TW202220653A - 治療突變淋巴瘤之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於使用IRAK4降解劑治療MYD88突變B細胞淋巴瘤之方法。
Description
本發明係關於使用IRAK4降解劑治療MYD88突變B細胞淋巴瘤之方法。
IRAKIMiD降解劑為IRAK4降解劑的子集,具有將IRAK4降解之活性與免疫調節醯亞胺藥物或IMiD組合之獨特特徵,用於治療MYD88突變B細胞淋巴瘤。MYD88之致癌突變,最常為MYD88
L265P,常見於B細胞淋巴瘤之若干子集中。特定言之,MYD88經估計在約30-40%之ABC-DLBCL病例、30-70%之原發性CNS淋巴瘤病例、45-75%之原發性結外淋巴瘤病例及超過90%之瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)病例中發生突變。與其他遺傳亞型相比,MYD88突變之存在通常與對化學療法之反應較差及總存活率下降相關,此支持了需要靶向MYD88突變型淋巴瘤之更有效療法。
B細胞淋巴瘤之治療通常包含使用以利妥昔單抗(rituximab)為骨幹之一線化學療法。儘管對許多其他患者有效,但一線化學療法對ABC-DLBCL之存活率顯著較差。在其他線治療中,最近已核准若干新穎靶向療法,包括保納珠單抗(polatuzumab)、苯達莫司汀(bendamustine)及嵌合抗原受體T細胞。儘管此等藥劑具有一些顯著活性,但許多患者未能對第二線治療作出反應或自此等療法中復發,且無足夠的治療選擇。影響NFkB路徑之若干靶向療法,諸如布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑(Bruton's tyrosine kinase inhibitor)依魯替尼(ibrutinib)或IMiD來那度胺(lenalidomide),已表現出適度的單一藥劑活性,而在MYD88突變型淋巴瘤中之反應耐久性較差。
在腫瘤學中,IRAK4為MYD88傳訊中必不可少的蛋白質,其活化的突變經充分表徵為驅動腫瘤形成,且IMiD為降解鋅指轉錄因子(諸如伊卡洛斯(Ikaros)及艾俄洛斯(Aiolos))之一類藥物,引起亦與淋巴瘤相關之1型IFN傳訊路徑的復原。藉由在單一藥劑中組合IMiD活性與IRAK4降解,以協同方式解決IL-1/TLR及1型IFN路徑,同時亦表現出針對MYD88突變B細胞淋巴瘤之廣泛活性。
需要開發IRAKIMiD降解劑之劑量及時程,該等IRAKIMiD降解劑以協同方式組合IRAK4及IMiD受質降解之活性,從而利用互補路徑傳訊、改善IRAK4激酶抑制劑及其他療法之功效且提供在MYD88突變B細胞淋巴瘤中之單一藥劑活性。
已發現某些IRAK4降解劑適用於在患者中經腸及非經腸投與以治療MYD88突變型B細胞淋巴瘤。因此,在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要之患者之MYD88突變B細胞淋巴瘤的方法,其包含向該患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽,其中化合物A為N-(2-((1r,4r)-4-((6-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)甲基)環己基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺。
在一個態樣中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多300 mg、至多400 mg、至多900 mg或至多1600 mg之劑量向患者投與。在其他態樣中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約300 mg至約900 mg或約100 mg至約300 mg之劑量投與。在一些情況下,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 mg/m
2至約90 mg/m
2或約10 mg/m
2至約40 mg/m
2之劑量投與。
在一個態樣中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係經口向患者投與。向患者經口投與化合物A可包括呈溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑或持續釋放型調配物之化合物A。在其他態樣中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係靜脈內向患者投與。向患者靜脈內投與化合物A可包括呈無菌可注射溶液之化合物A。
在一個態樣中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係每週一次(QW)或每週兩次(BIW)向該患者投與。對於兩週一次給藥,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的投與可在該週之第1天及第2天或該週之第1天及第4天。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在3週投與週期中之第1週及第2週中每週一次或每週兩次向該患者投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週一次或每週兩次向該患者投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週一次或每週兩次向該患者投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第3週中每週一次或每週兩次向該患者投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1-3週中每週一次或每週兩次向該患者投與。
本文亦提供一種醫藥組合物,其包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一些態樣中,該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑包括一或多種稀釋劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、膨脹劑、填充劑或穩定劑。在其他態樣中,一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑包括一或多種緩衝劑、界面活性劑、分散劑、乳化劑或黏度調節劑。
在其他態樣中,該MYD88突變B細胞淋巴瘤選自ABC DLBCL、原發性CNS淋巴瘤、原發性結外淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病。在一些實施例中,接受化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以治療MYD88突變B細胞淋巴瘤之患者已接受至少一個先前療法。在一些實施例中,患者為人類。
本發明之此等及其他態樣將在參考以下實施方式時為顯而易見的。為此,本文闡述更詳細地描述某些背景資訊及程序之各種參考文獻,且該等參考文獻各自以全文引用的方式併入本文中。
相關申請之交叉引用
本申請案主張2021年6月2日申請之美國臨時申請第63/202,242號、2020年11月4日申請之美國臨時申請第63/109,854號及2020年7月30日申請之美國臨時申請第63/058,891號之權益,其中每一者之內容以引用之方式併入本文中。
1. 本發明之某些實施例的一般描述:
本文提供之IRAK4降解劑為靶向CRBN E3接合酶及IRAK4以介導IRAK4蛋白質以及IMiD目標,包括伊卡洛斯及艾俄洛斯之選擇性降解的異雙官能小分子治療劑。在MYD88突變B細胞淋巴瘤中,MyDD小體(Myddosome)組分IRAK4之降解與伊卡洛斯及艾俄洛斯之IMiD介導之降解的組合,及IRF4之所得下調及干擾素樣反應之活化將協同作用以誘導細胞死亡及抗腫瘤反應。在某些實施例中,本文提供具有MYD88突變B細胞淋巴瘤之已接受至少一個先前療法的成年患者之治療。本發明之IRAK4降解劑係藉由在本文所述之劑量及時程下經口及靜脈內投與來提供。
在以下揭示內容中,闡述某些特定細節以便提供對各個實施例之透徹理解。然而,熟習此項技術者應理解,本文所述之方法及用途可在無此等細節之情況下實踐。在其他情況下,未展示或詳細描述熟知結構以避免不必要地混淆實施例之描述。除非上下文另外要求,否則在通篇說明書及隨後申請專利範圍中,詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises/comprising)」)應視為開放的、包括性的含義,亦即「包括(但不限於)」。此外,本文中所提供之標題僅係為方便起見,且不解釋所主張本發明之範疇或含義。
貫穿本說明書提及「一個實施例」或「一實施例」意謂,結合所描述之實施例描述的特定特徵、結構或特性包括於至少一個實施例中。因此,片語「在一個實施例中」或「在一實施例中」貫穿本說明書在各處之出現未必皆參考同一實施例。另外,可在一或多個實施例中以任何適合的方式組合特定特徵、結構或特性。此外,除非上下文另外明確指定,否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用,單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。亦應注意,除非內容明確指定,否則術語「或」通常以其包括「及/或」之含義而採用。
2. 定義:
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用,除非相反地說明,否則以下術語及縮寫具有以下含義。
如本文所使用,術語「約」係指在既定值之20%內。在一些實施例中,術語「約」係指在既定值之20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%內。
如本文所使用,術語「化合物A」係指具有下式之N-(2-((1r,4r)-4-((6-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)甲基)環己基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺:
。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係呈非晶形式。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係呈結晶形式。
如本文所使用,術語「化合物(R)-A」係指具有下式之N-(2-((1r,4r)-4-((6-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)甲基)環己基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺:
。在一些實施例中,化合物(R)-A或其醫藥學上可接受之鹽係呈非晶形式。在一些實施例中,化合物(R)-A或其醫藥學上可接受之鹽係呈結晶形式。
如本文所使用,術語「化合物(S)-A」係指具有下式之N-(2-((1r,4r)-4-((6-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)甲基)環己基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺:
。在一些實施例中,化合物(S)-A或其醫藥學上可接受之鹽係呈非晶形式。在一些實施例中,化合物(S)-A或其醫藥學上可接受之鹽係呈結晶形式。
如本文所使用,術語「抑制劑」定義為以可量測之親和力結合至及/或抑制IRAK激酶之化合物。在某些實施例中,抑制劑之IC
50及/或結合常數低於約50 μM、低於約1 μM、低於約500 nM、低於約100 nM、低於約10 nM或低於約1 nM。
如本文所使用,術語「IRAK4降解劑」係指使IRAK4及其他IMiD目標降解之藥劑。各種IRAK4降解劑先前已描述於例如WO 2019/133531及WO 2020/010227中,其各自之內容以全文引用之方式併入本文中。在某些實施例中,IRAK4降解劑之DC
50低於約50 µM、低於約1 µM、低於約500 nM、低於約100 nM、低於約10 nM或低於約1 nM。
如本文所使用,術語「患者」意謂動物,較佳為哺乳動物,且最佳為人類。
如本文所使用,術語「mg/kg」或「mpk」係指每公斤服用藥物之個體之體重的藥物(例如化合物A)之毫克數。如由FDA指導所提供,動物中之以mg/kg為單位的劑量可轉換成以mg/m
2為單位之劑量,且藉由乘以或除以如下表中所示之相應因子,轉換成相應人類等效劑量(HED):
物種 | 為了將以mg/kg為單位之動物劑量轉換成以mg/m 2為單位之劑量,乘以k m | 為了將以mg/kg為單位之動物劑量轉換成以mg/kg為單位之HED a: | ||
由以下除以動物劑量 | 將動物劑量乘以 | |||
人類 | 37 | --- | --- | |
兒童(20 kg) b | 25 | --- | --- | |
小鼠 | 3 | 12.3 | 0.08 | |
倉鼠 | 5 | 7.4 | 0.13 | |
大鼠 | 6 | 6.2 | 0.16 | |
雪貂 | 7 | 5.3 | 0.19 | |
天竺鼠 | 8 | 4.6 | 0.22 | |
兔 | 12 | 3.1 | 0.32 | |
狗 | 20 | 1.8 | 0.54 | |
靈長類動物: | ||||
猴 c | 12 | 3.1 | 0.32 | |
狨猴 | 6 | 6.2 | 0.16 | |
松鼠猴 | 7 | 5.3 | 0.19 | |
狒狒 | 20 | 1.8 | 0.54 | |
微型豬 | 27 | 1.4 | 0.73 | |
迷你豬 | 35 | 1.1 | 0.95 | |
a假設60 kg人類。對於未列出之物種或在標準範圍外之重量,HED可自下式計算: HED = 動物劑量(mg/kg)×(動物重量(kg)/人類重量(kg)) 0.33。 b提供此k m值僅供參考,因為健康兒童將很少作為志願者進行1期試驗。 c舉例而言,食蟹獼猴、恆河猴及短尾猴。 | ||||
如本文所用,術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似情況,且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為吾人所熟知。舉例而言,S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽,該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括來源於適合的無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽,或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N
+(C
1-4烷基)
4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括(適當時)無毒性銨、四級銨及使用相對離子(諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根)形成之胺陽離子。
除非另外陳述,否則本文所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構形異構))形式;舉例而言,對各不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構體及Z及E構形異構體。因此,本發明化合物之單一立體化學異構體以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構形異構)混合物屬於本發明之範疇內。除非另有說明,否則本發明化合物之所有互變異構形式均屬於本發明之範疇內。此外,除非另外說明,否則本文所述之結構亦意欲包括僅在一或多個同位素富集原子之存在方面不同之化合物。舉例而言,包括氫由氘或氚置換或碳由
13C-或
14C-富集之碳置換的具有本發明結構之化合物處於本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具,用作生物分析中之探針,或用作根據本發明之治療劑。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑或載劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒賦形劑或載劑。可用於本發明之組合物中之醫藥學上可接受之賦形劑或載劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如魚精蛋白、硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
如本文所使用之術語「治療有效量」係指足以治療所指示之疾病、病症或病狀,或對疾病、病症或病狀或個體之疾病、病症或病狀中潛在之一或多個機制具有所需陳述作用的IRAK4降解劑之量。在某些實施例中,當投與化合物A用於治療MYD88突變B細胞淋巴瘤時,治療有效量係指在向個體投與時治療或改善個體之淋巴瘤,或在個體中展現出引起部分至完全腫瘤消退之可偵測的治療作用之化合物A的量。
如本文所用,術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、減輕如本文所述之疾病或病症或其一或多個症狀,延遲其發作,或抑制其進展。在一些實施例中,可在一或多個症狀已出現之後投與治療。在其他實施例中,治療可在症狀不存在時投與。舉例而言,治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如,根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀消退之後繼續治療,例如以預防或延緩其復發。
3. 例示性實施例之描述:
根據一個態樣,本發明提供一種用於治療有需要之患者之MYD88突變B細胞淋巴瘤的方法,其包含投與治療有效量之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,該方法包含以單次或分次劑量投與至多1600 mg之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
醫藥學上可接受之組合物
根據一個實施例,本發明提供一種組合物,其包含本發明之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。本發明之組合物中之IRAK4降解劑之量使得其以可量測方式有效地降解及/或抑制患者中之IRAK4蛋白質激酶或其突變體。在某些實施例中,本發明之組合物經調配以用於投與需要此類組合物之患者。在一些實施例中,本發明之組合物經調配以用於向患者經口投與。在一些實施例中,本發明之組合物經調配用於向患者靜脈內投與。
最佳地,調配本發明之醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。此類調配物可在存在或不存在食物之情況下投與。在一些實施例中,本發明之醫藥學上可接受之組合物在不存在食物之情況下投與。在其他實施例中,本發明之醫藥學上可接受之組合物在存在食物之情況下投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明化合物的量將視所治療之宿主、特定投與模式而變化。較佳地,應調配所提供之組合物以使得可向接受此等組合物之患者投與在0.01-100毫克/公斤體重/天之間的劑量的化合物。
亦應理解,任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定,該等因素包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病之嚴重強度。組合物中之本發明化合物之量亦將取決於組合物中之特定IRAK4降解劑。
組合物
本文所揭示之劑型包括IRAK4降解劑(例如化合物A)之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,劑型可調配用於經腸或非經腸投與。IRAK4降解劑可與被認為安全且有效地形成如本文所述之單位劑量的一或多種醫藥學上可接受之載劑組合,且可向個體投與而不引起非所需生物副作用或非所需相互作用。
此等劑型可呈溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放型調配物及其類似物之形式。
在一個較佳實施例中,劑型係呈錠劑形式,包括IRAK4降解劑(例如化合物A)。向有需要之個體投與劑型持續可有效改善患者病狀(例如MYD88突變B細胞淋巴瘤)之時段。
賦形劑及載劑
醫藥載劑可為無菌液體,諸如水及油,包括石油、動物、植物或合成來源之彼等油,諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。亦可使用鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液作為液體載劑,尤其用於可注射溶液。
適合之醫藥賦形劑包括澱粉、葡萄糖、蔗糖、明膠、乳糖、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、滑石、氯化鈉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇及其類似物。醫藥組合物亦可含有濕潤劑或乳化劑或懸浮劑/稀釋劑或pH緩衝劑,或用於調節或維持所揭示之鹽的釋放速率之試劑,以上所有者在本文中進一步揭示。
投與及劑量
如本文所述,本文所提供之IRAK4降解劑係藉由非經腸及經腸途徑投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係靜脈內投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係藉由IV注射投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係藉由靜脈內輸注投與。
如本文所述,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係經腸投與。在一些實施例中,IRAK降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係呈非晶形式或呈結晶形式投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係以凍乾粉末形式投與。
在一些實施例中,本發明之方法包含向患者經口投與包含IRAK降解劑之醫藥組合物。在一些實施例中,醫藥組合物為固體醫藥組合物。在一些實施例中,固體醫藥組合物為散劑。在一些實施例中,醫藥組合物為凍乾粉末。在一些實施例中,固體醫藥組合物為顆粒劑。在一些實施例中,本發明之固體醫藥組合物為錠劑。在一些實施例中,固體醫藥組合物為膠囊。在一些實施例中,固體醫藥組合物為丸劑。在一些實施例中,固體醫藥組合物為懸浮液。在一些實施例中,固體醫藥組合物為乳液。在一些實施例中,固體醫藥組合物為溶液。
在一些實施例中,本文所述之方法及用途,諸如治療有需要之患者之MYD88突變B細胞淋巴瘤之方法或用途,係藉由投與(例如經口或靜脈內)治療有效量之IRAK4降解劑(例如化合物A),諸如呈單個或多個劑量單位之至多1600 mg化合物A來實現。在一些實施例中,該方法可包括以介於約10至約1600 mg/劑型範圍內之單個或多個劑量單位,諸如約50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或約1000 mg投與(例如經口或靜脈內)。舉例而言,腸溶錠劑形式可包括100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg或500 mg/劑量形式之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多300 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多400 mg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多900 mg之劑量向患者經口投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多1600 mg之劑量向患者經口投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約300 mg至約900 mg之劑量經口投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約100 mg至約400 mg之劑量靜脈內投與。
在一些實施例中,提供一種醫藥組合物,其中該醫藥組合物包含50 mg至約600 mg化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一些實施例中,提供一種醫藥組合物,其中該醫藥組合物包含100 mg至約400 mg化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在一些實施例中,提供一種醫藥組合物,其中該醫藥組合物包含300 mg至約900 mg化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
在一些實施例中(例如,如實例6中所描述),化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以用於經口投與之至多約60 mg/kg之劑量向小鼠投與,該劑量對應於根據如上文所描述之FDA導引之至多約180 mg/m
2。因此,在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約180 mg/m
2之劑量向患者經口投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約135 mg/m
2、或至多約90 mg/m
2、或至多約60 mg/m
2、或至多約30 mg/m
2之劑量向患者經口投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約10 mg/m
2至約30 mg/m
2、或約10 mg/m
2至約60 mg/m
2、或約30 mg/m
2至約60 mg/m
2、或約10 mg/m
2至約90 mg/m
2、或約30 mg/m
2至約90 mg/m
2、或約60 mg/m
2至約90 mg/m
2、或約10 mg/m
2至約135 mg/m
2、或約30 mg/m
2至約135 mg/m
2、或約60 mg/m
2至約135 mg/m
2、或約90 mg/m
2至約135 mg/m
2、或約10 mg/m
2至約180 mg/m
2、或約30 mg/m
2至約180 mg/m
2、或約60 mg/m
2至約180 mg/m
2、或約90 mg/m
2至約180 mg/m
2、或約135 mg/m
2至約180 mg/m
2之劑量向患者經口投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約180 mg/m
2、約165 mg/m
2、約150 mg/m
2、約135 mg/m
2、約120 mg/m
2、約105 mg/m
2、約90 mg/m
2、約75 mg/m
2、約60 mg/m
2、約45 mg/m
2、約30 mg/m
2或約15 mg/m
2之劑量向患者經口投與。
在一些實施例中(例如,如實例6中所描述),化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以用於靜脈內投與之至多約12 mg/kg之劑量向小鼠投與,該劑量對應於根據如上文所描述之FDA導引之至多約36 mg/m
2。因此,在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約36 mg/m
2之劑量靜脈內向患者投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約27 mg/m
2、或至多約18 mg/m
2、或至多約9 mg/m
2之劑量靜脈內向患者投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約3 mg/m
2至約9 mg/m
2、或約3 mg/m
2至約18 mg/m
2、或約9 mg/m
2至約18 mg/m
2、或約3 mg/m
2至約27 mg/m
2、或約9 mg/m
2至約27 mg/m
2、或約18 mg/m
2至約27 mg/m
2、或約3 mg/m
2至約36 mg/m
2、或約9 mg/m
2至約36 mg/m
2、或約18 mg/m
2至約36 mg/m
2、或約27 mg/m
2至約36 mg/m
2之劑量靜脈內向患者投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約36 mg/m
2、約33 mg/m
2、約30 mg/m
2、約27 mg/m
2、約24 mg/m
2、約21 mg/m
2、約18 mg/m
2、約15 mg/m
2、約12 mg/m
2、約9 mg/m
2、約6 mg/m
2或約3 mg/m
2之劑量靜脈內向患者投與。
在一些實施例中(例如,如實例7中所描述),化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以用於經口投與之至多約100 mg/kg之劑量向猴投與,該劑量對應於根據如上文所描述之FDA導引之至多約35 mg/kg人類等效劑量(HED)。因此,在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約35 mg/kg之劑量向患者經口投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約26 mg/kg、或至多約18 mg/kg、或至多約9 mg/kg之劑量向患者經口投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約9 mg/kg至約18 mg/kg、或約9 mg/kg至約26 mg/kg、或約18 mg/kg至約26 mg/kg、或約9 mg/kg至約35 mg/kg、或約18 mg/kg至約35 mg/kg、或約26 mg/kg至約35 mg/kg之劑量向患者經口投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約35 mg/kg、約30 mg/kg、約25 mg/kg、約20 mg/kg、約15 mg/kg、約10 mg/kg或約5 mg/kg之劑量向患者經口投與。
在一些實施例中(例如,如實例7中所描述),化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以用於經口投與之至多約100 mg/kg之劑量向猴投與,該劑量對應於根據如上文所描述之FDA導引的至多約1200 mg/m
2。因此,在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約1200 mg/m
2之劑量向患者經口投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約900 mg/m
2、或至多約600 mg/m
2、或至多約300 mg/m
2、或至多約150 mg/m
2之劑量向患者經口投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約150 mg/m
2至約300 mg/m
2、或約150 mg/m
2至約600 mg/m
2、或約300 mg/m
2至約600 mg/m
2、或約150 mg/m
2至約900 mg/m
2、或約300 mg/m
2至約900 mg/m
2、或約600 mg/m
2至約900 mg/m
2、或約150 mg/m
2至約1200 mg/m
2、或約300 mg/m
2至約1200 mg/m
2、或約600 mg/m
2至約1200 mg/m
2、或約900 mg/m
2至約1200 mg/m
2之劑量向患者經口投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約150 mg/m
2、約200 mg/m
2、約250 mg/m
2、約300 mg/m
2、約350 mg/m
2、約400 mg/m
2、約450 mg/m
2、約500 mg/m
2、約550 mg/m
2、約600 mg/m
2、約650 mg/m
2、約700 mg/m
2、約750 mg/m
2、約800 mg/m
2、約850 mg/m
2、約900 mg/m
2、約950 mg/m
2、約1000 mg/m
2、約1050 mg/m
2、約1100 mg/m
2、約1150 mg/m
2或約1200 mg/m
2之劑量向患者經口投與。
在一些實施例中(例如,如實例7中所描述),化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以用於靜脈內投與之至多約20 mg/kg之劑量向猴投與,該劑量對應於根據如上文所描述之FDA導引的至多約10 mg/kg HED。因此,在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約10 mg/kg之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約8 mg/kg、至多約6 mg/kg、至多約5 mg/kg、至多約4 mg/kg或至多約2 mg/kg之劑量靜脈內向患者投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約2 mg/kg至約4 mg/kg、約2 mg/kg至約6 mg/kg、約4 mg/kg至約6 mg/kg、約2 mg/kg至約8 mg/kg、約4 mg/kg至約8 mg/kg、約6 mg/kg至約8 mg/kg、約2 mg/kg至約10 mg/kg、約4 mg/kg至約10 mg/kg、約6 mg/kg至約10 mg/kg或約8 mg/kg至約10 mg/kg之劑量靜脈內向患者投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg、約6 mg/kg、約7 mg/kg、約8 mg/kg、約9 mg/kg、或約10 mg/kg之劑量靜脈內向患者投與。
在一些實施例中(例如,如實例7中所描述),化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以用於靜脈內投與之至多約20 mg/kg之劑量向猴投與,該劑量對應於根據如上文所描述之FDA導引的至多約240 mg/m
2。因此,在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約240 mg/m
2之劑量向患者靜脈內投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以至多約180 mg/m
2、至多約120 mg/m
2、或至多約60 mg/m
2之劑量靜脈內向患者投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約60 mg/m
2至約120 mg/m
2、約60 mg/m
2至約180 mg/m
2、約120 mg/m
2至約180 mg/m
2、約60 mg/m
2至約240 mg/m
2、約120 mg/m
2至約240 mg/m
2、或約180 mg/m
2至約240 mg/m
2之劑量靜脈內向患者投與。在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以約240 mg/m
2、約220 mg/m
2、約200 mg/m
2、約180 mg/m
2、約160 mg/m
2、約140 mg/m
2、約120 mg/m
2、約100 mg/m
2、約80 mg/m
2、約60 mg/m
2、約40 mg/m
2、約20 mg/m
2或約10 mg/m
2之劑量靜脈內向患者投與。
在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以為了實現如實例中所描述之藥物動力學特性中之一或多者的劑量,例如實例7中之表11及12中所列之AUC,經口或靜脈內投與。
給藥時程
鑒於本文所述之臨床前資料所提供,以適合於產生具有最小副作用之所需腫瘤消退作用的給藥時程向患者投與IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中,IRAK降解劑或其醫藥組合物係每1、2、3、4、5、6或7天一次向患者投與。在一些實施例中,本發明之醫藥組合物係兩週一次(BIW)向患者投與。可相隔數小時(例如,1、3、6、12小時)或相隔數天(例如,1、2、3或4天)投與兩週一次劑量。在一些實施例中,兩週一次劑量係在第1天及第2天投與。在一些實施例中,兩週一次劑量係在第1天及第4天投與。在一些實施例中,本發明之醫藥組合物係每週(QW)向患者投與。
亦已發現,化合物A在單個劑量後產生相對於血漿之較高組織暴露及持續的PD作用,且腫瘤展現出與脾臟相比相對更慢的清除,該脾臟具有類似於血漿之C
L(參見例如實例6及圖4)。因此,在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係每1、2、3或4週一次,或每7、10、14、17、21、24或28天一次經口或靜脈內向患者投與。
如本文在一些實施例中所述,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係每週一次投與,持續四週中之兩週或三週。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係每週兩次投與,持續四週中之兩週或三週。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係每週一次投與,持續三週中之兩週。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係每週兩次投與,持續三週中之兩週。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係在四週中每隔一週每週一次投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係在四週中每隔一週每週兩次投與。
在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係在3週投與週期中之第1週及第2週中每週一次向該患者投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週一次向該患者投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週一次向該患者投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第3週中每週一次向該患者投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1至3週中每週一次向該患者投與。
