JP2023536462A - 変異体リンパ腫を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ＩＲＡＫ４分解剤を使用する、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法に関する。一態様において、本発明は、それを必要とする患者におけるＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法であって、患者に治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含み、化合物Ａが、Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドである、方法を提供する。
Description
関連出願への相互参照
本願は、２０２１年６月２日出願の米国仮出願第６３／２０２，２４２号、２０２０年１１月４日出願の米国仮出願第６３／１０９，８５４号および２０２０年７月３０日出願の米国仮出願第６３／０５８，８９１号の利益を主張し、それらの各々の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本願は、２０２１年６月２日出願の米国仮出願第６３／２０２，２４２号、２０２０年１１月４日出願の米国仮出願第６３／１０９，８５４号および２０２０年７月３０日出願の米国仮出願第６３／０５８，８９１号の利益を主張し、それらの各々の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明の技術分野
本発明は、ＩＲＡＫ４分解剤を使用する、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法に関する。
本発明は、ＩＲＡＫ４分解剤を使用する、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法に関する。
本発明の背景
ＩＲＡＫＩＭｉＤ分解剤は、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置するための、ＩＲＡＫ４分解および免疫調節性イミド薬すなわちＩＭｉＤの活性を組み合わせた特有のプロファイルを有する、ＩＲＡＫ４分解剤のサブセットである。ＭＹＤ８８の発癌性変異、最も一般には、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐは、Ｂ細胞リンパ腫のいくつかのサブセットに共通している。特に、ＭＹＤ８８は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ症例のほぼ３０～４０％、原発性ＣＮＳリンパ腫症例の３０～７０％、原発性節外リンパ腫症例の４５～７５％、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症症例の９０％超において変異していると推定される。ＭＹＤ８８変異の存在は、多くの場合、化学療法に対するより不良な応答と関連しており、他の遺伝サブタイプに比べて全生存が低下しており、ＭＹＤ８８変異リンパ腫を標的とする一層効果的な治療法の必要性が支持される。
ＩＲＡＫＩＭｉＤ分解剤は、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置するための、ＩＲＡＫ４分解および免疫調節性イミド薬すなわちＩＭｉＤの活性を組み合わせた特有のプロファイルを有する、ＩＲＡＫ４分解剤のサブセットである。ＭＹＤ８８の発癌性変異、最も一般には、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐは、Ｂ細胞リンパ腫のいくつかのサブセットに共通している。特に、ＭＹＤ８８は、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ症例のほぼ３０～４０％、原発性ＣＮＳリンパ腫症例の３０～７０％、原発性節外リンパ腫症例の４５～７５％、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症症例の９０％超において変異していると推定される。ＭＹＤ８８変異の存在は、多くの場合、化学療法に対するより不良な応答と関連しており、他の遺伝サブタイプに比べて全生存が低下しており、ＭＹＤ８８変異リンパ腫を標的とする一層効果的な治療法の必要性が支持される。
Ｂ細胞リンパ腫の処置は、通常、リツキシマブを基幹とする第一選択化学療法を含む。第一選択化学療法は、多数の他の患者では有効であるが、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬでは、生存率は有意に不良である。治療法の追加系列では、ポラツズマブ、ベンダムスチンおよびキメラ抗原受容体Ｔ細胞を含む、いくつかの新規な標的化治療が、最近、承認された。これらの薬剤は、いくつかの注目に値する活性を有するが、多数の患者は、第二選択治療に反応しないか、またはこれらの治療から再発し、適正な治療選択肢がない。Ｂｒｕｔｏｎチロシンキナーゼ阻害剤であるイブルチニブまたはＩＭｉＤレナリドミドなどのＮＦｋＢ経路に影響を及ぼすいくつかの標的化治療は、単剤で中程度の活性を示し、ＭＹＤ８８変異リンパ腫では、応答の持続期間に乏しい。
腫瘍学では、ＩＲＡＫ４は、ＭＹＤ８８シグナル伝達における必須タンパク質であり、このシグナル伝達について、活性化された変異が腫瘍形成を推進することが十分に特徴付けられており、ＩＭｉＤは、ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓなどのジンクフィンガー転写因子を分解する薬物のクラスであり、リンパ腫にやはり関連するタイプ１ ＩＦＮシグナル伝達経路の修復をもたらす。単剤でＩＭｉＤの活性とＩＲＡＫ４分解とを組み合わせることによって、ＩＬ－１／ＴＬＲおよびタイプ１ ＩＦＮ経路の両方が相乗的に対処され、同時に、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫に対する幅広い活性も実証される。
ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫において、ＩＲＡＫ４およびＩＭｉＤ基質分解の両方の活性を相乗的に組み合わせたＩＲＡＫＩＭｉＤ分解剤に関する投与およびスケジュールを開発して、補完的経路シグナル伝達を利用し、ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤および他の治療法の効力を改善し、単剤での活性を実現する必要性がある。
ある種のＩＲＡＫ４分解剤は、ＭＹＤ８８変異Ｂ細胞リンパ腫を処置するための、患者における経腸投与および非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与に好適であることが見出された。したがって、一態様において、本発明は、それを必要とする患者におけるＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法であって、患者に治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含み、化合物Ａが、Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドである、方法を提供する。
一態様において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、最大で３００ｍｇ、最大で４００ｍｇ、最大で９００ｍｇ、または最大で１６００ｍｇの用量で、患者に投与される。他の態様において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、約３００ｍｇ～約９００ｍｇまたは約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与される。いくつかの例において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、約３０ｍｇ／ｍ２～約９０ｍｇ／ｍ２または約１０ｍｇ／ｍ２～約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
一態様において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、患者に経口投与される。患者への化合物Ａの経口投与は、液剤、懸濁剤、エマルション剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤または持続放出製剤中に化合物Ａを含むことができる。他の態様において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、患者に静脈内投与される。患者への化合物Ａの静脈内投与は、注射用滅菌溶液中に化合物Ａを含むことができる。
一態様において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、患者に毎週１回（ＱＷ）または毎週２回（ＢＩＷ）、投与される。週２回の投与の場合、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩の投与は、週の１日目と２日目、または週の１日目と４日目とすることができる。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、３週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回または２回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回または２回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回または２回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、４週間の投与サイクルで第１週目および第３週目に、週１回または２回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、４週間の投与サイクルで第１～３週目に、週１回または２回、患者に投与される。
同様に、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩、および１種もしくは複数の薬学的に受容可能な添加剤または担体を含む医薬組成物が本明細書において提供される。いくつかの態様において、１種もしくは複数の薬学的に受容可能な添加剤または担体は、１種または複数の希釈剤、保存剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤または安定剤を含む。他の態様において、１種もしくは複数の薬学的に受容可能な添加剤または担体は、１つまたは複数の緩衝液、界面活性剤、分散剤、乳化剤または粘度改変剤を含む。
さらなる態様において、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性節外リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択される。いくつかの実施形態において、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置するための、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩を受けている患者は、少なくとも１つの以前の治療を受けている。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
本開示のこれらの態様および他の態様が、以下の詳細説明を参照すると明白になろう。この目的のため、ある特定の背景技術情報および手順を一層詳細に記載する、様々な参考文献が本明細書に記載されており、それぞれの全体は、本明細書中に参考として援用される。
１．本発明のある特定の実施形態の一般的な記載：
本明細書において提供されるＩＲＡＫ４分解剤は、ＣＲＢＮ Ｅ３リガーゼおよびＩＲＡＫ４を標的にして、ＩＲＡＫ４タンパク質、ならびにＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓを含むＩＭｉＤ標的の選択的分解を媒介する、ヘテロ二機能性低分子治療剤である。ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫において、Ｍｙｄｄｏｓｏｍｅ構成成分ＩＲＡＫ４の分解は、ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓのＩＭｉＤ媒介性分解、ならびにその結果生じたＩＲＦ４の下方調節、およびインターフェロン様応答の活性化と組み合わさって、相乗作用し、細胞死および抗腫瘍応答を誘導する。ある特定の実施形態において、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を有する、少なくとも１つの以前の治療を受けている成人患者の処置が、本明細書において提供される。本発明のＩＲＡＫ４分解剤は、本明細書に記載される用量およびスケジュールで、経口および静脈内投与によって供給される。
本明細書において提供されるＩＲＡＫ４分解剤は、ＣＲＢＮ Ｅ３リガーゼおよびＩＲＡＫ４を標的にして、ＩＲＡＫ４タンパク質、ならびにＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓを含むＩＭｉＤ標的の選択的分解を媒介する、ヘテロ二機能性低分子治療剤である。ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫において、Ｍｙｄｄｏｓｏｍｅ構成成分ＩＲＡＫ４の分解は、ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓのＩＭｉＤ媒介性分解、ならびにその結果生じたＩＲＦ４の下方調節、およびインターフェロン様応答の活性化と組み合わさって、相乗作用し、細胞死および抗腫瘍応答を誘導する。ある特定の実施形態において、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を有する、少なくとも１つの以前の治療を受けている成人患者の処置が、本明細書において提供される。本発明のＩＲＡＫ４分解剤は、本明細書に記載される用量およびスケジュールで、経口および静脈内投与によって供給される。
以下の開示において、ある特定の具体的な詳細は、様々な実施形態の完全な理解をもたらすために説明される。しかし、当業者は、本明細書に記載される方法および使用は、これらの詳細なしに実施することができることを理解していよう。他の場合において、周知の構造は、実施形態の不必要な曖昧な記載を回避するために、詳細に示されていないか、または説明されていない。文脈上異なる解釈を要する場合を除き、後に続く本明細書および特許請求の範囲の全体を通して、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変化形は、オープンな包括的な意味で、すなわち、「含むが、限定されない」として解釈されるべきである。さらに、本明細書において提示されている表題は、便宜的なものに過ぎず、特許請求されている発明の範囲または意味を解釈するものではない。
本明細書全体を通じて、「一実施形態」または「実施形態」への言及は、これらの実施形態に関連して記載される、特定の特質、構造または特徴が、少なくとも１つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書の全体を通して、様々な場所における、「一実施形態において」または「実施形態において」という言い回しの出現は、必ずしも、すべてが、同じ実施形態を指す訳ではない。さらに、特定の特質、構造または特徴は、１つまたは複数の実施形態における、任意の好適な方法において組み合わされてもよい。同様に、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、その内容が特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。「または」という用語は、一般に、その内容が特に明白に指示しない限り、「および／または」を含むその意味で使用される。
２．定義：
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、それとは反対に指定されていない限り、以下の用語および略称は、以下の意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、それとは反対に指定されていない限り、以下の用語および略称は、以下の意味を有する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、所与の値の２０％以内であることを指す。いくつかの実施形態において、「約」という用語は、所与の値の２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％または１％の範囲内にあることを指す。
本明細書で使用される場合、「化合物Ａ」という用語は、以下の式：
を有する、Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを指す。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、非晶質形態にある。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、結晶形態にある。
本明細書で使用される場合、「化合物（Ｒ）－Ａ」という用語は、以下の式：
を有する、Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（２－（（２－（（Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを指す。いくつかの実施形態において、化合物（Ｒ）－Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、非晶質形態にある。いくつかの実施形態において、化合物（Ｒ）－Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、結晶形態にある。
本明細書で使用される場合、「化合物（Ｓ）－Ａ」という用語は、以下の式：
を有する、Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（２－（（２－（（Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドを指す。いくつかの実施形態において、化合物（Ｓ）－Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、非晶質形態にある。いくつかの実施形態において、化合物（Ｓ）－Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、結晶形態にある。
本明細書で使用される場合、「化合物Ｂ」という用語は、式
の化合物、または薬学的に受容可能なその塩を指す。
本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、測定可能な親和性で、ＩＲＡＫキナーゼに結合する、および／またはこれを阻害する化合物として定義される。ある特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本明細書で使用される場合、「ＩＲＡＫ４分解剤」という用語は、ＩＲＡＫ４および他のＩＭｉＤ標的を分解する薬剤を指す。様々なＩＲＡＫ４分解剤が、これまでに、例えば、それらの各々の内容の全体が本明細書中に参考として援用される、ＷＯ２０１９／１３３５３１およびＷＯ２０２０／０１０２２７に記載されている。ある特定の実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満のＤＣ５０を有する。
「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
本明細書で使用される場合、「ｍｇ／ｋｇ」または「ｍｐｋ」という用語は、医薬を服用する対象の体重１キログラムあたりの医薬（例えば、化合物Ａ）のミリグラムを指す。ＦＤＡガイダンスによって提示されている通り、動物におけるｍｇ／ｋｇの用量は、以下の表に示される対応する係数を乗算または除算することによって、ｍｇ／ｍ２での用量、および対応するヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換することができる：
ａ６０ｋｇのヒトを仮定する。列挙されていない種の場合、または標準範囲外の体重の場合、ＨＥＤは、以下の式から計算することができる：
ＨＥＤ＝動物での用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物の体重（ｋｇ）／ヒトの体重（ｋｇ））０．３３。
ｂ健常な小児が第１相試験の志願者であることはまれであるので、このｋｍ値は、参考のために提示されているに過ぎない。
ｃ例えば、カニクイザル、アカゲザルおよびベニガオザル（ｓｔｕｍｐｔａｉｌ）。
ＨＥＤ＝動物での用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物の体重（ｋｇ）／ヒトの体重（ｋｇ））０．３３。
ｂ健常な小児が第１相試験の志願者であることはまれであるので、このｋｍ値は、参考のために提示されているに過ぎない。
ｃ例えば、カニクイザル、アカゲザルおよびベニガオザル（ｓｔｕｍｐｔａｉｌ）。
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う、妥当な医療的判断の範囲内にある塩を指す。薬学的に受容可能な塩は、当分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、本明細書中に参考として援用される、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １９７７， ６６， １－１９に薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成される、またはイオン交換などの当分野において使用される他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４の塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが含まれる。
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー体および幾何異性体（またはコンフォメーション異性体））、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥコンフォメーション異性体を含むことがやはり意図されている。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何異性体（またはコンフォメーション異性体）混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体は、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物を含むことがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
「薬学的に受容可能な添加剤またはキャリア」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の添加剤またはキャリアを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能な添加剤またはキャリアとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、対象において、明記した疾患、障害もしくは状態を処置するのに十分な、あるいは疾患、障害もしくは状態または疾患、障害もしくは状態の根底にある１つもしくは複数の機構に及ぼす所望の明記した効果を有する、ＩＲＡＫ４分解剤の量を指す。ある特定の実施形態において、化合物Ａが、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫の処置のために投与される場合、治療有効量は、対象に投与されると、対象におけるリンパ腫を処置するもしくは改善する、または対象において、部分的または完全な腫瘍退縮をもたらす、検出可能な治療効果を示す、化合物Ａの量を指す。
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
３．例示的な実施形態の記載：
一態様によれば、本発明は、それを必要とする患者における、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法であって、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、最大で１６００ｍｇのＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を単回用量または分割用量で投与するステップを含む。
一態様によれば、本発明は、それを必要とする患者における、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法であって、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、最大で１６００ｍｇのＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を単回用量または分割用量で投与するステップを含む。
薬学的に受容可能な組成物
一実施形態によれば、本発明は、本発明のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその誘導体、および薬学的に受容可能な添加剤または担体を含む組成物を提供する。本発明の組成物中のＩＲＡＫ４分解剤の量は、患者において、ＩＲＡＫ４タンパク質キナーゼもしくはその変異体を測定可能な程度に分解する、および／または阻害するのに有効となるものである。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者に静脈内投与するために製剤化される。
一実施形態によれば、本発明は、本発明のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその誘導体、および薬学的に受容可能な添加剤または担体を含む組成物を提供する。本発明の組成物中のＩＲＡＫ４分解剤の量は、患者において、ＩＲＡＫ４タンパク質キナーゼもしくはその変異体を測定可能な程度に分解する、および／または阻害するのに有効となるものである。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者に静脈内投与するために製剤化される。
最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定のＩＲＡＫ４分解剤に応じても変わることになる。
組成物
本明細書において開示される剤形は、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）の薬学的に受容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、経腸投与または非経口投与のために製剤化され得る。ＩＲＡＫ４分解剤は、安全と見なされる、および本明細書に記載される単位投与量を形成するのに有効な１種または複数の薬学的に受容可能な担体と組み合わされてもよく、望ましくない生物学的副作用または望ましくない相互作用を引き起こすことなく、個体に投与され得る。
本明細書において開示される剤形は、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）の薬学的に受容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、経腸投与または非経口投与のために製剤化され得る。ＩＲＡＫ４分解剤は、安全と見なされる、および本明細書に記載される単位投与量を形成するのに有効な１種または複数の薬学的に受容可能な担体と組み合わされてもよく、望ましくない生物学的副作用または望ましくない相互作用を引き起こすことなく、個体に投与され得る。
これらの剤形は、液剤、懸濁剤、エマルション剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態をとることができる。
好ましい一実施形態において、剤形は、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）を含む錠剤の形態にある。この剤形は、患者状態（例えば、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫）を改善するのに有効な期間にわたり、それを必要とする対象に投与される。
添加剤および担体
薬学的担体は、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のもの例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む、水および油などの滅菌液体とすることができる。食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に注射溶液の場合、液体担体として用いることができる。
薬学的担体は、石油起源、動物起源、植物起源または合成起源のもの例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを含む、水および油などの滅菌液体とすることができる。食塩溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液もまた、特に注射溶液の場合、液体担体として用いることができる。
好適な薬学的添加剤には、デンプン、グルコース、スクロース、ゼラチン、ラクトース、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。本医薬組成物はまた、湿潤剤もしくは乳化剤、または懸濁化剤／希釈剤、またはｐＨ緩衝化剤、または開示されている塩の放出速度を改変もしくは維持するための作用物質を含有してもよく、それらのすべてが、本明細書においてさらに開示されている。
投与および投与量
本明細書に記載されている通り、本明細書において提供されるＩＲＡＫ４分解剤は、非経口および経腸経路によって投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、ＩＶ注射によって投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、ＩＶ注入によって投与される。
本明細書に記載されている通り、本明細書において提供されるＩＲＡＫ４分解剤は、非経口および経腸経路によって投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、ＩＶ注射によって投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、ＩＶ注入によって投与される。
