JP5837673B2 - Ido阻害剤 - Google Patents
Ido阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5837673B2 JP5837673B2 JP2014258630A JP2014258630A JP5837673B2 JP 5837673 B2 JP5837673 B2 JP 5837673B2 JP 2014258630 A JP2014258630 A JP 2014258630A JP 2014258630 A JP2014258630 A JP 2014258630A JP 5837673 B2 JP5837673 B2 JP 5837673B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 233
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 214
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 claims description 138
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 claims description 138
- -1 3-indolyl Chemical group 0.000 claims description 128
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 119
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 109
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 109
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 65
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 52
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 37
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 37
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 18
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 17
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 10
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 claims description 10
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 10
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 10
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 10
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 claims description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- YTRRAUACYORZLX-WMZOPIPTSA-N (1s)-1-cyclohexyl-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethanol Chemical compound C1([C@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCCCC1 YTRRAUACYORZLX-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 5
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 claims description 5
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 5
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 claims description 5
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N N-formyl-L-kynurenine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC(=O)C1=CC=CC=C1NC=O BYHJHXPTQMMKCA-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 3
- YQNFLDBZFLCLLR-JTHBVZDNSA-N 4-[(1r)-1-hydroxy-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethyl]-n-phenylpiperidine-1-carboxamide Chemical group C1CC([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 YQNFLDBZFLCLLR-JTHBVZDNSA-N 0.000 claims 1
- YGACXVRLDHEXKY-LHPNLFKDSA-N 4-[(1r)-2-[(5s)-6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=C2C(=CC=C3)F)O)CCC(O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-LHPNLFKDSA-N 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 141
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 description 61
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 50
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 46
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 34
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 29
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 28
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 11
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 9
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- DXJZJYPLPZEYBH-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-tritylimidazole Chemical compound C1=NC(I)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DXJZJYPLPZEYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N racemic N-methyl tryptophan Natural products C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 1-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 6
- PLLNFKSVVIRLCV-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C3=CN=CN3C(CC=O)C2=C1 PLLNFKSVVIRLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 6
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHAYDXCUCXRAMF-UHFFFAOYSA-N (4-methoxycarbonylcyclohexyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CCC(N)CC1 NHAYDXCUCXRAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARCOTNOWDCVWJS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-tritylimidazol-4-yl)benzaldehyde Chemical class O=CC1=CC=CC=C1C1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 ARCOTNOWDCVWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- VQGLVXRSMONFQT-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2C3=CN=CN3C(CCO)C2=C1 VQGLVXRSMONFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KECJSORXVGLSAH-UHFFFAOYSA-N 4-[1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(OC(=O)CCC(=O)O)C1CCCCC1 KECJSORXVGLSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 3
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- IECLZDAWLOZWSL-UHFFFAOYSA-N [1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21)C1CCCCC1 IECLZDAWLOZWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYFFDTXFJNFLT-UHFFFAOYSA-N [1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl] n-phenylcarbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(C1CCCCC1)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 JOYFFDTXFJNFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- YTRRAUACYORZLX-FUHWJXTLSA-N (1r)-1-cyclohexyl-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethanol Chemical compound C1([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O)CCCCC1 YTRRAUACYORZLX-FUHWJXTLSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OCMQWRLTHDLIRS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(N)C1CCCCC1 OCMQWRLTHDLIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYXSXXVWZSWBJZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-oxocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)CCC(=O)CC1 SYXSXXVWZSWBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 2
- YWIFIYUUDWFSMA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-fluoro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Br)=C1F YWIFIYUUDWFSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZJIONVPJMFWWGH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-iodophenyl)prop-2-enal Chemical compound IC1=CC=CC=C1C=CC=O ZJIONVPJMFWWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPVHDWQMCXEIBV-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-3-hydroxy-1-(2-iodophenyl)propan-1-one Chemical compound C1CCCCC1C(O)CC(=O)C1=CC=CC=C1I VPVHDWQMCXEIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumylcyclohexane-1-carboxylate Chemical compound NC1CCC(C(O)=O)CC1 DRNGLYHKYPNTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- OWLXUYGCLDGHJJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxocyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(=O)CC1 OWLXUYGCLDGHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 2
- YGACXVRLDHEXKY-DMMRXEJWSA-N C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-DMMRXEJWSA-N 0.000 description 2
- RDUPXPDLWLJDJF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=C(C=C1)C(=O)O)C2=CN(C=N2)C(C3=CC=CC=C3)(C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5)F Chemical compound CC1=C(C(=C(C=C1)C(=O)O)C2=CN(C=N2)C(C3=CC=CC=C3)(C4=CC=CC=C4)C5=CC=CC=C5)F RDUPXPDLWLJDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAYUIFCSDONSGG-UHFFFAOYSA-L [1-cyclohexyl-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl] phosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OC(CC1N2C=NC=C2C2=C1C=CC=C2)C1CCCCC1 RAYUIFCSDONSGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 2
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 2
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYDYVXROZHFTGB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxycyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(O)CC1 HYDYVXROZHFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAVNWNCTXQDFLF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidin-1-ium-4-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CCNCC1 XAVNWNCTXQDFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VWODVEOQKNGHHY-XZOQPEGZSA-N tert-butyl-[(1r,3s)-1-cyclohexyl-3-imidazol-1-yl-3-(2-iodophenyl)propoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1([C@H](C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2CCCCC2)N2C=NC=C2)=CC=CC=C1I VWODVEOQKNGHHY-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N (+)-calanolide A Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N 0.000 description 1
- JHCOOZUOIKAPPD-WOJBJXKFSA-N (1r,3r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-cyclohexyl-1-(2-iodophenyl)propan-1-ol Chemical compound C1([C@H](O)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2CCCCC2)=CC=CC=C1I JHCOOZUOIKAPPD-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1C=O DGUWACLYDSWXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLWPSSHYJQPCH-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(6-nitro-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 AWLWPSSHYJQPCH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N (4r,5s,6s,7r)-1,3-bis[(3-aminophenyl)methyl]-4,7-dibenzyl-5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NC1=CC=CC(CN2C(N(CC=3C=C(N)C=CC=3)[C@H](CC=3C=CC=CC=3)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2CC=2C=CC=CC=2)=O)=C1 HINZVVDZPLARRP-YSVIXOAZSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolanyl Chemical group [CH]1SCCS1 FLOJNXXFMHCMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXCBCXNCQGZPG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1I XDXCBCXNCQGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNNMYZDYWKIDMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C3=CN=CN3C(CC(C)(O)C)C2=C1 JNNMYZDYWKIDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C(O)=O)C1 NCADHSLPNSTDMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- XEJYXSDYSSBWDE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohex-3-en-1-yl-2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethanone Chemical compound C1=2C(F)=CC=CC=2C2=CN=CN2C1CC(=O)C1CCC=CC1 XEJYXSDYSSBWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETLZOWCLHWFER-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-hydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)CCC(O)CC1 HETLZOWCLHWFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECFRXGVLMVUPD-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl azetidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 SECFRXGVLMVUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004565 2,3-dihydrobenzofuran-4-yl group Chemical group O1CCC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FFDKIYUSXKPPQX-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-piperidin-4-ylethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCNCC1 FFDKIYUSXKPPQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCYZTOKAZCNHV-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-n-methylacetamide Chemical compound C1=CC=C2C3=CN=CN3C(CC(=O)NC)C2=C1 UYCYZTOKAZCNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYPRRGPKYOLLOE-UHFFFAOYSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CN=CN3C(CC(=O)O)C2=C1 ZYPRRGPKYOLLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDKOCAYWGREPX-VVDNUDKFSA-N 2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl 2-[(1r,2r,5s)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl]oxyacetate Chemical compound CC(C)[C@H]1CC[C@H](C)C[C@H]1OCC(=O)OCCC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 MYDKOCAYWGREPX-VVDNUDKFSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNMCKLVHDJADEB-VWYCJHECSA-N 2-[(1s,2s,5r)-5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl]oxyacetyl chloride Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1OCC(Cl)=O VNMCKLVHDJADEB-VWYCJHECSA-N 0.000 description 1
- KQRCBMPPEPNNDS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1Br KQRCBMPPEPNNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QZQLZRSMGYUBKN-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1I QZQLZRSMGYUBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAUYVLLDNZQIG-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-cyclohexyl-1-(2-iodophenyl)propan-1-one Chemical compound C1CCCCC1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)C1=CC=CC=C1I GPAUYVLLDNZQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- QMVIFZIPGJUYFD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(1-tritylimidazol-4-yl)benzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1C1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 QMVIFZIPGJUYFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFIHPDORVWRDHP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(1-tritylimidazol-4-yl)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1C1=CN(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=N1 RFIHPDORVWRDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHFPCVGAASXNY-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HRHFPCVGAASXNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- KKNQZIAWUMQRNK-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-2,1,3-benzoxadiazole Chemical compound C1CCCC2=NON=C21 KKNQZIAWUMQRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFRWBBJISAZNK-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxycyclohexylcarboxylic acid Chemical compound OC1CCC(C(O)=O)CC1 HCFRWBBJISAZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-LRBMDJJVSA-N 4-[(1r)-2-[(5r)-6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1([C@@H](C[C@H]2N3C=NC=C3C3=C2C(=CC=C3)F)O)CCC(O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-LRBMDJJVSA-N 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-LHLWNEDTSA-N 4-[(1s)-2-[(5r)-6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1([C@H](C[C@H]2N3C=NC=C3C3=C2C(=CC=C3)F)O)CCC(O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-LHLWNEDTSA-N 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-VDPJLGHJSA-N 4-[(1s)-2-[(5s)-6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1([C@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=C2C(=CC=C3)F)O)CCC(O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-VDPJLGHJSA-N 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1CCC(O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYGJBQURZPTNSK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(6-fluoro-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)-1-hydroxyethyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)C1CCC(=O)CC1 OYGJBQURZPTNSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUHFEKHIZVIKIR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-cyclohexyl-2-hydroxyethyl)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-9-ol Chemical compound C12=CC=CC(O)=C2C2=CN=CN2C1CC(O)C1CCCCC1 YUHFEKHIZVIKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMIWIJBBRYHBTJ-MDZDMXLPSA-N 5-[(e)-2-(2-bromophenyl)ethenyl]-5h-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound BrC1=CC=CC=C1\C=C\C1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 IMIWIJBBRYHBTJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- DFYHDIYAMRTKAI-ZHACJKMWSA-N 5-[(e)-2-cyclohexylethenyl]-5h-imidazo[5,1-a]isoindole Chemical compound C1CCCCC1\C=C\C1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 DFYHDIYAMRTKAI-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 6-chloro-2-(1-furo[2,3-c]pyridin-5-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-4-ylamine Chemical compound S([C@@H](C)C=1N=CC=2OC=CC=2C=1)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 240000006108 Allium ampeloprasum Species 0.000 description 1
- 235000005254 Allium ampeloprasum Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXMSQHWMXLTXMR-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C(C(O)(C1=C(C=CC=C1)I)O[SiH](C)C)CC1CCCCC1 Chemical compound C(C)(C)(C)C(C(O)(C1=C(C=CC=C1)I)O[SiH](C)C)CC1CCCCC1 VXMSQHWMXLTXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIHDVYSJLIEQL-UHFFFAOYSA-N C(C)C1CC12CCC(CC2)C(=O)O Chemical compound C(C)C1CC12CCC(CC2)C(=O)O WUIHDVYSJLIEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- YGACXVRLDHEXKY-QFPCPSKISA-N C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)[C@@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound C1=CC=C(F)C2=C1C1=CN=CN1C2CC(O)[C@@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-QFPCPSKISA-N 0.000 description 1
- DKQKWJRNHCJGAA-JOCQHMNTSA-N C1C[C@@H](C(=O)OC)CC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1C[C@@H](C(=O)OC)CC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CC=C1 DKQKWJRNHCJGAA-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 1
- BVPPFWQOSBAAQQ-SEMCKMHMSA-N C1C[C@@H](CO)CC[C@@H]1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 Chemical compound C1C[C@@H](CO)CC[C@@H]1C(O)CC1N2C=NC=C2C2=CC=CC=C21 BVPPFWQOSBAAQQ-SEMCKMHMSA-N 0.000 description 1
- VUDZQMQFFPJPQH-QWJAPKFZSA-N C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 Chemical compound C1C[C@@H](O)CC[C@@H]1C(=O)CC1N2C=NC=C2C2=C1C(F)=CC=C2 VUDZQMQFFPJPQH-QWJAPKFZSA-N 0.000 description 1
- FODBYEFRLFMMGV-UHFFFAOYSA-N CCC(CC1)(CCC1=C(C)C)C(O)=O Chemical compound CCC(CC1)(CCC1=C(C)C)C(O)=O FODBYEFRLFMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- SYSSBZQHOWQEFQ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)C1OC2(OC1)CCC(CC2)C(=O)O Chemical compound Cl.C(C)C1OC2(OC1)CCC(CC2)C(=O)O SYSSBZQHOWQEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016680 Dioxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010028143 Dioxygenases Proteins 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940113303 Indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100340186 Mus musculus Ido1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- PPEUMDWFICZDCN-UHFFFAOYSA-N N-[1-cyclohexyl-2-(5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(=NO)C1CCCCC1 PPEUMDWFICZDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical group OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVZJGGWTHITDQX-UHFFFAOYSA-N [1-cyclohexyl-2-(5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl)ethyl] acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CN=CN2C1CC(OC(=O)C)C1CCCCC1 HVZJGGWTHITDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLRUCRPAFVYZHY-UHFFFAOYSA-M [I-].[PH4+].C1(CC1)C[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[I-] Chemical compound [I-].[PH4+].C1(CC1)C[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.[I-] QLRUCRPAFVYZHY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XKPQNUBLXDOXGM-VPUSJEBWSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H](C[C@@H](C1=C(C=CC=C1)I)C1=CC=C(C=C1)C)C1CCCCC1 Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)O[C@@H](C[C@@H](C1=C(C=CC=C1)I)C1=CC=C(C=C1)C)C1CCCCC1 XKPQNUBLXDOXGM-VPUSJEBWSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002487 adenosine deaminase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=N)OCC1=CC=CC=C1 HUZCTWYDQIQZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N calanolide F Natural products C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- ZAOVCWMXSBNHBU-UHFFFAOYSA-N chromium;pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.[Cr].C1=CC=NC=C1 ZAOVCWMXSBNHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVQGTNFYPJQJNM-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethanamine Chemical compound C1CCCCC1C(N)C1CCCCC1 QVQGTNFYPJQJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000003046 intermediate neglect of differential overlap Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N lodenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@@H]1F KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 JNMIXMFEVJHFNY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- OOBCLDKVMMKWLC-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)methanesulfonamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CS(=O)(=O)NCCN OOBCLDKVMMKWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005963 oxadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005882 oxadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- DHNUAKOQUGJUGA-UHFFFAOYSA-N silicon;sulfane Chemical compound [Si].S DHNUAKOQUGJUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 description 1