在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係在3週投與週期中之第1週及第2週中每週兩次向該患者投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週兩次向該患者投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週一次向該患者投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第3週中每週兩次向該患者投與。在一些實施例中,IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1至3週中每週兩次向該患者投與。
在一些實施例中,給藥時程為圖5中所示之彼等給藥時程中之任一者。在一些實施例中,給藥時程為圖6中所示之彼等給藥時程中之任一者。
在一些實施例中,本發明之醫藥組合物的靜脈內輸注持續約5-30分鐘。在一些實施例中,本發明之醫藥組合物的靜脈內輸注持續約30-90分鐘。在一些實施例中,本發明之醫藥組合物的靜脈內輸注持續約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85或90分鐘。在一些實施例中,本發明之醫藥組合物的靜脈內輸注持續約2、2.5、3、3.5或4小時。
在一些實施例中,本發明之醫藥組合物係以約10 mg/m
2至約40 mg/m
2之劑量每週兩次靜脈內投與。在一些實施例中,本發明之醫藥組合物係以約30 mg/m
2至約90 mg/m
2之劑量每週兩次經口投與。
在一些實施例中,化合物A或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以為了實現如實例中所描述之藥物動力學特性中之一或多者的給藥時程,例如實例7中之表11及12中所列之AUC,經口或靜脈內投與。
醫藥組合物之調配物
本發明之IRAK4降解劑可藉由使得一定濃度之藥物與其他組分之組合能夠改善患者病狀(例如MYD88突變淋巴瘤)的任何適合之方式投與。
儘管組合之活性成分有可能作為純化學品投與,但較佳將其作為醫藥組合物呈現,在此上下文中亦稱為醫藥調配物。可能的組合物包括適用於經口、經直腸、局部(包括經皮、經頰及舌下)或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮內)投與之組合物。
更通常地,此等醫藥調配物係以含有多個給藥單元或用於在單個包裝(通常泡殼包裝)中之不同處理期期間使用定量單位劑量之其他投與方式的「患者包裝(patient pack)」形式向患者開具處方。患者包裝具有優於藥劑師將患者之藥物供應與散裝供應分開的優勢,因為患者始終能夠獲取患者包裝中所含但通常傳統處方中缺失之藥品說明書。已顯示包含藥品說明書以改善患者對醫師指示之順應性。因此,本發明進一步包括如前文所述之醫藥調配物,其與適合於該等調配物之包裝材料組合。在此類患者包裝中,用於組合治療之調配物的預期用途可藉由說明、設施、規定、調整及/或其他方式推斷,以幫助使用最適合於治療之調配物。此類措施使患者包裝特別地適合且適用於使用本發明之組合處理。
藥物可以任何適當的量包含於任何適合之載劑物質中,且可以組合物之總重量的1-99重量%之量存在。組合物可以適合於經口、非經腸(例如靜脈內、肌肉內)、經直腸、皮膚、經鼻、經陰道、吸入劑、皮膚(貼片)或眼部投與途徑之劑量形式提供。因此,組合物可呈例如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒、懸浮液、乳液、溶液、包括水凝膠之凝膠、糊劑、軟膏、乳膏、硬膏劑、大劑量藥液、滲透遞送裝置、栓劑、灌腸劑、可注射劑、插入物、噴霧劑或氣溶膠形式。
醫藥組合物可根據習知藥物實踐調配(參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第20版),編. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,編. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York)。
根據本發明之醫藥組合物可經調配以在投與後實質上立即或在投與之後任何預先確定的時間或時段釋放活性藥物。
控制釋放調配物包括(i)在延長之時段內在身體內產生實質上恆定濃度之藥物的調配物;(ii)在預先確定的滯後時間之後在延長之時段內在身體內產生實質上恆定濃度之藥物的調配物;(iii)在預先確定的時段期間藉由維持在身體內相對恆定的有效藥物含量,同時使與活性藥物物質之血漿水準的波動相關的非所需副作用降至最低的調配物;(iv)藉由例如將控制釋放組合物空間置放於與病變組織或器官相鄰或病變組織或器官中來定位藥物作用的調配物;及(v)藉由使用載劑或化學衍生物靶向藥物作用以將藥物遞送至特定目標細胞類型的調配物。
在呈組合形式之藥物具有以下特性之情況下,以控制釋放調配物形式投與藥物為尤其較佳的:(i)較窄治療指數(亦即,引起有害副作用或毒性反應之血漿濃度與引起治療作用之血漿濃度之間的差異較小;一般而言,治療指數(TI)經定義為中值致命劑量(LD
50)與中值有效劑量(ED
50)之比率);(ii)在胃腸道中之較窄吸收窗;或(iii)極短生物半衰期,使得在一天期間需要頻繁給藥以便將血漿水準維持在治療水準下。
可實行多個策略中之任一者以便獲得其中釋放速率超過所討論之藥物的代謝速率之控制釋放。控制釋放可藉由適當選擇各種調配物參數及成分,包括例如各種類型之控制釋放組合物及包衣劑來獲得。因此,藥物經適當賦形劑調配於醫藥組合物中,其在投與時以控制方式釋放藥物(單個或多個單位錠劑或膠囊組合物、油溶液、懸浮液、乳化液、微膠囊、微粒、奈米粒子、貼片及脂質體)。
用於經腸用途之固體劑型
口服調配物可包括標準載劑,諸如醫藥級之甘露糖醇、乳糖、糖精鈉、澱粉、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鎂等。此類組合物將含有治療有效量之所揭示之鹽與適合量之載劑,以便基於待使用之投與模式向患者提供適當形式。
適合之口服劑型包括錠劑、膠囊、溶液、懸浮液、糖漿及口含錠。錠劑可使用此項技術中熟知之壓縮或模製技術來製造。明膠或非明膠膠囊可使用此項技術中熟知之技術以可囊封液體、固體及半固體填充材料之硬或軟膠囊殼體形式製備。較佳調配物為錠劑,較佳包括以1:1甘露糖醇與活性劑比率之甘露糖醇;然而,在活性劑下甘露糖醇可包括2:1至1:2比率的比率範圍。甘露糖醇之濃度可有效穩定調配物。舉例而言,甘露糖醇可佔調配物之40-70重量%之間,例如40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%及70重量%。亦涵蓋中間值至特別揭示之彼等值,例如61、62、63、64、65、66、67、69及69%。較佳調配物包括濃度在10-30% w/w範圍內,較佳在15及26% w/w之間的微晶纖維素。
調配物可使用醫藥學上可接受之載劑來製備。如本文一般所使用,「載劑」包括但不限於稀釋劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、膨脹劑、填充劑、穩定劑及其組合。
載劑亦包括包衣組合物之所有組分,該等組分可包括塑化劑、顏料、著色劑、穩定劑及助滑劑。適合之包衣材料之實例包括(但不限於)纖維素聚合物,諸如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及丁二酸乙酸羥丙基甲基纖維素;聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物及共聚物以及以商標名EUDRAGIT®
(Roth Pharma, Westerstadt, Germany)可商購的甲基丙烯酸樹脂、玉米蛋白、蟲膠及多醣。
另外,包衣材料可含有諸如塑化劑、顏料、著色劑、助滑劑、穩定劑、成孔劑及界面活性劑之習知載劑。
「稀釋劑」(亦稱為「填充劑」)通常需要增加固體劑型之體積,使得提供實際大小以用於壓縮錠劑或形成珠粒及顆粒。適合之稀釋劑包括但不限於磷酸二鈣二水合物、硫酸鈣、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、氯化鈉、乾燥澱粉、經水解澱粉、預膠凝化澱粉、二氧化矽、氧化鈦、矽酸鎂鋁及粉糖。
「黏合劑」係用於賦予固體劑型調配物以黏結品質,且因此確保在形成劑型之後錠劑或珠粒或顆粒保持完整。適合之黏合劑材料包括(但不限於)澱粉、預膠凝化澱粉、明膠、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖及山梨糖醇)、聚乙二醇、蠟、諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、海藻酸鈉之天然及合成膠、包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、AVCEL® (微晶纖維素)、乙基纖維素及維格姆(veegum)之纖維素以及諸如丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸及聚乙烯吡咯啶酮之合成聚合物。
「潤滑劑」係用於促進錠劑製造。適合之潤滑劑的實例包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、丙三醇二十二酸酯、聚乙二醇、滑石及礦物油,包括以調配物之0.5與2.6% w/w之間,較佳1與2.0%之間的濃度範圍。
「崩解劑」係用於促進投與之後的劑型崩解或「分裂」,且通常包括(但不限於)澱粉、乙醇酸澱粉鈉、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、預膠凝化澱粉、黏土、纖維素、藻蛋白鹼、膠或諸如交聯PVP (來自GAF Chemical Corp之Polyplasdone® XL)之交聯聚合物。
「穩定劑」係用於抑制或延緩包括例如氧化反應之藥物分解反應。適合之穩定劑包括(但不限於)抗氧化劑、丁基化羥基甲苯(BHT);抗壞血酸、其鹽及酯;維生素E、生育酚及其鹽;諸如偏亞硫酸氫鈉之亞硫酸鹽;半胱胺酸及其衍生物;檸檬酸;沒食子酸丙酯及丁基化羥基大茴香醚(BHA)。
用於經口投與之液體
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外,液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑,諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑,諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(詳言之,棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑之外,經口組合物亦可包括佐劑,諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。適合之懸浮劑為例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酸鈉及其類似物。
非經腸組合物
醫藥組合物亦可藉由注射、輸注或植入(靜脈內、肌肉內、皮下或其類似方式)以劑型、調配物或經由含有習知無毒性醫藥學上可接受之載劑及佐劑之適合的遞送裝置或植入物非經腸投與。此類組合物之調配及製備已為熟習醫藥調配技術者所熟知。
用於非經腸用途之組合物可以單位劑量形式(例如在單劑量安瓿中)或在含有若干劑量且其中可添加適合之防腐劑(參見下文)的小瓶中提供。通常,可將此類組合物製備成可注射調配物,例如溶液或懸浮液;適合用於在注射之前添加復原介質時製備溶液或懸浮液的固體形式;乳液,如油包水(w/o)乳液、水包油(o/w)乳液及其微乳液、脂質體或乳脂體。
若用於靜脈內投與,則該等組合物經封裝於無菌等張水性緩衝劑之溶液中。必要時,該組合物亦可包括增溶劑。組合物之組分可分開或以單位劑型混合在一起,例如呈在指示活性劑之量的氣密密封式容器,諸如安瓿或藥囊中之乾燥凍乾粉末(其可在使用之前經諸如鹽水之載劑復原)或濃縮溶液的形式。當藉由輸注投與組合物時,其可用含有無菌醫藥級水或生理食鹽水之輸液瓶來施配。當藉由注射投與組合物時,可提供無菌水或生理食鹽水之安瓿,以使該等成分可在注射前混合。
載劑可為含有例如水、乙醇、一或多種多元醇(例如丙三醇、丙二醇及液體聚乙二醇)、油(諸如植物油(例如花生油、玉米油、芝麻油等))及其組合之溶劑或分散介質。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣劑,在分散液情況下藉由維持所需粒度及/或藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。在多數情況下,將較佳包括等張劑(例如糖或氯化鈉)。
可在適當混合有一或多種醫藥學上可接受之賦形劑的水或另一溶劑或分散介質中製備呈游離酸或鹼或其藥理學上可接受之鹽形式的活性化合物之溶液和分散液,該等賦形劑包括(但不限於)緩衝劑、界面活性劑、分散劑、乳化劑、黏度調節劑及其組合。
適合之界面活性劑可為陰離子、陽離子兩性或非離子界面活性劑。適合陰離子型界面活性劑包括(但不限於)含有羧酸根、磺酸根及硫酸根離子之彼等界面活性劑。陰離子界面活性劑之實例包括長鏈烷基磺酸及烷基芳基磺酸之鈉、鉀、銨鹽,諸如十二烷基苯磺酸鈉;磺基丁二酸二烷基鈉,諸如十二烷基苯磺酸鈉;磺基丁二酸二烷基鈉,諸如雙-(2-乙基硫氧基)-磺基丁二酸鈉;及烷基硫酸鹽,諸如月桂基硫酸鈉。陽離子界面活性劑包括(但不限於)四級銨化合物,諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨、溴化十六烷基三甲基銨、氯化硬酯醯基二甲基苯甲基銨、聚氧化乙烯及椰子胺。非離子界面活性劑之實例包括乙二醇單硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、脫水山梨糖醇醯化物、蔗糖醯化物、PEG-150月桂酸酯、PEG-400單月桂酸酯、聚氧化乙烯單月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧化乙烯辛基苯基醚、PEG-1000鯨蠟基醚、聚氧化乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、Poloxamer®401、硬脂醯基單異丙醇醯胺及聚氧化乙烯氫化動物脂醯胺。兩性界面活性劑之實例包括N-十二烷基-β-丙胺酸鈉、N-月桂基-β-亞胺基二丙酸鈉、肉豆蔻醯兩性乙酸酯、月桂基甜菜鹼及月桂基磺基甜菜鹼。調配物可含有防腐劑以防止微生物生長。適合的防腐劑包括(但不限於)對羥苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸及硫柳汞。調配物亦可含有抗氧化劑以防止活性劑降解。
通常將調配物緩衝至3-8之pH以便在復原時非經腸投與。適合緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑及檸檬酸鹽緩衝劑。
在一些實施例中,緩衝劑之量為將本發明之醫藥組合物的pH調節至約6-8。在一些實施例中,緩衝劑係以每mg之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽約0.1-5 mg之量添加。
在一些實施例中,本發明之液體醫藥組合物的pH為約6-8。在一些實施例中,本發明之液體醫藥組合物的pH為約6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8.0。
水溶性聚合物通常用於非經腸投與之調配物中。適合之水溶性聚合物包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮、葡聚糖、羧甲基纖維素及聚乙二醇。
可藉由用上文所列之賦形劑中之一或多者將活性化合物以所需量併入適當溶劑或分散介質中,視需要,隨後過濾滅菌來製備無菌可注射溶液。一般而言,藉由將各種滅菌活性成分併入含有鹼性分散介質及來自上文所列之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下,較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術,由其先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何額外所需成分之粉末。可以使得粒子本質上為多孔之方式製備粉末,此可增加粒子之溶解度。用於製備多孔粒子之方法為此項技術中已知的。
可調配本文中所描述之非經腸調配物以用於控制釋放,包括立即釋放、延遲釋放、延長釋放、脈衝式釋放及其組合。
在一些實施例中,本發明提供一種藉由將本發明之固體醫藥組合物溶解於水中製備之液體醫藥組合物。在一些實施例中,本發明提供一種藉由將本發明之固體醫藥組合物溶解於可注射介質(例如,生理食鹽水或5%右旋糖)中製備之液體醫藥組合物。在一些實施例中,本發明提供一種藉由在水中復原本發明之固體醫藥組合物,接著用5%右旋糖稀釋來製備之液體醫藥組合物。在一些實施例中,將液體醫藥組合物稀釋至5%右旋糖靜脈內輸液袋中用於靜脈內投與。在一些實施例中,含液體醫藥組合物之5%右旋糖靜脈內輸液袋係在靜脈內投與之前在室溫(約20-25℃)下儲存至多約4小時。在一些實施例中,含液體醫藥組合物之5%右旋糖靜脈內輸液袋係在靜脈內投與之前在冷藏(約2-8℃)下儲存至多約20小時。在一些實施例中,含液體醫藥組合物之5%右旋糖靜脈內輸液袋係在靜脈內投與之前在冷藏(約2-8℃)下儲存至多約20小時,接著在室溫(約20-25℃)下儲存至多約4小時。
化合物及醫藥學上可接受之組合物的用途
本文所描述之化合物及組合物一般適用於降解一或多種酶之激酶活性。
在一些實施例中,本發明提供調節一或多個IRAK激酶之靶向泛素化及降解的IRAK降解劑。在一些實施例中,所提供之IRAK降解劑調節一或多個IRAK激酶及一或多個額外蛋白質之靶向泛素化及降解。在一些情況下,所提供之IRAK降解劑調節IRAK4及一、二、三、四或五個額外蛋白質之靶向泛素化及降解。
在某些實施例中,本發明提供組合IRAK激酶降解與IKZF1及IKZF3降解之IRAK降解劑。最常採用之E3連接酶配位體中之一些為沙立度胺及其衍生物、來那度胺及泊利度胺,通常稱為IMiD (免疫調節醯亞胺藥物)。此等藥劑為塞勒布隆(cereblon) (CRBN)之小分子配位體(Ito等人「Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity」Science 2010, 327(5971):1345-1350),一種普遍表現之庫林(cullin)環連接酶4 (CUL4)-RBX1-DDB1-CRBN (CUL4CRBN) E3連接酶之受質接附子。已表明沙立度胺與CRBN相互作用以形成新穎表面,從而引起與新受質(諸如伊卡洛斯(IKZF1)及艾俄洛斯(IKZF3))及其泛素化及後續蛋白酶體降解(Krönke等人「Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells」Science 2014, 343(6168):301-305;及Lu等人「The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins」Science, 2014; 343(6168):305-309)。此活性單獨在一些液體惡性腫瘤中具有強抗腫瘤效應,且來那度胺(Revlimid®)為經美國食品及藥物管理局批准用於治療具有染色體5q缺失之MCL、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症候群。來那度胺亦經歷許多淋巴瘤,包括MCL及彌漫性大B細胞淋巴瘤之活化B細胞亞型(ABC DLBCL)之晚期臨床試驗。
已顯示活化MYD88突變增加ABC-DLBCL細胞中β-IFN (促凋亡細胞介素)之產生(Yang等人「Exploiting synthetic lethality for the therapy of ABC diffuse large B cell lymphoma」Cancer Cell 2012, 21(6):723-737)。藉由伴隨MYD88驅動之NFkB傳訊經由IRF4及SPIB轉導CARD11活化而使細胞對此作用具有抗性(Yang, Cancer Cell 2012)。已知IMiD將MYD88突變體ABC-DLBCL中之IFN反應增加至足以提高細胞凋亡之位準(Yang, Cancer Cell 2012;及Hagner等人「CC-122, a pleiotropic pathway modifier, mimics an interferon response and has antitumor activity in DLBCL」Blood 2015, 126:779-789)。此作用已顯示與NFkB傳訊之抑制協同作用以進一步驅動DLBCL細胞死亡(Yang, Cancer Cell 2012)。
在一些情況下,IMiD與小分子IRAK4激酶抑制劑之組合對MYD88突變體ABC DLBCL細胞株(諸如OCI-LY10)之存活力展現出極小或無累加作用。在一些實施例中,IRAK4抑制劑與IMiD之組合的活性低於本文所提供之IRAK降解劑。
在某些實施例中,IRAK4降解與IKZF1及IKZF3降解之組合相較於MYD88突變體ABC DLBCL細胞株活體外及OCI-LY10異種移植活體內展現出強效單藥劑活性。在一些實施例中,基於IMiD之IRAK4降解劑與泊利度胺單獨相比維持伊卡洛斯(IKZF1)及其他已知IMiD新受質之降解,同時更強地誘導干擾素反應。在一些實施例中,基於IMiD之IRAK4降解劑在活體外殺死MYD88突變體ABD-DLBCL細胞株方面為強效的,表明活性相對於獲自組合IRAK4抑制劑與IMiD作為單一藥劑之活性增加。
在某些實施例中,所提供之基於IMiD之IRAK4降解劑活體內降解MYD88突變體ABC DLBCL細胞株異種移植中之IRAK4、伊卡洛斯及艾俄洛斯,且強烈地誘導由IFIT1 (干擾素誘導性轉錄物1)及IFIT3 (干擾素誘導性轉錄物3)例示之干擾素驅動蛋白質的特徵。在一些實施例中,所提供之基於IMiD之IRAK4降解劑作為單一藥劑驅動腫瘤異種移植之消退。
在一些實施例中,所提供之本發明化合物強調藉由組合IRAK4降解與IMiD誘導干擾素反應以驅動MYD88突變體DLBCL及可能在其他血紅素惡性腫瘤中之單一藥劑抗腫瘤活性而獲得之協同作用。在某些實施例中,所提供之基於IMiD之IRAK4降解劑協同作用地降解IRAK4、伊卡洛斯及艾俄洛斯。在一些實施例中,相比於所提供之包含相同IRAK4黏合劑及非基於IMiD之E3連接酶及相同基於IMiD之E3連接酶作為單一藥劑之IRAK4降解劑,所提供之基於IMiD之IRAK4降解劑降解IRAK4、伊卡洛斯及艾俄洛斯,同時活性增加。
在一些實施例中,可根據本發明之方法治療之增生性疾病為MyD88驅動病症。在一些實施例中,可根據本發明之方法治療之MyD88驅動病症係選自ABC DLBCL、原發性CNS淋巴瘤、原發性結外淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病。
在一些實施例中,本發明提供一種治療有需要之患者之ABC DLBCL的方法,其包含投與本發明之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,本發明提供一種治療有需要之患者之原發性CNS淋巴瘤的方法,其包含投與本發明之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,本發明提供一種治療有需要之患者之霍奇金氏淋巴瘤的方法,其包含投與本發明之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,本發明提供一種治療有需要之患者之原發性皮膚T細胞淋巴瘤的方法,其包含投與本發明之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,本發明提供一種治療有需要之患者之慢性淋巴球性白血病的方法,其包含投與本發明之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,本發明提供一種治療有需要之患者之實體腫瘤及液體腫瘤的方法,其包含投與本發明之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,本發明提供一種治療有需要之患者之MYD88突變體瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症的方法,其包含投與本發明之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,本發明提供一種治療有需要之患者之AML或其子集的方法,其包含投與本發明之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,本發明提供一種治療有需要之患者之NSCLC的方法,其包含投與本發明之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,可根據本發明之方法治療之增生性疾病為IL-1驅動病症。在一些實施例中,IL-1驅動病症為燜燃型惰性多發性骨髓瘤。
在一些實施例中,本發明提供一種用於治療已接受一個先前療法之具有MYD88突變B細胞淋巴瘤之成年患者的方法。
在一些實施例中,本發明提供一種用於治療已接受兩個先前療法之具有MYD88突變B細胞淋巴瘤之成年患者的方法。
在一些實施例中,本發明提供一種用於治療已接受至少一個先前療法之具有MYD88突變B細胞淋巴瘤之成年患者的方法。
在一些實施例中,本發明提供一種用於治療已接受至少兩個先前療法之具有MYD88突變B細胞淋巴瘤之成年患者的方法。
組合療法
視待治療之特定MYD88突變B細胞淋巴瘤而定,通常投與以治療該病狀之額外治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文所用,通常經投與以治療特定MYD88突變B細胞淋巴瘤之額外治療劑被稱為「適於所治療之疾病或病狀」。
在某些實施例中,與另一治療劑組合投與所提供之組合或其組合物。
在一些實施例中,本發明提供一種治療所揭示之疾病或病狀之方法,其包含向有需要之患者投與有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽,且同時或依序共投與有效量之一或多種額外治療劑,諸如本文所描述之治療劑。在一些實施例中,該方法包括共同投與一種其他治療劑。在一些實施例中,該方法包括共同投與兩種其他治療劑。在一些實施例中,所揭示之化合物與一或多個其他治療劑之組合協同作用。
本發明之組合之藥劑的實例亦可與包括(但不限於)以下組合:抗炎劑,諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶;免疫調節劑及免疫抑制劑,諸如環孢靈、他克莫司、雷帕黴素、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺(cyclophophamide)、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶;神經營養因子,諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森病藥;用於治療心血管疾病之藥劑,諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及斯他汀(statin);用於治療肝病之藥劑,諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒劑;用於治療血液病症之藥劑,諸如皮質類固醇、抗白血病藥及生長因子;延長或改善藥物動力學之藥劑,諸如細胞色素P450抑制劑(亦即,代謝分解之抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如,酮康唑(ketoconazole)及利托那韋(ritonavir)),及用於治療免疫缺乏病症之藥劑,諸如γ球蛋白。
在某些實施例中,本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物係與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等額外藥劑可與所提供之組合療法分開投與,作為多次給藥方案之一部分。或者,彼等藥劑可為單一劑型之一部分,與本發明化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案的一部分投與,則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在五小時內)提供。
如本文所使用,術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言,本發明之組合可與另一治療劑以單獨的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。
存在於本發明組合物中之額外治療劑的量將不超過通常將以包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物形式投與的量。本發明所揭示之組合物中額外治療劑之量較佳將在通常存在於包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
一或多個其他治療劑可與本發明之化合物或組合物分開投與,作為多次給藥方案之一部分。或者,一或多個其他治療劑可為單一劑型之一部分,與本發明化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案投與,則一或多個其他治療劑及本發明之化合物或組合物可同時、依次或彼此間隔一定時間段,例如彼此間隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小時內投與。在一些實施例中,一或多個其他治療劑及本發明之化合物或組合物係間隔超過24小時內以多次給藥方案投與。
在一個實施例中,本發明提供一種組合物,其包含所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及一或多個額外治療劑。治療劑可與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽一起投與,或可在投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽之前或之後投與。適合之治療劑更詳細地描述於下文中。在某些實施例中,所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。在其他實施例中,所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。
在另一實施例中,本發明提供一種治療實體腫瘤之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多個額外治療劑:利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟傳訊抑制劑(hedgehog signaling inhibitor)、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中,本發明提供一種治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多個額外治療劑:利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟傳訊抑制劑及其組合。
在一些實施例中,本發明提供一種治療DLBCL之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及CHOP (環磷醯胺、Hydrodaunorubicin®、Oncovin®及普賴松或普賴蘇穠)或R-CHOP (利妥昔單抗、環磷醯胺、Hydrodaunorubicin®、Oncovin®及普賴松或普賴蘇穠)化學治療方案。
在一些實施例中,本發明提供一種治療DLBCL之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及利妥昔單抗或苯達莫司汀化學治療方案。
在一些實施例中,本發明提供一種治療DLBCL之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及BTK抑制劑(例如依魯替尼)。
在一些實施例中,本發明提供一種治療DLBCL之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)。
在一些實施例中,本發明提供一種治療DLBCL之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及抗CD79B ADC (例如保納珠單抗)。
在一些實施例中,本發明提供一種治療DLBCL之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及BCL2抑制劑(例如維納妥拉)。
在一些實施例中,本發明提供一種治療DLBCL之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及來那度胺或泊利度胺。
在一些實施例中,本發明提供一種治療DLBCL之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及PI3K抑制劑(例如厄布利塞(umbralisib))。
在一些實施例中,本發明提供一種治療本文所述之T細胞疾病或不足的方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及PI3K抑制劑(例如厄布利塞)。
在一些實施例中,本發明提供一種治療DLBCL之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))。
在一些實施例中,本發明提供一種治療DLBCL之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及嵌合抗原受體T細胞。
在一些實施例中,本發明提供一種治療MYD88突變B細胞淋巴瘤之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽及BTK抑制劑(例如依魯替尼)。
在一些實施例中,本發明提供一種治療MYD88突變B細胞淋巴瘤之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)。
在一些實施例中,本發明提供一種治療MYD88突變B細胞淋巴瘤之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑(例如化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽及BCL2抑制劑(例如維納妥拉)。
在另一實施例中,本發明提供一種治療多發性骨髓瘤之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多個額外治療劑:硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、刺蝟傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑與來那度胺(Revlimid®)之組合。
