ИДО) иммуносупрессии в клетке, включающий контактирование клетки с соединением по любому из пп.1-37 или фармацевтической композицией по п.38.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161475788P | 2011-04-15 | 2011-04-15 | |
US61/475,788 | 2011-04-15 | ||
PCT/US2012/033245 WO2012142237A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-04-12 | Fused imidazole derivatives useful as ido inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017107026A Division RU2017107026A (ru) | 2011-04-15 | 2012-04-12 | Ингибиторы идо |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013150811A RU2013150811A (ru) | 2015-05-20 |
RU2613579C2 true RU2613579C2 (ru) | 2017-03-17 |
Family
ID=45976556
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017107026A RU2017107026A (ru) | 2011-04-15 | 2012-04-12 | Ингибиторы идо |
RU2013150811A RU2613579C2 (ru) | 2011-04-15 | 2012-04-12 | Ингибиторы идо |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017107026A RU2017107026A (ru) | 2011-04-15 | 2012-04-12 | Ингибиторы идо |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9260434B2 (ru) |
EP (3) | EP3348558A1 (ru) |
JP (4) | JP2014511876A (ru) |
KR (1) | KR102164443B1 (ru) |
CN (2) | CN103547579B (ru) |
AU (4) | AU2012242871C1 (ru) |
BR (1) | BR112013026494A2 (ru) |
CA (1) | CA2833296C (ru) |
CL (1) | CL2013002990A1 (ru) |
CO (1) | CO6862146A2 (ru) |
CY (1) | CY1117440T1 (ru) |
DK (2) | DK2697227T3 (ru) |
ES (2) | ES2569665T3 (ru) |
HK (3) | HK1193822A1 (ru) |
HR (2) | HRP20160369T1 (ru) |
HU (2) | HUE038586T2 (ru) |
IL (3) | IL228862A (ru) |
LT (1) | LT3018132T (ru) |
ME (1) | ME02417B (ru) |
MX (1) | MX340442B (ru) |
NO (1) | NO2694640T3 (ru) |
NZ (2) | NZ708090A (ru) |
PE (2) | PE20181023A1 (ru) |
PL (2) | PL2697227T3 (ru) |
PT (1) | PT3018132T (ru) |
RS (2) | RS54723B1 (ru) |
RU (2) | RU2017107026A (ru) |
SI (2) | SI2697227T1 (ru) |
SM (1) | SMT201600130B (ru) |
WO (1) | WO2012142237A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2786586C2 (ru) * | 2017-11-14 | 2022-12-22 | МЕРК ШАРП И ДОУМ ЭлЭлСи | Новые замещенные биариловые соединения в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы (ido) |
Families Citing this family (242)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO2694640T3 (ru) * | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
JP6049712B2 (ja) | 2011-07-08 | 2016-12-21 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒルThe University Of North Carolina At Chapel Hill | 抗癌治療及び画像化並びに骨障害治療のための金属ビスホスホネートナノ粒子 |
BR112015022575B1 (pt) * | 2013-03-14 | 2022-03-22 | Curadev Pharma Private Ltd | Composto, pró-drogas de um composto, composição e método para preparar um composto |
MA38493B1 (fr) | 2013-03-14 | 2017-10-31 | Newlink Genetics Corp | Composés tricycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de l'immunosuppression dont la médiation est assurée par la métabolisation du tryptophane |
GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
CN103382187B (zh) * | 2013-08-06 | 2015-06-03 | 信实生物医药(上海)有限公司 | 一种3-氯-7(5)-溴苯并异恶唑的合成方法 |
PT3466949T (pt) | 2013-12-24 | 2021-02-25 | Bristol Myers Squibb Co | Composto tricíclico como agentes anticancro |
WO2015187835A2 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof |
KR20170044144A (ko) * | 2014-09-05 | 2017-04-24 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 암 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제(ido) 길항제로서 시클로헥실-에틸 치환된 디아자- 및 트리아자-트리시클릭 화합물 |
GB201417369D0 (en) * | 2014-10-01 | 2014-11-12 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
GB201418300D0 (en) * | 2014-10-15 | 2014-11-26 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
US10100129B2 (en) | 2014-11-21 | 2018-10-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against CD73 and uses thereof |
WO2016100851A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Lankenau Institute For Medical Research | Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases |
AR103232A1 (es) | 2014-12-22 | 2017-04-26 | Bristol Myers Squibb Co | ANTAGONISTAS DE TGFbR |
UY36471A (es) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware | Anticuerpos contra el inmunorreceptor (tigit) de linfocitos t con dominios ig y motivos de inhibición del inmunorreceptor basados en tirosina (itim) |
WO2016127052A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy |
CN105884828A (zh) * | 2015-02-16 | 2016-08-24 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 多环化合物、其药物组合物及应用 |
MY186133A (en) | 2015-03-02 | 2021-06-24 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Tgf-? inhibitors |