- JXVOWBWCAIHTSS-JTHBVZDNSA-N tert-butyl-[(1r)-1-cyclohexyl-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1([C@@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCCCC1 JXVOWBWCAIHTSS-JTHBVZDNSA-N 0.000 description 1
- JXVOWBWCAIHTSS-GMAHTHKFSA-N tert-butyl-[(1s)-1-cyclohexyl-2-[(5s)-5h-imidazo[5,1-a]isoindol-5-yl]ethoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1([C@H](C[C@@H]2N3C=NC=C3C3=CC=CC=C32)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCCCC1 JXVOWBWCAIHTSS-GMAHTHKFSA-N 0.000 description 1
- VWODVEOQKNGHHY-GOTSBHOMSA-N tert-butyl-[(1s,3s)-1-cyclohexyl-3-imidazol-1-yl-3-(2-iodophenyl)propoxy]-dimethylsilane Chemical compound C1([C@H](C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C2CCCCC2)N2C=NC=C2)=CC=CC=C1I VWODVEOQKNGHHY-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005304 thiadiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005305 thiadiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propan-2-yl)phosphanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C(C)C)C1=CC=CC=C1 HHBXWXJLQYJJBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本出願には米国仮出願番号の出願日優先権が適応される。仮出願番号 61/475,788 出願日2011年4月15日。本仮出願はここで参照されることにより、本出願にその全てが含ま
れることとなる。
発明の技術分野
本出願書ではインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼを阻害する化合物とその阻害方法、更にインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの介在に関する疾病および疾患の治療方法に関しての情報を公開する。
トリプトファン(Trp) は蛋白質、ナイアシン、および神経伝達物質の5-ヒドロトリプ
タミン(セロトニン)の生合成に必要とされる必須アミノ酸。酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(INDOまたはIDOとしても知られる)は、L-トリプトファンのN-ホルミ
ル-キヌレニンへの分解における第一段階かつ律速段階を触媒する。ヒト細胞において、IFN-y刺激はIDOの活性化を誘導し、それがTrpの枯渇を導き、それによってトキソプラズマやクラミジア・トラコマチスなどのTrp依存性細胞内病原体の増殖を抑止する。IDO 活性はまた多くの腫瘍細胞に対する抗増殖効果も有しており、IDO 誘導が同種異系腫瘍の拒
絶の際にin vivo観察されており、これによって、この酵素が腫瘍拒絶工程において何らかの役割を果たしている可能性が示唆されている。
制表現型を獲得することが観察された。インターロイキン-2(IL-2)での処理によるPBL
増殖の低下は、PBLによるIFN-y分泌に応答して腫瘍細胞により放出されたIDOに起因する
と考えられていた。この効果は特異的IDO阻害剤である1-メチル-トリプトファン(1MT)
による処理により逆転した。腫瘍細胞内でのIDO活性が抗腫瘍反応を損なう役割を果たし
ている可能性があると提案された (非特許文献1)。
乳類の妊娠、腫瘍抵抗性、慢性感染症および自己免疫疾患の研究により、IDOを発現する
細胞は、T細胞応答を抑制し、寛容を促進することが手着ることが示された。感染症、悪
性腫瘍、自己免疫疾患およびAIDSなどの細胞性免疫活性化に関連する疾患および障害において、また妊娠中などにTrp異化の加速が観察されている。IDOはHVI感染症によって慢性
的に誘導され、日和見感染症によってさらに増加すること、更にTrpの慢性的欠損が、悪
液質、認知症および下痢、またおそらくはAIDS患者の免疫抑制の原因である機構を惹起していることが提案された(非特許文献2)。そのため、IDO阻害が、ウイルス特異的T細胞のレベルを上昇させ、同時にHIVのマウスモデルにおいてウイルスに感染したマクロファー
ジの数を低減させることができると最近示された (非特許文献3)。
れている。40年以上前に、妊娠中に、遺伝的に異なる哺乳類の受胎産物が組織移植免疫学による予測に反して生存することが観察された(非特許文献4)。 母体と胎児の解剖学的分離および胎児の抗原的未熟性だけでは、胎児同種移植生存を完全に説明することはできない。最近では母体の免疫学的寛容性が注目されている。通常、妊娠中にはIDOはヒト合胞体栄養細胞によって発現され、全身トリプトファン濃度は低下するため、母体と胎児のインターフェイスにおけるIDO発現が、胎児同種移植片の免疫拒絶を防ぐために必要であ
ると仮定された。この仮定を試験するために、妊娠中マウス(同系間または同種間胎児を有する)を1MTに曝したところ、すべての同種間受胎産物の迅速なT細胞誘導性拒絶が観
察された。したがって、トリプトファンを異化することにより、哺乳類受胎産物はT細胞
活性を抑制して拒絶から自身を防御しており、マウスの妊娠中にトリプトファン異化を阻害したことにより、母体のT細胞が胎児同種移植片拒絶を起こしたと考えられる(非特許文献5)。
のヒト腫瘍が構成的にIDOを発現するという観察、および免疫原性マウス腫瘍細胞によるIDOの発現が免疫済みマウスによるその拒絶を妨げるという観察から得られている。この結果には腫瘍部位における特異的T細胞の蓄積不足が伴い、またマウスにIDO阻害剤による全身処置を施すことにより、著しい毒性をもたらさずに部分的に逆転することができる。したがって、癌患者の治療的ワクチン接種の有効性は、IDO阻害剤の同時投与により改善さ
れうることが示唆された(非特許文献6)。またIDO阻害剤1MTは、化学療法薬との相乗効果によってマウスにおける腫瘍増殖を低減させることが可能なことも示され、これによって、IDO阻害を行うことで従来の細胞障害療法の抗腫瘍活性を増強しうることが示唆される(非特許文献7)。
瘍抗原の提示であることが考えられる。CD123 (IL3RA)およびCCR6を共発現し、T細胞増
殖を阻害するヒトIDO発現抗原提示細胞(APC)のサブセットも記載されている。成熟および非成熟CD123陽性樹状細胞の両方がT細胞活性を抑制し、このIDO抑制活性は1MTにより阻害された(非特許文献8)。また、マウス腫瘍流入領域リンパ節(TDNL)は、構成的に免疫抑制性レベルのIDOを発現する形質細胞様樹状細胞(pDC)のサブセットを含むという事も示された。これらのpDCは、リンパ節細胞の0.5%のみを構成するにもかかわらず、in vitroではpDC自体によって提示される抗原に対するT細胞応答を強力に抑制し、また、非抑制性APCによって提示される第三者抗原に対するT細胞応答を優性的に抑制する。pDC集団内
で、機能性IDO媒介サプレッサー活性の大部分は、B系統マーカーCD19を共発現するpDCの
新規サブセットと共に分離された。したがって、TDLNにおけるpDCによるIDO媒介抑制は、ホスト抗腫瘍T細胞応答を強力に抑制する局所微小環境を作っていると仮定された (非特許文献9)。
キヌレニンと総称される向神経活性および免疫調節性代謝産物の産生を開始する。樹状細胞(DC)により発現されるIDOは、局所的にトリプトファンを枯渇させ、アポトーシス促
進性キヌレニンを増加させることにより、T細胞増殖および生存に大幅に影響を与え得る
。DCにおけるIDO誘導は、調節性T細胞により駆動される欠損寛容の共通の機構であり得る。このような寛容原性応答は様々な生理病理学的状態において作動していると予測できるため、トリプトファン代謝およびキヌレニン産生は免疫系および神経系の間の重要なインターフェイスとなっている可能性がある(非特許文献10)。
ている (Munn, 1999)。特許文献2としても公表されている特許文献3では、T細胞寛容の上昇または低下のための抗原提示細胞の作成方法が報告されている(Munn, 2003)。インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)阻害活性を有する化合物に関してはさらに、特許文献4で報告されている。また特許文献5では、癌または感染症の患者に対し、その他の治療法と組合せてインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤を投与する方法が
指示されている。
する患者にとって重要な治療戦略になる可能性もある。本書にある化合物、組成物および方法は、IDOモジュレーターに対する今現在の必要性への対応に貢献するものである。
(項目1)
以下の式
の化合物、またはその医薬上許容される塩であって、ここでは
結合αは単結合または二重結合であり、
nは0、1、2、3、または4であり;
R1はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、または-N(R)C(O)N(R)2であり、
結合αが単結合の場合、R2は-C1-4アルキル-RAまたは-C2-4アルケニル-R3であり、そして、
結合αが二重結合の場合、R2は=C(H)RAであり、
ここでは、
RAは-CN、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)N(R3)(RC)、-C(ORB)(R3)(RC)、-C(NHRB)(R3)(RC)、
または-C(=N-ORC)R3であり、ここでは、
RBは水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-C1-6アルキル-RB1、-C(O)R3、-C(O)N(H)R3、または-S(O)2R3、-C(O)(CH2)1-4COOR、-C(O)(CH2)1-4(NR)COOR、-C(O)CH(NH2)(RD)、-S(O)2OR3、-S(O)2N(R3)2、-CH2-OP(O)2(OR)2、または-P(O)(OR3)2であり、ここでは、
RB1はシアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2
、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、または-N(R)C(O)N(R)2
であり;
RDは水素、メチル、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、ベンジル、4-ヒドロ
キシベンジル、-CH2(3-インドリル)、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)3-N(H)C(=NH)NH2、-CH2(4-イミダゾリル)、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2であり;
R3はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル-、ヘテロアリールC1-6アルキル-、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-、(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-、または(ヘテロアリール)-(3-10員環ヘテロシクリル)-であり、
ここでは、
該アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-、(3-10員環ヘテ
ロシクリル)C1-6アルキル-、および(ヘテロアリール)-(3-10員環ヘテロシクリル)-は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基と置換され、それぞれ任意に独立して1つ、2つ、3つまたは4つのR31基と置換され、
該アリール、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル-、およびヘテロアリールC1-6アル
キル-基はそれぞれ任意に1つ、2つ、3つまたは4つのR31基と置換され、
ここでは
R31はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-R33、C1-6ハロアルキル、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(OH)R、-C(O)R、-C(NR11)R、-C(NR11)N(R11)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2であり、ここでは
R33はシアノ、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、または-N(R)C(O)N(R)2であり、
R32は=O、=S、=N(R)、=N(OR)、=C(R34)2、=(スピロ-C3-8シクロアルキル)、または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル))であり、ここでは
R34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OR、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、または3-10員環ヘテロシクリルであり、
または2つのR34は、それらが共に結合する原子と一緒に、単環C3-8シクロアルキルまた
は単環3-8員環ヘテロシクリルを形成し、
RCは水素またはC1-6アルキルであり、
Rはそれぞれ独立して水素またはR10であり、ここでは
R10はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル-、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-、または(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-であり、R10はそれぞれ任意に1つ、2つ、3つまたは4つの以下の基と置換され、それらの基はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OR11、-N(R11)2、-SR11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)2、-C(O)R11、-S(O)R11、-S(O)OR11、-S(O)N(R11)2、-S(O)2R11、-S(O)2OR11、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)R11、-OC(O)OR11、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)C(O)OR11、-N(R11)C(O)N(R11)2、-N(R11)S(O)2R11、または-C(O)-(3-10員環ヘテロシクリル)であり、ここではR11はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルである、化合物。
(項目2)
結合αは単結合である、項目1の化合物。
(項目3)
R2は-C1-4アルキル-RAである、項目1または2の化合物。
(項目4)
R2は-CH2-RA、-CH2CH2-RA、-C(H)(CH3)CH2-RA、または-C(H)=C(H)R3である、項目1または2の化合物。
(項目5)
R2は-CH2-RAである、項目1または2の化合物。
(項目6)
RAは-C(O)R3または-C(ORB)(R3)(RC)である、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目7)
RAは-C(NHRB)(R3)(RC)または-C(=N-ORC)R3である、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目8)
RAは-C(NHRB)(R3)(RC)であり、RBは水素、C1-6アルキル、または-C(O)C1-6アルキルであ
る、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目9)
RAは-C(NH2)(R3)(RC)である、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目10)
RAは-C(O)R3である、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目11)
RAは-C(ORB)(R3)(RC)である、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目12)
RAは-CH(OH)(R3)である、項目1〜5のいずれかの化合物。
(項目13)
R3は水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-であり、
ここでは、該C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-は、それぞれ1つの=R32基および1つまたは2つのR31基と任意に置換され、該アリール基および該ヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
(項目14)
R3はアリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-であり、ここでは、
該C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-はそれぞれ任意に独立して1つの=R32基と置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基と置換され、
該アリール基および該ヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換される、
項目1〜12のいずれかの化合物。
(項目15)
R3はフェニル、5または6員環ヘテロアリール、単環C5-8シクロアルキル、単環C5-8シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C5-8シクロアルキル)C1-6アルキル-であり、ここでは、
該C5-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、5-6員環ヘテロシクリルおよびC5-8シクロアルキルC1-6アルキル-は、それぞれ任意に独立して1つの=R32基と置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基と置換され、該フェニル基および該ヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換
される、
項目1〜12のいずれかの化合物。
(項目16)
R3はフェニル、または、5または6員環ヘテロアリールであり、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
(項目17)
R3は単環C5-8シクロアルキル、単環C5-8シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C5-8シクロアルキル)C1-6アルキル-であり、それぞれ任意に1つの=R32基および、1つまたは2つのR31基と置換される、項目1〜12のいずれかの化合物。
(項目18)
R3は
であり、ここでは、
結合aは単結合または二重結合であり、
mは0、1、または2であり、
pは0または1であり
結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-、-C(=R32)-、-N(R35)-、または-O-であり、ここでは
R35は水素、C1-6アルキル、-C(O)R、-S(O)2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-S(O)2OR、または-S(O)2N(R)2であり、
結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=であり、
R36はそれぞれ独立して水素またはR31である、
項目1〜12のいずれかの化合物。
(項目19)
結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-であり、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R33)=または-N=である、項目18の化合物。
(項目20)
結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-である、項目18の化合物。
(項目21)
結合aが単結合の場合、Zは-N(R35)-または-O-である、項目18の化合物。
(項目22)
nは0または1であり、
R1はそれぞれ独立してハロゲン、-OR、-N(R)2、または-SRであり、
R2は-CH2-RA、-CH2CH2-RA、または-C(H)=C(H)R3であり、
ここでは
RAは-C(O)R3、または-C(ORB)(R3)(RC)であり、ここではRBは水素であり、
R3はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-であり、
ここでは、
該C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-はそれぞれ任意に独立して1つの=R32基と置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR31基と置換され、該アリール基および
該ヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換され、
ここでは、
R31は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-R33、C1-6ハロアルキル、-OR、-N(R)2、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2OR、-S(O)2N(R)2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2であり、ここでは、R33は-OR、-N(R)2、または-SRであり、
R32はオキソ、=C(R34)2、=(スピロ-C3-8シクロアルキル)、または=(スピロ-(3-10員環ヘ
テロシクリル))であり、ここでは、
R34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、またはC3-8シクロアルキルで
あり、RCは水素またはC1-6アルキルである、
項目2の化合物。
(項目23)
式
の化合物である、項目22の化合物。
(項目24)
R3はアリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、または3-10員環ヘテロシクリルであり、ここでは、
該C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、および3-10員環ヘテロシクリルはそれぞれ任意に1つの=R32基および、1、2、3または4つのR31基と置換され、該アリールおよび該ヘテロアリールはそれぞれ任意に1、2、3または4つのR31基と置換される、項目23の化合物。
(項目25)
式
の化合物であって、
ここでは、
結合aは単結合または二重結合であり、
mは0、1、または2であり、
pは0または1であり、
結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-、-C(=R32)-、-N(R35)-、または-O-であり、ここでは、R35は水素、C1-6アルキル、-C(O)R、-S(O)2R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-S(O)2OR、または-S(O)2N(R)2であり、
結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=であり、
R36はそれぞれ独立して水素またはR31である、
項目24の化合物。
(項目26)
式
の化合物であって、
ここでは、炭素-1(C-1)および炭素-3(C-3)の立体異性構成はそれぞれ(R、R)である、項目1〜22のいずれかの化合物。
(項目27)
式
ここでは、炭素-1(C-1)および炭素-3(C-3)の立体異性構成はそれぞれ(R、S)である、項目1〜22のいずれかの化合物。
(項目28)
式
の化合物であって、
ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、R)である、
項目1〜22のいずれかの化合物。
(項目29)
式
の化合物であって、ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、S)である、
項目1〜22のいずれかの化合物。
(項目30)
式
の化合物であって、
ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、R)または(S、S)であり、ここでは、R3はシクロヘキシルであり、R31はORである、
項目1〜22のいずれかの化合物。
(項目31)
式
の化合物であって、
ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、R)または(S、S)であり、ここではR3はピペリジンであり、R31は-C(O)Rまたは-C(O)(NHR)である、
項目1〜22のいずれかの化合物。
(項目32)
である、項目1の化合物。
(項目33)
項目1〜32のいずれかに従う化合物および医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を
含む医薬組成物。
(項目34)
項目1〜32のいずれかに従う化合物または項目33に従う医薬組成物のインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、インドールアミン2,3-ジオキ
シゲナーゼ(IDO)媒介免疫抑制をもつ患者において、インドールアミン2,3-ジオキシ
ゲナーゼ(IDO)媒介免疫抑制を治療する方法。
(項目35)
前記免疫抑制は感染性疾患または癌と関連する、項目34の方法。
(項目36)
前記感染性疾患は、次から成るグループから選択されるウイルス性感染症である、項目35の方法:インフルエンザ、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト・パピロマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バー・ウイルス(EBV)、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキ−ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)。
(項目37)
前記免疫抑制は癌と関連する、項目35の方法。
(項目38)
前記癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、頸癌、精巣癌、腎癌、頭部癌、もしくは頸部癌、またはリンパ腫、白血病、もしくは黒色腫である、項目37の方法。
発明の概要
1つの態様で、本発明は次の式(I)に従う化合物によって構成され、
触させることを含むインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ活性の調整、(b)式(I)また
は(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物のインドールアミン-2,3-ジオ
キシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、インドールアミン-2,3-ジオキシゲ
ナーゼ(IDO)媒介の免疫抑制を持つ患者の治療(c) 式(I)または(II)に従う化合物あるい
はその化合物を含む医薬組成物のインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な
量を投与することによりインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ酵素活性を阻害するこ
とによって改善する病症の治療、(d) 抗癌剤と、式(I)または(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物を投与することを含む抗癌治療の有効性の増強、(e) 式(I)または(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物のインドールアミン-2,3-
ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、癌に関連した腫瘍特異的免疫抑制の治療、および(f) 式(I)または(II)に従う化合物あるいはその化合物を含む医薬組成物のインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を投与することを含む、HIV-1感染症などの感染症に関連した免疫抑制の治療。.
1つの態様において、本発明は次を提供する。すなわち式(I)の化合物、
結合αは単結合または二重結合となる。
nは0, 1, 2, 3,または4;
R1はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR,または-N(R)C(O)N(R)2;
結合αが単結合の場合、R2は-C1-4アルキル-RAまたは-C2-4アルケニル-R3であり、
結合αが二重結合の場合、R2は=C(H)RAとなる。
そして、
RAは-CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), -C(NHRB)(R3)(RC),または-C(=N-ORC)R3, ここでは、
RBは水素, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, -C1-6アルキル-RB1, -C(O)R3,または-S(O)2R3, -C(O)(CH2)1-4COOR, -C(O)CH(NH2)(RD), --S(O)2OR3,-S(O)2N(R3)2,-CH2-OP(O)2(OR)2,または-P(O)(OR3)2,そして
RB1はシアノ、ニトロ C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR,または-N(R)C(O)N(R)2;
RDは水素、メチル-CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), ベンジル, 4-ヒドロキシベンジル, -CH2(3-インドリル), -CH2SH, -CH2CH2SCH3, -CH2OH, -CH(CH3)OH, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3-N(H)C(=NH)NH2, -CH2(4-イミダゾリル), -CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2;
R3はそれぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル-、ヘテロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-、または(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-、
ここでは、
そのアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-および(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-はそれぞれ任意で独立して1つの=R32基によって置換され、また任意で独立して1,2,3または4つのR31基によって置換される。
そのアリール、ヘテロアリール、アリールC1-6アルキル-、およびヘテロアリールC1-6アルキル-基はそれぞれ任意で1,2,3または4つのR31基と置換される。
そして、
R31はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル, -C1-6アルキル-R33, C1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R,--S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2;,
R33はシアノ、-OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR,または-N(R)C(O)N(R)2;
R32は=O, =S, =N(R), =N(OR), =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル)), そして、
R34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、または3-10員環ヘテロシクリル、
または、2つのR34はそれらが共に結合した原子と一緒に、単環C3-8シクロアルキルまたは単環3-8員環ヘテロシクリルを形成する。
RCは水素またはC1-6アルキルで、それぞれの Rは独立して水素またはR10であり、ここで、
R10はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-, C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-,または(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-、R10はそれぞれ任意に、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2,である1,2,3または4つの基と置換される。ここで、R11は独立して水素またはC1-6アルキルである。
R3 は付加的に (ヘテロアリール)-(3-10員環ヘテロシクリル)-,
R31は付加的に -C(O)N(OH)R, -C(N=R11)R,または-C(N=R11)N(R11)R;
R34は付加的にシアノまたは-C1-6アルキル-OR; かつ/または
R10は付加的に任意で -N(R11)S(O)2R11または-C(O)-(3-10員環ヘテロシクリル)と置換される。
こうした化合物は式(I)による化合物として参照される。
造式(I)、n, R1, R2, R3, RA, RB, およびRCの、1つまたは複数のありとあらゆる組み合わせとして選択され、以下を含むがこの限りではない。
(1a) n は1, 2, 3または4で、R1はそれぞれ式(I)によって定義される。.
(1b) nは0, 1, 2または3で、R1はそれぞれ式(I)によって定義される。.
(1c) nは0, 1または2 で、R1はそれぞれ式(I)によって定義される。.
(1d) nは0, 1または2 で、R1はそれぞれ独立してハロゲン、-OR, -N(R)2,または-SR.(1e) nは0, 1または2 で、R1はそれぞれ独立してハロゲン、-OR0, -N(R0)2,または-SR0、その中で R0はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル。
(1f) nは0, 1または2で、R1はそれぞれ独立してフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、また
はメトキシ基。
(1g) nは0, 1または2 で、R1はそれぞれ独立してハロゲン。
(1h) nは0, 1または2で、R1はそれぞれ独立してフルオロまたはクロロ。
(1i) nは0または1で R1はそれぞれ式(I)によって定義される。
(1j) nは0または1 で R1はハロゲン、-OR, -N(R)2,または-SR。
(1k) nは0または1 で R1はハロゲン、-OR0, -N(R0)2,または-SR0、ここで R0はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル。.
(1l) nは0または1 で R1はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシ基。
(1m) nは0または1 で R1はハロゲン。
(1n) nは0または1 で R1はフルオロまたはクロロ。
(1o) nは1 でR1は式(I)によって定義される。.
(1p) nは1 で R1はハロゲン、-OR, -N(R)2,また-SR;
(1q) nは1 で R1はハロゲン、-OR0, -N(R0)2,または-SR0;、ここではR0はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル。.
(1r) nは1で R1はフルオロ、クロロ、ヒドロキシ、またはメトキシ基。
(1s) nは1 で R1はハロゲン。
(1t) nは1 で R1はフルオロまたはクロロ基。
(1u) nは0。
(2a) R2は-C1-4アルキル-RA.
(2b) R2は-C1-2アルキル-RA.
(2c) R2は-C(H)=C(H)R3.
(2d) R2は-C(H)=C(H)R30、ここではR30は1,2,3または4つのR31基に任意に置換さ
れるフェニル基。
(2e) R2は-C(H)=C(H)R30、ここではR30は1または2のR31基に任意に置換されるフェル
ニ基。
(2f) R2は-CH2-RA, -CH2CH2-RA, -C(H)(CH3)CH2-RA,または-C(H)=C(H)R3.
(2g) R2は-CH2-RA, -CH2CH2-RA,または-C(H)(CH3)CH2-RA.
(2h) R2は-CH2-RA, -CH2CH2-RA,または-C(H)=C(H)R3.
(2i) R2は-CH2-RA.
(2j) R2は-CH2CH2-RA.
(2k) R2は-C(H)(CH3)CH2-RA.
(2l) R2は-CH2-RA, -CH2CH2-RA,または-C(H)=C(H)R3。
(3a) RAは-CN, -C(O)OR3,または-C(O)N(R3)(RC).
(3b) RAは-C(O)R3または-C(ORB)(R3)(RC).