本明細書に記載されている通り、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、経腸投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、非晶質形態または結晶形態（例えば、丸剤に圧縮されるか、またはカプセル剤中）で投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、凍結乾燥散剤として投与される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ＩＲＡＫ分解剤を含む医薬組成物を患者に経口投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、固体医薬組成物である。いくつかの実施形態において、固体医薬組成物は、散剤である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥散剤である。いくつかの実施形態において、固体医薬組成物は、顆粒剤である。いくつかの実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、錠剤である。いくつかの実施形態において、固体医薬組成物は、カプセル剤である。いくつかの実施形態において、固体医薬組成物は、丸剤である。いくつかの実施形態において、固体医薬組成物は、懸濁剤である。いくつかの実施形態において、固体医薬組成物は、エマルション剤である。いくつかの実施形態において、固体医薬組成物は、液剤である。
いくつかの実施形態において、それを必要とする患者における、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置する際の使用の方法または使用などの本明細書に記載される方法および使用は、単回または多回投与量単位の、最大で１６００ｍｇの化合物Ａなどの、治療有効量のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）を投与（例えば、経口または静脈内）することによって実現される。いくつかの実施形態において、方法は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇまたは約１０００ｍｇなどの約１０～約１６００ｍｇ／剤形の範囲の単回または多回投与量単位で、投与（例えば、経口または静脈内）するステップを含むことができる。例えば、腸溶錠剤形態は、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇまたは５００ｍｇ／剤形のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を含むことができる。
いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、患者に、最大で３００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、患者に、最大で４００ｍｇの用量で静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、患者に、最大で９００ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、患者に、最大で１６００ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、約３００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、５０ｍｇ～約６００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩および１種もしくは複数の薬学的に受容可能な添加剤または担体を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、１００ｍｇ～約４００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩および１種もしくは複数の薬学的に受容可能な添加剤または担体を含む、医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物であって、３００ｍｇ～約９００ｍｇの化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩および１種もしくは複数の薬学的に受容可能な添加剤または担体を含む、医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において（例えば、実施例６に記載されている）、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、経口投与するため最大で約６０ｍｇ／ｋｇの用量で、マウスに投与され、この用量は、上記のＦＤＡガイダンスに準拠すると、最大で約１８０ｍｇ／ｍ２に相当する。したがって、いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、最大で約１８０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、最大で約１３５ｍｇ／ｍ２、または最大で約９０ｍｇ／ｍ２、または最大で約６０ｍｇ／ｍ２、または最大で約３０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍ２～約３０ｍｇ／ｍ２または約１０ｍｇ／ｍ２～約６０ｍｇ／ｍ２または約３０ｍｇ／ｍ２～約６０ｍｇ／ｍ２または約１０ｍｇ／ｍ２～約９０ｍｇ／ｍ２または約３０ｍｇ／ｍ２～約９０ｍｇ／ｍ２または約６０ｍｇ／ｍ２～約９０ｍｇ／ｍ２または約１０ｍｇ／ｍ２～約１３５ｍｇ／ｍ２または約３０ｍｇ／ｍ２～約１３５ｍｇ／ｍ２または約６０ｍｇ／ｍ２～約１３５ｍｇ／ｍ２または約９０ｍｇ／ｍ２～約１３５ｍｇ／ｍ２または約１０ｍｇ／ｍ２～約１８０ｍｇ／ｍ２または約３０ｍｇ／ｍ２～約１８０ｍｇ／ｍ２または約６０ｍｇ／ｍ２～約１８０ｍｇ／ｍ２または約９０ｍｇ／ｍ２～約１８０ｍｇ／ｍ２または約１３５ｍｇ／ｍ２～約１８０ｍｇ／ｍ２の用量で、患者に経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２または約１５ｍｇ／ｍ２の用量で患者に経口投与される。
いくつかの実施形態において（例えば、実施例６に記載されている）、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、静脈内投与するため最大で約１２ｍｇ／ｋｇの用量で、マウスに投与され、この用量は、上記のＦＤＡガイダンスに準拠すると、最大で約３６ｍｇ／ｍ２に相当する。したがって、いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、最大で約３６ｍｇ／ｍ２の用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、最大で約２７ｍｇ／ｍ２、または最大で約１８ｍｇ／ｍ２または最大で約９ｍｇ／ｍ２の用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、約３ｍｇ／ｍ２～約９ｍｇ／ｍ２または約３ｍｇ／ｍ２～約１８ｍｇ／ｍ２または約９ｍｇ／ｍ２～約１８ｍｇ／ｍ２または約３ｍｇ／ｍ２～約２７ｍｇ／ｍ２または約９ｍｇ／ｍ２～約２７ｍｇ／ｍ２または約１８ｍｇ／ｍ２～約２７ｍｇ／ｍ２または約３ｍｇ／ｍ２～約３６ｍｇ／ｍ２または約９ｍｇ／ｍ２～約３６ｍｇ／ｍ２または約１８ｍｇ／ｍ２～約３６ｍｇ／ｍ２または約２７ｍｇ／ｍ２～約３６ｍｇ／ｍ２の用量で、患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、約３６ｍｇ／ｍ２、約３３ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約２７ｍｇ／ｍ２、約２４ｍｇ／ｍ２、約２１ｍｇ／ｍ２、約１８ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２、約１２ｍｇ／ｍ２、約９ｍｇ／ｍ２、約６ｍｇ／ｍ２または約３ｍｇ／ｍ２の用量で患者に静脈内投与される。
いくつかの実施形態において（例えば、実施例７に記載されている）、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、経口投与するため最大で約１００ｍｇ／ｋｇの用量で、サルに投与され、この用量は、上記のＦＤＡガイダンスに準拠すると、最大で約３５ｍｇ／ｋｇのヒト等価用量（ＨＥＤ）に相当する。したがって、いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、最大で約３５ｍｇ／ｋｇの用量で患者に経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、最大で約２６ｍｇ／ｋｇ、または最大で約１８ｍｇ／ｋｇまたは最大で約９ｍｇ／ｋｇの用量で患者に経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、約９ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇまたは約９ｍｇ／ｋｇ～約２６ｍｇ／ｋｇまたは約１８ｍｇ／ｋｇ～約２６ｍｇ／ｋｇまたは約９ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇまたは約１８ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇまたは約２６ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇの用量で患者に経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇまたは約５ｍｇ／ｋｇの用量で患者に経口投与される。
いくつかの実施形態において（例えば、実施例７に記載されている）、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、経口投与するため最大で約１００ｍｇ／ｋｇの用量で、サルに投与され、この用量は、上記のＦＤＡガイダンスに準拠すると、最大で約１２００ｍｇ／ｍ２に相当する。したがって、いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、最大で約１２００ｍｇ／ｍ２の用量で患者に経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、最大で約９００ｍｇ／ｍ２、または最大で約６００ｍｇ／ｍ２または最大で約３００ｍｇ／ｍ２、または最大で約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、約１５０ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２または約１５０ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２または約１５０ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２または約６００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２または約１５０ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２または約３００ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２または約６００ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２または約９００ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２の用量で、患者に経口投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、約１５０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約５５０ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約６５０ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、約８５０ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２、約９５０ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２、約１０５０ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２、約１１５０ｍｇ／ｍ２または約１２００ｍｇ／ｍ２の用量で、患者に経口投与される。
いくつかの実施形態において（例えば、実施例７に記載されている）、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、静脈内投与するため最大で約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、サルに投与され、この用量は、上記のＦＤＡガイダンスに準拠すると、最大で約１０ｍｇ／ｋｇのＨＥＤに相当する。したがって、いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、最大で約１０ｍｇ／ｋｇの用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、最大で約８ｍｇ／ｋｇ、最大で約６ｍｇ／ｋｇ、最大で約５ｍｇ／ｋｇ、最大で約４ｍｇ／ｋｇ、または最大で約２ｍｇ／ｋｇの用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、約２ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇの用量で患者に静脈内投与される。
いくつかの実施形態において（例えば、実施例７に記載されている）、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、静脈内投与するため最大で約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、サルに投与され、この用量は、上記のＦＤＡガイダンスに準拠すると、最大で約２４０ｍｇ／ｍ２に相当する。したがって、いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、最大で約２４０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、最大で約１８０ｍｇ／ｍ２、最大で約１２０ｍｇ／ｍ２または最大で約６０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、約６０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２～約１８０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２～約１８０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２～約２４０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２～約２４０ｍｇ／ｍ２または約１８０ｍｇ／ｍ２～約２４０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に静脈内投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２または約１０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、実施例に記載されている薬物動態特性の１つまたは複数、例えば、実施例７における表１１および１２に列挙されているＡＵＣを達成するための投与量で経口または静脈内投与される。
投薬スケジュール
本明細書に記載されている前臨床データを鑑みて提示される通り、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）もしくは薬学的に受容可能なその塩またはその医薬組成物は、最小限の副作用で、所望の腫瘍退縮効果をもたらすために適切な投薬スケジュールで患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ分解剤またはその医薬組成物は、１、２、３、４、５、６または７日ごとに１回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、週２回（ＢＩＷ）患者に投与される。週２回の用量は、数時間（例えば、１、３、６、１２時間）空けて、または数日間（例えば、１、２、３または４日間）空けて、投与することができる。いくつかの実施形態において、週２回の用量は、１日目および２日目に投与される。いくつかの実施形態において、週２回の用量は、１日目および４日目に投与される。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、毎週（ＱＷ）に患者に投与される。
本明細書に記載されている前臨床データを鑑みて提示される通り、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）もしくは薬学的に受容可能なその塩またはその医薬組成物は、最小限の副作用で、所望の腫瘍退縮効果をもたらすために適切な投薬スケジュールで患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ分解剤またはその医薬組成物は、１、２、３、４、５、６または７日ごとに１回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、週２回（ＢＩＷ）患者に投与される。週２回の用量は、数時間（例えば、１、３、６、１２時間）空けて、または数日間（例えば、１、２、３または４日間）空けて、投与することができる。いくつかの実施形態において、週２回の用量は、１日目および２日目に投与される。いくつかの実施形態において、週２回の用量は、１日目および４日目に投与される。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、毎週（ＱＷ）に患者に投与される。
化合物Ａは、単回用量後、血漿に対して高い組織曝露、および持続的なＰＤ効果をもたらすこと、および腫瘍は、血漿に類似したＣＬを有する脾臓に比べて、比較的より緩徐なクリアランス（例えば、実施例６および図４を参照されたい）を示すことが、やはり見出された。したがって、いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、１、２、３または４週間ごとに１回、または７、１０、１４、１７、２１、２４もしくは２８日ごとに１回、患者に経口または静脈内投与される。
本明細書に記載されている通り、いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、４週間のうち２週間または３週間、毎週１回、投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、４週間のうち２週間または３週間、毎週２回、投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、３週間のうち２週間、毎週１回、投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、３週間のうち２週間、毎週２回、投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、４週間のうち隔週に１週間あたり１回、投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、４週間のうち隔週に１週間あたり２回、投与される。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、３週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、４週間の投与サイクルで第１週目および第３週目に、週１回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、４週間の投与サイクルで第１～３週目に、週１回、患者に投与される。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、３週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週２回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週２回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、４週間の投与サイクルで第１週目および第３週目に、週２回、患者に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩は、４週間の投与サイクルで第１～３週目に、週２回、患者に投与される。
いくつかの実施形態において、投薬スケジュールは、図５に示されているもののいずれか１つである。いくつかの実施形態において、投薬スケジュールは、図６に示されているもののいずれか１つである。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物のＩＶ注入は、約５～３０分間、続く。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物のＩＶ注入は、約３０～９０分間、続く。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物のＩＶ注入は、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５または９０分間続く。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物のＩＶ注入は、約２、２．５、３、３．５または４時間、続く。
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍ２～約４０ｍｇ／ｍ２の用量で、毎週２回、静脈内投与される。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、約３０ｍｇ／ｍ２～約９０ｍｇ／ｍ２の用量で、毎週２回、経口投与される。
いくつかの実施形態において、化合物Ａもしくは薬学的に受容可能なその塩、またはその医薬組成物は、実施例に記載されている薬物動態特性の１つまたは複数、例えば、実施例７における表１１および１２に列挙されているＡＵＣを達成するための投与スケジュールで経口または静脈内投与される。
医薬組成物の製剤
本発明のＩＲＡＫ４分解剤の投与は、他の構成成分と組み合わせて、患者の状態（例えば、ＭＹＤ８８変異体リンパ腫）を改善することができる、薬物の濃度をもたらす、任意の好適な手段によるものであってもよい。
本発明のＩＲＡＫ４分解剤の投与は、他の構成成分と組み合わせて、患者の状態（例えば、ＭＹＤ８８変異体リンパ腫）を改善することができる、薬物の濃度をもたらす、任意の好適な手段によるものであってもよい。
組み合わせの活性成分を純粋な化学物質として投与することが可能であるが、この文脈では医薬製剤とも称される医薬組成物として活性成分を供するのが好ましい。可能な組成物は、経口、直腸、局所（経皮、口内および舌下を含む）または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に好適なものを含む。
より一般には、これらの医薬製剤は、いくつかの投薬単位を含有する「患者用パック」中で、または単一包装、通常、ブリスターパックで、異なる処置期間に使用するよう計量された単位用量を投与するための他の手段で患者に処方される。患者用パックは、薬剤師がバルク供給品から医薬品の患者の供給量を分割する慣用的処方よりも、患者が、通常、伝統的な処方箋にはない、患者用パック中に入れられた添付文書を、常にアクセスする点において利点を有する。添付文書を含めることは、医師の指示への患者の服薬遵守の改善を示す。したがって、本発明は、前記製剤に好適な包装用材料と組み合わせて、本明細書の先に記載した医薬製剤をさらに含む。このような患者用パックでは、併用処置のための製剤の意図された使用は、指示、施設、規定、適応、および／または処置に最適な製剤の使用の一助となる他の手段によって推定することができる。このような手段によって、患者用パックは、本発明の組み合わせを用いる処置における使用のために特に好適かつ適合したものになる。
薬物は、任意の好適な担体物質で任意の適量で含有されてもよく、組成物の総重量の１～９９重量％の量で存在することができる。組成物は、経口、非経口（例えば、静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、鼻腔、膣、吸入、皮膚（パッチ剤）または眼投与経路に好適な剤形で供給されてもよい。したがって、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、エマルション剤、液剤、ヒドロゲルを含むゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤、ドレンチ剤（ｄｒｅｎｃｈ）、浸透圧送達デバイス、坐剤、浣腸剤、注射剤、インプラント、噴霧剤またはエアロゾルの形態にあることができる。
医薬組成物は、従来の薬務（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０ｔｈ ｅｄ．）， ｅｄ． Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｅｄｓ． Ｊ． Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ， １９８８－１９９９， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）に準拠して製剤化することができる。
本発明による医薬組成物は、活性薬を、投与時に実質的に直ちに、または投与後の任意の所定の時間もしくは期間に放出するよう製剤化され得る。
制御放出製剤は、（ｉ）身体内で、長期間にわたり薬物の実質的に一定濃度を生じる製剤、（ｉｉ）所定の遅延時間の後に、身体内で、長期間にわたり、薬物の実質的に一定濃度を生じる製剤、（ｉｉｉ）活性原薬の血漿中レベルの変動に伴う望ましくない副作用の同時最小化を伴って、身体内において、比較的一定の有効薬物レベルを維持することによって、所定期間の間、薬物作用を持続する製剤、（ｉｖ）例えば、罹患組織もしくは器官に隣接部、またはこれらにおいて、制御放出組成物の空間的な配置によって、薬物作用を局在化させる製剤、および（ｖ）特定の標的細胞タイプに薬物を送達するための担体または化学誘導体を使用することによって、薬物作用を標的化させる製剤を含む。
制御放出製剤の形態の薬物の投与は、組み合わせでの薬物が、（ｉ）狭い治療指数（すなわち、有害な副作用または毒性反応をもたらす血漿中濃度と治療効果をもたらす血漿中濃度との間の差異が小さい；一般に、治療指数ＴＩは、メジアン有効用量（ＥＤ５０）に対するメジアン致死用量（ＬＤ５０）の比として定義される）、（ｉｉ）胃腸管での狭い吸収ウィンドウ、または（ｉｉｉ）血漿中レベルを治療レベルに持続するため、１日の間に頻度の高い投与が必要となるような非常に短い生物学的半減期を有する場合に、とりわけ好ましい。
いくつかの戦略のいずれも、放出速度が、問題の薬物の代謝速度を上回る制御放出を得るために探求され得る。制御放出は、例えば、様々なタイプの制御放出組成物およびコーティングを含む、様々な製剤化パラメータおよび成分の適切な選択によって得ることができる。したがって、薬物は、投与時に、制御様式（単回または多回単位錠剤またはカプセル剤組成物、油状溶液、懸濁物、エマルション、マイクロカプセル、マイクロスフィア、ナノ粒子、パッチおよびリポソーム）で薬物を放出する医薬組成物に適切な添加剤と共に製剤化される。
経腸使用のための固形剤形
経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、サッカリンナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準担体を含むことができる。そのような組成物は、使用される投与様式に基づいて、患者に適正な形態をもたらすよう、好適な量の担体を含む、治療有効量の開示された塩を含有する。
経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、サッカリンナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準担体を含むことができる。そのような組成物は、使用される投与様式に基づいて、患者に適正な形態をもたらすよう、好適な量の担体を含む、治療有効量の開示された塩を含有する。
好適な経口剤形は、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびロゼンジ剤を含む。錠剤は、当分野で周知の圧縮技法または成形技法を使用して作製され得る。ゼラチンまたは非ゼラチンカプセルは、硬質または軟質カプセルシェルとして調製することができ、これらのシェルは、当分野で周知の技法を使用して、液体、固体および半固体充填材料を封入することができる。好ましい製剤は、１：１の比のマンニトール対活性剤でマンニトールを好ましくは含む、錠剤である。しかし活性剤の場合、マンニトールは、２：１～１：２の比の範囲の比を含むことができる。マンニトールの濃度は、製剤を安定化させるのに有効である。例えば、マンニトールは、製剤の４０～７０重量％の間、例えば、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％および７０％を構成することができる。具体的に開示されているものの中間値、例えば、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６９および６９％も企図される。好ましい製剤は、１０～３０％ｗ／ｗ、好ましくは１５～２６％ｗ／ｗの間の範囲の濃度で微結晶性セルロースを含む。
製剤は、薬学的に受容可能な担体を使用して調製することができる。本明細書において一般に使用される通り、「担体」には、希釈剤、保存剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤、安定剤、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
担体はまた、コーティング用組成物のすべての構成成分を含み、これらには、可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤および流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）が含まれ得る。好適なコーティング材料の例には、セルロースポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ酢酸ビニルフタレート、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｔｈ Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）という商標名で市販されているメタクリル樹脂、ゼイン、シェラック、ならびに多糖が含まれるが、これらに限定されない。
さらに、コーティング材料は、可塑剤、顔料、着色剤、流動促進剤、安定化剤、細孔形成剤および界面活性剤などの従来の担体を含有してもよい。
「充填剤」とも称される「希釈剤」は、通常、錠剤の圧縮、またはビーズおよび顆粒の形成のために実用サイズが得られるよう、固形剤形の嵩を増大するために必要である。好適な希釈剤には、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、アルファ化デンプン、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよび粉砂糖が含まれるが、これらに限定されない。
「結合剤」は、固形投与製剤に粘着特性を付与するために使用され、こうして、錠剤またはビーズまたは顆粒剤は、剤形の形成後、無傷のままであることが確実となる。好適な結合剤材料には、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＡＶＣＥＬ（登録商標）（微結晶性セルロース）、エチルセルロースを含むセルロース、ならびにビーガム、ならびに合成ポリマー、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されない。