JP2018519245A (ja) | 2015-04-03 | 2018-07-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 癌の治療のためのインドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法 |
WO2016162505A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | F-Star Biotechnology Limited | Her2 binding agent therapies |
WO2016161960A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Beigene, Ltd. | NOVEL 5 OR 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES |
US10358451B2 (en) | 2015-04-12 | 2019-07-23 | Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. | Heterocycles useful as IDO and TDO inhibitors |
US20180085472A1 (en) | 2015-04-13 | 2018-03-29 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combination therapy for cancer |
CN106715440B (zh) * | 2015-04-21 | 2019-02-22 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2016183114A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
WO2016183115A1 (en) | 2015-05-12 | 2016-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents |
US9725449B2 (en) | 2015-05-12 | 2017-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
MY188049A (en) | 2015-05-29 | 2021-11-12 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies against ox40 and uses thereof |
GB2548542A (en) * | 2015-06-16 | 2017-09-27 | Redx Pharma Plc | Compounds |
CN106256830B (zh) * | 2015-06-18 | 2019-03-08 | 成都海创药业有限公司 | 一种氘代的ido抑制剂及其制备方法和用途 |
JP2018526977A (ja) | 2015-06-29 | 2018-09-20 | ザ ロックフェラー ユニヴァーシティ | アゴニスト活性が増強されたcd40に対する抗体 |
CN105037371A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-11-11 | 西华大学 | 一种氘代的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂 |
GB201511790D0 (en) | 2015-07-06 | 2015-08-19 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
EP3744340A3 (en) | 2015-07-16 | 2021-03-03 | Biokine Therapeutics Ltd. | Compositions and methods for treating cancer |
KR20180086300A (ko) | 2015-07-24 | 2018-07-30 | 뉴링크 제네틱스 코퍼레이션 | 1-메틸-d-트립토판의 염 및 프로드러그 |
US10399987B2 (en) | 2015-07-28 | 2019-09-03 | Bristol-Myer Squibb Company | TGF beta receptor antagonists |
EP3337476A4 (en) | 2015-08-19 | 2019-09-04 | Arvinas, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF PROTEINS CONTAINING BROMODOMAIN |
WO2017035118A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Tgf beta receptor antagonists |
CN106478634B (zh) * | 2015-09-01 | 2020-05-22 | 尚华医药科技(江西)有限公司 | 稠合咪唑化合物、其制备方法、药物组合物和用途 |
US10308647B2 (en) | 2015-10-29 | 2019-06-04 | Scifluor Life Sciences, Inc. | Fused imidazole derivatives as IDO/TDO inhibitors |
PE20181300A1 (es) | 2015-11-02 | 2018-08-09 | Five Prime Therapeutics Inc | Polipeptidos del dominio extracelular de cd80 y su uso en el tratamiento del cancer |
CN108026565A (zh) * | 2015-11-09 | 2018-05-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于鉴定ido1和/或tdo调节剂的筛选测定法 |
EA201891121A1 (ru) | 2015-11-19 | 2018-12-28 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Антитела к глюкокортикоид-индуцированному рецептору фактора некроза опухоли (gitr) и их применения |
CN108368174B (zh) | 2015-11-23 | 2023-04-14 | 戊瑞治疗有限公司 | 用于癌症治疗的单独fgfr2抑制剂或与免疫刺激剂的组合 |
WO2017106291A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Cxcr4 receptor antagonists |
US10800780B2 (en) * | 2015-12-24 | 2020-10-13 | Genentech, Inc. | TDO2 Inhibitors |
CN107056785B (zh) * | 2016-01-02 | 2021-06-22 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为ido和tdo抑制剂的杂环化合物 |
EP3400226A1 (en) | 2016-02-02 | 2018-11-14 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Derivatives of pyrroloimidazole or analogues thereof which are useful for the treatment of inter alia cancer |
US11752131B2 (en) | 2016-02-19 | 2023-09-12 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of obesity |
US10487088B2 (en) | 2016-02-19 | 2019-11-26 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Tricyclic compound serving as immunomodulator |
TW201736373A (zh) * | 2016-02-19 | 2017-10-16 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | 作為免疫調節劑的三並環化合物 |
WO2017149469A1 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators |
JP2019514844A (ja) | 2016-03-04 | 2019-06-06 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 抗cd73抗体を用いた併用療法 |
CN105732643A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-07-06 | 苏州大学 | 一种偶联物、其制备方法及在制备ido酶抑制剂和非甾体抗炎药物中的应用 |
MX2018012757A (es) | 2016-04-18 | 2019-06-24 | Celldex Therapeutics Inc | Anticuerpos agonistas que se unen a cd40 humana y usos de los mismos. |
CN107312005B (zh) * | 2016-04-27 | 2021-12-17 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 具有ido/tdo抑制活性的稠合咪唑衍生物及其制备方法和应用 |
EP3452450A1 (en) | 2016-05-04 | 2019-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