(3c) RAは-C(NHRB)(R3)(RC),または-C(=N-ORC)R3.
(3d) RAは-C(NHRB)(R3)(RC), ここで RBは水素 C1-6アルキル,または-C(O)C1-6アル
キル
(3e) RAは-C(NH2)(R3)(RC).
(3f) RAは-C(O)OR3.
(3g) RAは-C(O)N(R3)(RC).
(3h) RAは-C(O)R3.
(3i) RAは-C(ORB)(R3)(RC).
(3j) RAは-C(OH)(R3)(RC).
(3k) RAは-CH(OH)(R3).
(3l) RAは-CN, -C(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)(RC), -C(ORB)(R3)(RC), -C(NHRB)(R3)(RC),または-C(=N-ORC)R3.
(3m) RAは-C(O)R3または-C(ORB)(R3)(RC),ここではRBは水素で、RCは水素またはC1-6アルキル.
(3n) RAは-C(ORB)(R3)(RC), ここではRBは水素で、RCは水素またはC1-6アルキル。
(4a) RBは水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-C1-6アルキル-RB1, -C(O)(CH2)1-4COORB2, -C(O)C(NH2)RD, -P(O3)(RB2)2, -CH2-OP(O)2(OR)2, ここではRDは天然アルファ・アミノ酸の側鎖、-C(O)R3,または-S(O)2R3, ここでは、RB1 はシアノ、ニトロ、C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, -ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)RB2, -S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(RB2)2, -OC(O)RB2, -OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, -N(RB2)C(O)ORB2,または-N(RB2)C(O)N(RB2)2, ここではRB2はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.
(4b) RBは水素, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, -C1-6アルキル-RB1, -C(O)R3,
または-S(O)2R3, ここでは、RB1はシアノ、ニトロ、C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル,
-ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)RB2, -S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(RB2)2, -OC(O)RB2, -OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, -N(RB2)C(O)ORB2,または-N(RB2)C(O)N(RB2)2, ここでは RB2はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.
(4c) RBは水素, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル,または-C1-6アルキル-RB1, ここ
では、RB1はシアノ、ニトロ、C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, -ORB2, -N(RB2)2, -SRB2, -C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)RB2, -S(O)ORB2, -S(O)N(RB2)2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(RB2)2, -OC(O)RB2, -OC(O)ORB2, -OC(O)N(RB2)2, -N(RB2)C(O)RB2, -N(RB2)C(O)ORB2,または-N(RB2)C(O)N(RB2)2, ここではRB2は
それぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.
(4d) RBは水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、または-C1-6アルキル-RB1 、ここ
ではRB1はシアノ、-C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2,または-S(O)2N(RB2)2, ここではRB2はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.
(4e) RBは-C1-6アルキル-RB1、ここではRB1はシアノ、-C(O)ORB2, -C(O)N(RB2)2, -C(O)RB2, -S(O)2RB2, -S(O)2ORB2,または-S(O)2N(RB2)2, ここではRB2はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.
(4f) RBは水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-C1-6アルキル-RB1、-C(O)RB2,または-S(O)2RB2, ここではRB1は-C(O)ORB3, -C(O)N(RB3)2, -S(O)2ORB3,または-S(O)2N(R
3)2、RB2はC1-6アルキル;であり、RB3は水素またはC1-6アルキル.
(4g) RBは水素, C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキル.
(4h) RBは水素またはC1-6アルキル
(4i) RBは水素.
(4j) RBはC1-6アルキル.
(4k) RBは水素, -C(O)RB2, -C(O)(CH2)1-4COORB2, -C(O)C(NH2)RD, -P(O)(ORB2)2,
-CH2-OP(O)2(OR)2, -S(O)2RB2, -C(O)N(RB2)2, -S(O)2ORB2, -S(O)2N(R 3)2, ここではRB2は水素またはC1-6アルキル。
(5a) RCは水素またはC1-4アルキル.
(5b) RCは水素またはC1-2アルキル.
(5c) RCは水素またはメチル.
(5d) RCは水素.
(5e) RCはC1-6アルキル.
(5f) RCはC1-4アルキル.
(5g) RCはメチル。
(6a) R3は水素、C1-6アルキル、, アリール, ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル,
C3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリル、またはC3-8シクロアルキル、C1-6アルキル-、ここではその C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、およびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-はそれぞれ、一つの=R32基とひとつまたは2つのR31基と任意に置換される。またそのアリール基とヘテロアリール基はそれぞれ任意に、1つまたは2つのR31基と置換される。
(6b) R3はアリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、またはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、ここではそのC3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-はそれぞれ任意にかつ独立して、ひとつの=R32基と置換され、またそれ
ぞれ任意にかつ独立して1つまたは2つのR31基と置換される。そして、そのアリール基
およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換される。
(6c) R3はフェニル基、5または6員環ヘテロアリール基、単環C5-8シクロアルキル、単環C5-8シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリル、または(単環C5-8シクロ
アルキル)C1-6アルキル-、ここではその C5-8シクロアルキル、C5-8シクロアルケニル、5-6員環ヘテロシクリル、およびC5-8シクロアルキルC1-6アルキル-、はそれぞれ任意にかつ独立してひとつの=R32基と置換され、またまたそれぞれ任意にかつ独立して1つまたは2つのR31基と置換される。またそのフェニル基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意
に1つまたは2つのR31基と置換される。.
(6d) R3はフェニル基または、5または6員環ヘテロアリール基で、それぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換される。
(6e) R3は単環C5-8シクロアルキル、単環C5-8シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C5-8シクロアルキル)C1-6アルキル-で、それぞれ任意にひとつ
の=R32基および1つまたは2つのR31基と置換される。
(6f) R3は
結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)-,または-O-、ここではR36
はそれぞれ独立して水素またはR31であり、
R35は水素、C1-6アルキル, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR,ま
たは-S(O)2N(R)2;
そして、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=.
(6g) R3は
mは0, 1または2で、pは0または1、そしてここでは
結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)-,または-O-,でここではR36はそれぞれ独立して水素またはR31であり、
R35は水素、C1-6アルキル, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR,ま
たは-S(O)2N(R)2;
および、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=.
(6h)基(6g)において、ここでは結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-で、結合aが二重結合の場合は、Zはs -C(R36)=または-N=.
(6i)基(6g)において、ここではm が 0、結合 aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-で、また、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=.
(6j)基 (6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-.
(6k)基 (6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R36)2-.
(6l)基 (6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(=R32)-.
(6m)基 (6g)において、ここではmは0で、結合aは単結合であり、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-.
(6n)基 (6g)において、ここではmは0で、結合aは単結合であり、Zは-C(R36)2-.
(6o)基 (6g)において、ここではmは0で、結合aは単結合であり、Zは-C(=R32)-.(6p)基 (6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-、ここではR36はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、C1-6ハ
ロアルキル、または-OH、ここでは
R32は=O, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),またはr =(スピロ-(3-8員環ヘテロシクリル)), ここではR34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、または3-8員環ヘテロシクリル.
(6q)基 (6g)において、ここではmは0で、結合aは単結合であり、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-、ここではR36はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、C1-6ハロアルキルまたは-OH、ここでは
R32は=O, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-8員環ヘテロcyclyl)), ここではR34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロア
ルキル、C3-8シクロアルキルまたは3-8員環ヘテロシクリル
(6r)基 (6g)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-N(R35)-または-O-.
(6s) R3は水素、C1-6アルキル、アリール基、ヘテロアリール基、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、ここでは
そのC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、はそれぞれ任意にひとつの=R32基および1つまたは2つのR31基と置換される。
そのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換
される。ここでは
R31はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-R33, C1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2;,ここではR33は-OR, -N(R)2,または-SRで、
R32はオキソ, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル)), ここではR34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキル.
(6t) R3は水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、
ここでは
そのC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-ははそれぞれ任意にかつ独立して1つの=R32
基と置換され、またそれぞれ任意にかつ独立して1つまたは2つのR31基と置換される。
そのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR31基と置換
される。ここでは
R31はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル, -C1-6アルキル-R33, C1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2;,ここではR33は-OR, -N(R)2,または-SRで
R32はオキソ, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル))で、ここではR34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキルまた
はC3-8シクロアルキル.
(6u) R3はアリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルまたは3-10員環ヘテロシクリルで、ここでそのC3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニルおよび3-10員環ヘテロシクリルはそれぞれ任意に1つの=R32基と、1,2,3または4つのR31基と置換される。また、
そのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1,2,3または4つのR31基と置換される。
(6v) R3はフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、イミダゾリル、チアゾリルはそれぞれ任意に1,2,3または4つのR31基と置換され、ここにおてそのシクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘキセニルでピペリジニル基はそれぞれ任意に1つの=R32基と置換される。
(6w) R3はフェニル, シクロペンチル, シクロヘキシル, cyclohex-1-エン-1-イル, cyclohex-3-エン-1-イル, furan-2-イル, furan-3-イル, tetrahydropyran-3-イル, tetrahydropyran-4-イル, piperidin-3-イル, piperidin-4-イル, imidazol-2-イル, imidazol-4-イル, thiazol-2-イル, thiazol-4-イル, thiazol-5-イル, each optionally substituted by oneまたは2 R31 groups, and ここでは、the シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘキセニル, でピペリジニル基はそれぞれ任意に1つの=R32基と置換される。
(6x)基 (6a) - (6w)のうちのいずれか1つで、ここで、Rはそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, アリール, ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリル, アリールC1-6アルキル, ヘテロアリールC1-6アルキル-, C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-, C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-または(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-.(6y)基 (6a) - (6w)のうちのいずれか1つで、ここで、Rはそれぞれ独立して水素, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, フェニル, 5-または6-員環ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-8員環ヘテロシクリル, ベンジル, (5-または6-員環ヘテロアリール)C1-6アルキル-, C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-, C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-,または(3-8員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-.(6z)基 (6a) - (6w)のうちのいずれか1つで、ここで、Rはそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル。
nは0または1;
R1はそれぞれ独立してハロゲン, -OR, -N(R)2,または-SR;
R3はそれぞれ独立して水素、C1-6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、ここでは
そのC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-はそれぞれ任意にかつ独立して1つの=R32基と置換され、またそれぞれ任意にかつ独立して1つか2つのR31基と置換される。
そのアリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つか2つのR31基と置換される。ここでは、
R31はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アルキル、-C1-6アルキル-R33、C1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2;, ここではR33は-OR, -N(R)2,または-SR;R32はオキソ, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル)), ここではR34はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルで、
RCは水素またはC1-6アルキル、そして、
Rはそれぞれ独立して水素またはR10、ここでは、
R10はC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリールC1-6アルキル-、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-、C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-、または(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-、R10はそれぞれ任意に、それぞれが独立してハロゲン、シアン、ニトロ、C1-6アルキル,C1-6ハロアルキル, -OR11, -N(R11)2, -SR11, -C(O)OR11, -C(O)N(R11)2, -C(O)R11, -S(O)R11, -S(O)OR11, -S(O)N(R11)2, -S(O)2R11, -S(O)2OR11, -S(O)2N(R11)2, -OC(O)R11, -OC(O)OR11, -OC(O)N(R11)2, -N(R11)C(O)R11, -N(R11)C(O)OR11, -N(R11)C(O)N(R11)2である1,2,3または4つの基と置換される。ここでは、R11はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.
1つの実施態様において、式 (II)の化合物は、さらに以下の場合の化合物を含む。
R31は付加的に -C(O)N(OH)R, -C(N=R11)R,または-C(N=R11)N(R11)R;
R34は付加的にシアノまたは-C1-6アルキル-OR; かつ/または
R10は付加的に任意に -N(R11)S(O)2R11または-C(O)-(3-10員環ヘテロシクリル)と置換される
このような化合物は、式(II’)化合物として参照される。
て選択され、以下を含むがこの限りではない。
れぞれ(R, R).
(IIb):この中では、式(II)における炭素1と炭素3の立体異性体構造はそれぞれ(R, S).
(IIc):この中では、式(II)における炭素1と炭素3の立体異性体構造はそれぞれ(S, R).
(IId):この中では、式(II)における炭素1と炭素3の立体異性体構造はそれぞれ(S, S)。
ぞれ(R, R).
(IIf):この中では、式(II)における炭素1と炭素3の立体異性体構造はそれぞれ(R, S).
(IIg):この中では、式(II)における炭素1と炭素3の立体異性体構造はそれぞれ(S, R).
(IIh):この中では、式(II)における炭素1と炭素3の立体異性体構造はそれぞれ(S, S)。
(7a) nは0または1 で、R1はハロゲン、-OR0, -N(R0)2,または-SR0;ここではR0はそれ
ぞれ独立して水素またはC1-6アルキル.
(7b) nは0または1 で、R1はフルオロ、クロロ、ヒドロキシまたはメトキシ基.
(7c) nは0または1 で、R1はハロゲン.
(7d) nは0または1 で、R1はフルオロまたはクロロ.、
(7e) nは1 で、R1はハロゲン, -OR0, -N(R0)2,または-SR0; ここではR0はそれぞれ
独立して水素またはC1-6アルキル.
(7f) nは1 で、R1はフルオロ, クロロ, ヒドロキシ,またはメトキシ基.
(7g) nは1 で、R1はハロゲン.
(7h) nは1 で、R1はフルオロまたはクロロ.
(7i) nは0。
(8a) RCは水素またはC1-4アルキル.
(8b) RCは水素またはC1-2アルキル.
(8c) RCは水素またはメチル.
(8d) RCは水素.
(8e) RCはC1-6アルキル.
(8f) RCはC1-4アルキル.
(8g) RCはメチル。
(9a) R3はアリール, ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル,
3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-, ここではその C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキル-, はそれぞれ任意にかつ独立して1つの=R32基と置換され、またそれぞれ任意にかつ独立して1つか2つのR31基と置換される。そしてそのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つか2つのR31基と置換される。(9b) R3はフェニル基, 5または6員環ヘテロアリール, 単環C5-8シクロアルキル, 単環C5-8シクロアルケニル, 5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C5-8シクロアルキル)C1-6アルキル-、ここにおいて、その C5-8シクロアルキル, C5-8シクロアルケニル, 5-6員環ヘテロシクリルおよびC5-8シクロアルキルC1-6アルキル-は、それぞれ任意にかつ独立して1つの=R32基と置換され、またそれぞれ任意にかつ独立して1つか2つのR31基と置換される。そしてそのフェニル基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つか2つのR31基と置換される。.
(9c) R3はフェニル基あるいは5または6員環ヘテロアリール基で、それぞれ任意に1つか2つのR31基と置換される。.
(9d) R3は単環C5-8シクロアルキル, 単環C5-8シクロアルケニル, 5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C5-8シクロアルキル)C1-6アルキル-で、それぞれ任意に1つの=R32基および1つか2つのR31基と置換される。.
(9e) R3は
pは0または1、ここにおいて
結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-, -C(=R32)-, -N(R35)-,または-O-, ここにおいて R36はそれぞれ独立して水素またはR31;で、R35は水素, C1-6アルキル, -C(O)R, -S(O)2R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -S(O)2OR,または-S(O)2N(R)2; そして結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=.
(9g)基 (9f)において、結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-; そして
結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=.(9h)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-で、そして結合aが二重結合の場合、Zは-C(R36)=または-N=.(9i)基 (9f)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-.
(9j)基 (9f)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(R36)2-.
(9k)基 (9f)において、ここでは結合aは単結合で、Zは-C(=R32)-.
(9l)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単結合の場合、Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-.
(9m)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単結合であり Zは-C(R36)2-.
(9n)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単結合であり Zは-C(=R32)-.
(9o)基 (9f)において、ここでは結合aが単結合であり Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-,
ここにおいて R36はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C1-6アルキル, -C1-6アルキル-OH, C1-6ハロアルキル,または-OH,ここにおいて、
R32は=O, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-8員環ヘテロシクリル)), ここではR34はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, C3-8シクロアルキル,または3-8員環ヘテロシクリル(9p)基 (9f)において、ここではmは0で、結合aが単結合であり Zは-C(R36)2-または-C(=R32)-, ここではR36はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C1-6アルキル, -C1-6アルキル-OH, C1-6ハロアルキル,または-OH, ここにおいて、
R32は=O, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),または=(スピロ-(3-8員環ヘテロシクリル)), ここではR34はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, C3-8シクロアルキル,または3-8員環ヘテロシクリル(9q)基 (9f)において、ここでは結合aが単結合であり Zは-N(R35)-または-O-.
(9r) R3は水素, C1-6アルキル, アリール, ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル,
C3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキル, ここにおいて
その C1-6アルキル, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリルおよびC3-8シクロアルキルC1-6アルキルはそれぞれ任意に1つの=R32基および1つか2つのR31基と置換される。
そのアリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ任意に1つか2つのR31基と置換される。ここにおいて、
R31はそれぞれ独立してハロゲン, シアノ, ニトロ, C1-6アルキル, -C1-6アルキル-R33, C1-6ハロアルキル, -OR, -N(R)2, -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)R, -S(O)R, -S(O)OR, -S(O)N(R)2, -S(O)2R, -S(O)2OR, -S(O)2N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)N(R)2;,ここではR33は-OR, -N(R)2,または-SR;で、
R32はオキソ, =C(R34)2, =(スピロ-C3-8シクロアルキル),またはr =(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル)), ここではR34はそれぞれ独立して水素, ハロゲン, C1-6アルキル,またはC3-8シクロアルキル.(9s) R3はアリール, ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル,または3-10員環ヘテロシクリルで、ここにおいて、そのC3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, および3-10員環ヘテロシクリルはそれぞれ任意に1つの=R32基および、1,2,3または4つのR31基と置換される。そして、
そのアリール基およびヘテロアリール基はそれぞれ任意に1,2,3または4つのR31基と置換される。
(9t) R3はフェニル基, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘキセニル, フラニル, テトラヒドロピラニル, ピペリジニル, イミダゾリル, チアゾリルで、それぞれ任意に1,2,3または4つのR31基と置換され、そしてここにおいて、そのシクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘキセニル, とピペリジニル基はそれぞれ任意に、1つの=R32基と置換される。
(9u) R3はフェニル基, シクロペンチル, シクロヘキシル, cyclohex-1-エン-1-イル, cyclohex-3-エン-1-イル, furan-2-イル, furan-3-イル, tetrahydropyran-3-イル, tetrahydropyran-4-イル, piperidin-3-イル, piperidin-4-イル, imidazol-2-イル, imidazol-4-イル, thiazol-2-イル, thiazol-4-イル, thiazol-5-イルで、それぞれ任意に、1つか2つのR31基と置換され、ここにおいて、そのシクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘキセニル, とピペリジニル基はそれぞれ任意に、1つの=R32基と置換される。
(9v)基(9a) - (9u)のいずれかにおいて、その中で Rはそれぞれ独立して水素, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, アリール, ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-10員環ヘテロシクリル、アリールC1-6アルキル, ヘテロアリールC1-6アルキル-, C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-, C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-,または(3-10員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-.(9w)基(9a) - (9u)のいずれかにおいて、その中で Rはそれぞれ独立して水素, C1-6アルキル, C1-6ハロアルキル, フェニル基, 5-または6-員環ヘテロアリール, C3-8シクロアルキル, C3-8シクロアルケニル, 3-8員環ヘテロシクリル, ベンジル, (5-または6-員環ヘテロアリール)C1-6アルキル-, C3-8シクロアルキルC1-6アルキル-, C3-8シクロアルケニルC1-6アルキル-,または(3-8員環ヘテロシクリル)C1-6アルキル-.(9x)基(9a) - (9u)のいずれかにおいて、その中で Rはそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキル。
イルス(HPV)、サイトメガロウイルス (CMV)、エプスタイン・バーウイルス (EBV)、ポ
リオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)。
ナーゼの酵素活性を阻害することにより改善する病症の治療に用いられる薬剤の製剤過程における先述のいかなる態様(およびそれに関するいかなる実施態様)に記述された化合物の使用を提供する。本書に記述されるすべての病症が、この様態で考慮される。
ネルギーまたは免疫抑制の免疫学的状態を逆転させる薬剤の製剤過程における先述のいかなる様態(およびそれに関するいかなる実施態様)で記述された化合物の使用を提供する。
オキシゲナーゼの発現によって惹起される。
(およびそれに関するいかなる実施態様)で記述された化合物の使用を提供する。
それに関するいかなる実施態様)で記述された化合物の使用を提供する。癌は、結腸癌、
膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、頸癌、精巣癌、腎癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などであることが望ましい。
炎ウイルス(HCV)、ヒトパピロマウイルス、(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプス
タイン・バーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス, ポリオウイルス, コクサッキー
ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)から構成されるグループから選択されることが
望ましい。また、ヒト免疫不全ウイルス (HIV).がさらに望ましい。
学結合の結合次元数を示す。シングルダッシュは単結合を示し、ダブルダッシュは二重結合あるいはスピロ置換基の場合の1対の単結合を示す。シングルダッシュまたはダブルダッシュが存在しない場合は、単結合がその置換基とその親核部分の間に形成されていると解釈するとし、さらに置換基は、ダッシュに特別な指示がない限り、「左から右」へ読むこととする。例えば、C1-C6アルコキシカルボニロキシと-OC(O)C1-C6アルキルは同等の官能性を示し、同様にアリールアルキルと-アルキルアリールも同等の官能性を示す。
炭素二重結合を含む。アルケニルの代表的な例は、これらに限定されないが、エテニル,
2-プロぺニル, 2-メチル-2-プロぺニル, 3-ブテニル, 4-ペンテニル, 5-ヘキセニ
ル, 2-ヘプテニル, 2-メチル-1-ヘプテニル, 3-デセニル,および3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエニル.