「滑沢剤」は、錠剤製造を容易にするために使用される。好適な滑沢剤の例には、製剤の０．５～２．６％ｗ／ｗの間、好ましくは１～２．０％の間の範囲の濃度の、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルクおよび鉱油が含まれるが、これらに限定されない。
「崩壊剤」は、投与後の剤形崩壊を促すか、または「崩壊させる」ために使用され、一般に、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、クレイ、セルロース、アルギニン、ゴム、または架橋ＰＶＰ（ＧＡＦ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ製のＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）などの架橋ポリマーを含むが、これらに限定されない。
「安定剤」は、例として、酸化反応を含む、薬物分解反応を阻害または遅延させるために使用される。好適な安定剤には、抗酸化剤、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；アスコルビン酸、その塩およびエステル；ビタミンＥ、トコフェロールおよびその塩；メタ重亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩；システインおよびその誘導体；クエン酸；没食子酸プロピルならびにブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）が含まれるが、これらに限定されない。
経口投与のための液体
経口投与のための液体
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。好適な懸濁化剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどである。
非経口組成物
医薬組成物はまた、注射、注入もしくは埋め込み（静脈内、筋肉内、皮下など）によって、剤形、製剤で、または従来の慣用的な非毒性の薬学的に受容可能な担体および佐剤を含有する任意の好適な送達デバイスもしくはインプラントにより非経口投与されてもよい。このような組成物の製剤および調製物は、医薬製剤の当業者に周知である。
医薬組成物はまた、注射、注入もしくは埋め込み（静脈内、筋肉内、皮下など）によって、剤形、製剤で、または従来の慣用的な非毒性の薬学的に受容可能な担体および佐剤を含有する任意の好適な送達デバイスもしくはインプラントにより非経口投与されてもよい。このような組成物の製剤および調製物は、医薬製剤の当業者に周知である。
非経口使用のための組成物は、単位剤形中（例えば、単回用量アンプル中）で、または数回の用量を含有し、好適な保存剤が添加されていてもよい（以下を参照されたい）バイアル中で提供されてもよい。通常、このような組成物は、注射可能な製剤、例えば、溶液または懸濁物；注射前に再構成媒体を添加して溶液または懸濁物を調製するために使用するのに好適な、固体形態；油中水型（ｗ／ｏ）エマルション、水中油型（ｏ／ｗ）エマルション、およびそれらのマイクロエマルション、リポソーム、またはエマルソーム（ｅｍｕｌｓｏｍｅ）などのエマルションとして調製され得る。
静脈内投与の場合、組成物は、滅菌等張性水性緩衝液の溶液中にパッケージされる。必要な場合、組成物は、可溶化剤をやはり含んでもよい。組成物の構成成分は、例えば、乾燥凍結乾燥粉末（これは、使用前に、食塩水などの担体で再構成することができる）として、または活性剤の量を表示したアンプルまたはサシェ（ｓａｃｈｅｔ）などの気密密閉容器中の濃縮溶液として、単位剤形中で別個に存在することができるか、または一緒に混合され得る。組成物が、注入によって投与される場合、滅菌医薬品グレードの水または食塩水を含有する注入用ボトルで分注することができる。組成物が注射によって投与される場合、滅菌水または食塩水のアンプルは、注射前に成分を混合することができるように提供され得る。
担体は、例えば、水、エタノール、１種または複数のポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油など）などの油、およびそれらの組み合わせを含有する溶媒または分散媒とすることができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散物の場合、必要な粒子サイズを維持することによって、および／または界面活性剤の使用によって維持され得る。多くの例において、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含めるのが好ましいであろう。
遊離酸もしくは塩基、または薬理学的に受容可能なその塩としての活性化合物の溶液および分散物は、好適には、緩衝液、界面活性剤、分散剤、乳化剤、粘度改変剤およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない１種または複数の薬学的に受容可能な添加剤と混合された、水または別の溶媒または分散媒中で調製することができる。
好適な界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性または非イオン性表面活性剤とすることができる。好適な陰イオン性界面活性剤には、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含有するものが含まれるが、これらに限定されない。陰イオン性界面活性剤の例には、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどの長鎖アルキルスルホン酸およびアルキルアリールスルホン酸のナトリウム、カリウム、アンモニウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのスルホコハク酸ジアルキルナトリウム；ナトリウムビス－（２－エチルチオキシル）－スルホスクシネートなどのスルホコハク酸ジアルキルナトリウム；およびラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩が含まれる。陽イオン性界面活性剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウムなどの第四級アンモニウム化合物、ポリオキシエチレンおよびココナッツアミンが含まれる。非イオン性界面活性剤の例には、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル－４－オレート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ラウリン酸ＰＥＧ－１５０、モノラウリン酸ＰＥＧ－４００、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ－１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ポロキサマー（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミドおよびポリオキシエチレン水素化獣脂アミドが含まれる。両性界面活性剤の例には、ナトリウムＮ－ドデシル－．ベータ．－アラニン、Ｎ－ラウリルβイミノ二プロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが含まれる。製剤は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有することができる。好適な保存剤には、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサールが含まれるが、これらに限定されない。製剤はまた、活性剤の分解を防止するための抗酸化剤を含有してもよい。
製剤は、通常、再構成時に、非経口投与のため、ｐＨ３～８に緩衝化される。好適な緩衝液には、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液およびクエン酸緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、緩衝化剤は、本発明の医薬組成物のｐＨを約６～８に調節する量で存在する。いくつかの実施形態において、緩衝化剤は、ＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）またはその薬学的に受容可能なもの１ｍｇあたり、約０．１～５ｍｇの量で添加される。
いくつかの実施形態において、本発明の液体医薬組成物は、約６～８のｐＨにある。いくつかの実施形態において、本発明の液体医薬組成物は、約６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０のｐＨにある。
水溶性ポリマーは、非経口投与のための製剤中に使用されることが多い。好適な水溶性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロースおよびポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
注射用滅菌溶液は、適切な溶媒または分散媒中、必要量の活性化合物に上で列挙した１種または複数の添加剤を必要に応じて組み込み、次いで滅菌濾過することにより調製することができる。一般に、分散物は、基礎分散媒、および上で列挙されているものから必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌済み活性成分を組み込むことによって調製される。注射用滅菌溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を予め滅菌濾過されたその溶液から得る真空乾燥技法および凍結乾燥技法である。散剤は、粒子が多孔質の性質となるように調製することができ、これによって、粒子の溶解を増大することができる。多孔質粒子を作製するための方法は、当分野で周知である。
本明細書に記載されている非経口製剤は、即時放出、遅延放出、延長放出、パルス放出およびそれらの組み合わせを含め、制御放出のために製剤化され得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、水中に本発明の固体医薬組成物を溶解することにより調製される液体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、注射可能な媒体（例えば、食塩水または５％デキストロース）中に本発明の固体医薬組成物を溶解することによって調製される液体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、水中で本発明の固体医薬組成物を再構成し、次いで、５％デキストロースにより希釈することによって調製される液体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、液体医薬組成物は、ＩＶ投与のための５％デキストロースＩＶバッグに希釈される。いくつかの実施形態において、５％デキストロースＩＶバッグ中の液体医薬組成物は、ＩＶ投与前の最大で約４時間、室温（約２０～２５℃）下で保管される。いくつかの実施形態において、５％デキストロースＩＶバッグ中の液体医薬組成物は、ＩＶ投与前の最大で約２０時間、冷蔵（約２～８℃）条件下で保管される。いくつかの実施形態において、５％デキストロースＩＶバッグ中の液体医薬組成物は、最大で約２０時間、冷蔵（約２～８℃）条件下で保管され、次いで、ＩＶ投与前の最大で約４時間、室温（約２０～２５℃）下で保管される。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書に記載されている化合物および組成物は、１種または複数の酵素のキナーゼ活性の分解に一般に有用である。
本明細書に記載されている化合物および組成物は、１種または複数の酵素のキナーゼ活性の分解に一般に有用である。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたは複数のＩＲＡＫキナーゼの標的化ユビキチン化および分解を調節するＩＲＡＫ分解剤を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるＩＲＡＫ分解剤は、１つまたは複数のＩＲＡＫキナーゼおよび１種または複数の追加のタンパク質の標的化ユビキチン化および分解を調節する。いくつかの例では、提供されたＩＲＡＫ分解剤は、ＩＲＡＫ４、および１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの追加のタンパク質の標的化ユビキチン化ならびに分解を調節する。
ある特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫキナーゼ分解をＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３分解と組み合わせた、ＩＲＡＫ分解剤を提供する。最も一般に用いられるＥ３リガーゼリガンドの一部は、ＩＭｉＤ（免疫調節性イミド薬）と一般に称される、サリドマイドおよびその誘導体、レナリドミドおよびポマリドミドである。これらの薬剤は、普遍的に発現されるカリンリングリガーゼ４（ＣＵＬ４）－ＲＢＸ１－ＤＤＢ１－ＣＲＢＮ（ＣＵＬ４ＣＲＢＮ）Ｅ３リガーゼに対する基質アダプターであるセレブロン（ＣＲＢＮ）の低分子リガンド（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ． ”Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ” Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０， ３２７（５９７１）：１３４５－１３５０）である。サリドマイドは、ＣＲＢＮと相互作用して、新しい表面を形成し、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）およびＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）などのネオ基質との相互作用、ならびにそれらのユビキチン化、ならびにその後のプロテアソーム分解をもたらすことが示されている（Ｋｒｏｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ． ”Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃａｕｓｅｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＫＺＦ１ ａｎｄ ＩＫＺＦ３ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ” Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１４， ３４３（６１６８）：３０１－３０５；およびＬｕ ｅｔ ａｌ． ”Ｔｈｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｄｒｕｇ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｌｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｋａｒｏｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ” Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１４； ３４３（６１６８）：３０５－３０９）。この活性は、単独で、一部の液体悪性疾患において、強力な抗腫瘍効果を有し、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））は、ＭＣＬ、多発性骨髄腫および染色体５ｑの欠失を伴う骨髄異形成症候群の処置に、米国食品医薬品局により承認されている。レナリドミドはまた、ＭＣＬ、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の活性化Ｂ細胞サブタイプ（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）を含む、いくつかのリンパ腫に関する後期段階の臨床試験を受けている。
ＭＹＤ８８変異の活性化により、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞における、アポトーシス促進性サイトカインであるベータ－ＩＦＮの産生が増大することが示されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ． ”Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＡＢＣ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ” Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２， ２１（６）：７２３－７３７）。これらの細胞は、ＣＡＲＤ１１をトランス活性化するＩＲＦ４およびＳＰＩＢにより、ＮＦｋＢシグナル伝達の同時に起こる、ＭＹＤ８８により推進される活性化によって、この効果に対する抵抗性が付与される（Ｙａｎｇ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２）。ＩＭｉＤはまた、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬにおけるＩＦＮ応答を、アポトーシスを増大するのに十分なレベルまで増大することが知られている（Ｙａｎｇ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２；およびＨａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ． ”ＣＣ－１２２， ａ ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ， ｍｉｍｉｃｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｈａｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＤＬＢＣＬ” Ｂｌｏｏｄ ２０１５， １２６：７７９－７８９）。この効果は、ＮＦｋＢシグナル伝達の阻害と相乗作用して、ＤＬＢＣＬ細胞死をさらに推進することが示されている（Ｙａｎｇ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２）。
いくつかの例において、ＩＭｉＤと低分子ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤との組み合わせは、ＯＣＩ－ＬＹ１０などのＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞系の生存度に及ぼす相加効果をほとんどまたはまったく示さない。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４阻害剤とＩＭｉＤとの組み合わせは、本明細書において提供されるＩＲＡＫ分解剤よりも活性が低い。
ある特定の実施形態において、ＩＲＡＫ４分解とＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３分解とを組み合わせると、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞系およびｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＣＩ－ＬＹ１０異種移植片に対して、強力な単剤活性を示す。いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤベースのＩＲＡＫ４分解剤は、ポマリドミド単独に比べて、インターフェロン応答を一層強力に誘発しつつ、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）および他の公知のＩＭｉＤネオ基質の分解を保持する。いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤベースのＩＲＡＫ４分解剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＤ－ＤＬＢＣＬ細胞系の殺滅に効力があり、ＩＲＡＫ４阻害剤とＩＭｉＤとを単剤として組み合わせることから得られるものと比べて活性の増大が実証される。
ある特定の実施形態において、提供されるＩＭｉＤベースのＩＲＡＫ４分解剤は、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞系異種移植片において、ＩＲＡＫ４、ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓをｉｎ ｖｉｖｏで分解し、ＩＦＩＴ１（インターフェロン誘導性転写１）およびＩＦＩＴ３（インターフェロン誘導性転写３）によって例示されるインターフェロン推進性タンパク質のシグネチャを強力に誘導する。いくつかの実施形態において、提供されるＩＭｉＤベースのＩＲＡＫ４分解剤は、単剤として、腫瘍ゼノグラフの退縮を推進する。
いくつかの実施形態において、本発明の提供される化合物は、ＭＹＤ８８変異体ＤＬＢＣＬにおいて、および恐らく他のヘム悪性疾患において、ＩＲＡＫ４分解とインターフェロン応答のＩＭｉＤ誘発とを組み合わせることによって得られる相乗作用を強調して、単剤での抗腫瘍活性を推進する。ある特定の実施形態において、提供されたＩＭｉＤベースのＩＲＡＫ４分解剤は、ＩＲＡＫ４、ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓを分解し、相乗的に作用する。いくつかの実施形態において、提供されたＩＭｉＤベースのＩＲＡＫ４分解剤は、単剤として、同じＩＲＡＫ４結合剤および非ＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼおよび同じＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む、提供されるＩＲＡＫ４分解剤と比べて活性の増大を伴い、ＩＲＡＫ４、ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓを分解する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得る増殖性疾患は、ＭｙＤ８８駆動性障害である。いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得るＭｙＤ８８駆動性障害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性節外性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬを処置する方法であって、本発明のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における、原発性ＣＮＳリンパ腫を処置する方法であって、本発明のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における、ホジキンリンパ腫を処置する方法であって、本発明のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置する方法であって、本発明のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における、慢性リンパ球性白血病を処置する方法であって、本発明のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における、固形および液体腫瘍を処置する方法であって、本発明のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における、ＭｙＤ８８変異体ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法であって、本発明のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における、ＡＭＬまたはそのサブセットを処置する方法であって、本発明のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、それを必要とする患者における、ＮＳＣＬＣを処置する方法であって、本発明のＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得る増殖性疾患は、ＩＬ－１駆動性障害である。いくつかの実施形態において、このＩＬ－１駆動性障害は、無痛性の多発性骨髄腫のくすぶりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つの以前の治療を受けている、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を有する成人患者を処置するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、２つの以前の治療を受けている、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を有する成人患者を処置するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つの以前の治療を受けている、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を有する成人患者を処置するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも２つの以前の治療を受けている、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を有する成人患者を処置するための方法を提供する。
併用療法
処置される特定のＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定のＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
処置される特定のＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定のＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要場ある患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程、および有効量の１種または複数種の追加の治療剤、例えば、本明細書中に記載されるものを、同時にまたは逐次的に共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、１つの追加の治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、２つの追加の治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、開示される化合物と追加の治療剤（複数可）との組み合わせ物は、相乗的に作用する。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾールおよびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
１つまたはそれより多くの他の治療剤は、本発明の化合物または組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与され得る。あるいは、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンとして投与される場合、１つまたはそれより多くの他の治療剤と本発明の化合物または組成物とは、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、例えば、互いから１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内、１２時間以内、１３時間以内、１４時間以内、１５時間以内、１６時間以内、１７時間以内、１８時間以内、１８時間以内、２０時間以内、２１時間以内、２２時間以内、２３時間以内、または２４時間以内に投与され得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、複数投薬レジメンとして、２４時間より長時間以内離して投与される。
一実施形態では、本発明は、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩および１種または複数種の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩と一緒に投与することができるか、または提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）、またはＲ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）化学療法レジメンを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩、およびリツキシマブまたはベンダムスチン化学療法レジメンを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩、および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩、および抗ＣＤ７９Ｂ ＡＤＣ（例えば、ポラツズマブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩、およびレナリドミドまたはポマリドミドを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩、およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるＴ細胞疾患または欠乏症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤または薬学的に受容可能なその塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ）を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩、およびキメラ抗原受容体Ｔ細胞を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）または薬学的に受容可能なその塩およびＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）またはその薬学的に受容可能な塩、および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤（例えば、化合物Ａ）またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る、承認されたヘッジホッグ経路阻害剤としては、ソニデジブ（ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、これらの両方は、基底細胞癌の処置のためのものである。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍抗原に結合する抗体、すなわち、腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているものなどの、ＴＧＦ－ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グレムバツムマブベドチン－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは急速に増殖する細胞を他の方法で阻害する、治療剤である。
いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ－２抗体）およびｚｉｖ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。
開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供されるＩＲＡＫ４分解剤またはその薬学的に受容可能な塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペシリブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択されるホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。
本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はｍＴＯＲ阻害剤であり、これは、細胞増殖、血管新生およびグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（ａｎａｓｔａｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
「プラチン化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８／１１８８０２、ＵＳ ２０１０／０１９７６８６を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７，３９０，７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４／１０６３２８、ＵＳ ２００５／００１４８０２を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数種のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数種の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）、およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供されるＩＲＡＫ４分解剤は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数種の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数種の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数種の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
例示的な腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫の処置において相乗効果を有する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫の処置において相乗効果を有する。
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ ２０１１／０７００２４、ＵＳ ２０１１／０１６５１５６、ＷＯ ２０１１／０１０７５５３、ＵＳ ２０１２／０３２９９９７、ＷＯ ２０１１／１３１４０７、ＵＳ ２０１３／０００５９４９、ＷＯ ２０１３／０８７６９９、ＵＳ ２０１４／０３３６３６３、ＷＯ ２０１３／１１９７１６、ＷＯ ２０１３／１３２０４４、ＵＳ ２０１４／００７９７０６）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ ２０１１／１４０２４９、ＵＳ ２０１１／０２７４６８３；ＷＯ ２０１３／１６９２６４；ＷＯ ２０１４／０３６３５７、ＵＳ ２０１４／００７９６９９）が挙げられるＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＵＳ ２０１０／０２０３０５６）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４、ＵＳ ２００９／００５５９４４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＵＳ ２０１４／０３４１９１７）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ ２０１０／０１９５７０、ＵＳ ２０１０／０１５０８９２、ＷＯ ２０１４／００８２１８、ＵＳ ２０１４／００９３５１１）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ ２００８／１３２６０１、ＵＳ ２０１０／０２３３１８３、ＷＯ ２００９／０４４２７３、ＵＳ ２０１１／０００８３３１）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ ２００６／１０５０２１、ＵＳ ２００７／００９８７１９、ＷＯ ２００９／００９１１６、ＵＳ ２００９／０１３６４９４）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ ２０１１／０２８６８３、ＵＳ ２０１２／０１８９６３９）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ ２００９／０７３６２０、ＵＳ ２０１１／０５３９４１、ＷＯ ２００９／１３２２３８、ＵＳ ２０１１／１３６７９６、ＷＯ ２０１１／０５６６５２、ＵＳ ２０１２／２７７２１７、ＷＯ ２０１２／１４２２３７、ＵＳ ２０１４／０６６６２５）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ２００６／０２９８７９、ＵＳ ７，５０１，４９６）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３）（ＷＯ２０１１／１０９４００、ＵＳ ２０１３／０１４９２３６）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬ．，「Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，」Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｂｙ）標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，「Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，」Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ」，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
１つの態様において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の態様において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組み合わせである。さらなる態様において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な態様において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある態様において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組み合わせである。さらなる態様において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の態様において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはピディリズマブから選択される。
一般合成法
以下の実施例は、本発明の例示を意図するものであり、本発明に対する制限として解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で示されている。特に明記されていない場合、蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行った。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認した。使用されている略称は、当分野において慣用的なものである。
以下の実施例は、本発明の例示を意図するものであり、本発明に対する制限として解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で示されている。特に明記されていない場合、蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行った。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認した。使用されている略称は、当分野において慣用的なものである。
本発明の化合物を合成するために利用した出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、溶媒および触媒は、市販されていたか、または当業者に公知の有機合成法（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ． １９５２， Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｉｅｍｅ， Ｖｏｌｕｍｅ ２１）により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。
反応はすべて、特に明記しない限り、窒素またはアルゴン下で行った。
プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）は、重水素化溶媒中で行った。本明細書に開示されているある特定の化合物において、１つまたは複数の１Ｈシフトは、残留プロテオ溶媒（ｐｒｏｔｅｏ ｓｏｌｖｅｎｔ）シグナルと重なる。これらのシグナルは、本明細書のこれ以降に提示されている実験には報告していない。
酸性ＬＣＭＳデータの場合：ＬＣＭＳは、エレクトロ－スプレーイオン化および四重極ＭＳ検出器［ＭＨ＋を与えるＥＳ＋ｖｅ］を備え、水中の０．０３７５体積％のＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中の０．０１８７５体積％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出する、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５＊２．０ｍｍを備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０で記録した。他のＬＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０質量検出器を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＲＬＣで記録した。使用したカラムは、ＢＥＨ Ｃ１８ ５０＊２．１ｍｍ、１．７ミクロンであった。カラム流量は、０．５５ｍｌ／分とし、移動相は、（Ａ）水中の０．１％ギ酸中の２ｍＭの酢酸アンモニウム、および（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％ギ酸を使用する。
塩基性ＬＣＭＳデータの場合：ＬＣＭＳは、エレクトロ－スプレーイオン化および四重極ＭＳ検出器［ＭＨ＋を与えるＥＳ＋ｖｅ］を備え、水中の０．０５体積％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出する、５ｍｍ Ｃ１８コーティングシリカを充填したＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍのカラムまたは５ｍｍ Ｃ１８コーティングシリカを充填したＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍのカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０で記録した。
ＨＰＬＣ分析法：ＨＰＬＣは、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊４．６ｍｍ、５ミクロンで行った。カラム流量は、１．０ｍｌ／分とし、移動相は、（Ａ）水中の０．１％アンモニア、および（Ｂ）アセトニトリル中の０．１％アンモニアを使用する。
分取ＨＰＬＣ分析法：化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で精製した。使用したカラムは、Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（２５０＊１９）ｍｍ、５μとした。カラム流量は、１６．０ｍＬ／分とした。使用した移動相は、（Ａ）水中の０．１％ギ酸、および（Ｂ）アセトニトリルとした。使用した塩基性方法は、（Ａ）水中の５ｍＭ炭酸水素アンモニウムおよび０．１％ＮＨ３および（Ｂ）アセトニトリル、または（Ａ）水中の０．１％水酸化アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリルとした。ＵＶスペクトルは、２０２ｎｍおよび２５４ｎｍで記録した。
ＮＭＲ方法：１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ／５ｍｍプローブ（ＢＢＦＯ）で記録した。化学シフトは、百万分率で報告する。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
中間体
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体Ｒ）
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体Ｒ）
工程１ － ５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６５２－３９－１）の撹拌溶液に、Ｌ－グルタミン（２２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。次に、この反応混合物を減圧下で蒸発させ、４Ｎ ＨＣｌ水溶液に移し、得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。次に、固体沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸を白色固体（２８ｇ、６３％）として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸（２８ｇ、９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＣＤＩ（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンを黄色固体（１２ｇ、４６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ １１．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－７．９３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０－７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１９－５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９－２．０４ （ｍ， １Ｈ）．
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体ＡＴＧ）
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（シアノメチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔ－ＢｕＯＫ（３．９８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（６．２９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、反応物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、混合物を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１４７５５７－９７－８）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液を添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空中で除去して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡは、５：１～１：１）によって精製して、表題化合物（４．１０ｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ５．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．１７ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）．
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（シアノメチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（４．１０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙ－Ｎｉ（１．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２ガスを３回、パージし、次に、５０ｐｓｉのＨ２下、２５℃で３時間撹拌した。完了したら、反応物をセライトに通して濾過し、濾過したケーキをＭｅＯＨ（３×５ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（３．１０ｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．４７ － ２．００ （ｍ， ５Ｈ）， １．７９ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）．
４－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＴＨ）
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＧ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．７９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．８４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３．２０ｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｓ， ９Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９７．３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２ － ４－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．３０ｇ、６０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応物を真空中で濃縮し、表題化合物（０．１８ｇ、ＴＦＡ、収率５８％）を黄色固体として得た。
（１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（中間体ＢＡＵ）
工程１ － （１Ｒ，４ｒ）－メチル４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
４－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５１７７－６７－０）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（２１．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２９．９ｍＬ）およびイソプロピルカルボノクロリデート（１９．７ｇ、１６１ｍｍｏｌ、２２．４ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、０℃でＬｉＢＨ４（１１．７ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５００ｍＬ）によってクエンチし、ＥＡ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（９．７０ｇ、収率５２％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．２， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ － １．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ － ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － （１Ｒ，４ｒ）－メチル４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシレート
メチル４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（９．７０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（４．７４ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（４．１６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．８７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１４．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１．０ｇ、収率７４％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ － ０．９４ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
メチル４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１１．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（５．０２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＰＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をｐＨ＝４までＨＣｌ（水性、１Ｍ）によって酸性にした。次に、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１０．１ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．６， １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．６， １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤＭＦ（２９４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（７．６７ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、５．２９ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１０．７ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。
メチル５－アミノ－２－ブロモ－４－ヨード－ベンゾエート（中間体ＢＡＶ）
メチル３－アミノ－４－ヨード－ベンゾエート（５．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４１２９４７－５４－７）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（３．２８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を５００ｍＬの水に注ぎ、固体を得た。混合物を濾過し、次に濾過したケーキを水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（６．００ｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）．
メチル６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシレート（中間体ＢＡＷ）
工程１ － メチル５－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－２－ブロモ－４－ヨード－ベンゾエート
メチル５－アミノ－２－ブロモ－４－ヨード－ベンゾエート（７０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＶ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６０３ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物にＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（５３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵ）の混合物を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、大部分の溶媒を濃縮した。次に、固体を沈殿させ、次に、濾過し、ケーキを真空中で乾燥させ、表題化合物（６６０ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７７ － １．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸
メチル５－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－２－ブロモ－４－ヨード－ベンゾエート（５．６０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（３６３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（１３．７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌し、次に、室温まで冷却した。次に、混合物にＴＦＡ（１５．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、この残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率５６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６２．１（Ｍ＋３）＋。
工程３ － メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシレート
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸（４．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３Ｉ（２．４７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過して、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ ３：１）によって精製して、表題化合物（３．００ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ５Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ５Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ （ｑ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２０ － １．０７ （ｍ， ２Ｈ）．
工程４ － メチル６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシレート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシレート（２．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＢＣｌ３（９．８８ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）を添加し、次に、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．６０ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）．
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＴＩ）
工程１ － ６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２１．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３１７４７－４２－７）およびＤＭＦ（４０１ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で（ＣＯＣｌ）２（２７．９ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２２ｇ、収率９５％）を薄黄色油状物として得た。
工程２ － ６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド（２１．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１４３ｇ、１．０３ｍｏｌ、１５８ｍＬ、２５％溶液）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、次に、濾過し、濾過したケーキを表題生成物（１９ｇ、収率９０％）として、薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ － ８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ １９１．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＡＸ）