在另一實施例中,本發明提供一種治療瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及選自以下之一或多個額外治療劑:苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環磷醯胺(Cytoxan®,Neosar®)、氟達拉賓(Fludara®)、克拉屈濱(Leustatin®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、刺蝟傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為刺蝟路徑拮抗劑。可用於本發明中之經批准刺蝟路徑抑制劑包括索尼得吉(sonidegib) (Odomzo®,Sun Pharmaceuticals);及維莫德吉(vismodegib) (Erivedge®,Genentech),兩者均用於治療基底細胞癌。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中,PARP抑制劑係選自奧拉帕尼(olaparib)(Lynparza®,AstraZeneca);蘆卡帕尼(rucaparib)(Rubraca®,克洛維斯腫瘤學(Clovis Oncology));尼拉帕尼(niraparib)(Zejula®,特薩羅(Tesaro));拉唑帕尼(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673,麥迪韋遜(Medivation)/輝瑞(Pfizer)/拜瑪林(Biomarin));維利帕尼(veliparib)(ABT-888,艾伯維(AbbVie));及BGB-290 (BeiGene, Inc.)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑。在一些實施例中,HDAC抑制劑選自伏立諾他(vorinostat)(Zolinza®,Merck);羅米地辛(romidepsin)(Istodax®,Celgene);帕比諾他(panobinostat)(Farydak®,Novartis);貝林司他(belinostat)(Beleodaq®,Spectrum Pharmaceuticals);恩替諾特(entinostat)(SNDX-275,Syndax Pharmaceuticals)(NCT00866333);及西達本胺(chidamide)(Epidaza®,HBI-8000,Chipscreen Biosciences, China)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為CDK抑制劑,諸如CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施例中,CDK 4/6抑制劑選自帕柏西利(palbociclib)(Ibrance®,Pfizer);利波西利(ribociclib)(Kisqali®,Novartis);阿貝西利(abemaciclib)(Ly2835219,Eli Lilly);及曲拉西利(trilaciclib)(G1T28,G1 Therapeutics)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為葉酸抑制劑。適用於本發明之經批准葉酸抑制劑包括培美曲塞(pemetrexed) (Alimta®,Eli Lilly)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為CC趨化介素受體4 (CCR4)抑制劑。可適用於本發明中之正在研究的CCR4抑制劑包括莫格利珠單抗(mogamulizumab)(Poteligeo®,Kyowa Hakko Kirin,日本)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑。可用於本發明中之正在研究的IDH抑制劑包括AG120 (Celgene;NCT02677922);AG221 (Celgene,NCT02677922;NCT02577406);BAY1436032 (Bayer,NCT02746081);IDH305 (Novartis,NCT02987010)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為精胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究的精胺酸酶抑制劑包括AEB1102 (聚乙二醇化重組精胺酸酶,Aeglea Biotherapeutics),其正在針對急性骨髓白血病及骨髓發育不良症候群(NCT02732184)及實體腫瘤(NCT02561234)之1期臨床試驗中進行研究;及CB-1158 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為麩醯胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究的麩醯胺酸酶抑制劑包括CB-839 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為結合至腫瘤抗原,亦即,在腫瘤細胞之細胞表面上表現之蛋白質的抗體。可用於本發明中之結合至腫瘤抗原的經批准抗體包括利妥昔單抗(Rituxan®,Genentech/BiogenIdec);奧伐木單抗(ofatumumab) (抗CD20,Arzerra®,GlaxoSmithKline);奧比珠單抗(obinutuzumab) (抗CD20,Gazyva®,Genentech);替伊莫單抗(ibritumomab) (抗CD20及釔-90,Zevalin®,Spectrum Pharmaceuticals);達雷木單抗(daratumumab) (抗CD38,Darzalex®,Janssen Biotech);迪奴圖單抗(dinutuximab) (抗糖脂GD2,Unituxin®,United Therapeutics);曲妥珠單抗(trastuzumab) (抗HER2,Herceptin®,Genentech);曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine) (抗HER2,與美坦新融合,Kadcyla®,Genentech);及帕妥珠單抗(pertuzumab) (抗HER2,Perjeta®,Genentech);及本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin) (抗CD30藥物共軛物,Adcetris®,Seattle Genetics)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為拓樸異構酶抑制劑。適用於本發明之經批准拓樸異構酶抑制劑包括伊立替康(irinotecan) (Onivyde®,Merrimack Pharmaceuticals);拓朴替康(topotecan) (Hycamtin®,GlaxoSmithKline)。可用於本發明中之正在研究的拓樸異構酶抑制劑包括匹蒽醌(pixantrone)(Pixuvri®,CTI Biopharma)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為抗凋亡蛋白質,諸如BCL-2之抑制劑。可用於本發明中之經批准抗細胞凋亡劑包括維奈托克(venetoclax) (Venclexta®,AbbVie/Genentech)及布林莫單抗(blinatumomab) (Blincyto®,Amgen)。已經受臨床測試且可用於本發明中之靶向凋亡蛋白質之其他治療劑包括納維托克(ABT-263,雅培(Abbott)),一種BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為雄激素受體抑制劑。可用於本發明之經批准雄激素受體抑制劑包括恩雜魯胺(enzalutamide) (Xtandi®,Astellas/Medivation);經批准之雄激素合成抑制劑包括阿比特龍(abiraterone) (Zytiga®,Centocor/Ortho);經批准之促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑(地加瑞克(degaralix),Firmagon®,Ferring Pharmaceuticals)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為選擇性雌激素受體調節劑(SERM),其干擾雌激素之合成或活性。適用於本發明之經批准SERM包括雷諾昔酚(raloxifene) (Evista®,Eli Lilly)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為骨骼再吸收抑制劑。抑制骨骼再吸收之經批准治療劑為德諾單抗(Denosumab) (Xgeva®,Amgen),一種結合至RANKL、防止與其受體RANK結合、發現於蝕骨細胞、其前驅體及蝕骨細胞樣巨細胞之表面上的抗體,其調節具有骨性轉移之實體腫瘤中之骨骼病理學。抑制骨骼再吸收之其他經批准治療劑包括雙膦酸鹽,諸如唑來膦酸(Zometa®,Novartis)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為兩個初代p53抑制蛋白質,MDMX及MDM2,之間的相互作用之抑制劑。可用於本發明中之正在研究的p53抑制蛋白質之抑制劑包括ALRN-6924 (Aileron),一種等位地與MDMX及MDM2結合且干擾MDMX及MDM2與p53之相互作用的訂書肽。ALRN-6924當前正在用於治療AML、晚期骨髓發育不良症候群(MDS)及周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (NCT02909972;NCT02264613)的臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為轉型生長因子β (TGF-β或TGFβ)之抑制劑。可用於本發明中之正在研究的TGF-β蛋白抑制劑包括NIS793 (Novartis),一種在臨床中針對包括乳癌、肺癌、肝細胞癌、大腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌及腎癌在內之各種癌症之治療進行測試的抗TGF-β抗體(NCT 02947165)。在一些實施例中,TGF-β蛋白抑制劑為福萊索單抗(fresolimumab)(GC1008;Sanofi-Genzyme),其正針對黑素瘤(NCT00923169)、腎細胞癌(NCT00356460)及非小細胞肺癌(NCT02581787)進行研究。另外,在一些實施例中,額外治療劑為TGF-β捕獲劑,諸如描述於Connolly等人(2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978中之TGF-β捕獲劑。當前在用於治療實體腫瘤進行之臨床試驗中的一種治療性化合物為M7824 (Merck KgaA-先前為MSB0011459X),其為一種雙特異性抗PD-L1/TGFβ捕獲化合物(NCT02699515);及(NCT02517398)。M7824包含針對與人類TGF-β受體II細胞外域融合之PD-L1的完全人類IgG1抗體,其用作TGFβ「捕獲劑」。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑選自格雷巴土木單抗維多汀(glembatumumab vedotin)-單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E,MMAE)(Celldex),即一種連接至細胞毒性MMAE之抗糖蛋白NMB (gpNMB)抗體(CR011)。gpNMB為由多個腫瘤類型過度表現之與癌症細胞之轉移能力相關的蛋白質。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為抗增生化合物。此類抗增生化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑;抗雌激素;拓樸異構酶I抑制劑;拓樸異構酶II抑制劑;微管活性化合物;烷化化合物;組蛋白脫乙醯基酶抑制劑;誘導細胞分化過程之化合物;環加氧酶抑制劑;MMP抑制劑;mTOR抑制劑;抗贅生性抗代謝物;鉑化合物;靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物;靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物;高那瑞林促效劑;抗雄激素;甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑;基質金屬蛋白酶抑制劑;雙膦酸鹽;生物反應調節劑;抗增生抗體;肝素酶抑制劑;Ras致癌同功型之抑制劑;端粒酶抑制劑;蛋白酶體抑制劑;用於治療血液科惡性腫瘤之化合物;靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物;Hsp90抑制劑,諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素(allylaminogeldanamycin),NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素,NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010;替莫唑胺(Temodal
®);驅動蛋白紡錘體蛋白質抑制劑,諸如來自葛蘭素史克之SB715992或SB743921,或來自CombinatoRx之潘他米丁(pentamidine)/氯丙𠯤;MEK抑制劑,諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZd
6244、來自輝瑞之PD181461及甲醯四氫葉酸。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為紫杉烷(taxane)化合物,其引起微管之破壞,此為細胞分裂所必需的。在一些實施例中,紫杉烷化合物選自太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Taxol®,Bristol-Myers Squibb)、多西他賽(docetaxel)(Taxotere®,Sanofi-Aventis;Docefrez®,Sun Pharmaceutical)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane®;Abraxis/Celgene)、卡巴他賽(cabazitaxel)(Jevtana®,Sanofi-Aventis)及SID530 (SK Chemicals, Co.)(NCT00931008)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為核苷抑制劑,或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或以其他方式抑制快速增殖之細胞的治療劑。
在一些實施例中,核苷抑制劑選自曲貝替定(trabectedin)(胍烷基化劑;Yondelis®,Janssen Oncology);甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)(烷基化劑;Valchlor®,Aktelion Pharmaceuticals);長春新鹼(vincristine)(Oncovin®,Eli Lilly;Vincasar®,Teva Pharmaceuticals;Marqibo®,Talon Therapeutics);替莫唑胺(temozolomide)(烷基化劑5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲醯胺(MTIC)之前藥;Temodar®,Merck);阿糖胞苷注射劑(ara-C,抗代謝胞嘧啶核苷類似物;Pfizer);洛莫司汀(lomustine)(烷基化劑,CeeNU®,Bristol-Myers Squibb;Gleostine®,NextSource Biotechnology);氮胞苷(azacitidine)(胞苷之嘧啶核苷類似物;Vidaza®,Celgene);高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉鹼酯) (蛋白質合成抑制劑,Synribo®;Teva Pharmaceuticals);天冬醯胺酶菊伊文氏桿菌(Erwinia chrysanthemi)(用於耗盡天冬醯胺之酶,Elspar®,Lundbeck;Erwinaze®,EUSA Pharma);甲磺酸艾瑞布林(eribulin mesylate)(微管抑制劑,基於微管蛋白之抗有絲分裂劑,Halaven®,Eisai);卡巴他賽(cabazitaxel)(微管抑制劑,基於微管蛋白之抗有絲分裂劑,Jevtana®,Sanofi-Aventis);卡培他濱(capacetrine)(胸苷酸合成酶抑制劑,Xeloda®,Genentech);苯達莫司汀(bendamustine)(雙功能甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)衍生物,被認為形成股間DNA交聯,Treanda®,Cephalon/Teva);伊沙匹隆(ixabepilone)(埃坡黴素B (epothilone B)之半合成類似物,微管抑制劑,基於微管蛋白之抗有絲分裂劑,Ixempra®,Bristol-Myers Squibb);奈拉濱(nelarabine)(脫氧鳥苷類似物之前藥,核苷代謝抑制劑,Arranon®,Novartis);氯法拉濱(clorafabine)(核糖核苷酸還原酶抑制劑之前藥,脫氧胞苷之競爭性抑制劑,Clolar®,Sanofi-Aventis);以及曲氟尿苷(trifluridine)及替吡嘧啶(tipiracil)(基於胸苷之核苷類似物及胸苷磷酸化酶抑制劑,Lonsurf®,Taiho Oncology)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為激酶抑制劑或VEGF-R拮抗劑。適用於本發明之經批准VEGF抑制劑及激酶抑制劑包括:貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin®,Genentech/Roche),一種抗VEGF單株抗體;雷莫蘆單抗(ramucirumab)(Cyramza®,Eli Lilly),一種抗VEGFR-2抗體;及阿柏西普(ziv-aflibercept),亦稱為VEGF捕獲劑(Zaltrap®;Regeneron/Sanofi)。VEGFR抑制劑,諸如瑞戈非尼(regorafenib)(Stivarga®,Bayer);凡德他尼(vandetanib)(Caprelsa®,AstraZeneca);阿昔替尼(axitinib)(Inlyta®,Pfizer);及侖伐替尼(lenvatinib)(Lenvima®,Eisai);Raf抑制劑,諸如索拉非尼(sorafenib)(Nexavar®,Bayer AG and Onyx);達拉非尼(dabrafenib)(Tafmlar®,Novartis);及維羅非尼(vemurafenib)(Zelboraf®,Genentech/Roche);MEK抑制劑,諸如卡比替尼(cobimetanib)(Cotellic®,Exelexis/Genentech/Roche);曲美替尼(trametinib)(Mekinist®,Novartis);Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑,諸如伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®,Novartis);尼洛替尼(nilotinib)(Tasigna®,Novartis);達沙替尼(dasatinib)(Sprycel®,BristolMyersSquibb);波舒替尼(bosutinib)(Bosulif®,Pfizer);及普納替尼(ponatinib)(Inclusig®,Ariad Pharmaceuticals;Her2及EGFR抑制劑,諸如吉非替尼(gefitinib)(Iressa®,AstraZeneca);埃羅替尼(erlotinib)(Tarceeva®,Genentech/Roche/Astellas);拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb®,Novartis);阿法替尼(afatinib)(Gilotrif®,Boehringer Ingelheim);奧希替尼(osimertinib)(靶向活化之EGFR,Tagrisso®,AstraZeneca);及布加替尼(brigatinib)(Alunbrig®,Ariad Pharmaceuticals);c-Met及VEGFR2抑制劑,諸如卡博替尼(cabozanitib)(Cometriq®,Exelexis);及多激酶抑制劑,諸如舒尼替尼(sunitinib)(Sutent®,Pfizer);帕唑帕尼(pazopanib)(Votrient®,Novartis);ALK抑制劑,諸如克唑替尼(crizotinib)(Xalkori®,Pfizer);色瑞替尼(ceritinib)(Zykadia®,Novartis);及艾樂替尼(alectinib)(Alecenza®,Genentech/Roche);布魯東氏(Bruton’s)酪胺酸激酶抑制劑,諸如依魯替尼(ibrutinib)(Imbruvica®,Pharmacyclics/Janssen);及Flt3受體抑制劑,諸如米哚妥林(Rydapt®,Novartis)。
處於研發中且可用於本發明中之其他激酶抑制劑及VEGF-R拮抗劑包括替沃紮尼(tivozanib)(Aveo Pharmaecuticals);凡塔藍尼(vatalanib)(Bayer/Novartis);魯西坦布(lucitanib)(Clovis Oncology);多韋替尼(dovitinib)(TKI258,Novartis);西奧羅尼(Chiauanib)(Chipscreen Biosciences);CEP-11981 (塞法隆(Cephalon));立尼法尼(linifanib)(Abbott Laboratories);來那替尼(neratinib)(HKI-272,Puma Biotechnology);拉多替尼(radotinib)(Supect®,IY5511,Il-Yang Pharmaceuticals,S. Korea);盧佐替尼(ruxolitinib)(Jakafi®,Incyte Corporation);PTC299 (PTC Therapeutics);CP-547,632 (Pfizer);弗雷替尼(foretinib)(Exelexis,GlaxoSmithKline);奎紮替尼(quizartinib)(Daiichi Sankyo)及莫替沙尼(motesanib)(Amgen/Takeda)。
在另一個實施例中,本發明提供一種治療疾病或減輕疾病之嚴重程度的方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及BTK抑制劑,其中該疾病選自B細胞增殖性病症,例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫。
在另一個實施例中,本發明提供一種用於治療疾病或減輕疾病之嚴重程度的方法,其包含向有需要之患者投與所提供之IRAK4降解劑或其醫藥學上可接受之鹽及PI3K抑制劑,其中該疾病選自淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱為霍奇金氏或霍奇金氏病))。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為選自艾德昔布(idelalisib)(Zydelig®,Gilead)、艾培昔布(alpelisib)(BYL719,Novartis)、泰尼昔布(taselisib)(GDC-0032,Genentech/Roche);皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941,Genentech/Roche);考班昔布(copanlisib)(BAY806946,Bayer);杜維昔布(duvelisib)(先前為IPI-145,Infinity Pharmaceuticals);PQR309 (Piqur治療劑,Switzerland)及TGR1202 (先前為RP5230,TG治療劑)之磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。
本發明之化合物亦可有利地與其他抗增生化合物組合使用。此類抗增生化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑;抗雌激素;拓樸異構酶I抑制劑;拓樸異構酶II抑制劑;微管活性化合物;烷化化合物;組蛋白脫乙醯基酶抑制劑;誘導細胞分化過程之化合物;環加氧酶抑制劑;MMP抑制劑;mTOR抑制劑;抗贅生性抗代謝物;鉑化合物;靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物;靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物;高那瑞林促效劑;抗雄激素;甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑;基質金屬蛋白酶抑制劑;雙膦酸鹽;生物反應調節劑;抗增生抗體;肝素酶抑制劑;Ras致癌同功型之抑制劑;端粒酶抑制劑;蛋白酶體抑制劑;用於治療血液科惡性腫瘤之化合物;靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物;Hsp90抑制劑,諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素(allylaminogeldanamycin),NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素,NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010;替莫唑胺(Temodal
®);驅動蛋白紡錘體蛋白質抑制劑,諸如來自葛蘭素史克之SB715992或SB743921,或來自CombinatoRx之潘他米丁(pentamidine)/氯丙𠯤;MEK抑制劑,諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自輝瑞之PD181461及甲醯四氫葉酸。
如本文所使用,術語「芳香酶抑制劑」係關於一種抑制雌激素產生,例如受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇,尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane);且尤其非類固醇,尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦以商標名Aromasin™出售。福美司坦以商標名Lentaron™出售。法屈唑以商標名Afema™出售。阿那曲唑以商標名Arimidex™出售。來曲唑以商標名Femara™或Femar™出售。胺魯米特以商標名Orimeten™出售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤,諸如乳房腫瘤。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為mTOR抑制劑,其抑制細胞增殖、血管生成及葡萄糖吸收。在一些實施例中,mTOR抑制劑為依維莫司(Afinitor®,Novartis);坦西莫司(Torisel®,Pfizer);及西羅莫司(Rapamune®,Pfizer)。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為芳香酶抑制劑。在一些實施例中,芳香酶抑制劑選自依西美坦(Aromasin®,Pfizer);阿那曲唑(Arimidex®,AstraZeneca)及來曲唑(Femara®,Novartis)。
如本文所用之術語「抗雌激素」係指在雌激素受體水準上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔芬及雷諾昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬係以商標名Nolvadex™出售。雷諾昔酚鹽酸鹽以商標名Evista™出售。氟維司群可以商標名Faslodex™投與。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤,諸如乳房腫瘤。
如本文所用,術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄激素之生物效應的物質,且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex™)。如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名Zoladex™投與。
如本文所使用,術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括(但不限於)拓樸替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148。伊立替康可例如以其銷售形式,例如以商標Camptosar™投與。拓朴替康以商標名Hycamptin™出售。
如本文所用,術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環黴素,諸如小紅莓(包括脂質調配物,諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin),蒽醌米托蒽醌(anthraquinones mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)。依託泊苷係以商標名Etopophos™出售。替尼泊苷係以商標名VM 26-Bristol出售。小紅莓係以商標名Acriblastin™或Adriamycin™出售。表柔比星以商標名Farmorubicin™出售。艾達黴素以商標名Zavedos™出售。米托蒽醌係以商標名Novantron出售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑,包括(但不限於)紫杉烷,諸如太平洋紫杉醇及多西他賽;長春花生物鹼,諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine);迪斯德莫來(discodermolide);秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商標名Taxol™出售。多西他賽以商標名Taxotere™出售。硫酸長春鹼以商標名Vinblastin R.P™出售。硫酸長春新鹼以商標名Farmistin™出售。
如本文所用,術語「烷基化劑」包括(但不限於)環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea) (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺以商標名Cyclostin™出售。異環磷醯胺以商標名Holoxan™出售。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係關於抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。此包括(但不限於)辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括(但不限於) 5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱以商標名Xeloda™出售。吉西他濱以商標名Gemzar™出售。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑、順鉑(cis-platin/cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其銷售形式,例如以商標Carboplat™投與。奧沙利鉑可例如以其銷售形式,例如以商標Eloxatin™投與。
如本文所使用,術語「Bcl-2抑制劑」包括(但不限於)對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性之化合物,包括(但不限於) ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)之pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(curcumin)(及其類似物)、雙Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense)(G3139)、HA14-1 (及其類似物;參見WO 2008/118802,US 2010/0197686)、納維克拉(navitoclax)(及其類似物,參見US 7,390,799號)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴克拉(obatoclax)(及其類似物,參見WO2004/106328,US 2005/0014802)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ. of Michigan)及維奈托克(venetoclax)。在一些實施例中,Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中,Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
如本文所用,術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性;或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物;或其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑,諸如:a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)之活性的化合物,諸如靶向、降低或抑制PDGFR之活性的化合物,尤其抑制PDGF受體的化合物,諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物,諸如伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-111;b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之活性的化合物;c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I (IGF-IR)之活性的化合物,諸如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性的化合物,尤其抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物,或靶向IGF-I受體或其生長因子之胞外域的抗體;d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物,或艾普瑞林B4抑制劑;e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物;f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性的化合物;g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶之活性的化合物,諸如伊馬替尼;h)靶向、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶之活性的化合物,該kit受體酪胺酸激酶為PDGFR家族之一部分,諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性的化合物,尤其抑制c-Kit受體的化合物,諸如伊馬替尼;i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如,BCR-Abl激酶)及突變體之活性的化合物,諸如靶向、降低或抑制c-Abl家庭成員及其基因融合產物之活性的化合物,諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物,諸如來自ParkeDavis之伊馬替尼或尼羅替尼(AMN107)、PD180970、AG957、NSC 680410、PD173955;或達沙替尼(BMS-354825);j)靶向、降低或抑制絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C (PKC)及Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族之成員及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性的化合物,包括星形孢菌素衍生物,諸如米哚妥林(midostaurin),其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素(Bryostatin) 1、哌立福新(Perifosine);伊莫福新(llmofosine);RO 318220及RO 320432;GO 6976;lsis 3521;LY333531/LY379196;異喹啉化合物;FTI;PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑);k)靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物,諸如靶向、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑之活性的化合物包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或酪胺酸磷酸化抑制劑(Tyrphostin),諸如酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810;AG 99;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490;酪胺酸磷酸化抑制劑B44;酪胺酸磷酸化抑制劑B44 (+)鏡像異構物;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555;AG 494;酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯;NSC 680410,阿達斯汀);l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(EGFR
1、ErbB2、ErbB3、ErbB4,呈同二聚體或異二聚體)及其突變體之活性的化合物,諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性的化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員,諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4,或與EGF或EGF相關之配位體CP 358774、ZD 1839、ZM 105180結合的化合物、蛋白質或抗體;曲妥珠單抗(Herceptin™)、西妥昔單抗(Erbitux™)、艾瑞莎(Iressa)、得舒(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物;m)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性的化合物,諸如靶向、降低或抑制c-Met之活性的化合物,尤其抑制c-Met受體之激酶活性的化合物,或靶向c-Met之胞外域或與HGF結合的抗體;n)靶向、降低或抑制一或多個JAK家庭成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)之激酶活性的化合物,包括(但不限於) PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及盧佐替尼(ruxolitinib);o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)之激酶活性的化合物,包括(但不限於) ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib);及q)靶向、降低或抑制刺蝟蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)路徑之傳訊效果的化合物,包括(但不限於)環巴胺、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib))。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑,諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為生長因子拮抗劑,諸如血小板衍生生長因子(PDGF)或表皮生長因子(EGF)或其受體(EGFR)之拮抗劑。可用於本發明中之經批准PDGF拮抗劑包括奧拉單抗(olaratumab)(Lartruvo®;Eli Lilly)。可用於本發明中之經批准EGFR拮抗劑包括西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux®,Eli Lilly);萊西單抗(necitumumab) (Portrazza®,Eli Lilly);帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®,Amgen);及奧希替尼(靶向活化之EGFR,Tagrisso®,AstraZeneca)。
如本文所用,術語「PI3K抑制劑」包括(但不限於)對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性之化合物,該等酶包括(但不限於) PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明之PI3K抑制劑的實例包括(但不限於) ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所用,術語「BTK抑制劑」包括(但不限於)對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase;BTK)具有抑制活性之化合物,包括(但不限於) AVL-292及依魯替尼。