JP2019516682A (ja) | 2016-05-04 | 2019-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
US10323004B2 (en) | 2016-05-04 | 2019-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
CN109414420A (zh) | 2016-05-04 | 2019-03-01 | 百时美施贵宝公司 | 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法 |
KR20190004742A (ko) | 2016-05-04 | 2019-01-14 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법 |
WO2017197046A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation |
EP3454862A4 (en) | 2016-05-10 | 2020-02-12 | C4 Therapeutics, Inc. | SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
CN109562107A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体 |
CN105902542A (zh) * | 2016-05-16 | 2016-08-31 | 张阳 | 一种偶联物在制备治疗心血管疾病药物中的应用 |
CN107383012B (zh) * | 2016-05-16 | 2021-09-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含二环的咪唑醇衍生物 |
CN107556316B (zh) * | 2016-06-30 | 2021-11-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含桥环的咪唑衍生物 |
WO2017198159A1 (zh) * | 2016-05-16 | 2017-11-23 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含桥环的咪唑衍生物 |
CN106957318B (zh) * | 2016-05-19 | 2019-12-10 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
WO2017201528A1 (en) | 2016-05-20 | 2017-11-23 | The University Of Chicago | Nanoparticles for chemotherapy, targeted therapy, photodynamic therapy, immunotherapy, and any combination thereof |
AR108586A1 (es) | 2016-06-10 | 2018-09-05 | Lilly Co Eli | Compuestos de 2,3-dihidro-1h-indol |
CN107488179B (zh) * | 2016-06-11 | 2024-06-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含桥环的咪唑醇衍生物 |
CN107556315B (zh) * | 2016-06-30 | 2021-08-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含四元环的咪唑衍生物 |
MX2019000443A (es) | 2016-07-14 | 2019-06-20 | Squibb Bristol Myers Co | Anticuerpos contra proteina 3 que contiene el dominio de mucina e inmunoglobulina de linfocitos t (tim3) y sus usos. |
US20190292179A1 (en) | 2016-07-21 | 2019-09-26 | Bristol-Myers Squibb Company | TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS |
CN107663159A (zh) * | 2016-07-29 | 2018-02-06 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 多环化合物、其药物组合物及应用 |
WO2018028491A1 (zh) * | 2016-08-09 | 2018-02-15 | 苏州国匡医药科技有限公司 | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途 |
EP3503916A1 (en) | 2016-08-26 | 2019-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
CN107383024B (zh) * | 2016-09-12 | 2018-06-08 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 含咪唑稠合三环类化合物及其应用 |
TW201815766A (zh) | 2016-09-22 | 2018-05-01 | 美商普雷辛肯公司 | 用於ido及tdo調節之化合物及方法以及其適應症 |
US10882856B2 (en) | 2016-09-24 | 2021-01-05 | Beigene, Ltd. | 5 or 8-substituted imidazo [1,5-a] pyridines as selective inhibitors of indoleamine and/or tryptophane 2,3-dioxygenases |
BR112019006652A2 (pt) | 2016-10-13 | 2019-07-02 | Juno Therapeutics Inc | métodos e composições para imunoterapia envolvendo moduladores da via metabólica do triptofano |
TW201815417A (zh) * | 2016-10-21 | 2018-05-01 | 蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 | Pd-1抗體與ido抑制劑聯合在製備抗腫瘤的藥物中的用途 |
WO2018072742A1 (zh) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种咪唑并异吲哚类衍生物的游离碱的结晶形式及其制备方法 |
JP7096817B2 (ja) | 2016-11-04 | 2022-07-06 | オークランド ユニサービシーズ リミティド | 三環式複素環式誘導体及びその使用 |
CN106474468B (zh) * | 2016-11-23 | 2020-03-27 | 中国医学科学院医学生物学研究所 | 一种复合佐剂、含该复合佐剂的疫苗及疫苗的制备方法 |
WO2018106579A1 (en) * | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Albert Einstein College Of Medicine, Inc. | Drug targeting of human indoleamine 2,3-dioxygenase |
WO2018113624A1 (zh) * | 2016-12-20 | 2018-06-28 | 深圳微芯生物科技有限责任公司 | 具有吲哚胺2,3-双加氧酶抑制活性的稠合咪唑化合物 |
US10287303B2 (en) | 2016-12-22 | 2019-05-14 | Calithera Biosciences, Inc. | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
CN108239091B (zh) * | 2016-12-26 | 2021-08-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的拆分 |
US10961239B2 (en) | 2017-01-05 | 2021-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | TGF beta receptor antagonists |
CN110191709A (zh) | 2017-01-17 | 2019-08-30 | 德州大学系统董事会 | 可用作吲哚胺2,3-双加氧酶和/或色氨酸双加氧酶抑制剂的化合物 |
WO2018175954A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Synthesis of imidazo[5,1-a]isoindole derivative useful as ido inhibitors |
US20200031944A1 (en) | 2017-03-31 | 2020-01-30 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies |
TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
JP7232244B2 (ja) | 2017-04-21 | 2023-03-08 | イケナ オンコロジー, インコーポレイテッド | インドールahr阻害剤およびその使用 |
AU2018258661A1 (en) | 2017-04-28 | 2019-10-17 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treatment with CD80 extracellular domain polypeptides |