工程１ － メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシレート
メチル６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＷ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１６３ｍｇ、８５８ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、２５℃でキサントホス（９０．３ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７１．４ｍｇ、７８．１ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ － １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）．
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、４０５ｕＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次に、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％～７４％、１０分間）によって精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ － ８．４５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ （ｓ， ６Ｈ）， １．６１ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ － １．４０ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（５１．５ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物に１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および１０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、次に、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し真空中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９２．２（Ｍ＋１）＋。
（実施例１）
Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物Ａ）の合成
（実施例１）
Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（化合物Ａ）の合成
４－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（７５．８ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＴＨ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（１５．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）を添加し、次に、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次に、混合物に、ＨＯＡｃ（８．９２ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）およびＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７３．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＸ）を添加し、混合物を２５℃で２０分間撹拌し、次に、混合物に、０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２．９ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％～５８％、９分間）によって精製して、表題化合物（５９．１ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ － ２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．６１ （ｍ， ８Ｈ）， １．５８ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．１５ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８７２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２）
Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドおよびＮ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドの合成
（実施例２）
Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドおよびＮ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミドの合成
Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６００ｍｇ、６８８ｕｍｏｌ、実施例Ｉ－３）をＳＦＣによって分離した。反応体をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２ＯＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～５０％ ９．５分間；２００分間）によって分離して、純粋ではないピーク１およびピーク２を得た。純粋ではないピーク１およびピーク２を逆相（０．１％ＦＡ）によって精製し、Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２０４ｍｇ、収率６４％、純度９９％、ＦＡ塩）を黄色固体として：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １１．０９ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ － ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５８ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ － ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８７２．６ （Ｍ＋Ｈ）＋；およびＮ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２３３ｍｇ、収率７３％、純度９９％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １１．２０ － １０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ － ５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２５ － ２．１０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ６Ｈ）， １．５８ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ － １．００ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８７２．６ （Ｍ＋Ｈ）＋．立体異性体の絶対配置は、任意に帰属した。
（実施例３）
ＯＣＩ－ＬＹ１０におけるＩＲＡＫ４ ＭＳＤ分解
ＯＣＩ－Ｌｙ１０におけるＩＲＡＫ４の分解を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術を使用して定量的に測定した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７９９）に、１ウェルあたり３００，０００個の細胞の密度で、１００μＬの新鮮な培地中で播種した。次いで、化合物を１：３の希釈系列中で、これらのアッセイプレートに、１～１０μＭの最終最高濃度で、合計８用量で添加した。次いで、これらのアッセイプレートを４～２４時間、３７℃で５％のＣＯ２下でインキュベートした。次いで、これらのアッセイプレートを５分間遠心分離し、そして細胞ペレットをプロテイナーゼ阻害剤を含む１００μＬ／ウェルのＲＩＰＡ溶解緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）で処理した。ＭＳＤアッセイプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｌ１５ＸＡ－３）を準備するために、これらのプレートをＰＢＳ中２μｇ／ｍＬの捕捉抗体（マウス抗ＩＲＡＫ４抗体［２Ｈ９］、ａｂ１１９９４２）で、４０μＬ／ウェルでコーティングした。次いで、これらのプレートを４℃で一晩インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９９９７Ｓ）で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９３ＢＡ－４）でブロックした。次いで、細胞溶解物をＭＳＤアッセイプレートに添加し、そしてこれらのプレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、これらのプレートを１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液、および２５μＬ／ウェルの一次検出抗体（ウサギ抗ＩＲＡＫ４抗体［Ｙ２７９］、Ａｂｃａｍ．から、カタログ番号ａｂ３２５１１、１μｇ／ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液および２５μＬ／ウェルの二次検出抗体で３回洗浄し、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗ウサギ抗体を添加した（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙからの抗ウサギ抗体、カタログ番号Ｒ３２ＡＢ－１、１μｇ／ｍＬ）。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのＭＳＤ読取り緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９２ＴＣ－２）を添加した。次いで、これらのプレートをＭＳＤリーダー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｍｏｄｅｌ Ｑｕｉｃｋ Ｐｌｅｘ ＳＱ １２０）により分析した。次いで、このデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ ７．０により分析し、そしてその用量依存的ＩＲＡＫ４分解に対して、３パラメータのロジスティック方程式を使用して当てはめを行い、ＤＣ５０を計算した。
ＯＣＩ－ＬＹ１０におけるＩＲＡＫ４ ＭＳＤ分解
ＯＣＩ－Ｌｙ１０におけるＩＲＡＫ４の分解を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術を使用して定量的に測定した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７９９）に、１ウェルあたり３００，０００個の細胞の密度で、１００μＬの新鮮な培地中で播種した。次いで、化合物を１：３の希釈系列中で、これらのアッセイプレートに、１～１０μＭの最終最高濃度で、合計８用量で添加した。次いで、これらのアッセイプレートを４～２４時間、３７℃で５％のＣＯ２下でインキュベートした。次いで、これらのアッセイプレートを５分間遠心分離し、そして細胞ペレットをプロテイナーゼ阻害剤を含む１００μＬ／ウェルのＲＩＰＡ溶解緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）で処理した。ＭＳＤアッセイプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｌ１５ＸＡ－３）を準備するために、これらのプレートをＰＢＳ中２μｇ／ｍＬの捕捉抗体（マウス抗ＩＲＡＫ４抗体［２Ｈ９］、ａｂ１１９９４２）で、４０μＬ／ウェルでコーティングした。次いで、これらのプレートを４℃で一晩インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９９９７Ｓ）で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９３ＢＡ－４）でブロックした。次いで、細胞溶解物をＭＳＤアッセイプレートに添加し、そしてこれらのプレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、これらのプレートを１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液、および２５μＬ／ウェルの一次検出抗体（ウサギ抗ＩＲＡＫ４抗体［Ｙ２７９］、Ａｂｃａｍ．から、カタログ番号ａｂ３２５１１、１μｇ／ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液および２５μＬ／ウェルの二次検出抗体で３回洗浄し、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗ウサギ抗体を添加した（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙからの抗ウサギ抗体、カタログ番号Ｒ３２ＡＢ－１、１μｇ／ｍＬ）。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのＭＳＤ読取り緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９２ＴＣ－２）を添加した。次いで、これらのプレートをＭＳＤリーダー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｍｏｄｅｌ Ｑｕｉｃｋ Ｐｌｅｘ ＳＱ １２０）により分析した。次いで、このデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ ７．０により分析し、そしてその用量依存的ＩＲＡＫ４分解に対して、３パラメータのロジスティック方程式を使用して当てはめを行い、ＤＣ５０を計算した。
本発明の化合物に関するＯＣＩ－ＬＹ１０細胞におけるＩＲＡＫ４ ＭＳＤ分解結果を表５に提示する。ＩＲＡＫ４ ＤＣ５０に関する文字コードは、Ａ（＜０．０５μＭ）；Ｂ（０．０５～０．１μＭ）；Ｃ（０．１～０．５μＭ）；Ｄ（０．５～１．０μＭ）；およびＥ（＞１．０μＭ）を含む。
（実施例４）
ＯＣＩ－Ｌｙ１０およびＳＵＤＨＬ－２を用いる細胞生存度アッセイ
ＯＣＩ－Ｌｙ１０またはＳＵＤＨＬ－２に及ぼす化合物により媒介される生存度の影響を、製造業者の推奨手順に準拠して、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（カタログ番号Ｇ７５７０）を使用して定量的に決定した。手短に述べると、ＯＣＩ－Ｌｙ１０またはＳＵＤＨＬ－２細胞を、ウェルあたり１０，０００個の細胞密度で、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、カタログ番号７８１０８０）に播種した。次に、最終上限濃度を１０μＭ、および合計で９種の用量の１：３希釈系列で、化合物をアッセイプレートに添加した。最終ＤＭＳＯ濃度を０．２％に対して正規化した。アッセイプレートを５％ＣＯ２下、４日間、３７℃でインキュベートした。次に、アッセイプレートを室温で１０分間、平衡化した。細胞生存度を決定するため、各ウェルに３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を添加し、アッセイプレートを３０秒間、１０００ｒｐｍで遠心分離し、室温で１０分間インキュベートし、マルチモードプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ２１０５、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して発光を検出することによって分析した。次に、データをＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ７．０によって分析し、３パラメータロジスティック式を使用して用量応答曲線のあてはめを行って、ＩＣ５０を計算した。
ＯＣＩ－Ｌｙ１０およびＳＵＤＨＬ－２を用いる細胞生存度アッセイ
ＯＣＩ－Ｌｙ１０またはＳＵＤＨＬ－２に及ぼす化合物により媒介される生存度の影響を、製造業者の推奨手順に準拠して、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙキット（カタログ番号Ｇ７５７０）を使用して定量的に決定した。手短に述べると、ＯＣＩ－Ｌｙ１０またはＳＵＤＨＬ－２細胞を、ウェルあたり１０，０００個の細胞密度で、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、カタログ番号７８１０８０）に播種した。次に、最終上限濃度を１０μＭ、および合計で９種の用量の１：３希釈系列で、化合物をアッセイプレートに添加した。最終ＤＭＳＯ濃度を０．２％に対して正規化した。アッセイプレートを５％ＣＯ２下、４日間、３７℃でインキュベートした。次に、アッセイプレートを室温で１０分間、平衡化した。細胞生存度を決定するため、各ウェルに３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を添加し、アッセイプレートを３０秒間、１０００ｒｐｍで遠心分離し、室温で１０分間インキュベートし、マルチモードプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ２１０５、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して発光を検出することによって分析した。次に、データをＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ７．０によって分析し、３パラメータロジスティック式を使用して用量応答曲線のあてはめを行って、ＩＣ５０を計算した。
ＣＴＧ細胞生存度アッセイ － 本発明の化合物に関するＯＣＩ－Ｌｙ１０およびＳＵＤＨＬ－２の結果を表６に提示する。ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０に関する文字コードは、Ａ（＜０．０５μＭ）；Ｂ（０．０５～０．１μＭ）；Ｃ（０．１～０．５μＭ）；Ｄ（０．５～１．０μＭ）；およびＥ（＞１．０μＭ）を含む。
（実施例５）
ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓ分解の定量。
Ｉｋａｒｏｓ（遺伝子ＩＫＺＦ１のタンパク質産生物）およびＡｉｏｌｏｓ（遺伝子ＩＫＺＦ３のタンパク質産生物）の分解は、以下の通り、定量的イムノブロッティングによって決定した。ＯＣＩ－Ｌｙ１０細胞の２×１０６個の細胞／ウェルを６ウェルプレート中、列挙されている濃度のＩＲＡＫ４分解剤または対照化合物で６時間、処理した。細胞を収集し、冷ＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ ０５８９２７９１００１／Ｒｏｃｈｅ ０４９０６８３７００１）を含むＲＩＰＡ緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）に溶解し、１３０００ＲＰＭで２０分間、遠心分離して、不溶性物質を沈殿させた。上清画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥローディング緩衝液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏ Ｐ００１５）中に希釈し、各サンプル２０μＬを４～１２％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（Ｎｏｖｅｘ、ＷＧ１４０２ＢＯＸ）で分離した。分離したサンプルを、２５０ｍＶ、１．５時間で、湿式電気泳動転写法によってニトロセルロース膜に移した。膜をＬＩＣＯＲブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ、９２７－５００００）により１時間、ブロッキングし、ＴＢＳＴ（ＣＳＴ＃９９９７Ｓ）で３回、それぞれ５分間、洗浄し、０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０（Ｓｏｌａｒｂｉｏ、Ｐ８２２０）を含むブロッキング緩衝液中で調製した一次抗体と共に４℃で一晩、インキュベートした。Ｉｋａｒｏｓ抗体は、１：１０００の希釈でのウサギモノクローナルＤ６Ｎ９Ｙ（ＣＳＴ＃１４８５９）とした。Ａｉｏｌｏｓ抗体は、１：１０００の希釈のウサギモノクローナルＤ１Ｃ１Ｅ（ＣＳＴ＃１５１０３）とした。シグナルは、１：１０，０００の希釈で使用したマウス抗ベータ－アクチンモノクローナル８Ｈ１０Ｄ１０（ＣＳＴ＃３７００）に対して正規化した。一次抗体中でのインキュベート後、膜をＴＢＳＴで３回、それぞれ５分間、洗浄し、蛍光標識した、１：５０００の希釈の二次抗体抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｃｏｒ、９２６－３２２１１）、１：５０００の希釈の抗マウスＩｇＧ（ＬＩ－ＣＯＲ、９２６－６８０７０）と共に、室温で１時間、インキュベートした。二次抗体中でのインキュベート後、膜をＴＢＳＴで３回、それぞれ５分間、洗浄し、ＬＩＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ画像化装置で読み取りを行った。データは、アクチンのシグナルに対する、ＩｋａｒｏｓまたはＡｉｏｌｏｓのシグナルとして報告し、ＤＭＳＯ処置対照に対して正規化した。
ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓ分解の定量。
Ｉｋａｒｏｓ（遺伝子ＩＫＺＦ１のタンパク質産生物）およびＡｉｏｌｏｓ（遺伝子ＩＫＺＦ３のタンパク質産生物）の分解は、以下の通り、定量的イムノブロッティングによって決定した。ＯＣＩ－Ｌｙ１０細胞の２×１０６個の細胞／ウェルを６ウェルプレート中、列挙されている濃度のＩＲＡＫ４分解剤または対照化合物で６時間、処理した。細胞を収集し、冷ＰＢＳで洗浄し、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ ０５８９２７９１００１／Ｒｏｃｈｅ ０４９０６８３７００１）を含むＲＩＰＡ緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）に溶解し、１３０００ＲＰＭで２０分間、遠心分離して、不溶性物質を沈殿させた。上清画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥローディング緩衝液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏ Ｐ００１５）中に希釈し、各サンプル２０μＬを４～１２％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（Ｎｏｖｅｘ、ＷＧ１４０２ＢＯＸ）で分離した。分離したサンプルを、２５０ｍＶ、１．５時間で、湿式電気泳動転写法によってニトロセルロース膜に移した。膜をＬＩＣＯＲブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ、９２７－５００００）により１時間、ブロッキングし、ＴＢＳＴ（ＣＳＴ＃９９９７Ｓ）で３回、それぞれ５分間、洗浄し、０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０（Ｓｏｌａｒｂｉｏ、Ｐ８２２０）を含むブロッキング緩衝液中で調製した一次抗体と共に４℃で一晩、インキュベートした。Ｉｋａｒｏｓ抗体は、１：１０００の希釈でのウサギモノクローナルＤ６Ｎ９Ｙ（ＣＳＴ＃１４８５９）とした。Ａｉｏｌｏｓ抗体は、１：１０００の希釈のウサギモノクローナルＤ１Ｃ１Ｅ（ＣＳＴ＃１５１０３）とした。シグナルは、１：１０，０００の希釈で使用したマウス抗ベータ－アクチンモノクローナル８Ｈ１０Ｄ１０（ＣＳＴ＃３７００）に対して正規化した。一次抗体中でのインキュベート後、膜をＴＢＳＴで３回、それぞれ５分間、洗浄し、蛍光標識した、１：５０００の希釈の二次抗体抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｃｏｒ、９２６－３２２１１）、１：５０００の希釈の抗マウスＩｇＧ（ＬＩ－ＣＯＲ、９２６－６８０７０）と共に、室温で１時間、インキュベートした。二次抗体中でのインキュベート後、膜をＴＢＳＴで３回、それぞれ５分間、洗浄し、ＬＩＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ画像化装置で読み取りを行った。データは、アクチンのシグナルに対する、ＩｋａｒｏｓまたはＡｉｏｌｏｓのシグナルとして報告し、ＤＭＳＯ処置対照に対して正規化した。
本発明の化合物に関するＯＣＩ－Ｌｙ１０細胞におけるＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓ分解アッセイ結果を表７に提示する。ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓのＤＣ５０の文字コードは、Ａ（＜０．０５μＭ）；Ｂ（０．０５～０．１μＭ）；Ｃ（０．１～０．５μＭ）；Ｄ（０．５～１．０μＭ）；およびＥ（＞１．０μＭ）を含む。
図８は、化合物Ａを使用する、ＯＣＩ－Ｌｙ１０における、ＩＲＡＫ４およびＩＭｉＤ基質の分解を示す、ディーププロテオミクス散布図を図示する。タイプ１ ＩＦＮシグナル伝達は、ＯＣＩ－Ｌｙ１０ ＭＹＤ８８ＭＴ ＤＬＢＣＬにおいて活性化された。分解の時間経過は、処置後の１６～２４時間の間に、ＩＲＡＫ４の＞８０％分解を伴って、階層的基質分解およびＩＭｉＤ基質の急速分解を示す。
（実施例６）
ゼノグラフ腫瘍の研究
細胞培養：ＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを追加補充したＲＰＭＩ１６４０培地中の懸濁物として、空気中、５％ＣＯ２の雰囲気中、３７℃で維持した。腫瘍細胞は、トリプシンＥＤＴＡ処理によって、毎週２回、慣用的に継代培養した。対数増殖期で増殖した細胞を収集し、腫瘍接種のために計数した。
ゼノグラフ腫瘍の研究
細胞培養：ＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを追加補充したＲＰＭＩ１６４０培地中の懸濁物として、空気中、５％ＣＯ２の雰囲気中、３７℃で維持した。腫瘍細胞は、トリプシンＥＤＴＡ処理によって、毎週２回、慣用的に継代培養した。対数増殖期で増殖した細胞を収集し、腫瘍接種のために計数した。
動物：ほぼ１６～１８ｇと秤量したＣ．Ｂ．１７ ＳＣＩＤ（雌、６～８週齢）を使用した。動物を収容し、ＩＡＣＵＣプロトコルに準拠して、維持した。
腫瘍接種：腫瘍発生のために、各マウスの右脇腹の皮下に、マトリゲルを含むＰＢＳ ０．２ｍＬ中のＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍細胞（１０×１０６）を接種した。研究のために、腫瘍サイズがほぼ１５０～４５０ｍｍ３に到達したら、処置を開始した。
群への割り当て：処置の開始前に、すべての動物を秤量し、腫瘍体積を測定した。腫瘍体積は、化合物のＰＫ／ＰＤに影響を及ぼし得るので、マウスを、その腫瘍体積に基づいた層別化した無作為化を行う、Ｅｘｃｅｌをベースとする無作為化手順を使用して、群に割り当てる。
観察：腫瘍接種の後、動物の病的状態および死亡について毎日、確認した。慣用的なモニタリング中に、動物は、運動性、食物および水の消費、体重増加／減少、眼／毛の艶（ｍａｔｔｉｎｇ）、ならびに任意の他の異常などの挙動に及ぼす、腫瘍増殖および処置のなんらかの影響を確認した。死亡および観察された臨床的徴候は、個々の動物について詳細に記録した。
データ収集：腫瘍体積は、キャリパーを使用して、２つの寸法で測定し、体積は、以下の式を使用して、ｍｍ３単位で表した：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２（式中、Ｖは、腫瘍体積であり、Ｌは、腫瘍の長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは、腫瘍幅（Ｌに垂直な最長の腫瘍寸法）である）。
終了時：研究設計に基づいた所定の時点において、動物をＣＯ２によって人道的に屠殺した。血液は、血漿を分離するため、心穿刺によって得、あらゆる残留腫瘍を取り出し、１部分（最小限）は、化合物の最終曝露用に、および１部分はＩＲＡＫ４およびアクチンを決定するため、２部分に分割した。較正した標準を使用するＬＣ／ＭＳを使用して、腫瘍および血漿中の化合物を決定した。
インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）を、ヒトＯＣＩ－ＬＹ１０異種移植片腫瘍において、マウス脾臓細胞および末梢血単核球細胞（ＰＢＭＣ）と共に、超高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）によって定量した。ＩＲＡＫ４の濃度は、それぞれのサンプル中のアクチンの濃度によって正規化した。腫瘍、脾臓細胞およびＰＢＭＣを、組織タンパク質抽出試薬（Ｔ－ＰＥＲ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）に溶解した。サンプルを１０分間、１０，０００ｒｐｍで遠心分離にかけた。上清（細胞溶解物）を別の管に移した。細胞溶解物を変性させ、還元し、ヨードアセトアミドでアルキル化した。アルキル化サンプルをトリプシンで処理して、ＩＲＡＫ４ペプチドＬＡＶＡＩＫおよびアクチンペプチドＧＹＳＦＴＴＴＡＥＲを生成した。ヒト、ラットおよびマウスの間で配列が保存されているので、これらの種の細胞および組織中では、これらのペプチドは、それぞれ、ＩＲＡＫ４およびアクチンに特有かつ特異的である。
シグネチャペプチド濃度は、感度が高く、かつ特異的な標的化ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して定量した。対応する質量のシフトした、安定な同位体標識ペプチド（ＬＡＶ（ｄ８）ＡＩＫおよびＧＹＳＦ（ｄ８）ＴＴＴＡＥ（ｄ６）Ｒ）を内部標準（ＩＳ）として使用した。較正標準は、９０／１０の水 アセトニトリル（ｖ／ｖ）中、０．１％ギ酸に合成ＬＡＶＡＩＫおよびＧＹＳＦ（ｄ８）ＴＴＴＡＥＲペプチドを希釈することによって、分析日に新しく調製した。標準および研究サンプルを９６ウェルプレートにアリコートに分け、ＩＳスパイク溶液と混合した。サンプルプレートを加熱ホイルで覆った。