如本文所用,術語「SYK抑制劑」包括(但不限於)具有針對脾酪胺酸激酶(SYK)之抑制活性的化合物,包括(但不限於) PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物,例如沙立度胺(Thalomid™)及TNP-470。
適用於與本發明化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑的實例包括(但不限於)硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素A、卡非佐米、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑,諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括(但不限於)視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚或α-γ-參雙鍵生殖酚或δ-參雙鍵生殖酚。
如本文所用,術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於) Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物,諸如塞內昔布(celecoxib)(Celebrex™)、羅非考昔(rofecoxib)(Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸,諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米昔布(lumiracoxib)。
術語「mTOR抑制劑」係關於抑制哺乳動物雷帕黴素目標(mTOR)且具有抗增生活性之化合物,諸如西羅莫司(Rapamune®)、依維莫司(Certican
TM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用,術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於) PI-88。如本文所用,術語「生物反應調節劑」係指淋巴激素或干擾素。
如本文所用,術語「Ras致癌同功型之抑制劑」(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性的化合物;例如「法呢基轉移酶抑制劑」,諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向端粒酶、減小或抑制其活性之化合物。靶向端粒酶、減小或抑制其活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物,諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向蛋白酶體、減小或抑制其活性之化合物。靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物包括(但不限於)硼替佐米(Velcade™);卡非唑米(Kyprolis®,Amgen)及依薩佐米(ixazomib)(Ninlaro®,Takeda),及MLN 341。
如本文所用,術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原蛋白肽模擬物及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物,例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用,術語「用於治療血液科惡性疾病之化合物」包括(但不限於) FMS樣酪胺酸激酶抑制劑,其為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性的化合物;干擾素,1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan);及ALK抑制劑,其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體,諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用,術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性;經由泛素蛋白酶體路徑降低、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性的化合物、蛋白質或抗體,諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG) (一種格爾德黴素衍生物);其他格爾德黴素相關化合物;根赤殼菌素(radicicol);及HDAC抑制劑。
如本文所用,術語「抗增生性抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin™)、利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan
®)、PRO64553 (抗-CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及只要展現出所需生物活性之抗體片段。
亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用,術語「EDG結合劑」係指調節淋巴球再循環之一類免疫抑制劑,諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物,包括(但不限於)氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6‑硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抵抗ALL)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體,諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤或其醫藥學上可接受之鹽;1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤丁二酸鹽;Angiostatin™;Endostatin™;鄰胺基苯甲酸醯胺;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;貝伐單抗;或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體,諸如rhuMAb及RHUFab;VEGF適體,諸如Macugon;FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme) (RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文所用,光動力療法係指使用某些稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物的治療。
如本文所使用,血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物,諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮質固酮(corticosterone)、去氧皮質酮(desoxycorticosterone)、睪固酮雌酮及地塞米松。
其他化學治療化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑;生物反應調節劑,較佳為淋巴介質或干擾素;反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物;shRNA或siRNA;或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明之化合物與消炎藥之其他適用組合為與趨化因子受體之拮抗劑,例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5,尤其CCR-5拮抗劑,諸如先靈葆雅拮抗劑(Schering-Plough antagonist) SC-351125、SCH-55700及SCH-D,及武田拮抗劑(Takeda antagonist),諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化銨(TAK-770)之彼等組合。
以代碼號、類屬或商標名鑑別之活性化合物的結構可自正版標準概要「摩克索引(The Merck Index)」或自資料庫,例如專利國際組織(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。
本發明之化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中,所提供之IRAK4降解劑用作放射增敏劑,尤其用於治療對放射治療展現出不良敏感性之腫瘤。
本發明化合物可單獨或與一或多個其他治療化合物組合投與,可能的組合療法採用的形式為本發明化合物及一或多個其他治療化合物的固定組合或交錯或彼此獨立的投與,或固定組合與一或多個其他治療化合物的組合投與。此外或另外,本發明化合物可與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術介入或其組合進行組合,尤其用於腫瘤療法。如上文所描述,與其他治療策略之情形下的輔助療法相同,長期療法也是可能的。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法,或甚至為化學預防療法(例如對處於風險下之患者)。
例示性免疫腫瘤學藥劑
在一些實施例中,一或多個其他治療劑為免疫腫瘤學藥劑。如本文所使用,術語「免疫腫瘤學藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑與本發明之化合物一起投與在治療MYD88突變B細胞淋巴瘤方面具有協同作用。
免疫腫瘤學藥劑可為例如小分子藥物、抗體或生物分子或小分子。生物免疫腫瘤學藥劑之實例包括(但不限於)癌症疫苗、抗體及細胞激素。在一些實施例中,抗體為單株抗體。在一些實施例中,單株抗體為人類化或人類抗體。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑,或(ii) T細胞上抑制(包括共抑制)訊號之拮抗劑,兩者均引起擴大抗原特異性T細胞反應。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)成員。結合至共刺激或共抑制受體之膜結合配位體的一個重要家族為B7家族,其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。結合至共刺激或共抑制受體之另一膜結合配位體家族為結合至同源TNF受體家族成員之分子的TNF家族,其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)或刺激T細胞活化,以刺激免疫反應之細胞介素。
在一些實施例中,本發明之化合物與免疫腫瘤學藥劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為:(i)抑制T細胞活化之蛋白質的拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑),諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4;或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質的促效劑,諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為KIR之拮抗劑,諸如利瑞路單抗(lirilumab)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為抑制或耗盡巨噬細胞或單核球之藥劑,其包括(但不限於) CSF-1R拮抗劑,諸如CSF-1R拮抗劑抗體(包括RG7155 (WO 2011/070024、US 2011/0165156、WO 2011/0107553、US 2012/0329997、WO 2011/131407、US 2013/0005949、WO 2013/087699、US 2014/0336363、WO 2013/119716、WO 2013/132044、US 2014/0079706)或FPA-008 (WO 2011/140249、US 2011/0274683;WO 2013/169264;WO 2014/036357、US 2014/0079699))。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑選自接合陽性協同刺激受體之促效劑;經由抑制受體、拮抗劑及一或多種系統地增加抗腫瘤T細胞之頻率的藥劑減弱傳訊之阻斷劑;克服腫瘤微環境內之獨特免疫抑制路徑(例如阻斷抑制性受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗盡或抑制Treg (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗)或藉由離體抗CD25珠粒耗盡)、抑制代謝酶,諸如IDO,或逆轉/阻止T細胞能量或耗竭)之藥劑;及在腫瘤位點處觸發先天免疫活化及/或發炎之藥劑。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中,CTLA-4拮抗劑為拮抗性CTLA-4抗體。在一些實施例中,拮抗性CTLA-4抗體為YERVOY (伊匹單抗(ipilimumab))或曲美單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑。在一些實施例中,PD-1拮抗劑係藉由輸注投與。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為特異性結合於程式性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中,PD-1拮抗劑為拮抗性PD-1抗體。在一些實施例中,拮抗性PD-1抗體為OPDIVO (納武單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派立珠單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514;WO2012/145493)。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑可為皮立珠單抗(pidilizumab) (CT-011)。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為由PD-L2 (B7-DC)之胞外域與IgG1之Fc部分融合構成之重組蛋白,稱為AMP-224。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施例中,PD-L1拮抗劑為拮抗性PD-L1抗體。在一些實施例中,PD-L1抗體為MPDL3280A (RG7446;WO 2010/077634、US 2010/0203056)、德瓦魯單抗(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559 (WO 2007/005874、US 2009/0055944)及MSB0010718C (WO 2013/079174、US 2014/0341917)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑。在一些實施例中,LAG-3拮抗劑為拮抗性LAG-3抗體。在一些實施例中,LAG3抗體為BMS-986016 (WO 2010/019570、US 2010/0150892、WO 2014/008218、US 2014/0093511)或IMP-731或IMP-321 (WO 2008/132601、US 2010/0233183、WO 2009/044273、US 2011/0008331)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中,CD137 (4-1BB)促效劑為促效性CD137抗體。在一些實施例中,CD137抗體為烏瑞魯單抗(urelumab)或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑。在一些實施例中,GITR促效劑為促效性GITR抗體。在一些實施例中,GITR抗體為BMS-986153、BMS-986156、TRX518 (WO 2006/105021、US 2007/0098719,WO 2009/009116、US 2009/0136494)或MK-4166 (WO 2011/028683、US 2012/0189639)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為吲哚胺(2,3)-二氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中,IDO拮抗劑選自艾卡哚司他(epacadostat)(INCB024360,Incyte);因多莫得(indoximod)(NLG-8189,NewLink Genetics Corporation);卡博替尼(capmanitib)(INC280,Novartis);GDC-0919 (Genentech/Roche);PF-06840003 (Pfizer);BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb);Phy906/KD108 (Phytoceutica);分解犬尿胺酸之酶(Kynase,Kyn Therapeutics);及NLG-919 (WO 2009/073620、US 2011/053941、WO 2009/132238、US 2011/136796、WO 2011/056652、US 2012/277217、WO 2012/142237、US 2014/066625)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑。在一些實施例中,OX40促效劑為促效性OX40抗體。在一些實施例中,OX40抗體為MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑。在一些實施例中,OX40L拮抗劑為拮抗性OX40抗體。在一些實施例中,OX40L拮抗劑為RG-7888 (WO 2006/029879、US 7,501,496)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑。在一些實施例中,CD40促效劑為促效性CD40抗體。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑。在一些實施例中,CD40拮抗劑為拮抗性CD40抗體。在一些實施例中,CD40抗體為魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑。在一些實施例中,CD27促效劑為促效性CD27抗體。在一些實施例中,CD27抗體為瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (至B7H3) (WO 2011/109400、US 2013/0149236)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿達木單抗(adecatumumab)、阿托珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、阿維魯單抗(avelumab)、布林莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗、艾卡哚司他、依帕珠單抗(epratuzumab)、因多莫得、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊匹單抗、伊薩妥昔單抗(isatuximab)、蘭利珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武單抗、奧比珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗、奧拉他單抗(olatatumab)、派立珠單抗、皮立珠單抗、利妥昔單抗、替西單抗(ticilimumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)或曲美單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為免疫刺激劑。舉例而言,阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化之腫瘤反應性T細胞,且已在臨床試驗中顯示出誘導持久的抗腫瘤反應,增加腫瘤組織結構之數目,包括習知尚未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型。參見例如Okazaki, T.等人(2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218;Zou等人(2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武單抗(Opdivo
®,Bristol-Myers Squibb,亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已展現出提高在先前抗血管生成療法期間或之後經歷疾病進展之RCC患者的總存活率之潛能。
在一些實施例中,免疫調節治療劑特異性地誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中之經批准免疫調節治療劑包括泊利度胺(pomalidomide) (Pomalyst®,Celgene);來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®,Celgene);巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (Picato®,LEO Pharma)。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為癌症疫苗。在一些實施例中,癌症疫苗選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®,Dendreon/Valeant Pharmaceuticals),已批准其用於治療無症狀或最少症狀性轉移性耐去勢(激素難治性)前列腺癌;及拉赫塔里(talimogene laherparepvec) (Imlygic®,BioVex/Amgen,先前稱為T-VEC),一種批准用於治療黑素瘤中不可切除性皮膚、皮下及結節病變的遺傳修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑選自溶瘤病毒療法,諸如針對肝細胞癌(NCT02562755)及黑素瘤(NCT00429312)之派斯莫西莫基因德瓦維克(pexastimogene devacirepvec)(PexaVec/JX-594,SillaJen/先前為Jennerex Biotherapeutics)、經工程化以表現GM-CSF之胸苷激酶-(TK-)缺陷型痘瘡病毒;派拉瑞普(pelareorep)(Reolysin®,Oncolytics Biotech),一種在包括大腸直腸癌(NCT01622543);前列腺癌(NCT01619813);頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542);胰臟腺癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627)之多種癌症中未在未經RAS活化的細胞中複製之呼吸道腸溶孤兒病毒(呼腸孤病毒)之變異體;恩那希瑞(enadenotucirev)(NG-348,PsiOxus,先前稱為ColoAd1),一種在卵巢癌(NCT02028117);轉移性或晚期上皮腫瘤,諸如大腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌(NCT02636036)中經工程化以表現對T細胞受體CD3蛋白質具有特異性之全長CD80及抗體片段的腺病毒;ONCOS-102 (Targovax/先前為Oncos),一種在黑素瘤(NCT03003676);及腹膜疾病、大腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中經工程化以表現GM-CSF之腺病毒;GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153,Genelux GmbH),分別經工程化以表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類碘化鈉同向運輸蛋白(hNIS),在腹膜癌病(NCT01443260);輸卵管癌;卵巢癌(NCT 02759588)中進行研究;或CG0070 (Cold Genesys),一種在膀胱癌(NCT02365818)中經工程化以表現GM-CSF之腺病毒。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑選自JX-929 (SillaJen/原稱Jennerex Biotherapeutics),一種經工程化以表現胞嘧啶脫胺酶之缺乏TK及痘瘡生長因子之痘瘡病毒,其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶;TG01及TG02 (Targovax/原稱Oncos),靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑;及TILT-123 (TILT Biotherapeutics),一種經工程化腺病毒,其稱為:Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20;及VSV-GP (ViraTherapeutics),一種經工程化以表現淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之醣蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV),其可進一步經工程化以表現經設計以產生抗原特異性CD8
+T細胞反應之抗原。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為經工程化以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程化以表現此類嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築如下CAR,其由可來源於天然配位體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv),與作為T細胞受體(TCR)之功能末端的胞內域,諸如能夠在T淋巴球中產生活化訊號之來自TCR的CD3-ζ傳訊域融合組成。在抗原結合時,此類CAR連接至效應細胞中之內源性傳訊路徑,且產生類似於由TCR複合物引發之彼等活化訊號的活化訊號。
舉例而言,在一些實施例中,CAR-T細胞為美國專利8,906,682中所描述之彼等細胞中之一者,其中之每一者之全部內容以引用的方式併入本文中,其揭示經工程化以包含細胞外域之CAR-T細胞,該細胞外域具有融合至T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3ζ)之胞內傳訊域的抗原結合域(諸如結合至CD19之域)。當在T細胞中表現時,CAR能夠基於抗原結合特異性重新引導抗原識別。在CD19之情況下,抗原表現於惡性B細胞上。當前超過200個在各種適應症中採用CAR-T之臨床試驗正在進展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term =chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中,免疫刺激劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγt)之活化劑。RORγt為一種在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之類型17效應亞群的分化及維持,以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化中起關鍵作用的轉錄因子。在一些實施例中,RORγt之活化劑為LYC-55716 (Lycera),當前正在針對治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中對其進行評估。
在一些實施例中,免疫刺激劑為鐸樣受體(TLR)之促效劑或活化劑。適合的TLR活化劑包括TLR9之促效劑或活化劑,諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為一種免疫刺激CpG,正對其進行研究以用於B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及其他淋巴瘤(NCT02254772)。可用於本發明中之TLR8的促效劑或活化劑包括莫托莫特(motolimod) (VTX-2337,VentiRx Pharmaceuticals),正對其進行研究以供用於頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)。
可用於本發明中之其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513,Bristol-Myers Squibb),一種抗CD137單株抗體;瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127,Celldex Therapeutics),一種抗CD27單株抗體;BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb),一種抗OX40單株抗體;利瑞路單抗(lirilumab) (IPH2102/BMS-986015,Innate Pharma,Bristol-Myers Squibb),一種抗KIR單株抗體;莫利珠單抗(monalizumab) (IPH2201,Innate Pharma,AstraZeneca),一種抗NKG2A單株抗體;安德西單抗(andecaliximab) (GS-5745,Gilead Sciences),一種抗MMP9抗體;MK-4166 (Merck & Co.),一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中,免疫刺激劑選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、鐸樣受體之促效劑或活化劑及RORγt之活化劑。
在一些實施例中,免疫刺激治療劑為重組人類介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中,免疫刺激劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中,基於IL-15之免疫治療劑為雜二聚體IL-15 (hetIL-15,Novartis/Admune),一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白質IL-15受體α鏈複合構成之融合複合物(IL15:sIL-15RA),已在1期臨床試驗中針對黑素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中,重組人類介白素12 (rhIL-12)為NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人「Big opportunities for small moleculesin immuno-oncology」, Cancer Therapy
2015, 第14卷, 第603-622頁中所述之免疫腫瘤學藥劑,該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表1中所述之實例。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之彼等靶向免疫腫瘤學目標之小分子的小分子。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑係選自Jerry L. Adams等人之表2中所列出之小分子藥劑的彼等小分子藥劑。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, 第28卷, 第319-329頁中所描述之小分子免疫腫瘤學藥劑,該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為靶向如Peter L. Toogood中所述之路徑的藥劑。
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑選自Sandra L. Ross等人, 「Bispecific T cell engager (BiTE® ) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390中所述之彼等免疫腫瘤學藥劑,該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體。在一些實施例中,雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中,雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中,雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中,雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞,其釋放誘導旁鄰細胞上細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS之上調的細胞介素。在一些實施例中,雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞,誘導旁鄰細胞溶解。在一些實施例中,旁鄰細胞在實體腫瘤中。在一些實施例中,溶解之旁鄰細胞接近經BiTE®活化之T細胞。在一些實施例中,旁鄰細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中,旁鄰細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為離體擴增之腫瘤浸潤T細胞。在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為將T細胞與腫瘤相關之表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。
例示性免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中,免疫腫瘤學藥劑為如本文所描述之免疫檢查點抑制劑。
如本文所使用,術語「檢查點抑制劑」係關於適用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞之主要機制中之一者稱為「T細胞耗竭」,其由長期暴露於引起抑制受體之上調的抗原引起。此等抑制性受體用作免疫檢查點以便防止不受控制之免疫反應。
PD-1及諸如細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴球衰減因子(BTLA;CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴細胞活化基因-3 (Lag-3;CD223)及其他受體之共抑制受體常常稱為檢查點調節因子。其充當允許細胞外資訊指示細胞週期進程及其他細胞內傳訊過程是否將繼續的分子「守門因子(gatekeeper)」。
在一些實施例中,免疫檢查點抑制劑為抗PD-1之抗體。PD-1結合至計劃性細胞死亡1受體(PD-1)以防止受體結合至抑制性配位體PDL-1,由此壓製腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一個態樣中,檢查點抑制劑為生物治療劑或小分子。在另一態樣中,檢查點抑制劑為單株抗體、人類化抗體、完全人類抗體、融合蛋白或其組合。在另一態樣中,檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白質:CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一額外態樣中,檢查點抑制劑與選自以下之檢查點蛋白質的配位體相互作用:CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合。在一態樣中,檢查點抑制劑為免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在另一態樣中,介白素為IL-7或IL-15。在一特定態樣中,介白素為醣基化IL-7。在一額外態樣中,疫苗為樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學上顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。該等抑制劑可包括小分子抑制劑或可包括結合於且阻斷或抑制免疫檢查點受體之抗體或其抗原結合片段,或結合於及阻斷或抑制免疫檢查點受體配位體之抗體。可靶向以進行阻斷或抑制的說明性檢查點分子包括(但不限於) CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於分子之CD2家族,且表現於所有NK、γδ及記憶CD8