US11066392B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
CN107176956B (zh) * | 2017-05-31 | 2019-11-12 | 成都海博锐药业有限公司 | 一种ido抑制剂化合物、药用组合物、用途 |
US11603373B2 (en) | 2017-06-28 | 2023-03-14 | Genentech, Inc. | TDO2 and IDO1 inhibitors |
EP3645537A1 (en) | 2017-06-28 | 2020-05-06 | Genentech, Inc. | Tdo2 and ido1 inhibitors |
KR102630575B1 (ko) | 2017-06-30 | 2024-01-29 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Ido 억제제의 무정형 및 결정질 형태 |
JP7186764B2 (ja) | 2017-07-28 | 2022-12-09 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド |
CN111194232B (zh) | 2017-08-02 | 2023-01-31 | 芝加哥大学 | 纳米级金属有机层和金属有机纳米片 |
TW201910336A (zh) * | 2017-08-08 | 2019-03-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種咪唑并異吲哚類衍生物的製備方法 |
CN109384791B (zh) * | 2017-08-09 | 2020-09-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种咪唑并异吲哚类衍生物游离碱的晶型及其制备方法 |
WO2019034725A1 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND / OR TRYPTOPHAN DIOXYGENASE |
MX2020001793A (es) | 2017-08-17 | 2020-07-22 | Ikena Oncology Inc | Inhibidores del receptor de hidrocarburos de arilo (ahr) y usos de los mismos. |
US11236107B2 (en) | 2017-08-18 | 2022-02-01 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Crystal of tricyclic compound |
KR102651946B1 (ko) | 2017-08-31 | 2024-03-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
JP7316263B2 (ja) | 2017-08-31 | 2023-07-27 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド |
JP7208225B2 (ja) | 2017-08-31 | 2023-01-18 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド |
CN107501272B (zh) * | 2017-09-05 | 2020-03-31 | 中国药科大学 | 咪唑并异吲哚类ido1抑制剂、其制备方法及应用 |
WO2019055786A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | Lankenau Institute For Medical Research | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
WO2019060693A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN LIGANDS AND USES THEREOF |
EP3684365A4 (en) | 2017-09-22 | 2021-09-08 | Kymera Therapeutics, Inc. | PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND USES OF SUCH |
US11649212B2 (en) | 2017-10-09 | 2023-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2019074824A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
US11230601B2 (en) | 2017-10-10 | 2022-01-25 | Tilos Therapeutics, Inc. | Methods of using anti-lap antibodies |
JP7212683B2 (ja) | 2017-10-10 | 2023-01-25 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド |
KR20200065065A (ko) | 2017-10-16 | 2020-06-08 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
EP3704159A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer |
WO2019090198A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors |
CN111386114A (zh) | 2017-11-25 | 2020-07-07 | 百济神州有限公司 | 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的选择性抑制剂的新颖苯并咪唑 |
EP3731869A4 (en) | 2017-12-26 | 2021-09-22 | Kymera Therapeutics, Inc. | KINASES IRAQ DEGRADATION AGENTS AND THEIR USES |
US11306149B2 (en) | 2017-12-27 | 2022-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-CD40 antibodies and uses thereof |
WO2019136112A1 (en) | 2018-01-05 | 2019-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
EP3737700A1 (en) | 2018-01-12 | 2020-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against tim3 and uses thereof |
WO2019140387A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Crbn ligands and uses thereof |
WO2019140380A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Protein degraders and uses thereof |
WO2019138107A1 (en) | 2018-01-15 | 2019-07-18 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase |
CN111247119B (zh) * | 2018-01-19 | 2023-02-03 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
AU2019212969A1 (en) | 2018-01-29 | 2020-08-13 | Merck Patent Gmbh | GCN2 inhibitors and uses thereof |
US10988477B2 (en) | 2018-01-29 | 2021-04-27 | Merck Patent Gmbh | GCN2 inhibitors and uses thereof |
US10519187B2 (en) | 2018-02-13 | 2019-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
EP3762397B1 (en) | 2018-03-08 | 2024-05-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
JP2021518367A (ja) | 2018-03-20 | 2021-08-02 | プレキシコン インコーポレーテッドPlexxikon Inc. | Idoおよびtdo調節のための化合物および方法、ならびにそれらのための兆候 |
US20210017283A1 (en) | 2018-03-21 | 2021-01-21 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies Binding to Vista at Acidic pH |
WO2019183551A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against mica and/or micb and uses thereof |
KR20200142542A (ko) | 2018-04-12 | 2020-12-22 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Cd73 길항제 항체 및 pd-1/pd-l1 축 길항제 항체에 의한 항암 조합 요법 |
WO2019204257A1 (en) | 2018-04-16 | 2019-10-24 | Arrys Therapeutics, Inc. | Ep4 inhibitors and use thereof |