本書で使用された用語の「アルコキシ」は、酸素原子からの母体分子部位へ付加された、本書で定義されたアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例は、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシがある。
れらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル, iso-プロピル、n-ブチル, sec-ブチル, iso-ブチル, t-ブチル, n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキ
シル、3-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルペンチル、n-へプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルがある。「アルキル」基が他の2つの部位との連結基であるとき、それは直鎖もしくは分岐状鎖である可能性があり、例としては、これに限らないが、-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CHC(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-を含む。
される。二環式アリールの代表的な例は、これらに限定されないが、アズレニル, ナフチル, ジヒドロインデニル-1-イル, ジヒドロインデニル-2-イル, ジヒドロインデニル-3-イル, ジヒドロインデニル-4-イル, 2,3-ジヒドロインドリル-4-イル, 2,3-ジヒドロインドリル-5-イル, 2,3-ジヒドロインドリル-6-イル, 2,3-ジヒドロインドリル-7-イル, インデニル-1-イル, インデニル-2-イル, インデニル-3-イル, インデニル-4-イル, ジヒドロナフタレニル-2-イル, ジヒドロナフタレニル-3-イル, ジヒドロナフタレニル-4-イル, ジヒドロナフタレニル-1-イル, 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル-1-イル, 5,6,7,8-テトラヒドロナフタレニル-2-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラン-4-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラン6-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル, ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-4-イル, ベンゾ[d][1,3]ジオキソル-5-イル, 2H-クロメン-2-on-5-イル, 2H-クロメン-2-on-6-イル, 2H-クロメン-2-on-7-イル, 2H-クロメン-2-on-8-イル, イソインドリン-1,3-dion-4-イル, イソインドリン-1,3-dion-5-イル, inden-1-on-4-イル, inden-1-on-5-イル, inden-1-on-6-イル, inden-1-on-7-イル, 2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキサ-5-イル, 2,3-ジヒ
ドロベンゾ[b][1,4]ジオキサ-6-イル, 2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-on-5-イル, 2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-on-6-イル, 2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-on-7-イル, 2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン3(4H)-on-8-イル, ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-on-5-イル, ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-on-6-イル, ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-on-7-イル, ベンゾ[d]オキサジン-2(3H)-on-8-イル, キナゾリン-4(3H)-on-5-イル, キナゾリン-4(3H)-on-6-イル, キナゾリン-4(3H)-on-7-イル, キナゾリン-4(3H)-on-8-イル, キノキサリン-2(1H)-on-5-イル, キノキサリン-2(1H)-on-6-イル, キノキサリン-2(1H)-on-7-イル, キノキサリン-2(1H)-on-8-イル, ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-on-4-イル, ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-on-5-イル, ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-on-6-イル, およびベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-on-7-イル. 一定の実施態様において、二環式アリールは、(i) ナフチルまたは(ii) 5または6員環単環シクロアルキル、5または6員環単環シクロアルケニル、あるいは5または6員環単環ヘテロシクリルのいずれかに融合されたフェニル環で、ここにおいては融合されたシクロアルキル、シクロアルケニおよびヘテロシクリル基は任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。
本書で使用された用語の「シクロアルキル」は、単環式または二環のシクロアルキル環系を意味する。単環式系は、3から8の炭素原子を含む環式炭化水素基であり、これらの基は飽和または不飽和で、芳香性でない。一定の実施態様において、シクロアルキル基は完全飽和である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロぺプチル、シクロへプチル、およびシクロオクチルを含む。二環式シクロアルキル環系は、架橋単環または融合二環である。架橋単環は、隣接していない2つの炭素原子が、1つそして3つの付加的炭素原子の間のアルキレン架橋によって結合された(すなわち、架橋基はこの形式を
とる-(CH2)w-, ここでwは1, 2,または3)シクロアルキルを含む。二環式系の代表的な例は、これらに限定されないが、ビクシロ[3.1.1]へプタン、ビクシロ[2.2.1]へプタン、ビクシロ[2.2.2]オクタン、ビクシロ[3.2.2]ノナン、ビクシロ[3.3.1]ノナン、およびビク
シロ[4.2.1]ノナンがある。融合二環式シクロアルキル系は、フェニル、単環シクロアル
キル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクリルまたは単環ヘテロアリールのいずれかに融合した単環シクロアルキルを含む。架橋または融合二環式のシクロアルキルは、単環シクロアルキル内に含まれる炭素原子を通して母体分子部位へ付加される。シクロアルキル基は任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。一定の実施態様において、融合二環式シクロアルキルは、フェニル環、5または6員環単環シクロアルキル、5または6員環単環シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリル、あるいは、5または6員環単環ヘテロアリールのいずれかに融合された5または6員環単環シクロアルキルであり、ここではその融合二環式シクロアルキルは任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。
または3)。二環式シクロアルニケルの代表的な例は、これらに限定されないが、ノルボルネニルおよびビクシロ[2.2.2]オクト-2-エニルがある。. 融合二環式シクロアルケニル
系は、フェニル、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクリルまたは単環ヘテロアリールのいずれかに融合した単環シクロアルケニルを含む。架橋または融合二環式シクロアルケニルは単環シクロアルケニル内に含まれる炭素原子いずれかを通して母体分子部位へ付加される。シクロアルケニル基は任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。
本書で使用された用語の「ヘテロアリール」は、単環ヘテロアリールまたは少なくとも1つのヘテロアロマチック環を含んだ二環式系を意味する。単環ヘテロアリールは、5ま
たは6員環ありうる。5員環は2つの二重結合と、1,2,3または4つの窒素原子および任意に1つの酸素または硫黄原子から成る。 6員環は、3つの二重結合と、1,2,3または4つの窒素原子から成る。5または6員環のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる炭素原子または窒素原子から母体分子部位へと接続する。単環ヘテロアリールの代表的な例は、これらに限定されないが、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルがある。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロシクリルまたは単環ヘテロアリールと融合した単環ヘテロアリールから成る。二環式ヘテロアリール基の融合したシクロアルキルまたはヘテロシクリル部分は任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。二環式ヘテロアリールが融合されたシクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクリル環を含む場合、その二環式ヘテロアリール基は、二環式系の単環ヘテロアリール部分に含まれるいかなる炭素原子または窒素原子を通して母体分子部位に接続する。二環式ヘテロアリールがフェニル環または単環ヘテロアリールに融合した単環ヘテロアリールの場合、その二環式ヘテロアリール基は、その二環系内のいかなる炭素原子または窒素原子を通して母体分子部位に接続する。二環式ヘテロアリールの代表的な例は、これらに限定されないが、ベンジミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、5,6-ジヒドロキノリニル-2-イル, 5,6-ジヒドロイソキノリニル-1-イル, フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル-2-イル, 5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリニル-4-イル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリニル-1-イル, チエノピリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,5]オクサジアゾル、および6,7-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オクサジアゾル-4(5H)-onyl.一定の実施態様において、融合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、5または6員環単環シクロアルキル、5または6員環単環シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリル、あるいは5または6員環単環ヘテロアリールのいずれかに融合した5または6員環単環ヘテロアリールであり、ここにおいて、融合したシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリル基は任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。
ル」はここで定義するように、ここに定義されたアルキル基から母体分子部位へ付加されるヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表的な例は、これらに限定されないが、フル-3-イルメチル、1H-イミダゾl-2-イルメチル、1H-イミダゾl-4-イルメチ
ル、1-(ピリジン-4-イル)エチル、ピリジン-3-イルメチル、ピリジン-4-イルメチル、ピ
リミジン-5-イルメチル、2-(ピリミジン-2-イル)プロピル、チエン-2-イルメチルおよび
チエン-3-イルメチルがある。.
本書で使用された用語の「ヘテロシクリル」は、単環式ヘテロサイクルまたは二環式ヘテロサイクルを意味する。単環式ヘテロサイクルは、O、NおよびSから成る基から独立し
て選出された少なくとも1つのヘテロアトムを含む3, 4, 5, 6または7員環で、かかる環は飽和または不飽和であるが、芳香性ではない。3または4員環はO、NおよびSから成る
基から選出された 1 つのヘテロアトムを含む。5員環はゼロまたは1つの二重結合と、O、NおよびSから成る基から選出された1つ、2つまたは3つのヘテロアトムを含む。6または7員環は、ゼロ、1、または2つの二重結合と、O、NおよびSから成る基から選出された1つ、2つまたは3つのヘテロアトムを含む。単環式ヘテロサイクルは、その単環式ヘテロサイクル内に含まれるいかなる炭素原子または窒素原子を通して母体分子部位に接続する。単環ヘテロサイクルの代表的な例は、これらに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3ジオキサニル、1,3ジオキソラニル、1,3ジ
チオラニル、1,3ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、
イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピぺラジニル、ピペリジニル, ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1,1 ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニルそしてトリチアニルがある。二環式ヘテロサイクルは、フェニル、単環シクロアルキル、単環シクロアルケニル、単環ヘテロサイクルまたは単環ヘテロアリールのいずれかと融合した単環ヘテロサイクルである。二環式ヘテロサイクルは、二環式系の単環ヘテロサイクル部分に含まれるいかなる炭素原子または窒素原子を通して母体分子部位に接続する。二環式ヘテロシクリルの代表的な例は、これらに限定されないが、2,3-ジヒドロベンゾフラニル-2-イル, 2,3-ジヒドロベンゾフラニル-3-イル, インドリニル-1-イル, インドリニル-2-イル, インドリニル-3-イル, 2,3-ジヒドロベンゾチエニル-2-イル, デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ-1H-インドリルおよびオクタヒドロベンゾフラニルがある。ヘテロシクリル基は任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。一定の実施態様において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環、5または6員環単環シクロアルキル、あるいは5または6員環単環ヘテロアリールのいずれかに融合した 5または6員環単環ヘテロシクリルであり、ここでは二環式ヘテロシクリルは、任意に、独立してオキソまたはチアである1つか2つの基と置換される。
されたR基である。
アルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル等を含む。.
本書において用いる場合、「細胞」という用語は、in vitro、ex vivo 、またはin
vivoの細胞を意味する。ある実施態様において、ex vivoの細胞は、、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であり得る。ある実施態様において、in vitro細胞は細胞培養物中の細胞であり得る。ある実施態様において、in vivo細胞は細胞は
、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。
合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、IDOを有
するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、IDO 酵素を含む細胞または精
製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験また
は示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防、
(2) 疾患の阻害;例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示し
ている個体における疾患、症状または障害の阻害、または
(3) 疾患の寛解;例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示し
ている個体における疾患、症状または障害の寛解(すなわち、病理および/または症状か
らの回復)、例えば、疾患の重篤度の低下。
状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(すなわち、病理および/または症状からの回復)、例えば、疾患の重篤度の低
下、または(ii)参照の生物学的効果の誘発、という意味である。(例えば、IDO調整また
はトリプトファンの分解阻害)を意味する。
例えば癌の場合は抗新生物薬、感染性疾患の場合には抗ウイルス薬の投与を要する場合がある。例えば、癌治療のためのIDO阻害剤の投与は、単独で用いられた場合、必ずしも直
接的な抗腫瘍効果を生み出すわけではない。しかしながら、化学療法の薬剤(抗新生物)と組み合わせた場合に観察された抗腫瘍効果は、各薬剤単独での効果を合わせたものより高かった。
アンモニア等の塩基を含む。当業者は、毒性のない医薬上許容される添加塩幅広く認識しているであろう。
本書に記載される化合物および医薬組成物は、酵素インドールアミン-2,3-ジオキシゲ
ナーゼ (IDO)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または
受容体の活性を低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、本書に記載される1つか複数の化合物または組成物と接触させることによりIDOを調節する方法に用
いられる。ある実施態様において、本発明の化合物は、IDOの阻害剤として作用できる。
さらなる実施態様において、本発明の化合物の量を調整(例えば、阻害)することによって、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする細胞または個体において、IDOの活性を
調節するためにも利用できる。
いて、トリプトファンの分解を阻害することと、N-フォルミルキヌレニンの産出を阻止する方法を提供する。ある実施態様において、本発明は、本書において提供する化合物または医薬組成物の有効量を投与することによる、哺乳類における細胞外トリプトファンレベルを変化(例えば、上昇)させる方法を提供する。トリプトファンレベルおよびトリプトファン分解を測定する方法は当該技術分野において常套的である。.
本発明はさらに、本書に記載する有効量の化合物または組成物を患者に投与することにより患者における免疫抑制、例えば、IDO-媒介免疫抑制を阻害する方法を提供する。IDO-媒介免疫抑制は、例えば、癌、腫瘍増殖、転移、感染性疾患(例えば、ウィルス性感染症)、ウィルス複製などに関連する。
または完了した患者は、その病態および/または治療によってもたらされる免疫抑制を阻
害するために、本発明の治療的有効量の化合物または組成物を投与することによって改善が望める。
全ウィルス(HIV)。
または関節敵に関連した疾患、障害または症状が挙げられる。IDO関連の疾患にはさらに
、酵素活性を調節することによって予防、寛解または治療できあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。
治療方法に対する1つかそれ以上のさらなる医薬品、例えば、抗ウィルス薬、化学療法
薬またはその他の抗癌剤、免疫賦活薬、免疫抑制薬、放射線、抗腫瘍および抗ウィルスワクチン、サイトカイン療法(例えば、IL2,GM-CSF,など)、および/またはチロシンキナーゼ阻害剤を、(上記に記述した)IDO-関連疾患、障害または症状の治療のために、または疾患や症状、例えば癌の状態の治療をより効果的にするために本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。かかる医薬は本発明の化合物と単回用量形態にて組み合わせることができ、または、かかる医薬は別個の用量形態として同時または逐次投与することができる。
、化学療法薬剤の細胞障害性効果に反応する腫瘍であることが望ましい。かかる薬剤は抗原の放出を刺激するし、かかる抗原は結果的に免疫反応を媒介する。その化学療法の併用治療にIDO阻害剤を付加することでかかる免疫反応が強化される当事業者は、臨床所見お
よび各腫瘍の抗新生物薬に対する既知の反応に基づい、たかかる化学療法薬剤の選択法に熟知のことであろう。
害剤(NNRTIs)、プロテアーゼ阻害剤さらにその他抗ウィルス剤を含む。
好適な化学療法薬またはその他の抗癌剤としては、例えば、アルキル化剤(これらに限定されないが、窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホナート、ニトロソウレアおよびトリアジンを含む)、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド (CytoxanTM)、イフォファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン-メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。
酵素;トポイソメラーゼ阻害剤;プロカルバジン;ミトキサントロン;プラチナ配位錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン;生理学的応答修飾物質;成長阻害剤;抗ホルモン治療薬;ロイコボリン;テガフルおよび造血性増殖因子が挙げられる。 .
の他の抗癌剤としては、抗体医薬、例えば、トラスツズマブ(ハーセプチン)、共刺激分子に対する抗体、例えば、CTLA-4、4-1BBおよびPD-1、またはサイトカイン(IL-10,TGF-β,など)に対する抗体が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、全体として本書に記載される化合物の組合わせおよび医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。かかる組合せに、医薬上許容されない成分は実質的に無であるとする。すなわち、医薬上許容されない成分本願書提出時における米国における法的規制に認可されている量以下の医薬上許容されない成分を含む。本態様のある実施態様において、化合物が水に溶解または懸濁している場合、その組成物はさらに任意に付加的医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。また別の実施態様において、本発明の医薬組成物は、個体の医薬組成物(例えば錠剤やカプセルなど)である。
ば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。 非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。.
さらに医薬組成物は、1つかそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせた1つかそれ以上の上記の本発明の化合物を活性成分としても包含する。 本発明の組成物の製造において、活性成分は典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
た手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
くは5から9であり、さらに好ましくは7から8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されたい。
れうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kgから約 1 g/kg体重/日である。ある実施態様
において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重/日から約 100 mg/kg体重/日である。用量
はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はin vitroまたは動物モデル試験系から得た用量
応答曲線から外挿することができる。
わせて製剤してもよく、例えば、抗ウィルス薬、ワクチン、抗体、免疫賦活薬、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
別の態様は、蛍光染料、スピンラベル、重金属、および本発明の化合物の放射性標識誘導体関係し、それらは、イメージングとアッセイの両方で、in vitro内でもin vivoも
、ヒトを含む組織サンプル中のIDO酵素の局在と数量化と、標識化合物の阻害結合によるIDO酵素リガンドの特定に有効である。したがって、かかる標識化合物を含むIDO酵素の分
析を提供する。
わち、自然界に存在する)原子量や質量数とは異なる原子量や質量の原子に置換される。適当な放射性核種は、以下に限定されないが、以下を含む。 2H (重水素(deuterium)のDと表記することもある)、3H(トリチウム(tritium)のTと表記することもある)、11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I および131I。即時の放射性標識化合物に含まれる放射線核種は放射線ラベルした化合物の適用に依存する。例えば、in vitroでのIDO酵素ラベルと競合アッセイでは、3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S を含んだ化合物は一般的に最も有用である。放射性イメージングには、11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Brまたは77Br が最も有用である。.
「放射性標識」または「標識化合物」とは少なくとも一種類の放射性核種を取り込んだ化合物であると理解される。ある実施態様では、放射性核種は、3H, 14C, 125I, 35S
および82Brからなるグループから選択される。.