+(αβ) T細胞上)、CD160 (亦稱為BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配體。B7家族配位體包括(但不限於) B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白質、生物治療劑或小分子,其結合至且阻斷或抑制以下中之一或多者的活性:CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。說明性免疫檢查點抑制劑包括曲美單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl;MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷劑)、納武單抗(抗PDl抗體)、CT-011 (抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDLl抗體)、BMS-936559 (抗PDLl抗體)、MPLDL3280A (抗PDLl抗體)、MSB0010718C (抗PDLl抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白質配位體包括(但不限於) PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中,免疫檢查點抑制劑係選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中,檢查點抑制劑選自由以下組成之群:納武單抗(Opdivo®)、伊匹單抗(Yervoy®)及派立珠單抗(Keytruda®)。在一些實施例中,檢查點抑制劑選自納武單抗(抗PD-1抗體,Opdivo®,Bristol-Myers Squibb);派立珠單抗(抗PD-1抗體,Keytruda®,Merck);伊匹單抗(抗CTLA-4抗體,Yervoy®,Bristol-Myers Squibb);德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體,Imfinzi®,AstraZeneca);及阿特珠單抗(抗PD-L1抗體,Tecentriq®,Genentech)。
在一些實施例中,檢查點抑制劑選自由以下組成之群:拉立珠單抗(lambrolizumab)(MK-3475)、納武單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利瑞路單抗、IPH2101、派立珠單抗(Keytruda®)及曲美單抗。
在一些實施例中,免疫檢查點抑制劑為REGN2810 (再生元),一種在患有基底細胞癌(NCT03132636);NSCLC (NCT03088540);皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498);淋巴瘤(NCT02651662)及黑素瘤(NCT03002376)之患者中進行測試之抗PD-1抗體;皮立珠單抗(CureTech),亦稱為CT-011,一種在臨床試驗中用於彌漫性大B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤的結合至PD-1之抗體;阿維魯單抗(Bavencio®,Pfizer/Merck KGaA),亦稱為MSB0010718C),一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、梅克爾氏細胞癌、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之完全人類IgG1抗PD-L1抗體;或PDR001 (Novartis),一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤的結合至PD-1之抑制性抗體。曲美單抗(CP-675,206;Astrazeneca)為已在針對多種適應症之臨床試驗中進行研究的針對CTLA-4之完全人類單株抗體,該等適應症包括:間皮瘤、大腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌、子宮內膜癌、肝臟中之轉移癌、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性未分化甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑素瘤。AGEN-1884 (Agenus)為在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中研究的抗CTLA4抗體。
在一些實施例中,檢查點抑制劑為含有蛋白質-3之T細胞免疫球蛋白黏蛋白之抑制劑(TIM-3)。本發明中可用之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)為在實體腫瘤(NCT02817633)中研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (Eli Lilly)為在實體腫瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (Novartis)為在晚期惡性病(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
在一些實施例中,檢查點抑制劑為具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體或TIGIT (一種在某些T細胞及NK細胞上之免疫受體)的抑制劑。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb),一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313);OMP-313M32 (Oncomed);及抗TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中,檢查點抑制劑為淋巴細胞活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767以及IMP321。BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb),一種抗LAG-3抗體,在神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中進行研究。REGN3767 (再生元)亦為抗LAG-3抗體,且在惡性病(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)為LAG-3-Ig融合蛋白,在黑素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。臨床試驗中進行研究之OX40促效劑包括:PF-04518600/PF-8600 (Pfizer),一種轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812;NCT05082566)中之促效性抗OX40抗體;GSK3174998 (Merck),一種1期癌症試驗(NCT02528357)中之促效性抗OX40抗體;MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca),晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)中之抗OX40抗體;MEDI6469,一種患有大腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌(NCT01303705)之患者中之促效性抗OX40抗體(Medimmune/AstraZeneca);以及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb),一種晚期癌症(NCT02737475)中之促效性抗OX40抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD137 (亦稱為4-1BB)促效劑。臨床試驗中進行研究之CD137促效劑包括:烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566,Pfizer),一種彌漫性大B細胞淋巴瘤(NCT02951156)中及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)中之促效性抗CD137抗體;烏瑞魯單抗(urelumab) (BMS-663513,Bristol-Myers Squibb),一種黑素瘤及皮膚癌(NCT02652455)及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中之促效性抗CD137抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。臨床試驗中進行研究之CD27促效劑包括:瓦里木單抗(CDX-1127,Celldex Therapeutics),一種頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌、大腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)中之促效性抗CD27抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。臨床試驗中進行研究之GITR促效劑包括:TRX518 ((Leap Therapeutics),一種惡性黑素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)中之促效性抗GITR抗體;GWN323 (Novartis),一種實體腫瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中之促效性抗GITR抗體;INCAGN01876 (Incyte/Agenus),一種晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中之促效性抗GITR抗體;MK-4166 (Merck),一種實體腫瘤(NCT02132754)中之促效性抗GITR抗體;及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca),一種晚期實體腫瘤(NCT02583165)中之具有人類IgG1 Fc域的促效性六聚GITR-配位體分子。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激劑(ICOS,亦稱為CD278)促效劑。臨床試驗中進行研究之ICOS促效劑包括:MEDI-570 (Medimmune),一種淋巴瘤(NCT02520791)中之促效性抗ICOS抗體;GSK3359609 (Merck),一種1期(NCT02723955)中之促效性抗ICOS抗體;JTX-2011 (Jounce Therapeutics),一種1期(NCT02904226)中之促效性抗ICOS抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括殺手IgG樣受體(KIR)抑制劑。臨床試驗中進行研究之KIR抑制劑包括:利瑞路單抗(IPH2102/BMS-986015,Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb),一種白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中之抗KIR抗體;骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中之IPH2101 (1-7F9,Innate Pharma);及IPH4102 (Innate Pharma),一種淋巴瘤(NCT02593045)中之與長胞質尾區之三個域結合的抗KIR抗體(KIR3DL2)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD47與訊號調節蛋白α (SIRPa)之間的相互作用之CD47抑制劑。臨床試驗中進行研究之CD47/SIRPa抑制劑包括:ALX-148 (Alexo Therapeutics),一種1期(NCT03013218)中與CD47結合且防止CD47/SIRPa介導之傳訊的(SIRPa)之拮抗性變異體;TTI-621 (SIRPa-Fc,Trillium Therapeutics),一種在1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)中的藉由連接SIRPa之CD47結合域之N端與人類IgG1之Fc域而產生、藉由結合人類CD47而起作用且預防其遞送其「不許吞噬(do not eat)」訊號至巨噬細胞的可溶性重組融合蛋白質;CC-90002 (Celgene),一種白血病(NCT02641002)中之抗CD47抗體;以及大腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓白血病(NCT02678338)及淋巴瘤(NCT02953509)中之Hu5F9-G4 (Forty Seven,Inc.)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。臨床試驗中進行研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune),一種實體腫瘤(NCT02503774)中之抗CD73抗體;以及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb),一種實體腫瘤(NCT02754141)中之抗CD73抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括干擾素基因蛋白刺激劑(STING,亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。臨床試驗中進行研究之STING的促效劑包括:MK-1454 (Merck),一種淋巴瘤(NCT03010176)中之促效性合成環狀二核苷酸;及ADU-S100 (MIW815,Aduro Biotech/Novartis),一種1期(NCT02675439及NCT03172936)中之促效性合成環狀二核苷酸。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。臨床試驗中進行研究之CSF1R抑制劑包括:吡昔替尼(pexidartinib) (PLX3397,Plexxikon),一種在大腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中之CSF1R小分子抑制劑;以及IMC-CS4 (LY3022855,Lilly),一種在胰臟癌(NCT03153410)、黑素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)中之抗CSF-1R抗體;以及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺,Novartis),一種在晚期實體腫瘤(NCT02829723)中之CSF1R的經口有效抑制劑。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。臨床試驗中進行研究之NKG2A受體抑制劑包括莫納珠單抗(monalizumab) (IPH2201,Innate Pharma),一種在頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)中之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中,免疫檢查點抑制劑係選自納武單抗、派立珠單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮立珠單抗。
實例 通用合成方法
以下實例意欲說明本發明,且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及,則所有蒸發均在減壓下,較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg之間(=20-133 mbar)進行。最終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)確定。所使用之縮寫為此項技術中習知之彼等者。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、構建組元、試劑、酸、鹼、溶劑及催化劑均可商購得到,或可藉由一般技術者已知之有機合成方法產生(Houben-Weyl第4版1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21卷)。此外,本發明化合物可藉由如以下實例中所示之一般熟習此項技術者已知的有機合成方法來產生。
除非另外陳述,否則所有反應均在氮氣或氬氣下進行。
質子NMR (
1H NMR)在氘化溶劑中進行。在本文中所揭示之某些化合物中,一或多個
1H位移重疊,伴隨殘餘蛋白溶劑訊號;此等訊號尚未報導於下文所提供之實驗中。
表 2 :分析儀器
LCMS | 島津UFLC MS:LCMS-2020 安捷倫科技(Agilent Technologies) 1200系列MS:安捷倫科技6110 安捷倫科技1200系列MS:LC/MSD VL |
NMR | BRUKER AVANCE III/400;頻率(MHz) 400.13;核:1H;瞬變數目:8 |
製備型HPLC (prep-HPLC) | Gilson GX-281系統:儀器GX-A、GX-B、GX-C、GX-D、GX-E、GX-F、GX-G及GX-H |
GCMS | 島津GCMS-QP2010超 |
分析型cSFC | 安捷倫科技1290 Infinity |
製備型cSFC | 沃特世(Waters) SFC製備型80 |
對於酸性LCMS資料:在配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve,得到MH
+]且配備有Chromolith Flash RP-18e 25×2.0 mm,用0.0375體積% TFA/水(溶劑A)及0.01875體積% TFA/乙腈(溶劑B)溶離之Agilent 1200系列LC/MSD或島津LCMS2020上記錄LCMS。在與Agilent 6120 Mass偵測器附接之Agilent 1290 Infinity RRLC上記錄其他LCMS。所使用之管柱為BEH C18 50×2.1 mm,1.7微米。管柱流速為0.55 ml/min,且使用移動相(A) 2 mM乙酸銨於0.1%甲酸/水中及(B) 0.1%甲酸/乙腈。
對於鹼性LCMS資料:在配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve,得到MH
+],且配備有裝填有5 mm C18塗佈之二氧化矽的Xbridge C18,2.1×50 mm管柱,或裝填有5 mm C18塗佈之二氧化矽的Kinetex EVO C18 2.1×30 mm管柱,用0.05體積% NH
3·H
2O/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離的Agilent 1200系列LC/MSD或島津LCMS 2020上記錄LCMS。
HPLC分析方法:在X Bridge C18 150×4.6 mm,5微米上進行HPLC。管柱流速為1.0 ml/min且使用移動相(A) 0.1%氨水及(B) 0.1%氨/乙腈。
製備型HPLC分析方法:在島津LC-20AP及UV偵測器上純化化合物。所用之管柱為X-BRIDGE C18 (250*19)mm,5μ。管柱流速為16.0 ml/min。所使用之移動相為(A) 0.1%甲酸/水及(B)乙腈。所使用之鹼性方法為(A) 5 mM碳酸氫銨及0.1% NH
3水溶液及(B)乙腈或(A) 0.1%氫氧化銨水溶液及(B)乙腈。在202 nm及254 nm處記錄UV光譜。
NMR方法:在Bruker Ultra Shield Advance 400 MHz/5 mm探針(BBFO)上記錄1H NMR光譜。以百萬分率報導化學位移。
如在以下實例中所描繪,在某些例示性實施例中,根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解,雖然一般方法描繪本發明之某些化合物的合成,但以下一般方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。
中間物
步驟
1-5-
胺基
-2-(4-
氟
-1,3-
二側氧基異吲哚啉
-2-
基
)-5-
側氧基戊酸
在室溫下,向4-氟異苯并呋喃-1,3-二酮(25 g,150 mmol,CAS# 652-39-1)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加L-麩醯胺酸(22 g,150 mmol)。在90℃下加熱所得反應混合物且攪拌2小時。隨後在減壓下蒸發反應混合物,轉移至4 N HCl水溶液中,且在室溫下攪拌所得混合物36 h。隨後過濾出固體沈澱,用冷水洗滌且在減壓下乾燥,得到呈白色固體之5-胺基-2-(4-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(28 g,63%)。LC-MS (ESI
+)
m/z295 (M+H)
+。
步驟
2-2-(2,6-
二側氧基哌啶
-3-
基
)-4-
氟異吲哚啉
-1,3-
二酮
在室溫下,向5-胺基-2-(4-氟-1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(28 g,95 mmol)於乙腈(200 mL)中之經攪拌溶液中添加CDI (19 g,110 mmol)及DMAP (0.14 g,1.1 mmol)。隨後將所得反應混合物加熱至90℃且攪拌5 h。隨後在減壓下蒸發反應混合物。粗產物使用矽膠管柱層析(2% MeOH-DCM)純化,得到呈黃色固體之2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-4-氟異吲哚啉-1,3-二酮(12 g,46%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H)。
步驟
1-6-(
氰基亞甲基
)-2-
氮螺
[3.3]
庚基
-2-
羧酸三級丁酯
在0℃,向t-BuOK (3.98 g,35.5 mmol)於THF (35 mL)中之溶液中逐滴添加2-二乙氧基磷醯基乙腈(6.29 g,35.5 mmol)於THF (70 mL)中之溶液,且將反應物在25℃下攪拌0.5 h。之後,將混合物冷卻至0℃且添加6-側氧基-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯(5.00 g,23.7 mmol,CAS#1147557-97-8)於THF (35 mL)中之溶液,且將反應物在25℃下攪拌16小時。完成後,用水(10 mL)淬滅反應物且在真空中移除溶劑,得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(5:1至1:1之PE:EA)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.10 g,66%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 5.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
步驟
2
:
6-(2-
胺基乙基
)-2-
氮螺
[3.3]
庚烷
-2-
羧酸三級丁酯
向6-(氰基亞甲基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯(4.10 g,17.5 mmol)於MeOH (80 mL)及NH
3H
2O (8 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(Raney-Ni) (1.50 g,17.5 mmol)。將混合物脫氣且用H
2氣體吹掃3次,且隨後在25℃下在50 psi之H
2下攪拌3 h。完成後,反應物經由矽藻土過濾,用MeOH (3×5 mL)洗滌濾餅,且在真空中濃縮濾液,得到呈黃色油狀物之標題化合物(3.10 g,66%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 3.82 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 2.47 - 2.00 (m, 5H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
步驟
1
:
6-[2-[[2-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)-1,3-
二側氧基
-
異吲哚啉
-4-
基
]
胺基
]
乙基
]-2-
氮螺
[3.3]
庚烷
-2-
羧酸三級丁酯
向6-(2-胺基乙基)-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯(3.00 g,12.5 mmol,中間物ATG)及2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-4-氟-異吲哚啉-1,3-二酮(3.79 g,13.7 mmol,中間物R)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加DIPEA (4.84 g,37.5 mmol)。將混合物在130℃下攪拌1小時。完成後,用EA (150 mL)稀釋,反應物用水(3×50 mL)及鹽水(100 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到粗產物,其藉由逆相(0.1% FA條件)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(3.20 g,46%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI
+) m/z 497.3 (M+H)
+。
步驟
2
:
4-[2-(2-
氮螺
[3.3]
庚烷
-6-
基
)
乙胺基
]-2-(2,6-
二側氧基
-3-
哌啶基
)
異吲哚啉
-1,3-
二酮
向6-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-2-氮螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯(0.30 g,604 umol))於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (2.31 g,20.3 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後,在真空中濃縮反應物,得到呈黃色固體之標題化合物(0.18 g,TFA,58%產率)。
步驟
1-(1R,4r)-4-(
羥基甲基
)
環己烷羧酸甲酯
在0℃下,向4-甲氧基羰基環己烷羧酸(20.0 g,107 mmol,CAS#15177-67-0)於THF (200 ml)中之溶液中添加Et
3N (21.7 g,215 mmol,29.9 mL)及氯甲酸異丙基酯(19.7 g,161 mmol,22.4 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。隨後過濾混合物且在0℃下逐份添加LiBH
4(11.7 g,537 mmol)。在25℃下攪拌混合物4小時。完成後,用水(500 mL)淬滅混合物且用EA (3×1000 mL)萃取。有機層經Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化,得到呈無色油狀物之標題化合物(9.70 g,52%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 3.67 (s, 3H), 3.47 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.26 (tt,
J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (dd,
J= 3.2, 13.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 2H)。
步驟
2-(1R,4r)-4-((
苯甲氧基
)
甲基
)
環己烷羧酸甲酯
向4-(羥基甲基)環己烷羧酸甲酯(9.70 g,56.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加KOH (4.74 g,84.5 mmol)、TBAI (4.16 g,11.3 mmol)、KI (1.87 g,11.3 mmol)及BnBr (14.5 g,84.5 mmol,10.0 mL)。在25℃下攪拌混合物12小時。完成後,將反應混合物過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化,得到呈無色油狀物之標題化合物(11.0 g,74%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.25 (tt,
J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (br dd,
J= 3.6, 13.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.08 - 0.94 (m, 2H)。
步驟
3-(1R,4r)-4-((
苯甲氧基
)
甲基
)
環己烷羧酸
向4-(苯甲氧基甲基)環己烷羧酸甲酯(11.0 g,41.9 mmol)於THF (100 mL)、MeOH (20 mL)及H
2O (20 mL)中之溶液中添加LiOH (5.02 g,210 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。完成後,在真空中濃縮反應混合物。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用PE (200 mL)洗滌。水相藉由HCl (水溶液,1M)酸化至pH=4。隨後用DCM (3×200 mL)萃取混合物。有機層經Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到呈無色油狀物之標題化合物(10.1 g,97%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 7.41 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.30 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.28 (tt,
J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.05 (dd,
J= 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.92 (dd,
J= 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.46 (dq,
J= 3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.11 - 0.95 (m, 2H)。
步驟
4-(1R,4r)-4-((
苯甲氧基
)
甲基
)
環己烷氯化羰基
在0℃下,向4-(苯甲氧基甲基)環己烷羧酸(10.0 g,40.3 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐份添加DMF (294 mg,4.03 mmol)及(COCl)
2(7.67 g,60.4 mmol,5.29 mL)。在0℃下攪拌混合物2 h。完成後,在真空中反應混合物,得到呈黃色油狀物之標題化合物(10.7 g,99%產率)。
向3-胺基-4-碘-苯甲酸甲酯(5.00 g,18.1 mmol,CAS# 412947-54-7)於DMF (25 mL)中之溶液中添加NBS (3.28 g,18.4 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。完成後,將混合物倒入500 mL水中且獲得固體。過濾混合物,隨後用水(3×50 mL)洗滌濾餅且在真空中乾燥,得到呈黃色固體之標題化合物(6.00 g,93%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 7.84 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.66 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
步驟
1-5-[[4-(
苯甲氧基甲基
)
環己基甲醯基
]
胺基
]-2-
溴
-4-
碘
-
苯甲酸甲酯
向5-胺基-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(707 mg,1.9 mmol,中間物BAV)於DCM (10 mL)中之溶液中添加Et
3N (603 mg,5.96 mmol)。隨後將4-(苯甲氧基甲基)環己氯化羰基(530 mg,1.99 mmol,中間物BAU)於DCM (20 mL)中之混合物添加至反應混合物中。將混合物在0℃下攪拌2小時。完成後,在真空中濃縮混合物。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌,經Na
2SO
4乾燥,過濾且濃縮大部分溶劑。隨後沈澱出固體,隨後過濾,在真空中乾燥濾餅,得到呈白色固體之標題化合物(660 mg,56%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.76 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 4.52 (d,
J= 1.6 Hz, 2H), 3.92 (d,
J= 1.6 Hz, 3H), 3.34 (dd,
J= 1.6, 6.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.12 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 2.00 (d,
J= 13.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H)。
步驟
2-2-[4-(
苯甲氧基甲基
)
環己基
]-6-
溴
-1,3-
苯并噻唑
-5-
羧酸
向5-[[4-(苯甲氧基甲基)環己基甲醯基]胺基]-2-溴-4-碘-苯甲酸甲酯(5.60 g,9.55 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加CuI (363 mg,1.91 mmol)及Na
2S
.9H
2O (13.7 g,57.3 mmol)。在80℃下攪拌混合物6小時,且隨後冷卻至室溫。隨後將TFA (15.4 g,135 mmol)添加至混合物中且在25℃下攪拌混合物6小時。完成後,用水(100 mL)稀釋殘餘物且用EA (3×100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到呈黃色油狀物之標題化合物(4.00 g,56%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 462.1 (M+3)
+。
步驟
3-2-[4-(
苯甲氧基甲基
)
環己基
]-6-
溴
-1,3-
苯并噻唑
-5-
羧酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-羧酸(4.00 g,8.69 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加CH
3I (2.47 g,17.3 mmol)及K
2CO
3(2.40 g,17.3 mmol)。將混合物在15℃下攪拌2小時。完成後,將混合物過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(PE:EA 3:1)純化,得到呈白色固體之標題化合物(3.00 g,72%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t,
J= 12.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 5H), 2.80 (s, 5H), 2.19 (d,
J= 12.4 Hz, 2H), 1.95 (d,
J= 13.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.58 (q,
J= 12.8 Hz, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)。
步驟
4-6-
溴
-2-[4-(
羥基甲基
)
環己基
]-1,3-
苯并噻唑
-5-
羧酸甲酯
向2-[4-(苯甲氧基甲基)環己基]-6-溴-1,3-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(2.00 g,4.22 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加BCl
3(9.88 g,84.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後,向混合物中添加飽和NaHCO
3水溶液(50 mL),隨後用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到呈白色固體之標題化合物(1.60 g,90%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3)
δ8.48 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 2H)。
步驟
1-6-(
三氟甲基
)
吡啶
-2-
氯化羰基
在0℃下,向6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酸(21.0 g,109 mmol,CAS# 131747-42-7)及DMF (401 mg,5.49 mmol)於DCM (300 mL)中之混合物中添加(COCl)
2(27.9 g,219 mmol)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後,將反應混合物在真空中濃縮,得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(22 g,95%產率)。
步驟
2-6-(
三氟甲基
)
吡啶
-2-
甲醯胺
在0℃下,向6-(三氟甲基)吡啶-2-氯化羰基(21.5 g,102 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加NH
3 .H