US20230339891A1 (en) | 2018-05-03 | 2023-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Uracil derivatives as mer-axl inhibitors |
US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
JP7373512B2 (ja) | 2018-06-27 | 2023-11-02 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | T細胞アクティベーターとして有用なナフチリジノン化合物 |
SG11202012972YA (en) | 2018-06-27 | 2021-01-28 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted naphthyridinone compounds useful as t cell activators |
WO2020010177A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic crbn ligands and uses thereof |
TWI819024B (zh) | 2018-07-09 | 2023-10-21 | 美商戊瑞治療有限公司 | 結合至ilt4的抗體 |
TW202028235A (zh) | 2018-07-11 | 2020-08-01 | 美商戊瑞治療有限公司 | 於酸性ph結合至含免疫球蛋白v域之t細胞活化抑制子(vista)之抗體 |
WO2020018670A1 (en) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase |
US20210299126A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US20210355113A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US10959986B2 (en) | 2018-08-29 | 2021-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US11253525B2 (en) | 2018-08-29 | 2022-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
JP2022500499A (ja) | 2018-09-07 | 2022-01-04 | ピク セラピューティクス, インコーポレイテッド | Eif4e阻害剤およびその使用 |
CN110950842B (zh) * | 2018-09-27 | 2023-06-20 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 具有吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制活性的喹啉衍生物 |
CN113164780A (zh) | 2018-10-10 | 2021-07-23 | 泰洛斯治疗公司 | 抗lap抗体变体及其用途 |
KR20210092769A (ko) | 2018-11-16 | 2021-07-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-nkg2a 항체 및 그의 용도 |
MX2021006154A (es) | 2018-11-30 | 2021-08-24 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina 1 (irak) y usos de los mismos. |
EP3897631A4 (en) | 2018-12-20 | 2022-11-23 | C4 Therapeutics, Inc. | TARGETED PROTEIN DEGRADATION |
EP3670659A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer |
CA3133155A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Fundacio Privada Institut D'investigacio Oncologica De Vall Hebron | Combination therapy for the treatment for cancer |
AU2020253990A1 (en) | 2019-04-02 | 2021-10-28 | Bicycletx Limited | Bicycle toxin conjugates and uses thereof |
WO2020206424A1 (en) | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Kymera Therapeutics, Inc. | Stat degraders and uses thereof |
WO2020231713A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
WO2020231766A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
EP3976192A1 (en) | 2019-05-31 | 2022-04-06 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2021005222A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase |
US20220306630A1 (en) | 2019-08-06 | 2022-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
AR119821A1 (es) | 2019-08-28 | 2022-01-12 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t |
BR112022004451A2 (pt) | 2019-09-13 | 2022-06-21 | Nimbus Saturn Inc | Antagonistas de hpk1 e usos dos mesmos |
EP4031575A1 (en) | 2019-09-19 | 2022-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to vista at acidic ph |
MX2022005839A (es) | 2019-11-19 | 2022-06-09 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos utiles como inhibidores de la proteina helios. |
CA3159071A1 (en) | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Tamar I. ROSENBAUM | Salts/cocrystals of (r)-n-(4-chlorophenyl)-2-((1s,4s)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide |
WO2021108528A1 (en) | 2019-11-26 | 2021-06-03 | Ikena Oncology, Inc. | Polymorphic carbazole derivatives and uses thereof |
CN111333653A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-06-26 | 山东大学 | 一种icd诱导剂-ido抑制剂缀合物及制备方法与应用 |
CN115052627A (zh) | 2019-12-17 | 2022-09-13 | 凯麦拉医疗公司 | Irak降解剂和其用途 |
US11591332B2 (en) | 2019-12-17 | 2023-02-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
CA3162979A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Upender Velaparthi | Substituted piperazine derivatives useful as t cell activators |
CN114846007A (zh) | 2019-12-23 | 2022-08-02 | 百时美施贵宝公司 | 可用作t细胞激活剂的经取代的喹唑啉基化合物 |
EP4081524A1 (en) | 2019-12-23 | 2022-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heteroaryl compounds useful as t cell activators |
AR120823A1 (es) | 2019-12-23 | 2022-03-23 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t |
AU2020412780A1 (en) | 2019-12-23 | 2022-07-21 | Kymera Therapeutics, Inc. | SMARCA degraders and uses thereof |
US20230061608A1 (en) | 2019-12-23 | 2023-03-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as t cell activators |
US20230045791A1 (en) | 2020-01-06 | 2023-02-16 | Hifibio (Hk) Limited | Anti-tnfr2 antibody and uses thereof |