放射性同位体を有機化合物に組み入れるための合成の方法は、ここに記載する化合物に利用でき、当技術分野ではよく知られている。
また、IDOに関連した疾病、障害、肥満、糖尿病など本書に参照される疾病の治療や予防に用いられる有用な薬剤学的キットが含まれ、ここで述べた化合物の治療的有効量を含む1つかそれ以上のコンテナを含んでいる。かかるキットはさらに、1つ以上の様々な常套医薬的キット成分を含んでいることが望ましく、例えば、1つかそれ以上の医薬上許容される担体や追加コンテナなどで、当事業者には容易に分かるであろう。投与すべき成分の量を示したインサートやラベルとしての指示書、投与の指針、および/または成分混合
の指針もまたキットに含まれていてよい。
すべての試薬と溶剤は、商業ソースから購入し、受領したままの状態で更なる精製をすることなく使用した。反応は、EM Scienceの0.25mmシリカゲルプレート(60F-254)を用いた分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。 開発されたTLCプレートは、短周波UVライト(254 nm)照射または過マンガン酸カリウム液へ液浸した後、ホットプレートで加熱することにより可視化した。フラッシュクロマトグラフィはSelecto Scientificシリカゲル(32-63μm粒径)を用いて行った。すべての反応は、窒素雰囲気下の乾燥機乾燥もしくは火炎乾燥ガラス容器の中で行った。特記のある場合を除き、すべての反応は周囲温度で磁気的に攪拌した。1H NMR スペクトルはBruker DRX400、Varian VXR400 まはた VXR300により測定し得た。1H NMR スペクトルは、内部標準として百万分率 (δ)で、TMS (0.0), DMSO-d6 (2.50)またはCD3OD (4.80) を用いた。すべての1H NMR スペクトルは、特記されない限り、CDCl3中で得られた。以下の化合物が文献にある手順に従って合成された: (E)-エチル 3-(2-ヨウ化フェニル)アクリル塩酸 (Synth. Comm. 2007, 37, 2989-2994)、2-クロロ-6-ヨウ化ベンズアルデヒド (J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 5247-5253)、2-ヨウ化-3-メトキシベンズアルデヒド (Chem. - Eur. J., 2004, 10, 5233-5242)、ジメチル (2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-オキソエチル)ホスホナート (Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 1999, 155, 67-80)、ジメチル (2-シクロヘキシル-2-オキソ)エチルホスホナート(Patent: US5807892 A1, 1998)、エチル 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン塩酸 (Patent: US2008/306084 A1, 2008)、(trans)-エチル 4-((t-ブチルジメチルシ
リル)オキシ)シクロヘキサンカルボン塩酸 (Patent: US2006/25383 A1, 2006)、エチルスピロ[2.5]オクタン-6-カルボン塩酸 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5280-5284)、エチル 4-(シクロプロピルメチレン)シクロヘキサンカルボン塩酸 (Patent: US4584013 A1, 1986)、 上述の化合物は、本特許(4.80)における今後の参照のために、内部参照としての化合物識別番号86-91および113-115がそれぞれ指定されている。すべてのスペクトルは、特記されない限り、CDCl3中で記録された。
般手順
機抽出物を(MgSO4)上で乾燥させ、溶液は減圧下で留去され、粗製残留物を産出した。粗
生成物はシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、以下の化合物を産生した。
mmol, 0.5 mL)をピペットにて付加した。産生された溶液は90分間攪拌され、無水 ZnCl2 (0.5 mmol, 68.2 mg) が付加された。産生された白色懸濁液は90分間攪拌され、THF (1 mL)中の適切なアリールヨウ化物1, 2または86 (0.5 mmol) の溶液が付加された後に、直ちに Pd(PPh3)4 (56 mg, 0.05 mmol)が付加された。反応混合物は、窒素雰囲気下、70 oC で12時間攪拌された。室温まで冷却し、その溶液をCH2Cl2 (20 mL) で希釈し、そして、その有機物層は、EDTA (aq) バッファ(pH = 9) (2 x 5 mL)およびブラインで洗浄された。有機物層を(Na2SO4) 上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物は、更なる精製をせずに、次段階で使用された。前段階の粗製イミダゾール溶液に、酢酸 (1.0 mL) およびMeOH (4.0 mL)が付加された。溶液は90 oCで3時間攪拌された。反応混合物は室温まで冷却され、飽和K2CO3 (aq)でpH を10までに調節した。水相がEtOAc (3 x 20 mL)によって抽出された。化合有機物層を水またはブラインで洗浄し、乾燥した。溶剤は、真空内で取除かれ粗生成物を産出。その粗生成物は、シリカゲルを用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物を産生した。
mmol)、KOAc (749 mg, 7.64 mmol)、Pd(OAc)2 (17 mg, 76 μmol) を、DMF (10 mL)中で80℃で16 時間攪拌した。混合物はシーライトプラグを通して濾過され、その濾液を水中に注いだ。水層はEtOAc (2 x 30 mL)によって抽出された。化合有機抽出物は水(2 x 25 mL)およびブラインで洗浄され、乾燥させ濃縮された。 粗生成物は更なる精製をせずに次段階に用いられた。 4-ヨウ化-1-トリチル-1H-イミダゾール (400 mg, 0.917 mmol)懸濁液、3-メトキシ-2-(4,4,5,5-テトラメチル1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド (288 mg, 1.10 mmol)、K2CO3 (444 mg, 3.21 mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2複合体 (150 mg, 0.18 mmol) を DMSO (10 mL)に溶かし、80℃で 20時間加熱した。その溶液はシーライトを通して濾過され、その濾液は水中に注がれた。水層はエチルアセテート (2 x 20 mL)を用いて抽出された。化合有機抽出物は水(2 x 10 mL)およびブラインで洗浄され、乾燥させ濃縮された。粗生成物をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製し、8の白色固体(78 mg, 19%)を得た。1H NMR: 3.75 (s, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.20-7.25 (m, 7H), 7.30-7.36 (m, 10H), 7.52 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 10.31 (s, 1H)。
却され、飽和K2CO3 (aq)を用いて、そのpHを10までに調節した。水相はEtOAc (3 x 20 mL)によって抽出された。化合有機抽出物は水およびブラインで洗浄され、乾燥させた。溶剤は真空内で取除かれ粗生成物を得、その粗生成物は、シリカゲルを用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物を得た。
4.41 mmol) の懸濁液に、n-BuLi (ヘキサン誘導体中2.5 M、1.65 mL, 4.11 mmol) をピペットにて付加し、その溶液を1時間攪拌した。エチル 4-オキソシクロヘキサ
ンカルボン塩酸 (0.47 mL, 2.94 mmol) が付加され、反応は3時間以上室温に温められた。アセトン(3 mL) が付加され、その溶剤は減圧下で取除かれた。その残留物は(1:1)のジクロロメタンおよびエチルエーテルに懸濁され、濾過、濃縮された。粗製はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィによって精製され、透明なオイルとしての19(419 mg,
85%)を産生した。1H NMR: 1.25 (t, 3H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.90-2.16 (m, 4H), 2.30-2.50 (m, 3H), 4.12 (q, 2H), 4.65 (s, 2H)。
ーテル(3 x 20 mL)を用いて抽出された。化合有機物層は無水MgSO4上で乾燥され、濃
縮され、粗生成物を得た。粗製残留物はカラム・クロマトグラフィによって精製され、薄いピンク色のオイルとしての20 (207 mg, 24%)を得た。1H NMR:1.21-1.52 (m, 2H), 1.93-2.13 (m, 4H), 2.30-2.50 (m, 4H), 2.49-2.70 (m, 4H), 4.12 (q, 2H), 4.60 (s, 1H)。
(3.81g, 8.81 mmol)懸濁液に、THF (15 mL)中のt-BuOK (1.19g, 10.58 mmol)溶液を付加した。反応混合物は室温まで温められ、1時間攪拌された。産生された混合物は0
oCまで冷却され、4-オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエーテル (1.0 g, 5.88 mmol) を5分間にわたって付加した。その溶液はゆっくりと室温にまで温められ、2時間攪拌された。その溶液は50 oCで終夜攪拌された。溶剤は減圧下で留去され、その粗製はCH2Cl2 (50 mL) と飽和 NH4Cl (30 mL)を分割した。有機物層が採集され、水層はCH2Cl2 (2 x 30 mL)を用いて抽出された。有機物層はブラインで洗浄され、(Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製はシリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィによって精製され、透明なオイルとしての21 (280 mg, 24%)を得
た。1H NMR:1.24 (t, 3H, J = 6.0 Hz), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.74-1.83 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 2H)。
集され、水層はCH2Cl2 (2 x 30 mL)を用いて抽出された。有機物層はブラインで洗浄され、(Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製はシリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィによって精製され、無色のオイルとしての22 (800 mg, 65%)が産生された。1H NMR:CDCl3 0.22-0.26 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.39-1.47 (m, 3H), 1.75-2.04 (m, 4H), 2.14-2.20 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 4.10 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.49 (d, 1H, J = 9.3 Hz)。
= 7.2 Hz), 4.14 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 7.22-7.27 (m, 24H, と合併 CHCl3), 7.49-7.51 (m, 13H)。
溶液は0 oCに冷却され、チオニル塩化物 (1.58 mL, 21.79 mmol) が付加された。反応混合物は室温まで温められ、18時間攪拌された。反応溶液は濃縮され、その残留物はエチルエーテルで洗浄され、無色の結晶としての115 (1.3 g, 92%)が産生された。1H NMR (CD3OD):1.73-1.77 (m, 4H), 1.92-1.96 (m, 2H), 2.16-2.73 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.74 (s, 3H)。
を得た。1H NMR: 1.70-1.73 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 4H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.14-4.20 (m, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.76-7.78 (m, 2H)。
シレート (4.80 g, 30.3 mmol)溶液に、ベンジルトリクロロアセチミデート(9.19 g, 36.4 mmol) およびトリフルオロメタンスルホン酸 (683 mg, 4.55 mmol) が23℃で付加された。反応化合物を18時間攪拌し、EtOAc (300 mL)で希釈した。その混合物は、水性飽和 NaHCO3、水およびブラインで洗浄された。有機物層を無水 Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物はシリカゲルを用いたカラム・クロマトグラフィによって精製され、121 (4.60 g, 18.5 mmol)が産生された。1H NMR: 1.55-1.98 (m, 8H), 2.36-2.41 (s, 1H), 3.56-3.66 (, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H)。
懸濁液が10分間攪拌された。適切な酸塩化物 (8.4 mmol)をピペットで付加し、その溶
液を室温まで温め終夜攪拌した。反応は水 (15 mL) およびCH2Cl2 (15 mL)で希釈した。有機物層は採集され、水層はCH2Cl2 (2 x 20 mL)によって抽出された。化合有機抽出物を (Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、以下の化合物が産生された。
mmol) 懸濁液にSOCl2 (0.11 mL, 1.51 mmol) が付加され、混合物は室温にて18
時間攪拌された。その溶剤は減圧下で留去した。粗製に水性飽和NaHCO3溶液を付加して塩基性化し、水層はEtOAc (3 x 25 mL)によって抽出された。化合有機物層はNa2SO4上
で乾燥させ、濾過されて濃縮された。得られた粗生成物は更なる精製をせずに次段階で使用された。
0.40 mL) を付加した。産生された溶液は90分間攪拌され、ZnCl2 (0.5 M in THF, 2.40 mL, 1.20 mmol) が付加された。産生された白色懸濁液は90分間攪拌され、THF (1 mL)中のメチル 2-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(280 mg, 1.20 mmol) 溶液が付加され、その後直ちにPd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)が付加された。反応混合物は、窒素雰囲気下 90 ℃ で18時間攪拌された。室温にまで冷却したのち、その溶液はCH2Cl2 (20 mL) で希釈され、有機物層はEDTA (aq) バッファ (pH = 9) (2 x 5 mL) およびブラインで洗浄された。有機物層は(Na2SO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮された。粗製残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィで精製され、黄色オイル(190 mg, 41 %)の望ましい産生物を産生した。1H NMR:3.93 (s, 3H),7.12-7.59 (m, 18H), 7.56 (s, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H)。
(2 x 40 mL)を用いて抽出された。化合エチルアセテート層は水 (1 x 20 mL)、ブライン(1 x 20 mL) で洗浄され、無水ナトリウム硫酸塩上で乾燥させた。溶液は濾過されて、減圧下で濃縮され粗生成物を産出した。その粗製はカラム・クロマトグラフィにて精製され、以下の化合物を産生した。
ホスホナート試薬27-46, 89, 90または122-135(0.75 mmol) を THF (2 mL)中の溶液として付加し、混合物を40分間攪拌した。適切な2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアルデヒドのTHF (3 mL) 中溶液を、3分間にわたってピペットにて付加した。反応は室温まで温められ、終夜攪拌された。溶剤は減圧下で除去され、粗製は飽和NH4Cl (10 mL) および水 (10 mL)で希釈された。水層はCH2Cl2 (2 x 20 mL)によっ
て抽出され、化合有機分画物はブライン(15 mL)で洗浄され、Na2SO4上で乾燥、減圧下で濃縮し、粗生成物を産生した。粗製残留物にAcOH (1 mL) およびMeOH (3 mL)を付加し、その溶液を 90 oCで2時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶剤は留去され、粗製
に飽和K2CO3 (5 mL) とEtOAc (5 mL)の混合物を付加し、攪拌した。有機物層は分離され、水層はEtOAc (2 x 10 mL)によって抽出された。化合有機物層を水、ブライン
で洗浄し、(Na2SO4)上で乾燥させ、その溶剤は減圧下で気化された。粗製残留物はシリカゲルを用いたフラッシュ・カラム・クロマトグラフィで精製され、以下の化合物を産生した。
し、濃縮した。残留物は水性カリウム炭酸塩溶液 (5 mL)を用いて塩基性化された。水
性溶液は、エチルアセテート (2 x 20 mL)を用いて抽出した。化合有機物層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物はフラッシュ・カラム・クロマトグラフィにて精製され、黄色ゲルとしてのタイトル化合物155(218 mg, 86%)を産生した。1H NMR: 1.35-1.71 (m, 1H), 1.88-2.40 (m, 5H), 2.62-2.67 (m,
1H), 2.74-2.87 (m, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 5.66-5.75 (m, 3H), 6.91 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 7.15 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.62 (d, 1H,
J = 9.8 Hz)。
ブラインで洗浄し、(MgSO4)上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製残留物を産生した。粗
製は1-10% MeOH:DCM グラディエントを用いたカラム・クロマトグラフィにて精製され
、以下の化合物を産生した。
、調製用キラル超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)技法によって、1363のラセミ混合物か
ら純ジアステレオマーが得られた。
された溶液は室温にて2時間攪拌され、濃縮された。粗製をメエタノール (4 mL) 中に溶かし、塩化水素 (ジオキサン中に4M) (3.39 mmol) を付加した。混合物を濃縮し、高真空で乾燥させ、ジヒドロクロリド塩としての望ましい産生物が得られた。その産生物は更なる精製をせずに、次段階で直接使用された。
ドール-5-イル)エタノール
= 8.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 7.80 Hz), 7.67 (s, 1H)。
(m, 3H), 7.77 and 7.81 (2 s, 1H). 14121H NMR: 1.11-1.28 (m, 5H), 1.55-1.75 (m, 5H), 2.01-2.11 (m, 1H), 5.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.01 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 15.0 Hz), 7.18 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.52 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.64 (s, 1H)。
7.47 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz)。
で分離される。108の基準試料に対しての順相分析用シリカゲルTLCプレート上での107および108の展開によって、立体化学が確認された。108の基準試料は図解 4に示すように、エナンチオ選択的アルドール反応により独立して調合された。1H NMR: (1R,3S): 0.15 (s, 3H), 0.18 (s, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.08-1.27 (m, 5H), 1.52-1.68 (m, 4H), 1.75-1.89 (m, 4H), 4.02-4.10 (m, 1H), 4.91 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.37 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.2 Hz).1H NMR: (1R,3R): 0.12 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.97 (s, 9H), 1.12-1.17 (m, 1H), 1.27-1.31 (m ,2H), 1.57-1.79 (m, 5H), 1.91-2.07 (m, 3H), 3.70-3.72 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 5.20 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 7.2 Hz)。
。タイトル化合物は更なる精製をせずに次段階で使用された。
例56 (S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノール (1417)
結晶学によって確認された (図 1)。
シクロヘキサンカルボン酸 (1436)
例64 ナトリウム 1-シクロヘキシル-2-(5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチルリン酸塩 (1434)
4.08-4.11 (2 m, 1H), 5.29 -5.54 (2 m, 1H), 7.11 and 7.16 (2 s, 1H), 7.25-7.47 (m, 3H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.83 and 7.95 (2 s, 1H)。
(m, 3H), 2.92-3.05 (m, 1H), 3.57 and 3.73 (m, 1H), 5.20-5.22 (m, 1H), 5.29-5.33 (m, 1H), 6.41-6.78 (m, 1H), 7.16-8.00 (m, 5H), 12.20-12.80 (br s, 1H)。
(m, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 4H), 7.40-7.64 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 8.00-8.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12-8.14 (d, J = 5.7
Hz, 1H)。
ヒトインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) 蛋白質の発現ベクターは、シーケンスの1219 bp フラグメントの拡大によって作成された。このシーケンスは、プライマー5’-ggagcatgctaATGGCACACGCTATGGAAAAC-3’ および5’-gagagatctACCTTCCTTCAAAAGGGATTTC-3’ を持つベクターphIDO6His cDNAに存在し、SphI-BglII 1213 bp フラグメントをpQE70 (Qiagen)にクローニングして、ベクター pQE70-hIDOを産生する。この構造は、2つの別アミノ酸と1つの6-ヒスチジンタグをナチュラル・ヒトIDO蛋白質のC-終端に追加する。その一方で、ナチュラル開始コドンとN-終端アミノ酸シーケンスの原型を保っている。ヒトIDOの拡張対立遺伝子は、SwissProt のデータベースの受入ファイルP14902に収められているシーケンスについて、2つの多型を示す。これらの多型は、P110S およびE119G アミノ酸の変化をもたらす。
を超えるまで37℃でさらに2時間培養した。この時点で、培養液はヘミン7 μM 、L-トリプトファン 75 μg/mLで植菌され、37℃で2時間培養した。培養液をIPTG 1 mM,PMSF 200 μM,EDTA 1 mM,およびL-トリプトファン 50 μg/mLで補完し、蛋白質発現の誘導を実施した。培養を25°Cでさらに16時間継続した。細胞は遠心分離器で収集され、細胞ペレットをPMSF200 μM および1 mM EDTA1 mMで補完したPBSバッファで洗浄し、蛋白質精製まで-80°Cで補完した。
生物学的製剤例 2 IDO酵素分析によるIDO阻害化合物の試験
各化合物のIC50 値は、pH6.5の50 mMカリウムリン酸塩バッファ、70nM 精製ヒトIDO蛋白、200μM L-トリプトファン、20 mMアスコルビン酸塩、20μM メチレンブルー、0.1% DMSOを含む混合物における IDOの活性を試験して決定する。阻害剤は最初に100 mMのDMSOで希釈し、カリウムリン酸塩50 mMで希釈し、1mMから5nMの範囲の最終濃度の反応混合物に付加し、25°Cで5分間、酵素で前保温した。反応はL-トリプトファン200 μM の付加で開始し、37℃で15分間培養した。反応は30%トリクロロ酢酸0.5 volの付加で停止し、60°Cで30分培養し、N-ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。反応は3400 g で遠心分離器に5分間かけて沈殿蛋白質を除去し、浮遊物は酢酸中の2%(w/v)p-ジメチルアミノベンゼンジハイドで反応した。反応は25°Cで10分間培養し、分光光度計で480 nmで読み取った。。IDO阻害剤をまったく含まない、またはIDO酵素をまったく含まない、あるいは参照用阻害剤 1-メチルトリプトファン(200 μM)とメナジオン(1.2 μM)を含む管理用サンプルを、化合物ごとの IC50 の判定に必要な非線形回帰のパラメータ設定のコントロールとして使用した。非線形回帰およびIC50 値の決定は、GraphPad
Prism 4 ソフトウェアを使用して実施した。500μM未満のIC50を含む化合物は、この分析において活性阻害剤とみなされた。生物学的製剤例 3 細胞ベースのIDO/キヌレニン分析におけるIDO阻害活性と毒性の判定 293-T-RExTM細胞 (Invitrogen) は抑制蛋白を結合するtetオペレーターを恒常的に発現し、37°C の5% CO2を含む空気雰囲気下でDMEM、10% FBS、1X ペニシリン+ストレプトマイシン、2 mM L-グルタミン、5 μg/mLブラスチシジン中で維持され、典型的に集密の前に分裂する。細胞は、吸引、PBSでの洗浄一回、細胞が分離するまでの0.25%トリプシン/EDTAによる培養、新鮮な成長媒体での細胞の支出する、新鮮な成長媒体への1/10希釈でのプテーティングによる媒体の除去によって、培養を1/10に分裂することで通過される。長期的な冷凍保存のため、細胞は上記の方法でプレートから分離し、遠心分離で収集し、冷凍媒体で再懸濁し(成長培地、10% DMSO)、1.8 mLの冷凍保存バイアルで液体窒素蒸気保存タンクに保存される(〜2-5 X 106細胞/バイアル)。
生物学的製剤例 4 IDO阻害剤によるT細胞増殖のIDO媒介抑制の逆転
ヒト単球を白血球アフェレーシスによって末梢単核細胞から収集し、10% のウシ胎児血清と2 mM L-グルタミンで補完したRPMI 1640媒体の96ウェルプレートで、各ウェル106細胞に分け、終夜培養した。接着細胞を保持し、200 ng/ml IL-4、100 ng/ml GM-CSF で7日間培養した。TNF-α、IL-1β、IL-6 およびPGE2を含むサイトカインカクテルを用いて細胞を2日間熟成させ、樹状細胞産出のためにさらに2日間熟成させた。熟成の終了時に、穏やかに吸引して緩い接着細胞を分離し、V型96ウェルプレートに、各ウエル5000細胞ずつ分けた。これらはIDO+ 80%以上の樹状細胞である。正常ドナーからのヒト同種異系T細胞 (3x105) が、100-200 U/mL IL-2 と100 ng/mL 抗-CD3抗体で補完されたRPMI 1640 中に再懸濁され、ウェルに付加された。フェノールレッドを含まないRPMIに溶かしたIDO化合物の段階希釈を付加し、500 〜 1 μM間のIDOi最終濃度を得た。2〜4日間の培養後、BrdUラベリングミックス(Roche Molecular Biochemicals)を使用して終夜拍動を加え、BrdU結合分析によりT細胞の増殖を測定した。拍動が終了したら細胞を固定し、製造業者の指示に従って100 μL/ウェルの抗BrdU POD抗体を使用して培養した。マイクロプレートリーダーを使用してプレートを読み取った。
の単クローン性抗体で染色された。細胞は、高速蛍光活性細胞ソート法で選別され、CD11c+/B220+ 形質細胞様樹状細胞が収集され、V型96ウェルプレートに、各ウェル2000細胞ずつ蒔かれた。脾細胞がBM3 遺伝子導入マウスから収集され (CBA 背景) 、ナイロン・ウール・エンリッチメントによって収集された。BM3 T細胞(105 cells/well) を200 μL の RPMI、10% FCS、50 μM β-メルカプトエタノールの入った各ウェルに付加した。あるいは、OT-I遺伝子導入マウスの脾臓からT細胞を採り、OVA ペプチドと共に培養に付加した。 IDO阻害剤を付加して1 mMから10nMの範囲の最終濃度でRPMIに溶解した。3日間の刺激の後、BrdUまたは3H-チミジンを用い16時間、細胞に拍動を与えた。BrdU ラベリングキット製造者(Roche Diagnostics)の指示に従ってセルを収集、固定し、BrdU結合を試験する。BrdU ラべリングキット製造業者 (Roche Diagnostics)の指示に従い、細胞を収集し、固定し、BrdU incorporationテストを行った。T細胞増殖の計測に3H-チミジンを使用する場合、細胞を収穫し、当業者には広く知られる手順に従ってシンチレーション計数器でdpmカウントを計測する。対側のリンパ節から採取した制御CD11c+細
胞、または、TDLN からのCD11c+/ B220-細胞 (IDO-個体) が増殖の正の制御として使用された。.