2O (143 g,1.03 mol,158 mL,25%溶液)。在25℃下攪拌混合物1小時。完成後,在真空中濃縮反應混合物以移除THF,且隨後過濾,得到呈淡黃色固體之標題產物的濾餅(19 g,90%產率)。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d 6) δ 8.35 - 8.24 (m, 2H), 8.08 (dd,
J= 1.6, 6.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.78 (m, 2H); LC-MS (ESI
+)
m/z191.0 (M+H)
+。
步驟
1-2-[4-(
羥基甲基
)
環己基
]-6-[[6-(
三氟甲基
)
吡啶
-2-
羰基
]
胺基
]-1,3-
苯并噻唑
-5-
羧酸甲酯
在25℃下,向6-溴-2-[4-(羥甲基)環己基]-1,3-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(300 mg,780 umol,中間物BAW)及6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(163 mg,858 umol,中間物ATI)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加Xantphos (90.3 mg,156 umol)、Cs
2CO
3(763 mg,2.34 mmol)及Pd
2(dba)
3(71.4 mg,78.1 umol)。將混合物在N
2下在80℃下攪拌12小時。完成後,用矽藻土過濾混合物且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析純化,得到呈黃色固體之標題化合物(120 mg,31%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ12.82 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.27 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.19 (d,
J= 13.0 Hz, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H)。
步驟
2-N-[2-[4-(
羥基甲基
)
環己基
]-5-(1-
羥基
-1-
甲基
-
乙基
)-1,3-
苯并噻唑
-6-
基
]-6-(
三氟甲基
)
吡啶
-2-
甲醯胺
向2-[4-(羥基甲基)環己基]-6-[[6-(三氟甲基)吡啶-2-羰基]胺基]-1,3-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(120 mg,243 umol)於THF (10 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M,405 uL)。將混合物在0℃下攪拌2小時。反應混合物藉由在0℃下添加飽和NH
4Cl (10 mL)來淬滅,且隨後用水(50 mL)稀釋且用EA (3×50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌經合併有機層,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱:Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:44%-74%,10 min)純化,得到呈白色固體之標題化合物(80.0 mg,60%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ12.56 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.39 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d,
J= 7.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.28 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.19 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 2H)。
步驟
3-N-[2-(4-
甲醯基環己基
)-5-(1-
羥基
-1-
甲基
-
乙基
)-1,3-
苯并噻唑
-6-
基
]-6-(
三氟甲基
)
吡啶
-2-
甲醯胺
向N-[2-[4-(羥基甲基)環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(50.0 mg,101 umol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMP (51.5 mg,121 umol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後,向混合物中添加10 mL飽和NaHCO
3及10 mL飽和Na
2S
2O
3,隨後用DCM (3×50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌經合併有機層,經Na
2SO
4乾燥,過濾且在真空中濃縮,得到呈黃色固體之標題化合物(60.0 mg,90%產率)。LC-MS (ESI
+) m/z 492.2 (M+1)
+。
實例 1.N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-2- 氮螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 甲基 ] 環己基 ]-5-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 A) 之合成
向4-[2-(2-氮螺[3.3]庚-6-基)乙基胺基]-2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)異吲哚啉-1,3-二酮(75.8 mg,148 umol,TFA鹽,中間物ATH)於THF (2 mL)中之溶液中添加TEA (15.0 mg,148 umol),隨後將混合物在25℃下攪拌10 min。隨後,將HOAc (8.92 mg,148 umol)及N-[2-(4-甲醯基環己基)-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(73.0 mg,148 umol,中間物BAX)添加至混合物中,且將混合物在25℃下攪拌20分鐘,隨後將NaBH(OAc)
3(62.9 mg,297 umol)在0℃下添加至混合物中。在0-25℃下攪拌反應混合物2小時。完成後,用H
2O (1 mL)淬滅反應混合物且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱:Phenomenex Synergi C18 150*25*10 um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:31%-58%,9 min)純化,得到呈黃色固體之標題化合物(59.1 mg,41%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.47 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.05 (dd,
J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 4H), 1.68 - 1.61 (m, 8H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 872.2 (M+H)
+。
實例 2.N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3R)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ] 甲基 ] 環己基 ]-5-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺及 N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-1,3- 二側氧基 - 異吲哚啉 -4- 基 ] 胺基 ] 乙基 ]-2- 氮螺 [3.3] 庚烷 -2- 基 ] 甲基 ] 環己基 ]-5-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-1,3- 苯并噻唑 -6- 基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺之合成
N-[2-[4-[[6-[2-[[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-2-氮螺[3.3]庚烷-2-基]甲基]環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(600 mg,688 umol,實例I-3)藉由SFC分離。反應物藉由SFC (管柱:DAICEL CHIRALPAK IA (250 mm*30 mm,10 um);移動相:[0.1%NH
3H
2OIPA];B%:50%-50% 9.5 min;200 min)分離,得到不純峰1及峰2。不純峰1及峰2藉由逆相(0.1% FA)純化,得到呈黃色固體之N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-2-氮螺[3.3]庚烷-2-基]甲基]環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(204 mg,64%產率,99%純度,FA鹽):
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t,
J= 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.06 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.47 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 6.22 - 5.96 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.21 (d,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 5H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 2H); LC-MS (ESI
+)
m/z872.6 (M+H)
+;及呈黃色固體之N-[2-[4-[[6-[2-[[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1,3-二側氧基-異吲哚啉-4-基]胺基]乙基]-2-氮螺[3.3]庚烷-2-基]甲基]環己基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,3-苯并噻唑-6-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺(233 mg,73%產率,99%純度,FA鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ 12.54 (s, 1H), 11.20 - 10.94 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t,
J= 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d,
J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.06 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 6.47 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 6.16 - 5.99 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.21 (d,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.32 (d,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 5H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.84 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 2H); LC-MS (ESI
+)
m/z872.6 (M+H)
+。任意指定立體異構體之絕對組態。
實例 3. OCI-Ly10 中之 IRAK4 MSD 降解
使用Meso Scale Discovery技術定量地量測OCI-Ly10中之IRAK4之降解。OCI-Ly10細胞以300,000個細胞/孔的密度接種在96孔培養盤(Corning 3799)中的100 μL新鮮培養基中。隨後將化合物以1至10 μM之最終最高濃度以總共8個劑量之1:3稀釋系列添加至分析培養盤中。隨後將分析培養盤在5% CO
2下在37℃下培育4至24小時。隨後將分析培養盤離心5分鐘,且細胞集結粒用100 μL/孔RIPA溶解緩衝液(Boston BioProducts BP-115D)與蛋白酶抑制劑處理。為了製備MSD分析培養盤(Meso Scale Discovery目錄號L15XA-3),將培養盤用含2 μg/mL捕捉抗體(小鼠抗IRAK4抗體[2H9],ab119942)之PBS以40 μL/孔塗佈。培養盤隨後在4℃下培育隔夜,用150 μL/孔TBST緩衝液(Cell Signaling Technology,目錄號9997S)洗滌3次,且用150 μL/孔阻斷緩衝液(Meso Scale Discovery目錄號R93BA-4)阻斷。隨後將細胞溶解物添加至MSD分析培養盤中,且在室溫下培育培養盤1小時。隨後培養盤用150 μL/孔TBST緩衝液及25 μL/孔初級偵測抗體(來自Abcam.目錄號ab32511之兔抗IRAK4抗體[Y279],1 μg/ml)洗滌3次。分析培養盤隨後在室溫下培育1小時,用150 μL/孔TBST緩衝液及25 μL/孔二級偵測抗體洗滌3次,添加SULFO-TAG抗兔抗體(來自Meso Scale Discovery,目錄號R32AB-1之抗兔抗體,1 μg/mL)。分析培養盤隨後在室溫下培育1小時,用150 μL/孔TBST緩衝液洗滌3次,且添加150 μL/孔MSD讀取緩衝液(Meso Scale Discovery目錄號R92TC-2)。隨後藉由MSD讀取器(Meso Scale Discovery,Model Quick Plex SQ 120)分析培養盤。隨後藉由來自GraphPad之軟體Prism 7.0分析資料,且使用三參數邏輯方程式擬合劑量依賴性IRAK4降解以計算DC
50。
本發明化合物在OCI-LY10細胞中之IRAK4 MSD降解結果呈現於
表 5中。IRAK4 DC
50之字母代碼包括:A (<0.05 µM);B (0.05 - 0.1 µM);C (0.1 - 0.5 µM);D (0.5 - 1.0 µM)及E (>1.0 µM)。
表 5. OCI-Ly10 結果中之 IRAK4 MSD 降解
實例 4. 使用 OCI-Ly10 及 SUDHL-2 之細胞存活力分析
化合物 | 在4 小時 下OCI-Ly10 中之IRAK4 降解 :DC 50(µM) | 在24 小時 下OCI-Ly10 中之IRAK4 降解 :DC 50(µM) |
A | B | A |
(R)-A | - | A |
(S)-A | - | A |
根據製造商建議程序,使用來自Promega(目錄號G7570)之CellTiter-Glo®發光細胞存活力分析套組定量地確定對OCI-Ly10或SUDHL-2的化合物介導之存活力作用。簡言之,將OCI-Ly10或SUDHL-2細胞以每孔10,000個細胞之密度接種於384孔培養盤(Grenier Bio-One,目錄號781080)中。隨後將化合物添加至具有10 μM之最終最高濃度及總共9個劑量之1:3稀釋系列的分析培養盤中。將最終DMSO濃度歸一化至0.2%。將分析培養盤在5% CO
2下在37℃下培育4天。隨後將分析培養盤在室溫下平衡10分鐘。為了確定細胞存活力,將30 μL CellTiter Glo試劑添加至各孔中,且將分析培養盤在1000 rpm下離心30秒,在室溫下培育10 min,且藉由使用多模式盤讀取器(EnVision 2105,PerkinElmer)偵測發光來分析。隨後藉由來自GraphPad之軟體Prism 7.0分析資料,且使用三參數邏輯方程式擬合劑量反應曲線以計算IC
50。
本發明化合物之OCI-Ly10及SUDHL-2之CTG細胞存活力分析結果呈現於
表 6中。IRAK4 IC
50之字母代碼包括:A (<0.05 µM);B (0.05 - 0.1 µM);C (0.1 - 0.5 µM);D (0.5 - 1.0 µM)及E (>1.0 µM)。
表 6. CTG 細胞存活力分析結果
實例 5 :伊卡洛斯及艾俄洛斯降解之定量
化合物 | CTG 細胞存活力分析 -OCI-Ly10 : IC 50(µM ) | CTG 細胞存活力分析 -SUDHL -2 : IC 50(µM) |
A | A | - |
(R)-A | A | - |
(S)-A | A | - |
伊卡洛斯(基因IKZF1之蛋白質產物)及艾俄洛斯(基因IKZF3之蛋白質產物)之降解藉由以下定量免疫墨點確定。2x10
6個細胞/孔的OCI-Ly10細胞用所列濃度之IRAK4降解劑或對照化合物在6孔培養盤中處理6小時。收集細胞,用冷PBS洗滌,溶解於具有蛋白酶/磷酸酶抑制劑混合物(Roche 05892791001/Roche 04906837001)之RIPA緩衝液(Boston BioProducts BP-115D)中,且在13000 RPM下離心持續20 min,以使不溶性物質沈澱。將上清液部分稀釋於SDS-PAGE負載緩衝液(Beyotime Bio P0015)中,且20 μL之各樣品在4-12% Bis-Tris SDS-PAGE凝膠(Novex,WG1402BOX)上解析。藉由濕電子轉移方法在250 mV下持續1.5小時將解析的樣品轉移至硝化纖維膜。該膜用LICOR阻斷緩衝液(LI-COR,927-50000)阻斷1小時,用TBST (CST#9997S)洗滌三次,每次5分鐘,且在4℃下與在具有0.1% Tween-20 (Solarbio,P8220)之阻斷緩衝液中製備的初級抗體一起培育隔夜。伊卡洛斯抗體為以1:1000稀釋之兔單株D6N9Y (CST#14859)。艾俄洛斯抗體為以1:1000稀釋之兔單株D1C1E (CST#15103)。使訊號歸一化為在1:10,000稀釋下所用之小鼠抗β-肌動蛋白單株8H10D10 (CST#3700)。在初級抗體中培育之後,膜用TBST洗滌三次,每次5分鐘,在室溫下與以1:5000稀釋之經螢光標記之二級抗體抗兔IgG (Licor,926-32211)、以1:5000稀釋之抗小鼠IgG (LI-COR,926-68070)一起培育1小時。在第二培育之後,膜用TBST洗滌三次,每次5分鐘,且在LICOR Odyssey成像器上讀取。資料報導為伊卡洛斯或艾俄洛斯之訊號相對於肌動蛋白之訊號,且相對於經DMSO處理之對照歸一化。
本發明化合物之OCI-Ly10細胞中之伊卡洛斯及艾俄洛斯降解分析結果呈現於
表 7中。伊卡洛斯及艾俄洛斯DC
50之字母代碼包括:A (<0.05 µM);B (0.05 - 0.1 µM);C (0.1 - 0.5 µM);D (0.5 - 1.0 µM)及E (>1.0 µM)。
表 7. 伊卡洛斯及艾俄洛斯降解分析結果
化合物編號 | OCI-Ly10 中之 伊卡洛斯降解 :DC 50(µM) | OCI-Ly10 中之 艾俄洛斯降解 :DC 50(µM) |
A | A | A |
圖8描繪深蛋白質體學散點圖,其展示使用化合物A之OCI-Ly10中IRAK4及IMiD受質的降解。1型IFN傳訊在OCI-Ly10 MYD88
MTDLBCL中活化。降解時間過程展示階層式受質降解及IMiD受質之快速降解,其中在處理後16-24小時之間IRAK4降解>80%。
實例 6. 異種移植腫瘤研究
細胞培養:將OCI-Ly10腫瘤細胞在37℃下在含5% CO
2之空氣氛圍中,在補充有10%胎牛血清、100 U/mL青黴素及100 μg/ml鏈黴素之RPMI1640培養基中維持為懸浮液。藉由胰蛋白酶-EDTA處理,將腫瘤細胞常規地每週兩次繼代培養。收穫在指數生長期中生長之細胞,且計數,以用於腫瘤接種。
動物:使用C.B. 17 SCID,雌性,6-8週齡,體重約16-18 g。根據IACUC方案圈養且維持動物。
腫瘤接種:在各小鼠右側腹處皮下接種含於含有基質膠(matrigel)之0.2 ml PBS中的OCI-Ly10腫瘤細胞(10×10
6),以發展出腫瘤。當研究之腫瘤尺寸達到約150-450 mm
3時開始處理。
分組:在開始處理之前,將所有動物進行稱重且量測腫瘤體積。由於腫瘤體積可能影響化合物PK/PD,故使用基於Excel之隨機化程序將小鼠分組,該程序根據小鼠之腫瘤體積進行隨機分組。
觀測:在腫瘤接種後,每日檢查動物之發病率及死亡率。在常規監測期間,檢查動物之腫瘤生長及處理對行為之任何影響,諸如活動能力、食物及水消耗、體重增加/減少、眼/毛髮纏結及任何其他異常。詳細記錄個別動物之死亡率及觀測到的臨床徵象。
數據收集:腫瘤體積係使用測徑規量測兩個維度,且體積係使用下公式,以mm
3表示:「V = (L×W×W)/2,其中V係腫瘤體積,L係腫瘤長度(最長腫瘤尺寸)及W係腫瘤寬度(與L垂直之最長腫瘤尺寸)。
終點時:在基於研究設計之預定時間點時,利用CO
2人道處死動物。藉由心臟穿刺得到血液,以分離血漿,移除任何殘餘腫瘤且分成2部分,1份(最少)用於最終化合物暴露,且1份用以測定IRAK4及肌動蛋白。使用LC/MS與經校準標準品測定腫瘤及血漿中的化合物。
藉由超效能液相層析-串聯質譜分析(UPLC-MS/MS),在人類OCI-LY10異種移植腫瘤及小鼠脾細胞及周邊血液單核細胞(PBMC)中定量介白素-1受體相關之激酶4 (IRAK4)。IRAK4之濃度係藉由各別樣品中之肌動蛋白濃度歸一化。將腫瘤、脾細胞及PBMC溶解於組織蛋白質提取試劑(T-PER,ThermoFisher)中。將樣品以10,000 rpm離心10分鐘。使上清液(細胞溶解物)轉移至另一管。使細胞溶解物變性,還原且用碘乙醯胺烷基化。烷基化樣品用胰蛋白酶處理,以產生IRAK4肽LAVAIK及肌動蛋白肽GYSFTTTAER。由於人類、大鼠及小鼠物種之間的序列保留度,此等肽分別對人類、大鼠及小鼠細胞及組織中之IRAK4及肌動蛋白具有獨特性及特異性。
使用敏感性及特異性靶向LC-MS/MS方法定量特徵肽濃度。相應的質量轉移、經穩定同位素標記之肽(LAV(d8)AIK及GYSF(d8)TTTAE(d6)R)用作內標(IS)。校準標準物藉由將合成LAVAIK及GYSF (d8)TTTAER肽稀釋至含0.1%甲酸之90/10水乙腈(v/v)中在分析當天新鮮製備。將標準物及研究樣品等分至96孔盤中且與IS摻料溶液混合。該樣品盤係用加熱箔覆蓋。
藉由UPLC-MS/MS定量特徵肽含量(LAVAIK,GYSFTTTAER)。使用島津超效能液體層析儀(UPLC)平台進行注射。流動相A為含0.1%甲酸之水。流動相B為含0.1%甲酸之90:10乙腈/水(v/v)。SCIEX TripleTOF 6600 LC-MS/MS系統用於偵測且定量分析物。分析物及IS之強度係使用Analyst and MultiQuant 3.0軟體藉由整合所提取離子峰面積來確定。校正曲線係藉由繪製分析物與IS峰面積比率相對於濃度製備。校正曲線之模型為線性的,權重為1/x
2。在經消化細胞溶解物中,對於LAVAIK,分析之工作範圍為0.02-50 ng/ml,且對於GYSFTTTAER為1-2500 ng/ml。所量測之肽含量係針對樣品處理進行校正且轉化成以ng/mg總蛋白之細胞溶解物的實際蛋白質濃度。IRAK4之濃度係藉由肌動蛋白濃度在樣品之間歸一化。
圖2展示化合物A在OCI-Ly10腫瘤異種移植中引起強力消退。化合物A展示在OCI-Ly10中在3 mpk×21d處之消退,其中更高劑量(≥10 mpk)展現出更快速且完全消退。OCI-Ly10中有效目標暴露為基於3 mpk或10 mpk劑量之10-80 nm的穩態C
24h。快速消退與IRAK4及IMiD受質兩者之較強降解相關。
表 8及
表 9展示所得PK及PD參數。
表 8. 給藥 5 天 之後化合物 A PK/ 腫瘤 PD 參數
TGI (腫瘤生長抑制)=(1-T/C)100;PR (部分反應) ≥50%自起始體積之腫瘤縮小;CR (完全反應)>95%自起始體積之腫瘤縮小
表 9. 化合物 A 10 mpk PO PK 參數
劑量 (mpk) | 血漿 C 24h(uM) | 脾臟 C 24h(uM) | 腫瘤 C 24h(uM) | IRAK4 ( 降解 %) | 艾俄洛斯 ( 降解 %) | TGI (28D) | |
3 | 0.01 | 0.5 | 0.43 | 16 | 49 | 91% | 4PR、1SD |
10 | 0.08 | 4.1 | 4.2 | 75 | 91 | 99.9% | 5CR |
30 | 0.64 | 59.0 | 64 | 83 | 97 | 99.9% | 5CR |
PK 參數 | 單位 | PO |
T 1/2 | h | 9.35 |
T max | h | 8 |
C max | μM | 0.180 |
C 24h | μM | 0.055 |
AUC last | μM*h | 2.83 |
F | % | 19.0 |
圖3展示在OCI-Ly10腫瘤異種移植中化合物A之QW及BIW時程之最小有效劑量結果,且該間歇性給藥時程為活體內有效的。當每3週BIW給藥時,化合物A誘導消退,且IV及PO給藥兩者在QW及BIW時程上具有同等活性。BIW給藥需要比QW更低的每週暴露。
圖4展示化合物A在單個劑量之後產生相對於血漿之較高組織暴露及持續的PD作用。腫瘤展現出與脾相比相對更慢的清除,該脾具有與血漿類似之C
L。有效性與IRAK4及伊卡洛斯之強力降解一致,其中伊卡洛斯降解比IRAK4更快。在SUDHL2異種移植中觀測到類似資料,該SUDHL2異種移植係使用OCI-Ly10實質上如上文所描述製備。
表 10列出針對各種時程
之OCI-Ly10腫瘤異種移植結果。
表 10. 各種時程之 OCI-Ly10 活性
ROA (投與途徑);TGI (腫瘤生長抑制);PR (部分反應);CR (完全反應);SD (穩定性疾病);PD (進展性疾病)。
活性 | 劑量 (mg/kg) | ROA | 時程 | TGI (D14) | CR | PR | SD | PD | 注意 |
不充分 | 5 | PO | D1-4、 15-18 | 62 | 6 | 1 | 在D14之後所有腫瘤生長 | ||
5 | PO | D1-7 | 75 | 2 | 5 | 在D14之後所有腫瘤生長 | |||
15 | PO | D1、8、15 | 83 | 5 | 3/5展現出部分消退;2/5略微生長 | ||||
最小 | 10 | PO | D1、2、8、9 | 88 | 2 | 3 | 均展現出腫瘤消退且繼續呈向下趨勢 | ||
3 | IV | D1、2、8、9 | 89 | 3 | 2 | 所有腫瘤縮小且繼續呈向下趨勢 | |||
3 | IV | D1、4、8、11 | 89 | 3 | 2 | 所有腫瘤縮小且繼續呈向下趨勢 | |||
10 | PO | D1-3 | 82 | 5 | 1 | 1 | 所有SD展現出部分消退 | ||
10 | PO | D1、4、8、11 | 85 | 5 | 2 | D18時之6個PR及1個接近PR;腫瘤繼續縮小 | |||
10 | PO | D1-4、 15-18 | 87 | 7 | 所有腫瘤自D10時顯著縮小 | ||||
15 | PO | D1、2、8、9 | 91 | 7 | 極具活性:腫瘤自D10時顯著縮小 | ||||
6 | IV | D1、2、8、9 | 94 | 5 | |||||
12 | IV | D1、8、 | 94 | 5 | 均展現出腫瘤消退且繼續呈向下趨勢 | ||||
最佳 | 30 | PO | D1、8、15 | 96 | 2 | 5 | |||
10 | PO | D1-7 | 96 | 1 | 6 | 基準 | |||
20 | PO | D1-3 | 96 | 1 | 6 | ||||
10 | PO | D1-7 | 97 | 1 | 6 | ||||
60 | PO | D1 | 97 | 2 | 5 | ||||
30 | PO | D1、4、8 | 97 | 3 | 4 | 在D18時腫瘤繼續消退(5CR,2PR) | |||
30 | PO | D1、2 | 99 | 4 | 3 | 截至D18之6 CR | |||
30 | PO | D1-3 | 99 | 4 | 3 | 截至D18之7 CR | |||
45 | PO | D1、2 | 99 | 4 | 3 | 截至D18之7 CR |
圖9展示使用化合物A在MYD88突變患者來源之異種移植(PDX)模型中之消退。
表 10A展示PDX模型之結果。
表 10A.PDX結果
模型 | MYD88 | CD79B | TNFAIP3 | 其他 | 化合物 A (%TGI) |
LY14019 | L265P | MT | MT | 100 | |
LY2264 | L265P | MT | IRF4 | 100 | |
LY2298 | L265P | MT | BCL2/BCL6 | 90 | |
LY12699 | L265P | MT | 87 | ||
LY2345 | WT | MT | 70 | ||
LY2301 | WT | 30 | |||
LY0257 | L265P | BCL2/BCL6/IKZF3 | 0 |
經口給藥之化合物A在4/5 MYD88突變DLBCL PDX模型中展現出較強腫瘤生長抑制(>85% TGI)。無論活化NFkB及IRF4路徑之共突變如何,亦觀測到活性。無反應性MYD88
MT模型LY0257在艾俄洛斯中具有突變且據報導對來那度胺不敏感。在MYD88-野生型PDX中觀測到之更低腫瘤生長抑制可與化合物A之IMiD活性一致。
實例 7 . 探索性非人類靈長類動物安全性 7.1 向雄性及雌性食蟹獼猴之單個靜脈內推注投與 研究方案 表 7-1-1. 研究設計:
表7-1-2.樣品收集
a:將在劑量前、24小時、第8天時收集額外血液用於全血溶解物製備。
b:將在劑量前、48小時、第8天及第14天時收集額外血液用於血液學、臨床化學測試。
a:將在第1天-劑量前、第1天-24小時、第2天-24小時及第9天時收集額外血液用於全血溶解物製備。
b:將在第1天-劑量前、第2天-48小時、第8天及第14天時收集額外血液用於血液學、臨床化學測試。
組號 | 動物之數目 | 處理 | ||||||
測試物 | 劑量 | 劑量體積 | 目標劑量濃度 (mg/mL) | 媒劑 | 途徑 | 備註 | ||
(mg/kg) | (mL/kg) | |||||||
1 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 0 | 1 | 0 | 10%HPBCD:2% TPGS | IV推注 | 對照組,在第1天及第2天之單個給藥 |
2 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 1 | 1 | 1 | 10%HPBCD:2% TPGS | IV推注 | 在第1天之單個給藥 |
3 | 2個雄性+2個雌性 | 化合物A | 2.5 | 1 | 2.5 | 10%HPBCD:2% TPGS | IV推注 | 在第1天之單個給藥 |
4 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 2.5 | 1 | 2.5 | 10%HPBCD:2% TPGS | IV推注 | 在第1天及第2天之單個給藥 |
5 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 5 | 1 | 5 | 10%HPBCD:2% TPGS | IV推注 | 在第1天之單個給藥 |
注意: 1. 10% HP-b-CD為10%羥基丙基β環糊精。 |
組 | 劑量 | 動物編號 | 取樣時間點 ( 小時 ) | |||||||||||||
(mg/kg) | 劑量前 a 、 b | 0.5 | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 24 a ( 第 2 天 ) | 48 ( 第 3 天 ) | 72 ( 第 4 天 ) | 96 ( 第 5 天 ) | 120 ( 第 6 天 ) | 168 a 、 b ( 第 8 天 ) | 第 14 天 b | ||
1 | 0 | 1001、1501 | PD、CP | -- | -- | -- | -- | -- | -- | PD | CP | -- | -- | -- | PD、CP | CP |
2 | 1 | 2001、2501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK | PK | PK、PD、 | PK CP | PK | PK | PK | PK、PD、CP | CP |
3 | 2.5 | 3001、3501 3002、3502 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK | PK | PK、PD、 | PK CP | PK | PK | PK | PK、PD、CP | CP |
5 | 5 | 5001、5501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK | PK | PK、PD、 | PK CP | PK | PK | PK | PK、PD、CP | CP |
組 | 劑量 | 動物編號 | 取樣時間點 ( 小時 ) | ||||||||||||||||||||
(mg/kg) | 第 1 天 - 劑量前 a 、 b | 第 1 天 - 0.5h | 第 1 天 - 1 小時 | 第 1 天 -2h | 第 1 天 -4h | 第 1 天 -8h | 第 1 天 -12h | 第 1 天 -24h a 、 b ( 第 2 天 ) | 第 2 天 -0.5h | 第 2 天 -1h | 第 2 天 -2h | 第 2 天 -4h | 第 2 天 -8h | 第 2 天 -12h | 第 2 天 -24h a( 第 3 天 ) | 第 2 天 -48h b( 第 4 天 ) | 第 2 天 -96h ( 第 6 天 ) | 第 2 天 -120 h ( 第 7 天 ) | 第 2 天 -144 h a 、 b ( 第 8 天 ) | 第 2 天 -168h a 、 b ( 第 9 天 ) | 第 14 天 b | ||
4 | 2.5 | 4001、4501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK | PK | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK、CP | PK | PK | PK、CP | PK、PD | CP |
在給藥前第1天、第4天、第7天、第14天之體重量測。監測針對動物之臨床觀測結果持續給藥後14天。
PK參考血漿樣品。
製備針對 PD 之全血溶解物的程序 :收集足夠血液以獲得(2)等分試樣。各等分試樣將為200 uL。
1) 製備BD溶解/固定緩衝液5×
根據BD產品插頁「用去離子水或蒸餾水(在室溫下)以1:5稀釋所需量之BD Phosflow™溶解/固定緩衝液(5×濃縮液),且隨後將溶液預加熱至37℃。應針對各實驗新鮮製備1X工作溶液,且任何剩餘溶液應在實驗結束時丟棄。」
2) 藉由使200 uL血液轉移至1.8 mL BD溶解/固定緩衝液(*1:10稀釋)來固定細胞。
3) 在室溫下培育10分鐘。
4) 將細胞以1400 rpm短暫離心5分鐘。抽吸且用10 mM PBS/0.5% BSA洗滌(添加此緩衝液至最終體積為10 mL以短暫離心)
5) 使細胞轉移至具有1.0 mL PBS/0.5% BSA緩衝液之1.5 mL離心管,將細胞以1400 rpm短暫離心5分鐘。
6) 抽吸且低溫冷凍細胞集結粒。(不含液體之純細胞集結粒)
*若溶解呈現出不完全,則可調節至1:20稀釋度(200 uL血液至3.8 mL BD/溶解/固定緩衝液)。
用於血液學之血液收集
將在給藥後168小時在室溫(RT)下自實驗動物中收集全血(至少1.0 mL)至具有鉀(K2) EDTA之可商購導管中。將血液樣品送至室溫中之臨床病理學實驗室且測試其血液學參數。
血液學測試項目將按以下進行:
血液學 | |
紅血球計數(RBC) | 紅血球分佈寬度(RDW) |
血容比(HCT) | 血小板計數(PLT) |
血紅蛋白(HGB) | 平均血小板體積(MPV) |
平均紅血球體積(MCV) | 白細胞計數(WBC)及分類(絕對及百分比) |
平均紅血球血紅蛋白(MCH) | 絕對網狀紅血球計數(Retic) |
平均紅血球血紅素濃度(MCHC) |
用於臨床化學之血清處理
將在給藥後168小時收集不含抗凝血劑之全血樣品(約1.0 mL),且保持在室溫及直立狀態下至少30分鐘,且送至臨床病理學實驗室用於分析。
臨床化學測試項目將按以下進行:
臨床化學 | |
鹼性磷酸酶(ALP) | 總蛋白質(TP) |
丙胺酸胺基轉移酶(ALT) | 白蛋白(ALB) |
天冬胺酸胺基轉移酶(AST) | g-麩胺醯基轉移酶(GGT) |
總膽紅素(TBIL) | 球蛋白(GLB) |
磷(P) | 白蛋白/球蛋白比率 |
肌酐(CRE) | 鈉(Na) |
葡糖(GLU) | 氯(CL) |
鈣(Ca) | 甘油三酯(TG) |
總膽固醇(TCHO) | 脲(UREA) |
鉀(K) |
研究目標
此研究之目標為確定在雄性及雌性食蟹獼猴中單個靜脈內推注投與化合物A之後化合物A之藥物動力學。在所選擇之時間點量測血漿中之測試物持續給藥後至多14天。
測試物及媒劑資訊
測試物
名稱: | 物理狀態 | 化學式 | MW/FW (g/mol) | 純度(%) | C.F. |
化合物A | 粉末 | C45H48F3N7O6S | 871/ 871 | 98.9 | 1.0111 |
儲存條件: | 在室溫下乾燥,避光 |
劑量製備: | 將根據指示製備劑量。該等指示之複本以及製備之細節將保存於研究記錄中。 |
劑量溶液分析樣品: | 在各劑量製備之後,自調配物中移除至少20 μl,使等分試樣轉移至聚丙烯微型離心管中,且儲存於-60℃或更低溫度下直至一式兩份地分析用於劑量驗證。 |
剩餘測試物調配物之安排: | 剩餘調配物將儲存於室溫下。 |
測試系統鑑別
動物規範
物種 | 食蟹獼猴 |
物種選擇之合理性 | 此為支援意欲用於人類之化合物的PK研究之可接受的物種。 |
給藥歷史 | 未處理動物 |
體重範圍 | ≥ 2.5 kg |
年齡 | ≥2歲 |
性別 | 雄性及雌性 |
用於適應之動物數目 | 8名雄性及8名雌性 |
用於給藥之動物數目 | 6名雄性及6名雌性 |