EP4087873A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-11-16 | HiFiBiO (HK) Limited | Anti-galectin-9 antibody and uses thereof |
CN115279771A (zh) | 2020-01-15 | 2022-11-01 | 缆图药品公司 | Map4k1抑制剂 |
CA3170411A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Christopher L. Vandeusen | Eif4e inhibitors and uses thereof |
US20230140384A1 (en) | 2020-03-09 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity |
IL296451A (en) | 2020-03-19 | 2022-11-01 | Kymera Therapeutics Inc | mdm2 joints and their uses |
TW202140441A (zh) | 2020-03-23 | 2021-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 經取代之側氧基異吲哚啉化合物 |
WO2021207449A1 (en) | 2020-04-09 | 2021-10-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
WO2021231732A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to garp |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
CN111803635B (zh) * | 2020-06-17 | 2023-03-14 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 小分子抑制剂在治疗呼吸道病毒性肺炎上的应用 |
WO2021258010A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime compounds useful as t cell activators |
US11839659B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-12-12 | Northwestern University | Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein |
MX2023001217A (es) | 2020-07-30 | 2023-03-03 | Kymera Therapeutics Inc | Metodos de tratamiento de linfomas mutantes. |
WO2022033419A2 (en) | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Shanghai Xbh Biotechnology Co., Ltd. | Compositions and methods for treating autoimmune diseases and cancers by targeting igsf8 |
MX2023001588A (es) | 2020-08-17 | 2023-05-03 | Bicycletx Ltd | Conjugados biciclo específicos para nectina-4 y usos de estos. |
US20230416382A1 (en) | 2020-10-14 | 2023-12-28 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof |
WO2022120353A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
IL303376A (en) | 2020-12-02 | 2023-08-01 | Ikena Oncology Inc | TEAD inhibitors and their uses |
WO2022133083A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Gossamer Bio Services, Inc. | Compounds useful as t cell activators |
EP4274597A1 (en) | 2021-01-11 | 2023-11-15 | BicycleTX Limited | Methods for treating cancer |
JP2024506858A (ja) | 2021-02-02 | 2024-02-15 | リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド | Gpr84アンタゴニストおよびその使用 |
EP4288427A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-12-13 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2022169921A1 (en) | 2021-02-04 | 2022-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuran compounds as sting agonists |
MX2023009379A (es) | 2021-02-12 | 2023-10-10 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer. |
MX2023009178A (es) | 2021-02-15 | 2023-08-21 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de la cinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (irak4) y usos de los mismos. |
WO2022184930A2 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Universität Basel | Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions |
EP4052705A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Universität Basel Vizerektorat Forschung | Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions |
WO2022187856A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
JP2024510176A (ja) | 2021-03-08 | 2024-03-06 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | Map4k1阻害剤 |
WO2022197641A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Rapt Therapeutics, Inc. | 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases |
JP2024514530A (ja) | 2021-04-02 | 2024-04-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 切断型cdcp1に対する抗体およびその使用 |
KR20230167067A (ko) | 2021-04-05 | 2023-12-07 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 암의 치료를 위한 피리디닐 치환된 옥소이소인돌린 화합물 |
AR125298A1 (es) | 2021-04-06 | 2023-07-05 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de oxoisoindolina sustituidos con piridinilo |
EP4323066A1 (en) | 2021-04-16 | 2024-02-21 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
AR126442A1 (es) | 2021-07-14 | 2023-10-11 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de map4k1 |
AR126453A1 (es) | 2021-07-15 | 2023-10-11 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de map4k1 |
WO2023028238A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
CA3229560A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | Christopher L. Vandeusen | Eif4e inhibitors and uses thereof |
WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2023122777A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime derivatives useful as t cell activators |