シグネチャペプチドレベル（ＬＡＶＡＩＫ、ＧＹＳＦＴＴＴＡＥＲ）をＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって定量した。注入は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ超高速液体クロマトグラフ（ＵＰＬＣ）プラットフォームを使用して行った。移動相Ａは、水中の０．１％ギ酸とした。移動相Ｂは、９０：１０アセトニトリル／水（ｖ／ｖ）中の０．１％のギ酸とした。ＳＣＩＥＸトリプルＴＯＦ６６００ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムを検体の検出および定量に使用した。検体およびＩＳの強度は、Ａｎａｌｙｓｔ ａｎｄ ＭｕｌｔｉＱｕａｎｔ３．０ソフトウェアを使用して、抽出したイオンピーク面積を積分することによって決定した。較正曲線は、濃度に対して、検体 対 ＩＳのピーク面積比をプロットすることによって調製した。較正曲線のモデルは、１／ｘ２重み付けで線形とした。消化した細胞溶解物中では、このアッセイの適用範囲は、ＬＡＶＡＩＫの場合、０．０２～５０ｎｇ／ｍＬであり、ＧＹＳＦＴＴＴＡＥＲの場合、１～２５００ｎｇ／ｍＬであった。測定したペプチドレベルは、サンプル後処理に対して補正し、細胞溶解物の総タンパク質１ｍｇあたりｎｇでの実際のタンパク質濃度に変換した。ＩＲＡＫ４の濃度は、アクチン濃度によってサンプル全体に対して正規化した。
図２は、化合物Ａが、ＯＣＩ－Ｌｙ１０腫瘍ゼノグラフにおいて、強力な退縮をもたらすことを示す。化合物Ａは、ＯＣＩ－Ｌｙ１０において、３ｍｐｋ×２１ｄで退縮を示し、より高い用量（≧１０ｍｐｋ）は、一層迅速かつ完全な退縮を示す。ＯＣＩ－Ｌｙ１０における効力の標的曝露は、３ｍｐｋまたは１０ｍｐｋの用量のいずれかに基づくと、１０～８０ｎＭの定常状態Ｃ２４ｈである。迅速な退縮は、ＩＲＡＫ４およびＩＭｉＤ基質の両方の強力な分解と関連している。表８および表９は、得られたＰＫおよびＰＤパラメータを示す。
ＴＧＩ（腫瘍成長阻害）＝（１－Ｔ／Ｃ）１００； ＰＲ（部分奏効）≧５０％腫瘍収縮； ＣＲ（完全奏効）開始体積からの＞９５％腫瘍収縮
図３は、ＯＣＩ－Ｌｙ１０腫瘍ゼノグラフにおける、化合物ＡのＱＷおよびＢＩＷスケジュールに関する最小有効用量結果、および断続的な投薬スケジュールが、ｉｎ ｖｉｖｏで有効であることを示している。化合物Ａは、３週間ごとにＢＩＷで投与すると、退縮を誘発し、ＩＶおよびＰＯ投薬は、どちらも、ＱＷおよびＢＩＷスケジュールに関して等しく活性であった。ＢＩＷでの投薬は、ＱＷよりも毎週、少ない曝露しか必要としない。
図４は、化合物Ａが、単回用量後、血漿よりも組織への高い曝露をもたらし、ＰＤ効果を持続させることを示している。腫瘍は、脾臓に比べ、比較的、緩徐なクリアランスを示し、これは、血漿と類似したＣＬを有する。効力は、ＩＲＡＫ４およびＩｋａｒｏｓの強力な分解と一致し、Ｉｋａｒｏｓ分解の方が、ＩＲＡＫ４よりも速い。同様のデータが、ＯＣＩ－ＬＹ１０を使用して、上記の通り実質的に調製したＳＵＤＨＬ２ゼノグラフにおいて観察された。
表１０は、様々なスケジュールに関するＯＣＩ－Ｌｙ１０腫瘍ゼノグラフの結果を列挙する。
ＲＯＡ（投与経路）； ＴＧＩ（腫瘍成長阻害）； ＰＲ（部分奏効）； ＣＲ（完全奏効）； ＳＤ（安定病態）； ＰＤ（進行性疾患）。
図９は、化合物Ａを使用する、ＭＹＤ８８変異体患者に由来するゼノグラフ（ＰＤＸ）モデルにおける退縮を示す。表１０Ａは、ＰＤＸモデルの結果を示す。
経口投薬した化合物Ａは、４／５ＭＹＤ８８変異体ＤＬＢＣＬ ＰＤＸモデルにおいて、強力な腫瘍増殖阻害（＞８５％ＴＧＩ）を示す。活性は、ＮＦｋＢおよびＩＲＦ４経路を活性化する共変異にかかわらず、観察される。非応答性ＭＹＤ８８ＭＴモデルＬＹ０２５７は、Ａｉｏｌｏｓにおける変異を有しており、レナリドミドに対して感受性が低いことが報告される。ＭＹＤ８８野生型ＰＤＸにおいて観察されたより低い腫瘍増殖阻害は、化合物ＡのＩＭｉＤ活性と一致し得る。
（実施例７）
探索的非ヒト霊長類安全性
７．１ 雄および雌のカニクイザルへの単回静脈内ボーラス投与
研究プロトコル
（実施例７）
探索的非ヒト霊長類安全性
７．１ 雄および雌のカニクイザルへの単回静脈内ボーラス投与
研究プロトコル
１日目、４日目、７日目、１４日目に投薬前の体重測定。投薬後１４日間、動物の臨床観察をモニタリングする。
ＰＫは血漿サンプルを指す。
ＰＤに関する全血溶解物を調製する手順：
（２）アリコートを有するよう、十分な血液を収集する。アリコートはそれぞれ、２００ｕＬになる。
１） ＢＤ溶解／固定緩衝液５×を調製する
ＢＤ製品インサート「必要量のＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ（商標）溶解／固定緩衝液（５×濃縮物）を１：５で脱イオン水または蒸留水（室温）により希釈し、次に、溶液を３７℃に予め温める。１×作業溶液は、実験ごとに新しく作製するべきであり、実験の終了時のあらゆる残留溶液は、廃棄すべきである」から。
２） １．８ｍＬのＢＤ溶解／固定緩衝液に２００ｕＬの血液を移すことによって、細胞を固定する（＊１：１０希釈）。
３） 室温で、１０分間、インキュベートする。
４） ５分間、１４００ｒｐｍで細胞を遠心分離して沈殿させる。吸引し、１０ｍＭ ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ（１０ｍＬの最終体積になるようこの緩衝液を添加し、遠心分離により沈殿させる）で洗浄する。
５） １．０ｍＬのＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ緩衝液を有する１．５ｍＬの遠心管に細胞を移し、細胞を１４００ｒｐｍで５分間、遠心分離して沈殿させる。
６） 吸引し、細胞ペレットを凍結する。（液体を含まない純粋な細胞ペレット）
＊ 溶解が不完全に見える場合、１：２０の希釈に調節することができる（２００ｕＬの血液を３．８ｍＬのＢＤ／溶解／固定緩衝液に添加する）。
（２）アリコートを有するよう、十分な血液を収集する。アリコートはそれぞれ、２００ｕＬになる。
１） ＢＤ溶解／固定緩衝液５×を調製する
ＢＤ製品インサート「必要量のＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ（商標）溶解／固定緩衝液（５×濃縮物）を１：５で脱イオン水または蒸留水（室温）により希釈し、次に、溶液を３７℃に予め温める。１×作業溶液は、実験ごとに新しく作製するべきであり、実験の終了時のあらゆる残留溶液は、廃棄すべきである」から。
２） １．８ｍＬのＢＤ溶解／固定緩衝液に２００ｕＬの血液を移すことによって、細胞を固定する（＊１：１０希釈）。
３） 室温で、１０分間、インキュベートする。
４） ５分間、１４００ｒｐｍで細胞を遠心分離して沈殿させる。吸引し、１０ｍＭ ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ（１０ｍＬの最終体積になるようこの緩衝液を添加し、遠心分離により沈殿させる）で洗浄する。
５） １．０ｍＬのＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ緩衝液を有する１．５ｍＬの遠心管に細胞を移し、細胞を１４００ｒｐｍで５分間、遠心分離して沈殿させる。
６） 吸引し、細胞ペレットを凍結する。（液体を含まない純粋な細胞ペレット）
＊ 溶解が不完全に見える場合、１：２０の希釈に調節することができる（２００ｕＬの血液を３．８ｍＬのＢＤ／溶解／固定緩衝液に添加する）。
血液学のための血液収集
投薬後の１６８時間時に、室温（ＲＴ）で、実験動物から全血（少なくとも、１．０ｍＬ）をカリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含む市販の管に収集する。血液サンプルは、室温で臨床病理検査室に送付し、血液学パラメータを検査する。
血液学的検査項目は、以下の通り行う：
臨床化学のための血清処理
投薬後１６８時間時に、抗血液凝固剤を含まない全血サンプル（ほぼ１．０ｍＬ）を収集し、室温で保持し、少なくとも３０分間、直立させ、分析のため臨床病理検査室に送付する。
臨床化学検査項目は、以下の通り行う：
研究目的
この研究の目的は、雄および雌のカニクイザルにおける、化合物Ａの単回静脈内ボーラス投与後の、化合物Ａの薬物動態を決定することである。試験物品は、投薬後の最大で１４日間まで、選択した時点において、血漿中で測定する。
試験物品およびビヒクルの情報
試験物品
試験物品
検査システムの特定
動物規格
動物の世話
環境条件
部屋は、１０～２０回の空気交換／時で、相対湿度（目標平均範囲４０％～７０％であり、３時間を超えるこの範囲からのあらゆる逸脱は、逸脱として文書化する）および温度（目標平均範囲は、１８℃～２６℃であり、この範囲からのあらゆる逸脱は、逸脱として文書化する）に制御し、これをモニタリングする。部屋は、研究作業によって中断を必要とする場合を除き、１２時間の明／暗サイクルにおく。
収容
動物は、ステンレス鋼製メッシュケージにおいて、生存中、個々に収容される。
食事および給餌
動物は、１日２回、給餌される。ストックのサルには、毎日、承認済みサル食およそ１２０グラムが与えられる。これらの量は、群の食物消費、または群もしくは個体の個々の体重変化、および／または承認済み食事の変更に基づいて、必要に応じて調節することができる。さらに、動物は、栄養強化として、毎日、果実を摂食する。
給餌設計は、表７－１－１を参照する。
飲料水
すべての動物に、ＲＯ（逆浸透）水が自由摂取可能である。
餌および水の分析
ＲＯ水を３か月ごとに分析し、餌を使用前にバッチごとに分析する。餌および水の分析は、施設の記録に維持される。
環境エンリッチメント（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）
エンリッチメントトイが与えられる。ヒト食物供給業者から購入した新鮮な果実を、絶食期間の間を除き、毎日与える。
用量製剤の投与
観察および試験
臨床観察
１日２回（ほぼ午前９：３０および午後４：００）、一般的な健康および外見について、ケージ横での観察を行う。動物は、動物の健康を確認するために、最初に研究前に身体検査を受ける。投薬日：投薬前および投薬後、ならびに２４時間までのＰＫサンプルの各ＰＫサンプルの時点前および後。これ以降、１日２回。研究全体を通して確認される、一般的な状態、挙動、活動、排泄、呼吸または他の通常でない観察は、生データに記録する。必要な場合、追加の臨床観察を行い、記録する。
体重
動物はすべて、投薬日の投薬前に秤量し、投与する用量体積を決定し、これ以降、毎週再度行う。
血液および尿サンプルの収集
血液：血液サンプルはすべて、鎮静していない拘束した動物の末梢血管から収集する。
動物：すべての利用可能な、すべての群
ブランク血漿：全血は、湿った氷上で、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含有する市販の管に利用可能なストックの動物から収集し、血漿のために処理する。血漿は、プールして、ブランク血漿とする。
投薬前および投薬後
血液体積：各時点について、ほぼ０．５ｍＬ
抗血液凝固剤：カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ
頻度：表７－１－２を参照。実際のサンプルの収集時間を研究記録に記録する。投薬の最初の１時間内に収集したサンプルの場合、±１分間が許容される。残りの時点に関しては、スケジュール時間の５％以内に採取したサンプルは許容され、プロトコル逸脱と見なさない。
サンプル処理
血漿の場合：１２．５μＬの２０％Ｔｗｅｅｎ２０を、湿った氷の上の、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ（０．８５～１．１５ｍｇ）を含有する市販の管に添加し、０．４～０．５ｍｌの血液を、これらの管に収集し、血漿のために処理する。サンプルは、収集して１時間以内に、遠心分離する（２～８℃で１０分間、３，０００×ｇ）。血漿サンプル（０．２ｍＬ／サンプル）を標識したポリプロピレン製マイクロ遠心管にそれぞれ移し、－６０℃またはそれ未満に維持するよう設定した冷凍庫内に凍結保管する。
ブランク血漿：全血は、湿った氷上で、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含有する市販の管に利用可能なストックの動物から収集し、血漿のために処理する。血漿は、プールして、ブランク血漿とする。
投薬前および投薬後
血液体積：各時点について、ほぼ０．５ｍＬ
抗血液凝固剤：カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ
頻度：表７－１－２を参照。実際のサンプルの収集時間を研究記録に記録する。投薬の最初の１時間内に収集したサンプルの場合、±１分間が許容される。残りの時点に関しては、スケジュール時間の５％以内に採取したサンプルは許容され、プロトコル逸脱と見なさない。
サンプル処理
血漿の場合：１２．５μＬの２０％Ｔｗｅｅｎ２０を、湿った氷の上の、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ（０．８５～１．１５ｍｇ）を含有する市販の管に添加し、０．４～０．５ｍｌの血液を、これらの管に収集し、血漿のために処理する。サンプルは、収集して１時間以内に、遠心分離する（２～８℃で１０分間、３，０００×ｇ）。血漿サンプル（０．２ｍＬ／サンプル）を標識したポリプロピレン製マイクロ遠心管にそれぞれ移し、－６０℃またはそれ未満に維持するよう設定した冷凍庫内に凍結保管する。
サンプルアッセイおよび保管
用量製剤濃度の検証
・ ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法は、６つの較正標準からなる較正曲線を用いて開発する。
・ 用量製剤サンプル中の試験化合物の濃度は、ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって決定する。
・ 分析試行のための受け入れ基準：６つの較正標準のうちの少なくとも５つは、ＬＣ／ＵＶ法を使用することにより、名目値の２０％以内、およびＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用することによって、名目値の３０％以内にあるべきである。
・ ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法は、６つの較正標準からなる較正曲線を用いて開発する。
・ 用量製剤サンプル中の試験化合物の濃度は、ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって決定する。
・ 分析試行のための受け入れ基準：６つの較正標準のうちの少なくとも５つは、ＬＣ／ＵＶ法を使用することにより、名目値の２０％以内、およびＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用することによって、名目値の３０％以内にあるべきである。
生物学的分析法の開発およびサンプル分析
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法の開発：
１． 生物学的マトリックスにおける試験化合物の定量的決定に関するＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法は、非ＧＬＰコンプライアンス下で開発される。
２． 少なくとも７つの非ゼロ較正標準による較正曲線は、ＬＬＯＱを含む方法に適用する。
３． 低濃度、中濃度および高濃度からなる一連のＱＣサンプルをこの方法に適用する。
４． Ｎイン１カセット（Ｎ ｉｎ １ ｃａｓｓｅｔｔｅ）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法は、これらの研究が、同じ治験依頼者に属する限り、およびすべてのカセット検体間の干渉が、方法の開発中に評価される限り、異なる研究に由来するサンプルのために開発することができる。
５． 異なる検体間の質量差（Δ質量）が、４Ｄａより大きい場合、カセット投与アッセイを行うことができる。この場合、干渉評価は必要ではない。
異なる検体間のΔ質量が、４Ｄａ未満である場合、干渉がＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の間に起こるという潜在リスクが存在する。このような種類のカセットアッセイが、依然として、研究治験依頼者によって要求される場合、検体間の干渉は評価されないが、それらの検体の一般的な方法を使用することによるＬＣ分離を試みる。これらの検体を分離することができない場合、依頼者への通知が行われ、実験記録に関する文書化が必要となる。
６． 血漿以外のマトリックス中の生体サンプルは、まず、血漿で希釈し、次に、血漿較正曲線に対して定量することができる。そして、希釈精度およびマトリックスの差異を保証するための対応する希釈ＱＣを分析試行に組み入れる。
サンプル分析：
１． バッチ内のサンプル数が≦１２である場合、この順序の最初から最後まで、２つの部分で分離された少なくとも１組の標準曲線がこの試行に含まれるべきであり、ＱＣは必要ではない。推奨される注入順序は、Ｃ８、Ｃ６、Ｃ４、Ｃ２、研究サンプル、Ｃ７、Ｃ５、Ｃ３、Ｃ１である。
２． ＞１２のバッチ内のサンプル数である場合、１つの標準曲線、ならびに低濃度、中濃度および高濃度を含む２組のＱＣサンプルを生体分析に適用し、その間、ＱＣサンプル数は、研究サンプル数の５％超であるべきである。
３． 同じタイプのマトリックスを用いるが、異なる研究における、１件の依頼者に由来するサンプルは、開発されたＮイン１カセットＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用することによって１回の分析試行において定量することが可能となる。
４． 血漿以外のマトリックス中の生体サンプルは、血漿で希釈し、次に、血漿較正曲線に対して定量するよう推奨される。希釈精度およびマトリックスの差異を保証するための対応する希釈ＱＣを分析試行に組み入れる。治験依頼者が、特別に要求する場合、生体サンプルは、それ自体の対応するマトリックスにおける較正曲線に対して定量されることになる。
受け入れ基準：
１． 線形性：≧７５％ＳＴＤは、生物流体（ｂｉｏｆｌｕｉｄ）中のそれらの名目値の±２０％以内、ならびに組織および糞便サンプルにおけるそれらの名目値の２５％以内まで逆算する。
２． 精度：≧６７％のすべてのＱＣサンプルは、生物流体の場合、それらの名目値の±２０％以内、ならびに組織および糞便サンプルの場合、それらの名目値の２５％以内まで逆算する。
３． 特異度：単一ブランクマトリックスにおける平均計算濃度は、≦５０％ＬＬＯＱであるべきである。
４． 感度：
４．１ 血漿以外のマトリックスにおける生体サンプルを血漿で希釈し、血漿較正曲線に対して定量した場合、血漿較正曲線のＬＬＯＱは、≦２ｎｇ／ｍＬを目標とするように試み、このＬＬＯＱは、血漿以外の生物マトリックスでは、≦４ｎｇ／ｍＬに等しい（２倍希釈が適用される場合）。
４．２ 生体サンプルを、その対応するマトリックスによって調製される較正曲線に対して定量する場合、ＬＬＯＱは、≦３ｎｇ／ｍＬを目標とするよう試みる。
ＬＬＯＱのいずれの調節も、事前に治験依頼者に知らせる。
５． キャリーオーバー：最高標準注入の直後のブランクマトリックスにおける、計算されたキャリーオーバーピーク面積の平均値は、ＬＬＯＱのピーク面積よりも小さくあるべきである。キャリーオーバーが、基準を満たさない場合、未知サンプルに対するキャリーオーバーの影響は、以下の手順に準拠して評価すべきである：
キャリーオーバー評価は、絶対キャリーオーバーに従い推定されるべきである。キャリーオーバー寄与は、最小計算値（ＵＬＯＱの最小面積）を含むＵＬＯＱに対する、最高キャリーオーバー（キャリーオーバーブランクの最大面積）を含むブランクの面積比によって計算される。キャリーオーバー影響は、後続の注入（後続の注入の面積）に対する１回の注入（１回の注入の面積）の面積比によって計算される。絶対キャリーオーバーは、キャリーオーバー寄与をキャリーオーバー影響と乗算することによって計算され、絶対キャリーオーバーの値は、２０％未満であるべきである。
キャリーオーバー寄与＝キャリーオーバーブランクの最大面積／ＵＬＯＱの最小面積
キャリーオーバー影響＝１回の注入の面積／後続の注入の面積
絶対キャリーオーバー＝キャリーオーバー寄与＊キャリーオーバー影響
７．２ 雄および雌のカニクイザルへの静脈内ボーラス投与後の薬物動態および耐容性の特徴付け
研究プロトコル
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法の開発：
１． 生物学的マトリックスにおける試験化合物の定量的決定に関するＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法は、非ＧＬＰコンプライアンス下で開発される。
２． 少なくとも７つの非ゼロ較正標準による較正曲線は、ＬＬＯＱを含む方法に適用する。
３． 低濃度、中濃度および高濃度からなる一連のＱＣサンプルをこの方法に適用する。
４． Ｎイン１カセット（Ｎ ｉｎ １ ｃａｓｓｅｔｔｅ）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法は、これらの研究が、同じ治験依頼者に属する限り、およびすべてのカセット検体間の干渉が、方法の開発中に評価される限り、異なる研究に由来するサンプルのために開発することができる。
５． 異なる検体間の質量差（Δ質量）が、４Ｄａより大きい場合、カセット投与アッセイを行うことができる。この場合、干渉評価は必要ではない。
異なる検体間のΔ質量が、４Ｄａ未満である場合、干渉がＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の間に起こるという潜在リスクが存在する。このような種類のカセットアッセイが、依然として、研究治験依頼者によって要求される場合、検体間の干渉は評価されないが、それらの検体の一般的な方法を使用することによるＬＣ分離を試みる。これらの検体を分離することができない場合、依頼者への通知が行われ、実験記録に関する文書化が必要となる。
６． 血漿以外のマトリックス中の生体サンプルは、まず、血漿で希釈し、次に、血漿較正曲線に対して定量することができる。そして、希釈精度およびマトリックスの差異を保証するための対応する希釈ＱＣを分析試行に組み入れる。
サンプル分析：
１． バッチ内のサンプル数が≦１２である場合、この順序の最初から最後まで、２つの部分で分離された少なくとも１組の標準曲線がこの試行に含まれるべきであり、ＱＣは必要ではない。推奨される注入順序は、Ｃ８、Ｃ６、Ｃ４、Ｃ２、研究サンプル、Ｃ７、Ｃ５、Ｃ３、Ｃ１である。
２． ＞１２のバッチ内のサンプル数である場合、１つの標準曲線、ならびに低濃度、中濃度および高濃度を含む２組のＱＣサンプルを生体分析に適用し、その間、ＱＣサンプル数は、研究サンプル数の５％超であるべきである。
３． 同じタイプのマトリックスを用いるが、異なる研究における、１件の依頼者に由来するサンプルは、開発されたＮイン１カセットＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用することによって１回の分析試行において定量することが可能となる。
４． 血漿以外のマトリックス中の生体サンプルは、血漿で希釈し、次に、血漿較正曲線に対して定量するよう推奨される。希釈精度およびマトリックスの差異を保証するための対応する希釈ＱＣを分析試行に組み入れる。治験依頼者が、特別に要求する場合、生体サンプルは、それ自体の対応するマトリックスにおける較正曲線に対して定量されることになる。
受け入れ基準：
１． 線形性：≧７５％ＳＴＤは、生物流体（ｂｉｏｆｌｕｉｄ）中のそれらの名目値の±２０％以内、ならびに組織および糞便サンプルにおけるそれらの名目値の２５％以内まで逆算する。
２． 精度：≧６７％のすべてのＱＣサンプルは、生物流体の場合、それらの名目値の±２０％以内、ならびに組織および糞便サンプルの場合、それらの名目値の２５％以内まで逆算する。
３． 特異度：単一ブランクマトリックスにおける平均計算濃度は、≦５０％ＬＬＯＱであるべきである。
４． 感度：
４．１ 血漿以外のマトリックスにおける生体サンプルを血漿で希釈し、血漿較正曲線に対して定量した場合、血漿較正曲線のＬＬＯＱは、≦２ｎｇ／ｍＬを目標とするように試み、このＬＬＯＱは、血漿以外の生物マトリックスでは、≦４ｎｇ／ｍＬに等しい（２倍希釈が適用される場合）。
４．２ 生体サンプルを、その対応するマトリックスによって調製される較正曲線に対して定量する場合、ＬＬＯＱは、≦３ｎｇ／ｍＬを目標とするよう試みる。
ＬＬＯＱのいずれの調節も、事前に治験依頼者に知らせる。
５． キャリーオーバー：最高標準注入の直後のブランクマトリックスにおける、計算されたキャリーオーバーピーク面積の平均値は、ＬＬＯＱのピーク面積よりも小さくあるべきである。キャリーオーバーが、基準を満たさない場合、未知サンプルに対するキャリーオーバーの影響は、以下の手順に準拠して評価すべきである：
キャリーオーバー評価は、絶対キャリーオーバーに従い推定されるべきである。キャリーオーバー寄与は、最小計算値（ＵＬＯＱの最小面積）を含むＵＬＯＱに対する、最高キャリーオーバー（キャリーオーバーブランクの最大面積）を含むブランクの面積比によって計算される。キャリーオーバー影響は、後続の注入（後続の注入の面積）に対する１回の注入（１回の注入の面積）の面積比によって計算される。絶対キャリーオーバーは、キャリーオーバー寄与をキャリーオーバー影響と乗算することによって計算され、絶対キャリーオーバーの値は、２０％未満であるべきである。
キャリーオーバー寄与＝キャリーオーバーブランクの最大面積／ＵＬＯＱの最小面積
キャリーオーバー影響＝１回の注入の面積／後続の注入の面積
絶対キャリーオーバー＝キャリーオーバー寄与＊キャリーオーバー影響
７．２ 雄および雌のカニクイザルへの静脈内ボーラス投与後の薬物動態および耐容性の特徴付け
研究プロトコル
１日目、４日目、７日目、１４日目に投薬前の体重測定。投薬後１４日間、動物の臨床観察をモニタリングする。
ＰＫは血漿サンプルを指す。
ＰＤに関する全血溶解物を調製する手順：
（２）アリコートを有するよう、十分な血液を収集する。アリコートはそれぞれ、２００ｕＬになる。
１） ＢＤ溶解／固定緩衝液５×を調製する
ＢＤ製品インサート「必要量のＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ（商標）溶解／固定緩衝液（５×濃縮物）を１：５で脱イオン水または蒸留水（室温）により希釈し、次に、溶液を３７℃に予め温める。１×作業溶液は、実験ごとに新しく作製するべきであり、実験の終了時のあらゆる残留溶液は、廃棄すべきである」から。
２） １．８ｍＬのＢＤ溶解／固定緩衝液に２００ｕＬの血液を移すことによって、細胞を固定する（＊１：１０希釈）。
３） 室温で、１０分間、インキュベートする。
４） ５分間、１４００ｒｐｍで細胞を遠心分離して沈殿させる。吸引し、１０ｍＭ ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ（１０ｍＬの最終体積になるようこの緩衝液を添加し、遠心分離により沈殿させる）で洗浄する
５） １．０ｍＬのＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ緩衝液を有する１．５ｍＬの遠心管に細胞を移し、細胞を１４００ｒｐｍで５分間、遠心分離して沈殿させる。
６） 吸引し、細胞ペレットを凍結する。（液体を含まない純粋な細胞ペレット）
＊ 溶解が不完全に見える場合、１：２０の希釈に調節することができる（２００ｕＬの血液を３．８ｍＬのＢＤ／溶解／固定緩衝液に添加する）
１） ＢＤ溶解／固定緩衝液５×を調製する
ＢＤ製品インサート「必要量のＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ（商標）溶解／固定緩衝液（５×濃縮物）を１：５で脱イオン水または蒸留水（室温）により希釈し、次に、溶液を３７℃に予め温める。１×作業溶液は、実験ごとに新しく作製するべきであり、実験の終了時のあらゆる残留溶液は、廃棄すべきである」から。
２） １．８ｍＬのＢＤ溶解／固定緩衝液に２００ｕＬの血液を移すことによって、細胞を固定する（＊１：１０希釈）。
３） 室温で、１０分間、インキュベートする。
４） ５分間、１４００ｒｐｍで細胞を遠心分離して沈殿させる。吸引し、１０ｍＭ ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ（１０ｍＬの最終体積になるようこの緩衝液を添加し、遠心分離により沈殿させる）で洗浄する
５） １．０ｍＬのＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ緩衝液を有する１．５ｍＬの遠心管に細胞を移し、細胞を１４００ｒｐｍで５分間、遠心分離して沈殿させる。
６） 吸引し、細胞ペレットを凍結する。（液体を含まない純粋な細胞ペレット）
＊ 溶解が不完全に見える場合、１：２０の希釈に調節することができる（２００ｕＬの血液を３．８ｍＬのＢＤ／溶解／固定緩衝液に添加する）
血液学のための血液収集
投薬後の１６８時間時に、室温（ＲＴ）で、実験動物から全血（少なくとも、１．０ｍＬ）をカリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含む市販の管に収集する。血液サンプルは、室温で臨床病理検査室に送付し、血液学パラメータを検査する。
血液学的検査項目は、以下の通り行う：
臨床化学のための血清処理
投薬後１６８時間時に、抗血液凝固剤を含まない全血サンプル（ほぼ１．０ｍＬ）を収集し、室温で保持し、少なくとも３０分間、直立させ、分析のため臨床病理検査室に送付する。
臨床化学検査項目は、以下の通り行う：
研究目的
この研究の目的は、雄および雌のカニクイザルにおける、単一日または２日間連続して、化合物Ａの静脈内ボーラス投与後の、化合物Ａの薬物動態および耐容性を決定することである。試験物品は、投薬後の最大で１４日間まで、選択した時点において、血漿中で測定する。
試験物品およびビヒクル情報
試験物品
ビヒクルおよび製剤調製
２０％：８０％の化合物Ａ：ＨＰＢＣＤ ＳＤＤ溶液調製プロトコル：
目的：ＮＨＰにおいてＩＶ投薬するのに好適な、０．１Ｍ酢酸塩中の５重量％ＴＰＧＳで構成される水性ビヒクル中の２０％：８０％の化合物Ａ：ＨＰＢＣＤ ＳＤＤの２０ｍｇＡ／ｍＬ溶液を調製すること。
＊試験物品は、２０％の有効成分（化合物Ａ）および８０％の添加剤（ＨＰＢＣＤ）で構成される
材料：
・ 精製水、タイプＩＩまたはＨＰＬＣグレード
・ 氷酢酸
・ ＴＰＧＳ
・ 試験物品：２０％：８０％の化合物Ａ：ＨＰ－β－ＣＤ ＳＤＤ（ＤＢＲ－ＫＹ１－００４－Ａ）
・ 精製水、タイプＩＩまたはＨＰＬＣグレード
・ 氷酢酸
・ ＴＰＧＳ
・ 試験物品：２０％：８０％の化合物Ａ：ＨＰ－β－ＣＤ ＳＤＤ（ＤＢＲ－ＫＹ１－００４－Ａ）
ビヒクル調製
５重量％のＴＰＧＳ、０．１Ｍ 酢酸塩、ｐＨ３．５
ａ． ０．５７２ｍＬの氷酢酸を８５ｍＬの精製水に添加し、完全に溶解するまで、混合する
ｂ． ｐＨをＮａＯＨでｐＨ３．５に調節する
ｃ． 適量の水で１００ｍＬにする
ｄ． ５．２６ｇのＴＰＧＳを添加し、完全に溶解するまで、混合する
５重量％のＴＰＧＳ、０．１Ｍ 酢酸塩、ｐＨ３．５
ａ． ０．５７２ｍＬの氷酢酸を８５ｍＬの精製水に添加し、完全に溶解するまで、混合する
ｂ． ｐＨをＮａＯＨでｐＨ３．５に調節する
ｃ． 適量の水で１００ｍＬにする
ｄ． ５．２６ｇのＴＰＧＳを添加し、完全に溶解するまで、混合する
ＩＶ溶液調製
ａ． 適切なサイズにした容器に、製剤表に指定されている試験物品を秤量する
ｂ． ビヒクルを添加し、直ちに、試験物品が完全に溶解するまで、徹底的に混合する
ａ． 溶液は、目に見える粒子を含まず明黄色で半透明に見えるべきである
ｂ． 気泡形成を防止するため、過度のボルテックスは避ける
ｃ． ５Ｎ ＮａＯＨを使用して、ｐＨ６．０まで一定で激しく撹拌しながら、溶液をゆっくりとｐＨ調節する
ａ． 適切なサイズにした容器に、製剤表に指定されている試験物品を秤量する
ｂ． ビヒクルを添加し、直ちに、試験物品が完全に溶解するまで、徹底的に混合する
ａ． 溶液は、目に見える粒子を含まず明黄色で半透明に見えるべきである
ｂ． 気泡形成を防止するため、過度のボルテックスは避ける
ｃ． ５Ｎ ＮａＯＨを使用して、ｐＨ６．０まで一定で激しく撹拌しながら、溶液をゆっくりとｐＨ調節する
検査システムの特定
動物規格
動物の世話
環境条件