針對動物數目之合理性 | 各組中動物之數目為用於評定動物間變化所需的動物之最小數目。 |
動物之選擇 | 將選擇8名雄性及8名雌性且使其接受針對一般健康狀況之身體檢查。確認為健康的6名雄性及6名雌性將分配至研究。 |
適應期 | 所選動物將在研究之前進行適應。 |
動物照護
環境條件
將控制及監測各室之相對濕度(靶向平均範圍為40%至70%,且任何超出此範圍超過3小時之偏差將記錄為一偏差)及溫度(靶向平均範圍為18℃至26℃,且任何超出此範圍之偏差將記錄為一偏差),每小時換氣10至20次。除非由於研究活動之需要中斷,否則該室將處於12小時光照/黑暗循環。
圈養
在生命期期間之動物將單獨圈養於不鏽鋼網籠中。
飲食及餵養
動物將每日餵養兩次。所飼養之猴將每日餵食約120 g經檢定猴飲食。此等量可基於各組或個體之攝食量、各組或個體之體重變化及/或所檢定之飲食的變化視需要進行調整。另外,動物將每日接受水果作為營養強化。
餵養設計參考表
7-1-1
。
飲用水
RO (反滲透)水將可供所有動物任意使用。
飼料及水分析
每三個月分析RO水且將在使用之前分析每批次飼料。飼料及水分析將保存於設備記錄中。
環境豐富
將提供豐富玩具。購自人類食品供應商之新鮮水果將每日供應,禁食期除外。
劑量調配物之投與
投與途徑: | 藉由經由頭部或隱靜脈之推注注射進行的靜脈內投與 |
劑量水準之合理性: | 經選擇以表徵在接近預期有效暴露之劑量及血漿濃度範圍內之猴中之測試物的藥物動力學之劑量水準,其中中度暴露倍數假定暴露隨劑量而增加。基於嚙齒動物在類似劑量範圍內之反應,預期此等劑量及所得暴露未在NHP中引起任何發病率或毒性。 |
投與途徑之合理性: | 此投與途徑與所提議之初始人類投與途徑一致,或為滿足研究目標所必需的。 |
劑量投與: | 劑量調配物將根據設備SOP來投與。 靜脈內 (IV) :IV劑量將藉由緩慢注射經由頭部或隱靜脈投與。用於給藥之靜脈將不用於血液樣品收集持續給藥後前4小時。 |
觀測及檢查
臨床觀測結果
每日兩次(約上午9: 30及下午4: 00)將進行針對一般健康狀況及外觀之籠側的觀測。動物將在研究初始之前接受身體檢查以確認動物之健康狀況。給藥天數:在給藥之前及之後,及在各PK取樣時間點之前及之後,直至24小時PK樣品。其後每日兩次。在整個研究期間提及之一般狀況、行為、活動性、排泄、呼吸或其他不常見觀測結果將記錄於原始資料中。必要時,將進行且記錄額外臨床觀測結果。
體重
所有動物將在給藥之前的給藥日稱重以確定待投與之劑量體積,且其後再次每週。
血液及尿液樣品收集
血液 :所有血液樣品將自受約束的未鎮靜的動物之周邊血管中收集。
動物 :所有可獲得的,所有組
空白血漿 :全血將自可獲得的飼養動物中收集至在濕冰上含有鉀(K2) EDTA的可商購導管中且針對血漿進行處理。將彙集血漿以充當空白血漿。
給藥前及給藥後 血液體積 :約0.5 mL,針對各時間點
抗凝血劑 :鉀(K
2) EDTA
頻率 :參考表7-1-2。實際樣品收集時間將記錄於研究記錄中。對於在給藥第一個小時內收集之樣品,±1分鐘為可接受的。對於剩餘時間點,在排定時間之5%內收穫之樣品為可接受的且不被視為方案偏差。
針對血漿之樣品處理 :12.5 µL 20% Tween 20將添加至在濕冰上含有鉀(K2) EDTA (0.85-1.15 mg)的可商購導管中,0.4至0.5 ml血液將收集至此等導管中且針對血漿進行處理。將在收集之一小時內使樣品離心(3,000×g,在2至8℃下持續10分鐘)。血漿樣品(0.2 mL/樣品)將分別轉移至經標記聚丙烯微型離心管中,且冷凍儲存於設定成維持-60℃或更低溫度下之冷涷器中。
樣品分析及儲存
劑量調配物濃度校驗 ·LC/UV或LC/MS/MS方法將使用由6個校準標準物組成之校準曲線開發。
· 劑量調配物樣品中之測試化合物的濃度將藉由LC/UV或LC/MS/MS方法確定。
· 分析運行之可接受準則:6個校準標準物中之至少5個應在藉由使用LC/UV方法之標稱值的20%內,且在藉由使用LC/MS/MS方法之標稱值的30%內。
生物分析方法開發及樣品分析 LC-MS/MS 方法開發:1. 用於定量確定生物基質中之測試化合物的LC-MS/MS方法將在無GLP遵從性下開發。
2. 具有至少7個非零校準標準物之校準曲線將應用於包括LLOQ之方法中。
3. 由較低、中間及較高濃度組成之一組QC樣品將應用於該方法中。
4. 可針對來自不同研究之樣品開發N合1盒式LC-MS/MS方法,只要此等研究屬於同一發起人,且將在該方法開發期間評估所有盒式分析物之間的干擾。
5. 若不同分析物之間的質量差異(Δ質量)超過4 Da,則可進行盒式投與分析。在此情況下,干擾評估並非必需的。
若不同分析物之間的Δ質量低於4 Da,則存在在LC-MS/MS分析期間將出現干擾之潛在風險。若研究發起人仍要求此類盒式分析,則將不會評估分析物之間的干擾,但將嘗試藉由使用通用方法對彼等分析物進行LC分離。若此等分析物不可分離,則將通知客戶且需要關於實驗記錄之文件。
6. 除血漿外之基質中之生物樣品可首先用血漿稀釋,且隨後針對血漿校準曲線定量。且相應稀釋QC將插入至分析運行中以保證稀釋精確性及基質差異。
樣品分析 :1. 若批次內之樣品數目≤12,則自序列開始至末端用兩部分分離之至少一組標準曲線應包括於運行中且不需要QC。所建議之注射次序為C8、C6、C4、C2、研究樣品、C7、C5、C3、C1。
2. 若批次內之樣品數目>12,則一個標準曲線及具有較低、中間及較高濃度之兩組QC樣品將應用於生物分析,同時QC樣品數目應超過5%之研究樣品數目。
3. 藉由使用開發之N合1盒式LC-MS/MS方法使來自在不同研究中但具有同一類型基質之一個客戶的樣品在一個分析運行中定量。
4. 除血漿外之基質中之生物樣品推薦用血漿稀釋,且隨後針對血漿校準曲線定量。相應稀釋QC將插入至分析運行中以保證稀釋精確性及基質差異。若由發起人特別要求,則生物樣品隨後針對其自身相應基質中之校正曲線定量。
接受準則 :1. 線性:≥75% STD經反向計算至在生物流體中之其標稱值的±20%內,且在組織及糞便樣品中之其標稱值的25%內。
2. 準確性:≥67%所有QC樣品經反向計算至針對生物流體之其標稱值的±20%內,且在針對組織及糞便樣品之其標稱值的25%內。
3. 特異性:單個空白基質中之平均計算濃度應≤50% LLOQ。
4. 敏感性:
4.1 若除血漿外之基質中之生物樣品係用血漿稀釋且針對血漿校準曲線定量,則血漿校準曲線之LLOQ將嘗試靶向≤2 ng/ml,其LLOQ等效於除血漿外之生物基質中之≤4 ng/ml (若應用2倍稀釋)。
4.2 若針對藉由其相應基質製備之校正曲線對生物樣品進行定量,則將嘗試使LLOQ靶向≤3 ng/ml。
LLOQ之任何調整將事先告知發起人。
5. 殘留:緊接地在最高標準注射之後的空白基質中之計算的平均殘留峰面積應低於LLOQ之殘留峰面積。若殘留無法符合準則,則應根據以下程序來評估殘留對未知樣品之影響:
殘留評估應根據絕對殘留來估計。殘留比重係藉由具有最高殘留之空白(殘留空白之面積最大值)與具有最小計算值之ULOQ (ULOQ之面積最小值)的面積比計算;殘留影響係藉由一次注射(一次注射之面積)與後續注射(後續注射之面積)的面積比計算;絕對殘留係藉由殘留比重乘以殘留影響來計算,絕對殘留之值應低於20%。
殘留比重=殘留空白之面積最大值/ULOQ之面積最小值
殘留影響=一次注射之面積/後續注射之面積
絕對殘留=殘留比重*殘留影響
7.2 向雄性及雌性食蟹獼猴靜脈內推注投與之後藥物動力學及耐受性特徵 研究方案 表 7-2-1. 研究設計:
表7-2-2.樣品收集
a:將在劑量前、24小時、96小時、第8天時收集額外血液用於全血溶解物製備。
b:將在劑量前、48小時、第8天、第11天及第14天時收集額外血液用於血液學、臨床化學測試。
a:將在劑量前、24小時、72小時、第8天時收集額外血液用於全血溶解物製備。
b:將在劑量前、48小時、第8天、第11天及第14天時收集額外血液用於血液學、臨床化學測試。
a:將在劑量前、第1天-24小時、第2天-24小時、第2天-72小時及第9天時收集額外血液用於全血溶解物製備。
b:將在劑量前、第2天-48小時、第8天、第11天及第14天時收集額外血液用於血液學、臨床化學測試。
組號 | 動物之數目 | 處理 | ||||||
測試物 | 劑量 | 劑量體積 | 目標劑量濃度 (mg/mL) | 媒劑 | 途徑 | 備註 | ||
(mg/kg) | (mL/kg) | |||||||
1 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 0 | 1 | 0 | 5 wt% TPGS於0.1M乙酸鹽中 | IV推注 | 對照組,在第1天及第2天之單個給藥 |
2 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 10 | 1 | 10 | 5 wt% TPGS於0.1M乙酸鹽中 | IV推注 | 在第1天之單個給藥 |
3 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 20 | 1 | 20 | 5 wt% TPGS於0.1M乙酸鹽中 | IV推注 | 在第1天之單個給藥 |
4 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 5 | 1 | 5 | 5 wt% TPGS於0.1M乙酸鹽中 | IV推注 | 在第1天及第2天之單個給藥 |
5 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 10 | 1 | 10 | 5 wt% TPGS於0.1M乙酸鹽中 | IV推注 | 在第1天及第2天之單個給藥 |
注意: 10% HP-b-CD為10%羥基丙基β環糊精。 |
組 | 劑量 | 動物編號 | 取樣時間點 ( 小時 ) | ||||||||||||||
(mg/kg) | 劑量前 a 、 b | 0.5 | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 24 a | 48 | 72 | 96 a | 120 | 168 a 、 b | 第 11 天 b | 第 14 天 b | ||
( 第 2 天 ) | ( 第 3 天 ) | ( 第 4 天 ) | ( 第 5 天 ) | ( 第 6 天 ) | ( 第 8 天 ) | ||||||||||||
1 | 0 | 1001、1501 | PD、CP | -- | -- | -- | -- | -- | -- | PD | CP | -- | PD | -- | PD、CP | CP | CP |
組 | 劑量 | 動物編號 | 取樣時間點 ( 小時 ) | ||||||||||||||
(mg/kg) | 劑量前 a 、 b | 0.5 | 1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 24 a | 48 | 72 | 96 | 120 | 168 a 、 b | 第 11 天 b | 第 14 天 b | ||
( 第 2 天 ) | ( 第 3 天 ) | ( 第 4 天 ) | ( 第 5 天 ) | ( 第 6 天 ) | ( 第 8 天 ) | ||||||||||||
2 | 10 | 2001、2501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK | PK | PK、PD, | PK CP | PK、PD | PK | PK | PK、PD、CP | CP | CP |
3 | 20 | 3001、3501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK | PK | PK、PD, | PK CP | PK、PD | PK | PK | PK、PD、CP | CP | CP |
組 | 劑量 | 動物編號 | 取樣時間點 ( 小時 ) | ||||||||||||||||||||||
(mg/kg) | 劑量前 a 、 b | 第 1 天 - 0.5h | 第 1 天 -1 小時 | 第 1 天 -2h | 第 1 天 -4h | 第 1 天 -8h | 第 1 天 -12h | 第 1 天 -24h a( 第 2 天 ) | 第 2 天 -0.5h | 第 2 天 -1h | 第 2 天 -2h | 第 2 天 -4h | 第 2 天 -8h | 第 2 天 -12h | 第 2 天 -24h a( 第 3 天 ) | 第 2 天 -48h b( 第 4 天 ) | 第 2 天 -72h a( 第 5 天 ) | 第 2 天 -96h ( 第 6 天 ) | 第 2 天 -120 h ( 第 7 天 ) | 第 2 天 -144 h b ( 第 8 天 ) | 第 2 天 -168h a ( 第 9 天 ) | 第 11 天 b | 第 14 天 b | ||
4 | 5 | 4001、4501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK | PK | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK、CP | PD | PK | PK | PK、CP | PK、PD | CP | CP |
5 | 10 | 5001、5501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK | PK | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK、CP | PD | PK | PK | PK、CP | PK、PD | CP | CP |
在給藥前第1天、第4天、第7天、第14天之體重量測。監測針對動物之臨床觀測結果持續給藥後14天。
PK參考血漿樣品。
製備針對
PD
之全血溶解物的程序
:
收集足夠血液以獲得(2)等分試樣。各等分試樣將為200 uL。
1) 製備BD溶解/固定緩衝液5×
根據BD產品插頁「用去離子水或蒸餾水(在室溫下)以1:5稀釋所需量之BD Phosflow™溶解/固定緩衝液(5×濃縮液),且隨後將溶液預加熱至37℃。應針對各實驗新鮮製備1X工作溶液,且任何剩餘溶液應在實驗結束時丟棄。」
2) 藉由使200 uL血液轉移至1.8 mL BD溶解/固定緩衝液(*1:10稀釋)來固定細胞。
3) 在室溫下培育10分鐘。
4) 將細胞以1400 rpm短暫離心5分鐘。抽吸且用10 mM PBS/0.5% BSA洗滌(添加此緩衝液至最終體積為10 mL以短暫離心)
5) 使細胞轉移至具有1.0 mL PBS/0.5% BSA緩衝液之1.5 mL離心管,將細胞以1400 rpm短暫離心5分鐘。
6) 抽吸且低溫冷凍細胞集結粒。(不含液體之純細胞集結粒)
*若溶解呈現出不完全,則可調節至1:20稀釋度(200 uL血液至3.8 mL BD/溶解/固定緩衝液)。
用於血液學之血液收集
將在給藥後168小時在室溫(RT)下自實驗動物中收集全血(至少1.0 mL)至具有鉀(K2) EDTA之可商購導管中。將血液樣品送至室溫中之臨床病理學實驗室且測試其血液學參數。
血液學測試項目將按以下進行:
血液學 | |
紅血球計數(RBC) | 紅血球分佈寬度(RDW) |
血容比(HCT) | 血小板計數(PLT) |
血紅蛋白(HGB) | 平均血小板體積(MPV) |
平均紅血球體積(MCV) | 白細胞計數(WBC)及分類(絕對及百分比) |
平均紅血球血紅蛋白(MCH) | 絕對網狀紅血球計數(Retic) |
平均紅血球血紅素濃度(MCHC) |
用於臨床化學之血清處理
將在給藥後168小時收集不含抗凝血劑之全血樣品(約1.0 mL),且保持在室溫及直立狀態下至少30分鐘,且送至臨床病理學實驗室用於分析。
臨床化學測試項目將按以下進行:
臨床化學 | |
鹼性磷酸酶(ALP) | 總蛋白質(TP) |
丙胺酸胺基轉移酶(ALT) | 白蛋白(ALB) |
天冬胺酸胺基轉移酶(AST) | g-麩胺醯基轉移酶(GGT) |
總膽紅素(TBIL) | 球蛋白(GLB) |
磷(P) | 白蛋白/球蛋白比率 |
肌酐(CRE) | 鈉(Na) |
葡糖(GLU) | 氯(Cl) |
鈣(Ca) | 甘油三酯(TG) |
總膽固醇(TCHO) | 脲(UREA) |
鉀(K) |
研究目標
此研究之目標為確定在雄性及雌性食蟹獼猴中在單日或連續兩日靜脈內推注投與化合物A之後化合物A之藥物動力學及耐受性。在所選擇之時間點量測血漿中之測試物持續給藥後至多14天。
測試物及媒劑資訊
測試物
*
測試物由
20%
活性
(
化合物
A)
及
80%
賦形劑
(HPBCD)
構成
名稱: | 物理狀態 | 化學式 | MW/FW (g/mol) | 理論效能* (%) | C.F. |
化合物A | 粉末 | C45H48F3N7O6S | 871/ 871 | 20% | 5 |
儲存條件: | 在室溫下乾燥,避光 |
處置指示: | 標準實驗室注意事項 |
劑量製備: | 劑量將根據由發起人提供之指示製備。該等指示之複本以及製備之細節將保存於研究記錄中。 |
劑量溶液分析樣品: | 在各劑量製備之後,自調配物中移除至少20 μl,使等分試樣轉移至聚丙烯微型離心管中,且儲存於-60℃或更低溫度下直至一式兩份地分析用於劑量驗證。 |
剩餘測試物調配物之安排: | 剩餘調配物將儲存於室溫下。 |
剩餘測試物(乾粉或固體)之安排: | 剩餘測試物將儲存於室溫下,乾燥且避光,且將在簽署最終報告或發起人批准之後6個月運回至發起人或丟棄。 |
媒劑及調配物製備
20%:80%化合物A:HPBCD SDD溶液製備方案:
目的:為了製備在NHP中適用於IV給藥之20%:80%化合物A:HPBCD SDD於包括5重量% TPGS於0.1M乙酸鹽中之水性媒劑中之20 mgA/mL溶液。
* 測試物由 20% 活性 ( 化合物 A) 及 80% 賦形劑 (HPBCD) 構成
測試物:20%:80%化合物A:HPBCD SDD | |||||
名稱: | 物理狀態 | 化學式 | MW/FW (g/mol) | 理論效能* (%) | C.F. |
化合物A | 粉末 | C45H48F3N7O6S | 871/ 871 | 20% | 5 |
材料 :• 純化水、II型或HPLC級
• 冰乙酸
• TPGS
• 測試物:20%:80%化合物A:HP-β-CD SDD (DBR-KY1-004-A)
媒劑製備5wt% TPGS,0.1M乙酸鹽,pH 3.5
a. 向85 mL純化水中添加0.572 mL冰乙酸,混合直至完全溶解
b. 經由NaOH將pH調節至pH 3.5
c. 經由水使QS至100 mL
d. 添加5.26 g TPGS,且混合直至完全溶解
IV 溶液製備a. 如調配物表中所指定,稱重測試物至適當大小的容器中
b. 添加媒劑且立即充分混合,直至測試物完全溶解
a. 溶液應呈現為鮮黃色及半透明的,無可見粒子
b. 避免過度渦旋以防止氣泡形成
c. 使用5N NaOH經由恆定劇烈混合將溶液pH緩慢調節至pH 6.0。
測試系統鑑別
動物規範
物種 | 食蟹獼猴 |
物種選擇之合理性 | 此為支援意欲用於人類之化合物的PK研究之可接受的物種。 |
給藥歷史 | 未處理動物 |
體重範圍 | ≥ 2.5 kg |
年齡 | ≥2歲 |
性別 | 雄性及雌性 |
用於適應之動物數目 | 7名雄性及7名雌性 |
用於給藥之動物數目 | 5名雄性及5名雌性 |
針對動物數目之合理性 | 各組中動物之數目為用於評定動物間變化所需的動物之最小數目。 |
動物之選擇 | 7名雄性及7名雌性將選自可獲得的飼養動物。動物將接受針對一般健康狀況之身體檢查。確認為健康的5名雄性及5名雌性將分配至研究。 |
適應期 | 所選動物將在研究之前進行適應。 |
動物照護
環境條件將控制及監測各室之相對濕度(靶向平均範圍為40%至70%,且任何超出此範圍超過3小時之偏差將記錄為一偏差)及溫度(靶向平均範圍為18℃至26℃,且任何超出此範圍之偏差將記錄為一偏差),每小時換氣10至20次。除非由於研究活動之需要中斷,否則該室將處於12小時光照/黑暗循環。
圈養在生命期期間之動物將單獨圈養於不鏽鋼網籠中。
飲食及餵養動物將每日餵養兩次。所飼養之猴將每日餵食約120 g經檢定猴飲食。此等量可基於各組或個體之攝食量、各組或個體之體重變化及/或所檢定之飲食的變化視需要進行調整。另外,動物將每日接受水果作為營養強化。
餵養設計參考表
7-2-1
。
飲用水RO (反滲透)水將可供所有動物任意使用。
飼料及水分析每三個月分析RO水且將在使用之前分析每批次飼料。飼料及水分析將保存於設備記錄中。
環境豐富將提供豐富玩具。購自人類食品供應商之新鮮水果將每日供應,禁食期除外。
劑量調配物之投與
投與途徑: | 藉由經由頭部或隱靜脈之推注注射進行的靜脈內投與 |
劑量水準之合理性: | 經選擇以表徵在接近預期有效暴露之劑量及血漿濃度範圍內之猴中之測試物的藥物動力學之劑量水準,其中中度暴露倍數假定暴露隨劑量而增加。基於嚙齒動物在類似劑量範圍內之反應,預期此等劑量及所得暴露未在NHP中引起任何發病率或毒性。 |
投與途徑之合理性: | 此投與途徑與所提議之初始人類投與途徑一致,或為滿足研究目標所必需的。 |
劑量投與: | 劑量調配物將根據設備SOP來投與。 靜脈內 (IV) :IV劑量將藉由緩慢注射經由頭部或隱靜脈投與。用於給藥之靜脈將不用於血液樣品收集持續給藥後前4小時。 |
觀測及檢查
臨床觀測結果每日兩次(約上午9: 30及下午4: 00)將進行針對一般健康狀況及外觀之籠側的觀測。動物將在研究初始之前接受身體檢查以確認動物之健康狀況。給藥天數:在給藥之前及之後,及在各PK取樣時間點之前及之後,直至24小時PK樣品。其後每日兩次。在整個研究期間提及之一般狀況、行為、活動性、排泄、呼吸或其他不常見觀測結果將記錄於原始資料中。必要時,將進行且記錄額外臨床觀測結果。
體重所有動物將在給藥之前的給藥日稱重以確定待投與之劑量體積,且其後再次每週。
血液及尿液樣品收集 血液 :所有血液樣品將自受約束的未鎮靜的動物之周邊血管中收集。
動物 :所有可獲得的,所有組
空白血漿 :全血將自可獲得的飼養動物中收集至在濕冰上含有鉀(K2) EDTA的可商購導管中且針對血漿進行處理。將彙集血漿以充當空白血漿。
給藥前及給藥後 血液體積 :約0.5 mL,針對各時間點
抗凝血劑 :鉀(K
2) EDTA
頻率 :參考表7-2-2。實際樣品收集時間將記錄於研究記錄中。對於在給藥第一個小時內收集之樣品,±1分鐘為可接受的。對於剩餘時間點,在排定時間之5%內收穫之樣品為可接受的且不被視為方案偏差。
針對血漿之樣品處理 :12.5 µL 20% Tween 20將添加至在濕冰上含有鉀(K2) EDTA (0.85-1.15 mg)的可商購導管中,0.4至0.5 ml血液將收集至此等導管中且針對血漿進行處理。將在收集之一小時內使樣品離心(3,000×g,在2至8℃下持續10分鐘)。血漿樣品(0.2 mL/樣品)將分別轉移至經標記聚丙烯微型離心管中,且冷凍儲存於設定成維持-60℃或更低溫度下之冷涷器中。
樣品分析及儲存 劑量調配物濃度校驗LC/UV或LC/MS/MS方法將使用由6個校準標準物組成之校準曲線開發。
劑量調配物樣品中之測試化合物的濃度將藉由LC/UV或LC/MS/MS方法確定。
分析運行之可接受準則:6個校準標準物中之至少5個應在藉由使用LC/UV方法之標稱值的20%內,且在藉由使用LC/MS/MS方法之標稱值的30%內。
生物分析方法開發及樣品分析 LC-MS/MS 方法開發 :1. 用於定量確定生物基質中之測試化合物的LC-MS/MS方法將在無GLP遵從性下開發。
2. 具有至少7個非零校準標準物之校準曲線將應用於包括LLOQ之方法中。
3. 由較低、中間及較高濃度組成之一組QC樣品將應用於該方法中。
4. 可針對來自不同研究之樣品開發N合1盒式LC-MS/MS方法,只要此等研究屬於同一發起人,且將在該方法開發期間評估所有盒式分析物之間的干擾。
5. 若不同分析物之間的質量差異(Δ質量)超過4 Da,則可進行盒式投與分析。在此情況下,干擾評估並非必需的。
若不同分析物之間的Δ質量低於4 Da,則存在在LC-MS/MS分析期間將出現干擾之潛在風險。若研究發起人仍要求此類盒式分析,則將不會評估分析物之間的干擾,但將嘗試藉由使用通用方法對彼等分析物進行LC分離。若此等分析物不可分離,則將通知客戶且需要關於實驗記錄之文件。
6. 除血漿外之基質中之生物樣品可首先用血漿稀釋,且隨後針對血漿校準曲線定量。且相應稀釋QC將插入至分析運行中以保證稀釋精確性及基質差異。
樣品分析 :1. 若批次內之樣品數目≤12,則自序列開始至末端用兩部分分離之至少一組標準曲線應包括於運行中且不需要QC。所建議之注射次序為C8、C6、C4、C2、研究樣品、C7、C5、C3、C1。
2. 若批次內之樣品數目>12,則一個標準曲線及具有較低、中間及較高濃度之兩組QC樣品將應用於生物分析,同時QC樣品數目應超過5%之研究樣品數目。
3. 藉由使用開發之N合1盒式LC-MS/MS方法使來自在不同研究中但具有同一類型基質之一個客戶的樣品在一個分析運行中定量。
4. 除血漿外之基質中之生物樣品推薦用血漿稀釋,且隨後針對血漿校準曲線定量。相應稀釋QC將插入至分析運行中以保證稀釋精確性及基質差異。若由發起人特別要求,則生物樣品隨後針對其自身相應基質中之校正曲線定量。
接受準則 :1. 線性:≥75% STD經反向計算至在生物流體中之其標稱值的±20%內,且在組織及糞便樣品中之其標稱值的25%內。
2. 準確性:≥67%所有QC樣品經反向計算至針對生物流體之其標稱值的±20%內,且在針對組織及糞便樣品之其標稱值的25%內。
3. 特異性:單個空白基質中之平均計算濃度應≤50% LLOQ。
4.敏感性:
4.1若除血漿外之基質中之生物樣品係用血漿稀釋且針對血漿校準曲線定量,則血漿校準曲線之LLOQ將嘗試靶向≤2 ng/ml,其LLOQ等效於除血漿外之生物基質中之≤4 ng/ml (若應用2倍稀釋)。
4.2 若針對藉由其相應基質製備之校正曲線對生物樣品進行定量,則將嘗試使LLOQ靶向≤3 ng/ml。
LLOQ之任何調整將事先告知發起人。
5. 殘留:緊接地在最高標準注射之後的空白基質中之計算的平均殘留峰面積應低於LLOQ之殘留峰面積。若殘留無法符合準則,則應根據以下程序來評估殘留對未知樣品之影響:
殘留評估應根據絕對殘留來估計。殘留比重係藉由具有最高殘留之空白(殘留空白之面積最大值)與具有最小計算值之ULOQ (ULOQ之面積最小值)的面積比計算;殘留影響係藉由一次注射(一次注射之面積)與後續注射(後續注射之面積)的面積比計算;絕對殘留係藉由殘留比重乘以殘留影響來計算,絕對殘留之值應低於20%。
殘留比重=殘留空白之面積最大值/ULOQ之面積最小值
殘留影響=一次注射之面積/後續注射之面積
絕對殘留=殘留比重*殘留影響
7.3 在向雄性及雌性食蟹獼猴單次或重複經口投與之後化合物 A 的藥物動力學表徵 研究方案 表 7-3-1. 研究設計:
表 7-3-2. 樣品收集
a:將在劑量前、24小時、第8天時收集額外血液用於全血溶解物製備。
b:將在劑量前、48小時、第8天及第14天時收集額外血液用於血液學、臨床化學測試。
a:將在第1天-劑量前、第1天-24小時、第4天-劑量前、第4天-24小時及第8天時收集額外血液用於全血溶解物製備。
b:將在第1天-劑量前、第1天-48小時、第4天-劑量前、第4天-48小時、第8天及第14天時收集額外血液用於血液學、臨床化學測試。
a:將在第1天-劑量前、第1天-24小時、第2天-24小時及第8天時收集額外血液用於全血溶解物製備。
b:將在第1天-劑量前、第2天-48小時、第8天及第14天時收集額外血液用於血液學、臨床化學測試。
a:將在第1天-劑量前、第1天-24小時、第3天-劑量前、第7天-24小時、第14天時收集額外血液用於全血溶解物製備。
b:將在第1天-劑量前、第3天-劑量前、第7天-24小時及第14天時收集額外血液用於血液學、臨床化學測試。
組號 | 動物之數目 | 處理 | ||||||
測試物 | 劑量 | 劑量體積 | 目標劑量濃度 (mg/mL) | 媒劑 | 途徑 | 備註 | ||
(mg/kg) | (mL/kg) | |||||||
1 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 50 | 5 | 10 | 10% HP-b-CD | PO | 在第1天之單個給藥 |
2 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 100 | 5 | 20 | 10% HP-b-CD | PO | 在第1天之單個給藥 |
3 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 10 | 5 | 2 | 10% HP-b-CD | PO | 在第1天及第4天之單個給藥 |
4 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 25 | 5 | 5 | 10% HP-b-CD | PO | 在第1天及第4天之單個給藥 |
5 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 50 | 5 | 10 | 10% HP-b-CD | PO | 在第1天及第4天之單個給藥 |
6 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 25 | 5 | 5 | 10% HP-b-CD | PO | 在第1天及第2天之單個給藥 |
7 | 1個雄性+1個雌性 | -- | 0 | 5 | 0 | 10% HP-b-CD | PO | 對照組,QD×7天 |
8 | 1個雄性+1個雌性 | 化合物A | 3 | 5 | 0.6 | 10% HP-b-CD | PO | QD×7天 |
注意: 1. 10% HP-b-CD為10%羥基丙基β環糊精。 2. QD×7天:連續7天。 3. 第1組、第2組:動物將在第1天第一次給藥日之前禁食隔夜。 第3組、第4組、第5組:動物將在第1天第一次給藥日之前且在第4天最後一次給藥之前禁食隔夜,食物將在給藥後4小時恢復。 第6組:動物將在第1天第一次給藥日之前且在第2天最後一次給藥之前禁食隔夜,食物將在給藥後4小時恢復。確保動物在第1天與第2天之間有4小時獲得食物。 第7組及第8組:動物將在第1天第一次給藥日之前且在第7天最後一次給藥之前禁食隔夜,食物將在給藥後4小時恢復。 |
組 | 劑量 | 動物編號 | 取樣時間點 ( 小時 ) | |||||||||||
(mg/kg) | 劑量前 a 、 b | 2 | 4 | 8 | 12 | 24 a 、 b ( 第 2 天 ) | 48 b ( 第 3 天 ) | 72 ( 第 4 天 ) | 96 ( 第 5 天 ) | 120 ( 第 6 天 ) | 168 a 、 b ( 第 8 天 ) | 第 14 天 b | ||
1 | 50 | 1001、1501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK、CP | PK | PK | PK | PK、PD、CP | CP |
2 | 100 | 2001、2501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK、CP | PK | PK | PK | PK、PD、CP | CP |
組 | 劑量 | 動物編號 | 取樣時間點 ( 小時 ) | |||||||||||||||||
(mg/kg) | 第 1 天 - 劑量前 a 、 b | 第 1 天 -2h | 第 1 天 -4h | 第 1 天 -8h | 第 1 天 -12h | 第 1 天 -24h a 、 b | 第 1 天 -48h | 第 4 天 - 劑量前 a 、 b | 第 4 天 -2h | 第 4 天 -4h | 第 4 天 -8h | 第 4 天 -12h | 第 4 天 -24h a 、 b ( 第 5 天 ) | 第 4 天 -48h ( 第 6 天 ) | 第 4 天 -96h ( 第 8 天 ) | 第 4 天 -120h a 、 b ( 第 9 天 ) | 第 4 天 -168h ( 第 11 天 ) | 第 14 天 b | ||
3 | 10 | 3001、3501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK、PD、 | CP、PK | PK、PD、 | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK、CP | PK、PD、CP | PK | PK | CP |
4 | 25 | 4001、4501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK、PD、 | CP、PK | PK、PD、 | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK、CP | PK、PD、CP | PK | PK | CP |
5 | 50 | 5001、5501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK、PD、 | CP、PK | PK、PD、 | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK、CP | PK、PD、CP | PK | PK | CP |
組 | 劑量 | 動物編號 | 取樣時間點 ( 小時 ) | |||||||||||||||||
(mg/kg) | 第 1 天 - 劑量前 a 、 b | 第 1 天 -2h | 第 1 天 -4h | 第 1 天 -8h | 第 1 天 -12h | 第 1 天 - 24h a( 第 2 天 ) | 第 2 天 - 2h | 第 2 天 - 4h | 第 2 天 - 8h | 第 2 天 - 12h | 第 2 天 - 24h a( 第 3 天 ) | 第 2 天 - 48h b( 第 4 天 ) | 第 2 天 - 96h ( 第 6 天 ) | 第 2 天 - 120 h ( 第 7 天 ) | 第 2 天 - 144 h a 、 b ( 第 8 天 ) | 第 2 天 - 168h a 、 b ( 第 9 天 ) | 第 14 天 b | |||
6 | 25 | 6001、6501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK | PK | PK | PK | PK、PD | PK、CP | PK | PK | PK、PD、CP | PK | CP |
組 | 劑量 | 動物編號 | 取樣時間點 ( 小時 ) | |||||||||||||||
(mg/kg) | 第 1 天 - 劑量前 a 、 b | 第 1 天 -2h | 第 1 天 -4h | 第 1 天 -8h | 第 1 天 -12h | 第 1 天 - 24h a | 第 3 天 - 劑量前 a 、 b | 第 7 天 - 劑量前 | 第 7 天 -2h | 第 7 天 -4h | 第 7 天 -8h | 第 7 天 -12h | 第 7 天 -24h a 、 b ( 第 8 天 ) | 第 7 天 -48h ( 第 9 天 ) | 第 7 天 -96h ( 第 11 天 ) | 第 7 天 -168h a 、 b ( 第 14 天 ) | ||
7 | -- | 7001、7501 | PD、CP | -- | -- | -- | -- | PD、 | PD、CP | -- | -- | -- | -- | -- | PD、CP | -- | -- | PD、CP |
8 | 3 | 8001、8501 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK、PD、 | PD、CP | PK | PK | PK | PK | PK | PK、PD、CP | PK | PK | PK、PD、CP |
在給藥前第1天、第4天、第7天、第14天之體重量測。監測針對動物之臨床觀測結果持續給藥後14天。
PK參考血漿樣品。
製備針對 PD 之全血溶解物的程序 :收集足夠血液以獲得(2)等分試樣。各等分試樣將為200 uL。
1) 製備BD溶解/固定緩衝液5×
根據BD產品插頁「用去離子水或蒸餾水(在室溫下)以1:5稀釋所需量之BD Phosflow™溶解/固定緩衝液(5×濃縮液),且隨後將溶液預加熱至37℃。應針對各實驗新鮮製備1X工作溶液,且任何剩餘溶液應在實驗結束時丟棄。」
2) 藉由使200 uL血液轉移至1.8 mL BD溶解/固定緩衝液(*1:10稀釋)來固定細胞。
3) 在室溫下培育10分鐘。
4) 將細胞以1400 rpm短暫離心5分鐘。抽吸且用10 mM PBS/0.5% BSA洗滌(添加此緩衝液至最終體積為10 mL以短暫離心)
5) 使細胞轉移至具有1.0 mL PBS/0.5% BSA緩衝液之1.5 mL離心管,將細胞以1400 rpm短暫離心5分鐘。
6) 抽吸且低溫冷凍細胞集結粒。(不含液體之純細胞集結粒)
*若溶解呈現出不完全,則可調節至1:20稀釋度(200 uL血液至3.8 mL BD/溶解/固定緩衝液)。
用於血液學之血液收集
將在給藥後168小時在室溫(RT)下自實驗動物中收集全血(至少1.0 mL)至具有鉀(K2) EDTA之可商購導管中。將血液樣品送至室溫中之臨床病理學實驗室且測試其血液學參數。
血液學測試項目將按以下進行:
血液學 | |
紅血球計數(RBC) | 紅血球分佈寬度(RDW) |
血容比(HCT) | 血小板計數(PLT) |
血紅蛋白(HGB) | 平均血小板體積(MPV) |
平均紅血球體積(MCV) | 白細胞計數(WBC)及分類(絕對及百分比) |
平均紅血球血紅蛋白(MCH) | 絕對網狀紅血球計數(Retic) |
平均紅血球血紅素濃度(MCHC) |
用於臨床化學之血清處理
將在給藥後168小時收集不含抗凝血劑之全血樣品(約1.0 mL),且保持在室溫及直立狀態下至少30分鐘,且送至臨床病理學實驗室用於分析。
臨床化學測試項目將按以下進行:
臨床化學 | |
鹼性磷酸酶(ALP) | 總蛋白質(TP) |
丙胺酸胺基轉移酶(ALT) | 白蛋白(ALB) |
天冬胺酸胺基轉移酶(AST) | g-麩胺醯基轉移酶(GGT) |
總膽紅素(TBIL) | 球蛋白(GLB) |
磷(P) | 白蛋白/球蛋白比率 |
肌酐(CRE) | 鈉(Na) |
葡糖(GLU) | 氯(Cl) |
鈣(Ca) | 甘油三酯(TG) |
總膽固醇(TCHO) | 脲(UREA) |
鉀(K) |
研究目標
此研究之目標為確定在雄性及雌性食蟹獼猴中單次或重複經口投與化合物A之後化合物A之藥物動力學。在所選擇之時間點量測血漿中之測試物持續給藥後至多14天。
測試物及媒劑資訊
測試物
名稱: | 物理狀態 | 化學式 | MW/FW (g/mol) | 純度(%) | C.F. |
化合物A | 粉末 | C45H48F3N7O6S | 871/ 871 | 98.9 | 1.0111 |
儲存條件: | 在室溫下乾燥,避光 |
處置指示: | 標準實驗室注意事項 |
劑量製備: | 劑量將根據由發起人提供之指示製備。該等指示之複本以及製備之細節將保存於研究記錄中。 |
劑量溶液分析樣品: | 在各劑量製備之後,自調配物中移除至少20 μl,使等分試樣轉移至聚丙烯微型離心管中,且儲存於-60℃或更低溫度下直至一式兩份地分析用於劑量驗證。 |
剩餘測試物調配物之安排: | 剩餘調配物將儲存於室溫下。 |
剩餘測試物(乾粉或固體)之安排: | 剩餘測試物將儲存於室溫下,乾燥且避光,且將在簽署最終報告或發起人批准之後6個月運回至發起人或丟棄。 |
媒劑及調配物製備
調配物:10% HP-β-CD於pH 3.5 (w/v)水中
• 製備基於(w/v)之10% HP-β-CD媒劑
• 在攪拌下添加化合物。
• 加熱至約50℃持續10分鐘。亦可音波處理。
• 調節pH至3.5。
• 在約50℃下再加熱10-20分鐘。