生物学的製剤例5 薬理学的数値
以下の表は、1つまたは複数の先述例に従って試験された化合物の薬理学的値を示し、下記を含む。,
ヒト IDO IC50: 例のいずれかで記述された分析条件の下での組換型ヒトIDOを使用して50% の酵素活性が観察される化合物の濃度である。
In vivo抗腫瘍有効性は、修正した腫瘍の同種移植片プロトコルを使用して試験できる。例えば、IDO阻害剤が免疫能力マウスにおける細胞傷害性の化学療法で同質遺伝子化できることが文献にすでに記載されている。腫瘍株化細胞ごとに薬物療法薬の感受性が異なることと、免疫介在性拒絶のため、各IDO阻害剤を単独で試験し、4種類の異なる動物腫瘍モデルで2つの異なる化学療法薬を併用し、異なる組織起源(結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、肺癌)の、4つの異なるマウス腫瘍株化細胞で代表し、同系種マウスの皮下に移植した。これらの株化細胞を、化学療法薬に対する既知の感受性、単一薬剤としてのIDO阻害剤に対する部分的反応、組織起源によるIDO発現の推定パターン、免疫反応を引き出す能力に基づいて選択した。.
各動物腫瘍モデルについては、以下のリストに従ってマウスの個別グループで2つの異なる化学療法薬が試験されている: 1] LLC腫瘍:シクロホスファミドおよびパクリタキセル、2] EMT6 腫瘍: シクロホスファミドおよびパクリタキセル、3] CT26 腫瘍:シクロホスファミドおよびドキソルビシン、4] MB49 腫瘍:シクロホスファミドおよびゲムシタビン。
Claims (54)
- 以下の式
結合αは単結合または二重結合であり、
nは0、1、2、3、または4であり;
R 1 はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、-OR、-N(R) 2 、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2 、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R) 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 OR、-S(O) 2 N(R) 2 、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、または-N(R)C(O)N(R) 2 であり、
結合αが単結合の場合、R 2 は-C 1-4 アルキル-R A または-C 2-4 アルケニル-R 3 であり、そして、
結合αが二重結合の場合、R 2 は=C(H)R A であり、
ここでは、
R A は-CN、-C(O)R 3 、-C(O)OR 3 、-C(O)N(R 3 )(R C )、-C(OR B )(R 3 )(R C )、-C(NHR B )(R 3 )(R C )、または-C(=N-OR C )R 3 であり、ここでは、
R B は水素、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、-C 1-6 アルキル-R B1 、-C(O)R 3 、-C(O)N(H)R 3 、または-S(O) 2 R 3 、-C(O)(CH 2 ) 1-4 COOR、-C(O)(CH 2 ) 1-4 (NR)COOR、-C(O)CH(NH 2 )(R D )、-S(O) 2 OR 3 、-S(O) 2 N(R 3 ) 2 、-CH 2 -OP(O) 2 (OR) 2 、または-P(O)(OR 3 ) 2 であり、ここでは、
R B1 はシアノ、ニトロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、-OR、-N(R) 2 、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2 、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R) 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 OR、-S(O) 2 N(R) 2 、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、または-N(R)C(O)N(R) 2 であり;
R D は水素、メチル、-CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、-CH(CH 3 )(CH 2 CH 3 )、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、-CH 2 (3-インドリル)、-CH 2 SH、-CH 2 CH 2 SCH 3 、-CH 2 OH、-CH(CH 3 )OH、-(CH 2 ) 4 -NH 2 、-(CH 2 ) 3 -N(H)C(=NH)NH 2 、-CH 2 (4-イミダゾリル)、-CH 2 COOH、-CH 2 CH 2 COOH、-CH 2 CONH 2 、-CH 2 CH 2 CONH 2 であり;
R 3 はそれぞれ独立して水素、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC 1-6 アルキル-、ヘテロアリールC 1-6 アルキル-、C 3-8 シクロアルキルC 1-6 アルキル-、C 3-8 シクロアルケニルC 1-6 アルキル-、(3-10員環ヘテロシクリル)C 1-6 アルキル-、または(ヘテロアリール)-(3-10員環ヘテロシクリル)-であり、
ここでは、
該アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、C 3-8 シクロアルキルC 1-6 アルキル-、C 3-8 シクロアルケニルC 1-6 アルキル-、(3-10員環ヘテロシクリル)C 1-6 アルキル-、および(ヘテロアリール)-(3-10員環ヘテロシクリル)-は、それぞれ任意に独立して1つの=R 32 基と置換され、それぞれ任意に独立して1つ、2つ、3つまたは4つのR 31 基と置換され、
該アリール、ヘテロアリール、アリールC 1-6 アルキル-、およびヘテロアリールC 1-6 アルキル-基はそれぞれ任意に1つ、2つ、3つまたは4つのR 31 基と置換され、
ここでは
R 31 はそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C 1-6 アルキル、-C 1-6 アルキル-R 33 、C 1-6 ハロアルキル、-OR、-N(R) 2 、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2 、-C(O)N(OH)R、-C(O)R、-C(NR 11 )R、-C(NR 11 )N(R 11 )R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R) 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 OR、-S(O) 2 N(R) 2 、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R) 2 であり、ここでは
R 33 はシアノ、-OR、-N(R) 2 、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2 、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R) 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 OR、-S(O) 2 N(R) 2 、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、または-N(R)C(O)N(R) 2 であり、
R 32 は=O、=S、=N(R)、=N(OR)、=C(R 34 ) 2 、=(スピロ-C 3-8 シクロアルキル)、または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル))であり、ここでは
R 34 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、C 1-6 アルキル、-C 1-6 アルキル-OR、C 1-6 ハロアルキル、C 3-8 シクロアルキル、または3-10員環ヘテロシクリルであり、
または2つのR 34 は、それらが共に結合する原子と一緒に、単環C 3-8 シクロアルキルまたは単環3-8員環ヘテロシクリルを形成し、
R C は水素またはC 1-6 アルキルであり、
Rはそれぞれ独立して水素またはR 10 であり、ここでは
R 10 はC 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリル、アリールC 1-6 アルキル、ヘテロアリールC 1-6 アルキル-、C 3-8 シクロアルキルC 1-6 アルキル-、C 3-8 シクロアルケニルC 1-6 アルキル-、または(3-10員環ヘテロシクリル)C 1-6 アルキル-であり、R 10 はそれぞれ任意に1つ、2つ、3つまたは4つの以下の基と置換され、それらの基はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、C 1-6 アルキル、C 1-6 ハロアルキル、-OR 11 、-N(R 11 ) 2 、-SR 11 、-C(O)OR 11 、-C(O)N(R 11 ) 2 、-C(O)R 11 、-S(O)R 11 、-S(O)OR 11 、-S(O)N(R 11 ) 2 、-S(O) 2 R 11 、-S(O) 2 OR 11 、-S(O) 2 N(R 11 ) 2 、-OC(O)R 11 、-OC(O)OR 11 、-OC(O)N(R 11 ) 2 、-N(R 11 )C(O)R 11 、-N(R 11 )C(O)OR 11 、-N(R 11 )C(O)N(R 11 ) 2 、-N(R 11 )S(O) 2 R 11 、または-C(O)-(3-10員環ヘテロシクリル)であり、ここではR 11 はそれぞれ独立して水素またはC 1-6 アルキルである、化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 結合αは単結合である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R 2 は-C 1-4 アルキル-R A である、請求項1または2の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R 2 は-CH 2 -R A 、-CH 2 CH 2 -R A 、-C(H)(CH 3 )CH 2 -R A 、または-C(H)=C(H)R 3 である、請求項1または2の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R 2 は-CH 2 -R A である、請求項1または2の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R A は-C(O)R 3 または-C(OR B )(R 3 )(R C )である、請求項1〜5のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R A は-C(NHR B )(R 3 )(R C )または-C(=N-OR C )R 3 である、請求項1〜5のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R A は-C(NHR B )(R 3 )(R C )であり、R B は水素、C 1-6 アルキル、または-C(O)C 1-6 アルキルである、請求項1〜5のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R A は-C(NH 2 )(R 3 )(R C )である、請求項1〜5のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R A は-C(O)R 3 である、請求項1〜5のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R A は-C(OR B )(R 3 )(R C )である、請求項1〜5のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R A は-CH(OH)(R 3 )である、請求項1〜5のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R 3 は水素、C 1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC 3-8 シクロアルキルC 1-6 アルキル-であり、
ここでは、該C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC 3-8 シクロアルキルC 1-6 アルキル-は、それぞれ1つの=R 32 基および1つまたは2つのR 31 基と任意に置換され、該アリール基および該ヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR 31 基と置換される、請求項1〜12のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。 - R 3 はアリール、ヘテロアリール、C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC 3-8 シクロアルキルC 1-6 アルキル-であり、ここでは、該C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC 3-8 シクロアルキルC 1-6 アルキル-はそれぞれ任意に独立して1つの=R 32 基と置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR 31 基と置換され、
該アリール基および該ヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR 31 基と置換される、
請求項1〜12のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。 - R 3 はフェニル、5または6員環ヘテロアリール、単環C 5-8 シクロアルキル、単環C 5-8 シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C 5-8 シクロアルキル)C 1-6 アルキル-であり、ここでは、
該C 5-8 シクロアルキル、C 5-8 シクロアルケニル、5-6員環ヘテロシクリルおよびC 5-8 シクロアルキルC 1-6 アルキル-は、それぞれ任意に独立して1つの=R 32 基と置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR 31 基と置換され、
該フェニル基および該ヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR 31 基と置換される、
請求項1〜12のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。 - R 3 はフェニル、または、5または6員環ヘテロアリールであり、それぞれ任意に1つまたは2つのR 31 基と置換される、請求項1〜12のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R 3 は単環C 5-8 シクロアルキル、単環C 5-8 シクロアルケニル、5または6員環単環ヘテロシクリルまたは(単環C 5-8 シクロアルキル)C 1-6 アルキル-であり、それぞれ任意に1つの=R 32 基および、1つまたは2つのR 31 基と置換される、請求項1〜12のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
- R 3 は
結合aは単結合または二重結合であり、
mは0、1、または2であり、
pは0または1であり
結合aが単結合の場合、Zは-C(R 36 ) 2 -、-C(=R 32 )-、-N(R 35 )-、または-O-であり、ここでは
R 35 は水素、C 1-6 アルキル、-C(O)R、-S(O) 2 R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2 、-S(O) 2 OR、または-S(O) 2 N(R) 2 であり、
結合aが二重結合の場合、Zは-C(R 36 )=または-N=であり、
R 36 はそれぞれ独立して水素またはR 31 である、
請求項1〜12のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 結合aが単結合の場合、Zは-C(R 36 ) 2 -または-C(=R 32 )-であり、結合aが二重結合の場合、Zは-C(R 33 )=または-N=である、請求項18の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 結合aが単結合の場合、Zは-C(R 36 ) 2 -または-C(=R 32 )-である、請求項18の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- 結合aが単結合の場合、Zは-N(R 35 )-または-O-である、請求項18の化合物、またはその医薬上許容される塩。
- nは0または1であり、
R 1 はそれぞれ独立してハロゲン、-OR、-N(R) 2 、または-SRであり、
R 2 は-CH 2 -R A 、-CH 2 CH 2 -R A 、または-C(H)=C(H)R 3 であり、
ここでは
R A は-C(O)R 3 、または-C(OR B )(R 3 )(R C )であり、ここでは
R B は水素であり、
R 3 はそれぞれ独立して水素、C 1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルまたはC 3-8 シクロアルキルC 1-6 アルキル-であり、
ここでは、
該C 1-6 アルキル、C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルケニル、3-10員環ヘテロシクリルおよびC 3-8 シクロアルキルC 1-6 アルキル-はそれぞれ任意に独立して1つの=R 32 基と置換され、それぞれ任意に独立して1つまたは2つのR 31 基と置換され、
該アリール基および該ヘテロアリール基はそれぞれ任意に1つまたは2つのR 31 基と置換され、
ここでは、
R 31 は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C 1-6 アルキル、-C 1-6 アルキル-R 33 、C 1-6 ハロアルキル、-OR、-N(R) 2 、-SR、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2 、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)OR、-S(O)N(R) 2 、-S(O) 2 R、-S(O) 2 OR、-S(O) 2 N(R) 2 、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)N(R) 2 、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R) 2 であり、ここでは、R 33 は-OR、-N(R) 2 、または-SRであり、
R 32 はオキソ、=C(R 34 ) 2 、=(スピロ-C 3-8 シクロアルキル)、または=(スピロ-(3-10員環ヘテロシクリル))であり、ここでは、
R 34 はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C 1-6 アルキル、またはC 3-8 シクロアルキルであり、
R C は水素またはC 1-6 アルキルである、
請求項2の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 式
- R 3 はアリール、ヘテロアリール、C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルケニル、または3-10員環ヘテロシクリルであり、ここでは、
該C 3-8 シクロアルキル、C 3-8 シクロアルケニル、および3-10員環ヘテロシクリルはそれぞれ任意に1つの=R 32 基および、1、2、3または4つのR 31 基と置換され、
該アリールおよび該ヘテロアリールはそれぞれ任意に1、2、3または4つのR 31 基と置換される、
請求項23の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 式
の化合物であって、
ここでは、
結合aは単結合または二重結合であり、
mは0、1、または2であり、
pは0または1であり、
結合aが単結合の場合、Zは-C(R 36 ) 2 -、-C(=R 32 )-、-N(R 35 )-、または-O-であり、ここでは、R 35 は水素、C 1-6 アルキル、-C(O)R、-S(O) 2 R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2 、-S(O) 2 OR、または-S(O) 2 N(R) 2 であり、
結合aが二重結合の場合、Zは-C(R 36 )=または-N=であり、
R 36 はそれぞれ独立して水素またはR 31 である、
請求項24の化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 式
ここでは、炭素-1(C-1)および炭素-3(C-3)の立体異性構成はそれぞれ(R、R)である、
請求項1〜22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 式
ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(R、S)である、
請求項1〜22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 式
ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、R)である、
請求項1〜22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 式
の化合物であって、
ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、S)である、
請求項1〜22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 式
ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、R)または(S、S)であり、ここでは、R 3 はシクロヘキシルであり、R 31 はORである、
請求項1〜22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。 - 式
の化合物であって、
ここでは、炭素-1および炭素-3の立体異性構成はそれぞれ(S、R)または(S、S)であり、ここではR 3 はピペリジンであり、R 31 は-C(O)Rまたは-C(O)(NHR)である、
請求項1〜22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。 -
- 4-((R)-1-ヒドロキシ-2-((S)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチル)-N-フェニルピペリジン-1-カルボキサミドである化合物またはその医薬上許容される塩。
- 1-(4-((R)-1-ヒドロキシ-2-((S)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルエタノンである化合物またはその医薬上許容される塩。
- 1-(4-((S)-1-ヒドロキシ-2-((S)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-2-フェニルエタノンである化合物またはその医薬上許容される塩。
- (S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)エタノールである化合物またはその医薬上許容される塩。
- (1R,4r)-4-((R)-2-((S)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノールである化合物またはその医薬上許容される塩。
- 請求項1〜37のいずれかに従う化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物。
- インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介免疫抑制を治療することを必要とする患者において、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介免疫抑制を治療するための組成物であって、請求項1〜37のいずれかに従う化合物、もしくはその医薬上許容される塩、または請求項38に従う医薬組成物のインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ阻害に有効な量を含む、組成物。
- 前記免疫抑制は感染性疾患または癌と関連する、請求項39の組成物。
- 前記感染性疾患は、次から成るグループから選択されるウイルス性感染症である、請求項40の組成物:インフルエンザ、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒト・パピロマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バー・ウイルス(EBV)、ポリオウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキ−ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)。
- 前記免疫抑制は癌と関連する、請求項40の組成物。
- 前記癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、頸癌、精巣癌、腎癌、頭部癌、もしくは頸部癌、またはリンパ腫、白血病、もしくは黒色腫である、請求項42の組成物。
- T細胞増殖を必要とする被験体においてT細胞増殖を刺激するための組成物であって、該組成物は、請求項1〜37のいずれかに従う化合物、もしくはその医薬上許容される塩、または請求項38に従う医薬組成物のT細胞刺激に有効な量を含む、組成物。
- 被験体においてアネルギーの免疫状態を逆転するための組成物であって、該組成物は、請求項1〜37のいずれかに従う化合物、もしくはその医薬上許容される塩、または請求項38に従う医薬組成物のアネルギーの免疫状態を逆転するのに有効な量を含む、組成物。
- 前記アネルギーは、酵素インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼの発現によって生じる、請求項45に記載の組成物。
- 被験体において免疫抑制を逆転させるための組成物であって、該組成物は、請求項1〜37のいずれかに従う化合物、もしくはその医薬上許容される塩、または請求項38に従う医薬組成物の免疫抑制の逆転に有効な量を含む、組成物。
- 前記免疫抑制は、酵素インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼの発現によって生じる、請求項44に記載の組成物。
- IDOを発現する細胞においてトリプトファンの分解を阻害するための組成物であって、該組成物は、請求項1〜37のいずれかに従う化合物、もしくはその医薬上許容される塩、または請求項38に従う医薬組成物の阻害量を含む、組成物。
- 前記トリプトファンの分解の阻害は、前記細胞におけるN-フォルミルキヌレニンの産出を阻止する、請求項49に記載の組成物。
- 前記細胞は、生物中に存在する、請求項49に記載の組成物。
- 前記生物は、ヒトである、請求項51に記載の組成物。
- 哺乳動物における細胞外トリプトファンレベルを変化させるための組成物であって、該組成物は、請求項1〜37のいずれかに従う化合物、もしくはその医薬上許容される塩、または請求項38に従う医薬組成物の変化量を含む、組成物。
- 前記変化は、細胞外トリプトファンレベルの上昇である、請求項53に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161475788P | 2011-04-15 | 2011-04-15 | |
US61/475,788 | 2011-04-15 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014505274A Division JP2014511876A (ja) | 2011-04-15 | 2012-04-12 | Ido阻害剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015217361A Division JP6145491B2 (ja) | 2011-04-15 | 2015-11-05 | Ido阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015061877A JP2015061877A (ja) | 2015-04-02 |
JP5837673B2 true JP5837673B2 (ja) | 2015-12-24 |
Family
ID=45976556
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014505274A Withdrawn JP2014511876A (ja) | 2011-04-15 | 2012-04-12 | Ido阻害剤 |
JP2014258630A Active JP5837673B2 (ja) | 2011-04-15 | 2014-12-22 | Ido阻害剤 |
JP2015217361A Active JP6145491B2 (ja) | 2011-04-15 | 2015-11-05 | Ido阻害剤 |
JP2017096307A Withdrawn JP2017149769A (ja) | 2011-04-15 | 2017-05-15 | Ido阻害剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014505274A Withdrawn JP2014511876A (ja) | 2011-04-15 | 2012-04-12 | Ido阻害剤 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015217361A Active JP6145491B2 (ja) | 2011-04-15 | 2015-11-05 | Ido阻害剤 |
JP2017096307A Withdrawn JP2017149769A (ja) | 2011-04-15 | 2017-05-15 | Ido阻害剤 |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9260434B2 (ja) |
EP (3) | EP3348558A1 (ja) |
JP (4) | JP2014511876A (ja) |
KR (1) | KR102164443B1 (ja) |
CN (2) | CN105111210B (ja) |
AU (4) | AU2012242871C1 (ja) |
BR (1) | BR112013026494A2 (ja) |
CA (1) | CA2833296C (ja) |
CL (1) | CL2013002990A1 (ja) |
CO (1) | CO6862146A2 (ja) |
CY (1) | CY1117440T1 (ja) |
DK (2) | DK2697227T3 (ja) |
ES (2) | ES2569665T3 (ja) |
HK (3) | HK1193822A1 (ja) |
HR (2) | HRP20160369T1 (ja) |
HU (2) | HUE027316T2 (ja) |
IL (3) | IL228862A (ja) |
LT (1) | LT3018132T (ja) |
ME (1) | ME02417B (ja) |
MX (1) | MX340442B (ja) |
NO (1) | NO2694640T3 (ja) |
NZ (2) | NZ723271A (ja) |
PE (2) | PE20181023A1 (ja) |
PL (2) | PL3018132T3 (ja) |
PT (1) | PT3018132T (ja) |
RS (2) | RS54723B1 (ja) |
RU (2) | RU2017107026A (ja) |
SI (2) | SI2697227T1 (ja) |
SM (1) | SMT201600130B (ja) |
WO (1) | WO2012142237A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016029092A (ja) * | 2011-04-15 | 2016-03-03 | ニューリンク ジェネティクス コーポレイション | Ido阻害剤 |
Families Citing this family (242)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2729180B1 (en) | 2011-07-08 | 2019-01-23 | The University of North Carolina At Chapel Hill | Metal bisphosphonate nanoparticles for anti-cancer therapy and imaging and for treating bone disorders |
EA201591610A1 (ru) | 2013-03-14 | 2015-12-30 | Курадев Фарма Прайвит Лтд. | Ингибиторы кинуренинового пути |
KR20150126623A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-12 | 뉴링크 제네틱스 코퍼레이션 | 트립토판 대사로 인한 면역억제의 억제제로서의 삼환식 화합물 |
GB201311888D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
GB201311891D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compound |
CN103382187B (zh) * | 2013-08-06 | 2015-06-03 | 信实生物医药(上海)有限公司 | 一种3-氯-7(5)-溴苯并异恶唑的合成方法 |
PT3087071T (pt) | 2013-12-24 | 2018-11-29 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos tricíclicos como agentes anticancro |
EP3610924B1 (en) | 2014-06-06 | 2021-11-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof |
AU2015311826B2 (en) * | 2014-09-05 | 2019-05-23 | Merck Patent Gmbh | Cyclohexyl-ethyl substituted diaza- and triaza-tricyclic compounds as indole-amine-2,3-dioxygenase (IDO) antagonists for the treatment of cancer |
GB201417369D0 (en) * | 2014-10-01 | 2014-11-12 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
GB201418300D0 (en) * | 2014-10-15 | 2014-11-26 | Redx Pharma Ltd | Compounds |