部屋は、１０～２０回の空気交換／時で、相対湿度（目標平均範囲４０％～７０％であり、３時間を超えるこの範囲からのあらゆる逸脱は、逸脱として文書化する）および温度（目標平均範囲は、１８℃～２６℃であり、この範囲からのあらゆる逸脱は、逸脱として文書化する）に制御し、これをモニタリングする。部屋は、研究作業によって中断を必要とする場合を除き、１２時間の明／暗サイクルにおく。
部屋は、１０～２０回の空気交換／時で、相対湿度（目標平均範囲４０％～７０％であり、３時間を超えるこの範囲からのあらゆる逸脱は、逸脱として文書化する）および温度（目標平均範囲は、１８℃～２６℃であり、この範囲からのあらゆる逸脱は、逸脱として文書化する）に制御し、これをモニタリングする。部屋は、研究作業によって中断を必要とする場合を除き、１２時間の明／暗サイクルにおく。
収容
動物は、ステンレス鋼製メッシュケージにおいて、生存中、個々に収容される。
動物は、ステンレス鋼製メッシュケージにおいて、生存中、個々に収容される。
食事および給餌
動物は、１日２回、給餌される。ストックのサルには、毎日、承認済みサル食およそ１２０グラムが与えられる。これらの量は、群の食物消費、または群もしくは個体の個々の体重変化、および／または承認済み食事の変更に基づいて、必要に応じて調節することができる。さらに、動物は、栄養強化として、毎日、果実を摂食する。
動物は、１日２回、給餌される。ストックのサルには、毎日、承認済みサル食およそ１２０グラムが与えられる。これらの量は、群の食物消費、または群もしくは個体の個々の体重変化、および／または承認済み食事の変更に基づいて、必要に応じて調節することができる。さらに、動物は、栄養強化として、毎日、果実を摂食する。
給餌設計は、表７－１－２を参照する。
飲料水
すべての動物に、ＲＯ（逆浸透）水が自由摂取可能である。
すべての動物に、ＲＯ（逆浸透）水が自由摂取可能である。
餌および水の分析
ＲＯ水を３か月ごとに分析し、餌を使用前にバッチごとに分析する。餌および水の分析は、施設の記録に維持される。
ＲＯ水を３か月ごとに分析し、餌を使用前にバッチごとに分析する。餌および水の分析は、施設の記録に維持される。
環境エンリッチメント
エンリッチメントトイが与えられる。ヒト食物供給業者から購入した新鮮な果実を、絶食期間の間を除き、毎日与える。
エンリッチメントトイが与えられる。ヒト食物供給業者から購入した新鮮な果実を、絶食期間の間を除き、毎日与える。
用量製剤の投与
観察および試験
臨床観察
１日２回（ほぼ午前９：３０および午後４：００）、一般的な健康および外見について、ケージ横での観察を行う。動物は、動物の健康を確認するために、最初に研究前に身体検査を受ける。投薬日：投薬前および投薬後、ならびに２４時間までのＰＫサンプルの各ＰＫサンプルの時点前および後。これ以降、１日２回。研究全体を通して確認される、一般的な状態、挙動、活動、排泄、呼吸または他の通常でない観察は、生データに記録する。必要な場合、追加の臨床観察を行い、記録する。
１日２回（ほぼ午前９：３０および午後４：００）、一般的な健康および外見について、ケージ横での観察を行う。動物は、動物の健康を確認するために、最初に研究前に身体検査を受ける。投薬日：投薬前および投薬後、ならびに２４時間までのＰＫサンプルの各ＰＫサンプルの時点前および後。これ以降、１日２回。研究全体を通して確認される、一般的な状態、挙動、活動、排泄、呼吸または他の通常でない観察は、生データに記録する。必要な場合、追加の臨床観察を行い、記録する。
体重
動物はすべて、投薬日の投薬前に秤量し、投与する用量体積を決定し、これ以降、毎週再度行う。
動物はすべて、投薬日の投薬前に秤量し、投与する用量体積を決定し、これ以降、毎週再度行う。
血液および尿サンプルの収集
血液：血液サンプルはすべて、鎮静していない拘束した動物の末梢血管から収集する。
動物：すべての利用可能な、すべての群
ブランク血漿：全血は、湿った氷上で、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含有する市販の管に利用可能なストックの動物から収集し、血漿のために処理する。血漿は、プールして、ブランク血漿とする。
投薬前および投薬後
血液体積：各時点について、ほぼ０．５ｍＬ
抗血液凝固剤：カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ
頻度：表７－２－２を参照。実際のサンプルの収集時間を研究記録に記録する。投薬の最初の１時間内に収集したサンプルの場合、±１分間が許容される。残りの時点に関しては、スケジュール時間の５％以内に採取したサンプルは許容され、プロトコル逸脱と見なさない。
サンプル処理
血漿の場合：１２．５μＬの２０％Ｔｗｅｅｎ２０を、湿った氷の上の、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ（０．８５～１．１５ｍｇ）を含有する市販の管に添加し、０．４～０．５ｍｌの血液を、これらの管に収集し、血漿のために処理する。サンプルは、収集して１時間以内に、遠心分離する（２～８℃で１０分間、３，０００×ｇ）。血漿サンプル（０．２ｍＬ／サンプル）を標識したポリプロピレン製マイクロ遠心管にそれぞれ移し、－６０℃またはそれ未満に維持するよう設定した冷凍庫内に凍結保管する。
血液：血液サンプルはすべて、鎮静していない拘束した動物の末梢血管から収集する。
動物：すべての利用可能な、すべての群
ブランク血漿：全血は、湿った氷上で、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含有する市販の管に利用可能なストックの動物から収集し、血漿のために処理する。血漿は、プールして、ブランク血漿とする。
投薬前および投薬後
血液体積：各時点について、ほぼ０．５ｍＬ
抗血液凝固剤：カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ
頻度：表７－２－２を参照。実際のサンプルの収集時間を研究記録に記録する。投薬の最初の１時間内に収集したサンプルの場合、±１分間が許容される。残りの時点に関しては、スケジュール時間の５％以内に採取したサンプルは許容され、プロトコル逸脱と見なさない。
サンプル処理
血漿の場合：１２．５μＬの２０％Ｔｗｅｅｎ２０を、湿った氷の上の、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ（０．８５～１．１５ｍｇ）を含有する市販の管に添加し、０．４～０．５ｍｌの血液を、これらの管に収集し、血漿のために処理する。サンプルは、収集して１時間以内に、遠心分離する（２～８℃で１０分間、３，０００×ｇ）。血漿サンプル（０．２ｍＬ／サンプル）を標識したポリプロピレン製マイクロ遠心管にそれぞれ移し、－６０℃またはそれ未満に維持するよう設定した冷凍庫内に凍結保管する。
サンプルアッセイおよび保管
用量製剤濃度の検証
ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法は、６つの較正標準からなる較正曲線を用いて開発する。
用量製剤サンプル中の試験化合物の濃度は、ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって決定する。
分析試行のための受け入れ基準：６つの較正標準のうちの少なくとも５つは、ＬＣ／ＵＶ法を使用することにより、名目値の２０％以内、およびＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用することによって、名目値の３０％以内にあるべきである。
生物学的分析法の開発およびサンプル分析
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法の開発：
１． 生物学的マトリックスにおける試験化合物の定量的決定に関するＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法は、非ＧＬＰコンプライアンス下で開発される。
２． 少なくとも７つの非ゼロ較正標準による較正曲線は、ＬＬＯＱを含む方法に適用する。
３． 低濃度、中濃度および高濃度からなる一連のＱＣサンプルをこの方法に適用する。
４． Ｎイン１カセット（Ｎ ｉｎ １ ｃａｓｓｅｔｔｅ）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法は、これらの研究が、同じ治験依頼者に属する限り、およびすべてのカセット検体間の干渉が、方法の開発中に評価される限り、異なる研究に由来するサンプルのために開発することができる。
５． 異なる検体間の質量差（Δ質量）が、４Ｄａより大きい場合、カセット投与アッセイを行うことができる。この場合、干渉評価は必要ではない。
異なる検体間のΔ質量が、４Ｄａ未満である場合、干渉がＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の間に起こるという潜在リスクが存在する。このような種類のカセットアッセイが、依然として、研究治験依頼者によって要求される場合、検体間の干渉は評価されないが、それらの検体の一般的な方法を使用することによるＬＣ分離を試みる。これらの検体を分離することができない場合、依頼者への通知が行われ、実験記録に関する文書化が必要となる。
６． 血漿以外のマトリックス中の生体サンプルは、まず、血漿で希釈し、次に、血漿較正曲線に対して定量することができる。そして、希釈精度およびマトリックスの差異を保証するための対応する希釈ＱＣを分析試行に組み入れる。
サンプル分析：
１． バッチ内のサンプル数が≦１２である場合、この順序の最初から最後まで、２つの部分で分離された少なくとも１組の標準曲線がこの試行に含まれるべきであり、ＱＣは必要ではない。推奨される注入順序は、Ｃ８、Ｃ６、Ｃ４、Ｃ２、研究サンプル、Ｃ７、Ｃ５、Ｃ３、Ｃ１である。
２． ＞１２のバッチ内のサンプル数である場合、１つの標準曲線、ならびに低濃度、中濃度および高濃度を含む２組のＱＣサンプルを生体分析に適用し、その間、ＱＣサンプル数は、研究サンプル数の５％超であるべきである。
３． 同じタイプのマトリックスを用いるが、異なる研究における、１件の依頼者に由来するサンプルは、開発されたＮイン１カセットＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用することによって１回の分析試行において定量することが可能となる。
４． 血漿以外のマトリックス中の生体サンプルは、血漿で希釈し、次に、血漿較正曲線に対して定量するよう推奨される。希釈精度およびマトリックスの差異を保証するための対応する希釈ＱＣを分析試行に組み入れる。治験依頼者が、特別に要求する場合、生体サンプルは、それ自体の対応するマトリックスにおける較正曲線に対して定量されることになる。
受け入れ基準：
１． 線形性：≧７５％ＳＴＤは、生物流体（ｂｉｏｆｌｕｉｄ）中のそれらの名目値の±２０％以内、ならびに組織および糞便サンプルにおけるそれらの名目値の２５％以内まで逆算する。
２． 精度：≧６７％のすべてのＱＣサンプルは、生物流体の場合、それらの名目値の±２０％以内、ならびに組織および糞便サンプルの場合、それらの名目値の２５％以内まで逆算する。
３． 特異度：単一ブランクマトリックスにおける平均計算濃度は、≦５０％ＬＬＯＱであるべきである。
４． 感度：
４．１ 血漿以外のマトリックスにおける生体サンプルを血漿で希釈し、血漿較正曲線に対して定量した場合、血漿較正曲線のＬＬＯＱは、≦２ｎｇ／ｍＬを目標とするように試み、このＬＬＯＱは、血漿以外の生物マトリックスでは、≦４ｎｇ／ｍＬに等しい（２倍希釈が適用される場合）。
４．２ 生体サンプルを、その対応するマトリックスによって調製される較正曲線に対して定量する場合、ＬＬＯＱは、≦３ｎｇ／ｍＬを目標とするよう試みる。
ＬＬＯＱのいずれの調節も、事前に治験依頼者に知らせる。
５． キャリーオーバー：最高標準注入の直後のブランクマトリックスにおける、計算されたキャリーオーバーピーク面積の平均値は、ＬＬＯＱのピーク面積よりも小さくあるべきである。キャリーオーバーが、基準を満たさない場合、未知サンプルに対するキャリーオーバーの影響は、以下の手順に準拠して評価すべきである：
キャリーオーバー評価は、絶対キャリーオーバーに従い推定されるべきである。キャリーオーバー寄与は、最小計算値（ＵＬＯＱの最小面積）を含むＵＬＯＱに対する、最高キャリーオーバー（キャリーオーバーブランクの最大面積）を含むブランクの面積比によって計算される。キャリーオーバー影響は、後続の注入（後続の注入の面積）に対する１回の注入（１回の注入の面積）の面積比によって計算される。絶対キャリーオーバーは、キャリーオーバー寄与をキャリーオーバー影響と乗算することによって計算され、絶対キャリーオーバーの値は、２０％未満であるべきである。
キャリーオーバー寄与＝キャリーオーバーブランクの最大面積／ＵＬＯＱの最小面積
キャリーオーバー影響＝１回の注入の面積／後続の注入の面積
絶対キャリーオーバー＝キャリーオーバー寄与＊キャリーオーバー影響
７．３ 雄および雌のカニクイザルへの単回経口投与または反復経口投与後の化合物Ａの薬物動態特徴付け
研究プロトコル
用量製剤濃度の検証
ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法は、６つの較正標準からなる較正曲線を用いて開発する。
用量製剤サンプル中の試験化合物の濃度は、ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって決定する。
分析試行のための受け入れ基準：６つの較正標準のうちの少なくとも５つは、ＬＣ／ＵＶ法を使用することにより、名目値の２０％以内、およびＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用することによって、名目値の３０％以内にあるべきである。
生物学的分析法の開発およびサンプル分析
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法の開発：
１． 生物学的マトリックスにおける試験化合物の定量的決定に関するＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法は、非ＧＬＰコンプライアンス下で開発される。
２． 少なくとも７つの非ゼロ較正標準による較正曲線は、ＬＬＯＱを含む方法に適用する。
３． 低濃度、中濃度および高濃度からなる一連のＱＣサンプルをこの方法に適用する。
４． Ｎイン１カセット（Ｎ ｉｎ １ ｃａｓｓｅｔｔｅ）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法は、これらの研究が、同じ治験依頼者に属する限り、およびすべてのカセット検体間の干渉が、方法の開発中に評価される限り、異なる研究に由来するサンプルのために開発することができる。
５． 異なる検体間の質量差（Δ質量）が、４Ｄａより大きい場合、カセット投与アッセイを行うことができる。この場合、干渉評価は必要ではない。
異なる検体間のΔ質量が、４Ｄａ未満である場合、干渉がＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の間に起こるという潜在リスクが存在する。このような種類のカセットアッセイが、依然として、研究治験依頼者によって要求される場合、検体間の干渉は評価されないが、それらの検体の一般的な方法を使用することによるＬＣ分離を試みる。これらの検体を分離することができない場合、依頼者への通知が行われ、実験記録に関する文書化が必要となる。
６． 血漿以外のマトリックス中の生体サンプルは、まず、血漿で希釈し、次に、血漿較正曲線に対して定量することができる。そして、希釈精度およびマトリックスの差異を保証するための対応する希釈ＱＣを分析試行に組み入れる。
サンプル分析：
１． バッチ内のサンプル数が≦１２である場合、この順序の最初から最後まで、２つの部分で分離された少なくとも１組の標準曲線がこの試行に含まれるべきであり、ＱＣは必要ではない。推奨される注入順序は、Ｃ８、Ｃ６、Ｃ４、Ｃ２、研究サンプル、Ｃ７、Ｃ５、Ｃ３、Ｃ１である。
２． ＞１２のバッチ内のサンプル数である場合、１つの標準曲線、ならびに低濃度、中濃度および高濃度を含む２組のＱＣサンプルを生体分析に適用し、その間、ＱＣサンプル数は、研究サンプル数の５％超であるべきである。
３． 同じタイプのマトリックスを用いるが、異なる研究における、１件の依頼者に由来するサンプルは、開発されたＮイン１カセットＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用することによって１回の分析試行において定量することが可能となる。
４． 血漿以外のマトリックス中の生体サンプルは、血漿で希釈し、次に、血漿較正曲線に対して定量するよう推奨される。希釈精度およびマトリックスの差異を保証するための対応する希釈ＱＣを分析試行に組み入れる。治験依頼者が、特別に要求する場合、生体サンプルは、それ自体の対応するマトリックスにおける較正曲線に対して定量されることになる。
受け入れ基準：
１． 線形性：≧７５％ＳＴＤは、生物流体（ｂｉｏｆｌｕｉｄ）中のそれらの名目値の±２０％以内、ならびに組織および糞便サンプルにおけるそれらの名目値の２５％以内まで逆算する。
２． 精度：≧６７％のすべてのＱＣサンプルは、生物流体の場合、それらの名目値の±２０％以内、ならびに組織および糞便サンプルの場合、それらの名目値の２５％以内まで逆算する。
３． 特異度：単一ブランクマトリックスにおける平均計算濃度は、≦５０％ＬＬＯＱであるべきである。
４． 感度：
４．１ 血漿以外のマトリックスにおける生体サンプルを血漿で希釈し、血漿較正曲線に対して定量した場合、血漿較正曲線のＬＬＯＱは、≦２ｎｇ／ｍＬを目標とするように試み、このＬＬＯＱは、血漿以外の生物マトリックスでは、≦４ｎｇ／ｍＬに等しい（２倍希釈が適用される場合）。
４．２ 生体サンプルを、その対応するマトリックスによって調製される較正曲線に対して定量する場合、ＬＬＯＱは、≦３ｎｇ／ｍＬを目標とするよう試みる。
ＬＬＯＱのいずれの調節も、事前に治験依頼者に知らせる。
５． キャリーオーバー：最高標準注入の直後のブランクマトリックスにおける、計算されたキャリーオーバーピーク面積の平均値は、ＬＬＯＱのピーク面積よりも小さくあるべきである。キャリーオーバーが、基準を満たさない場合、未知サンプルに対するキャリーオーバーの影響は、以下の手順に準拠して評価すべきである：
キャリーオーバー評価は、絶対キャリーオーバーに従い推定されるべきである。キャリーオーバー寄与は、最小計算値（ＵＬＯＱの最小面積）を含むＵＬＯＱに対する、最高キャリーオーバー（キャリーオーバーブランクの最大面積）を含むブランクの面積比によって計算される。キャリーオーバー影響は、後続の注入（後続の注入の面積）に対する１回の注入（１回の注入の面積）の面積比によって計算される。絶対キャリーオーバーは、キャリーオーバー寄与をキャリーオーバー影響と乗算することによって計算され、絶対キャリーオーバーの値は、２０％未満であるべきである。
キャリーオーバー寄与＝キャリーオーバーブランクの最大面積／ＵＬＯＱの最小面積
キャリーオーバー影響＝１回の注入の面積／後続の注入の面積
絶対キャリーオーバー＝キャリーオーバー寄与＊キャリーオーバー影響
７．３ 雄および雌のカニクイザルへの単回経口投与または反復経口投与後の化合物Ａの薬物動態特徴付け
研究プロトコル
１日目、４日目、７日目、１４日目に投薬前の体重測定。投薬後１４日間、動物の臨床観察をモニタリングする。
ＰＫは血漿サンプルを指す。
ＰＤに関する全血溶解物を調製する手順：
（２）アリコートを有するよう、十分な血液を収集する。アリコートはそれぞれ、２００ｕＬになる。
１） ＢＤ溶解／固定緩衝液５×を調製する
ＢＤ製品インサート「必要量のＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ（商標）溶解／固定緩衝液（５×濃縮物）を１：５で脱イオン水または蒸留水（室温）により希釈し、次に、溶液を３７℃に予め温める。１×作業溶液は、実験ごとに新しく作製するべきであり、実験の終了時のあらゆる残留溶液は、廃棄すべきである」から。
２） １．８ｍＬのＢＤ溶解／固定緩衝液に２００ｕＬの血液を移すことによって、細胞を固定する（＊１：１０希釈）。
３） 室温で、１０分間、インキュベートする。
４） ５分間、１４００ｒｐｍで細胞を遠心分離して沈殿させる。吸引し、１０ｍＭ ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ（１０ｍＬの最終体積になるようこの緩衝液を添加し、遠心分離により沈殿させる）で洗浄する
５） １．０ｍＬのＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ緩衝液を有する１．５ｍＬの遠心管に細胞を移し、細胞を１４００ｒｐｍで５分間、遠心分離して沈殿させる。
６） 吸引し、細胞ペレットを凍結する。（液体を含まない純粋な細胞ペレット）
＊ 溶解が不完全に見える場合、１：２０の希釈に調節することができる（２００ｕＬの血液を３．８ｍＬのＢＤ／溶解／固定緩衝液に添加する）
（２）アリコートを有するよう、十分な血液を収集する。アリコートはそれぞれ、２００ｕＬになる。
１） ＢＤ溶解／固定緩衝液５×を調製する
ＢＤ製品インサート「必要量のＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ（商標）溶解／固定緩衝液（５×濃縮物）を１：５で脱イオン水または蒸留水（室温）により希釈し、次に、溶液を３７℃に予め温める。１×作業溶液は、実験ごとに新しく作製するべきであり、実験の終了時のあらゆる残留溶液は、廃棄すべきである」から。
２） １．８ｍＬのＢＤ溶解／固定緩衝液に２００ｕＬの血液を移すことによって、細胞を固定する（＊１：１０希釈）。
３） 室温で、１０分間、インキュベートする。
４） ５分間、１４００ｒｐｍで細胞を遠心分離して沈殿させる。吸引し、１０ｍＭ ＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ（１０ｍＬの最終体積になるようこの緩衝液を添加し、遠心分離により沈殿させる）で洗浄する
５） １．０ｍＬのＰＢＳ／０．５％ＢＳＡ緩衝液を有する１．５ｍＬの遠心管に細胞を移し、細胞を１４００ｒｐｍで５分間、遠心分離して沈殿させる。
６） 吸引し、細胞ペレットを凍結する。（液体を含まない純粋な細胞ペレット）
＊ 溶解が不完全に見える場合、１：２０の希釈に調節することができる（２００ｕＬの血液を３．８ｍＬのＢＤ／溶解／固定緩衝液に添加する）
血液学のための血液収集
投薬後の１６８時間時に、室温（ＲＴ）で、実験動物から全血（少なくとも、１．０ｍＬ）をカリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含む市販の管に収集する。血液サンプルは、室温で臨床病理検査室に送付し、血液学パラメータを検査する。
血液学的検査項目は、以下の通り行う：
臨床化学のための血清処理
投薬後１６８時間時に、抗血液凝固剤を含まない全血サンプル（ほぼ１．０ｍＬ）を収集し、室温で保持し、少なくとも３０分間、直立させ、分析のため臨床病理検査室に送付する。
臨床化学検査項目は、以下の通り行う：
研究目的
この研究の目的は、雄および雌のカニクイザルにおける、化合物Ａの単回経口投与または反復経口投与後の、化合物Ａの薬物動態を決定することである。試験物品は、投薬後の最大で１４日間まで、選択した時点において、血漿中で測定する。
試験物品およびビヒクル情報
試験物品
ビヒクルおよび製剤調製
製剤：ｐＨ３．５（ｗ／ｖ）の水中の１０％ ＨＰ－β－ＣＤ
・ （ｗ／ｖ）基準での１０％ＨＰ－β－ＣＤビヒクルを調製する
・ 撹拌しながら化合物を添加する
・ １０分間、約５０Ｃまで加熱する。超音波処理を行うこともできる。
・ ｐＨを３．５に調節する。
・ 約５０Ｃでさらに１０～２０分間、加熱する。
・ 必要に応じて、ｐＨを確認し、調節する。
・ 測定した溶解度が、２５Ｃにおいて１０ｍｇ／ｍＬであったため、溶液を予想する。
・ （ｗ／ｖ）基準での１０％ＨＰ－β－ＣＤビヒクルを調製する
・ 撹拌しながら化合物を添加する
・ １０分間、約５０Ｃまで加熱する。超音波処理を行うこともできる。
・ ｐＨを３．５に調節する。
・ 約５０Ｃでさらに１０～２０分間、加熱する。
・ 必要に応じて、ｐＨを確認し、調節する。
・ 測定した溶解度が、２５Ｃにおいて１０ｍｇ／ｍＬであったため、溶液を予想する。
検査システムの特定
動物規格
動物の世話
環境条件
部屋は、１０～２０回の空気交換／時で、相対湿度（目標平均範囲４０％～７０％であり、３時間を超えるこの範囲からのあらゆる逸脱は、逸脱として文書化する）および温度（目標平均範囲は、１８℃～２６℃であり、この範囲からのあらゆる逸脱は、逸脱として文書化する）に制御し、これをモニタリングする。部屋は、研究作業によって中断を必要とする場合を除き、１２時間の明／暗サイクルにおく。
収容
動物は、ステンレス鋼製メッシュケージにおいて、生存中、個々に収容される。
食事および給餌
動物は、１日２回、給餌される。ストックのサルには、毎日、承認済みサル食およそ１２０グラムが与えられる。これらの量は、群の食物消費、または群もしくは個体の個々の体重変化、および／または承認済み食事の変更に基づいて、必要に応じて調節することができる。さらに、動物は、栄養強化として、毎日、果実を摂食する。
給餌設計は、表７－１－３を参照する。
飲料水
すべての動物に、ＲＯ（逆浸透）水が自由摂取可能である。
餌および水の分析
ＲＯ水を３か月ごとに分析し、餌を使用前にバッチごとに分析する。餌および水の分析は、施設の記録に維持される。
環境エンリッチメント
エンリッチメントトイが与えられる。ヒト食物供給業者から購入した新鮮な果実を、絶食期間の間を除き、毎日、与える。
用量製剤の投与
観察および試験
臨床観察
１日２回（ほぼ午前９：３０および午後４：００）、一般的な健康および外見について、ケージ横での観察を行う。動物は、動物の健康を確認するために、最初に研究前に身体検査を受ける。投薬日：投薬前および投薬後、ならびに２４時間までのＰＫサンプルの各ＰＫサンプルの時点前および後。これ以降、１日２回。研究全体を通して確認される、一般的な状態、挙動、活動、排泄、呼吸または他の通常でない観察は、生データに記録する。必要な場合、追加の臨床観察を行い、記録する。
体重
動物はすべて、投薬日の投薬前に秤量し、投与する用量体積を決定し、これ以降、毎週再度行う。
血液および尿サンプルの収集
血液：血液サンプルはすべて、鎮静していない拘束した動物の末梢血管から収集する。
動物：すべての利用可能な、すべての群
ブランク血漿：全血は、湿った氷上で、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含有する市販の管に利用可能なストックの動物から収集し、血漿のために処理する。血漿は、プールして、ブランク血漿とする。
投薬前および投薬後
血液体積：各時点について、ほぼ０．５ｍＬ
抗血液凝固剤：カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ
頻度：表７－３－２を参照。実際のサンプルの収集時間を研究記録に記録する。投薬の最初の１時間内に収集したサンプルの場合、±１分間が許容される。残りの時点に関しては、スケジュール時間の５％以内に採取したサンプルは許容され、プロトコル逸脱と見なさない。
サンプル処理
血漿の場合：１２．５μＬの２０％Ｔｗｅｅｎ２０を、湿った氷の上の、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ（０．８５～１．１５ｍｇ）を含有する市販の管に添加し、０．４～０．５ｍｌの血液を、これらの管に収集し、血漿のために処理する。サンプルは、収集して１時間以内に、遠心分離する（２～８℃で１０分間、３，０００×ｇ）。血漿サンプル（０．２ｍＬ／サンプル）を標識したポリプロピレン製マイクロ遠心管にそれぞれ移し、－６０℃またはそれ未満に維持するよう設定した冷凍庫内に凍結保管する。
血液：血液サンプルはすべて、鎮静していない拘束した動物の末梢血管から収集する。
動物：すべての利用可能な、すべての群
ブランク血漿：全血は、湿った氷上で、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡを含有する市販の管に利用可能なストックの動物から収集し、血漿のために処理する。血漿は、プールして、ブランク血漿とする。
投薬前および投薬後
血液体積：各時点について、ほぼ０．５ｍＬ
抗血液凝固剤：カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ
頻度：表７－３－２を参照。実際のサンプルの収集時間を研究記録に記録する。投薬の最初の１時間内に収集したサンプルの場合、±１分間が許容される。残りの時点に関しては、スケジュール時間の５％以内に採取したサンプルは許容され、プロトコル逸脱と見なさない。
サンプル処理
血漿の場合：１２．５μＬの２０％Ｔｗｅｅｎ２０を、湿った氷の上の、カリウム（Ｋ２）ＥＤＴＡ（０．８５～１．１５ｍｇ）を含有する市販の管に添加し、０．４～０．５ｍｌの血液を、これらの管に収集し、血漿のために処理する。サンプルは、収集して１時間以内に、遠心分離する（２～８℃で１０分間、３，０００×ｇ）。血漿サンプル（０．２ｍＬ／サンプル）を標識したポリプロピレン製マイクロ遠心管にそれぞれ移し、－６０℃またはそれ未満に維持するよう設定した冷凍庫内に凍結保管する。
サンプルアッセイおよび保管
用量製剤濃度の検証
ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法は、６つの較正標準からなる較正曲線を用いて開発する。
用量製剤サンプル中の試験化合物の濃度は、ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって決定する。
分析試行のための受け入れ基準：６つの較正標準のうちの少なくとも５つは、ＬＣ／ＵＶ法を使用することにより、名目値の２０％以内、およびＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用することによって、名目値の３０％以内にあるべきである。
生物学的分析法の開発およびサンプル分析
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法の開発：
１． 生物学的マトリックスにおける試験化合物の定量的決定に関するＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法は、非ＧＬＰコンプライアンス下で開発される。
２． 少なくとも７つの非ゼロ較正標準による較正曲線は、ＬＬＯＱを含む方法に適用する。
３． 低濃度、中濃度および高濃度からなる一連のＱＣサンプルをこの方法に適用する。
４． Ｎイン１カセット（Ｎ ｉｎ １ ｃａｓｓｅｔｔｅ）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法は、これらの研究が、同じ治験依頼者に属する限り、およびすべてのカセット検体間の干渉が、方法の開発中に評価される限り、異なる研究に由来するサンプルのために開発することができる。
５． 異なる検体間の質量差（Δ質量）が、４Ｄａより大きい場合、カセット投与アッセイを行うことができる。この場合、干渉評価は必要ではない。
異なる検体間のΔ質量が、４Ｄａ未満である場合、干渉がＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の間に起こるという潜在リスクが存在する。このような種類のカセットアッセイが、依然として、研究治験依頼者によって要求される場合、検体間の干渉は評価されないが、それらの検体の一般的な方法を使用することによるＬＣ分離を試みる。これらの検体を分離することができない場合、依頼者への通知が行われ、実験記録に関する文書化が必要となる。
６． 血漿以外のマトリックス中の生体サンプルは、まず、血漿で希釈し、次に、血漿較正曲線に対して定量することができる。そして、希釈精度およびマトリックスの差異を保証するための対応する希釈ＱＣを分析試行に組み入れる。
サンプル分析：
１． バッチ内のサンプル数が≦１２である場合、この順序の最初から最後まで、２つの部分で分離された少なくとも１組の標準曲線がこの試行に含まれるべきであり、ＱＣは必要ではない。推奨される注入順序は、Ｃ８、Ｃ６、Ｃ４、Ｃ２、研究サンプル、Ｃ７、Ｃ５、Ｃ３、Ｃ１である。