• 視需要檢查且調節pH。
• 預期溶液在25℃下所量測之溶解度為10 mg/mL。
測試系統鑑別
動物規範
物種 | 食蟹獼猴 |
物種選擇之合理性 | 此為支援意欲用於人類之化合物的PK研究之可接受的物種。 |
給藥歷史 | 未處理動物 |
體重範圍 | ≥ 2.5 kg |
年齡 | ≥2歲 |
性別 | 雄性及雌性 |
用於適應之動物數目 | 11名雄性及11名雌性 |
用於給藥之動物數目 | 8名雄性及8名雌性 |
針對動物數目之合理性 | 各組中動物之數目為用於評定動物間變化所需的動物之最小數目。 |
動物之選擇 | 11名雄性及11名雌性將選自可獲得的飼養動物。動物將接受針對一般健康狀況之身體檢查。確認為健康的8名雄性及8名雌性將分配至研究。 |
適應期 | 所選動物將在研究之前進行適應。 |
動物照護
環境條件
將控制及監測各室之相對濕度(靶向平均範圍為40%至70%,且任何超出此範圍超過3小時之偏差將記錄為一偏差)及溫度(靶向平均範圍為18℃至26℃,且任何超出此範圍之偏差將記錄為一偏差),每小時換氣10至20次。除非由於研究活動之需要中斷,否則該室將處於12小時光照/黑暗循環。
圈養
在生命期期間之動物將單獨圈養於不鏽鋼網籠中。
飲食及餵養
動物將每日餵養兩次。所飼養之猴將每日餵食約120 g經檢定猴飲食。此等量可基於各組或個體之攝食量、各組或個體之體重變化及/或所檢定之飲食的變化視需要進行調整。另外,動物將每日接受水果作為營養強化。
餵養設計參考表
7-3-1
。
飲用水
RO (反滲透)水將可供所有動物任意使用。
飼料及水分析
每三個月分析RO水且將在使用之前分析每批次飼料。飼料及水分析將保存於設備記錄中。
環境豐富
將提供豐富玩具。購自人類食品供應商之新鮮水果將每日供應,禁食期除外。
劑量調配物之投與
投與途徑: | 經由鼻胃管管飼之經口投與。 |
劑量水準之合理性: | 經選擇以表徵在接近預期有效暴露之劑量及血漿濃度範圍內之猴中之測試物的藥物動力學之劑量水準,其中中度暴露倍數假定暴露隨劑量而增加。基於嚙齒動物在類似劑量範圍內之反應,預期此等劑量及所得暴露未在NHP中引起任何發病率或毒性。 |
投與途徑之合理性: | 此投與途徑與所提議之初始人類投與途徑一致,或為滿足研究目標所必需的。 |
劑量投與: | 劑量調配物將根據設備SOP來投與。 經口:將使用3 mL媒劑沖洗鼻胃管劑量(約3倍體積之鼻胃管導管)。所有導管應為相同大小且在動物之間不可變,且切成相同的長度,以便沖洗體積為相當的。 |
觀測及檢查
臨床觀測結果
每日兩次(約上午9: 30及下午4: 00)將進行針對一般健康狀況及外觀之籠側的觀測。動物將在研究初始之前接受身體檢查以確認動物之健康狀況。給藥天數:在給藥之前及之後,及在各PK取樣時間點之前及之後,直至24小時PK樣品。其後每日兩次。在整個研究期間提及之一般狀況、行為、活動性、排泄、呼吸或其他不常見觀測結果將記錄於原始資料中。必要時,將進行且記錄額外臨床觀測結果。
體重
所有動物將在給藥之前的給藥日稱重以確定待投與之劑量體積,且之後再次每週。
血液及尿液樣品收集 血液:所有血液樣品將自受約束的未鎮靜的動物之周邊血管中收集。
動物 :所有可獲得的,所有組
空白血漿 :全血將自可獲得的飼養動物中收集至在濕冰上含有鉀(K2) EDTA的可商購導管中且針對血漿進行處理。將彙集血漿以充當空白血漿。
給藥前及給藥後 血液體積 :約0.5 mL,針對各時間點
抗凝血劑 :鉀(K
2) EDTA
頻率 :參考表7-3-2。實際樣品收集時間將記錄於研究記錄中。對於在給藥第一個小時內收集之樣品,±1分鐘為可接受的。對於剩餘時間點,在排定時間之5%內收穫之樣品為可接受的且不被視為方案偏差。
針對血漿之樣品處理 :12.5 µL 20% Tween 20將添加至在濕冰上含有鉀(K2) EDTA (0.85-1.15 mg)的可商購導管中,0.4至0.5 ml血液將收集至此等導管中且針對血漿進行處理。將在收集之一小時內使樣品離心(3,000×g,在2至8℃下持續10分鐘)。血漿樣品(0.2 mL/樣品)將分別轉移至經標記聚丙烯微型離心管中,且冷凍儲存於設定成維持-60℃或更低溫度下之冷涷器中。
樣品分析及儲存 劑量調配物濃度校驗LC/UV或LC/MS/MS方法將使用由6個校準標準物組成之校準曲線開發。
劑量調配物樣品中之測試化合物的濃度將藉由LC/UV或LC/MS/MS方法確定。
分析運行之可接受準則:6個校準標準物中之至少5個應在藉由使用LC/UV方法之標稱值的20%內,且在藉由使用LC/MS/MS方法之標稱值的30%內。
生物分析方法開發及樣品分析 LC-MS/MS 方法開發 :1. 用於定量確定生物基質中之測試化合物的LC-MS/MS方法將在無GLP遵從性下開發。
2. 具有至少7個非零校準標準物之校準曲線將應用於包括LLOQ之方法中。
3. 由較低、中間及較高濃度組成之一組QC樣品將應用於該方法中。
4. 可針對來自不同研究之樣品開發N合1盒式LC-MS/MS方法,只要此等研究屬於同一發起人,且將在該方法開發期間評估所有盒式分析物之間的干擾。
5.若不同分析物之間的質量差異(Δ質量)超過4 Da,則可進行盒式投與分析。在此情況下,干擾評估並非必需的。
若不同分析物之間的Δ質量低於4 Da,則存在在LC-MS/MS分析期間將出現干擾之潛在風險。若研究發起人仍要求此類盒式分析,則將不會評估分析物之間的干擾,但將嘗試藉由使用通用方法對彼等分析物進行LC分離。若此等分析物不可分離,則將通知客戶且需要關於實驗記錄之文件。
6. 除血漿外之基質中之生物樣品可首先用血漿稀釋,且隨後針對血漿校準曲線定量。且相應稀釋QC將插入至分析運行中以保證稀釋精確性及基質差異。
樣品分析 :1. 若批次內之樣品數目≤12,則自序列開始至末端用兩部分分離之至少一組標準曲線應包括於運行中且不需要QC。所建議之注射次序為C8、C6、C4、C2、研究樣品、C7、C5、C3、C1。
2. 若批次內之樣品數目>12,則一個標準曲線及具有較低、中間及較高濃度之兩組QC樣品將應用於生物分析,同時QC樣品數目應超過5%之研究樣品數目。
3. 藉由使用開發之N合1盒式LC-MS/MS方法使來自在不同研究中但具有同一類型基質之一個客戶的樣品在一個分析運行中定量。
4. 除血漿外之基質中之生物樣品推薦用血漿稀釋,且隨後針對血漿校準曲線定量。相應稀釋QC將插入至分析運行中以保證稀釋精確性及基質差異。若由發起人特別要求,則生物樣品隨後針對其自身相應基質中之校正曲線定量。
接受準則 :1. 線性:≥75% STD經反向計算至在生物流體中之其標稱值的±20%內,且在組織及糞便樣品中之其標稱值的25%內。
2. 準確性:≥67%所有QC樣品經反向計算至針對生物流體之其標稱值的±20%內,且在針對組織及糞便樣品之其標稱值的25%內。
3. 特異性:單個空白基質中之平均計算濃度應≤50% LLOQ。
4.敏感性:
4.1 若除血漿外之基質中之生物樣品係用血漿稀釋且針對血漿校準曲線定量,則血漿校準曲線之LLOQ將嘗試靶向≤2 ng/ml,其LLOQ等效於除血漿外之生物基質中之≤4 ng/ml (若應用2倍稀釋)。
4.2 若針對藉由其相應基質製備之校正曲線對生物樣品進行定量,則將嘗試使LLOQ靶向≤3 ng/ml。
LLOQ之任何調整將事先告知發起人。
5. 殘留:緊接地在最高標準注射之後的空白基質中之計算的平均殘留峰面積應低於LLOQ之殘留峰面積。若殘留無法符合準則,則應根據以下程序來評估殘留對未知樣品之影響:
殘留評估應根據絕對殘留來估計。殘留比重係藉由具有最高殘留之空白(殘留空白之面積最大值)與具有最小計算值之ULOQ (ULOQ之面積最小值)的面積比計算;殘留影響係藉由一次注射(一次注射之面積)與後續注射(後續注射之面積)的面積比計算;絕對殘留係藉由殘留比重乘以殘留影響來計算,絕對殘留之值應低於20%。
殘留比重=殘留空白之面積最大值/ULOQ之面積最小值
殘留影響=一次注射之面積/後續注射之面積
絕對殘留=殘留比重*殘留影響
7.4 結果
表 11及
表 12顯示IV及PO給藥方案兩者得到支援。
表 11. NHP 中之 IV 給藥
在大鼠中在≥100 mpk (IV推注)下觀測到血尿,但未在NHP (緩慢IV推注)中觀測到。
表 12. NHP 中之 PO 給藥
在所有化合物A組中觀測到腹瀉且在更高劑量(100 QD及>25 BID)下觀測到嘔吐。
實例 8 . 淋巴球減少研究
IV 劑量 (mg/kg) | 給藥時程 | 目標暴露範圍 (Ly10-DHL2) AUC 0-168 (uM* 小時 ) | 計劃之暴露倍數 (Ly10-DHL2) | 臨床觀測結果 |
10 | D1 | 24 - 72 | 1.1 - 0.37 | 無 |
20 | 2.2 - 0.75 | 無 | ||
5 | D1、2 | 12- 36 | 1.7 - 0.6 | 無 |
10 | D1、2 | 4.4 - 1.5 | 無 |
PO 劑量 (mg/kg) | 給藥時程 | 目標暴露範圍 (Ly10-DHL2) AUC 0-168 (uM* 小時 ) | 計劃之暴露倍數 (Ly10-DHL2) | 臨床觀測結果 |
50 | D1 | 18 - 54 | 1.2 - 0.4 | 腹瀉 |
100 | 1.3 - 0.4 | 腹瀉、嘔吐 | ||
10 | D1、D4 | 7-18 | 1.9 - 0.7 | 腹瀉 |
25 | 2.9 - 1.1 | 腹瀉、嘔吐 | ||
50 | 2.6 - 1.2 | 腹瀉、嘔吐 | ||
25 | D1、D2 | 3 - 1.2 | 腹瀉、嘔吐 |
發現間歇性給藥之淋巴球減少為瞬時的(截至D7-14恢復),呈劑量/暴露依賴性趨勢(在更低劑量下之更淺最低點及更快恢復),且在IV及PO給藥兩者中類似。
圖5展示化合物A在OCI-Ly10中產生維持的腫瘤PD作用,支援間歇性給藥之目標覆蓋。
實例 9. 臨床給藥時程
臨床前資料支援具有不同強度及停藥期之若干臨床給藥時程。無GLP毒性研究將有助於較佳時程及停藥期/週期長度之選擇。
圖6展示包括較高、中等及較低強度時程之臨床前資料支援的若干臨床給藥時程。時程可支援3或4週週期中之2或3個連續週或每隔一週的QW或BIW給藥。
實例 10. 給藥發現研究設計
圖7展示給藥發現研究設計。主要研究評定大鼠及NHP中之安全性、毒物動力學(TK)及血液PD。輔助組評定在NHP中接近給藥之組織中之PD及PK。
實例 11. 人類劑量預測
來自間歇性給藥之人類劑量預測支援針對IV及PO給藥兩者之劑量目標。
表 13展示在小鼠模型中藉由匹配AUC與相應間歇性給藥方案之人類劑量預測。
表 13. 人類劑量預測
小鼠 | 人類 | |||||
模型 | ROA | 劑量 (mpk) | 時程 | 每週 AUC (µM · h) | 時程 | 計劃之人類劑量(mg / 劑量) |
OCI-Ly10 | PO | 30 | QW | 18 | QW | 1600 |
IV | 12 | 24 | 400 | |||
PO | 10 | BIW | 7 | BIW | 300 | |
IV | 3 | 12 | 100 | |||
DHL2 | PO | 30 | BIW | 18 | BIW | 900 |
IV | ~10 (est.) | 36 (est.) | 300 |
至多300 mg/劑量之IV調配物為可行的(有效暴露為100-300 mg/劑量)。給藥至≥400 mg可能為可能的(>80%基於初始調配物評定之POS)。計劃之PO劑量上限為900 mg/天為可行的。可分成BID給藥以實現暴露。可能需要較高丸劑負擔或不常見調配物策略(例如,混合及飲用)。PO相對於IV給藥在
表 14中比較。
表 14. PO 相對於 IV 給藥
MED (中值有效劑量);POS (成功機率)。
* * * * * *
實例 12. 組合異種移植研究
IV | PO | |
有效性 | ROA兩者之間的有效性相等 | |
安全性 | ․ 至多4.4X MED在暴露時未觀測到GI事件 ․ 淋巴球降低為瞬時的 o 最低點似乎很快(截至D4),通常截至D8恢復至正常範圍 o 可容許每週給藥時程 ․ 在IV推注中之更高劑量下大鼠給藥之血尿跡象(在高於MED暴露時) o 在NHP中未觀測到:更慢輸注可能控制 | ․ 在所有TA PO劑量組中觀測到的可能可耐受之GI事件(例如,腹瀉及嘔吐) ․ 淋巴球降低為瞬時的 o 最低點似乎很快(截至D4),通常截至D8恢復至正常範圍 o 可容許每週給藥時程 |
便利性 | ․ 不太方便:將需要在進行中基礎上之1或2次輸注訪問(總共4-6次訪問/週期) | ․ 經口給藥更為方便 ․ 經口給藥將更便於組合 ․ 經口將在早期中實現維持劑量 時程 |
可行性 | ․ IV調配物至多300 mg/劑量(MED為100 mg劑量) o 至多400 mg之給藥可為可能的(>80% POS) | ․ 計劃之劑量上限為900 mg/天 ․ 可能需要較高丸劑負擔或不常見調配物策略(例如,混合及飲用) |
研究目的:目標為評估化合物A組合在雌性CB-17 SCID小鼠中之OCI-LY10人類彌漫性大B細胞淋巴瘤模型中的有效性。
細胞培養:OCI-LY10腫瘤細胞維持為在37℃下在空氣中在5% CO
2氛圍中於補充有10%胎牛血清及100 μg/ml青黴素/100 μg/ml鏈黴素(研究1)或1%抗生素-抗黴劑(研究2)之RPMI1640培養基中的懸浮液。藉由胰蛋白酶-EDTA處理將腫瘤細胞常規地每週兩次繼代培養。收穫在指數生長期中生長之細胞,且計數以用於腫瘤接種。
動物:CB-17 SCID,雌性,6-8週齡,重約18-22 g。總共56隻動物(研究1)及66隻動物(研究2)用於研究中。
腫瘤接種:在各小鼠右側腹處皮下接種具有基質膠之0.2 ml PBS中的OCI-Ly10腫瘤細胞(10×10
6)以用於腫瘤發育。當研究之腫瘤尺寸達到約100 mm
3時開始處理。各組中之測試物投與/調配物及動物數目展示於下表中。
表 15. 研究 1 調配物
表 16 . 研究 1 投與時程
n=動物數目;給藥體積=基於體重調節給藥體積。
R-CHOP:
在處理開始之前3天,增加所有研究動物之飲食凝膠/補充劑。化合物用0.9%生理食鹽水稀釋至所需給藥體積。
化合物 | 封裝 | 製備 | 濃度 mg/mL | 儲存 |
IV媒劑 | - | 10% HPβCD:5% TPGS於pH 5-6水中 | - | 4ºC |
PO媒劑 | 0.5%甲基纖維素 | - | 4ºC | |
化合物A | 校正因子=1.02 150.03 mg/瓶 | 直接在琥珀色瓶中稱重出2.0196 mg化合物A,用0.33 mL TPGS將其溶解,漩渦且音波處理。隨後添加6.27 mL 10% HPβCD,漩渦且音波處理,得到均相懸浮液。用6N HCl調節pH至1~2,隨後用5N NaOH將pH調節回5~6,得到0.3 mg/ml之澄清溶液。 | 0.3 | 4ºC |
0.3 mg/mL | 將1.2 mL 0.3 mg/ml溶液精確移入透明棕色瓶中,且添加2.4 ml媒劑,以藉由平緩地上下搖動瓶子來調配均質溶液。 | 0.1 | 4ºC | |
依魯替尼 | 直接在琥珀色瓶中稱重出26.25 mg依魯替尼。用21 mL 0.5%甲基纖維素將其溶解得到均質懸浮液。 | 1.25 | 4ºC | |
Rituxan | 100 mg:10 mL/瓶 | 將0.180 mL之10 mg/mL Rituxan溶液精確移入透明棕色瓶中,且添加0.720 ml 0.9%生理食鹽水,以藉由平緩地上下搖動瓶子來調配均質溶液。 | 2 | 4ºC |
Rituxan | 100 mg:10 mL/瓶 | 將0.360 mL之10 mg/mL溶液精確移入透明棕色瓶中,且添加3.240 ml 0.9%生理食鹽水,以藉由平緩地上下搖動瓶子來調配均質溶液。 | 1 | 4ºC |
小紅莓 | 10 mg/瓶 | 用4 mL 0.9%生理食鹽水在原始瓶子中溶解10 mg小紅莓,得到2.5 mg/ml溶液。 | 2.5 | 4ºC |
小紅莓 | 2.5 mg/mL | 將0.240 mL之2.5 mg/mL小紅莓溶液精確移入透明棕色瓶中,且添加0.760 ml 0.9%生理食鹽水,以藉由平緩地上下搖動瓶子來調配均質溶液。 | 0.6 | 4ºC |
長春新鹼 | 1 mg/瓶 0.2 mg/mL | 將0.750 mL之0.2 mg/mL長春新鹼溶液精確移入透明棕色瓶中,且添加2.250 ml 0.9%生理食鹽水,以藉由平緩地上下搖動瓶子來調配均質溶液。 | 0.05 | 4ºC |
環磷醯胺 | 200 mg/瓶 20 mg/mL | 將0.600 mL之20 mg/mL環磷醯胺溶液精確移入透明棕色瓶中,且添加2.400 ml 0.9%生理食鹽水,以藉由平緩地上下搖動瓶子來調配均質溶液。 | 4 | 4ºC |
普賴松 | 25 mg/瓶 | 直接在琥珀色瓶中稱重出2.00 mg普賴松。用20 mL 0.9%生理食鹽水將其溶解以產生均質懸浮液。 | 0.1 | 4ºC |
組 | n | 處理 | 劑量 (mg/kg) | 給藥體積 | 給藥途徑 | 時程 |
1 | 6 | PO媒劑 | - | 10 μl/g | PO | QDx21 |
IV媒劑 | - | 10 μl/g | IV | QW | ||
2 | 6 | 依魯替尼 | 12.5 | 10 μl/g | PO | QDx21 |
3 | 6 | 化合物A | 1 | 10 μl/g | IV | D1、2、8、9、15、16、22、23 |
4 | 6 | 化合物A | 3 | 10 μl/g | IV | D1、2、8、9、15、16、22、23 |
5 | 6 | 依魯替尼 | 12.5 | 10 μl/g | PO | QDx21 |
化合物A | 1 | 10 μl/g | IV | D1、2、8、9、15、16、22、23 | ||
6 | 6 | 依魯替尼 | 12.5 | 10 μl/g | PO | QDx21 |
化合物A | 3 | 10 μl/g | IV | D1、2、8、9、15、16、22、23 | ||
7 | 6 | Rituxan | 10 | 10 μl/g | IP | BIW |
8 | 6 | Rituxan | 10 | 10 μl/g | IP | BIW |
化合物A | 3 | 10 μl/g | IV | D1、2、8、9、15、16、22、23 | ||
9 | 6 | R-CHOP (SoC參考)* | 5 μl/g |
試劑 | 劑量 (mg/kg) | 給藥體積 | 途徑 | 時程 |
Rituxan | 10 | 5 μl/g | IP | D1 |
小紅莓 | 3 | 5 μl/g | IV | D1 |
長春新鹼 | 0.25 | 5 μl/g | IV | D1 |
環磷醯胺 | 20 | 5 μl/g | IV | D1 |
普賴松 | 0.5 | 5 μl/g | PO | D1、2、3、4、5 |
R-CHOP給藥順序:Rituxan,IP;小紅莓,IV,Rituxan後15 min;長春新鹼,IV,小紅莓後15 min;環磷醯胺,IV,長春新鹼後15 min;普賴松,PO,環磷醯胺後15 min。
表 17. 研究 2 調配物
表 18 . 研究 2 投與 時程
n=動物數目;給藥體積=基於體重調節給藥體積。
化合物 | 封裝 | 製備 | 濃度 mg/mL | 儲存 |
依魯替尼(0.5%甲基纖維素) | 5 g/瓶 校正因子:1.00 | 直接在琥珀色瓶中稱重出26.25 mg依魯替尼。用21 mL 0.5%甲基纖維素將其溶解得到均質懸浮液。 | 1.25 | 4ºC |
CA-4948 (50份1% tween 20於水中及50份0.5%羥乙基纖維素) | 2 g/瓶,校正因子:1.00 | 直接在琥珀色瓶中稱重出157.5 mg CA-4948。用5.250 mL 1% tween 20於水中將其溶解,漩渦且音波處理。隨後添加5.250 mL 0.5%羥基乙基纖維素於水中,漩渦且音波處理,以產生15.0 mg/mL懸浮液。 | 15 | 4ºC |
Rituxan (0.9%生理食鹽水) | 100 mg:10mL/瓶 | 將0.50 mL之10 mg/mL Rituxan溶液精確移入透明棕色瓶中,且添加4.500 ml 0.9%生理食鹽水,以藉由平緩地上下搖動瓶子來調配均質溶液。 | 1 | 4ºC |
維納妥拉(5% DMSO+50% PEG 300+5% Tween 80+ddH 2O) | 1 g/瓶,校正因子:1.00 | 直接在琥珀色瓶中稱重出105 mg維納妥拉。用1.05 mL DMSO將其充分溶解,隨後添加10.5 mL PEG 300及1.05 mL Tween 80,充分混合。隨後用8.4 mL水稀釋溶液以產生21 mL 5 mg/ml溶液。 | 5 | 4ºC |
化合物A (10%HPβCD:5% TPGS於pH 5-6水中) | 100.06 mg/瓶,校正因子=1.02 | 直接在琥珀色瓶中稱重2.5704 mg IRW-O-2019-018N,用0.420 mL TPGS將其溶解,漩渦且音波處理。隨後添加7.980 mL 10% HPβCD,漩渦且音波處理,得到均相懸浮液。用6N HCl調節pH至1~2,隨後用5N NaOH將pH調節回5~6,得到0.3 mg/ml之澄清溶液。 | 0.3 | 4ºC |
0.3 mg/mL | 將1.200 mL之0.3 mg/ml溶液精確移入透明棕色瓶中,且添加2.400 ml IV媒劑,以藉由平緩地上下搖動瓶子來調配均質溶液。 | 0.1 | 4ºC |
組 | n | 處理 | 劑量 (mg/kg) | 給藥體積 | 給藥途徑 | 時程 |
1 | 6 | PO媒劑(50份1% tween 20於水中及50份0.5%羥乙基纖維素) | - | 10 μl/g | PO | QDx21 |
2 | 6 | 依魯替尼 | 12.5 | 10 μl/g | PO | QDx21 |
3 | 6 | CA-4948 | 150 | 10 μl/g | PO | QDx21 |
4 | 6 | Rituxan | 10 | 10 μl/g | IV | BIW |
5 | 6 | 維納妥拉 | 50 | 10 μl/g | PO | QDx21 |
6 | 6 | 化合物A | 1 | 10 μl/g | IV | D1、2、15、16 |
7 | 6 | 化合物A | 3 | 10 μl/g | IV | D1、2、15、16 |
8 | 6 | Rituxan | 10 | 10 μl/g | IV | BIW |
化合物A | 1 | 10 μl/g | IV | D1、2、15、16 | ||
9 | 6 | Rituxan | 10 | 10 μl/g | IV | BIW |
化合物A | 3 | 10 μl/g | IV | D1、2、15、16 | ||
10 | 6 | 依魯替尼 | 12.5 | 10 μl/g | PO | QDx21 |
化合物A | 3 | 10 μl/g | IV | D1、2、15、16 | ||
11 | 6 | 維納妥拉 | 50 | 10 μl/g | PO | QDx21 |
化合物A | 3 | 10 μl/g | IV | D1、2、15、16 |
分配組:在開始處理之前,將所有動物進行稱重且量測腫瘤體積。由於腫瘤體積可能影響化合物有效性,使用基於Excel之隨機化程序將小鼠分組,該程序根據小鼠之腫瘤體積進行分層隨機化。
動物圈養:為了使動物適應實驗室環境,在動物接收及腫瘤接種之間允許約一週之環境適應期。將小鼠維持於特定無病原體環境中且維持於單獨的通風籠(每籠3隻小鼠)中。在使用之前對所有籠子、寢具及水進行滅菌。當在小鼠室中工作時,研究者配戴實驗室外套及乳膠或乙烯手套。各籠清楚地標記有籠子卡,指明動物數目、性別、品系、接收日期、處理、研究編號、組號及處理起始日期。具有食物及水之籠子係一週更換兩次。動物室環境及光照期之靶向條件如下:溫度20~26℃;濕度40~70%;光循環12小時光照及12小時黑暗。
飲食材料:所有動物均自由獲得標準認證之商業實驗室飲食。藉由製造商控制且常規地分析飲食中污染物之最大容許濃度。動物可隨意飲用適合於人類攝入之高壓滅菌城市自來水。
結果:圖10-12展示組合研究之結果。
圖10展示在突變體MYD88 OCI-Ly10異種移植中化合物A與依魯替尼之組合具有累加性。資料表明以間歇性時程投與之化合物A與BTK抑制劑(例如依魯替尼)之組合展現出累加活性以及較強消退。
圖11展示在突變體MYD88 OCI-Ly10異種移植中化合物A與維納妥拉之組合具有上述累加性(藉由Bliss非依賴性方法確定)。資料表明以間歇性時程投與之化合物A與BCL-2抑制劑(例如維納妥拉)之組合展現出上述累加活性以及深度且持久消退。
圖12展示在突變體MYD88 OCI-Ly10異種移植(上部圖)中,包括在初始R-CHOP處理後復發的腫瘤(下部圖)中,化合物A與利妥昔單抗(rituximab)之組合具有上述累加性(藉由Bliss非依賴性方法確定)。資料表明以間歇性時程投與之化合物A與抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)之組合展現出深度且持久消退,且該組合亦在初始R-CHOP處理後復發的腫瘤中展現出較強腫瘤消退。
雖然我們已經描述本發明的多個實施例,但顯而易知,可改變我們的基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法的其他實施例。因此,應瞭解,本發明範圍應該由所附申請專利範圍而非實例表示的特定實施例來界定。
圖1展示化合物A為IRAK4及伊卡洛斯之近似等效的降解劑,其中IRAK4及伊卡洛斯兩者之約70%降解與CTG IC
90相關。化合物A之較短暴露(72小時)展示與IMiD不同之活體外細胞殺死。
圖2展示在OCI-Ly10腫瘤異種移植中化合物A引起比化合物B更有效的消退。化合物A展示在OCI-Ly10中在3 mpk×21d處之消退,其中更高劑量(≥10 mpk)展現出更快速且完全消退。
圖3展示OCI-Ly10腫瘤異種移植中之化合物A的QW及BIW時程之最小有效劑量。
圖4展示化合物A在OCI-Ly10中產生維持的腫瘤PD作用,支援間歇性給藥之目標覆蓋。
圖5展示淋巴球減少結果,其表明淋巴球變化在IV及PO給藥之間為一致的。
圖6展示由臨床前資料支援之若干臨床給藥時程。
圖7展示給藥發現研究設計。
圖8描繪深蛋白質體學散點圖,其展示使用化合物A之OCI-Ly10中IRAK4及IMiD受質的降解。
圖9展示使用化合物A在MYD88突變患者來源之異種移植(PDX)模型中之消退。
圖10展示在突變體MYD88 OCI-Ly10異種移植中化合物A與依魯替尼之組合具有累加性。
圖11展示在突變體MYD88 OCI-Ly10異種移植中化合物A與維納妥拉(venetoclax)之組合具有上述累加性。
圖12展示在突變體MYD88 OCI-Ly10異種移植(上部圖)中,包括在初始R-CHOP處理後復發的腫瘤(下部圖)中,化合物A與利妥昔單抗(rituximab)之組合具有上述累加性。
Claims (66)
- 一種治療有需要之患者之MYD88突變B細胞淋巴瘤的方法,其包含向該患者投與治療有效量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽; 其中化合物A為N-(2-((1r,4r)-4-((6-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)甲基)環己基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺。
- 如請求項1之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多1600 mg之劑量向該患者投與。
- 如請求項1或請求項2之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多900 mg之劑量向該患者投與。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多400 mg之劑量向該患者投與。
- 如請求項1至4中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多300 mg之劑量向該患者投與。
- 如請求項1之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約300 mg至約900 mg之劑量投與。
- 如請求項1之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約100 mg至約300 mg之劑量投與。
- 如請求項1之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 mg/m 2至約90 mg/m 2之劑量投與。
- 如請求項1之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 mg/m 2至約40 mg/m 2之劑量投與。
- 如請求項1至9中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係經口向該患者投與。
- 如請求項10之方法,其中向該患者經口投與化合物A包含溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑或持續釋放型調配物。
- 如請求項1至9中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係靜脈內向該患者投與。
- 如請求項12之方法,其中向該患者靜脈內投與化合物A包含無菌可注射溶液。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係每週一次向該患者投與。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係每週兩次向該患者投與。
- 如請求項15之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在該週之第1天及第2天投與。
- 如請求項15之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在該週之第1天及第4天投與。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在3週投與週期中之第1週及第2週中每週一次向該患者投與。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在3週投與週期中之第1週及第2週中每週兩次向該患者投與。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週一次向該患者投與。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週兩次向該患者投與。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週一次向該患者投與。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週兩次向該患者投與。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第3週中每週一次向該患者投與。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第3週中每週兩次向該患者投與。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1-3週中每週一次向該患者投與。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1-3週中每週兩次向該患者投與。
- 如請求項1至27中任一項之方法,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係呈包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑的醫藥組合物投與。
- 如請求項28之醫藥組合物,其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑包含一或多種稀釋劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、膨脹劑、填充劑或穩定劑。
- 如請求項28之醫藥組合物,其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑包含一或多種緩衝劑、界面活性劑、分散劑、乳化劑或黏度調節劑。
- 如請求項1至30中任一項之方法,其中該MYD88突變B細胞淋巴瘤選自ABC DLBCL、原發性CNS淋巴瘤、原發性結外淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病。
- 如請求項1至31中任一項之方法,其中該患者已接受至少一種先前療法。
- 如請求項1至32中任一項之方法,其中該患者為人類。
- 一種化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之用途,其係用於製造供治療有需要之患者之MYD88突變B細胞淋巴瘤的藥劑; 其中化合物A為N-(2-((1r,4r)-4-((6-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基異吲哚啉-4-基)胺基)乙基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基)甲基)環己基)-5-(2-羥基丙-2-基)苯并[d]噻唑-6-基)-6-(三氟甲基)吡啶甲醯胺。
- 如請求項34之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多1600 mg之劑量向該患者投與。
- 如請求項34或請求項35之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多900 mg之劑量向該患者投與。
- 如請求項34至36中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多400 mg之劑量向該患者投與。
- 如請求項34至37中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以至多300 mg之劑量向該患者投與。
- 如請求項34之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約300 mg至約900 mg之劑量投與。
- 如請求項34之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約100 mg至約300 mg之劑量投與。
- 如請求項34之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 mg/m 2至約90 mg/m 2之劑量投與。
- 如請求項34之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以約10 mg/m 2至約40 mg/m 2之劑量投與。
- 如請求項34至42中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係經口向該患者投與。
- 如請求項43之用途,其中向該患者經口投與化合物A包含溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑或持續釋放型調配物。
- 如請求項34至42中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係靜脈內向該患者投與。
- 如請求項45之用途,其中向該患者靜脈內投與化合物A包含無菌可注射溶液。
- 如請求項34至46中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係每週一次向該患者投與。
- 如請求項34至46中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係每週兩次向該患者投與。
- 如請求項48之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在該週之第1天及第2天投與。
- 如請求項48之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在該週之第1天及第4天投與。
- 如請求項34至46中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在3週投與週期中之第1週及第2週中每週一次向該患者投與。
- 如請求項34至46中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在3週投與週期中之第1週及第2週中每週兩次向該患者投與。
- 如請求項34至46中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週一次向該患者投與。
- 如請求項34至46中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週兩次向該患者投與。
- 如請求項34至46中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週一次向該患者投與。
- 如請求項34至46中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第2週中每週兩次向該患者投與。
- 如請求項34至46中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第3週中每週一次向該患者投與。
- 如請求項34至46中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1週及第3週中每週兩次向該患者投與。
- 如請求項34至46中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1-3週中每週一次向該患者投與。
- 如請求項34至46中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係在4週投與週期中之第1-3週中每週兩次向該患者投與。
- 如請求項34至60中任一項之用途,其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係呈包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑的醫藥組合物投與。
- 如請求項61之醫藥組合物,其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑包含一或多種稀釋劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑、膨脹劑、填充劑或穩定劑。
- 如請求項61之醫藥組合物,其中該一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑包含一或多種緩衝劑、界面活性劑、分散劑、乳化劑或黏度調節劑。
- 如請求項34至63中任一項之用途,其中該MYD88突變B細胞淋巴瘤選自ABC DLBCL、原發性CNS淋巴瘤、原發性結外淋巴瘤、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原發性皮膚T細胞淋巴瘤及慢性淋巴球性白血病。
- 如請求項34至64中任一項之用途,其中該患者已接受至少一種先前療法。
- 如請求項34至65中任一項之用途,其中該患者為人類。
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