EA035766B1 (ru) | 2014-11-21 | 2020-08-07 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Антитело к cd73 и его применения |
WO2016100851A1 (en) | 2014-12-18 | 2016-06-23 | Lankenau Institute For Medical Research | Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases |
TW201630907A (zh) | 2014-12-22 | 2016-09-01 | 必治妥美雅史谷比公司 | TGFβR拮抗劑 |
CA2971732A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to tigit |
WO2016127052A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy |
CN105884828A (zh) * | 2015-02-16 | 2016-08-24 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 多环化合物、其药物组合物及应用 |
PE20171789A1 (es) | 2015-03-02 | 2017-12-28 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores del factor beta de crecimiento de transformacion (tgf-beta) |
MX2017012738A (es) | 2015-04-03 | 2017-11-15 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores de indolamina 2.3-dioxigenasa (ido) para el tratamiento de cancer. |
TW201642897A (zh) | 2015-04-08 | 2016-12-16 | F 星生物科技有限公司 | Her2結合劑治療 |
KR20170137165A (ko) * | 2015-04-10 | 2017-12-12 | 베이진 엘티디 | 인돌아민 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나아제로서 신규한 5 또는 8-치환된 이미다조[1,5-a]피리딘 |
AU2016248366B2 (en) * | 2015-04-12 | 2019-06-13 | Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. | Heterocycles useful as IDO and TDO inhibitors |
LT3283527T (lt) | 2015-04-13 | 2021-03-25 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Kompleksinė terapija vėžio gydymui |
WO2016169421A1 (zh) * | 2015-04-21 | 2016-10-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
US10683290B2 (en) | 2015-05-11 | 2020-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
ES2770349T3 (es) | 2015-05-12 | 2020-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de 5H-pirido[3,2-b]indol como agentes antineoplásicos |
US9725449B2 (en) | 2015-05-12 | 2017-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
HRP20230060T1 (hr) | 2015-05-29 | 2023-03-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Antitijela protiv ox40 i njihova primjena |
GB2548542A (en) * | 2015-06-16 | 2017-09-27 | Redx Pharma Plc | Compounds |
CN106256830B (zh) * | 2015-06-18 | 2019-03-08 | 成都海创药业有限公司 | 一种氘代的ido抑制剂及其制备方法和用途 |
CN107922500A (zh) | 2015-06-29 | 2018-04-17 | 洛克菲勒大学 | 具有增强的激动剂活性的抗cd40抗体 |
CN105037371A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-11-11 | 西华大学 | 一种氘代的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂 |
GB201511790D0 (en) | 2015-07-06 | 2015-08-19 | Iomet Pharma Ltd | Pharmaceutical compound |
MX2017016844A (es) | 2015-07-16 | 2018-08-15 | Biokine Therapeutics Ltd | Composiciones y procedimientos para tratar cancer. |
EP3954369A1 (en) | 2015-07-24 | 2022-02-16 | Lumos Pharma, Inc. | Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan |
KR20180034548A (ko) | 2015-07-28 | 2018-04-04 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tgf 베타 수용체 길항제 |
WO2017030814A1 (en) | 2015-08-19 | 2017-02-23 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins |
EP3341372A1 (en) | 2015-08-25 | 2018-07-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Tgf beta receptor antagonists |
CN106478634B (zh) * | 2015-09-01 | 2020-05-22 | 尚华医药科技(江西)有限公司 | 稠合咪唑化合物、其制备方法、药物组合物和用途 |
WO2017075341A1 (en) * | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Scifluor Life Sciences, Inc. | Fused imidazole derivatives as ido/tdo inhibitors |
TW201722985A (zh) | 2015-11-02 | 2017-07-01 | 戊瑞治療有限公司 | Cd80胞外域多肽及其用於癌症治療 |
JP2018532406A (ja) * | 2015-11-09 | 2018-11-08 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Ido1および/またはtdo修飾因子を同定するためのスクリーニングアッセイ |
US11213586B2 (en) | 2015-11-19 | 2022-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) |
SG10201913538VA (en) | 2015-11-23 | 2020-02-27 | Five Prime Therapeutics Inc | Fgfr2 inhibitors alone or in combination with immune stimulating agents in cancer treatment |
KR20180094036A (ko) | 2015-12-15 | 2018-08-22 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Cxcr4 수용체 길항제 |
US10800780B2 (en) * | 2015-12-24 | 2020-10-13 | Genentech, Inc. | TDO2 Inhibitors |
CN107056785B (zh) * | 2016-01-02 | 2021-06-22 | 杭州英创医药科技有限公司 | 作为ido和tdo抑制剂的杂环化合物 |
WO2017134555A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Derivatives of pyrroloimidazole or analogues thereof which are useful for the treatment of inter alia cancer |
WO2017140835A1 (en) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of obesity |
TW201736373A (zh) * | 2016-02-19 | 2017-10-16 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | 作為免疫調節劑的三並環化合物 |
CN108884103B (zh) * | 2016-02-19 | 2021-01-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为免疫调节剂的三并环化合物 |
WO2017149469A1 (en) | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Heterocyclic compounds useful as ido and/or tdo modulators |
SG11201806861SA (en) | 2016-03-04 | 2018-09-27 | Bristol Myers Squibb Co | Combination therapy with anti-cd73 antibodies |
CA3021328A1 (en) | 2016-04-18 | 2017-10-26 | Celldex Therapeutics, Inc. | Agonistic antibodies that bind human cd40 and uses thereof |
CN105732643A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-07-06 | 苏州大学 | 一种偶联物、其制备方法及在制备ido酶抑制剂和非甾体抗炎药物中的应用 |
CN107312005B (zh) * | 2016-04-27 | 2021-12-17 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 具有ido/tdo抑制活性的稠合咪唑衍生物及其制备方法和应用 |
KR20190003686A (ko) | 2016-05-04 | 2019-01-09 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인돌아민 2,3-디옥시게나제의 억제제 및 그의 사용 방법 |
JP2019516682A (ja) | 2016-05-04 | 2019-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
US10323004B2 (en) | 2016-05-04 | 2019-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
EP3452451A4 (en) | 2016-05-04 | 2019-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
CN109348714A (zh) | 2016-05-04 | 2019-02-15 | 百时美施贵宝公司 | 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法 |
CN109562113A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体 |
WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
CN107556316B (zh) * | 2016-06-30 | 2021-11-12 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含桥环的咪唑衍生物 |
CN105902542A (zh) * | 2016-05-16 | 2016-08-31 | 张阳 | 一种偶联物在制备治疗心血管疾病药物中的应用 |
WO2017198159A1 (zh) * | 2016-05-16 | 2017-11-23 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含桥环的咪唑衍生物 |
CN107383012B (zh) * | 2016-05-16 | 2021-09-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含二环的咪唑醇衍生物 |
CN106957318B (zh) * | 2016-05-19 | 2019-12-10 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 稠合多环吲哚啉化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
JP7090034B2 (ja) | 2016-05-20 | 2022-06-23 | ザ ユニバーシティ オブ シカゴ | 化学療法、標的療法、光線力学療法、免疫療法及びそれらの任意の組み合わせのためのナノ粒子 |
JOP20170131B1 (ar) | 2016-06-10 | 2021-08-17 | Lilly Co Eli | مركبات 1-تيترا هيدروبيرانييل كاربونيل -2،3-ديهيدرو -1 h- اندول لعلاج السرطان |
CN107488179B (zh) * | 2016-06-11 | 2024-06-07 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含桥环的咪唑醇衍生物 |
CN107556315B (zh) * | 2016-06-30 | 2021-08-31 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 含四元环的咪唑衍生物 |
SG10201911972QA (en) | 2016-07-14 | 2020-02-27 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies against tim3 and uses thereof |
WO2018017633A1 (en) | 2016-07-21 | 2018-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS |
CN107663159A (zh) * | 2016-07-29 | 2018-02-06 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 多环化合物、其药物组合物及应用 |
CN107698594A (zh) * | 2016-08-09 | 2018-02-16 | 苏州国匡医药科技有限公司 | 吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途 |
EP3503916A1 (en) | 2016-08-26 | 2019-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2018045966A1 (zh) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 含咪唑稠合三环类化合物及其应用 |
TW201815766A (zh) | 2016-09-22 | 2018-05-01 | 美商普雷辛肯公司 | 用於ido及tdo調節之化合物及方法以及其適應症 |
WO2018054365A1 (en) | 2016-09-24 | 2018-03-29 | Beigene, Ltd. | NOVEL 5 or 8-SUBSTITUTED IMIDAZO [1, 5-a] PYRIDINES AS SELECTIVE INHIBITORS OF INDOLEAMINE AND/OR TRYPTOPHANE 2, 3-DIOXYGENASES |
BR112019006652A2 (pt) | 2016-10-13 | 2019-07-02 | Juno Therapeutics Inc | métodos e composições para imunoterapia envolvendo moduladores da via metabólica do triptofano |
CN108884099B (zh) * | 2016-10-21 | 2021-10-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种咪唑并异吲哚类衍生物的游离碱的结晶形式及其制备方法 |
WO2018072743A1 (zh) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | 苏州盛迪亚生物医药有限公司 | Pd-1抗体与ido抑制剂联合在制备抗肿瘤的药物中的用途 |
CN110139852A (zh) | 2016-11-04 | 2019-08-16 | 奥克兰联合服务有限公司 | 三环杂环衍生物及其用途 |
CN106474468B (zh) * | 2016-11-23 | 2020-03-27 | 中国医学科学院医学生物学研究所 | 一种复合佐剂、含该复合佐剂的疫苗及疫苗的制备方法 |
WO2018106579A1 (en) * | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Albert Einstein College Of Medicine, Inc. | Drug targeting of human indoleamine 2,3-dioxygenase |
EP3560928B1 (en) * | 2016-12-20 | 2021-10-20 | Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. | Fused imidazole compound having indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitory activity |
SG10201911243WA (en) | 2016-12-22 | 2020-02-27 | Calithera Biosciences Inc | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
CN108239091B (zh) * | 2016-12-26 | 2021-08-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 1-环己基-2-(5H-咪唑[5,1-a]异吲哚)乙基-1-酮的拆分 |
WO2018132279A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Tgf beta receptor antagonists |
EP3570832A4 (en) | 2017-01-17 | 2020-06-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | NOVEL COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND / OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE |
WO2018175954A1 (en) | 2017-03-23 | 2018-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Synthesis of imidazo[5,1-a]isoindole derivative useful as ido inhibitors |
EP3601353A1 (en) | 2017-03-31 | 2020-02-05 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies |
TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
CA3059939A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Kyn Therapeutics | Indole ahr inhibitors and uses thereof |
WO2018201014A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treatment with cd80 extracellular domain polypeptides |
US11066392B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
CN107176956B (zh) * | 2017-05-31 | 2019-11-12 | 成都海博锐药业有限公司 | 一种ido抑制剂化合物、药用组合物、用途 |
EP3645537A1 (en) | 2017-06-28 | 2020-05-06 | Genentech, Inc. | Tdo2 and ido1 inhibitors |
EP3645533A1 (en) | 2017-06-28 | 2020-05-06 | Genentech, Inc. | Tdo2 and ido1 inhibitors |
IL271601B2 (en) | 2017-06-30 | 2024-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Amorphous and crystalline forms of IDO inhibitors |
KR20200032180A (ko) | 2017-07-28 | 2020-03-25 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
EP3638367A4 (en) | 2017-08-02 | 2021-07-21 | The University of Chicago | NANOMETRIC ORGANOMETALLIC AND NANOPLAQUE ORGANOMETALLIC LAYERS FOR X-RAY INDUCED PHOTODYNAMIC THERAPY, RADIOTHERAPY, RADIODYNAMIC THERAPY, CHEMOTHERAPY, IMMUNOTHERAPY, AND ANY COMBINATION OF THESE |
TW201910336A (zh) * | 2017-08-08 | 2019-03-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種咪唑并異吲哚類衍生物的製備方法 |
CN109384791B (zh) * | 2017-08-09 | 2020-09-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种咪唑并异吲哚类衍生物游离碱的晶型及其制备方法 |
EP3668880B1 (en) | 2017-08-17 | 2021-10-06 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase |
AU2018319016B2 (en) | 2017-08-17 | 2023-08-31 | Ikena Oncology, Inc. | AHR inhibitors and uses thereof |
CN111263763B (zh) * | 2017-08-18 | 2021-02-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种三并环化合物的结晶 |
CN111032672A (zh) | 2017-08-31 | 2020-04-17 | 百时美施贵宝公司 | 作为抗癌剂的环二核苷酸 |
ES2904317T3 (es) | 2017-08-31 | 2022-04-04 | Bristol Myers Squibb Co | Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos |
EP3676278B1 (en) | 2017-08-31 | 2023-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
CN107501272B (zh) * | 2017-09-05 | 2020-03-31 | 中国药科大学 | 咪唑并异吲哚类ido1抑制剂、其制备方法及应用 |
WO2019055786A1 (en) | 2017-09-14 | 2019-03-21 | Lankenau Institute For Medical Research | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER |
US11358948B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-06-14 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
IL295603B2 (en) | 2017-09-22 | 2024-03-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein compounds and their uses |
US11649212B2 (en) | 2017-10-09 | 2023-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2019074824A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
US11660311B2 (en) | 2017-10-10 | 2023-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
WO2019075090A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Tilos Therapeutics, Inc. | ANTI-LAP ANTIBODIES AND USES THEREOF |
EP3697801A1 (en) | 2017-10-16 | 2020-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
EP3704159A1 (en) | 2017-11-01 | 2020-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Immunostimulatory agonistic antibodies for use in treating cancer |
WO2019090198A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors |
CN111386114A (zh) | 2017-11-25 | 2020-07-07 | 百济神州有限公司 | 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的选择性抑制剂的新颖苯并咪唑 |
IL275649B2 (en) | 2017-12-26 | 2023-12-01 | Kymera Therapeutics Inc | IRAK joints and used in them |
US11306149B2 (en) | 2017-12-27 | 2022-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-CD40 antibodies and uses thereof |
US11447449B2 (en) | 2018-01-05 | 2022-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
EP3737700A1 (en) | 2018-01-12 | 2020-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against tim3 and uses thereof |
EP3737675A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN LIGANDS AND THEIR USES |
WO2019140380A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Protein degraders and uses thereof |
ES2907282T3 (es) | 2018-01-15 | 2022-04-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa y/o de la triptófano dioxigenasa |
WO2019141095A1 (zh) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CN111867581B (zh) | 2018-01-29 | 2023-12-26 | 默克专利股份有限公司 | Gcn2抑制剂及其用途 |
KR20200116481A (ko) | 2018-01-29 | 2020-10-12 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Gcn2 억제제 및 이의 용도 |
US10519187B2 (en) | 2018-02-13 | 2019-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
EP3762397B1 (en) | 2018-03-08 | 2024-05-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
CA3094336A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for ido and tdo modulation, and indications therefor |
MX2020009786A (es) | 2018-03-21 | 2020-10-12 | Five Prime Therapeutics Inc | Anticuerpos de union a supresor de la activacion de celulas t que contiene el dominio variable de inmunoglobulina (vista) a ph acido. |
JP7351845B2 (ja) | 2018-03-23 | 2023-09-27 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Micaおよび/またはmicbに対する抗体ならびにそれらの使用 |
SG11202009839PA (en) | 2018-04-12 | 2020-11-27 | Bristol Myers Squibb Co | Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody |
EP3781162A1 (en) | 2018-04-16 | 2021-02-24 | Arrys Therapeutics, Inc. | Ep4 inhibitors and use thereof |
US20230339891A1 (en) | 2018-05-03 | 2023-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Uracil derivatives as mer-axl inhibitors |
US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
WO2020006018A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted naphthyridinone compounds useful as t cell activators |
PT3814347T (pt) | 2018-06-27 | 2023-07-18 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos de naftiridinona úteis como ativadores de células t |
EP3817748A4 (en) | 2018-07-06 | 2022-08-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF |
TWI819024B (zh) | 2018-07-09 | 2023-10-21 | 美商戊瑞治療有限公司 | 結合至ilt4的抗體 |
CN112638948A (zh) | 2018-07-11 | 2021-04-09 | 戊瑞治疗有限公司 | 在酸性pH下结合至VISTA的抗体 |
WO2020018670A1 (en) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase |
US20210355113A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2020023355A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US11253525B2 (en) | 2018-08-29 | 2022-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US10959986B2 (en) | 2018-08-29 | 2021-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
JP2022500499A (ja) | 2018-09-07 | 2022-01-04 | ピク セラピューティクス, インコーポレイテッド | Eif4e阻害剤およびその使用 |
KR20210066857A (ko) * | 2018-09-27 | 2021-06-07 | 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 씨오., 엘티디. | 인돌아민-2,3-디옥시게나아제 억제 활성을 갖는 퀴놀린 유도체 |
EP3863722A2 (en) | 2018-10-10 | 2021-08-18 | Tilos Theapeutics, Inc. | Anti-lap antibody variants and uses thereof |
BR112021009111A2 (pt) | 2018-11-16 | 2021-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Anticorpos anti-nkg2a e usos dos mesmos |
CN113423427A (zh) | 2018-11-30 | 2021-09-21 | 凯麦拉医疗公司 | Irak降解剂和其用途 |