WO2023122772A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime derivatives useful as t cell activators |
WO2023122778A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Pyridazinone derivatives useful as t cell activators |
WO2023150186A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Arvinas Operations, Inc. | Dgk targeting compounds and uses thereof |
WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023211889A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Ikena Oncology, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
TW202404581A (zh) | 2022-05-25 | 2024-02-01 | 美商醫肯納腫瘤學公司 | Mek抑制劑及其用途 |
WO2024028363A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028365A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028364A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024036100A1 (en) | 2022-08-08 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators |
WO2024036101A1 (en) | 2022-08-09 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024112894A1 (en) | 2022-11-22 | 2024-05-30 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200702455A1 (ru) * | 2005-05-10 | 2008-04-28 | Инсайт Корпорейшн | Модуляторы индоламин 2,3-диоксигеназы и способы их применения |
WO2009132238A2 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Newlink Genetics | Ido inhibitors |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4584013A (en) | 1983-05-18 | 1986-04-22 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclohexanedionecarboxylic acid derivatives with herbicidal and plant growth regulating properties |
US5807892A (en) | 1994-09-30 | 1998-09-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
AU1628599A (en) | 1997-12-05 | 1999-06-28 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Regulation of t cell-mediated immunity by tryptophan |
AU2002307243B2 (en) | 2002-04-12 | 2008-01-03 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance |
JP4921965B2 (ja) | 2003-03-27 | 2012-04-25 | ランケナー インスティテュート フォー メディカル リサーチ | 癌治療新規方式 |
US7598287B2 (en) | 2003-04-01 | 2009-10-06 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities |
EP1730148A4 (en) | 2004-02-03 | 2009-08-19 | Abbott Lab | USE OF AMINOBENZOXAZOLES AS THERAPEUTIC AGENTS |
US7705022B2 (en) | 2005-10-27 | 2010-04-27 | Lankenau Institute For Medical Research | IDO inhibitors and methods of use thereof |
US8450351B2 (en) | 2005-12-20 | 2013-05-28 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
EP2137168B1 (en) | 2007-03-16 | 2016-09-14 | Lankenau Institute for Medical Research | Novel ido inhibitors and methods of use thereof |
DE102007020493A1 (de) | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Grünenthal GmbH | Substituierte Amid-Derivate |
CN101932325B (zh) * | 2007-11-30 | 2014-05-28 | 新联基因公司 | Ido抑制剂 |
EP2231656A1 (en) | 2007-12-19 | 2010-09-29 | Amgen Inc. | Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors |
PE20110308A1 (es) | 2008-07-08 | 2011-06-10 | Incyte Corp | 1,2,5-oxadiazoles como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa |
EP2493862B1 (en) | 2009-10-28 | 2016-10-05 | Newlink Genetics Corporation | Imidazole derivatives as ido inhibitors |
NO2694640T3 (ru) * | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
CN104884452A (zh) | 2012-11-20 | 2015-09-02 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物 |
WO2014141110A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Curadev Pharma Pvt. Ltd. | Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors |
MA38493B1 (fr) | 2013-03-14 | 2017-10-31 | Newlink Genetics Corp | Composés tricycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de l'immunosuppression dont la médiation est assurée par la métabolisation du tryptophane |
BR112015022575B1 (pt) | 2013-03-14 | 2022-03-22 | Curadev Pharma Private Ltd | Composto, pró-drogas de um composto, composição e método para preparar um composto |
WO2014150646A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Ido inhibitors |
KR20150128891A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-18 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (ido)의 억제제 |
WO2015002918A1 (en) | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Ido inhibitors |
MX366875B (es) | 2013-07-11 | 2019-07-29 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores de indoleamina 2,3-dioxigenasa (ido). |
-
2012
- 2012-04-05 NO NO12767723A patent/NO2694640T3/no unknown
- 2012-04-12 CN CN201280018684.7A patent/CN103547579B/zh active Active
- 2012-04-12 SI SI201230515A patent/SI2697227T1/sl unknown
- 2012-04-12 DK DK12715295.7T patent/DK2697227T3/en active
- 2012-04-12 RU RU2017107026A patent/RU2017107026A/ru unknown
- 2012-04-12 RS RS20160285A patent/RS54723B1/en unknown
- 2012-04-12 AU AU2012242871A patent/AU2012242871C1/en active Active
- 2012-04-12 ES ES12715295.7T patent/ES2569665T3/es active Active
- 2012-04-12 EP EP17205515.4A patent/EP3348558A1/en not_active Withdrawn
- 2012-04-12 JP JP2014505274A patent/JP2014511876A/ja not_active Withdrawn
- 2012-04-12 MX MX2013012021A patent/MX340442B/es active IP Right Grant
- 2012-04-12 PL PL12715295.7T patent/PL2697227T3/pl unknown
- 2012-04-12 HU HUE15197593A patent/HUE038586T2/hu unknown
- 2012-04-12 RS RS20180223A patent/RS56992B1/sr unknown
- 2012-04-12 EP EP15197593.5A patent/EP3018132B1/en active Active
- 2012-04-12 NZ NZ708090A patent/NZ708090A/en unknown
- 2012-04-12 HU HUE12715295A patent/HUE027316T2/en unknown
- 2012-04-12 SI SI201231193T patent/SI3018132T1/en unknown
- 2012-04-12 WO PCT/US2012/033245 patent/WO2012142237A1/en active Application Filing
- 2012-04-12 ME MEP-2016-82A patent/ME02417B/me unknown
- 2012-04-12 EP EP12715295.7A patent/EP2697227B1/en active Active
- 2012-04-12 CN CN201510262906.5A patent/CN105111210B/zh active Active
- 2012-04-12 KR KR1020137030438A patent/KR102164443B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-12 NZ NZ723271A patent/NZ723271A/en unknown
- 2012-04-12 PE PE2017002751A patent/PE20181023A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-04-12 ES ES15197593.5T patent/ES2660831T3/es active Active
- 2012-04-12 CA CA2833296A patent/CA2833296C/en active Active
- 2012-04-12 PE PE2013002332A patent/PE20141124A1/es active IP Right Grant
- 2012-04-12 PL PL15197593T patent/PL3018132T3/pl unknown
- 2012-04-12 DK DK15197593.5T patent/DK3018132T3/en active
- 2012-04-12 LT LTEP15197593.5T patent/LT3018132T/lt unknown
- 2012-04-12 PT PT151975935T patent/PT3018132T/pt unknown
- 2012-04-12 RU RU2013150811A patent/RU2613579C2/ru active
- 2012-04-12 BR BR112013026494A patent/BR112013026494A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-10-14 US US14/053,440 patent/US9260434B2/en active Active
- 2013-10-14 IL IL228862A patent/IL228862A/en active IP Right Grant
- 2013-10-15 CL CL2013002990A patent/CL2013002990A1/es unknown
- 2013-11-14 CO CO13268287A patent/CO6862146A2/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-07-16 HK HK14107271.9A patent/HK1193822A1/zh unknown
- 2014-12-10 AU AU2014274564A patent/AU2014274564B2/en active Active
- 2014-12-22 JP JP2014258630A patent/JP5837673B2/ja active Active
-
2015
- 2015-07-08 US US14/794,193 patent/US9388191B2/en active Active
- 2015-09-24 IL IL241846A patent/IL241846A/en active IP Right Grant
- 2015-11-05 JP JP2015217361A patent/JP6145491B2/ja active Active
-
2016
- 2016-04-12 HR HRP20160369TT patent/HRP20160369T1/hr unknown
- 2016-04-27 CY CY20161100355T patent/CY1117440T1/el unknown
- 2016-05-04 SM SM201600130T patent/SMT201600130B/it unknown
- 2016-06-13 US US15/181,062 patent/US9850248B2/en active Active
- 2016-06-28 IL IL246515A patent/IL246515B/en active IP Right Grant
- 2016-10-11 HK HK16111731.3A patent/HK1223371A1/zh unknown
- 2016-12-20 AU AU2016277574A patent/AU2016277574B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-15 JP JP2017096307A patent/JP2017149769A/ja not_active Withdrawn
- 2017-11-01 US US15/800,190 patent/US10233190B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-26 HR HRP20180335TT patent/HRP20180335T1/hr unknown
- 2018-04-18 AU AU2018202706A patent/AU2018202706A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-03 HK HK18115442.2A patent/HK1256355A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-07 US US16/269,681 patent/US20190225618A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200702455A1 (ru) * | 2005-05-10 | 2008-04-28 | Инсайт Корпорейшн | Модуляторы индоламин 2,3-диоксигеназы и способы их применения |
WO2009132238A2 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Newlink Genetics | Ido inhibitors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2786586C2 (ru) * | 2017-11-14 | 2022-12-22 | МЕРК ШАРП И ДОУМ ЭлЭлСи | Новые замещенные биариловые соединения в качестве ингибиторов индоламин-2,3-диоксигеназы (ido) |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2613579C2 (ru) | Ингибиторы идо | |
RU2667509C2 (ru) | Трициклические соединения в качестве ингибиторов иммуносупрессии, опосредуемой метаболизированием триптофана | |
US8722720B2 (en) | Imidazole derivatives as IDO inhibitors | |
US10800780B2 (en) | TDO2 Inhibitors | |
US20240132507A1 (en) | TDO2 and IDO1 Inhibitors | |
US11603373B2 (en) | TDO2 and IDO1 inhibitors |