２． ＞１２のバッチ内のサンプル数である場合、１つの標準曲線、ならびに低濃度、中濃度および高濃度を含む２組のＱＣサンプルを生体分析に適用し、その間、ＱＣサンプル数は、研究サンプル数の５％超であるべきである。
３． 同じタイプのマトリックスを用いるが、異なる研究における、１件の依頼者に由来するサンプルは、開発されたＮイン１カセットＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用することによって１回の分析試行において定量することが可能となる。
４． 血漿以外のマトリックス中の生体サンプルは、血漿で希釈し、次に、血漿較正曲線に対して定量するよう推奨される。希釈精度およびマトリックスの差異を保証するための対応する希釈ＱＣを分析試行に組み入れる。治験依頼者が、特別に要求する場合、生体サンプルは、それ自体の対応するマトリックスにおける較正曲線に対して定量されることになる。
受け入れ基準：
１． 線形性：≧７５％ＳＴＤは、生物流体（ｂｉｏｆｌｕｉｄ）中のそれらの名目値の±２０％以内、ならびに組織および糞便サンプルにおけるそれらの名目値の２５％以内まで逆算する。
２． 精度：≧６７％のすべてのＱＣサンプルは、生物流体の場合、それらの名目値の±２０％以内、ならびに組織および糞便サンプルの場合、それらの名目値の２５％以内まで逆算する。
３． 特異度：単一ブランクマトリックスにおける平均計算濃度は、≦５０％ＬＬＯＱであるべきである。
４． 感度：
４．１ 血漿以外のマトリックスにおける生体サンプルを血漿で希釈し、血漿較正曲線に対して定量した場合、血漿較正曲線のＬＬＯＱは、≦２ｎｇ／ｍＬを目標とするように試み、このＬＬＯＱは、血漿以外の生物マトリックスでは、≦４ｎｇ／ｍＬに等しい（２倍希釈が適用される場合）。
４．２ 生体サンプルを、その対応するマトリックスによって調製される較正曲線に対して定量する場合、ＬＬＯＱは、≦３ｎｇ／ｍＬを目標とするよう試みる。
ＬＬＯＱのいずれの調節も、事前に治験依頼者に知らせる。
５． キャリーオーバー：最高標準注入の直後のブランクマトリックスにおける、計算されたキャリーオーバーピーク面積の平均値は、ＬＬＯＱのピーク面積よりも小さくあるべきである。キャリーオーバーが、基準を満たさない場合、未知サンプルに対するキャリーオーバーの影響は、以下の手順に準拠して評価すべきである：
キャリーオーバー評価は、絶対キャリーオーバーに従い推定されるべきである。キャリーオーバー寄与は、最小計算値（ＵＬＯＱの最小面積）を含むＵＬＯＱに対する、最高キャリーオーバー（キャリーオーバーブランクの最大面積）を含むブランクの面積比によって計算される。キャリーオーバー影響は、後続の注入（後続の注入の面積）に対する１回の注入（１回の注入の面積）の面積比によって計算される。絶対キャリーオーバーは、キャリーオーバー寄与をキャリーオーバー影響と乗算することによって計算され、絶対キャリーオーバーの値は、２０％未満であるべきである。
キャリーオーバー寄与＝キャリーオーバーブランクの最大面積／ＵＬＯＱの最小面積
キャリーオーバー影響＝１回の注入の面積／後続の注入の面積
絶対キャリーオーバー＝キャリーオーバー寄与＊キャリーオーバー影響
用量製剤濃度の検証
ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法は、６つの較正標準からなる較正曲線を用いて開発する。
用量製剤サンプル中の試験化合物の濃度は、ＬＣ／ＵＶまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって決定する。
分析試行のための受け入れ基準：６つの較正標準のうちの少なくとも５つは、ＬＣ／ＵＶ法を使用することにより、名目値の２０％以内、およびＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用することによって、名目値の３０％以内にあるべきである。
生物学的分析法の開発およびサンプル分析
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法の開発：
１． 生物学的マトリックスにおける試験化合物の定量的決定に関するＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法は、非ＧＬＰコンプライアンス下で開発される。
２． 少なくとも７つの非ゼロ較正標準による較正曲線は、ＬＬＯＱを含む方法に適用する。
３． 低濃度、中濃度および高濃度からなる一連のＱＣサンプルをこの方法に適用する。
４． Ｎイン１カセット（Ｎ ｉｎ １ ｃａｓｓｅｔｔｅ）ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法は、これらの研究が、同じ治験依頼者に属する限り、およびすべてのカセット検体間の干渉が、方法の開発中に評価される限り、異なる研究に由来するサンプルのために開発することができる。
５． 異なる検体間の質量差（Δ質量）が、４Ｄａより大きい場合、カセット投与アッセイを行うことができる。この場合、干渉評価は必要ではない。
異なる検体間のΔ質量が、４Ｄａ未満である場合、干渉がＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の間に起こるという潜在リスクが存在する。このような種類のカセットアッセイが、依然として、研究治験依頼者によって要求される場合、検体間の干渉は評価されないが、それらの検体の一般的な方法を使用することによるＬＣ分離を試みる。これらの検体を分離することができない場合、依頼者への通知が行われ、実験記録に関する文書化が必要となる。
６． 血漿以外のマトリックス中の生体サンプルは、まず、血漿で希釈し、次に、血漿較正曲線に対して定量することができる。そして、希釈精度およびマトリックスの差異を保証するための対応する希釈ＱＣを分析試行に組み入れる。
サンプル分析：
１． バッチ内のサンプル数が≦１２である場合、この順序の最初から最後まで、２つの部分で分離された少なくとも１組の標準曲線がこの試行に含まれるべきであり、ＱＣは必要ではない。推奨される注入順序は、Ｃ８、Ｃ６、Ｃ４、Ｃ２、研究サンプル、Ｃ７、Ｃ５、Ｃ３、Ｃ１である。
２． ＞１２のバッチ内のサンプル数である場合、１つの標準曲線、ならびに低濃度、中濃度および高濃度を含む２組のＱＣサンプルを生体分析に適用し、その間、ＱＣサンプル数は、研究サンプル数の５％超であるべきである。
３． 同じタイプのマトリックスを用いるが、異なる研究における、１件の依頼者に由来するサンプルは、開発されたＮイン１カセットＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用することによって１回の分析試行において定量することが可能となる。
４． 血漿以外のマトリックス中の生体サンプルは、血漿で希釈し、次に、血漿較正曲線に対して定量するよう推奨される。希釈精度およびマトリックスの差異を保証するための対応する希釈ＱＣを分析試行に組み入れる。治験依頼者が、特別に要求する場合、生体サンプルは、それ自体の対応するマトリックスにおける較正曲線に対して定量されることになる。
受け入れ基準：
１． 線形性：≧７５％ＳＴＤは、生物流体（ｂｉｏｆｌｕｉｄ）中のそれらの名目値の±２０％以内、ならびに組織および糞便サンプルにおけるそれらの名目値の２５％以内まで逆算する。
２． 精度：≧６７％のすべてのＱＣサンプルは、生物流体の場合、それらの名目値の±２０％以内、ならびに組織および糞便サンプルの場合、それらの名目値の２５％以内まで逆算する。
３． 特異度：単一ブランクマトリックスにおける平均計算濃度は、≦５０％ＬＬＯＱであるべきである。
４． 感度：
４．１ 血漿以外のマトリックスにおける生体サンプルを血漿で希釈し、血漿較正曲線に対して定量した場合、血漿較正曲線のＬＬＯＱは、≦２ｎｇ／ｍＬを目標とするように試み、このＬＬＯＱは、血漿以外の生物マトリックスでは、≦４ｎｇ／ｍＬに等しい（２倍希釈が適用される場合）。
４．２ 生体サンプルを、その対応するマトリックスによって調製される較正曲線に対して定量する場合、ＬＬＯＱは、≦３ｎｇ／ｍＬを目標とするよう試みる。
ＬＬＯＱのいずれの調節も、事前に治験依頼者に知らせる。
５． キャリーオーバー：最高標準注入の直後のブランクマトリックスにおける、計算されたキャリーオーバーピーク面積の平均値は、ＬＬＯＱのピーク面積よりも小さくあるべきである。キャリーオーバーが、基準を満たさない場合、未知サンプルに対するキャリーオーバーの影響は、以下の手順に準拠して評価すべきである：
キャリーオーバー評価は、絶対キャリーオーバーに従い推定されるべきである。キャリーオーバー寄与は、最小計算値（ＵＬＯＱの最小面積）を含むＵＬＯＱに対する、最高キャリーオーバー（キャリーオーバーブランクの最大面積）を含むブランクの面積比によって計算される。キャリーオーバー影響は、後続の注入（後続の注入の面積）に対する１回の注入（１回の注入の面積）の面積比によって計算される。絶対キャリーオーバーは、キャリーオーバー寄与をキャリーオーバー影響と乗算することによって計算され、絶対キャリーオーバーの値は、２０％未満であるべきである。
キャリーオーバー寄与＝キャリーオーバーブランクの最大面積／ＵＬＯＱの最小面積
キャリーオーバー影響＝１回の注入の面積／後続の注入の面積
絶対キャリーオーバー＝キャリーオーバー寄与＊キャリーオーバー影響
７．４ 結果
表１１および表１２は、ＩＶおよびＰＯ投薬レジメンの両方が支持されることを示している。
ラットにおいて、≧１００ｍｐｋ（ＩＶボーラス）で、血尿（ｈｅｍａｔｏｕｒｅａ）が観察されたが、ＮＨＰでは、観察されなかった（緩徐なＩＶプッシュ）。
下痢はすべての化合物Ａ群において観察され、そして嘔吐は、より高い用量（１００ ＱＤおよび＞２５ＢＩＤ）で観察された。
表１１および表１２は、ＩＶおよびＰＯ投薬レジメンの両方が支持されることを示している。
（実施例８）
リンパ球減少研究
断続的投薬に対するリンパ球減少は、一過的（７～１４日目までに回復）であり、用量／曝露に依存する傾向があり（一層少ない用量では、一層浅い底（ｎａｄｉｒ）および一層速い回復がある）、ＩＶ投薬とＰＯ投薬の両方において類似したことが見出された。
リンパ球減少研究
断続的投薬に対するリンパ球減少は、一過的（７～１４日目までに回復）であり、用量／曝露に依存する傾向があり（一層少ない用量では、一層浅い底（ｎａｄｉｒ）および一層速い回復がある）、ＩＶ投薬とＰＯ投薬の両方において類似したことが見出された。
図５は、化合物Ａが、ＯＣＩ－Ｌｙ１０において、持続的な腫瘍ＰＤ作用をもたらすことを示しており、断続的な投薬からの目標範囲を支持する。
（実施例９）
臨床投薬スケジュール
前臨床データは、様々な強度および休薬日を含む、いくつかの臨床投薬スケジュールを支持する。非ＧＬＰ毒性研究は、好ましいスケジュールおよび休薬日／サイクルの長さの選択を支援する。
臨床投薬スケジュール
前臨床データは、様々な強度および休薬日を含む、いくつかの臨床投薬スケジュールを支持する。非ＧＬＰ毒性研究は、好ましいスケジュールおよび休薬日／サイクルの長さの選択を支援する。
図６は、高強度、中強度および低強度のスケジュールを含む、全臨床データによって支持されるいくつかの臨床投薬スケジュールを示す。スケジュールは、３週間または４週間のサイクルにおいて、２週間または３週間連続で、または隔週のＱＷまたはＢＩＷ投薬を支持することができる。
（実施例１０）
投薬設定研究設計
図７は、投薬設定研究設計を示す。主要な研究は、ラットおよびＮＨＰにおける、安全性、毒物動態学（ＴＫ）および血液ＰＤを評価する。サテライト群は、ＮＨＰでの投薬に近い組織におけるＰＤおよびＰＫを評価する。
投薬設定研究設計
図７は、投薬設定研究設計を示す。主要な研究は、ラットおよびＮＨＰにおける、安全性、毒物動態学（ＴＫ）および血液ＰＤを評価する。サテライト群は、ＮＨＰでの投薬に近い組織におけるＰＤおよびＰＫを評価する。
（実施例１１）
ヒト用量予測
断続投薬からのヒト用量予測は、ＩＶおよびＰＯ投薬の両方に対する用量目標を支持する。表１３は、マウスモデルにおいて、ＡＵＣを対応する断続的な投薬レジメンと一致させることによる、ヒト用量予測を示す。
ヒト用量予測
断続投薬からのヒト用量予測は、ＩＶおよびＰＯ投薬の両方に対する用量目標を支持する。表１３は、マウスモデルにおいて、ＡＵＣを対応する断続的な投薬レジメンと一致させることによる、ヒト用量予測を示す。
最大で３００ｍｇ／用量までのＩＶ製剤が、実現可能である（効力に対する曝露は、１００～３００ｍｇ／用量である）。≧４００ｍｇまでの投薬が可能である可能性が高い（初期製剤評価に基づくと、＞８０％ＰＯＳ）。９００ｍｇ／日の推定されるＰＯ上限用量が、実現可能である。曝露を達成するため、ＢＩＤ投薬に分割してもよい。高い丸剤負荷または通常ではない製剤戦略（例えば、混合物および飲料）が必要となることがある。ＰＯ対ＩＶ投薬を表１４に比較する。
ＭＥＤ（メジアン有効用量）； ＰＯＳ（成功確率）。
（実施例１２）
組み合わせゼノグラフ研究
研究目的：目的は、雌ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにおける、ＯＣＩ－ＬＹ１０ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫モデルにおける、化合物Ａの組み合わせの効力を評価することであった。
組み合わせゼノグラフ研究
研究目的：目的は、雌ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにおける、ＯＣＩ－ＬＹ１０ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫モデルにおける、化合物Ａの組み合わせの効力を評価することであった。
細胞培養：ＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍細胞は、１０％ウシ胎仔血清および１００μｇ／ｍＬペニシリン／１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（研究１）または１％抗生物質－抗真菌剤（研究２）を追加補充したＲＰＭＩ１６４０培地中の懸濁物として、空気中、５％ＣＯ２の雰囲気中、３７℃で維持した。腫瘍細胞は、トリプシンＥＤＴＡ処理によって、毎週２回、慣用的に継代培養した。対数増殖期で増殖した細胞を収集し、腫瘍接種のために計数した。
動物：ほぼ１８～２２ｇと秤量したＣＢ－１７ ＳＣＩＤ（雌、６～８週齢）。合計で、５６匹の動物（研究１）および６６匹の動物（研究２）をこの研究に使用した。
腫瘍接種：腫瘍発生のために、各マウスの右脇腹の皮下に、マトリゲルを含むＰＢＳ０．２ｍＬ中のＯＣＩ－ＬＹ１０腫瘍細胞（１０×１０６）を接種した。研究のために、腫瘍サイズが１００ｍｍ３に到達したら、処置を開始した。試験物品の投与／製剤、および各群における動物数は、以下の表に示されている。
ｎ＝動物数； 投薬体積＝体重に基づいて投薬体積を調節する。
処置開始の３日前に、すべての研究動物に食事ゲル／補給物を増やす。化合物は、０．９％食塩水を用いて、必要な投薬体積まで希釈する。
Ｒ－ＣＨＯＰ投薬順序：リツキサン、ＩＰ；リツキサンの１５分後にドキソルビシン、ＩＶ；ドキソルビシンの１５分後にビンクリスチン、ＩＶ；ビンクリスチンの１５分後にシクロホスファミド、ＩＶ；シクロホスファミドの１５分後にプレドニゾン、ＰＯ。
ｎ＝動物数； 投薬体積＝体重に基づいて投薬体積を調節する。
群への割り当て：処置の開始前に、すべての動物を秤量し、腫瘍体積を測定した。腫瘍体積は、化合物の効力に影響を及ぼし得るので、マウスを、その腫瘍体積に基づいた層別化無作為化を行う、Ｅｘｃｅｌベースの無作為化手順を使用して、群に割り当てた。
動物の収容：実験室環境に動物を慣れさせるため、動物の受け取り時と腫瘍接種との間にほぼ１週間の順化期間を設けた。マウスは、特定病原体を含まない環境および個々の換気ケージ（ケージあたり３匹のマウス）に維持した。ケージ、寝床および水はすべて、使用前に殺菌した。マウス部屋で作業する場合、治験責任医師は、白衣、およびラテックス製またはビニル製の手袋を着用した。各ケージは、動物の数、性別、系統、入手日、処置、研究番号、群番号および処置の開始日を表示するケージカードで明確に標識した。食物および水を備えるケージは、１週間に２回、取り替えた。動物室環境および光周期（ｐｈｏｔｏｐｅｒｉｏｄ）に関する目標条件は、以下の通りとした：温度２０～２６℃；湿度４０～７０％；光サイクル、１２時間の明、および１２時間の暗。
食事材料：動物はすべて、標準的な承認済みの市販の研究室食を自由に利用できた。食事内の汚染物質の最大許容濃度は、製造業者によって管理され、日常的に分析された。ヒト消費に好適な、オートクレーブ処理した上水道水は、動物に自由に利用可能であった。
結果：図１０～１２は、組み合わせ研究の結果を示す。
図１０は、変異体ＭＹＤ８８ ＯＣＩ－Ｌｙ１０ゼノグラフにおいて、化合物Ａが、イブルチニブと組み合わせると相加的であることを示す。データは、断続的なスケジュールで投与された化合物Ａは、ＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）と組み合わせると、強力な退縮を伴う相加的な活性があることを実証したことを示す。
図１１は、変異体ＭＹＤ８８ ＯＣＩ－Ｌｙ１０ゼノグラフにおいて、化合物Ａが、ベネトクラックスと組み合わせると超相加的（ブリス独立性方法（Ｂｌｉｓｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ）によって決定される）であることを示す。データは、断続的なスケジュールで投与された化合物Ａは、ＢＣＬ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）と組み合わせると、強く（ｄｅｅｐ）かつ持続的な退縮を伴う超相加的な活性があることを実証したことを示している。
図１２は、初期Ｒ－ＣＨＯＰ処置（下側のグラフ）後に再発した腫瘍を含む、変異体ＭＹＤ８８ ＯＣＩ－Ｌｙ１０ゼノグラフ（上側のグラフ）において、化合物Ａが、リツキシマブと組み合わせると、超相加的（ブリス独立性方法によって決定される）であることを示す。データは、断続的なスケジュールで投与した化合物Ａが、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）と組み合わせると、強くかつ持続的な退縮があることを実証したこと、およびこの組み合わせがまた、初期Ｒ－ＣＨＯＰ処置後に再発した腫瘍において、強力な腫瘍退縮を示したことを示している。
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例を改変して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供することができることは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解されよう。
Claims (66)
- ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫の処置を必要とする患者における、ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫を処置する方法であって、前記患者に治療有効量の化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩を投与するステップを含み、
化合物Ａが、Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドである、
方法。 - 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、最大で１６００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、最大で９００ｍｇの用量で投与される、請求項１または請求項２に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、最大で４００ｍｇの用量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、最大で３００ｍｇの用量で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、約３００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、約３０ｍｇ／ｍ２～約９０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、約１０ｍｇ／ｍ２～約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に経口投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者への化合物Ａの前記経口投与が、液剤、懸濁剤、エマルション剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤または持続放出製剤を含む、請求項１０に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に静脈内投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者への化合物Ａの前記静脈内投与が、注射用滅菌溶液を含む、請求項１２に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、毎週１回、投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、毎週２回、投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩の前記投与が、１週間の１日目および２日目である、請求項１５に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩の前記投与が、１週間の１日目および４日目である、請求項１５に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、３週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回、投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、３週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週２回、投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回、投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週２回、投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回、投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週２回、投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１週目および第３週目に、週１回、投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１週目および第３週目に、週２回、投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１～３週目に、週１回、投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１～３週目に、週２回、投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、１種もしくは複数の薬学的に受容可能な添加剤または担体を含む医薬組成物として投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記１種もしくは複数の薬学的に受容可能な添加剤または担体が、１種または複数の希釈剤、保存剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤または安定剤を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
- 前記１種もしくは複数の薬学的に受容可能な添加剤または担体が、１種または複数の緩衝液、界面活性剤、分散剤、乳化剤または粘度改変剤を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
- 前記ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫が、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性節外リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、少なくとも１つの以前の治療を受けている、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫の処置を必要とする患者におけるＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫の処置のための医薬の製造における、化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩の使用であって、
化合物Ａが、Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミドである、
使用。 - 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、最大で１６００ｍｇの用量で投与される、請求項３４に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、最大で９００ｍｇの用量で投与される、請求項３４または請求項３５に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、最大で４００ｍｇの用量で投与される、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、最大で３００ｍｇの用量で投与される、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、約３００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で投与される、請求項３４に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与される、請求項３４に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、約３０ｍｇ／ｍ２～約９０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３４に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、約１０ｍｇ／ｍ２～約４０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項３４に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に経口投与される、請求項３４～４２のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者への化合物Ａの前記経口投与が、液剤、懸濁剤、エマルション剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤または持続放出製剤を含む、請求項４３に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に静脈内投与される、請求項３４～４２のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者への化合物Ａの前記静脈内投与が、注射用滅菌溶液を含む、請求項４５に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、毎週１回、投与される、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、毎週２回、投与される、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩の前記投与が、１週間の１日目および２日目である、請求項４８に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩の前記投与が、１週間の１日目および４日目である、請求項４８に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、３週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回、投与される、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、３週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週２回、投与される、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回、投与される、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週２回、投与される、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週１回、投与される、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１週目および第２週目に、週２回、投与される、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１週目および第３週目に、週１回、投与される、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１週目および第３週目に、週２回、投与される、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１～３週目に、週１回、投与される、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、前記患者に、４週間の投与サイクルで第１～３週目に、週２回、投与される、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａまたは薬学的に受容可能なその塩が、１種もしくは複数の薬学的に受容可能な添加剤または担体を含む医薬組成物として投与される、請求項３４～６０のいずれか一項に記載の使用。
- 前記１種もしくは複数の薬学的に受容可能な添加剤または担体が、１種または複数の希釈剤、保存剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨潤剤、充填剤または安定剤を含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
- 前記１種もしくは複数の薬学的に受容可能な添加剤または担体が、１種または複数の緩衝液、界面活性剤、分散剤、乳化剤または粘度改変剤を含む、請求項６１に記載の医薬組成物。
- 前記ＭＹＤ８８変異体Ｂ細胞リンパ腫が、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性節外リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択される、請求項３４～６３のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者が、少なくとも１つの以前の治療を受けている、請求項３４～６４のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者がヒトである、請求項３４～６５のいずれか一項に記載の使用。
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