EP3670659A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer |
WO2020132561A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | C4 Therapeutics, Inc. | Targeted protein degradation |
CA3133155A1 (en) | 2019-03-19 | 2020-09-24 | Fundacio Privada Institut D'investigacio Oncologica De Vall Hebron | Combination therapy for the treatment for cancer |
SG11202110828UA (en) | 2019-04-02 | 2021-10-28 | Bicycletx Ltd | Bicycle toxin conjugates and uses thereof |
US11485750B1 (en) | 2019-04-05 | 2022-11-01 | Kymera Therapeutics, Inc. | STAT degraders and uses thereof |
WO2020231766A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
WO2020231713A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
WO2020243423A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-12-03 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
CA3146406A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase |
WO2021026179A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
AR119821A1 (es) | 2019-08-28 | 2022-01-12 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t |
JP2022547719A (ja) | 2019-09-13 | 2022-11-15 | ニンバス サターン, インコーポレイテッド | Hpk1アンタゴニストおよびその使用 |
AU2020350689A1 (en) | 2019-09-19 | 2022-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to VISTA at acidic pH |
BR112022009514A2 (pt) | 2019-11-19 | 2022-08-16 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos úteis como inibidores de proteína helios |
MX2022006308A (es) | 2019-11-26 | 2022-06-22 | Ikena Oncology Inc | Derivados de carbazol polimorfos y usos de los mismos. |
KR20220104794A (ko) | 2019-11-26 | 2022-07-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | (r)-n-(4-클로로페닐)-2-((1s,4s)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드의 염/공결정 |
CN111333653A (zh) * | 2019-12-16 | 2020-06-26 | 山东大学 | 一种icd诱导剂-ido抑制剂缀合物及制备方法与应用 |
IL293917A (en) | 2019-12-17 | 2022-08-01 | Kymera Therapeutics Inc | Iraq joints and their uses |
WO2021127283A2 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
WO2021133751A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted quinazolinyl compounds useful as t cell activators |
AR120823A1 (es) | 2019-12-23 | 2022-03-23 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t |
EP4081522A1 (en) | 2019-12-23 | 2022-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted piperazine derivatives useful as t cell activators |
WO2021133752A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heteroaryl compounds useful as t cell activators |
IL294269A (en) | 2019-12-23 | 2022-08-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substitute quinolinyl piperazine compounds are useful as t-cell activators |
CN115297931A (zh) | 2019-12-23 | 2022-11-04 | 凯麦拉医疗公司 | Smarca降解剂和其用途 |
AU2021206618A1 (en) | 2020-01-06 | 2022-08-18 | Hifibio, Inc. | Anti-TNFR2 antibody and uses thereof |
IL294466A (en) | 2020-01-07 | 2022-09-01 | Hifibio Hk Ltd | Anti-galectin-9 antibody and uses thereof |
EP4090663A1 (en) | 2020-01-15 | 2022-11-23 | Blueprint Medicines Corporation | Map4k1 inhibitors |
CA3170411A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Christopher L. Vandeusen | Eif4e inhibitors and uses thereof |
CN115485302A (zh) | 2020-03-09 | 2022-12-16 | 百时美施贵宝公司 | 具有增强的激动剂活性的针对cd40的抗体 |
CA3171258A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Nan JI | Mdm2 degraders and uses thereof |
TW202140441A (zh) | 2020-03-23 | 2021-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 經取代之側氧基異吲哚啉化合物 |
US20230272056A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-08-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
WO2021231732A1 (en) | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to garp |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
CN111803635B (zh) * | 2020-06-17 | 2023-03-14 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 小分子抑制剂在治疗呼吸道病毒性肺炎上的应用 |
WO2021258010A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime compounds useful as t cell activators |
US11839659B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-12-12 | Northwestern University | Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein |
TW202220653A (zh) | 2020-07-30 | 2022-06-01 | 美商凱麥拉醫療公司 | 治療突變淋巴瘤之方法 |
MX2023001707A (es) | 2020-08-10 | 2023-05-04 | Shanghai Xunbaihui Biotechnology Co Ltd | Composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y cánceres por direccionamiento al miembro 8 de la superfamilia de inmunoglobulinas. |
AU2021327130A1 (en) | 2020-08-17 | 2023-03-02 | Bicycletx Limited | Bicycle conjugates specific for Nectin-4 and uses thereof |
WO2022081718A1 (en) | 2020-10-14 | 2022-04-21 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof |
KR20230131189A (ko) | 2020-12-02 | 2023-09-12 | 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 | Tead 억제제 및 이의 용도 |
WO2022120353A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
CA3202330A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Anthony Casarez | Compounds useful as t cell activators |
JP2024502189A (ja) | 2021-01-11 | 2024-01-17 | バイシクルティーエクス・リミテッド | 癌を処置する方法 |
JP2024506858A (ja) | 2021-02-02 | 2024-02-15 | リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド | Gpr84アンタゴニストおよびその使用 |
WO2022167457A1 (en) | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2022169921A1 (en) | 2021-02-04 | 2022-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuran compounds as sting agonists |
CR20230382A (es) | 2021-02-12 | 2023-09-06 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidroazepina bicíclicos para el tratamiento del cáncer |
IL304905A (en) | 2021-02-15 | 2023-10-01 | Kymera Therapeutics Inc | IRAK4 joints and their uses |
EP4052705A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Universität Basel Vizerektorat Forschung | Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions |
BR112023017582A2 (pt) | 2021-03-05 | 2023-12-05 | Univ Basel | Composições para o tratamento de doenças ou condições associadas ao ebv |
US11926625B2 (en) | 2021-03-05 | 2024-03-12 | Nimbus Saturn, Inc. | HPK1 antagonists and uses thereof |
EP4305041A1 (en) | 2021-03-08 | 2024-01-17 | Blueprint Medicines Corporation | Map4k1 inhibitors |
US11918582B2 (en) | 2021-03-15 | 2024-03-05 | Rapt Therapeutics, Inc. | Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof |
WO2022212876A1 (en) | 2021-04-02 | 2022-10-06 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
IL307338A (en) | 2021-04-05 | 2023-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridinyl substituted oxisoisoindoline compounds for cancer therapy |
BR112023020077A2 (pt) | 2021-04-06 | 2023-11-14 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila |
EP4323066A1 (en) | 2021-04-16 | 2024-02-21 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
TW202321237A (zh) | 2021-07-14 | 2023-06-01 | 美商纜圖藥品公司 | Map4k1抑制劑 |
AR126453A1 (es) | 2021-07-15 | 2023-10-11 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de map4k1 |
CN118103368A (zh) | 2021-08-25 | 2024-05-28 | 皮克医疗公司 | Eif4e抑制剂及其用途 |
EP4392421A1 (en) | 2021-08-25 | 2024-07-03 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2023122778A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Pyridazinone derivatives useful as t cell activators |
WO2023122777A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime derivatives useful as t cell activators |
WO2023122772A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime derivatives useful as t cell activators |
WO2023150186A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Arvinas Operations, Inc. | Dgk targeting compounds and uses thereof |
WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023211889A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Ikena Oncology, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
US11878958B2 (en) | 2022-05-25 | 2024-01-23 | Ikena Oncology, Inc. | MEK inhibitors and uses thereof |
WO2024028365A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028364A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028363A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024036100A1 (en) | 2022-08-08 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators |
WO2024036101A1 (en) | 2022-08-09 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators |
WO2024033457A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024033389A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024033388A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives |
WO2024112894A1 (en) | 2022-11-22 | 2024-05-30 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
CN116143726A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-05-23 | 广州市联瑞制药有限公司 | 一种环磷腺苷杂质的制备方法 |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0126713B1 (de) | 1983-05-18 | 1989-01-18 | Ciba-Geigy Ag | Cyclohexandion-carbonsäurederivate mit herbizider und das Pflanzenwachstum regulierender Wirkung |
US5807892A (en) | 1994-09-30 | 1998-09-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
US6451840B1 (en) | 1997-12-05 | 2002-09-17 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Regulation of T cell-mediated immunity by tryptophan |
WO2003087347A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance |
WO2004093871A1 (en) | 2003-03-27 | 2004-11-04 | Lankenau Institute For Medical Research | Novel methods for the treatment of cancer |
US7598287B2 (en) | 2003-04-01 | 2009-10-06 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities |
CA2553724A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Abbott Laboratories | Aminobenzoxazoles as therapeutic agents |
GEP20217221B (en) * | 2005-05-10 | 2021-02-10 | Incyte Holdings Corp Us | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
US7705022B2 (en) | 2005-10-27 | 2010-04-27 | Lankenau Institute For Medical Research | IDO inhibitors and methods of use thereof |
TWI382974B (zh) | 2005-12-20 | 2013-01-21 | Incyte Corp | 作為吲哚胺2,3-二氧化酶調節劑之n-羥基甲脒基雜環化物 |
EP2137168B1 (en) | 2007-03-16 | 2016-09-14 | Lankenau Institute for Medical Research | Novel ido inhibitors and methods of use thereof |
DE102007020493A1 (de) | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Grünenthal GmbH | Substituierte Amid-Derivate |
US10047066B2 (en) | 2007-11-30 | 2018-08-14 | Newlink Genetics Corporation | IDO inhibitors |
AU2008343932B2 (en) | 2007-12-19 | 2013-08-15 | Amgen Inc. | Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors |
US8748469B2 (en) * | 2008-04-24 | 2014-06-10 | Newlink Genetics Corporation | IDO inhibitors |
CN104042611B (zh) | 2008-07-08 | 2019-05-14 | 因塞特控股公司 | 作为吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂的1,2,5-噁二唑 |
ES2601226T3 (es) | 2009-10-28 | 2017-02-14 | Newlink Genetics Corporation | Derivados de imidazol como inhibidores de IDO |
NO2694640T3 (ja) * | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
JP2016501203A (ja) | 2012-11-20 | 2016-01-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤として有用な化合物 |
KR20150126623A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-12 | 뉴링크 제네틱스 코퍼레이션 | 트립토판 대사로 인한 면역억제의 억제제로서의 삼환식 화합물 |
EA201591610A1 (ru) | 2013-03-14 | 2015-12-30 | Курадев Фарма Прайвит Лтд. | Ингибиторы кинуренинового пути |
WO2014141110A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Curadev Pharma Pvt. Ltd. | Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors |
SG11201506918WA (en) | 2013-03-15 | 2015-09-29 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) |
JP6313415B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-04-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Ido阻害剤 |
JP2016528197A (ja) | 2013-07-01 | 2016-09-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Ido阻害剤 |
EP3019488B1 (en) | 2013-07-11 | 2018-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Ido inhibitors |
-
2012
- 2012-04-05 NO NO12767723A patent/NO2694640T3/no unknown
- 2012-04-12 EP EP17205515.4A patent/EP3348558A1/en not_active Withdrawn
- 2012-04-12 MX MX2013012021A patent/MX340442B/es active IP Right Grant
- 2012-04-12 JP JP2014505274A patent/JP2014511876A/ja not_active Withdrawn
- 2012-04-12 ES ES12715295.7T patent/ES2569665T3/es active Active
- 2012-04-12 CN CN201510262906.5A patent/CN105111210B/zh active Active
- 2012-04-12 HU HUE12715295A patent/HUE027316T2/en unknown
- 2012-04-12 SI SI201230515A patent/SI2697227T1/sl unknown
- 2012-04-12 DK DK12715295.7T patent/DK2697227T3/en active
- 2012-04-12 PL PL15197593T patent/PL3018132T3/pl unknown
- 2012-04-12 CA CA2833296A patent/CA2833296C/en active Active
- 2012-04-12 RS RS20160285A patent/RS54723B1/en unknown
- 2012-04-12 LT LTEP15197593.5T patent/LT3018132T/lt unknown
- 2012-04-12 EP EP12715295.7A patent/EP2697227B1/en active Active
- 2012-04-12 RU RU2017107026A patent/RU2017107026A/ru unknown
- 2012-04-12 NZ NZ723271A patent/NZ723271A/en unknown
- 2012-04-12 WO PCT/US2012/033245 patent/WO2012142237A1/en active Application Filing
- 2012-04-12 ME MEP-2016-82A patent/ME02417B/me unknown
- 2012-04-12 KR KR1020137030438A patent/KR102164443B1/ko active IP Right Grant
- 2012-04-12 PE PE2017002751A patent/PE20181023A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-04-12 RU RU2013150811A patent/RU2613579C2/ru active
- 2012-04-12 SI SI201231193T patent/SI3018132T1/en unknown
- 2012-04-12 PT PT151975935T patent/PT3018132T/pt unknown
- 2012-04-12 HU HUE15197593A patent/HUE038586T2/hu unknown
- 2012-04-12 ES ES15197593.5T patent/ES2660831T3/es active Active
- 2012-04-12 BR BR112013026494A patent/BR112013026494A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-04-12 NZ NZ708090A patent/NZ708090A/en unknown
- 2012-04-12 PE PE2013002332A patent/PE20141124A1/es active IP Right Grant
- 2012-04-12 PL PL12715295.7T patent/PL2697227T3/pl unknown
- 2012-04-12 EP EP15197593.5A patent/EP3018132B1/en active Active
- 2012-04-12 DK DK15197593.5T patent/DK3018132T3/en active
- 2012-04-12 RS RS20180223A patent/RS56992B1/sr unknown
- 2012-04-12 CN CN201280018684.7A patent/CN103547579B/zh active Active
- 2012-04-12 AU AU2012242871A patent/AU2012242871C1/en active Active
-
2013
- 2013-10-14 US US14/053,440 patent/US9260434B2/en active Active
- 2013-10-14 IL IL228862A patent/IL228862A/en active IP Right Grant
- 2013-10-15 CL CL2013002990A patent/CL2013002990A1/es unknown
- 2013-11-14 CO CO13268287A patent/CO6862146A2/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-07-16 HK HK14107271.9A patent/HK1193822A1/zh unknown
- 2014-12-10 AU AU2014274564A patent/AU2014274564B2/en active Active
- 2014-12-22 JP JP2014258630A patent/JP5837673B2/ja active Active
-
2015
- 2015-07-08 US US14/794,193 patent/US9388191B2/en active Active
- 2015-09-24 IL IL241846A patent/IL241846A/en active IP Right Grant
- 2015-11-05 JP JP2015217361A patent/JP6145491B2/ja active Active
-
2016
- 2016-04-12 HR HRP20160369TT patent/HRP20160369T1/hr unknown
- 2016-04-27 CY CY20161100355T patent/CY1117440T1/el unknown
- 2016-05-04 SM SM201600130T patent/SMT201600130B/it unknown
- 2016-06-13 US US15/181,062 patent/US9850248B2/en active Active
- 2016-06-28 IL IL246515A patent/IL246515B/en active IP Right Grant
- 2016-10-11 HK HK16111731.3A patent/HK1223371A1/zh unknown
- 2016-12-20 AU AU2016277574A patent/AU2016277574B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-15 JP JP2017096307A patent/JP2017149769A/ja not_active Withdrawn
- 2017-11-01 US US15/800,190 patent/US10233190B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-26 HR HRP20180335TT patent/HRP20180335T1/hr unknown
- 2018-04-18 AU AU2018202706A patent/AU2018202706A1/en not_active Abandoned
- 2018-12-03 HK HK18115442.2A patent/HK1256355A1/zh unknown
-
2019
- 2019-02-07 US US16/269,681 patent/US20190225618A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016029092A (ja) * | 2011-04-15 | 2016-03-03 | ニューリンク ジェネティクス コーポレイション | Ido阻害剤 |
JP2017149769A (ja) * | 2011-04-15 | 2017-08-31 | ニューリンク ジェネティクス コーポレイション | Ido阻害剤 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6145491B2 (ja) | Ido阻害剤 | |
JP6352368B2 (ja) | トリプトファン代謝によって媒介される免疫抑制の阻害剤 | |
JP2015187181A (ja) | Ido阻害剤 | |
WO2018028491A1 (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂及其在药学中的用途 | |
CN110204537B (zh) | 一种用作吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂的1,2,5-噁二唑衍生物 | |
NZ616457B2 (en) | Fused imidazole derivatives useful as ido inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150218 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150827 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150908 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151008 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151105 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5837673 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |